ES2343115T3 - Derivados de indolilmaleimida. - Google Patents

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ES2343115T3 ES04710393T ES04710393T ES2343115T3 ES 2343115 T3 ES2343115 T3 ES 2343115T3 ES 04710393 T ES04710393 T ES 04710393T ES 04710393 T ES04710393 T ES 04710393T ES 2343115 T3 ES2343115 T3 ES 2343115T3
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Peter Von Matt
Jurgen Wagner
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Abstract

Un compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** en donde Ra es H; C1-4alquilo; o C1-4alquilo sustituido con OH, NH2, NHC1-4alquilo o N(C1-4alquilo)2; Rb es H; halógeno; C1-6alquilo; o C1-6alcoxi, y R es un radical de fórmula (a) **(Ver fórmula)** en donde R1 es un residuo heterocíclico, sustituido opcionalmente en un nitrógeno del anillo o en un carbono del anillo, seleccionándose dicho residuo heterocíclico de piridilo, piperidilo, homopiperidilo, piperazinilo, homopiperazinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, y morfolin-4-ilo, en donde dicho sustituyente opcional en un nitrógeno del anillo se selecciona de C1-6alquilo; R''x-CO en donde R''x es H, C1-6alquilo o fenilo sustituido opcionalmente con C1-4alquilo, C1-4alcoxi o amino; C3-6cicloalquilo; C3-6cicloalquil-C1-4alquilo; fenilo; fenil-C1-4alquilo; un residuo heterocíclico como se ha descrito arriba para R1; y un residuo de fórmula β (β)-R18-Y'' en donde R18 es C1-4alquileno o C2-4alquileno interrumpido por O, e Y'' es OH, NH2, NH(C1-4alquilo) o N(C1-4alquilo)2; y en donde dicho sustituyente opcional en un átomo de carbono del anillo incluye C1-4alquilo; C3-6cicloalquilo, sustituido opcionalmente además con C1-4alquilo; **(Ver fórmula)** en donde p es 1, 2 ó 3; CF3; halógeno; NH2; -CH2-NR16R17 en donde cada uno de R16 y R17, independientemente, es H, C1-4alquilo, o R16 y 17 forman juntos con el átomo de hidrógeno al cual están unidos un residuo heterocíclico como se describe arriba para R1; -CH2-OH; -CH2-O-C1-4alquilo; -CH2-halógeno; o -CH2-CH2-halógeno; y R2 es H; halógeno; C1-4alquilo; C1-4alcoxi; CF3; nitrilo; nitro o amino, o una sal del mismo.

Description

Derivados de indolilmaleimida.
La presente invención se refiere a derivados de indolilmaleimida, un proceso para su producción y composiciones farmacéuticas que contienen los mismos, así como otras realizaciones indicadas en las reivindicaciones.
US 5.057.614 menciona pirrolo-2,5-dionas con sustituyentes piridilo insustituidos.
Donde se hace referencia en esta memoria a "descrito" o "descripción", esto significa que las realizaciones o definición que van más allá del alcance de las reivindicaciones se incluyen para propósitos de referencia.
La presente descripción proporciona un compuesto de fórmula I
1
en donde
R_{a} es H; C_{1-4} alquilo; o C_{1-4} alquilo sustituido con OH, NH_{2}, NHC_{1-4} alquilo o N-(di-C_{1-4} alquilo)_{2};
R_{b} es H; halógeno; C_{1-6} alquilo; o C_{1-6} alcoxi, y
R es un radical de fórmula (a) o (b)
2
en donde
cada uno de R_{1} y R_{3} es un residuo heterocíclico; o un radical de fórmula \alpha
(\alpha)-X-R_{c}-Y
en donde
X es un enlace directo, O, S o NR_{11} en donde R_{11} es H o C_{1-4} alquilo,
R_{c} es C_{1-4} alquileno o C_{1-4} alquileno en donde un CH_{2} está reemplazado por CR_{x}R_{y} en donde uno de R_{x} y R_{y} es H y el otro es CH_{3}, cada uno de R_{x} y R_{y} es CH_{3} o R_{x} y R_{y} forman juntos -CH_{2}-CH_{2}-,
Y está unido al átomo de carbono terminal y se selecciona de OH, -NR_{12}R_{13} en donde cada uno de R_{12} y R_{13}, independientemente, es H, C_{3-6} cicloalquilo, C_{3-6} cicloalquil-C_{1-4} alquilo, arilo, aril-C_{1-4} alquilo, heteroaril-C_{1-4} alquilo, C_{2-6} alquenilo o C_{1-4} alquilo sustituido opcionalmente en el átomo de carbono terminal con OH, halógeno, C_{1-4} alcoxi o -NR_{14}R_{15} en donde cada uno de R^{14} y R^{15} es independientemente H, C_{1-4} alquilo, C_{3-6} cicloalquilo, C_{3-6} cicloalquil-C_{1-4} alquilo, arilC_{1-4} alquilo, o R_{12} y R_{13} forman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un residuo heterocíclico; y
cada uno de R_{2} y R_{4}, independientemente, es H; halógeno; C_{1-4} alquilo; C_{1-4} alcoxi; CF_{3}; nitrilo; nitro o amino.
\newpage
La invención se refiere a compuestos de la fórmula I como se definen en la reivindicación 1 o preferiblemente como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5 ó 7, un proceso de acuerdo con la reivindicación 6, una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, un uso de acuerdo con la reivindicación 9, y/o una combinación de acuerdo con las reivindicaciones 10, 11, 12 ó 13. Las reivindicaciones se incorporan en esta memoria por referencia.
Cualquier alquilo o resto alquilo en v.g. alcoxi puede ser lineal o ramificado. Halógeno puede ser F, Cl, Br o I, preferiblemente F o Cl. Cualquier arilo puede ser fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo. Heteroarilo puede ser un anillo aromático de 5 a 8 miembros que comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, v.g. piridilo o pirimidilo.
Por residuo heterocíclico como R_{1} o R_{3} se entiende un anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático de 3 a 8, preferiblemente 5 a 8 miembros, que comprende uno o dos heteroátomos, seleccionados preferiblemente de N, O, S, y opcionalmente sustituido.
Por residuo heterocíclico como Y se entiende un anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático de 3 a 8, preferiblemente 5 a 8, miembros que comprende un nitrógeno como heteroátomo y opcionalmente un segundo heteroátomo, seleccionado preferiblemente de N, O, y S, y opcionalmente sustituido.
Ejemplos adecuados para R_{1}, R_{3} o Y incluyen v.g. piridilo, v.g. 3- o 4-piridilo, piperidilo, v.g. piperidin-1-ilo, 3- o 4-piperidilo, homopiperidilo, piperazinilo, homopiperazinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, pirrolilo, pirrolidinilo o morfolin-4-ilo, opcionalmente sustituido, v.g. mono- o polisustituido. Cuando el residuo heterocíclico está sustituido, éste puede encontrarse en uno o más átomos de carbono del anillo y/o en un átomo de nitrógeno del anillo cuando está presente. Ejemplos de un sustituyente en un átomo de carbono del anillo incluyen v.g. C1-4 alquilo, v.g. CH3; C3-8 cicloalquilo v.g. ciclopropilo, sustituido opcionalmente además con C1-4 alquilo
3
en donde p es 1, 2 ó 3, preferiblemente 1; CF_{3}; halógeno; NH_{2}; -CH_{2}-NR_{16}R_{17} en donde cada uno de R_{16} y R_{17}, independientemente, es H, C_{1-4} alquilo, o R_{16} y R_{17} forman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un residuo heterocíclico o un heteroarilo; -CH_{2}OH; -CH_{2}-O-C_{1-4} alquilo; -CH_{2}-halógeno, o -CH_{2}-CH_{2}-halógeno. Ejemplos de un sustituyente en un átomo de nitrógeno del anillo son v.g. C_{1-6} alquilo; acilo, v.g. R'_{x}-CO en donde R'_{x} es H, C_{1-6} alquilo o fenilo sustituido opcionalmente con C_{1-4} alquilo, C_{1-4} alcoxi o amino, v.g. formilo; C_{3-6} cicloalquilo; C_{3-6} cicloalquil-C_{1-4} alquilo; fenilo; fenil-C_{1-4} alquilo, v.g. bencilo; un residuo heterocíclico, v.g. como se ha descrito arriba, v.g. un residuo heterocíclico aromático que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno; o un residuo de fórmula \beta
(\beta)-R_{18}-Y'
en donde R_{18} es C_{1-4} alquileno o C_{2-4} alquileno interrumpido por O, e Y' es OH, CH_{2}, NH(C_{1-4} alquilo) o N(C_{1-4} alquilo)_{2}. C_{2-4} alquileno interrumpido por O puede ser, v.g. -CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}-.
Cuando el sustituyente en un nitrógeno cíclico es un residuo heterocíclico, el mismo puede ser un anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos, seleccionados preferiblemente de N, O y S. Ejemplos incluyen v.g. 3- o 4-piridilo, piperidilo, v.g. piperidin-1-ilo, 3- o 4-piperidilo, homopiperidilo, piperazinilo, homopiperazinilo, pirimidinilo, morfolin-4-ilo, imidazolilo, imidazolidinilo, pirrolilo o pirrolidinilo.
