ES2342097T3 - Membrana de separacion de plasma. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento de fabricación de una membrana de fibra hueca asimétrica que comprende los pasos de extrusionar una solución de polímeros a través de la rendija anular exterior de una tobera de hilatura de fibra hueca, extrusionando simultáneamente un fluido central a través del taladro interior de la tobera de hilatura de fibra hueca, al interior de un baño de precipitación, donde la solución de polímeros contiene de un 10 a un 26% en peso de polisulfona (PSU), polietersulfona (PES) o poliariletersulfona (PAES), de un 8 a un 15% en peso de polivinilpirrolidona (PVP), de un 55 a un 75% en peso de N-alquil-2-pirrolidona (NAP) y de un 3 a un 9% en peso de agua. El fluido central contiene de un 70 a un 90% en peso de N-alquil-2-pirrolidona (NAP) y de un 10 a un 30% en peso de agua, y el baño de precipitación contiene de un 0 a un 20% en peso de N-alquil-2-pirrolidona (NAP) y de un 80 a un 100% en peso de agua.
Description
Membrana de separación de plasma.
La presente invención está dirigida a un
procedimiento de fabricación de una membrana de fibra hueca
asimétrica que es, entre otras aplicaciones, particularmente
adecuada para la separación de plasma, pero puede también ser
ventajosamente usada en ciertas aplicaciones técnicas. Además esta
invención está dirigida a las membranas de este tipo que son
producibles por el procedimiento de la invención, y al uso de tales
membranas para separación de plasma, filtración de plasma,
microfiltración, terapia con plasma o aplicaciones de filtración
celular.
La separación o aféresis de plasma es una
tecnología médica en la cual la sangre de un donante o paciente es
separada en plasma, es decir, el componente exento de células en la
sangre, y células de la sangre. La separación de plasma puede
llevarse a cabo por varias razones.
En la plasmaféresis terapéutica el plasma
separado de la sangre de un paciente es desechado y sustituido por
una solución sustituta o por plasma de donante que es entonces
reinfundida(o) al paciente. Este enfoque es útil en el
tratamiento de varios trastornos y enfermedades. Por ejemplo, en
enfermedades inmunológicas la plasmaféresis es útil para
intercambiar anticuerpos, antígenos, complejos inmunes o globulinas
inmunes. En enfermedades no inmunológicas la plasmaféresis permite
la depleción de metabolitos, productos de degradación y toxinas
endógenas y exógenas.
En una variante de la plasmaféresis terapéutica,
el fraccionamiento de plasma, el plasma separado de la sangre de un
paciente es sometido a una segunda etapa de separación adicional en
fracciones de plasma de alto peso molecular y de bajo peso
molecular. La fracción de alto peso molecular es desechada, y la
fracción de bajo peso molecular del plasma y los componentes
celulares de la sangre son reinfundidos al paciente.
En una aplicación llamada donación de plasma, el
plasma sanguíneo separado de donantes sanos es usado para un
intercambio terapéutico de plasma, o para el aislamiento de
componentes del plasma con finalidades farmacéuticas.
La separación de sangre entera en plasma y
componentes celulares puede lograrse ya sea mediante centrifugación
o bien pasando la sangre a través de una membrana de separación de
plasma. Durante el desarrollo de la plasmaféresis, primeramente se
usaron centrífugas discontinuas que luego fueron a comienzos de los
70 sustituidas por sistemas de centrifugación continua. Las
técnicas de centrifugación tienen la ventaja de ser rápidas y
económicamente rentables, si bien a menudo adolecen del
inconveniente de dejar impurezas de células o residuos celulares en
el plasma separado. A finales de los 70 fueron introducidos los
primeros sistemas de membrana para la plasmaféresis para superar
las desventajas de los sistemas de centrifugación.
Si bien están relacionados con los mismos, los
requisitos de las membranas de separación de plasma son del todo
distintos de los requisitos de las membranas de diálisis. La
separación de plasma usa el efecto de separación por filtración,
mientras que la diálisis en lugar de ello usa la osmosis y
difusión.
Algunos de los criterios de diseño esenciales de
una membrana de separación de plasma son la velocidad de
cizallamiento en la pared, la caída de la presión transmembrana y la
velocidad de filtración de plasma.
La velocidad de cizallamiento en la pared en un
sistema de membrana de fibra hueca se calcula mediante la ecuación
siguiente:
donde N es el número de fibras
huecas que tienen el radio interior r, a las cuales se distribuye el
caudal de sangre Q_{B}. En virtud de la disminución de la parte
de plasma el caudal de sangre varía a lo largo de la fibra hueca.
Esto debe tomarse en consideración en el cálculo de la velocidad de
cizallamiento en la
pared.
La presión transmembrana (TMP) es otro parámetro
importante que está definido como la diferencia de presión entre
los dos lados de la membrana. La presión transmembrana es la fuerza
motriz para la separación con membrana. En general, un incremento
de la presión transmembrana incrementa el flujo a través de la
membrana. La excepción a esta generalización se da si sobre la
superficie de la membrana está presente una torta de filtro
compresible. La presión transmembrana se calcula mediante la
ecuación siguiente:
donde P_{Bi} es la presión a la
entrada de la sangre, P_{Bo} es la presión a la salida de la
sangre, y P_{F} es la presión en el lado del filtrado de la
membrana (lado del
plasma).
El coeficiente de tamizado determina qué
cantidad de un compuesto será eliminada por un proceso de
filtración. El coeficiente de tamizado está definido como la
relación de la concentración de un compuesto en el filtrado a la
concentración de este compuesto en la sangre. Un coeficiente de
tamizado de "0" significa que el compuesto no puede franquear
la membrana. Un coeficiente de tamizado de "1" significa que
el 100% del compuesto puede franquear la membrana. Para el diseño de
membranas de separación de plasma se desea que todo el espectro de
proteínas del plasma pueda franquear la membrana de filtración,
mientras que los componentes celulares queden completamente
retenidos.
El documento DE 10 2004 008 220 da a conocer
membranas de fibra hueca semipermeable hidrofílica para el
tratamiento de la sangre, teniendo las membranas una estructura
asimétrica y siendo las mismas producidas hilando una solución de
polímero a través de una tobera de hilatura y al interior de un baño
de agua de precipitación y usando un fluido central que contiene,
en los ejemplos pertenecientes a la invención de este documento, un
polielectrólito además de NAP (NAP =
N-alquil-2-pirrolidona)
y agua. La membrana hueca resultante tendrá un muy bajo coeficiente
de tamizado para albúmina de no más de 0,005 y un coeficiente de
tamizado para citocromo C de al menos 0,8.
Los requisitos de una membrana de separación de
plasma para plasmaféresis pueden resumirse tal como mediante las
características siguientes:
- \blacksquare
- alta permeabilidad o alto coeficiente de tamizado para todo el espectro de proteínas y lipoproteínas del plasma;
- \blacksquare
- alta porosidad superficial y porosidad total de la membrana para conseguir un alto rendimiento de filtración;
- \blacksquare
- una estructura de membrana hidrofílica espontáneamente mojable;
- \blacksquare
- propiedades de bajo ensuciamiento para una filtración estable a largo plazo;
- \blacksquare
- baja adsorción de proteínas;
- \blacksquare
- superficies lisas en contacto con la sangre;
- \blacksquare
- baja o ninguna tendencia a la hemólisis durante el procesamiento de la sangre;
- \blacksquare
- propiedades de tamizado y comportamiento de filtración constantes a lo largo de todo el periodo de tratamiento;
- \blacksquare
- alta biocompatibilidad, no activación del complemento, baja trombogenicidad;
- \blacksquare
- estabilidad mecánica;
- \blacksquare
- esterilizabilidad mediante vapor, radiación gamma y/o ETO (ETO = óxido de etileno);
- \blacksquare
- baja cantidad de extraibles.
\vskip1.000000\baselineskip
Fig. 1: Micrografías Electrónicas de Barrido
(SEM) de la superficie interior de distintas membranas microporosas.
