PT98284A - Processo de preparacao de derivados de oxamidas e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

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Siegfried Benjamin Christen Iv
Klaus Max Esser
Cornelia Jutta Forster
Michael Dominic Ryan
Philip Leonard Simon
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Description

72 861 SBC CASE 14511-CIP 3 -5“
MEMÓRIA DESCRITIVA
Campo... cio......Invento 0 presente invento descreve a preparação de novos derivados da oxamida, de composições farmacêuticas que contenham estes compostos e o seu uso no tratamento de doenças alérgicas e inflamatórias e na inibição da produção do Factor de Necrose de Tumores (INF)-
Antecedentes do.....Invento A asma bronquica é uma doença complexa, resultante de múltiplos factores, caracterizado pelo estreitamento reversível da arvore respiratória e pela hipei—reactividade do tracto respiratório a estímulos externos., A identificação de novos agentes terapêuticos para a asma, tem-se tornado difícil pelo facto de múltiplos mediadores serem responsáveis pelo desenvolvimento da doença. Assim parece improvável que a eliminação dos efeitos dum só mediador tenha um efeito substancial sobre os três componentes da asma crónica. Uma alternativa a este "tratamento de mediadores" é regular a actividade das células responsáveis pela patofisiologia da doença.
Um caminho deste tipo é elevar os níveis da cAMP (3* ..S^-mo-nofosfato cíclico da adenosina). Tem-se demonstrado que a AMP cíclica é um segundo mensageiro mediador das respostas biológicas de uma ampla gama de hormonas, neurotransmissores e drogas; Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Congress Ex-cerpta Medica, pgs 17-29, 1973). Quando os agonistas apropriados se ligam a receptores específicos da superfície da célula, a ade-nilato-cilase é activada, a qual converte o Mg+2-ATP em cAMP de forma acelerada. A AMP cíclica modula a actividade da maior parte, senão todas, das células que contribuem para a patofisiologia da asma extrínseca (alérgica). Assim, uma elevação da cAMP produziria efeitos benéficos incluindo: 1) relaxação dos músculos lisos da /9 -6 72 861 SBC CASE 14511-CIP 3 «s*^ ,-'""·!!,'·
U árvore respiratória, 2) inibição da libertação dos mediadores das células mastro, 3) supressão da desgranulação neutrofilica, 4) inibição da desgranulação de basofílos, e 5) inibição da activa-ção de monocitos e macrófagos. Portanto, os compostos que acti-vam a adenilato-ciclase ou que inibem PDE devem ser eficazes na supressão da activaçâo inconveniente do músculo liso da árvore respiratória e de uma vasta gama de células inflamatórias. o principal mecanismo celular da inactivação da cAMP é a hidrólise da ligação 3'-fosfodiéster por um ou mais de uma família de iso-zimas chamadas fosfodiesterases cíclicas de nucleótidos (PDEs).
Demoristrou-se agora que um isozima distinto de fosfodieste-rase ciclica de nucleótido (PDE), a PDE IV, e responsável pela quebra da AMP ciclica no musculo liso da arvore respiratória e das células inflamatórias. (Torphy, “Phosphodiesterase Iso-zymes: Potential Targets for Novel Anti-asthmatic Agents" in New Drugs for Asthma, Barnes, ed. IBC Technical Services Ltd. (1989)). A pesquisa indica que a inibição deste enzima não sõ relaxa o músculo liso da árvore respiratória como também suprime a desgranulação das células mastro, basófilos e neutròfilos ao mesmo tempo que inibe a activaçâo de monocitos e neutrofilos. Além disso, os efeitos benéficos dos inibi dores da PDE IV são nitidamente potenciados quando a actividade da adenilato-ciclase das células-alvo é elevada por hormonas ou autocoides apropriados, como seria o caso in vivo. Assim, os iníbidores da PDE IV serão eficazes no pulmão asmático onde os níveis de prostaglandina E2 e prostaciclina (activadores da adenilato-ciclase) são elevados. Estes compostos proporcionam uma abordagem da farmacoterapia única da asma brônquica e apresentam vantagens terapêuticas significativas sobre os agentes correntemente comercializados.
Os compostos deste invento inibem também a produção in vivo do Factor de Necrose de Tumores (TNF), uma glicoproteína do soro. Uma produção excessiva ou não regulada de TNF está implicada na medição ou exarcebação de várias doenças incluindo a artrite reu~ matoide, espondilite reumatoide, osteoartrite, artrite gotosa e outros estados artríticos; sepsia, choque séptico, choque endo-
72 861 SBC CASE 14511-CIP 3 -7-tóxico, sepsia gram-negativa, síndroma do choque toxico, sS&droma»' da dificuldade respiratória do adulto, malária cerebral, doença inflamatória crónica pulmonar, silicose, sarcoisosis pulmonar, doenças da ressorpçâo ossea, danos da reperfusáo, reacçâo enxerto vs hospedeiro, rejeições de aloenxertos, febre e mialgias devidas a infecção como a gripe, caquexia devida a ínfecção ou doença, caquexia devida ao síndroma de imunodeficiência adquirida (SIDA), SIDA, ARC (complexo relacionado com SIDA), formação que-loide, formação de tecidos de cicatrizes, doença de Crohn, colite ulcerosa ou pírese. 0 SIDA resulta da ínfecção de línfócitos I com o Vírus da Imunodef iciência Humana (HIV). Foram identificados pelo menos três tipos ou estirpes de HIV, isto é, HIV-1, HIV-2 e HIV-3, Em consequência da infecção pelo HIV, a imunidade mediada das células T é prejudicada e os indivíduos infectados manifestam graves infecções de ocasião e/ou neoplasmas fora do comum. A entrada de HIV no linfócito T requer a activação do linfócito T. Outros vírus, como o HIV-1, HIV-2, infectam os linfócitos T após a activação da célula T e a expressão e/ou réplica da proteína do vírus é mediada ou mantida pela activação dessa célula T. Quando o linfócito T activado é infectado com HIV, o linfócito T deve continuar a ser mantido em estado activado para permitir a expressão do gene de HIV e/ou a réplica de HIV. As monoquinas, especifica-mente o TNF, estão implicados na expressão da proteína do HIV na célula T mediada activada e/ou na réplica do vírus, desenpenhando o papel de manter a activação do linfócito T. Portanto, a intei— ferência com a actividade da monoquina, como por inibição da produção da monoquina, nomeadamente o TNF, num indivíduo injectado pelo HIV, ajuda a limitar a manutenção da activação da célula I reduzindo portanto a progressão da infecciosidade do HIV até células anteriormente não infectadas, o que resulta num abrandamento ou eliminação da progressão da disfunção imune causada pela infecção pelo HIV. Os monõcitos, macrófagos e células correlacionadas como as células kupffer e gliais, têm também sido implicados na manutenção da infecção pelo HIV. Estas células, como as células T, são alvo da réplica virai e o nível de réplica virai depende do estado de activação das células. [Ver Rosenberg -8- SBC CASE 14511-CIP 3 £.£......§1.,.., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Im- munology, Vol. 57, (1989)]. Demonstrou-se que as monoquinas, tais como o TNF, activam a réplica do HIV em monócitos e/ou macrófagos [Ver Poli, et al,, Proc. Natl. Acad. Sei., 87:782-784 (1990)], e, portanto, a inibição da. produção ou actividade da monoquina ajuda a limitar a progressão do HIV, como acima se disse para as células T. 0 INF tem também sido implicado em vários papeis ligados a outras ínfecções virais tais como as do citomegalovírus (CMV), virus da gripe e o vírus herpes, por razões semelhantes ás já citadas. A capacidade de controlar os efeitos adversos do TNF é acrescentada pelo uso de compostos que inibem o TNF em mamíferos que de tal necessitem. Permanece porém a necessidade de compostos que sejam úteis no tratamento de doenças mediadas pelo TNF que sejam exacerbadas ou provocadas pela produção excessiva e/ou não regulada de TNF.
Sumário.....do.....Invento
Este invento refere-se à preparação de novos compostos de Fórmula (1), como abaixo se indica, e de composições farmacêuticas que compreendem um composto de Fórmula (1) ou um seu sal far-maceuticamente aceitável e um veículo ou diluente farmaceutica-mente aceitáveis.
Este invento refere-se também a um processo de inibir a produção de TNF num mamífero, incluindo o Homem, processo que compreende administrar a um paciente necessitado desse tratamento, uma quantidade eficaz, inibidora de TNF, de um composto de Fórmula (1). Este processo pode ser usado como tratamento profilático ou de prevenção de certas doenças mediadas pelo TNF.
Este invento descreve também um processo de tratamento de um ser humano afectado pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), que compreende administrar a esse ser humano uma quantidade eficaz, inibidora do TNF, de um composto de Fórmula (1). 72 861 SBC CASE 14511-CIP 3
...X
9
Os compostos de Fórmula (1) são também úteis no tratamento de outras infecções viraisB onde essas viroses sejam sensíveis à regulação pelo INF ou que elicitem a produção de TNF in vivo. Os vírus abrangidos peio tratamento sáo os sensíveis à inibição, por exemplo por decréscimo da réplica, directa ou indirectamente, pelos inibidores de INF de Fórmula (1)« Estes vírus incluem mas não estão limitados a; HIV-1, HIV-2 e HIV-3 como acima se mencionou. Citomegalovirus (CMV), Gripe e Herpes Simplex.
Este invento refere-se também a um processo de inibição da fosfodiesterase IV em animais, incluindo o Homem, que compreende administrar, a um paciente necessitado, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (la), como abaixo se indica. 0 invento apresenta ainda um processo de tratamento de doenças alérgicas e inflamatórias, que compreende administrar a um paciente, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (la). 0 invento apresenta ainda um processo de tratamento da asma, que compreende administrar a um paciente, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (la).
Qsscri.ç.âo.....Detalhada do Invento
Os compostos deste invento úteis para tratar doenças mediadas pelo TNF, por Inibição ou redução dos níveis in vivo de TNF, são representados pela estrutura:
FORMULA (1) onde:
Rx é um alquilo cíclico em C4~C6, opcionalmente substituído por um a três grupos metilo ou por um grupo etilo; alquilo em opcionalmente substituído por 1 ou mais halogéneos, -(CH2)nC00-(CH2)mCH3, (CH2)n0(CH2)mCH3, (CH2)pQH, -QH2C5H9, -10- 0 72 861 SBC CASE 14511-CIP 3
CH2“C3Hi^, — Cc^Hçj, ou n é 2 a 4; m é 0 a 2; p é 2 a 4; X é YR2» halogeneo, nitro, amino, dialquílamina em ^^2* monoalquilamina em ou formílamina; Y é 0 ou S(Q)m»; m” é 0 a 2; R2 é ~CH3 ou --CH2CH3 opcionalmente substituídos por 1 ou mais halogéneos; R3 é H, ORy, onde R7 é alquilo e pode estar opcionalmente substituído por 1 ou átomos de mais flúor, CN, F, alquilo em cl“c:2’ alquilo em C·^-^ substituído por 1 ou mais átomos de flúor, c(o)or7, ch2nr7r8, ch2or7, c(o)nr7r8 ou CH2NR7C(0)C(0)NR7R8; com a condição de que quando R3 for OH, então Rjl2 será hidrogénio ou CH3; R4 é H, F, CN, alquilo em Cjl-C2 opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor, C(0)NR7R8, C(0)0R7; r12 é hidrogénio, F, CN ou -CH3 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de flúor, ou R3 e R12 juntos podem formar uma porção (=0) ceto; R3 e H, 0R7, -(CH2)mAr opcionalmente substituído ou alquilo em Cjl-C6 opcionalmente substituído;
Ar é 2-, 3- ou 4-piridilo, pirimidílo, piridazilo, 2-imida-zolilo, morfolino ou fenilo; R6 é or8, nr7or7, nr7-nr7r8, nr7r8, -0CH2-NR7C(0)R1jl, -0CH2C(0)NR9R1o, -0CH(R7)-0C(0)(alquil em Όχ-04), -0CH(R7)-C(0)O (alquil em 0^-0'3); c
R7 é hidrogénio ou alquilo em C^-c3; R8 é hidrogénio, alquilo em C1“C3 ou arilo; R9 é hidrogénio, CH3, CH2CH3 ou CH2CH20H; R-^q é hidrogénio, CH3, CH2CH3, CH2CH20H ou CH2C0NH2; -11- 72 861 SBC CASE 14511-CIP 3 R1JL é CH3 ou fenilo; e q é 0 ou 1; com a condição de R^ não ser alquilo em C2~C4 quando R6 for OH ou QCHg, quando X for YR2 e R2 for CH3 ou CH2CHg, e quando Y for oxigénio; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Este invento também se refere ao uso e novos compostos de Fórmula (la) para inibição da fosfodiesterase IV, cujo processo compreende administrar a um paciente necessitado, incluindo o Homem, uma quantidade eficaz, inibidora da PDE IV, de um composto de Fórmula (la).
Os compostos de Fórmula (la), são facilmente identificáveis como um subgénero dos compostos de Fórmula (1) e são representados pela estrutura:
Formula (la) onde: R^ é alquilo cíclico em C4~C6, opcionalmente substituído por um a três grupos metilo ou por um grupo etilo; alquilo em C-^-C^ substituído por 1 ou rrtais átomos de flúor, alquilo em C2-Cy,
(CH2)n0(CH2)mCH3, ”(CH2)nC00(CH2)mCH3, ~CH2C5H9, CH2-C3H5 o n é 2 a 4; m é 0 a 2; X é YR2; Y é 0 ou S(0)m>; m* é 0 a 2; R2 é -CHg ou ~CH2CHg opcionalmente substituído por 1 ou mais átomos de flúor; R3 é escolhido entre H, ORy onde Ry, como alquilo, pode estar opcionalmente substituído por 1 ou mais átomos de flúor, CN, F, alquilo em C^-C,^ opcionalmente substituído por 1 ou mais átomos de flúor; C(0)0Ry, CH2NRyR8, CH20R7, C(0)NR7R8 ou 72 861 SBC CASE 14511-CIP 3 -12
CH2NHC(0)C(0)NR7R8; com a condição de que quando R3 for OH então r12 será· hidrogénio ou metilo;
Ri2 é hidrogénio, F, CN, ou -CH3 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de flúor; ou R3 e R12 .íuntos podem formar uma porção (=0.) ceto; é Η, alquilo em opcionalmente substituído por 1 ou mais átomos de flúor, CN, C(0)NR7R8, C(0)0R7s
Rt, é H, QR7» alquilo em C^-C^ opciorialmerite substituído ou -(CH2.)mAr opcionalmente substituído;
Ar é 2-, 3~ ou 4--piridilo, pirimidilo, piridazilo, 2-imida-zolilo, morfolíno ou fenilo; r6 é qr7, nr7or7, nr7r8, nr7-nr7r8, -och2-nr7c(o)r1;L!i -0CH2C(0)NR9R10b -0CH(R7)-0C(0)(alquil em Cx-C4), -0CH(Ry;- -C(0)0(alquil em Cx~C3),
R7 e R8 são, independentemente um do outro, hidrogénio ou alquilo em C2-C3; R9 é hidrogénio, -CH3, -CH2CH3 ou -CH2CH2GH; R10 é hidrogénio, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH20H ou CH2C0NH2; R·^ é CH3 ou fenilo; e q é 0 ou 1; com a condição de R^ não ser alquilo em C-g-C^ quando R6 for OH ou OCH3, quando X for YR2 onde R2 ê CH3 ou CH2CH3, e quando Y for oxigénio; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis»
Estão também incluídos os sais complexos, farmaceuticamente aceitáveis, dos compostos de Fórmulas (l) e (la) que possam foi— mar sais.
Os substituintes opcionais preferidos para o termo R3 em ambas as Fórmulas (1) e (la) para os grupos ~(CH2)mAr e alquilo em ^-06 são substituintes escolhidos de entre hidrogénio, 4 13- 72 861. SBC CASE 14511-CIP 3 -CH2(CH2)t~NRyC(0)CH3 onde C^~C4, N02 5 CN , — NR-yRg, t é O a 5; C02R7 , ORy, F, Br, Cl, c(o)nr7r8, alcoxilo em C(S)NR7R8? -NRyC(=NCN)-S-(alquil em Ci-C3), -NRyC(=NCN)-HR7Rg, -NRyC (0) NRyRg,, ~NRyC(0)C(0)-NRyR8, ~C(~NRy)-NRyRg, -S(0)mCH3, -C(=NR7)-S(alquil em C1-C3), NR7-S(0)2-(alquil em Ci*-C3), -oc(o)-r7, -OC(0)-NR7R8,NR7S(0)2CF3,-NR7CÍO)C(O)-0R7,-NR7C(O)R7,-NR7CC0)0R7,
em alternativa, os substituintes r?r8 na porção NRyRg podem ciclizar formando um anel de 5 ou 6 membros que opcionalmente podem conter alguma insaturação e/ou conter um heteroátomo adicional escolhido de entre oxigénio, azoto ou enxofre -
Os grupos Rg preferidos para os compostos de ambas as Fórmulas (1) e (la) são H, OH, CH3, -CH2-(NHC(0)CH3)-C6H4 ou [(NHAc)]-“C6m45 bre,f vencia a porção NHAc está substituída na posição para do anel fenilo; e R7 é hidrogénio. Quando R5 for 0R7, então R7 é um alquilo inferior de l a 10 átomos de carbono.
Os grupos alquilo, preferidos, quando o termo R6 for -0CH(R7)-00(0)-(alquil em C-^-C^) será t-butilo; e quando R6 for -0CH(R7)-C(0)0(alquil em ^-¾) será CH3 ou CH2CH3. Os grupos Ró preferidos para ambas as Fórmulas (1) e (la) são -NH2, -0H,, -OCH3, -NH0H nhnh2, 4-piridil)
-N(CH3)2, OU -NH(CH2)q-(2, 3, ou
Em alternativa para a porção R^, os termos RyRg e R9R10 nos grupos NRyRg e NR9R10, respectivamente, podem também ciclizar para formar um anel de 5 ou 6 membros que opcionalmente podem conter alguma insaturação e/ou conter um heteroátomo adicional escolhido de entre oxigénio, azoto ou enxofre.
Os substituintes preferidos de R3 são flúor, ciano, alquilo 72 861 SBC CASE 14511-CIP 3
-14- em C^“C2 opcionalmente substituído por 1 ou mais átomos de flúor ,. De preferência os grupos alquilo substituídos com flúor sâo -CF·*, -CHF2, -CF2CHF2 ou CH2CHF2, Quando R3 for GR7, o termo Ry será de preferência hidrogénio e quando R3 ou R4 forem CCO)OR?s, então Ry terá de preferência 1-2 carbonos.
Os substituintes preferidos R4 em compostos de ambas as Fórmulas (1) e (la) são hidrogénio,, CN ou alquilo em opcionalmente substituído por 1 ou mais átomos de flúor. 0 anel Ar nos compostos de ambas as Fórmulas (1) e (la) está de preferência substituído na posição para. Os grupos Ar preferidos sâo fenilo ou 2-, 3- ou 4-piridilo.
Quando Rx, nos compostos de ambas as Fórmulas (1) e (la), for um alquilo em Cx-C? substituído por 1 ou mais halogéneos, os halogéneos serão de preferência flúor e cloro, com maior preferência será um alquilo em Cx-C4 substituído por 1 ou mais átomos de flúor, com maior preferência substituído 1 a 3 vezes por flúor. 0 comprimento de cadeia mais preferido é de 1 ou 2 carbonos, e prefere-se uma porção -CF3, -CHF2, -CF2CHF2 ou -CH2CHF2. São mais preferidos os compostos em que Rx seja ciclopentilo, -CHF2 ou CH3. São mais preferidos ainda, os compostos onde Rx seja ciclo- pentilo,
Quando R2, nos compostos de ambas as; Fórmulas (1) e (la), for um alquilo em C^Cj. substituído por 1 ou mais halogéneos os halogéneos serão de preferência flúor e cloro, com maior preferência substituídos 1 ou mais vezes por flúor, ainda com maior preferência 1 a 3 vezes por flúor. Prefere-se uma porção -CF3, CHF2, GF2CHF2 ou -CH2CHF2- A maior preferência vai para uma parte CHF2- Sâo grupos X preferidos para ambas as Fórmulas (1) e (la) aqueles em que X seja YR2 onde Y é oxigénio e R2 é meti lo, ou alquilo substituído com flúor, específicamente um alquilo em CX-C2, tal como as porções -CF3, GHF2 ou -CH2CHF2„ Para os compostos de Fórmula (1) onde a porção R2 está substituída por 1 ou mais halogéneos, os halogéneos serão de preferência flúor e
72 861 SBC CASE 14511-CIP 3 -15- cloro. São compostos preferidos, de ambas as Fórmulas Cl) e (la) aqueles em que R-l e ciclopentilo, meti Io, CHF2, CF3, -CHgCHF-g ou CF2CHF2; R2 é metilo, CH2F, CHF2, CF3, ~CH2CHF2 ou -CF2CHF2; X è YR2; R4 é hidrogénio ou CH3; R3 é hidrogénio, CH3, alquilo em Ci~C2 substituído por flúor; C(0)0CH3, C(0)0CH2CH3, C0NH2, CH20H, F ou CN; Rjl2 é hidrogénio, metilo, F ou CN; R5 é H, OH, CH3, .CH2_0_NHACou _^_NHA; e r6 é -nh2, -oh, -och3, -nhoh, -nhnh2, -N(CH3)2, -NH-CH2—^ β—NQ2 ou -NH(CH2)q-(2-,3- ou 4-piridil) São compostos mais preferidos, de Fórmula (1) e (la), aqueles em que é cíclopentilo ou CHF2; R2 © metilo ou CHF2; Y é oxigénio; R3 é H, CN ou metilo; R4 é hidrogénio; R12 é hidrogénio ou metilo; R3 é hidrogénio ou metilo; e Rè é -NH2, OH, -QCH3 ou -NHOH,
Os compostos de Fórmula (1), ern que Rjl é alquilo em C2~C4 e R6 é OH ou OCH3, X é YR2 e R2 é CH3 ou CH2CH3, e Y é oxigénio, são também úteis como inibidores do TNF e no tratamento de estados de doenças dele derivados. Estes subgéneros de compostos são daqui em diante denominados como compostos de Fórmula (lb). São compostos especíalmente preferidos para uso tanto como inibidores do TNF como de PDE IV, os seguintes; N-[2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)etil]oxamida N-[2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)propil]oxamida N-[2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-metilpropil]oxamida N-[2-ciano-2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)etil]oxamida N~[2-ciano-2~meti1-2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifen i1)eti13-oxamida N-[2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)etil]-N-metiloxamida N-[2-(4-difluorometoxi-3-metoxifenil)etil]oxamida N-[2-(3-difluorometoxi-4-metoxifenil)etil]oxamida e 72 861 SBC CASE 14511-CIP 3
s -C
16- N-[2-(3,4-bis-difluorometoxifeni1)eti1]oxamida-Um outro aspecto do presente invento é a preparação de novas composições farmacêuticas de Fórmula (1) que compreende um veiculo ou diluente farmaceutícamente aceitáveis e um composto de Fórmula (1) ou um seu sal farmaceutícamente aceitável.
Os compostos do presente Invento podem conter um ou mais átomos de carbono assimétrico e podem existir sob formas racémi-cas e formas opticamente activas» A preparação de todos estes compostos está contemplada pelo âmbito do presente invento.
Pelos termos grupos "alquilo inferior" ou "alquilo" em C^-Cy aqui usados pretende-se significar que incluem tanto os radicais de cadeia linear como ramificada, de 1 a 7 átomos de carbono, a não ser que o comprimento da cadeia esteja limitado, incluindo mas não limitados a, por exemplo, metilo, etilo, η-propilo, Iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo e semelhantes.
Pelo termo "arilo" aqui usado, em qualquer combinação como por exemplo "ariloxilo", "arilalquílo", pretende-se significar fenilo ou naftilo.
Pelo termo "halo" aqui usado, pretende-se significar todos os halogéneos, isto é, cloro, fluoro, bromo e iodo.
