ES2342274T3 - Reduccion estereoespecifica de sapogen-3-onas. - Google Patents
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Abstract
Método para preparar de manera estereoespecífica una 3β-hidroxi-5β-H-sapogenina esteroidea o un derivado de la misma, que comprende reducir una 3-ceto-5β-H-sapogenina esteroidea usando un agente reductor que comprende un organoborano seleccionado de un trialquil o triarilborohidruro de metal alcalino, y en el que la 3β-hidroxi-5β-H-sapogenina esteroidea o un derivado de la misma es un compuesto de fórmula general: **(Ver fórmula)** en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son, independientemente entre sí, H, alquilo C1-4, OH u OR, en el que R = arilo C6-12 o alquilo C1-4, o R5 y R6 pueden representar juntos un grupo =O (carbonilo) o carbonilo protegido, R10 representa β-OH, un grupo de azúcar con enlace β-O o cualquier grupo éster orgánico β, en el que el agente reductor es el reactivo de organoborano en el que los grupos orgánicos contienen más de dos átomos de carbono y la sapogenina obtenida es predominantemente una 3β-hidroxi,5β-H-sapogenina.
Description
Reducción estereoespecífica de
sapogen-3-onas.
La presente invención se refiere a la síntesis
estereoespecífica de
3-hidroxi-5\beta-H-sapogeninas
esteroideas y sus derivados.
Se ha mostrado que ciertas sapogeninas y sus
derivados (más particularmente, sapogeninas que presentan un átomo
de hidrógeno 5\beta, y más particularmente compuestos que
presentan un grupo 3-hidroxilo y un átomo de
hidrógeno 5\beta, tales como sarsasapogenina, episarsasapogenina,
esmilagenina y epismilagenina) tienen utilidad en el tratamiento
del deterioro cognitivo y otros estados. Tal actividad se describe,
por ejemplo, en los documentos WO-99/48482,
WO-99/48507, WO-01/49703,
WO-02/079221 y WO-01/23406, las
descripciones de los cuales se incorporan al presente documento
como referencia. El esquema para nombrar el sistema de anillo y las
posiciones de los carbonos usado en el presente documento es tal
como se proporciona en estas publicaciones anteriores.
La bibliografía describe métodos para la
síntesis de 3-hidroxi-esteroides y
3-hidroxi-sapogeninas esteroideas.
Por ejemplo, se ha efectuado la síntesis de
3\beta-hidroxi-5\alpha-H-esteroides
a partir de los
3-ceto-5\alpha-H-esteroides
correspondientes con borohidruro de sodio en tetrahidrofurano y
metanol o mediante el uso de hidruro de aluminio y litio en dietil
éter (Helv. Chim. Acta, 66, 192-217
(1983)).
La patente estadounidense n.º 3.875.195 (1975),
cuya descripción se incorpora al presente documento como referencia,
describe la reducción catalítica de
3-ceto-5\beta-H-esteroides
para dar
3\beta-hidroxi-5\beta-H-esteroides
en un ácido carboxílico inferior con níquel Raney e hidrógeno a
presión. Estos investigadores observan que la reducción de
Meerwein-Ponndorf-Verley (MPV)
conduce a mezclas de 3\alpha- y
3\beta-hidroxi-esteroides en
partes iguales. Está descrito que la separación de tales mezclas es
difícil.
Desde la introducción de la familia de agentes
reductores de trialquilborohidruro altamente impedidos, comúnmente
conocidos como Selectrides®, que comenzó a principios de la década
de 1970 (Brown et al., J. Am. Chem. Soc. 94,
7159-7161 (1972)), han aparecido varias
publicaciones en las que se han aplicado estos agentes reductores a
ciertos métodos sintéticos de esterol. Por ejemplo, en
Steroids, 36, 299-303 (1980),
Steroids, 45, 39-51 (1985), J. Chem. Soc.
Commun. 1239-1240 (1982), Tetrahedron,
40, 851-854 (1984), Helv. Chim. Acta, 66,
192-217 (1983), patente estadounidense n.º 6.150.336
(2000) y Tetrahedron, 45, 3717-3730 (1989),
cuyas descripciones se incorporan al presente documento como
referencia, se describen las reducciones estereoespecíficas de
selectride de ciertos
3-ceto-5\beta y
3-ceto-5\alpha-esteroides
para dar sus 3\beta-OH,
5\beta-H y 3\alpha-OH,
5\alpha-H-esteroles
respectivos.
En relación con las sapogeninas esteroideas, la
técnica describe la síntesis de esmilagenina mediante la reducción
de esmilagenona con isopropóxido de aluminio en alcohol
isopropílico, la reducción de MPV (Marker et al., J.
Amer. Chem. Soc., 62, 2525 (1940)). Marker ha descrito la
reducción de MPV de sarsasapogenona para dar una mezcla de
sarsasapogenina y episarsasapogenina (Marker y Rohrmann, J. Amer.
Chem. Soc., 61, 943 (1939)). Las descripciones de estas
publicaciones se incorporan al presente documento como
referencia.
La técnica también ha descrito ciertas
hidrogenaciones catalíticas, tal como se muestra a modo de ejemplo
mediante la preparación de Blunden de epitigogenina a partir de
tigogenona usando la hidrogenación sobre un catalizador de Adams
(óxido de platino (IV)) en ácido acético glacial que contiene ácido
clorhídrico al 2% (J. Nat. Prod. 42, 478-482
(1979); Onderstepoort J. Vet. Res., 61,
351-359 (1994)). Marker ha descrito la
hidrogenación de sarsasapogenona usando el catalizador de Adams en
etanol para dar episarsasapogenina (Marker y Rohrmann, J. Amer.
Chem. Soc., 61, 943 (1939)). La técnica también ha descrito la
reducción con borohidruro de sodio, tal como se muestra a modo de
ejemplo mediante la preparación de Miles de episarsasapogenina a
partir de sarsasapogenona usando borohidruro de sodio (J. Agric.
Food Chem., 41, 914-917 (1993)). La técnica
también ha descrito la reducción con hidruro de litio y aluminio,
tal como se muestra a modo de ejemplo mediante la preparación de
Djerassi de epismilagenina a partir de esmilagenona (J. Am. Chem.
Soc., 74, 422-424, (1952)) y la preparación de
Lajis de episarsasapogenina a partir de sarsasapogenona
(Steroids, 58, 387-389 (1993)). Las
descripciones de estas publicaciones se incorporan al presente
documento como referencia.