Las concentraciones que se indican corresponden al solvente NMP
(N-metil-2-pirrolidona)
en % en peso en el fluido central. Podría variar la composición
polímera usada para hacer estas membranas. Es importante señalar
que es distinta la ampliación de las imágenes. 68%: 5000 Aumentos,
la barra blanca indica 7 \mum; 75%: 1010 Aumentos, la barra
blan-
ca indica 30 \mum; 80%: 5000 Aumentos, la barra blanca indica 7 \mum; 92%: 4020 Aumentos, la barra blanca
ca indica 30 \mum; 80%: 5000 Aumentos, la barra blanca indica 7 \mum; 92%: 4020 Aumentos, la barra blanca
\hbox{indica 8 \mu m.}
Fig. 2: Micrografías Electrónicas de Barrido
(SEM) que muestran la morfología de la membrana de separación de
plasma de la presente invención.
Fig. 3: Micrografías electrónicas de barrido de
la sección transversal de la pared de la membrana de fibra hueca
del ejemplo 1 [1490 Aumentos; la barra blanca indica 20 \mum] y de
la superficie interior (en contacto con la sangre) [1010 Aumentos;
la barra blanca indica 30 \mum].
Fig. 4: Micrografía electrónica de barrido de la
superficie interior (en contacto con la sangre) de la membrana de
fibra hueca del ejemplo 2 [2500 Aumentos; la barra blanca indica 10
\mum].
Fig. 5: Micrografía electrónica de barrido de la
superficie interior (en contacto con la sangre) de la membrana de
fibra hueca del ejemplo 4 [2500 Aumentos; la barra blanca indica 10
\mum].
Fig. 6: Índice de generación de TCC (TCC =
complejo de complemento terminal) para la membrana Plasmaphan® y la
membrana Cuprophan® (Membrana, Alemania) y para la membrana
producida en el Ejemplo 4. El TCC se mide en el plasma filtrado a
través de la estructura porosa (no para Cuprophan; midiéndose aquí
en la colección de sangre) y presentaba una buena correlación con
un incrementado nivel de TCC en la colección de sangre. El
experimento simula una terapia de plasma combinada con una
reinfusión del plasma tratado. Puede verse que tanto la membrana de
separación de plasma Plasmaphan® como la membrana de diálisis
Cuprophan® presentan un alto nivel de activación (generación de
TCC) en comparación con la membrana del Ejemplo 4 de la presente
invención.
El objeto de la presente invención era el de
aportar una nueva membrana de fibra hueca que fuese particularmente
útil en las aplicaciones de separación de plasma y tuviese unas
propiedades mejoradas en comparación con las membranas del estado
de la técnica, especialmente con respecto a las características
anteriormente mencionadas, y un procedimiento de producción de una
membrana de este tipo.
Este y otros objetos son alcanzados por una
membrana que es obtenible u obtenida por el procedimiento de la
presente invención. Así, según la presente invención se aporta
un procedimiento de fabricación de una membrana
de fibra hueca asimétrica que comprende los pasos de
extrusionar una solución de polímeros a través
de la rendija anular exterior de una tobera de hilatura de fibra
hueca, extrusionando simultáneamente un fluido central a través del
taladro interior de la tobera de hilatura de fibra hueca, al
interior de un baño de precipitación, donde
la solución de polímeros contiene de un 10 a un
26% en peso de polisulfona (PSU), polietersulfona (PES) o
poliariletersulfona (PAES), de un 8 a un 15% en peso de
polivinilpirrolidona (PVP), de un 55 a un 75% en peso de
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP) y de un 3 a un 9% en peso de agua
el fluido central contiene de un 70 a un 90% en
peso de
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP) y de un 10 a un 30% en peso de agua, y
el baño de precipitación contiene de un 0 a un
20% en peso de
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP) y de un 80 a un 100% en peso de agua.
Aunque en comparación con la membrana producida
según la presente invención algunas de las membranas del estado de
la técnica pueden presentar características iguales o similares con
respecto a una o varias propiedades, la membrana de fibra hueca
asimétrica producida según la presente invención es superior en
cuanto a la combinación de propiedades que se desea para una
membrana de separación, y particularmente para una membrana de
separación de plasma para plasmaféresis.
La membrana de fibra hueca asimétrica producida
según la presente invención presenta una alta permeabilidad para
todo el espectro de proteínas y lipoproteínas del plasma, que se
refleja en un alto coeficiente de tamizado. Preferiblemente el
coeficiente de tamizado de la membrana de fibra hueca asimétrica de
la invención para todas las proteínas del plasma es > 0,90, y
más preferiblemente es > 0,95.
La membrana de fibra hueca asimétrica producida
según la presente invención presenta una alta porosidad superficial
y porosidad total de la membrana para así alcanzar un alto
rendimiento de filtración. Dicha membrana de fibra hueca asimétrica
tiene además una estructura de membrana hidrofílica mojable
espontáneamente, propiedades de bajo ensuciamiento para una
filtración estable a largo plazo, y una baja adsorción de proteínas.
La membrana de fibra hueca asimétrica producida según la presente
invención tiene además unas superficies lisas en contacto con la
sangre, lo cual evita o minimiza la hemólisis durante el
procesamiento de la sangre. La membrana presenta unas propiedades
de tamizado y un comportamiento de filtración constantes a lo largo
de todo el periodo de tratamiento. Dicha membrana presenta además
una alta biocompatibilidad, una baja o ninguna activación del
complemento y una baja trombogenicidad. La estabilidad mecánica de
la membrana es excelente, y la membrana es esterilizable mediante
vapor, radiación gamma y/o ETO.
En el procedimiento de la presente invención se
requiere que la solución de polímeros contenga de un 10 a un 26% en
peso de polisulfona (PSU), polietersulfona (PES) o
poliariletersulfona (PAES), siendo el más preferido el uso de
poliariletersulfona (PAES). La solución de polímeros contiene
adicionalmente de un 8 a un 15% en peso de polivinilpirrolidona
(PVP), de un 55 a un 75% en peso de
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP) y de un 3 a un 9% en peso agua.
Si se usa en la solución de polímeros menos de
un 10% en peso de polisulfona (PSU), polietersulfona (PES) o
poliariletersulfona (PAES), ello hace que la membrana devenga muy
frágil en comparación con la membrana según la presente invención.
Al mismo tiempo, ya no puede lograrse la combinación de las deseadas
propiedades de la membrana. Y si se usa más de un 26% en peso de
polisulfona (PSU), polietersulfona (PES) o poliariletersulfona
(PAES), ello redunda en dificultades para preparar la solución de
polímeros y para llevar a cabo la hilatura de las membranas de
fibra hueca debido a una viscosidad demasiado alta de la solución de
polímeros.
El uso de menos de un 8% en peso de
polivinilpirrolidona (PVP) en la solución de polímeros no
proporciona la requerida hidrofilicidad (morfología espontáneamente
mojable) ni la deseada estructura general de la membrana. Y si se
usa más de un 15% en peso de polivinilpirrolidona (PVP), ello
ocasiona una extremadamente alta viscosidad de la solución de
polímeros y complica la hilatura de la membrana de fibra hueca. Al
mismo tiempo aumenta mucho la cantidad de extraíbles (PVP). Además
de esto, las cantidades demasiado altas de PVP hacen que empeoren
las propiedades mecánicas.
El uso de menos de un 55% en peso de
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP) en la solución de polímeros ocasiona dificultades para
procesar la solución de polímeros para formar una membrana, debido a
una extremadamente alta viscosidad de la solución. Y el uso de más
de un 75% en peso de
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP) redunda en una baja viscosidad de la solución. El polímero
presente en una solución de este tipo no proporcionará una membrana
microporosa ideal a efectos de separación de plasma.
En una realización del procedimiento de la
presente invención la solución de polímeros contiene de un 15 a un
21% en peso de polisulfona (PSU), polietersulfona (PES) o
poliariletersulfona (PAES), de un 10 a un 12,5% en peso de
polivinilpirrolidona (PVP) y de un 60 a un 70% en peso de
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP).
En otra realización del procedimiento de la
presente invención la solución de polímeros contiene de un 17 a un
19% en peso de polisulfona (PSU), polietersulfona (PES) o
poliariletersulfona (PAES), de un 10,75 a un 11,75% en peso de
polivinilpirrolidona (PVP) y de un 63 a un 66,5% en peso de
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP).