Pelos termos "Inibição da produção de IL-1" ou "inibição da produção de TNF" pretende-se significar a) uma redução de níveis excessivos in vivo de IL-1 ou TNF, respectivamente, no Homem, até aos níveis normais ou abaixo dos níveis normais, por Inibição da libertação iri vivo de IL-1 por todas as células, Incluindo, mas sem limitação, rnonócitos e ma-crófagos; b) uma regulação, a níveis de tradução ou de transcrição, de níveis excessivos in.....vivo. de IL-1 ou TNF no Homem, até aos níveis normais ou abaixo dos normais; ou c) uma regulação a nível baixo, por Inibição da síntese de níveis de IL-1 ou TNF, em caso de pos-tradução. 72 861 SBC CASE 14511-CIP 3 17-
Pelos termos "estados de doença ou doenças mediadas pelo TNF" pretende-se significar qualquer e todo o estado de doença em que intervenha o INF, quer pela produção do proprio TNF quer por o INF provocar outra citoquina a ser libertada, por exemplo, mas sem limitação, a IL-1 ou a IL-6» Um estado de doença em que, por exemplo, a IL-1 seja o componente principal e cuja produção ou acção seja exacerbada ou segregada em resposta ao TNF, será portanto considerado urn estado de doença mediado pelo TNF. Como o TNF-β (também conhecido como linfotoxina) tem uma estreita homologia estrutural com o TNF-α (também conhecido como caquecti-na) e como cada um deles induz respostas biológicas semelhantes e se liga ao mesmo receptor celular, tanto o TNF-α como o TNF-β são inibidos pelos compostos do presente invento e portanto são aqui colectivamente referidos como "TNF" a menos que se especifique de outro modo. 0 TNF-α é de preferência inibido.
Pelo termo "citoquina" aqui usado pretende-se significar qualquer polipéptido segregado que afecte as funções de outras células e é uma molécula que modula interacções entre as células nas respostas imunes ou inflamatórias. Uma citoquina inclui, mas não está limitada a, monoquinas e linfoquinas quaisquer que sejam as células que as produzem. Por exemplo, uma monoquina é geralmente referida como sendo produzida e segregada por uma célula mononuclear, por exemplo um macrófago e/ou monócito, mas muitas outras células produzem monoquinas, como por exemplo as células assassinas naturais, fibroblastos, basófilos, neutrófilos, células endoteliais, astrócitos do cérebro, células do estroma da medula óssea, queratinócitos epidérmicos e β-linfócitos. As linfoquinas são geralmente citadas como sendo produzidas por células de linfócitos. Os exemplos de citoquinas do presente invento incluem, mas não estão limitados a, Interleucina-1 (IL-1), Interleucina-6 (IL-6), Interleucina-8 (IL-8), Factoi—alfa de Necrose de Tumor (TNFa) e Factoi—beta de Necrose de Tumor (TNFfi). A inibição de uma citoquina, contemplada pelo presente invento, para uso no tratamento do Homem infectado com HIV, deve ser uma citoquina que esteja implicada em (a) iniciação e/ou
72 861 SBC CASE 14511-CIP 3 -18~ manutenção da activação da célula T e/ou da expressão e/ou réplica do gene HIV mediado pela célula T* e/ou (b) em qualquer problema associado com doenças mediadas pela citoquína* como por exemplo a caquexia ou degenerescência muscular- A citoquina que se deseja especificamente inibir é o TNFeu
Todos os compostos de Fórmula (.1) sâo úteis no processo de inibição da produção de INF* de preferência por macrófagos e mo-nócitos num paciente humano- Todos os compostos de Fórmula (la) são úteis no processo de inibição da PDE IV e no tratamento de estados de doença por ela mediados - A preparação de compostos de Fórmula (1) pode ser realizada* pelo perito na arte* de acordo com o procedimento indicado nos Exemplos., infra- A preparação de quaisquer outros compostos de Fórmula (1)
que não esteja aí descrita pode ser realizada por processos análogos aos aí descritos* e compreendes a) para os compostos onde R3 seja H* alquilo em οροί°~ nalmente substituído por um ou mais átomos de flúor* R4 seja H, CH3* CN ou CQ2R* R5 e R12 sejam H* fazer reagir um composto de Fórmula (2)
Formula (2) com nitroalcano, como o nitrometano* num solvente adequado como o ácido acético, com um catalisador a 80-101,5*0 ou usando as condições descritas por Shales et.......a 1...,.,, J„ Amer- Chem- 80c-* 74* 4486 (1952) para dar um composto de Fórmula (3)* onde R4 é CN* H* CH3 ou co2r
72 861 SBC CASE 14511-CIP 3 -19-
Por redução com um redutor adequado, como o hidreto de alumínio e lítio ou o hidrogénio, com um catalisador na presença de um ácido, excepto quando X for SO, S02 ou N02, Br, 1 e formi-lamina, e por modificação adequada do nitrilo R4 ou da porção éster para dar a amina como aqui se descreveu, obtém-se um composto de Formula (4) onde R3, e são definidos como para a Fórmula (1).
Os compostos de Fórmula (4) onde Rs seja diferente de CH2NR7Rg ou de CH2NR7C(0)C(0jNR7Rg, a menos que protegido por um grupo como o t-butoxicarbonilo ou por qualquer outro grupo pro-tector de amino, facilmente removível, bem conhecido dos peritos na arte, e onde R^2 e R5 sejam definidos como para a Fórmula (1), podem ser ainda modificados, por exemplo pela formação de uma imina com um aldeído apropriado, seguida de redução e de nova modificação para se obterem os compostos de Fórmula (4) onde Rg é diferente de hidrogénio» A síntese de compostos de Fórmula (1) onde um dos R3 é ORy ou F e o outro é H, ou ambos são F, começa pela reacção de um composto de Fórmula (2) onde R3 seja H, com um reagente metilme-tálico, por exemplo, meti1-1ítio, obtendo-se um composto de Fórmula (2S)
OH /
X nch3
Formula (2') -20- 72 861 SBC CASE 14511-CIP 3
Por oxidação de um composto de Fórmula 2’ com um agente oxidante, por exemplo, dicromato de pirídio, obtém-se a cetona de Fórmula (2) acima descrita oride R3 é meti lo - Este composto é tratado com urn agente halogenarite, por exemplo Prometo de cobre (II), aquecido num solvente adequado, para dar a α-halo-cetona de Fórmula (2") onde X é um halogeneo, por exemplo brometo. 0
Formula (2") A deslocação do halogeneo da Fórmula (2") por uma azida de metal, por exemplo azida de sódio, num solvente adequado como a dimetilformamida, produz a α-azidocetona de Fórmula (2"“), que é reduzida até se obter o álcool correspondente (Fórmula 2""), em um ou rnais passos, com hidrogénio e um catalisador ou um hidreto de metal apropriado, obtendo-se o composto de Fórmula (4) onde R3 é OH, e r4 e % s'&° Pof exemplo, o tratamento do compos to de Fórmula (2,IS) com boro-hidreto de sódio produz o azido-ál-cool de Fórmula (2"") que é reduzido com hidreto de alumiriio e litio, obtendo-se o composto de Fórmula (4). Para produzir compostos onde R3 seja ORy, podem-se alquilar os compostos de Fórmula (2"") por tratamento com uma base forte seguida do uso de al-quil-L, como acima se descreve, ou usando o processo de W, Shep-pard, Journal of Organic Chemistry, Vol. 29, pag. 1-15, (1964). 0
Por tratamento dos compostos de Fórmula (1) onde R3 seja OH, e Rj_2 e R4 sejam H, com um agente oxidante apropriado, por exemplo dicromato de pirídio, num solvente adequado como a DMF, obtém-se os compostos de Fórmula (1) ande R3 e R·^ formam juntos uma porção ceto. Por tratamento de um composto de Fórmula (1) onde R3 seja OH, ou de compostos de Fórmula (2""), com trifluore-to de dietilamino-enxofre (DAST), preparam-se os compostos correspondentes de Fórmula (1) ou de Fórmula (2"“) onde R3 ou R12 ® 72 861 SBC CASE 14511-CIP 3 Λ
-21- F; o que permite obter os compostos correspondentes de Fórmula (1) quando tratados por qualquer dos processos aqui indicados»
Por tratamento de compostos de Fórmula (1) onde R3 e Rl2 formem juntos uma porção ceto de Fórmula (2"’), ou dos compostos de Fórmula (2"), com DAST, obtêm-se os compostos correspondentes de Fórmula (1), Fórmula (2"*) ou Fórmula (2"") onde R3 e R^2 são ambos F; o que permite obter os compostos correspondentes de Fórmula (1) quando tratados por qualquer dos processos aqui indicados»
Em alternativa, a síntese de alguns compostos de Fórmula (1) onde X seja diferente de Br, I, H02 ou formilamina, começa pela reacçâo de um composto de Fórmula (2) com um halogeneto de litio e um halogeneto de sílilo, num solvente adequado, seguida da redução com um redutor apropriado, por exemplo um siloxario, obtendo-se um composto de Fórmula (5) onde X^ é halogéneo.
Formula (5) A deslocação do halogéneo, de um composto de Fórmula (5) por um cianeto, produz um composto de Fórmula (6)
Formula (6) onde R3 e R12 são H, que é reduzido com um redutor apropriado, por exemplo hidrogénio com um catalisador adequado tal como o níquel amoníaco ou paládio sobre carvão, com um ácido tal como o ácido perclórico, obtendo-se um composto de Fórmula (4), acima descri- to, onde R5 é hidrogénio»
Certos compostos de Fórmula (1), onde R3 seja diferente de CH.2NR7Rg a menos que adequadamente protegido, são preparados fazendo reagir um composto de Fórmula (4) com um derivado de ácido
72 861 SBC CASE 14511-CIP 3 “22- oxâmico, apropriadamente activado, de um composto de Fórmula (7) onde Χ·2 seja um grupo activador, bem conhecido pelos peritos da. arte,, tais como os descritos por Bodansky ©t_a 1..-., Peptide Syn-thesis, wiley & Sons, publíshers (1976) pag» 99-109- Os grupos Xo preferidos são Cl, Bra GCH2CH3, 0C(0)GHg, 0C(0)CF^s 0-C(0)-~ “0CH2CH3s 0-C(0)“OCH2CH(CH3)2 ou Ο-0(0)~00Η2·“06Η5 na presença de uma base não nucleofílica- 0
Õ Formula (7).
Em alternativa, faz-se reagir um composto de Fórmula (4) com um halogeneto de alguil ou aril-oxalílo, de fórmula ROCCQjCCO-x^ onde R é alquilo ou arilo e Xj_ é um halogéneo, como o cloreto de metil-oxalilo na presença de uma base; ou com um anidrido misto, por exemplo do ácido oxâmieo, ou com um aril- ou alquil-monoéster adequado, de Fórmula (7a): X3-0-C(0)-C(0)-R^ onde X3 é R-C(O)- ou R0-C(0) e R é alquilo ou arilo, e R6 é definido como para a Fórmula (1); ou com um composto de Fórmula (8) usando um anidrido misto de fórmula X3“C(0)”C(0)~R-|_3, onde X3 é R-C(O) ou R0-C(0), e RjL3 é alquilo ou arilo, fazendo-os 'depois reagir, num solvente adequado a temperaturas elevadas, com amoníaco, amina opcionalmente substituída, hidroxilamina opcio na 1 mente substituída ou com uma hidrazina opcionalmente substituída, obtendo-se os compostos de Fórmula (l)„
13
Formula (8)
Em alternativa, a hidrólise do éster, isto é a porção R·^ de um composto de Fórmula (8) é levada até H, seguindo-se a activa-çáo da porção ácida por um agente halogenante, por exemplo um halogeneto ácido, cloreto de oxalilo ou oxilcloreto fosforoso, etc; ou a reacção de um anidrido misto com amoníaco, uma amina opcionalmente substituída, hidroxilamina opcionalmente substituída ou hidrazina opcionalmente substituída; produzem compostos de Fórmula (1) onde R6 é -NRyRg, -NRy-NRyRg, NRyQH, NHOH, ~NHNH2,
72 861. SBC CASE 14S11-CIP 3 “23- ^ * NR7-{ )-NHC(0)CH3 >s^-—^ ^-~NHC(0)CH3 ou —NR7—(CH2)q-^^N . b) ou hidrolisando um composto de Fórmula (8)* como acima se descreveu, para preparar um composto de Fórmula (8) onde R^g seja H, e fazendo-o reagir com amoníaco, amina opcionalmente substituída, hídroxilamina opcionalmente substituída ou hídrazina opcionalmente substituída, e com um composto de fórmula r14^NR15, onde R14 e R15 são escolhidos, índependentemente um do outro, eritre alquilo; cicloalquilo como o cielo-hexilo ou o díciclo-hexilo; alquil(mono- ou di~alquilamino), como o EOAC Cl~(3“dimetilaminopropil)“3“etilcarbodiimida; arilo ou arilal-quilo, obtendo-se os compostos de Fórmula (1) onde R^ é um derivado de amina ou de amina substituída; ou c) para os compostos onde Rg não seja H, CH2NH2 ou CH2NHC(0)C(0)NH2 © X esteja substituído com outros grupos que não 6r, I, amino, formilamina e N02, os compostos de Fórmula (6) onde Rg e R-^2 sejam H, reagem com uma base fortemente impedida, como a diisopropilamida cl® lítio (LOA) ou o hexametildisilazil“lítio (LiHMOS), seguindo-se a reacção com um reagente electrofílico que tenha Rg diferente de 0Η2ΝΗ2 ou CH2NHC(0)C(0)NH2; a conversão da Fórmula (6) onde Rg não é hidrogénio, é depois realizada como acima se descreveu para a Fórmula (6) onde Rg é hidrogénio.
Faz™se reagir um composto de Fórmula (6), onde Rg e R12 se-jam H e X esteja substituído com outros grupos que não Br, I, amino, formilamino ou N02, com uma base fortemente impedida ou com um hidrato de matai, seguindo-se o tratamento com um halo-formato de alquilo adequadamente substituído ou com um dialquilcarbonato, para se obter o composto correspondente de Fórmula (6) onde um dos grupos Rg ou R12 © -C02alquilo; ou utilizam-se opcionalmente 2 equivalentes para se obterem os correspondentes derivados ”C02alquilo di-substituídos, de Fórmula (6); ou
Prepara~se um composto de Fórmula (6) onde urn dos grupos Rg ou Rj_2 © alquilo & o outro é ~CG2alquilo, fazendo reagir o com- 72 861 SBC CASE 14511-CIP 3
posto mono-CC^&lquilo produzido pelo processo acima mencionado, com uma base fortemente impedida ou com um hidreto de metal, se„ guindo-se o tratamento com um alquil-L, adequadamente substituído, onde L é um grupo de substituição como por exemplo um halogeneto, mesilato ou tosilato, para se obter o composto pretendido»
Analogamente, depois do composto de Fórmula (6) ser tratado com a base forte ou com o hidreto de metal, o aniâo resultante é tratado com hexametilfosforamida (HMPA) e um halogeneto de alquilo, para se obterem os compostos correspondentes onde um dos grupos R3 e R-jl2 é alquilo; ou usando opcionalmente 2 quantidades equimolares de HMPA para se obterem compostos onde ambos os grupos R3 e Rsão alquilo. Pode também usar-se um processo análogo aos acima descritos para se obterem compostos intermédios de Fórmula (6) onde R3 seja CF3 ou CHF2-
Outro processo para preparar compostos de Fórmula (1) onde um dos grupos R3 ou Rj^ seja CF3, CHF2 ou CH2F, obtém-se a partir dos compostos correspondentes de Fórmula (2) usando os processos acima descritos» Os compostos de Fórmula (2), onde R3 é CF3, são obtidos pelo processo de Shono et al», J. Drg» Chem» Vol. 56, pag» 2-4 (.1991), electroquimicamente, a partir dos compostos de Fórmula (2) onde R3 seja H»
Os compostos de Fórmula (2) onde R3 é CF3 ou CF2H, são obtidos por tratamento de um composto de Fórmula (’2a) com um agente de metalização a -78*0 seguido de ácido trifluoroacético ou ácido dif luoroacético pelo processo de Nad et. al..Izvest, (1959) pag. 71; Chem» Abstr» vol» 53, NQ 14 977; and Vol» 53, Nó 17 933 (1959)
Os compostos de Fórmula (2) onde R3 é CF^F são obtidos Por tratamento de compostos de Fórmula (2) onde R3 seja CH3, de acordo com o processo de Rozen et al», Synthesis (6) 665, (1985).
72 861 SBC CASE 14511-0IP 3 -25-
Em alternativa, faz-se reagir um composto de Fórmula (6) onde R3 e R-^2 sejam H, R^ seja definido como acima para a Fórmula (1) e X esteja substituído com grupos diferentes de Br, I, amino, formilamirio ou HO2» com 2 equivalentes de uma base fortemente impedida ou com um hidreto de metal e 2 equivalentes de um grupo alquil-L adequadamente substituído, onde L é um grupo de substituição como por exemplo um halogeneto, mesílato ou tosilato, obtendo-se o composto correspondente de Fórmula (6) onde R3 e R12 são ambos alquilo»
Para um composto de Fórmula (l) onde um ou ambos os grupos R^ seja "-CFg e X, como YR2* seja "QCF3, é desejável utilizar um processo análogo ao descrito por W. Sheppard, Journal of Orgariic Chemistry, Vol» 29, pag» 1-15, (1964)» d) Certos compostos de Fórmula (1) onde R3 ó CH2NR7R8 ou CH2NR7C(Q)C(Q)NR7R8 são preparados por reacção dos compostos de Fórmula (6) onde R3 seja H, com uma base fortemente impedida, como a LOA ou LiHiiDS, seguida da reacção com por exemplo trimetil-sililisocianato, e de tratamento adequado, obtendo-se os compostos de Fórmula (6) onde R3 é C0NR7R8. Por redução do nitrilo (Fórmula (6)) como acima se descreveu, seguida de protecção da amina resultante com por exemplo um grupo t-butilcarbonilo (BOC) obtém-se um composto de Fórmula (4) onde R3 é C0R7R8 e a amina está protegida»
Por nova redução de R3 como grupo CQNH2!> ou por desidratação de R3 como CONH2 até nitrilo seguida de redução, e depois por reacção, como acima se descreveu, com um composto apropriado de Fórmula (7) com remoção do grupo protector BOC, obtêm-se os compostos de Fórmula (.1) onde R3 é 0Η2ΝΗ2- Nova reacção destes compostos de Fórmula (l) com um composto de Fórmula (7) na presença de uma base não nucleofílica, como acima também se descreveu, produz compostos onde R3 representa uma porção CH2NHC(0)C(0)NH2-
Em alternativa, os compostos de Fórmula (4) onde R3 é C02R, reagem com hidróxido de amónio ou com uma amina adequadamente -~26~ 72 861 •jv ' SBC CASE 14511-CIP 3 substituída para preparar compostos de Fórmula (4) onde Rg é C(0)NH2 ou C'(0)NRyRg~ Adicionalmerite, os compostos de Fórmula (4) onde Rg é C(0)HH2 ou C(0)NRyR^ podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (6) que sejam reduzidos e opcionalmerite desprotegidos. e) Certos compostos de Fórmula (1) onde Rg é CN„ são preparados a partir de um composto de Fórmula (4);, como acima se descreve, onde Rg seja CQNH2 e seja BOC. Por desidratação de CONH2 em CN com por exemplo anidrido trifluoroacético, seguida de remoção do grupo protector BOC e de reacção da amina libertada como acima se descreveu, obtém-se o composto de Fórmula (1) onde Rg é CN. Os compostos onde ambos os grupos Rg e R12 são ciano, são preparados de modo análogo, usando um composto de Fórmula (6) onde Rg e Ri2 sejam H, e reagindo com uma base fortemente impedida ou com um hidreto de metal, seguindo-se o tratamento com um halo-formato de alquilo adequadamente substituído ou com um dialquilcarbonato, obtendo-se o composto correspondente de Fórmula (6) onde um dos grupos Rg ou R12 é -C02alquilo; o composto resultante reage ainda por tratamento com uma base fortemente impedida ou com um hidreto de metal, seguindo-se o tratamento com um halo-formato de alquilo adequadamente substituído ou com um dialquilcarbonato, obtendo-se os derivados correspondentes -C02alquilo di-substituídos, de Fórmula (6). A porção diéster resultante é reduzida e protegida e os ésteres são amidados por exemplo com amoníaco quer sob pressão quer em solvente alcoólico? ou, em alternativa, com o aducto de trimetilalumínio e amoníaco ou cloreto de amónio, num solvente inerte como o cloreto de meti-leno ou o tolueno, entre a temperatura ambiente e 60em atmosfera inerte, obtendo-se um composto de Fórmula (4) onde Rg e R^2 são C0NH2 e Rg é BOC. 0 composto resultante é depois desidratado, usando por exemplo o anidrido trifluoroacético e piridina em THF, obtendo-se um composto de Fórmula (4) onde Rg e R^2 CN e R5 é BOC« Por remoção do grupo protector BOC com por exemplo ácido trifluoroacético, seguida de nova reacção da amina, como acima se descreveu, ou com cloreto de oxalil-metílo, e depois com amoníaco sob pressão, obtém-se o composto de Fórmula (.1)?
reacçao da Fórmula produz compostos de 72 861 SBC CASE 14511-CIP 3 -27- f) os compostos onde R4 nâo seja H, por (2) com uma amina adequadamente protegida, Fórmula (9)
onde Z é um grupo protector adequado- Estes grupos protectores são bem conhecidos pelos peritos da arte e encontram-se descritos ern Qreene, ϊ., Protective Groups___in...........Oroanic_______Svnthesis. Wiley
Publishers, NY (1981), aqui citado apenas como referência- A redução da dupla ligação e a desprotecção da amina produz um composto de Fórmula (A) onde R3 é hidrogénio, que é convertido em composto de Fórmula (1) como acima se descreveu. g) Os compostos de Fórmula (1) onde X é formilamino são preparados num último passo, formilando um composto onde X seja obtido por remoção de um grupo protector da função amina- Estes grupos protectores são já bem conhecidos dos peritos na arte, veja-se Qreene, T. supra. h) Os compostos de Fórmula (1) onde X seja Br ou I, podem ser preparados usando as técnicas do Exemplo 15 sobre uma amina analogamente desprotegida, por diazotização da amina e por deslocamento do diazónio. i) Os compostos de Fórmula (.1) onde X seja NC>2·. podem ser preparados usando as técnicas do Exemplo 15 numa amina analogamente desprotegida, por oxidação da amina em grupo nitro. j) Os compostos de Fórmula (1) onde R3 e R12 sejam diferentes de hidrogénio podem ser facilmente preparados pelos peritos na arte, usando as técincas acima citadas para R3 diferente de hidrogénio.
Processos de Tratamento
Os compostos de Fórmula (1) ou os seus sais farmaceuticamen-te aceitáveis, podem ser usados na produção de um medicamento para tratamento profilático ou terapêutico de qualquer doença, no Homem ou noutro mamífero, que seja exacerbada ou provocada pela produção de TNF por estas células humanas, tais como, mas não
72 861 SBC CASE 14511-CIP 3 -28-1imitados a monócitos e/ou macrõfagos, especíalmente provocados pela produção excessiva ou desregulada de TNF. Os compostos de Fórmula Cl) são administrados em quantidade suficiente para inibirem a produção de INF de modo que ela seja rebaixada até niveis normais ou, em alguns casos, até níveis abaixo do normal, de modo a melhorar ou a evitar a doença. Para o presente invento constituem niveis anormais de INF os níveis 1) de INF livre (não ligado a células), superiores ou iguais a 1 picograma por ml; 2) de TNF associado a qualquer célula; ou 3) ern que a presença de mARN do TNF esteja acima dos níveis de base em células ou tecidos onde se produza o TNF.
Os compostos de Fórmula (la), ou os seus sais farmacêutica-mente aceitáveis, podem ser usados na produção de um medicamento para tratamento profilático ou terapêutico de qualquer doença, no Homem ou num outro mamífero, que seja exacerbada ou provocada pela PDE IV, tal como, mas não limitado a asma e doenças aléi— gícas e inflamatórias. Os compostos de Fórmula (la) são administrados numa quantidade suficiente para tratar tal doença no homem ou noutro mamífero.
