ES2343246T3 - Formas de dosificacion de compuestos de prostaglandina e estabilizados topicos. - Google Patents

Abstract

Forma de dosificación multicomponente embalada que comprende un compartimento de principios activos sellado, que contiene una composición no acuosa farmacológicamente aceptable que contiene un compuesto del grupo de prostaglandinas E seleccionado de entre el grupo constituido por prostaglandina E1, prostaglandina E2, prostaglandina E3 y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, un agente incrementador de volumen y un potenciador de permeación cutánea, y un compartimento de excipientes sellado que contiene un vehículo de administración tópica viscoso fisiológicamente compatible que contiene agua y presenta una viscosidad de por lo menos 50 cp, en la que el potenciador de permeación cutánea es un elemento del grupo constituido por alcanoato de alquil-2-(amino N-sustituido), alcanoato de (amino N-sustituido)-alcanol, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y una mezcla de los mismos.

Description

Formas de dosificación de compuestos de prostaglandina E estabilizados tópicos.

Campo técnico

La presente solicitud se refiere a unas formas de dosificación de compuestos de prostaglandina E no acuosos estables a temperatura ambiente, adecuadas para el tratamiento de la disfunción sexual tanto en pacientes masculinos como en pacientes femeninos.

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Antecedentes de la invención

Las prostaglandinas pueden producir vasodilatación o vasoconstricción y estimulación o depresión del músculo liso. Se ha informado de la utilidad de las prostaglandinas del grupo E, tales como la prostaglandina E_{1} (PGE_{1}), en el tratamiento de la disfunción sexual eréctil, cuando se inyectan por vía intracavernosa como una solución acuosa en suero fisiológico, Mahmond et al., J. Urology 147:623-626 (1992), o cuando se aplican por vía tópica. No obstante, las prostaglandinas, tales como la PGE_{1}, son relativamente insolubles en agua y también son relativamente inestables. Por consiguiente, las soluciones de prostaglandinas para inyección se preparan poco antes del uso y, por consiguiente, constituyen un recurso relativamente incómodo.

Se han dado a conocer algunos intentos de estabilización de la PGE_{1} en sistemas acuosos mediante el uso de complejos de \alpha-ciclodextrina o \beta-ciclodextrina en los documentos de Wiese et al., J.Pharm. Sciences 80:153-156 (1991) y Szejtli, J., "Industrial Applications of Cyclodextrins", Inclusion Compounds III, Academic Press, Londres, Inglaterra (1984), pp. 355-368. No obstante, incluso las preparaciones acuosas de PGE_{1} estabilizadas de esta manera presentan una vida de duración relativamente corta que limita su utilización práctica.

La patente US nº 5.942.545, describe una composición para la administración transdérmica tópica basada en la prostaglandina E_{1}, que comprende 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano o acetal como potenciador de la permeación cutánea. La composición puede suministrarse con el compuesto potenciador separado del componente de la PGE-1. En la patente US nº 6.046.244, se describe una composición tópica que comprende PGE-1 y un potenciador de penetración que puede ser un éster de alcanoato de alquil-2-(amino N,N-disustituido), un alcanoato de (amino N,N-disustituido)-alcanol o una mezcla de ambos.

Se ha comprobado que la estabilidad de las prostaglandinas del grupo E puede aumentarse de manera sustancial sin detrimento de la biodisponibilidad, mediante la utilización de composiciones no acuosas farmacológicamente aceptables especiales que pueden almacenarse en un compartimento separadas del vehículo de administración tópica, y combinarse con el vehículo de administración justo antes del uso.

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Sumario de la invención

La presente invención se refiere a una forma de dosificación multicomponente embalada, que comprende un compartimento de principios activos sellado que contiene una composición no acuosa farmacológicamente aceptable de un compuesto del grupo de las prostaglandinas E seleccionado de entre el grupo constituido por la prostaglandina E_{1}, prostaglandina E_{2}, prostaglandina E_{3} y sales farmacológicamente aceptables de estas, un agente incrementador de volumen y un potenciador de la permeación cutánea, y un compartimento de excipientes sellado que contiene un vehículo de administración tópica viscoso fisiológicamente compatible que contiene agua y que presenta una viscosidad de por lo menos 50 cp, siendo el potenciador de permeación cutánea un elemento del grupo constituido por un alcanoato de alquil-2-(amino N-sustituido), un alcanoato de (amino N-sustituido)-alcanol, una sal farmacéuticamente aceptable de estos y una mezcla de estos.

En una forma de realización, el compuesto de prostaglandina del grupo E se dispersa de forma sustancialmente uniforme en una hoja de soporte.

En una forma de realización, el compuesto de prostaglandina del grupo E se dispersa de forma sustancialmente uniforme en una hoja de soporte soluble en agua o una hoja de soporte que es soluble en un disolvente no acuoso fisiológicamente compatible.

En una forma de realización, el vehículo de administración tópica viscoso es una crema, un gel o una pomada.

Los potenciadores de permeación cutánea que se pueden seleccionar son: propionato de dodecil-2-(N,N-dimetilamino), clorhidrato de propionato de dodecil-2-(N,N-dimetilamino) y clorhidrato de propionato cristalino de dodecil-2-(N,N-dimetilamino).

