ES2343251T3 - Derivados de propionamida utiles como moduladores del receptor de androgenos. - Google Patents

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Anu Moilanen
Olli Tormakangas
Arja Karjalainen
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Abstract

Compuestos de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en donde R1 es metilo, etilo, hidroximetilo o -(CH2)n-CHO, en donde n es 0-6; R2 es nitro, ciano o halógeno; R3 es hidrógeno, alquilo (C1-C7) o haloalquilo (C1-C7); R4 es hidrógeno, alquilo (C1-C7), COR10 o SO2R13; X es O o NH; A es un grupo seleccionado de: **(Ver fórmula)** en donde R5, R6, R7, R8 y R9 son independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo (C1-C7), haloalquilo (C1-C7), cianoalquilo (C1-C7), amino, mono o dialquilamino (C1-C7), aminoalquilo (C1-C7), hidroxialquilo (C1-C7), alcoxi (C1-C7) alquilo (C1-C7), -NHCOR10, -N(COR10)2, -COR11, -OR12, -OSO2R13, -SO2R14, -NHSO2R13 o -SR15 o un anillo imida; o R5 y R6, R6 y R7, R7 y R8, o R8 y R9 forman, junto con cualquiera de los átomo(s)a los cuales están unidos, un anillo carboxílico aromático o alifático condensado de 5 a 7 miembros o un anillo heterocíclico condensado de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomo(s) seleccionado(s) de N, O y S; R10 y R11 son independientemente alquilo (C1-C7), alquenilo (C2-C7), haloalquilo (C1-C7), aminoalquilo (C1-C7), mono o dialquilamino (C1-C7) alquilo (C1-C7), arilo (C6-C10), -N(R16)2 o -OR17; R12 y R15 son independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C7), alquenilo (C2-C7), haloalquilo (C1-C7), aminoalquilo (C1-C7), mono o dialquilamino (C1-C7) alquilo (C1-C7), arilo (C6-C10), -COR18; R13 y R14 son independientemente alquilo (C1-C7) o alquenilo (C2-C7), haloalquilo (C1-C7) o arilo (C6-C10); R16 y R17 son independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C7), alquenilo (C2-C7), haloalquilo (C1-C7), aminoalquilo (C1-C7) o arilo (C6-C10); R18 es alquilo (C1-C7), alquenilo (C2-C7), haloalquilo (C1-C7) o arilo (C6-C10); R19 y R20 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C7) o alquenilo (C2-C7); y en donde cada residuo arilo o de anillo definido anteriormente puede estar sustituido; y sales farmacéuticamente aceptables y ésteres de las mismos.

Description

Derivados de propionamida útiles como moduladores del receptor de andrógenos.
Campo de la técnica
La presente invención se relaciona con compuestos terapéuticamente activos y sales farmacéuticamente aceptables y ésteres de los mismos útiles en el tratamiento de condiciones que dependen del receptor de andrógeno (AR), y con composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos. En particular, la invención divulga nuevos compuestos no esteroideos estructurados con propionanilida que tienen utilidad como moduladores del receptor de andrógeno selectivo para el tejido (SARM). Los compuestos de la invención, que poseen actividad agonista de AR, son útiles en terapia hormonal, especialmente en el tratamiento o la prevención de condiciones tales como el hipogonadismo masculino y condiciones relacionadas con la edad tales como la andropausia.
Antecedentes de la invención
Los receptores de la hormona nuclear conforman una familia de factores de transcripción inducibles por ligando cuyos miembros están involucrados en múltiples funciones fisiológicas y relacionadas con el desarrollo. Durante los últimos 20 años, se han identificado más de sesenta proteínas funcional y estructuralmente relacionadas pertenecientes a esta familia. La familia de receptores de hormonas nucleares incluye, además de receptores esteroideos clásicos (receptor de estrógeno, receptor de progesterona, receptor de andrógeno, receptor de glucocorticoides y receptor mineralocorticoide) también receptores por ejemplo para la hormona tiroidea, vitamina D y retinoides. Además, una subclase de los así llamados receptores huérfanos para los cuales no se han identificado ligandos hasta la fecha pertenecen a esta familia de proteínas. Ver Mangelsdorf y colaboradores, Cell (1995) 83(6): 835-839 y las referencias citadas allí. Existe una intensa investigación dirigida a identificar nuevos moduladores para estas proteínas, siendo el último éxito el hallazgo de nuevas terapias y opciones de tratamiento para condiciones y enfermedades moduladas por receptores nucleares/esteroideos.
Se han utilizado andrógenos esteroideos durante décadas en el tratamiento de enfermedades que resultan de la deficiencia en la acción de andrógenos. También han recibido atención por su uso como terapia de reemplazo hormonal de hombres de edad avanzada y en la regulación de la fertilidad masculina. Sin embargo, los andrógenos esteroideos actuales, tales como la testosterona sintetizada y sus derivados, tienen severas limitaciones. La testosterona es rápidamente degradada por el hígado y por lo tanto tiene una baja biodisponibilidad sistémica después de administración oral. Además, las formulaciones oralmente disponibles de testosterona, por ejemplo metiltestosterona, han sido asociadas con alteraciones en la función hepática. Se han hecho muchos otros intentos para superar estos inconvenientes de andrógenos esteroideos como agentes terapéuticos, pero con éxito limitado. Las formulaciones actuales de testosterona utilizadas en la práctica clínica incluyen, por ejemplo, inyecciones, parches y
geles.
En años recientes, ha habido un creciente interés en el desarrollo de moduladores no esteroideos para receptores de esteroides para uso terapéutico. Se ha demostrado que ligandos no esteroideos pueden lograr mejor selectividad receptora y mejores propiedades fisicoquímicas, farmacocinéticas y farmacológicas. Para el receptor de andrógeno (AR), se están utilizando clínicamente ahora antagonistas no esteroideos (antiandrógenos) para contrarrestar los efectos indeseables de andrógenos excesivos. En contraste, se han reportado recientemente agonistas de AR no esteroideos, que tendrían potencial en el tratamiento de enfermedades resultantes de una deficiencia de andrógenos. Sin embargo, los elementos estructurales de ligandos no esteroideos que conducirían a una actividad agonista óptima y selectividad tisular están pobremente definidos.
Las propionanilidas no esteroideas que tienen actividad moduladora del receptor de andrógeno han sido descritas por ejemplo en las publicaciones de patente EP 100172, EP 253503, WO 98/53826 y WO 02/16310. El diseño de moduladores del AR estructurado de propionanilida se ha concentrado en compuestos donde el anillo de anilida está sustituido por dos sustituyentes que quitan electrones tales como halógeno, ciano, trifluorometilo o nitro, ya que se ha reportado tal sustitución para mejorar la afinidad de enlazamiento del receptor de andrógeno del ligando. Ver, por ejemplo, Tucker, H. y colaboradores, J. Med. Chem., 1988, 31, 954-959.
Resumen de la invención
Se ha encontrado ahora que los compuestos de fórmula (I) son potentes moduladores de receptores nucleares, en particular moduladores del receptor de andrógeno. Los compuestos de fórmula (I) muestran afinidad y actividad notablemente elevadas en el receptor de andrógeno y poseen utilidad como moduladores del receptor de andrógeno selectivo para el tejido (SARM). Se ha encontrado que los compuestos de fórmula (I), que poseen actividad agonista de AR, son particularmente adecuados para uso en terapia hormonal, especialmente en el tratamiento o prevención de condiciones tales como el hipogonadismo masculino y condiciones relacionadas con la edad tales como andropausia, por ejemplo para proporcionar efectos androgénicos o anabólicos selectivos para el tejido. Por ejemplo, de acuerdo con una modalidad preferida de la invención, se obtienen efectos androgénicos benéficos sin estimulación nociva concurrente de la próstata. Los compuestos de la invención son por lo general también débiles al efecto moderado en el receptor de progesterona, particularmente el efecto antagonista. Se concibe que el antagonismo concurrente de progesterona pueda ser benéfico ya que se ha demostrado que el antagonismo de progesterona mejora la tolerancia a la glucosa en ciertos modelos animales. Los compuestos de la invención también proporcionan buena seguridad y suficiente solubilidad en agua.
Los compuestos de la presente invención tienen una estructura representada por la fórmula (I)
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
R_{1} es metilo, etilo, hidroximetilo o -(CH_{2})_{n}-CHO, en donde n es 0-6;
R_{2} es nitro, ciano o halógeno;
R_{3} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}) o haloalquilo (C_{1}-C_{7});
R_{4} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}), COR_{10} o SO_{2}R_{13};
X es O o NH;
A es un grupo seleccionado de:
\vskip1.000000\baselineskip
2
en donde R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo (C_{1}-C_{7}), haloalquilo (C_{1}-C_{7}), cianoalquilo (C_{1}-C_{7}), amino, mono o dialquilamino (C_{1}-C_{7}), aminoalquilo (C_{1}-C_{7}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{7}) alquilo (C_{1}-C_{7}), -NHCOR_{10}, -N(COR_{10})_{2}, -COR_{11}, -OR_{12}, -OSO_{2}R_{13}, -SO_{2}R_{14}, -NHSO_{2}R_{13} o -SR_{15} o un anillo imida; o R_{5} y R_{6}, R_{6} y R_{7}, R_{7} y R_{8}, o R_{8} y R_{9} forman, junto con cualquiera de los átomo(s)a los cuales están unidos, un anillo carboxílico aromático o alifático condensado de 5 a 7 miembros o un anillo heterocíclico condensado de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomo(s) seleccionado(s) de N, O y S;
R_{10} y R_{11} son independientemente alquilo (C_{1}-C_{7}), alquenilo (C_{2}-C_{7}), haloalquilo (C_{1}-C_{7}), aminoalquilo (C_{1}-C_{7}), mono o dialquilamino (C_{1}-C_{7}) alquilo (C_{1}-C_{7}), arilo (C_{6}-C_{10}), -N(R_{16})_{2} o -OR_{17};
R_{12} y R_{15} son independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}), alquenilo (C_{2}-C_{7}), haloalquilo (C_{1}-C_{7}), aminoalquilo (C_{1}-C_{7}), mono o dialquilamino (C_{1}-C_{7}) alquilo (C_{1}-C_{7}), arilo (C_{6}-C_{10}), -COR_{18};
R_{13} y R_{14} son independientemente alquilo (C_{1}-C_{7}) o alquenilo (C_{2}-C_{7}), haloalquilo (C_{1}-C_{7}) o arilo (C_{6}-C_{10});
R_{16} y R_{17} son independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}), alquenilo (C_{2}-C_{7}), haloalquilo (C_{1}-C_{7}), aminoalquilo (C_{1}-C_{7}) o arilo (C_{6}-C_{10});
R_{18} es alquilo (C_{1}-C_{7}), alquenilo (C_{2}-C_{7}), haloalquilo (C_{1}-C_{7}) o arilo (C_{6}-C_{10});
R_{19} y R_{20} son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}) o alquenilo (C_{2}-C_{7});
y en donde cada residuo arilo o de anillo definido anteriormente puede estar sustituido;
y sales farmacéuticamente aceptables y ésteres de las mismos.
En una clase de compuestos preferidos son compuestos de fórmula (Ib), en donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son como se definió anteriormente.
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3 
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En otra clase de compuestos preferidos son compuestos de fórmula (I) o (Ib), en donde R_{1} es metilo o hidroximetilo y R_{2} es nitro o ciano. En otra clase de compuestos preferidos son compuestos de fórmula (I) o (Ib) en donde R_{4} es hidrógeno y R_{3} es metilo. En otra clase de compuestos preferidos están los compuestos de fórmula (I) o (Ib) en donde R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo (C_{1}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{7}), haloalquilo (C_{1}-C_{7}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{7}) o -NHCOR_{10}, en donde R_{10} es alquilo (C_{1}-C_{7}), haloalquilo (C_{1}-C_{7}), hidroxi o alcoxi (C_{1}-C_{7}). Se prefieren particularmente los compuestos de fórmula (I) o (Ib) en donde al menos uno de R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} es un halógeno, preferiblemente flúor. Lo más preferible, se seleccionan al menos dos de R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} del grupo que consiste de halógeno, preferiblemente flúor, ciano y acetamido. Se prefiere particularmente que R_{6} sea halógeno, preferiblemente flúor.
Se puede utilizar un compuesto de fórmula (I) en el tratamiento o la prevención de la deficiencia de andrógenos.
El compuesto de fórmula (I) puede ser administrado allí en forma oral.
Se puede utilizar el compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la deficiencia de andrógenos.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula (I) junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
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Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 muestra la actividad androgénica y anabólica de un compuesto de la invención en el músculo elevador del ano, vesícula seminal y próstata ventral de rata Sprague Dawley macho inmaduro.
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Descripción detallada de la invención
Los compuestos de la invención se pueden preparar por medio de una variedad de rutas de síntesis en forma análoga a los métodos conocidos en la literatura utilizando materiales de partida adecuados. En particular, se pueden preparar los compuestos de la invención en forma análoga a los métodos generales descritos en WO 98/53826. Por ejemplo, se pueden preparar los compuestos de la invención por ejemplo en forma análoga o de acuerdo con el Esquema de reacción 1 ó 2:
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 1 (Método A)
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Esquema 2 (Método B)
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Los compuestos de fórmula (I), en donde el grupo A es un anillo de piridina o un derivado del mismo, se pueden preparar en forma similar como se muestra en el Esquema 1 ó 2 utilizando un derivado adecuado de hidroxil piridina en la última etapa. Los compuestos de fórmula (I), en donde X es -NH, se pueden preparar en forma similar como se muestra en el Esquema 1 ó 2 utilizando un derivado adecuado de anilina en la última etapa.
Sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo las sales de adición ácida tanto con ácidos orgánicos como inorgánicos son bien conocidas en el campo de los compuestos farmacéuticos. Los ejemplos de estas sales incluyen cloruros, bromuros, sulfatos, nitratos, fosfatos, sulfonatos, formatos, tartratos, maleatos, citratos, benzoatos, salicilatos y ascorbatos. Ésteres farmacéuticamente aceptables, cuando sea aplicable, se pueden preparar por medio de métodos conocidos utilizando ácidos farmacéuticamente aceptables que son convencionales en el campo de los compuestos farmacéuticos y que retienen las propiedades farmacológicas de la forma libre. Los ejemplos de estos ésteres incluyen ésteres de alcoholes alifáticos o aromáticos, como por ejemplo metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, sec-butil, tert-butil ésteres. Los ésteres de fosfato y los ésteres de carbonato, también se encuentran dentro del alcance de la invención.
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Los términos empleados aquí tienen los siguientes significados:
El término "halo" o "halógeno", como se lo emplea aquí como tal o como parte de otro grupo, se refiere a cloro, bromo, flúor o iodo.
El término "alquilo (C_{1}-C_{7})", como se lo emplea aquí como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un radical de cadena recta, ramificada o cíclica que tiene de 1 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo (C_{1}-C_{7}) incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "alquenilo (C_{2}-C_{7})", como se lo emplea aquí o como parte de otro grupo, se refiere a un radical de cadena recta, ramificada o cíclica que tiene de 2 a 7 átomos de carbono, y que contiene (a) doble(s) enlace(s).
El término "hidroxi", como se lo emplea aquí o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo -OH.
El término "hidroxialquilo (C_{1}-C_{7})", como se lo emplea aquí, se refiere a al menos un grupo hidroxi, como el definido aquí, unido a la fracción molecular principal a través de un grupo alquilo (C_{1}-C_{7}), como el definido aquí. Los ejemplos representativos de hidroxialquilo (C_{1}-C_{7}) incluyen hidroximetilo, 2,2-dihidroxietilo, 1-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 1-hidroxipropilo, 1-metil-1-hidroxietilo y 1-metil-1-hidroxipropilo.
El término "haloalquilo (C_{1}-C_{7})", como se lo emplea aquí, se refiere a al menos un halógeno, como el definido aquí, unido a la fracción molecular principal a través de un grupo alquilo (C_{1}-C_{7}), como el definido aquí. Los ejemplos representativos de haloalquilo (C_{1}-C_{7}) incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-cloroetilo y 3-bromopropilo.
El término "ciano", como se lo emplea aquí o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo -CN.
El término "cianoalquilo (C_{1}-C_{7})", como se lo emplea aquí, se refiere a un grupo ciano, como el definido aquí, unido a la fracción molecular principal a través de un grupo alquilo (C_{1}-C_{7}), como el definido aquí. Los ejemplos representativos de cianoalquilo (C_{1}-C_{7}) incluyen cianometilo, 1-cianoetilo, 1-cianopropilo y 2-cianopropilo.
El término "amino", como se lo emplea aquí o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo -NH_{2}.
El término "aminoalquilo (C_{1}-C_{7})", como se lo emplea aquí, se refiere a al menos un grupo amino, como el definido aquí, unido a la fracción molecular principal a través de un grupo alquilo (C_{1}-C_{7}), como el definido aquí. Los ejemplos representativos de aminoalquilo (C_{1}-C_{7}) incluyen aminometilo, 2-aminoetilo, 1-aminoetilo, 2,2-diaminoetilo, 3-aminopropilo, 2-aminopropilo, 4-aminobutilo y 1-metil-1-aminoetilo.
El término "mono o dialquilamino (C_{1}-C_{7})", como se lo emplea aquí o como parte de otro grupo, se refiere a uno o dos grupo(s) alquilo (C_{1}-C_{7}), como el(los) definido(s) aquí, unido(s) a la fracción molecular principal a través de un grupo amino grupo, como el definido aquí. Los ejemplos representativos de mono o dialquilamino (C_{1}-C_{7}) incluyen metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino y N-etil-N-metilamino.
El término "mono o dialquilamino (C_{1}-C_{7}) alquilo (C_{1}-C_{7})", como se lo emplea aquí, se refiere a un grupo mono o dialquilamino (C_{1}-C_{7}), como el definido aquí, unido a la fracción molecular principal a través de un grupo alquilo (C_{1}-C_{7}), como el definido aquí. Los ejemplos representativos de mono o dialquilamino (C_{1}-C_{7}) alquilo (C_{1}-C_{7}) incluyen N,N-dimetilaminometilo, N,N-dietilaminometilo, N-metilaminoetilo, N-metilaminopropilo y N-etil-N-metilaminometilo.