Os compostos de Fórmula (1) podem ser usados topicamente no tratamento ou profilaxia de doenças tópicas inflamatórias mediadas ou exacerbadas pela produção excessiva de TNF, como a artrite reumatoide, espondilite reumatoide, osteoartrite, artrite gotosa e outros estados artríticos, articulações inflamadas, eczema, psoríase ou outros estados inflamatórios da pele como a queimadura solar; estados inflamatórios dos olhos incluindo a. conjunti-vite; pirese, dores e outros estados associados com a inflamação.
Parece também que entre as citoquinas, ainda que a produção de TNF preceda e aumente a função da IL-1 e de outras citoquinas, não há informação clara sobre o modo como o relacionamento entre estas moléculas contribui para as doenças relacionadas com a inflamação. 0 presente invento considera que muitas doenças biológicas imputáveis à activídade da ínterleucina-1 (IL-1) são também imputáveis à activídade do TNF. Uma ampla lista das actividades da IL-l pode ser obtida em Dinarello, 3. Clinicai Immunologv. 5 -29- 72 861 SBC CASE 14511-GIP 3 (5) , 287-297 (1985).
Note-se que alguns destes efeitos têm eido descritos por outros como efeitos indirectos da IL-1. A miríade de actívidadess biológicas já conhecidas da IL-1 inclui a activação das células auxiliares T, a indução da febre, o estímulo da prostaglandina ou produção da colagenase, a quimiotaxia dos neutrófilos, indução de fase aguda nas proteínas e a supressão dos níveis de ferro no plasma. Estas doenças são também consideradas doenças próprias da actividade do TNF e portanto os compostos de Fórmula (1) são também úteis no seu tratamento e o uso de compostos de Fórmula (1) não deverá ser considerado apenas limitado às doenças mediadas pelo TNF aqui específicamente descritas. Os compostos de Fórmula (1) deverão ser eficazes em doenças mediadas pela IL-1 pois que o TNF e a IL-1 actuam de modo sinérgico. Em certos casos o TNF é mediador da libertação da IL-1 e portanto a redução dos níveis de TNF pode ser útil no tratamento de doenças onde a IL-1 seja a principal componente. 0 presente invento refere-se portanto a uma quantidade eficaz, inibidora da produção de? TNF, de um composto de Fórmula (1) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, útil no tratamento, profilático ou terapêutico, de qualquer doença no Homem, que seja exacerbada ou provocada por uma produção excessiva ou desregulada de IL-1, isto é, onde a IL-1 seja a principal componente, por estes monócitos e/ou ma-crófagos humanos. 0 processo de tratamento e controlo de um Homem infectado por HIV que manifeste disfunção imune ou problemas associados com doenças mediadas pelas citoquínas, está descrito em Hanna, WO 90/ /15534, 27 de Dezembro de 1990. Em geral, o regime de tratamento inicial pode ser copiado daquele que se sabe ser eficaz na interferência com a actividade do TNF, em outras doenças mediadas pelo TNF, com os compostos de Fórmula (1). Nos indivíduos tratados verifica-se o número de células T e as proporções T4/T8 e/ou as medidas de virémia, tais como os níveis de transcriptase inver. sa ou de proteínas virais, e/ou a progressão de problemas associados às doenças mediadas pelas monoquinas, como a caquexia e a degenerescência muscular. Se não se notam efeitos após o regime
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-30-de tratamento normal, então aumenta-se a quantidade administrada do agente que interfere na actividade das monoquinas, por exemplo, em 50% por semana.
Os compostos de Fórmula (1) podem ser administrados oralmente (quando activos por esta via), topicamente, parenteri-camerite ou por inalação em formas de dosagem convencionais preparadas para combinar esses compostos com veículos farmacêuticos clássicos, de acordo com os processos convencionais, numa quantidade suficiente para produzir a actividade terapêutica pretendida para tratar uma doença mediada pelo INF ou, no caso do composto de Fórmula (la), para actuar como inibidor da PDE IV» A composição farmacêutica do presente invento compreenderá uma quantidade eficaz, não-tóxica de um composto de Fórmula (1) e um veiculo ou diluente, farmaceuticamente aceitáveis» Os compostos de Fórmulas (1) e (la) aqui usados são administrados em formas de dosagem convencionais, preparadas por combinação de um composto de Fórmula (1), numa quantidade eficaz suficiente para produzir a actividade pretendida, respectivamente, com veículos farmacêuticos clássicos de acordo com os processos convencionais» Estes processos podem envolver mistura, granulação, compressão ou dissolução dos ingredientes, conforme apropriado para a preparação pretendida» 0 veículo farmacêutico utilizado pode ser, por exemplo, sólido ou líquido» São exemplos de veículos sólidos a lactose, terra alba, sacarose, talco, gelatina, ágar, pectína, acácia, es-tearato de magnésio, ácido esteárico e semenhantes. São exemplos de veículos líquidos o xarope, óleo de amendoim, óleo de oliva, água e semelhantes» Analogamente, o veículo ou diluente podem incluir substâncias de libertação retardada jã bem conhecidas na arte, como o monoestearato de glicerilo ou o diestearato de glicerilo sozinhos ou com uma cera»
Os compostos de Fórmula (1) e (la) e os seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis podem ser utilizados sob formas farmacêuticas muito diversas» A preparação de um sal farmaceuticamente 72 861 SBC CASE 14511-CIP 3
-31-aceitável será determinada peia natureza do próprio sal e pode ser preparado por técnicas convencionais facilmente acessíveis ao perito na arte» Assim* se se usar um veiculo sólido, a preparação pode ser posta na forma de comprimidos, colocada em cápsula de gelatina dura, em pó ou na forma de pelota ou sob a forma de trocisco ou pastilhas. A quantidade de veículo sólido pode variar muito mas de preferencia estará entre cerca de 25 mg até cerca de 1 g. Quando se usa um veículo líquido, a preparação pode ser sob a forma de xarope, emulsão, cápsula de gelatina mole, liquido estéril irqectável, por exemplo uma ampola ou em suspensão líquida não aquosa. Quando a composição se encontrar sob a forma de cápsula, é adequada qualquer rotina de encapsulamento, por exemplo usando os citados veículos numa cápsula de gelatina dura. Quando a composição está sob a forma de uma cápsula de gelatina mole, pode considerar-se qualquer veiculo farmacêutico rotineiramente usado para preparar dispersões ou suspensões , por exemplo, gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos, e são incorporados numa cápsula de gelatina mole. Uma formulação em xarope consistirá geralmente numa suspensão ou solução do composto ou sal, num veículo líquido, por exemplo, etanol, glicerina ou água com um agente saborizante ou corante. A quantidade de composto de Fórmula (1) e (la) necessárias para uma administração terapêutica sistémica varia, é claro, com o composto escolhido, com a natureza e gravidade da situação, com o mamífero, incluindo o Homem, que recebe o tratamento, e, por último, com a decisão do médico. 0 termo "parentérico" aqui usado refere-se ã administração endovenosa, intramuscular, subcutânea, intranasal, intra-rectal, intravaginal ou intraperitoneal. As formas de administração pa-rentérica preferidas são a subcutânea e a intramuscular. As formas adequadas de dosagem para esta administração podem ser preparadas por técnicas convencionais. A “administração sistémica" significa administração oral, endovenosa, intraperitoneal e intramuscular.
As composições parentéricas normais consistem numa solução -32- 72. 861 SBC CASE 14511-CIP 3 ou suspensão do composto ou sal num veiculo estéril, aquoso ou nâo aquoso contendo opcionalmente um óleo parentéricamente aceitável, por exemplo, polietílenoglícol, polivirií Ipirrolidona, lecitina, oleo de amendoim ou oleo de sésamo» 0 regime de dosagem diária de administração por via paren-térica é, adequadamete, de cerca de 0,001 mg/kg a 40 mg/kg de urn composto de Fórmula (1) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, calculada como base livre.
Os compostos de Fórmulas (1) e (la) podem ser administrados oralmente» Cada unidade de dosagem para administração oral contém adequadamente de 1 mg a 100 mg, de preferência de 10 mg a 30 mg de um composto de Fórmula (1) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável calculado como base livre» 0 regime de dosagem diária para administração oral é adequadamente de cerca de 0,01 rng/kg a 100 mg/kg, de preferência de cerca de 10 mg até cerca de 30 mg/kg, der um composto de Fórmula (1) e (la) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável calculado como base livre» 0 princípio activo pode ser administrado 1 a 6 vezes por dia, o suficiente para exibir a actividade pretendida.
Os compostos de Fórmulas (1) e (la) podem também ser administrados por inalação. Por "inalação" pretende-se significar a administração intranasal e inalação oral. As formas apropriadas de dosagem para esta administração, tais como uma formulação de aerossol ou a de um inalador doseador, podem ser preparadas por técnicas convencionais. 0 regime de dosagem diária para um composto de Fórmula (1), para administração intranasal e inalação oral, é, adequadamente, de cerca de 10 a cerca de 1 200 mg.
As composições normais para inalação encontram-se sob a forma de solução, suspensão ou emulsão, que podem ser administradas em pó seco ou sob a forma de aerossol, usando um propulsor convencional como o diclorodifluorometano ou o triclorofluorometano. 72 861 SBC CASE 14S11-CIP 3 -33- Λ ,-ΤΨ t.< ·’. -+!·**$!**& yçv Ψ
Oe preferência a composição encontra-se sob a forma de dosagem unitária, por exemplo um comprimido, cápsula ou uma dose medida de aerossol, de modo a que o paciente possa administrar a si proprio uma unica dose.
Os compostos de Fórmulas (1) e (la) podem também ser administrados topicamente. Por administração tópica pretende-se significar a administração não-sistémica que inclui a aplicação externa a epiderme, à cavidade bucal e instilação de um desses compostos no ouvido, no olho ou no nariz, e onde o composto não en- tre de modo significativo na corrente sanguínea. A dose adequada de um composto de Fórmula (1) inibidora da produção de TNF, é de 0,01 mg a cerca de 100 mg de base para a administração tópica, sendo a dosagem mais preferida de cerca de 0,01 mg até cerca de 30 mg, por exemplo, de 0,003 mg até 10 mg, administrada duas ou três vezes por dia.
Ainda que seja possível administrar o princípio actívo sozinho como produto químico em bruto, é preferível apresentá-lo como formulação farmacêutica. 0 ingrediente activo pode compreender, para administração tópica, de 0,001% a 10% p/p, por exemplo de 1% a 2% em peso, da formulação, ainda que possa compreender até 10% p/p, de preferência não mais de 5% p/p e ainda com maior preferência de 0,1% a 1% p/p da formulação.
As formulações tópicas do presente invento compreendem o ingrediente activo juntamente com um ou mais veículos aceitáveis e, opcionalmente, outros ingredientes terapêuticos. Os veículos devem ser aceitáveis no sentido de serem compatíveis com outros ingredientes da formulação e não prejudiciais ao seu conteúdo.
As formulações adequadas para administração tópica incluem preparações líquidas ou semi-líquidas adequadas à penetração pela pele no local da inflamação, tais como linimentos, loções, cremes, pomadas ou pastas e gotas adequadas para administração no olho, no ouvido ou no nariz. ,n· t "
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,J-' ,·; 0 perito na arte sabe que a quantidade óptima e o <®spaçamen-to entre as dosagens individuais de um composto de Fórmula (l) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, é determinada pela natureza e extensão do estado a tratar, pela forma, via e local de administração, pelo paciente em particular a ser tratado; e que esse óptimo pode ser determinado pelas técnicas convencionais. 0 perito na arte terá também em consideração que o decurso óptimo do tratamento, isto é, o número de doses do composto de Formula (1) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitavel, administradas por dia durante um determinado número de dias, pode ser acertado pelos peritos na arte .recorrendo às análises convencionais no decurso do tratamento. ^xemplos de.....Utilização
Exemplo.....A. 0 efeito inibidor dos compostos de Fórmula (1), na produção in......vitro de TNF por monócitos humanos, pode ser determinado pelo protocolo descrito por Badger et al.. pedido EPO publicado sob o N2 0 411 754 A2, de 6 de Fevereiro de 1991, e Hanna, WO 90/15534, 27 de Dezembro de 1990. Os compostos dos Exemplos 4,7,8,15 a 18, 22 e 24, mostraram todos valores IC50 de 0,01 até cerca de >3,0 para a inibição da Produção de TNF por Monócitos Humanos Induzida por LPS, na determinação acima citada.
Exemplo B
Utilizaram-se dois modelos de choque por endotoxina para determinar a actividade In___vivo do TNF nos compostos de Fórmula
Cl). 0 protocolo usado nestes modelos está descrita em Badger et al. . pedido EPO publicado sob o NQ 0 411 754 A2, de 6 de Fevereiro de 1991, e Hanna, WO 90/15534, de 27 de Dezembro de 1990. Nestes modelos, a protecção contra efeitos letais do choque por endotoxinas é dada pelo composto N-£2~(3-ciclopentiloxi~4-metoxifenil)etílDoxamida. Este composto mostrou uma redução dos níveis de TNF no soro do modelo de ratinho LPS/GAL ao choque endotóxico, e a inibição da produção de TNF no modelo de ratinhos tratados com P acnes/LPS. 0 composto também demonstrou uma taxa de sobrevivência de 80% nos animais com choque endotóxico, no modelo P acnes/LPS, após tratamento com 72 861 SBC CASE 14511-CIP 3
35- N-[2~(3-ciclopentiloxí-4~metoxifenil)etilI|oxamida, que se compara à letalidade de 100% dos animais do grupo de controlo.
Determinou-se também, usando urn ou ambos os ensaios in.......vivo aqui descritos, que a N-2-(3,4-dimetoxifenetil)oxamida também inibiu In..„yi.yo os níveis de TNF bem como protegeu os animais do choque endotóxico induzido.
Os resultados aqui indicados demonstram que os compostos do presente invento inibem a produção de TNF num mamífero. Portanto os compostos de Fórmula (1) são úteis para inibir a produção dc< factor de necrose de tumores (TNF) por monócitos ou macrófagos no Homem.
Exemplo.....C. A actividade inibidora da fosfodiesterase e a selectividade dos compostos de Fórmula (la) podem ser determinadas usando um conjunto de cinco isozimas de PDE distintos- Os tecidos usados como fonte dos diferentes isozimas sáo os seguintes: 1) PDE Ta, traqueia canina; 2) PDE Ib, aorta porcina; 3) PDE Ic, coração da cobaia; 4) PDE III, coração da cobaia; e 5) PDE IV, monócitos humanos. As PDE Ia, Ib, Ic, e III são purificadas parcialmente usando as técnicas cromatográficas clássicas (Torphy e Cieslins-kiMol. Pharmacol. 37: 206-214, 1990). A PDE IV é purificada até homogeneidade cinética pelo uso sequencial de cromatografia tro-ca-aniões seguida de cromatografia em heparina-Sepharose (White et.....a.l,.., FASEB J. 4: A1987 1990).
Exemplo.....D A actividade da fosfodiesterase é avaliada como se descreve no protocolo de Torphy and Cieslinski, Mol.__Pharmaçol... 37: 206- -214, 1990. Os IC50 dos compostos de Fórmula (la) variam de 0,05 μΜ até 40 μΜ.
Exemplo.....E A capacidade de inibidores da PDE IV escolhidos para aumentar a acumulação de cAMP em tecidos intactos, é avaliada usando células U-937, uma linha de monócitos humanos que mostrou conter -36- 72 861 SBC CASE 14511-CIP 3 uma grande quantidade de PDE IV. Para determinar a actividade de inibição da PDE IV em células intactas, incubaram-se células não--diferenciadas U-937 (cerca de 105 células/tubo de reacção) com várias concentrações (0*01-100 μΜ) de inibidores de PDE, durante 1 minuto, e com prostaglandina E2 1 μΜ por mais 4 minutos. Cinco minutos após o inicio da reacção, as células foram Xisadas pela adição de ácido perclórico a 17,5%, o pH foi neutralizado pela adição de carbonato de potássio 1M e o teor de eAMP foi avaliado por RIA. Um protocolo genérico deste ensaio está descrito em Brooker et al., Radioimmunassay of cyclic AMP and cyclic G»MP., Adv. Cyclic Nucleotide Res., 10:1-33, 1979. Os EC50 dos compostos de Fórmula (la) variaram de 0,5 μΜ ate >10 μΜ.
Exemplos de.....Síntese
Os seguintes exemplos ilustram, mas não limitam, os compostos deste invento.
Exemplo 1 3-ciclopenti1ox i-4-metox i-β-η i t roest i ren o a) 3-cic1opentj1oxi-4-metoxibenzaIdeído.. Aqueceu-se uma mistura de 3”hidroxi-4-metoxi-benzaldeído (40 g; 0,26 rnol), carbonato de potássio (40 g; 0,29 mol) e bromociclopentano (32 ml; 0,31 mol) em dimetilformamida (0,25 1), sob atmosfera de árgon, a 100°C. Quatro horas depois juritou-se mais bromociclopentano (8,5 ml; 0,08 mol) e o aquecimento continuou por mais 4 h. Deixou-se a mistura arrefecer e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e submeteu-se o resíduo a partição entre éter e bicarbonato de sódio aquoso. 0 eíxtracto orgânico foi lavado com carbonato de sódio aquoso e seco (carbonato de potássio). Removeu-se o solvente no vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia "flash", eluindo com hexanos/éter (2:1), obtendo-se o produto (52 g; 89%) como um óleo amarelo claro
Análise calculada para ci3Hi6°3: C-70,89 H-7,32 Obteve-se: C-70,71 H-7,33. b) 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-ft-nitroestireno. A uma solução de 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldeído (6,04 g; 27,2 mmol) em ácida acético glacial (36 ml), em atmosfera de argon, óuntou-se nitro-metano (7,35 ml; 136,0 mmol) e acetato de amónio (3,15 g; 40,8
r^sm /Λ
72 861 SBC CASE 14511-CIP 3 -37-mmol). A mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 3 h, depois deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura sobre água e extraiu-se por (2 x) com cloreto de metileno. Os extractos orgânicos juntos foram lavados sucessivamente com bicarbonato de sódio aquoso e água, e secos (carbonato de potássio). Por remoção do solvente no vácuo e purificação do resíduo por cromatografia "flash", eluindo com cloreto de rnetí lerio/hexanos (1:1), obteve-se o riitroestireno (5,90 g; 82%) sob forma sólida, amarelo-brilhante: p.f. 133-134 °C h
Análise calculada para 014Η17Ν04: C 63,87, H 6,51, N 5,32; Obteve-se: C 64,08, H 6,42, N 5,33.
Exemplo 2 2-C 3-ciclopentiloxi-4-metoxifen i1)etilamina A uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (10,83 g; 28,5 mmol) em éter (250 ml), a 0°C, sob atmosfera de árgon, jun-tou-se gota a gota uma solução de 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-B--nitroestireno (15,00 g; 57,0 mmol) em tetra-hidrofurano (85 ml). Deixou-se a mistura resultante aquecer até temperatura ambiente e agitou-se durante a noite. A mistura reagente foi arrefecida até 0°C e parou-se a reacção pela adição sucessiva, gota a gota, de água (11 ml), hidróxido de sódio a 15% (11 ml) e água (33 ml). Filtrou-se a mistura por uma camada de Celite^ e lavou-se o filtrado sucessivamente com água, ácido clorídrico a 10% e água. Juntaram-se as lavagens aquosas, alcalinizaram-se com carbonato de potássio aquoso saturado e extraiu-se (3 x) com éter e (2 x) com cloreto de metileno. Juntaram-se as camadas orgânicas e secaram-se (carbonato de potássio). Por remoção do solvente no vácuo, obteve-se a amina (10,80 g; 81%). Uma porção de amina em bruto foi purificada por cromatograf ia "flash", eluindo com água./ /metanol/clorofórmio (1:10:90).
Análise calculada para H2O : C 68,19, H 9,09, N 5,68; obteve-se C 68,39, H 9,16, N 5,85.
Exemplo 3 metil~N~r2-(3-ciclopentíloxi~4-metoxifenil)etil3oxama.to A uma solução de 2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)etilamina -38- -38- ir 72 861 SBC CASE 14511-CIP 3 (884 mg; 3,8 mmol) e trietilamina (0,53 rnl; 4,1 mrnol) em cloreto de metileno (4 ml) a 0°C, em atmosfera de árgon, juntou-se gota a gota oxaiilcloreto de metilo (0,38 rnl; 4,1 mmol) e agitou-se a mistura resultante durante 30 minutos. Submeteu-se-se a mistura reagente a partição entre água e cloreto de metileno e lavou-se o extracto orgânico com cloreto de sódio aquoso saturado, e secou-se (sulfato de sódio). Removeu-se o solvente no vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia “flash", eluindo com acetato de etilo/hexanos (4:6) obtendo-se o oxamato (605 mg; 50%); p.f. 73-74*C. Análise calculada para ¢^7^3^0^ : C 63,54, H 7,21, N 4,36; obteve-se: C 63,17, H 7,14, N 4,43.
Exemplo 4 ácido.....N-Γ 2-(3-ciclooentiloxi-4-metoxíf eni 1 )etil~loxâmico A uma solução de N-[2-(3-ciclopentiloxi-4~metoxi)feniletilj-oxamato de metilo (541 mg; 1,7 mmol) em metanol (7 ml), em atmosfera de árgon, juntou-se hidróxido de lítio mono-hídratado (212 mg; 5,0 mmol). Depois de agitar à temperatura ambiente durante 1 h, concentrou-se a mistura sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a partição entre ácido clorídrico a 10% e cloreto de metileno, e secou-se 0 extracto orgânico (sulfato de magnésio). Removeu-se o solvente no vácuo, obtendo-se o ácido (482 mg, 93%), p.f. 123-124°C.
Análise calculada para C16H21NO5 : C 62,53, H 6,89, N 4,56; obteve-se : C 62,27, H 6,78, N 4,52.
Exemplo 5 N-Γ 2-(3-ciclopenti loxi-4-f luorof eniDetínoxamida a) 2-fluoro-5-metilfenol. Tratou-se 2-fluoro-5-metilanilina (9,0 mililitros (daqui em diante ml); 0,08 mol) com ácido sulfúrico a 35% quente (80 ml) e arrefeceu-se a mistura resultante até 15 °C. Juntou-se gelo (80 grama (daqui em diante g)) e juntou-se, gota a gota, uma solução de nitríto de sódio (7,16 g; 0,10 moles (daqui em diante mol) em água (70 ml), ao longo de 1 hora (daqui em diante h), mantendo a temperatura a 0°C. Depois de agitar por mais 15 minutos (daqui em diante mín), juntou-se ureia (1,44 g; 0,024 mol) e verteu-se a mistura numa solução de sulfato de cobre (II) penta-hidratado (310 g; 1,240 mol) em água (2,4 litros (daqui em r,
«·»»·* 72 861 SBC CASE 14511-CIP 3 -39“ diante 1), sob agitação. A mistura resultante juntou-se óxido de cobre (I) (10*4 g; 0,073 mol) e agitou-se vigorosamente a mistura durante 30 min. A mistura resultante foi extraída com cloreto de metileno e seca (sulfato de magnésio). Removeu-se o solvente no vácuo e re-dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno, lavou--se com água e secou-se (sulfato de magnésio). Por remoção do solvente no vácuo, obteve-se o fenol (7,98 g; 79%) que foi usado sem purificação adicional. b) 3-ciclopentiloxi-4~fluorotolueno. Utilizou-se uma solução de 2- fluoro-5-metilfenol (7,91 gs 63 mmol) para preparar o composto do titulo por método análogo ao do Exemplo l(a) acima, obtendo-se 3,01 g, 25%. c) a-bromo-3-çiçlopentil^ A uma solução de 3- ciclopentiloxi-4-fluorotolueno (3,00 g; 15,4 mmol) em tetracloreto de carbono (200 ml) em atmosfera de árgon, juntou-se N-bromo-succinimida (3,63 gs 20,4 mmol) e peróxido de benzoílo (quantidade catalítica). Depois de agitar durante 2 h, sob uma lâmpada de tungsténio de 189W, filtrou-se a mistura reagente e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia "flash", eluindo com 1% de éter/hexanos obtendo-se o brometo (3,22 g; 76%). d) 3-ciclopentiloxi-4-fluorobenzaldeído. A uma solução de etóxi-do de sódio, preparada a partir de sódio (215 miligrama (daqui em diante mg); 9,15 mmol) em etanol absoluto (15 ml) em atmosfera de árgon, juntou-se uma solução de a-bromo-3-ciclopentiloxi-4-fluorotolueno (2,52 g; 9,15 mmol) em etanol (5 ml). Juntou-se 2--nitropropano (0,86 ml; 9,52 mrnol), seguindo-se a adição de mais etanol (5 ml). A mistura resultante foi agitada ã temperatura ambiente durante 6 h e filtrada. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e tríturou-se o resíduo em éter e filtrou-se. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e purífícou-se o resíduo por cromatografia "flash", eluindo com 2,5% de éter/hexanos, obtendo-se o benzaldeído (937 mg; 49%). 0 composto do e) 3-ciclopentiloxi-4-fluoro-B-nitro-estireno.
