ES2341843T3 - Inhibidores de la expresion de integrina. - Google Patents

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Toshiaki Wakabayashi
Yasuhiro Funahashi
Naoko Hata
Taro Semba
Yuji Yamamoto
Toru Haneda
Takashi Owa
Akihiko Tsuruoka
Junichi Kamata
Tadashi Okabe
Keiko Takahashi
Kazumasa Nara
Shinichi Hamaoka
Norihiro Ueda
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Eisai R&D Management Co Ltd
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Abstract

El uso de un compuesto inhibidor de la expresión de integrina seleccionado entre el grupo constituido por: N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida, N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-6-cloro-3-piridinosulfonamida, N-(3-bromo-5-metil-1H-indol-7-il)-4-sulfamoilbencenosulfonamida, N-(5-bromo-3-cloro-1H-indol-7-il)-6-amino-3-piridinosulfonamida, N-(3-bromo-5-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida, N-(4-bromo-1H-indol-7-il)-4-cianobencenosulfonamida, N-(4-cloro-1H-indol-7-il)-6-amino-3-piridinosulfonamida, N-(3-bromo-4-cloro-1H-indol-7-il)-6-amino-3-piridinosulfonamida, N-(3-bromo-5-metil-1H-indol-7-il)-5-ciano-2-tiofenosulfonamida, N-(4-bromo-3-cloro-1H-indol-7-il)-2-amino-5-pirimidinosulfonamida, y sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos, e hidratos de los mismos, para la producción de un medicamento para la prevención, tratamiento o mejora de la esclerosis arterial, psoriasis u osteoporosis, o para la producción de un medicamento para anticoagulación.

Description

Inhibidores de la expresión de integrina.
Campo técnico
La presente invención se refiere al uso de compuestos inhibidores de la expresión de integrina específicos para la producción de un agente para la prevención, tratamiento o mejora de la esclerosis arterial, psoriasis u osteoporosis, o para la producción de un anticoagulante. La invención concierne además al agente específico o anticoagulante.
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Técnica anterior
La integrina está constituida estructuralmente por un heterodímero en el cual dos tipos de sub-unidades, fundamentalmente, integrina \alpha e integrina \beta, están asociadas entre sí mediante un enlace no-covalente. Se han encontrado al menos 16 tipos de cadenas \alpha y 8 tipos de cadenas \beta. Una diversidad de grupos moleculares que difieren en la especificidad del ligando están formados por la combinación de estas cadenas \alpha y \beta y, hasta ahora, se conocen 22 tipos de integrinas. La integrina tiene una función como proteína del receptor de membrana celular para una molécula adhesiva de una célula animal, que se expresa sobre una membrana celular y participa en la adhesión entre una célula y una matriz extracelular (ECM) o entre células. Cuando la molécula adhesiva de células se combina con integrina, se pone en movimiento un sistema de señalización en una célula y, como un resultado de ello, no solamente opera en la adhesión celular, sino también en la evolución celular, proliferación celular, apoptosis, diferenciación, orientación del citoesqueleto, migración celular, histogénesis, infiltración y metástasis del cáncer, curación de heridas, coagulación de la sangre, etc. Se ha sabido que, entre estas integrinas, la integrina \alpha2\beta1 cuyas moléculas adhesivas son colágeno y laminina, participa en la agregación de plaquetas, infiltración y metástasis del cáncer (Hayashi Masao & Miyamoto Yasunori, Protein, Acid Nucleic, Enzime, vol. 44, págs. 130-135, (1999)) y la angiogénesis (Donald, R., Senger y otros, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, vol. 94, págs. 13612-13617, (1997)). Se ha llegado a clarificar que, entre estos síntomas, la proliferación del cáncer está íntimamente relacionada con la angiogénesis. En los últimos años, se ha demostrado experimentalmente que un agente antiangiogénesis puede inhibir y reducir además la proliferación del cáncer y que no se ha generado cáncer resistente en un trasplante de modelo de cáncer y se ha mostrado que existe una correlación entre angiogénesis y exacerbaciones de muchos cánceres sólidos tal como cáncer de mama, cáncer prostático, cáncer de pulmón y cáncer colónico en exámenes clínicos (T. Boem y otros, Nature, vol. 390, (No. 27), págs. 404-407, (1997)). Igualmente, la \alphav\beta1 cuyas moléculas adhesivas son fibronectina y vitronectina, participa en la adhesión de una célula de cáncer a un substrato y la \alphav\beta3 cuyas moléculas adhesivas son vitronectina y trombospongina y la \alphav\beta5 cuya molécula adhesiva es vitronectina, participa en la angiogénesis, la metástasis del cáncer y la regeneración del hueso ((Shattil, S.J., Thromb. Haemost., vol. 74, págs. 149-155, (1995), Fiedlander, M. y otros, Science, vol. 270, págs. 1500-1502, (1995)). Además, se ha mostrado que la \alpha3\beta1 cuyas moléculas adhesivas son fibronectina, colágeno, laminina, laminina 5 y otras, la \alpha5\beta1 cuya molécula adhesiva es fibronectina y la \alpha6\beta1 cuyas moléculas adhesivas son laminina y laminina 5, participan en la infiltración y metástasis del cáncer (Matsuura Nariaki y otros, Japan Clinic, vol. 53, págs. 1643-1647, (1995), Ota Ichiro y otros, Clinical Pathology, vol. 45, págs. 528-533,
(1997)).
La Patente WO 9950249 divulga el antagonista de la integrina \alphav\beta3, sin embargo, no existe sugerencia alguna referente a la acción inhibidora de la expresión de la integrina \alphav\beta3. En los Documentos JP-A 7-165708 y JP-A 8-231505 se divulga el mismo compuesto sulfonamida que el usado en la presente invención; sin embargo, no existe ninguna descripción ni indicación concerniente a la acción inhibidora de expresión de la integrina. La Patente WO 9301182 divulga agentes anti-tumor que usan una acción inhibitiva tirosina quinasa específica de un compuesto que tiene un esqueleto indol. Estos agentes son compuestos indolilmetileno-2-indolinona, los cuales difieren de los de la presente invención. La Patente WO 964016 divulga igualmente agentes que usan una acción inhibidora tirosina quinasa específica de un compuesto que tiene un esqueleto indol. Sin embargo, estos agentes son derivados 2-indolinona-3-metileno, los cuales difieren de los de la presente invención.
Hasta ahora, no se había conocido un agente antiangiogénesis, un agente anticáncer, un supresor de la metástasis del cáncer, un agente anticoagulante, y un agente para el tratamiento de la esclerosis arterial, psoriasis, angiogénesis retinal, retinopatía diabética o enfermedades inflamatorias sobre la base de una acción inhibidora de la expresión de la integrina.
La presente invención proporciona un agente para el tratamiento de una enfermedad contra la cual es eficaz una acción inhibidora de la expresión de la integrina. Específicamente, es un objeto de la presente invención el proporcionar un anticoagulante y un agente para el tratamiento de la esclerosis arterial, psoriasis, u osteoporosis, el cual comprende, como un ingrediente activo, un componente que tiene una acción inhibidora de la expresión de la integrina.
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Divulgación de la invención
Los presentes inventores han realizados estudios serios y, como un resultado de ello, han encontrado que un compuesto de sulfonamida que tiene un heterociclo bicíclico tiene una acción inhibidora de la expresión de la integrina. Así, los presentes inventores han completado la presente invención.
De acuerdo con ello, la presente invención se refiere a:
1. El uso de un compuesto inhibidor de la expresión de integrina seleccionado entre el grupo constituido por: N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida, N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-6-cloro-3-piridinosulfonamida, N-(3-bromo-5-metil-1H-indol-7-il)-4-sulfamoilbencenosulfonamida, N-(5-bromo-3-cloro-1H-indol-7-il)-6-amino-3-piridinosulfonamida, N-(3-bromo-5-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida, N-(4-bromo-1H-indol-7-il)-4-cianobencenosulfonamida, N-(4-cloro-1H-indol-7-il)-6-amino-3-piridinosulfonamida, N-(3-bromo-4-cloro-1H-indol-7-il)-6-amino-3-piridinosulfonamida, N-(3-bromo-5-metil-1H-indol-7-il)-5-ciano-2-tiofenosulfonamida, N-(4-bromo-3-cloro-1H-indol-7-il)-2-amino-5-pirimidinosulfonamida, y sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos, e hidratos de los mismos, para la producción de un medicamento para la prevención, tratamiento o mejora de la esclerosis arterial, psoriasis u osteoporosis, o para la producción de un medicamento para anticoagulación.
