WO2019142015A1 - Composicion farmaceutica para la disfuncion erectil de administracion transdermica via uretral en gotas - Google Patents

Composicion farmaceutica para la disfuncion erectil de administracion transdermica via uretral en gotas Download PDF

Info

Publication number
WO2019142015A1
WO2019142015A1 PCT/IB2018/050324 IB2018050324W WO2019142015A1 WO 2019142015 A1 WO2019142015 A1 WO 2019142015A1 IB 2018050324 W IB2018050324 W IB 2018050324W WO 2019142015 A1 WO2019142015 A1 WO 2019142015A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
amount
pharmaceutical composition
erectile dysfunction
present
ddaip
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/IB2018/050324
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ciro Eduardo SILVA RIAÑO
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to PCT/IB2018/050324 priority Critical patent/WO2019142015A1/es
Publication of WO2019142015A1 publication Critical patent/WO2019142015A1/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides

Definitions

  • the present invention relates to compositions and their form of transdermal administration for the treatment of sexual dysfunction in humans by the urethral route.
  • the present invention comprises an aqueous pharmaceutical composition of transdermal absorption and urethral application by drops.
  • this invention relates to the use of compositions comprising the assets of alprostadil, phentolamine, papaverine and atropine in their pharmaceutically acceptable salts on a pharmaceutical support based on a DDAIP hydrochloride salt (DDAIP-HCI) for transdermal administration.
  • DDAIP-HCI DDAIP hydrochloride salt
  • urethral route The object and purpose of the present invention comprises a pharmaceutical composition for erectile dysfunction that also includes an active ingredient that increases its penetration through the skin by application via the urethra, guaranteeing rapidity of action of the drugs and their effectiveness avoiding adverse effects.
  • the present invention relates to compositions and their dosage form for the treatment of sexual dysfunction in humans of rapid absorption. More particularly, this invention relates to the use of compositions comprising a DDAIP hydrochloride salt (DDAIP-HCI) as a rapid and long-lasting pharmacological action for pain-sensitive individuals during the application of assets for the treatment of male erectile dysfunction based on the assets of alprostadil, phentolamine, Papaverine and atropine in their pharmaceutically acceptable salts.
  • DDAIP-HCI DDAIP hydrochloride salt
  • the routes of drug administration are the routes of entry of the drug into the body, which influences the latency, intensity and duration of the effect, for this reason it is very important to know its advantages and disadvantages in addition to which of the routes of administration of Drugs is used in a particular situation.
  • the advantages of transdermal drug administration over other methods of drug administration are well known.
  • Most drugs do not permeate the skin sufficiently to provide therapeutic levels of drug delivery.
  • the skin especially the outer layer provides a barrier to the penetration of most substances.
  • the Topical drug formulations typically include a skin penetration enhancer.
  • Skin penetration enhancers can also be called absorption enhancers, accelerators, adjuvants, solubilizers, absorption promoters, etc. Whatever the name, such agents serve to improve the absorption of the drug through the skin.
  • Ideal penetration enhancers not only increase the flow of drugs through the skin, but do so without irritating, sensitizing or damaging the skin.
  • ideal penetration enhancers should not adversely affect the stability of the active drug, or the quality of the composition. Particularly in the matter of water-based formulations to form drops.
  • impotence or male erectile dysfunction is defined as the inability to achieve and maintain an erection sufficient for a satisfactory sexual act and intercourse.
  • Impotence in a given case can come from psychological disorders, physiological abnormalities in general, neurological disorders, hormonal deficiencies or a combination of the above.
  • psychogenic impotence is defined as functional impotence without a determining and apparent functional organic basis.
  • a diagnostic method uses oral medication as a means to distinguish dysfunctional patients who can respond to oral medications from those who need more direct intervention, that is, such as intracavernous injection or surgery.
  • the treatment of dysfunction is usually carried out mainly orally, with medications such as sildenafil, this being a selective phosphodiesterase inhibitor with positive results, but with systemic side effects (headache, easy redness, indigestion). among others) and waiting for the drug to reach the site of action after its systemic distribution It also involves all the problems associated with blood pressure, since in all patients it cannot be administered.
  • medications such as sildenafil, this being a selective phosphodiesterase inhibitor with positive results, but with systemic side effects (headache, easy redness, indigestion). among others) and waiting for the drug to reach the site of action after its systemic distribution It also involves all the problems associated with blood pressure, since in all patients it cannot be administered.
  • nitric oxide is released from parasympathetic post-synaptic neurons and, to a lesser extent, endothelial cells and a-adrenergic neurons are inhibited in arterial and trabicular smooth muscle.
  • Nitric oxide which diffuses easily, stimulates the increased formation of cyclic guanosine monophosphate (GMP) in the corpus cavernosum by guanylate cyclase to relax smooth muscle cells.
  • GMP cyclic guanosine monophosphate
  • an effective solution is the direct administration that allows an immediate interaction of the assets and therefore their effective treatment.
  • Alprostadil is a protagladin E1 (PGE1, alprostadil) that belongs to the family of eicosanoids, which represent a large group of oxygenated metabolites of fatty carbon polyunsaturated acids, including prostagladins, thromboxanes, leukotrienes, lipoxins, epoxyecosatrienic acids, hepoxylin, leukotrienes, lipoxins, epoxyeicosatrienic acids, hepoxylin and other compounds.
  • the natural precursor of eicosanoids is free arachidonic acid that binds phospholipids from the adherent membrane and released by the enzyme phospholipase A2.
  • Physiological eicosanoids that exist in almost all tissues and are shown to be modulators or mediators of a considerable number of physiological processes. All these effects are mid eicosanoids attributed through specific cell receptors, which have been identified in platelets and smooth muscle cells. In the field of urology and andrology, they are especially used in impotence management.