En otra realización del procedimiento de la
presente invención la solución de polímeros contiene de un 4 a un
8% en peso de agua. En aun otra realización del procedimiento de la
presente invención la solución de polímeros contiene de un 5 a un
7% en peso de agua. En aun otra realización del procedimiento de la
presente invención la solución de polímeros contiene
aproximadamente un 6% en peso de agua.
En el procedimiento de la presente invención se
requiere que el fluido central contenga de un 70 a un 90% en peso
de
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP) y de un 10 a un 30% en peso de agua.
El uso de menos de un 70% en peso de
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP) en el fluido central hace que la membrana (I) devenga
demasiado hermética, es decir que el tamaño de poro selectivo de le
membrana deviene demasiado pequeño como para permitir que las de la
mayoría de las proteínas del plasma franqueen la estructura de la
membrana, o (II) adquiera una alta rugosidad superficial, lo cual
redunda en una hemólisis incrementada (inaceptable). Y si se usa
más de un 90% en peso de
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP), ello hace que la membrana adquiera una superficie rugosa que
ocasiona hemólisis durante el tratamiento de la sangre.
En una realización del procedimiento de la
presente invención el fluido central contiene de un 73 a un 87% en
peso de
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP) y de un 23 a un 27% en peso de agua.
En otra realización del procedimiento de la
presente invención el fluido central contiene de un 75 a un 85% en
peso de
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP) y de un 15 a un 25% en peso de agua.
En el procedimiento de la presente invención se
requiere que el baño de precipitación contenga de un 0 a un 20% en
peso de
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP) y de un 80 a un 100% en peso de agua. Si se usa más de un 20%
en peso de
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP) en el baño de precipitación, ello hace que la membrana devenga
inestable durante la formación de la membrana.
En una realización del procedimiento de la
presente invención el baño de precipitación contiene de un 0 a un
10% en peso de
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP) y de un 90 a un 100% en peso de agua.
En otra realización del procedimiento de la
presente invención el baño de precipitación contiene de un 0 a un
5% en peso de
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP) y de un 95 a un 100% en peso de agua.
En otra realización del procedimiento de la
presente invención el baño de precipitación consta de agua pura. En
este contexto, la frase "consta de agua pura" significa que al
menos al comienzo de la operación de la hilatura el baño de
precipitación consta de agua pura sin NAP, y significa además que
todo líquido sin usar que sea introducido en el baño de
precipitación también consta de agua pura. Sin embargo, también está
claro que durante la operación de hilatura es introducida en el
baño de precipitación desde la solución de polímeros y desde el
fluido central NAP que es disuelta en el baño de precipitación y
permanece ahí en cierta medida. En dependencia del tamaño del baño
de precipitación y de la tasa de renovación, es decir, de la tasa de
introducción de agua pura sin usar en el baño, y del tiempo de
funcionamiento, la concentración de NAP puede aumentar hasta un 10%
en peso en el baño de precipitación.
En otra realización del procedimiento de la
presente invención la solución de polímeros extrusionada desde la
tobera de hilatura es expuesta a una atmósfera de una mezcla de
vapor y aire húmedo. La atmósfera de una mezcla de vapor y aire
húmedo, a la que aquí se llama también vapor de agua, que rodea a la
solución de polímeros extrusionada desde la tobera de hilatura
estabiliza la membrana desde el exterior de la fibra hueca
(precipitación del polímero) y proporciona al mismo tiempo una
estructura muy abierta en el exterior de la membrana. Tal
estructura de la superficie en el exterior de la membrana de fibra
hueca se consigue modificando la composición de la solución de
polímeros de hilatura solamente en la parte exterior de la pared de
la membrana de fibra hueca mediante una penetración de agua de la
atmósfera de una mezcla de vapor y aire húmedo en las primeras 1 a
15 \mum de capa de solución de polímeros justo antes de que la
precipitación desde el interior llegue a esta capa. La penetración
se produce en menos de 0,5 segundos. Las condiciones de
precipitación permiten lograr la deseada estructura de
membrana.
Técnicamente hay tres opciones para proporcionar
una atmósfera de vapor de agua que rodee a la fibra que sale de la
tobera de hilatura: (A) usar el vapor de agua generado por el baño
de agua caliente y tener la matriz de hilatura encima y solamente a
unos pocos centímetros de la superficie del baño de precipitación;
(B) usar un conducto de hilatura, es decir, un pequeño alojamiento
de metal o de plástico que rodea a la fibra que sale de la matriz
de hilatura, cuyo alojamiento parte de la matriz de hilatura o de la
cabeza de hilatura, respectivamente, y termina a poca distancia
encima de la superficie del baño de precipitación para tener el
vapor parcialmente concentrado en el volumen de en torno a la fibra
que pasa de la matriz de hilatura al baño de precipitación; o (C)
usar vapor suministrado desde una fuente externa, opcionalmente en
combinación con un conducto de hilatura como el descrito para la
opción (B).
Así, en otra realización del procedimiento de la
presente invención el vapor y/o el aire húmedo es aportado desde
una fuente externa e introducido en la atmósfera que rodea a la
solución de polímeros extrusionada desde la tobera de hilatura.
Además, en otra realización del procedimiento de
la presente invención se prevé un conducto de hilatura que parte de
la tobera de hilatura o de la cabeza de hilatura y termina
(desemboca) a una distancia encima de la superficie del taño del
precipitación, con lo cual el conducto de hilatura rodea a lo largo
de su longitud a la solución de polímeros que es extrusionada desde
la tobera de hilatura y se traslada al baño de precipitación.
En otra realización del procedimiento de la
presente invención el conducto de hilatura tiene una forma
cilíndrica o una forma rectangular.
En otra realización del procedimiento de la
presente invención el conducto de hilatura tiene una longitud de 1
a 20 cm, preferiblemente de 3 a 13 cm, y con la máxima preferencia
de 5 a 7 cm.
En otra realización del procedimiento de la
presente invención la temperatura de la mezcla de vapor y aire
húmedo es de al menos 15ºC, preferiblemente de al menos 30ºC y como
máximo de 75ºC, y preferiblemente como máximo de 60ºC.
En otra realización del procedimiento de la
presente invención la humedad en la atmósfera de la mezcla de vapor
y aire húmedo es de entre un 60 y un 100%.
En otra realización del procedimiento de la
presente invención la atmósfera de la mezcla de vapor y aire húmedo
comprende un solvente en una cantidad de entre un 0,5 y un 5%. Tal
contenido de solvente en la atmósfera puede ser proporcionado por
la evaporación de solvente en el baño de precipitación o por la
evaporación de solvente en la solución de polímeros durante la
formación de la fibra.
En el procedimiento de la presente invención la
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP) en la solución de polímeros, en el fluido central y en el
baño de precipitación, de estar presente, puede ser la misma o
distinta, si bien con la máxima preferencia es la misma en las tres
soluciones.
Preferiblemente, la
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP) es seleccionada de entre los miembros del grupo que consta de
N-metil-2-pirrolidona
(NMP),
N-etil-2-pirrolidona
(NEP),
N-octil-2-pirrolidona
(NOP) o mezclas de las mismas, siendo la más preferida la
N-metil-2-pirrolidona
(NMP).
En otra realización del procedimiento de la
presente invención la polivinilpirrolidona (PVP) en la solución de
polímeros consta de una mezcla de al menos dos homopolímeros de
polivinilpirrolidona, teniendo uno de los homopolímeros de
polivinilpirrolidona (= PVP de bajo peso molecular) un peso
molecular relativo medio de aproximadamente 10.000 g/mol a 100.000
g/mol, y preferiblemente de poco más o menos 30.000 g/mol a 60.000
g/mol, y teniendo otro de los homopolímeros de polivinilpirrolidona
(= PVP de alto peso molecular) un peso molecular relativo medio de
aproximadamente 500.000 g/mol a 2.000.000 g/mol, y preferiblemente
de poco más o menos 800.000 g/mol a 2.000.000 g/mol. Se prefiere
aun más que la polivinilpirrolidona (PVP) de la solución de
polímeros conste de una mezcla de solamente dos homopolímeros de
polivinilpirrolidona del tipo anteriormente mencionado.