Ejemplos adicionales de residuo heterocíclico como R_{1}, R_{3} o Y incluyen v.g., un residuo de fórmula (\gamma)
4
en donde
el anillo D es un anillo saturado, insaturado o aromático de 5, 6 ó 7 miembros;
X_{b} es -N=, -C= o -CH-;
X_{c} es -N=, -NR_{f}-, -CR_{f}'= o -CHR_{f}'- en donde R_{f} es un sustituyente como se ha indicado arriba para un átomo de nitrógeno del anillo, y R_{f}' es un sustituyente como se ha indicado arriba para un átomo de carbono del anillo;
el enlace entre C_{1} y C_{2} es saturado o insaturado;
cada uno de C_{1} y C_{2}, independientemente, es un átomo de carbono que está sustituido opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre los arriba indicados para un átomo de carbono del anillo; y
la línea entre C_{3} y X_{b} y entre C_{1} y X_{b}, respectivamente, representa el número de átomos de carbono que se requieren para obtener un anillo D de 5, 6 ó 7 miembros,
en donde si Y es un residuo de fórmula (\gamma), al menos uno de X_{b} y X_{c} es -N=.
Un residuo preferido de fórmula (\gamma) es uno en el cual el anillo D forma un anillo 1,4-piperazinilo sustituido opcionalmente en C y/o N como se ha indicado.
Ejemplos representativos de un residuo de fórmula (\gamma) son v.g. 3- o 4-piridilo; piperidin-1-ilo; 1-N-(C_{1-4} alquil)- o -(\omega-hidroxi-C_{1-4} alquil)-3-piperidilo; morfolin-4-ilo; imidazolilo; pirrolidinilo; 1-piperazinilo; 2-C_{1-4} alquilo o -C_{3-6} cicloalquil-1-piperazinilo; 3-C_{1-4} alquil- o -C_{3-6} cicloalquil-1-piperazinilo; 2,2- ó 3,5- ó 2,5- ó 2,6-di(alquil C_{1-4})-1-piperazinilo; 3,4,5-tri-(C_{1-4} alquil)-1-piperazinilo; 4-N-(C_{1-4} alquil)- o -(\omega-hidroxi-C_{1-4} alquil)- u -(\omega-dimetilamino-C_{1-4} alquil)-1-piperazinilo; 4-N-piridin-4-il-1-piperazinilo; 4-N-fenil- o -C_{3-6} cicloalquil-1-piperazinilo; 4-N-(C_{1-4} alquil)- o -(\omega-hidroxi-C_{1-4} alquil)-3-C_{1-4} alquil- o -3,3-di(alquil C_{1-4})-1-piperazinilo; 4-N-(1-C_{1-4} alquil-C_{3-6} cicloalquil)-1-piperazinilo; 4-N-formil-1-piperazinilo; 4-N-pirimidin-2-il-1-piperazinilo; o 4-N-C_{1-4} alquil-1-homopiperazinilo.
En el radical de la fórmula (b) de esta descripción, R_{3} es preferiblemente un residuo de fórmula (\alpha) en donde X es un enlace directo y R_{c} es -CH_{2}-. Preferiblemente, Y es -NR_{12}R_{13}. Preferiblemente, cada uno de R_{12} y R_{13} tienen un significado distinto de la formación junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos de un residuo heterocí-
clico.
Cuando R_{a} es C_{1-4} alquilo sustituido, el sustituyente se encuentra preferiblemente en el átomo de carbono terminal.
En los compuestos de fórmula I, se prefieren los significados siguientes individualmente o en cualquier sub-combinación en esta descripción:
1.
R_{a} es H, metilo, etilo, o isopropilo;
2.
R_{b} es H, Cl, metilo o etilo;
3.
R_{1} es un residuo heterocíclico, v.g. un piperazinilo, sustituido opcionalmente en un nitrógeno del anillo o en un carbono del anillo, v.g. 4-metil-piperazin-1-ilo, o 4,7-diaza-espiro[2.5]oct-7-ilo; o un radical de fórmula (\alpha) en donde X es un enlace directo, R_{c} es CH_{2} e Y es -NR_{12}R_{13} en donde cada uno de R_{12} y R_{13}, independientemente, es H, C_{3-6} cicloalquil-C_{1-4} alquilo, C_{2-6} alquenilo o C_{1-4} alquilo sustituido opcionalmente en el átomo de carbono terminal con OH, halógeno, C_{1-4} alcoxi o -NR_{14}R_{15} en donde cada uno de R_{14} y R_{15}, independientemente, es H o C_{1-4} alquilo; o R_{12} y R_{13} forman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un residuo heterocíclico, v.g. un piperazinilo; o
4.
R_{2} y/o R_{4} es H; CH_{3}; Cl, F; CF_{3}; nitro o nitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I pueden existir en forma libre o en forma de sal, v.g. sales de adición con v.g. ácidos orgánicos o inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido acético o ácido trifluoroacético.
Se apreciará que los compuestos de fórmula I pueden existir en la forma de isómeros ópticos, racematos o diastereoisómeros. Por ejemplo, un átomo de carbono del anillo que lleva un sustituyente en la posición 3 del residuo piperazinilo es asimétrico y puede tener la configuración D o L. Debe entenderse que la presente invención de acuerdo con la reivindicación 1 y las otras reivindicaciones abarca todos los enantiómeros y sus mezclas. Consideraciones similares son aplicables en relación con materiales de partida que exhiben átomos de carbono asimétricos como se ha mencionado.
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La presente invención de acuerdo con la reivindicación 6 incluye también un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I, proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II
5
en donde R_{a} y R_{b} son como se define arriba,
con un compuesto de fórmula III
(III)R-CH_{2}-CO-NH_{2}
en donde R es como se define arriba,
y, en caso requerido, convertir el compuesto resultante de fórmula I obtenido en forma libre en una forma de sal o viceversa, según sea apropiado.
El proceso puede efectuarse convenientemente en presencia de una base fuerte, v.g. t-BuOK, v.g. como se describe en WO 02/38561 o WO 03/8259.
Los compuestos de fórmula (II) y (III) pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos, v.g. como se describe en WO 02/38561.
En cuanto a la producción de los materiales de partida que no se describen particularmente, los compuestos son conocidos o se pueden preparar análogamente a métodos conocidos en la técnica o como se describe más adelante en esta memoria.
Los ejemplos siguientes son ilustrativos de la invención.
TA =
temperatura ambiente
DMF =
dimetilformamida
THF =
tetrahidrofurano
FCC =
cromatografía flash en columna
TLC =
cromatografía en capa fina
DBU =
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
EtOAc =
acetato de etilo.
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Ejemplo 1 3-(1H-Indol-3-il)-4-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-piridin-2-il]-pirrol-2,5-diona
6
2-[6-(4-Metil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-piridin-2-il]acetamida (60 mg, 0,132 mmol) y éster metílico del ácido (1H-indol-3-il)-oxo-acético (40 mg, 0,199 mmol) se destilan azeotrópicamente dos veces son (sic) THF seco y se disuelven luego en THF seco (2 ml). Se añade gota a gota una solución de KOtBu 1,0 M en THF (0,73 ml) durante 2 minutos a TA. La mezcla de reacción se calienta a 50ºC durante 1 hora, después de lo cual el análisis por TLC indica la conversión completa de los materiales de partida. La reacción se extingue por adición de agua (5 ml). La mezcla se diluye con EtOAc y se lava dos veces con NH_{4}Cl acuoso saturado. Las capas acuosas se extraen de nuevo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente. El residuo se purifica por FCC (EtOAc/ACOH/H_{2}O 800:55:45 a 750:83:68 hasta 700:110:90 a 600:150:150) para proporcionar el compuesto del título como su sal acetato. Después de separar azeotrópicamente con MeOH/tolueno, el producto se obtiene como su complejo acetato-metanol. ^{1}H NMR (DMSO, 400 MHz) \delta 2,10 (s, 3H), 2,10 - 2,22 (m, 4H), 3,47 - 3,52 (m, 4H), 6,58 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,73 - 6,76 (m, 1H), 7,02 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,04 - 7,08 (ni, 1H), 7,40 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 10,0, 1H), 8,03 (s, 1H); ES-MS: 456,5 [M+H]^{+}.