El término "alcoxi (C_{1}-C_{7})", como se lo emplea aquí o como parte de otro grupo, se refiere a -O-alquilo (C_{1}-C_{7}), en donde -alquilo (C_{1}-C_{7}) es como el definido aquí. Los ejemplos representativos de alcoxi (C_{1}-C_{7}) incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y tert-butoxi.
El término "alcoxi (C_{1}-C_{7}) alquilo (C_{1}-C_{7})", como se lo emplea aquí, se refiere a al menos un grupo alcoxi (C_{1}-C_{7}), como el definido aquí, unido a la fracción molecular principal a través de un grupo alquilo (C_{1}-C_{7}), como el definido aquí. Los ejemplos representativos de alcoxi (C_{1}-C_{7}) alquilo (C_{1}-C_{7}) incluyen metoximetilo, etoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietil, 3,3-dimetoxipropilo y 2,4-dimetoxibutilo.
El término "arilo (C_{6}-C_{10})" como se lo emplea aquí por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un grupo monocíclico o bicíclico que contiene 6 a 10 átomos de carbono en la porción de anillo. Los ejemplos representativos de arilo (C_{6}-C_{10}) incluyen fenilo y naftilo.
El término "acilo (C_{2}-C_{7})" como se lo emplea aquí por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un grupo alquilcarbonilo o alquenilcarbonilo que tiene de 2 a 7 átomos de carbono, y los ejemplos del mismo incluyen acetilo, propanoilo, isopropanoilo, butanoilo, sec-butanoilo, tert-butanoilo y pentanoilo.
El término "sustituido" como se lo utiliza aquí en conexión con diferentes residuos se refiere a sustituyentes halógeno, tales como flúor, cloro, bromo, iodo, o sustituyentes alquilo (C_{1}-C_{7}), haloalquilo (C_{1}-C_{7}), hidroxi, amino, alcoxi (C_{1}-C_{7}), acil (C_{2}-C_{7}) alquilamino (C_{1}-C_{7}), aminoalquilo (C_{1}-C_{7}), nitro, ciano, o tiol.
Los grupos "sustituidos" pueden contener 1 a 3, preferiblemente 1 ó 2, lo más preferible 1 de los sustituyentes anteriormente mencionados.
La definición de la fórmula (I) anterior incluye todos los estereoisómeros posibles de los compuestos, incluidos los isómeros geométricos, por ejemplo los isómeros Z y E (isómeros cis y trans), e isómeros ópticos, por ejemplo diasterómeros y enantiómeros, y todos los ésteres prodroga, por ejemplo ésteres fosfato y ésteres carbonato. Además, la invención incluye dentro de su alcance tanto los isómeros individuales como cualquier mezcla de los mismos, por ejemplo mezclas racémicas. Se pueden obtener los isómeros individuales utilizando las correspondientes mezclas isoméricas del material de partida o se los puede separar después de la preparación del compuesto final de acuerdo a métodos convencionales de separación. Para la separación de isómeros ópticos, por ejemplo enantiómeros, de la mezcla de los mismos, se pueden utilizar métodos de resolución convencional, por ejemplo, cristalización fraccionada.
Los ejemplos de compuestos preferidos de fórmula (I) incluyen
3-(4-Acetilamino-3-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida;
(2S)-3-(4-Acetilamino-3-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida;
3-(4-Acetilaminofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida;
(2S)-3-(4-Acetilaminofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida;
3-(3-Cloro-4-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida;
3-(4-Cianofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida;
3-(2-Fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida;
3-(3-Fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida;
3-(3-Cloro-4-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida;
3-(3,4-Difluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida;
3-(4-Clorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida;
2-Hidroxi-3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida;
3-(2,4-Dicloro-3,5-dimetilfenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida;
3-(4-Cloro-3-nitrofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida;
3-(4-Ciano-3-fluoro-fenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida;
3-(4-Fluorofenilamino)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida;
3-[4-(3-Cloropropil)fenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida;
2-Hidroxi-3-(4-metoximetilfenoxi)-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida;
2-Hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-(piridin-4-iloxo)-propionamida;
3-[4-(2-Cloroetoxi)fenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida;
Éster etílico del ácido {2-fluoro-4-[2-hidroxi-2-(3-metil-4-nitrofenilcarbamoil)propoxi]-fenil}carbámico;
3-(4-Cianofenilamino)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida;
(2S)-3-(4-Ciano-3-fluoro-fenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida;
3-(3-Cloro-4-cianofenilamino)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida;
3-[4-(2-Bromoetil)fenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida;
3-(4-Ciano-3-fluorofenoxi)-N-(3-etil-4-nitrofenil)-2-hidroxi-2-metilpropionamida; y
3-(3-Cloro-4-cianofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida.
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Se pueden administrar los compuestos de la invención a un paciente en cantidades terapéuticamente efectivas cuyo rango usualmente es aproximadamente de 0,1 hasta aproximadamente 1000 mg por día dependiendo de la edad, el peso, el grupo étnico, la condición del paciente, la condición que va a ser tratada, la vía de administración y del modulador de andrógeno (AR) utilizado. Los compuestos de la invención se pueden formular en formas de dosificación utilizando los principios conocidos en el arte. Se los puede administrar a un paciente como tales o en combinación con excipientes farmacéuticamente adecuados en la forma de tabletas, gránulos, cápsulas, supositorios, emulsiones, suspensiones o soluciones. La escogencia de los ingredientes adecuados para la composición es un procedimiento de rutina para todos aquellos ordinariamente capacitados en el arte. Es evidente que se pueden utilizar también portadores, solventes, ingredientes para la formación de geles, ingredientes para la formación de una dispersión, antioxidantes, colorantes, edulcorantes, compuestos de humectación y otros ingredientes adecuados normalmente utilizados en este campo de la tecnología. Las composiciones que contienen al compuesto activo se pueden administrar en forma entérica o parenteral, siendo la ruta oral la ruta preferida. El contenido del compuesto active en la composición es aproximadamente de 0,5 a 100%, preferiblemente aproximadamente de 0,5 hasta aproximadamente 20%, en peso de la composición total.
La presente invención será explicada más detalladamente por medio de los siguientes ejemplos. Los ejemplos están destinados únicamente para propósitos de ilustración.
Experimentos
Experimento 1
Ensayo de Enlazamiento del AR
Se obtuvieron próstatas ventrales de ratas castradas 24 h antes de ser sacrificadas. Se molió y lavó próstata fresca con Amortiguador A (Schilling y Liao, Prostate, 5: 581-588, 1984). Se homogenizaron luego los pedazos picados en 3 x volumen de Amortiguador A que contenía inhibidores de proteasa (Complete, Mini, libre de EDTA, Roche). Se centrifugó el homogenizado a 30000 g durante 30 min. Se trataron los sobrenadantes resultantes con 1 x volumen de solución de carbón vegetal recubierto con dextrano (12,5 g de carbón vegetal activado, 12,5 g de dextrano por litro de amortiguador A) para remover esteroides endógenos. Se incubaron las muestras durante 5 min y se centrifugó a 16000 g durante 10 min. Se tomaron alícuotas de citosol tratadas con carbón vegetal para los ensayos del receptor de andrógeno. Todos los procedimientos fueron llevados a cabo a 0-4ºC.
Se determinó la concentración del receptor de andrógeno en citosol como lo describen (Isomaa y colaboradores, Endocrinology, 111: 833-843, 1982) con modificaciones menores. Se elaboraron preparaciones de citosol como se describe más arriba, y se separaron los esteroides libres y enlazados por tratamiento con un volumen igual de suspensión de carbón vegetal - dextrano durante 5 min a 4ºC seguido por centrifugación a 16000 g durante 10 min. Se determinó la reactividad ligada por medio de recuento de las fracciones de sobrenadante en 1 ml de OptiPhase HiSafe3 o OptiPhase Supermix (PerkinElmer).
Se marcaron las preparaciones de citosol con [^{3}H]-mibolerona 1 nM durante la noche a 0ºC (total). Para determinar la actividad de enlazamiento del AR de los compuestos de la presente invención (compuestos de prueba), se estudió la habilidad de los compuestos de prueba para competir con el enlazamiento de [^{3}H]-7\alpha,17\alpha-dimetil-17\beta-hidroxi-4-estren-3-ona ([^{3}H]-mibolerona). Se incubaron durante la noche [^{3}H]-mibolerona 1 nM y compuestos de prueba en dos concentraciones (0,2 y 2 uM) a 0ºC. Para determinar enlazamientos no específicos, se llevaron a cabo incubaciones paralelas utilizando [^{3}H]-mibolerona en una concentración de 1 nM con un exceso molar de 500 veces de testosterona no marcada. Se utilizaron de dos a cuatro duplicados para cada muestra. Después de incubación, se separaron los esteroides libres y enlazados como se describió anteriormente y se determinó la radioactividad enlazada. La habilidad de los compuestos de prueba para enlazar AR es reportada como la reducción en la radioactividad enlazada obtenida con [^{3}H]-mibolerona 1 nM. En la Tabla 1 se muestran los resultados. Se calcularon los resultados (% de inhibición) como: % de inhibición = 100-(100 x (promedio _{compuesto \ de \ prueba} / promedio _{total})).
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TABLA 1 Ensayo de enlazamiento de AR. Inhibición (%) del enlazamiento de [^{3}H]-mibolerona
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TABLA 1 (continuación)
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Experimento 2
Agonismo y antagonismo del AR en ratas macho inmaduras
El compuesto del título del Ejemplo 3, abreviado aquí como compuesto A, fue estudiado adicionalmente en un experimento in vivo. Se analizó el agonismo y antagonismo del compuesto con dosis subcutáneas en un ensayo de 3 días con una rata Sprague Dawley macho inmadura analizando los pesos relativos de próstata ventral, vesícula seminal, y músculo elevador del ano. Se utilizó propionato de testosterona como compuesto de referencia.
Se disolvieron primero el propionato de testosterona (abreviado aquí como TP) y el compuesto A en DMSO y luego en el vehículo de aceite de ajonjolí. Se utilizaron ratas macho Sprague-Dawley no tratadas (18-19 días de edad) que pesaban aproximadamente 50 g, en el experimento. Se pesaron las ratas y se las distribuyó en forma aleatoria en cinco grupos, con 5 animales por grupo (Tabla 1). Se les suministró compuesto A (dosis de 2 y 20 mg/kg) y propionato de testosterona (dosis de 5 mg/kg) en forma subcutánea (s. c.) en el cuello/lomo de los animales con un volumen constante de 100 microlitros de solución de la dosis/animal/día. Se dosificaron los animales una vez al día durante tres días, y se registraron los signos clínicos durante la dosificación. Al final del estudio, se pesaron los animales y se los anestesió por medio de asfixia con CO_{2}. Se disecaron, enfriaron y pesaron próstata ventral, vesículas seminales, y músculo elevador del ano. Para análisis estadístico, se normalizaron los pesos de todos los órganos a los pesos corporales, y se analizaron las diferencias estadísticas significativas por medio de un solo factor ANOVA.
TABLA 2 Grupos de animales y diseño experimental
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Los resultados se muestran en la Figura 1. El Compuesto A muestra actividad androgénica y anabólica. Los pesos relativos de próstata ventral, vesícula seminal y músculo elevador del ano se incrementaron significativamente con la administración de propionato de testosterona. Comparado con el propionato de testosterona, el compuesto A mostró selectividad tisular. Con una dosis de 20 mg/kg se incrementó claramente el peso relativo del músculo elevador del ano y significativamente el peso relativo de la vesícula seminal, pero solo mínimamente el peso relativo de la próstata. Además, el compuesto A mostró una actividad antagonista significativa en la vesícula seminal. Ni el propionato de testosterona ni el compuesto A tuvieron ningún efecto sobre los pesos corporales (datos no mostrados). En la Figura, "a" significa agonismo, p < 0,01 comparado con el grupo del vehículo, "b" significa antagonismo, p < 0,05 comparado con el grupo de la testosterona, las barras representan la media \pm SEM (Error Estándar Promedio).
Ejemplos
Ejemplo 1. (Método A)
3-(4-Acetilaminofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida a) 2-Metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)acrilamida
Se añadió gota a gota 3-metil-4-nitroanilina (2,0 g, 13 mmol) en N,N-dimetilacetamida (DMAC) (6 ml) a una solución enfriada de cloruro de metacriloilo (2,0 ml, 20,7 mmol) en una atmósfera de nitrógeno mientras se mantuvo la temperatura de la mezcla de reacción entre 0-5ºC. Se le permitió a la solución calentarse hasta temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante la noche. Se vertió la mezcla en agua (70 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 40 ml). Se lavó la fase orgánica con Na_{2}CO_{3} saturado (3 x 20 ml) y agua (1 x 50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. El rendimiento de producto crudo fue de 4,17 g (contiene DMA, rendimiento teórico 2,9 g), y fue utilizado sin purificaciones adicionales. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1.97 (3H, s), 2.55 (3H, s), 5.62 (1H, m), 5.96 (1H, m), 7.80 (2H, m), 8.05 (1H, m), 10.22 (1H, s).
b) Ácido 2-metiloxiran-2-carboxílico (3-metil-4-nitrofenil)amida
Se añadió ácido m-cloroperoxibenzóico (6,7 g, 29,9 mmol) en porciones a 60ºC a una solución de 2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)acrilamida (2,9 g, 13,2 mmol) y 2,6-di-tert-butil-4-metilfenol (66 mg) en 1,2-dicloroetano (80 ml). Se continuó la agitación a 60ºC durante 6 h, y se le permitió a la mezcla de reacción enfriarse hasta temperatura ambiente. Se filtró el ácido m-clorobenzoico precipitado, y se extrajo el filtrado con Na_{2}CO_{3} 1 M (4 x 60 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. El rendimiento fue de 3,05 g. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1.54 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.99 (1H, d, J = 5.1 Hz), 3.05 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.79 (2H, m), 8.01 (1H, m), 9.98 (1H, s).
c) 3-(4-Acetilaminofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida
Se añadió gota a gota una solución de 4-acetamidofenol (2,9 g, 19 mmol) en THF (60 ml) a una suspensión agitada de hidróxido de sodio (0,46 g, 19 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) en THF (60 ml) y se mantuvo la temperatura por debajo de 5ºC durante la adición. Se agitó la mezcla durante 10 min y se añadió una solución de ácido 2-metil-oxirano-2-carboxílico (3-metil-4-nitrofenil)amida (3,05 g, 13 mmol) en THF (120 ml). Se calentó la mezcla a 60ºC y se agitó a esta temperatura durante 7 h, y se le permitió enfriarse hasta temperatura ambiente. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo con la mezcla de agua (150 ml) y acetato de etilo (150 ml). Se ajustó el pH en 2-3 con HCl 2 M y se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (4 x 150 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con Na_{2}CO_{3} 1 M (5 x 100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. Se cristalizó el residuo oleoso a partir de la mezcla de acetato de etilo - éter dietílico (10 : 1). Se recristalizó el producto crudo a partir de acetato de etilo. El rendimiento fue de 2,5 g. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1.42 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.93 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.16 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.20 (1H, bs), 6.84 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.44 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz y 2.3 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.76 (1H, s), 10.15 (1H, bs).
Ejemplo 2 3-(4-Acetilamino-3-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida a) N-(2-Fluoro-4-hidroxifenil)-acetamida
Se añadió gota a gota anhídrido acético (1,3 ml, 13,8 mmol) a una solución de 4-amino-3-fluorofenol (1,0 g, 7,9 mmol) in ácido acético (25 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h y se añadió agua (2 ml) y se continuó la agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se evaporó la mezcla hasta sequedad al vacío. El rendimiento del producto crudo fue de 1,3 g (100%) y se lo utilizó sin purificación adicional.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 2.00 (3H, s), 6.50-6.68 (2H, m), 7.39 (1H, m), 9.39 (1H, s), 9.72 (1H, s).
b) 3-(4-Acetilamino-3-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida
Se sintetizó el compuesto de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1c. Se utilizaron N-(2-Fluoro-4-hidroxifenil)acetamida (0,5 g, 3,0 mmol) y ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico (3-metil-4-nitrofenil)amida (0,6 g, 2,5 mmol) como materiales de partida. Se cristalizó el producto a partir de la mezcla de acetato de etilo y éter dietílico (1:1). El rendimiento fue de 0,39 g. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1.42 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.97 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.21 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.23 (1H, bs), 6.72 (1H, m), 6.90 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz y 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.03 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.51 (1H, s), 10.15 (1H, bs).