El uso de una mezcla de dos homopolímeros de
polivinilpirrolidona de distintos pesos moleculares relativos
medios redunda en una deseada hidrofilicidad, estructura y
morfología de la membrana. Sin pretender que ésta constituya la
única teoría válida, se supone que durante el proceso de producción
la PVP de alto peso molecular permanece incorporada en la membrana
de fibra hueca, mientras que la mayor parte de la PVP de bajo
molecular es eliminada.
En una realización de la invención la PVP de
bajo peso molecular en la solución de polímeros está presente en
una cantidad de un 5,7 a un 11,7% en peso y la PVP de alto peso
molecular está presente en una cantidad de un 2,3 a un 4,3% en
peso, sobre la base del peso total de la solución de polímeros. En
otra realización la PVP de bajo peso molecular está presente en una
cantidad de un 7,1 a un 8,9% en peso y la PVP de alto peso
molecular está presente en una cantidad de un 2,9 a un 3,6% en peso,
sobre la base del peso total de la solución de polímeros. En una
realización adicional la PVP de bajo peso molecular está presente en
una cantidad de aproximadamente un 3,25% en peso y la PVP de alto
peso molecular está presente en una cantidad de aproximadamente un
8,0% en peso, sobre la base del peso total de la solución de
polímeros. La cantidad total de PVP debería sin embargo estar
dentro de las gamas de cantidades anteriormente indicadas. Si la
concentración de PVP de alto peso molecular es demasiado baja,
entonces puede no ser suficiente el grado de hidrofilicidad de la
membrana. Si la concentración de PVP de alto peso molecular es
demasiado alta, entonces podría ser demasiado alta la viscosidad de
la solución de polímeros, ocasionando serios problemas de
procesabilidad. Si la concentración de PVP de bajo peso molecular
es demasiado baja, entonces esto redunda en una estructura de celdas
cerradas en lugar de una estructura de membrana abierta. Si la
concentración de PVP de bajo molecular es demasiado alta, entonces
esto requeriría la eliminación de la PVP de bajo peso molecular
mediante lavado exhaustivo. Si en el producto en forma de membrana
quedase una excesiva cantidad de PVP de bajo peso molecular, la
membrana no podría ser usada para el tratamiento de sangre porque
la PVP extraíble contaminaría la sangre o el plasma.
En otra realización de la invención el baño de
precipitación (PB) tiene una temperatura situada dentro de la gama
de temperaturas que va desde 30 hasta 100ºC, preferiblemente desde
40 hasta 90ºC, y con la máxima preferencia desde 50 hasta 80ºC. Si
la temperatura del baño de precipitación en esta realización es
demasiado baja, la precipitación de la membrana podría ser
demasiado lenta, lo cual podría redundar en una estructura
demasiado densa en el exterior. Si la temperatura del baño de
precipitación en esta realización es demasiado alta, la fibra
deviene inestable durante el proceso de precipitación.
En otra realización del procedimiento de la
presente invención la tobera (matriz, hilera) de hilatura de fibra
hueca es mantenida a una temperatura situada dentro de la gama de
temperaturas que va desde 10 hasta 90ºC, preferiblemente desde 20
hasta 80ºC y más preferiblemente desde 40 hasta 60ºC, y con la
máxima preferencia a una temperatura de aproximadamente 50ºC. Si la
temperatura de la tobera de hilatura de fibra hueca es demasiado
baja, aumenta la caída de presión en la matriz de hilatura. La caída
de presión aumenta exponencialmente si se reduce la temperatura de
la matriz. Una gran caída de presión redunda en unas inestables
condiciones de hilatura, es decir, en una superficie exterior más
rugosa, un incremento de las variaciones dimensionales, etc. Si la
temperatura de la tobera de hilatura de fibra hueca es demasiado
alta, podría ser excesiva la velocidad del flujo de salida de
polímero que sale de la matriz. Esto redundaría en unas inestables
condiciones de hilatura.
En otra realización del procedimiento de la
presente invención la distancia (separación) entre la salida de
descarga de la tobera (matriz, hilera) de hilatura de fibra hueca y
la superficie del baño de precipitación está situada dentro de la
gama de distancias que va desde 0,5 hasta 20 cm, preferiblemente
desde 1 hasta 15 cm, más preferiblemente desde 5 hasta 10 cm, y con
la máxima preferencia desde 7 hasta 9 cm. Si la distancia entre la
salida de descarga de la tobera de hilatura de fibra hueca y la
superficie del baño de precipitación es demasiado pequeña, no se
conseguirán las deseadas propiedades del producto, como p. ej. una
superficie exterior lisa y abierta en combinación con una
estructura abierta en la pared de la membrana. Si la distancia
entre la salida de descarga de la tobera de hilatura de fibra hueca
y la superficie del baño de precipitación es demasiado grande, la
hilatura deviene difícil o incluso imposible. No se logra la
estabilidad de la fibra si la distancia es incrementada hasta
sobrepasar el límite establecido.
En otra realización del procedimiento de la
presente invención la velocidad de hilatura de la membrana de fibra
hueca está situada dentro de la gama de velocidades que va desde 1
hasta 40 m/min. preferiblemente desde 3 hasta 40 m/min. y más
preferiblemente desde 5 hasta 20 m/min., y es con la máxima
preferencia de aproximadamente 13 m/min. Si la velocidad de
hilatura de la membrana de fibra hueca es demasiado baja, las
condiciones de hilatura devienen inestables y no pueden lograrse
las deseadas dimensiones de la membrana. Si la velocidad de
hilatura de la membrana de fibra hueca es demasiado alta, disminuye
el tiempo de permanencia para que la fibra sea sometida a un
ambiente de vapor o aire húmedo, lo cual redunda en unas capas
extremadamente densas en la sección transversal. Estas capas densas
no permiten alcanzar un coeficiente de tamizado lo suficientemente
alto para todas las proteínas del plasma.
En otra realización del procedimiento de la
presente invención la solución de polímeros tiene una viscosidad,
medida a temperatura ambiente, de 30.000 a 100.000 mPa x seg.
(centipoises). Si la viscosidad es de menos de 30.000 mPa x seg.
(centipoises), entonces no se consigue la estabilidad de la fibra en
el baño de precipitación, lo cual redunda en que la fibra se rompe
durante el proceso de hilatura. Si la viscosidad es de más de
100.000 mPa x seg. (centipoises), entonces deviene difícil la
manipulación de la solución, es decir, la preparación de la
solución y el bombeo de la solución, y deviene demasiado alta la
caída de presión en la matriz de hilatura.
La presente invención también incluye a las
membranas de fibra hueca que son obtenibles u obtenidas por el
procedimiento de la invención.
En una realización de la presente invención la
membrana de fibra hueca está caracterizada por un coeficiente de
tamizado de las proteínas totales del plasma de > 0,90, y
preferiblemente > 0,95. Un alto coeficiente de tamizado para las
proteínas totales del plasma es esencial para la membrana si la
misma se usa por ejemplo como membrana de separación de plasma. En
la separación de plasma se desea tener las proteínas totales del
plasma en la fracción de plasma separada, mientras que se desea que
los componentes corpusculares de mayor tamaño de la sangre, tales
como las células de la sangre y los residuos celulares, queden
retenidos por la membrana.
Para las aplicaciones de separación de plasma se
prefiere que la membrana de fibra hueca tenga un diámetro interior
situado dentro de la gama de diámetros que va desde 100 hasta 500
\mum, preferiblemente desde 150 hasta 450 \mum, y más
preferiblemente desde 200 hasta 400 \mum. Los diámetros interiores
más pequeños son desventajosos porque redundan en unas excesivas
velocidades de cizallamiento en la pared y en una incrementada
caída de presión en la fibra o en todo el módulo de filtración. Por
otro lado, si los diámetros interiores son demasiados grandes, ello
redundaría en unas velocidades de cizallamiento demasiado bajas, que
incrementan el riesgo de hemólisis a bajas presiones transmembrana
(TMP).
