PL210114B1 - Sposób stereospecyficznego wytwarzania 3β-hydroksy-5β-H-steroidowych sapogenin - Google Patents
Sposób stereospecyficznego wytwarzania 3β-hydroksy-5β-H-steroidowych sapogeninInfo
- Publication number
- PL210114B1 PL210114B1 PL376791A PL37679103A PL210114B1 PL 210114 B1 PL210114 B1 PL 210114B1 PL 376791 A PL376791 A PL 376791A PL 37679103 A PL37679103 A PL 37679103A PL 210114 B1 PL210114 B1 PL 210114B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- sapogenin
- keto
- steroidal
- organo
- sapogenins
- Prior art date
Links
- 230000009467 reduction Effects 0.000 title claims description 31
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 title claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 64
- RTMWIZOXNKJHRE-UHFFFAOYSA-N Tigogenin Natural products CC1COC2CC(C)(OC12)C3CCC4C5CCC6CC(O)CCC6(C)C5CCC34C RTMWIZOXNKJHRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 62
- GMBQZIIUCVWOCD-UQHLGXRBSA-N (25R)-5beta-spirostan-3beta-ol Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 GMBQZIIUCVWOCD-UQHLGXRBSA-N 0.000 claims abstract description 48
- WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N diosgenin Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)CC4=CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 47
- NWMIYTWHUDFRPL-UHFFFAOYSA-N sapogenin Natural products COC(=O)C1(CO)C(O)CCC2(C)C1CCC3(C)C2CC=C4C5C(C)(O)C(C)CCC5(CCC34C)C(=O)O NWMIYTWHUDFRPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- AZXZUBZBLNFUPF-UHFFFAOYSA-N Tamogenone Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(=O)C=C4CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 AZXZUBZBLNFUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- AZXZUBZBLNFUPF-CLGLNXEMSA-N chembl1915879 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 AZXZUBZBLNFUPF-CLGLNXEMSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 229950002323 smilagenin Drugs 0.000 claims abstract description 24
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 22
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims abstract description 21
- INLFWQCRAJUDCR-IQVMEADQSA-N (1R,2S,4S,5'S,6R,7S,8R,9S,12S,13S)-5',7,9,13-tetramethylspiro[5-oxapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosane-6,2'-oxane] Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCCCC4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@H](C)CO1 INLFWQCRAJUDCR-IQVMEADQSA-N 0.000 claims abstract description 19
- GMBQZIIUCVWOCD-WWASVFFGSA-N Sarsapogenine Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@H](C)CO1 GMBQZIIUCVWOCD-WWASVFFGSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- DWCSNWXARWMZTG-UHFFFAOYSA-N Trigonegenin A Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)C=C4CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 DWCSNWXARWMZTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N diosgenin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)CC4=CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N 0.000 claims abstract description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 124
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- -1 organo boron compound Chemical class 0.000 claims description 36
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 30
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000009904 heterogeneous catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 7
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 6
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N ethoxymethoxyethane Chemical compound CCOCOCC KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 claims description 3
- MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N Ursonic acid Chemical compound C1CC(=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N 0.000 claims description 2
- GMBQZIIUCVWOCD-RHHRBMONSA-N (1R,2S,4S,5'S,6R,7S,8R,9S,12S,13S,16R,18R)-5',7,9,13-tetramethylspiro[5-oxapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosane-6,2'-oxane]-16-ol Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@@H](O)C[C@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@H](C)CO1 GMBQZIIUCVWOCD-RHHRBMONSA-N 0.000 abstract description 13
- GMBQZIIUCVWOCD-SGKIHABASA-N epismilagenin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@@H](O)C[C@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 GMBQZIIUCVWOCD-SGKIHABASA-N 0.000 abstract description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 4
- 229910000091 aluminium hydride Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000002370 organoaluminium group Chemical group 0.000 abstract 2
- CIBAPVLFORANSS-UHFFFAOYSA-N Smilagenone Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(=O)CC4CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 CIBAPVLFORANSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- CIBAPVLFORANSS-OHEGQEBBSA-N SMILAGENONE Chemical compound CC1C([C@]2(CCC3[C@@]4(C)CCC(=O)C[C@H]4CCC3C2C2)C)C2OC11CC[C@@H](C)CO1 CIBAPVLFORANSS-OHEGQEBBSA-N 0.000 description 30
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CIBAPVLFORANSS-OBOJVYGLSA-N Smilagenone Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C[C@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 CIBAPVLFORANSS-OBOJVYGLSA-N 0.000 description 8
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003612 Meerwein-Ponndorf-Verley reduction reaction Methods 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- GEHXUPXZDCGVMC-UHFFFAOYSA-N sarsasapogenin benzoate Chemical compound O1C2(OCC(C)CC2)C(C)C(C2(CCC3C4(C)CC5)C)C1CC2C3CCC4CC5OC(=O)C1=CC=CC=C1 GEHXUPXZDCGVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- GMBQZIIUCVWOCD-DGBDVICSSA-N (3α,5α,25r)-spirostan-3-ol Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@@H](O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 GMBQZIIUCVWOCD-DGBDVICSSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N lithium;tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Li].[Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- FZFIXAWDCINUNL-HUJMDDBMSA-N (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O FZFIXAWDCINUNL-HUJMDDBMSA-N 0.000 description 1
- JGGIPHZUCZZEEB-ZETCQYMHSA-N (2S)-2-[amino-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)N(C(=O)OC(C)(C)C)N JGGIPHZUCZZEEB-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- YAHHFDSODKFKOV-OTEWLTGOSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;(2r,3r,4s,5s)-2,3,4,5-tetrahydroxyhexanal Chemical compound C[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O YAHHFDSODKFKOV-OTEWLTGOSA-N 0.000 description 1
- AUTALUGDOGWPQH-SPWJBRMPSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;(2s,3r,4r)-2,3,4,5-tetrahydroxypentanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O AUTALUGDOGWPQH-SPWJBRMPSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQXLAPCORGPPMF-UHFFFAOYSA-N 2-[amino-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(N)CC(O)=O JQXLAPCORGPPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBQMBYFJLZEONY-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-dichlorobenzoyl)oxy-2-nitrobenzoic acid Chemical compound C1=CC(=C(C(=C1)OC(=O)C2=C(C=C(C=C2)Cl)Cl)[N+](=O)[O-])C(=O)O NBQMBYFJLZEONY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QPVVOCNBLLGLKR-UHFFFAOYSA-N 5-benzoyloxy-2,3,4-trichlorobenzoic acid Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C(=O)OC2=C(C(=C(C(=C2)C(=O)O)Cl)Cl)Cl QPVVOCNBLLGLKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWMFYGXQPXQEEM-NUNROCCHSA-N 5β-pregnane Chemical compound C([C@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](CC)[C@@]2(C)CC1 JWMFYGXQPXQEEM-NUNROCCHSA-N 0.000 description 1
- QXDGYXOOJKTXCS-UHFFFAOYSA-N 6-benzoyloxy-5-(2-benzoyloxybenzoyl)oxy-3,4-dibromo-2-chloro-4-methoxycyclohexa-1,5-diene-1-carboxylic acid Chemical compound COC1(C(C(=C(C(=C1OC(=O)C2=CC=CC=C2OC(=O)C3=CC=CC=C3)OC(=O)C4=CC=CC=C4)C(=O)O)Cl)Br)Br QXDGYXOOJKTXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 9$l^{2}-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1[B]2 AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo[3.3.1]nonane Substances C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NKKIKSVUOQQLHL-DMTHEBMLSA-N C[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O Chemical compound C[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O NKKIKSVUOQQLHL-DMTHEBMLSA-N 0.000 description 1
- 229910004664 Cerium(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241001026509 Kata Species 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPIJQSOTBSSVTP-STHAYSLISA-N L-threonic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O JPIJQSOTBSSVTP-STHAYSLISA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-M alaninate Chemical compound CC(N)C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DVKNGEFBSA-N alpha-D-quinovopyranose Chemical compound C[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DVKNGEFBSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- HBGGXOJOCNVPFY-UHFFFAOYSA-N diisononyl phthalate Chemical group CC(C)CCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCC(C)C HBGGXOJOCNVPFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N isocaproic acid Chemical compound CC(C)CCC(O)=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002584 ketoses Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-M lysinate Chemical compound NCCCCC(N)C([O-])=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-M methoxyacetate Chemical compound COCC([O-])=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940105132 myristate Drugs 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 1
- 238000010963 scalable process Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022036 threonate Drugs 0.000 description 1
- CIBAPVLFORANSS-AIEOQHCFSA-N tigogenone Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 CIBAPVLFORANSS-AIEOQHCFSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-M tryptophanate Chemical compound C1=CC=C2C(CC(N)C([O-])=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-L tyrosinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC1=CC=C([O-])C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-M valinate Chemical compound CC(C)C(N)C([O-])=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób stereospecyficznego wytwarzania 3e-hydroksy-5e-H-steroidowych sapogenin i ich pochodnych.
Wykazano, iż pewne sapogeniny i ich pochodne (szczególnie sapogeniny zawierające atom wodoru 5β, a zwłaszcza związki zawierające grupę 3-hydroksylową i atom wodoru 5β, takie jak sarsasapogenina, episarsasapogenina, smilagenina i epismilagenina) są użyteczne w leczeniu dysfunkcji poznawczych i innych stanów. Takie działanie opisano np. w publikacjach WO-99/48482,
WO-99/48507, WO-01/49703, WO-02/079221 i WO-01/23406. Schemat nazewnictwa stosowanego dla układu pierścieniowego i pozycji węgla przyjęty w opisie został podany w tych wcześniejszych publikacjach.