Ejemplo 3. (Método B)
(2S)-3-(4-Acetilaminofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida a) Ácido (2R)-1-(2-Metilacriloil)-pirrolidin-2-carboxílico
Se disolvió D-prolina (5 g, 43,4 mmol) en NaOH 2 M (26 ml) y se enfrió en un baño de hielo, y se diluyó la solución con acetona (26 ml). Se añadieron simultáneamente una solución en acetona (26 ml) de cloruro de metacriloilo (6,3 ml, 65,1 mmol) y una solución NaOH 2 M (34 ml) durante un período de 1 h a la solución de D-prolina. Después de la adición, se agitó la mezcla resultante durante 3 h a temperatura ambiente. Se evaporó la mezcla a 40ºC, se extrajo con éter (2 x 40 ml) y se aciduló hasta pH 2 con HCl concentrado. Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (3 x 50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. El rendimiento fue de 11,5 g (teórico 8,0 g), y se lo utilizó sin purificaciones adicionales.
b) (3R,8aR)-3-Bromometil-3-metiltetrahidropirrolo[2,1-c] [1,4]oxazin-1,4-diona
Se disolvió NBS (16 g, 89,9 mmol) en DMF (50 ml) y se lo añadió a temperatura ambiente a una solución de ácido (2R)-1-(2-metilacriloil)-pirrolidin-2-carboxílico (11,5 g, contiene 8,0 g del correspondiente material de partida, 43,4 mmol) en DMF (50 ml). Se agitó la mezcla durante 20 h y se evaporó a 80-90ºC. Se mezcló el residuo con agua (250 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 80 ml). Se lavaron las fases combinadas de acetato de etilo con una solución de NaHCO_{3} 1 M (2 x 50 ml) y agua (1 x 50 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. El rendimiento del aceite crudo fue de 9,3 g. Se añadió acetato de etilo (10 ml) y se agitó la mezcla en un baño de hielo. Se filtró y lavó el producto precipitado con acetato de etilo enfriado. El rendimiento fue de 1,2 g. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1.58 (3H, s), 1.75-2.10 (3H, m), 2.25 (1H, m), 3.30-3.55 (2H, m), 3.87 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.03 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.70 (1H, m).
c) Ácido (2R)-3-Bromo-2-hidroxi-2-metilpropiónico
Se disolvió (3R,8aR)-3-Bromometil-3-metiltetrahidropirrolo[2,1-c] [1,4]oxazina-1,4-diona (1,1 g, 4,2 mmol) en HCl concentrado (10 ml) y se lo sometió a reflujo durante 7 h. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente. Se añadió agua (20 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 20 ml). Se evaporó la fase orgánica combinada y se mezcló el residuo con tolueno (5 ml). Se filtró y lavó el producto cristalizado con tolueno. El rendimiento fue de 0,74 g. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1.37 (3H, s), 3.54 (1H, d, J = 10.2 Hz), 3.64 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.35 (1H, bs), 12.80 (1H, bs).
d) (2R)-3-Bromo-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida
Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,48 ml, 6,6 mmol) a una solución de ácido (2R)-3-Bromo-2-hidroxi-2-metilpropiónico (1,0 g, 5,5 mmol) en 10 ml de DMA entre -5 y -10ºC. Se agitó la mezcla durante 2 h, y se añadió una solución de 3-metil-4-nitroanilina (0,83 g, 5,5 mmol) en 7 ml de DMA a la mezcla anterior. Se agitó la mezcla resultante durante 3 h a temperatura ambiente y se la vertió en agua (250 ml). Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (4 x 50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. El rendimiento del compuesto deseado fue de 2,5 g (contiene también DMA), y se lo utilizó sin purificaciones adicionales. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1.48 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.58 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.82 (1H, d, J = 10.4 Hz), 6.34 (1H, bs), 7.86 (1H, dd, J = 9.0 Hz y 2.2 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.09 (1H, bs).
e) (2S)-3-(4-Acetilaminofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida
Se añadió gota a gota una solución de 4-acetamidofenol (0,62 g, 4,1 mmol) en THF (7 ml) a una suspensión agitada de hidróxido de sodio (0,27 g, 6,8 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) en THF (6 ml) y se mantuvo la temperatura por debajo de 5ºC durante la adición. Se agitó la mezcla durante 10 min y se añadió una solución de (2R)-3-bromo-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida (0,86 g, 2,7 mmol) en THF (7 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min y luego a 60ºC durante 5 h, y se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo con la mezcla de agua (80 ml) y acetato de etilo (80 ml). Se ajustó el pH en 2-3 con HCl 2 M y se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica con Na_{2}CO_{3} 1 M (6 x 30 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y evaporó. Se cristalizó el residuo aceitoso a partir de acetato de etilo. El rendimiento fue de 0,27 g. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1.42 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.93 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.16 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.20 (1H, bs), 6.84 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.44 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz y 2.3 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.76 (1H, s), 10.15 (1H, bs).
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Ejemplo 4 (2S)-3-(4-Acetilamino-3-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Se preparó (2S)-3-(4-Acetilamino-3-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida de
acuerdo con el método B como se describe en el Ejemplo 3e partiendo de 4-acetilamino-3-fluorofenol y N-[3-metil-4-(nitro)fenil]-(2R)-3-bromo-2-hidroxi-2-metilpropanamida. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1.42 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.97 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.21 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.23 (1H, bs), 6.72 (1H, m), 6.90 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz y 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.03 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.51 (1H, s), 10.15 (1H, bs).
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Ejemplo 5 4-[2-Hidroxi-2-(3-metil-4-nitrofenilcarbamoil)propoxi]benzamida
Se preparó 4-[2-Hidroxi-2-(3-metil-4-nitrofenilcarbamoil)propoxi]benzamida como se describió en el Ejemplo 1 partiendo de 4-hidroxibenzamida y 1,2-epoxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-2-propanamida. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.45 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.04 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.28 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.26 (1H, s), 6.94-6.98 (2H, m), 7.19 (1 H, br s), 7.80-7.83 (3H, m), 7.89 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.19 (1H, s).
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Ejemplo 6 3-(3,4-Diclorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida
Se preparó 3-(3,4-Diclorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de 3,4-diclorofenol y 1,2-epoxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-2-propanamida. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d^{6}): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.02 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.28 (1H, d, J = 9.9 Hz), 6.27 (1H, s), 6.95 (1H, dd, J = 8,9 Hz, J = 2,8 Hz), 7.25 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 7.49 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.3 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.17 (1H, s).
Ejemplo 7 Éster etílico del ácido 4-[2-Hidroxi-2-(3-metil-4-nitrofenilcarbamoil)propoxi]benzoico
Se preparó el éster etílico del ácido 4-[2-Hidroxi-2-(3-metil-4-nitrofenilcarbamoil)propoxi]benzoico como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de etil 4-hidroxibenzoato y 1,2-epoxi 2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-2-propanamida. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.07 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.30 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.29 (1H, s), 7.01-7.05 (2H, m), 7.86-7.91 (3H, m), 7.94 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.20 (1H, s).
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Ejemplo 8 3-(3-Cloro-4-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Se preparó 3-(3-Cloro-4-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de 3-cloro-4-fluorofenol y 1,2-epoxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-2-propanamida. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.42 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.00 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.25 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.21 (1H, s), 6.89-6.95 (1H, m), 7.15-7.19 (1H, m), 7.26-7.32 (1H, m), 7.87 (1H, dd, J = 8.9 Hz, J = 2.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.12 (1H, s).
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Ejemplo 9 2-Hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-(4-trifluorometoxi-fenoxi)propionamida
Se preparó 2-Hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-(4-trifluorometoxi-fenoxi)propionamida como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de 4-(trifluorometoxi)fenol y 1,2-epoxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-2-propanamida. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.44 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.01 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.24 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.24 (1H, s), 6.99-7.05(2H, m), 7.22-7.30 (2 H, m), 7.88 (1H, dd, J = 8.9 Hz, J = 2.3 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.14 (1H, s).
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Ejemplo 10 3-(2,3-Diclorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida
Se preparó 3-(2,3-Diclorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de 2,3-diclorofenol y 1,2-epoxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-2-propanamida. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.46 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.16 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.27 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.27 (1H, s), 7.16-7.21(2H, m), 7.27-7.33 (1 H, m), 7.87 (1H, dd, J = 8.9 Hz, J = 2.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.14 (1H, s)
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Ejemplo 11 3-(4-Fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida
Se preparó 3-(4-Fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de p-fluorofenol y 1,2-epoxi-2-metil-N-[3-metil-4-nitrofenil]-2-propanamida. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.96 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.20 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.21 (1H, s), 6.90-6.96 (2H, m), 7.06-7.12 (2H, m), 7.89 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.90 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.15 (1H, s).
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Ejemplo 12 2-Hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-p-toliloxipropionamida
Se preparó 2-Hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-p-toliloxipropionamida como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de p-metilfenol y 1,2-epoxi-2-metil-N-[3-metil-4-nitrofenil]-2-propanamida. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.43 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.93 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.17 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.18 (1H, s), 8.53 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 2.2 Hz, J = 9.0 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.14 (1H, s).
Ejemplo 13 2-Hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-[4-(2,2,2-trifluoroacetil-amino)fenoxi] propionamida
Se preparó 2-Hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-[4-(2,2,2-trifluoroacetil-amino)fenoxi] propionamida como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de p-N-trifluoroacetamidofenol y 1,2-epoxi-2-metil-N-[3-metil-4-nitrofenil]-2-propanamida. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.98 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.22 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.22 (1H, s), 6.93-6.98 (2H, m), 7.52-7.56 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz).
Ejemplo 14 2-Hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-fenoxipropionamida
Se preparó 2-Hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-fenoxipropionamida como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de fenol y 1,2-epoxi-2-metil-N-[3-metil-4-nitrofenil]-2-propanamida. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.44 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.97 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.21 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.21 (1H, s), 6.90-6.95 (3H, m), 7.24-7.29 (2H, m), 7.89 (1H, dd, J = 2.3 Hz, J = 9.0 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.04 (1H, d, ^{3}J = 9.0 Hz), 10.16 (1H, s).
Ejemplo 15 2-Hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-(4-trifluorometil-fenoxi)-propionamida
Se preparó 2-Hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-(4-trifluorometil-fenoxi)propionamida como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de p-hidroxibenzotrifluoruro y ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico (3-metil-4-nitrofenil)amida. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash utilizando heptano/acetato de etilo (95:5) como eluyente. Cristalización a partir de tolueno. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 1.62 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.25 (1H, s, -OH), 4.05 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 9.1 Hz), 4.51 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 9.0 Hz), 7.00 (2H, d, ^{3}J = 8.8 Hz), 7.57 (2H, d, ^{3}J = 8.8 Hz), 7.58 (1H, dd, ^{3}J = 8.9 Hz, ^{4}J = 2.7 Hz), 7.66 (1H, d, ^{4}J = 2.2 Hz), 8.08 (1H, d, ^{3}J = 8.9 Hz), 8.9 (1H, s ancho, -NHCO-).
Ejemplo 16 3-(4-Acetilfenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida
Se preparó 3-(4-Acetilfenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de 4'-hidroxiacetofenona y ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico (3-metil-4-nitrofenil)amida. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash utilizando heptano/acetato de etilo (95:5) como eluyente. Cristalización a partir de tolueno, p. f. 153-155ºC. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 1.62 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.26 (1H, s, -OH), 4.07 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 9.1 Hz), 4.53 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 9.1 Hz), 6.96 (2H, d, ^{3}J = 8.9 Hz), 7.58 (1H, dd, ^{3}J = 8.9 Hz, ^{4}J = 2.4 Hz), 7.66 (1H, d, ^{4}J = 2.3 Hz), 7.94 (2H, d, ^{3}J = 8.9 Hz), 8.09 (1H, d, ^{3}J = 9.0 Hz), 8.95 (1H, s ancho, -NHCO-).
Ejemplo 17 3-(4-Cianofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida
Se preparó 3-(4-Cianofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de ácido 4-cianofenol y ácido 2-metiloxirano-2-carboxilico (3-metil-4-nitrofenil)amida. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash utilizando heptano/acetato de etilo como eluyente por gradiente. Cristalización a partir de tolueno. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.44 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.08 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 9.8 Hz), 4.33 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 9.9 Hz), aproximadamente 6.3 (1H, s ancho, -OH), 7.10 (2H, d, ^{3}J = 8.8 Hz), 7.75 (2H, d, ^{3}J = 8.8 Hz), 7.88 (1H, dd, ^{3}J = 9.0 Hz, ^{4}J = 2.3 Hz), 7.93 (1H, d, ^{4}J = 2.0 Hz), 8.04 (1H, d, ^{3}J = 9.0 Hz), aproximadamente 10.2 (1H, s ancho, -NHCO-).
Ejemplo 18 3-(3-Fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida
Se preparó 3-(3-Fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de 3-fluorofenol y ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico (3-metil-4-nitrofenil)amida. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash utilizando heptano/acetato de etilo como eluyente por gradiente. Cristalización a partir de tolueno/heptano, p. f. 83-86ºC. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.99 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 9.7 Hz), 4.24 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 9.7 Hz), 6.26 (1H, s ancho, -OH), 6.73-7.78 (2H, m), 6.81 (1H, m), 7.28 (1H, m), 7.89 (1H, dd, ^{3}J = 9.0 Hz, ^{4}J = 2.3 Hz), 7.94 (1H, d, ^{4}J = 2.0 Hz), 8.04 (1H, d, ^{3}J = 8.9 Hz), 10.17 (1H, s ancho, -NHCO-).
Ejemplo 19 3-(2-Fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida
Se preparó 3-(2-Fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de 2-fluorofenol y ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico (3-metil-4-nitrofenil)amida. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash utilizando heptano/acetato de etilo (90:10) como eluyente. Cristalización a partir de acetato de etilo/heptano, p. f. 94-96ºC. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.44 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.07 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 9.8 Hz), 4.27 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 9.8 Hz), 6.27 (1H, s ancho, -OH), 6.93 (1H, m), 7.10 (1H, m), 7.14-7.21 (2H, m), 7.88 (1H, dd, ^{3}J = 9.0 Hz, ^{4}J = 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, ^{4}J = 2.0 Hz), 8.04 (1H, d, ^{3}J = 9.0 Hz), 10.17 (1H, s ancho, -NHCO-)
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Ejemplo 20 2-Hidroxi-3-[4-(2-hidroxietil)fenoxi]-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Se preparó 2-Hidroxi-3-[4-(2-hidroxietil)fenoxi]-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de 4-hidroxifenil alcohol (1,45 equivalentes), hidróxido de sodio (2,9 equivalentes) y ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico (3-metil-4-nitrofenil)amida (1 equivalente). Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash utilizando heptano/acetato de etilo como eluyente por gradiente (9:1-4:6). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.63 (2H, t, ^{3}J = 7.1 Hz), 3.53 (2H, m), 3.94 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 9.6 Hz), 4.17 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 9.6 Hz), 4.56 (1H, t, ^{3}J = 5.2 Hz, CH_{2}OH), 6.17 (1H, s ancho, -OH), 6.81 (2H, d, ^{3}J = 8.7 Hz), 7.09 (2H, d), 7.88 (1H, dd, ^{3}J = 9.0 Hz, ^{4}J = 2.3 Hz), 7.93 (1H, d, ^{4}J =1.9 Hz), 8.04 (1H, d, ^{3}J = 9.0 Hz), 10.13 (1H, s ancho, -NHCO-).
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Ejemplo 21 3-(2,6-Diclorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida
Se preparó 3-(2,6-Diclorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de 2,6-diclorofenol y 1,2-epoxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-2-propanamida. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.47 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.12 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.18 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.14 (1H, s), 7.12-7.18 (1H, m), 7.43-7.46 (2 H, m), 7.86-7.90 (2H, m), 8.02-8.05 (1H, m), 10.11 (1H, s).
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Ejemplo 22 3-(4-Bromo-2-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida
Se preparó 3-(4-Bromo-2-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de 4-bromo-2-fluorofenol y 1,2-epoxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-2-propanamida. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.08 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.28 (1H, d, J = 9.9 Hz), 6.26 (1H, s), 7.15-7.22 (1H, m), 7.29-7.33 (1 H, m), 7.46-7.50 (1H, m), 7.86 (1H, dd, J = 8.9 Hz, J = 2.3 Hz), 7.88 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.03 (1H, J = 8.9 Hz), 10.13 (1H, s).
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Ejemplo 23 3-(4-Clorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida
Se preparó 3-(4-Clorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de p-clorofenol y 1,2-epoxi-2-metil-N-[3-metil-4-nitrofenil]-2-propanamida. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.98 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.22 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.23 (1H, s), 6.93-7.00 (2H, m), 7.28-7.32 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.51 (1H, s).
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Ejemplo 24 3-(4-Bromofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida
Se preparó 3-(4-Bromofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de p-bromofenol y 1,2-epoxi-2-metil-N-[3-metil-4-nitrofenil]-2- propanamida. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.97 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.21 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.23 (1H, s), 6.88-6.93 (2H, m), 7.39-7.44 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.15 (1H, s).
Ejemplo 25 2-Hidroxi-3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida
Se preparó 2-Hidroxi-3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de p-metoxifenol y 1,2-epoxi-2-metil-N-[3-metil-4-nitrofenil]-2-propanamida. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.42 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.91 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.15 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.17 (1H, s), 6.80-6.87 (4H, m), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.13 (1H, s).
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Ejemplo 26 3-(Benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Se preparó 3-(Benzo[1,3]dioxol-S-iloxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de 3,4-metilendioxilfenol y 1,2-epoxi-2-metil-N-[3-metil-4-nitrofenil]-2-propanamida. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.41 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.90 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.15 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.94 (2H, s), 6.18 (1H, s), 6.35 (1H, dd, J = 8.5 Hz, J = 2.5 Hz), 6.59 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.13 (1H, s).
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Ejemplo 27 3-(3,4-Dimetoxifenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida
Se preparó 3-(3,4-Dimetoxifenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de 3,4-dimetoxi-fenol y 1,2-epoxi 2-metil-N-[3-metil-4-nitrofenil]-2-propanamida. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.91 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.17 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.17 (1H, s), 6.42 (1H, dd, J = 8.8 Hz, J = 2.8 Hz), 6.52 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.13 (1H, s).
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Ejemplo 28 3-(3,4-Difluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida
Se preparó 3-(3,4-Difluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de 3,4-difluorofenol y 1,2-epoxi-2-metil-N-[3-metil-4-nitrofenil]-2-propanamida. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.97 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.23 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.24 (1H, s), 6.72-6.79 (1H, m), 7.02-7.10 (1H, m), 7.20-7.33 (1H, m), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.9 Hz), 10.15 (1H, s).
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Ejemplo 29 3-(2,4-Dicloro-3,5-dimetilfenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Se preparó 3-(2,4-Dicloro-3,5-dimetilfenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de 2,4-dicloro-3,5-dimetilfenol y 1,2-epoxi-2-metil-N-[3-metil-4-nitrofenil]-2-propanamida. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.46 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.41 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.21 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.25 (1H, s), 7.87 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.12 (1H, s).