Se prefiere adicionalmente para las aplicaciones
de separación de plasma que la membrana de fibra hueca tenga un
espesor de pared situado dentro de la gama de espesores que va desde
20 hasta 150 \mum, preferiblemente desde 30 hasta 125 \mum, y
más preferiblemente desde 40 hasta 100 \mum. Los espesores de
pared menores son desventajosos debido al empeoramiento de las
propiedades mecánicas de la fibra durante la producción y durante
el uso en el propio módulo de separación de plasma. Los espesores de
pared mayores son desventajosos porque requieren unos incrementados
intervalos de tiempo para llevar a cabo el proceso de inversión de
fase, lo cual redunda en unas inestables condiciones de elaboración
y una membrana inestable.
Se prefiere adicionalmente para las aplicaciones
de separación de plasma que la membrana de fibra hueca tenga un
diámetro de poro medio de la capa de separación selectiva en la
membrana situado dentro de la gama de diámetros que va desde 0,1
hasta 1 \mum, preferiblemente desde 0,1 hasta 0,7 \mum, y más
preferiblemente desde 0,1 hasta 0,4 \mum. Los menores diámetros
de poro medios de la capa de separación selectiva son desventajosos
debido al incompleto franqueo de las proteínas totales del plasma a
través de la estructura porosa.
En otra realización de la presente invención la
membrana de fibra hueca está caracterizada por una distribución de
tamaños de poro en la que los tamaños de poro a una distancia entre
la superficie de la pared interior de la membrana (la superficie
del lumen) y la superficie de la pared exterior de la membrana son
los más pequeños y aumentan hacia la superficie de la pared
interior y la superficie de la pared exterior, respectivamente.
El procedimiento de la presente invención para
la fabricación de membranas microporosas, y en particular de
membranas de separación de plasma, es un procedimiento de separación
de fases inducida por difusión (DIPS). El diámetro medio de los
poros selectivos de tales membranas de separación de plasma está
situado dentro de la gama de diámetros que va desde 0,1 hasta 0,4
\mum. La estructura porosa junto a la zona de tamaños de poro
"selectivos" tiene poros mayores de hasta varias \mum. Para
lograr tales poros mayores junto a la capa selectiva de la
estructura, el proceso de separación de fases tiene que ser llevado
a cabo lentamente para permitir la generación de los poros
comenzando con un tamaño de poro de aproximadamente 0,1 \mum y más
o usando vapor en un lado de la pared de la membrana. Para permitir
un lento proceso de separación de fases, la cantidad de solvente
para el polímero, que es en nuestro caso NAP
(N-alquil-2-pirrolidona)
y preferiblemente NMP
(N-metil-2-pirrolidona),
tiene que ser lo suficientemente grande en el fluido central.
Uno de los descubrimientos importantes de la
presente invención fue el de que el incrementar la cantidad de NAP
en el fluido central conduce a un incremento del tamaño de poro en
la capa interior. Además se descubrió que el incrementar la
cantidad de NAP en el fluido central, pasando de p. ej. un 60% en
peso o menos a aproximadamente un 68% en peso, conduce a un
incremento de la rugosidad de la superficie interior de la membrana
de fibra hueca. Sorprendentemente, el incrementar adicionalmente la
cantidad de NAP en el fluido central conduce de nuevo a una
disminución de la rugosidad. Entonces, por encima de una determinada
concentración de NAP de aproximadamente un 90% en peso, la
rugosidad aumenta extremadamente de nuevo. Éste es un fenómeno que
no sería normalmente de esperar. Así, en una estrecha ventana de la
gama de concentraciones de entre un 70 y un 90% en peso de NAP en
el fluido central puede conseguirse una superficie lisa (véase la
Figura 1).
El tamaño de poro y la rugosidad superficial son
dos parámetros esenciales de la membrana de separación de la
presente invención. Un tamaño de poro lo suficientemente grande es
importante para lograr el requerido franqueo de las proteínas del
plasma (un alto coeficiente de tamizado). La anchura de la
distribución de tamaños de poro es también de gran importancia para
permitir que todas las proteínas del plasma franqueen esta membrana.
Sin embargo, el incrementar la concentración de NAP en el fluido
central para lograr unos mayores tamaños de poro conduce a un más
lento proceso de separación de fases (una precipitación más lenta y
una más lenta formación de la estructura de membrana), lo cual
redunda en una disminución de la estabilidad de la membrana.
Además, la rugosidad de la superficie interior de la membrana deberá
mantenerse lo más baja posible para minimizar o evitar la
hemólisis. El reto era el de encontrar una ventana de producción que
permita ajustar (I) una concentración de NAP en el fluido central
lo suficientemente alta como para generar una morfología que permita
que pasen todas las proteínas del plasma, (II) una rugosidad
aceptable para que no se produzca hemólisis o bien se produzca tan
sólo una hemólisis reducida, (III) una composición del baño de
precipitación y de la atmósfera de vapor o aire húmedo encima del
baño de precipitación adecuada para obtener una estructura lo
suficientemente abierta en el exterior y en la sección transversal,
(IV) unas estables condiciones de hilatura.
Los presentes inventores han identificado ahora
una ruta de elaboración que permite la producción de membranas de
separación de plasma que se ajustan al deseado perfil de
propiedades.
Se presenta en la Tabla 1 un ejemplo de
condiciones de elaboración preferidas para la producción de una
membrana de separación de plasma según la presente invención. Se
bombea a través de una matriz de hilatura la solución de polímeros
y se forma así la fibra hueca líquida. La concentración de NMP en el
fluido central conduce a la formación de una estructura microporosa
abierta en la parte interior de la membrana. Los poros más pequeños
(capa selectiva) no están en la superficie que establece contacto
con la sangre, sino en algún sitio en la sección transversal de la
membrana. La composición del baño de precipitación junto con la
atmósfera de vapor de agua que rodea a la solución de polímeros que
es extrusionada desde la tobera de hilatura conduce a la formación
de una estructura exterior y general (sección transversal) muy
abierta. La estructura general y los poros en el exterior de la
membrana son mucho mayores (véase la Figura 2). El reto de la
invención era el de ajustar las condiciones de hilatura para lograr
el perfil de propiedades de la membrana, es decir, las propiedades
relativas a la biocompatibilidad, a la hemólisis y al alto
coeficiente de tamizado y a la alta tasa de filtración referida al
tiempo.
El vocablo "viscosidad" con respecto a la
solución de polímeros de la presente invención significa la
viscosidad dinámica, sino se indica otra cosa. Las unidades de la
viscosidad dinámica de la solución de polímeros son los centipoises
(cp) o mPa x seg. Para medir la viscosidad de la solución de
polímeros se usó un Reómetro comercial de la Rheometric Scientific
Ltd (SR 2000). La solución de polímero se pone entre dos placas de
temperatura controlada. La medición se lleva a cabo a 22ºC. Todas
las otras condiciones de medición son según las instrucciones del
fabricante.
La preparación de haces de membranas después del
proceso de hilatura es necesaria para preparar el haz de fibras de
una manera adecuada para los ensayos de rendimiento (medición del
coeficiente de tamizado de las proteínas totales y determinación de
las propiedades de hemólisis de la membrana). El primer paso de
elaboración es el de fijar las fibras cerca de sus extremos
mediante un filamento. El haz de fibras es transferido al interior
de un tubo de esterilización y es entonces esterilizado. Tras la
esterilización se corta el haz de fibras a una longitud definida de
23 cm. El siguiente paso de elaboración consiste en cerrar los
extremos de las fibras. Un control óptico asegura que estén bien
cerradas todas las fibras. Entonces se transfieren los extremos del
haz de fibras al interior de sendos tapones de encapsulación. Se
fija mecánicamente el tapón de encapsulación y se acopla a los
tapones de encapsulación por sobre los mismos un tubo de
encapsulación. A continuación de ello se hace la encapsulación con
poliuretano. Tras la encapsulación debe asegurarse que el
poliuretano pueda endurecerse por espacio de al menos un día. En el
siguiente paso de elaboración se corta a una longitud definida el
haz de membranas encapsulado. El último paso de elaboración
consiste en un control óptico del haz de fibras. Durante este paso
de elaboración se comprueban la calidad del corte (si el corte es
liso o si hay cualesquiera daños producidos por la cuchilla) y la
calidad de la encapsulación (si ha quedado reducido el número de
fibras abiertas del proceso de hilatura debido a la encapsulación
de fibras o si hay vacíos visibles donde no hay poliuretano). Tras
el control óptico se almacenan en seco los haces de membranas antes
de ser los mismos usados para los distintos ensayos de
rendimiento.