2. Un medicamento para uso en la prevención, tratamiento o mejora de la esclerosis arterial, psoriasis u osteoporosis, o para uso en anticoagulación, comprendiendo dicho medicamento, como un ingrediente activo, un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por: N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida, N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-6-cloro-3-piridinosulfonamida, N-(3-bromo-5-metil-1H-indol-7-il)-4-sulfamoilbencenosulfonamida, N-(5-bromo-3-cloro-1H-indol-7-il)-6-amino-3-piridinosulfonamida, N-(3-bromo-5-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida, N-(4-bromo-1H-indol-7-il)-4-cianobencenosulfonamida, N-(4-cloro-1H-indol-7-
il)-6-amino-3-piridinosulfonamida, N-(3-bromo-4-cloro-1H-indol-7-il)-6-amino-3-piridinosulfonamida, N-(3-bromo-5-metil-1H-indol-7-il)-5-ciano-2-tiofenosulfonamida, N-(4-bromo-3-cloro-1H-indol-7-il)-2-amino-5-pirimidinosulfonamida, y sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos, e hidratos de los mismos.
Existe el caso en que el derivado sulfonamida usado en la presente invención forma una sal en combinación con un ácido o una base. La presente invención implica igualmente sales de los compuestos. Los ejemplos de la sal de un ácido incluyen sales de ácidos inorgánicos tales como hidrocloruro, hidrobromuro y sulfato, y sales de ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido láctico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido metanosulfónico, y ácido p-toluenosulfónico. Los ejemplos de la sal de una base pueden incluir sales inorgánicas tales como sales de sodio, sales de potasio y sales de calcio y sales de bases orgánicas tales como trietilamina, arginina y lisina.
Cuando el compuesto usado en la presente invención se usa como fármacos, este se administra oralmente o parenteralmente. La dosis del compuesto difiere dependiendo del grado de los síntomas, las edades, sexos, pesos y una diferencia en la sensibilidad de los pacientes, el procedimiento de administración, el tiempo de administración, intervalo de administración, las características de las preparaciones del fármaco, prescripción y tipo de preparaciones del fármaco, y los tipos de los ingredientes activos. No obstante, generalmente la dosis es de 10 a 6000 mg, preferiblemente aproximadamente 50 a 4000 mg y más preferiblemente 100 a 3000 mg por día para un adulto y el fármaco se administra, generalmente, a la dosis definida en una a tres porciones al día.
Cuando se preparan preparaciones sólidas orales, se agregan una carga y, además, según se requiera, un aglomerante, un desintegrante, un lubricante, un colorante y un agente aromatizante, a un fármaco base y, a continuación, los fármacos mezclados se fabrican en agentes en comprimidos, comprimidos recubiertos, gránulos, gránulos finos, polvos o cápsulas.
Como la carga, se usa por ejemplo, lactosa, almidón de maíz, sacarosa, glucosa, sorbitol, celulosa cristalina o dióxido de silicio; como el aglomerante, por ejemplo, alcohol polivinílico, etil celulosa, metil celulosa, goma arábiga, hidroxipropil celulosa o hidroxipropilmetil celulosa; como el lubricante, por ejemplo, estearato magnésico, talco o sílice; como el colorante, los permitidos para agregar a fármacos; y como el aroma, cacao en polvo, mentol, ácido aromático, aceite de menta piperita, borneol, o canela en polvo. Estos comprimidos y gránulos pueden suministrarse con recubrimiento de azúcar o recubrimiento de gelatina y, además, pueden recubrirse adecuadamente, según se requiera.
En el caso de la preparación de inyecciones, se agrega un regulador del pH, un tampón, un agente de suspensión, un solubilizador, un estabilizador, un agente isotónico, o un conservante, a un fármaco base de acuerdo con la necesidad y, a continuación, la mezcla se completa en inyecciones intravenosas, inyecciones subcutáneas o inyecciones intramusculares mediante un procedimiento usual. Actualmente, estas inyecciones se fabrican ocasionalmente en forma de productos criodesecados.
Los ejemplos de agentes de suspensión pueden incluir metil celulosa, polisorbato 80, hidroxietil celulosa, goma arábiga, polvo de goma tragacanto, carboximetil celulosa sódica y monolaurato de polioxietileno sorbitano.
Los ejemplos del solubilizador pueden incluir aceite de ricino hidrogenado-polioxietileno, polisorbato 80, amida del ácido nicotínico, monolaurato de polioxietileno sorbitano, macrogol y éster etílico de ácido graso de aceite de ricino.
Igualmente, los ejemplos de estabilizadores pueden incluir sulfito sódico y metasulfito sódico; y los ejemplos del conservante pueden incluir paraoxibenzoato de metilo, paraoxibenzoato de etilo, ácido sórbico, fenol, cresol y clorocresol.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra, sobre su parte superior, los resultados obtenidos al medir la cantidad de expresión de integrina después de 48 horas cuando se usa un compuesto A (no tratado y 0,05 \mug/ml) para células endoteliales venosas umbilicales humanas y, en la parte inferior, la T/C expresada como % del efecto del compuesto A en comparación con el caso no tratado.
La Figura 2 muestra la acción inhibidora de la expresión de integrina del compuesto A (0,05 \mug/ml) sobre una línea de células de cáncer colónico humano (HCT116-C9) después de 48 horas: el efecto de los compuestos A comparados con el caso no tratado se expresa como T/C (%).
La Figura 3 muestra la acción inhibidora de la expresión de integrina del compuesto A con una alta concentración (0,5 \mug/ml y 5 \mug/ml) sobre una línea de células de fibroblasto normal humano (WI38) después de 48 horas: el efecto de los compuestos A comparados con el caso no tratado se expresa como T/C (%).
La Figura 4 muestra la acción inhibidora de la expresión de integrina \alpha2 de cada compuesto (0,5 \mug/ml) sobre células endoteliales de cordón umbilical humano (HUVEC) después de 48 horas: la proporción de la cantidad de integrina \alpha2 expresada comparada con el caso no tratado se expresa como T/C (%). (El nombre de cada compuesto se muestra mediante el número del Ejemplo de Síntesis).
El efecto del compuesto de la presente invención se mostrará a continuación a modo de ejemplos de experimentos farmacológicos.
Es de indicar que el compuesto A en los ejemplos de experimentos farmacológicos indica el compuesto obtenido en el Ejemplo de Síntesis 1.
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Ejemplo 1 Acción inhibidora de la expresión de integrina sobre unas células endoteliales venosas umbilicales humanas (HUVEC)
Se sembraron células endoteliales venosas umbilicales humanas (HUVEC) en un número de 5x10^{5} en una botella de cultivo de células de 75 cm^{2} y, a continuación, se cultivaron usando un medio EGM (Sanko Junyaku) a 37ºC en un incubador de CO_{2}. A continuación, después de 3 horas, se cambió el medio EGM por el mismo medio incluyendo el compuesto A, el cual, a continuación, se cultivó durante otras 48 horas. A continuación, se recolectaron las células y se lavaron con una solución tampón de fosfato conteniendo albúmina de suero bovino y la solución tampón anterior conteniendo diversos anticuerpos de ratón de integrina anti-humana se agregó a las células y la solución conteniendo las células se dejó reposar a 4ºC durante 30 minutos. Después de lavadas, se agregó anticuerpo IgG anti-ratón conectivo FITC a las células, las cuales, a continuación, se dejaron reposar durante 30 minutos y se lavaron nuevamente. A continuación, las células se fijaron y se midió la cantidad de anticuerpo conectado por célula como la cantidad de FITC mediante el uso de un citómetro de flujo.
Tal como se muestra en la Figura 1, la cual se describirá más adelante, el compuesto A inhibió la expresión de las integrinas \alpha2, \alpha3, \alpha5, \alpha6, \alphav, \beta1, \beta3 y \beta5 sobre la superficie de la célula en una concentración de 0,05 \mug/ml.
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Ejemplo 2 Acción inhibidora de la expresión de integrina sobre una línea de células de cáncer colónico humano (HCT116-C9)
La acción inhibidora de la expresión de integrina del compuesto A sobre las células anteriores se examinó de la misma manera que en el Ejemplo 1.
Tal como se muestra en la Figura 2, la cual se describirá más adelante, el compuesto A inhibió la expresión de las integrinas \alpha2, \alpha3, \alpha5, \alpha6, \beta1 y \beta4 en una concentración de 0,05 \mug/ml y en una concentración de 0,5 \mug/ml.
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Ejemplo 3 Acción inhibidora de la expresión de integrina sobre una línea de células de fibroblasto normal humano (WI38)
La acción inhibidora de la expresión de integrina del compuesto A sobre las células anteriores se examinó de la misma manera que en el Ejemplo 1.