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Ejemplo 30 3-(6-Bromonaftalen-2-iloxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida
Se preparó 3-(6-Bromonaftalen-2-iloxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de 6-bromo-2-naftol y 1,2-epoxi 2-metil-N-[3-metil-4-nitrofenil]-2-propanamida. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.49 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.11 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.35 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.29 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.5 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.7 Hz, J = 2.0 Hz), 7.77 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.80 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.95 (1H, d, 1.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.10 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.21 (1H, s).
Ejemplo 31 3-(4-Acetilamino-3-trifluorometilfenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida a) 4-Amino-3-trifluorometilfenol
Se disolvió 4-Nitro-3-trifluorometilfenol (0,414 g; 2,0 mmol) en 25 ml de ácido acético glacial y se añadió polvo de cinc (2,62 g; 40 mmol) en pequeñas porciones durante 10 minutos permitiendo que la temperatura se eleve hasta +40ºC. Se agitó la mezcla durante diez minutos y se filtró. Se lavó el polvo con 3 X 10 ml de ácido acético glacial y se evaporó el filtrado hasta sequedad para producir 0,212 g de 4-amino-3-trifluorometilfenol. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 4.86 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.74 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 8.7 Hz, J = 2.7 Hz), 8.91 (1H, s)
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b) N-(4-Hidroxi-2-trifluorometilfenil)acetamida
Se disolvió 4-Amino-3-trifluorometilfenol (0,212 g; 1,2 mmol) en 10 ml de ácido acético glacial bajo atmósfera de nitrógeno y se añadió anhídrido acético (0,3 ml; 3,0 mmol) seguido de agitación durante una hora a temperatura ambiente. Se añadió agua (0,5 ml) en la mezcla de reacción y luego se evaporó hasta sequedad. Se añadió tolueno (50 ml) y se repitió la evaporación para producir un rendimiento cuantitativo de N-(4-Hidroxi-2-trifluorometilfenil)acetamida pura. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.99 (3H, s), 7.01 (1H, dd, J = 8.6 Hz, J = 2.6 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.33 (1H, s), 10.08 (1H, br s).
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c) 3-(4-Acetilamino-3-trifluorometilfenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Se preparó 3-(4-Acetilamino-3-trifluorometilfenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de N-(4-hidroxi-2-trifluorometilfenil)acetamida y 1,2-epoxi-2-metil-N-[3-metil-4-nitrofenil]-2-propanamida. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.46 (3H, s), 2.00 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.07 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.32 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.27 (1H, s), 7.19 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.5 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.3 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.43 (1H, s), 10.17 (1H, s).
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Ejemplo 32 2-Hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-(3,4,5-trifluorofenoxi)-propionamida
Se preparó 2-Hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-(3,4,5-trifluorofenoxi)-propionamida como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de 3,4,5-trifluoro-fenol y 1,2-epoxi 2-metil-N-[3-metil-4-nitrofenil]-2-propanamida. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.42 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.98 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.26 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.27 (1H, s), 6.92-7.02 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.92 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.14 (1H, s).
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Ejemplo 33 2-Hidroxi-3-(1H-indol-5-iloxi)-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida
Se preparó 2-Hidroxi-3-(1H-indol-5-iloxi)-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de 4-hidroxiindol y 1,2-epoxi-2-metil-N-[3-metil-4-nitrofenil]-2-propanamida. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.49 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.10 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.23 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.22 (1H, s), 6.31 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.47 (1H, dd, J = 6.8 Hz, J =1.5 Hz), 6.93-7.00 (2H, m), 7.12-7.17 (1H, m), 7.92 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.1 Hz), 7.98 (1H, d, J =1.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.24 (1H, s), 11.02 (1H, s).
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Ejemplo 34 2-Hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-(4-metilsulfanil-fenoxi)propionamida
Se preparó 2-Hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-(4-metilsulfanil-fenoxi)propionamida como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de 4-(metiltio)fenol y 1,2-epoxi-2-metil-N-[3-metil-4-nitrofenil]-2-propanamida. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.43 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.96 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.20 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.21 (1H, s), 6.87-6.93 (2H, m), 7.17-7.25 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.3 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.15 (1H, s).
Ejemplo 35 3-(3-Fluoro-4-nitro-fenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Se preparó 3-(3-Fluoro-4-nitro-fenoxi)-2-hidxoxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de 3-fluoro-4-nitrofenol y ácido 2-metil-oxirano-2-carboxílico (3-metil-4-nitrofenil)amida. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1.46 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.16 (1H, d, J = 10.1 Hz), 4.41 (1H, d, J = 10.1 Hz), 6.36 (1H, bs), 6.96 (1H, m), 7.22 (1H, m), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz y 2.1 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.24 (1H, m), 10.19 (1H, s).
Ejemplo 36 3-[4-(4-Clorobenzoil)fenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Se preparó 3-[4-(4-Clorobenzoil)fenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de 4-cloro-4'-hidroxibenzofenona y ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico (3-metil-4-nitrofenil)amida. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash utilizando heptano/acetato de etilo como eluyente por gradiente. Cristalización a partir de isopropanol. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.46 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.11 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 9.7 Hz), 4.33 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 9.7 Hz), aproximadamente 6.3 (1H, s ancho, -OH), 7.09 (2H, d, ^{3}J = 8.8 Hz), 7.62 (2H, d, ^{3}J = 8.5 Hz), 7.70 (2H, d, ^{3}J = 8.6 Hz), 7.72 (2H, d, ^{3}J = 9.0 Hz), 7.89 (1H, dd, ^{3}J = 9.0 Hz, ^{4}J = 2.3 Hz), 7.94 (1H, d, ^{4}J = 2.2 Hz), 8.05 (1H, d, ^{3}J = 9.0 Hz), aproximadamente 10.2 (1H, s ancho, -NHCO-).
Ejemplo 37 3-(3-Clorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida
Se preparó 3-(3-Clorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de 3-clorofenol y del ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico (3-metil-4-nitrofenil)amida. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash utilizando heptano/acetato de etilo como eluyente por gradiente (10:90-40:90). Cristalización a partir de tolueno, p. f. 104-107ºC. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.00 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 9.8 Hz), 4.26 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 9.8 Hz), 6.25 (1H, s ancho, -OH), 6.88-6.91 (1H, m), 6.97-7.00 (1H, m), 7.02 (1H, t, ^{4}J = 2.1 Hz), 7.28 (1H, t, ^{3}J = 8.2 Hz), 7.89 (1H, dd, ^{3}J = 9.0 Hz, ^{4}J = 2.3 Hz), 7.94 (1H, d, ^{4}J = 2.2 Hz), 8.04 (1H, d, ^{3}J = 9.0 Hz), 10.17 (1H, s ancho, -NHCO-).
Ejemplo 38 2-Hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-pentafluorofeniloxi-propionamida
Se preparó 2-Hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-pentafluorofeniloxi-propionamida como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de pentafluorofenol y 1,2-epoxi-2-metil-N-[3-metil-4-nitrofenil]-2-propanamida. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.40 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.24 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4.44 (1H, d, J = 10,2 Hz), 6.28 (1H, s), 7.87 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.1 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.13 (1H, s).
Ejemplo 39 (2S)-3-(4-Fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida
Se preparó (2S)-3-(4-Fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida como se describe en el Ejemplo 3 partiendo de p-fluorofenol y el ácido (2R)-3-Bromo-2-hidroxi-2-metilpropanóico. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.95 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.20 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.21 (1H, s), 6.90-6.97 (2H, m), 7.06-7.12 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.3 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.15 (1H, s).
Ejemplo 40 N-(4-Ciano-3-metilfenil)-3-(4-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metilpropionamida a) 4-Amino-2-metilbenzonitrilo
Se disolvió 3-Metil-4-nitrobenzonitrilo (1,0 g, 6 mmol) en ácido acético (15 ml). Se añadió agua (3,75 ml) y se calentó la mezcla entre 90-95ºC. Se añadió polvo de hierro (2,5 g) durante 1,5 horas y se calentó la mezcla resultante durante 1 hora. Se añadió otra porción de agua (3,75 ml) y se continuó el calentamiento durante 2 horas adicionales. Se permitió que se enfriara la solución hasta temperatura ambiente y se diluyó la mezcla con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 40 ml). Se lavó la fase orgánica con NaHCO_{3} al 5% (1 x 50 ml) y agua (1 x 50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. Se utilizó el producto crudo sin purificaciones adicionales. RMN ^{1}H (DMSOd_{6}): 2.28 (3H, s), 6.04 (2H, bs), 6.44 (1H, m), 6.48 (1H, m), 7.31 (1H, m).
b) N-(4-Ciano-3-metilfenil)-2-metilacrilamida
Se preparó N-(4-Ciano-3-metilfenil)-2-metilacrilamida como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de 4-amino-2-metilbenzonitrilo y cloruro de metacriloilo. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1.96 (3H, s), 2.45 (3H, s), 5.60 (1H, m), 5.85 (1H, m), 7.70 (2H, m), 7.81 (1H, m), 10.12 (1H, s).
c) Ácido 2-Metiloxirano-2-carboxílico (4-ciano-3-metilfenil)amida
Se preparó ácido 2-Metiloxirano-2-carboxílico (4-ciano-3-metilfenil)amida como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de N-(4-ciano-3-metilfenil)-2-metilacrilamida. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1.54 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.99 (1H, d, J = 5.1 Hz), 3.04 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.70 (2H, m), 7.89 (1H, m), 9.77 (1H, s).
d) N-(4-Ciano-3-metilfenil)-3-(4-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metilpropionamida
Se preparó N-(4-Ciano-3-metilfenil)-3-(4-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metilpropionamida como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de 4-fluorofenol y el ácido 2-metil-oxirano-2-carboxílico (4-ciano-3-metilfenil)amida. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1.42 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.94 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.18 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.18 (1H, bs), 6.93 (2H, m), 7.08 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 9.0 Hz y 2.1 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.02 (1H, s).
Ejemplo 41 3-(4-Acetilamino-3-fluorofenoxi)-N-(4-ciano-3-metilfenil)-2-hidroxi 2-metilpropionamida
Se preparó 3-(4-Acetilamino-3-fluorofenoxi)-N-(4-ciano-3-metilfenil)-2-hidroxi-2-metil propionamida como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de N-(2-fluoro-4-hidroxifenil)acetamida y el ácido 2-metil-oxirano-2-carboxílico (4-ciano-3-metilfenil)amida. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1.41 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.95 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.26 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.21 (1H, bs), 6.72 (1H, m), 6.86 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 9.0 Hz y 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.51 (1H, s), 9.99 (1H, bs).
Ejemplo 42 3-(4-Ciano-3-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Se preparó 3-(4-Ciano-3-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de 2-fluoro-4-hidroxibenzonitrile y el ácido 2-metil-oxirano-2-carboxílico (3-metil-4-nitrofenil)amida. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1.46 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.11 (1H, d, J = 10.1 Hz), 4.371 (1H, d, J = 10.1 Hz), 6.33 (1H, bs), 6.96 (1H, m), 7.18 (1H, m), 7.80 (1H, m), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz y 2.1 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.03 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.21 (1H, s).
Ejemplo 43 (2S)-3-(4-Ciano-3-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Se preparó (2S)-3-(4-Ciano-3-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como se describe en el Ejemplo 3 partiendo de 2-fluoro-4-hidroxibenzonitrilo y (2R)-3-bromo-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se sometió a reflujo una solución de 2-fluoro-4-hidroxibenzonitrilo (0,2 g, 1,4 mmol), (2R)-3-bromo-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida (0,37 g, 1,2 mmol), K_{2}CO_{3} (0,34 g, 2,5 mmol) y cloruro de benciltrietilamonio (0,028 g, 0,1 mmol) en metil etil cetona (40 ml) durante 5 horas. Se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente y se evaporó. Se dividió el residuo entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml) y se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica con Na_{2}CO_{3} 1 M (4 x 20 ml) y agua (1 x 20 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y evaporó. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash (eluyente CH_{2}Cl_{2}). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1.46 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.11 (1H, d, J = 10.1 Hz), 4.371 (1H, d, J = 10.1 Hz), 6.33 (1H, bs), 6.96 (1H, m), 7.18 (1H, m), 7.80 (1H, m), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz y 2.1 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.03 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.21 (1H, s).
Ejemplo 44 3-(4-Cloro-3-nitrofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Se preparó 3-(4-Cloro-3-nitrofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de 4-cloro-3-nitrofenol y el ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico (3-metil-4-nitrofenil)amida. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash (diclorometano - metanol al 0,2%). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.45 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.10 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.36 (1H, d, J = 9.9 Hz), 6.28 (1H, s), 7.28 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 3.0 Hz), 7.62 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J =2.3 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.03 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.15 (1H, s).
Ejemplo 45 3-(4-Fluoro-3-trifluorometilfenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Se preparó 3-(4-Fluoro-3-trifluorometilfenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenol y el ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico (3-metil-4-nitrofenil)amida. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash (diclorometano - metanol al 1%). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.44 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.06 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.32 (1H, d, J = 9.9 Hz), 6.23 (1H, s), 7.24-7.31 (2H, m), 7.38-7.43 (1H, m), 7.87 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.1 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.03 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.14 (1H, s).
Ejemplo 46 2-Hidroxi-3-[4-(2-metoxietil)fenoxi]-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Se preparó 2-Hidroxi-3-[4-(2-metoxietil)fenoxi]-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de 4-metoxietilfenol y el ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico (3-metil-4-nitrofenil)amida. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash (diclorometano - metanol al 1%). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.71 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.21 (3H, s), 3.45 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.94 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.17 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.20 (1H, s), 6.82 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.89 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.94 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.16 (1H, s).
Ejemplo 47 3-(4-Fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(2-metil-3-nitrofenil)-propionamida a) 2-Metil-N-(2-metil-3-nitrofenil)acrilamida
Se preparó 2-Metil-N-(2-metil-3-nitrofenil)acrilamida como se describe en el Ejemplo 1a partiendo de 2-metil-3-nitroanilina y cloruro de metacriloilo. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.97 (3H, s), 2.23 (3H, s), 5.56 (1H, s), 5.90 (1H, s), 7.40-7.46 (1H, m), 7.57-7.60 (1H, m), 7.74-7.77 (1H, m), 9.71 (1H, s).
b) Ácido 2-Metiloxirano-2-carboxílico (2-metil-3-nitrofenil)amida
Se preparó ácido 2-Metiloxirano-2-carboxílico (2-metil-3-nitrofenil)amida como se describe en el Ejemplo 1b par-
tiendo de 2-metil-N-(2-metil-3-nitrofenil)acrilamida. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.54 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.99 (1H, d, J = 5.1 Hz), 3.09 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.40-7.45 (1H, m), 7.57-7.60 (1H, m), 7.74-7.77 (1H, m), 9.47 (1H, s).
c) 3-(4-Fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(2-metil-3-nitrofenil)propionamida
Se preparó 3-(4-Fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(2-metil-3-nitrofenil)-propionamida como se describe en el Ejemplo 1c partiendo de 4-fluorofenol y el ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico (2-metil-3-nitrofenil)amida. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash (diclorometano - metanol al 1%). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSOd_{6}): 1.44 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.96 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.17 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.14 (1H, s), 6.93-6.97 (2H, m), 7.08-7.13 (2H, m), 7.41-7.45 (1H, m), 7.66-7.68 (1H, m), 7.72-7.75 (1H, m), 9.72 (1H, s).
Ejemplo 48 3-(3-Cloro-4-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(2-metil-3-nitrofenil)propionamida
Se preparó 3-(3-Cloro-4-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(2-metil-3-nitrofenil)propionamida como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de 3-cloro-4-fluorofenol y el ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico (2-metil-3-nitrofenil)-amida. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash (diclorometano - metanol al 1%). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.44 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.99 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.23 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.15 (1H, s), 6.92-6.97 (1H, m), 7.17-7.20 (1H, m), 7.29-7.35 (1H, m), 7.41-7.46 (1H, m), 7.66-7.69 (1H, m), 7.72-7.75 (1H, m), 9.72 (1H, s).
Ejemplo 49 2-Hidroxi-3-[4-(2-metoxietil)fenoxi]-2-metil-N-(2-metil-3-nitrofenil)propionamida
Se preparó 2-Hidroxi-3-[4-(2-metoxietil)fenoxi]-2-metil-N-(2-metil-3-nitrofenil)propionamida como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de 4-metoxietilfenol y el ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico (2-metil-3-nitrofenil)amida. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash (diclorometano - metanol al 2%). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.44 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.72 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.22 (3H, s), 3.47 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.94 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.15 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.11 (1H, s), 6.84 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.12 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.41-7.45 (1H, m), 7.65-7.68 (1H, m), 7.72-7.75 (1H, m), 9.71 (1H, s).
Ejemplo 50 Éster etílico del ácido {2-Fluoro-4-[2-hidroxi-2-(3-metil-4-nitrofenilcarbamoil)propoxi]-fenil}carbámico a) Éster etílico del ácido (2-Fluoro-4-hidroxifenil)carbámico
Se añadió etil cloroformato (0,37 ml, 3,9 mmol) a una solución de 4-amino-3-fluorofenol (0,5 g, 3,9 mmol) con agitación en 2 ml de NaOH al 10%. Se calentó la mezcla de reacción a 80ºC durante 30 min. Después de enfriar, se aciduló la solución con ácido clorhídrico para rendir el producto. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.53-6.59 (2H, m), 7.16-7.21 (1H, m), 8.79 (1H, s), 9.72 (1H, s).
b) Éster etílico del ácido {2-Fluoro-4-[2-hidroxi-2-(3-metil-4-nitrofenilcarbamoil)propoxi]-fenil}carbámico
Se preparó éster etílico del ácido {2-Fluoro-4-[2-hidroxi-2-(3-metil-4-nitrofenilcarbamoil)propoxi]-fenil}carbá-
mico como se describe en el Ejemplo 1 partiendo del éster etílico del ácido (2-fluoro-4-hidroxifenil)carbámico y el ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico (3-metil-4-nitrofenil)amida. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash (diclorometano - metanol al 1,8%). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.97 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.07 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.22 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.21 (1H, s), 6.71-6.73 (1H, m), 6.83-6.87 (1H, m), 7.31-7.35 (1H, m), 7.86-8.05 (3H, m), 8.95 (1H, s), 10.12 (1H, s).
