RS20050957A - Derivati propionamida koji se koriste kao modulatori androgenih receptora - Google Patents

Derivati propionamida koji se koriste kao modulatori androgenih receptora

Info

Publication number
RS20050957A
RS20050957A YUP-2005/0957A YUP95705A RS20050957A RS 20050957 A RS20050957 A RS 20050957A YU P95705 A YUP95705 A YU P95705A RS 20050957 A RS20050957 A RS 20050957A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
nitrophenyl
alkyl
hydroxy
propionamide
Prior art date
Application number
YUP-2005/0957A
Other languages
English (en)
Inventor
Olli Tormakangas
Jari Ratilainen
Anu Moilanen
Arja Karjalainen
Paavo Huhtala
Gerd Wohlfahrt
Pekka Kallio
Original Assignee
Orion Corporation,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Orion Corporation, filed Critical Orion Corporation,
Publication of RS20050957A publication Critical patent/RS20050957A/sr
Publication of RS52816B publication Critical patent/RS52816B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Opisana su jedinjenja formule (I) gde su R1 do R4, X i A kao što su definisani u zahtevima i njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri. Jedinjenja formule (I) imaju upotrebu kao tkvino selektivni modulatori androgenih receptora (SARM) i koriste se u hormonskoj terapiji, npr. u lečenju ili sprečavanju muškog hipogonadizma i stanja koja su vezana za starosno doba, kao što je andropauza.

Description

DERIVATI PROPIONAMDDA KOJI SE KORISTE KAO
MODULATORIANDROGENIH RECEPTORA
OBLAST PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na terapijski aktivna jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli i estre koji se koriste u tretmanu jedarnih receptora, naročito steroidnih receptora, a posebno stanja zavisnih od androgenih receptora (AR), i na farmaceutske sastave koji sadrže takva jedinjenja. Konkretno, pronalazak opisuje nova jedinjenja nesteroidne propionanilidne strukture, koja se koriste kao tkivno-selektivni modulatori androgenih receptora (SARM). Jedinjenja iz ovog pronalaska, koja imaju aktivnost AR agonista, su korisna u hormonskoj terapiji, naročito u lečenju ili sprečavanju stanja kao što su muški hipogonadizam i stanja koja su vezana za starosno doba, kao što je andropauza.
STANJE TEHNIKE
Jedarni hormonski receptori formiraju familiju transkripcionih faktora koje indukuju Ugandi i čiji su članovi uključeni u mnogobrojne fiziološke i razvojne funkcije. Tokom poslednjih 20 godina, identifikovano je više od šezdeset strukturno i funkcionalno povezanih proteina koji pripadaju ovoj familiji. Familija jedarnih hormonskih receptora uključuje, pored klasičnih steroidnih receptora (estrogenski receptor, progesteronski receptor, androgeni receptor, glukokortikoidni receptor i mineralokortikoidni receptor), i receptore npr. za tiroidni hormon, vitamin D i retinoide. Pored toga, podklasa takozvanih receptora siročića, za koje do danas nisu identifikovani ligandi, pripadaju ovoj familiji proteina. Videti Mangelsdorf et al, Cell (1995) 83(6): 835-839 i reference koje su tamo uključene. U toku je intenzivno istraživanje usmereno na identifikaciju novih modulatora ovih proteina, čiji je krajnji cilj nalaženje novih terapija i opcija za lečenje stanja i oboljenja modulisanih jedarnim/steroidnim receptorima.
Steroidni androgeni se decenij ama koriste u lečenju oboljenja koja su nastala usled nedovoljnog dejstva androgena. Oni takođe privlače pažnju zbog upotrebe u terapiji hormonske zamene kod ljudi u godinama i u regulaciji muške plodnosti. Međutim, sadašnji steroidni androgeni, kao što su sintetički testosteron i njegovi derivati, imaju ozbiljna ograničenja. Testosteron se brzo razgrađuje u jetri i zato ima nisku sistemsku biodostupnost posle oralnog davanja. Dalje, testosteronske formulacije za oralno davanje, npr. metiltestosteron, se povezuju sa promenama funkcija jetre. Pravljeni su razni drugi pokušaji da se prevaziđu ove smetnje steroidnih androgena kao terapijskih agenasa, ali sa ograničenim uspehom. Sadašnje testosteronske formulacije koje se koriste u kliničkoj praksi uključuju npr. injekcije, flastere i gelove.
Poslednjih godina, postoji rastući interes za razvoj nesteroidnih modulatora steroidnih receptora za terapijsku upotrebu. Pokazalo se da nesteroidni Ugandi mogu da postignu bolju receptorsku selektivnost i bolje fizičko-hemijske, farmakokinetičke i farmakološke osobine. Sada se za androgeni receptor (AR) klinički koriste nesteroidni antagonisti (antiandrogeni) da neutrališu neželjena dejstva suvišnih androgena. Nasuprot tome, nesteroidni AR agonisti, koji bi bili moćni u lečenju oboljenja nastalih usled nedovoljne aktivnosti androgena, su tek nedavno objavljeni. Strukturni elementi nesteroidnih liganada, koji bi doveli do optimalne agonističke aktivnosti i selektivnosti tkiva, još uvek su slabo definisani.
Nesteroidni propionanilidi koij imaju modulišuće dejstvo na androgeni receptor su opisani, npr., u objavama patenata EP 100172, EP 253503, WO 98/53826 i WO 02/16310. Dizajn modulatora AR propionanilidne strukture je koncentrisan na jedinjenja u koijima je anilidni prsten supstituisan sa dva supstituenta koji preuzimaju elektron, kao što su halogen, cijano, trifluorometil ili nitro, pošto je objavljeno da takva supstitucija pojačava afinitet vezivanja liganda za androgeni receptor. Videti npr. Tucker, H. et al., J. Med. Chem., 1988, 31,954-959.
SAŽETAK PRONALASKA
Sada je nađeno da su jedinjenja formule (I) potentni modulatori jedarnih receptora, posebno modulatori androgenog receptora. Jedinjenja formule (I) ispoljavaju izvanredno visok afinitet i aktivnost prema androgenom receptom i imaju upotrebu kao tkivno-selektivni modulatori androgenih receptora (SARM). Nađeno je da su jedinjenja formule (I), koja imaju aktivnost AR agonista, posebno pogodna za upotrebu u hormonskoj terapiji, konkretno u lečenju ili prevenciji stanja kao što su muški hipogonadizam i stanja vezana za starosno doba kao što je andropauza, npr. za obezbeđivanje tkivno-selektivnih androgenih ili anaboličkih efekata. Na primer, prema jednom od poželjnih izvođenja pronalaska, blagotvorni androgeni efekti se dobijaju bez prateće štetne stimulacije prostate. Jedinjenja iz pronalaska u opštem slučaju imaju i slabe do umerene efekte na progesteronski receptor, konkretno, antagonistički efekat. Smatra se da prateći progesteronski antagonizam može da bude blagotvoran, jer je pokazano da on povećava toleranciju glukoze kod nekih animalnih modela. Jedinjenja iz pronalaska takođe obezbeđuju priličnu bezbednost i dovoljnu rastvorljivost vode.
