ES2338389T3 - Composiciones topicas para la administracion de prostaglandina e1. - Google Patents
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Abstract
Composición tópica, que comprende: prostaglandina E1 o una sal o éster fisiológicamente compatible de la misma, un intensificador de la penetración en la piel que se selecciona de entre el grupo constituido por un alcanoato de alquil-2-(amino N,N-disustituido), un alcanoato de amino N,N-disustituido y una mezcla de los mismos, una goma polisacárida, un compuesto lipofílico que se selecciona de entre el grupo constituido por un alcohol alifático C1 a C8, un éster alifático C8 a C30 y una mezcla de los mismos; y un sistema tamponador ácido capaz de proporcionar un valor de pH tamponado para dicha composición en el intervalo comprendido entre 3 y 7,4.
Description
Composiciones tópicas para la administración de
prostaglandina E_{1}.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas para la administración transdérmica de fármacos de
prostaglandina en un paciente.
La prostaglandina E_{1} es un derivado del
ácido prostanoico, un ácido de lípido de 20 átomos de carbono
representado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
y se encuentra disponible
comercialmente, por ejemplo gracias a Chinoin Pharmaceutical and
Chemical Works Ltd. (Budapest, Hungría) bajo la denominación
"Alprostadil USP", y gracias a The Upjohn Company (Kalamazoo,
Michigan) bajo la denominación "Prostin
VR".
La prostaglandina E_{1} es un vasodilatador
que resulta útil para mantener abiertos los vasos sanguíneos y, por
lo tanto, para tratar la enfermedad vascular periférica, entre otras
enfermedades. Aunque los beneficios potenciales de la
administración transdérmica de la prostaglandina E_{1} han sido
reconocidos desde hace mucho tiempo, los esfuerzos anteriores para
desarrollar una composición tópica para la administración de
prostaglandina no han sido completamente exitosos.
En particular, en la actualidad no existe ningún
proveedor comercial de una formulación semisólida tópica que
resulte útil sin un dispositivo de soporte, tal como un parche, tira
adhesiva y similar. Por ejemplo, la patente US nº 5.380.760, de
Wendel et al., se refiere a una formulación tópica de
prostaglandina que incluye una lámina adhesiva sensible a la
presión de poliisobutileno. La patente US nº 5.219.885 da a conocer
composiciones transdérmicas que comprenden derivados éster de
prostaglandina E_{1}.
Por sí solos, muchos fármacos, incluyendo las
formulaciones de prostaglandina, no permean suficientemente en la
piel para proporcionar niveles de concentración de fármaco
comparables a los obtenidos mediante otras vías de administración
de fármaco. Para superar este problema, las formulaciones tópicas de
fármaco típicamente incluyen un potenciador de la penetración en la
piel. Los potenciadores de la penetración en la piel también pueden
denominarse intensificadores de la absorción, aceleradores,
adyuvantes, solubilizadores, estimulantes de la sorción, etc. Con
independencia del nombre, dichos agentes sirven para mejorar la
absorción de un fármaco a través de la piel. Los intensificadores
de la penetración ideales no sólo incrementan el flujo de fármaco a
través de la piel, sino que lo hacen sin irritar, sensibilizar o
dañar la piel. Además, los intensificadores de la penetración
ideales no deberían afectar a las formas de dosificación disponibles
(por ejemplo crema o gel), o a la calidad cosmética de la
composición
tópica.
tópica.
Se ha evaluado una amplia variedad de compuestos
respecto a su efectividad en la intensificación de la tasa de
penetración de los fármacos a través de la piel. Ver, por ejemplo,
Percutaneous Penetration Enhancers, Maibach H.I. y Smith H.E.
(editores), CRC Press Inc., Boca Raton, FL (1995), que realiza una
revisión de la utilización y ensayo de diversos intensificadores de
la penetración de la piel, y Büyüktimkin et al., Chemical
Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement, en: Transdermal
and Topical Drug Delivery Systems, Gosh T.K., Pfister W.R., Yum
S.I. (editores), Interpharm Press Inc., Buffalo Grove, IL
(1997).
Todavía no se ha identificado una formulación
completamente exitosa para la prostaglandina E_{1}. Por desgracia,
la prostaglandina E_{1} se transforma fácilmente mediante
reacción de reorganización y otras reacciones. Esta relativa
inestabilidad tiende a complicar los esfuerzos para formular una
composición para la administración transdérmica.
La presente invención resuelve estos problemas
al proporcionar una composición semisólida resistente a la
separación para la administración sostenida relativamente rápida de
prostaglandina E_{1}.
Una composición farmacéutica adecuada para la
aplicación tópica comprende prostaglandina E_{1}, un
intensificador de la penetración, una goma polisacárida, un
compuesto lipofílico y un sistema tamponador ácido. El
intensificador de la penetración es un éster de alcanoato de
alquil-2-(amino N,N-disustituido),
un alcanoato de (amino
N,N-disustituido)-alcanol, o una
mezcla de los mismos. El compuesto lipofílico puede ser un alcohol
C_{1} a C_{8} alifático, un éster C_{8} a C_{30} alifático,
o una mezcla de los mismos. La composición incluye un sistema
tamponador capaz de proporcionar un valor de pH tamponado para
dicha composición comprendido en el intervalo de entre 3 y 7,4. Si
se desea, pueden incluirse estabilizantes y emulsionantes.