W literaturze opisano sposoby prowadzenia syntezy 3-hydroksysteroidów i 3-hydroksysteroidowych sapogenin. Przykładowo przeprowadzono syntezę 3β-hydroksy-5α-H-steroidów z odpowiednich 3-keto-5α-H-steroidów z użyciem borowodorku sodu w tetrahydrofuranie i metanolu albo z użyciem wodorku litowo-glinowego w eterze dietylowym (Helv. Chim. Acta, 66, 192-217 (1983)).
W opisie patentowym US nr 3875195 (1975) opisano katalityczną redukcję 3-keto-5β-H-steroidów do 3β-hydroksy-5β-H-steroidów w niższym kwasie karboksylowym z użyciem niklu Raney'a i wodoru pod ciśnieniem. Stwierdzono, iż redukcja Meerweina-Ponndorfa-Verleya (MPV) prowadzi do mieszanin związków 3α- i 3β-hydroksysteroidowych w równych proporcjach. Stwierdzono, iż rozdział takich mieszanin jest trudny.
Od czasu wprowadzenia środków redukujących z rodziny trialkiloborowodorków z dużą zawadą przestrzenną, potocznie określanych jako Selectride®, od początku lat siedemdziesiątych (Brown i in., J. Am. Chem. Soc. 94, 7159-7161 (1972)), ukazała się pewna liczba publikacji, w których opisano zastosowanie tych środków redukujących w pewnych sposobach syntezy steroli. Przykładowo w publikacjach Steroids, 36, 299-303 (1980), Steroids, 45, 39-51 (1985), J. Chem. Soc. Commun. 12391240 (1982), Tetrahedron, 40, 851-854 (1984), Helv. Chim. Acta, 66, 192-217 (1983), US nr 6150336 (2000) oraz Tetrahedron, 45, 3717-3730 (1989) opisano stereospecyficzne redukcje pewnych 3-keto-5β- i 3-keto-5α-steroidów do ich odpowiednich 3β-ΟΗ, 5β-Η i 3α-ΟΗ, 5α-H-steroli z użyciem związków Selectride®.
W odniesieniu do steroidowych sapogenin w stanie techniki opisano syntezę smilageniny przez redukcję smilagenonu z użyciem izopropanolanu glinu w alkoholu izopropylowym, redukcję MPV (Marker i in., J. Amer. Chem. Soc, 62, 2525 (1940)). Marker opisał redukcję MPV sarsasapogenonu z wytworzeniem mieszaniny sarsasapogeniny i episarsasapogeniny (Marker i Rohrmann, J. Amer. Chem. Soc, 61, 943 (1939)).
W publikacjach z dziedziny opisano również pewne reakcje uwodorniania katalitycznego, np. syntezę Blundena epitigogeniny z tigogenonu drogą uwodorniania w obecności katalizatora Adamsa (tlenku platyny(IV)) w lodowatym kwasie octowym zawierającym 2% kwasu chlorowodorowego (J. Nat. Prod. 42, 478-482 (1979); Onderstepoort J Vet. Res., 61, 351-359 (1994)). Marker opisał uwodornianie sarsasapogenonu z użyciem katalizatora Adamsa w etanolu, z wytworzeniem episarsasapogeniny (Marker i Rohrmann, J. Amer. Chem. Soc, 61, 943 (1939)). W publikacjach z dziedziny opisano również reakcję redukcji borowodorku sodu, np. opisany przez Milesa sposób wytwarzania episarsasapogeniny z sarsasapogenonu z użyciem borowodorku sodu (J. Agrie. Food Chem., 41, 914-917 (1993)). Opisano również redukcję wodorkiem litowo-glinowym, np. sposobem Djerassi'ego wytwarzania epismilageniny ze smilagenonu (J. Am. Chem. Soc, 74, 422-424, (1952)) oraz sposobem Lajisa wytwarzania episarsasapogeniny z sarsasapogenonu (Steroids, 58, 387-389 (1993)).
W opisach patentowych US nr 5703052 (1997), 5807834 (1998) i 5939398 (1999) opisano sposoby prowadzenia syntezy 3α-hydroksy-5α-H-sapogenin z użyciem K-Selectride® w niskiej temperaturze.
W WO-02/079221 (z 10 października 2002 r.), w przykładzie 6 opisano syntezę episarsasapogeniny drogą redukcji sarsasapogenonu z użyciem wodorku litowo-tri-t-butoksyglinowego. Jednak ta publikacja nie stanowi stanu techniki we wszystkich krajach.
Wynalazek dotyczy ulepszonej stereospecyficznej syntezy 3β-hydroksy-5β-H-sapogenin zdefiniowanych i opisanych w przytoczonych publikacjach WO-99/48482, WO-99/48507, WO-01/49703, WO-02/079221 i WO-01/23406, jak również ich pochodnych, np. takich jak odpowiednie saponiny i inne fizjologicznie dopuszczalne postacie, stanowiące sole i estry, które mogą służyć jako proleki.
PL 210 114 B1
W najkorzystniejszej postaci wynalazek dotyczy wydajnej stereospecyficznej syntezy sarsasapogeniny i smilageniny.
Wynalazek dotyczy zatem sposobu stereospecyficznego wytwarzania 3e-hydroksy-5e-H-steroidowych sapogenin i ich pochodnych, charakteryzującego się tym, że prowadzi się redukcję 3-keto-5e-H-steroidowej sapogeniny z użyciem środka redukującego w postaci związku boroorganic znego wybranego spośród trialkilo- lub triaryloborowodorku metalu alkalicznego, przy czym 3β-hydroksy^-H-steroidowe sapogeniny i ich pochodne stanowią związki o ogólnym wzorze
w którym R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 i R9 niezależnie oznaczają H, C1-4-alkil, OH lub OR, gdzie R = C6-12 -aryl lub C1-4-alkil, albo R5 i R6 razem mogą oznaczać =0 (karbonyl) R10 oznacza β-OH, połączoną przez atom β-O grupę cukrową lub β-organiczną grupę estrową, przy czym środek redukujący stanowi związek boroorganiczny, w którym grupy organiczne zawierają więcej niż dwa atomy węgla, a otrzymane sapogeniny stanowią głównie 3β-hydroksy-5β-H-sapogeniny.
Korzystnie w sposobie według wynalazku stosuje się związek boroorganiczny wybrany z grupy obejmującej tri-s-butyloborowodorek litu, tri-s-butyloborowodorek potasu, tri-s-butyloborowodorek sodu, tris-i-amyloborowodorek litu, tris-i-amyloborowodorek potasu, trifenyloborowodorek potasu i trifenyloborowodorek litu.
Szczególnie korzystnie jako związek boroorganiczny stosuje się tri-s-butyloborowodorek litu.
Korzystnie stosunek molowy otrzymanej głównie sapogeniny do jej alternatywnego 3-epimeru wynosi co najmniej około 10:1, a zwłaszcza co najmniej około 15:1.
Korzystnie redukcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym wybranym z grupy obejmującej tetrahydrofuran, toluen, eter t-butylowo-metylowy, dietoksymetan, 1,4-dioksan, 2-metylotetrahydrofuran i ich mieszaniny.
Korzystnie jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się zasadniczo tetrahydrofuran, toluen,
1,4-dioksan, 2-metylotetrahydrofuran.
Korzystnie sapogenina jest wybrana z grupy obejmującej sarsasapogeninę, smilageninę i ich estry.
Korzystnie związek wyjściowy w postaci 3-keto-5β-H-steroidowej sapogeniny wytwarza się przez heterogeniczne uwodornianie katalityczne odpowiedniej Δ4,3-ketosteroidowej sapogeniny, z przeprowadzeniem Δ4,3-ketosteroidowej sapogeniny co najmniej głównie w 5β-H,3-keton.
Korzystnie heterogeniczne uwodornianie katalityczne prowadzi się z użyciem wodoru i katalizatora palladowego w rozpuszczalniku organicznym, a zwłaszcza stosuje się katalizator palladowy na nośniku.
Szczególnie korzystnie jako Δ4,3-ketosteroidową sapogeninę stosuje się diosgenon.
Korzystnie diosgenon otrzymuje się przez utlenianie diosgeniny.
Korzystnie sposób wytwarzania smilageniny polega na tym, że prowadzi się katalityczne uwodornianie diosgenonu, a następnie redukcję otrzymanej 3-keto-5β-H-steroidowej sapogeniny z użyciem związku boroorganicznego wybranego spośród trialkilo- lub triaryloborowodorku metalu alkalicznego.
Korzystnie początkowo otrzymaną sapogeninę przeprowadza się w postać jej estru lub soli.
Sposób stereospecyficznego wytwarzania 3β-hydroksy-5β-H-steroidowych sapogenin i ich pochodnych polega na redukcji 3-keto-5β-H-steroidowej sapogeniny z użyciem środka redukującego w postaci związku boroorganicznego z zawadą przestrzenną lub wodorku glinoorganicznego.
Początkowo powstała w wyniku tej stereospecyficznej redukcji 3β-hydroksy-5β-H-steroidową sapogeninę można następnie przeprowadzić w żądaną postać pochodną, np. znanymi technikami
PL 210 114 B1 przeprowadzania w pochodne. Tę reakcję przemiany można prowadzić in situ lub w innym układzie reakcyjnym, jednocześnie z redukcją lub po niej.