En una forma de realización, dicho compartimento de excipientes contiene también un potenciador de permeación cutánea.

Los compuestos de prostaglandinas del grupo E se estabilizan como composiciones no acuosas que comprenden el compuesto junto con un agente incrementador de volumen que puede ser un líquido no acuoso o un sólido en forma de hoja, película o polvo. Opcionalmente, estas composiciones pueden comprender un potenciador de penetración cutánea.

Una forma de dosificación embalada de compartimentos emparejados comprende un compartimento de principios activos sellado y un compartimento de excipientes sellado. El compuesto de prostaglandina del grupo E se encuentra dentro del compartimiento de principios activos junto con un agente incrementador de volumen y el potenciador de penetración cutánea. El compartimento de excipientes contiene un vehículo de administración viscoso fisiológicamente compatible, que se combina con el contenido del compartimento de principios activos antes del uso, preferentemente justo antes del uso. Además del potenciador de penetración cutánea contenido en el compartimento de principios activos, puede añadirse un potenciador de penetración cutánea al compartimento de excipientes.

Las presentes formas de dosificación que contienen un compuesto estabilizado de las prostaglandinas del grupo E son útiles para mejorar la disfunción sexual en pacientes humanos, por ejemplo, la impotencia masculina, la eyaculación precoz, el trastorno de excitación sexual femenina, etc.

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Descripción de las formas de realización preferidas

La prostaglandina E es un compuesto conocido que puede representarse mediante la fórmula

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Los compuestos derivados de la estructura anterior y que presentan sustituyentes 9-oxo y 11\alpha-hidroxi, así como insaturación en las cadenas laterales, se denominan compuestos de las prostaglandinas del grupo E, en adelante designados de manera global como "compuestos PGE". Los compuestos de este grupo comprenden la prostaglandina E_{1} (PGE_{1}) representada mediante la fórmula

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la prostaglandina E_{2} (o PGE_{2}) representada mediante la fórmula

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la prostaglandina E_{3} (o PGE_{3}) representada mediante la fórmula

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así como las sales farmacéuticamente aceptables de estas.

Los compuestos PGE presentan una actividad terapéutica útil como vasodilatadores y se han utilizado para tratar los trastornos sexuales masculinos y femeninos, para controlar el metabolismo de los lípidos, para tratar úlceras, para tratar lesiones cutáneas inflamatorias y otras aplicaciones terapéuticas similares.

Los compuestos PGE son relativamente inestables, no obstante, y tienden a descomponerse, especialmente en soluciones acuosas o en un entorno acuoso.

Los compuestos PGE pueden añadirse como sólidos distribuidos de manera sustancialmente uniforme en un material en forma de hoja (una hoja o una película) de un material polimérico fisiológicamente compatible, por ejemplo, un éter celulósico tal como la hidroxipropil celulosa, la hidroxipropil metil celulosa y similares, un polisacárido tal como el almidón, la polivinilpirrolidona y similares. Los materiales en forma de hoja que presentan un grosor no superior a aproximadamente 10 mil se denominan comúnmente "películas" y los que presentan un grosor superior a aproximadamente 10 mil se denominan comúnmente "hojas". El término "forma de hoja" utilizado en la presente memoria y en las reivindicaciones adjuntas se refiere tanto a hojas como a películas. El material en forma de hoja puede ser un material sólido o poroso, por ejemplo, una esponja o similar. El material en forma de hoja que contiene un compuesto PGE disperso puede convertirse en discos, comprimidos, comprimidos y similares, si se
desea.

Los materiales en forma de hoja que contienen compuestos PGE pueden comprender también, si se desea, plastificantes fisiológicamente compatibles, potenciadores de la solubilidad (por ejemplo, hidroxipropil-beta-ciclodextrina) y similares.

Estos materiales en forma de hoja que contienen compuestos PGE pueden prepararse elaborando, en primer lugar, una solución del compuesto PGE deseado en un disolvente no acuoso tal como un alcohol alifático C_{2} a C_{4}, por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol y similares, junto con el material polimérico, con o sin potenciador de penetración celular, y a continuación vertiendo la solución de manera continua sobre un cilindro o de manera discontinua sobre un plato llano o cazo poco profundo, y por último evaporando el disolvente. La hoja o película resultante presenta el compuesto PGE distribuido de manera sustancialmente uniforme por un medio no acuoso que puede subdividirse y repartirse fácilmente en las dosis unitarias deseadas, cada una de las cuales presenta un contenido en PGE predeterminado. La hoja o película formada también puede conservarse sobre una superficie sólida para el almacenamiento, y disolverse inmediatamente antes del uso.

Las dosis unitarias mencionadas pueden utilizarse para proveer formas de dosificación embaladas de compartimentos emparejados, en los que el compartimento de principios activos contiene la dosis unitaria del compuesto PGE y el compartimento de excipientes contiene el vehículo de administración para la aplicación tópica. En las formas de dosificación embaladas de compartimentos emparejados que constituyen una forma de realización de la presente invención, el compartimento de principios activos también puede contener el compuesto PGE junto con un agente incrementador de volumen en forma no acuosa líquida, en partículas o granular. Los agentes incrementadores de volumen líquidos adecuados son los aceites de silicona tales como los polidimetilsiloxanos, por ejemplo, ciclometicona USP, dimeticona USP y similares. Los agentes incrementadores de volumen sólidos adecuados para este propósito particular son las ciclodextrinas tales como la hidroxipropil-beta-ciclodextrina, la beta ciclodextrina, la gamma ciclodextrina y similares, los polisacáridos tales como los almidones, las gomas y similares, la polivinilpirrolidona, el alcohol polivinílico, las metil celulosas, los azúcares y similares.