  • compositions containing alprostadil on the market such as in US Patent US6124461 N s Shoemaker, these are an emulsifier which can be polyethylene glycol, its dose not readily standardized and have a pH between 4 5-5.2; producing irritation at the time of administration to the patient.
  • Other formulations such as US application US20040102475 N s Podolski used as arginine or glycine buffer with mannitol and benzyl alcohol, with a pH between 3-7 and preferably 3-5, producing irritation and pain to the patient.
  • these developments of the new intracavernous injection compositions produce certain pains in sensitive individuals, making it necessary to look for new compositions for erectile dysfunction that also includes an active that prevents pain.
  • the object and purpose of the present invention comprises a pharmaceutical composition for erectile dysfunction which also includes an active that facilitates the absorption of the skin for a topical application via the urethra.
  • a first object of the present invention is to avoid the disadvantages of the prior art.
  • the main object of the present invention is to create a pharmaceutical composition for erectile dysfunction which also includes an active that facilitates the absorption of the skin for a topical application via the urethra.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention comprises an aqueous pharmaceutical form of transdermal absorption and urethral application by drops.
  • the present invention meets these needs and provides other advantages related to the administration of the product, which includes an active ingredient that facilitates the absorption of the skin for an application in drops via the urethra and thereby guaranteeing rapid action of the drugs and their effectiveness avoiding effects.
  • the present invention relates to compositions and their fast-acting dosage form for the treatment of sexual dysfunction in humans guaranteeing rapid action of the drugs and their effectiveness avoiding adverse effects.
  • this invention relates to the use of compositions comprising a DDAIP hydrochloride salt (DDAIP-HCI) for its improved transdermal absorption by application of drops via the urethra as a rapid and long-lasting pharmacological action for the application of assets for the treatment of male erectile dysfunction based on alprostadil, phentolamine, papaverine and atropine in their pharmaceutically acceptable salts.
  • DDAIP-HCI DDAIP hydrochloride salt
  • the object and purpose of the present invention comprises a pharmaceutical composition for erectile dysfunction which further includes an active DDAIP hydrochloride salt (DDAIP-HCI) in an aqueous pharmaceutical support comprising disodium EDTA.
  • DDAIP-HCI active DDAIP hydrochloride salt
  • Said DDAIP hydrochloride salt as it is a permeation enhancer that dynamically changes the lipid bilayer temporarily and It opens the tight junctions between the skin cells for drug molecules of the present invention so that it can be rapidly absorbed through the skin into the systemic circulation. It can also improve the solubility of the compounds that result in improved drug penetration. Particularly this corresponds to:
  • DDAIP-HCL hydrochloride salt corresponds to dodecyl-2- N, N-dimethylaminopropionate hydrochloride.
  • Dodecyl-2-N, N-dimetilaminopropionato DDAIP is prepared as indicated in US Patent N s 6.1 18.020 of Büyüktimkin, illustrated here for informational purposes.
  • the DDAIP corresponds to CAS 149196-89-4 N s, is not soluble in water, but is miscible with most organic solvents. It comprises a molecular weight 285.47; transparent colorless liquid form; whose freezing point is -17.5 ° C and a boiling point of 142 to 144 ° C / 0.1 mmHG; and, a viscosity 7.32 centiStokes at 23 ° C.
  • the composition comprises a DDAIP hydrochloride salt (DDAIP-HCI) and the effective amount should be 0.3 g per 100 g of the composition, via the urethral route.
  • DDAIP-HCI DDAIP hydrochloride salt
  • the advantages according to the present invention is that it allows to guarantee rapidity of action of the drugs and their effectiveness avoiding adverse effects.
  • composition of the present invention seeks a pharmaceutical form transdermal administration of drops application for the treatment of sexual dysfunction in humans through the urethra, so that its use is allowed in patients with some level of diabetes, heart problems and that by Your age or physical condition does not allow for a normal erection.
  • compositions containing the active useful in the treatment of male erectile dysfunction such as: Prostaglandin PG1 C 20 H 34 O 3
  • compositions are for transdermal use.
  • Papaverine is a potent and non-specific, muscle relaxant, and is a non-selective phosphodiesterase cAMP inhibitor of phosphodiesterase, causing vasodilation of the penis. It has a relatively short half-life (1-2 hours) and is metabolized in the liver.
  • phentolamine is a competitive inhibitor of a1 and a2-adrenergic receptors and is believed to act by inhibiting arterial constriction in the corpora cavernosa. Its main salt to be used is the Mesylate.
  • Atropine sulfate has been used as an intracavernous injection. In low doses (10 sup -8 m.), This anticholinergic agent decreases the inhibition of adrenergic and cholinergic excitation of the non-adrenergic, non-cholinergic neuroefector systems that control the neurogenic body relaxation of the smooth muscle. However, in high pharmacological doses (10 sup -3 m.) Atropine sulfate causes the release of endothelium-derived relaxing factor.
  • the present invention is providing immediate action compositions for local use of transdermal administration via the urethral, without cause pain in addition to irritation, as well as physicochemical stable compositions.
  • composition according to the present invention further comprises an aqueous pharmaceutical support comprising disodium EDTA and additionally, solubilization aids; a thickener; a stabilizer of the composition; one to several condoms; and, C.S.P sterile water as a vehicle.
  • aqueous pharmaceutical support comprising disodium EDTA and additionally, solubilization aids; a thickener; a stabilizer of the composition; one to several condoms; and, C.S.P sterile water as a vehicle.
  • EDTA and its derivatives have the valuable chemical property of combining with polyvalent metal ions in solution to form non-ionic, water soluble and virtually non-dissociable cyclic coordinated complexes. These complexes are known as chelates.
  • a preferred solubilization aid for the present invention can be chosen from various types of alcohols.
  • a naturally occurring hydrocolloid such as guar gum is possible.
  • the suitable guar gum is hydroxypropyl guar gum.