Stosowane tu określenie „związek boroorganiczny z zawadą przestrzenną dotyczy redukujących środków w postaci trialkilo- lub triaryloborowodorków metali alkalicznych, takich jak np. tri-sbutyloborowodorek litu, tris-i-amyloborowodorek litu lub trifenyloborowodorek litu lub odpowiadających im środków redukujących, w których lit został zastąpiony potasem lub sodem. Grupy alkilowe korzystnie zawierają 3-7 atomów węgla. Grupy arylowe korzystnie zawierają 6-12 atomów węgla i mogą być podstawione alkilem. Takie środki redukujące są czasami ogólnie nazywane środkami redukującymi typu „Selectride, przy czym rozumie się, iż stosowane tu określenie środków „Selectride nie ogranicza zakresu wynalazku do stosowania środka redukującego uzyskanego od jakiegokolwiek szczególnego producenta lub źródła, gdyż można stosować takie środki redukujące pochodzące od jakiegokolwiek producenta lub źródła. W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji patrz publikacja „Reductions by the Alumino-and Borohydrides w Organic Synthesis J. Seyden-Penne (VCH Publishers, Inc.).
Korzystne związki boroorganiczne z zawadą przestrzenną do stosowania zgodnie z wynalazkiem stanowią tri-s-butyloborowodorek litu (L-Selectride), tri-s-butyloborowodorek potasu (K-Selectride), tri-s-butyloborowodorek sodu (N-Selectride), tris-i-amyloborowodorek litu (LS-Selectride), tris-i-amyloborowodorek potasu (KS-Selectride), trifenyloborowodorek potasu i trifenyloborowodorek litu.
Dzięki odpowiedniemu doborowi środka redukującego sposób według wynalazku umożliwia otrzymanie szeregu 3e-hydroksy-5e-H-sapogenin w zasadniczo lub co najmniej w przeważającym stopniu stereoizomerycznie czystej postaci z dobrą lub doskonałą ogólną wydajnością (np. stopień przemiany powyżej około 80%) z dostępnych w handlu lub łatwo wytwarzanych związków wyjściowych, zazwyczaj unikając prowadzenia trudnego rozdziału mieszaniny izomerów.
Dotychczas nie stosowano środków redukujących w postaci związków boroorganicznych z zawadą przestrzenną w przypadku 3-keto-5e-H-steroidowych sapogenin. W sposobie wytwarzania episarsasapogeniny według Milesa (J. Agric. Food Chem., 41, 914-917 (1993)) zastosowano borowodorek sodu jako środek redukujący, chociaż w tym czasie znany był bardziej selektywny reagent LTBA.
Skoro środek redukujący stanowi związek boroorganiczny ze stosunkowo dużą zawadą przestrzenną (grupy organiczne zawierające więcej niż 2 atomy węgla), otrzymaną sapogeninę stanowi głównie 3β-hydroksy-5β-H-sapogenina.
Stosowane tu określenie 3-keto-5β-H-sapogenina stosuje się dla uproszczenia w odniesieniu do substancji wyjściowej poddawanej redukcji i określenie to niekoniecznie wskazuje na nasycenie lub brak grup ketonowych w innych częściach cząsteczki, np. poza pierścieniem A, pod warunkiem, iż w razie potrzeby jakiekolwiek niepożądane reaktywne miejsca w innych częściach cząsteczki są odpowiednio zabezpieczone. Substancja wyjściowa w postaci 3-keto-5β-H-sapogeniny może różnić się od żądanego produktu końcowego w innych częściach cząsteczki oprócz pozycji 3 w pierścieniu A; w tym przypadku prowadzi się niezbędną przemianę lub szereg przemian związku sposobami znanymi fachowcom, będącymi częścią całego szlaku syntezy prowadzącego do uzyskania żądanego produktu końcowego.
Substancję wyjściową w postaci 3-keto-5β-H-steroidowej sapogeniny można odpowiednio wytwarzać przez utlenianie odpowiedniej 3-OH-sapogeniny. Przykładowo sarsasapogenon wytworzono przez utlenianie z użyciem dichromianu pirydyniowego sposobem opisanym przez Milesa (J. Agric Food Chem., 41, 914-917 (1993)), drogą utleniania Jonesa opisanego przez Blundena (J. Nat. Prod., 42, 478482 (1979)) i w WO-98/07741. Smilagenon wytworzono z diosgenonu (otrzymanego przez utlenianie diosgeniny) drogą redukcji podwójnego wiązania α,β-nienasyconego ketonu [Marker i in., J. Am. Chem. Soc. 2525 (1940), Irismetov i Goryaev, Izv. Akad. Nauk Kaz. SSR, Ser. Khim., 2, 47-52 (1981)].
Zgodnie z wynalazkiem substancję wyjściową w postaci 3-keto-5β-H-steroidowej sapogeniny wytwarza się przez heterogeniczne uwodornianie katalityczne odpowiedniej Δ4,3-ketosteroidowej sapogeniny, np. diosgenonu. W wyniku heterogenicznego uwodorniania katalitycznego Δ4,3-ketosteroidową sapogeninę przeprowadza się przede wszystkim w odpowiedni produkt 5β-H-3-ketonowy, np, w smilagenon, który następnie poddaje się redukcji.
Heterogeniczne uwodornianie katalityczne można dogodnie prowadzić z użyciem wodoru i katalizatora palladowego w rozpuszczalniku organicznym. Korzystnie stosuje się katalizator palladowy na nośniku, takim jak np. siarczan baru, węglan wapnia, grafit lub węgiel. Korzystnie stosuje się pallad w postaci wstępnie zredukowanej.
PL 210 114 B1
W przypadku gdy substancję wyjściową stanowi diosgenon, a po uwodornieniu katalitycznym prowadzi się redukcję smilagenonu z użyciem środka redukującego w postaci związku boroorganicznego z zawadą przestrzenną, uzyskuje się produkt w postaci smilageniny.
Ogólnie wynalazek dotyczy syntezy użytecznych steroidowych sapogenin, np. smilageniny lub epismilageniny, z łatwo dostępnych substancji, np. diosgeniny, drogą prowadzenia selektywnych reakcji redukcji w celu kontroli stereochemii, jak przedstawiono dla tych konkretnych związków na poniż-
Sposób ten można stosować do wytwarzania 3e-hydroksy-5e-H-steroidowych sapogenin, takich jak sarsasapogenina i smilagenina. Proleki i inne fizjologicznie dopuszczalne postacie sapogeniny (czyli estry i sole, patrz powyżej) można wytwarzać z 3-OH-pochodnych znanymi sposobami, jak opisano szczegółowo poniżej.
PL 210 114 B1
Sapogeniny jako produkty końcowe
Sposób według wynalazku stosuje się do wytwarzania sapogenin stanowiących produkty końcowe wybrane spośród związków o ogólnym wzorze:
w którym R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 i R9 niezależnie oznaczają H, C1-4-alkil, OH lub OR (gdzie R = C6-12 -aryl lub C1-4-alkil) albo R5 i R6 razem mogą oznaczać =0 (karbonyl) lub zabezpieczoną grupę karbonylową, przy czym stereochemia w centrum węgla 3 (czyli atomu węgla pierścienia A, do którego przyłączona jest grupa R10) może być R lub S, a
R10 może oznaczać β-OH, grupę cukrową połączoną przez atom β-O lub β-organiczną grupę estrową (która obejmuje ugrupowania estrów alifatycznych i estrów aminokwasów).
Z wyjątkiem konfiguracji określonej w powyższym wzorze zgodnie z konwencją oznaczeń w postaci pełnych i kreskowanych klinów, oraz z wyjątkiem stereospecyficzności stanowiącej cechę wynalazku, stereochemia we wzorze jest niespecyficzna i możliwe są wszelkie stereoizomery i mieszaniny izomerów.
Określenie „fizjologicznie dopuszczalne sole oznacza stosunkowo nietoksyczne, nieorganiczne i organiczne sole addycyjne z kwasami i zasadami związków wytwarzanych sposobem według wynalazku. Sole te można wytwarzać in situ podczas końcowego wyodrębniania i oczyszczania związków albo prowadząc oddzielną reakcję z użyciem oczyszczonego związku. Patrz np. S.M. Berge i in. Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 66, str. 1-19 (1977).
Stosowane tu określenie „ester organiczny dotyczy jakiegokolwiek estru, który można wytworzyć drogą reakcji związku, w którym R10 oznacza OH, z kwasem organicznym tworzącym ester lub jego zaktywowaną pochodną. Kwas organiczny może stanowić np. alifatyczny kwas karboksylowy lub aminokwas. Bez ograniczenia, organiczna grupa estrowa może być wybrana np. z grupy obejmującej ugrupowania takich estrów jak: katylan (etoksykarbonyloksyl), octan, bursztynian, propionian, n-maślan, i-maślan, walerianian, izowalerianian, n-heksanian, izo-heksanian, dietylooctan, oktanian, dekanian, laurynian, mirystynian, palmitynian, stearynian, benzoesan, fenylooctan, fenylopropionian, cynamonian, ftalan, glicynian, alaninian, walinian, fenyloalaninian, izoleucynian, metioninian, argininian, asparaginian, cysteinian, glutaminian, histydynian, lizynian, prolinian, serynian, treoninian, tryptofanian, tyrozynian, fumaran, maleinian, podstawione alifatyczne, np. chlorooctan, metoksyoctan, zabezpieczone ugrupowania estrów aminokwasów, takich jak np. Boc-aminoglicynian (Boc = t-butoksykarbonyl), Boc-aminowalinian, CBZ-aminoglicynian (CBZ = benzyloksykarbonyl), CBZ-aminoalinian i podstawione aromatyczne grupy estrowe np. p-bromobenzoiloksyl, m-bromobenzoiloksyl, p-metoksybenzoiloksyl, chlorobenzoesan, taki jak p-chlorobenzoiloksyl, dichlorobenzoesan, taki jak
2,4-dichlorobenzoiloksyl, nitrobenzoesan, taki jak p-nitrobenzoiloksyl lub 3,5-dinitrobenzoiloksyl, itp.