Las composiciones de la presente invención
pueden adoptar la forma de un semisólido adecuado para la aplicación
tópica. Durante la utilización como agente tópico, estas
composiciones muestran una penetración y biodisponibilidad de
prostaglandina relativamente elevadas sin necesidad de un malgasto
de concentración de sobrecarga de prostaglandina. Las composiciones
muestran además niveles reducidos de irritación, sensibilidad y daño
de la piel.
Otros objetivos, fines, características,
ventajas, formas de realización adicionales y similares resultarán
evidentes para el experto en le materia a partir de la presente
memoria y de las reivindicaciones adjuntas.
En los dibujos,
la figura 1 es un gráfico de la penetración
acumulativa de prostaglandina E_{1} a través de piel de muda de
serpiente de siete composiciones de prostaglandina E_{1}
preparadas según la presente invención;
la figura 2 es un gráfico de comparación entre
la penetración acumulativa de prostaglandina E_{1} a través de
piel de muda de serpiente de dos composiciones de prostaglandina
E_{1} preparadas según la presente invención, y de dos
composiciones comparativas.
La composición farmacéutica de la presente
invención según se da a conocer en la reivindicación 1 comprende
prostaglandina E_{1} o una sal o éster fisiológicamente compatible
de la misma, un éster de alquil(amino
N,N-disustituido), una goma polisacárida, un
compuesto lipofílico, y un sistema tamponador ácido.
La prostaglandina E_{1} es bien conocida por
el experto en la materia. Puede hacerse referencia a diversas
referencias de la literatura para sus actividades farmacológicas,
efectos secundarios e intervalos de dosificación normales. Ver, por
ejemplo, Physician's Desk Reference, 51^{a} edición, 1997; The
Merck Index, 12^{a} edición, Merck & Co., N.J., 1996, y
Martindale The Extra Pharmacopoeia, 28^{a} edición, London, The
Pharmaceutical Press, 1982.
La cantidad de prostaglandina E_{1} en las
composiciones farmacéuticas de la presente invención es una cantidad
terapéuticamente efectiva, y necesariamente varía según la dosis
deseada, la forma de dosificación (por ejemplo supositorio o
tópica) y la forma particular de prostaglandina E_{1} utilizada.
La composición generalmente contiene entre 0,1 por ciento y 1 por
ciento de prostaglandina E_{1}, preferentemente entre 0,3 por
ciento y 0,5 por ciento, basado en el peso total de
composición.
Un importante componente de la presente
invención es el intensificador de penetración. El intensificador de
penetración es un alcanoato de alquil-2-(amino
N,N-disustituido), un alcanoato de (amino
N,N-disustituido)-alcanol o una
mezcla de los mismos. Para facilitar la referencia, los alcanoatos
de alquil-2-(amino N,N-disustituido)
y los alcanoatos de (amino
N,N-disustituido)-alcanol pueden
agruparse bajo la etiqueta de ésteres de
alquil-2-(amino
N,N-disustituido).
Los alcanoatos de
alquil-2-(amino N,N-disustituido)
adecuados para la presente invención pueden representarse de la
manera siguiente:
en los que n es un número entero
que presenta un valor en el intervalo comprendido entre 4 y 18; R es
un elemento del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1} a
C_{7}, bencilo y fenilo; R_{1} y R_{2} son alquilo C_{1} a
C_{7}; y R_{3} y R_{4} son elementos del grupo constituido por
hidrógeno, metilo y
etilo.
Los alcanoatos de alquil(amino
N,N-disustituido) preferidos son acetatos de alquil
C_{4} a C_{18}-(amino N,N-disustituido) y
propionatos de alquil C_{4} a C_{18}-(amino
N,N-disustituido). Entre los alcanoatos de
alquil-2-(amino N,N-disustituido)
específicos ejemplificativos se incluyen propionato de
dodecil-2-(N,N-dimetilamino)
(DDAIP):
y acetato de
dodecil-2-(N,N-dimetilamino)
(DDAA):
Los alcanoatos de
alquil-2-(amino N,N-disustituido)
son conocidos. Por ejemplo, el propionato de
dodecil-2-(N,N-dimetilamino)
(DDAIP) se encuentra disponible de Steroids, Ltd. (Chicago, IL).