Tal como se muestra en la Figura 3, la cual se describirá más adelante, el compuesto A que tenía una concentración mayor que en los Ejemplos 1 y 2 inhibió ligeramente la expresión de las integrinas \alpha2, \alpha3 y \alpha4, pero no tuvo influencia sobre la expresión de las integrinas \alpha1, \alpha5, \alpha6 y \beta1.
Tal como se ha mencionado anteriormente, queda claro que el compuesto A inhibe la expresión de integrina en células endoteliales y células de cáncer, pero no ejerce casi acción inhibidora sobre células de fibroblasto normal.
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Ejemplo 4 Efecto-1 antiangiogénico
El grado de inhibición de la angiogénesis que se observó cuando se incubaron piezas de aorta de rata en colágeno, se definió como un efecto antiangiogénico. Es decir, las aortas extirpadas de rata macho de la cepa Sprague-Dawley (10-12 semanas de edad) se lavaron con una solución de Hanks de manera tal que los tejidos grasos de alrededor se eliminaron minuciosamente. A las aortas se les practicó una incisión para preparar piezas de 2 mm cuadrados y se dejaron reposar una placa de 24 pocillos manteniendo las células endoteliales con la cara hacia arriba. A continuación, se vertieron sobre cada pocillo 500 \mul de colágeno Type I neutralizado (Cell Matrix Type I-A, fabricado por Nitta Gelatin) y se dejaron reposar a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 minutos en una mesa limpia para solidificar el gel. Una vez confirmado el que el gel se había solidificado, se agregaron 500 \mul de medio MCDB 131 (fabricado por Chlorella Kogyo) a los mismos, seguido de incubación en un incubador de CO_{2} (CO_{2} al 5%) a 37ºC. Al día siguiente, se cambió el medio de cultivo por 500 \mul de medio MCBD 131 conteniendo el compuesto de ensayo y se continuó la incubación. Después de tres días, el medio se cambió nuevamente por 500 \mul de medio MCBD 131 conteniendo el compuesto de ensayo y, en la etapa del 7º día del inicio de la adición del compuesto de ensayo, se contaron bajo un microscopio el número de capilares formados alrededor de la aorta. La solución conteniendo el compuesto de ensayo se preparó en un sistema de dilución al triple en la cual la concentración de 10 \mug/ml fue la más alta.
La proporción de inhibición se calculó a partir de la fórmula siguiente y se determinó la concentración de inhibición al 50% (IC_{50}) para cada compuesto de ensayo.
Proporción de inhibición (%) = (C-T) / C x 100
C: Número de capilares cuando no se agregó compuesto
T: Número de capilares cuando se agregó un compuesto
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El compuesto de acuerdo con la presente invención mostró un valor de IC_{50} de 0,05 a 3 \mug/ml.
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Ejemplo 5 Efecto-2 antiangiogénico
Se agregaron 0,4 ml de colágeno tipo I a una placa de 24 pocillos y se solidificó. Se sembraron células endoteliales venosas umbilicales humanas en un número de 8x10^{4} sobre el colágeno y se cultivaron durante una noche mediante el uso de solución de cultivo de células endoteliales (Gibco BRL) conteniendo 10 ng/ml de EGF y 20 ng/ml de bFGF. A continuación, se retiró el sobrenadante y, a continuación, se recubrieron con 0,4 ml del mismo colágeno. Se agregó además una solución de cultivo conteniendo 1,5 ml del compuesto A y las células se cultivaron durante 4 días. A continuación, se midió cuantitativamente el área del tubo formado mediante análisis de imagen.
El IC_{50} del compuesto A fue de 0,12 \mug/ml. Se confirmó que un anticuerpo \alpha2 tenía el mismo efecto, pero este efecto no se observó en el caso de un anticuerpo \alpha5.
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Ejemplo 6 Efecto-3 antiangiogénico (in vivo)
La actividad anterior se evaluó usando un procedimiento obtenido mediante la mejora en parte del procedimiento de la cápsula de aire de ratón (Sakamoto y otros, Cancer Res., vol. 1, págs. 55-57, (1986). Específicamente, se selló un anillo Millipore (Nippon Millipore) usando un filtro de membrana de 0,22 \mum (HAWPO, Nippon Millipore) para formar una cámara. Dentro de la cámara, se sellaron 1x10^{7} cepas de célula de cáncer colónico humano (WiDr), las cuales estaban suspendidas en una solución tampón de ácido fosfórico. A continuación, se formó una cápsula de aire sobre una zona subcutánea de la espalda de un ratón hembra C57 Black de 6 a 8 semanas de edad y la cámara anterior se trasplantó a la cápsula de aire. Aproximadamente 6 horas después de haberse terminado el trasplante, se administró oralmente el compuesto A y, después de esto, se la administró en una secuencia de una vez al día cada 3 días. Los eritrocitos del ratón que estaban marcados con ^{51}Cr se inyectaron en la vena de la cola 4 días después de haberse trasplantado la cámara. Después de una hora, la piel en la porción que estaba en contacto con la cámara se reseccionó bajo anestesia. Después de congelar la piel, se separó de manera precisa solamente la porción que había estado en contacto con la cámara, con el fin de medir la cantidad de sangre usando un contador \gamma. A continuación, se determinó, como la cantidad de angiogénesis, un valor obtenido restando la cantidad de sangre medida en el caso de la cámara incluyendo la célula sin cáncer de la cantidad anterior de sangre. En el experimento, los grupos de control estaban constituidos
por 10 ratones por grupo y los grupos administrados con compuesto estaban constituidos por 5 ratones por grupo.
Si los resultados se evalúan mediante T/C (%): cantidad de angiogénesis de los grupos administrados con compuesto/cantidad de angiogénesis de los grupos administrados con vehículo x 100, en ese caso, el compuesto A tenía un efecto tal como T/C = 53% a una dosis de 50 mg/kg.
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Ejemplo 7 Acción inhibidora de la expresión de integrina \alpha2 sobre unas células endoteliales venosas umbilicales humanas (HUVEC)
Se sembraron células endoteliales venosas umbilicales humanas (HUVEC) en un número de 5x10^{5} en una botella de cultivo de células de 75 cm^{2} y, a continuación, se cultivaron usando un medio EGM (Sanko Junyaku) a 37ºC en un incubador de CO_{2}. A continuación, después de 3 horas, se cambió el medio EGM por el mismo medio incluyendo un compuesto de 0,5 \mug/ml, el cual, a continuación, se cultivó durante otras 48 horas. A continuación, se recolectaron las células y se lavaron con una solución tampón de fosfato conteniendo albúmina de suero bovino y la solución tampón anterior conteniendo un anticuerpo de ratón de integrina \alpha2 anti-humana se agregó a las células y la solución se dejó reposar a 4ºC durante 30 minutos. Después de lavadas, se agregó anticuerpo IgG anti-ratón conectivo FITC a las células, las cuales, a continuación, se dejaron reposar durante 30 minutos y se lavaron nuevamente. A continuación, las células se fijaron y se midió la cantidad de anticuerpo conectado por célula como la cantidad de FITC mediante el uso de un citómetro de flujo. La acción inhibidora de cada compuesto se muestra mediante la proporción (%) de la cantidad de expresión con respecto a la obtenida en el compuesto no tratado. El nombre de cada compuesto se muestra mediante el número del Ejemplo de Síntesis.
Tal como se muestra en la Figura 4 descrita más adelante, cada compuesto inhibió la expresión de integrina \alpha2 sobre la superficie de la célula en una concentración de 0,5 \mug/ml.
Los compuestos usados en la presente invención están divulgados concretamente en los Documentos JP-A 7-165708 y JP-A 8-231505. Además, más adelante se mostrarán en la presente memoria Ejemplos de Producción y Ejemplos de Síntesis de compuestos típicos del compuesto de la presente invención.
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Ejemplo de Producción 1
N-(5-metil-2-nitrofenil)hidrazona de piruvato de etilo
Se agregaron 75,0 g (493 mmol) de 5-metil-2-nitroanilina a una solución mezclada de 160 ml de agua y 170 ml de ácido clorhídrico concentrado y la mezcla se agitó. A la mezcla se agregó gota a gota 80 ml de una solución acuosa conteniendo 36,0 g (517 mmol) de nitrito sódico a -20ºC. La solución de reacción se agregó a una solución obtenida disolviendo 2-metilacetoacetato de etilo en 100 ml de etanol y, a continuación, agregando 200 ml de un hidróxido potásico acuoso 12 N a la misma, a -20ºC a lo largo de 30 minutos bajo agitación. Después de agitación a la misma temperatura durante 30 minutos, se agregaron a los mismos 100 ml de ácido clorhídrico concentrado. Los precipitados resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron bajo presión reducida durante una noche. A ellos se agregó una solución mezclada de éter dietílico y hexano y los cristales se recogieron por filtración, proporcionando 130 g del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,29(3H, t, J=7,2 Hz), 2,16(3H, s), 2,40(3H, s), 4,25(2H, q, J=7,2 Hz), 6,91(1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,63(1H, s), 8,07(1H, d, J=8,8 Hz), 10,69(1H, s).