Stosowane tu określenie „cukier dotyczy w szczególności mono-, di- lub trisacharydu i jego acylowanych postaci. Bez ograniczenia, taki cukier może stanowić np. monoaldoza lub ketoza o 5 lub 6 atomach węgla, korzystnie w postaci cyklicznej furanozy lub piranozy, jako anomer α lub β o izomerii optycznej D lub L. Przykładowe odpowiednie cukry obejmują glukozę, mannozę, fruktozę, galaktozę, maltozę, celobiozę, sacharozę, ramnozę, ksylozę, arabinozę, fukozę, chinowozę, apiozę, laktozę, galaktozo-glukozę, glukozo-arabinozę, fukozo-glukozę, ramnozo-glukozę, glukozo-glukozo-glukozę, glukozo-ramnozę, mannozo-glukozę, glukozo-(ramnozo)-glukozę, glukozo-(ramnozo)-ramnozę, glukozo-(glukozo)-glukozę, galaktozo-(ramnozo)-galaktozę i ich acylowane (np. acetylowane) pochodne.
PL 210 114 B1
3-Keto-5β-H-steroidowa sapogenina, substancja wyjściowa w etapie, w którym wytwarza się żądaną sapogeninę, korzystnie odpowiada żądanej sapogeninie we wszystkich punktach budowy cząsteczki z wyjątkiem grupy w pozycji 3. Jednak gdy jest to konieczne lub pożądane, przed przeprowadzeniem redukcji można stosować odpowiednie grupy zabezpieczające, które następnie można usuwać z wytworzeniem żądanej sapogeniny.
Stosowane tu określenie „grupy zabezpieczające dotyczy grup, które stosuje się w celu zabezpieczenia reaktywnych grup funkcyjnych, np. grup hydroksylowych lub karboksylowych, jeśli są one pożądane w końcowym produkcie, w celu uniknięcia ich niepożądanego udziału w reakcjach. Można stosować zwykłe grupy zabezpieczające zgodnie ze zwykłą praktyką, patrz np. T.W. Green i P.G.M. Wuts w „Protective Groups in Organic Chemistry John Wiley & Sons, 1991; J.F.W McOmie w „Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973.
Stwierdzono, iż szereg reagentów działa selektywnie, wskutek czego otrzymuje się smilageninę lub epismilageninę, jak przedstawiono w poniższej tabeli 1 (procentowa selektywność dotyczy składników w surowym produkcie). Nieoczekiwanie stwierdzono, iż użycie K-, L- lub N-Selectride® (tri-s-butyloborowodorku potasu, litu lub sodu) albo odpowiedniego tri-fenyloborowodorku prowadzi do powstania 3β-hydroksylopochodnej, np. smilageniny, w wysoce stereoselektywny sposób. Użycie środka redukującego z mniejszą zawadą przestrzenną, trietyloborowodorku litu prowadzi do powstania 3α-hydroksylopochodnej, np. epismilageniny, w wysoce stereoselektywny sposób.
Podczas stereoselektywnej redukcji 3-keto-5β-H-steroidowych sapogenin zgodnie z wynalazkiem stwierdzono, iż możliwe jest otrzymanie produktu końcowego o stosunku molowym dominującego 3-hydroksysteroidu do alternatywnego 3-epimeru, wynoszącym co najmniej około 10:1, np. co najmniej około 15:1.
T a b e l a 1
Selektywność w redukcji smilagenonu
| Reagent | Temp. °C | Rozpuszczalnik | Smilagenina % | Epismilagenina % | Smilagenon % |
| LiAlH(OtBu)3 | temp. pok. | THF | 5,0 | 95,0 | - |
| LiBHEta | -78 | THF | 22,8 | 74,3 | - |
| *AlH3 | 0 | THF | 14,4 | 83,1 | - |
| *BH3 | 0 | THF | 11,8 | 83,9 | - |
| *9-BBN | -78 | THF | 10,4 | 51,4 | 37,5 |
| *NaBH4 /CeCl3 | -78 | THF | 4,4 | 89,5 | - |
| L-Selectride® | -78 | THF | 91,1 | 3,4 | 4,7 |
| L-Selectride® | -5 | THF | 92,7 | 4,2 | 2,5 |
| L-Selectride® | 20 | THF | 92,7 | 4,8 | 2,2 |
| L-Selectride® | -78 | Toluen | 90,8 | 5,5 | 2,5 |
| L-Selectride® | -78 | DEM | 54,0 | 4,0 | 41,1 |
| L-Selectride® | 20 | Cykloheksan | 74,9 | 13,9 | 8,5 |
| N-Selectride® | -78 | THF | 97,3 | 1,6 | 0,2 |
| N-Selectride® | -5 | THF | 94,2 | 2,6 | 0,5 |
| K-Selectride® | -78 | THF | 96,5 | 2,0 | 0,3 |
| K-Selectride® | -10 | THF | 93,6 | 4,0 | 0,6 |
| K-Selectride® | -78 | MTHF | 92,2 | 6,3 | - |
| LS-Selectride® | -78 | THF | 91,5 | 4,4 | 3,2 |
| KS-Selectride® | -78 | THF | 95,5 | 2,4 | 0,3 |
| KBH(Ph)3 | -78 | THF | 91,0 | 4,6 | 1,7 |
* = reakcje porównawcze
PL 210 114 B1
Nieoczekiwanie stwierdzono, iż niska temperatura (np. około -78°C) nie ma zasadniczego wpływu w sposobie według wynalazku. Redukcję można zasadniczo prowadzić w temperaturze od -100 do 25°C, korzystnie od -40 do 25°C, a najkorzystniej około -10 do 10°C, dogodnie w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej tetrahydrofuran (THF), 2-metylotetrahydrofuran (MTHF), toluen,
1,4-dioksan, eter t-butylowo-metylowy i mieszaniny tych rozpuszczalników, a najkorzystniej w THF.
W korzystnej postaci, związek wyjściowy, 3-keto-5e-H-steroidową sapogeninę, np. smilagenon, wytwarza się przez heterogeniczne uwodornianie katalityczne odpowiedniej Δ4,3-ketosteroidowej sapogeniny, np. diosgenonu.
Tę Δ4,3-ketosteroidową sapogeninę, np. diosgenon, korzystnie otrzymaną przez utlenianie od5 powiedniej Δ ,3-hydroksysteroidowej sapogeniny, np. diosgeniny, z wytworzeniem α,β-nienasyconego ketonu. Należy zauważyć, iż w wyniku bezpośredniej redukcji diosgeniny z użyciem jako katalizatora palladu na węglu otrzymuje się głównie produkt 5α, tigogeninę.
Marker (Marker i in., J. Am. Chem. Soc, 62, 2525 (1940)) wykazali, iż redukcję diosgenonu do smilagenonu można osiągnąć z użyciem katalizatora w postaci palladu na siarczanie baru w roztworze eteru w atmosferze wodoru. Niskie stężenie (500 objętości; zwykle stosowane objętości mieszczą się w zakresie 5-30 objętości) i wysokie zużycie katalizatora (1000%; zwykle zużycie katalizatora mieści się w zakresie 1 - 20%) sprawiają, iż opisany sposób jest niepraktyczny i nieekonomiczny do stosowania w dużej skali. Dodatkową kwestię stanowi eter, który nie jest odpowiedni do stosowania w dużej skali ze względów bezpieczeństwa.
Inni również prowadzili badania dotyczące redukcji diosgenonu do smilagenonu. Djerassi prowadził redukcję diosgenon (10 g) w etanolu (450 ml) w obecności wstępnie zredukowanego 10% Pd-C (0,8 g) pod ciśnieniem atmosferycznym. Surowy smilagenon wyodrębniono przez wytrącanie z wody i poddano rekrystalizacji z mieszaniny chloroform/metanol, w wyniku czego otrzymano czysty smilagenon (7,2 g, 72%) o temperaturze topnienia 179 - 183°C. Wydajność nie zmieniła się w przypadku gdy reakcję prowadzono w obecności wodorotlenku potasu (3 g). Temperatura topnienia analitycznie czystej próbki wynosiła 186 - 188°C (Djerassi, Yashin i Rosenkranz, J. Am. Chem. Soc, 74, 422 (1952)). Wadą tego sposobu jest niskie rozcieńczenie wynikające ze słabej rozpuszczalności diosgenonu w etanolu.
W badaniach nad pregnanem Suvorov stwierdził, iż pirydyna wywiera znaczny wpływ na reakcję uwodorniania. Zwykle w tych reakcjach jako katalizator wybierano 10% pallad na węglanie wapnia (Pd-CaCO3). W takich przypadkach stwierdzono, iż selektywność jest zasadniczo większa niż w reakcjach prowadzonych w rozpuszczalnikach alkoholowych, nawet z dodatkiem ługu (Suvorov i Yaroslavtseva, Steroids, 1270 (1961)). Obróbka prowadzona w tych badaniach obejmowała przerywanie reakcji przez wlanie mieszaniny do rozcieńczonego kwasu chlorowodorowego i ekstrakcję produktu z chloroformu. Ekstrakt organiczny przemyto rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym, 8% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wodą do zobojętnienia wobec lakmusu. Takie sposoby prowadzą do wytworzenia dużych ilości wodnych ścieków zawierających pirydynę i chlorowcowane rozpuszczalniki, które wymagają usuwania, co zwiększa koszt obróbki.