Una forma de dosificación particularmente preferida comprende por lo menos un compuesto PGE, preferentemente PGE_{1} y un éster de alquil-(amino N-sustituido), ambos distribuidos de forma sustancialmente uniforme en la hoja de soporte o mezclados entre sí en un compartimento de principios activos de una forma de dosificación en envase de compartimentos emparejados. Los compuestos PGE_{1} y PGE_{2} son particularmente preferidos como agentes vasoactivos en el contexto de la presente memoria.

Los compuestos PGE_{1} y PGE_{2} son muy conocidos por los expertos en la materia. Existen documentos de consulta diversos para obtener información acerca de las actividades farmacológicas, los efectos secundarios y los intervalos de dosificación normales de dichos compuestos. Se puede consultar por ejemplo el documento Physicians's Desk Reference, 51ª ed. (1997), The Merck Index, 12ª ed., Merck & Co., N.J. (1996) y Martindale The Extra Pharmacopoeia, 28ª ed., Londres, The Pharmaceutical Press (1982). La prostaglandina E_{1} así como otros compuestos PGE mencionados en la presente memoria pretenden comprender también los derivados farmacéuticamente aceptables de estos, incluidas las sales y derivados éster fisiológicamente compatibles.

La cantidad de compuesto PGE, tal como el PGE1, presente en la forma de dosificación es una cantidad terapéuticamente efectiva que varía necesariamente de conformidad con la dosis deseada para un régimen de tratamiento particular. Las presentes formas de dosificación pueden contener entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 25 por ciento en peso del compuesto PGE, en relación con el peso total de la composición, y preferentemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 15 por ciento en peso del compuesto PGE.

Uno de los componentes de la forma de dosificación es el potenciador de penetración cutánea. El potenciador de penetración puede ser un alcanoato de alquil-2-(amino N-sustituido), un alcanoato de (amino N-sustituido)-alcanol o una mezcla de estos. Para simplificar, los alcanoatos de alquil-2-(amino N-sustituido) y los alcanoatos de (amino N-sustituido)-alcanol pueden agruparse bajo el término ésteres de alquil-(amino N-sustituido).

Los alcanoatos de alquil-2-(amino N-sustituido) adecuados para utilizar en la presente invención pueden representarse de la manera siguiente:

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siendo n un entero que adopta un valor del intervalo comprendido entre aproximadamente 4 y aproximadamente 18; R un elemento del grupo que consta de hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{7}, bencilo y fenilo; R_{1} y R_{2} son elementos del grupo que consta de hidrógeno y alquilo C_{1} a C_{7}; y R_{3} y R_{4} son elementos del grupo constituido por hidrógeno, metil y etil.

Los compuestos preferidos son los alcanoatos de alquil-(amino N,N-disustituido), tales como los acetatos de alquil C_{4}-C_{18}-(amino N,N-disustituido) y propionatos de alquil C_{4}-C_{18}-(amino N,N-disustituido) y sales y derivados farmacéuticamente aceptables de estos. Los ejemplos específicos de alcanoatos de alquil-2-(amino N,N-disustituido) comprenden propionato de dodecil-2-(N,N-dimetilamino);

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y acetato de dodecil-2-(N,N-dimetilamino);

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Los alcanoatos de alquil-2-(amino N-sustituido) son compuestos conocidos. Por ejemplo, el propionato de dodecil-2-(N,N-dimetilamino) se puede adquirir en Steroids, Ltd., Chicago, IL. Además, los alcanoatos de alquil-2-(amino-N,N-disustituido) pueden sintetizarse a partir de compuestos fáciles de conseguir como los descritos en la patente US nº 4.980.378 de Wong et al., que se incorpora a la presente memoria como referencia en la medida en que no establezca discrepancias con esta. Como se describe en dicho documento, los alcanoatos de alquil-2-(amino N,N-disustituidos) se preparan fácilmente por medio de una síntesis en dos etapas. En la primera etapa, se preparan cloroacetatos de alquilo de cadena larga mediante la reacción de los correspondientes alcanoles de cadena larga con cloroformiato de clorometilo o un compuesto similar, en presencia de una base adecuada tal como la trietilamina, y comúnmente en presencia de un disolvente adecuado como el cloroformo. La reacción puede representarse como:

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siendo los elementos R, R_{3}, R_{4} y n como los descritos anteriormente. Puede seleccionarse una temperatura de reacción comprendida entre aproximadamente 10 grados Celsius y aproximadamente 200 grados Celsius o la temperatura de reflujo, siendo preferida la temperatura ambiente. El uso de un disolvente es opcional. Si se utiliza un disolvente, es posible seleccionar una amplia diversidad de disolventes orgánicos. La elección de una base tampoco es crucial. Las bases preferidas comprenden aminas terciarias tales como la trietilamina, la piridina y otras similares. El tiempo de reacción generalmente se prolonga entre aproximadamente una hora y tres días.