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Ejemplo de Producción 2
4-metil-7-nitro-1H-indol-2-carboxilato de etilo
A una suspensión en xileno (250 ml) de 25,0 g (94,2 mmol) del compuesto del Ejemplo de Producción 1, se agregaron 100 g de ácido polifosfórico, seguido de calentamiento bajo reflujo durante 3 horas. Bajo enfriamiento con hielo, se agregaron a la mezcla de reacción 80 ml de agua y 300 ml de acetato de etilo. Las materias insolubles se separaron por filtración y se lavaron con 1,5 l de acetato de etilo, y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con un bicarbonato sódico saturado acuoso, agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró hasta sequedad. Al residuo se agregó una solución mezclada de terc-butil metil éter y hexano, y los cristales se recogieron por filtración, proporcionando 11,1 g del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,35(3H, t, J=7,2 Hz), 2,65(3H, s), 4,38(2H, q, J=7,2 Hz), 7,16(1H, d, J=8,4 Hz), 7,51(1H, s), 8,19(1H, d, J=8,4 Hz), 11,29(1H, s ancho).
Ejemplo de Producción 3
Ácido 4-metil-7-nitro-1H-indol-2-carboxílico
Se agregaron 150 ml de un hidróxido sódico acuoso 1 N a una solución de tetrahidrofurano (150 ml) conteniendo 11,0 g (44,3 mmol) del compuesto del Ejemplo de Producción 2, seguido de calentamiento bajo agitación a 80ºC durante 30 minutos. La solución de reacción se concentró y se agregaron 40 ml de ácido clorhídrico 5 N al residuo bajo enfriamiento con hielo para ajustar la solución a pH 1. Los precipitados resultantes se recogieron por filtración y se lavaron con agua. Los precipitados se disolvieron en 300 ml de tetrahidrofurano, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró hasta sequedad, proporcionando 9,60 g del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,62(3H, s), 7,13(1H, d, J=8,0 Hz), 7,42(1H, s), 8,15(1H, d, J=8,0 Hz), 11,00(1H, s ancho).
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Ejemplo de Producción 4
4-metil-7-nitro-1H-indol
Se disolvieron 9,58 g (43,5 mmol) del compuesto del Ejemplo de Producción 3 en 60 ml de 1,3-dimetil-2-imidazolinona. A la mezcla se agregaron 1,04 g (4,35 mmol) de carbonato de cobre básico, seguido de calentamiento bajo agitación a 180ºC durante 4 horas. A la solución de reacción se agregaron 120 ml de acetato de etilo bajo enfriamiento con hielo, las materias insolubles se separaron por filtración, y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice, proporcionando 4,87 g del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,59(3H, s), 6,74(1H, s), 7,03(1H, d, J=8,4 Hz), 7,48(1H, s), 8,00(1H, d, J=8,4 Hz), 11,86(1H, s ancho).
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Ejemplo de Producción 5
3-formil-4-metil-7-nitro-1H-indol
Se agregaron 1,5 ml (16,1 mmol) de oxicloruro de fósforo a 12 ml (154 mmol) de dimetilformamida a 0ºC en atmósfera de nitrógeno, seguido de agitación a la misma temperatura durante 20,5 horas. A ella, se agregó a una solución de dimetilformamida (20 ml) conteniendo 2,0 g (11,4 mmol) del compuesto del Ejemplo de Producción 4 a 0ºC, seguido de calentamiento bajo agitación a 90ºC durante 21 horas. Se agregaron 100 ml de un hidróxido sódico acuoso 1 N a la solución de reacción bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró hasta sequedad. Al residuo se agregó una solución mezclada de terc-butil metil éter y hexano, y los cristales se recogieron por filtración, proporcionando 2,23 g del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,90(3H, s), 7,21(1H, d, J=8,4 Hz), 8,11(1H, d, J=8,4 Hz), 8,39(1H, s), 12,71(1H, s ancho).
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Ejemplo de Producción 6
3-ciano-4-metil-7-nitro-1H-indol
Se disolvieron 2,21 g (10,8 mmol) del compuesto del Ejemplo de Producción 5 en 100 ml de dimetilformamida, seguido de la adición de 900 mg (13,0 mmol) de hidrocloruro de hidroxilamina y 1,05 ml (13,0 mmol) de piridina. Después calentamiento bajo agitación a 60ºC durante 40 minutos, se agregó 1,1-carbonildiimidazol (53,9 mmol) a la solución de reacción bajo enfriamiento con hielo. Después de calentar bajo agitación a 60ºC durante otros 30 minutos, se agregaron 3,0 ml (21,5 mmol) de trietilamina a la solución de reacción y la mezcla se calentó bajo agitación a la misma temperatura durante una hora más. Se agregaron 50 ml de agua-hielo a la solución de la mezcla de reacción bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró hasta sequedad. Al residuo se agregó una solución mezclada de terc-butil metil éter y hexano, y los cristales se recogieron por filtración, proporcionando 1,95 g del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,78(3H, s), 7,22(1H, d, J=8,0 Hz), 8,14(1H, d, J=8,0 Hz), 8,41(1H, s), 12,76(1H, s ancho).
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Ejemplo de Producción 7
7-bromo-4-metil-1H-indol
Se agregó 1 l (1 mol) de solución de tetrahidrofurano conteniendo bromuro de vinilmagnesio 1,0 M a una solución de tetrahidrofurano (300 ml) conteniendo 65,0 g (301 mmol) de 2-bromo-5-metilnitrobenceno a -60ºC bajo agitación durante una hora en atmósfera de nitrógeno. A la solución de la mezcla de reacción se agregaron un cloruro sódico saturado acuoso y acetato de etilo, y las materias insolubles se separaron por filtración. El filtrado se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice, proporcionando 35,5 g del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,42(3H, s), 6,45(1H, s), 6,73(1H, d, J=7,6 Hz), 7,16(1H, d, J=7,6 Hz), 7,35(1H, s), 11,24(1H, s ancho).
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Ejemplo de Producción 8
Ácido 4-metil-1H-indol-7-carboxílico
Se agregaron 240 ml (384 mmol) de una solución de hexano conteniendo butil litio 1,6 M a una solución de tetrahidrofurano (200 ml) conteniendo 35,5 g (169 mmol) del compuesto del Ejemplo de Producción 7 a -78ºC bajo agitación en atmósfera de nitrógeno. Después de agitación bajo enfriamiento con hielo durante 40 minutos, se pasó dióxido de carbono a través de la solución de reacción a -50ºC y la mezcla se agitó tal como estaba durante 15 minutos. Se agregó agua a la solución de la mezcla de reacción a la misma temperatura y se evaporó el disolvente. Los precipitados resultantes se recogieron por filtración y se lavaron con agua. Los precipitados se disolvieron en 300 ml de tetrahidrofurano, se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron hasta sequedad, proporcionando 25,9 g del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,51(3H, s), 6,53(1H, s), 6,88(1H, d, J=7,6 Hz), 7,31(1H, s), 7,62(1H, d, J=7,6 Hz), 10,99(1H, s ancho), 12,79(1H, s ancho).
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Ejemplo de Producción 9
7-(N-terc-butoxicarbonil)amino-4-metil-1H-indol
Se suspendieron 7,0 g (40,0 mmol) del compuesto del Ejemplo de Producción 8 en 80 ml de tolueno, se agregaron a la mezcla 22 ml (160 mmol) de trietilamina y 11,2 ml (52 mmol) de difenilfosforilazida en atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregaron 8 ml (84 mmol) de terc-butanol a la solución de reacción, seguido de calentamiento bajo agitación a 100ºC durante 2,5 horas. A continuación, la solución de reacción se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La mezcla se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 0,1 N, agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró hasta sequedad. Al residuo se agregó una solución mezclada de éter dietílico y hexano, y los cristales se recogieron por filtración, proporcionando 7,87 g del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,48(9H, s), 2,38(3H, s), 6,37-6,44(1H, m), 6,68(1H, d, J=8,4 Hz), 7,22-7,31(2H, m), 8,86(1H, s ancho), 10,73(1H, s ancho).