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Ejemplo 51 3-(4-Ciano-3-fluorofenoxi)-2-hidroxi-N-(3-hidroximetil-4-nitrofenil)-2-metilpropionamida a) (5-Amino-2-nitrofenil)metanol
A una solución del ácido 5-amino-2-nitrobenzoico (3,0 g, 16,4 mmol) en 40 ml de tetrahidrofurano se le añadieron 50 ml del complejo borano-tetrahidrofurano (solución 1,0 M en THF). Se calentó la mezcla a reflujo durante una hora. La elaboración usual rindió el producto. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 4.79 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.37 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.48 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.5 Hz), 6.68 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.94 (1H, d, J = 9.0 Hz).
b) N-(3-Hidroximetil-4-nitrofenil)-2-metilacrilamida
Se preparó N-(3-Hidroximetil-4-nitrofenil)-2-metilacrilamida como se describe en el Ejemplo 1a partiendo de (5-Amino-2-nitrofenil)metanol y cloruro de metacriloilo. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.97 (3H, s), 4.85 (2H, d, J = 5.2 Hz), 5.56 (1H, t, J = 5.2 Hz), 5.61 (1H, s), 5.90 (1H, s), 7.93 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J =2.1 Hz), 8.11 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.32 (1H, s).
c) Ácido 2-Metiloxirano-2-carboxílico (3-hidroximetil-4-nitrofenil)amida
Se preparó ácido 2-Metiloxirano-2-carboxílico (3-hidroximetil-4-nitrofenil)amida como se describe en el Ejemplo 1b partiendo de N-(3-hidroximetil-4-nitrofenil)-2-metilacrilamida. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.55 (3H, s), 2.98 (1H, d, J = 5.1 Hz), 3.07 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.82 (2H, d, J = 5.3 Hz), 5.53 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.9 Hz, J = 2.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.99 (1H, s).
d) 3-(4-Ciano-3-fluorofenoxi)-2-hidroxi-N-(3-hidroximetil-4-nitrofenil)-2-metilpropionamida
Se preparó 3-(4-Ciano-3-fluorofenoxi)-2-hidroxi-N-(3-hidroximetil-4-nitrofenil)-2-metilpropionamida como se describe en el Ejemplo 1c partiendo de 2-fluoro-4-hidroxibenzonitrilo y el ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico (3-hidroximetil-4-nitrofenil)amida. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash (diclorometano - metanol al 6,6%). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.45 (3H, s), 4.13 (1H, d, J = 10.0 Hz), 4.38 (1H, d, J = 10.0 Hz), 4.83 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.51 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.25 (1H, s), 6.94-6.98 (1H, m), 7.16-7.20 (1H, m), 7.77-7.82 (1H, m), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.4 Hz), 8.09 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.24 (1H, s).
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Ejemplo 52 3-(4-Fluorofenilamino)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitxofenil)-propionamida
Se calentó a reflujo una mezcla del ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico (3-metil-4-nitrofenil)-amida (0,2 g, 0,85 mmol), 4-fluoroanilina (0,18 g, 1,7 mmol) y perclorato de sodio (0,21 g, 1,7 mmol) en 2 ml de acetonitrilo durante 6 horas. Después de la elaboración de la mezcla de reacción, se purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash (diclorometano - metanol al 1%). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.41 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.10 (1H, dd, J = 12.7 Hz, J = 4.6 Hz), 3.41 (1H, dd, J = 12.7 Hz, J = 7.7 Hz), 5.26 (1H, m), 6.02 (1H, s), 6.62-6.66 (2H, m), 6.84-6.89 (2H, m), 7.79-7.83 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 8.9 Hz), 9.99 (1H, s).
Ejemplo 53 2-Hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-(4-trifluorometilfenil-amino)propionamida
Se preparó 2-Hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-(4-trifluorometilfenil-amino)propionamida como se describe en el Ejemplo 52 partiendo de 4-(trifluorometil)anilina y el ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico (3-metil-4-nitrofenil)amida. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash (diclorometano - metanol al 1,5%). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.42 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.23 (1H, dd, J = 13.3 Hz, J = 5.0 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 13.3 Hz, J = 7.0 Hz), 6.06 (1H, s), 6.18 (1H, m), 6.77 (2H, d, J = 8.4 Hz)), 7.31 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.79-7.83 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.02 (1H, s).
Ejemplo 54 2-Hidroxi-3-(4-metoxi-3-trifluorometilfenilamino)-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Se preparó 2-Hidroxi-3-(4-metoxi-3-trifluorometilfenilamino)-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil) propionamida como se describe en el Ejemplo 52 partiendo de 3-amino-6-metoxibenzotrifluoruro y el ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico (3-metil-4-nitrofenil)amida. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash (diclorometano - metanol al 1,5%). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.41 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.12 (1H, dd, J = 13.0 Hz, J = 4.8 Hz), 3.45 (1H, dd, J = 13.0 Hz, J = 7.7 Hz), 3.71 (3H, s), 5.42 (1H, m), 6.00 (1H, s), 6.88 (1H, dd, J = 8.9 Hz, J = 2.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.9 Hz, J = 2.3 Hz), 7.81 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.9 Hz), 9.98 (1H, s).
Ejemplo 55 3-(4-Cianofenilamino)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida
Se preparó 3-(4-Cianofenilamino)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida como se describe en el Ejemplo 52 partiendo de 4-aminobenzonitrilo y el ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico (3-metil-4-nitrofenil)amida. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash (diclorometano - metanol al 5%). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.41 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.25 (1H, dd, J = 13.5 Hz, J = 5.3 Hz), 3.52 (1H, dd, J = 13.5 Hz, J = 7.0 Hz), 6.08 (1H, s), 6.53 (1H, m), 6.75 (2H, d, J = 8.8 Hz)), 7.39 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.79-7.83 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.02 (1H, s).
Ejemplo 56 3-(3-Cloro-4-cianofenilamino)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Se preparó 3-(3-Cloro-4-cianofenilamino)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como se describe en el Ejemplo 52 partiendo de 4-amino-2-clorobenzonitrilo y el ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico (3-metil-4-nitrofenil)amida. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash (diclorometano - metanol al 3%). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.40 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.27 (1H, dd, J = 13.8 Hz, J = 5.5 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 13.8 Hz, J = 6.9 Hz), 6.12 (1H, s), 6.72 (1H, dd, J = 8.8 Hz, J = 2.2 Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.95-6.98 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.9 Hz, J = 2.3 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.05 (1H, s).
Ejemplo 57 2-Hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-(piridin-3-iloxo)propionamida
Se preparó 2-Hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-(piridin-3-iloxo)propionamida como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de 3-hidroxipiridina y el ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico (3-metil-4-nitrofenil)amida. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash (diclorometano - metanol al 9%). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.45 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.06 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.31 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.26 (1H, s), 7.28-7.32 (1H, m), 7.38-7.41 (1H, m), 7.87-7.93 (2H, m), 8.03 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.15-8.17 (1H, m), 8.26 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.15 (1H, s).
Ejemplo 58 2-Hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-(piridin-4-iloxo)propionamida
Se preparó 2-Hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-(piridin-4-iloxo)propionamida como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de 4-hidroxipiridina y el ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico (3-metil-4-nitrofenil)amida. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash (diclorometano - metanol al 7%). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 1.62 (3H, s), 2.63 (3H, s), 4.08 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.79 (2H, d, J = 5.1 Hz), 7.57 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.66 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.35 (2H, d, J = 5.1 Hz), 9.14 (1H, s).
Ejemplo 59 2-Hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-(piridin-2-iloxo)propionamida
Se preparó 2-Hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-(piridin-2-iloxo)propionamida como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de 2-hidroxipiridina y el ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico (3-metil-4-nitrofenil)amida. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash (diclorometano - metanol al 2%). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 1.53 (3H, s), 2.61 (3H, s), 4.58 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.72 (1H, d, J = 12.3 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.00 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.64-7.69 (2H, m), 7.81 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.11 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.33 (1H, s).
Ejemplo 60 3-(2-Chloropiridin-3-iloxo)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Se preparó 3-(2-Cloropiridin-3-iloxo)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de 2-cloro-3-hidroxipiridina y el ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico (3-metil-4-nitrofenil)-amida. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash (diclorometano - metanol al 2%). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.47 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.18 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.31 (1H, d, J = 9.9 Hz), 6.28 (1H, s), 7.35-7.39 (1H, m), 7.63 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.77-7.97 (3H, m), 8.04 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.13 (1H, s).
Ejemplo 61 N-(4-Fluoro-3-metilfenil)-3-(4-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metilpropionamida a) N-(4-Fluoro-3-metilfenil)-2-metilacrilamida
Se preparó N-(4-Fluoro-3-metilfenil)-2-metilacrilamida como se describe en el Ejemplo 1a partiendo de 4-fluoro-3-metilanilina y cloruro de metacriloilo. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.94 (3H, s), 2.21 (3H, s), 5.50 (1H, s), 5.78 (1H, s), 7.05-7.10 (1H, m), 7.48-7.51 (1H, m), 7.57-7.59 (1H, m), 9.75 (1H, s).
b) Ácido 2-Metiloxirano-2-carboxílico (4-fluoro-3-metilfenil)amida
Se preparó ácido 2-Metiloxirano-2-carboxílico (4-fluoro-3-metilfenil)amida como se describe en el Ejemplo 1b partiendo de N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metilacrilamida. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.52 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.94 (1H, d, J = 5.3 Hz), 2.99 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.02-7.07 (1H, m), 7.44-7.48 (1H, m), 7.56-7.59 (1H, m), 9.40 (1H, s).
c) N-(4-Fluoro-3-metilfenil)-3-(4-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metilpropionamida
Se preparó N-(4-Fluoro-3-metilfenil)-3-(4-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metilpropionamida como se describe en el Ejemplo 1c partiendo de 4-fluorofenol y el ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico (4-fluoro-3-metilfenil)amida. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash (diclorometano - metanol al 1,4%). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.40 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.92 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.17 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.03 (1H, s), 6.91-6.95 (2H, m), 7.03-7.10 (3H, m), 7.53-7.57 (1H, m), 7.66-7.68 (1H, m), 9.62 (1H, s).
Ejemplo 62 3-(4-Acetilaminofenoxi)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-hidroxi-2-metilpropionamida
Se preparó 3-(4-Acetilaminofenoxi)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-hidroxi-2-metil propionamida como se describe en el Ejemplo 61 c partiendo de 4-acetamidofenol y el ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico (4-fluoro-3-metilfenil)-amida. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.40 (3H, s), 2.00 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.90 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.15 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.03 (1H, s), 6.84 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.03-7.08 (1H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.54-7.57 (1H, m), 7.67-7.69 (1H, m), 9.62 (1H, s), 9.75 (1H,s).
Ejemplo 63 3-(3-Cloro-4-cianofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Se preparó 3-(3-Cloro-4-cianofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de 2-cloro-4-hidroxibenzonitrilo y el ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico (2-metil-3-nitrofenil)amida. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash (diclorometano - metanol al 1,2%). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.44 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.13 (1H, d, J = 10.1 Hz), 4.39 (1H, d, J = 10.1 Hz), 6.29 (1H, s), 7.09 (1H, dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.84-7.91 (3H, m), 8.03 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.15 (1H, s).
Ejemplo 64 3-(4-Ciano-3-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(2-metil-4-nitrofenil)propionamida a) 2-Metil-N-(2-metil-4-nitrofenil)acrilamida
Se preparó 2-Metil-N-(2-metil-4-nitrofenil)acrilamida como se describe en el Ejemplo 1a partiendo de 2-metil-4-nitroanilina y cloruro de metacriloilo. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.98 (3H, s), 2.34 (3H, s), 5.59 (1H, s), 5.91 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 8.8 Hz, J = 2.7 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.53 (1H, s).
b) Ácido 2-Metiloxirano-2-carboxílico (2-metil-4-nitrofenil)amida
Se preparó ácido 2-Metiloxirano-2-carboxílico (2-metil-4-nitrofenil)amida como se describe en el Ejemplo 1b partiendo de 2-metil-N-(2-metil-4-nitrofenil)acrilamida. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.55 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.03 (1H, d, J = 5.1 Hz), 3.15 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 8.9 Hz, J = 2.6 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.5 Hz), 9.13 (1H, s).
c) 3-(4-Ciano-3-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(2-metil-4-nitrofenil)propionamida
Se preparó 3-(4-Ciano-3-fluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(2-metil-4-nitrofenil)propionamida como se describe en el Ejemplo 1c partiendo de 2-fluoro-4-hidroxibenzonitrilo y el ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico (2-metil-4-nitrofenil)amida. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash (diclorometano - metanol al 1,3%). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.46 (3H, s), 2.37 (3H, s), 4.13 (1H, d, J = 10.1 Hz), 4.37 (1H, d, J = 10.1 Hz), 6.51 (1H, s), 6.95-6.98 (1H, m), 7.17-7.21 (1H, m), 7.78-7.83 (1H, m), 8.05-8.12 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.57 (1H, s).
Ejemplo 65 3-(3-cloro-4-cianofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(2-metil-4-nitrofenil)propionamida
Se preparó 3-(3-Cloro-4-cianofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(2-metil-4-nitrofenil)propionamida como se describe en el Ejemplo 64c partiendo de 2-cloro-4-hidroxibenzonitrilo y el ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico (2-metil-4-nitrofenil)amida. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash (diclorometano - metanol al 1,3%). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.46 (3H, s), 2.37 (3H, s), 4.15 (1H, d, J = 10.1 Hz), 4.39 (1H, d, J = 10.1 Hz), 6.51 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.05-8.12 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.56 (1H, s).
Ejemplo 66 3-(4-Ciano-3-fluorofenoxi)-N-(3-formil-4-nitrofenil)-2-hidroxi-2-metilpropionamida
Se disolvió 3-(4-Ciano-3-fluorofenoxi)-2-hidroxi-N-(3-hidroximetil-4-nitrofenil)-2-metil propionamida (0,2 g,
0,51 mmol) en diclorometano (10 ml) y se añadió óxido de manganeso(IV) (0,4 g, 4,6 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 48 horas. Se removió el oxidante sólido por medio de filtración y se evaporó el solvente. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash (diclorometano - metanol al 3%). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.45 (3H, s), 4.13 (1H, d, J = 10.0 Hz), 4.38 (1H, d, J = 10.0 Hz), 6.32 (1H, s), 6.94-6.97 (1H, m), 7.16-7.20 (1H, m), 7.77-7.82 (1H, m), 8.18-8.24 (2H, m), 8.36 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.28 (1H, s), 10.55 (1H, s).
Ejemplo 67 3-[4-(2-Dimetilaminoetoxi)fenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida a) [2-(4-Benciloxifenoxi)etil]dimetilamina
Se añadieron 4-(Benciloxi)fenol (2,89 g, 0,01443 mol) en dimetilformamida (15 ml) y clorhidrato de 2-(dimetila-
mino) cloruro de etilo (2,32 g, 0,01611 mol) en forma simultánea en pequeñas porciones a una dispersión de hidróxido de sodio al 55-65% en aceite mineral (0,033 mol) en dimetilformamida (5 ml) a 0ºC. Luego se le permitió a la mezcla calentarse hasta 90ºC, y se continuó la agitación durante 1,5 h. Se vertió la mezcla fría en agua. Se extrajo la mezcla resultante con tolueno. Se lavaron los extractos combinados con NaOH 2,5 M y agua y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se evaporó el tolueno y se utilizó el producto residual como tal en la siguiente etapa. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 2.20 (6H, s), 2.58 (2H, t, ^{3}J = 5.9 Hz), 3.96 (2H, t, ^{3}J = 5.9 Hz), 5.03 (2H, s), 6.85 (2H, d, ^{3}J = 9.3 Hz), 6.92 (2H, d, ^{3}J = 9.3 Hz), 7.30-7.44 (5H, m).
b) 4-(2-Dimetilaminoetoxi)fenol
Se sometió a reflujo una solución agitada de [2-(4-benciloxifenoxi)etil]dimetilamina (3,36 g, 0,01238 mol) en la mezcla de HCl 6 M (67 ml) y etanol (33,5 ml) durante 6,5 h. Luego se evaporó el etanol y se ajustó el pH en 8 con NaOH 2,5 M. Se extrajo el producto en acetato de etilo. Se lavaron los extractos con agua y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La remoción del solvente a presión reducida produjo un producto crudo que fue purificada por medio de cromatografía flash sobre gel de sílice utilizando heptano/acetato de etilo (9:1-6:4) como eluyente por gradiente. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 2.20 (6H, s), 2.57 (2H, t, ^{3}J = 5.9 Hz), 3.92 (2H, t, ^{3}J = 5.9 Hz), 6.65 (2H, d, ^{3}J = 9.1 Hz), 6.74 (2H, d, ^{3}J = 9.0 Hz), 8.85 (1H, s, -OH).
c) 3-[4-(2-Dimetilaminoetoxi)fenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Se preparó 3-[4-(2-Dimetilaminoetoxi)fenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como se describe en el Ejemplo 1c partiendo de 4-(2-dimetilaminoetoxi)fenol y ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico (3-metil-4-nitrofenil)amida. Se extrajo el producto a pH 8. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash utilizando diclorometano/metanol como eluyente por gradiente (metanol 0-20%). Cristalización a partir de tolueno. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.42 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.53 (3H, s), 2.57 (2H, t, ^{3}J = 5.8 Hz), 3.90 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 9.6 Hz), 3.95 (2H, t, ^{3}J = 5.9 Hz), 4.14 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 9.5 Hz), 6.18 (1H, s, -OH), 6.83 (4H, s), 7.88 (1H, dd, ^{3}J = 9.0 Hz, ^{4}J = 2.3 Hz), 7.93 (1H, d, ^{4}J = 1.8 Hz), 8.04 (1H, d, ^{3}J = 9.0 Hz), 10.14 (1H, s, -NHCO-).