Además, pueden sintetizarse alcanoatos de
alquil-2-(amino N,N-disustituido) a
partir de compuestos más fácilmente disponibles, tal como se
describe en la patente US nº 4.980.378 de Wong et al. Tal
como se describe en dicha patente, los alcanoatos de
alquil-2-(amino N,N-disustituido) se
preparan fácilmente mediante una síntesis en dos etapas. En la
primera etapa, se preparan alquil-cloroacetatos de
cadena larga mediante reacción de los alcanoles de cadena larga
correspondientes con cloroformato de clorometilo o similar en
presencia de una base apropiada, tal como trietilamina, típicamente
en un solvente adecuado, tal como cloroformo. La reacción puede
ilustrarse de la manera siguiente:
en la que R, R_{3}, R_{4} y n
son tal como se ha definido anteriormente. La temperatura de
reacción puede seleccionarse de entre 10ºC y 200ºC o la de reflujo,
siendo preferente la temperatura ambiente. La utilización de un
solvente es opcional. En el caso de que se utilice un solvente,
puede seleccionarse de entre una amplia diversidad de solventes
orgánicos. De manera similar, la selección de base no resulta
crítica. Entre las bases preferidas se incluyen aminas terciarias
tales como trietilamina, piridina y similares. El tiempo de reacción
generalmente se extiende entre una hora y tres
días.
En la segunda etapa, el cloroacetato de alquilo
de cadena larga se condensa con una amina apropiada según el
esquema siguiente:
en el que n, R, R_{1}, R_{2},
R_{3} y R_{4} son tal como se ha definido anteriormente. El
exceso de reactivo amina típicamente se utiliza como la base, y la
reacción se lleva a cabo convenientemente en un solvente adecuado,
tal como éter. Esta segunda etapa preferentemente se lleva a cabo a
temperatura ambiente, aunque la temperatura puede variar. El tiempo
de reacción habitualmente varía entre una hora y varios días. Pueden
aplicarse técnicas convencionales de purificación para preparar el
éster resultante para la utilización en un compuesto
farmacéutico.
Los alcanoatos de (amino
N,N-disustituido)-alcanol adecuados
pueden representarse con la fórmula:
en la que n es un número entero que
presenta un valor en el intervalo comprendido entre 5 y 18; y es un
número entero que presenta un valor en el intervalo comprendido
entre 0 y 5; R_{1} y R_{2} son elementos del grupo constituido
por alquilo C_{1} a C_{8} y arilo C_{1} a C_{8}; R_{3},
R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son elementos del grupo
constituido por hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{8} y arilo C_{1}
a C_{8}; y R_{8} es un elemento del grupo constituido por
hidrógeno, hidroxilo, alquilo C_{1} a C_{8} y arilo C_{1} a
C_{8}.
Los alcanoatos de (amino
N,N-disustituido)-alcanol preferidos
son alcanoatos de (amino
N,N-disustituido)-alcanol de alquil
C_{5} a C_{18} ácido carboxílico. Entre los alcanoatos de (amino
N,N-disustituido)-alcanol
ejemplificativos se incluyen dodecanoato de
1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol
(DAIPD):
miristato de
1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol
(DAIPM):
oleato de
1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol
(DAIPO):
Los alcanoatos de (amino
N,N-disustituido)-alcanol se
preparan fácilmente a partir de la reacción del aminoalquinol
correspondiente con cloruro de lauroilo en presencia de
trietilamina. Un solvente tal como cloroformo es opcional, aunque
preferente. Por ejemplo, puede hacerse reaccionar
1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol
con cloruro de lauroilo en cloroformo y en presencia de
trietilamina para formar dodecanoato de
1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol
(DAIPD).
Entre los intensificadores de penetración
adecuados para la presente invención resulta generalmente preferido
DDAIP.
El intensificador de penetración se encuentra
presente en una cantidad suficiente para incrementar la penetración
de la prostaglandina E_{1}. La cantidad específica varía
necesariamente según la tasa de liberación deseada y la forma
específica de prostaglandina E_{1} utilizada. Generalmente, esta
cantidad se encuentra comprendida entre 0,5 por ciento y 10 por
ciento, basado en el peso total de la composición. Preferentemente,
el intensificador de la penetración es 5 por ciento en peso de la
composición.
Las gomas polisacáridas también son un
ingrediente importante para la presente composición. Las gomas
representativas adecuadas son aquéllas incluidas en la categoría de
goma galactomanano. Una goma galactomanano es un polímero
carbohidrato que contiene unidades de D-galactosa y
de D-manosa, u otros derivados de dicho polímero.
Existe un número relativamente grande de galactomananos, de
composición variable dependiendo de su origen. La goma
galactomanano está caracterizada porque presenta una estructura
lineal de unidades de
\beta-D-manopiranosilo unidas
(1\rightarrow4).
Las unidades de
\alpha-D-manopiranosilo de un
miembro unidas (1\rightarrow6) con la cadena principal, se
encuentran presentes en forma de cadenas laterales. Entre las gomas
galactomananos se incluyen la goma guar, que es el endospermo
pulverizado de las semillas de cualquiera de dos plantas leguminosas
(Cyamposis tetragonalobus y psoraloids), y la goma
garrofín, que se encuentra en el endospermo de las semillas del
algarrobo (Ceratonia siliqua). La goma garrofín resulta
preferida para la presente invención.
Entre otras gomas representativas adecuadas se
incluyen goma de agar, goma carragenano, goma ghatti, goma Karaya,
goma rhamsan y goma xantano. La composición de la presente invención
puede contener una mezcla de diversas gomas, o una mezcla de gomas
y polímeros ácidos.