Jedinjenja iz ovog pronalaska imaju strukturu prikazanu formulom (I)
gde
Rije (Ci-C7)alkil, hidroksi(Ci-C7)alkil ili -(CH2)n-CHO, gde je n 0-6;
R.2 je nitro, cijano ili halogen;
R3 je vodonik, (CrC7)alkil ili halo(CrC7)alkil;
R4is vodonik, (Ci-C7)alkil, CORioili S02Ri3;
XjeOiliNH;
A je grupa odabrana od:
gde su R5, Rć, R7, Rg i R9nezavisno vodonik, halogen, nitro, cijano, (Ci-C7)alkil, halo(Ci-C7)alkil, cijano(Ci-C7)alkil, amino, mono- ili di(Ci-C7)alkil-amino, amino(Cr C7)alkil, hidroksi(Ci-C7)alkil, (CrC7)alkoksi (Ci-C7)alkil, -NHCOR10, -N(CORi0)2, -COR,,, - OR12, -OSO2R13, -SO2R14, -NHS02R]3ili -SR15ili imidni prsten; ili R5i R5, Re1Rv, R7i Rg,
ili Rg i R9formiraju, zajedno sa bilo kojim od atoma prsten za koji su zakačeni, kondenzovan alifatičan ili aromatičan karbocikličan prsten sa 5 do 7 članova ili kondenzovan heterocikličan prsten sa 5 do 7 članova, koji sadrži 1 do 3 heteroatoma odabranih od N, O i S;
Rioind Rnsu nezavisno (Ci-C7)alkil, (C2-C7)alkenil, halo(Ci-C7)alkil, amino(Ci-C7)alkil, mono- ili di(Ci-C7)alkilamino(Ci-C7)alkil, (C5-Ci0)aril, -N(R16)2ili -ORi7;
R12i R15su nezavisno vodonik, (d-C7)alkil, (C2-C7)alkenil, halo(Ci-C7)alkil, amino(Ci-C7)alkil, mono- ili di(Ci-C7)alkilamino(Ci-C7)alkil, (C6-Cio)aril, -CORig;
Rn i Rh su nezavisno (Ci-C7)alkil ili (C2-C7)alkenil, halo(Ci-C7)alkil ili (C6-Cio)aril;
Ri6i Rn su nezavisno vodonik, (Ci-C7)alkil, (C2-C7)alkenil, halo(Ci-C7)alkil, amino(Ci-C7)alkil ili (C6-Cio)aril;
R18 je (CrC7)alkil, (C2-C7)alkenil, halo(CrC7)alkil ili (C6-Ci0)aril;
R19i R20su nezavisno vodonik, halogen, (Ci-C7)alkil ili (C2-C7)alkenil;
i gde svaki aril ili ostatak prstena definisan gore može biti supstituisan;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri.
U jednoj klasi poželjnih jedinjenja su jedinjenja formule (lb), gde su Ri, R2, R3, R4, R5, Rć, R7, Rsi R9kao što su definisani gore.
U jednoj drugoj klasi poželjnih jedinjenja su jedinjenja formule (I) ili (lb), gde je R\metil ili hidroksimetil, a R2je nitro ili cijano. U još jednoj drugoj klasi poželjnih jedinjenja su jedinjenja formule (I) ili (lb), gde je R4vodonik, a R3je metil. U još jednoj klasi poželjnih jedinjenja su jedinjenja formule (I) ili (lb), gde su R5, Rć, R7, R8i R9nezavisno vodonik, halogen, nitro, cijano, (Ci-C7)alkil, (d-C7)alkoksi, halo(Ci-C7)alkil, hidroksi(Ci-C7)alkil ili - NHCOR10, gde je Ri0(CrC7)alkil, halo(CrC7)alkil, hidroksi ili (Ci-C7)alkoksi. Posebno su poželjna jedinjenja formule (I) ili (lb), u kojima je bar jedan od R5, R6, R7, R8i R9halogen, poželjno fluor. Najpoželjnije je da su bar dva od R5, Rć, R7, Rg i R9odabrana iz grupe koju čine halogen, poželjno fluor, cijano i acetamido. Naročito je poželjno da je R6halogen, poželjno fluor.
Ovaj pronalazak dalje pruža postupak hormonske terapije, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapijski efektivne količine jedinjenja formule (I).
Ovaj pronalazak dalje pruža postupak lečenja ili prevencije stanja koja zavise od androgenog receptora (AR), koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapijski efektivne količine jedinjenja formule (I).
Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje postupak lečenja ili prevencije nedostatka androgena, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapijski efektivne količine jedinjenja formule (I).
Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje postupak lečenja ili prevencije muškog hipogonadizma i stanja vezanih za starosno doba kao što je andropauza, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapijski efektivne količine jedinjenja formule (I).
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak hormonske terapije, npr. lečenje ili prevenciju nedostatka androgena, koji se sastoji od oralnog davanja jedinjenja formule (I).
Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
KRATAK OPIS CRTEŽA
SI. 1 prikazuje androgenu i anaboličku aktivnost jedinjenja iz pronalaska u mišićulevator ani(podizač anusa), seminalnoj vezikuli i ventralnoj prostati nezrelog muškog Spraque Dawley pacova.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Jedinjenja iz pronalaska se mogu dobijati na različite načine sinteze analogno postupcima poznatim iz literature, upotrebom pogodnih početnih materijala. Konkretno, jedinjenja iz pronalaska se mogu dobijati analogno sa opštim postupcima opisanim u WO 98/53826. Na primer, jedinjenja iz pronalaska se mogu dobijati npr. analogno ili prema reakcionoj Semi 1 ili 2:
Šema 1 (Postupak A)
Jedinjenja formule (I), gde je grupa A piridinski prsten ili njegov derivat, mogu se dobijati slično kao što je pokazano u Semi 1 ili 2, upotrebom pogodnog derivata hidroksil pridina u poslednjem stupnju. Jedinjenja formule (I), gde je X -NH, mogu se dobijati slično kao što je pokazano u Šemi 1 ili 2 upotrebom pogodnog derivata anilina u poslednjem stupnju.
Farmaceutski prihvatljive soli, npr. kisele adicione soli i sa organskim i sa neorganskim kiselinama, su dobro poznate u oblasti farmacije. Neograničavajući primeri ovih soli uključuju hloride, bromide, sulfate, nitrate, fosfate, sulfonate, formijate, tartrate, maleate, citrate, benzoate, salicilate i askorbate. Farmaceutski prihvatljivi estri, kad su primenljivi, mogu se dobijati poznatim postupcima uz upotrebu farmaceutski prihvatljivih kiselina koje su uobičajene u oblasti farmacije i koje zadržavaju farmakološke osobine slobodne forme. Neograničavajući primeri ovih estara uključuju estre alifatičnih ili aromatičnih alkohola, npr. metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil,sek- butil, te/-c-butilestre. Fosfatni estri i karbonatni estri, su takođe u okviru ovog pronalaska.
Termini koji se ovde upotrebljavaju imaju sledeća značenja:
Termin "halo" ili "halogen", kao što se ovde upotrebljava, kao takav ili kao deo neke grupe, odnosi se na hlor, brom, fluor ili jod.
Termin "(Ci-C7)alkil", kao što se ovde upotrebljava, kao takav ili kao deo neke grupe, odnosi se na radikal pravolinijskog, razgranatog ili ciklizovanog lanca, koji ima 1 do 7 ugljenikovih atoma. Reprezentativni primeri (Ci-C7)alkila uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, n-propil, izopropil,M-butil, izobutil, scA:-butil,terc-butil,«-pentil, izopentil, neopentil, «-heksil, ciklopentil, cikloheksil i slične.
Termin "(C2-C7)alkenil", kao što se ovde upotrebljava, kao takav ili kao deo neke grupe, odnosi se na radikal pravolinijskog, razgranatog ili ciklizovanog lanca, koji ima 2 do 7 ugljenikovih atoma i koji sadrži jednu ili više dvogubih veza.
Termin "hidroksi", kao što se ovde upotrebljava, kao takav ili kao deo neke grupe, odnosi se na -OH grupu.
Termin "hidroksi(Ci-C7)alkil", kao što se ovde upotrebljava, odnosi se na najmanje jednu hidroksi grupu, kao što je ovde defmisana, dodatu na "roditeljsku" molekulsku grupu preko (Ci-C7)alkil grupe, kao što je ovde defmisano. Reprezentativni primeri hidroksi(d-C7)alkila uključuju, ali nisu ograničeni na, hidroksimetil, 2,2-dihidroksietil, 1-hidroksietil, 3-hidroksipropil, 1-hidroksipropil, 1-metil-1-hidroksietil, 1-metil-1-hidroksipropil i slične.