€ 72 861 SBC CASE 14511-CIP 3
-40 título foi preparado usando uma solução de 3-ciclopentiloxi~4--fluorobenzaldeído (857 mg; 4,1 mrnol) num processo análogo ao do Exemplo 1 (b) acima descrito, obtendo-se o nitroestireno (552 mg;
f) 2-(3~ciclot>entiloxi-4-f luorof eniletil )amina. 0 composto do titulo foi preparado usando um processo analogo do Exemplo 2 e uma solução de 3-ciclopentiloxi-4-f luoro-B-riitro-estireno (490 mg; 1,95 mrnol), obtendo-se a amina (287 mg; 66%). A uma g) N"Ç2-(3~ciç.lopentiloxi~4"f luorof enil )etil joxamida. suspensão de ácido oxâmico (100 mg; 1,1 rnmol) em dimetoxietano (3,5 ml) ,jiuntou-se N-metilmorfolína (0,15 ml; 1,3 mrnol) seguida de cloroformiato de etílo (0,13 ml; 1,3 mrnol). A mistura resultante foi agitada sob atmosfera de árgon, à temperatura ambiente * durante 3 h, e depois juntou-se uma solução de 2-(3-ciclopentilo-xi-4-fluorofeniletil)amina (251 mg; 1,1 mrnol) em dimetoxietano (2,5 ml). Depois de agitar à temperatura ambiente durante a noite, concentrou-se a mistura sob pressão reduzida. Dissolveu--se o resíduo em 3% de metanol/cloreto de meti leno (185 ml) e lavou-se sucessivamente com bicarbonato de sódio aquoso, água, ácido clorídrico a 10% e água, e secou-se (carbonato de potássio). Removeu-se o solvente no vácuo e cristalizou-se o resíduo sólido em cloreto de metileno, obtendo-se o produto (125 mg; 38%) p«f « 183-184,5°Ch
Análise calculada para -1/8 : C 60,75, H 6,54, N 9,45, F 6,41; obteve-se C 60,68, H 6,33, N 9,47, F 6,31.
Exemplo 6 N-[2~(3-ciclopentíloxi-4-clorofeniPetilloxamida a.) 4-cloro“5-ciclopentiloxitolueno. Usando uma solução de 2-clo-ro-5-metilfenol (14,3 g; 100 mrnol) num processo análogo ao do Exemplo l(a) acima, obteve-se o composto do título (19,45 g; 92%) b) a-bromo-4-cloro-3-ciclopentíloxitolueno. Usando uma solução de 4-cloro-3-ciclopentiloxitolueno (18,00 g; 85,4 mrnol) num processo análogo ao do Exemplo 5(c) acima, obteve-se o composto do -41- *n. 72 861 SBC CASE 14511-CIP 3 titulo (16,95 g; 66%). c) 4~cloro~3-ciclopentiioxibenzaldeido. Usando uma solução de a- -bromo~4-cloro-3-ciclopentí1-oxitolueno (10,51 g; 36,2 rnmol) num processo análogo ao do Exemplo 5(d) acima, obteve-se o benzaldei-do (4,36 g; 54%). d) 4~cloro-3~ciclopentiloxi-B~nitro-estireno. Usando uma solução de 4-cloro-3~cíclopentiloxibenzaldeido (751 mg; 3,3 rnmol) num processo arialogo ao do Exemplo l(b) acima, obteve-se o nitro-es-tireno (636 mg; 71%), p;f. 105-107°C. e) 2zX4-clorpr„3-çiclopentilw 0 composto do titulo foi preparado segundo um processo análogo ao do Exemplo 2 acima, usando 4-cloro-3~ciclopentiloxi-fi~nitro-estireno, obtendo--se a amina (435 mg; 77%). f) N.rr.2~(4-clorp-3-ciclopentíloxifeniDetilloxamida. 0 composto do titulo foi preparado segundo um processo análogo ao do Exemplo 5, parte g, acima, usando 2-(4-cloro-3-ciclopentil-oxifeniletil)-amina, obtendo-se a oxamida (139 mg; 32%); p.f. 179-180*0«
Análise calculada para C15H19CIN2O3 : C 57,97, H 6,16, N 9,01, Cl 11,41; obteve-se C 57,83, H 6,15, N 8,92, Cl 11,12.
Exemplo 7 N--f2-r3-(4-hidroxibutoxí )-4-metoxif enilletí lloxamida a) 4-^t~formil-2—metoxifenoxilbutanoato de etilo. 0 composto do tí- tulo foi preparado segundo um processo análogo ao do Exemplo l(a) usando uma solução de 4-metoxi-3-hidroxibenzaldeído (25,0 g; 0,164 mol) e substituindo o brometo de ciclopentilo por 4-bromo~ butanoato de etilo (27,5 ml; 0,192 rnmol), obtendo-se uma substância sólida, branca, p.f. 47~49*C. b) 4-r2-metoxi-4-(2-nitroeteníl)fenoxi!lbutanoato de etilo. Usan -do 4—(4-formí1-2-metoxífenoxi)butanoato de etilo (16 g; 60 rnmol) num processo análogo ao do Exemplo l(b), acima, obteve-se o produto (15 g; 80%) p.f. 112-114*C.
72 861 SBC CASE 14511-CIP 3 -42-c) 2-r3-(4-hidroxibutoxi )-4-metoxif enil ~jeti lamina. Usando u ma solução de 4-[2-metoxi-4-(2-nitroetenil)fenoxijbutanoato de etilo (7,74 g; 25 mmol) num processo arialogo ao do Exemplo 2, obteve-se um óleo (3,82 g; 64%)» d) N—r2-C3-(4-hidroxibutoxi)-4-metoxifenil]etil}oxamida- Usando uma solução de 2-[3-(4-hidroxibutoxi)-4-metoxifeniljetilamína (3,35 g; 14,0 mmol) num processo análogo ao do Exemplo 5(g) acima, obteve-se a oxamida (2,1 g; 48%) p»f. 162-163^.
Análise calculada para £^5^2^205--^/4 ^2° : c -¾8*·» Η 7»15, N 9,03; obteve-se C 57,06, H 6,97, N 8,77.
Exemplo 8 N~r2-(3.4~dimetoxifenil)etil~Íoxamida a) N~r2-(5.4-dimetoxifeníDetilloxamída. Usando uma solução de 2-(3,4-dimetoxifenil)etilamina (703 mg; 4,0 mmol) em 1,2-dimeto-xietano num processo análogo ao do Exemplo 5(g) acima, obteve-se a oxamida (210 mg; 21%) p.f» 171-172,5°C,
Análise calculada para £ΐ2Η1όΝ204 : c 57,13, H 6,39, N 11,10; obteve-se : C 57,15, H 6,42, N 11,09.
Exemplo 9 N"r.'2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-N-hidroxioxamida a) í„3.,.4-dimetoxifen.il.).açetaldeíd.o____óxima. A uma solução de 2- -(3,4-dimetoxifenil)etilamina (1,70 ml; 10,0 mmol) em metanol (10 ml) a 0°C, em atmosfera de árgon, juntou-se tungstato de sódio di-hidratado (132 mg, 0,4 mmol), seguido da adição gota a gota de peróxido de hidrogénio 30% aquoso (1,1 ml; 10,0 mmol). Após 2 h a 0°C, deixou-se a mistura aquecer até temperatura ambiente. Continuou-se a agitar por mais 4 h e depois re-arrefeceu-se a mistura e juntou-se mais tungstato de sódio di-hidratado (131 mg; 0,4 mmol) e peróxido de hidrogénio 30% aquoso (1,1 ml; 10,0 mmol). Deixou-se a mistura aquecer até temperatura ambiente e agitou-se durante a noite. A reacção foi parada pela adição de bissulfito de sódio aquoso e concentrou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno, lavou-se sucessivamente com bissulfito de sódio aquoso (2 x) e água, e secou-se (carbonato de potássio). Removeu-se o solvente no vácuo, obtendo- 0
72 861 SBC CASE 14511-CIP 3 -43- -se um óleo cor de laranja (1,75 g, 90%) usado sem purificação adicional -b) N-r2-(3.4-dimetoxifenil)etil1-N-hidroxiamina> A uma solução de (3,4-dimetoxifenil)acetaldeído óxima (503 mg; 2,6 mmol) e cor-de~laranja de metilo (quantidade catalítica) em metanol (3 ml), sob atmosfera de ãrgon, juntou-se cianoboro-hidreto de sódio (108 mg; 1,7 mmol). Logo após esta adição juntou-se cloreto de hidrogénio metanolico (10 ml) para manter uma cor castanho-aver-melhado e agitou-se a mistura reagente à temperatura ambiente durante 1 h. Removeu-se o solvente no vácuo e juntou-se água ao resíduo. Alcalinizou-se a solução pela adição de hidróxido de sódio a 15% e extraíu-se com cloreto de metileno (3 x). Os extractos orgânicos juntos foram secos (carbonato de potássio) e removeu-se o solvente no vácuo, obtendo-se um óleo amarelo (451 mg; 89%). c) N - Γ2- (3.4-dimetoxif enil )etil~l-N-hidroxioxamida. A uma suspensão de ácido oxâmico (195 mg; 2,21 mmol) em 1,2-dimetoxi-etano (7 ml), em atmosfera de árgon, juntou-se gota a gota N-me-tilmorfolina (0,27 ml; 2,42 mmol) seguida de cloroformiato de etilo (0,23 ml; 2,42 mmol). Depois de agitar durante 1 h à temperatura ambiente, juntou-se uma solução de N~[2-(3,4-dimeto~ xifenil)etilj-N-hidroxiamina (417 mg; 2,10 mmol) em 1,2-dimetoxi-etano (5 ml) e agitou-se a mistura resultante durante 4 h. Juntou-se cloreto de amónio aquoso saturado e extraiu-se a mistura com cloreto de metileno (2 x). Os extractos orgânicos juntos foram lavados sucessivamente com ácido clorídrico a 10% e com água, e secos (carbonato de potássio). Removeu-se o solvente no vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia "flash", eluindo com 5% de metanol/cloreto de metileno, e cristalizou-se em metanol/cloreto de metileno, obtendo-se a oxamida (98 mg; 17%) p.f. 143-144°C.
Análise calculada para Ci2Hi6N2°5-3/8 H20 : C 52,41, H 6,14, N 10,19; obteve-se : C 52,24, H 5,75, N 10,12. 72 861
j» A·*, SBC CASE 14511-CIP 3 -44-
Exemplo 10 íílrl.ér.tzfeutlloxicarbpn ilami.np-.hex^ - m e t o x i f e n i 1) e t i 1J o x a mid a. a) N *(6-t-butíloxicarbonilamino-hexi1)-Ν-Γ2~(3~ciclopentiloxi~4~ -metoxifenil)etil1oxamida. A uma mistura de ácido N - [ 2- ( 3- -ciclopentiloxi~4~metoxifenil)etil]QxâmicG (750 mg; 2,44 mtnol) em dimetilformamida (10 ml), sob atmosfera de argon a -15°C, juntou-~se N-metílmorfolina (0,31 ml; 2,82 mmol) seguida de cloroformía-t.o de ísobutilo (0,36 ml; 2,80 mmol)- Depois de; agitar durante 15 min, 3untou-se uma solução de l-(amino)-6-t-butiloxicarbonil-amino)-hexano (790 mg; 3,65 mmol, preparada a partir do sal cloridrato por tratamento com carbonato de sódio aquoso saturado e por extracçâo com cloreto de metileno) em dímetilformamida/te~ tra-hidrofurano (l;l) (4 ml), e agitou-se a mistura resultante durante 4 h à temperatura ambiente. A mistura reagente foi repartida por cloreto de metileno e por ácido clorídrico aquoso diluído- Lavou-se o extracto orgânico com carbonato de sódio aquoso saturado e secou-se (carbonato de potássio). Removeu-se o solvente no vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia "flash", eluindo com éter, obtendo-se a oxamida (560 mg; 45%) sólida- Parte do produto foi recristalizada em cloreto de meti-leno/éter p.f. 135-137
Análise calculada para ^27^3^0^ = C 64,13, H 8,57, N. 8,31; obteve-se: C 64,09, H 8,26, N 8,22.
Exemplo 11 N *-(6-amino-hexi1)-Ν-Γ2-(3-ciclopentiloxi-4~ -metoxifenilletilloxamida H!,-(6-amino-hexil)-N-r2-(5-ciclopentiloxi-4-metoxif eniDetilloxa-mida. Agitou-se à temperatura ambiente, durante 1 h, uma solução de N!‘-(6-t-butiloxicarbonilamino-hexil)-N-C2-(3-ciclopentíloxi-4--metoxifenil)etil]oxamida (480 mg; 0,95 mmol) em cloreto de metileno (5 ml) e ácido trifluoroacético (5 ml). Concentrou-se a mistura reagente sob pressão reduzida e submeteu-se o resíduo a partição entre cloreto de metileno e carbonato de sódio aquoso saturado- Secou-se o extracto orgânico (carbonato de potássio) e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno e concentrou-se. Juntaram-se - IS*
72 861 SBC CASE 14511-CIP 3 -45- éter e hexanos e filtrou-se a mistura. Deixou-se o filtrado repousar e recolheu-se por filtração a parte sólida formada, oPtendo-se um pó cor de creme (241 mg; 63%), p.f. 105-110¾. Análise calculada para ^22^35^-30,4.1/2 HgO : C 63,74, H 8,75, N 10,14; obteve-se: C 63,70, H 8,24, N 9,69.
Exemplo 12 N-r2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)eti1]-N/-(4--nitrobenzil)oxamida a.) Ν-Γ2-(3-ciclooentiloxi-4-metoxiferii 1)eti 1 ]~NV-(4-nitrobenzi.l.)-oxamida. A uma solução, de ácido 2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxife-nil)etiloxâmico (231 mg; 0,75 mmol) em cloreto de metileno (10 ml), sob atmosfera de árgon, juntou-se cloridrato de l-(3-dime-tilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (180 mg; 0,94 mmol) seguido de 4-dimetilaminopiridina (231 mg; 1,89 mmol) e de cloridrato de p-nitrobenzílamina (178 mg; 0,94 mmol). Agitou-se a mistura reagente à temperatura ambiente durante a noite, depois submeteu-se a partição por cloreto de metileno e por água. Secou-se (sulfato de magnésio) o extracto orgânico e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia "flash", eluindo com éter/cloreto de metileno (9:1), obtendo-se uma substância sólida (230 mg; 69%) que foi recristalizada em éter/cloreto de metileno; p.f. 148-150¾. Análise calculada para C23H27N306: C 62,57, H 6,16, N 9,52; Obteve-se : C 62,72, H 6,39, N 9,72.
Exemplo 13 N”(4~acetamidobenzil)-N-r2-(3~ciclopentíloxi-4-~me tox i f enil )-etil~) oxamida a) N*(4-aminobenzil)-N~r2~(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)etil>-oxamida. A uma solução de N!’C2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-etil3-N-(4-nitrobenzil)oxamida (200 mg; 0,45 mmol) em metanol/te-tra-hidrofurano (4:5) (18 ml) sob atmosfera de árgon juntou-se formato de amónio (395 mg; 6,27 mmol) e 10% de paládio sobre carvão activado (50 mg). Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 3 h depois diluiu-se com cloreto de metileno e filtrou-se por uma camada de Celite. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e submeteu-se o resíduo a partição
72 861 SBC CASE 14511-GIP 3 —46~ entre cloreto de metileno e água. Secou-se (sulfato de sódio) o extracto orgânico e removeu-se o solvente no vácuo, obtendo-se uma substância sólida branca (170 mg; 91%) usada sem purificação adicional« b) N.li.í.á-acetamidobenz ~N-£2-.í3"Ciclopenti lox etyjoxamida. A uma solução de N"(4-aminobenzi. 1)-N- [2-(3-cic lo-pentiloxi-4-metoxif eriil)etil]oxamida (170 mg; 0*41 mmol) em cloreto de metileno (10 ml) sob atmosfera de árgon, juntou-se piri-dina (0,15 ml; 1,85 mmol) e anidrido acético (0,15 ml; 1,59 mmol). Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante a noite, depois verteu-se sobre clorofórmio e lavou-se com ácido clorídrico aquoso diluído, e secou-se (sulfato de sodio). Removeu-se o solvente no vácuo e recrístalizou-se o resíduo em metanol/clorofórmio, obtendo-se uma substância sólida branca (116 mg; 62%), p.f. 217-218*0.
Análise calculada para C^Hg-^NgO^.l/á H20; C 65,56, H 6,93, N 9,17; obteve-se; C 65,35, H 6,88, N 9,27.
Exemplo 14 N .*.- (4~acetamidof en i 1) -Ν-Γ2- (3-ciclopen ti loxi-4--metoxif eniPetilloxamida
Usando uma solução de ácido 2-(3-cíclopentiloxi-4-metoxife-nil)etiloxamico (231 mg; 0,75 mmol) num processo análogo ao do Exemplo 12 acima, excepto por se usar 4-acetamidoanílina (142 mg; 0,95 mmol) e apenas 1 equivalente de 4-dimetilaminopiridina (DMAP), obteve-se o composto do título; p.f. 235-236°C.
Análise calculada para C24H29N3O5.I/4 H20: C 65,59, H 6,65, N 9,56; obteve-se; C 64,79, H 6,61, N 9,58.
Exemplo 15 Ν-Γ2- í 3-ciclopentiloxi-4-metoxi,fen i 1) eti 1 loxamida A uma suspensão de ácido oxâmico (1,76 g; 20 mmol) em 1,2--dimetoxietano (75 ml) sob atmosfera de árgon, juntou-se gota a gota N-metilmorfolina (2,55 ml; 23 mmol) seguida de cloroformiato de etilo (2,20 ml; 23 mmol). Depois de agitar durante 1 h à temperatura ambiente, juntou-se uma solução de 2-(3-ciclopentiloxi--4-metoxifenil)etilamina (4,65 g; 20 mmol) em 1,2-dimetoxietano
72 861 SBC CASE 14511-CIP 3 -47- (30 ml);, ao longo de 5 min, e agítou-se a mistura resultante durante 2 h. Juntou-se cloreto de amónio aquoso saturado e remo-veu-se o solvente sob pressão reduzida- Dissolveu-se o resíduo sólido em metanol/cloreto de metileno, lavou-se sucessivamente com água, ácido clorídrico a 10%, bicarbonato de sódio aquoso e com água, e secou-se (carbonato de potássio)- Removeu-se o solvente no vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia "flash" eiuindo com 1% de isopropanol/cioreto de metileno, obtendo-se a oxamida (1,82 g; 30%): p-f- 175-175,5*0.
Análise calculada para ^16^22^20^ c 62,73, H 7,24, N 9,14; obteve-se : C 62,61, H 7,32, N 8,98,.
Exemplo 16 lÍr.L?.rl.5^ i i)eti1]-N *-hidroxioxamlda A uma solução de ácido N-[2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxife-nil)etil]oxãmico (651 mg; 2,12 mmol) em cloreto de metileno (5 ml) contendo 2 gotas de dimetilformamida, a 0°C, em atmosfera de árgon, juntou-se cloreto de oxalilo (0,39 ml); 4,45 mmol) e agitou-se a mistura resultante durante 1 h. Esta mistura foi adicionada a uma solução de cloridrato de hidroxilamina (591 mg; 8,50 mmol) e trietilamina (1,75 ml; 12,70 mmol) em água/tetra-hidrofurano (1:5) (10 ml), a 0*C, sob atmosfera de árgon- Agitou-se a mistura reagente a 0°C durante 1 h, depois deixou-se aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se por mais 2 h- Submeteu-se a mistura a partição entre água e cloreto de metileno e secou-se (carbonato de potássio) o extracto orgânico. Removeu-se o solvente no vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia "flash", eiuindo com ácido acético/metanol/cloreto de metileno (.1:5:94), obtendo-se a hidroxioxamlda (489 mg; 72%); p.f. 136-137°C.
Análise calculada para C16H22N2°5: c 59>62» H 6,88, N 8,69; obteve-se: C 59,60, H 7,18, N 8,63.
Exemplo 17 N-Γ 2"(3-cicloDentiloxi-4-metoxifenil)etin-N-hidroxioxamida ( a) .( 3,-ç i ç. lopen t i,.l ox i -4-met o>< i.) f en i 1 aceta Ide ido_oxlma*· Usando uma solução de 2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)etilamina (1,017 g; 4,3 mmol) num processo análogo ao do Exemplo 9(a) acima, obte-
72 861 SBC CASE 14511-CIP 3 48-ve-se a óxima (978 mg; 90%), usada sem purificação adicional. (b) N-r2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxif enil letill-N-hidroxíamina. Usando uma solução de (3-ciclopentiloxi-4-metoxí)fenilacetaldeído óxima (971 mg; 3,9 mmol) num processo análogo ao do Exemplo 9(b) acima, obteve-se a hidroxiamina (144 mg; 15%). (c) N—C,2— (3-cidlQbá?n ti loxi-4-met?qxif en i11eti1 1~N~hidroxioxamida.. Usando uma solução de N-[2~(3-ciclopentiloxi~4~metoxifenil)etil]-"N-hídroxíamína (144 rng; 0,6 mmol) num processo análogo ao do Exemplo 9(c) acima, obteve-se a oxamida do título (36 mg; 19%) p.f. 98-99"C.
Análise calculada para ^i^h22n205 : c H 6,88, N 8,69; obteve-se C 59,64, H 6,87, N 8,55.
Exemplo 18 N^-amino-N-f 2-f3-ciclopentiloxi-4-metoxifeniDetilloxamida Usando uma solução de ácido N-[2-(3-ciclopentiloxi-4~metoxi-fenil)etiljoxâmico (301 mg; 0,98 mmol) num processo análogo ao do Exemplo 10 acima, excepto por se usar 1,2-dimetoxietano (3 ml) em vez de DMF como solvente, e hidrazina anidra (37 ml; 1,18 mmol) em vez de l-(amino)~6-t-butiloxicarbonilamino)hexano, obteve-se a amino-oxamida (48 mg; 15%) p.f. 121-1220C«
Análise calculada para ^1^23^04 = C 59,80, H 7,21, N 13,08; obteve-se: C 59,41, H 7,31, N 12,83.