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Ejemplo de Producción 10
7-(N-terc-butoxicarbonil)amino-3-formil-4-metil-1H-indol
Se agregaron 40 ml (429 mmol) de oxicloruro de fósforo a 400 ml (5,2 mmol) de dimetilformamida a 0ºC en atmósfera de nitrógeno, seguido de agitación a la misma temperatura durante 25 minutos. A ello, se agregaron 74,0 g (300 mmol) del compuesto del Ejemplo de Producción 9 a 0ºC, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se ajustó a pH 8 mediante la adición de 250 ml de un hidróxido sódico acuoso 5 N a la misma bajo enfriamiento con hielo. La capa orgánica se separó mediante la adición de tetrahidrofurano, acetato de etilo y agua a la misma. Esta, se lavó sucesivamente con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato magnésico. A continuación, se evaporó el disolvente, se agregó una solución mezclada de éter dietílico y hexano al residuo, y los cristales se recogieron por filtración, proporcionando 53,7 g del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,50(9H, s), 2,71(3H, s), 6,90(1H, d, J=7,6 Hz), 7,32-7,41(1H, m), 8,21(1H, d, J=1,6 Hz), 8,99(1H, s ancho), 9,93(1H, s), 11,88(1H, s ancho).
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Ejemplo de Producción 11
7-(N-terc-butoxicarbonil)amino-3-ciano-4-metil-1H-indol
Se disolvieron 4,43 g (16,2 mmol) del compuesto del Ejemplo de Producción 10 en 50 ml de dimetilformamida, seguido de la adición de 1,35 g (19,4 mmol) de hidrocloruro de hidroxilamina y 1,6 ml (19,8 mmol) de piridina al mismo. Después de calentamiento bajo agitación a 60ºC durante 45 minutos, se agregó 1,1-carbonildiimidazol (80,8 mmol) a la solución de reacción bajo enfriamiento con hielo. Después de calentamiento bajo agitación a 60ºC durante otros 30 minutos, se agregaron 4,5 ml (32,3 mmol) de trietilamina a la solución de reacción, y la mezcla se calentó bajo agitación a la misma temperatura durante otros 30 minutos. Se agregó agua a la solución de la mezcla de reacción bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y, a continuación, se concentró hasta sequedad, proporcionando 4,27 g del compuesto diana.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,49(9H, s), 2,60(3H, s), 6,89(1H, d, J=8,0 Hz), 7,34-7,42(1H, m), 8,20(1H, d, J=2,8 Hz), 9,04(1H, s ancho), 11,80(1H, s ancho).
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Ejemplo de Producción 12
7-amino-3-ciano-4-metil-1H-indol
Se disolvieron 12,6 g (62,6 mmol) del compuesto del Ejemplo de Producción 6 en una solución mezclada de 100 ml de tetrahidrofurano y 100 ml de metanol y la mezcla se hidrogenó a temperatura ordinaria bajo 302 kPa en la presencia de 430 mg (1,87 mmol) de óxido de platino. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró hasta sequedad. A continuación, se agregó una solución mezclada de terc-butil metil éter y hexano al residuo y los cristales se recogieron por filtración, proporcionando 10,7 g del compuesto del epígrafe. Se disolvieron 50,5 g (186 mmol) del compuesto del Ejemplo de Producción 11 en 400 ml de diclorometano. En atmósfera de nitrógeno, se agregaron al mismo 210 ml (2,76 mol) de ácido trifluoroacético a 0ºC, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla de reacción se ajustó a pH 7 mediante la adición de un hidróxido sódico acuoso 5 N a la misma. El disolvente se eliminó y, a continuación, el residuo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró hasta sequedad. Se agregó una solución mezclada de éter dietílico y hexano al residuo y los cristales se recogieron por filtración, proporcionando 24,5 g del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,47(3H, s), 5,07(2H, s), 6,34(1H, d, J=7,6 Hz), 6,64(1H, d, J=7,6 Hz), 8,10(1H, s), 11,70(1H, s ancho).
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Ejemplo de Producción 13
Cloruro de 3-cianobencenosulfonilo
Se agregaron 25,0 g (212 mmol) de 3-cianoanilina a una solución mezclada de 200 ml de agua y 250 ml de ácido clorhídrico concentrado y la mezcla se agitó. Dentro de la mezcla, se agregó a -10ºC una solución acuosa (80 ml) conteniendo 15,5 g (223 mmol) de nitrito sódico gota a gota. La solución de reacción se agregó a una solución de ácido acético saturado con dióxido de azufre (solución preparada saturando 250 ml de ácido acético con dióxido de azufre y, a continuación, agregando 2,1 g cloruro cuproso a la misma) bajo enfriamiento con agua con agitación. Después de una hora, la solución de reacción se vertió dentro de 500 ml de agua-hielo y se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó sucesivamente con un bicarbonato sódico saturado acuoso, agua y salmuera, y se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó, y al residuo se agregó una solución mezclada de éter dietílico y hexano. Los cristales se recogieron por filtración, proporcionando 16,0 g del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 7,55(1H, t, J=8,0 Hz), 7,78(1H, dd, J=8,0, 1,2 Hz), 7,86-7,92(2H, m).
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Ejemplo de Producción 14
Cloruro de 4-sulfamoilbencenosulfonilo
Se agregaron 25,0 g (145 mmol) de 4-aminobencenosulfonamida a una solución mezclada de 80 ml de agua y 50 ml de ácido clorhídrico concentrado, seguido de agitación. A la mezcla, se agregó gota a gota una solución acuosa (20 ml) conteniendo 10,5 g (152 mmol) de nitrito sódico a -13ºC hasta -10ºC a lo largo de 15 minutos. Después de 10 minutos, la solución de reacción se agregó a una solución de mezcla saturada de dióxido de azufre (solución preparada saturando una solución mezclada de 150 ml de ácido acético y 12,5 ml de ácido clorhídrico concentrado con dióxido de azufre y, a continuación, agregando 3,7 g cloruro cuproso a la misma) a -30ºC bajo agitación. Después de una hora, se agregaron 500 ml de agua-hielo a la solución de reacción, y los precipitados se recogieron por filtración. Los precipitados se disolvieron en una solución mezclada de 450 ml de tolueno y 150 ml de acetato de etilo. Después de separación por filtración de las materias insolubles, el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con un bicarbonato sódico saturado acuoso y salmuera, y se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó, y se agregaron 100 ml de tolueno al residuo. Los cristales se recogieron por filtración, proporcionando 20,9 g del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 7,65-7,69(2H, m), 7,71-7,78(4H, m).
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Ejemplo de Producción 15
5-bromo-3-cloro-7-nitro-1H-indol
Se agregaron 1,4 ml de dimetilformamida y 6,98 g (52,3 mmol) de N-cloro-succinimida a una solución de tetrahidrofurano (140 ml) conteniendo 12,00 g (49,8 mmol) de 5-bromo-7-nitro-1H-indol, seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se agregó tiosulfato sódico al 10% a ella, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró hasta sequedad, proporcionando 14,84 g del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 7,79(1H, s), 8,15(1H, s), 8,23(1H, s), 12,32 (1H, s ancho).
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Ejemplo de Producción 16
Hidrocloruro de 7-amino-5-bromo-3-cloro-1H-indol
Se agregaron 70 ml de ácido clorhídrico concentrado y 31,97 g (269 mmol) de un polvo de estaño a una solución de metanol (250 ml) conteniendo 14,84 g (53,9 mmol) del compuesto del Ejemplo de Producción 15, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 80 minutos. Bajo enfriamiento con hielo, la mezcla se ajustó a pH 7 mediante la adición de una solución de hidróxido sódico acuoso 5 N a la misma. A continuación, los precipitados resultantes se separaron por filtración y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con un bicarbonato sódico saturado acuoso y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice, proporcionando 14,35 g de 7-amino-5-bromo-3-cloro-1H-indol. El producto se disolvió en acetato de etilo, y se agregaron 17 ml de una solución de cloruro de hidrógeno acuoso 4 N-acetato de etilo al mismo. Los precipitados resultantes se recogieron por filtración y se lavaron con hexano, proporcionando 13,23 g del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 5,11(3H, s ancho), 6,64(1H, s), 6,93(1H, s), 7,50(1H, d, J=2,0 Hz), 11,38(1H, s ancho).
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Ejemplo de Producción 17
2-(4-metil-2-nitrofenil)hidrazona de piruvato de etilo
Se suspendieron 30,00 g (0,197 mol) de 4-metil-2-nitroanilina en 110 ml de agua, a la cual, a continuación, se agregaron 66 ml de ácido clorhídrico concentrado. A la mezcla se agregó gota a gota una solución acuosa (35 ml) conteniendo 16,33 g (0,237 mol) de nitrito sódico a 10ºC o menos y la mezcla resultante se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 40 minutos, para preparar una solución de sal diazonio.