  • Hydroxypropyl guar gum is a non-ionic derivative of guar gum that is used as a thickening and stabilizing agent as a gelling agent. The need to give a certain viscosity to the composition in drops, helps in that it is slowly absorbed by the skin inside the urethra before drying in an unwanted way. Additionally, it is intended that each drop slide slowly through the urethra for proper transfer of the formulation.
  • the appropriate viscosity should not exceed 600 cps at room temperature.
  • the viscosity of the composition is between 500 and 600 cps at room temperature.
  • it comprises potassium dehydrogenate and as preservatives it can comprise methylparaben and / or propylparaben in addition to sterile CSP water as a vehicle to complete the formulation.
  • the present invention comprises a pharmaceutical composition for erectile dysfunction of transdermal administration via the urethra comprising total weight, alprostadil or protaglandin E1 in an amount 0.2% and 0.4%, preferably 0.3%; Papaverine is present for the same formulation in an amount of 0.009% to 0.02%, preferably 0.01%; phentolamine in an amount of 0.09% to 0.2%, preferably 0.13%; and, atropine in an amount of 0.009% to 0.2%, preferably 0.015%.
  • Preferred salts are for each of the active ingredients; Papaverine hydrochloride, Phentolamine hydrochloride or mesylate and Atropine Sulfate hydrated or non-hydrated.
  • the present invention thus further comprises a DDAIP-HCL hydrochloride salt of dodecyl-2-N, N-dimethylaminopropionate hydrochloride in an amount of 0.2% and 0.4%, preferably 0.3 %.
  • compositions further comprise disodium EDTA in an amount of 0.01% to 0.09%, preferably 0.02%.
  • the composition further comprises other pharmaceutically acceptable ingredients such as preservatives and solubilizers, among others.
  • preservative the composition comprises sodium methylparaben in an amount of 0.09% to 0.2%, preferably 0.1% and sodium propylparaben in an amount of 0.009% to 0.02%, preferably 0.01%.
  • stabilizer of the composition it then comprises potassium dehydrogenation in an amount of 0.1% to 0.5%, preferably 0.3%; and, hydroxypropyl guar gum in an amount of 2% to 7%, depending on the necessary viscosity, a pharmaceutical composition comprising 5% being preferable.
  • the pharmaceutical composition as defined above comprises CSP sterile water in a proportion to form an aqueous pharmaceutical form of transdermal absorption and urethral application by drops.
  • the methods of treatment include administration by the transdermal route through the urethra, at the concentrations previously contemplated for administration at time intervals: every 6, 8, 12, 24 or 48 hours.
  • composition and sterile C.S.P water as a vehicle it comprises:
  • the preferable composition according to the present invention comprises a pharmaceutical drop composition for erectile dysfunction comprising total weight, alprostadil or protaglandin E1 in an amount 0.2% and 0.4%, preferably 0, 3%;
  • Papaverine is present for the same formulation in an amount of 0.009% to 0.02%, preferably 0.01%; phentolamine in an amount of 0.09% to 0.2%, preferably 0.13%; and, atropine in an amount of 0.009% to 0.2%, preferably 0.015%; wherein said assets are in an aqueous pharmaceutical support comprising a DDAIP-HCL hydrochloride salt of dodecyl-2-N, N-dimethylaminopropionate hydrochloride in an amount of 0.2% and 0.4%, preferably 0.3% in combination with disodium EDTA in an amount of 0.01% to 0.09%, preferably 0.02%; as a preservative, sodium methylparaben in an amount of 0.09% to 0.2%, preferably 0.1% and sodium prop
  • the pharmaceutical composition as defined above comprises sterile CSP water in a proportion to form an aqueous pharmaceutical form of transdermal absorption in drops via the urethra.
  • composition according to the present invention comprises a pH between 3 and 8, preferably 5.5. According to the present, 0.1 N sodium hydroxide and / or 0.1 N phosphoric acid is used to adjust the pH.
  • a low density polyethylene plastic container in a dropper with a round tip and a lid.
  • compositions and their dosage form for the treatment of sexual dysfunction in humans can be chosen from a plurality of alternatives without departing from the spirit of the invention according to the following claims.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a composiciones y su forma de administración transdérmica para el tratamiento de la disfunción sexual en seres humanos por vía uretral. Particularmente, la presente invención comprende una composición farmacéutica acuosa de absorción transdérmica y de aplicación uretral mediante gotas. Más particularmente, esta invención se refiere a la utilización de composiciones que comprende los activos de alprostadil, fentolamina, papaverina y atropina en sus sales farmacéuticamente aceptables sobre un soporte farmacéutico basado en una sal de hidrocloruro de DDAIP (DDAIP-HCI) para su administración transdérmica vía uretral. El objeto y finalidad de la presente invención comprende una composición farmacéutica para la disfunción eréctil que incluye además un activo que incrementa su penetración a través de la piel por aplicación vía uretral garantizando rapidez de acción de los fármacos y su eficacia evitando efectos adversos.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA PARA LA DISFUNCIÓN ERÉCTIL DE ADMINISTRACIÓN TRANSDÉRMICA VÍA URETRAL EN GOTAS
D E S C R I P C I O N
OBJETO DE LA INVENCIÓN.
La presente invención se refiere a composiciones y su forma de administración transdérmica para el tratamiento de la disfunción sexual en seres humanos por vía uretral. Particularmente, la presente invención comprende una composición farmacéutica acuosa de absorción transdérmica y de aplicación uretral mediante gotas.
Más particularmente, esta invención se refiere a la utilización de composiciones que comprende los activos de alprostadil, fentolamina, papaverina y atropina en sus sales farmacéuticamente aceptables sobre un soporte farmacéutico basado en una sal de hidrocloruro de DDAIP (DDAIP-HCI) para su administración transdérmica vía uretral. El objeto y finalidad de la presente invención comprende una composición farmacéutica para la disfunción eréctil que incluye además un activo que incrementa su penetración a través de la piel por aplicación vía uretral garantizando rapidez de acción de los fármacos y su eficacia evitando efectos adversos.
CAMPO DE LA INVENCIÓN.