Termin "halo(Ci-C7)alkil", kao što se ovde upotrebljava, odnosi se na najmanje jedan halogen, kao što je ovde definisan, dodatu na "roditeljsku" molekulsku grupu preko (CV C7)alkil grupe, kao što je ovde defmisano. Reprezentativni primeri halo(C]-C7)alkila uključuju, ali nisu ograničeni na, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 2-hloroetil, 3-bromopropil i slične.
Termin "cijano", kao što se ovde upotrebljava, kao takav ili kao deo neke grupe, odnosi se na -CN grupu.
Termin "cijano(Ci-C7)alkil", kao što se ovde upotrebljava, odnosi se na cijano grupu, kao što je ovde definisana, dodatu na "roditeljsku" molekulsku grupu preko (Ci-C7)alkil grupe, kao što je ovde definisano. Reprezentativni primeri cijano(C]-C7)alkila uključuju, ali nisu ograničeni na, cijanometil, 1-cijanoetil, 1-cijanopropil, 2-cijanopropil i slične.
Termin "amino", kao što se ovde upotrebljava, kao takav ili kao deo neke grupe, odnosi se na -NH2grupu.
Termin "amino(Ci-C7)alkil", kao što se ovde upotrebljava, odnosi se na bar jednu amino grupu, kao što je ovde definisana, dodatu na "roditeljsku" molekulsku grupu preko (Ci-C7)alkil grupe, kao što je ovde definisano. Reprezentativni primeri amino(Ci-C7)alkila uključuju, ali nisu ograničeni na, aminometil, 2-aminoetil, 1-aminoetil, 2,2-diaminoetil, 3-aminopropil, 2-aminopropil, 4-aminobutil, 1-metil-1-aminoetil i slične.
Termin "mono- ili di(Ci-C7)alkilamino", kao što se ovde upotrebljava, kao takav ili kao deo neke grupe, odnosi se na jednu ili dve (Ci-C7)alkil grupe, kao što je ovde definisano, dodate na "roditeljsu" molekulsku grupu preko amino grupe, kao što je ovde definisano. Reprezentativni primeri mono- ili di(Ci-C7)alkilamino uključuju, ali nisu ograničeni na, metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino, Af-etil-TV-metilamino i slične.
Termin "mono- ili di(Ci-C7)alkilamino(Ci-C7)alkil", kao što se ovde upotrebljava, odnosi se na mono- ili di(Ci-C7)alkilamino group, kao što je ovde definisano, dodatu na "roditeljsku" molekulsku grupu preko (Ci-C7)alkil grupe, kao što je ovde definisano. Reprezentativni primeri mono- ili di(Ci-C7)alkilamino(Ci-C7)alkila uključuju, ali nisu ograničeni na, A^-dimetilaminometil, N,iV-dietilaminornetil, 7V-metilaminoetil,N-metilaminopropil, A'-etil-A^-metilaminometil i slične.
Termin "(Ci-C7)alkoksi ", kao što se ovde upotrebljava, kao takav ili kao deo neke grupe, odnosi se na -0-(Ci-C7)alkil, gde je -(Ci-C7)alkil kao što je ovde definisano. Reprezentativni primeri (Ci-C7)alkoksi uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksi, etoksi, propoksi, butoksi, isobutoksi, seA>butoksi, te/r-butoksi i slične.
Termin "(Ci-C7)alkoksi (Ci-C7)alkil", kao što se ovde upotrebljava, odnosi se na bar jednu (Ci-C7)alkoksi grupu, kao što je ovde definisano, dodatu na "roditeljsku" molekulsku grupu preko (Ci-C7)alkil grupe, kao što je ovde definisano. Reprezentativni primeri (Cr C7)alkoksi (Ci-C7)alkila uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksimetil, etoksimetil, 2-metoksietil, 2-etoksietil, 3,3-dimetoksipropil, 2,4-dimetoksibutil i slične.
Termin "(C6-Cio)aril", kao što se ovde upotrebljava, kao takav ili kao deo neke grupe, odnosi se na monociklične ili biciklične grupe koje sadrže 6 do 10 ugljenikovih atoma u delu sa prstenom. Reprezentativni primeri (C6-Cio)arila uključuju, ali nisu ograničeni na, fenil, naftil i slične.
Termin "(C2-C7)acil", kao što se ovde upotrebljava, kao takav ili kao deo neke grupe, odnosi se na alkilkarbonil ili alkenilkarbonil grupu koja ima 2 do 7 ugljenikovih atoma, i ti primeri uključuju acetil, propanoil, izopropanoil, butanoil,seAr-butanoil,terc-butanoil i pentanoil.
Termin "supstituisan", kao što se ovde upotrebljava u vezi sa različitim ostacima, odnosi se na halogene supstituente, kakav je fluor, hlor, brom, jod, ili (C]-C7)alkil, halo(Ci-C7)alkil, hidroksi, amino, (Ci-C7)alkoksi, (C2-C7)acil (Ci-C7)alkilamino, amino(Ci-C7)alkil, nitro, cijano, ili tiol supstituente.
"Supstituisane" grupe mogu da sadrže 1 do 3, poželjno 1 ili 2, najpoželjnije jedan od gore pomenutih supstituenata.
Definicija formule (I) gore uključuje sve moguće stereoizomere jedinjenja, uključujući geometrijske izomere, npr. Z iEizomere( cisitransizomere), i optičke izomere, npr. dijastereomere i enantiomere, i sve prolek-estre, npr. fosfatne estre i karbonatne estre. Pored toga, pronalazak u svoj okvir obuhvata i pojedinačne izomere i sve njihove smese, npr. racemične smese. Pojedinačni izomeri se mogu dobiti pomoću odgovarajućih formi početnih materijala ili se mogu razdvojiti posle dobijanja krajnjeg jedinjenja prema uobičajenim separacionim postupcima. Za razdvajanje optičkih izomera, npr. enantiomera, iz njihove smese, mogu se koristiti uobičajeni postupci rezolucije, npr. frakctiona kristalizacija.
Primeri poželjnih jedinjenja formule (I) uključuju
3-(4-acetilamino-3-fluorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid;
(2S)-3-(4-acetilamino-3-fluorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid;
3-(4-acetilaminofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid;
(2S)-3-(4-acetilaminofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil) propionamid;
3-(3-hloro-4-fluorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid;
3-(4-cijanofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid;
3-(2-fluorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid;
3-(3-fluorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid;
3-(3-hloro-4-fluorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid;
3-(3,4-difluorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamid;
3-(4-hlorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamid;
2- hidroksi-3-(4-metoksifenoksi)-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamid;
3- (2,4-dihloro-3,5-dimetilfenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamid;
3-(4-hloro-3-nitrofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid;
3-(4-cijano-3-fluoro-fenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid;
3-(4-fluorofenilamino)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid;
3-[4-(3-hloropropil)fenoksi]-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid;
2-hidroksi-3-(4-metoksimetilfenoksi)-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid;
2- hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-(piridin-4-ilokso)propionamid;
3- [4-(2-hloroetoksi)fenoksi]-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamid;
Etil estar {2-fluoro-4-[2-hidroksi-2-(3-metil-4-nitrofenilkarbamoil)propoksi]fenil} karbaminske kiseline;
3-(4-cijanofenilamino)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid;
(2S)-3-(4-cijano-3-fluoro-fenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamid;
3-(3-hloro-4-cijanofenilamino)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid;
3-[4-(2-bromoetil)fenoksi]-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid; 3.(4-cijano-3-fluorofenoksi)-N-(3-etil-4-nitrofenil)-2-hidroksi-2-metilpropionamid i 3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid.