Se disolvieron 28,43 g (0,197 mol) de 2-metilacetoacetato de etilo en una solución mezclada de 150 ml de etanol y 300 ml de agua. Bajo enfriamiento con hielo, se agregó una solución acuosa (120 ml) conteniendo 53,36 g (0,808 mol) de hidróxido potásico a la misma. A continuación, se agregó gota a gota dentro de la misma la solución de sal diazonio que previamente se había preparado a la misma temperatura y la mezcla resultante se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 20 minutos. La mezcla se ajustó a pH 1 mediante la adición de ácido clorhídrico a la misma. Los precipitados resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron sobre pentóxido de fósforo bajo presión reducida, proporcionando 46,42 g del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,40(3H, t, J=7,2 Hz), 2,23(3H, s), 2,36(3H, s), 4,35(2H, q, J=7,2 Hz), 7,44(1H, dd, J=8,8, 1,6 Hz), 7,93(1H, d, J=8,8 Hz), 8,00(1H, s), 10,87(1H, s ancho).
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Ejemplo de Producción 18
5-metil-7-nitro-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se agregaron 65,33 g de ácido polifosfórico a una solución de xileno (320 ml) conteniendo 15,92 g (60 mmol) del compuesto del Ejemplo de producción 18, seguido de calentamiento bajo reflujo durante una noche. Se agregaron agua y acetato de etilo a la misma, y las materias insolubles se separaron por filtración. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice, proporcionando 7,32 g del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 1,34(3H, t, J=7,0 Hz), 2,47(3H, s), 4,36(2H, q, J=7,0 Hz), 7,35(1H, s), 7,99(1H, s), 8,11(1H, s), 11,25(1H, s ancho).
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Ejemplo de Producción 19
5-metil-7-nitro-1H-indol
Se agregaron 150 ml de una solución de hidróxido sódico 1 N acuoso a una solución de tetrahidrofurano (80 ml) conteniendo 7,69 g (31,7 mmol) del compuesto del Ejemplo 19 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Bajo enfriamiento con hielo, la mezcla se ajustó a pH 1 mediante la adición de ácido clorhídrico 2 N y, a continuación, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró hasta sequedad, proporcionando 7,13 g de ácido 5-metil-7-nitro-1H-indol-2-carboxílico. El producto se disolvió en 160 ml de 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, se agregaron 716 mg (3,24 mmol) de carbonato de cobre básico a la misma, y la mezcla se agitó a 185ºC durante 2 horas. La solución de reacción se vertió en agua, las materias insolubles se separaron por filtración y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice, proporcionando 4,50 g del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,46(3H, s), 6,62(1H, d, J=2,8 Hz), 7,47(1H, d, J=2,8 Hz), 7,87(1H, s), 7,92(1H, s), 11,77(1H, s ancho).
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Ejemplo de Producción 20
3-bromo-5-metil-7-nitro-1H-indol
Se agregaron 0,7 ml de dimetilformamida y 4,78 g (26,9 mmol) de N-bromo-succinimida a una solución de tetrahidrofurano (70 ml) conteniendo 4,50 g (25,5 mmol) del compuesto del Ejemplo 20, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 70 minutos. Se agregó una solución de tiosulfato sódico al 10% acuoso a la misma, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró hasta sequedad, proporcionando 6,53 g del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,50(3H, s), 7,67(1H, s), 7,73(1H, s), 8,02(1H, s), 12,10(1H, s ancho).
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Ejemplo de Producción 21
7-metil-3-bromo-5-metil-1H-indol
Se suspendieron 6,76 g (26,5 mmol) del Ejemplo de Producción 20 en una solución mezclada de 150 ml de metanol y 75 ml de agua. A la mezcla se agregaron 11,34 g (212 mmol) de cloruro amónico y 5,92 g (106 mmol) de hierro en polvo. Después de agitación a 80ºC durante una hora, las materias insolubles se separaron por filtración y el filtrado se ajustó a pH mediante la adición de bicarbonato sódico saturado acuoso al mismo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó sucesivamente con un bicarbonato saturado acuoso, agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice, proporcionando 3,30 g del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,24(3H, s), 5,08(2H, s ancho), 6,20(1H, s), 6,41(1H, s), 7,35(1H, s), 10,86(1H, s ancho).
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Ejemplo de Producción 22
Cloruro de 6-amino-3-piridinosulfonilo
Bajo enfriamiento con hielo, se agregaron 10,00 g (0,106 mol) de 2-aminopiridina poco a poco a 123,8 g (1,06 mol) de ácido clorosulfónico. A la mezcla se agregaron 50,56 g (0,425 mol) de cloruro de tionilo. La mezcla se calentó bajo reflujo durante 2,5 horas, y se agitó adicionalmente a 150ºC durante 7 horas. La solución de reacción se vertió sobre hielo-agua, se neutralizó mediante la adición de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con un bicarbonato sódico saturado acuoso, agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró hasta sequedad. El residuo se suspendió en éter etílico y las materias insolubles se separaron por filtración. El filtrado se concentró hasta sequedad y el residuo se recristalizó a partir de éter etílico/hexano, proporcionando 6,58 g del compuesto del epígrafe.
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Ejemplo de Producción 23
4,7-dibromo-1H-indol
El compuesto del epígrafe (27,2 g) se obtuvo a partir de 62,0 g (0,224 mol) de 2,5-dibromonitrobenceno de la misma manera que en el Ejemplo de Producción 1 del Documento JP-A 7-165708.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,52(1H, d, J=3,2 Hz), 7,18(1H, d, J=8,0 Hz), 7,26(1H, d, J=8,0 Hz), 7,53(1H, d, J=3,2 Hz), 11,75(1H, s ancho).
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Ejemplo de Producción 24
Hidrocloruro de 7-amino-4-bromo-1H-indol
Dentro de una solución de tetrahidrofurano (300 ml) conteniendo 27,2 g (98,9 mmol) del compuesto del Ejemplo de Producción 23, se agregaron gota a gota 186 ml (116,3 mmol) de una solución de hexano conteniendo n-butil litilo 1,6 M a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno, seguido de agitación bajo enfriamiento con hielo durante una hora. Después de enfriamiento, nuevamente a -78ºC, se agregaron 28 ml (0,13 mmol) de difenilfosforilazida gota a gota a la misma. La mezcla se agitó a -78ºC durante una hora y, a continuación, a -40ºC durante una hora. Se agregó una solución de tolueno (150 g) conteniendo hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio sódico 3,4 M a la misma a -40ºC, seguido de agitación a temperatura ambiente durante una hora. Se agregó agua (120 ml) a la misma, las materias insolubles se recogieron por filtración y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con un bicarbonato sódico saturado acuoso y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. A continuación, el residuo se disolvió en éter etílico, y se agregaron 50 ml de una solución de ácido clorhídrico 4 N/acetato de etilo al mismo. Los precipitados resultantes se recogieron por filtración, proporcionando 14,5 g del compuesto del
epígrafe.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,41-6,43(1H, m), 6,80(1H, d, J=8,0 Hz), 7,16(1H, d, J=8,0 Hz), 7,54(1H, t, J=2,8 Hz), 11,57(1H, s ancho).
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Ejemplo de Producción 25
7-bromo-4-cloro-1H-indol
El compuesto del epígrafe se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo de Producción 23.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,60-6,61(1H, m), 7,04(1H, d, J=8,1 Hz), 7,32(1H, d, J=8,1 Hz), 7,53(1H, t J=2,7 Hz), 11,74(1H, s ancho).
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Ejemplo de Producción 26
Hidrocloruro de 7-amino-4-cloro-1H-indol
El compuesto del epígrafe se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo de Producción 24.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,54-6,65(1H, m), 7,05(1H, d, J=8,1 Hz), 7,11(1H, d, J=8,1 Hz), 7,60(1H, t, J=2,7 Hz), 11,82(1H, s ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción 27
5-bromo-2-tiofenocarboxaldehido
Se agregaron 27,0 ml (43,4 mmol) de una solución de hexano conteniendo n-butil litio 1,6 M gota a gota dentro de una solución de tetrahidrofurano (80 ml) conteniendo 10,0 g (41,3 mmol) de 5-dibromotiofenol a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno, seguido de agitación durante 10 minutos a la misma temperatura. A continuación, se agregaron a la misma 3,5 ml (45,5 mmol) de dimetilformamida a la misma temperatura, seguido de agitación durante 20 minutos. Se agregó agua a la misma, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con un ácido clorhídrico 0,1 N acuoso, agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró hasta sequedad, proporcionando 6,4 g del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 7,49(1H, d, J=4,0 Hz), 7,87(1H, d, J=3,9 Hz), 9,81(1H, s).
\newpage
Ejemplo de Producción 28
5-bromo-2-tiofenocarbonitrilo
Se agregaron 3,3 g (51,7 mmol) de hidrocloruro de hidroxilamina y 4,1 g (51,7 mmol) de piridina a una solución de dimetilformamida (40 ml) conteniendo 8,2 g (43,1 mmol) del compuesto del Ejemplo de Producción 28 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, se agregaron 34,9 g (215,5 mmol) de 1,1'-carbonildiimidazol bajo enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se agregó hielo-agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con un ácido clorhídrico 0,1 N acuoso, agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, proporcionando 6,7 g del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 7,45(1H, d, J=4,0 Hz), 7,84(1H, d, J=4,0 Hz).