Las gomas, y las gomas galactomanano en
particular, son materiales bien conocidos. Véase, por ejemplo,
Industrial Gums: Polysaccharides & Their Derivatives, Whistler
R.L. y BeMiller J.N. (editores), 3^{a} edición, Academic Press,
1992, y Davidson R.L., Handbook of Water-Soluble
Gums & Resins, McGraw-Hill Inc., N.Y., 1980. La
mayoría de gomas se encuentran comercialmente disponibles en
diversas formas, comúnmente polvos, y listas para utilizarse en
alimentos y composiciones tópicas. Por ejemplo, la goma garrofín en
forma de polvos se encuentra disponible de Tic Gums Inc. (Belcam,
MD).
Las gomas polisacáridas se encuentran presentes
en el intervalo comprendido entre 0,5 por ciento y 5 por ciento,
basado en el peso total de la composición, siendo el intervalo
preferido comprendido entre 0,5 por ciento y 2 por ciento. Se
proporcionan composiciones ilustrativas en los ejemplos,
posteriormente.
Una alternativa opcional a la goma polisacárida
es un polímero de ácido poliacrílico. Una variedad común de
polímero de ácido poliacrílico se conoce genéricamente como
"carbómero". El carbómero es un polímero de ácido poliacrílico
ligeramente entrecruzado con poliéter polialquenílico. Se encuentra
comercialmente disponible de B.F. Goodrich Company (Akron, Ohio)
bajo la denominación "CARBOPOL^{TM}". Una variedad
particularmente preferente de carbómero es la denominada
"CARBOPOL 940".
Otros polímeros de ácido poliacrílico adecuados
para la utilización en la puesta en práctica de la presente
invención son los disponibles comercialmente bajo las denominaciones
"Pemulen^{TM}" (B.F. Goodrich Company) y
"POLYCARBOPHIL^{TM}" (A.H. Robbins, Richmond, VA). Los
polímeros Pemulen^{TM} son copolímeros de acrilatos de alquilo
C_{10} a C_{30} y uno o más monómeros de ácido acrílico, ácido
metacrílico o uno de sus ésteres simples entrecruzado con un éter
alílico de sacarosa o un éter alílico de pentaeritritol. El
intensificador POLYCARBOPHIL^{TM} es un ácido poliacrílico
entrecruzado con divinilglicol.
En el caso de que se encuentren presentes
polímeros de ácido poliacrílico, representan entre 0,5 por ciento y
5 por ciento de la composición, basado en el peso total de los
mismos.
Otro componente importante de la presente
invención es un compuesto lipofílico. El término compuesto
lipofílico tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a
un agente que es tanto lipofílico como hidrofílico. Los alcoholes
alifáticos C_{1} a C_{8}, los ésteres alifáticos C_{2} a
C_{30}, y las mezclas de los mismos puede servir como compuesto
lipofílico. Son alcoholes adecuados ilustrativos, etanol,
n-propanol e isopropanol, mientras que los ésteres
adecuados son acetato de etilo, acetato de butilo, laurato de etilo,
propionato de metilo y miristato de isopropilo. Tal como se utiliza
en la presente memoria, la expresión "alcohol alifático"
incluye polioles tales como glicerol, propilenglicol y
polietilenglicoles. Una mezcla de alcohol y éster resulta
preferente, y en particular, una mezcla de etanol y
laurato-miristato de etilo es más preferente.
La concentración de compuesto lipofílico
requerida necesariamente varía según otros factores, tales como la
consistencia semisólida deseada y los efectos deseados de
estimulación de la penetración en la piel. La composición tópica
preferente contiene un compuesto lipofílico en el intervalo de entre
7 por ciento y 40 por ciento en peso basado en el peso total de la
composición. En el caso de que se utilice una mezcla de alcohol
alifático y éster alifático, la cantidad preferente de alcohol se
encuentra comprendida en el intervalo de entre 5 por ciento y 15
por ciento, mientras que la de éster alifático se encuentra en el
intervalo comprendido entre 2 por ciento y 15 por ciento
(nuevamente basada en el peso total de la composición).
Un componente opcional, aunque preferido, de la
presente invención es un emulsionante. Aunque no es un factor
crítico, un emulsionante adecuado generalmente mostrará un número de
equilibrio hidrofílico-lipofílico superior a 10.
Los ésteres de sacarosa, y específicamente el estearato de sacarosa,
pueden servir como emulsionantes para la composición tópica de la
presente invención. El estearato de sacarosa es un emulsionante bien
conocido disponible de diversas fuentes comerciales. En el caso de
que se utilice un emulsionante, resulta preferido el estearato de
sacarosa presente hasta en un 2 por ciento, basado en el peso total
de la composición. La cantidad preferida de emulsionante estearato
de sacarosa también puede expresarse como una proporción en peso de
emulsionante a goma polisacárida. Resulta preferida una proporción
de 1 a 6 de emulsionante a goma, y una proporción de 1 a 4 resulta
más preferida para generar la consistencia sólida y resistencia a la
separación deseadas.