Jedinjenja iz pronalaska se mogu davati pacijentu u terapijski efektivnim količinama, koje se obično kreću od oko 0,1 do oko 1000 mg na dan, u zavisnosti od starosti, težine, etničke grupe, stanja pacijenta, stanja koje se leči, načina davanja i androgenskog (AR) modulatora koji se koristi. Jedinjenja iz pronalaska se mogu formulisati u oblike doze na osnovu principa poznatih u struci. Mogu se dati pacijentu kao takva ili u kombinaciji sa pogodnim farmaceutskim ekscipijentima u obliku tableta, granula, kapsula, supozitorija, emulzija, suspenzija ili rastvora. Biranje pogodnih sastojaka za kompoziciju je rutina za stručnjaka uobičajenog nivoa. Jasno je da se mogu koristiti i pogodni nosači, rastvarači, komponente za formiranje gela, komponente za formiranje disperzija, antioksidanti, boje, zaslađivači, jedinjenja za kvašenje i drugi sastojci koji se normalno koriste u ovoj oblasti tehnologije. Kompozicije koji sadrže aktivno jedinjenje se mogu davati enteralno ili parenteralno, pri čemu je oralni put poželjan. Sadržaj aktivnog jedinjenja u kompoziciji je od oko 0,5 do 100 %, poželjno od oko 0,5 do oko 20 %, na težinu ukupne kompozicije.
Ovaj pronalazak će biti objašnjen sa više detalja u sledećim primerima. Primeri su dati u cilju ilustracije i ne ograničavaju opseg pronalaska definisan u zahtevima.
EKSPERIMENTI
Eksperiment 1. Test vezivanja AR
Ventralne prostate su dobijene iz pacova kastriranih 24 h pred žrtvovanje. Sveža prostata je usitnjena i oprana Puferom A (Schilling i Liao, Prostate, 5: 581-588, 1984). Usitnjene prostate su zatim homogenizovane u 3 zapremine Pufera A sa inhibitorima proteaze (Complete, Mini, EDTA-free Roche). Homogenat je centrifugiran na 30000g 30 min. Dobijeni supernatanti su tretirani jednom zapreminom rastvora uglja prevučenog dekstranom (12,5 g aktivnog uglja, 12,5 g dekstrana po litru Pufera A) da bi se uklonili endogeni steroidi. Uzorci su inkubirani 5 min i centrifugirani na 16000g 10 min. Alikvoti citosola tretiranog ugljem su uzeti za eseje androgenog receptora. Sve procedure su izvođene na 0-4°C.
Citosolna koncentracija androgenog receptora je određena kao što je opisano (Isomaa et al., Endocrinologv, 111: 833-843, 1982) uz manje modifikacije. Citosolni preparati su dobij eni kao što je opisano gore, a vezan i slobodan steroid su razdvojeni tretmanom jednake zapremine dekstran-ugalj suspenzije 5 min na 4°C, iza čega je usledilo centrifugiranje na 16000g 10 min. Vezana radioaktivnost je određena brojanjem supernatantnih frakcija u 1 ml OptiFaza HiSafe3 ili OptiFaza Supermiks (PerkinElmer).
Citosolni preparati su obeleženi sa 1 nM [<3>H]-miboleron preko noći na 0°C (ukupno). Da bi se odredila aktivnost vezivanja za AR jedinjenja iz ovog pronalaska (testirano jedinjenje), ispitana je sposobnost testiranog jedinjenja da kompetira sa vezivanjem [<3>H]7a,17a-dimetil-17p-hidroksi-4-estren-3-ona ([<3>H]-mibolerona). 1 nM [<3>H]-mibolerona i dve koncentracije (0,2 i 2 uM) testiranog jedinjenja su inkubirane preko noći na 0°C. Da bi se odredilo nespecifično vezivanje, rađene su paralelne inkubacije uz koncentraciju od 1 nM [<3>H]-mibolerona sa 500 puta većom koncentracijom neobeleženog testosterona. Dve do četiri probe je korišćeno po uzorku. Posle inkubacije, vezani i slobodni steroidi su razdvojeni kao što je opisano gore i određena je vezana radioaktivnost. Sposobnost testiranog jedinjenja da veže AR je prikazana kao smanjenje vezane radioaktivnosti dobijeno sa 1 nM[J' iH]-mibolerona. Rezultati su pokazani u Tabeli 1. Rezultati (% inhibicije) su izračunati kao: % inhibicije=100 - (100x(prosektestiranojedinjenje/prosekukupno)).
Tabela 1. Test vezivanja AR. Inhibicija (%) vezivanja [3H]-mibolerona.
Eksperiment 2. Agonizam i antagonizam AR u nezrelim muškim pacovima
Naslovno jedinjenje iz Primera 3, ovde skraćeno kao jedinjenje A, je dalje ispitivano uin vivoeksperimentu. Testirani su agonizam i antagonizam jedinjenja uz subkutano doziranje u nezrelim muškim Spraque Dawley pacovima 3-dnevnim esejem analizirajući relativne težine ventralne prostate, seminalnih vezikula i mišićalevator ani.Kao referentno jedinjenje, korišćen je testosteron propionat.
Testosteron propionat (skraćen ovde kao TP) i jedinjenje A su prvo rastvoreni u DMSO, a zatim u susamovom ulju kao nosaču. U eksperimentu su korišćeni Sprague-Dawley netretirani muški pacovi (18-19 dana stari), težine oko 50 g. Pacovi su izmereni i bez pravila (randomlv) raspoređeni u pet grupa, sa po 5 životinja u grupi (Tabela 1). Jedinjenje A (doze 2 i 20 mg/kg) i testosteron propionat (doza 5 mg/kg) su davani subkutano (s.c.) u vrat/leđa životinja pri stalnoj zapremini od 100 ul dozirnog rastvora/životinja/dan. Životinjama je ovo davano jednom dnevno tri dana i klinički znaci su beleženi tokom doziranja. Na kraju studije, životinje su izmerene i anestezirane asfiksacijom CO2. Ventralna prostata, seminalne vezikule i mišićlevator anisu izvađeni, ohlađeni i izmereni. Za statističku analizu, težine svih organa su normalizovane prema telesnoj težini i analizirane na statistički značajne razlike pomoću jedno-faktorske ANO VA.
Rezultati su prikazani na Slici 1. Jedinjenje A pokazuje androgenu i anaboličku aktivnost. Relativne težine ventralne prostate, seminalne vezikule i mišićalevator anisu značajno porasle sa davanjem testosteron propionata. U poređenju sa testosteron propionatom, jedinjenje A je pokazalo tkivnu selektivnost. Pri dozi od 20 mg/kg, jasno se pokazalo povećanje relativne težine mišićalevator anii značajno relativne težine seminalne vezikule, ali samo minimalno relativne težine prostate. Pored toga, jedinjenje A je ispoljilo značajnu antagonističku aktivnost u seminalnoj vezikuli. Ni testosteron propionat ni jedinjenje A nije imalo nikakav efekat na telesne težine (podaci nisu pokazani). Na slici, "a" označava agonizam, p<0,01 u poređenju sa grupom sa nosačem, "b" označava antagonizam, p<0,05 u poređenju sa testosteronskom grupom, stubići predstavljaju srednju vrednost ± SEM.
PRIMERI:
Primer1. (Postupak A)
3-(4-acetilaminofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid
a) 2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)akrilamid
3-metil-4-nitroanilin (2,0 g, 13 mmol) u N,N-dimetilacetamidu (DMAC) (6 ml) je
dodat kap po kap u ohlađen rastvor metakriloil hlorida (2,0 ml, 20,7 mmol) u atmosferi azota, dok je temperatura reakcione smese oržavana između 0 i 5 °C. Rastvor je ostavljen da se ugreje do sobne temperature i smesa je mešana preko noći. Smesa je sipana u vodu (70 ml) i ekstrahovana etil acetatom (4 x 40 ml). Organska faza je oprana zasićenim Na2C03(3 x 20 ml) i vodom (1 x 50 ml), osušena preko Na2S04i uparena. Prinos sirovog proizvoda je bio 4,17 g (sadrži DMA, teorijski prinos 2,9 g), i korišćen je bez daljeg prečišćavanja/H NMR (DMSO-d6): 1,97 (3H, s), 2,55 (3H, s), 5,62 (IH, m), 5,96 (IH, m), 7,80 (2H, m), 8,05 (IH, m), 10,22 (IH, s).
b) (3-metil-4-nitrofenil)amid 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline
m-hloroperoksibenzoeva kiselina (6,7 g, 29,9 mmol) je dodavana u porcijama na 60 °C
rastvoru 2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)akrilamida (2,9 g, 13,2 mmol) i 2,6-di-terc-butil-4-metilfenola (66 mg) u 1,2-dihloroetanu (80 ml). Mešanje je nastavljeno na 60 °C 6 h i reakciona smesa je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Precipitirana m-hlorobenzoeva kiselina je profiltrirana i filtrat je ekstrahovan sa 1 M Na2C03(4 x 60 ml).