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La 2-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-piridin-2-il]-acetamida utilizada como material de partida se prepara como sigue:
a) Éster terc-butílico del ácido (6-cloro-3-trifluorometil-piridin-2-il)-acético y éster terc-butílico del ácido (6-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-acético
Se disuelve 1,1,1,3,3,3-hexametil-disilazano (33,4 ml, 154 mmol) en tolueno (180 ml). La solución se desgasifica por 3 ciclos de aplicación breve de un vacío elevado, y purga posterior con argón. Después de enfriar la solución a -78ºC, se añade gota a gota n-BuLi (96 ml de una solución 1,6 M en hexano, 154 mmol) durante 20 minutos. La suspensión se agita durante 15 minutos a -78ºC y durante 15 minutos a TA, después de lo cual se obtiene una solución de color amarillo claro. Se ponen complejo paladio(0)-dibencilidenoacetona (1,69 g, 1,85 mmol) y (2'-diciclohexilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetil-amina (1,53 g, 3,88 mmol) en atmósfera de argón en un segundo matraz. A TA, la solución toluénica de la hexametildisilazida de litio se introduce mediante una cánula en el matraz que contiene la mezcla complejo de paladio(0)-ligando y se agita a TA durante 10 minutos. Después de enfriar a -10ºC, se añade gota a gota éster terc-butílico del ácido acético (19,0 ml, 142 mmol) durante 5 minutos. Después de agitar durante 10 minutos a -10ºC, se añade en una sola porción 2,6-dicloro-3-trifluorometil-piridina (13,3 g, 61,58 mmol). Por aplicación de calentamiento suave, la mezcla de reacción se calienta a 20ºC en el transcurso de 3 minutos después de la adición del material de partida. La temperatura de reacción se eleva luego gradualmente hasta aproximadamente 50ºC. Después de 15 minutos, el análisis TLC indica el consumo completo de la 2,6-dicloro-3-trifluorometil-piridina de partida. La reacción se extingue por adición de agua (100 ml) y agitación durante 10 minutos. Se añade EtOAc (250 ml), y la suspensión turbia se filtra a través de un taco de Celita. La capa orgánica se lava dos veces con agua (se extrae de nuevo), se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra. La purificación por FCC (tolueno/EtOAc 100:0, 99:1, 98:2, 97:3, 96:4 y 8:2) proporciona 10,15 g (56%) de una mezcla 1:2,5 de éster tercbutílico del ácido (6-cloro-3-trifluorometil-piridin-2-il)-acético y éster terc-butílico del ácido (6-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-acético regioisómeros. Datos analíticos para el éster terc-butílico del ácido (6-cloro-3-trifluorometil-piridin-2-il)-acético: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,56 (s, 9H), 3,89 (s, 2H), 7,47 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,9 Hz, 1H);
ES-MS: 296,3 [M+H]^{+}.
b) (Éster etílico del ácido (6-cloro-3-trifluorometil-piridin-2-il)-acético
Una mezcla 1:2,5 de éster terc-butílico del ácido (6-cloro-3-trifluorometil-piridin-2-il)-acético y éster terc-butílico del ácido (6-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-acético (semi-bruto; 10,15 g, 34,33 mmol) se disuelve en EtOH (100 ml) saturado previamente a 0ºC con HCl gaseoso. La solución se calienta a 90ºC. Después de 30 minutos a 90ºC, el análisis TLC indica la conversión completa del material de partida. El disolvente se evapora completamente. El producto bruto de la reacción se disuelve en EtOAc, se lava una sola vez con NaHCO_{3} acuoso concentrado y una vez con agua (se extrae nuevamente con EtOAc). La capa orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra. La purificación cuidadosa por FCC (hexanos/EtOAc 100:0, 97:3, 95:5, 9:1, 85:15, 8:2 a 7:3) separa los dos compuestos regioisómeros, éster terc-butílico del ácido (6-cloro-3-trifluorometil-piridin-2-il)-acético y éster etílico del ácido (6-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-acético. Dados analíticos para el éster etílico del ácido (6-cloro-3-trifluorometil-piridin-2-il)-acético: ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,28 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 3,95 (s, 2H), 4,12 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,9 Hz, 1H); ES-MS: 268,2 [M+H]^{+}.
c) Éster etílico del ácido [6-(4-metil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-piridin-2-il]acético
Se añaden éster etílico del ácido (6-cloro-3-trifluorometil-piridin-2-il)-acético (700 mg, 2,62 mmol), acetato de paladio(II) (47 mg, 0,21 mmol) y rac-2,2'-bis-difenilfosfanil-[1,1']binaftaleno (65 mg, 0,10 mmol) se añade a terc-butóxido de sodio, que se ha secado durante 15 minutos a 60ºC a alto vacío (277 mg, 2,88 mmol). Esta mezcla se suspende en dioxano (9 ml, desgasificado 3 veces a alto vacío y purgado con argón), y se añade N-metil-piperazina (288 mg, 2,88 mmol). El matraz que contiene esta suspensión se sumerge en un baño de aceite precalentado (85ºC). Después de 15 minutos a 85ºC, el análisis TLC indica el consumo completo de los materiales de partida. La mezcla de reacción se enfría a TA y se vierte con agitación en una mezcla de NH_{4}Cl acuoso concentrado (100 ml) y EtOAc (100 ml). La capa acuosa se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava luego una sola vez con NH_{4}Cl acuoso concentrado, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra. La purificación por FCC (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 100:0 a 98:2 a 97:3 a 96:4 a 95:5 a 8:2) proporciona el compuesto del título. ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,30 (1, J = 7,8 Hz, 3H), 2,35 (s, 3H),
2,50 - 2,57 (m, 4H), 3,32 - 3,39 (m, 4H), 3,76 (s, 2H), 4,20 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 8,9 Hz, 1H); ES-MS: 332,5 [M+H]^{+}.
d) Éster etílico del ácido [6-(4-metil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-piridin-2-il]-acético (493 mg, 1,49 mmol) y formamida (224 mg, 4,98 mmol) se disuelven en una atmósfera de argón en DMF (2,5 ml). La solución se calienta a 105ºC, y se añade gota a gota NaOMe (0,28 ml de una solución 5,4 M en MeOH, 1,49 mmol) durante 30 minutos. Después de 10 minutos adicionales a 105ºC, el análisis TLC indica el consumo completo de los materiales de partida. La mezcla de reacción se enfría a TA, se diluye con agua y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas se secan sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del disolvente y el secado a alto vacío proporciona un producto bruto, que se purifica por FCC (EtOAc/AcOH/H_{2}O 700:110:90 a 650:130:120 a 600:150:150 a 500:200:200) para proporcionar el compuesto del título como su sal acetato. ^{1}H NMR (DMSO, 400 MHz) \delta 2,20 (s, 3H), 2,34 - 2,38 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 3,55 3,58 (m, 4H), 8,78 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 6,92 (br s, 1H), 7,32 (br s, 1H), 7,71 (d, J = 10,6 Hz, 1H); ES-MS: 303,5 [M+H]^{+}.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, pero utilizando los materiales de partida apropiados, pueden obtenerse los compuestos de fórmula A en donde R_{a}, R_{b}, R_{2} y R_{5} a R_{7} son como se indica en la Tabla 1 siguiente.
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7 
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TABLA 1
70
8
Ejemplo de Referencia 29
3-(5-Cloro-2-dimetilaminometil-1H-indol-4-il)-4-(1H-indol-3- il)-pirrol-2,5-diona
9
2-(5-Cloro-2-dimetilaminometil-1H-indol-4-il)-acetamida (50 mg, 0,19 mmol) y éster metílico del ácido (1H-indol-3-il)-oxo-acético (57 mg, 0,28 mmol) se disuelven en atmósfera de argón en 3 ml de THF seco. Se añaden tamices moleculares (3 \ring{A}, 100 mg). Se añade gota a gota una solución de KOtBu 1,0 M en THF (0,57 ml) a TA durante un periodo de 1 minuto. Después de una hora, el análisis TLC indica el consumo completo de los materiales de partida. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó dos veces con NH_{4} acuoso saturado y una sola vez con NaCl acuoso saturado. Las capas acuosas se extraen una vez más con EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se secan sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se evapora para dar un rendimiento cuantitativo de 4-(5-cloro-2-dimetilaminometil-1H-indol-4-il)-3-hidroxi-3-(1H-indol-3-il)-piridina-2,5-diona bruta. Este producto se disuelve en DMF seca (4 ml) en atmósfera de argón, y se añade DBU (141 \mul, 0,94 mmol) a TA. El matraz de reacción se sumerge luego en un baño de aceite precalentado a 120ºC durante 10 minutos. El análisis TLC indica la conversión completa del material de partida. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se lava con NaCl acuoso saturado. La capa orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente. El residuo se purifica por FCC (EtOAc/AcOH/H_{2}O 700:110:90 para proporcionar el compuesto del título como su sal acetato. ^{1}H NMR (DMSO, 400 MHz) \delta 1,96 (s, 6H), 3,30 - 3,42 (m, 2H), 5,86 (s, 1H), 6,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,51 (t, 3 = 8,4 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,29 (d, = 90 Hz, 1H), 7,32 (d, 8,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 11,3 (s, 1H), 12,0 (br s, 2H); ES-MS: 419,1 [M+H]^{+}.