En la segunda etapa, el cloroacetato de alquilo de cadena larga se condensa con una amina adecuada según el sistema siguiente:

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en el que R, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son elementos como los definidos anteriormente. Comúnmente, se utiliza un reactante amino en exceso como base, y la reacción se realiza convenientemente en un disolvente adecuado tal como el éter. Esta segunda etapa se ejecuta preferentemente a temperatura ambiente, aunque la temperatura puede variar. El tiempo de reacción habitualmente varía entre valores de aproximadamente una hora y varios días. Pueden aplicarse técnicas de purificación convencionales para preparar el éster resultante para su uso en un compuesto farmacéutico.

Los alcanoatos de (amino N-sustituido)-alcanol adecuados pueden representarse mediante la fórmula siguiente:

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en la que n es un entero que adopta un valor comprendido entre aproximadamente 5 y aproximadamente 18; y es un entero que adopta un valor comprendido entre 0 y aproximadamente 5; y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son elementos del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{8} y arilo C_{1} a C_{8}; y R_{8} es un elemento del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, alquilo C_{1} a C_{8} y arilo C_{1} a C_{8}.

Los alcanoatos preferidos son los alcanoatos de (amino N-sustituido)-alcanol, tales como los ésteres de ácido carboxílico C_{5} a C_{18} y sales farmacéuticamente aceptables de estos. Los ejemplos particulares de alcanoatos de (amino N,N-disustituido)-alcanol comprenden dodecanoato de 1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol;

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miristato de 1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol;

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oleato de 1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol;

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Los alcanoatos de (amino N,N-disustituido)-alcanol se preparan fácilmente haciendo reaccionar el correspondiente aminoalquinol con cloruro de lauroilo en presencia de trietilamina. Un disolvente como el cloroformo es opcional, aunque preferido. Por ejemplo, puede hacerse reaccionar 1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol con cloruro de lauroilo en cloroformo y en presencia de trietilamina para formar dodecanoato de 1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol.

Entre los potenciadores de penetración adecuados para el uso en las presentes formas de dosificación sólidas, resultan generalmente preferidos el dodecil 2-(N,N-dimetilamino)-propionato y las sales cristalinas de este. La preparación de dichas sales cristalinas se describe en la patente US nº 6.118.020 de Buyuktimkin et al.

El potenciador de penetración está presente en una cantidad suficiente para incrementar la penetración del compuesto PGE en el tejido. La cantidad concreta varía necesariamente según la velocidad de administración deseada y la forma de compuesto PGE específica utilizada. Generalmente, esta cantidad se halla en el intervalo de aproximadamente 0,01 por ciento y aproximadamente 20 por ciento, en relación con el peso total de la composición que se debe administrar al paciente.

La velocidad de administración deseada, incluida la administración controlada o continua del compuesto activo también puede modularse mediante selección del vehículo de administración tópica, por ejemplo, un vehículo hidrofóbico tal como un polidimetilsiloxano u otro similar. Los polidimetilsiloxanos con terminación carboxi también pueden favorecer la permeación cutánea al compuesto activo.

Las gomas de polisacáridos naturales y modificados también pueden formar parte de la hoja de soporte o del vehículo de administración tópica. Las gomas de galactomanano natural y modificado son gomas representativas adecuadas. Una goma de galactomanano es un polímero de hidrato de carbono que contiene unidades de D-galactosa y D-manosa u otros derivados de dicho polímero. Existe un número relativamente elevado de galactomananos, que varían en composición dependiendo de su origen. La goma de galactomanano está caracterizada porque presenta una estructura lineal de unidades de \beta-D-manopiranosil encadenadas mediante enlaces (1\rightarrow4). Unas unidades de un solo elemento de \alpha-D-manopiranosil, unidas con enlaces (1\rightarrow6) a la misma cadena, se disponen formando ramas laterales. Las gomas de galactomanano comprenden goma de guar, que es el endosperma pulverizado de la semilla de una cualquiera de las dos plantas leguminosas (Cyamposis tetragonalobus y Cyamposis psoraloids), y goma algarrobilla, que se halla en el endosperma de las semillas del algarrobo (ceratonia siliqua). Las gomas de polisacáridos modificados adecuadas comprenden éteres de gomas de polisacáridos naturales o sustituidos, tales como los éteres de carboximetil, éteres de etilenglicol y éteres de propilenglicol.

Otras gomas representativas adecuadas comprenden goma de agar, goma de carrageenina, goma ghatti, goma karaya, goma rhamsan y goma xantana. La composición de la presente invención puede contener una mezcla de diversas gomas o una mezcla de gomas y polímeros ácidos.

Las gomas, y particularmente las gomas de galactomananos, son materiales muy conocidos. A este respecto, puede consultarse, por ejemplo, el documento Industrial Gums: Polysaccharides & Their Derivatives, Whistler R.L. y BeMiller J.N. (eds.), 3ª edición, Academic Press (1992) y el documento Handbook of Water-Soluble Gums and Resin, Davidson R.L., McGraw-Hill, Inc., N.Y. (1980). La mayoría de gomas se comercializan en diversas formas, comúnmente en forma de polvo, y están listas para usar en alimentos y composiciones tópicas. Por ejemplo, la goma algarrobilla en forma de polvo puede adquirirse en Tic Gums Inc. (Belcam, MD).