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Ejemplo de Producción 29
5-benciltio-2-tiofenocarbonitrilo
Se suspendieron 585 mg (13,4 mmol, componente aceitoso: 55%) de hidruro sódico en 10 ml de dimetil sulfóxido, se agregaron 1,4 g (11,2 mmol) de bencilmercaptano a la misma, y la mezcla se agitó durante 10 minutos. A continuación, se agregaron 2,1 g (11,2 mmol) del compuesto del Ejemplo de Producción 14, seguido de agitación a temperatura ambiente durante una hora. Se agregó agua a la solución de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, proporcionando 1,51 g del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 4,26(2H, s), 7,18(1H, d, J=4,0 Hz), 7,27-7,30(5H, m), 7,83(1H, d, J=4,0 Hz).
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Ejemplo de Producción 30
Ácido 4-bromo-1H-indolcarboxílico
Se obtuvieron 34 g del compuesto del epígrafe a partir de 51 g del compuesto del Ejemplo de Producción 23 de la misma manera que en el Ejemplo de Producción 8.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm): 6,51-6,52(1H, m), 7,35(1H, d, J=8,0 Hz), 7,48(1H, t, J=2,8 Hz), 7,66(1H, d, J=8 Hz), 11,4(1H, s ancho), 13,2(1H, s ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Producción 31
7-(N-terc-butoxicarbonil)amino-4-bromo-1H-indol
Se obtuvieron 32 g del compuesto del epígrafe a partir de 34 g del compuesto del Ejemplo de Producción 30 de la misma manera que en el Ejemplo de Producción 9.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,51(9H, s), 6,38-6,39(1H, m), 7,13(1H, d, J=8,0 Hz), 7,44-7,46(2H, m), 9,11(1H, s ancho), 11,2(1H, s ancho).
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Ejemplo de Producción 32
7-(N-terc-butoxicarbonil)amino-4-bromo-3-cloro-1H-indol
Se trató N-clorosuccinimida en una solución de tetrahidrofurano-dimetilformamida conteniendo el compuesto del Ejemplo de Producción 31, proporcionando el compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,50(9H, s), 7,19(1H, d, J=8,4 Hz), 7,45(1H, t, J=8,4 Hz), 7,62(1H, d, J=2,8 Hz), 9,08(1H, s ancho), 11,41(1H, s ancho).
\newpage
Ejemplo de Producción 33
Hidrocloruro de 7-amino-4-bromo-3-cloro-1H-indol
Se disolvieron 10,87 g (31,5 mmol) del compuesto del Ejemplo de Producción 32 en metanol (120 ml). A la mezcla se agregó ácido clorhídrico concentrado (20 ml), seguido de agitación a 60ºC durante 40 minutos. Una vez terminada la reacción, se eliminó el disolvente, y la mezcla se sometió a destilación azeotrópica durante 3 veces usando etanol. El sólido resultante se lavó con éter, proporcionando 8,5 g del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm): 6,67(1H, d, J=8,0 Hz), 7,13(1H, d, J=8,0 Hz), 7,65(1H, d, J=2,8 Hz), 11,74(1H, s ancho).
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Ejemplo de Producción 34
Cloruro de 2-amino-5-pirimidinosulfonilo
Se enfriaron 21 ml (0,316 mol) de ácido clorosulfónico en agua-hielo y se agregaron 3 g (0,032 mol) de 2-aminopirimidina al mismo poco a poco bajo agitación. Se agregaron adicionalmente 9,2 ml (0,126 mol) de cloruro de tionilo al mismo, seguido de agitación a 150ºC durante 70 horas. La solución de reacción se volvió a temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato sódico y, a continuación, se concentró hasta sequedad, proporcionando 1,7 g del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm): 5,97(1H, s ancho), 8,83(2H, s).
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Ejemplo de Síntesis 1
N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida 
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1 
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Se disolvieron 2,00 g (11,7 mmol) del compuesto del Ejemplo de Producción 12 en 60 ml de tetrahidrofurano, seguido de la adición de 4,0 ml (49,5 mmol) de piridina y 2,60 g (12,9 mmol) del compuesto del Ejemplo de Producción 13 al mismo. Después de agitación a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla se ajustó a pH 1 a 2 mediante la adición de ácido clorhídrico 2 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, proporcionando 3,90 g del compuesto del epígrafe. (Al compuesto se hace referencia en la presente memoria más adelante como Compuesto A).
Punto de fusión: 220-221ºC (recristalizado a partir de etanol/n-hexano).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,55(3H, s), 6,50(1H, d, J=8,0 Hz), 6,77(1H, d, J=8,0 Hz), 7,71(1H, t, J=8,0 Hz), 7,90(1H, d, J=8,0 Hz), 8,05-8,13(2H, m), 8,16(1H, s), 10,11(1H, s ancho), 12,01(1H, s ancho).
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Ejemplo de Síntesis 2
N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-6-cloro-3-piridinosulfonamida 
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2 
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Se disolvieron 700 mg (4,09 mmol) del compuesto del Ejemplo de Producción 12 en 20 ml de tetrahidrofurano, seguido de la adición de 1,3 ml (16,1 mmol) de piridina y 950 mg (4,48 mmol) de cloruro de 6-cloro-3-piridinosulfonilo al mismo. Después de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, la solución de reacción se ajustó a pH 1 a 2 mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice, proporcionando 1,16 g del compuesto del epígrafe.
Punto de fusión: 262 a 263ºC (recristalizado a partir de etanol/n-hexano).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,57(3H, s), 6,55(1H, d, J=7,6 Hz), 6,82(1H, d, J=7,6 Hz), 7,69(1H, d, J=8,4 Hz), 8,01(1H, dd, J=8,4, 2,4 Hz), 8,17(1H, d, J=2,8 Hz), 8,60(1H, d, J=2,4 Hz), 10,21(1H, s ancho), 12,03(1H, s ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Síntesis 3
N-(3-bromo-5-metil-1H-indol-7-il)-4-sulfamoilbencenosulfonamida
3
Se disolvieron 200 mg (0,89 mmol) del compuesto del Ejemplo de Producción 22 en 6 ml de tetrahidrofurano, seguido de la adición de 0,3 ml (3,71 mmol) de piridina y 300 mg (1,17 mmol) del compuesto del Ejemplo de producción 14 al mismo. Después de agitación a temperatura ambiente durante 48 horas, la mezcla se ajustó a pH 1 a 2 mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. A continuación, se agregó una solución mezclada de éter dietílico y hexano al residuo y los cristales resultantes se recogieron por filtración, proporcionando 387 mg del compuesto del epígrafe.
Punto de fusión: 196-197ºC (recristalizado a partir de etanol/n-hexano).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,24(3H, s), 6,60(1H, s), 6,98(1H, s), 7,44(1H, s), 7,55(2H, s ancho), 7,85-7,95(4H, m), 10,13(1H, s ancho), 11,01(1H, s ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Síntesis 4
N-(5-bromo-3-cloro-1H-indol-7-il)-6-amino-3-piridinosulfonamida
4
Se suspendieron 1,00 g (3,55 mmol) del compuesto del Ejemplo de Producción 16 en 25 ml de tetrahidrofurano, seguido de la adición de 0,86 ml (10,6 mmol) de piridina y 718 mg (3,73 mmol) del compuesto del Ejemplo de producción 8 al mismo bajo enfriamiento con hielo. Después de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas, se agregó agua al mismo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice, proporcionando 1,27 g del compuesto del epígrafe.
Punto de fusión: comenzó coloreándose a partir de una temperatura próxima a 237ºC y se descompuso a 240 a 242ºC (recristalizado a partir de etanol-agua).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,37(1H, d, J=8,8 Hz), 6,94(2H, s ancho), 6,97(1H, s), 7,36(1H, s), 7,54-7,57(2H, m), 8,16(1H, d, J=2,8 Hz), 9,94(1H, s ancho), 11,17(1H, s ancho) Hidrocloruro.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,59(1H, d, J=9,2 Hz), 7,00(1H, s), 7,40(1H, s), 7,56(1H, d, J=2,4 Hz), 7,70(1H, dd, J=9,2, 2,0 Hz), 8,20(1H, d, J=2,0 Hz), 10,20(1H, s ancho), 11,37(1H, s ancho).