La presente invención se refiere a composiciones y su forma de dosificación para el tratamiento de la disfunción sexual en seres humanos de rápida absorción. Más particularmente, esta invención se refiere a la utilización de composiciones que comprende una sal de hidrocloruro de DDAIP (DDAIP-HCI) como acción farmacológica de absorción rápida y de larga duración para individuos sensibles al dolor durante la aplicación de activos para el tratamiento de la disfunción eréctil masculina basados en los activos de alprostadil, fentolamina, papaverina y atropina en sus sales farmacéuticamente aceptables.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La erección normal tiene lugar como resultado de un episodio vascular coordinado en el pene. Éste se desencadena normalmente en el sistema nervioso y consiste en la vasodilatación y relajación del músculo liso en el pene y su aporte a las arterias. La afluencia arterial produce la dilatación de la sustancia del cuerpo cavernoso. La salida venosa está ocluida por esta dilatación, que permite presiones sanguíneas elevadas mantenidas en el pene suficientes para producir y mantener la rigidez. Los músculos del peritoneo también ayudan a crear y mantener la rigidez del pene. Las erecciones son producidas principalmente en el sistema nervioso por pensamientos, fantasías y/o estimulación sexual y pueden ser reforzadas localmente por mecanismos reflejos.
En ese sentido, se ha incrementado la necesidad de buscar mejores y más eficaces vías de administración. Las vías de administración de fármacos son las rutas de entrada del medicamento al organismo, la cual influye en la latencia, intensidad y duración del efecto, por esta razón es de suma importancia conocer sus ventajas y desventajas además de cual de las vías de administración de fármacos se utiliza en una situación particular.
Las ventajas de la administración transdérmica de fármacos sobre otros métodos de administración de fármacos son bien conocidas. Trabajando solos o en combinación, la mayoría de los fármacos no permean suficientemente la piel para proporcionar niveles terapéuticos de suministro del fármaco. La piel, especialmente la capa externa proporciona una barrera a la penetración de la mayoría de las sustancias. Para superar la barrera protectora natural de la piel, las formulaciones tópicas de fármacos incluyen típicamente un potenciador de la penetración de la piel. Los mejoradores de la penetración de la piel también pueden denominarse potenciadores de la absorción, aceleradores, adyuvantes, solubilizantes, promotores de absorción, etc. Cualquiera que sea el nombre, tales agentes sirven para mejorar la absorción del fármaco a través de la piel. Los potenciadores de penetración ideales no sólo aumentan el flujo de fármacos a través de la piel, sino que lo hacen sin irritar, sensibilizar o dañar la piel. Además, los potenciadores de penetración ideales no deben afectar negativamente a la estabilidad del fármaco activo, ni a la calidad de la composición. Particularmente en materia de formulaciones de base acuosa para conformar gotas.
Por su parte, la impotencia o disfunción eréctil masculina se define como la incapacidad para alcanzar y mantener una erección suficiente para un acto sexual y coito satisfactorios. La impotencia en un caso dado puede provenir de trastornos psicológicos, de anomalías fisiológicas en general, de trastornos neurológicos, de deficiencias hormonales o de una combinación de las anteriores.
Tal como se utiliza en la presente descripción, la impotencia psicógena se define como la impotencia funcional sin una base orgánica funcional determinante y aparente.
Puede caracterizarse por la incapacidad para tener una erección en respuesta a algunos estímulos. El diagnóstico actual y el pensamiento profesional sobre la etiología de la disfunción eréctil masculina se han centrado en la gravedad de la enfermedad, es decir, leve, moderada y grave. Un método de diagnóstico emplea la medicación oral como medio para distinguir a los pacientes disfuncionales que pueden responder a medicaciones orales de los que necesitan más intervención directa, es decir, como por ejemplo inyección intracavernosa o cirugía.
En la actualidad el tratamiento de la disfunción comúnmente se realiza principalmente por vía oral, con medicamentos tales como el sildenafil, siendo este un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa con resultados positivos, pero con los efectos secundarios sistémicos (dolor de cabeza, enrojecimiento fácil, indigestión entre otros) y la espera que el fármaco llegue al sitio de acción después de su distribución sistémica. Además conlleva todos los problemas asociados a la presión arterial, ya que en todos los pacientes no puede ser administrado.
Durante las erecciones normales del pene, cuando el aflujo de sangre al cuerpo cavernoso ocupa los espacios sinusoidales, el tejido trabecular comprime las pequeñas venas cavernosas contra el tejido fibroso espeso que rodea al cuerpo para mantener la erección. Para mediar en estos cambios de circulación sanguínea, se libera óxido nítrico desde las neuronas posinápticas parasimpáticas y, en menor medida, las células endoteliales y las neuronas a-adrenérgicas se inhiben en el músculo liso arterial y trabicular. El óxido nítrico, que se difunde fácilmente, estimula la formación creciente de monofosfato de guanosina cíclico (GMP) en el cuerpo cavernoso por la guanilatociclasa para relajar las células del músculo liso. En ese sentido, la técnica a revelado el uso de la papaverina para mejorar el flujo sanguíneo en los pacientes con problemas de circulación y funciona al relajar los vasos sanguíneos para que la sangre pueda fluir con facilidad a través del cuerpo cavernoso del pene. En tal sentido, una solución eficaz, es la administración directa que permite una interacción inmediata de los activos y por tanto su eficaz tratamiento.
El alprostadil es una protagladina E1 (PGE1 , alprostadil) que pertenece a la familia de los eicosanoides, que representan un gran grupo de metabolitos oxigenados de los ácidos poliinsaturadps 20 carbono grasos, incluyendo prostagladinas, tromboxanos, leucotrienos, lipoxinas, ácidos epoxiecosatriénico, hepoxilinas, leucotrienos, lipoxinas, ácidos epoxieicosatrienico, hepoxilinas y otros compuestos. El precursor natural de los eicosanoides es el ácido araquidónico libre que se une a fosfolípidos de la membrana adherente y liberado por la enzima fosfolipasa A2. Eicosanoides fisiológicos que existen en casi todos los tejidos y se demuestra que son moduladores o mediadores de un considerable número de procesos fisiológicos. Todos estos efectos están mediados eicosanoides atribuido a través de receptores celulares específicos, que han sido identificados en las plaquetas y células musculares lisas. En el campo de la urología y andrología, se emplean especialmente en la gestión de la impotencia.
Aunque en el mercado ya existen composiciones que contienen alprostadil, fentolamina (en sus sales) tal como en la Patente de Estados Unidos Ns US6124461 de Shoemaker, estas se encuentran con un emulsificante el cual puede ser polietilénglicol, sus dosis no se encuentran fácilmente estandarizadas y tienen un pH entre 4, 5-5.2; produciendo irritación en el momento de la administración al paciente. Otras formulaciones tal como la solicitud de Estados Unidos Ns US20040102475 de Podolski, emplean como buffer arginina o glicina con manitol y alcohol bencílico, con un ph entre 3-7 y preferiblemente 3-5, produciendo irritación y dolor al paciente. No obstante, estos desarrollos de las nuevas composiciones de inyección intracavernosa, produce ciertos dolores en individuos sensibles, haciendo necesario buscar nuevas composiciones para la disfunción eréctil que incluye además un activo que previene el dolor.