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Ejemplo 68 3-(4-Cianometilfenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida
Se preparó 3-(4-Cianometilfenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida como se describe en el Ejemplo 1c partiendo de cianuro de 4-hidroxibencilo y ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico (3-metil-4-nitrofenil)-amida. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash utilizando heptano/acetato de etilo como eluyente por gradiente (9:1-7:3). Cristalización a partir de tolueno, p. f. 143-145ºC. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.92 (2H, s), 3.98 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 9.7 Hz), 4.21 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 9.7 Hz), 6.17 (1H, s ancho, -OH), 6.94 (2H, d, ^{3}J = 8.7 Hz), 7.23 (2H, d, ^{3}J = 8.7 Hz), 7.87 (1H, dd, ^{3}J = 9.0 Hz, ^{4}J = 2.2 Hz), 7.92 (1H, s), 8.03 (1H, d, ^{3}J = 8.9 Hz), 10.09 (1H, s ancho, -NHCO-).
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Ejemplo 69 3-[4-(2-Cloroetil)fenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Se preparó 3-[4-(2-Cloroetil)fenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como se describe en el Ejemplo 1c partiendo de 4-(2-cloroetil)fenol (A. C. Spivei y colaboradores. J. Org. Chem. 65 (2000) 5253; P. G. Baraldi y colaboradores. J. Med. Chem. 45 (2002) 115) y el ácido 2-metil-oxirano-2-carboxílico (3-metil-4-nitrofenil)amida. Se purificó el producto crudo dos veces por medio de cromatografía flash utilizando primero heptano/acetato de etilo como eluyente por gradiente (9:1-8:2) y luego únicamente diclorometano. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.93 (2H, t, ^{3}J = 7.1 Hz), 3.77 (2H, t, ^{3}J = 7.1 Hz), 3.95 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 9.6 Hz), 4.19 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 9.6 Hz), aproximadamente 6.2 (1H, s ancho, -OH), 6.85 (2H, d, ^{3}J = 8.6 Hz), 7.16 (2H, d, ^{3}J = 8.7 Hz), 7.89 (1H, dd, ^{3}J = 9.0 Hz, ^{4}J = 2.3 Hz), 7.94 (1H, d, ^{4}J = 2.2 Hz), 8.04 (1H, d, ^{3}J = 9.0 Hz), aproximadamente 10.2 (1H, s ancho, -NHCO-).
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Ejemplo 70 2-Hidroxi-3-(4-hidroximetilfenoxi)-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Se preparó 2-Hidroxi-3-(4-hidroximetilfenoxi)-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como se describe en el Ejemplo 1c partiendo de 4-hidroxibencil alcohol y el ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico (3-metil-4-nitrofenil)amida. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash utilizando heptano/acetato de etilo como eluyente por gradiente (95:5-25:75). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.95 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 9.6 Hz), 4.18 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 9.6 Hz), 4.39 (2H, d, ^{3}J = 5.3 Hz), 5.05 (1H, t, ^{3}J = 5.7 Hz), 6.22 (1H, s, -OH), 6.86 (2H, d, ^{3}J = 8.6 Hz), 7.19 (2H, d, ^{3}J = 8.8 Hz), 7.89 (1H, dd, ^{3}J = 9.0 Hz, ^{4}J = 2.3 Hz), 7.94 (1H, d, ^{4}J = 2.2 Hz), 8.04 (1H, d, ^{3}J = 9.0 Hz), 10.16 (1H, s, -NHCO-).
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Ejemplo 71 2-Hidroxi-3-(4-hidroxifenoxi)-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida
Se preparó 2-Hidroxi-3-(4-hidroxifenoxi)-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida como se describe en el Ejemplo 1c partiendo de hidroquinona y el ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico (3-metil-4-nitrofenil)amida. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash utilizando heptano/acetato de etilo como eluyente por gradiente (9:1-6:4). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.40 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.86 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 9.4 Hz), 4.10 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 9.4 Hz), 5.76 (1H, s ancho, -OH), 6.63 (2H, d, ^{3}J = 9.0 Hz), 6.73 (2H, d, ^{3}J = 9.0 Hz), 7.88 (1H, dd, ^{3}J = 9.0 Hz, ^{4}J = 2.4 Hz), 7.93 (1H, d, ^{4}J = 2.1 Hz), 8.04 (1H, d, ^{3}J = 9.0 Hz), 8.92 (1H, s ancho, ArOH), 10.13 (1H, s ancho, -NHCO-).
Ejemplo 72 3-(3-Cianofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida
Se preparó 3-(3-Cianofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida como se describe en el Ejemplo 1c partiendo de 3-cianofenol y ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico (3-metil-4-nitrofenil)amida. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash utilizando heptano/acetato de etilo como eluyente por gradiente. Cristalización a partir de tolueno, p. f. 107-110ºC. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 1.44 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.06 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 10.0 Hz), 4.31 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 9.9 Hz), aproximadamente 6.3 (1H, s ancho, -OH), 7.27 (1H, m), 7.38 (1H, dt, ^{3}J = 7.5 Hz, ^{4}J =1.3 Hz), 7.43 (1H, m), 7.46 (1H, t, ^{3} J = 7.8 Hz), 7.87 (1H, dd, ^{3}J = 9.0 Hz, ^{4}J = 2.3 Hz), 7.91 (1H, d, ^{4}J = 9.0 Hz, ^{4}J = 1.9 Hz), 8.03 (1H, d, ^{3}J = 9.0 Hz), aproximadamente 10.1 (1H, s ancho, -NHCO-).
Ejemplo 73 3-(3-Fluoro-5-trifluorometilfenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Se preparó 3-(3-Fluoro-5-trifluorometilfenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como se describe en el Ejemplo 1c partiendo de 3-fluoro-5-(trifluorometil)fenol y ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico (3-metil-4-nitrofenil)amida. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash utilizando heptano/acetato de etilo como eluyente por gradiente. Cristalización a partir de tolueno/heptano. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.44 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.15 (1H, d, ^{2}J_{gem} =10.0 Hz), 4.37 (1H, d, ^{2} J_{gem} = 10.0 Hz), 6.26 (1H, s ancho, -OH), 7.12 (1H, s), 7.19-7.22 (2H, m), 7.87 (1H, dd, ^{3}J = 8.9 Hz, ^{4}J = 2.3 Hz), 7.92 (1H, d, ^{4}J = 1.9 Hz), 8.03 (1H, d, ^{3}J = 9.0 Hz), 10.15 (1H, s ancho, -NHCO-).
Ejemplo 74 3-(3,5-Difluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida
Se preparó 3-(3,5-Difluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida como se describe en el Ejemplo 1c partiendo de 3,5-difluorofenol y el ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico (3-metil-4-nitrofenil)amida. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash utilizando heptano/acetato de etilo como eluyente por gradiente (95:5-70:30). Cristalización a partir de tolueno, p. f. 104 -106ºC. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.01 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 9.9 Hz), 4.27 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 9.8 Hz), aproximadamente 6.3 (1H, s ancho, -OH), 6.71 (2H, dd, ^{3}J_{HF} = 9.5 Hz, ^{4}J_{HH} = 2.1 Hz), 6.76 (1H, tt, ^{3}J_{HF} = 9.4 Hz, ^{4}J_{HH} = 2.3 Hz), 7.87 (1H, dd, ^{3}J = 9.0 Hz, ^{4}J =2.4 Hz), 7.92 (1H, d, ^{4}J = 2.2 Hz), 8.04 (1H, d, ^{3}J = 9.0 Hz), aproximadamente 10.1 (1H, s ancho, -NHCO-).
Ejemplo 75 3-(2,3-Difluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida
Se preparó 3-(2,3-Difluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida como se describe en el Ejemplo 1c partiendo de 2,3-difluorofenol y el ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico (3-metil-4-nitrofenil)amida. Se purificó el producto crudo dos veces por medio de cromatografía flash utilizando primero heptano/acetato de etilo (8:2) y luego diclorometano como eluyente. Trituración en heptano, p. f. 68-73ºC. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 1.44 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.11 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 9.9 Hz), 4.31 (1H, d, ^{2} J_{gem} = 9.8 Hz), 6.28 (1H, s, -OH), 6.93-7.14 (3H, m), 7.86 (1H, dd, ^{3}J = 8.9 Hz, ^{4}J = 2.3 Hz), 7.91 (1H, d, ^{4}J = 2.1 Hz), 8.03 (1H, d, ^{3}J = 8.9 Hz), 10.15 (1H, s,
-NHCO-).
Ejemplo 76 3-(2,6-Difluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida
Se preparó 3-(2,6-Difluorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida como se describe en el Ejemplo 1c partiendo de 2,6-difluorofenol y el ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico (3-metil-4-nitrofenil)amida. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash utilizando heptano/acetato de etilo como eluyente por gradiente (9:1-7:3). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.40 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.16 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 10.0 Hz), 4.31 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 10.0 Hz), 6.18 (1H, s ancho, -OH), 7.06-7.12 (3H, m), 7.86 (1H, dd, ^{3}J = 8.9 Hz, ^{4}J = 2.3 Hz), 7.88 (1H, d, ^{4}J = 2.3 Hz), 8.04 (1H, d, ^{3}J = 8.8 Hz), 10.08 (1H, s ancho, -NHCO-)
Ejemplo 77 2-Hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-(3-trifluorometil-fenoxi)propionamida
Se preparó 2-Hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-(3-trifluorometil-fenoxi)propionamida como se describe en el Ejemplo 1c partiendo de 3-hidroxibenzotrifluoruro y el ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico (3-metil-4-nitrofenil)amida. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash utilizando heptano/acetato de etilo como eluyente por gradiente (9:1-5:5). Cristalización a partir de CH_{2}Cl_{2}/EtOH/heptano, p. f. 84-87ºC. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.45 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.07 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 9.8 Hz), 4.33 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 9.8 Hz), 6.25 (1H, s ancho, -OH), 7.23 (1H, s), 7.24 (1H, d, ^{3}J = 6.7 Hz,), 7.28 (1H, d, ^{3}J = 7.7 Hz,), 7.50 (1H, t, ^{3}J = 8.3 Hz,), 7.88 (1H, dd, ^{3}J = 8.9 Hz, ^{4}J = 2.3 Hz), 7.92 (1H, d, ^{4}J = 2.0 Hz), 8.03 (1H, d, ^{3}J = 9.0 Hz), 10.15 (1H, s ancho, -NHCO-).
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Ejemplo 78 3-(3,5-Diclorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida
Se preparó 3-(3,5-Diclorofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida como se describe en el Ejemplo 1c partiendo de 3,5-diclorofenol y el ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico (3-metil-4-nitrofenil)amida. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash utilizando heptano/acetato de etilo como eluyente (9:1). Cristalización a partir de tolueno, p. f. 141-143ºC. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) : 1.42 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.05 (1H, d, ^{2}J_{gem} =10.1 Hz), 4.31 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 10.1 Hz), aproximadamente 6.2 (1H, s ancho, -OH), 7.04 (2H, d distorsionado, ^{4}J = 1.9 Hz), 7.13 (1H, t distorsionado, ^{4}J = 1.7 Hz), 7.87 (1H, d, ^{3}J = 8.9 Hz), 7.92 (1H, s), 8.04 (1H, d, ^{3}J = 8.90 Hz), aproximadamente 10.1 (1H, s ancho, -NHCO-).
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Ejemplo 79 3-[4-(3-Cloropropil)fenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida a) 4-(3-Cloropropil)fenol
Se calentaron 3-(4-Hidroxifenil)-1-propanol (0,97 g, 0,006374 mol) y HCl concentrado (20 ml) a 100ºC durante 14 h. Después de enfriarlos, se vertió la mezcla de reacción en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron los extractos con agua, se secó y concentró al vacío para producir un producto crudo. La purificación por medio de cromatografía flash (heptano/acetato de etilo 9:1) produjo un producto puro (0,98 g, 90%). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.95 (2H, quinteto, ^{3}J = 7.0 Hz), 2.59 (2H, t, ^{3}J = 7.5 Hz), 3.58 (2H, t, ^{3}J = 6.5 Hz), 6.67 (2H, d, ^{3}J = 8.2 Hz), 6.99 (2H, d, ^{3}J = 8.2 Hz), 9.15 (1H, s, -OH).
b) 3-[4-(3-Cloropropil)fenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Se preparó 3-[4-(3-Cloropropil)fenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como se describe en el Ejemplo 1c partiendo de 4-(3-cloropropil)fenol y el ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico (3-metil-4-nitrofenil)amida. La purificación dos veces por medio de cromatografía flash (primero únicamente diclorometano y luego heptano/acetato de etilo 9:1 como eluyente)produjo un producto puro, p. f. 110-112ºC. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.43 (3H, s), 1.95 (2H, quinteto, ^{3}J = 7.0 Hz), 2.53 (3H, s), 2.62 (2H, t, ^{3}J = 7.4 Hz), 3.58 (2H, t, ^{3}J = 6.5 Hz), 3.95 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 9.6 Hz), 4.18 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 9.5 Hz), 6.15 (1H, s ancho, -OH), 6.84 (2H, d, ^{3}J = 8.5 Hz), 7.10 (2H, d, ^{3}J = 8.4 Hz), 7.88 (1H, d, ^{3}J = 9.1 Hz), 7.93 (1H, s), 8.03 (1H, d, ^{3}J = 9.0 Hz), 10.14 (1H, s ancho, -NHCO-).
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Ejemplo 80 3-[4-(2-Cloroetoxi)fenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida
Se preparó 3-[4-(2-Cloroetoxi)fenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como se describe en el Ejemplo 1c partiendo de 4-(2-cloroetoxi)fenol (H. K. A. C. Coolen y colaboradores, Recueil des Travaux Chimiques des Pais-Bas 114(2) (1995) 65) y el ácido 2-metil-oxirano-2-carboxílico (3-metil-4-nitrofenil)amida. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash utilizando heptano/acetato de etilo (75:25) como eluyente, p. f. 131-133ºC. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.42 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.88- 3.93 (3H, m), 4.14-4.18 (3H, m), aproximadamente 6.2 (1H, s ancho, -OH), 6.86 (4H, s), 7.88 (1H, d, ^{3}J = 9.0 Hz), 7.92 (1H, s), 8.04 (1H, d, ^{3}J = 9.0 Hz), aproximadamente 10.1 (1H, s ancho, -NHCO-).
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Ejemplo 81 2-Hidroxi-3-(4-metoximetilfenoxi)-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Se produjo 2-Hidroxi-3-(4-metoximetilfenoxi)-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como se describe en el Ejemplo 1c partiendo de 4-(metoximetil)fenol (J. M. Saá y colaboradores, J. Org. Chem. 53 (1988) 4263; D. R. Dimmel y D. Shepard, J. Org. Chem. 47 (1982) 22) y el ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico (3-metil-4-nitrofenil)amida. Se purificó el producto crudo utilizando cromatografía flash varias veces (diclorometano/metanol 99:1, heptano/acetato de etilo como eluyente por gradiente (9:1-7:3), diclorometano/metanol 99.5:0.5). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSOd_{6}): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.22 (3H, s), 3.97 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 9.6 Hz), 4.20 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 9.5 Hz), 4.30 (2H, s), 6.19 (1H, s ancho, -OH), 6.89 (2H, d, ^{3} J = 7.9 Hz), 7.20 (2H, d, ^{3}J = 8.2 Hz), 7.88 (1H, d, ^{3}J = 9.0 Hz), 7.93 (1H, s), 8.04 (1H, d, ^{3}J = 9.0 Hz), 10.13 (1H, s ancho, -NHCO-).
Ejemplo 82 3-[4-(2-Fluoroetil)fenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Se trató una solución de 2-hidroxi-3-[4-[2-hidroxietilfenoxi]-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida (preparada en el Ejemplo 20, 300 mg, 0,0008012 mol) en CH_{2}Cl_{2} seco (3 ml) con Deoxo-Fluor® (195 mg, 0,0008813 mol) en CH_{2}Cl_{2} seco (1 ml) entre -15 y -10ºC. Se agitó la solución durante 2 h a 0ºC y luego durante 3 días a temperatura ambiente. Se añadió la solución saturada de NaHCO_{3} y se extrajo la mezcla con diclorometano. Se lavaron los extractos combinados con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y evaporó al vacío. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash utilizando diclorometano como eluyente. La cristalización a partir de tolueno produjo el compuesto deseado como cristales puros: p. f. 102-105ºC. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.88 (2H, dt, ^{3}J_{HF} = 24.4 Hz, ^{3}J = 6.4 Hz), 3.95 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 9.8 Hz), 4.18 (1H, d, ^{2} J_{gem} = 9.5 Hz), 4.56 (2H, dt, ^{2}J_{HF} = 47.4 Hz, ^{3}J = 6.4 Hz), 6.18 (1H, s ancho, -OH), 6.85 (2H, d, ^{3}J = 8.5 Hz), 7.15 (2H, d, ^{3}J = 8.4 Hz), 7.88 (1H, d, ^{3}J = 9.0 Hz), 7.93 (1H, s), 8.03 (1H, d, ^{3}J = 9.0 Hz), 10.13 (1H, s ancho, -NHCO-).
Ejemplo 83 3-(4-Fluorometilfenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida
Se trató una solución de 2-hidroxi-3-(4-hidroximetilfenoxi)-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida (preparada en el Ejemplo 70, 950 mg, 0,002636 mol) en CH_{2}Cl_{2} seco (6,5 ml) con Deoxo-Fluor^{R} (875 mg, 0,003954 mol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) a -76ºC. Se agitó la solución a -10ºC durante 3 horas. Se añadió la solución saturada de NaHCO_{3} y se extrajo la mezcla con diclorometano. Se lavaron los extractos combinados con agua, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y evaporó al vacío. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash utilizando heptano/acetato de etilo como eluyente por gradiente (9:1-5:5). La cristalización a partir de diclorometano/heptano produjo el compuesto deseado. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.44 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.00 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 9.7 Hz), 4.24 (1H, d, ^{2} J_{gem} = 9.6 Hz), 5.30 (2H, d, ^{2}J_{HF} = 48.6 Hz), 6.21 (1H, s, -OH), 6.95 (2H, d, ^{3}J = 8.4 Hz), 7.34 (2H, d, ^{3} J = 8.6 Hz), 7.84 (1H, dd, ^{3}J = 9.0 Hz, ^{4}J = 2.0 Hz), 7.93 (1H, s ancho), 8.03 (1H, d, ^{3}J = 9.0 Hz), 10.14 (1H, s, -NHCO-).