Los minimódulos, es decir los haces de fibras en
una caja, se preparan mediante pasos de elaboración similares a los
de la preparación de manojos hechos a mano. Los minimódulos son
necesarios para asegurar una protección de las fibras y un método
de fabricación muy limpio, dado que los ensayos de biocompatibilidad
se realizan con plasma humano. La fabricación de los minimódulos se
diferencia en los aspectos siguientes con respecto a la preparación
de los haces hechos a mano: I) el haz de fibras se corta a una
longitud definida de 20 cm, II) el haz de fibras es transferido al
interior de la caja antes de ser cerradas las fibras, y III) el
minimódulo se pone en un horno de secado al vacío durante la noche
antes del proceso de encapsulación.
\vskip1.000000\baselineskip
El coeficiente de tamizado de las proteínas
totales de una membrana se determina bombeando sangre bovina con un
definido hematócrito bajo condiciones definidas (velocidad de
cizallamiento [ajustando el Q_{B}], TMP) a través de un haz de
membranas y determinando la concentración de proteínas totales en la
corriente de alimentación, en el retenido y en el filtrado. Si la
concentración de proteínas totales en el filtrado es de cero, se
obtiene un coeficiente de tamizado del 0%. Si la concentración de
proteínas totales en el filtrado es igual a la concentración de
proteínas en la corriente de alimentación y en el retenido, se
obtiene un coeficiente de tamizado del 100%. El muestreo tiene
lugar como muy pronto a los 10 minutos de haber sido ajustada una
TMP constante. El ensayo se realiza en el modo de una sola pasada.
La sangre bovina es calentada mediante un intercambiador de calor
hasta 37ºC antes de entrar en el haz de fibras. Las muestras de
retenido y de corriente de alimentación son centrifugadas antes de
la determinación de la concentración de proteínas totales. La
determinación de las proteínas totales se hace fotométricamente. El
ensayo puede ser modificado para determinar la estabilidad a largo
plazo del coeficiente de tamizado de las proteínas totales. En este
caso se aplica una TMP constante a lo largo de un programa de mayor
duración.
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo de hemólisis se realiza de una manera
similar a cómo se lleva a cabo el ensayo del coeficiente de
tamizado anteriormente descrito. Las presiones transmembrana que se
aplican están situadas dentro de la gama de presiones transmembrana
que va desde 30 hasta 150 mm Hg. Antes del muestreo se espera por
espacio de al menos 10 minutos para asegurar que se dé una
situación equilibrada. Después del ensayo las muestras de colección
de sangre son centrifugadas, y no se toman muestras de retenido para
la determinación de la hemoglobina libre. La determinación de la
hemoglobina libre se hace fotométricamente. El valor de la
hemoglobina libre en el filtrado es ajustado con el valor de la
muestra de colección de sangre para obtener el contenido de
hemoglobina libre generada por la membrana. En paralelo se crea una
curva patrón para obtener la correlación entre la densidad óptica
medida y el contenido de hemoglobina libre. La curva patrón se
prepara diluyendo un ml de sangre bovina directamente al comienzo
con 9 ml de agua destilada. Tras centrifugación se toma 1 ml del
supernatante y se diluye con 9 ml de solución isotónica de cloruro
sódico. Esto representa el patrón del 1%. Partiendo de este patrón
del 1% se hace mediante dilución una serie de adicionales
concentraciones situadas dentro de la gama que va desde el 0,05
hasta el 1%. Usando estas concentraciones se crea la curva patrón
midiendo la correspondiente densidad óptica. Un nivel de
hemoglobina de menos de 0,2 en la fracción de plasma generada está
caracterizado como "no" hemolítico o "poco" hemolítico.
Las concentraciones de más de 0,2 pueden ser identificadas
visualmente (cambio de color) como hemolíticas. Las mediciones
detalladas se llevan a cabo fotométricamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usan los dos métodos siguientes para
caracterizar las propiedades de biocompatibilidad de la
membrana:
Se miden los niveles de
trombina-antitrombina III (TAT) y se hacen cuentas
de plaquetas tras el paso de plasma rico en plaquetas (PRP) por
junto a la membrana, a través de la membrana, y en la colección de
sangre como marcador de la trombogenicidad. El experimento se
realiza en un modo recirculante puesto que para realizar el ensayo
en el "modo de una sola pasada" se requiere un gran volumen de
plasma.
\vskip1.000000\baselineskip
La activación del complemento, tal como es
generada por el complejo de complemento terminal (TCC), es medida
antes y después del paso de plasma humano fresco a través del
minimódulo. Adicionalmente se mide la generación de TCC en el
filtrado. El experimento se realiza en un modo recirculante, puesto
que para efectuar el ensayo en el "modo de una sola pasada" se
requiere un gran volumen de plasma. Los detalles de la medición de
la activación del complemento son como los descritos por Deppisch,
R. et al., Fluid Phase Generation of Terminal Complement
Complex as a Novel Index of Biocompatibility. Kidney International.
1990. 37: pp. 696-706.
La activación del complemento está relacionada
no tan sólo con la activación celular, sino también con la
activación de la fracción plasmática. En el caso de la separación de
plasma y subsiguiente tratamiento, como por ejemplo adsorción, la
activación del complemento por doble filtración se convierte en una
cuestión importante. En caso de una incrementada activación del
complemento, es decir, en caso de una incrementada generación de
TCC, el plasma activado puede ocasionarle graves problemas de salud
al paciente si le es reinfundido al paciente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una solución de polímeros disolviendo
un 18,0% en peso de polietersulfona (PES; Ultrason 6020 de BASF),
un 3,25% en peso de polivinilpirrolidona de bajo peso molecular
(PVP; K30 de BASF) y un 8,0% en peso de polivinilpirrolidona de
alto peso molecular (PVP; K85 o K90 de BASF) y un 6,0% en peso de
agua en un 70,75% en peso de N-metilpirrolidona
(NMP). La viscosidad de la solución de polímeros a temperatura
ambiente era de
61810 mPa x seg.
61810 mPa x seg.
Para preparar la solución, la NMP y el agua se
pusieron en un matraz de tres cuellos con agitador de rastrillo en
el cuello central. Entonces se procedió a añadir la PVP a la NMP y
se efectuó agitación a 50ºC hasta haberse formado una solución
clara homogénea. Finalmente fue añadida la polietersulfona (PES). La
mezcla fue agitada a 50ºC hasta haberse obtenido una solución clara
altamente viscosa. La solución caliente fue enfriada hasta 20ºC y
desgasificada. Para desgasificar completamente la solución, la
solución de polímeros altamente viscosa fue transferida al interior
de un recipiente de acero inoxidable estable, el recipiente fue
cerrado herméticamente, y se aplicó vacío al recipiente. La
solución fue desgasificada a 50 mm Hg por espacio de 6 horas.
Durante este proceso de desgasificación el recipiente fue movido
para crear una mayor superficie y un menor espesor de película de
la solución de polímeros en el recipiente para mejorar el proceso de
desgasificación.
Para formar una membrana la solución de
polímeros fue calentada hasta 50ºC y pasada a través de una matriz
de hilatura al interior de un baño de precipitación. Se usó como
fluido central una mezcla de un 25,0% en peso de agua y un 75,0% en
peso de NMP. La temperatura de la matriz era de 45ºC. La membrana de
fibra hueca fue formada a una velocidad de hilatura de 13 m/min. El
capilar líquido que salía de la matriz fue pasado al interior de un
baño de agua calentada (baño de precipitación) que tenía una
temperatura de 85ºC. El vapor creado por el baño de calentamiento
rodeaba a la fibra. La distancia entre la salida de la matriz y el
baño de precipitación era de 5 cm. La membrana de fibra hueca
formada fue guiada a través de 5 distintos baños de agua que tenían
una temperatura de 65ºC. Finalmente, la membrana fue bobinada en un
equipo de bobinado. Las fibras fueron puestas en haces y lavadas
con agua a 75ºC para eliminar las trazas de NMP y los residuos de
polímeros hidrosolubles.