Cuando están presentes, las gomas de polisacáridos se hallan en cantidades comprendidas entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 5 por ciento, en relación con el peso total de la composición, y preferentemente entre aproximadamente 0,5 y el 3 por ciento. En una forma de realización preferida, la goma de polisacárido está presente en aproximadamente 2,5 por ciento en peso.

Una alternativa opcional a la goma de polisacárido es un polímero de ácido poliacrílico. Una variedad común de un polímero de ácido poliacrílico es la conocida genéricamente como "carbómero". El carbómero está constituido por polímeros de ácido poliacrílico ligeramente entrecruzado con polialquenil poliéter y es comercializado por la empresa B.F. Goodrich Company (Akron, Ohio) bajo la designación "CARBOPOL^{TM}". Una variedad particularmente preferida de carbómero es la denominada "CARBOPOL 940".

Otros polímeros de ácido poliacrílico adecuados para el uso son los comercializados bajo la designación
"Pemulen^{TM}" (B.F. Goodrich Company) y "POLYCARBOPHIL^{TM}" (A.H. Robbins, Richmond, VA). Los polímeros Pemulen^{TM} son copolímeros de acrilatos de alquilo C_{10} a C_{30} y uno o más monómeros de ácido acrílico, ácido metacrílico o uno de sus ésteres simples entrecruzados con un éter de alilo de sacarosa o un éter de alilo de pentaeritritol. El producto POLYCARBOPHIL^{TM} es un ácido poliacrílico entrecruzado con divinil glicol.

La concentración de compuesto lipofílico requerida varía necesariamente según otros factores tales como la consistencia semisólida deseada y los efectos de potenciación de penetración cutánea deseados. Convenientemente, la concentración de compuesto lipofílico se halla entre aproximadamente 0,5 por ciento y aproximadamente 40 por ciento en peso, en relación con el peso total de la composición. La composición tópica preferida contiene una cantidad de compuesto lipofílico comprendida entre aproximadamente 7 por ciento y aproximadamente 40 por ciento en peso, en relación con el peso total de la composición.

Cuando se utiliza una mezcla de alcohol alifático y éster alifático, la cantidad adecuada de alcohol está comprendida entre aproximadamente 0,5 por ciento y aproximadamente 75 por ciento. En una forma de realización preferida, la cantidad de alcohol está comprendida entre aproximadamente 5 por ciento y aproximadamente 15 por ciento, mientras que la del éster alifático está comprendida entre aproximadamente 2 por ciento y aproximadamente 15 por ciento (también aquí, respecto del peso total de la composición). En otra forma de realización preferida, la cantidad de alcohol está comprendida entre aproximadamente 0,5 por ciento y aproximadamente 10 por ciento, mientras que la del éster alifático está comprendida entre el cero por ciento y aproximadamente 10 por ciento (también con respecto al peso total de la composición).

Un componente opcional aunque preferido es el emulsionante. Un emulsionante adecuado generalmente presentará un valor de equilibrio hidrofílico-lipofílico superior a 10. Los ésteres de sacarosa, y particularmente el estearato de sacarosa, pueden actuar como emulsionantes para la composición. El estearato de sacarosa es un emulsionante muy conocido disponible a partir de diversas vías comerciales. Cuando se utiliza un emulsionante, el preferido es el estearato de sacarosa, presente en una cantidad de hasta aproximadamente 2 por ciento, en relación con el peso total de la composición. La cantidad preferida de emulsionante de estearato de sacarosa también puede expresarse como una relación de peso entre el emulsionante y la goma de polisacárido.

Otros emulsionantes adecuados son los ésteres de sorbitán polioxietilenado, alcoholes de cadena larga, preferentemente alcohol cetoestearílico, y glicéridos de ácidos grasos. Los ésteres de sorbitán polioxietilenado adecuados comprenden el monolaurato (Tween 20, Span 20), el monopalmitato (Tween 40), el monoestearato (Tween 60) y el monooleato (Tween 80) y mezclas de estos. Los glicéridos de ácidos grasos preferidos comprenden el monooleato de glicerilo, la trioleína, la trimiristina y la triestearina.

Otro ingrediente opcional es un agente antiespumante, un producto químico que reduce la tendencia del preparado acabado a generar espuma con la agitación. Las siliconas son los agentes antiespumantes preferidos; no obstante, existe una amplia diversidad de alcoholes y lípidos que presentan propiedades similares. Con la excepción de los alcoholes, el agente antiespumante seleccionado debe ser efectivo en concentraciones relativamente pequeñas y se utiliza en cantidades de trazas. A título ilustrativo, entre los agentes antiespumantes cabe mencionar la dimeticona, la cetil dimeticona, el sililato de dimeticona, el dimeticonol, una mezcla de dimeticona y sílice hidratado, el alcohol isopropílico, el alcohol hexílico, el trimetilsiloxisilicato, la trifenil trimeticona, etc. Un agente antiespumante particularmente preferido es una mezcla de dimeticona con una cadena de longitud media entre 200 y 300 unidades de dimetilsiloxano y sílice hidratado, comercializado bajo la designación SIMETHICONE USP por Dow Corning Corpration,
Michigan.