La presente invención incluye un sistema
tamponador ácido. Los sistemas tamponadores ácidos sirven para
mantener o tamponar el pH de las composiciones dentro de un
intervalo deseado. La expresión "sistema tamponador" o
"tampón" tal como se utilizan en la presente memoria hacen
referencia a un agente o agentes solutos que, en el caso de
encontrarse en una solución en agua, estabilizan dicha solución
frente a un cambio importante del pH (o de la concentración o
actividad de los iones hidrógeno) al añadir ácidos o bases a la
misma. El agente o agentes solutos que, de esta manera, son
responsables de una resistencia al cambio del pH desde un valor de
pH tamponado inicial en el intervalo indicado anteriormente son bien
conocidos. Aunque existen innumerables tampones adecuados, el
monohidrato de fosfato de potasio ha demostrado ser efectivo para
las composiciones de la presente invención.
El valor final del pH de la composición
farmacéutica de la presente invención puede variar dentro del
intervalo fisiológicamente compatible. Necesariamente, el valor
final de pH no resulta irritante para la piel humana. Sin violar
esta restricción, el pH puede seleccionarse para mejorar la
estabilidad de la prostaglandina E_{1} y para ajustar la
consistencia en caso necesario. Considerando dichos factores, el
valor preferido de pH está comprendido entre 3,0 y 7,4. El
intervalo de pH más preferido está comprendido entre 3,5 y 6,0.
El componente restante de la composición es
agua, que necesariamente es agua purificada. La composición contiene
agua en el intervalo comprendido entre 50 y 90 por ciento, basado
en el peso total de la composición. Sin embargo, la cantidad
específica de agua presente no resulta crítica, al ser ajustable
para obtener la consistencia y/o concentración deseadas de los
demás componentes.
Además, pueden añadirse intensificadores de
penetración transdérmica conocidos, si se desea. A título
ilustrativo: dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilacetamida (DMA),
2-pirrolidona,
N,N-dietil-m-toluamida
(DEET),
1-dodecilazacicloheptano-2-ona
(Azone®, una marca comercial registrada de Nelson Research),
N,N-dimetilformamida,
N-metil-2-pirrolidona,
tioglicolato de calcio, oxazolidinona, derivados dioxolano,
derivados laurocapramo e intensificadores macrocíclicos, tales como
cetonas macrocíclicas.
Pueden añadirse estabilizantes de la
prostaglandina E_{1}, agentes colorantes, agentes reológicos y
conservantes en la medida en que no limiten excesivamente la
penetración en la piel de la prostaglandina E_{1} o impidan la
consistencia semisólida deseada.
Las formas de dosificación contempladas de la
composición farmacéutica semisólida de la presente invención son
cremas, geles y similares, también incluyendo, aunque sin
limitación, composiciones adecuadas para la utilización con parches
transdérmicos y dispositivos similares.
Los ingredientes indicados anteriormente pueden
combinarse en cualquier orden y modo que produzca una composición
estable que comprenda una prostaglandina E_{1} dispersada
uniformemente en toda una formulación semisólida. Un enfoque
disponible para preparar dichas composiciones implica dispersar
homogéneamente la goma polisacárida (o ácido poliacrílico) en una
solución de agua/tampón premezclada y después homogeneizar (es
decir, mezclar) intensivamente la mezcla resultante, que se
denominará "Parte A". En caso de hallarse presente, el
emulsionante se añade a la solución de agua/tampón antes de
dispersar la goma polisacárida. Puede utilizarse cualquier
procedimiento adecuado para ajustar el valor de pH de la Parte A
hasta el nivel deseado, por ejemplo mediante la adición de ácido
fosfórico o hidróxido sódico concentrado.
Separadamente se disuelve la prostaglandina
E_{1} bajo agitación en el compuesto lipofílico, que puede ser
una mezcla de alcoholes, ésteres o alcohol con éster. A
continuación, se añade el intensificador de penetración.
Alternativamente, en el caso de que el compuesto lipofílico incluya
tanto un alcohol como un éster, la prostaglandina E_{1} puede
disolverse en el alcohol antes de añadir el intensificador de
penetración, seguido del éster. En cualquier caso, la mezcla
resultante se denominará "Parte B". La etapa final implica la
adición lenta (por ejemplo, gota a gota) de la Parte B a la Parte A
bajo mezcla constante.
La composición tópica resultante muestra las
propiedades ventajosas indicadas anteriormente, incluyendo una
permeación mejorada de la prostaglandina E_{1} y la
biodisponibilidad sin sobrecarga de fármaco, daño e inflamación
relacionada de la piel reducidos y flexibilidad incrementada en el
diseño de las formas de dosificación. Estas composiciones pueden
utilizarse para el tratamiento prolongado de la enfermedad vascular
periférica, la impotencia masculina y otros trastornos tratados con
la prostaglandina E_{1}, evitando simultáneamente la baja
biodisponibilidad y la rápida descomposición química asociada a
otros procedimientos de administración. La aplicación de
prostaglandina E_{1} en una composición tópica de la presente
invención en la piel de un paciente permite administrar
continuamente una cantidad predeterminada de prostaglandina E_{1}
en el paciente y evitar efectos no deseables presentes en la
administración única o múltiple de dosis más grandes mediante
inyección. Mediante el mantenimiento de una tasa de dosificación
sostenida, puede mantenerse mejor dentro del intervalo terapéutico
óptimo el nivel de prostaglandina E_{1} en el tejido diana del
paciente.