La 2-(5-cloro-2-dimetilaminometil-1H-indol-4-il)-acetamida utilizada como material de partida puede prepararse como sigue:
a) 5-Cloro-2-metil-4-nitro-1H-indol
Se disuelve 4-cloro-3-nitroanilina (10,0 g, 57,9 mmol) en DMSO (130 ml). Se añaden acetona (8,52 ml, 115,9 mmol) y terc-butilato de potasio (13,0 g, 115,9 mmol). La temperatura se mantiene por debajo de 30ºC utilizando un baño de hielo. Después de 90 minutos a TA, el análisis TLC indicó la conversión completa del material de partida. La mezcla de reacción se vierte en agua, se acidifica con HCl acuoso 2 M, y se extrae luego con EtOAc. La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra. La purificación por FCC (CH_{2}Cl_{2}) proporciona un sólido de color ligeramente pardusco que, por análisis ^{1}H-NMR es una mezcla aproximadamente 1:1 del compuesto deseado del título y el derivado desclorado correspondiente. La purificación cuidadosa por HPLC preparativa proporciona el compuesto del título. ^{1}H NMR (DMSO, 400 MHz) \delta 2,50 (s, 3H), 6,40 (s, 1H), 7,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 11,8 (s, 1H); ES-MS: 209 [M-H]^{-}.
b) Ester metílico del ácido 5-cloro-2-metil-4-nitro-indol-1-carboxílico
Se disuelve 5-cloro-2-metil-4-nitro-1H-indol (1,62 g, 7,69 mmol) en atmósfera de argón en DMF seca (30 ml). Después de adición de una suspensión de NaH (60% en aceite mineral, 369 mg, 9,22 mmol) la mezcla se agita durante 1 hora a TA. Se añade lentamente cloroformiato de metilo (0,72 ml, 9,22 mmol) durante 10 minutos, y la mezcla de reacción se agita a TA durante 1 hora para formar una suspensión amarillenta. Después de filtración y secado, se obtiene el compuesto del título en forma pura. ^{1}H NMR (DMSO, 400 MHz) \delta 2,53 (s, 31-1), 4,06 (s, 3H), 6,71 (s, 1H), 7,57 (d, J = 9,0Hz, 1H), 8,30 (d, J = 9,0 Hz, 1H); ES-MS: 268 [M+H]^{+}.
c) Ester metílico del ácido 4-amino-5-cloro-2-metil-indol-1-carboxílico
Se disuelve éster metílico del ácido 5-cloro-2-metil-4-nitro-indol-1-carboxílico (2,1 g, 7,89 mmol) en etanol (40 ml) y ácido acético glacial (40 ml). Se añade hierro en polvo (1,74 g, 31,26 mmol, activado previamente con H_{2}SO_{4} conc. y lavado luego con agua), y la mezcla de reacción se calienta a 85ºC durante 90 minutos. Se vierte la mezcla de reacción en agua y se agita a TA durante 30 minutos, después de lo cual se forma un precipitado de color ligeramente pardusco que se separa por filtración. Después de lavado con agua y secado, se obtiene el compuesto del título en forma pura. ^{1}H NMR (DMSO, 400 MHz, 120ºC) \delta 2,51 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 5,0 - 5,2 (br s, 2H), 6,66 (s, 1H), 7,05 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 9 Hz, 1H); ES-MS: 238 [M+H]+.
d) Ester metílico del ácido 4-bromo-5-cloro-2-metil-indol-1-carboxílico
Se suspende éster metílico del ácido 4-amino-5-cloro-2-metil-indol-1-carboxílico (2,04 g, 8,54 mmol) en una solución al 4,8% de HBr en agua (75 ml). Después de enfriar a 0ºC, se añade lentamente una solución de nitrito de sodio (1,23 g, 17,94 mmol) en agua (30 ml) durante 20 minutos. Después de 30 minutos a 0ºC, se añade la misma lentamente a una solución de bromuro de cobre(I) (25,1 g, 175 mmol) en 48% HBr/H_{2}O (75 ml), mientras se mantiene la temperatura por debajo de 5ºC. Una vez completada la adición, la suspensión se agita a TA durante 2 horas y luego a 85ºC durante 5 minutos. Después de enfriar a TA, se extrae la mezcla con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95:5, 800 ml). La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra. La purificación por FCC (hexano/EtOAc 4:1) proporciona el compuesto del título.H NMR (DMSO, 400 MHz) \delta 2,61 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 6,56 (s, 3H), 7,46 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 9 Hz, 1H); ES-MS: 303 [M+H]^{+}.
e) Ester metílico del ácido 5-cloro-4-etoxicarbonilmetil-2-metil-indol-1-carboxílico
Se disuelven éster metílico del ácido 4-bromo-5-cloro-2-metil-indol-1-carboxílico (1,99 g, 6,57 mmol) y éster etílico del ácido tributilestannanil-acético (3,22 g, 8,55 mmol) en DMF seca (55 ml) en atmósfera de argón. Se añaden bromuro de cinc(II) (1,92 g, 8,55 mmol) y diclorobis(tri-o-tolilfosfin)-paladio(0) (1,03 g, 1,31 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 80ºC durante 18 horas. El análisis TLC indica el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se enfría a TA y se vierte en una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. Después de adición de EtOAc (30 ml), la mezcla se filtra se filtra a través de un taco de Celita. La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra. El residuo se purifica por FCC (hexano/EtOAc 4:1) para dar el compuesto del título, todavía contaminado con residuos de estaño. La mezcla se disuelve en una mezcla 1:1 de NaOH 1M/EtOAc (200 ml en total) y se agita a TA durante 18 horas. Se separa la capa orgánica, se lava una sola vez con solución acuosa concentrada de NaCl, y se seca luego sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración proporciona un residuo sólido que se purifica por FCC (hexano/EtOAc 4:1) para proporcionar el compuesto deseado, ligeramente contaminado todavía. Una cuarta tanda de purificación con un sistema automático de HPLC preparativa (Gilson HPLC, Xterra 5 micrómetros, gradiente 10% a 100% MeCN en H_{2}O, 30 min) proporciona el compuesto del título puro. ^{1}H NMR (DMSO, 400 MHz) \delta 1,20 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 2,59 (s, 3H), 4,01 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,11 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 6,68 (s, 1H), 7,32 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 9 Hz, 1H); ES-MS: 332,1 [M+Na]^{+}.
f) Ester metílico del ácido 5-cloro-4-etoxicarbonilmetil-2-formil-indol-1-carboxílico
Se disuelve éster metílico del ácido 5-cloro-4-etoxicarbonilmetil-2-metil-indol-1-carboxílico (398 mg, 1,28 mmol) en atmósfera de argón en dioxano (18 ml). Se añade ácido selenioso (331 mg, 2,56 mmol), y la mezcla de reacción se calienta a 100ºC durante 18 horas. El análisis TLC indica la conversión completa del material de partida. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se vierte en agua. Se lava la capa orgánica con solución acuosa saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra. El residuo sólido se purifica por FCC (hexano/EtOAc 2:1) para proporcionar el compuesto del título.H NMR (DMSO, 400 MHz) \delta 1,20 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 4,09 (s, 3H), 4,12 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 4,19 (s, 2H), 7,64 (d, J = 10,8, 1H), 8,09 (d, J = 10,8, 1H), 10,32 (s, 1H); ES-MS: 346,1,1 [M+Na]^{+}.
g) Ester etílico del ácido (5-cloro-2-dimetilaminometil-1H-indol-4-il)-acético
Se disuelve el éster metílico del ácido 5-cloro-4-etoxicarbonilmetil-2-formil-indol-1-carboxílico (350 mg, 1,08 mmol) en THF seco (10 ml) en atmósfera de argón, y se añade dimetilamina (290 \mulitros de una solución 5,6M en EtOH, 1,62 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agita a TA durante 18 horas. Se añade luego una solución de cianoborohidruro de sodio (82 mg, 1,29 mmol) en metanol (3 ml) y ácido acético (310 \mulitros, 5,40 mmol). Se continúa la agitación durante 3 horas a TA. El análisis por TLC indica la conversión completa del material de partida. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se vierte en agua. El pH se alcaliniza por la adición de una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa acuosa se extrae con EtOAc, y las capas orgánicas reunidas se lavan una sola vez con solución acuosa concentrada de NaCl. Después de secado sobre Na2SO4, se elimina el disolvente y el residuo se purifica por FCC (CH2Cl2/EtOH/NH3 acuoso 90:9:1) para dar el compuesto del título. 1H NMR (DMSO, 400 MHz) \delta 1,19 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 2,20 (s, 6H), 3,55 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 4,11 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 6,38 (s, 1H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 11,2 (br s, 1H); ES-MS: 293,2 [M+H]-.
h) Se disuelven éster etílico del ácido (5-cloro-2-dimetilaminometil-1H-indol-4-il)-acético (187 mg, 0,63 mmol) y formamida (84 \mulitros, 2,12 mmol) en atmósfera de argón en DMF seca (1,5 ml). La solución se calienta a 105ºC, y se añade gota a gota NaOMe (118 \mulitros de una solución 5,4M en MeOH, 0,63 mmol) durante 10 minutos. Después de 1 hora a 105ºC, el análisis por TLC indica el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se enfría a TA, se diluye con agua y se ajusta el valor de pH a 7 por adición de NaHSO_{4} acuoso 1M. Se concentra la mezcla, y el residuo sólido se purifica por FCC (CH_{2}Cl_{2}/EtOH/NH_{3} acuoso 70:27:3) para proporcionar el compuesto del título. ES-MS: 266,7 [M+H]^{+}.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Referencia 29, pero utilizando los materiales de partida apropiados, pueden prepararse los compuestos de fórmula B, en donde R_{a}, R_{b} y R_{4} son como se indica en la Tabla 2.
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10 
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TABLA 2
100 
\newpage
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Referencia 29, pero utilizando los materiales de partida apropiados, pueden prepararse los compuestos de fórmula C, en donde R_{a}, R_{b}, R_{4}, R_{6} y R_{8} son como se indica en la Tabla 3.