La composición puede comprender un sistema tampón, si se desea. Se eligen sistemas tampón que mantengan o amortigüen el pH de las composiciones dentro de un rango deseado. En la presente memoria, el término "sistema tampón" o "tampón" se utiliza para hacer referencia a uno o varios agentes disueltos que, cuando se encuentran en una solución de agua, estabilizan dicha solución para hacer frente a cambios importantes en el pH (o la concentración o actividad de los iones de hidrógeno) cuando se añaden ácidos o bases a esta. El agente o los agentes disueltos que son, pues, responsables de la resistencia o el cambio de pH desde un valor de pH inicial tamponado en el rango indicado anteriormente son muy conocidos. Aunque existen innumerables tampones adecuados, se ha comprobado la eficacia del fosfato de potasio monohidrato en las composiciones de la presente invención y, en consecuencia, este compuesto es el preferido.

El valor de pH final de la composición farmacéutica puede variar dentro del rango fisiológico compatible. Necesariamente, el valor de pH final no debe irritar la piel humana y preferentemente debe facilitar el transporte transdérmico del compuesto PGE. Sin quebrantar esta restricción, puede seleccionarse un pH que aumente la estabilidad del compuesto PGE y que ajuste la consistencia cuando sea necesario. En una forma de realización, el valor de pH preferido es de aproximadamente 3.0 hasta aproximadamente 7,4, más preferentemente de aproximadamente 3,0 hasta aproximadamente 6,5 y todavía más preferentemente de aproximadamente 3,5 hasta aproximadamente 6,0.

Para los vehículos de administración tópica, el componente restante de la composición es agua, que es necesariamente purificada (por ejemplo, desionizada). Dichas composiciones de vehículos de administración contienen agua en una cantidad que puede ser superior a aproximadamente 50 por ciento y puede alcanzar un valor de hasta aproximadamente 95 por ciento, en relación con el peso total de la composición. Sin embargo, la cantidad concreta de agua presente no es decisiva, sino que puede ajustarse hasta obtener la viscosidad deseada (habitualmente entre aproximadamente 50 cp y aproximadamente 10.000 cp) o la concentración deseada de los otros componentes.

También pueden utilizarse otros potenciadores de penetración cutánea transdérmica conocidos para facilitar la administración del compuesto de prostaglandina del grupo E. A título ilustrativo cabe mencionar los siguientes potenciadores: sulfóxidos tales como el dimetilsulfóxido (DMSO) y similares; amidas cíclicas tales como la 1-dodecilazacicloheptano-2-ona (Azone®, marca registrada de Nelson Research, Inc.) y similares; amidas tales como la N,N-dimetilacetamida (DMA), N,N-dietiltoluamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetiloctamida, N,N-dimetildecamida y similares; derivados de la pirrolidona tales como la N-metil-2-pirrolidona, la 2-pirrolidona, el ácido 2-pirrolidín-5-carboxílico, la N-(2-hidroxietil)-2-pirrolidona o ésteres de ácidos grasos de estos; la 1-lauril-4-metoxicarbonil-2-pirrolidona, las N-sebo-alquil-pirrolidonas y similares; polioles tales como el propilenglicol, etilenglicol, polietilenglicol, dipropilenglicol, glicerol, hexanotriol y similares; ácidos grasos lineales y ramificados tales como los ácidos oleico, linoleico, láurico, valérico, heptanoico, caproico, mirístico, isovalérico, neopentanoico, trimetilhexanoico, isoesteárico y similares; alcoholes tales como el etanol, propanol, butanol, octanol, oleílico, estearílico, linoleilico y similares; surfactantes aniónicos tales como el laureato de sodio, laurilsulfato sódico y similares; surfactantes catiónicos tales como el cloruro de benzalconio, cloruro de dodeciltrimetilamonio, bromuro de cetiltrimetilamonio y similares; surfactantes no iónicos tales como los éteres de polioxietileno propoxilados, por ejemplo Poloxamer 231, Poloxamer 182, Poloxamer 184 y similares, ácidos grasos etoxilados, por ejemplo Tween 20, Myrj 45 y similares, derivados del sorbitán, por ejemplo Tween 40, Tween 60, Tween 80, Span 60 y similares, alcoholes etoxilados, por ejemplo éter polioxietilen (4) laurílico (Brij 30), éter polioxietilen (2) oleílico (Brij 93) y similares, lecitina y derivados de la lecitina y similares; terpenos tales como D-limoneno, \alpha-pineno, \beta-careno, \alpha-terpineol, carvol, carvona, mentona, óxido de limoneno, óxido de \alpha-pineno, aceite de eucalipto y similares.

También son adecuados como potenciadores de penetración celular los ácidos orgánicos y ésteres tales como el ácido salicílico, el salicilato de metilo, el ácido cítrico, el ácido succínico y similares.

Pueden añadirse estabilizadores de compuestos PGE, tales como ácidos orgánicos y alcoholes, ciclodextrinas, agentes colorantes, agentes reológicos y conservantes, en la medida en que no limiten la penetración del compuesto PGE.