Ejemplo 84 3-[4-(2-Bromoetil)fenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida a) 4-(2-Bromoetil)fenol
Se calentaron (4-Hidroxifenetil) alcohol (1,50 g, 0,01086 mol) y ácido bromhídrico al 48% en peso (10 ml) a 100ºC durante 1,5 h. Después de enfriarlos, se vertió la mezcla de reacción en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron los extractos con agua, se secó y concentró al vacío para producir un producto crudo. La purificación por medio de cromatografía flash (heptano/acetato de etilo 9:1) produjo un producto puro (2,01 g, 92%). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 2.99 (2H, t, ^{3}J = 7.4 Hz), 3.63 (2H, t, ^{3}J = 7.4 Hz), 6.68 (2H, d, ^{3}J = 8.5 Hz), 7.05 (2H, d, ^{3}J = 8.3 Hz), 9.24 (1H, s, -OH).
b) 3-[4-(2-Bromoetil)fenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Se preparó 3-[4-(2-Bromoetil)fenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como se describe en el Ejemplo 1c partiendo de 4-(2-bromoetil)fenol y el ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico (3-metil-4-nitrofenil)-amida. La purificación por medio de cromatografía flash sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 99:1 o tolueno/metanol 99,5:0.5 produjo un producto impuro. Se llevó a cabo la purificación final por medio de HPLC preparativa. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 1.59 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.10 (2H, t, ^{3}J = 7.5 Hz), aproximadamente 3.5 (-OH), 3.52 (2H, t, ^{3}J = 7.4 Hz), 3.98 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 9.0 Hz), 4.44 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 9.0 Hz), 6.87 (2H, d, ^{3}J = 8.6 Hz), 7.13 (2H, d, ^{3}J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, dd, ^{3}J = 8.9 Hz, 4J = 2.3 Hz), 7.65 (1H, d, ^{4}J = 2.2 Hz), 8.06 (1H, d, ^{3}J = 8.9 Hz), 9.00 (1H, s, -NHCO-).
Ejemplo 85 2-Hidroxi-3-[4-(2-iodoetil)fenoxi]-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida a) 4-(2-Iodoetil)fenol
Se añadieron trifenilfosfina (1,57 g, 0,006 mol) e imidazol (0,41 g, 0,006 mol) a diclorometano seco (20 ml). Cuando el imidazol estaba en solución se añadió iodo (1,52 g, 0,006 mol). Después de la precipitación del yodhidrato de imidazol, se añadió (4-hidroxifenetil) alcohol (0,69 g, 0,005 mol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h. Luego se añadió agua y se extrajo la mezcla con diclorometano. Se lavaron los extractos con agua, se secó y concentró al vacío para producir un producto crudo. La purificación por medio de cromatografía flash (heptano/acetato de etilo como eluyente por gradiente 9:1-6:4) produjo un producto puro. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 2.99 (2H, t, ^{3}J = 7.6 Hz), 3.38 (2H, t, ^{3}J = 7.6 Hz), 6.68 (2H, d, ^{3}J = 8.5 Hz), 7.03 (2H, d, ^{3}J = 8.5 Hz), 9.24 (1H, s, -OH).
b) 2-Hidroxi-3-[4-(2-iodoetil)fenoxi]-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Se preparó 2-Hidroxi-3-[4-(2-iodoetil)fenoxi]-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida como se describe en el Ejemplo 1c partiendo de 4-(2-iodoetil)fenol y el ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico (3-metil-4-nitro-fenil)amida. La purificación por medio de cromatografía flash sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo como eluyente por gradiente 9:1-6:4) produjo un producto impuro. Se hizo la purificación final por medio de HPLC preparativa. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.03 (2H, t, ^{3}J = 7.4 Hz), 3.40 (2H, t, ^{3}J = 7.4 Hz), 3.96 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 9.6 Hz), 4.19 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 9.6 Hz), 6.17 (1H, s, -OH), 6.85 (2H, d, ^{3}J = 8.6 Hz), 7.14 (2H, d, ^{3}J = 8.6 Hz), 7.88 (1H, dd, ^{3}J = 9.0 Hz, ^{4}J = 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, ^{4}J = 2.0 Hz), 8.03 (1H, d, ^{3}J = 9.0 Hz), 10.13 (1H, s, -NHCO-).
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Ejemplo 86 3-[4-(2-Bromoetoxi)fenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida a) 4-(2-Bromoetoxi)fenol
Se añadió carbonato de potasio (7,53 g, 0,05448 mol) a la solución en acetona (50 ml) de hidroquinona (2,00 g, 0,01816 mol) y 1,2-dibromoetano (3,39 g, 0,01805 mol). Se calentó la mezcla a reflujo durante 6 h bajo atmósfera de nitrógeno. Se filtró la mezcla resultante, se añadió agua y se ajustó el pH en 2-3. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavaron los extractos con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y evaporó. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash sobre gel de sílice, utilizando heptano/acetato de etilo como eluyente por gradiente (95:5-70:30) para producir el compuesto deseado puro como cristales de color blanco. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 3.74 (2H, t, ^{3}J = 5.5 Hz), 4.19 (2H, t, ^{3}J = 5.5 Hz), 6.67 (2H, d, ^{3}J = 8.9 Hz), 6.78 (2H, d, ^{3}J = 8.9 Hz), 8.95 (1H, s, -OH).
b) 3-[4-(2-Bromoetoxi)fenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Se preparó 3-[4-(2-Bromoetoxi)fenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida como se describe en el Ejemplo 1c partiendo de 4-(2-bromoetoxi)fenol y el ácido 2-metil-oxirano-2-carboxílico (3-metil-4-nitrofenil)amida. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash sobre gel de sílice, utilizando heptano/acetato de etilo como eluyente por gradiente (9:1-6:4). Se cristalizó el compuesto deseado a partir de diclorometano, p. f. 135-138ºC. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.42 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.75 (2H, t, ^{3}J = 5.5 Hz), 3.92 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 9.6 Hz), 4.15 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 9.5 Hz), 4.23 (2H, t, ^{3}J = 5.4 Hz), 6.16 (1H, s ancho, -OH), 6.86 (4H, s), 7.88 (1H, dd, ^{3}J = 9.0 Hz, ^{4}J = 2.2 Hz), 7.92 (1H, d, ^{4}J =1.7 Hz), 8.04 (1H, d, ^{3}J = 8.9 Hz), 10.12 (1H, s ancho, -NHCO-).
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Ejemplo 87 3-[4-(2-Cloroetil)-3-fluorofenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida a) 3-Fluoro-4-(2-hidroxietil)fenol
Se añadió gota a gota el complejo borano-tetrahidrofurano (solución 1,0 M en THF, 22 ml, 0,02200 mol) a la solución del ácido (2-fluoro-4-hidroxifenil)acético (P. C. Belanger y colaboradores. EP 106565 B1, 2,27 g, 0,01145 mol) en THF seco (40 ml) bajo atmósfera de nitrógeno a -10ºC, y se agitó la solución resultante durante 2 h a -10ºC. Se añadió agua y se extrajo el producto en acetato de etilo. Se lavaron los extractos combinados con agua, se secó y evaporó al vacío para producir el producto. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 2.62 (2H, t, ^{3}J = 7.2 Hz), 3.50 (2H, m), 4.63 (1H, t, ^{3}J = 5.4 Hz, -CH_{2}OH), 6.47-6.53 (2H, m), 7.06 (1H, t, ^{3}J_{HH} = ^{4}J_{HF} = 8.5 Hz), 9.60 (1H, s, ArOH).
b) 4-(2-Cloroetil)-3-fluorofenol
Se preparó 4-(2-Cloroetil)-3-fluorofenol como se describe en el Ejemplo 74a partiendo de 3-fluoro-4-(2-hidroxietil)fenol. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash utilizando heptano/acetato de etilo como eluyente (85:15). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 2.93 (2H, t, ^{3}J = 7.1 Hz), 3.74 (2H, t, ^{3}J = 7.1 Hz), 6.51-6.57 (2H, m), 7.13 (1H, t, ^{3}J_{HH} = ^{4}J_{HF} = 8.7 Hz), 9.75 (1H, s, ArOH).
c) 3-[4-(2-Cloroetil)-3-fluorofenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Se preparó 3-[4-(2-Cloroetil)-3-fluorofenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida como se describe en el Ejemplo 1c partiendo de 4-(2-cloroetil)-3-fluorofenol y el ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico (3-metil-4-nitrofenil)amida. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash utilizando diclorometano como eluyente. Se cristalizó el producto a partir de diclorometano/heptano: p. f. 77-79ºC. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.97 (2H, t, ^{3}J = 6.9 Hz), 3.76 (2H, t, ^{3}J = 7.0 Hz), 3.98 (1H, d, ^{2} J_{gem} = 9.8 Hz), 4.23 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 9.7 Hz), aproximadamente 6.2 (1H, s ancho, -OH), 6.73 (1H, dd, ^{3}J = 8.5 Hz, ^{4}J = 2.4 Hz), 6.80 (1H, dd, ^{3}J_{HF} =12.1 Hz, ^{4}J_{HH} = 2.5 Hz), 7.24 (1H, t, ^{3}J_{HH} = ^{4} J_{HF} = 8.8 Hz), 7.87 (1H, dd, ^{3}J = 9.0 Hz, ^{4}J = 2.3 Hz),7.92 (1H, d, ^{4}J = 2.0 Hz), 8.03 (1H, d, ^{3}J = 9.0 Hz), aproximadamente 10.1 (1H, s ancho, -NHCO-).
Ejemplo 88 3-(4-Cianofenoxi)-N-(3-etil-4-nitrofenil)-2-hidroxi-2-metilpropionamida a) N-(3-Etil-4-nitrofenil)-2-metilacrilamida
Se preparó N-(3-Etil-4-nitrofenil)-2-metilacrilamida como se describe en el Ejemplo 1a partiendo de 3-etil-4-nitrofenilamina (W. Pfleiderer y colaboradores. US 2002/0146737 A1) y cloruro de metacriloilo. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash utilizando heptano/acetato de etilo (9:1) como eluyente. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.22 (3H, t, ^{3}J = 7.4 Hz), 1.97 (3H, s), 2.87 (2H, q, ^{3}J = 7.4 Hz), 5.62 (1H, s), 5.88 (1H, s), 7.81 (1H, dd, ^{3}J = 8.9 Hz, ^{4}J = 2.3 Hz), 7.83 (1H, d, ^{4}J = 2.2 Hz), 8.00 (1H, d, ^{3}J = 8.8 Hz), 10.21 (1H, s, -NHCO-).
b) Ácido 2-Metiloxirano-2-carboxílico (3-etil-4-nitrofenil)amida
Se añadió el ácido 3-Cloroperoxibenzoico (14,71 g, 0,08524 mol) en porciones a la solución en reflujo de N-(3-etil-4-nitrofenil)-2-metilacrilamida (6,68 g, 0,02852 mol) y 2,6-di-tert-butil-4-metilfenol (149 mg) en diclorometano (180 ml). Después de someter a reflujo durante 5 h se le permitió a la mezcla de reacción enfriarse hasta temperatura ambiente. Se filtró el ácido 3-clorobenzoico, y se extrajo el filtrado tres veces con Na_{2}CO_{3} 1 M y agua. Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y evaporó. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash utilizando diclorometano como eluyente. RMN ^{1}H (400 Hz, DMSO-d_{6}): 1.20 (3H, t, ^{3}J = 7.4 Hz), 1.55 (3H, s), 2.84 (2H, q, ^{3}J = 7.4 Hz), 2.99 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 5.1 Hz), 3.06 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 5.1 Hz), 7.81 (1H, dd, ^{3} J = 9.0 Hz, ^{4}J = 2.3 Hz), 7.85 (1H, d, ^{4}J = 2.2 Hz), 7.97 (1H, d, ^{3}J = 9.0 Hz), 9.88 (1H, s, -NHCO-).
c) 3-(4-Cianofenoxi)-N-(3-etil-4-nitrofenil)-2-hidroxi-2-metilpropionamida
Se preparó 3-(4-Cianofenoxi)-N-(3-etil-4-nitrofenil)-2-hidroxi-2-metilpropionamida como se describe en el Ejemplo 1c partiendo de 4-cianofenol y el ácido 2-metiloxirano-2-carboxílico (3-etil-4-nitrofenil)amida. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía flash utilizando heptano/acetato de etilo como eluyente por gradiente (9:1-6:4). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.21 (3H, t, ^{3}J = 7.4 Hz), 1.45 (3H, s), 2.86 (2H, q, ^{3}J = 7.5 Hz), 4.09 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 9.9 Hz), 4.33 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 9.8 Hz), 6.26 (1H, s ancho, -OH), 7.11 (2H, d, ^{3}J = 8.8 Hz), 7.74 (2H, d, ^{3}J = 8.7 Hz), 7.89 (1H, d, ^{3} J = 9.1 Hz), 7.94 (1H, s), 7.98 (1H, d, ^{3}J = 8.9 Hz), 10.17 (1H, s ancho,-NHCO-).
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Ejemplo 89 3-(4-Ciano-3-fluorofenoxi)-N-(3-etil-4-nitrofenil)-2-hidroxi-2-metilpropionamida
Se preparó 3-(4-Ciano-3-fluorofenoxi)-N-(3-etil-4-nitrofenil)-2-hidroxi-2-metilpropionamida como se describe en el Ejemplo 1c partiendo de 2-fluoro-4-hidroxibenzonitrilo y el ácido 2-metil-oxirano-2-carboxílico (3-etil-4-nitrofenil)amida. Se purificó el producto crudo dos veces por medio de cromatografía flash utilizando heptano/acetato de etilo como eluyente por gradiente y se llevo a cabo la purificación final por medio de HPLC preparativa. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.21 (3H, t, ^{3}J = 7.4 Hz), 1.44 (3H, s), 2.86 (2H, q, ^{3}J = 7.5 Hz), 4.12 (1H, d, ^{2}J_{gem} = 10.0 Hz), 4.38 (1H, d, ^{2}J_{gem} =10.0 Hz), 6.30 (1H, s ancho, -OH), 6.96 (1H, dd, ^{3}J = 8.7 Hz, ^{4}J = 2.2 Hz), 7.18 (1H, dd, ^{3}J_{HF} = 11.8 Hz, ^{4}J_{HH} = 2.3 Hz), 7.80 (1H, t, ^{3}J_{HH} = ^{4}J_{HF} = 8.3 Hz), 7.89 (1H, dd, ^{3}J = 8.9 Hz, ^{4}J = 2.2 Hz), 7.95 (1H, d, ^{4}J = 2.3 Hz), 7.98 (1H, d, ^{3}J = 9.0 Hz), 10.18 (1H, s, -NHCO-).
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Ejemplo 90 2-Hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-(3-metil-4-nitrofenil-amino)propionamida
Se preparó 2-Hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-(3-metil-4-nitrofenil-amino)propionamida como se describe en el Ejemplo 52 partiendo de 1,2-epoxi-2-metil-N-[3-metil-4-nitrofenil]-2-propanamida. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.62 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3,41 (1H, dd, J =13.6 Hz, J = 6.0 Hz), 3.83 (1H, dd, J =13.6 Hz, J = 6.9 Hz), 4.81 (1H, t, J = 6.3 Hz), 6.46 (1H, d, 2.1 Hz), 6.51 (1H, dd, J = 9.1 Hz, J = 2.5 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.9 Hz, J = 2.2 Hz), 7.59 (1H, d, J =1.8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.96 (1H, s).
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Ejemplo 91 3-[4-(3,3-dimetilureido)-3-fluorofenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida a) 3-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-1,1-dimetilurea
Se disolvió 4-Amino-3-fluorofenol (0,47 g; 3,0 mmol) en 15 ml de THF seco bajo atmósfera de nitrógeno, se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota cloruro de N,N'-dimetilcarbamilo (0,28 ml; 3,0 mmol). Se le permitió a la reacción calentarse hasta temperatura ambiente y luego se la sometió a reflujo durante 4 horas. Se enfrió nuevamente la reacción a 0ºC y se añadieron 0,2 ml de agua y se filtró la reacción. Se evaporó el licor madre, se disolvió en 25 ml de EtOAc, se lavó con 10 ml de Na_{2}CO_{3} 1 M, 10 ml de agua y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se purificó el producto por medio de cromatografía (EtOAc : tolueno 1:1). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 2.88 (6H, s), 6.48-6.58 (2H, m), 7.02-7.10 (1H, m), 9.65 (1H, s).
b) 3-[4-(3,3-dimetilureido)-3-fluorofenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Se preparó 3-[4-(3,3-dimetilureido)-3-fluorofenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil) propionamida como se describe en el Ejemplo 1 a partir de 3-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-1,1-dimetilurea y 1,2-epoxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil]-2-propanamida. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.42 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.88 (6H, s), 3.96 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.21 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.25 (1H, s), 6.68 (1H, dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 12.3 Hz, J = 2.7 Hz), 7.10-7.30 (1H, m), 7.86 (1H, s), 7.88 (1H, dd, J = 9.1 Hz, J = 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.15 (1H, s).