Así las cosas, se ha constituido una necesidad reciente de una aplicación efectiva y no dolorosa que coadyuve en el deseo sexual, con una aplicación suave y efectiva. Para tal efecto, lo inventores se ha dispuesto en la tarea de buscar nuevas formas de aplicación de activos adecuados para tratar la disfunción eréctil masculina.
Por tanto, el objeto y finalidad de la presente invención comprende una composición farmacéutica para la disfunción eréctil que incluye además un activo que facilita la absorción de la piel para una aplicación tópica vía uretral.
OBJETO DE LA INVENCIÓN.
Por consiguiente, un primer objeto de la presente invención es evitar las desventajas del arte previo. Particularmente, el objeto principal de la presente invención es crear una composición farmacéutica para la disfunción eréctil que incluye además un activo que facilita la absorción de la piel para una aplicación tópica vía uretral. La composición farmacéutica según la presente invención comprende una forma farmacéutica acuosa de absorción transdérmica y de aplicación uretral mediante gotas.
Otro objeto no menos importante es que la formulación sea de carácter efectivo y de acción rápida. La presente invención cumple estas necesidades y proporciona otras ventajas relacionadas con la administración del producto, que incluye un activo que facilita la absorción de la piel para una aplicación en gotas vía uretral y con ello garantizando rapidez de acción de los fármacos y su eficacia evitando efectos adversos.
Las características novedosas que se consideran como fundamento de la invención son expuestas en particular en las reivindicaciones adjuntas y las ventajas adicionales del mismo, se entenderán mejor sobre la descripción detallada siguiente con las modalidades preferidas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a composiciones y su forma de dosificación de rápida acción para el tratamiento de la disfunción sexual en seres humanos garantizando rapidez de acción de los fármacos y su eficacia evitando efectos adversos.
Más particularmente, esta invención se refiere a la utilización de composiciones que comprende una sal de hidrocloruro de DDAIP (DDAIP-HCI) para su mejorada absorción transdérmica de aplicación por gotas vía uretral como acción farmacológica rápida y de larga duración para la aplicación de activos para el tratamiento de la disfunción eréctil masculina basados en alprostadil, fentolamina, papaverina y atropina en sus sales farmacéuticamente aceptables.
El objeto y finalidad de la presente invención comprende una composición farmacéutica para la disfunción eréctil que incluye además un activo de una sal de hidrocloruro de DDAIP (DDAIP-HCI) en un soporte farmacéutico acuoso que comprende EDTA disódico.
Para el efecto, según la presente invención, se ha destacado el hecho de incluir un mecanismo de la más rápida absorción para garantizar rapidez de acción de los fármacos y su eficacia evitando efectos adversos.
Dicha sal de hidrocloruro de DDAIP según es un potenciador de la permeación que cambia temporalmente de forma dinámica la bicapa de lípidos y abre las uniones estrechas entre las células de la piel para moléculas de los fármaco de la presente invención de manera que puede ser rápidamente absorbido a través de la piel en la circulación sistémica. También puede mejorar la solubilidad de los compuestos que dan como resultado una penetración de fármaco mejorada. Particularmente este corresponde a:
DDAIP: C17H35N02
Figure imgf000008_0001
Particularmente la sal de hidrocloruro DDAIP-HCL corresponde a dodecil-2- N,N-dimetilaminopropionato hidrocloruro.
El dodecil-2-N,N-dimetilaminopropionato DDAIP es preparado como se indica en la patente de Estados Unidos Ns 6,1 18,020 de Buyuktimkin, ilustrada aquí únicamente con fines informativos.
El DDAIP corresponde al CAS Ns 149196-89-4, no es soluble en agua, pero es miscible con la mayoría de los solventes orgánicos. Comprende un peso molecular 285.47; de forma líquida incolora transparente; cuyo punto de congelación es de -17,5°C y un punto de ebullición de 142 a 144°C/0,1 mmHG; y, una viscosidad 7,32 centiStokes a 23°C.
Según la presente invención, la composición comprende una sal de hidrocloruro de DDAIP (DDAIP-HCI) y la cantidad eficaz debe ser de 0,3 g por cada 100 g de la composición, vía uretral.
Las ventajas según la presente invención, es que permite garantizar rapidez de acción de los fármacos y su eficacia evitando efectos adversos.
La composición de la presente invención busca una forma farmacéutica administración transdérmica de aplicación en gotas para el tratamiento de la disfunción sexual en seres humanos por vía uretral, de manera que su uso sea permitido en pacientes con algún nivel de diabetes, problemas cardiacos y que por su edad o condición física no le permita una erección normal.
Según la presente invención, también se relaciona con composiciones que contienen los activos útiles en el tratamiento de la disfunción eréctil masculina, tales como: Prostaglandina PG1 C20H34O3
Figure imgf000009_0001
Papaverina HCI C20H2NO4
Figure imgf000009_0002
Fentolamina Mesylato Ci7Hi9N30CH403S
Figure imgf000009_0003
Atropina ( forma CIS Y TRANS) Ci7H23N03
Figure imgf000010_0001
Estos activos tienen alta velocidad de acción, no son irritantes y presentan un efecto de mayor de duración frente a las demás composiciones ya existentes según el arte anterior. Según la presente invención, preferiblemente las composiciones son de uso transdérmico.
La papaverina es un potente y no especifico, relajante del músculo, y es un inhibidor de fosfodiesterasa cAMP no selectivo de la fosfodiesterasa, causando vasodilatación del pene. Tiene una relativamente corta vida media (1 -2 horas) y se metaboliza en el hígado.
Por su parte, la fentolamina es un inhibidor competitivo de los receptores a1 y a2-adrenérgicos y se cree que actúa inhibiendo la constricción arterial en el cuerpo cavernoso. Su sal principal a ser empleada es la Mesilato.
El sulfato de atropina se ha utilizado como inyección intracavernosa. En dosis bajas (10 sup -8 m.), este agente anticolinérgico disminuye la inhibición de la excitación adrenérgica y colinérgica de los sistemas neuroefectores no adrenérgicos, no colinérgicos que controlan la relajación corporal neurogénica del músculo liso. Sin embargo, en altas dosis farmacológicas (10 sup -3 m.) de sulfato de atropina provoca la liberación de factor relajante derivado endotelio.