En las patentes estadounidenses n.º^{s}
5.703.052 (1997), 5.807.834 (1998) y 5.939.398 (1999), cuyas
descripciones se incorporan al presente documento como referencia,
describen métodos para la síntesis de
3\alpha-hidroxi-5\alpha-H-sapogeninas
usando K-Selectride® a bajas temperaturas.
El documento WO-02/079221
(publicado el 10 de octubre de 2002), describe en el ejemplo 6, una
síntesis de episarsasapogenina mediante la reducción de
sarsasapogenona usando tri-terc-butoxialuminohidruro de
litio. Sin embargo, esta publicación no es técnica anterior en
todos los países.
La presente invención busca proporcionar una
síntesis estereoespecífica mejorada de
3\beta-hidroxi,5\beta-H
sapogeninas definidas y descritas en dichas publicaciones
WO-99/48482, WO-99/48507,
WO-01/49703, WO-02/079221 y
WO-01/23406, así como sus derivados tales como, por
ejemplo, las saponinas correspondientes y otras formas
fisiológicamente aceptables que son sales y ésteres, que pueden
servir como profármacos.
En una realización más preferida, la presente
invención busca proporcionar una síntesis estereoespecífica
eficiente de sarsasapogenina y esmilagenina.
La presente invención proporciona en un primer
aspecto un método para preparar de manera estereoespecífica una
3\beta-hidroxi-5\beta-H-sapogenina
esteroidea o un derivado de la misma, que comprende reducir una
3-ceto-5\beta-H-sapogenina
esteroidea usando un agente reductor que comprende un organoborano
impedido o un hidruro de organoaluminio.
La
3\beta-hidroxi-5\beta-H-sapogenina
esteroidea formada inicialmente mediante dicha reducción
estereoespecífica, puede convertirse luego en una forma derivada
deseada, por ejemplo, usando técnicas de derivatización bien
conocidas en la técnica. Dicha conversión puede tener lugar in
situ o en un sistema de reacción diferente, y puede ser
simultánea con la reducción o posterior a la misma.
La expresión "organoborano impedido" tal
como se usa en el presente documento se refiere a agentes reductores
de trialquil o triarilborohidruro de metal alcalino, tales como,
por ejemplo, tri-sec-butilborohidruro de litio,
trisiamilborohidruro de litio o trifenilborohidruro de litio, o a
los agentes reductores correspondientes con litio sustituido por
potasio o sodio. Preferiblemente, los grupos alquilo contienen desde
3 hasta 7 átomos de carbono. Preferiblemente, los grupos arilo
contienen desde 6 hasta 12 átomos de carbono y pueden estar
sustituidos con alquilo. Tales agentes reductores se denominan
algunas veces colectivamente agentes reductores "Selectride",
aunque debe entenderse que tal como se usa en el presente documento
el término "Selectride" no pretende limitar la invención a un
agente reductor obtenido de cualquier fabricante o fuente
particular, y pueden usarse tales agentes reductores de cualquier
fabricante o fuente. Para una discusión más detallada, véase
"Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic
Synthesis", por J. Seyden-Penne (VCH Publishers,
Inc). Los organoboranos impedidos preferidos para su uso en la
presente invención son tri-sec-butilborohidruro de litio
(L-Selectride), tri-sec-butilborohidruro de
potasio (K-Selectride),
tri-sec-butilborohidruro de sodio
(N-Selectride), trisiamilborohidruro de litio
(LS-Selectride), trisiamilborohidruro de potasio
(KS-Selectride), trifenilborohidruro de potasio y
trifenilborohidruro de litio.
Mediante la selección apropiada del agente
reductor, el método permite que se prepare una gama de
3\beta-hidroxi,5\beta-H-sapogeninas
sustancial o al menos predominantemente en forma
estereoisoméricamente pura con un rendimiento global bueno o
excelente (por ejemplo, por encima de aproximadamente el 80% de
conversión) a partir de un material de partida disponible
comercialmente o preparado fácilmente, evitando generalmente la
difícil separación de las mezclas de isómeros.
El uso de los agentes reductores de organoborano
impedido no se ha aplicado anteriormente a las
3-ceto-5\beta-H-sapogeninas
esteroideas. La preparación de Miles (J Agric. Food Chem.,
41, 914-917 (1993)) de episarsasapogenina utilizó
borohidruro de sodio como reactivo reductor, aún cuando se conocía
el reactivo más selectivo LTBA en el momento en que fue descrito
este trabajo.
Como el agente reductor es relativamente un
organoborano altamente impedido (grupos orgánicos de más de dos
átomos de carbono), la sapogenina obtenida es predominantemente una
3\beta-hidroxi,5\beta-H-sapogenina.
La expresión
3-ceto,5\beta-H-sapogenina
se usa en el presente documento por conveniencia, para referirse al
material de partida para la reducción, y no implica necesariamente
la saturación o la ausencia de grupos ceto en otras partes de la
molécula, por ejemplo, fuera del anillo A, siempre que, si es
necesario, cualquier sitio reactivo de manera no deseable en otras
partes de la molécula esté protegido adecuadamente. El material de
partida
3-ceto,5\beta-H-sapogenina
puede ser diferente del producto final deseado en partes de la
molécula distintas de la posición 3 en el anillo A; en este caso,
la(s) conversión/conversiones necesaria(s) se
realizarán de una manera conocida por los expertos en esta técnica,
como parte de la ruta sintética global que conduce al producto
final deseado.
El material de partida
3-ceto,5\beta-H-sapogenina
esteroidea puede prepararse adecuadamente mediante la oxidación de
la 3-OH-sapogenina correspondiente.
Por ejemplo, se ha preparado sarsasapogenona mediante la oxidación
con dicromato de piridinio tal como se describe por Miles (J.
Agric Food Chem., 41, 914-917 (1993)), la
oxidación de Jones tal como se describe por Blunden (J. Nat.
Prod., 42, 478-482 (1979)) y en el documento
WO-98/07741, cuyas descripciones se incorporan al
presente documento como referencia. Se ha producido esmilagenona a
partir de diosgenona (preparado en sí mediante la oxidación de
diosgenina) utilizando la reducción del doble enlace de la cetona
\alpha,\beta-insaturada [Marker et al.,
J. Am. Chem. Soc. 2525 (1940), Irismetov & Goryaev,
Izv. Akad. Nauk Kaz. SSR, Ser. Khim., 2,
47-52 (1981)].