La membrana de fibra hueca resultante tenía un
diámetro interior de 328 \mum, un diámetro exterior de 426 \mum
y una estructura de membrana totalmente asimétrica. El coeficiente
de tamizado de las proteínas totales medido fue de un 100% a
presiones transmembrana (TMP) de 30, 70 y 110 mm Hg (caudal de
sangre medio Q_{B}: 4,1 ml/min., velocidad de cizallamiento
media: 260 l/seg.). El grado de hemoglobina libre como valor del
filtrado corregido (véase la descripción de los métodos) estaba por
debajo del límite de comienzo de la hemólisis de 0,2 para los
valores sometidos a ensayo de 30, 70 y 110 mm Hg.
Se muestran en la Figura 3 micrografías
electrónicas de barrido de la superficie interior y de la sección
transversal de la membrana. La pared de la membrana presenta una
estructura asimétrica que tiene una estructura general del tipo de
la de una esponja. La superficie interior es una superficie
relativamente lisa.
\vskip1.000000\baselineskip
En el Ejemplo 2 se usaron las mismas
composiciones de la solución de polímeros y del baño de
precipitación como en el Ejemplo 1. La viscosidad de la solución de
polímeros a temperatura ambiente era de 62500 mPa x seg. Se usó
como fluido central una mezcla de un 20,0% en peso de agua y un
80,0% en peso de NMP. El proceso de formación de la membrana era el
mismo como en el Ejemplo 1, exceptuando que la temperatura de la
matriz era de 50ºC, la distancia entre la matriz y el baño de
precipitación era de 4 cm, y la temperatura del baño de
precipitación era de 50ºC.
La membrana de fibra hueca resultante tenía un
diámetro interior de 320 \mum, un diámetro exterior de 420 \mum
y una estructura de membrana totalmente asimétrica. El coeficiente
de tamizado de las proteínas totales fue de un 100% a una presión
transmembrana (TMP) de 50 mm Hg (caudal de sangre medio Q_{B}: 3,1
ml/min., velocidad de cizallamiento media: 255 l/seg.). El grado de
hemoglobina libre como valor del filtrado corregido estaba por
debajo del límite del comienzo de la hemólisis de 0,2 para el valor
sometido a ensayo de 50 mm Hg.
Se muestra en la Figura 4 una micrografía
electrónica de barrido de la superficie interior. La superficie
interior es una superficie muy lisa.
\global\parskip0.900000\baselineskip
En el Ejemplo 3 se usaron las mismas
composiciones de la solución de polímeros y del baño de
precipitación como en el Ejemplo 1. La viscosidad de la solución de
polímeros a temperatura ambiente era de 62500 mPa x seg. Se usó
como fluido central una mezcla de un 22,0% en peso de agua y un
78,0% en peso de NMP. El proceso de formación de la membrana fue el
mismo como en el Ejemplo 1, exceptuando que la temperatura de la
matriz era de 50ºC, la distancia entre la matriz y el baño de
precipitación era de 8 cm, y la temperatura del baño de
precipitación era de 50ºC. Además, como añadidura con respecto a los
ejemplos 1 y 2, la fibra líquida que salía de la matriz de hilatura
pasaba por un conducto de hilatura de 6 cm de longitud que discurría
desde la salida de la matriz hasta una distancia de aproximadamente
2 cm de la superficie del baño de precipitación encima de la misma.
El conducto de hilatura proporcionaba un espacio de atmósfera
acondicionada de vapor o aire húmedo que rodeaba a la fibra al
trasladarse la misma desde la salida de la matriz de hilatura hacia
el interior del baño de precipitación. El vapor o aire húmedo era
ahí generado por la evaporación del agua del baño de precipitación.
En este ejemplo no fue aportado vapor adicional desde una fuente
externa.
La membrana de fibra hueca resultante tenía un
diámetro interior de 318 \mum, un diámetro exterior de 422 \mum
y una estructura de membrana totalmente asimétrica. El coeficiente
de tamizado de las proteínas totales fue de un 100% a presiones
transmembrana (TMP) de 50, 100 y 150 mm Hg (caudal de sangre medio
Q_{B}: 3,0 ml/min., velocidad de cizallamiento media: 250
l/seg.). Adicionalmente se determinó a una TMP de 50 mm Hg la
estabilidad a largo plazo del coeficiente de tamizado de las
proteínas totales. El coeficiente de tamizado de las proteínas
totales era de un 100% al cabo de 15 minutos y de un 95% al cabo de
60 minutos. El grado de hemoglobina libre como valor del filtrado
corregido (véase la descripción del método) estaba por debajo del
límite del comienzo de la hemólisis de 0,2 para el valor sometido a
ensayo de 30 mm Hg.
Fueron realizadas mediciones de la
trombogenicidad, y la membrana producida presentaba excelentes
propiedades de trombogenicidad (datos no ilustrados).
En el Ejemplo 4 se usaron las mismas
composiciones de la solución de polímeros y del baño de
precipitación como en el Ejemplo 1. La viscosidad de la solución de
polímeros a temperatura ambiente era de 51400 mPa x seg. Se usó
como fluido central una mezcla de un 22,0% en peso de agua y un
78,0% en peso de NMP. El proceso de formación de la membrana fue el
mismo como en el Ejemplo 1, exceptuando que la temperatura de la
matriz era de 55ºC, la distancia entre la matriz y el baño de
precipitación era de 4 cm, y la temperatura del baño de
precipitación era de 80ºC. Además, como añadidura con respecto a los
ejemplos 1 y 2, el capilar líquido que salía de la matriz pasaba
por un conducto de hilatura que tenía una longitud de 2 cm al
interior del baño de precipitación.
La membrana de fibra hueca resultante tenía un
diámetro interior de 319 \mum, un diámetro exterior de 417 \mum
y una estructura de membrana totalmente asimétrica. El coeficiente
de tamizado de las proteínas totales fue de un 97% a una presión
transmembrana (TMP) de 50 mm Hg y de un 100% a una presión
transmembrana (TMP) de 100 mm Hg (caudal de sangre medio Q_{B}:
3,2 ml/min., velocidad de cizallamiento media: 265 l/seg.). El
grado de hemoglobina libre como valor del filtrado corregido (véase
la descripción del método) estaba por debajo del límite del
comienzo de la hemólisis de 0,2 para los valores sometidos a ensayo
de 50 y 100 mm Hg.
Se muestra en la Figura 5 una micrografía
electrónica de barrido de la superficie interior. La superficie
interior es una superficie muy lisa.
La activación del complemento fue medida con
micromódulos en comparación con las membranas Plasmaphan® y
Cuprophan® (Membrana, Alemania). La Figura 6 presenta gráficamente
los resultados. Los valores del TCC de la membrana producida en el
Ejemplo 4 eran muy bajos en comparación con las membranas
Plasmaphan® y Cuprophan®.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet DE 102004008220 [0012]
\vskip1.000000\baselineskip
\bulletDEPPISCH, R. et al.
Fluid Phase Generation of Terminal Complement Complex as a Novel
Index of Biocompatibility. Kidney International, 1990, vol. 37, 696-706 [0072]
Claims (29)
1. Procedimiento de fabricación de una membrana
de fibra hueca asimétrica que comprende los pasos de
extrusionar una solución de polímeros a través
de la rendija anular exterior de una tobera de hilatura de fibra
hueca, extrusionando simultáneamente un fluido central a través del
taladro interior de la tobera de hilatura de fibra hueca, al
interior de un baño de precipitación, donde
la solución de polímeros contiene de un 10 a un
26% en peso de polisulfona (PSU), polietersulfona (PES) o
poliariletersulfona (PAES), de un 8 a un 15% en peso de
polivinilpirrolidona (PVP), de un 55 a un 75% en peso de
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP) y de un 3 a un 9% en peso de agua.
El fluido central contiene de un 70 a un 90% en
peso de
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP) y de un 10 a un 30% en peso de agua, y
el baño de precipitación contiene de un 0 a un
20% en peso de
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP) y de un 80 a un 100% en peso de agua.