Organska faza je osušena preko Na2S04i uparena. Prinos je bio 3,05 g.<]>H NMR (DMSO-dć): 1,54 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,99 (IH, d, J=5,l Hz), 3,05 (IH, d, J=5,l Hz), 7,79 (2H, m), 8,01 (IH, m), 9,98 (IH, s).
(c) 3-(4-acetilaminofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid
Rastvor 4-acetamidofenola (2,9 g, 19 mmol) u THF (60 ml) je dodat kap po kap u mešanu suspenziju natrijum hidrida (0,46 g, 19 mmol, 60 % disperzija u mineralnom ulju) u THF (60 ml) i temperatura je održavana ispod 5 °C tokom dodavanja. Smesa je mešana 10 min i dodat je rastvor (3-metil-4-nitrofenil)amida 2-metil-oksiran-2-karboksilne kiseline (3,05 g, 13 mmol) u THF (120 ml). Smesa je zagrejana do 60 °C i mešana na ovoj temperaturi 7 h i ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Rastvarač je uparen, a ostatak je rastvoren u smesi vode (150 ml) i etil acetata (150 ml). pH je podešen do 2 - 3 pomoću 2 M HC1 i faze su razdvojene. Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (4 x 150 ml). Kombinovana organska faza je oprana 1 M-nim Na2C03(5 x 100 ml), osušena preko Na2S04i uparena. Uljni ostatak je kristalisan iz smese etil acetat - dietil etar (10 : 1). Sirovi proizvod je rekristalisan iz etil acetata. Prinos je bio 2,5 g.<*>H NMR (DMSO-d6): 1,42 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,93 (IH, d, J=9,6 Hz), 4,16 (IH, d, J=9,6 Hz), 6,20 (IH, bs), 6,84 (2H, d, J=9.0 Hz), 7,44 (2H, d, J=9.0 Hz), 7,88 (IH, dd, J=9,0 Hz i 2,3 Hz), 7,93 (IH, d, J=2,3 Hz), 8,04 (IH, d, J=9,0 Hz), 9,76 (IH, s), 10,15 (IH, bs).
Primer 2.
3-(4-acetilamino-3-fluorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-
nitro fenil)propionamid
a) N-(2-fluoro-4-hidroksifenil)acetamid
Acetatni anhidrid (1,3 ml, 13,8 mmol) je dodat kap po kap u rastvor 4-amino-3-fluorofenola (1,0 g, 7,9 mmol) u sirćetnoj kiselini (25 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smesa je mešana na sobnoj temperaturi 2 h, dodata je voda (2 ml) i mešanje je nastavljeno još 30 minuta na sobnoj temperaturi. Smesa je uparena do suvogin vacuo.Prinos sirovog proizvoda je bio 1,3 g (100 %) i korišćen je bez daljeg prečišćavanja.
<]>H NMR (DMSO-d6): 2,00 (3H, s), 6,50-6,68 (2H, m), 7,39 (IH, m), 9,39 (IH, s), 9,72 (IH, s).
b) 3-(4-acetilamino-3-lfuorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil) propionamid
Jedinjenje je sintetisano prema proceduri opisanoj u Primeru lc. N-(2-fluoro-4-hidroksifenil)acetamid (0,5 g, 3,0 mmol) i (3-metil-4-nitrofenil)amid 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline (0,6 g, 2,5 mmol) su korišćeni kao početni materijali. Proizvod je iskristalisan iz smese etil acetata i dietil etra (1:1). Prinos je bio 0,39 g.<l>RNMR (DMSO-d6): 1,42 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,97 (IH, d, J=9,7 Hz), 4,21 (IH, d, J=9,7 Hz), 6,23 (IH, bs), 6,72 (IH, m), 6,90 (IH, m), 7,56 (IH, m), 7,88 (IH, dd, J=9,0 Hz i 2,2 Hz), 7,93 (IH, d, J=2,2 Hz), 8,03 (IH, d, J=9,0 Hz), 9,51 (IH, s), 10,15 (IH, bs).
Primer3. (Postupak B)
(2S)-3-(4-acetilaminofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil) propionamid
a) (2R)-l-(2-metilakriloil)pirolidin-2-karboksilna kiselina
D-prolin (5 g, 43,4 mmol) je rastvoren u 2 M NaOH (26 ml) i ohlađen u ledenom
kupatilu i rastvor je razblažen acetonom (26 ml). Acetonski rastvor (26 ml) metakriloil hlorida (6,3 ml, 65,1 mmol) i 2 M rastvor NaOH (34 ml) su paralelno dodavani rastvoru D-prolina tokom jednog sata. Posle dodavanja, dobijena smesa je mešana 3 h na sobnoj temperaturi. Smesa je uparena na 40 °C, ekstrahovana etrom (2 x 40 ml) i zakišeljena do pH 2 koncentrovanom HC1. Dobijena smesa je ekstrahovana etil acetatom (3 x 50 ml), osušena preko Na2S04i uparena. Prinos je bio 11,5 g (teorijski 8,0 g) i korišćen je bez daljeg prečišćavanja.
b) (3R,8aR)-3-bromometil-3-metiltetrahidropirolo[2,1 -c] [ 1,4]oksazin-1,4-dion
NBS (16 g, 89,9 mmol) je rastvoren u DMF (50 ml) i dodat na sobnoj temperaturi
rastvoru (2R)-l-(2-metilakriloil)pirolidin-2-karboksilne kiseline (11,5 g, sadrži 8,0 g odgovarajućeg početnog materijala, 43,4 mmol) u DMF (50 ml). Smesa je mešana 20 h i
uparena na 80-90 °C. Ostatak je pomešan sa vodom (250 ml) i ekstrahovan etil acetatom (4 x 80ml). Kombinovane etil acetatne faze su oprane 1 M-nim rastvorom NaHC03(2 x 50 ml) i vodom (1 x 50 ml). Organska faza je osušena preko Na2S04i uparena. Prinos sirovog ulja je bio 9,3 g. Dodat je etil acetat (10 ml) i smesa je mešana u ledenom kupatilu. Precipitirani proizvod je profiltriran i opran ohlađenim etil acetatom. Prinos je bio 1,2 g. 'H NMR (DMSO-d6): 1,58 (3H, s), 1,75-2,10 (3H, m), 2,25 (IH, m), 3,30-3,55 (2H, m), 3,87 (IH, d, J=ll,4 Hz), 4,03 (IH, d, J=l 1,4 Hz), 4,70 (IH, m).
c) (2R)-3-bromo-2-hidroksi-2-metilpropionska kiselina
(3R,8aR)-3-bromometil-3-metiltetrahidropirolo[2,l-c][l,4]oksazin-l,4-dion (1,1 g, 4,2
mmol) je rastvoren u koncentrovanoj HC1 (10 ml) i refluksovan 7 h. Smesa je ohlađena do sobne temperature. Dodata je voda (20 ml) i smesa je ekstrahovana etil acetatom (3 x 20 ml). Kombinovana organska faza je uparena i ostatak je pomešan sa toluenom (5 ml). Iskristalisani proizvod je profiltriran i opran toluenom. Prinos je bio 0,74 g.<*>H NMR (DMSO-dg): 1,37 (3H, s), 3,54 (IH, d, J=10,2 Hz), 3,64 (IH, d, J=10,2 Hz), 5,35 (IH, bs), 12,80 (IH, bs).