Los ingredientes mencionados anteriormente pueden combinarse en cualquier orden y manera que permitan producir una composición estable para recibir finalmente el compuesto PGE, por ejemplo PGE_{1} y similares, preferentemente dispersos de manera sustancialmente uniforme. Una sistema disponible para preparar dichas composiciones comprende dispersar uniformemente la goma de polisacárido (o ácido poliacrílico) en una solución premezclada de agua/tampón, y a continuación homogeneizar por completo (es decir, mezclar) la mezcla resultante. Cuando está presente, el emulsionante se añade a la solución de agua/tampón antes de dispersar la goma de polisacárido. Puede utilizarse cualquier procedimiento adecuado para ajustar el valor del pH hasta el nivel deseado, por ejemplo, añadiendo ácido fosfórico o hidróxido sódico concentrados.

El compuesto PGE, con un potenciador de penetración, se combina entonces mediante mezclado antes de su
uso.

La composición resultante estará lista para la administración tópica, intrameatal o vaginal.

Estas composiciones pueden utilizarse para el tratamiento prolongado de una enfermedad vascular periférica, impotencia masculina y otros trastornos tratados o tratables mediante compuestos PGE, mientras se evita la baja biodisponibilidad y la rápida descomposición química asociadas a otros procedimientos de administración.

En una forma de realización, la preparación lista para la administración contiene una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,01 por ciento y aproximadamente 5 por ciento de goma de polisacárido modificado; aproximadamente 0,001 por ciento y aproximadamente 1 por ciento de un compuesto PGE, preferentemente PGE_{1}, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, un éster de alquilo inferior de estos y mezclas de estos; aproximadamente 0,5 por ciento y aproximadamente 10 por ciento de propionato de dodecil-2-(N,N-dimetilamino) o una sal de este; aproximadamente 0,5 por ciento y aproximadamente 10 por ciento de un alcohol inferior seleccionado del grupo que consta de etanol, propanol, isopropanol y mezclas de estos; aproximadamente 0,5 por ciento y aproximadamente 10 por ciento de un éster seleccionado del grupo que consta de laurato de etilo, miristato de isopropilo, laurato de isopropilo y mezclas de estos, en relación con el peso de la preparación, junto con un tampón ácido. Preferentemente, la preparación comprende también una cantidad de hasta aproximadamente 2 por ciento en peso de estearato de
sacarosa.

Las variantes de las composiciones de tratamiento que no afectan adversamente a la efectividad del compuesto PGE resultarán evidentes para los expertos en la materia y están comprendidas en el alcance de la presente invención. Por ejemplo, pueden añadirse ingredientes adicionales tales como agentes colorantes, conservantes antimicrobianos, emulsionantes, lubricantes, perfumes, estabilizadores de los compuestos PGE y similares, siempre y cuando el preparado resultante mantenga las propiedades deseables, descritas anteriormente. En caso de estar presentes, los conservantes se suelen añadir en cantidades comprendidas entre aproximadamente 0,05 por ciento y aproximadamente 0,30 por ciento. Los conservantes adecuados comprenden metilparabenos (metil PABA), propilparabenos (propil PABA) y butilhidroxitolueno (BHT). Los perfumes y las fragancias adecuadas son muy conocidos en la técnica. Las fragancias adecuadas se hallan en cantidades de hasta aproximadamente 5 por ciento y son conocidas dentro del ámbito de la técnica. Una fragancia adecuada estará compuesta de una cantidad de hasta aproximadamente 5 por ciento de mirtenol, y preferentemente de aproximadamente 2 por ciento de mirtenol, en relación con el peso total de la composición. Las composiciones de la presente invención también pueden comprender una pequeña cantidad, de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 4 por ciento en peso, de un anestésico tópico si se desea. Los anestésicos tópicos habituales comprenden lidocaína, benzocaína, diclonina, dibucaína, y sales y mezclas farmacéuticamente aceptables de estas. En una forma de realización preferida, el anestésico tópico se compone de aproximadamente 0,5 por ciento de diclonina, en relación con el peso de la composición.

A continuación, se indican unas formas de dosificación en dos compartimentos ilustrativas:

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Si se desea, también se pueden añadir conservantes tales como metil parabeno, propil parabeno, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y similares.

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A continuación, se indica otra forma de dosificación en dos compartimentos:

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En la siguiente tabla, se indican composiciones ilustrativas de dos partes para moldear una película que contenga PGE_{1}:

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Las partes A y b se combinan mediante agitación, la mezcla resultante se vierte como una capa sobre una superficie y se deja que el etanol se evapore para producir un material en forma de lámina, es decir, una lámina o una película dependiendo del grosor de la capa formada.

La presente invención se ilustra además haciendo referencia a los ejemplos siguientes.

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Ejemplo 1

Forma de dosificación en envase de dos compartimentos

Se prepara un vehículo de administración tópica viscoso combinando hidroxipropil metil celulosa (2 gramos; Methocel® E4M; Dow Chemical Co.), polietilenglicol 8000 en polvo (0,5 gramos), agua desionizada (97,5 gramos) y un agente antiespumante (Simethicone®, Dow Coming Corp., Midland, MI) en trazas.