Irismetov wykazał, iż można uzyskać wysoką selektywność redukcji diosgenonu do smilagenonu. W tym doświadczeniu diosgenon (1 g) uwodorniano z użyciem 5% Pd-CaCO3 (1 g) w pirydynie (30 ml) pod ciśnieniem atmosferycznym. Po przesączeniu w celu usunięcia katalizatora i odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość poddano krystalizacji z alkoholu, w wyniku czego otrzymano substancję stałą o temperaturze topnienia 209 - 211°C. Nie podano wydajności (Irismetov i Goryayev, Izv. Akad. Nauk Kaz. SSR, Ser. Khim., 2, 47 (1982)). Przy stosowaniu w produkcji w dużej skali sposób ten ma wady wynikające z konieczności stosowania większych ilości katalizatora (100%) i rozcieńczonych roztworów. Pirydyna jest szkodliwym rozpuszczalnikiem i zazwyczaj związek ten stosuje się w ilościach stechiometrycznych jako środek wiążący kwas w produkcji w dużej skali.
W opisie patentowym UK nr 736818 opisano redukcję związków 3-keto^4-steroidów do 5β-1 steroidów z użyciem katalizatora palladowego, w obecności zasady nieorganicznej i w środowisku bezwodnym. Korzystny rozpuszczalnik stanowił metanol, a korzystną zasadę wodorotlenek potasu. Nie wymieniono diosgenonu. Obecnie stwierdzono, iż diosgenon jest słabo rozpuszczalny w alkoholach (zwłaszcza w etanolu), co sprawia, iż w sposobie konieczne byłoby stosowanie dużych rozcieńczeń. Taki sposób wymaga również stosowania obróbki ekstrakcyjnej.
W opisie patentowym UK nr 763301 odniesiono się do przydatności alkaliów (np. wodorotlenku sodu lub potasu) w zwiększaniu ilości produktu 5β^ w redukcji 3-keto^4-steroidów. W szczególności opisano zastosowanie w tym kontekście trietyloaminy. Wśród wybranych rozpuszczalników wymieniono
PL 210 114 B1 etanol, eter, octan etylu i metylocykloheksan, przy czym korzystnie rozpuszczalnik stanowił 1,4-dioksan.
Nieoczekiwanie stwierdzono, iż zastosowanie palladu na nośniku, takim jak siarczan baru (Pd-BaSO4) lub węglan wapnia (Pd-CaCO3), w odpowiednim rozpuszczalniku zapewnia sposób ekonomiczny i możliwy do realizacji w większej skali. W szczególności opracowano sposób, który można prowadzić przy opłacalnych pod względem ekonomicznym stężeniach z użyciem małej ilości katalizatora. Ponadto nieoczekiwanie stwierdzono, iż zredukowane postacie tych katalizatorów są bardziej selektywne niż postacie niezredukowane, co pokazano w poniższej tabeli 2.
T a b e l a 2
Ogólne badania selekcyjne
| Rozpuszczalni k/kata lizator | Smilagenon % | Tigogenon % | Diosgenon % | Tigogenina % |
| Pd-BaSO4(r)/THF/ | 95,7 | 2,1 | <0,1 | 1,2 |
| Pd-BaSO4(u)/THF | 84,0 | 13,1 | - | - |
| Pd-CaCOa(r)/THF | 91,4 | 6,9 | - | 1,7 |
| Pd-CaCOa(u)/THF | 81,1 | 14,2 | - | 1,7 |
Uwaga: (r) oznacza zredukowaną postać katalizatora, a (u) postać niezredukowaną.
5% Pd/grafit (Johnson Matthey typ 450) i 10% Pd/C (Johnson Matthey typ 39) są również odpowiednimi katalizatorami do stosowania w tym sposobie.
Odpowiednie rozpuszczalniki mogą być wybrane z grupy obejmującej tetrahydrofuran (THF),
2-metylotetrahydrofuran, toluen, 1,4-dioksan, octan etylu, keton metylowo-izobutylowy, najkorzystniej
THF. Stwierdzono, iż stosowanie tych rozpuszczalników jest bardziej korzystne niż pirydyny. Przy stosowaniu tych rozpuszczalników sposób można realizować przy stężeniu 1 - 50 objętości, korzystnie 3 - 30 objętości, a najkorzystniej 3 - 10 objętościach. Ilość katalizatora mieści się w zakresie 1 - 25%, korzystnie 1 - 10%, a najkorzystniej 1 - 5%.
Nieoczekiwanie stwierdzono, iż zwiększenie ciśnienia powoduje zmniejszenie selektywności. Reakcję korzystnie prowadzi się pod ciśnieniem wodoru 0,1 - 0,5 MPa, a najkorzystniej pod ciśnieniem wodoru wynoszącym 0,1 - 0,2 MPa.
Stwierdzono również, iż podwyższenie temperatury zmniejsza selektywność. Reakcję prowadzi się korzystnie w 15 - 75°C, korzystniej w 20 - 50°C, a najkorzystniej w 20 - 30°C.
Dzięki użyciu THF uzyskano lepszą rozpuszczalność diosgenonu w porównaniu z etanolem i innymi możliwymi rozpuszczalnikami zastępującymi etery, takimi jak dietoksymetan i eter t-butylowometylowy. Zapewnia to zwiększoną wydajność i lepszą ekonomikę procesu. Taki sposób umożliwia prostą obróbkę w porównaniu z układem etanol/wodny roztwór wodorotlenku sodu.
Obróbka obejmuje zatężanie mieszaniny reakcyjnej i wyodrębnianie smilagenonu. Rozpuszczalnik można ewentualnie zawracać do ponownego użycia.
Pewne rozpuszczalniki okazały się skuteczne przy oczyszczaniu smilagenonu, w tym cykloheksan, 2-butanon, aceton, 2-propanol i metanol; przykłady tych rozpuszczalników podano w poniższej tabeli 3.
T a b e l a 3
Rekrystalizacja surowego smilagenonu
| Rozpuszczalnik | Objętość | Wydajność % | Smilagenon % | Tigogenon % | Diosgenon % | Tigogenina % |
| Wkład | - | - | 91,35 | 5,15 | 1,71 | 1,27 |
| 2-Butanon | 5 | 70 | 97,77 | 1,20 | 0,39 | 0,51 |
| Cykloheksan | 8 | 72 | 97,71 | 1,10 | 0,33 | 0,57 |
| 2-Propanol | 12 | 60 | 97,40 | 1,35 | 0,37 | 0,71 |
W korzystnej postaci wynalazku roztwór smilagenonu w THF z uwodorniania stosuje się bezpośrednio w redukcji. Dzięki temu unika się potrzeby obróbki, wyodrębniania i suszenia związku pośredniego w postaci smilagenonu, co zapewnia oszczędności pod względem czasu i stosowania aparatury, a co za tym idzie, zmniejszenie kosztów wytwarzania. Nieoczekiwanie stwierdzono, iż zanieczysz10
PL 210 114 B1 czenia powstające w tym procesie (głównie epitigogenina i epismilagenina) można usuwać przez rekrystalizację surowej smilageniny.
Wydzielanie otrzymanego związku
Związek wytworzony sposobem według wynalazku można wydzielić z mieszaniny reakcyjnej znanymi sposobami. Przykładowo związki można wydzielić przez oddestylowanie rozpuszczalnika z mieszaniny reakcyjnej albo, jeśli jest to niezbędne, po oddestylowaniu rozpuszczalnika z mieszaniny reakcyjnej, przez wlanie pozostałości do wody, a następnie ekstrakcję niemieszającym się z wodą rozpuszczalnikiem organicznym i oddestylowanie rozpuszczalnika z ekstraktu. Dodatkowo, w razie potrzeby, produkt można następnie oczyszczać różnymi znanymi sposobami, takimi jak rekrystalizacja, powtórne strącanie lub różne metody chromatograficzne, zwłaszcza chromatografia kolumnowa lub preparatywna chromatografia cienkowarstwowa.
Poniższe przykłady ilustrują syntezę smilageniny drogą selektywnej redukcji w celu kontrolowania stereochemii. Przykłady porównawcze ilustrują również stereospecyficzną przemianę 3α-hydroksy^-H-sapogeniny w 3β-hydroksy-5β-H-sapogeniny i ich pochodne, oraz syntezę episarsasapogeniny i epismilageniny.
P r z y k ł a d 1
Synteza smilageniny ze smilagenonu z użyciem L-Selectride® w -10°C
Smilagenon (657 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (4000 ml), po czym roztwór przedmuchano azotem i ochłodzono do uzyskania temperatury wewnętrznej około -10°C. Dodano L-Selectride® (2400 ml 1M w THF) w ciągu około 50 minut i roztwór mieszano przez 90 minut. Powoli dodano roztwór kwasu cytrynowego (600 g) w wodzie (2000 ml), utrzymując temperaturę poniżej 0°C. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury otoczenia i mieszano przez 30 minut. Warstwę wodną oddzielono, wyekstrahowano dichlorometanem (2000 ml) i warstwy rozdzielono. Warstwę wodną ponownie wyekstrahowano dichlorometanem (1500 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (4000 ml) i wysuszono nad MgSO4. Ekstrakty organiczne odparowano do sucha i otrzymano smilageninę.