11
TABLA 3
110
Los compuestos de la Fórmula I en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable exhiben propiedades farmacológicas valiosas, v.g. inhibición de la actividad de la proteína-quinasa C (PKC), v.g. isoformas PKC como \alpha, \beta, \delta, \varepsilon, \eta o \theta, inhibición de la activación y proliferación de las células T, v.g. por inhibición de la producción por las células T o citoquinas, v.g. IL-2, por inhibición de la respuesta proliferativa de células T a las citoquinas, v.g. IL-2, v.g. como se indica en tests in vitro e in vivo, y están indicados por tanto para terapia.
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A. In vitro 1. Ensayo de la Proteína-Quinasa C
Los compuestos de fórmula I se testan respecto a su actividad sobre diferentes isoformas de PKC de acuerdo con un método publicado (D. Geiges et al., Biochem. Pharmacol. 1997; 53: 865-875). El ensayo se realiza en una placa de microtitulación de polipropileno con 96 pocillos (Costar 3794) que se ha siliconizado previamente con Sigmacote (Sigma SL-2). La mezcla de reacción (50 \mul) contiene 10 \mul de la isozima PKC relevante junto con 25 \mul del compuesto de test y 15 \mul de una solución de mezcla que contiene 200 \mug/ml de sulfato de protamina, Mg(NO_{3})_{2} 10 mM, ATP 10 \muM (Boehringer 519987) y 3750 Bq de ^{33}P-ATP (Hartmann Analytic SFC301, 110TBq/mmol) en tampón Tris 20 mM de pH 7,4 + 0,1% de BSA. Se realiza una incubación durante 15 min a 32ºC en una incubadora de sacudidas de placas de microtitulación (Biolabo Scientific Instruments). La reacción se para por adición de 10 \mul de Na_{2}EDTA 0,5M, pH 7,4. Se pipetean 50 \mul de la mezcla sobre un papel de fosfocelulosa pre-humedecido (Whatman 3698-915) bajo una presión suave. El ATP no incorporado se elimina por lavado con 100 \mul de agua bidestilada. El papel se lava dos veces en H_{3}PO_{4} al 0,5% durante 15 min, seguido por 5 min en EtOH. Después de ello, se seca el papel y se pone en un Omnifilter (Packard 6005219), y se recubre con 10 \mul/pocillo de Microscint-O (Packard 6013611) antes de someterlo a recuento en un contador de radiactividad Topcount (Packard). La medida de CI_{50} se realiza sobre una base rutinaria por incubación de una dilución en serie del inhibidor a concentraciones comprendidas entre 1 y 1000 \muM de acuerdo con el método descrito arriba. Se calculan los valores CI_{50} a partir de la gráfica por ajuste sigmoidal de curvas.
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2. Ensayo de la Proteína-Quinasa C \theta
Se utiliza PKC\theta humana recombinante en las condiciones de ensayo que se han descrito arriba. En este ensayo, los compuestos de fórmula I inhiben la PKC \theta con un valor CI_{50} \leq1 \muM. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 1 inhibe la PKC \theta con un valor CI_{50} de 5,4 nM, el compuesto del Ejemplo 10 con un CI_{50} de 5,8 nM y el compuesto del Ejemplo de Referencia 41 inhibe la PKC \theta con un valor CI_{50} de 9,3 nM.
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3. Ensayo de la Proteína-Quinasa C\alpha
Se obtuvo PKC\alpha humana recombinante de Oxford Biomedical Research y se utiliza en las condiciones de ensayo que se han descrito en la Sección A.1 anterior. En este ensayo, los compuestos de fórmula I inhiben la PKC\alpha con una CI_{50} \leq 1 \muM. En este ensayo, el compuesto del Ejemplo 1 inhibe la PKC\alpha con una CI_{50} de 2,9 nM, el compuesto del Ejemplo de Referencia 39 inhibe la PKC\alpha con una CI_{50} de 6,3 nM y el compuesto del Ejemplo de Referencia 41 inhibe la PKC\alpha con una CI_{50} de 7,5 nM.
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4. Ensayo de la Proteína-Quinasa C\beta1
Se obtuvo PKC\beta1 humana recombinante de Oxford Biomedical Search y se utiliza en las condiciones de ensayo descritas en la Sección A.1 anterior. En este ensayo, los compuestos de fórmula I inhiben la PKC\beta1 con una CI_{50} \leq 1 \muM. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 1 inhibe la PKC\beta1 con una CI_{50} de 5,9 nM, el compuesto del Ejemplo de Referencia 39 inhibe la PKC\beta1 con una CI_{50} de 13,2 nM y el compuesto del Ejemplo de Referencia 41 con una CI_{50} de 14,9 nM.
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5. Ensayo de la Proteína-Quinasa C\delta
Se obtuvo PKC\delta humana recombinante de Oxford Biomedical Search y se utiliza en las condiciones de ensayo descritas en la Sección A.1 anterior. En este ensayo, los compuestos de fórmula I inhiben la PKC\delta con una CI_{50} \leq 1 \muM. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 1 inhibe la PKC\delta con una CI_{50} de 21,0 nM y el compuesto del Ejemplo de Referencia 41 inhibe la PKC\delta con una CI_{50} de 29,5 nM.
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6. Ensayo de la Proteína-Quinasa C\varepsilon
Se obtuvo PKC\varepsilon humana recombinante de Oxford Biomedical Search y se utiliza en las condiciones de ensayo descritas en la Sección A.1 anterior. En este ensayo, los compuestos de fórmula I inhiben la PKC\varepsilon con una CI_{50} \leq 1 \muM. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 1 inhibe la PKC\delta (sic) con una CI_{50} de 14,7 nM y el compuesto del Ejemplo de Referencia 41 inhibe la PKC\delta (sic) con una CI_{50} de 7,6 nM.
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7. Ensayo de la Proteína-Quinasa C\eta
Se obtuvo PKC\eta humana recombinante de PanVera y se utiliza en las condiciones de ensayo descritas en la Sección A.1 anterior. En este ensayo, los compuestos de fórmula I inhiben la PKC\eta con una CI_{50} \leq 1 \muM. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 1 inhibe la PKC\eta con una CI_{50} de 15,3 nM y el compuesto del Ejemplo de Referencia 41 inhibe la PKC\eta con una CI_{50} de 15,0 nM.
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8. Ensayo de coestimulación de CD28
El ensayo se realiza con células Jurkat transfectadas con un constructo génico promotor/informador de interleuquina-2 humana como ha sido descrito por Baumann G et al. en Transplant. Proc. 1992; 24: 43-8, reemplazándose el gen informador de \beta-galactosidasa por el gen de luciferasa (de Wet J., et al., Mol. Cell. Biol. 1987, 7(2), 725-737). Las células se estimulan por anticuerpos acoplados en fase o miristato-acetato de forbol (PMA) y el ionóforo de Ca^{++} ionomicina como sigue. Para la estimulación mediada por anticuerpos, se recubren placas de microtitulación Microlite TM1 (Dynatech) con 3 \mug/ml de anticuerpos IgG Fc anti-ratón de cabra (Jackson) en 55 \mul de solución salina tamponada con fosfato (PBS) por pocillo durante 3 horas a TA. Las placas se bloquean después de la separación de los anticuerpos por incubación con sero-albúmina bovina (BSA) al 2% en PBS (300 \mul por pocillo) durante 2 horas a TA. Después de lavado 3 veces con 300 \mul de PBS por pocillo, se añaden 10 ng/ml de anticuerpos anti-receptores de células T (WT31, Becton & Dickinson) y 300 ng/ml de anticuerpos anti-CD28 (15E8) en 50 \mul de BSA/PBS al 2% como anticuerpos estimulantes, y se incuba durante una noche a 4ºC. Finalmente, se lavan las placas tres veces con 300 \mul de PBS por pocillo. Se preparan siete diluciones seriadas al triple de los compuestos de test por duplicado en medio de ensayo (RPMI 1640/suero de ternero fetal (FCS) al 10% que contiene 2-mercaptoetanol 50 \muM, 100 unidades/ml de penicilina y 100 \mug/ml de estreptomicina) en placas separadas, se mezclan con células Jurkat transfectadas (clon K22 290_H23) y se incuban durante 30 minutos a 37ºC en 5% de CO_{2}. Se transfieren luego 100 \mul de esta mezcla que contiene 1 x 10^{5} células a las placas de ensayo recubiertas con anticuerpo. En paralelo, se incuban 100 \mul con 40 ng/ml de PMA y ionomicina 2 \muM. Después de incubación durante 5,5 horas a 37ºC en 5% de CO_{2}, se determina el nivel de luciferasa por medida de bioluminiscencia. Las placas se centrifugan durante 10 min a 500 g y el sobrenadante se separa por decantación. Se añade tampón de lisis que contiene Tris-fosfato 25 mM, pH 7,8, DTT 2 mM, ácido 1,2-diaminociclohexano-N,N,N',N-tetraacético 2 mM, 10% (v/v) de glicerol y 1% (v/v) de Triton X-100 (20 \mul por pocillo). Se incuban las placas a TA durante 10 minutos bajo sacudida constante. Se evalúa la actividad de luciferasa con un lector de bioluminiscencia (LabSystem, Helsinki, Finlandia) después de adición automática de 50 \mul por pocillo de tampón de reacción de luciferasa que contiene Tricina 20 mM, (MgCO_{3})_{4}Mg(OH_{2})x5H_{2}O 1,07 mM, MgSO_{4} 2,67 mM, EDTA 0,1 mM, DTT 33,3 mM, coenzima A 270 mM, luciferina 470 \muM (Chemie Brunschwig AG), ATP 530 \muM, pH 7,8. El tiempo de retardo es 0,5 segundos, y el tiempo total de medición es 1 ó 2 segundos. Los valores de control bajo son unidades de luz de células estimuladas con receptor anti-células T o con PMA, y los controles altos corresponden a células estimuladas con anti-receptor de células T/anti-CD28 o con PMA/ionomicina, sin muestra de test alguna. Los controles bajos se sustraen de todos los valores. La inhibición obtenida en presencia de un compuesto de test se calcula como porcentaje de inhibición del control alto. La concentración de compuestos de test que da como resultado 50% de inhibición (CI_{50}) se determina a partir de las curvas dosis-respuesta. En este ensayo, los compuestos de fórmula I inhiben las células Jurkat estimuladas con anti-receptor de células T/anti-CD28 y con PMA/ionomicina con un valor CI_{50} \leq 1 \muM. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 1 tiene una CI_{50} de 13,0 nM, el compuesto del Ejemplo de Referencia 39 tiene una CI_{50} de 46,7 nM y el compuesto del Ejemplo de Referencia 41 tiene una CI_{50} de 28,3 nM.