Es así como, la presente invención está proporcionando composiciones de acción inmediata de uso local de administración transdérmica vía uretral, sin causar dolor además de irritación, así como composiciones estables fisicoquímicamente.
La composición según la presente invención además comprenden un soporte farmacéutico acuoso que comprende EDTA disódico y adicionalmente, coadyuvantes de solubilización; un espesante; un estabilizador de la composición; uno a varios preservativos; y, agua estéril C.S.P como vehículo.
El EDTA y sus derivados tienen la valiosa propiedad química de combinarse con iones metálicos polivalentes en solución para formar complejos coordinados cíclicos no iónicos, solubles en agua y virtualmente no disociables. A estos complejos se les conoce como quelatos.
Debido a que los productos farmacéuticos permanecen en contacto con los tejidos vivos durante un largo intervalo de tiempo, es de suma importante que las sustancias que son parte de su formulación no sean nocivas y conserven sus propiedades físico-químicas, a fin de obtener productos estables y de presentación agradable.
Para tal efecto, un coadyuvante de solubilización preferido para presente invención se pueden escoger de varios tipos de alcoholes.
Como espesante es posible un hidrocoloide de origen natural tal como goma guar. Particularmente según la presente invención la goma guar adecuada es la hidroxipropil goma guar. La hidroxipropil goma guar es un derivado no-iónico de la goma guar que se utiliza como agente espesante y estabilizante como gelificante. La necesidad de dar cierta viscosidad a la composición en gotas, coadyuva en que esta sea absorbida lentamente por la piel dentro de la uretra antes de secarse de manera no deseada. Adicionalmente pretende que cada gota resbale lentamente a través de la uretra para una transferencia adecuada de la formulación. Según la presente invención, para regular de manera eficaz el efecto de absorción del DDAIP y que los activos de la presente invención cumplan su función, la viscosidad adecuada no debe exceder los 600 cps a temperatura ambiente. De manera preferida, la viscosidad de la composición está entre 500 y 600 cps a temperatura ambiente. De igual forma, para ofrecer estabilidad a la composición, está comprende dehidrogenato de potasio y como preservativos puede comprender metilparabeno y/o propilparabeno además de agua estéril C.S.P como vehículo para completar la formulación.
Particularmente, la presente invención comprende una composición farmacéutica para la disfunción eréctil de administración transdérmica vía uretral que comprende por peso total, alprostadil o protaglandina E1 en una cantidad 0,2% y 0,4%, preferiblemente de 0,3%; papaverina está presente para la misma formulación en una cantidad de 0,009% a 0,02%, preferiblemente de 0,01 %; fentolamina en una cantidad de 0,09% a 0,2%, preferiblemente de 0,13%; y, atropina en una cantidad de 0,009% a 0,2%, preferiblemente de 0,015%.
Las sales preferidas son para cada uno de los ingredientes activos; Papaverina clorhidrato, Fentolamina clorhidrato o mesilato y Atropina Sulfato hidratada o no hidratada.
Para una eficaz absorción transdérmica, así entonces la presente invención comprende adicionalmente una sal de hidrocloruro DDAIP-HCL de dodecil-2-N,N- dimetilaminopropionato hidrocloruro en una cantidad de 0,2% y 0,4%, preferiblemente de 0,3%.
Las composiciones además comprenden EDTA disódico en una cantidad de 0,01% a 0,09%, preferiblemente de 0,02%. La composición además comprende otros ingredientes farmacéuticamente aceptables como preservativos y solubilizantes, entre otros. Como preservativo, la composición comprende metilparabeno sódico en una cantidad de 0,09% a 0,2%, preferiblemente de 0,1 % y propilparabeno sódico en una cantidad de 0,009% a 0,02%, preferiblemente de 0,01%. Como estabilizante de la composición comprende entonces dehidrogenado de potasio en una cantidad de 0,1 % a 0,5%, preferiblemente de 0,3%; y, hidroxipropil goma guar en una cantidad de 2% a 7%, dependiendo de la viscosidad necesaria, siendo preferible una composición farmacéutica que comprenda 5%. La composición farmacéutica como se define atrás, comprende agua estéril CSP en una proporción para conformar una forma farmacéutica acuosa de absorción transdérmica y de aplicación uretral mediante gotas. Los métodos de tratamiento comprenden la administración por vía transdérmica vía uretral, en las concentraciones anteriormente contempladas para administración a intervalos de tiempo: cada 6, 8, 12, 24 ó 48 horas.
EJEMPLO 1.
Así las cosas, según la formulación de la presente invención, para 100 g de composición y agua estéril C.S.P como vehículo para completar la formulación, comprende:
Figure imgf000013_0001
Tabla 1 .
En ese orden de ideas, la composición preferible según la presente invención comprende una composición farmacéutica en gotas para la disfunción eréctil que comprende por peso total, alprostadil o protaglandina E1 en una cantidad 0,2% y 0,4%, preferiblemente de 0,3%; papaverina está presente para la misma formulación en una cantidad de 0,009% a 0,02%, preferiblemente de 0,01 %; fentolamina en una cantidad de 0,09% a 0,2%, preferiblemente de 0,13%; y, atropina en una cantidad de 0,009% a 0,2%, preferiblemente de 0,015%; donde dichos activos están en un soporte farmacéutico acuoso que comprende una sal de hidrocloruro DDAIP-HCL de dodecil-2-N,N-dimetilaminopropionato hidrocloruro en una cantidad de 0,2% y 0,4%, preferiblemente de 0,3% en combinación con EDTA disódico en una cantidad de 0,01 % a 0,09%, preferiblemente de 0,02%; como preservativo, metilparabeno sódico en una cantidad de 0,09% a 0,2%, preferiblemente de 0,1 % y propilparabeno sódico en una cantidad de 0,009% a 0,02%, preferiblemente de 0,01 %. como estabilizante, dehidrogenado de potasio en una cantidad de 0,1 % a 0,5%, preferiblemente de 0,3%; y, hidroxipropil goma guar en una cantidad de 2% a 10%, preferiblemente 8%. La composición farmacéutica como se define atrás, comprende agua estéril CSP en una proporción para conformar una forma farmacéutica acuosa de absorción transdérmica en gotas vía uretral.
La composición según la presente invención comprende un pH de entre 3 y 8, preferentemente de 5,5. Según la presente, para justar el pH se utiliza hidróxido de sodio 0,1 N y/o ácido fosfórico 0,1 N.
Para su disposición final puede comprende en una modalidad preferida un envase plástico de polietileno de baja densidad en gotero con punta redonda y tapa.
Sólo se han ilustrado a manera de ejemplo algunas modalidades preferidas de la invención. En este respecto, se apreciará que las composiciones y su forma de dosificación para el tratamiento de la disfunción sexual en seres humanos, así como los arreglos configurativos se puede escoger de una pluralidad de alternativas sin apartarse del espíritu de la invención según las siguientes reivindicaciones.