P r z y k ł a d 2
Synteza smilageniny ze smilagenonu z użyciem K-Selectride® w -15°C
K-Selectrid® (1600 ml; 1M w THF) dodano do roztworu smilagenonu (500 g) w THF (3500 ml) w około -15°C w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w tej temperaturze przez 30 minut i reakcję przerwano dodawszy wodnego roztworu kwasu cytrynowego (393 g w 1300 ml wody), utrzymując temperaturę wewnętrzną około 0°C. Mieszaninę ogrzano do temperatury otoczenia i odparowano THF pod ciśnieniem atmosferycznym do wytrącenia substancji stałej. Substancję stałą odsączono i wysuszono pod pompą.
Substancję stałą rozpuszczono w dichlorometanie (DCM) (6000 ml), roztwór wysuszono (MgSO4) i odparowano, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą, którą poddano rekrystalizacji z alkoholu izopropylowego (IPA) (5000 ml) i otrzymano smilageninę.
P r z y k ł a d 3
Synteza smilageniny ze smilagenonu z użyciem N-Selectride® w -78°C
N-Selectrid® (0,64 ml, 1M w THF) dodano w ciągu 10 minut do roztworu smilagenonu (206 mg) w THF (10 ml) w -78°C. Mieszaninę mieszano, reakcję przerwano dodawszy 10% wodnego roztworu kwasu cytrynowego (2 g w 20 ml wody); mieszaninę wyekstrahowano DCM (2 X 50 ml), wysuszono (MgSO4) i odparowano. Uzyskany bezbarwny olej roztworzono w acetonie (20 ml) i dodano wody (50 ml). Osad odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano smilageninę (200 mg, 97%).
P r z y k ł a d 4
Synteza smilagenonu z diosgenonu
Diosgenon (500 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (THF) (2500 ml) w 40 - 45°C w obojętnej atmosferze azotu. Dodano 5% Pd-BaSO4 (zredukowanego) (100 g); kolbę przedmuchano wodorem i jej zawartość mieszano w atmosferze wodoru przez około 6,5 godziny. Kolbę ochłodzono do temperatury otoczenia i katalizator usunięto przez sączenie przez wkład z Celitu (50 g). Rozpuszczalnik odparowano i otrzymano surowy smilagenon jako stałą pozostałość.
Proces powtórzono i dwie partie połączono (902,8 g) i przeprowadzono w zawiesinę w cykloheksanie (2260 ml) w temperaturze otoczenia w atmosferze azotu przez około 30 minut. Substancję stałą odsączono i wysuszono w suszarce próżniowej w około 40°C przez noc, w wyniku czego otrzymano oczyszczony smilagenon (749,1 g; 75%).
PL 210 114 B1
P r z y k ł a d 5
Synteza smilagenonu z diosgenonu
Diosgenon (700 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (THF) (4500 ml) w obojętnej atmosferze azotu. Dodano węgla aktywnego (35 g) i prowadzono uwodornianie w obecności 5% Pd-BaSO4 (zredukowanego) (35 g) w 25°C pod nadciśnieniem wodoru 0,25 MPa. Katalizator odsączono i mieszaninę zatężono do około jednej czwartej objętości. Dodano wodę (3000 ml) w ciągu około 30 minut i powstałą substancję stałą odsączono, przemyto metanolem (560 ml) i wysuszono pod próżnią w 40 - 50°C, w wyniku czego otrzymano smilagenon (630 g, 90%).
P r z y k ł a d 6
Połączenie uwodorniania i redukcji
Diosgenon (500 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (2500 ml) w obojętnej atmosferze azotu. Dodano 5% Pd-BaSO4 (zredukowanego) (100 g); kolbę przedmuchano wodorem i jej zawartość mieszano w atmosferze wodoru przez około 5 godzin. Katalizator usunięto przez sączenie przez wkład z celitu (20 g). Pozostałość przemyto tetrahydrofuranem (1000 ml) i roztwór zastosowano bezpośrednio w kolejnym etapie.
Do powyższego roztworu smilagenonu (500 g) w tetrahydrofuranie w około -15°C w atmosferze azotu dodano K-Selectride® (1600 ml; 1M w tetrahydrofuranie). Mieszaninę reakcyjną mieszano w tej temperaturze przez 30 minut i reakcję przerwano dodawszy wodnego roztworu kwasu cytrynowego (393 g w 1300 ml wody), utrzymując temperaturę wewnętrzną około 0°C. Mieszaninę ogrzano do temperatury otoczenia i tetrahydrofuran odparowano pod ciśnieniem atmosferycznym do wytrącenia substancji stałej. Substancję stałą odsączono i wysuszono pod pompą.
Substancję stałą rozpuszczono w dichlorometanie (6000 ml), roztwór wysuszono (MgSO4) i odparowano, a uzyskaną białą substancję stałą poddano rekrystalizacji z 2-propanolu (5000 ml). Substancję stałą następnie poddano rekrystalizacji z acetonu (5000 ml), a potem jeszcze raz z acetonu (3500 ml). Substancję stałą wysuszono w 80°C w suszarce próżniowej i otrzymano czystą smilageninę (154,5 g).
Temperatura topnienia 184,7 - 187,0°C; [α],'1 = -73,3°;
IR vmax 3456, 2928, 1451, 1376, 1050, 979, 896 cm-1; ESI-MS m/z 417 [M+1]+; 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): między innymi δ 4,39 (1H, br q, J = 8 Hz), 4,10 (1H, br s), 3,46 (1H, br dd, J = 11 Hz), 3,39 (1H, t, J = 11 Hz), 0,98 (3H, s), 0,97 (3H, d, J = 7 Hz), 0,79 (3H, d, J = 7 Hz), 0,76 (3H, s) ppm; 13C NMR (CDCI3, 126 MHz): δ 14,47, 16,43, 17,10, 20,83, 23,86, 26,48, 26,50, 27,75, 28,73, 29,89, 30,24, 31,32, 31,73, 33,46, 35,21, 35,21, 36,45, 39,78, 40,24, 40,63, 41,54, 56,41, 62,19, 66,79, 66,98, 80,87, 109,20 ppm; C 77,94%; H 10,75% (wartości teoretyczne dla C27H44O3: C 77,84%; H 10,64%).
P r z y k ł a d 7
Połączenie uwodorniania i redukcji
Do roztworu smilagenonu (156 g) w tetrahydrofuranie (otrzymanego w reakcji uwodorniania diosgenonu) w około -10°C w atmosferze azotu dodano L-Selectride® (527 ml; 1M w tetrahydrofuranie). Mieszaninę reakcyjną mieszano w tej temperaturze przez 30 minut, pozostawiono do ogrzania się do temperatury otoczenia i mieszano przez noc. Reakcję przerwano dodawszy mieszaniny roztworu kwasu cytrynowego (311 g w 3800 ml wody) i dichlorometanu (2200 ml), utrzymując temperaturę wewnętrzną poniżej 30°C. Fazę wodną oddzielono i ponownie wyekstrahowano dichlorometanem (400 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodnym roztworem kwasu cytrynowego (160 g w 2200 ml wody) i oddestylowano do małej objętości. Dodano 2-propanolu (3000 ml) i mieszaninę ponownie oddestylowano do około 1/2 objętości. Dodano więcej 2-propanolu (1500 ml) i mieszaninę oddestylowano do około 1/2 objętości. Mieszaninę ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin i pozostawiono do ostygnięcia. Mieszaninę następnie ochłodzono do 0 - 10°C i przesączono. Substancję stałą wysuszono w suszarce próżniowej w 60 - 65°C i otrzymano smilageninę. Wydajność wynosiła 94,0 g.
P r z y k ł a d 8 (p o r ó w n a w c z y)
Redukcja smilagenonu do epismilageniny
Wodorek litowo-tri-t-butoksyglinowy (1M w tetrahydrofuranie, 99 ml) wkroplono do roztworu smilagenonu (32,0 g, 77,2 mmola) w tetrahydrofuranie (800 ml) z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę 14 - 16°C. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez kolejne 2 godziny. Pozostały środek redukujący rozłożono przez ostrożne dodanie roztworu chlorku amonu (30 g w 400 ml wody). Mieszaninę przesączono i substancję stałą przemyto dichlorometanem (300 ml). Połączone przesącze odparowano, a pozostałość rozdzielono pomiędzy dichlorometan (300 ml)
PL 210 114 B1 i wodę (300 ml). Warstwę wodną następnie wyekstrahowano dichlorometanem (2 x 300 ml). Połączone fazy organiczne wysuszono (MgSO4) i odparowano, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (25,7 g). Substancję stałą poddano rekrystalizacji z acetonu (1250 ml) i otrzymaną substancję stałą (19,0 g) wysuszono w suszarce próżniowej w 40°C przez noc. Substancję stałą następnie oczyszczono przez ogrzewanie zawiesiny w acetonie (1425 ml). Otrzymaną substancję stałą wysuszono w suszarce próżniowej w 40°C przez noc. Substancję stałą na koniec oczyszczono przez rekrystalizację z 2-propanolu (300 ml) i roztwór przesączono na ciepło w celu usunięcia jakichkolwiek składników nieorganicznych. Przesącz ochłodzono, substancję stałą odsączono i wysuszono w 60°C w suszarce próżniowej przez noc, w wyniku czego otrzymano epismilageninę (9,0 g).