9. Reacción de los Linfocitos Alogénicos Mixtos (MLR)
La MLR de dos vías se realiza de acuerdo con procedimientos estándar (J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279 y Meo T. et al., Immunological Methods, Nueva York, Academic Press, 1979, 227-39). Resumidamente, células de bazo de ratones CBA y BALB/c (1,6 x 10^{5} células de cada variedad por pocillo en placas de microtitulación de cultivo de tejidos con fondo plano, 3,2 x 10^{5} en total) se incuban en medio RPMI que contiene 10% FCS, 100 U/ml penicilina, 100 \mug/ml estreptomicina (Gibco BRL, Basilea, Suiza), 50 \muM 2-mercaptoetanol (Fluka, Buchs, Suiza) y compuestos diluidos en serie. Se realizan 7 pasos de dilución al triple por duplicado para cada compuesto de ensayo. Después de 4 días de incubación se añade 1 \muCi ^{3}H-timidina. Las células se cosechan después de un periodo de incubación adicional de 5 horas, y la ^{3}H-timidina incorporada se determina de acuerdo con procedimientos estándar. Los valores de ruido de fondo (control bajo) de la MLR son la proliferación de células BALB/c solas. Los controles bajos se sustraen de todos los valores. Los controles altos sin muestra alguna se toman como 100% de proliferación. Se calcula la inhibición porcentual por las muestras, y se determinan las concentraciones requeridas para 50% de inhibición (valores CI_{50}). Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 1 tiene una CI_{50} de 28,8 nM, el compuesto del Ejemplo de Referencia 39 una de 285 nM, y el compuesto del Ejemplo de Referencia 41 una de 32,5 nM.
10. Inhibición de GSK-3\beta
El ensayo de fijación de GSK-3\beta se realiza en reacciones de 50 \mul en placas de polipropileno de 96 pocillos, conteniendo cada reacción 20 mM cloruro de magnesio, 40 \muM ATP, 2 mM DTT, 88,5 \muM sustrato CREB-péptido biotinilado y fosforilado ((biotin-KRREILSRRPS(PO_{4})YROH; Q. M. Wang et al., J. Biol. Chem. 269, 14566-14574, 1994), [\gamma-^{33}P]ATP (1 \muCi) y 2 \mul del compuesto a testar en DMSO (diversas concentraciones). Se añaden 15 \mul de GSK-3\beta (diversas concentraciones) y la mezcla se incuba a 30ºC durante 1 hora. La reacción se para por transferencia de 25 \mul de la mezcla a una placa de fosfocelulosa que contiene 130 \mul del ácido fosfórico al 1,85%. Los radionucleótidos libres en la membrana se separan por lavado a vacío con ácido fosfórico al 1,85% (5 veces). Después del último lavado, la placa se transfiere a una placa adaptadora, se añaden 50 \mul de cóctel de centelleo (Microscint-20, Packard, Cat. #20-133) a cada pocillo y se somete a recuento la radiactividad en un Topcounter. Los compuestos de fórmula I son activos en este ensayo.
Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 1 tiene una CI_{50} de 18 mM, y el compuesto del Ejemplo 41 una CI_{50} de 25 mM.
B.In vivo Trasplante de corazón de la rata
Combinación de variedades utilizada: Lewis macho (haplotipo RT^{1}) y BN (haplotipo RT^{1}). Los animales se anestesian utilizando isofluorano por inhalación. Después de heparinización de la rata donante a través de la vena cava inferior abdominal con desangramiento simultáneo a través de la aorta, se abre el tórax y se enfría rápidamente el corazón. Se liga la aorta y se divide en posición distal a la primera rama y el tronco braquiocefálico se divide en la primera bifurcación. La arteria pulmonar izquierda se liga y se divide y el lado derecho se divide pero se deja abierto. Todos los vasos restantes se liberan por disección, se ligan y se dividen, y el corazón donante se aparta en solución salina enfriada con hielo.
Se prepara el receptor por disección y pinzamiento cruzado de la aorta y la vena cava abdominal infra-renal. El injerto se implanta con anastomosis terminolateral utilizando sutura monofilamento 10/0, entre el tronco braquiocefálico del donante y la aorta del receptor y la arteria pulmonar derecha del donante a la vena cava del receptor. Se retiran las pinzas, se liga el injerto retroabdominalmente, se lavan los contenidos del abdomen con solución salina templada y se cierra el animal, dejando que se recupere bajo una lámpara calefactora. La supervivencia del injerto se monitoriza por palpación diaria del corazón latiente del donante a través de la pared abdominal. Se considera que el rechazo es completo cuando cesan los latidos cardíacos. Se obtienen aumentos de la supervivencia del injerto en los animales tratados con un compuesto de fórmula I administrado por vía oral a una dosis diaria de 1 a 30 mg/kg, dos veces al día.
Modelo de Injerto versus Hospedador
Se inyectan subcutáneamente células de bazo (2 x 10^{7}) de ratas Wistar/F en la planta del pie posterior derecha de ratas híbridas (Wistar/F x Fischer 344) F1. Se deja sin tratar la planta del pie izquierda. Los animales se tratan con los compuestos de test durante 4 días consecutivos (0-3). Los ganglios linfáticos poplíteos se extirpan el día 7, y se determinan las diferencias de peso entre 2 ganglios linfáticos correspondientes. Los resultados se expresan como la inhibición del engrosamiento de los ganglios linfáticos (dado en porcentaje) comparando las diferencias de peso de los ganglios linfáticos en los grupos experimentales con la diferencia de peso entre los ganglios linfáticos correspondiente de un grupo de animales que se han dejado sin tratar con un compuesto de test. En este ensayo, se obtiene una inhibición de 100% con el compuesto del Ejemplo 1 ó 10 cuando se administra a una dosis de 30 ó 10 mg/kg dos veces al día, respectivamente.
Los compuestos de fórmula I son, por tanto, útiles en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades o trastornos mediados por los linfocitos T y/o PKC, v.g. rechazo agudo o crónico de alo- o xenoinjertos de órganos o tejidos, enfermedades de rechazo inverso, ateroesclerosis, oclusión vascular debida a lesión vascular tal como angioplastia, restenosis, obesidad, síndrome X, tolerancia deteriorada a la glucosa, síndrome de ovario poliquístico, hipertensión, insuficiencia cardíaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades del CNS tales como enfermedad de Alzheimer o esclerosis amiotrófica lateral, cáncer, enfermedades infecciosas tales como SIDA, choque séptico o síndrome de dificultad respiratoria de los adultos, lesión de isquemia/reperfusión, v.g. infarto de miocardio, derrame cerebral, isquemia intestinal, insuficiencia renal o choque hemorrágico, o choque traumático, v.g. lesión traumática cerebral. Los compuestos de fórmula I son útiles también en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades o trastornos inflamatorias agudos o crónicos mediados por las células T o enfermedades autoinmunes, v.g. artritis reumatoide, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes tipo I o II y los trastornos asociados con ellos, enfermedades respiratorias tales como asma o lesión inflamatoria pulmonar, lesión inflamatoria hepática, lesión inflamatoria glomerular, manifestaciones cutáneas de trastornos o enfermedades mediados inmunológicamente, enfermedades inflamatorias e hiperproliferativas de la piel (tales como psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis alérgica por contacto, dermatitis irritante por contacto y dermatitis eccematosas adicionales, dermatitis seborreica), enfermedades inflamatorias oftálmicas, v.g. síndrome de Sjoegren, queratoconjuntivitis o uveítis, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa. Para los usos anteriores, la dosis requerida variará por supuesto dependiendo del modo de administración, la afección particular a tratar y el efecto deseado. En general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios sistémicamente para dosis diarias comprendidas entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. Una dosis diaria indicada en los mamíferos de mayor tamaño, v.g. los humanos está comprendida en el intervalo de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 2000 mg, administrados convenientemente, por ejemplo, en dosis divididas hasta 4 veces al día o en forma retardada.