Claims

REIVINDICACIONES
1. Composición farmacéutica para la disfunción eréctil masculina de administración transdérmica vía uretral en gotas CARACTERIZADA PORQUE comprende por peso total, dodecil-2- N,N-dimetilaminopropionato hidrocloruro en una cantidad entre 0,2% y 0,4%, hidroxipropil goma guar en una cantidad de 2% a 10% y EDTA disódico en una cantidad de 0,01% a 0,09%, donde dicha composición comprende adicionalmente en combinación una protaglandina E1 en una cantidad entre 0,2% y 0,4%; papaverina en una cantidad de 0,009% a 0,02%; fentolamina en una cantidad de 0,09% a 0,2%; y, atropina en una cantidad de 0,009% a 0,2%; donde dicha composición adicionalmente comprende un soporte farmacéutico acuoso que incluye como preservativo, metilparabeno sódico en una cantidad de 0,09% a 0,2% y propilparabeno sódico en una cantidad de 0,009% a 0,02% y como estabilizante, dehidrogenado de potasio en una cantidad de 0,1% a 0,5%.
2. Composición farmacéutica para la disfunción eréctil de administración transdérmica de acuerdo con la reivindicación 1 , CARACTERIZADA PORQUE adicionalmente comprende agua estéril CSP en una proporción para conformar una forma farmacéutica acuosa.
3. Composición farmacéutica para la disfunción eréctil de administración transdérmica de acuerdo con la reivindicación 1 y 2 CARACTERIZADA PORQUE el dodecil-2-N,N- dimetilaminopropionato hidrocloruro está presente en una cantidad de 0,3%; el hidroxipropil goma guar comprende una cantidad de 8%; y, EDTA disódico está en una cantidad de 0,02%.
4. Composición farmacéutica para la disfunción eréctil de administración transdérmica de acuerdo con la reivindicación 1 y 2,
1 CARACTERIZADA PORQUE la protaglandina E1 comprende una cantidad de 0,3%; la papaverina está presente en una cantidad de 0,01 %; la fentolamina comprende una cantidad de 0,13%; y, atropina está en una cantidad de 0,015%.
5. La composición farmacéutica de administración tópica de acuerdo con la reivindicación 1 y 2, CARACTERIZADA PORQUE el metilparabeno sódico está en una cantidad de 0,1 %; el propilparabeno sódico está en una cantidad de 0,01 %; y, el dehidrogenado de potasio está presente en una cantidad de 0,3%.
2
PCT/IB2018/050324 2018-01-18 2018-01-18 Composicion farmaceutica para la disfuncion erectil de administracion transdermica via uretral en gotas Ceased WO2019142015A1 (es)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/IB2018/050324 WO2019142015A1 (es) 2018-01-18 2018-01-18 Composicion farmaceutica para la disfuncion erectil de administracion transdermica via uretral en gotas