Exemplo 19 N-(4-acetilaminobenzil)-N-r2-(3-ciclopentiloxi-4--inetoxifenil)etil]oxamidá (a) N- (4-acet i 1 am i n oben z i 1) -N- Γ 2- ( 3-ci c 1 ot>en t i 1 ox i -4.-metox if e~ pil),etiljamina. Uma mistura de 4-(acetilamino)-benzaldeído (555 mg; 3,40 mmol) e 2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)etilamina (801 mg; 3,40 mrnol) em tolueno (10 ml), foi submetida a refluxo com remoção azeotrópica de água. Removeu-se depois o solvente sob pressão reduzida. Ao resíduo, que foi dissolvido em tetra-hidro-furano (2 ml), juntou-se éter saturado com cloreto de hidrogénio (2 ml). Após 5 min, removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Ao resíduo, que foi dissolvido em metanol (7 ml), juntou-se gota
72 861 SBC CASE 14511-CIP 3 -49- a gota uma solução de cianoboro-hidreto de sódio (213 mg; 3,38 mmol) em metanol (2 ml)., Depois de agitar à temperatura ambiente durante 2,5 h, juntou-se bicarbonato de sódio aquoso à mistura reagente que foi depois concentrada sob pressão reduzida- Repartiu-se o resíduo por cloreto de metileno e bicarbonato de sódio aquoso e secou-se (carbonato de potássio) o extracto orgânico. Por remoção do solvente no vácuo e purificação do resíduo por cromatografia "flash", eluindo com 3% de metariol/cloreto de meti-leno, obteve-se um óleo viscoso amarelo (1,144 g; 88%). (b) N-, (4-acetj laminpbepzi 1) -Ν-Γ2- f 3~£ici opon t i loxi-4-metoxif e- n 1 1.)eti1]oxamida. Usando uma solução de N-(4-acetilaminobenzil)--N”[2”(3"Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)etil]amina (1,14 g; 2,98 mmol) num processo análogo ao do Exemplo S(g) acima, obteve-se a oxamida do título (234 mg; 17%)s p.f» 117-120*0.
Análise calculada para ^25^31^3^514^4^^ C 65,88, H 6,91, N 9,22; Obteve-se C 65,80, H 6,95, N 9,15.
Exemplo 20 N-[2- (3-ç.iclopen t i.lpxi-^-m^tpxif en i 1) orop-l-i 11 oxamida. (a) a-bromo-3-ciclopentiloxi-4~metoxltolueno. A 3-ciclopenti1o-xi-4-metoxibenzaldeído 5,0 g; 22,7 mmol) juntou-se brometo de lítio (3,94 g; 45,4 mmol) e acetonitrilo (25 ml). Após dissolução, arrefeceu-se a mistura reagente até 0*C. Juntou-se lentamente cloreto de trimetilsililo (4,32 ml; 34,0 mmol), deixou-se a mistura reagente aquecer até ã temperatura ambiente e agitou-se durante 15 min. Arrefeceu-se de novo a mistura reagente até 0°C e juntou-se gota a gota 1,1,3,3-tetrametildi-siloxano (6,68 ml; 34,0 mmol). Deixou-se a mistura resultante aquecer até à temperatura ambiente. Depois de agitar durante 2 h, separou-se a mistura em duas camadas. Removeu-se a camada inferior, diluiu-se com cloreto de metileno e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida, dissolveu-se em cloreto de metileno e filtrou-se. Removeu-se o solvente no vácuo, obtendo-se um óleo castanho-amarelo claro (6,6 g; 100%), usado sem purificação adicional. -50- 72 861 SBC CASE 14511-CIP 3 (b) (3~ciclQpentilpxi~4-imetQ><if eni 1,)acetonitríio. A uma solução de a-bromo~3-ciclopentíloxi-4-metoxitolueno (6,6 g; 23,0 mmol) em dirnetíIformamida (10 ml) sob atmosfera de árgon, juntou-se uma suspensão de cianeto de sódio em pó (2,5 g; 51,0 mmol) em dime-tillformamida (40 ml). Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 24 h, depois verteu-se sobre agua fria (250 ml) e extraiu-se três vezes com éter/acetato de etilo. Os ex~ tractos orgânicos combinados foram lavados três vezes com água e secos (sulfato de sódio). Removeu-se o solvente no vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia "flash", eluindo com 30% de acetato de etilo/hexanos, obtendo-se um óleo amarelo claro (4,45 g; 84%). (c) 2~(3-ciclopentiloxi~4-metoxifeniP-qropionitrilo. A uma solução de diisopropilamina (0,61 ml; 4,3 mmol) em tetra-hidrofura-no seco (6 ml) sob atmosfera de argon a O^C, juritou-se gota a gota n-butil-lítío em hexanos (2,5(1; 1,73 ml; 4,33 mmol). Depois de agitar a Q°C durante 30 min, esta mistura foi arrefecida até -78°C e juntou-se, numa corrente estável, uma solução de 3-(ci-clopentiloxi-4-metoxifenil)acetonitrilo (1,0 g; 4,32 mmol) em tetra-hidrofurano seco (3 ml). Após 6 minutos, esta solução foi adicionada por uma cânula a uma solução de iodometano (0,64 g; 4,5 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml), em atmosfera de árgon, a -78°C. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante a noite. Removeu-se o solvente no vácuo e submeteu-se o resíduo a partição entre éter e ácido clorídrico aquoso diluído. A camada etérea foi lavada duas vezes com ácido clorídrico aquoso diluído, uma vez com água, uma vez com bicarbonato de sódio aquoso diluído, e seco (sulfato de sódio). Depois da evaporação do solvente, purificou-se o resíduo por cromatografia "flash", eluindo com hexanos/éter (2:1), obtendo-se um óleo incolor (0,5 g; 47%). (d) 2-f3-ciclopentíloxi-4-metoxifenil)propílamina. A uma so1ução de (3-ciclopentíloxi-4-metoxifenil)propionitrilo (0,5 g; 2,0 mmol) em metanol (15 ml), juntou-se ácido perclórico a 70% (0,32 g; 2,2 mmol) e 10% de paládio sobre carvão activado (92 mg). A mistura resultante foi hidrogenada a 50 psi de hidrogénio, duran- /? ft
72 861 SBC CASE 14511-CIP 3 -51- te 2 h, e filtrada por uma camada de Celite» Concentrou-se o filtrado no vácuo» 8ubmeteu~se o resíduo a partição entre cloreto de meti leno e carbonato de sódio aquoso, e lavou-se a camada de cloreto de metileno (3 x) com água e secou-se (carbonato de potássio). Por remoção do solvente obteve-se urn óleo (0,5 g; 100%). ( e) N-[2~( 3-ci cl ooen t i loxi-4-metoxif en i 1) prop-l-i 1 loxamida. A uma suspensão de ácido oxâmico (0,27 g; 3 mmol) em 1,2-dimetoxi-etano (10 ml) em atmosfera de árgon, juntou-se gota a gota N-me-tilmorfolina (0,36 ml; 3,3 mmol) seguida de cloroformato de isobutilo (0,43 ml; 3,3 mmol). Depois de agitar durante 1,5 h à temperatura ambiente juntou-se uma solução de 2-(3-cíclopentil-oxi-4-metoxifenil)propilamina (0,5 g; 2 mmol) em 1,2-dime-toxietano (5 ml) e agitou-se durante a noite a mistura resultante. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Dissolveu--se o resíduo sólido em clorofórmio, lavou-se sucessivamente com ácido clorídrico diluído e água, e secou-se (sulfato de sódio). Removeu-se o solvente do vácuo e purifícou-se o resíduo por cro-matografia "flash", eluindo com 10% de éter/clorofórmio. Uma segunda eluição, na cromatografia "flash", com 50% acetato de eti-lo/clorofórmio produziu a oxamida (0,14 g; 22%) p.f. 175-176,5°C» Análise calculada para 0^71124^04: C 63,73, H 7,55, N 8,74; obteve-se; C 63,80, H 7,69, N 8,65»
Exemplo 21
N.rI.2rí.3-ciclopent i loxi-4-metoxif en i 1) -2-met i 1) prop-l-í 11 oxamida (&) 2,-í3-ciclopentíloxi-4-metoxifenil)-2-metilpropioni trilo» A uma solução de diisopropilamina (1,7 ml; 12 mmol) em tetra-hidro-furano seco (.16 ml) em atmosfera de ãrgori a 0°C, juntou-se gota a gota n-butil-lítio em hexanos (2,5 M; 4,9 ml; 12,3 mmol)» Depois de agitar a 0°C, durante 30 min, arrefeceu-se esta mistura até -78°C e juntaram-se em sequência hexametílfosforamida (2,3 ml; 13,3 mmol) e uma solução de 3-(ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-acetoriitrilo (1,0 g; 4,32 mmol) em tetra-hídrofurano seco (3 ml)» Passados 30 min, deixou-se a solução verde aquecer até -20 °C e 72 861 SBC CASE 14511-CIP 3
52-juntou-se, gota a gota, íodometano (3,3 g; 23,2 mmol). Deixou-se a mistura aquecer até temperatura ambiente e agitou-se durante a noite» Removeu-se o solvente no vácuo e submeteu-se o resíduo a partição entre éter e ácido clorídrico aquoso diluído» Lavou-se (2 x) a camada etérea com acido clorídrico aquoso diluído, (1 x) com água e secou-se (sulfato de sódio). Por evaporação do solvente obteve-se um óleo incolor (1,2 g), usado sem purificação adicional» (b) 2-(3-ciclopentiloxl-4-metoxifení1-2-metilpropilamina. A uma solução de (3-ciclopentiloxi-4-metoxífenil)-2-metilpropionitrilo (0,9 g; 3,5 mmol) em metanol (50 ml), juntou-se níquel Raney (50% de suspensão pastosa em água, 5 ml, lavada (3 x) com água e depois (3 x) com metanol, antes de usar) e hidróxido de amónio concentrado (1,5 ml). A mistura resultante foi hidrogenada a 358,5 kPa (52 psi) de hidrogénio durante 1 h e filtrada por uma camada de Celite» Concentrou-se o filtrado no vácuo» Submeteu-se o resíduo a partição entre cloreto de metileno e carbonato de sódio aquoso e secou-se (carbonato de potássio) a camada de cloreto de metileno. Por remoção do solvente obteve-se um óleo (0,9 g; 98%), ( c) NzC2::,C3r.SÍ.ol.op.gntí.lpj<i™4™metoxif οη.ΐ1.).-2-ηιο:όί.ΐ3..ρΐ;ρρ.-1ζί.Ι^.Ρ.><..§ΐΓ. mida» Preparou-se o composto do título por um processo análogo ao do Exemplo 20, parte (e), acima, (0,27 g; 24%); p„f. 108-109,5°C» Análise calculada para C18H26N204: C 64,65, H 7,84, N 8,38; obteve-se: C 64,60, H 7,91, N 8,33,
Exemplo 22 Ν-Γ 2-(3-ciclopentiloxi-4-meti11iofen i1)eti1loxamida (a) 3~cicloe>entiloxi-4-meti 11lobenzaldeído, A uma solução de 3™ ~ciclopentiloxi~4~nitrobenzaldeído (4,00 g; 17,0 mmol) etn dime-tilformamída (23 ml), em atmosfera de árgon, juntou-se tiometóxi-do de sódio (1,32 gs 18,7 mmol). Agitou-se a mistura resultante durante 30 min, verteu-se sobre água e extraíu-se (4 x) com éter» Os extractos orgânicos juntos foram lavados (2 x) com água e cloreto de sódio «aquoso saturado, e secos (sulfato de sódio). 72 861
SBC CASE 14511-CIP 3 -53-
Removeu-se o solvente no vácuo. Purificou-se o resíduo por cro-rnatografia “flash", eluindo com um gradiente de solvente de 15 a 50% de acetato de etílo/hexanos, obtendo-se o tioéter (1,72 g; 43%) como um óleo cor de laranja. (b) 3~eiclopentiloxi-4~metíltio-e-nitro-estireno. Usando uma solução de 3-ciclopentiloxi-4~metiltiobenzaldeído (l,70g; 7,2 mmol) num processo análogo ao do Exemplo l(b), obteve-se o rdtroestire-no (1,51 g; 75%) p.f. 121-122*0. (c) 2-(3-ciclopentiloxi-4~metiltiofenil)etilamina. Usando u ma solução de 3-ciclopentiloxi-4~metiltio-[J-nitroestireno (1,50 g; 5,4 mmol) num processo análogo ao do Exemplo 2 acima, obteve-se a amina (1,08 g; 80%). (d) N.r.£2z..( 3-ç iç .lopent i.l ox i .-4-me t í lt i of en i 1 J.e t i.l J oxam ida.. Usan do uma solução de 2-(3-ciclopentiloxi-4-metiltiofenil)etilamina (379 mg; 1,5 mmol) num processo análogo ao do Exemplo 5(g) acima, obteve-se a oxamida (102 mg; 21%) p.f. 174-175*C.
Análise calculada para O .^22^038: c H 6,88, N 8,69, S 9,94; obteve-se: C 59,29, H 6,75, N 8,48, S 9,79.
Exemplo 23 N-r2-(3-ciclopentíloxi-4-metilsulf oxif enil )etil "loxamida A uma solução de periodato de sódio (97 mg; 0,5 mmol) em água, a 0°C, sob atmosfera de árgon, juntou-se uma suspensão de N-[2-(3-ciclopentiloxi-4-metiltiofenil)etil3oxamida (132 mg; 0,4 mmol) em metanol (4 ml). Após tratamento, obteve-se o composto sulfona do título (145 mg; 80%) p.f. 166-167°C.
Análise calculada para 0.^22^048.0,211^0: C 56,16, H 6,60, N 8,19, S 9,37; obteve-se C 56,17, H 6,53, N 8,12, S 9,20.
Exemplo 24 Ν-Γ 2-(3-ciclopentiloxi-4-metilsulfon iIfen i1)eti1loxamída A uma suspensão de N-|l2-(3-ciclopentiloxi-4-(metiltiofenil)-etiljoxamida (50 mg; 0,16 mmol) em cloreto de metileno (2 ml) a 0*C sob atmosfera de árgon,· juntou-se ácido m-cloroperoxibenzoico (79 mg; 0,46 mmol). Depois de agitar durante 45 min, verteu-se a 72 861 SBC CASE 14511-CIP 3 !
54-místura sobre cloreto de metiieno e lavou-se sucessivamente com bissulfato de sódio aquoso, água, bicarbonato de sódio aquoso e cloreto de sódio aquoso saturado, e secou-se (carbonato de potássio). Removeu-se o solvente no vacuo e purificou-se o resíduo por cromatografia "flash", eluindo com 2% metanol/cloreto de metiieno, obtendo-se a sulfona (53 mg; 94%) p.f. 185-186,5°C. Análise calculada para C16H22H205S"°í15H2° C S3»80» H 6,29, N 7,86, S 8,98; obteve-se C 53,80, H 6,31, N 7,79, S 8,70.
Exemplo 25 2-(5-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3-oxamidopropionato de.....etilo (a) (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)cianoacetato deetilo. A uma suspensão de hidreto de sódio (1,32 g de uma suspensão a 80% em óleo mineral; 44,0 mmol) em tolueno (60 ml), em atmosfera de ái— gon, juntou-se uma solução de carbonato de dietilo (3,47 g; 29,4 mmol) e (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)acetonitrilo (3,36 g; 14,5 mmol) em tolueno (5 ml). Aqueceu-se sob refluxo a mistura resultante, durante 1 h com remoção azeotrópica do etanol. Deixou-se a mistura reagente arrefecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante a noite. Repartiu-se a mistura por água gelada e éter. Extraiu-se a fase orgânica com hidróxido de sódio aquoso. Acidificou-se a fase aquosa com ácido clorídrico aquoso diluído e extraiu-se com éter. Secou-se (sulfato de sódio) o ex~ tracto etéreo e removeu-se o solvente no vácuo. Recristalizou-se o resíduo em água/metanol, obtendo-se o produto (2,97 g; 68%). (b) 3-amino-2~(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)propionato de.....etilo A uma solução de (3-ciclopentiloxi-4-metoxifeníl)cíanoacetato de etilo (0,65 g; 2,14 mmol) em etanol absoluto (100 ml), juntou-se ácido perclórico a 70% (0,14 ml; 2,36 mmol) e 10% de paládio sobre carvão (0,19 g). A mistura resultante foi hidrogenada a 344,7 kPa (50 psi) de hidrogénio durante 2,5 h e filtrou-se por uma camada de Celite. Concentrou-se o filtrado no vácuo. Submeteu-se o resíduo sólido a partição entre cloreto de metiieno e carbonato de sódio aquoso e secou-se a camada orgânica (carbonato de potássio). Por remoção do solvente no vácuo, obteve-se um óleo (0,66 g; 100%).
72 861 SBC CASE 14511-CIP 3 -55- (c) 2“í3~ciclopenti 1 oxi.r.lr.H!.gtox1 ttDll.)^.3zoxamI.dgp.ro|3.ign a to.....de ...e.ti lo,. Usando uma solução de 3-amino-2~(3-ciclopentiloxi-4-metoxí-feni1)propionato de etilo (0,66 g; 2,14 mmol) num processo análogo ao do Exemplo 5(g) acima, obteve-se o composto do título (0,13 g; 16%) p.f. 184-184,5°C»
Análise calculada para ^19^26^2^6- ^ 60,30, H 6,93, N 7,40? obteve-se. C 60,70, H 6,89, N 7,64.
Exemplo 26 2- (5-cicl open t i 1 ox i -4-mgt o.^ll„§.Ql.L).rlt2Xâ!I!Í.dgpx.Qb„|on.a t o.,,..de.....metilo. (a) (3-ciclopentiloxi~4-metoxifenil)cianoacetato..........de..........metilo.
Usando uma suspensão de (3-ciclopentiloxi-4-metoxífenil)acetoni-trilo (8,6 g; 37,2 mmol) num processo análogo ao do Exemplo 25(a) acima, excepto em se usar carbonato de dimetilo em vez de carbonata de clietilo, obteve-se o composto do título, sólido (7,45 g; 69%). (b) ti 1 oxi-4-metoxífeniPpropionato de meti-, l.o. Usando uma solução de (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciano-acetato de metilo (2,5 g; 8,6 mmol) num processo análogo ao do Exemplo 25(b) acima, obteve-se o composto do título, sob a forma de óleo (2,5 g; 100%). (c) 2-f3-ciclopentiloxi-4-metoxifeni1)~3~oxamiàopropionato de.....me-, tilo» Usando cloroformiato de isobutilo (1,9 ml; .14,8 rnmol) e uma solução de 3-amino-2-(3-ciclopentiloxi“4-metoxifenil)propio-nato de metilo (2,5 g; 8,6 mmol) num processo análogo ao do Exemplo 5(g) acima, obteve-se a oxamida; p.f. 182,5-183^0.
Análise calculada para “ C 59,33, H 6,64, N 7,69; obteve-se : C 59,29, H 6,60, N 7,61.
Exemplo 27 N-r2-(3.4-difluorometoxifeniDetilloxamida a)......N :::Ι.2;::..(.3.λ .4 - d i be n z i ,1 o x i f e n..i. 1e t i 1 Jo x a m a t o........de.......metilo. Uma solu ção de cloridrato de 3,4-dibenziloxifenetílamina (5 g; 13,5 mmol) em cloreto de metíleno (50 ml), foi currefecida a 0*0 e tratado com tríetilamina (4,15 ml; 29,7 mmol) e cloreto de metil-oxalilo (1,37 ml; 14,9 mmol). Agitou-se a mistura reagente à temperatura
72 861 SBC CASE 14511-CIP 3 “"56-* ambiente, em atmosfera de árgon, durante 2 h, depois submeteu-se a partição entre água acidulada e cloreto de metileno. Lavou-se o extracto com bicarbonato de sódio diluído, secou-se (sulfato de magnésio) e evaporou-se. Por purificação por trituração em éter e hexano, obteve-se uma substância sólida castanho-amarelado (5,2 gs 92%) p.f. 84°C. b) Ν-Γ2-(3.4-dibenzi1oxifeni1)eti1loxamida. Uma suspensão de N~ -C2-(3,4-dibenziloxifenil)etilDoxamato de metilo (5,0 g; 11,9 mmol) em metanol (100 ml) contida num vaso de pressão Fischer--Porter, em atmosfera de árgon, foi arrefecida até -78-¾. Condensou-se amoníaco (ca. 60 ml) no vaso, selou-se o vaso e deixou-se que atingisse a temperatura ambiente. A suspensão foi agitada à temperatura ambiente, sob pressão de aproximadamerite 413,7 KPa (60 psi), durante 17 h. Arrefeceu-se a mistura até -78*0, abriu-se o vaso e agitou-se vigorosamente a suspensão até atingir a temperatura ambiente, -sob uma corrente dei árgon. Após 1,5 h, removeu-se o solvente no vácuo e o resíduo sólido foi triturado com 20% cloreto de metileno/éter, obtendo-se uma substância sólida, branca (4,5 g; 93%) p.f. 187^0. c) N-r2-(5.4-di-hidroxifeniDetilloxamida. A uma solução de H“C2-(3,4-dibenziloxifenil)etil]oxamida (4,0 g; 9,89 mmol) em metanol (120 ml) e dimetilformamida (40 ml), ôuntou-se 10% de paládio sobre carvão (1,0 g)„ A mistura resultante foi hidrogenada a 379,2 kPa (55 psi) durante 4 h, e filtrada por uma camada de Celite. 0 filtrado foi concentrado no vácuo, obtendo-se uma substância sólida, cinzento-claro (2,2 g; 100%) p.f. >210*C. d) N-r2-(3-4-bis~difluorometoxifeniDetilloxamida. Uma suspensão de H-C2-(3,4-di-hidroxifenÍl)etil3oxamida (336 mg; 1,5 mmol) e carbonato de potássio anidro (829 mg; 6 mmol) em dimetilformamida (4 ml) contida numa bomba de aço inoxidável, sob atmosfera de árgon, foi arrefecida até -78*0. Condensou-se no vaso clorodi-fluorometano (ca. 2 ml), selou-se o vaso, deixou-se atingir a temperatura ambiente e depois aqueceu-se a 80-90^0 durante 7 h. Arrefeceu-se a mistura até -78^0, abriu-se o vaso e a suspensão, vígorosamente agitada, foi deixada atingir a temperatura ambiente
J 72 861 SBC CASE 14511-CIP 3
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-57-sob uma corrente de árgon. 1 h depois, submeteu-se a mistura a partição entre cloreto de metileno/ísopropanol e água acidulada, secou-se o extracto orgânico (sobre sulfato de sódio) e evaporou-se, obtendo-se uma substância sólida branca. Por purificação por crornatografia "flash", eluindo com 10% isopropanol/clorofórmio, seguida de trituração do sólido resultante em cloreto de metileno/hexano, obteve-se uma substância sólida branca (120 mg; 25%) p.f. 153- ~155°C.
Análise calculada para C12H12F4N204.1/10 H20: C 44,21, H 3,77, N 8,59; obteve-se: C 44,54, H 3,57, N 8,64.
Exemplo 28 N-r3,4-dietoxifenil)etinoxamida Uma suspensão de N-[(3,4-di-hidroxifenil)etil]oxamida (280 mg; 1,25 mmol), carbonato de potássio anidro (363 mg; 2,6 mmol) e iodoetano (0,22 ml; 2,75 rnmol) em dimetilformamida (3 ml), sob atmosfera de árgon, foi aquecida a 70°C. Após 4 h, juntou-se
mais iodoetano (0,1 ml) e aqueceu-se a mistura por mais 1 h. Arrefeceu-se a mistura até ã temperatura ambiente e submeteu-se a partição entre cloreto de metileno e água acidulada. Secou-se (sulfato de magnésio) o extracto orgânico e evaporou-se. Por purificação por cromatografia "flash", eluindo com 3% metanol/clorofórmio, seguida de trituração da substância sólida resultante com éter, obteve-se uma substância sólida castanho-amarelado (99 mg; 28%) p.f. 168-169^0.
Análise calculada para C14H20N204: C 59,99, H 7,19, N 9,99; obteve-se C 59,88, H 7,19, N 9,94.