Los compuestos de fórmula I pueden administrarse por cualquier ruta convencional, en particular por vía enteral, v.g. oralmente, v.g. en la forma de tabletas o cápsulas, o por vía parenteral, v.g. en forma de soluciones o suspensiones inyectables, tópicamente, v.g. en forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en forma nasal o de supositorio. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable en asociación con al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable pueden fabricarse de manera convencional por mezcla con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las formas unitarias de dosificación para administración oral contienen, por ejemplo, desde aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg de sustancia activa.
La administración tópica se aplica v.g. a la piel. Una forma adicional de administración tópica es al ojo. Los compuestos de fórmula I pueden administrarse en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, v.g. como se ha indicado arriba. Dichas sales pueden prepararse de manera convencional y exhiben el mismo orden de actividad que los compuestos libres.
De acuerdo con lo que antecede, la presente descripción proporciona adicionalmente:
1.1
Un método para prevención o tratamiento de trastornos o enfermedades mediados por linfocitos T y/o PKC o GSK-3\beta, v.g. como se ha indicado arriba, en un individuo que precisa dicho tratamiento, método que comprende administrar a dicho individuo una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
1.2
Un método para prevención o tratamiento del rechazo agudo o crónico de trasplantes o enfermedades inflamatorias o autoinmunes mediadas por las células T, v.g. como se ha indicado arriba, en un individuo que precisa dicho tratamiento, método que comprende administrar a dicho individuo una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2.
Un compuesto de fórmula I, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable para uso como producto farmacéutico, v.g. en cualquiera de los métodos indicados anteriormente en 1.1 y 1.2.
3.
Una composición farmacéutica, v.g. para uso en cualquiera de los métodos anteriores de acuerdo con 1.1 y 1.2, que comprende un compuesto de fórmula I en forma libre o forma de sal farmacéuticamente aceptable en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo.
4.
Un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en la preparación de una composición farmacéutica para uso en cualquiera de los métodos anteriores como en 1.1 y 1.2.
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Los compuestos de fórmula I pueden administrarse como el único ingrediente activo o junto con otros fármacos en regímenes de inmunomodulación u otros agentes anti-inflamatorios, v.g. para el tratamiento o la prevención del rechazo agudo o crónico de halo- o xenoinjertos o trastornos inflamatorios o autoinmunes. Por ejemplo, los mismos pueden utilizarse en combinación con ciclosporinas, o ascomicinas o sus análogos o derivados inmunosupresores, v.g. ciclosporina A, ISA Tx247, FK-506, ABT-281, ASM 981; un inhibidor de mTOR, v.g. rapamicina, 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, CCI779, ABT578, o un rapalogo, v.g. AP23573, AP23464, AP23675, AP23841, TAFA-93, biolimus 7 o biolimus 9 etc.; corticosteroides; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; un agonista de los receptores EDG que tiene propiedades de aceleración del retorno de los linfocitos, v.g. FTY 720 o un análogo del mismo; leflunomida o análogos de la misma; mizorribina; ácido micofenólico, micofenolato-mofetil; 15-desoxiespergualina o análogos de la misma; anticuerpos monoclonales inmunosupresores, v.g., anticuerpos monoclonales para receptores de leucocitos, v.g. MHC, CD2, CD3, CD4, CD 11a/CD18, CD7, CD25, CD 27, B7, CD40, CD45, CD58, CD 137, ICOS, CD150 (SLAM), OX40, 4-1BB o sus ligandos, v.g. CD154; u otros compuestos inmunomoduladores, v.g. una molécula recombinante de fijación que tiene al menos una porción del dominio extracelular de CTLA4 o un mutante de la misma, v.g. una porción al menos extracelular de CTLA4 o un mutante de la misma unido a una secuencia de proteína distinta de CTLA4, v.g. CTLA4Ig (por ejemplo, la designada ATCC68629) o un mutante de la misma, v.g. LEA29Y, u otros inhibidores de moléculas de adhesión, v.g. mAbs o inhibidores de bajo peso molecular que incluyen antagonistas de LFA-1, antagonistas de Selectina y antagonistas de VLA-4. Los compuestos de fórmula I pueden administrarse también junto con un fármaco antiproliferativo, v.g. un fármaco quimioterapéutico, v.g. como los utilizados en el tratamiento del cáncer, con inclusión, pero sin carácter limitante, de inhibidores de las aromatasas, antiestrógenos, inhibidores de la topoisomerasa I, inhibidores de la topoisomerasa II, agentes activos de los microtúbulos, agentes alquilantes, inhibidores de la histona-desacetilasa, inhibidores de la farnesil-transferasa, inhibidores COX-2, inhibidores MMP, inhibidores mTOR, antimetabolitos antineoplásticos, compuestos de platino, compuestos que reducen la actividad de proteína-quinasas y compuestos anti-angiogénicos adicionales, agonistas de gonadorrelina, anti-andrógenos, bengamidas, bisfosfonatos, anticuerpos antiproliferativos y temozolomida, o con un fármaco anti-diabético, un secretagogo de insulina o intensificador de la secreción de insulina, v.g. una sulfonil-urea, v.g. tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, 4-cloro-N-[(1-pirrolidinilamino)-carbonil]-bencenosulfonamida (glicopiramida), glibenclamida (gliburida), glicazida, 1-butil-3-metanililurea, carbutamida, glibonurida, glipizida, gliquidona, glisoxepid, glibutiazol, glibuzol, glihexamida, glimidina, glipinamida, fenbutamida o tolilciclamida, un derivado de agente insulinotrópico oral, v.g. un intensificador de la insulina de acción breve, v.g. meglitinida, repaglinida, un derivado del ácido fenilacético, v.g. nateglinida, un inhibidor de DPP IV, v.g. 1-{2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]etilamino}acetil-(2S)-ciano-pirrolidina dihidro-cloruro, LAF237, GLP-1 o un análogo agonista de GLP-1, o un sensibilizador de insulina, v.g. un \gamma-agonista de los receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR\gamma), v.g. una glitazona, un tipo no-glitazona tal como un análogo de N-(2-benzoilfenil)-L-tirosina, v.g. GI-262570, o una oxolidenodiona, v.g. JTT501, un agonista dual PPAR\gamma/PPAR\alpha, v.g. DRF-554158, NC-2100 o NN-622, un agonista de los receptores del retinoide X, o un rexinoide, v.g. ácido 2-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-ciclopropil]-piridina-5-carboxílico, ácido 4-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2-carbonil]-benzoico, ácido 9-cis-retinoico o un análogo, derivado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la terapia de la diabetes.
De acuerdo con lo anterior, la presente descripción proporciona en otro aspecto adicional:
5.
Un método como se ha definido arriba que comprende co-administración, v.g. de modo concomitante o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de GSK-3\beta, PKC o de la activación y proliferación de las células T, v.g. un compuesto de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y una segunda sustancia fármaco, siendo dicha segunda sustancia fármaco un fármaco inmunosupresor, inmunomodulador, anti-inflamatorio, antiproliferativo o antidiabético, v.g. como se ha indicado arriba.
6.
Una combinación terapéutica, v.g. un kit, que comprende a) un inhibidor de GSK-3\beta, PKC o de la activación y proliferación de las células T, v.g. un compuesto de fórmula I en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y b) al menos un segundo agente seleccionado de un fármaco inmunosupresor, inmunomodulador, anti-inflamatorio, antiproliferativo y antidiabético. El componente a) y el componente b) pueden utilizarse concomitantemente o en secuencia. El kit puede comprender instrucciones para su administración.
\vskip1.000000\baselineskip
En los casos en que se administra un inhibidor de GSK-3\beta, PKC o de la activación y proliferación de las células T, v.g. un compuesto de fórmula I, en asociación con otra terapia inmunosupresora/inmunomoduladora, anti-inflamatoria, antiproliferativa o antidiabética, v.g. para la prevención o el tratamiento de trastornos agudos o crónicos de rechazo de injertos o trastornos inflamatorios o autoinmunes como se han especificado anteriormente en esta memoria, las dosis del compuesto inmunosupresor, inmunomodulador, anti-inflamatorio, antiproliferativo o antidiabético co-administrado variarán por supuesto dependiendo del tipo de co-fármaco empleado, v.g. si se trata de un esteroide o una ciclosporina, del fármaco específico empleado, de la condición a tratar, etcétera.