Ejemplo 92 3-(3-Fluoro-4-metanesulfonilaminofenoxi]-2-hidroxi 2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida a) N-(2-Fluoro-4-hidroxifenil)metanosulfonamida
Se disolvió 4-Amino-3-fluorofenol (0,254g; 2,0 mmol) en 10 ml de piridina seca bajo atmósfera de nitrógeno y se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,17 ml; 2,1 mmol) y se agitó durante tres días a temperatura ambiente. Se evaporó la reacción, se añadieron 25 ml de tolueno y se evaporó nuevamente. Se repitió la evaporación del tolueno. Se disolvió el residuo en 25 ml de EtOAc, se lavó con 20 ml de agua y se evaporó hasta sequedad para producir un sólido de color marrón rojizo de N-(2-fluoro-4-hidroxifenil)metanosulfonamida. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 2.93 (3H, s), 6.56-6.66 (2H, m), 7.14 (1H, t, J = 9.0 Hz), 9.17 (1H, s), 9.98 (1H, s).
b) 3-(3-Fluoro-4-metanesulfonilaminofenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida
Se preparó 3-(3-Fluoro-4-metanosulfonilaminofenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil) propionamida como en el Ejemplo 1 partiendo de 4-amino-2-fluorofenol y 1,2-epoxi-2-metil-N-[3-metil-4-nitrofenil]-2-propanamida. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.92 (3H, s), 3.99 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.24 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.25 (1H, s), 6.76 (1H, dd, J = 8.9 Hz, J = 2.0 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 12.1 Hz, J = 2.7 Hz), 7.23 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.29 (1H, s), 10.16 (1H, s).
Ejemplo 93 3-[4-(2-aminoacetilamino)-3-fluorofenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida a) tert-butil éster del ácido [(2-Fluoro-4-hidroxifenilcarbamoil)carbámico
Se disolvió ácido tert-Butoxicarbonilamino acético (= Boc-glicina) (0,256 g; 2,0 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} bajo atmósfera de nitrógeno y se enfrió a 0ºC. Se añadió DCC (0,412 g; 2,0 mmol) y se permitió que se calentara hasta temperatura ambiente. Se añadió 4-Amino-3-fluorofenol (0,350 g; 2,0 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} seguido por 5 ml de THF. Se agitó la reacción durante 2 horas a temperatura ambiente, se la sometió a reflujo durante 2 horas y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporó la reacción, se disolvió en 30 ml de EtOAc y se añadió algo de heptano con el propósito de precipitar los residuos (DHU) formados a partir de DCC. Se filtró y lavó el precipitado con heptano. Se evaporó el licor madre, se disolvió en 10 ml de EtOAc y se añadieron gota a gota 2 ml de tolueno para producir una precipitación. Después de la filtración se evaporó el filtrado para producir tert-butil éster del ácido [(2-fluoro-4-hidroxifenilcarbamoil)carbámico. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.39 (9H, s), 3.71 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.52-6.65 (2H, m), 7.00-7.07 (1H, m), 7.41-7.49 (1H, m), 9.34 (1H, s), 9.74 (1H, s).
b) tert-Butil éster del ácido ({2-Fluoro-4-[2-hidroxi-2-(3-metil-4-nitrofenilcarbamoil}metil)-carbámico
Se preparó tert-butil éster del ácido ({2-Fluoro-4-[2-hidroxi-2-(3-metil-4-nitrofenilcarbamoil}metil)-carbámico como se describe en el Ejemplo 1 partiendo de tert-butil éster del ácido [(2-fluoro-4-hidroxifenilcarbamoil)-carbámico y 1,2-epoxi-2-metil-N-[3-metil-4-nitrofenil]-2-propanamida. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.39 (9H, s), 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.73 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.97 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.22 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.24 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 9.3 Hz), 6.89 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.00-7.10 (1H, m), 7.60 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.88 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.93 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.46 (1H, s), 10.15 (1H, s).
c) 3-[4-(2-aminoacetilamino)-3-fluorofenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4- nitrofenil)-propionamida
Se disolvió tert-butil éster del ácido ({2-Fluoro-4-[2-hidroxi-2-(3-metil-4-nitrofenilcarbamoil}metil)-carbámico (0,160 g; 0,3 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} bajo atmósfera de nitrógeno y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota agota ácido trifluoroacético (0,5 ml) y se permitió que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente seguido por agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. Se evaporó la reacción hasta sequedad, se disolvió el residuo en 25 ml de EtOAc y se lavó con 10 ml de agua. Se añadió tolueno (25 ml) y se evaporó cuidadosamente hasta sequedad para producir 3-[4-(2-aminoacetilamino)-3-fluorofenoxi]-2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): 1.43 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.75-3.85 (2H, m), 3.98 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.24 (1H, d, J = 9.3 Hz), 6.25 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.95 (1H, d, J = 13.0 Hz), 7.60-7.72 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.93 (1H, s), 8.00-8.15 (4H, m), 10.05 (1H, s), 10.12 (1H, s).
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Referencias citadas en la descripción
Este listado de referencias citado por el solicitante es únicamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento europeo de la patente. Aunque se ha tenido gran cuidado en la recopilación, no se pueden excluir los errores o las omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad en este sentido.
Documentos de patente citados en la descripción
\bullet EP 100172 A [0005]
\bullet WO 0216310 A [0005]
\bullet EP 253503 A [0005]
\bullet EP 106565 B1 [0160]
\bullet WO 9853826 A [0005] [0015]
\bullet US 20020146737 A1 [0163]
Literatura citada en la descripción que no es de patente
\bulletMangelsdorf y colaboradores, Cell, 1995, vol. 83 (6), 835-839 [0002]
\bulletTucker, H. y colaboradores, J. Med. Chem., 1988, vol. 31, 954-959 [0005]
\bulletSchilling; Liao. Prostate, 1984, vol. 5, 581-588 [0040]
\bulletIsomaa y colaboradores, Endocrinology, 1982, vol. 111, 833-843 [0041]
\bullet A. C. Spivey y colaboradores, J. Org. Chem., 2000, vol. 65, 5253 [0138]
\bullet P. G. Baraldi y colaboradores, J. Med. Chem., 2002, vol. 45, 115 [0138]
\bullet H. K. A. C. Coolen y colaboradores, Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas, 1995, vol. 114 (2), 65 [0150]
\bullet J. M. Saá y colaboradores, J. Org. Chem., 1988, vol. 53, 4263 [0151]
\bullet D. R. Dimmel; D. Shepard. J. Org. Chem., 1982, vol. 47, 22 [0151]

Claims (12)

1. Compuestos de fórmula (I)
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9
en donde
R_{1} es metilo, etilo, hidroximetilo o -(CH_{2})_{n}-CHO, en donde n es 0-6;
R_{2} es nitro, ciano o halógeno;
R_{3} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}) o haloalquilo (C_{1}-C_{7});
R_{4} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}), COR_{10} o SO_{2}R_{13};
X es O o NH;
A es un grupo seleccionado de:
10
en donde R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo (C_{1}-C_{7}), haloalquilo (C_{1}-C_{7}), cianoalquilo (C_{1}-C_{7}), amino, mono o dialquilamino (C_{1}-C_{7}), aminoalquilo (C_{1}-C_{7}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{7}) alquilo (C_{1}-C_{7}), -NHCOR_{10}, -N(COR_{10})_{2}, -COR_{11}, -OR_{12}, -OSO_{2}R_{13}, -SO_{2}R_{14}, -NHSO_{2}R_{13} o -SR_{15} o un anillo imida; o R_{5} y R_{6}, R_{6} y R_{7}, R_{7} y R_{8}, o R_{8} y R_{9} forman, junto con cualquiera de los átomo(s)a los cuales están unidos, un anillo carboxílico aromático o alifático condensado de 5 a 7 miembros o un anillo heterocíclico condensado de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomo(s) seleccionado(s) de N, O y S;
R_{10} y R_{11} son independientemente alquilo (C_{1}-C_{7}), alquenilo (C_{2}-C_{7}), haloalquilo (C_{1}-C_{7}), aminoalquilo (C_{1}-C_{7}), mono o dialquilamino (C_{1}-C_{7}) alquilo (C_{1}-C_{7}), arilo (C_{6}-C_{10}), -N(R_{16})_{2} o -OR_{17};
R_{12} y R_{15} son independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}), alquenilo (C_{2}-C_{7}), haloalquilo (C_{1}-C_{7}), aminoalquilo (C_{1}-C_{7}), mono o dialquilamino (C_{1}-C_{7}) alquilo (C_{1}-C_{7}), arilo (C_{6}-C_{10}), -COR_{18};
R_{13} y R_{14} son independientemente alquilo (C_{1}-C_{7}) o alquenilo (C_{2}-C_{7}), haloalquilo (C_{1}-C_{7}) o arilo (C_{6}-C_{10});
R_{16} y R_{17} son independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}), alquenilo (C_{2}-C_{7}), haloalquilo (C_{1}-C_{7}), aminoalquilo (C_{1}-C_{7}) o arilo (C_{6}-C_{10});
R_{18} es alquilo (C_{1}-C_{7}), alquenilo (C_{2}-C_{7}), haloalquilo (C_{1}-C_{7}) o arilo (C_{6}-C_{10});
R_{19} y R_{20} son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}) o alquenilo (C_{2}-C_{7});
y en donde cada residuo arilo o de anillo definido anteriormente puede estar sustituido;
y sales farmacéuticamente aceptables y ésteres de las mismos.
2. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en donde R_{4} es hidrógeno y R_{3} es metilo.
3. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2, en donde X en O.
4. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R_{1} es metilo o hidroximetilo y R_{2} es nitro o ciano.
5. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo (C_{1}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{7}), haloalquilo (C_{1}-C_{7}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{7}) o -NHCOR_{10}, en donde R_{10} es alquilo (C_{1}-C_{7}), haloalquilo (C_{1}-C_{7}), hidroxi o alcoxi (C_{1}-C_{7}).
6. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 5, en donde al menos uno entre R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} es un halógeno.
7. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 6, en donde al menos dos entre R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} se seleccionan de un grupo que consiste de halógeno, ciano y acetamido.
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso en el tratamiento o la prevención de la deficiencia de andrógenos.
10. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 9 para administración oral.
11. El uso de un compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de deficiencia de andrógenos.
12. El uso de acuerdo a la reivindicación 11 en el cual se adapta el medicamento para administración oral.
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Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7205437B2 (en) * 1996-11-27 2007-04-17 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators
US7518013B2 (en) 2000-08-24 2009-04-14 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators
US7759520B2 (en) 1996-11-27 2010-07-20 University Of Tennessee Research Foundation Synthesis of selective androgen receptor modulators
US20090264534A1 (en) * 1996-11-27 2009-10-22 Dalton James T Selective androgen receptor modulators
US7645898B2 (en) 2000-08-24 2010-01-12 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and method of use thereof
US8008348B2 (en) 2001-12-06 2011-08-30 University Of Tennessee Research Foundation Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators
US7622503B2 (en) 2000-08-24 2009-11-24 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US8445534B2 (en) 2000-08-24 2013-05-21 University Of Tennessee Research Foundation Treating androgen decline in aging male (ADAM)-associated conditions with SARMs
US7855229B2 (en) 2000-08-24 2010-12-21 University Of Tennessee Research Foundation Treating wasting disorders with selective androgen receptor modulators
US7919647B2 (en) 2000-08-24 2011-04-05 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7547728B2 (en) 2001-12-06 2009-06-16 University Of Tennessee Research Foundation Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators
US8853266B2 (en) 2001-12-06 2014-10-07 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
JP2006506369A (ja) 2002-10-15 2006-02-23 ユニバーシティ・オブ・テネシー・リサーチ・ファウンデーション メチレン架橋選択的アンドロゲン受容体調節剤及びその使用方法
US8309603B2 (en) 2004-06-07 2012-11-13 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
CN1805921A (zh) 2003-12-16 2006-07-19 Gtx公司 选择性雄激素受体调节剂的前药及其使用方法
AU2005214167B2 (en) 2004-02-13 2008-08-07 Warner-Lambert Company Llc Androgen receptor modulators
CA2563291A1 (en) 2004-04-13 2005-10-27 Warner-Lambert Company Llc 4-cyano-phenoxy-alkyl carboxyl derivatives as androgen modulators
BRPI0509980A (pt) 2004-04-22 2007-10-16 Warner Lambert Co moduladores de androgênio
US9889110B2 (en) 2004-06-07 2018-02-13 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions
US9884038B2 (en) 2004-06-07 2018-02-06 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof
WO2005120483A2 (en) * 2004-06-07 2005-12-22 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
BRPI0513020A (pt) 2004-07-08 2008-04-22 Warner Lambert Co moduladores de andrÈgenio, seus usos, composição farmacêutica, formulação farmacêutica tópica e artigo de fabricação
TW200724139A (en) 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators
RU2435756C2 (ru) * 2006-03-03 2011-12-10 Орион Корпорейшн Избирательные андрогенные рецепторные модуляторы
US9730908B2 (en) 2006-08-24 2017-08-15 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US10010521B2 (en) 2006-08-24 2018-07-03 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US9844528B2 (en) 2006-08-24 2017-12-19 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US7968603B2 (en) 2007-09-11 2011-06-28 University Of Tennessee Research Foundation Solid forms of selective androgen receptor modulators
AU2009215843B2 (en) 2008-02-22 2011-09-08 Ellipses Pharma Ltd Selective androgen receptor modulators
US8268872B2 (en) 2008-02-22 2012-09-18 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
CA2788907A1 (en) 2010-02-04 2011-08-11 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
SI2568806T1 (sl) 2010-05-12 2016-09-30 Radius Health, Inc. Režimi zdravljenja
US8642632B2 (en) 2010-07-02 2014-02-04 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
US9133182B2 (en) 2010-09-28 2015-09-15 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
FR2982261B1 (fr) 2011-11-04 2014-06-13 Galderma Res & Dev Nouveaux amides, et leur utilisation pharmaceutique ou cosmetique
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
MX375256B (es) 2012-07-13 2025-03-06 Gtx Inc Metodo para tratar canceres de mama positivos a receptor de androgeno (ar) con modulador de receptor de androgeno selectivo (sarms).
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US9421264B2 (en) 2014-03-28 2016-08-23 Duke University Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
EP4035664A3 (en) 2014-03-28 2022-11-30 Duke University Treating cancer using selective estrogen receptor modulators
MX2017004819A (es) * 2014-10-16 2018-06-12 Gtx Inc Metodos de tratamiento de transtornos urológicos usando sarm.
US10441570B2 (en) 2015-04-21 2019-10-15 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) Ligands and methods of use thereof
US10093613B2 (en) 2015-04-21 2018-10-09 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10035763B2 (en) 2015-04-21 2018-07-31 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
RU2019115778A (ru) 2015-04-21 2019-06-24 Джи Ти Икс, ИНК. Селективные лиганды - разрушители андрогенных рецепторов (sard) и способы их применения
US10806720B2 (en) 2015-04-21 2020-10-20 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10865184B2 (en) 2015-04-21 2020-12-15 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
JP2018513179A (ja) * 2015-04-21 2018-05-24 ジーティーエックス・インコーポレイテッド 選択的アンドロゲン受容体分解剤（ｓａｒｄ）リガンド及びその使用方法
US10654809B2 (en) 2016-06-10 2020-05-19 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US9834507B2 (en) * 2015-04-21 2017-12-05 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10017471B2 (en) 2015-04-21 2018-07-10 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
TWI726969B (zh) 2016-01-11 2021-05-11 比利時商健生藥品公司 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物
US11230523B2 (en) 2016-06-10 2022-01-25 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
RU2769527C2 (ru) 2016-06-22 2022-04-01 Эллипсес Фарма Лтд Способы лечения ar+ рака молочной железы
DK3565542T3 (da) 2017-01-05 2024-07-01 Radius Pharmaceuticals Inc Polymorphic forms of rad1901-2hcl
KR102792490B1 (ko) 2018-07-04 2025-04-04 래디어스 파마슈티컬스, 인코포레이티드 Rad1901-2hcl의 다형 형태
WO2020051344A1 (en) 2018-09-05 2020-03-12 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (sard) ligands and methods of use thereof
WO2020051260A1 (en) * 2018-09-05 2020-03-12 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (sard) ligands and methods of use thereof
WO2020073017A1 (en) * 2018-10-05 2020-04-09 University Of Tennesse Research Foundation Selective androgen receptor degrader (sard) ligands and methods of use thereof
MX2021009569A (es) 2019-02-12 2021-09-08 Radius Pharmaceuticals Inc Procesos y compuestos.

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE28864T1 (de) * 1982-07-23 1987-08-15 Ici Plc Amide-derivate.
US6995284B2 (en) * 2000-08-24 2006-02-07 The University Of Tennessee Research Foundation Synthesis of selective androgen receptor modulators
US7547728B2 (en) 2001-12-06 2009-06-16 University Of Tennessee Research Foundation Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators
CA2420279C (en) * 2000-08-24 2011-07-19 The University Of Tennessee Research Corporation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7026500B2 (en) * 2000-08-24 2006-04-11 University Of Tennessee Research Foundation Halogenated selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US6838484B2 (en) * 2000-08-24 2005-01-04 University Of Tennessee Research Foundation Formulations comprising selective androgen receptor modulators
AU2003216174C1 (en) * 2002-02-07 2010-01-28 University Of Tennessee Research Foundation Treating benign prostate hyperplasia with SARMs
BR0312172A (pt) * 2002-06-17 2005-04-05 Univ Tennessee Res Foundation Moduladores seletivos receptores de androgênio em ponte de nitrogênio e seus métodos de uso
JP2006505563A (ja) * 2002-10-15 2006-02-16 ジーティーエックス・インコーポレイテッド 選択的アンドロゲン受容体調節剤による肥満治療
CA2501874A1 (en) * 2002-10-16 2004-04-29 Gtx, Inc. Treating androgen decline in aging male (adam)-associated conditions with sarms
MXPA05007536A (es) * 2003-01-13 2005-10-20 Gtx Inc Sintesis a gran escala de moduladores de receptor de androgeno selectivos.
EP1594490A4 (en) * 2003-01-22 2006-03-22 Gtx Inc TREATMENT OF WOMEN ANDROGEN DISEASE ASSOCIATED DISORDERS (ADIF) USING ANDROGENIC RECEPTOR MODULATORS (SARM)

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