Temperatura topnienia 223 - 227°C; [α]ο25 = -64° (c=5 gl-1, CHCI3); IR vmax (KBr) 3392, 2937, 1451, 1369, 1051,982, 864 cm-1; ESI-MS m/z 417[M+1]+; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz): między innymi δ 4,40 (1H, br q, J = 8 Hz), 3,62 (1H, septet, J = 10, 10, 5,5 Hz), 3,48 (1H, br dd, J = 11 Hz), 3, 37 7(1H, t, J = 11 Hz), 0,97 (3H, d, J = 7 Hz), 0,95 (3H, s), 0,79 (3H, d, J = 7 Hz), 0,75 (3H, s) ppm; 13C NMR (CDCI3, 75 MHz) między innymi: δ 14,91, 16,85, 17,55, 20,99, 23,78, 27,08, 27,49, 30,68, 31,75, 32,18, 35,09, 35,75, 35,85, 40,62, 40,91, 41,04, 41,99, 42,39, 56,74, 62,59, 67,23, 72,10, 81,30, 109,64 ppm; C 77,77%; H 10,59% (wartość obliczona dla C27H44O3: C 77,84%; H 10,64%).
P r z y k ł a d 9 (p o r ó w n a w c z y)
Synteza benzoesanu smilageniny z epismilageniny
Roztwór azodikarboksylanu diizopropylu (0,81 g, 4,0 mmola) w bezwodnym THF (2 ml) dodano w trakcie mieszania do roztworu epismilageniny (0,83 g, 2,0 mmole), trifenylofosfiny (1,05 g, 4,0 mmole) i kwasu benzoesowego (0,49 g, 4,0 mmole) w bezwodnym THF (20 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej i reakcję monitorowano metodą TLC. Po 2 godzinach cała substancja wyjściowa przereagowała. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość w postaci syropu rozpuszczono w eterze (30 ml) i roztwór przemyto nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu (25 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4 i przepuszczono przez krótki wkład z krzemionki, po czym wkład przemyto eterem. Połączone roztwory z przemywania i przesącz zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano benzoesan smilageniny w postaci białej substancji stałej.
P r z y k ł a d 10 (p o r ó w n a w c z y)
Synteza benzoesanu sarsasapogeniny z episarsasapogeniny
Roztwór azodikarboksylanu diizopropylu (0,81 g, 4,0 mmole) w bezwodnym THF (2 ml) dodano w trakcie mieszania do roztworu episarsasapogeniny (0,83 g, 2,0 mmole), trifenylofosfiny (1,05 g, 4,0 mmole) i kwasu benzoesowego (0,49 g, 4,0 mmole) w bezwodnym THF (20 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej i reakcję monitorowano metodą TLC. Po 2 godzinach cała substancja wyjściowa przereagowała. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość w postaci syropu rozpuszczono w eterze (30 ml) i roztwór przemyto nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu (25 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4 i przepuszczono przez krótki wkład z krzemionki, po czym wkład przemyto eterem. Połączone roztwory z przemywania i przesącz zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano benzoesan sarsasapogeniny w postaci białej substancji stałej.
Temperatura topnienia 173 - 175°C; 1H NMR (500 MHz, CDCI3): δ 0,77 (3H, s, 18-CH3), 1,00 (3H, d, J = 6,7 Hz, 21-CH3), 1,04 (3H, s, 19-CH3), 1,08 (3H, d, J = 7,0 Hz, 27-CH3), 1,1-2,1 (27H, kompleksowy multiplet, substancje alifatyczne), 3,31 (1H, br. d, J= 10,9 Hz, 26-OCHH), 3,96 (1H, br. dd, J = 10,9, 2,0 Hz, 26-OCHH), 4,42 (1H, m, 16-OCH), 5,34 (1H, br.s, H-3), 7,44 (2H, br.t, J = 7,6 Hz, aromatyczny H), 7,55 (1H, br. t, J = 7,6 Hz, aromatyczny H), 8,05 (1H, br. d, J = 7,6 Hz, aromatyczny H) ppm; 13C NMR (125,6 MHz, CDCI3): δ 14,56, 16,28, 16,71, 21,17, 24,28, 25,41, 26,01, 26,19, 26,69, 27,31, 31,02, 31,33, 31,98, 35,37, 35,57, 37,92, 40,28, 40,48, 40,91, 42,36, 56,63 (C-14), 62,33 (C-17), 65,36 (C-26), 71,54 (C-3), 81,22 (C-16), 109,94 (C-22), 128,54 (aromatyczny C), 129,73 (aromatyczny C), 131,39 (aromatyczny C), 132,9 (aromatyczny C), 166,13 (karbonyl) ppm.
P r z y k ł a d 11 (p o r ó w n a w c z y)
Synteza episarsasapogeniny z sarsasapogenonu
Roztwór wodorku litowo-tri-t-butoksyglinowego w THF (1M, 41,71 kg) dodano w trakcie mieszania (w ciągu około 2 godzin) do roztworu sarsasapogenonu (17,38 kg) w bezwodnym THF (około 70 kg) w temperaturze od -23 do -30°C w atmosferze suchego azotu. Przewód doprowadzający przemyto THF i mieszaninę mieszano w temperaturze od -23 do -30°C przez około 3 godziny. Reakcję przerwano przez ostrożne dodanie do otrzymanego roztworu nasyconego wodnego roztworu siarczanu sodu (5,67 kg w 28,67 kg wody). Sole organiczne odsączono i przemyto THF (184 kg). Dodano wody (63,18 kg) i całość THF oddestylowano. Dodano dodatkową ilość wody (126,44 kg) i produkt
PL 210 114 B1 wyodrębniono drogą filtracji. Produkt przemyto wodą (2 x 17,38 kg) i acetonem (4 X 13,73 kg), a następnie wysuszono w 35 - 40°C, w wyniku czego otrzymano episarsasapogeninę (14,48 kg).
Claims (18)
1. Sposób stereospecyficznego wytwarzania 3β-hydroksy-5β-H-steroidowych sapogenin i ich pochodnych, znamienny tym, że prowadzi się redukcję 3-keto-5β-H-steroidowej sapogeniny z użyciem środka redukującego w postaci związku boroorganicznego wybranego spośród trialkilo- lub triaryloborowodorku metalu alkalicznego, przy czym 3β-hydroksy-5β-H-steroidowe sapogeniny i ich pochodne stanowią związki o ogólnym wzorze w którym R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 i R9 niezależnie oznaczają H, C1-4-alkil, OH lub OR, gdzie R = C6-12 -aryl lub C1-4-alkil, albo R5 i R6 razem mogą oznaczać = O (karbonyl) R10 oznacza β-OH, połączoną przez atom β-O grupę cukrową lub β-organiczną grupę estrową, przy czym środek redukujący stanowi związek boroorganiczny, w którym grupy organiczne zawierają więcej niż dwa atomy węgla, a otrzymane sapogeniny stanowią głównie 3β-hydroksy-5β-H-sapogeniny.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek boroorganiczny wybrany z grupy obejmującej tri-s-butyloborowodorek litu, tri-s-butyloborowodorek potasu, tri-s-butyloborowodorek sodu, tris-i-amyloborowodorek litu, tris-i-amyloborowodorek potasu, trifenyloborowodorek potasu i trifenyloborowodorek litu.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako związek boroorganiczny stosuje się tri-s-butyloborowodorek litu.
4. Sposób według zastrz. 1-3, znamienny tym, że stosunek molowy otrzymanej głównie sapogeniny do jej alternatywnego 3-epimeru wynosi co najmniej około 10:1.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że stosunek molowy wynosi co najmniej około 15:1.
6. Sposób według zastrz. 1-5, znamienny tym, że redukcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym wybranym z grupy obejmującej tetrahydrofuran, toluen, eter t-butylowometylowy, dietoksymetan, 1,4-dioksan, 2-metylotetrahydrofuran i ich mieszaniny.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się zasadniczo tetrahydrofuran.
8. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się zasadniczo toluen.
9. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się zasadniczo 1,4-dioksan.
10. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się zasadniczo 2-metylotetrahydrofuran.
11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że sapogenina jest wybrana z grupy obejmującej sarsasapogeninę, smilageninę i ich estry.
12. Sposób według zastrz. 1-11, znamienny tym, że związek wyjściowy w postaci 3-keto-5β-H-steroidowej sapogeniny wytwarza się przez heterogeniczne uwodornianie katalityczne odpowiedniej
PL 210 114 B1
Δ4,3-ketosteroidowej sapogeniny, z przeprowadzeniem Δ4,3-ketosteroidowej sapogeniny co najmniej głównie w 5β-H,3-keton.
13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że heterogeniczne uwodornianie katalityczne prowadzi się z użyciem wodoru i katalizatora palladowego w rozpuszczalniku organicznym.
14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że stosuje się katalizator palladowy na nośniku.
15. Sposób według zastrz. 12 - 14, znamienny tym, że jako Δ4,3-ketosteroidową sapogeninę stosuje się diosgenon.
16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że diosgenon otrzymuje się przez utlenianie diosgeniny.
17. Sposób wytwarzania smilageniny według zastrz. 1, znamienny tym, że prowadzi się katalityczne uwodornianie diosgenonu, a następnie redukcję otrzymanej 3-keto-5β-H-steroidowej sapogeniny z użyciem związku boroorganicznego wybranego spośród trialkilo- lub triaryloborowodorku metalu alkalicznego .