Exemplo 29 N-r2-ciano"2~(3~ciclopentiloxi~4~metoxifenil)etil]oxamida a) 2-ciario-2~f3-ciclopentiloxi-4-metoxifení 1)acetamida. Uma so lução de 2-cíano-2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)acetato de metilo (2,1 g; 7,26 mmol) obtida pelo processo do Exemplo 26(a), em hidróxido de amónio concentrado (50 ml), foi agitada à temperatura ambiente durante 4 dias. Após a primeira meia hora formou-se um precipitado branco espesso. Arrefeceu-se a mistura reagente até 0oC, acidificou-se até pH 2-3 com ácido clorídrico a 10% aquoso, extraiu-se (3 x) com cloreto de metileno/metanol e
*4' 72 861 SBC CASE 14511-CIP 3 -58-secou-se (sulfato de magnésio)- Removeu-se o solvente no vácuo,, obtendo-se uma substância sólida de cor branco sujo (1,75 g; 88%) p.. f - 160-162 °C, b) 5-(t-butoxicarbonilamino)-2-(5-ciclopentiloxi~4~metoxifenil)-brooionamida. A uma solução de 2-ciano-2-(3-ciclopentiloxi-4-me™ toxifenil)acetamida (504 mg; 1,85 mmol) em metanol (25 ml), juntou-se acido perclórico a 70% (179 μΐ; 1,9 mmol) e 10% paládio sobre carvão (30 mg). A mistura resultante foi hídrogenada a 344,7 kPa (50 psi) durante 2 h e filtrada por uma camada de Celite. Concentrou-se o filtrado no vácuo. 0 resíduo sólido foi submetido a partição entre cloreto de metileno e carbonato de sódio aquoso e secou-se (sulfato de sódio) a camada orgânica. Removeu-se o solvente no vácuo, dissolveu-se o resíduo em cloreto de rnetileno (25 ml) e tratou-se com dí-t-butildicarbonato (0,5 ml; 2,18 mmol). Após 20 h, evaporou-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia "flash", eluindo com acetato de etilo/hexanos (1:1), obtendo-se uma substância sólida amarelo claro (331 mg; 47,4%). c) 3-(t-butoxicarbon ilamino)-2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifepi1)-Rropionitrl.1.0.. Uma solução de 3-(t-butoxicarbonilamino)~2~(3-ci-clopentiloxi-4-metoxif enil)propioriamida (285 mg; 0,75 mmol) em tetra-hidrofurano seco (5 ml), foi tratada com píridina (135 μΐ; 1,66 mmol) e com anidrido trifluoroacético (120 μΐ; 0,83 mmol), gota a gota. Agitou-se a mistura reagente à temperatura ambiente durante 1,5 h, parou-se depois a reacçâo com gelo, e submeteu-se a partição entre cloreto de rnetileno e água. 0 extracto orgânico foi seco (sulfato de magnésio) e concentrado. Por purificação por cromatografia "flash", eluindo com acetato de etilo/hexanos (3:7), obteve-se um óleo amarelo-laranja (262 mg; 97%). d) 3-amino~2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifeniDprppionítrílo. Uma solução de 3-(t-butoxicarbonilamino)-2-(3-ciclopentiloxi-4-meto-xifenil)propionitrilo (256 mg; 0,71 mmol) em cloreto de rnetileno (5 ml), arrefecida a O^C, foi tratada pela adição gota a gota de ácido trifluoroacético (1,0 ml) e agitada sob árgon durante 2 h a
72 861 SBC CASE 14511-CIP 3 -59- 0°C e durante 2 h à temperatura ambiente. A reacçâo foi neutralizada com bicarbonato de sódio sólido, diluída com cloreto de metileno e lavada com bicarbonato de sódio aquoso e depois com agua. 0 extracto orgânico foi seco (carbonato de; potássio) e evaporado, obtendo-se um óleo amarelo (178 mg; 97%). e) N-Γ2-ciano-2-(3-ciclopentiloxi~4~metoxifenil)etílloxamato.........de metilo. Uma solução de 3~amino-2”(3~ciclopentil.oxi-4-metoxife~ nil)propionitrilo (356 mg; 1,37 mmol) em cloreto de metileno (8 ml), foi arrefecida a 0°C e tratada com trietilamina (0,2 ml; 1,51 mmol) e com metiloxalilcloreto (0,14 ml; .1,51 mmol). Agitou-se a mistura reagente sob atmosfera de árgon durante 0,5 h, depois submeteu-se a partição entre água e cloreto de metileno. Secou-se (sulfato de sódio) o extracto e evaporou-se. Por purificação por cromatografia “flash", eluindo com acetato de etilo/hexanos (3:7), obteve-se uma espuma branca (332 mg; 70%). f) N-r2-ciano-2-(3-ciclopentiIoxí"4-metoxifenil)fenilloxamato__de raetilo. (332 mg; 0,96 mmol) em metanol (3 ml) foi tratado com hidróxido de lítio mono-hidratado (126 mg; 2,88 mmol) e agitado durante 5 min. Removeu-se o solvente no vácuo, acidificou-se a resina com ácido clorídrico aquoso a 10% e submeteu-se a partição entre cloreto de metileno e água, e extraíu-se. Secou-se (sulfato de magnésio) o extracto orgânico e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em etilenoglicol-éter dimetílico (5 ml) e tratou-se com N-metilmorfolina (127 ml; 1,15 mmol) e cloroformato de isobutilo (143 ml; 1,1 mmol). Após 10 min, arrefeceu-se a mistura reagente ate 0*0 e juntou-se uma solução de etilenoglicol-éter dimetílico saturada com amoníaco (5-10 ml). Agitou-se a mistura reagente durante 0,5 h a 0°C e durante 2 h à temperatura ambiente. Submeteu-se a mistura a partição entre cloreto de metileno/metanol e água e lavou-se com ácido clorídrico aquoso a 10% e água. Secou-se (sulfato de magnésio) o extracto orgânico e evaporou-se até se obter uma substância sólida branca. P.or purificação por cromatograf ia “flash", eluindo com acetato de etilo/hexanos (1:1) obteve-se uma substância sólida branca que foi triturada em éter, filtrada e seca (106,2 mg; 33%) p.f. 176-177°C.
C 60,96, H 6,44, N 12,54; 7.2 861 SBC CASE 14511-CIP 3 -60-
Análise calculada para obteve-se C 61?35ρ H 6,81, N 11,86
Exemplo 30 Ν-Γ3- (3-ciclopen ti loxi-4-metoxif en i 1) prop-2-i lloxamida a ) 3-ciclopen ti loxi~4~metoxi-b~meti l~b~n i tro-est i reno - Uma solução de 3~cíclopentiloxi~4~metoxibenzaldeído (3,3 g; 15 mmol) em ácido acético glacial (25 ml) foi tratada com nitroetano (4,2 ml; 58,5 mmol) e acetato de amónio (1,65 g; 21,4 mmol) e aquecida sob refluxo, sob atmosfera de árgon, durante 6 h. Removeu-se o solvente no vácuo e submeteu-se o resíduo a partição entre cloreto de metileno e bicarbonato de sódio a 5%. Secou-se (carbonato de potássio) a camada orgânica e evaporou-se- Por purificação por cromatografia "flash", eluindo com clorofórmio/hexanos (7:3), obtém-se um óleo que é cristalizado em hexanos (1,05 g; 25,3%)- b) 2-Amino-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifeni1)prooano- Usando uma solução do nitroestireno (1,0 g; 3,61 mmol) da parte (a) acima, num processo análogo ao do Exemplo 2 acima, obteve-se o composto do título (692 mg; 77%). e ) !i~L3.-X,3-çiç 1 openti.loxi,-4-met,oxif jgn i l..).p.rop-2-i 1 Joxamida - Usando uma solução d© 2-amino-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi~ fenil)propano (690 mg; 2,77 mmol) em etilenoglicol-éter dimetílico num processo análogo ao do Exemplo 5(g), obteve-se o composto do título (333 mg; 38%) p-f. 197-198*C-Anãlise calculada para ¢^17^24^20 4 » c 63,73, H 7,55, N 8,74; obteve-se C 63,36, H 7,23, N 8,65.
Exemplo 31 1-2-(3-ciclopenti loxi-4-metoxi f en i 1) etipoxamida a) 2-ciano-2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil^propionamida- Uma solução de diisopropilamina (525 μΐ; 6,5 mmol) em tetra-hidra-furano (15 ml) a 0eC foi tratada pela adição lenta de n-butil-lítio (2,5 M; 1,4 ml) em hexanos, e agitada sob atmosfera, de árgon durante 0,5 h. Arrefeceu-se a mistura até -78°C e juntou-se 2-ciano-2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)acetamida
<r 72 861 SBC CASE 14511-CIP 3 -61-sólida (849 mg; 3,11 mmol). Depois de agitar durante 0,5 h, juntou-se iodeto de metilo (4,0 ml; 62 mmol) e agitou-se a mistura com aquecimento até à temperatura ambiente. Após 1,5 h, a mistura reagente foi submetida a partição entre éter e agua e lavada com ácido clorídrico 1,0 ti e água, e secaram-se (sulfato de sódio) os extractos orgânicos- 0 produto concentrado, em bruto, foi purificado por cromatografia "flash", eluindo com acetato de etilo/hexanos (3:7), obtendo-se uma substância sólida branca (466 mg; 52%). b) 3~(t-butoxicarbonilamino)-2-(5-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)--2-metilprooionamida. A uma solução de 2-eiano~2-(3~ciclopentí-loxi-4-metoxifenil)propionamida (464 mg; 1,61 mmol) em metanol (25 ml), juntou-se ácido perclórico a 70% (175 μΐ; 1,9 mmol) e 10% paládio sobre carvão (40 mg). A mistura resultante foi hidrogenada a 344,7 kPa (50 psi) durante 2 h e filtrada por uma camada de celite. Concentrou-se o filtrado no vácuo- 0 resíduo sólido foi submetido a partição entre cloreto de metileno e carbonato de sódio aquoso e secou-se (sulfato de sódio) a camada orgânica- Removeu-se o solvente no vácuo e dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno (5 ml) e tratou-se com di-t-butildicarbonato (0,5 ml; 2,17 mmol)- Após 2 h, evaporou-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia "flash", eluindo com acetato de etilo/hexanos (4:6), obtendo-se o produto (487 mg; 77%). c) 5~(t-butoxicarbonilamino)~2~(3-ciclopentiloxi~4-metoxifenil-2--metilpropionitrilo- Uma solução de 3-(t-butoxicarbonilamino)-2~ -(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-metilpropionamida (487 mg; 1,24 mmol) em tetra-hidrofurano seco (7 ml) a O^C, foi tratada com piridina (220 μΐ; 2,74 mmol) e com anidrido trifluoroacétíco (195 μΐ; 1,36 mmol) gota a gota- Agitou-se a mistura reagente à temperatura ambiente durante 3 h sob atmosfera de árgon, depois parou-se a reacção com gelo e submeteu-se a mistura a partição entre cloreto de metileno e água- 0 extracto orgânico foi seco (sulfato de magnésio) e concentrado até se obter um resíduo que foi purificado por cromatografia "flash", eluindo com acetato de etilo/hexanos (25:75), obtendo-se uma substância sólida branca 72 861 SBC CASE 14S11-CIP 3 (402 mg; 87%). 62-
<r d) 2;"âOÍ.ln.o,-2r(3-cic 1 opent x1οχ í-4~metoxífenΐ 1)propíonitrílo. Uma solução de 3-(t-butoxiearbonilamino)-2-(3-ciclopentiloxi-4-meto-KÍfenil)“2~metilpropionitrilo (400 mg; 1,07 mmol) em cloreto de metileno (5 ml) arrefecido até 0°C, foi tratada pela adição gota a gota de ácido trifluoroacético (1(,35 ml) e agitada sob árgon durante 1,5 h a O^C e por 2.,5 h ã temperatura ambiente. A reae-çáo foi neutralizada com bicarbonato de sódio sólido, diluída com cloreto de metileno e lavada com água. 0 extracto orgânico foi seco (carbonato de potássio) e evaporado, obtendo-se o produto (289 mg; 100%). e) N"lCl2-ciano~2--metl 1-2-(3~glclppentiloxi-4-metoxifeni 1)eti 1 joxa- matg........de.......meti.lo. Uma solução de 3-amino~2-(3-ciclopentiloxi-4- -metoxifeníl)-2-metilpropionitrilo (288 mg; 1,05 mmol) em cloreto de metileno (5 ml), foi arrefecida a O^C e tratada com trietila-mina (0,13 ml; 1,16 mmol) e cloreto de metilo-oxalilo (0,11 ml; 1,2 mmol). Agitou-se a mistura reagente sob atmosfera de; árgon durante 0,5 h, depois submeteu-se a partição entre água e cloreto de metileno. 0 extracto foi seco (sulfato de sódio) e evaporado» Por purificação por cromatografia "flash", eluindo com acetato de etilo/hexanos (lsl) obteve-se uma espuma branca (315 mg, 83%),. f) N-£2-çianp~2-metl.l.-2-.(3-.c^^ mida» Uma solução de N~[2”eiano-2-metí1-2-(3-ciclopentiloxi-4- -metoxifenil)etil]oxamato de metílo (312 mg; 0,87 mmol) em metanol (7 ml), foi tratada com hidróxido de lítio mono-hidratado (110 mg; 2,6 mmol) e agitada durante 0,5 h.. Ajustou-se o pH até pH 2 com ácido clorídrico aquoso a 10% e removeu-se o solvente no vácuo. A resina foi submetida a partição entre cloreto de metileno e água, extraída e o extracto orgânico foi seco (sulfato de magnésio) e evaporado. Dissolveu-se o resíduo em etilenoglicol-éter dimetílico (5 ml) e tratou-se com N-metilmorfolina (115 ml; 1,04 mmol) e cloroformato de isobutilo (130 ml; 1,0 mmol). Após 10 min, arrefeceu-se a mistura reagente até 0°C e juntou-se solução (5-10 ml) de 72 861
etilenoglicol-éter dimetílico saturada com amoníaco. Agitou-se a mistura durante 0,5 h a 0*C e por 2 h à temperatura ambiente e submeteu-se a partição entre cloreto de metileno/metanol e água, e lavou-se com ácido clorídrico aquoso, a 10%, e com água. Secou-se (sulfato de magnésio) o extracto orgânico e evaporou-se, obtendo-se uma substância sólida branca que foi triturada em éter, filtrada e seca (84 mg; 28%) p-f- 171-172*0«
Análise calculada para C18H23N3G4 π 0 62,19, H 6,74, N 12,09; obteve-se; C 61,99, H 6,60, N 11,81 -
Exemplo 32 Ν-Γ 2-fg-ciclopentiloxÍ-4-metoxifen i 1) eti11--N!,-f,4-PÍridinilmetil)oxaiiíiida
Usando uma solução de ácido N-[2-(3~cíclopentiloxi-4-metoxi“ fenil)etil]oxâmico (284 mg; 0,92 mrnol), EOAC (220 mg; 1,16 mmol) e dimetilamxnopiridina (140 mg; 1,25 mmol) e 4™aminometilpiridina num processo análogo ao do Exemplo 12 acima, obteve-se o composto do titulo (126 mg; 34%) p-f- 129-131*0..
Análise calculada para G^7H24N204 ; 0 63,73, H 7,55, N 8,74; obteve-se: 0 63,36, H 7,23, N 8,65..
Exemplo 33 N-l2-.(.3-e.iclQBent:.í loxi~4~metoxifen instill-N»-~(3-pi ridin1lmeti1)oxamida.
Usando uma solução de ácido N-C2-(3-ciclopentiloxi-4-meto-xifenil)etil]oxâmico (306 mg; iso mmol) em etilenoglicol-éter dimetílico (6 ml) tratada com N-metilmorfolina (130 μΐ; 1,2 mmol.) e cloroformato de isobutilo (147 μΐ; 1,15 mmol), de modo análogo ao do Exemplo 10, acima, com (3-amínometil)piridina, obteve-se o produto (42 mg; 11%) p.f. 148-149^
Análise calculada para C22H27N3q4 s c 66,48, H 6,85, H 10,57; obteve-se: C 66,11, H 6,84, N 10,40»
Exemplo 34 N.-£.2.-..(..3-c.i..c.l.og.e.n.t..|,l,Q^ -4-metoxifeniDetil 1 -r.M.lr.í.4r.P.l.r,i d i η 11) oxam i da 0 composto do título foi preparado de modo análogo ao do Exemplo 10 e 33 acima, excepto no uso de 4-aminopirídína produ-
—~tP** 72 861 SBC CASE 14511-CIP 3 -65 atmosfera de árgon durante 2 h» Juntou-se iodeto de meti lo (300 μΐ S 4,8 mmol) e a agitação continuou por ma is 3 h» Removeu-se o solvente no vácuo e submeteu-se o resíduo a partição entre cloreto de meti leno e água acidulada» Secou-se (carbonato de potássio) a camada orgânica e evaporou-se» Por purificação por cromatograf ia "flash" * eluindo com hexanos/éter (3::1), obteve-se o produto (680 mg; 54%)» c) N- Γ ,1-me t i 1 -2- f 3-c í c 1 open t i 1 ox í-4-metoxifeniDetinamina.
Usando uma solução de N-[metil“l-(t”butoxicarbonil)“3-(3-ciclo-pentiloxi-4-metoxifenil)etil3amína (650 mg; 1,86 mmol) num processo análogo ao do Exemplo 11 acima, obteve-se o composto do título, sob a forma de óleo (440 mg; 95%)»
d) Nr£2::»(.irÇl.Çl.Pfâ.§D.ti»lÇ.fíl.”á~.n)®„toxif,en,iJ:.)ieti,lJ-N-metiiJo.xamida,, Usando uma solução de N“[l-metíl”2~(3~cícloperitíloxi-4~metoxife-nil)etil]amina (300 mg; 1,2 mmol) num processo análogo ao do Exemplo 5(g) acima, obteve-se o composto do titulo (230 mg; 60%)„ Análise calculada para 4"« C 61,99, H 7,65, N 8,50; obteve-ses C 62,16, H 7,53, N 8,45»
Exemplo 38 N~r2~í3-ciclopentiloxi~4~metoxif enil)etil]-N»Nil ,Ν* - -(trimetil)oxamida a) N-Γ2-(3-cic 1 openti 1 oxi-4-metoxi f en i1)et i1j ~N,*,H”- (dimeti 1)oxa-mida. Usando uma solução de ácido N-[2-(3~ciclopentiloxi~4-meto~ xifenil)etil]oxâmico (300 mg; 0,98 mmol) em etílenoglicol-éter dimetílico, num processo análogo ao do Exemplo 10, obteve-se o composto do titulo sob a forma de óleo (220 mg; 68%), b) Ν-Γ2- f 3-ciclopen t i loxi-4-metoxif em i1j eti11-N. N *. N * - (t r imet i 1) - oxamida. Uma solução de N-C2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-etill-N51 ,Ns-(dimetil)oxamida (220 mg; 0,66 mmol) em dimetilforma-mida (7 ml), foi tratada com hídreto de sódio (33 mg; 0,99 mmol) de uma dispersão a 80%), éter 15-coroa-5 (195 μΐ; 0,99 mmol) e agitada a 50°C ern atmosfera de árgon durante 1 h» Num balão separado, juntou-se iodeto de metílo (327 μΐ; 5,3 mmol) a tetra--hidrofurano (20 ml), e juntou-se-lhe a solução de aniões» Con-
72 861 SBC CASE 14511-CIP 3 ~66~ tinuou-se a agitar por mais 18 h em atmosfera de árgon. Removeu-~se o solvente no vácuo e submeteu-se o resíduo a partição entre acetato de etilo e água, e lavou-se com água (5 x) - Secou-se (carbonato de potássio) a camada orgânica e evaporou-se- Por purificação por cromatografia "flash", eluindo com clorofórmio/metanol (97:3), obteve-se um óleo.
Análise calculada para ^1.9^28^2^4 “ c H 8,10, N 8,04; obteve-se: C 63,47, H 7,38, N 7,56-
Exempla 39 !±r-£lr„!lldroxi-2-(3-c i c lopen 111 ox i -4-metox i f en i 1) p rop il.1 oxam i da Nr£3"h,idroxi-2r.(3-oiclop.®n.ti.loxí-4rm.etoxifen.í l.).g.rgpi.ljpxami.da. Uma suspensão de boro-hidreto de sódio (104 mg; 2,7 mmol) em etilenoglicol-dimetiléter (16 ml) sob atmosfera de árgon foi tratada com cloreto de lítio (121 mg; 2,8 mmol) e agitada durante 0,5 h- Juritou-se N-2-(3-cicloperitiloxi-4-metoxifenil)etil-2-me-toxicarboniloxamida (100 mg; 0,27 mmol) e a mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 h- Removeu-se o solvente no vácuo e juntaram-se água, ácido clorídrico para tornar ácido, e carbonato de sódio; extraíu-se com clorofórmio. 0 produto foi concentrado e purificado por cromatografia "flash"-0 produto foi eluído com 2,5-7% metanol em clorofórmio e foi triturado em éter, obtendo-se um produto sólido, branco, (9 mg; 9%); p-f- 176-
Exemplo 40 á,c„i d„o.....................2-carboxamidp-N~r2-(3-ciclopentiloxi~4" r.m.igtoxife.n.il) 2-ça.rbpxamídg~N^ ©Dj„Ll§tilJgxamatg, de metilo - Usando uma solução de 3-amino-2-(3-ciclopentiloxi-4- -metoxifenil)propionamida (100 mg; 0,47 mmol) em cloreto de meti-leno (8 ml) num processo análogo ao do Exemplo 3, obteve-se o composto do título (124 mg; 78%) p-f« 164-165^0- ácido..............Γ2-earboxamido-N-2~(3-ciclopentiloxi-4-metoxifen iDetill- oxâmico- Usando uma solução do éster metílico do ácido 2-carbo-xamido-N-2™(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)etiloxâmico (95 mg; 0,26 mmol) em metanol (8 ml) num processo análogo ao do Exemplo 4 acima, preparou-se o produto, um pó branco-sujo (11 mg; 73%), 72 861 SBC CASE 14511-CIP 3 -67-
p»f« 188-190 °C.
Exemplo 41 N-Γ 2-(3-ciclo&entiloxi-4-metoxifenil)etiri-N--(4-acetaminof e.nil loxamida a) 2-,.(. 3 - c i c 1 o p ,§. n t, i 1 o x i - 4 -m et o xi, f en„i. 1a c ejt; a to........de......e t i 1 o.. Uma mistura de sulfureto de metilsulfinilmetilo (2,0 ml; 19,1 mmol) e hidróxido de sódio em pó (80 mg; 2,0 mmol) foi agitada a 70-75°C, sob atmosfera de árgon durante 0,5 h, juntou-se 3-ciclopentiloxi--4-metoxifenilbenzaldeido (2,0 g; 9,1 mmol) e a reacção continuou sob aquecimento durante. 1,5 h. Diluiu-se a mistura com cloreto de metileno e lavou-se com ácido clorídrico 0,5 M, água, secou-se (carbonato de potássio) o extracto orgânico e evaporou-se. Por purificação por cromatografia "flash", eluindo com acetato de etilo/hexanos (4:6), obteve-se uma substância sólida (2,5 g; 85%). Dissolveu-se a substância sólida em etanol (15 ml), tratou-se com etanol saturado com ácido clorídrico (l ml) agitado sob refluxo durante 2,5 h_ Removeu-se o solvente no vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia "flash". 0 produto, foi eluído por acetato de etilo/hexanos (95:5), sob a forma de um óleo amarelo (1,58 g; 63%), b) ácido 2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)acético. Usando uma solução de 2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)acetato de etilo (.1,5 g; 5,5 mmol) num processo análogo ao do Exemplo 4, excepto o aquecimento de 1 h a cerca de 65-70eC, obteve-se o produto sob a forma de óleo amarelo (1,4 g; 99%).
o) 2-(3-ciclopentíloxi-4-metoxifen i11-N-(4-n itrofeni1)acetamida. Usando uma solução de ácido 2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-acético (1,4 g; 5,4 mmol) num processo análogo ao do Exemplo 12, obteve-se o produto, sólido, amarelo (884 mg; 44%) p.f. 129-131eC d) ÍÍ“.í.3,r..b..ld.ro><.i~4~met,gx,lf.®D..ll.).zb!r.í.4.-n,i..trofeni. 1J.e,tilam..!.o.a. A uma solução de borano (3,0 ml; solução 1,0 M em tetra-hidrofurano) juntou-se 2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-N-(4-nitrofenil)ace-tamida. (255 mg; 0,69 mmol) e agitou-se a mistura, em atmosfera de árgon, durante 15 min. A mistura reagente juntou-se ácido clorí- '68- 72 861 SBC CASE 14511-CIP 3 drico 6N (5 ml) e agitou-se a 120 °C durante 1 h em atmosfera normal. Arrefeceu-se a solução a Q°C, alcalínizou-se com carbonato de potássio sólido (6,2 g; 45 mmol) e juntou-se água. Submeteu-se a rnistura a partição entre cloreto de metilerio e água, secou-se (carbonato de potássio) a camada orgânica e evaporou-se, obtendo-se um óleo amarelo (202,7 mg; 70%)., e) 2-( 3-c i c 1 openti 1 oxi -4 -me t ox i f en i 1) -N- (4-n11 rof en i LIgti.lam.ina
Uma solução de 2-(3-hidroxi~4-metoxifenil)-N-(4~nitrofenil)etíla-mina (201 mg; 0,7 mmol) em dimetilformamida (S ml) foi tratada com carbonato de césio (456 mg; 1,4 mmol) e brometo de cíclopen-tilo e agitada a 55-60‘'C, sob atmosfera de árgon, durante 4 h. Filtrou-se a mistura e submeteu-se a partição entre cloreto de metileno e bicarbonato de sódio aquoso. A camada orgânica foi seca (carbonato de potássio) e evaporada. Por purificação por cromatografia "flash", eluindo com acetato de etílo/hexanos (2::8), obteve-se o produto (227 mg; 91%). f) 2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-N-í4-aminofenil)etilamina. Usando uma solução de 2-(3-ciclopentiloxí-4-metoxifenil)-N-(4--nitrofenil)etilamina (218 mg; 0,61 mmol) num processo análogo ao do Exemplo 13 (a), obteve-se o composto do titulo sob a forma de óleo, púrpura (151 mg; 76%).