En una realización preferida de la invención, se
prepara el material de partida
3-ceto,5\beta-H-sapogenina
esteroidea mediante la hidrogenación catalítica heterogénea de una
\Delta^{4},3-ceto-sapogenina
esteroidea correspondiente, por ejemplo, diosgenona. La
hidrogenación catalítica heterogénea convierte la
\Delta^{4},3-ceto-sapogenina
esteroidea predominantemente en el producto
5\beta-H,3-cetona correspondiente,
por ejemplo, esmilagenona, que luego se reduce según el primer
aspecto de la presente invención.
La hidrogenación catalítica heterogénea puede
realizarse adecuadamente usando hidrógeno y un catalizador de
paladio en un disolvente orgánico. Preferiblemente, el catalizador
de paladio se presenta en un soporte tal como, por ejemplo, sulfato
de bario, carbonato de calcio, grafito o carbón. Preferiblemente, se
usa el paladio en una forma reducida previamente.
Cuando la diosgenona es el material de partida y
la hidrogenación catalítica va seguida por la reducción de la
esmilagenona usando un agente reductor de organoborano impedido, el
producto obtenido es esmilagenina.
De forma global, la presente invención
proporciona un procedimiento para la síntesis de sapogeninas
esteroideas útiles, por ejemplo, esmilagenina o epismilagenina, a
partir de materiales fácilmente disponibles, por ejemplo,
diosgenina, utilizando reducciones selectivas para controlar la
estereoquímica, tal como se representa para estos compuestos
específicos a continuación en el esquema 1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los métodos de la presente invención pueden
usarse para la preparación de una 3\beta-hidroxi
5\beta-H-sapogenina esteroidea,
tal como sarsasapogenina y esmilagenina. Profármacos y otras formas
fisiológicamente aceptables de las sapogeninas (es decir, ésteres y
sales, véase anteriormente) pueden prepararse a partir de los
3-OH-compuestos de manera
convencional, tal como se describe en más detalle a
continuación.
\newpage
El método de la presente invención se usa para
preparar productos finales de sapogenina seleccionados de compuestos
de fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son,
independientemente entre sí, H, alquilo C_{1-4},
OH u OR (en el que R = arilo C_{6-12} o alquilo
C_{1-4}), o R_{5} y R_{6} pueden representar
juntos un grupo =O (carbonilo) o carbonilo
protegido,
la estereoquímica en el centro de carbono 3 (es
decir, el carbono del anillo A al que está unido el grupo R_{10})
puede ser o bien R o bien S, y
R_{10} puede ser \beta-OH,
un grupo de azúcar con enlace \beta-O o cualquier
grupo éster orgánico \beta (que incluye ésteres alifáticos y de
aminoácidos).
Excepto cuando se específica en la fórmula
anterior usando el convenio de cuñas y línea de trazos, y excepto
siempre que la estereoespecificidad sea una característica de la
invención, la estereoquímica en la fórmula no está especificada y
están incluidos todos los estereoisómeros y mezclas de isómeros.
La expresión "sales fisiológicamente
aceptables" significa las sales de adición de ácido inorgánico y
orgánico, y las sales de adición de base, relativamente no tóxicas,
de compuestos de la presente invención. Estas sales pueden
prepararse in situ durante el aislamiento y la purificación
finales de los compuestos o haciendo reaccionar por separado el
compuesto purificado. Véase, por ejemplo, S. M. Berge et al.,
Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 66: págs.
1-19 (1977), que se incorpora al presente documento
como referencia.
La expresión "éster orgánico" tal como se
usa en el presente documento se refiere a cualquier éster que puede
formarse mediante la reacción del compuesto en el que R_{10} es OH
con un ácido orgánico de formación de éster o un derivado activado
del mismo. El ácido orgánico puede ser, por ejemplo, un ácido
carboxílico alifático o un aminoácido. Sin limitación, el grupo
éster orgánico puede seleccionarse, por ejemplo, de: catilato
(etoxicarboniloxilo), acetato, succinato, propionato,
n-butirato, i-butirato, valerato,
isovalerato, n-caproato, iso-caproato,
dietilacetato, octanoato, decanoato, laurato, miristato, palmitato,
estearato, benzoato, fenilacetato, fenilpropionato, cinamato,
ftalilo, glicinato, alaninato, valinato, fenilalaninato,
isoleucinato, metioninato, argininato, aspartato, cisteinato,
glutaminato, histidinato, lisinato, prolinato, serinato, treoninato,
triptofanato, tirosinato, fumerato, maleato, grupo alifático
sustituido, por ejemplo, cloroacetato, metoxiacetato, grupos éster
de aminoácido protegido, por ejemplo,
Boc-aminoglicinato
(Boc=t-butoxicarbonilo),
Boc-aminovalinato,
CBZ-aminoglicinato (CBZ=benciloxicarbonilo),
CBZ-aminoalinato, y grupos éster aromático
sustituidos, por ejemplo, p-bromobenzoiloxilo,
m-bromobenzoiloxilo,
p-metoxibenzoiloxilo, clorobenzoato tal como
p-clorobenzoiloxilo, diclorobenzoato tal como
2,4-diclorobenzoiloxilo, nitrobenzoato tal como
p-nitrobenzoiloxilo o
3,5-dinitrobenzoiloxilo, etc.
La expresión "azúcar" tal como se usa en el
presente documento se refiere particularmente a un mono-, di- o
tri-sacárido y formas aciladas del mismo. Sin
limitación, un azúcar de este tipo puede ser, por ejemplo, una
mono-aldosa o cetosa que tiene 5 ó 6 átomos de
carbono, preferiblemente en forma de furanosa o piranosa ciclada, o
bien como el anómero \alpha o bien como el anómero \beta y que
tienen isomería óptica D o L. Los ejemplos de azúcares adecuados
incluyen glucosa, manosa, fructosa, galactosa, maltosa, celobiosa,
sacarosa, ramnosa, xilosa, arabinosa, fucosa, quinovosa, apiosa,
lactosa, galactosa-glucosa,
glucosa-arabinosa, fucosa-glucosa,
ramnosa-glucosa,
glucosa-glucosa-glucosa,
glucosa-ramnosa, manosa-glucosa,
glucosa-(ramnosa)-glucosa,
glucosa-(ramnosa)-ramnosa,
glucosa-(glucosa)-glucosa,
galactosa-(ramnosa)-galactosa y derivados acilados,
(por ejemplo, acetilados), de los mismos.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La
3-ceto,5\beta-H-sapogenina
esteroidea, el material de partida para la etapa que da como
resultado la preparación de la sapogenina deseada según el primer
aspecto de la presente invención, preferiblemente corresponde a la
sapogenina deseada en todos los puntos de la molécula excepto el
grupo de la posición 3. Sin embargo, si es necesario o deseable,
pueden aplicarse grupos protectores adecuados para la reducción, y
posteriormente eliminarse para producir la sapogenina deseada.