La puesta en práctica de la presente invención
se demuestra en los ejemplos siguientes. Estos ejemplos pretenden
ilustrar la invención y no limitar el alcance de la misma. Por
ejemplo, pueden incluirse en las composiciones ingredientes
adicionales, tales como agentes colorantes, conservantes
antimicrobianos, emulsionantes, perfumes, estabilizantes de
prostaglandina E_{1} y similares, con la condición de que la
composición resultante conserve propiedades deseables, tal como se
ha indicado anteriormente. A menos que se indique lo contrario, cada
composición se prepara mezclando convencionalmente entre sí los
respectivos componentes indicados.
La Composición A se preparó de la manera
siguiente. Se formó la Parte B mediante la disolución de 0,1 partes
de prostaglandina E_{1} (Alprostadil USP) en 5 partes de alcohol
etílico. A continuación, se mezclaron 5 partes de
2-(N,N-dimetilamino)-propionato de
dodecilo en la solución alcohólica de prostaglandina E_{1},
seguido de 5 partes de laurato de etilo.
La Parte A se preparó partiendo de una solución
de agua/tampón de pH 5,5. La solución de agua/tampón se preparó
mediante la adición de suficiente monohidruro de fosfato sódico a
agua purificada para crear una solución 0,1 M. Se ajustó el pH de
la solución de agua/tampón a 5,5 con una solución de base fuerte
(hidróxido sódico 1 N) y un ácido fuerte (ácido fosfórico 1 N). La
solución tampón representaba aproximadamente 80 partes de la
composición total.
A la solución tamponadora se añadieron 0,5
partes de estearato de sacarosa. A continuación, se dispersó la
goma garrofín (en forma de polvos) en la solución tamponadora y se
homogeneizó utilizando un homogeneizador. La Tabla 1,
posteriormente, contiene una lista de ingredientes.
La composición resultante era un semisólido
untable apto para su aplicación en la piel sin necesidad de
dispositivos de soporte, tales como parches y tiras adhesivas. La
composición era tanto de apariencia homogénea como resistente a la
separación.
Se evaluó la Composición A para la penetración
en la piel utilizando piel de muda de serpiente como modelo de
barrera. La piel de muda de serpiente se obtuvo de la unidad de
cuidados veterinarios de la University of Kansas. Tras extirpar las
secciones de cabeza y cola, se dividió aleatoriamente la piel en
secciones de ensayo y a continuación se hidrató mediante
inmersión.
A continuación, se evaluaron las muestras
utilizando celdas de difusión de tipo Franz (área superficial: 1,8
cm^{2}). Específicamente, se montaron trozos de piel sobre una
celda receptora de un conjunto de celdas de difusión vertical en el
que se insertó una barra magnética pequeña y se rellenó con un
tampón isotónico. Se montó un sello sobre la sección de piel,
seguido de una celda donante. Las dos celdas se sujetaron juntas.
Se aplicaron cantidades conocidas de las formulaciones en el fondo
de un vial pequeño con tapa (peso ~5 gramos) que encaja exactamente
en la celda donante, para garantizar una distribución uniforme. Los
viales se colocaron sobre la piel en la celda donante. Para reducir
la evaporación de los ingredientes, la celda donante y el vial se
juntaron cuidadosamente utilizando una banda adhesiva resistente al
agua. Las celdas se transfirieron a un baño de agua bajo agitación
(32ºC). Se extrajeron muestras de las celdas cada hora durante
cuatro horas y se analizaron para la concentración de
prostaglandina E_{1}, indicando los cambios de concentración la
cantidad penetrada. Los ensayos con múltiples muestras de piel
proporcionaron datos con los que se calcularon medias.
Para un comentario de la utilización de piel de
muda de serpiente en la evaluación de la penetración de fármacos,
véase la patente US nº 4.771.004, de Higuchi.
La prostaglandina E_{1} penetró rápidamente a
una tasa relativamente sostenida durante cuatro horas. Los
resultados del estudio de penetración se presentan en la Tabla 2,
posteriormente, y en la figura 1.
Se preparó la Composición B utilizando los
ingredientes indicados en la Tabla 1, posteriormente. La composición
B contenía más prostaglandina E_{1} que la Composición A. A pesar
de esta carga de fármaco incrementada, la Composición B mostraba
una consistencia semisólida y apariencia homogénea similares. Se
midió la penetración de prostaglandina E_{1} según la técnica
descrita en el Ejemplo 1. La Composición B proporcionó una
administración sostenida relativamente rápida de prostaglandina
E_{1}. Los resultados se proporcionan en la Tabla 2,
posteriormente, y en la figura 1.