J 9.) 2-(3-ciclopentí loxi-4-metoxif enil )-N-(4~acetamídof enil )etilamina. Uma solução de 2~(3~ciclopentiloxi~4~metoxifenil)-N~(4--aminofenil)etilamina (119 mg; 0,37 mmol) em cloreto de metileno (1 ml) foi tratada com piridina (1 gota) e anidrido acético a 10% em cloreto de metileno (400 μΐ; 0,43 mmol). Agitou-se a mistura reagente, sob atmosfera de árgon, durante 1 h. Submeteu-se a mistura a partição entre cloreto de metileno e água, secou-se (sulfato de magnésio) a camada orgânica e evaporou-se, obtendo-se o produto (131 mg; 96%). h) N-Ç2-(5-ciclopentiloxi-4-metoxifen i1)eti1~]-N-(4-acetamínofe-nil)oxam,ida. Usando uma solução de 2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-N-(4-acetamidofenil)etilamina (194 mg; 0,53 mmol) num processo análogo ao do Exemplo 5(g), obtendo-se a oxamida do título, 72 861
SBC CASE 14511-CIP 3 -69-sólida (7 mg; 3%).
Análise calculada para ¢2^29^305-7/8^120 : C 63,45, H 6,80, N 9,25; obteve-se C 63,06, H 6,35, N 9,66«
Exemplo 42 N-[2-oxo-2-(3-ciclppentiloxi-4-metoxifen1ljeti1loxamlda N:::X2~oxo-2-.í3-c.iclopenti,loxi-4-me .gn.iJJ.eti.l.loxamida.- Uma solução de dicromato de piridínio (236 mg; 0,36 mmol) em dimetil-formanida (3,5 ml), sob atmosfera de ãrgon, foi tratada com N-[2-“hidroxi-2“(3-ciclopentíloxi-4-metoxifenil)etil]oxamida (130 mg; 0,42 mmol) e agitada durante 5 h. Juntou-se éter (10 ml), agitou-se a mistura por mais 0,5 h e depois filtrou-se por florisil.. Concentrou-se o filtrado e submeteu-se a partição entre cacetato de etilo e água. Lavou-se a camada orgânica (3 x) com água e depois secou-se (sulfato de sódio). Por purificação por cromatografia "flash" eluindo com clorofórmio/metanol (9:1), abteve-se urna substância sólida branca que foi recristalizada em éter (40 mg; 29,7%),
Análise calculada para ^i6H20N2°5”*/2H20 “ c 58,35, H 6,43, N 8,51; obteve-se: C 58,89, H 6,12, N 8,07.
Exemplo 43 N-Γ 2-hidroxi-2-f3-ciclopentíloxi-4-metoxíf enil)etil~loxamída 2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-hidroxietano. Uma solução de 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldeído (7 g; 32 mmol) em tetra--hidrofurano (100 ml) foi arrefecida a -78°C, sob árgon, e tratada com metil-litio (25 ml; 35,2 mmol) gota a gota, ao longo de 5 minutos. Agitou-se a mistura durante 1,5 h enquanto aquecida até à temperatura ambiente. Juntou-se água (1,15 ml; 64 mmol) e removeu-se o solvente no vácuo. 0 resíduo sólido, amarelo, foi submetido a vácuo elevado, durante 10 min, e usado sem purificação adicional. l-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-l-oxoetano. Uma solução de 2--(3-ciclopentiloxi-4-metoxífenil)-2-hidroxietano (7,08 g; 32mmol) em cloreto de metileno (150 ml), foi tratada com dicromato de piridínio (16,8 g; 44,7 mmol) e agitou-se a mistura sob ãrgon durante 4,5 h. Juntou-se éter (800 ml) e agitou-se a mis- -70- 72 861 SBC CASE 14511-CIP 3 tura durante 0,5 h. A mistura reagente foi filtrada por florisil e bem lavada com éter. Removeu-se o solvente no vácuo, obtendo-se um óleo cor de laranja. Por purificação por cromatografia “flash", eluindo com cloreto de metileno/acetato de etilo (97:3), obteve-se o produto sólido, branco-sujo (3,0 gp 40%). l-(5-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-l~oxo-2~bromoetano. Num balão, sob ãrgon, colocou-se brometo de cobre (II) em pó fino (3,36 gp 16,2 mmol) que se dissolveu em acetato de etilo (20 ml) e aqueceu até refluxo. Juntou-se uma solução aquecida de l-(3-ciclopentí-loxi-4-metoxifenil)-l-oxo-2-bromoetano (2,0 gp 8,54 mmol) em clorofórmio (20 ml) continuando o refluxo. Após 2,5 h, cessou a libertação de brometo de hidrogénio e deixou-se a mistura reagente arrefecer até à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura por mais 1,5 h e depois filtrou-se por filtro de lã de vidro para retirar o sólido cor-de-alfazema. 0 filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por cromatografia "flash", eluindo com hexanos/éter (8:2), obtendo-se um produto sólido, amarelo (1,09 g; 41%). 0 produto sólido era instável e foi guardado, sob ãrgon, a -30°C. l-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-l-oxo~2-azidoetano. Uma solução de l-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-l-oxo-2-bromoetano (1,0 gp 3,19 mmol) em dimetilformamida (12 ml), foi tratada com azida de sódio (208 mgp 3,19 mrnol) e aqueceu-se a mistura até 72°C durante 1,75 h. Arrefeceu-se a mistura, verteu-se sobre água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e secou-se (sulfato de sódio). Removeu-se o solvente no vácuo e guardou-se a substância sólida, cor de laranja, sob ãrgon a -30°C (1,0 gp 100%). l-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-azido-etanol. Uma so1u ção de l-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-l-oxo-2-azidoetano (840 mg; 3,1 mmol) em metanol (40 ml), sob atmosfera de ãrgon, foi arrefecida a 0°C e tratada com boro-hidreto de sódio, puro (232 mgp 6,2 mmol). Oepois de agitar durante 0,25 h, juntaram-se água (0,5 ml), hidróxido de sódio a 15% (0,5 ml) e de novo água (1 ml). Filtrou-se a mistura, concentrou-se, submeteu-se a partição entre „·*
72 861 SBC CASE 14511-CIP 3
71-cloreto de metileno e água e extraiu-se por duas vezes» A camada orgânica foi seca (carbonato de potássio) e evaporada dando um óleo incolor ('700 mg; 81*4%)» Este óleo* colocado em éter (20 ml)* foi adicionado a uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (227 mg; 6*3 mrnol) em éter (20 ml) sob atmosfera de árgori. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 h* depois tratou-se com água (0*2 ml)* hidróxido de sódio a 15% (0*2 ml) e água (0*6 ml). Filtrou-se depois a mistura* secou-se (sulfato de sódio) o filtrado e concentrou-se* obtendo-se um produto sólido, branco (490 mg; 92*8%)» N-f2-hidroxi-2-(3-ciclop^ntiloxí-4-metoxifen i1Ί eti1loxamato__________________de meti lo» Uma solução do produto anterior (490 mg; 1*95 mrnol) em tetra-hidrofurano (8 ml) foi arrefecida a -78% e tratada com trietilamina (0,3 ml; 2*15 mrnol) e cloreto de metil-oxalilo (0*22 ml; 1*95 mrnol)» A mistura foi agitada sob atmosfera de árgon durante 1*5 h, depois submetida a partição entre água (pH~2) e cloreto de meti leno» 0 extracto foi seco (carbonato de potássio) e evaporado* dando um produto sólido* branco (550 mg; 83,6%)» H-r2-hidroxi-2-(5-ciclopentÍloxí-4-metoxifenil)etil~loxamida. Uma solução de N-C2-hidroxi-(3-ciclopentiloxí-4-metoxifenil)eti'13oxa-mato de metilo (550 mg; 1*63 mrnol) em metanol (15 ml)* foi arrefecida a -78% e tratada com amoníaco líquido (15 ml)» Deixou-se a mistura atingir a temperatura ambiente e agitou-se durante 4 h» Evaporou-se o amoníaco e juntou-se clorofórmio (20 ml)» Lavou-se a mistura com água, secou~se (carbonato de potássio) e evaporou-se» Por purificação por cromatografia "flash"* eluindo com clorofórmio/metanol (9:1), obteve-se um produto branco, sólido (500 mg* 100%) p.f» 180-181%'.,
Análise calculada para s c -^99, H 7*00* N 8*45; obteve-se: C 57*99* H 6*92* N 8*14»
Exemplo 44 N-C,2- (5-ciclopen t i loxi-4-dif luorpmetpxif en ί 1) etilloxamida a) N-r2-(4-difluorometoxi-3-hidroxifeniDetilloxamida e N-(2-(3--di f .1 u o rometox i -4-h l^EO&if eni l..).et ll Joxamida» Uma su speri são de N-[2-(3*4-di-hidroxifenil)etilj-oxamida (1*0 g; 4*5 rmriol) e car— 72 861 SBC CASE 14511-CIP 3 -72
bonato de potássio anidro (2,5 g; 18,1 rnmol) em dimetilformamida (15 ml), contida numa bomba de pressão de vidro, sob atmosfera de árgon, foi arrefecida ate -78°C, Fez-se condensar no vaso cloro-difluorometano (ca. 6 ml), selou-se o vaso, deixou-se atingir a temperatura ambiente e agitou-se a mistura sob pressão durante 96h» Depois de arrefecer a -78^0, abriu-se o vaso e deixou-se a suspensão, vigorosamente agitada, atingir a temperatura ambiente sob uma corrente de argon. Apos 1 h, submeteu-se a mistura a partição entre acetato de etilo e água acidulada, secou-se (sulfato de magnésio) o extracto orgânico e evaporou-se. Por purificação por duas cromatografias "flash" sucessivas, eluindo com 10% acetato de etílo/éter, obteve-se a N-[2- (4-difluorometoxi-3-hidroxifenil)etil]oxamida como uma espuma vítrea (65 mg; 5,3%), a N-C2-(3-dif luorometoxi-4-hidro-xifenil)etil3oxamida como uma espuma vítrea (79 mg; 6,5%) e a N-[2-(3,4-bis-difluorometoxifenil)etilDoxamida (48 mg; 3,3%). b) N-r2-(3-cíclopentíloxí-4-dífluorometoxifeniPetilloxamída. Uma mistura de N-[2-(4-difluorometoxi-3-hidroxífenil)etil3oxamida (59 mg; 0,215 rnmol), carbonato de potássio (33 mg; 0,236 rnmol) e bromociclopentano (24 μΐ; 0,236 rnmol) em dimetilformamida (3 ml), foi aquecida sob atmosfera de árgon, a 100°C, durante 3 h, Dei-xou-se a mistura arrefecer e submeteu-se a partição entre acetato de etilo e carbonato de sódio, a 5%, aquoso. Lavou-se o extracto orgânico com carbonato d© sódio aquoso e secou-se (carbonato de potássio). Removeu-se o solvente no vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia "flash", eluindo com 10% acetato de etilo/éter, obtendo-se um produto branco, sólido (50 mg; 67%) p,f, 166-169°C.
Análise calculada para ^6^(^2^^04.1/4 Η20: C 55,41, H 5,96, N 8,08; obteve-se; C 55,63, H 5,81, N 8,05-
Exemplo 45 N-r2-(3-ciclopentiloxi-4-difluorometoxifeniDetilloxamida N"f2-(3-dífluorometoxi-4-metoxífenil)etil]oxamída- Uma mi stu ra de N-[2-(3-difluorometoxi-4-hidroxifen ί1)eti1Uoxamida (70 mg; 0,28 rnmol) produzida no Exemplo 44, passo (a) acima, carbonato de potássio (40 mg; 0,26 rnmol) © bromociclopentano (30 μΐ; 0,29
/ .·-
72 861 SBC CASE 14511-CIP 3 -73- mmol) em dimetllformamida (2,5 ml), foi aquecida sob atmosfera de árgon a 100eC durante 7 h. Deixou-se a mistura arrefecer, submeteu-se a partição entre acetato de etilo e carbonato de sodio a 5%, aquoso, e secou-se (carbonato de potássio) o extracto orgânico. Removeu-se o solvente no vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia "flash", eluindo com 10% acetato de etilo/éter, obtendo-se um produto sólido, branco (34 mg; 46%), p.f. 164-168*C-
Analise calculada para 2N2°4 : c 50,00, H 4,9, N 9,72; obteve-se C 49,87, H 4,91, N 9,47.
Os compostos exemplificados que se seguem podem ser preparados por processos análogos, usando as técnicas acima descritas.
Exemplo 46: N-[2-(3-ciclopentiloxi-4-dif luorometoxif enil)eti!3-oxamida.
Exemplo 47: N-[2,2-diciano-2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)- etil]oxamida.
Exemplo 48: N-[2~acetileno-2-(3~cicloperitiloxi-4-metoxif enil)- etil]oxamida.
Exemplo 49 PKIM.tq.....de píva 1 piloximetílo Ν-Γ2-(5-ciclopentiloxl-4-metoxifeni 1 eti 1 loxamato.....de pivaloiloxi- metilo. Uma solução de ácido M-[2-(3~ciclopentiloxi~4-metoxife- nil)etil]oxâmico (125 mg; 0,41 mmol) em dimetilformamida (4 ml) foi tratada com trietilamina (79,5 μΐ; 0,56 mmol) e agitada sob atmosfera de árgon durante 0,75 h. A mistura reagente foi tratada com clorometilpivolato (117,3 μΐ; 0,82 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Aqueceu-se então a mistura a 70°C durante 1 h. Dissolveu-se a mistura em acetato de etilo e lavou-se (4 x) com água. Lavaram-se os extractos orgânicos (2 x) com bicarbonato de sódio saturado, secaram-se (sulfato de sódio), evaporaram-se e submeteram-se a vácuo elevado durante 18 h, -74- SBC CASE 14511-CIP 3
Exemplo 49 N-r2-(3-ciclopentil ox i ~4~metox i f en i1) efeillfiQSftffiatõ.....de N..».b!r.dimet:J.lamin.gr.ca£bonI.lmetil.s. !±::f.2zí.3r.ciclppentilax;l-fc.....d.§.....N.a.N:"dImeti.l::. âffli^gcarbgn.ilmgt Uma solução de ácido N"[2~(3-ciclopentilo- xi-~4--metoxifenn)etil]oxãmico (125 mg; 0,41 mmol) em dimetilfor-rnamída (4 ml) foi tratada com trietilamina (62,4 μΐ; 0*45 mmol) e iodeto de sódio (6 mg; 0,04 mmol), e agitada sob atmosfera de ãr-gon por 10 min. Tratou-se a mistura reagente com 2--cloro-N,N-dimetilacetamida (79 μ1; 0,45 mmol) e agueceu-se a 100*C durante 5,5 h. Dissolveu-se a mistura em acetato de etilo e lavou-se (4 x) com água* Os extractos orgânicos foram secos (sulfato de sódio), evaporados e expostos a vácuo elevado durante 18 h, obtendo-se um óleo (80 mg; 50,1%)«
Análise calculada para; ί·;2οΗ28Ν206Ηΐ//'3 Η20“ C" ά0*29, Η.·: 7,25, N; 7,03; obteve-se; C: 60,29, H; 7,27, N; 6,96« A descrição acima revela completamente o invento, incluindo as concretizações preferidas- As modificações e melhoramentos das concretizações aqui especificamente descritas, estão dentro do âmbito das reivindicações seguintes- Crê-se que, sem detalhar mais a descrição precedente, o perito na arte possa utilizar o presente invento em toda a sua extensão- Os Exemplos construídos são portanto meramente ilustrativos e não limitam, de nenhum modo, o âmbito do presente invento- As concretizações do invento sobre as quais se reivindica a propriedade ou privilégios exclusivos, estão definidas a seguir-

Claims (17)

  1. -75- 72 861 SBC CASE 14511-CIP 3 REIVINDICAÇÕES 1 - Processo de produção de um composto com a estrutura:
    X onde: Ri é alquilo cíclico em C^-C^, opcionalmente substituído por um a três grupos rnetilo ou por um grupo etilo? alquilo em C-^-Cy opcionalmente substituído por 1 ou mais halogéneos, ~(CH2)nC00-
    ou
    n é 2 a 4; m é 0 a 2; pé 2 a 4; X é YR2, halogéneo, nitro, amino, dialquilamina em C^-C^ monoalquilamina em C±~&2 ou ^ornflilamina; Y é 0 ou S(0)m»; m* é 0-2; R2 é -CH^ ou -CH2CH3 opcionalmente substituído por 1 ou mais halogéneos; r3 é H, ORy onde Ry é alquilo que pode ser opcionalmente substituído por 1 ou mais átomos de flúor, CN, F, alquilo 2? alquilo C-l_2 substituído por 1 ou mais átomos de flúor, C(0)0R?, CH2NR7R8, CH20R7, C(0)NR7R8, ou CH2NR7C(0)C(0)NR7R8; com a condição de quando R3 é OH então R^2 é hidrogénio ou CH^; R4 é H, F, CN, alquilo Cjl_2» opcionalmente substituído por 1 ou mais átomos de flúor, C(0)NR7R8!) C(0)0Ry; r12 ® hidrogénio, F, CN, ou -CHg, opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de flúor ou R3 e R12 3untos podem formar uma porção (=0) ceto; Rs é H, 0R7, -(CH2)mAr opcionalmente substituído, ou alquilo em C^-C^ opcionalmente substituído?
    72 861 SBC CASE 14511-CIP 3 -76- Ar é 2-, 3- ou 4~piridilo, pirimidilo, piridazilo, 2-imida-zolilo, morfolino ou fenilo; R6 é ORg, nr7or7, nr7-nr7r8. nr7r8, -0CH2-NR7C(0)Rll!í -0CH2C(0JNR9R10, ”0CH(Rt)-0C(0) (alquilo em C^H^) , -0CH_(R7)-C- (O)O(alquIIo em C^-C3); "ch^NOí ; -O— NR?^-Qkn^cioch, ou -NR,-(Oy,-^N . R7 é hidrogénio ou alquilo em 0^-03; Rí3 é hidrogénio, alquilo em ou arilo; R9 é hidrogénio, CH3, CH2CH3 ou CH2CH2OH; Rj_q é hidrogénio, CH3; CH2CH3, CH2CH20H o.u CH2C0NH2; R1jl é CH3 ou fenilo; e q é 0 ou 1; com a condição de R-l não ser alquilo em C2-C4 quando R6 for OH ou OCH3, X ser YR2 e R2 ser --CH3 ou -CH2CH3 e Y ser oxigénio; e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis; processo caracterizado por compreender: ah fazer reagir um composto de Fórmula (4), onde R^* R5, X e RjL2 são descritos como acima para a Fórmula (I), R3 é diferente de -CH2NR7R8 a não ser que esteja protegido por um grupo protec-tor de amino adequado; e R4 é diferente de C(Q)OH a não ser que esteja convenientemente protegido;
    com um derivado activado do ácido oxãmico de Fórmula (7) 0 onde X2 é um grupo activador; e R6 é definido como para a Fórmula
    72 861 SBC CASE 14S11-CIP (1)3 para dar compostos de Fórmula (1) onde R3 é diferente de Ch^NRyRg a menos que esteja protegido; e opcionalmente se desproteger; ou b„ fazer reagir um composto de Fórmula (4), como acima se descreveu, com i) um halogeneto de alquil ou aril-oxalílo de fórmula R0C(0)C(0)X| oride R é alquilo ou arilo e é um halogéneo, com uma base; ou ii) um ariidrido misto de Fórmula Xg-~O~CÍQ)“CC0)-R6 onde R^ é definido como para a fórmula (1); X3 é R(0)~ ou R-C(O) e R é alquilo ou arilo; para se obter um composto de Fórmula (1) definido como acima; ou iii) um anidrido misto de Fórmula X3~C(0)-C(0) -*13 * *3 é R-C(O) ou RO-C(O)-, e R13 é a Iquilo ou arilo, para dar um com posto de Fórmula (8) *?3 í5 0 RiOv 1 Nsà 11 ^12; p H or13 jl "4Q x/ onde os termos são definidos como acima para a Fórmula (.1) e R·^ é alquilo ou arilo, que se faz reagir com amoníaco, uma amina opcionalmente substituída, urna hidroxilamina opcionalmerite substituída ou uma hidrazina opcionalmente substituída, para dar os compostos finais de Fórmula (1); e opcionalmente se desproteger; ou c» hidrolisar um composto de Fórmula (8) como acima se descreveu, e quando X for uma funcionalidade amino ou monoalquilami-na, esta deve estar protegida, para dar um composto de Fórmula (8) onde R·^ é H, e fazê-lo reagir com um agente halogenador, p. ex„ um halogeneto de ácido, cloreto de oxalilo ou oxilcloreto fosforoso, para formar o ácido activado que se faz depois reagir com amoníaco, com uma amina opcionalmente substituída, com uma hidroxilamina opcionalmente substituída ou com uma hidrazina opcionalmente substituída, para se obterem os compostos finais de Fórmula (1) onde R6 é uma amina ou derivado de amina substituída; e opcionalmente, se desproteger; ou d., hidrolisar um composto de Fórmula (8) como acima se descreveu e quando X for uma funcionalidade amino ou monoalquilami- SBC CASE 14511-CIP 3
    78· na, esta deve estar protegida* para dar um composto de Fórmula (8), onde R13 é H, e fazê-lo reagir com uma base adequada e um halo-formiato de alquilo* halo-formiato de arilo ou um halo--formiato de aril-alquilo e amoníaco, uma amina opcionalmente substituída, uma hidroxilamina opcionalmente substituída ou uma hidrazina opcionalmente substituída, para se obterem os compostos finais de Fórmula (1), onde R6 é uma amina ou derivado de amina substituída; e, opcionalmente, se desproteger; ou e. hidrolisar um composto de Fórmula (8) como acima se descreveu para dar um composto de Fórmula (8) onde R13 é H, e fazê-lo reagir com amoníaco, uma amina opcionalmente substituída, uma hidroxilamina opcionalmente substituída, ou uma hidrazina opciona1mente substituída e com um composto de Fórmula Rl^N^C^NR·^ onde R14 e R15 são, independentemente um do outro, escolhidos entre alquilo; cicloalquilo, tal como ciclo-hexilo ou diciclo-hexilo; alquil(mono- ou dialquil-)amino, como EDAC; arilo ou arilalquilo, para se obterem os compostos finais de Fórmula Cl) onde R6 é uma amina ou derivado de amina substituída; ou freduzir e desproteger um composto de Fórmula (9), onde R4 não seja H; Rjl , X e R3 são como acima se descreveram para a Fórmula (1), com a condição de que, se X for um amino ou monoal-quilamina, está protegido; e Z ser um grupo protector adequado de amino;
    e fazer reagir o composto resultante em qualquer dos passos de processo (a) a (e), acima descritos; ou g. reduzir o composto de Fórmula (9), onde R4 não é H, R4 não é C(0)0H, ou C(0)NH2 ou C(0)NHRy; X e R3 são como acima se descreveram para a Fórmula (1), com a condição de que, se X for um arnino ou monoalquilamina, este esteja protegido, para dar o composto correspondente de Fórmula (4); ou, quando Z for um grupo protector contendo carbonilo, tal como o N-formilo, os compostos de Fórmula (9) podem ser alquilados, antes da redução, com um grupo alquil-L, onde L é um grupo que se despede, na -79- -79- // 72 861 SBC CASE 14511-CIP 3 presença de urna base forte impedida ou de urn hidreto metálico, seguido de desprotecçâo para dar os compostos correspondentes de Fórmula (4) onde R5 é alquilo e R4 é diferente de hidrogénio; e fazer reagir o composto resultante em qualquer dos passos de processo (a) a (e) acima descritos; ou h. acilar um composto de Fórmula (4) onde R4 não é H, C(0)OH, ou C:(0)NH2 ou C(0)NHRη; e depois alquilar o composto resultante de Fórmula (4) com urn grupo alquíl-L, onde L e um grupo que se despede, na presença de uma base forte impedida ou de um hidreto metálico, seguido de desprotecçâo para dar os compostos correspondentes de Formula (4) onde R^ e alquilo; e fazer reagir o composto resultante em qualquer dos passos dei processo (a) a (e) acima descritos; ou i. fazer reagir urn composto de Fórmula (4), onde R4 é diferente de C(0)0H; como definido para a Fórmula (1), por tratamento com um aldeído adequadamerite substituído, para dar a imína correspondente que é depois reduzida para dar uma porção contendo R5 com um grupo metileno directamente ligado à funcionalidade amino; como acima se descreveu para os compostos de Fórmula (1); j. (i) proteger um composto de Fórmula (4), onde R4 é diferente de C(0)NRyRg e Ry e Rg são ambos hidrogénio, e R3 é C0NH2, tal como por formação de carbamato; desidratar o composto resultante de Fórmula (4) para se obter o riitrilo correspondente; desproteger o composto e fazer reagir ainda a amina do mono ou di-ciano correspondente de Fórmula (4) por qualquer dos passos de processo (a) a (e) acima descritos para se obter um composto de Fórmula (1); ou (ii) proteger um composto de Formula (4) em que um ou ma is de R3, R4 e R^2 são C0NH2, tal como por formação de carbamato; desidratar o composto resultante, de Fórmula (4), para se obter o nitri lo correspondente; desproteger o composto e fazer reagir ainda a amina dos compostos contendo ciano correspondentes de Fórmula (4), por qualquer dos passos de processo (a) a (e) acima descritos, para se obter um composto de Fórmula Cl); ou k- fazer reagir um composto de Fórmula (1) onde X é um amino desprotegido e formilá-lo para produzir um composto de Fórmula (1) onde X é formilamina; ou 1- fazer reagir um composto de Fórmula (1), onde X é uma 72 861 SBC CASE 14511-CIP 3
    80 amina desprotegida, por deslocação de diazónio ou diazotaçâo da amina, para se obter um composto de Fórmula (1) onde X é Br ou 1; ou m. fazer reagir um composto de Fórmula (1), onde X é uma amina desprotegida, por oxidação da amina, obtendo-se um composto de Fórmula (1) onde X e N0^.