18. Sposób według zastrz. 1-17, znamienny tym, że początkowo otrzymaną sapogeninę przeprowadza się w postać jej estru lub soli.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0225106A GB0225106D0 (en) | 2002-10-28 | 2002-10-28 | Synthesis of 3 hydroxy-5 -steroids |
| GB0301505A GB0301505D0 (en) | 2003-01-22 | 2003-01-22 | Stereospecific synthesis of sapogenins |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL376791A1 PL376791A1 (pl) | 2006-01-09 |
| PL210114B1 true PL210114B1 (pl) | 2011-12-30 |
Family
ID=32178884
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL376791A PL210114B1 (pl) | 2002-10-28 | 2003-04-28 | Sposób stereospecyficznego wytwarzania 3β-hydroksy-5β-H-steroidowych sapogenin |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7718792B2 (pl) |
| EP (1) | EP1558627B1 (pl) |
| JP (1) | JP4607758B2 (pl) |
| KR (1) | KR101092150B1 (pl) |
| AT (1) | ATE459636T1 (pl) |
| AU (1) | AU2003224308A1 (pl) |
| BR (1) | BR0315746A (pl) |
| CA (1) | CA2503899C (pl) |
| DE (1) | DE60331572D1 (pl) |
| ES (1) | ES2342274T3 (pl) |
| MX (1) | MXPA05004494A (pl) |
| PL (1) | PL210114B1 (pl) |
| PT (1) | PT1558627E (pl) |
| RU (1) | RU2326890C2 (pl) |
| SG (1) | SG148860A1 (pl) |
| TW (1) | TWI334781B (pl) |
| WO (1) | WO2004037845A1 (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0000228D0 (en) * | 2000-01-06 | 2000-03-01 | Phytopharm Plc | Fluoro substituted sapogenins and their use |
| CN102727501A (zh) * | 2002-03-27 | 2012-10-17 | 菲特法姆股份有限公司 | 皂角苷配基及其衍生物的用途 |
| GB0409567D0 (en) * | 2004-04-28 | 2004-06-02 | Phytopharm Plc | Chemical compounds |
| KR20110018886A (ko) * | 2008-04-30 | 2011-02-24 | 인스티튜트 오브 레디에이션 메디신, 아카데미 오브 밀리터리 메디칼 사이언티시즈 오브 더 피엘에이 | 티모사포닌 ｂｉｉ의 합성 |
| CN106810592A (zh) * | 2016-11-29 | 2017-06-09 | 杭州裕美生物科技有限公司 | 一种4‑烯‑3,6‑二酮甾体的合成工艺 |
| CN115595353B (zh) * | 2022-10-29 | 2024-08-23 | 西北农林科技大学 | 一种利用微生物转化制备薯蓣皂苷酮的方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB736818A (en) | 1951-12-28 | 1955-09-14 | Glidden Co | Improvements in or relating to preparation of 3-keto steroids having cis junction of rings a and b |
| GB763301A (en) | 1953-09-05 | 1956-12-12 | Farmaceutici Italia | Process for the reduction of í¸-3-keto-steroids to 5-ª -dihydro-steroids |
| DE2257132C3 (de) * | 1972-11-18 | 1982-05-13 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur Reduktion von 3-Ketosteroiden |
| US5629295A (en) * | 1992-06-26 | 1997-05-13 | Pfizer Inc. | Steroidal glycosides for treating hypercholesterolemia |
| EP0737202A1 (en) * | 1993-12-28 | 1996-10-16 | Pfizer Inc. | Hypocholesterolemic agents |
| AU2453295A (en) * | 1994-09-20 | 1996-04-19 | Pfizer Inc. | Combination of a cholesterol absorption inhibitor and a cholesterol synthesis inhibitor |
| WO1996038466A1 (en) | 1995-05-29 | 1996-12-05 | Pfizer Inc. | Steroidal glycosides |
| PL195897B1 (pl) | 1998-03-26 | 2007-11-30 | Phytopharm Plc | Zastosowanie smilageniny |
| GB9923076D0 (en) * | 1999-09-29 | 1999-12-01 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives and their use |
| GB0000228D0 (en) | 2000-01-06 | 2000-03-01 | Phytopharm Plc | Fluoro substituted sapogenins and their use |
| GB0107822D0 (en) * | 2001-03-28 | 2001-05-23 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives their synthesis and use methods based upon their use |
-
2003
- 2003-04-28 PL PL376791A patent/PL210114B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2003-04-28 US US10/531,086 patent/US7718792B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-28 SG SG200703083-6A patent/SG148860A1/en unknown
- 2003-04-28 JP JP2005501542A patent/JP4607758B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-28 AU AU2003224308A patent/AU2003224308A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-28 BR BR0315746-6A patent/BR0315746A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-04-28 WO PCT/GB2003/001780 patent/WO2004037845A1/en not_active Ceased
- 2003-04-28 KR KR1020057007429A patent/KR101092150B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-28 MX MXPA05004494A patent/MXPA05004494A/es active IP Right Grant
- 2003-04-28 AT AT03720733T patent/ATE459636T1/de active
- 2003-04-28 ES ES03720733T patent/ES2342274T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-28 RU RU2005111593/04A patent/RU2326890C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-04-28 TW TW092109883A patent/TWI334781B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-04-28 PT PT03720733T patent/PT1558627E/pt unknown
- 2003-04-28 CA CA2503899A patent/CA2503899C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-28 DE DE60331572T patent/DE60331572D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-28 EP EP03720733A patent/EP1558627B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2004037845A1 (en) | 2004-05-06 |
| KR20050090379A (ko) | 2005-09-13 |
| RU2005111593A (ru) | 2006-05-10 |
| BR0315746A (pt) | 2005-09-06 |
| PL376791A1 (pl) | 2006-01-09 |
| CA2503899A1 (en) | 2004-05-06 |
| PT1558627E (pt) | 2010-05-06 |
| EP1558627A1 (en) | 2005-08-03 |
| MXPA05004494A (es) | 2005-07-26 |
| JP2006507360A (ja) | 2006-03-02 |
| AU2003224308A1 (en) | 2004-05-13 |
| JP4607758B2 (ja) | 2011-01-05 |
| TWI334781B (en) | 2010-12-21 |
| RU2326890C2 (ru) | 2008-06-20 |
| TW200406215A (en) | 2004-05-01 |
| ATE459636T1 (de) | 2010-03-15 |
| CA2503899C (en) | 2011-12-20 |
| US20060041119A1 (en) | 2006-02-23 |
| US7718792B2 (en) | 2010-05-18 |
| KR101092150B1 (ko) | 2011-12-12 |
| ES2342274T3 (es) | 2010-07-05 |
| DE60331572D1 (de) | 2010-04-15 |
| SG148860A1 (en) | 2009-01-29 |
| EP1558627B1 (en) | 2010-03-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU973025A3 (ru) | Способ получени 17 @ -алкилстероидов | |
| EP2766381B1 (en) | Process for preparing 17-substituted steroids | |
| CA2406847C (en) | Regioselective and stereoselective oxidation of fused ring systems useful for the preparation of aminosterols | |
| EP3877395B1 (en) | Industrial process for the preparation of high purity estetrol | |
| PL210114B1 (pl) | Sposób stereospecyficznego wytwarzania 3β-hydroksy-5β-H-steroidowych sapogenin | |
| US6768014B2 (en) | PROCESS FOR PREPARING 17α-ACETOXY-11β-[4-N,N(DIMETHYLAMINO)PHENYL]-21-METHOXY-19-NORPREGNA-4,9-DIENE-3,20-DIONE, INTERMEDIATES USEFUL IN THE PROCESS , AND PROCESSES FOR PREPARING SUCH INTERMEDIATES | |
| US5554603A (en) | Orally active derivatives of 1,3,5(10)-estratriene | |
| US4383947A (en) | Introduction of a fluorine atom | |
| FR2569408A1 (fr) | Nouveaux steroides substitues en position 10 par un radical comportant une double ou triple liaison, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| RU2009146C1 (ru) | Способ получения производных 19-норпрогестерона | |
| CN100486989C (zh) | 皂角苷-3-酮的立体定向还原方法 | |
| CN115626947B (zh) | 五环三萜类天然产物的合成及其应用 | |
| JP2005502671A (ja) | ソラナムグリコシドの合成方法 | |
| HU185441B (en) | Process for preparing new 17-amino-16-hydroxy-steroids of the androstane and estrane series and derivatives thereof | |
| Gratz et al. | The addition of nitrosyl fluoride to steroid 9 (11)-olefins (1) | |
| WO2026093755A1 (en) | Process for hydrogenation of 6,7-epoxysteroids | |
| US3629299A (en) | 1alpha 3-di lower alkoxy - 21 - carlio-lower alkoxy-pregna - 3 5 - diene and process for the production thereof | |
| IE58562B1 (en) | Novel 11-methylene-oestr-15-enes, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions | |
| Kolo et al. | Month 2018 Synthesis of Heterocyclic-Substituted Novel Hydroxysteroids with Regioselective and Stereoselective Reactions | |
| NZ330336A (en) | Production of sulfated estrogen mixtures through sulfatation of an estrogen miture containing delta (8,9) dehydro estrone | |
| NO136727B (pl) | ||
| WO1994013691A1 (en) | Thio- and oxo-azasteroids, processes for the preparation thereof, use thereof as antiandrogens and pharmaceutical compositions containing them | |
| BE623144A (pl) | ||
| EP1644391A2 (en) | Steroid modified solatrioses |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130428 |