d) (2R)-3-bromo-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamid
Tionil hlorid (0,48 ml, 6,6 mmol) je dodat kap po kap rastvoru (2R)-3-bromo-2-hidroksi-2-metilpropionske kiseline (1,0 g, 5,5 mmol) u 10 ml DMA na -5 do -10 °C. Smesa je mešana 2 h i rastvor 3-metil-4-nitroanilina (0,83 g, 5,5 mmol) u 7 ml DMA je dodat u gornju smesu. Dobijena smesa je mešana 3 h na sobnoj temperaturi i sipana u vodu (250 ml). Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (4 x 50 ml), osušena preko Na2S04i uparena. Prinos željenog jedinjenja je bio 2,5 g (sadržao je i DMA) i korišćen je bez daljeg prečišćavanja. 'H NMR (DMSO-d6): 1,48 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,58 (IH, d, J=10,4 Hz), 3,82 (IH, d, J=10,4 Hz), 6,34 (IH, bs), 7,86 (IH, dd, J=9,0 Hz i 2,2 Hz), 7,91 (IH, d, J=2,2 Hz), 8,04 (IH, d, J=9,0 Hz), 10,09 (IH, bs).
e) (2S)-3-(4-acetilaminofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil) propionamid
Rastvor 4-acetamidofenola 0,62 g, 4,1 mmol) u THF (7 ml) je dodat kap po kap u mešanu suspenziju natrijum hidrida (0,27 g, 6,8 mmol, 60 % disperzija u mineralnom ulju) u THF (6 ml) i temperatura je održavana ispod 5 °C tokom dodavanja. Smesa je mešana 10 min i dodat je rastvor (2R)-3-bromo-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamida (0,86 g, 2,7 mmol) u THF (7 ml). Smesa je mešana na sobnoj temperaturi 30 min, a zatim na 60 °C 5 h i ostavljena je da se ohladi do sobne temperature. Rastvarao je uparen i ostatak je rastvoren u smesi vode (80 ml) i etil acetata (80 ml). pH je podešen do 2 - 3 pomoću 2 M HC1 i faze su razdvojene. Organska faza je oprana 1 M-nim Na2C03(6 x 30 ml), osušena preko Na2S04i uparena. Uljni ostatak je iskristalisan iz etil acetata. Prinos je bio 0,27 g.<L>H NMR (DMSO-d6): 1,42 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,93 (IH, d, 1=9, 6 Hz), 4,16 (IH, d, J=9,6 Hz), 6,20 (IH, bs), 6,84 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,44 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,88 (IH, dd, J=9,0 Hz i 2,3 Hz), 7,93 (IH, d, J=2,3 Hz), 8,04 (IH, d, J=9,0 Hz), 9,76 (IH, s), 10,15 (IH, bs).
Primer 4.
(2S)-3-(4-acetilamino-3-fluorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid
(2S)-3-(4-acetilamino-3-fluorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid je dobijen prema postupku B, kao što je opisano u Primeru 3e, počev od 4-acetilamino-3-fluorofenola i N-[3-metil-4-(nitro)fenil]-(2R)-3-bromo-2-hidroksi-2-metilpropanamida. }H NMR (DMSO-d6): 1,42 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,97 (IH, d, J=9,7 Hz), 4,21 (IH, d, J=9,7 Hz), 6,23 (IH, bs), 6,72 (IH, m), 6,90 (IH, m), 7,56 (IH, m), 7,88 (IH, dd, J=9,0 Hz i 2,2 Hz), 7,93 (IH, d, J=2,2 Hz), 8,03 (IH, d, J=9,0 Hz), 9,51 (IH, s), 10,15 (IH, bs).
Primer 5.
4-[2-hidroksi-2-(3-metil-4-nitrofenilkarbamoil)propoksi]benzamid
4-[2-hidroksi-2-(3-metil-4-nitrofenilkarbamoil)propoksi]benzamid je dobijen kao što je opisano u Primeru 1, počev od 4-hidroksibenzamida i l,2-epoksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-2-propanamida. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,45 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,04 (IH, d, J = 9,7 Hz), 4,28 (IH, d, J = 9,7 Hz), 6,26 (IH, s), 6,94-6,98 (2H, m), 7,19 (1 H, br s),
7,80-7,83 (3H, m), 7,89 (IH, dd, J = 9,0 Hz, J = 2,2 Hz), 7,95 (IH, d, J = 2,0 Hz), 8,05 (IH, d, J = 9,0 Hz), 10,19 (IH, s).
Primer 6.
3-(3,4-dihlorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid
3-(3,4-dihlorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid je dobijen kao stoje opisano u Primeru 1, počev od 3,4-dihloro fenola i l,2-epoksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-2-propanamida.<!>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,43 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,02 (IH, d, J = 9,9 Hz), 4,28 (IH, d, J = 9,9 Hz), 6,27 (IH, s), 6,95 (IH, dd, J = 8,9 Hz, J = 2,8 Hz), 7,25 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 7,49 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 7,88 (IH, dd, J = 9,0 Hz, J = 2,3 Hz), 7,93 (IH, d, J = 2,0 Hz), 8,04 (IH, d, J = 9,0 Hz), 10,17 (IH, s).
Primer 7.
Etil estar 4-[2-hidroksi-2-(3-metil-4-nitrofenilkarbamoil)propoksi]benzoeve kiseline
Etil estar 4-[2-hidroksi-2-(3-metil-4-nitrofenilkarbamoil)propoksi]benzoeve kiseline je dobijen kao stoje opisano u Primeru 1, počev od etil 4-hidroksibenzoata i l,2-epoksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-2-propanamida.<!>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,45 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,07 (IH, d, J = 9,7 Hz), 4,26 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,30 (IH, d, J = 9,7 Hz), 6,29 (IH, s), 7,01-7,05 (2H, m), 7,86-7,91 (3H, m), 7,94 (IH, d, J = 1,9 Hz), 8,04 (IH, d, J = 9,0 Hz), 10,20 (IH, s).
Primer 8.
3-(3-hloro-4-fluorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid
3-(3-hloro-4-fluorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid je dobijen kao stoje opisano u Primeru 1, počev od 3-hloro-4-fluorofenola i l,2-epoksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-2-propanamida.<!>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,42 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,00 (IH, d, J = 9,8 Hz), 4,25 (IH, d, J = 9,8 Hz), 6,21 (IH, s), 6,89-6,95(lH, m), 7,15-7,19 (1 H, m), 7,26-7,32 (IH, m), 7,87 (IH, dd, J = 8,9 Hz, J = 2,3 Hz), 7,91 (IH, d, J = 1,9 Hz), 8,03 (IH, d, J = 8,9 Hz), 10,12 (IH, s).
Primer 9.
2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-(4-trifluorometoksifenoks
2- hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-(4-tirfluorometoksifenoksi)propion je dobijen kao što je opisano u Primeru 1, počev od 4-(trifiuorometoksi)fenola i l,2-epoksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-2-propanamida.<[>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,44 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,01 (IH, d, J = 9,7 Hz), 4,24 (IH, d, J = 9,7 Hz), 6,24 (IH, s), 6,99-7,05(2H, m), 7,22-7,30 (2 H, m), 7,88 (IH, dd, J = 8,9 Hz, J = 2,3 Hz), 7,93 (IH, d, J = 1,9 Hz), 8,03 (IH, d, J = 8,9 Hz), 10,14 (IH, s).
Primer 10.