En primer lugar, se calienta una alícuota de agua desionizada (aproximadamente 25 gramos) hasta aproximadamente 80ºC, y a continuación se añade hidroxipropil metil celulosa (2 gramos) removiendo hasta su disolución. Se añaden trazas del agente antiespumante a la solución caliente resultante.

Se añade polietilenglicol en polvo (0,5 gramos; PEG 8000) a agua desionizada fría (50 gramos) agitando hasta su disolución para producir una solución fría de polietilenglicol.

Las soluciones fría y caliente se combinan mediante agitación, se añade más agua desionizada a la solución combinada (q.s. 100 gramos) y la solución obtenida se coloca en un baño de hielo y se deja enfriar hasta que alcanza una temperatura que es inferior a aproximadamente 30ºC con agitación continua. El valor de pH medido de la solución producida es de 6,25.

Esta solución es adecuada como integrante del compartimento de excipientes de la forma de dosificación de dos compartimentos. Puede añadirse alcohol etílico para producir una solución adecuada para moldear una dosis unitaria en forma de película u hoja.

El contenido del compartimento de principios activos se prepara mezclando prostaglandina E_{1} seca (0,018 gramos) y propionato de dodecil 2-(N,N-dimetilamino) (0,12 gramos).

El contenido de principios activos preparado de la forma descrita anteriormente se combina, a continuación, con tres gramos de la composición de excipientes descrita anteriormente, a la cual se había añadido alcohol etílico anhidro (3 gramos).

Se obtiene un gel viscoso claro, adecuado para la administración tópica o intrameatal. El valor de pH medido del gel obtenido es de 4,5.

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Ejemplo 2

Película con PGE_{1} y potenciador de permeación cutánea

Una parte del gel claro producido de la manera indicada en el ejemplo 1 se extiende sobre un panel de vidrio con un extendedor de películas de 6 mil y se deja secar durante varias horas hasta que se obtiene una película. Tras adición de una pequeña cantidad de agua (100 miligramos), una superficie cuadrada de 2,5 cm de película se reconstituye en un gel claro en un plazo de tiempo de aproximadamente 15 segundos.

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Ejemplo 3

Película con PGE_{1}

Se combina PGE_{1} en polvo (0,024 gramos) con una solución acuosa que contiene los siguientes componentes:

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y se prepara de la misma manera que la indicada en el ejemplo 1 anterior. La combinación resultante de PGE_{1} y la solución acuosa se agita enérgicamente durante un tiempo comprendido entre 15 y 30 segundos, hasta la disolución de la PGE_{1}.

La solución resultante se vierte sobre un panel de vidrio y se deja secar a temperatura ambiente durante aproximadamente 3,5 horas. Se obtiene una película que contiene PGE_{1} dispersa de manera sustancialmente uniforme.

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Ejemplo 4

Película con PGE_{1} y propionato de dodecil 2-(N,N dimetilamino)

Se utiliza el procedimiento del ejemplo 3 anterior para disolver PGE_{1} (0,024 gramos) y propionato de dodecil 2-(N,N-dimetilamino) (0,03 gramos) en una solución acuosa que contiene los siguientes componentes:

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La solución obtenida se vierte sobre un panel de vidrio, se extiende con un extendedor de películas de 6 mil y se deja secar durante aproximadamente 3,5 horas. Se obtiene una película seca que contiene PGE_{1} y propionato de dodecil 2-(N,N-dimetilamino) dispersos de manera sustancialmente uniforme. La película es fácilmente miscible en agua.

Claims (8)

1. Forma de dosificación multicomponente embalada que comprende un compartimento de principios activos sellado, que contiene una composición no acuosa farmacológicamente aceptable que contiene un compuesto del grupo de prostaglandinas E seleccionado de entre el grupo constituido por prostaglandina E_{1}, prostaglandina E_{2}, prostaglandina E_{3} y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, un agente incrementador de volumen y un potenciador de permeación cutánea, y un compartimento de excipientes sellado que contiene un vehículo de administración tópica viscoso fisiológicamente compatible que contiene agua y presenta una viscosidad de por lo menos 50 cp, en la que el potenciador de permeación cutánea es un elemento del grupo constituido por alcanoato de alquil-2-(amino N-sustituido), alcanoato de (amino N-sustituido)-alcanol, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y una mezcla de los mismos.

2. Forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que el compuesto del grupo de prostaglandinas E se dispersa de manera sustancialmente uniforme en una hoja de soporte.

3. Forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que el compuesto del grupo de prostaglandinas E se dispersa de manera sustancialmente uniforme en una hoja de soporte soluble en agua o en una hoja de soporte que es soluble en un disolvente no acuoso compatible fisiológicamente.

4. Forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que el vehículo de administración tópica viscoso es una crema, un gel o una pomada.

5. Forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que el potenciador de permeación cutánea es el propionato de dodecil-2-(N,N-dimetilamino).

6. Forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que el potenciador de permeación cutánea es el clorhidrato de propionato de dodecil-2-(N,N-dimetilamino).

7. Forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que el potenciador de permeación cutánea es el clorhidrato de propionato cristalino de dodecil-2-(N,N-dimetilamino).

8. Forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que dicho compartimento de excipientes contiene asimismo un potenciador de permeación cutánea.