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Ejemplo de Síntesis 5
N-(3-bromo-5-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida
5
Bajo enfriamiento con hielo, se agregaron 0,91 ml (2,35 mmol) de piridina y 280 mg (1,39 mmol) de cloruro de 3-cianobencenosulfonilo a una solución de tetrahidrofurano (6 ml) conteniendo 260 mg (1,16 mmol) del compuesto del Ejemplo de Producción 22, seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. A continuación, se agregó ácido clorhídrico 0,2 N al mismo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice, proporcionando 360 mg del compuesto del epígrafe.
Punto de fusión: comenzó descomponiéndose gradualmente a partir de una temperatura próxima a 148ºC y se descompuso rápidamente a 163 a 164ºC (recristalizado a partir de etanol/n-hexano).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,25(3H, s), 6,54(1H, s), 7,01(1H, s), 7,42(1H, d, J=2,8 Hz), 7,71(1H, t, J=6 Hz), 7,93(1H, d, J=7,6 Hz), 8,07-8,11(2H, m), 10,09(1H, s ancho), 11,04(1H, s ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Síntesis 6
N-(4-bromo-1H-indol-7-il)-4-cianobencenosulfonamida
6
Se trataron 700 mg (2,8 mmol) del compuesto del Ejemplo de Producción 25 y 685 mg (3,4 mmol) de cloruro de 4-cianobencenosulfonilo de la misma manera que en Ejemplo de Síntesis 1, proporcionando 686 mg del compuesto del epígrafe.
Punto de fusión: 214 a 216ºC.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,35(1H, d, J=2,6 Hz), 6,53(1H, d, J=8,0 Hz), 7,04(1H, d, J=8,0 Hz), 7,41(1H, t, J=2,8 Hz), 7,85(2H, d, J=8,0 Hz), 8,00 (2H, d, J=8,0 Hz), 10,24(1H, s ancho), 11,19(1H, s ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Síntesis 7
N-(4-cloro-1H-indol-7-il)-6-amino-3-piridinosulfonamida
7
Se trataron 1330 mg (6,4 mmol) del compuesto del Ejemplo de Producción 23 y 1000 mg (4,9 mmol) del compuesto del Ejemplo de producción 12 de la misma manera que en Ejemplo de Síntesis 1, proporcionando 961 mg del compuesto del epígrafe.
Punto de fusión: 204 a 206ºC.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,38(1H, d, J=9,0 Hz), 6,43(1H, t, J=2,2 Hz), 6,77(1H, d, J=7,7 Hz), 6,86(2H, s ancho), 7,42(1H, t, J=2,6 Hz), 7,56(1H, dd, J=2,6, 9,0 Hz), 8,14 (1H, d, J=2,6 Hz), 9,70(1H, s ancho), 11,07(1H, s ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Síntesis 8
N-(3-bromo-4-cloro-1H-indol-7-il)-6-amino-3-piridinosulfonamida y un hidrocloruro
8
Se agregaron 1 ml de dimetilformamida y 359 mg (2,0 mmol) de N-bromo-succinimida a una solución de tetrahidrofurano (10 ml) conteniendo 650 mg (2,0 mmol) del compuesto del Ejemplo de Síntesis 7, seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. A continuación, se agregó ácido clorhídrico 0,2 N al mismo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con un tiosulfato sódico acuoso, agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice, proporcionando 662 mg del compuesto del epígrafe.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,38(1H, d, J=8,8 Hz), 6,76(1H, d, J=8,4 Hz), 6,88(2H, s ancho), 6,97(1H, t, J=8,4 Hz), 7,52-7,56(2H, m), 8,12(1H, d, J=2,4 Hz), 9,68(1H, s ancho), 11,44(1H, s ancho).
El compuesto del epígrafe resultante (660 mg) se disolvió en 3 ml de acetona, seguido de la adición de 0,62 ml de una solución de ácido clorhídrico 4 N/acetato de etilo al mismo. Los precipitados resultantes se recogieron por filtración, proporcionando 590 mg de un hidrocloruro.
Punto de fusión: comenzó descomponiéndose gradualmente a partir de una temperatura próxima a 267ºC.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,65(1H, d, J=9,2 Hz), 6,78(1H, d, J=8,1 Hz), 6,98(1H, t, J=8,2 Hz), 7,57(1H, d, J=2,6 Hz), 7,73(1H, dd, J=2,0, 9,0 Hz), 8,15 (1H, d, J=2,4 Hz),), 10,00(1H, s ancho), 11,67(1H, s ancho).
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Ejemplo de Síntesis 9
N-(3-bromo-5-metil-1H-indol-7-il)-5-ciano-2-tiofenosulfonamida
9
Bajo enfriamiento con hielo, se introdujo gas cloro dentro de una solución concentrada clorhídrica (15 ml) conteniendo 1,3 g (5,6 mmol) del compuesto del Ejemplo de Producción 30. Después de agitación durante 30 minutos, la solución de reacción se agregó a agua-hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. El residuo se agregó a una solución de piridina (6 ml) conteniendo 1,2 g (5,35 mmol) del compuesto del Ejemplo de Producción 22, seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se agregó agua al mismo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con un ácido clorhídrico 1 N, agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, proporcionando 1227 mg del compuesto del epígrafe.
Punto de fusión: 166 a 169ºC (descomposición).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 2,30(3H, s), 6,65(1H, s), 7,07(1H, s), 7,44(1H, s), 7,54(1H, d, J=4,0 Hz), 7,94(1H, d, J=4,0 Hz), 10,47(1H, s ancho), 11,04(1H, s ancho).
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Ejemplo de Síntesis 10
N-(4-bromo-3-cloro-1H-indol-7-il)-2-amino-5-pirimidinosulfonamida
10
Se agregaron 513 mg (2,65 mmol) del compuesto del Ejemplo de Producción 35 a 5 ml de una solución de piridina conteniendo 712 mg (2,52 mmol) del compuesto del Ejemplo de Producción 34, seguido de agitación durante 15 horas. Se agregó agua a la solución de reacción, y se extrajo con una solución mezclada de acetato de etilo y tetrahidrofurano (10:1). La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico y, a continuación, se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice, proporcionando 950 mg del compuesto del epígrafe.
Punto de fusión: 285 a 289ºC.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 6,75(1H, d, J=8,0 Hz), 7,19(1H, d, J=8,0 Hz), 7,59(1H, d, J=3,0 Hz), 7,65(2H, s), 8,37(2H, s), 9,82(1H, s), 11,43(1H, s).

Claims (2)

1. El uso de un compuesto inhibidor de la expresión de integrina seleccionado entre el grupo constituido por:
N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida,
N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-6-cloro-3-piridinosulfonamida,
N-(3-bromo-5-metil-1H-indol-7-il)-4-sulfamoilbencenosulfonamida,
N-(5-bromo-3-cloro-1H-indol-7-il)-6-amino-3-piridinosulfonamida,
N-(3-bromo-5-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida,
N-(4-bromo-1H-indol-7-il)-4-cianobencenosulfonamida,
N-(4-cloro-1H-indol-7-il)-6-amino-3-piridinosulfonamida,
N-(3-bromo-4-cloro-1H-indol-7-il)-6-amino-3-piridinosulfonamida,
N-(3-bromo-5-metil-1H-indol-7-il)-5-ciano-2-tiofenosulfonamida,
N-(4-bromo-3-cloro-1H-indol-7-il)-2-amino-5-pirimidinosulfonamida,
y sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos, e hidratos de los mismos, para la producción de un medicamento para la prevención, tratamiento o mejora de la esclerosis arterial, psoriasis u osteoporosis, o para la producción de un medicamento para anticoagulación.
2. Un medicamento para su uso en la prevención, tratamiento o mejora de la esclerosis arterial, psoriasis u osteoporosis, o para su uso en anticoagulación, comprendiendo dicho medicamento, como un ingrediente activo, un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por:
N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida,
N-(3-ciano-4-metil-1H-indol-7-il)-6-cloro-3-piridinosulfonamida,
N-(3-bromo-5-metil-1H-indol-7-il)-4-sulfamoilbencenosulfonamida,
N-(5-bromo-3-cloro-1H-indol-7-il)-6-amino-3-piridinosulfonamida,
N-(3-bromo-5-metil-1H-indol-7-il)-3-cianobencenosulfonamida,
N-(4-bromo-1H-indol-7-il)-4-cianobencenosulfonamida,
N-(4-cloro-1H-indol-7-il)-6-amino-3-piridinosulfonamida,
N-(3-bromo-4-cloro-1H-indol-7-il)-6-amino-3-piridinosulfonamida,
N-(3-bromo-5-metil-1H-indol-7-il)-5-ciano-2-tiofenosulfonamida,
N-(4-bromo-3-cloro-1H-indol-7-il)-2-amino-5-pirimidinosulfonamida,
y sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos, e hidratos de los mismos.
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