La expresión "grupos protectores" usada en
el presente documento se refiere a grupos que se usan para proteger
grupos funcionales reactivos, por ejemplo, grupos hidroxilo o
carboxilo, cuando éstos se desean en el producto final, para evitar
su participación no deseada en las reacciones. Pueden usarse grupos
protectores convencionales según la práctica convencional, por
ejemplo véase T. W. Green y P. G. M. Wuts en "Protective Groups in
Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991; J. F. W McOmie en
"Protective Groups in Organic Chemistry" Plenum Press,
1973.
Se han descubierto varios reactivos para
efectuar selectividad para dar o bien esmilagenina o bien
epismilagenina, tal como se muestra a continuación en la tabla 1
(los porcentajes de selectividad se refieren a los componentes en
el producto bruto). Sorprendentemente, se ha encontrado que el uso
de K-, L- o N-Selectride®
(tri-sec-butilborohidruro de potasio, litio o sodio) o el
trifenilborohidruro correspondiente conduce a la formación del
3\beta-hidroxilo, por ejemplo, esmilagenina, de
una manera altamente estereoselectiva. El uso del agente reductor
trietilborohidruro de litio menos impedido conduce a la formación
del 3\alpha-hidroxilo, por ejemplo,
epismilagenina, de una manera altamente estereoselectiva.
En la reducción estereoselectiva de las
3-ceto,5\beta-H-sapogeninas
esteroideas según la presente invención, se ha encontrado que es
posible obtener en el producto final una razón molar del
3-hidroxi-esteroide predominante
obtenido con respecto al 3-epímero alternativo, de
al menos aproximadamente 10:1, con ejemplos de al menos
aproximadamente 15:1.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Sorprendentemente, se ha encontrado, que bajas
temperaturas (por ejemplo, alrededor de -78ºC) no son esenciales
para el método de la presente invención. En general, puede llevarse
a cabo la reducción a temperaturas de desde -100ºC hasta 25ºC,
preferiblemente desde -40ºC hasta 25ºC, lo más preferiblemente a
aproximadamente de -10ºC a 10ºC, y adecuadamente en un disolvente
seleccionado de tetrahidrofurano (THF),
2-metiltetrahidrofurano (MTHF), tolueno,
1,4-dioxano, terc-butil metil éter y mezclas
de estos disolventes, lo más preferiblemente THF.
En una realización preferida, el material de
partida
3-ceto,5\beta-H-sapogenina
esteroidea, por ejemplo, esmilagenona, se prepara mediante la
hidrogenación catalítica heterogénea de una
\Delta^{4},3-ceto-sapogenina
esteroidea correspondiente, por ejemplo, diosgenona.
Esta
\Delta^{4},3-ceto-sapogenina
esteroidea, por ejemplo, diosgenona, se prepara en sí
preferiblemente mediante una oxidación de la
\Delta^{5},3-hidroxi-sapogenina
esteroidea correspondiente, por ejemplo, diosgenina, para dar la
cetona \alpha\beta-insaturada. Se observará que
la reducción directa de diosgenina usando paladio sobre carbono
como catalizador da predominantemente el producto 5\alpha,
tigogenina.
Marker (Marker et al., J. Am. Chem.
Soc., 62, 2525 (1940)) ha mostrado que puede lograrse la
reducción de diosgenona para dar esmilagenona con el catalizador
sulfato de bario-paladio en una disolución de éter
bajo hidrógeno. La baja concentración (500 volúmenes; los volúmenes
de procesamiento normales están en el intervalo de
5-30 volúmenes) y la alta carga del catalizador
(1000%; las cargas normales del catalizador están en el intervalo
del 1-20%) hacen al procedimiento tal como se
describe inviable y poco rentable para el trabajo a gran escala.
Una consideración adicional es que el éter es inadecuado para el
trabajo a gran escala por motivos de seguridad.
Otros investigadores, han investigado también la
reducción de diosgenona a esmilagenona. Djerassi redujo diosgenona
(10 g) en etanol (450 ml) sobre Pd al 10%-C reducido previamente
(0,8 g) a presión atmosférica. Se aisló la esmilagenona bruta
mediante la precipitación con agua y se recristalizó en
cloroformo/metanol proporcionando esmilagenona pura (7,2 g, 72%)
con un punto de fusión de 179-183ºC. El rendimiento
no cambió cuando se llevó a cabo la reacción en presencia de
hidróxido de potasio (3 g). Una muestra analíticamente pura fundía a
186-188ºC (Djerassi, Yashin y Rosenkranz, J. Am.
Chem. Soc., 74, 422 (1952)). Este procedimiento se ve afectado
por una baja dilución debida a la baja solubilidad de diosgenona en
etanol.
En la series del pregnano, Suvorov ha encontrado
que la piridina tiene un efecto marcado tras el resultado de tales
reacciones de hidrogenación. Normalmente, en este trabajo, el
catalizador de elección fue paladio al 10% sobre carbonato de
calcio (Pd-CaCO_{3}). En tales casos se encontró
que la selectividad era marcadamente superior para aquellas
reacciones realizadas en disolventes alcohólicos, incluso con la
adición de cáustico (Suvorov y Yaroslavtseva, Steroids, 1270
(1961)). El tratamiento final empleado en este estudio implicaba la
extinción sobre ácido clorhídrico diluido y la extracción del
producto en cloroformo. Se lavó el extracto orgánico con ácido
clorhídrico diluido, disolución acuosa de bicarbonato de sodio al 8%
y agua hasta dar neutro en el tornasol. Tales métodos conducen a la
producción de grandes cantidades de residuos acuosos que contienen
piridina y disolventes halogenados que requieren eliminación,
aumentando el coste del procesamiento.
Irismetov demostró que puede lograrse la alta
selectividad en la reducción de diosgenona para dar esmilagenona.
En este trabajo se hidrogenó diosgenona (1 g) sobre Pd al
5%-CaCO_{3} (1 g) en piridina (30 ml) a presión atmosférica. Tras
la filtración para eliminar el catalizador y la evaporación del
disolvente, se cristalizó el residuo en alcohol para dar un sólido
que fundió a 209-211ºC. No se facilita el
rendimiento (Irismetov y Goryayev, Izv. Akad. Nauk Kaz. SSR,
Ser. Khim., 2, 47 (1982)). Para la producción a gran escala,
este trabajo se ve afectado por altas cargas del catalizador (100%)
y soluciones diluidas. La piridina es un disolvente nocivo y se usa
más generalmente en cantidades estequiométricas como eliminador de
ácido en un trabajo a gran escala.