Claims (13)

1. Un compuesto de fórmula I
12
en donde
R_{a} es H; C_{1-4}alquilo; o C_{1-4}alquilo sustituido con OH, NH_{2}, NHC_{1-4}alquilo o N(C_{1-4}alquilo)_{2};
R_{b} es H; halógeno; C_{1-6}alquilo; o C_{1-6}alcoxi, y
R es un radical de fórmula (a)
13
en donde
R_{1} es un residuo heterocíclico, sustituido opcionalmente en un nitrógeno del anillo o en un carbono del anillo, seleccionándose dicho residuo heterocíclico de piridilo, piperidilo, homopiperidilo, piperazinilo, homopiperazinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, y morfolin-4-ilo,
en donde dicho sustituyente opcional en un nitrógeno del anillo se selecciona de C_{1-6}alquilo; R'_{x}-CO en donde R'_{x} es H, C_{1-6}alquilo o fenilo sustituido opcionalmente con C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxi o amino; C_{3-6}cicloalquilo; C_{3-6}cicloalquil-C_{1-4}alquilo; fenilo; fenil-C_{1-4}alquilo; un residuo heterocíclico como se ha descrito arriba para R_{1}; y un residuo de fórmula \beta
(\beta)-R_{18}-Y'
en donde R_{18} es C_{1-4}alquileno o C_{2-4}alquileno interrumpido por O, e Y' es OH, NH_{2}, NH(C_{1-4}alquilo) o N(C_{1-4}alquilo)_{2}; y
en donde dicho sustituyente opcional en un átomo de carbono del anillo incluye C_{1-4}alquilo; C_{3-6}cicloalquilo, sustituido opcionalmente además con C_{1-4}alquilo;
\vskip1.000000\baselineskip
14
en donde p es 1, 2 ó 3; CF_{3}; halógeno; NH_{2}; -CH_{2}-NR_{16}R_{17} en donde cada uno de R_{16} y R_{17}, independientemente, es H, C_{1-4}alquilo, o R_{16} y _{17} forman juntos con el átomo de hidrógeno al cual están unidos un residuo heterocíclico como se describe arriba para R_{1}; -CH_{2}-OH; -CH_{2}-O-C_{1-4}alquilo; -CH_{2}-halógeno; o -CH_{2}-CH_{2}-halógeno;
y
R_{2} es H; halógeno; C_{1-4}alquilo; C_{1-4}alcoxi; CF_{3}; nitrilo; nitro o amino,
o una sal del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R_{a} es H, metilo, etilo, o isopropilo, o una sal del mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde R_{b} es H, Cl, metilo o etilo, o una sal del mismo.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde R_{1} es un residuo heterocíclico seleccionado de un piperazinilo, sustituido opcionalmente en un nitrógeno del anillo o en un carbono del anillo, v.g. 4-metil-piperazin-1-ilo, y 4,7-diaza-espiro[2.5]oct-7-ilo; o una sal del mismo.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde R_{2} es H; Cl; F; CF_{3}; nitrilo; nitro o amino, o una sal del mismo.
6. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II
15
en donde R_{a} y R_{b} son como se define en la reivindicación 1,
con un compuesto de fórmula III
(III)R-CH_{2}-CO-NH_{2}
en donde R es como se define en la reivindicación 1,
y, en caso requerido, convertir el compuesto resultante de fórmula I obtenido en forma libre en una forma de sal o viceversa, según sea apropiado.
7. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable para uso como producto farmacéutico.
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, es asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.
9. Uso de un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de trastornos o enfermedades mediados por linfocitos T y/o PKC o GSK-3\beta seleccionados de rechace agudo o crónico de trasplantes o enfermedades inflamatorias o autoinmunes mediadas por las células T.
10. Una combinación que comprende a) un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y b) al menos un segundo agente seleccionado de un fármaco inmunosupresor, inmunomodulador, anti-inflamatorio, antiproliferativo o antidiabético.
11. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el segundo agente es una ciclosporina o sus análogos o derivados inmunosupresores, ascomicina o sus análogos o derivados inmunosupresores, un inhibidor de mTOR, un corticosteroide, una ciclofosfamida, azatiopreno, metotrexato, un agonista de los receptores EDG que tiene propiedades aceleradoras del retorno de los linfocitos, leflunomida o análogos de la misma, mizorribina, ácido micofenólico, micofenolato-mofetil, 15-desoxiespergualina o análogos de la misma, un anticuerpo monoclonal inmunosupresor, CTLA4Ig o un mutante de la misma, mAbs o inhibidores de peso molecular bajo.
\newpage
12. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 10 ó 11, en donde el segundo agente es ciclosporina A, FK-506, ABT-281, ASM 981, rapamicina, 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, FTY720, un antagonista de LFA-1, un antagonista de Selectina, un antagonista de VLA-4 o un anticuerpo monoclonal para receptores de leucocitos.
13. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el anticuerpo monoclonal está dirigido contra MHC, CD2, CD3, CD4, CD11a/CD18, CD7, CD25, CD 27, B7, CD40, CD45, CD58, CD 137, ICOS, CD150, OX40, 4-1BB o sus ligandos.
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL1904482T3 (pl) * 2005-07-11 2011-06-30 Novartis Ag Pochodne indolilomaleimidowe
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
US7985756B2 (en) 2005-10-21 2011-07-26 Braincells Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
WO2007053596A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
WO2007134136A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
MX2009006533A (es) 2006-12-19 2009-06-26 Novartis Ag Derivados de indolil-maleimida como inhibidores de cinasa.
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
CN101671329B (zh) * 2009-06-17 2012-11-07 东华大学 3-氨基醇取代的吲哚马来酰亚胺化合物、其制备和应用
ES2845298T3 (es) 2012-12-10 2021-07-26 Centogene Gmbh Uso de derivados de maleimida para prevenir y tratar la leucemia
CN104693198B (zh) * 2014-12-13 2017-03-08 浙江工业大学 3‑(1,2,4‑三氮唑并[4,3‑a]吡啶‑3‑基)‑4‑(1H‑吲哚‑3‑基)马来酰亚胺类衍生物及其制备方法和应用
AU2016256911B2 (en) 2015-05-07 2022-03-31 Agenus Inc. Anti-OX40 antibodies and methods of use thereof
SG10201912984WA (en) 2015-12-02 2020-03-30 Agenus Inc Antibodies and methods of use thereof
MA46770A (fr) 2016-11-09 2019-09-18 Agenus Inc Anticorps anti-ox40, anticorps anti-gitr, et leurs procédés d'utilisation
WO2018132636A1 (en) * 2017-01-12 2018-07-19 The Research Foundation For The State University Of New York [18f]maleimide-based glycogen synthase kinase-3beta ligands for positron emission tomography imaging and radiosynthesis method
CN110551103B (zh) * 2018-05-30 2022-08-23 北京大学深圳研究生院 一种jak3选择性抑制剂
EP3920885A1 (en) 2019-02-08 2021-12-15 Frequency Therapeutics, Inc. Valproic acid compounds and wnt agonists for treating ear disorders

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0629947B2 (ja) 1986-07-16 1994-04-20 正浩 入江 光学記録材料
SK75289A3 (en) * 1988-02-10 1998-05-06 Hoffmann La Roche Substituted pyrroles, their use for producing a drug, and the drug on their base
DE4005970A1 (de) 1990-02-26 1991-08-29 Boehringer Mannheim Gmbh Neue trisubstituierte maleinimide, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
GB9123396D0 (en) 1991-11-04 1991-12-18 Hoffmann La Roche A process for the manufacture of substituted maleimides
AU3761393A (en) 1992-03-20 1993-10-21 Wellcome Foundation Limited, The Indole derivatives with antiviral activity
JPH06161024A (ja) 1992-11-26 1994-06-07 Sanyo Electric Co Ltd 光学記録材料
US5405864A (en) * 1993-10-15 1995-04-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Chemotherapeutic maleimides
US5559228A (en) * 1995-03-30 1996-09-24 Eli Lilly And Company Synthesis of bisindolylmaleimides
JPH0961647A (ja) 1995-08-25 1997-03-07 Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> 光素子用有機材料
FR2772266B1 (fr) 1997-12-12 2000-02-04 Oreal Utilisation d'agent de coloration photochrome dans une composition cosmetique, et composition cosmetique le comprenant
JP2002527419A (ja) 1998-10-08 2002-08-27 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー Ｇｓｋ−３阻害物質としてのピロール−２，５−ジオン類
GB9828640D0 (en) 1998-12-23 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
US6359150B1 (en) 1999-08-31 2002-03-19 Kyocera Corporation Photochromic compound and optical function device using the same
WO2001030331A2 (en) 1999-10-22 2001-05-03 Eli Lilly And Company Therapeutic compositions including protein kinase c inhibitors
US6281356B1 (en) 1999-12-22 2001-08-28 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrroles
CA2408747C (en) 2000-05-11 2011-04-05 Consejo Superior Investigaciones Cientificas Heterocyclic inhibitors of glycogen synthase kinase gsk-3
IL153851A0 (en) 2000-07-27 2003-07-31 Hoffmann La Roche 3-indolyl-4-phenyl-1h-pyrrole-2,5-dione derivatives as inhibitors of glycogen synthase kinase-3beta
SG159378A1 (en) * 2000-11-07 2010-03-30 Novartis Ag Indolylmaleimide derivatives as protein kinase c inhibitors
JP2002285146A (ja) 2001-03-27 2002-10-03 Masahiro Irie フォトクロミック組成物及び線量計
ATE318596T1 (de) 2001-03-29 2006-03-15 Topotarget As Succinimid- und maleimidderivate und ihre verwendung als katalytische inhibitoren der topoisomerase ii
BE1014306A6 (fr) 2001-07-19 2003-08-05 Project 21C Dispositif de stationnement d'un cycle avec antivol.
CA2477984A1 (en) * 2002-03-08 2003-09-18 Pamela Ann Albaugh Pyrrole-2, 5-dione derivatives and their use as gsk-3 inhibitors
PE20040079A1 (es) * 2002-04-03 2004-04-19 Novartis Ag Derivados de indolilmaleimida

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Publication number Publication date
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