Se preparó la Composición C utilizando los
ingredientes indicados en la Tabla 1, posteriormente. La Composición
C contenía más prostaglandina E_{1} que la Composición A o B. La
carga incrementada de fármaco presentó un efecto reducido o nulo
sobre la consistencia o la apariencia, que se correspondían
sustancialmente a las de las Composiciones A y B. Se midió
nuevamente la penetración de prostaglandina E_{1} según la técnica
descrita en el Ejemplo 1. Según este ensayo, la Composición C
también proporcionaba una administración sostenida relativamente
rápida de prostaglandina E_{1}. Los resultados se presentan en la
Tabla 2, posteriormente, y en la figura 1.
Se preparó la Composición D utilizando los
ingredientes indicados en la Tabla 1, posteriormente. Se incrementó
nuevamente el nivel de prostaglandina E_{1} sin afectar
sustancialmente la consistencia y resistencia a la separación
favorables. Se midió nuevamente la penetración de la prostaglandina
E_{1} según la técnica descrita en el Ejemplo 1. Los resultados
se presentan en la Tabla 2, posteriormente, y en la figura 1.
Se preparó la Composición E utilizando los
ingredientes indicados en la Tabla 1, posteriormente. Para evaluar
la repetibilidad de las composiciones según la presente invención,
se aplicó nuevamente la receta de la Composición D para la
Composición E. La repetibilidad fue confirmada sustancialmente por
la consistencia semisólida y resistencia a la separación favorables
de la Composición E. Se midió nuevamente la penetración de la
prostaglandina E_{1} según la técnica descrita en el Ejemplo 1.
La administración de prostaglandina E_{1} a partir de la
Composición E fue nuevamente relativamente rápida y sostenida. Los
resultados se presentan en la Tabla 2, posteriormente, y en la
figura 1.
El nivel de prostaglandina E_{1} se incrementó
nuevamente para la Composición F. Los ingredientes específicos se
indican en la Tabla 1. La consistencia y resistencia a la separación
favorables no experimentó ninguna reducción. Se presentan los
resultados de un análisis de penetración en la Tabla 2,
posteriormente, y en la figura 1.
Se preparó la Composición G utilizando los
ingredientes indicados en la Tabla 1. Para la Composición G, se
repitió la receta de la Composición E, excepto en que el componente
éster (éster laurato) se omitió y se incrementó el nivel de etanol
una cantidad correspondiente. La composición resultante también era
un semisólido untable que presentaba una apariencia homogénea y
resistencia a la separación. Los resultados del análisis de
penetración se presentan en la Tabla 2, posteriormente, y en la
figura 1. Aunque siguen siendo favorables, estos resultados
reflejan el relativo beneficio para las composiciones de la presente
invención de un compuesto lipofílico que incluye tanto un
componente éster como un componente alcohol.
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La Tabla 2 muestra la cantidad acumulativa de
prostaglandina E_{1} que penetra cada hora durante 4 horas para
cada composición ejemplar según la presente invención. Estos datos
demuestran la capacidad de la presente invención de administrar
fármacos de prostaglandina E_{1} transdérmicamente.
La figura 1 es un gráfico generado a partir de
los datos presentados en la Tabla 2. Resulta significativo, y se
encuentra bien representado en forma gráfica, las composiciones
según la presente invención proporcionan una penetración efectiva
en la piel relativamente rápida y a una tasa sostenida. Tal como se
espera, la penetración acumulativa se incrementa con la carga
incrementada de prostaglandina E_{1} en la composición fuente.
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Con el fin de evaluar adicionalmente la
efectividad de las composiciones según la presente invención, se
prepararon composiciones de ejemplo comparativo. Se preparó un
primer ejemplo comparativo (Ejemplo comparativo 1) con la misma
receta que las Composiciones D y E, excepto en que se omitió el
intensificador de penetración DDAIP. Para un segundo ejemplo
comparativo (Ejemplo comparativo 2), nuevamente se omitió el DDAIP,
aunque se incrementó el nivel de etanol la cantidad
correspondiente. Los ingredientes específicos utilizados se indican
en la Tabla 3, a continuación.
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Ejemplos
comparativos
\newpage
Se evaluó la penetración de la prostaglandina E1
según la técnica descrita en el Ejemplo 1. Se presentan los
resultados en la Tabla 4, a continuación.
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Ejemplos
comparativos
Penetración acumulativa de
prostaglandina E1
(\mug/cm^{2})
Los datos de la Tabla 4 se comparan gráficamente
con las composiciones ejemplares que presentan la misma carga de
prostaglandina E_{1}, las Composiciones D y E. Los datos de
penetración demuestran que las composiciones según la presente
invención se benefician mucho de la presencia del intensificador de
penetración DDAIP.