La patente estadounidense n.º 736.818 reivindica
la reducción de
3-ceto-\Delta^{4}-esteroides
para dar 5\beta-H-esteroides con
un catalizador de paladio, en presencia de una base inorgánica y un
medio anhidro. El disolvente preferido es metanol y la base
preferida es hidróxido de potasio. Diosgenona no se muestra a modo
de ejemplo. Se encontró que la diosgenona es escasamente soluble en
alcoholes (específicamente etanol), lo que haría a este
procedimiento muy diluido. Un método de este tipo requiere también
un procedimiento de tratamiento final extractivo.
La patente estadounidense n.º 763.301 hace
referencia a la utilidad del álcali (es decir, hidróxido de sodio o
de potasio) para aumentar la cantidad de producto
5\beta-H en la reducción de
3-ceto-\Delta^{4}-esteroides.
Esta patente reivindica específicamente la utilidad de la
trietilamina en este contexto. De los disolventes elegidos se
mencionan etanol, éter, acetato de etilo y metilciclohexano, siendo
1,4-dioxano el disolvente preferido.
Se ha realizado el sorprendente descubrimiento
de que el uso de paladio sobre un soporte tal como sulfato de bario
(Pd-BaSO_{4}) o carbonato de calcio
(Pd-CaCO_{3}) en un disolvente adecuado
proporciona un procedimiento económico y reproducible a escala.
Específicamente, se han descubierto procedimientos que funcionan a
concentraciones viables comercialmente usando cargas bajas del
catalizador. Además, se ha encontrado sorprendentemente que las
formas reducidas de estos catalizadores son más selectivas que las
formas no reducidas tal como se muestra a continuación en la tabla
2.
También son catalizadores adecuados para el
procedimiento Pd al 5%/grafito (Johnson Matthey tipo 450) y Pd al
10%/C (Johnson Matthey tipo 39).
Pueden seleccionarse los disolventes adecuados
de tetrahidrofurano (THF), 2-metiltetrahidrofurano,
tolueno, 1,4-dioxano, acetato de etilo,
metil-iso-butilcetona, lo más preferiblemente THF. Se
encuentra que estos disolventes son ventajosos con respecto a la
piridina. Con estos disolventes, puede hacerse funcionar el
procedimiento a una concentración de 1 volumen a 50 volúmenes,
preferiblemente de 3-30 volúmenes y lo más
preferiblemente a 3-10 volúmenes. La carga del
catalizador está en el intervalo del 1 al 25%, preferiblemente del 1
al 10% y lo más preferiblemente del 1-5%.
Sorprendentemente, se ha descubierto que el
aumento en la presión daba como resultado una selectividad inferior
para el procedimiento. Preferiblemente, se hace funcionar la
reacción a 1-5 bar de hidrógeno y lo más
preferiblemente a 1-2 bar de hidrógeno.
También se encontró que la temperatura aumentada
reducía la selectividad. La reacción se hace funcionar
preferiblemente a 15-75ºC, preferiblemente a
20-50ºC y lo más preferiblemente a
20-30ºC.
El THF ofrecía una solubilidad mejorada de
diosgenona en comparación con etanol y otros posibles disolventes
de sustitución de éter tales como dietoximetano y terc-butil
metil éter. Esto proporciona un rendimiento superior y un
procedimiento más económico. Este procedimiento proporcionaba un
tratamiento final sencillo en comparación con el sistema de
etanol/hidróxido de sodio acuoso.
El tratamiento final consistía en la
concentración de la mezcla de reacción y el aislamiento de la
esmilagenona. Opcionalmente, puede reciclarse el disolvente.
Varios disolventes fueron eficaces para obtener
la purificación de la esmilagenona, incluyendo ciclohexano,
2-butanona, acetona, 2-propanol y
metanol; ejemplos de éstos se muestran a continuación en la tabla
3.
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\vskip1.000000\baselineskip
Un aspecto preferido de la invención es tomar
una disolución de esmilagenona en THF desde la hidrogenación
directamente hacia la reducción según el primer aspecto de la
presente invención. Esto evita la necesidad de tratamiento final,
aislamiento y secado de la esmilagenona intermedia, lo que
proporciona ahorro en el tiempo y el uso del equipo y por tanto,
mejoras esperadas en los costes de fabricación. Sorprendentemente,
se ha encontrado que las impurezas generadas por este procedimiento
(principalmente epitigogenina y epismilagenina) pueden eliminarse
mediante la recristalización de la esmilagenina bruta.
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El compuesto preparado según cada aspecto de la
presente invención puede recuperarse a partir de la mezcla de
reacción mediante medios convencionales. Por ejemplo, los compuestos
pueden recuperarse separando por destilación el disolvente de la
mezcla de reacción o, si es necesario después de separar por
destilación el disolvente de la mezcla de reacción, vertir el
residuo en agua seguido por la extracción con un disolvente orgánico
inmiscible con agua y separando por destilación el disolvente del
extracto. Adicionalmente, si se desea, el producto puede
purificarse mediante diversas técnicas bien conocidas, tales como
recristalización, re-precipitación o las diversas
técnicas de cromatografía, notablemente cromatografía en columna o
cromatografía en capa fina preparativa.
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Los siguientes ejemplos ilustran, sin
limitación, la síntesis de esmilagenina, utilizando reducciones
selectivas para controlar la estereoquímica. Los ejemplos
comparativos ilustran también la conversión estereoespecífica de
3\alpha-hidroxi,5\beta-H-sapogeninas
en
3\beta-hidroxi,5\beta-H-sapogeninas
y derivados de las mismas, y la síntesis de episarsasapogenina y
epismilagenina.
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Se disolvió esmilagenona (657 g) en
tetrahidrofurano (4000 ml) y se purgó la disolución con nitrógeno y
se enfrió para proporcionar una temperatura interna de
aproximadamente -10ºC. Se añadió L-Selectride® (2400
ml 1 M en THF) durante aproximadamente 50 minutos y se agitó
durante 90 minutos. Se añadió lentamente una disolución de ácido
cítrico (600 g) en agua (2000 ml), manteniendo la temperatura por
debajo de 0ºC. Se permitió que la mezcla se calentara hasta
temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Se separó y se
extrajo la fase acuosa con diclorometano (2000 ml) y se separaron
las fases. Se extrajo la fase acuosa con diclorometano (1500 ml).
Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (4000 ml) y
se secaron sobre MgSO_{4}. Se evaporaron los extractos orgánicos
hasta sequedad para producir esmilagenina.
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Se añadió K-Selectride® (1600
ml; 1 M en THF) a una disolución de esmilagenona (500 g) en THF
(3500 ml) a aproximadamente -15ºC bajo una atmósfera de nitrógeno.
Se agitó la mezcla de reacción a esta temperatura durante 30
minutos y se extinguió con ácido cítrico acuoso (393 g en 1300 ml de
agua), manteniendo la temperatura interna a aproximadamente 0ºC. Se
calentó la mezcla hasta temperatura ambiente y se evaporó el THF a
presión atmosférica hasta que precipitó un sólido. Se separó por
filtración el sólido y se secó en la bomba.
Se disolvió el sólido en diclorometano (DCM)
(6000 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó dando un sólido
blanco, que se recristalizó en alcohol isopropílico (IPA) (5000 ml)
proporcionando esmilagenina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió N-Selectride® (0,64
ml, 1 M en THF) a una disolución de esmilagenona (206 mg) en THF (10
ml) durante 10 minutos a -78ºC. Se agitó la mezcla y se extinguió
con ácido cítrico acuoso al 10% (2 g en 20 ml de agua) y se extrajo
el producto en DCM (2 x 50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó
dando un aceite incoloro. Se llevó el aceite a acetona (20 ml) y se
añadió agua (50 ml). Se recogió el precipitado mediante filtración
y se secó proporcionando esmilagenina (200 mg; al 97%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió diosgenona (500 g) en
tetrahidrofurano (THF) (2500 ml) a 40-45ºC y se
inertizó con nitrógeno. Se añadió Pd al 5%-BaSo_{4} (reducido)
(100 g); se purgó el matraz con hidrógeno y se agitó bajo una
atmósfera de hidrógeno durante aproximadamente 6 horas. Se enfrió
el matraz hasta temperatura ambiente y se eliminó el catalizador
mediante filtración a través de un lecho de Celite (50 g). Se
evaporó el disolvente produciendo la esmilagenona bruta como un
residuo sólido.
Se repitió este procedimiento y se combinaron
los dos lotes (902,8 g) y se resuspendieron en ciclohexano (2260
ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante
aproximadamente 30 minutos. Se recogió el sólido mediante
filtración y se secó en un horno de vacío a aproximadamente 40ºC
durante la noche produciendo esmilagenona purificada (749,1 g;
75%).
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Se disolvió diosgenona (700 g) en
tetrahidrofurano (THF) (4500 ml) y se inertizó con nitrógeno. Se
trató la mezcla con carbón activo (35 g) y se hidrogenó sobre Pd al
5%-BaSO_{4} (reducido) (35 g) a 25ºC y 2,5 bar de hidrógeno. Se
eliminó el catalizador mediante filtración y se concentró la mezcla
hasta aproximadamente un cuarto del volumen. Se añadió agua (3000
ml) durante aproximadamente 30 minutos y se filtró el sólido
resultante. Se lavó el sólido con metanol (560 ml) y se secó a
vacío a 40-50ºC proporcionando esmilagenona (630 g,
90%).
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Se disolvió diosgenona (500 g) en
tetrahidrofurano (2500 ml) y se inertizó con nitrógeno. Se añadió Pd
al 5%-BaSO_{4} (reducido) (100 g); se purgó el matraz con
hidrógeno y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante
aproximadamente 5 horas. Se eliminó el catalizador mediante la
filtración a través de un lecho de Celite (20 g). Se lavó el
residuo con tetrahidrofurano (1000 ml) y la disolución se usó
directamente en la siguiente fase.
Se añadió K-Selectride® (1600
ml; 1 M en tetrahidrofurano) a la disolución de esmilagenona (500 g)
en tetrahidrofurano desde arriba a aproximadamente -15ºC bajo una
atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a esta
temperatura durante 30 minutos y se extinguió con ácido cítrico
acuoso (393 g en 1300 ml de agua), manteniendo la temperatura
interna a aproximadamente 0ºC. Se calentó la mezcla hasta
temperatura ambiente y se evaporó el tetrahidrofurano a presión
atmosférica hasta que precipitó un sólido. Se separó por filtración
el sólido y se secó en la bomba.
Se disolvió el sólido en diclorometano (6000
ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó dando un sólido blanco, que
se recristalizó en 2-propanol (5000 ml). Se
recristalizó adicionalmente el sólido en acetona (5000 ml). Se
recristalizó adicionalmente el sólido en acetona (3500 ml). Se secó
el sólido a 80ºC en un horno de vacío proporcionando la
esmilagenina pura (154,5 g).
p.f. 184,7-187,0ºC;
[\alpha]D^{20} = -73,3º; IR \nu_{máx} 3456, 2928,
1451, 1376, 1050, 979, 896 cm^{-1}; ESI-EM m/z
417
[M+1]^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): entre otros \delta 4,39 (1H, q a, J = 8 Hz), 4,10 (1H, s a), 3,46 (1H, dd a, J = 11 Hz), 3,39 (1H, t, J = 11 Hz), 0,98 (3H, s), 0,97 (3H, d, J = 7 Hz), 0,79 (3H, d, J = 7 Hz), 0,76 (3H, s) ppm; ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 126 MHz): \delta 14,47; 16,43; 17,10; 20,83; 23,86; 26,48; 26,50; 27,75; 28,73; 29,89; 30,24; 31,32; 31,73; 33,46; 35,21; 35,21; 36,45; 39,78; 40,24; 40,63; 41,54; 56,41; 62,19; 66,79; 66,98; 80,87; 109,20 ppm; C 77,94%; H 10,75% (valor teórico para C_{27}H_{44}O_{3}: C 77,84%; H 10,64%).