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/IB2018/050324 WO2019142015A1 (es) 2018-01-18 2018-01-18 Composicion farmaceutica para la disfuncion erectil de administracion transdermica via uretral en gotas

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2019142015A1 true WO2019142015A1 (es) 2019-07-25

Family

ID=67301627

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/IB2018/050324 Ceased WO2019142015A1 (es) 2018-01-18 2018-01-18 Composicion farmaceutica para la disfuncion erectil de administracion transdermica via uretral en gotas

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2019142015A1 (es)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4232002A4 (en) * 2020-10-22 2024-10-23 Madera Pharmaceuticals, Inc. TRANSDERMAL TREATMENT OF ERECTILE DYSFUNCTION

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030134903A1 (en) * 2000-01-10 2003-07-17 Nexmed (Holdings), Inc. Prostaglandin compositions and methods of treatment for male erectile dysfunction
US20040131664A1 (en) * 2003-01-03 2004-07-08 Mo Y. Joseph Topical stabilized prostaglandin E compound dosage forms
CO7240095A1 (es) * 2013-10-07 2015-04-17 Hmc Internat Medical Ct Sas Producto magistral para la impotencia masculina

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030134903A1 (en) * 2000-01-10 2003-07-17 Nexmed (Holdings), Inc. Prostaglandin compositions and methods of treatment for male erectile dysfunction
US20040131664A1 (en) * 2003-01-03 2004-07-08 Mo Y. Joseph Topical stabilized prostaglandin E compound dosage forms
CO7240095A1 (es) * 2013-10-07 2015-04-17 Hmc Internat Medical Ct Sas Producto magistral para la impotencia masculina

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ISRAILOV S ET AL.: "Intracavernous injections for erectile dysfunction in patients with cardiovascular diseases and failure or contraindications for sildenafil citrate", INTERNATIONAL JOURNAL OF IMPOTENCE RESEA, vol. 14, no. 1, 1 February 2002 (2002-02-01), stockton, basingstoke, GB, pages 38 - 43, XP008044473, ISSN: 0955-9930 *
SALAMA S. ET AL.: "Nouvelle alternative locale dans le traitement de la dysfonction érectile: l'offre thérapeutique s'étoffe", SEXOLOGIES, vol. 25, no. 4, marseille, Fr., pages 153 - 159, XP029815720, ISSN: 1158-1360 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4232002A4 (en) * 2020-10-22 2024-10-23 Madera Pharmaceuticals, Inc. TRANSDERMAL TREATMENT OF ERECTILE DYSFUNCTION

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2429443T3 (es) Suministro transdérmico de sustancias beneficiosas efectuado mediante un entorno de fuerza iónica elevada
RU2468794C2 (ru) Фармацевтическая композиция для топического применения
ES2273509T3 (es) Composiciones para el tratamiento de la difucion erectil masculina.
KR20010022296A (ko) 음경 발기 부전증 치료용 조성물 및 치료 방법
US6589990B1 (en) Methods and compositions for misoprostol compound treatment of erectile dysfunction
BR112019015596A2 (pt) Composição farmacêutica adequada para administração tópica e método para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios dermatológicos
CN105307635A (zh) 西地那非和其他5型磷酸二酯酶抑制剂的透皮递送
ES2295071T3 (es) Compuestos estimulantes de los tejidos para mujeres y metodo y aparato para la administracion de estos compuestos.
JP2024023386A (ja) ウリジンの全身送達のための組成物及びデバイス
BRPI0609929A2 (pt) método transdérmico e esparadrapo para náusea
BR112021014637A2 (pt) Formulações farmacêuticas líquidas concentradas de furosemida e métodos de administração das mesmas
WO2014119985A2 (es) Composición farmacéutica con un inhibidor selectivo de la enzima fosfodiesterasa en forma de gel oral
JP2018505905A (ja) 局所医薬製剤
BR112019011961A2 (pt) formulação tópica, método para prover tratamento não-sistêmico prolongado para dor em um indivíduo humano necessitando do mesmo, método para formar um depósito subcutâneo de detomidina ou um sal do mesmo em um indivíduo humano, formulação tópica e método para prover o tratamento para dor em um indivíduo humano necessitando do mesmo
WO2019142015A1 (es) Composicion farmaceutica para la disfuncion erectil de administracion transdermica via uretral en gotas
US9265721B2 (en) Composition for promoting vascular smooth muscle relaxation
ES2724173T3 (es) Composición farmacéutica
ES2328380T3 (es) Composicion para favorecer la relajacion vascular de los musculos lisos.
WO2019097278A1 (es) Composición farmacéutica para la disfunción eréctil que incluye un activo que previene el dolor
US11376213B2 (en) Topical pharmaceutical formulation
US20250064830A1 (en) Transdermal treatment for erectile dysfunction
JP6580306B2 (ja) 外用医薬組成物
ES2719054T3 (es) Tratamiento de lesiones cutáneas asociadas a enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias con el compuesto de arsénico As2O5
JP2005089345A (ja) 虫刺され治療薬
BR102016015716A2 (pt) Método, composição e kit para tratamento da disfunção erétil

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 18900909

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 18900909

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1