Claims (16)
1. Composición tópica, que comprende:
prostaglandina E_{1} o una sal o éster
fisiológicamente compatible de la misma,
un intensificador de la penetración en la piel
que se selecciona de entre el grupo constituido por un alcanoato de
alquil-2-(amino N,N-disustituido),
un alcanoato de amino N,N-disustituido y una mezcla
de los mismos,
una goma polisacárida,
un compuesto lipofílico que se selecciona de
entre el grupo constituido por un alcohol alifático C_{1} a
C_{8}, un éster alifático C_{8} a C_{30} y una mezcla de los
mismos; y
un sistema tamponador ácido capaz de
proporcionar un valor de pH tamponado para dicha composición en el
intervalo comprendido entre 3 y 7,4.
2. Composición tópica según la reivindicación 1,
en la que el intensificador de penetración en la piel se representa
mediante la fórmula:
en la que n es un número entero que
presenta un valor en el intervalo comprendido entre 4 y 18; R se
selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo
C_{1} a C_{7}, bencilo y fenilo; R_{1} y R_{2} son alquilo
C_{1} a C_{7}; y R_{3} y R_{4} se seleccionan de entre el
grupo constituido por hidrógeno, metilo y
etilo.
3. Composición tópica según la reivindicación 1,
en la que el intensificador de penetración en la piel se representa
mediante la fórmula:
en la que n es un número entero que
presenta un valor en el intervalo comprendido entre 5 y 18; y es un
número entero que presenta un valor en el intervalo comprendido
entre 0 y 5; R_{1} y R_{2} se seleccionan de entre el grupo
constituido por alquilo C_{1} a C_{8} y arilo C_{1} a C_{8};
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} se seleccionan de
entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{8}
y arilo C_{1} a C_{8}; y R_{8} se selecciona de entre el
grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, alquilo C_{1} a
C_{8} y arilo C_{1} a
C_{8}.
4. Composición tópica según la reivindicación 1,
en la que dicho intensificador de penetración es un alquilo C_{4}
a C_{18} (acetato de amino N,N-disustituido) o un
alcanoato de (amino
N,N-disustituido)-alcanol de un
ácido carboxílico C_{5} a C_{18}.
5. Composición tópica según la reivindicación 1,
en la que dicho intensificador de penetración se selecciona de
entre el grupo constituido por acetato de dodecil
(N,N-dimetilamino), propionato de
dodecil-2-(N,N-dimetilamino),
dodecanoato de
1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol,
miristato de
1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol
y oleato de
1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol.
6. Composición tópica según la reivindicación 1,
en la que dicha goma polisacárida es una goma galactomanano.
7. Composición tópica según la reivindicación 6,
en la que dicha goma galactomanano es una goma garrofín o una goma
guar.
8. Composición tópica según la reivindicación 1,
en la que dicho compuesto lipofílico se selecciona de entre el
grupo constituido por etanol, un alcohol alifático poliol, miristato
de isopropilo, laurato de etilo, una mezcla de etanol y miristato
de isopropilo y una mezcla de etanol y laurato de etilo.
9. Composición tópica según la reivindicación 1,
en la que dicho intensificador de penetración es un propionato de
dodecil-2-(N,N-dimetilamino), dicha
goma polisacárida es una goma garrofín, y dicho compuesto lipofílico
es una mezcla de etanol y laurato de etilo.
10. Composición tópica según la reivindicación
1, en la que dicha goma polisacárida es de 0,5 a 5 por ciento en
peso de goma garrofín, dicho intensificador de penetración es de 0,5
a 25 por ciento en peso de propionato de
dodecil-2-(N,N-dimetilamino), y
dicho compuesto lipofílico es una mezcla de 0,5 a 80 por ciento en
peso de etanol y de 0,5 a 80 por ciento en peso de miristato de
isopropilo, basado en el peso total de composición.
11. Composición tópica según la reivindicación
1, en la que dicha goma polisacárida es 0,5 a 5 por ciento en peso
de goma garrofín, dicho intensificador de penetración es 0,5 a 5 por
ciento en peso de propionato de
dodecil-2-(N,N-dimetilamino) y dicho
compuesto lipofílico es una mezcla de 0,5 a 25 por ciento en peso
de etanol y de 0,5 a 25 por ciento en peso de laurato de etilo,
basados en el peso total de la composición.
12. Composición tópica según la reivindicación 1
a 11, que contiene además un emulsionante.
13. Composición tópica según la reivindicación
12, en la que dicho emulsionante es un éster de sacarosa.
14. Composición tópica según la reivindicación
12, en la que dicho emulsionante es estearato de sacarosa.
15. Composición tópica de prostaglandina, que
comprende:
prostaglandina E_{1},
un intensificador de penetración seleccionado de
entre el grupo constituido por un alcanoato de
alquil-2-(amino N,N-disustituido),
un alcanoato de (amino N,N-disustituido), y una
mezcla de los mismos,
un polímero de ácido poliacrílico;
un compuesto lipofílico seleccionado de entre el
grupo constituido por un alcohol alifático C_{1} a C_{8}, un
éster alifático C_{8} a C_{30}, y una mezcla de los mismos;
y
un sistema tamponador ácido capaz de
proporcionar un valor tamponado de pH para dicha composición en el
intervalo comprendido entre 3 y 7,4.
16. Composición tópica según la reivindicación
15, en la que dicho polímero de ácido poliacrílico es un
carbómero.
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