  2. 2 - Processo de produção de· um composto de Fórmula (1) como acima descreveu, caracterizado por compreender: a„ fazer reagir um composto de Fórmula (6), onde Rg e são H; e R^^ e X são definidos como acima para a Fórmula (1)
    com uma base forte impedida e com um reagente isocianato apropriadamente substituído, para produzir um composto de Fórmula (6) onde Rg é C0NR7R8; o referido composto de Fórmula (6) é reduzido e a funcionalidade amina resultante é protegida; o composto é depois reduzido, ou desidratado e depois reduzido para dar um composto de Fórmula (6) oride Rg é CH2NR7R8 que é depois protegido e que reage ainda, por qualquer dos passos de processo (a) a (e) e (i) a (3) da reivindicação 1, para dar os compostos de Fórmula (1), e, opcionalmente, desprotegê-los; ou b. fazer reagir um composto de Fórmula (6) onde Rg e R·^ são H; e é definido como acima para a Fórmula (1) e X está substituído com um grupo diferente de Br, I, amino, formilamina ou N02; com uma base forte impedida e com um reagente electrofílico, tal como o carbonato de dietilo, íodeto de metilo ou o bromodifluorometano, tendo um grupo Rg diferente de CH2NR7R3 ou CH2NR7C(0)C(0)CNR7R8; para dar um composto de Fórmula (1) onde Rg é diferente de CH20R7, CH2NRyR8 ou CH2NR7C(0)C(0)CNR7R8; ou c. fazer reagir um composto de Fórmula (6) onde Rg e R12 são H; e R-^ é definido como acima para a Fórmula (1) e X está substituído com um grupo diferente de Br, I, amino, formilamina ou N02; com uma base forte impedida ou com um hidreto metálico seguido de tratamento com um halo-formiato de alquilo apropriada- 0 € -81 72 861 SBC CASE 14511-CIP 3 mente substituído ou com um carbonato de dialquilo, para produzir o composto de Fórmula (6) correspondente, onde um, entre R3 ou R12, © ~C02alquilo; ou, opcionalmente, o composto resultante pode ainda reagir por.tratamento com uma base forte impedida ou com um hidreto metálico, seguido de tratamento com um halo-formiato de alquilo apropriadamente substituído ou com um carbonato de dialquilo , para produzir os correspondentes derivados dissubs-tituidos de -C02alquilo de Fórmula (6); ou d,, fazer reagir um composto de Fórmula (6) onde R3 e R-^ são H; e R-j_ é definido como acima para a Fórmula (1) e X está substituído com um grupo diferente de Br, I, amino, formilamina ou N02; com uma base forte impedida ou com um hidreto metálico, seguido de tratamento com um halo-formiato de alquilo apropriadamente substituído ou com um carbonato de dialquilo, para dar o composto de Fórmula (6) correspondente, onde um, entre R3 ou R12, é ~C02alquilo; ou, opcionalmente, o composto resultante pode ainda reagir por tratamento com uma base forte impedida ou com um hidreto metálico, seguido de tratamento com um alquil-L apropriadamente substituído, onde L. é um grupo que se despede, p« ex. um halogeneto, mesilato ou tosilato, para dar o derivado correspondente de Fórmula (6) onde um, entre R3 ou r12” é alquilo e um, entre R3 ou R12, ® um 9ruP° ~C02alquilo; ou e„ fazer reagir um composto de Fórmula (6) onde R3 e R12 são H; e é definido como acima para a Fórmula (1) e X está substituído com um grupo diferente de Br, I, amino, formilamina ou N02; com 2 equivalentes de uma base forte impedida ou com um hidreto metálico e com 2 equivalentes de um grupo alquil-L apropriadamente substituído, onde L é um grupo que se despede p. ex. um halogeneto, mesilato ou tosilato, para dar o composto correspondente de Fórmula (6), onde R3 e R^2 s^° arokos alquilo; ou f„ fazer reagir um composto de Fórmula (6) onde R3 e R12 s^o H; e Rjl é definido como acima para a Fórmula (1) e X está substituído com um grupo diferente de Br, I, amino, formilamina ou N02; com uma base forte impedida ou com um hidreto metálico, hexametilfosforamida (HMPA) e um halogeneto de alquilo, para produzir o composto correspondente de Fórmula (6) onde um, entre R3 e Rjl2, é alquilo; ou, opcionalmente, usar 2 quantidades equimola-
    «< ' 72 861 SBC CASE 14511-CIP 3 -82- res de (HMPA) para dar o composto correspondente de Fórmula (6) onde ambos R3 e R12 são alquilo; ou g» reduzir o mono-nitrilo de um composto de Fórmula (6), produzido por qualquer dos passos (a) a (f) acima, e reagir por qualquer dos passos de processo (a) a (j) da reivindicação 1, anteriores, para produzir os compostos de Fórmula (1); que podem ser opcionalmente desprotegidos; ou h_ reduzir um composto de Formula (6) onde um ou ambos de R3 e R12 são C(0)2R, produzido pelos passos (c) acima, seguido de protecção da amina resultante com um grupo protector R9^; os ésteres resultantes são amidados; o composto é desprotegido e pode reagir por qualquer dos passos de processo (a) a (h) da reivindicação 1, anteriores, para produzir os compostos de Fórmula (1); podendo o referido composto ser ainda opcionalmente desprotegido»
  3. 3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, passo (a), carácter izado por a reacção se realizar na presença de uma base nao-nucleofílica»
  4. 4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a base no passo (d) ser trietilamina»
  5. 5 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a base impedida ser diisopropilamida de lítio (LDA) ou hexa-metildi-silazil-lítio (LiHMDS)«
  6. 6 - Processo de acordo com a reivindicação 19 caracterizado por o isocianato ser o trimetilsililisocianato.
  7. 7 - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por o grupo protector de amino ser o t-butilcarbonilo (BOC),
  8. 8 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o grupo activador X2 ser escolhido entre 01, Br, GCH2CH3, 0C(0)CH3, 0C(0)CF3, “-Q-C(0)0(alquilo em 0^3), -0-C(0)0CH2(al quilo em C^-C^)-
  9. 9 - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 8, caracterizado por R-^ ser cicloperitilo, ou alquilo 0^-4 opcionalmente substituído por 1 ou tnais átomos de flúor; X é YR2.
  10. 10 - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por R3 e R-^2 serem hidrogénio, -CH3, átomos de flúor ou CN.
  11. 11 - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracteriza-
    72 861 SBC CASE 14511-CIP 3
    -83 do por R6 ser 0CH5, NRyRg, OH, NHOH, -NH-NR7R8 s
    NH, Ry ser hidrogénio.
  12. 12 - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracteriza- do por R5 ser H, OH, CH3, ou -(CH2)mAr opcionalmente substitui-do; e Ar ser fenilo ou 2-,3- ou 4-piridilo.
  13. 13 - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracteriza-do por R4 ser QH3 ou hidrogénio.
  14. 14 - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 8, carac- terizado por X ser YR2; V ser oxigénio; ser ciclopentilo, -CF3, -CHF2, -CHtç, -CH2CHF2, ou CF2CHF2; R2 ser ~CF3, ~CHF2, -CH3, ou --CH2CHF2, ou CF2CHF2; R3 ser F, H, -CH3, -C(0)0CH3, ~C(0)0CH2CH3, -C0NH2, -·0Η20Η, ou -CN; R12 ser H, F, -CN ou ~CH3; R4 ser hidrogénio ou CH3; R3 ser H, OH, CH3 e CH2-(p-NHC(0)CH3-C6H4), -(p-NHAc-C6H4); e R6 ser 0CH3, OH, -NHOH, -nh-n7r8, nr7r8,
    13 - Processo de acordo com a reivindicação 14, caracteriza-do por Rjl ser ciclopentilo, ~CH3 ou CF3; R2 ser ~CHF2, ou -CH3, R3 ser ciano, hidrogénio ou metilo.
  15. 16 - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracteriza-do por R6 ser NH2, N(CH3)2, -OH, 0CH3 ou NHOH.
  16. 17 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se produzir o composto: N~[2-(3-ciclopentiloxI-4~metoxIfenil)etil]oxamida; N-[2~(3-ciclopentiloxi~4-metoxifenil)propil]oxamida; N-[2-(3-cíclopentiloxi-4-metoxifen i1)-2-metilpropi1^oxamida; N-C2-ciano-2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxif eni'l)etil]oxamida; N-[2-ciano-2-metil~2-(3-ciclopentiloxÍ~4-metoxifenil^tilHoxami-da; -84“ Λ 72 861 SBC CASE 14511-CIP 3 N-[.2“(3“CÍclopentIloxi~4-metoxif enil)etil]-N~metiloxamida; N“[2-(4“difluorometoxi-3-metoxifenil)etil]oxamida; N-[2-(3-difluorometoxi-4-metoxifeni1)eti1^oxamida; ou N--[ (2“(3,4“Bis~díf luorometoxifenii)etil]oxamida. 18 “ Processo de preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por compreender associar um composto de Fórmula (l) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, produzido pelo processo de acordo com a reivindicação 1, com um portador ou diluente farmaceuticamente aceitáveis»
  17. 19 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por compreender associar um composto de acordo com a reivindicação 17 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitáveis» Lisboa, '0. jul. i*91 Por SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION
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Families Citing this family (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9311281D0 (en) * 1993-06-01 1993-07-21 Rhone Poulenc Rorer Ltd Novel composition of matter
US5698711A (en) 1991-01-28 1997-12-16 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group
AU3481593A (en) * 1992-01-29 1993-09-01 Smithkline Beecham Corporation N-(3-phenylpropyl)oxamic acid, oxamate, and oxamide derivatives
WO1993015044A1 (en) * 1992-01-29 1993-08-05 Smithkline Beecham Corporation N-benzyloxamic acid, oxamate, and oxamide derivatives and their use as tnf and pde iv inhibitors
GB9212673D0 (en) * 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
US5679696A (en) * 1992-07-28 1997-10-21 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic-or heteroatom-containing linking group
CZ14795A3 (en) * 1992-07-28 1996-07-17 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzene derivative containing phenyl group bound to aryl or heteroaryl fraction through an aliphatic or hetero atom containing group, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
GB9222253D0 (en) * 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9226830D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Celltech Ltd Chemical compounds
US5622977A (en) * 1992-12-23 1997-04-22 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted (aryl or heteroaryl) derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
GB9304920D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
PT710109E (pt) * 1993-06-18 2005-01-31 Smithkline Beecham Corp Metodo para identificar um inibidor de pde iv
EP0714397A1 (en) * 1993-08-19 1996-06-05 Smithkline Beecham Corporation Phenethylamine compounds
US5665754A (en) * 1993-09-20 1997-09-09 Glaxo Wellcome Inc. Substituted pyrrolidines
US5502072A (en) * 1993-11-26 1996-03-26 Pfizer Inc. Substituted oxindoles
GB9326173D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Celltech Ltd Chemical compounds and process
EP0738268B1 (en) * 1993-12-22 2004-03-03 Celltech R&D Limited Trisubstituted phenyl derivatives, processes for their preparation and their use as phosphodiesterase (type iv) inhibitors
US5998428A (en) * 1995-05-31 1999-12-07 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods for treating PDE IV-related diseases
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
US5786354A (en) * 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
GB9412573D0 (en) * 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412571D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412672D0 (en) * 1994-06-23 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526245D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526246D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9608435D0 (en) * 1996-04-24 1996-06-26 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU3130597A (en) 1996-05-16 1997-12-05 Duke University Tristetraprolin
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9625184D0 (en) * 1996-12-04 1997-01-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP0946523A1 (en) 1996-12-23 1999-10-06 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE69842225D1 (de) 1997-04-16 2011-05-26 Millennium Pharm Inc Zusammensetzung, umfassend einen Antikörper, der selektiv an ein cysteinreiches sekretiertes Protein (CRSP) bindet
GB9713087D0 (en) * 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
KR100578425B1 (ko) * 1998-10-16 2007-01-11 씨제이 주식회사 캐테콜 히드라진 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유한 약제학적 조성물
EP2301947A3 (en) 1999-02-26 2011-11-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Secreted proteins and uses thereof
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US7291714B1 (en) 1999-06-30 2007-11-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Glycoprotein VI and uses thereof
CA2715683A1 (en) 1999-08-21 2001-03-01 Nycomed Gmbh Synergistic combination
PL354286A1 (en) 1999-08-23 2003-12-29 Dana-Farber Cancer Institutedana-Farber Cancer Institute Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
IT1317049B1 (it) 2000-06-23 2003-05-26 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composti utili per la preparazione di medicamenti ad attivita'inibitrice della fosfodiesterasi iv.
ATE448306T1 (de) 2000-09-01 2009-11-15 Blood Res Center Veränderte, in gewünschter konformation stabilisierte polypeptide und verfahren zu deren herstellung
UA83458C2 (uk) 2000-09-18 2008-07-25 Байоджен Айдек Ма Інк. Виділений поліпептид baff-r (рецептор фактора активації в-клітин сімейства tnf)
CA2429722A1 (en) 2000-11-28 2002-06-06 Wyeth Expression analysis of fkbp nucleic acids and polypeptides useful in the diagnosis and treatment of prostate cancer
US7037652B2 (en) 2000-11-28 2006-05-02 Wyeth Expression analysis of KIAA nucleic acids and polypeptides useful in the diagnosis and treatment of prostate cancer
US8231878B2 (en) 2001-03-20 2012-07-31 Cosmo Research & Development S.P.A. Receptor trem (triggering receptor expressed on myeloid cells) and uses thereof
US8981061B2 (en) 2001-03-20 2015-03-17 Novo Nordisk A/S Receptor TREM (triggering receptor expressed on myeloid cells) and uses thereof
WO2002079499A1 (en) 2001-04-02 2002-10-10 Wyeth Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor
EP2277897A1 (en) 2001-04-16 2011-01-26 Wyeth Holdings Corporation Streptococcus pneumoniae open reading frames encoding polypeptide antigens and uses thereof
US6872382B1 (en) 2001-05-21 2005-03-29 Alcon, Inc. Use of selective PDE IV inhibitors to treat dry eye disorders
BR0209774A (pt) 2001-05-29 2004-06-01 Schering Ag Pirimidinas inibidoras de cdk, sua preparação e aplicação como medicamento
EP1525323B1 (en) 2001-11-09 2015-01-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pgc-1beta, a novel pgc-1 homologue and uses therefor
KR100866286B1 (ko) * 2001-11-29 2008-10-31 씨제이제일제당 (주) 신규한 카테콜 히드라지드 유도체 및 그의 제조방법
WO2003106656A2 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Thrasos, Inc. Single domain tdf-related compounds and analogs thereof
EP2305836A1 (en) 2002-08-20 2011-04-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compositions, kits and methods for identification, assessment, prevention and therapy of cervical cancer
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7153824B2 (en) 2003-04-01 2006-12-26 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Inhibitors of phosphodiesterases in infertility
AR046078A1 (es) 2003-08-06 2005-11-23 Senomyx Inc Nuevos sabores, modificadores de sabores, sustancias gustativas, mejoradores de gusto, sustancias gustativas y/o mejoradoras del gusto umani o dulce y uso de los mismos.
MXPA06003402A (es) 2003-10-07 2006-06-27 Millennium Pharm Inc Moleculas de acidos nucleicos y proteinas para la identificacion, evaluacion, prevencion y tratamiento de cancer de ovario.
US7371539B2 (en) 2003-12-03 2008-05-13 President And Fellows Of Harvard College Targeted polypeptide degradation
EP1541547A1 (en) * 2003-12-11 2005-06-15 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Hydroxylamine derivatives
US8410246B2 (en) 2004-06-17 2013-04-02 Thrasos, Inc. TDF-related compounds and analogs thereof
US7288385B2 (en) 2004-06-25 2007-10-30 The Salk Institute For Biological Studies Increasing life span by modulation of Smek
GB0426146D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Bioxell Spa Therapeutic peptides and method
EP2363401A1 (en) * 2005-02-01 2011-09-07 F. Hoffmann-La Roche AG Ibandronate polymorph B
EP1874811B1 (en) 2005-04-15 2012-06-13 President and Fellows of Harvard College Methods for modulating bone formation and mineralization by modulating KRC activity
DK2497780T3 (en) 2005-09-20 2015-06-01 Thrasos Innovation Inc TDF-related compounds and analogs thereof
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
EP2214708A4 (en) 2007-10-26 2011-01-12 Centocor Ortho Biotech Inc VECTORS, HOST CELLS, METHODS OF PRODUCTION AND USES
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
WO2010080985A1 (en) 2009-01-08 2010-07-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for induced brown fat differentiation
EP2261242A1 (en) 2009-06-10 2010-12-15 Universite Catholique De Louvain Aspartate-N-acetyltransferase enzyme, diagnostic method and therapeutic method
WO2011088163A1 (en) 2010-01-14 2011-07-21 President And Fellows Of Harvard College Methods for modulating skeletal remodeling and patterning by modulating shn2 activity, shn3 activity, or shn2 and shn3 activity in combination
CA2787685A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of metabolic disorders
TWI518325B (zh) 2010-02-04 2016-01-21 自治醫科大學 對ａｌｋ抑制劑具有先抗性或後抗性癌症的識別、判斷和治療
US8383793B2 (en) 2010-04-15 2013-02-26 St. Jude Children's Research Hospital Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancer resistant to anaplastic lymphoma kinase (ALK) kinase inhibitors
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
DK2681236T3 (en) 2011-03-01 2018-04-16 Synergy Pharmaceuticals Inc PROCEDURE FOR MANUFACTURING GUANYLATE CYCLASE-C-AGONISTS
CA2848368C (en) 2011-09-13 2023-02-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for brown fat induction and activity using fndc5
JP6411218B2 (ja) 2012-02-15 2018-10-24 ノヴォ ノルディスク アー／エス 骨髄細胞で発現されるトリガー受容体１（ｔｒｅｍ−１）に結合し、それを遮断する抗体
CN104203977A (zh) 2012-02-15 2014-12-10 诺和诺德A/S（股份有限公司） 结合肽聚糖识别蛋白1的抗体
US9550830B2 (en) 2012-02-15 2017-01-24 Novo Nordisk A/S Antibodies that bind and block triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (TREM-1)
US9718760B2 (en) 2012-10-31 2017-08-01 The Regents Of The University Of Michigan Plasminogen activator inhibitor-1 inhibitors and methods of use thereof
WO2014131024A2 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
AU2014235215A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
BR112015030326A2 (pt) 2013-06-05 2017-08-29 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos
AU2014305843B2 (en) 2013-08-09 2019-08-29 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
AU2015206603B9 (en) 2014-01-14 2019-07-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for identification, assessment, prevention, and treatment of melanoma using PD-L1 isoforms
EA037844B1 (ru) 2014-07-17 2021-05-27 Ново Нордиск А/С Сайт-направленный мутагенез антител к trem-1
AU2016343978A1 (en) 2015-10-29 2018-05-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for identification, assessment, prevention, and treatment of metabolic disorders using PM20D1 and N-lipidated amino acids
CN118221546A (zh) 2017-07-27 2024-06-21 密歇根大学董事会 纤维蛋白溶酶原活化物抑制因子-1（pai-1）抑制剂和使用方法
WO2019195126A1 (en) 2018-04-02 2019-10-10 Bristol-Myers Squibb Company Anti-trem-1 antibodies and uses thereof
EP4706758A3 (en) 2019-05-21 2026-05-06 Ardelyx, Inc. Methods for inhibiting phosphate transport
CN111807986B (zh) * 2020-06-22 2023-04-11 江苏大学 草酰肼类配体的合成方法及其用于c-n键偶联反应的用途
CN111995622B (zh) * 2020-08-20 2022-04-15 复旦大学 化合物及其用途
CN113480445B (zh) * 2021-07-29 2022-10-14 上海应用技术大学 一种草酰胺类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法与应用
CN114436882B (zh) * 2022-01-28 2023-09-19 浙江工业大学 一种不对称草酰胺类衍生物的合成方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB587244A (en) * 1944-07-21 1947-04-18 Burroughs Wellcome Co Improvements relating to the synthesis of amino acid derivatives and salts thereof
JPH07121899B2 (ja) * 1988-03-08 1995-12-25 第一製薬株式会社 オキサミド酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
AU8229291A (en) 1992-02-04
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HU9300017D0 (en) 1993-05-28
IE912395A1 (en) 1992-01-15
MC2311A1 (fr) 1993-09-27
IL98764A0 (en) 1992-07-15

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