3- (2,3-dihlorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamid
3-(2,3-dihlorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru 1, počev od 2,3-dihlorofenola i l,2-epoksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-2-propanamida.<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,46 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,16 (IH, d, J = 9,8 Hz), 4,27 (IH, d, J = 9,8 Hz), 6,27 (IH, s), 7,16-7,21(2H, m), 7,27-7,33 (1 H, m), 7,87 (IH, dd, J = 8,9 Hz, J = 2,3 Hz), 7,91 (IH, d, J = 1,9 Hz), 8,03 (IH, d, J = 8,9 Hz), 10,14 (IH, s)
Primer 11.
3-(4-fluorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamid
3-(4-fluorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru 1, počev od /»-fluorofenola i l,2-epoksi-2-metil-N-[3-metil-4-nitrofenil]-2-propanamida. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,43 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,96 (IH, d, /= 9,6 Hz), 4,20 (IH, d,J=9,6 Hz), 6,21 (IH, s), 6,90-6,96 (2H, m), 7,06-7,12 (2H, m), 7,89 (IH, dd,J=9,0 Hz,J=2,2 Hz), 7,90 (IH, d, /== 1,9 Hz), 8,04 (IH, d,J=9,0 Hz), 10,15 (IH, s).
Primer 12.
2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-/?-toliloksipropionamid
2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-/?-toliloksipropionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru 1, počev odp-metilfenola i l,2-epoksi-2-metil-N-[3-metil-4-nitrofenil]-2-propanamida. 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,43 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,93 (IH, d,J =9,6 Hz), 4,17 (IH, d,J=9,5 Hz), 6,18 (IH, s), 8,53 (2H, d,J=8,5 Hz), 7,06 (2H, d,J=8,4 Hz), 7,89 (IH, dd,J=2,2 Hz,J=9,0 Hz), 7,94 (IH, d,J=1,8 Hz), 8,04 (IH,d, J =9,0 Hz), 10,14 (IH, s).
Primer 13.
2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-[4-(2,2,2-trifluoroacetilamino)fenoksi]propionamid
2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-[4-(2,2,2-trifluoroacetil-amino)fenoksi]propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru 1, počev odp- N-trifluoroacetamidofenola i l,2-epoksi-2-metil-N-[3-metil-4-nitrofenil]-2-propanamida.<!>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,43 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,98 (IH, d,J=9,6 Hz), 4,22 (IH, d,J=9,6 Hz), 6,22 (IH, s), 6,93-6,98 (2H, m), 7,52-7,56 (2H, m), 7,88 (IH, dd,J=9,0 Hz,J =2,2 Hz), 7,93 (IH, d,J=1,9 Hz), 8,04 (IH, d,J=9,0 Hz).
Primer 14.
2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-fenoksipropionamid
2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-fenoksipropionamid je dobijen kao stoje opisano u Primeru 1, počev od fenola i l,2-epoksi-2-metil-N-[3-metil-4-nitrofenil]-2-propanamida. }H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,44 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,97 (IH, d,J=9,6 Hz), 4,21 (IH, d,J=9,6 Hz), 6,21 (IH, s), 6,90-6,95 (3H, m), 7,24-7,29 (2H, m), 7,89 (IH, dd,J=2,3 Hz,J=9,0 Hz), 7,94 (IH, d,J=2,0 Hz), 8,04 (IH, d,<3>J=9,0 Hz), 10,16 (IH, s).
Primer 15.
2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-(4-tirfluorometilfenoksi)propionamid
2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-(4-tirfluorometilfenoksi)propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru 1, počev od /?-hidroksibenzotrifluorida i (3-metil-4-nitrofenil)amida 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline. Sirovi proizvod je prečišćen fleš
hromatografijom, uz upotrebu heptan/etil acetata (95:5) kao eluenta. Kristalizacija iz toluena.<l>H NMR (400 MHz, CDCI3): 1,62 (3H, s), 2,65 (3H, s), 3,25 (IH, s, -OH), 4,05 (IH, d,<2>Jgem=9,1 Hz), 4,51 (IH, d,<2>Jgem= 9,0 Hz), 7,00 (2H, d,3J =8,8 Hz), 7,57 (2H,d, 3J =8,8 Hz), 7,58 (IH, dd,<3>J=8,9 Hz,* J=2,7 Hz), 7,66 (IH, d,4J= 2,2Hz), 8,08 (IH, d,<3>J=8,9 Hz), 8,9 (IH, široka s, -NHCO-).
Primer 16.
3-(4-acetilfenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid
3-(4-acetilfenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru 1, počev od 4'-hidroksiacetofenona i (3-metil-4-nitrofenil)amida 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom, uz upotrebu heptan/etil acetata (95:5) kao eluenta. Kristalizacija iz toluena, t. t. 153-155 °C.<!>H NMR (400 MHz, CDCI3): 1,62 (3H, s), 2,57 (3H, s), 2,65 (3H, s), 3,26 (IH, s, -OH), 4,07 (IH, d,<2>Jgem=9,1 Hz), 4,53 (IH, d,<2>Jgem=9,1 Hz), 6,96 (2H, d,<3>J=8,9 Hz), 7,58 (IH, dd,<3>J =8,9 Hz,4J =2,4 Hz), 7,66 (IH, d,4J =2,3 Hz), 7,94 (2H, d,<3>J=8,9 Hz), 8,09 (IH, d,3J =9,0 Hz), 8,95 (IH, široka s, -NHCO-).
Primer 17.
3-(4-cijanofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid
3-(4-cijanofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru 1, počev od 4-cijanofenola i (3-metil-4-nitrofenil)amida 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom, uz upotrebu heptan/etil acetata kao gradijentnog eluenta. Kristalizacija iz toluena.<*>H NMR (400 MHz, DMSO-J6): 1,44 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,08 (IH, d,<2>Jgem=9,8 Hz), 4,33 (IH, d,<2>Jgem=9,9 Hz), oko 6,3 (IH, široka s, -OH), 7,10 (2H, d,<3>J=8,8 Hz), 7,75 (2H, d,<3>J=8,8 Hz), 7,88 (IH, dd,<3>J=9,0 Hz,<4>J=2,3 Hz), 7,93 (IH, d,<4>J=2,0 Hz), 8,04 (IH, d,<3>J=9,0 Hz), oko 10,2 (IH, široka s,-NHCO-).
Primer 18.
3-(3-fluorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid
3-(3-fluorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofeml)propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru 1, počev od 3-fluorofenola i (3-metil-4-nitrofenil)amida 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom, uz upotrebu heptan/etil acetata kao gradijentnog eluenta. Kristalizacija iz toluen/heptana, 1.1. 83-86 °C.<l>HNMR (400 MHz,DMSO-J6):1,43 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,99 (IH, d,<2>Jgem= 9,7 Hz), 4,24 (IH, d,<2>Jgem=9,7 Hz), 6,26 (IH, široka s, -OH), 6,73-7,78 (2H, m), 6,81 (IH, m), 7,28 (IH, m), 7,89 (IH, dd,3J =9,0 Hz,4J =2,3 Hz), 7,94 (IH, d,<4>J=2,0 Hz), 8,04 (IH, d,<3>J=8,9 Hz), 10,17 (IH, široka s, -NHCO-).
Primer 19.
3-(2-fluorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid
3-(2-fluorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru 1, počev od 2-fluorofenola i (3-metil-4-nitrofenil)amida 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom, uz upotrebu heptan/etil acetata (90:10) kao eluenta. Kristalizacija iz etil acetat/heptana, 1.1. 94-96 °C. 'H NMR (400 MHz,DMSO-</6):1,44 (3H, s), 2,53 (3H,s), 4,07 (IH, d,<2>Jgem= 9,8 Hz), 4,27 (IH, d,<2>Jgem= 9,8 Hz), 6,27 (IH, široka s, -OH), 6,93 (IH, m), 7,10 (IH, m), 7,14-7,21 (2H, m), 7,88 (IH, dd,<3>J=9,0 Hz,<4>J= 2, 2Hz), 7,93 (IH,d,<4>J=2,0 Hz), 8,04 (IH, d,3J =9,0 Hz), 10,17 (IH, široka s, -NHCO-)
Primer 20.