2. El procedimiento de la reivindicación 1,
donde la solución de polímeros contiene de un 15 a un 21% en peso
de polisulfona (PSU), polietersulfona (PES) o poliariletersulfona
(PAES), de un 10 a un 12,5% en peso de polivinilpirrolidona (PVP) y
de un 60 a un 70% en peso de
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP), y preferiblemente de un 17 a un 19% en peso de polisulfona
(PSU), polietersulfona (PES) o poliariletersulfona (PAES), de un
10,75 a un 11,75% en peso de polivinilpirrolidona (PVP) y de un 63
a un 66,5% en peso de
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP).
3. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde la solución de polímeros
contiene de un 4 a un 8% en peso de agua, y preferiblemente de un 5
a un 7% en peso de agua.
4. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde el fluido central contiene de
un 73 a un 87% en peso de
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP) y de un 23 a un 27% en peso de agua, y preferiblemente de un
75 a un 85% en peso de
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP) y de un 15 a un 25% en peso de agua.
5. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde el baño de precipitación (PB)
contiene de un 0 a un 10% en peso de
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP) y de un 90 a un 100% en peso de agua, preferiblemente de un 0
a un 5% en peso de
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP) y de un 95 a un 100% en peso de agua, y con la máxima
preferencia el baño de precipitación (PB) consta de agua pura.
6. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde La
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP) en la solución de polímeros, en el fluido central y en el
baño de precipitación, de estar presente, es la misma o distinta,
con la máxima preferencia es la misma, y es seleccionada de entre
los miembros del grupo que consta
N-metil-2-pirrolidona
(NMP),
N-etil-2-pirrolidona
(NEP),
N-octil-2-pirrolidona
(NOP) o mezclas de las mismas.
7. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde la
N-alquil-2-pirrolidona
(NAP) en la solución de polímeros, en el fluido central y en el
baño de precipitación, de estar presente, es la misma y es
N-metil-2-pirrolidona
(NMP).
8. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde la polivinilpirrolidona (PVP) en
la solución de polímeros consta de una mezcla de al menos dos
homopolímeros de polivinilpirrolidona, teniendo uno de los
homopolímeros de polivinilpirrolidona (= PVP de bajo peso molecular)
un peso molecular relativo medio de aproximadamente 10.000 g/mol a
100.000 g/mol, y preferiblemente de poco más o menos 30.000 g/mol a
60.000 g/mol, y teniendo otro de los homopolímeros de
polivinilpirrolidona (= PVP de alto peso molecular) un peso
molecular relativo medio de aproximadamente 500.000 g/mol a
2.000.000 g/mol, y preferiblemente de poco más o menos 800.000
g/mol a 2.000.000 g/mol.
9. El procedimiento de la reivindicación 7,
donde en la solución de polímeros y sobre la base del peso total de
la solución de polímeros, la PVP de bajo peso molecular está
presente en una cantidad de un 5,7 a un 11,7% en peso y la PVP de
alto peso molecular está presente en una cantidad de un 2,3 a un
4,3% en peso, preferiblemente la PVP de bajo peso molecular está
presente en una cantidad de un 7,1 a un 8,9% en peso y la PVP de
alto peso molecular está presente en una cantidad de un 2,9 a un
3,6% en peso, y con la máxima preferencia la PVP de bajo peso
molecular está presente en una cantidad de aproximadamente un 3,25%
en peso y la PVP de alto peso molecular está presente en una
cantidad de aproximadamente un 8,0% en peso.
10. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde el baño de precipitación (PB)
tiene una temperatura que está situada dentro de la gama de
temperaturas que va desde 30 hasta 100ºC, preferiblemente desde 40
hasta 90ºC, y con la máxima preferencia desde 50 hasta 80ºC.
11. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde la tobera (hilera) de hilatura
de fibra hueca es mantenida a una temperatura situada dentro de la
gama de temperaturas que va desde 10 hasta 90ºC, preferiblemente
desde 20 hasta 80ºC y más preferiblemente desde 40 hasta 60ºC,
siendo dicha temperatura con la máxima preferencia de
aproximadamente 50ºC.
12. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde la distancia entre la salida de
descarga de la tobera (hilera) de hilatura de fibra hueca y la
superficie del baño de precipitación está situada dentro de la gama
de valores que va desde 0,5 hasta 20 cm, preferiblemente desde 1
hasta 15 cm, más preferiblemente desde 5 hasta 10 cm, y con la
máxima preferencia desde 7 hasta 9 cm.
13. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde la velocidad de hilatura de la
membrana de fibra hueca está situada dentro de la gama de valores
que va desde 1 hasta 40 m/min., preferiblemente desde 3 hasta 40
m/min. y más preferiblemente desde 5 hasta 20 m/min., siendo dicha
velocidad de hilatura con la máxima preferencia de aproximadamente
13 m/min.
14. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde la solución de polímeros tiene
una viscosidad, medida a temperatura ambiente, de 30.000 a 100.000
mPa x seg. (centipoises).
15. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde la solución de polímeros que es
extrusionada desde la tobera de hilatura es expuesta a una atmósfera
de una mezcla de vapor y aire húmedo.
16. El procedimiento la reivindicación 15, donde
la temperatura de la mezcla de vapor y aire húmedo es de al menos
15ºC, preferiblemente de al menos 30ºC, y como máximo de 75ºC, y
preferiblemente como máximo de 60ºC.
17. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 15 y 16, donde la humedad en la atmósfera de la
mezcla de vapor y aire húmedo es de entre un 60 y un 100%.
18. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 17, donde la atmósfera de la mezcla de vapor
y aire húmedo comprende un solvente contenido en un porcentaje de
entre un 0,5 y un 5%.
19. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 17, donde el vapor y/o aire húmedo es aportado
desde una fuente externa e introducido en la atmósfera que rodea a
la solución de polímeros extrusionada desde la tobera de
hilatura.
20. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde se prevé un conducto de hilatura
que parte de la tobera de hilatura o cabeza de hilatura y termina
(desemboca) a una distancia de la superficie del baño de
precipitación encima de la misma, con lo cual a lo largo de su
longitud el conducto de hilatura rodea a la solución de polímeros
que es extrusionada desde la tobera de hilatura y se traslada al
baño de precipitación.
21. El procedimiento de la reivindicación 20,
donde el conducto de hilatura tiene una forma cilíndrica o una forma
rectangular.
22. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 20 y 21, donde el conducto de hilatura tiene una
longitud de 1 a 20 cm, preferiblemente de 3 a 13 cm, y con la máxima
preferencia de 5 a 7 cm.
23. Membrana de fibra hueca obtenible por el
procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22.
24. La membrana de fibra hueca de la
reivindicación 23, caracterizada por un coeficiente de
tamizado de las proteínas totales del plasma de > 0,90, y
preferiblemente > 0,95.
25. La membrana de fibra hueca de cualquiera de
las reivindicaciones 23 y 24, caracterizada por un diámetro
interior situado dentro de la gama de diámetros que va desde 100
hasta 500 \mum, preferiblemente desde 150 hasta 450 \mum, y más
preferiblemente desde 200 hasta 400 \mum.
26. La membrana de fibra hueca de cualquiera de
las reivindicaciones 23 a 25, caracterizada por un espesor
de pared situado dentro de la gama de valores que va desde 20 hasta
150 \mum, preferiblemente desde 30 hasta 125 \mum, y más
preferiblemente desde 40 hasta 100 \mum.
27. La membrana de fibra hueca de cualquiera de
las reivindicaciones 23 a 26, caracterizada por un diámetro
de poro medio de la capa de separación selectiva de la membrana
situado dentro de la gama de diámetros que va desde 0,1 hasta 1
\mum, preferiblemente desde 0,1 hasta 0,7 \mum, y más
preferiblemente desde 0,1 hasta 0,4 \mum.
28. La membrana de fibra hueca de cualquiera de
las reivindicaciones 23 a 27, caracterizada por una
distribución de tamaños de poro en la que los tamaños de poro a una
distancia entre la superficie de la pared interior de la membrana
(superficie del lumen) y la superficie de la pared exterior de la
membrana son los más pequeños y aumentan hacia la superficie de la
pared interior y la superficie de la pared exterior,
respectivamente.
29. Uso de la membrana de fibra hueca de
cualquiera de las reivindicaciones 23 a 28 o preparada por el
procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para la
separación de plasma, filtración de plasma, microfiltración,
terapia con plasma o filtración celular.
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