[M+1]^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): entre otros \delta 4,39 (1H, q a, J = 8 Hz), 4,10 (1H, s a), 3,46 (1H, dd a, J = 11 Hz), 3,39 (1H, t, J = 11 Hz), 0,98 (3H, s), 0,97 (3H, d, J = 7 Hz), 0,79 (3H, d, J = 7 Hz), 0,76 (3H, s) ppm; ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 126 MHz): \delta 14,47; 16,43; 17,10; 20,83; 23,86; 26,48; 26,50; 27,75; 28,73; 29,89; 30,24; 31,32; 31,73; 33,46; 35,21; 35,21; 36,45; 39,78; 40,24; 40,63; 41,54; 56,41; 62,19; 66,79; 66,98; 80,87; 109,20 ppm; C 77,94%; H 10,75% (valor teórico para C_{27}H_{44}O_{3}: C 77,84%; H 10,64%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió L-Selectride® (527 ml;
1 M en tetrahidrofurano) a una disolución de esmilagenona (156 g) en
tetrahidrofurano (obtenida mediante la hidrogenación de diosgenona)
a aproximadamente -10ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agitó
la mezcla de reacción a esta temperatura durante 30 minutos, se
permitió que se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó
durante la noche. Se extinguió la mezcla mediante la adición de una
mezcla de ácido cítrico acuoso (311 g en 3800 ml de agua) y
diclorometano (2200 ml), manteniendo la temperatura interna por
debajo de 30ºC. Se separó la fase acuosa y se volvió a extraer con
diclorometano (400 ml). Se lavaron los extractos orgánicos
combinados con ácido cítrico acuoso (160 g en 2200 ml de agua) y se
destilaron hasta un volumen bajo. Se añadió
2-propanol (3000 ml) y se redestiló la mezcla hasta
aproximadamente ½ volumen. Se añadió 2-propanol
(1500 ml) adicional y se destiló la mezcla hasta aproximadamente ½
volumen. Se calentó la mezcla a reflujo y se permitió que se
enfriara. Posteriormente, se enfrió la mezcla hasta
0-10ºC y se filtró. Se secó el sólido en un horno
de vacío a 60-65ºC proporcionando esmilagenina. El
rendimiento es de 94,0 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
8
Se añadió gota a gota
tri-terc-butoxialuminiohidruro de litio (1 M en
tetrahidrofurano, 99 ml) a una disolución de esmilagenona (32,0 g,
77,2 mmoles) en tetrahidrofurano (800 ml) a una velocidad tal que se
mantuvo una temperatura de 14-16ºC. Una vez se
completó la adición, se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante unas dos horas adicionales. Se extinguió el agente reductor
restante mediante la adición cuidadosa de una disolución de cloruro
de amonio (30 g en 400 ml de agua). Se filtró la mezcla y se lavó el
sólido con diclorometano (300 ml). Se evaporaron los filtrados
combinados y se repartió el residuo entre diclorometano (300 ml) y
agua (300 ml). Se extrajo adicionalmente la fase acuosa con
diclorometano (2 x 300 ml). Se secaron las fases orgánicas
combinadas (MgSO_{4}) y se evaporaron proporcionando un sólido
blanco (25,7 g). Se recristalizó el sólido en acetona (1250 ml) y
se secó el sólido resultante (19,0 g) en un horno de vacío a 40ºC
durante la noche. Se purificó adicionalmente el sólido calentando
una suspensión en acetona (1425 ml). Se secó el sólido resultante
en un horno de vacío a 40ºC durante la noche. Finalmente, se
purificó el sólido mediante recristalización en
2-propanol (300 ml) y se filtró en caliente la
disolución para eliminar cualquier producto inorgánico. Se enfrió
el filtrado, se filtró y se secó el sólido a 60ºC en un horno de
vacío durante la noche proporcionando epismilagenina (9,0 g).
p.f 223-227ºC;
[\alpha]D^{25} = -64º(c = 5 g l^{-1}, CHCl_{3}); IR
\nu_{máx} (KBr) 3392, 2937, 1451, 1369, 1051, 982, 864
cm^{-1}; ESI-EM m/z 417 [M+1)^{+};
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): entre otros \delta 4,40 (1H, q
a, J = 8 Hz), 3,62 (1H, septete, J = 10, 10, 5, 5 Hz),
3,48 (1H, dd a, J = 11 Hz), 3,37 (1H, t, J = 11 Hz),
0,97 (3H, d, J = 7 Hz), 0,95 (3H, s), 0,79 (3H, d, J
= 7 Hz), 0,75 (3H, s) ppm; ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 75 MHz) entre
otros: \delta 14,91; 16,85; 17,55; 20,99; 23,78; 27,08; 27,49;
30,68; 31,75; 32,18; 35,09; 35,75; 35,85; 40,62; 40,91; 41,04;
41,99; 42,39; 56,74; 62,59; 67,23; 72,10; 81,30; 109,64 ppm; C
77,77%; H 10,59% (valor teórico para C_{27}H_{44}O_{3}: C
77,84%; H 10,64%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
9
Se añadió una disolución de azodicarboxilato de
diisopropilo (0,81 g, 4,0 mmoles) en THF seco (2 ml) a una
disolución con agitación de epismilagenina (0,83 g, 2,0 mmoles),
trifenilfosfina (1,05 g, 4,0 mmoles) y ácido benzoico (0,49 g, 4,0
mmoles) en THF seco (20 ml). Se agitó la mezcla a temperatura
ambiente y se monitorizó mediante CCF. Tras 2 horas todo el
material de partida se había consumido. Se eliminó el disolvente a
vacío, se disolvió el jarabe residual en éter (30 ml) y se lavó la
disolución con hidrogenocarbonato de sodio saturado acuoso (25 ml).
Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se pasó por un lecho de
sílice corto, lavándose el lecho con éter. Se concentraron los
lavados combinados y el filtrado a vacío proporcionando benzoato de
esmilagenina como un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
10
Se añadió una disolución de azodicarboxilato de
diisopropilo (0,81 g, 4,0 mmoles) en THF seco (2 ml) a una
disolución con agitación de episarsasapogenina (0,83 g, 2,0 mmoles),
trifenilfosfina (1,05 g, 4,0 mmoles) y ácido benzoico (0,49 g, 4,0
mmoles) en THF seco (20 ml). Se agitó la mezcla a temperatura
ambiente y se monitorizó mediante CCF. Tras 2 horas todo el
material de partida se había consumido. Se eliminó el disolvente a
vacío, se disolvió el jarabe residual en éter (30 ml) y se lavó la
disolución con hidrogenocarbonato de sodio saturado acuoso (25 ml).
Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se pasó por un lecho de
sílice corto, lavándose el lecho con éter. Los lavados combinados y
el filtrado se concentraron a vacío proporcionando benzoato de
sarsasapogenina como un sólido blanco.
p.f. 173-175ºC; ^{1}H RMN (500
MHz, CDCl_{3}): \delta 0,77 (3H, s,
18-CH_{3}), 1,00 (3H, d, J = 6,7 Hz,
21-CH_{3}), 1,04 (3H, s,
19-CH_{3}), 1,08 (3H, d, J = 7,0 Hz,
27-CH_{3}), 1,1-2,1 (27H,
multiplete complejo, alifático), 3,31 (1H, d a, J = 10,9 Hz,
26-OCHH), 3,96 (1H, dd a, J = 10,9,
2,0 Hz, 26-OCHH), 4,42 (1H, m,
16-OCH), 5,34 (1H, s a, H-3), 7,44
(2H, t a, J = 7,6 Hz, aromático H), 7,55 (1H, t a, J
= 7,6 Hz, H aromático), 8,05 (1H, d a, J = 7,6 Hz, H
aromático) ppm; ^{13}C RMN (125,6 MHz, CDCl_{3}): \delta
14,56; 16,28; 16,71; 21,17; 24,28; 25,41; 26,01; 26,19; 26,69;
27,31; 31,02; 31,33; 31,98; 35,37; 35,57; 37,92; 40,28; 40,48;
40,91; 42,36; 56,63 (C-14); 62,33
(C-17); 65,36 (C-26); 71,54
(C-3); 81,22 (C-16); 109,94
(C-22); 128,54 (C aromático); 129,73 (C aromático);
131,39 (C aromático); 132,9 (C aromático); 166,13 (carbonilo)
ppm.
\newpage
Ejemplo comparativo
11
Se añadió una disolución de
tri-terc-butoxialuminohidruro de litio en THF (1 M, 41,71 kg)
(durante aproximadamente 2 horas) a una disolución con agitación de
sarsasapogenona (17,38 kg) en THF seco (aproximadamente 70 kg) a de
-23 a -30ºC bajo nitrógeno seco. Se lavó la línea de procedimiento
con THF y se agitó la mezcla a de -23 a -30ºC durante
aproximadamente 3 horas. Se extinguió cuidadosamente la disolución
resultante con una disolución de sulfato de sodio acuoso (5,67 kg
en 28,67 kg de agua). Se eliminaron las sales inorgánicas mediante
filtración y se lavaron con THF (184 kg). Se añadió agua (63,18 kg)
y se eliminó la mayor parte del THF mediante destilación. Se añadió
agua adicional (126,44 kg) y se aisló el producto mediante
filtración. Se lavó el producto con agua (2 x 17,38 kg) y acetona
(4 x 13,73 kg). Se secó el producto a 35-40ºC
proporcionando episarsasapogenina (14,48 kg).
Claims (18)
1. Método para preparar de manera
estereoespecífica una
3\beta-hidroxi-5\beta-H-sapogenina
esteroidea o un derivado de la misma, que comprende reducir una
3-ceto-5\beta-H-sapogenina
esteroidea usando un agente reductor que comprende un organoborano
seleccionado de un trialquil o triarilborohidruro de metal alcalino,
y en el que la
3\beta-hidroxi-5\beta-H-sapogenina
esteroidea o un derivado de la misma es un compuesto de fórmula
general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son,
independientemente entre sí, H, alquilo C_{1-4},
OH u OR, en el que R = arilo C_{6-12} o alquilo
C_{1-4}, o R_{5} y R_{6} pueden representar
juntos un grupo =O (carbonilo) o carbonilo
protegido,
R_{10} representa \beta-OH,
un grupo de azúcar con enlace \beta-O o cualquier
grupo éster orgánico \beta,
en el que el agente reductor es el reactivo de
organoborano en el que los grupos orgánicos contienen más de dos
átomos de carbono y la sapogenina obtenida es predominantemente una
3\beta-hidroxi,5\beta-H-sapogenina.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Método según la reivindicación 1, en el que
el organoborano se selecciona de tri-sec-butilborohidruro de
litio, tri-sec-butilborohidruro de potasio,
tri-sec-butilborohidruro de sodio, trisiamilborohidruro de
litio, trisiamilborohidruro de potasio, trifenilborohidruro de
potasio y trifenilborohidruro de litio.
3. Método según la reivindicación 2, en el que
el organoborano es tri-sec-butilborohidruro de litio.
4. Método según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la razón molar de la
sapogenina predominante obtenida con respecto al
3-epímero alternativo, es de al menos
aproximadamente 10:1.
5. Método según la reivindicación 4, en el que
la razón es de al menos aproximadamente 15:1.
6. Método según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, cuando se realiza en un disolvente
orgánico seleccionado de tetrahidrofurano, tolueno,
terc-butil metil éter, dietoximetano,
1,4-dioxano, 2-metiltetrahidrofurano
y cualquier mezcla de los mismos.
7. Método según la reivindicación 6, en el que
el disolvente orgánico consiste esencialmente en
tetrahidrofurano.
8. Método según la reivindicación 6, en el que
el disolvente orgánico consiste esencialmente en tolueno.
9. Método según la reivindicación 6, en el que
el disolvente orgánico consiste esencialmente en
1,4-dioxano.
10. Método según la reivindicación 6, en el que
el disolvente orgánico consiste esencialmente en
2-metiltetrahidrofurano.
11. Método según la reivindicación 1, en el que
la sapogenina se selecciona de sarsasapogenina, esmilagenina y
ésteres de las mismas.
12. Método según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el material de partida
3-ceto,5\beta-H-sapogenina
esteroidea se prepara mediante la hidrogenación catalítica
heterogénea de una
\Delta^{4},3-ceto-sapogenina
esteroidea correspondiente para convertir la
\Delta^{4},3-ceto-sapogenina
esteroidea al menos predominantemente en dicha
5\beta-H,3-cetona.
13. Método según la reivindicación 12, en el que
la hidrogenación catalítica heterogénea se realiza usando hidrógeno
y un catalizador de paladio en un disolvente orgánico.
14. Método según la reivindicación 13, en el que
el catalizador de paladio está presente en un soporte.
15. Método según una cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 14, en el que la
\Delta^{4},3-ceto-sapogenina
esteroidea es diosgenona.
16. Método según la reivindicación 15, en el que
la diosgenona se obtiene mediante la oxidación de diosgenina.
17. Método para la síntesis de esmilagenina
según la reivindicación 1, que comprende la hidrogenación catalítica
de diosgenona seguida por la reducción de la
3-ceto,5\beta-H-sapogenina
esteroidea resultante usando un organoborano seleccionado de un
trialquil o triarilborohidruro de metal alcalino.
18. Método según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que una sapogenina formada
inicialmente se convierte posteriormente en un éster o una sal de
la misma.
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