2-hidroksi-3-[4-(2-hidroksietil)fenoksi]-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid
2-hidroksi-3-[4-(2-hidroksietil)fenoksi]-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid
je dobijen kao što je opisano u Primeru 1, počev od 4-hidroksifenil alkohola (1,45 ekv.), natrijum hidrida (2,9 ekv.) i (3-metil-4-nitrofenil)amida 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline (1 ekv.). Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom, uz upotrebu heptan/etil acetata kao gradijentnog eluenta (9:1 - 4:6).<!>H NMR (400 MHz, DMSO-J6): 1,43 (3H, s), 2,53 (3H,s), 2,63 (2H, t,<3>J=7,1 Hz), 3,53 (2H, m), 3,94 (IH, d,<2>Jgem=9,6 Hz), 4,17 (IH, d,<2>Jgem=9,6 Hz), 4,56 (IH, t,3J =5,2 Hz, CH2OH), 6,17 (IH, široka s, -OH), 6,81 (2H, d,3J =8,7 Hz), 7,09 (2H, d), 7,88 (IH, dd,<3>J=9,0 Hz,<4>J=2,3 Hz), 7,93 (IH,d, 4J=1,9 Hz), 8,04 (IH, d,<3>J=9,0 Hz), 10,13 (IH, široka s, -NHCO-).
Primer 21.
3-(2,6-dihlorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamid
3-(2,6-dihlorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3 -metil-4-nitrofenil)-propionamid j e dobijen kao što je opisano u Primeru 1, počev od 2,6-dihlorofenola i 1,2-epoksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-2-propanamida.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,47 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,12 (IH, d, J = 9,0 Hz), 4,18 (IH, d, J = 9,0 Hz), 6,14 (IH, s), 7,12-7,18 (IH, m), 7,43-7,46 (2 H, m), 7,86-7,90 (2H, m), 8,02-8,05 (IH, m), 10,11 (IH, s).
Primer 22.
3-(4-bromo-2-fluorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid
3-(4-bromo-2-fluorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid
je dobijen kao što je opisano u Primeru 1, počev od 4-bromo-2-fluorofenola i l,2-epoksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-2-propanamida.<!>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,43 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,08 (IH, d, J = 9,9 Hz), 4,28 (IH, d, J = 9,9 Hz), 6,26 (IH, s), 7,15-7,22 (IH, m), 7,29-7,33 (1 H, m), 7,46-7,50 (IH, m), 7,86 (IH, dd, J = 8,9 Hz, J = 2,3 Hz), 7,88 (IH, d, J = 1,9 Hz), 8,03 (IH, J = 8,9 Hz), 10,13 (IH, s).
Primer 23.
3-(4-hlorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamid
3-(4-hlorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru 1, počev od p-hlorofenola i l,2-epoksi-2-metil-N-[3-metil-4-nitrofenil]-2-propanamida.<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,43 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,98 (IH, d,J=9,7 Hz), 4,22 (IH, d,J=9,7 Hz), 6,23 (IH, s), 6,93-7,00 (2H, m), 7,28-7,32 (2H, m), 7,88 (IH, dd,J=9,0 Hz,J =2,2 Hz), 7,93 (IH, d,J=1,9 Hz), 8,04 (IH, d,J=9,0 Hz), 10,51 (IH, s).
Primer 24.
3-(4-bromofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamid 3 -(4-bromofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3 -metil-4-nitrofenil)-propionamid j e dobijen kao što je opisano u Primeru 1, počev od /»-bromofenola i l,2-epoksi-2-metil-N-[3-metil-4-nitrofenil]-2-propanamida.<!>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,43 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,97 (IH, d,J=9,7 Hz), 4,21 (IH,d, J=9,7 Hz), 6,23 (IH, s), 6,88-6,93 (2H, m), 7,39-7,44 (2H, m), 7,88 (IH, dd,J =9,0 Hz,J =2,2 Hz), 7,93 (IH, d, /= 1,8 Hz), 8,04 (IH,d, J =9,0 Hz), 10,15 (IH, s).
Primer 25.
2-hidroksi-3-(4-metoksifenoksi)-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamid
2- hidroksi-3-(4-metoksifenoksi)-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru 1, počev od/?-metoksifenola i l,2-epoksi-2-metil-N-[3-metil-4-nitrofenil]-2-propanamida.<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,42 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,68 (3H, s), 3,91 (IH,d, J=9,5 Hz), 4,15 (IH, d,Y=9,5 Hz), 6,17 (IH, s), 6,80-6,87 (4H, m), 7,88 (IH, dd,J=9,0 Hz,/=2,2 Hz), 7,93 (IH, d,J=2,0 Hz), 8,04 (IH, d,/=9,0 Hz), 10,13 (IH, s).
Primer 26.
3 -(benzo [1,3] dioksol-5 -iloksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3 -metil-4-nitrofenil)propionamid
3- (benzo[l,3]dioksol-5-iloksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru 1, počev od 3,4-metilenedioksilfenola i l,2-epoksi-2-metil-N-[3-metil-4-nitrofenil]-2-propanamida.<!>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,41 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,90 (IH, d,J=9,6 Hz), 4,15 (IH, d,J=9,6 Hz), 5,94 (2H, s), 6,18 (IH, s), 6,35 (IH, dd, 7= 8,5 Hz,J=2,5 Hz), 6,59 (IH, d,J=2,5 Hz), 6,78 (IH, d,J =8,5 Hz), 7,88 (IH, dd,J=9,0 Hz,J=2,2 Hz), 7,93 (IH, d,J=1,6 Hz), 8,04 (IH,d, J=9,0 Hz), 10,13 (IH, s).
Primer 27.
3-(3,4-dimetoksifenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamid
3-(3,4-dimetoksifenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru 1, počev od 3,4-dimetoksifenola i l,2-epoksi-2-metil-N-
[3-metil-4-nitrofenil]-2-propanamida.<!>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,43 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,67 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,91 (IH, d,J=9,6 Hz), 4,17 (IH, d,J=9,6 Hz), 6,17 (IH, s), 6,42 (IH, dd,J=8,8 Hz,J=2,8 Hz), 6,52 (IH, d,J=2,8 Hz), 6,82 (IH, d,J =8,8 Hz), 7,89 (IH, dd,J=9,0 Hz,J=2,2 Hz), 7,94 (IH,d, J=1,9 Hz), 8,04 (IH, d,J=9,0 Hz), 10,13 (IH, s).
Primer28.
3-(3,4-dilfuorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamid
3-(3,4-difluorofenoksi)-2-Mdroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru 1, počev od 3,4-difluorofenola i l,2-epoksi-2-metil-N-[3-metil-4-nitrofenil]-2-propanamida.<!>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,43 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,97 (IH, d,J =9,8 Hz), 4,23 (IH, d,J=9,8 Hz), 6,24 (IH, s), 6,72-6,79 (IH, m), 7,02-7,10 (IH, m), 7,20-7,33 (IH, m), 7,88 (IH, dd,J=9,0 Hz,J=2,2 Hz), 7,93 (IH, d,J=1,9 Hz), 8,04 (IH, d,J=9,9 Hz), 10,15 (IH, s).
Primer29.
3-(2,4-dihloro-3,5-dimetilfenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid
3-(2,4-dihloro-3,5-dimetilfenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru 1, počev od 2,4-dihloro-3,5-dimetilfenola i l,2-epoksi-2-metil-N-[3-metil-4-nitrofenil]-2-propanamida. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,46 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,41 (IH, d,J=9,7 Hz), 4,21 (IH, d, y = 9,7 Hz), 6,25 (IH, s), 7,87 (IH, dd,J=9,0 Hz,J=2,3 Hz), 7,91 (IH, d,J= 1,9Hz), 8,04 (IH, d,J=9,0 Hz), 10,12 (IH, s).
Primer30.
3-(6-bromonaftalen-2-iloksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamid
3-(6-bromonaftalen-2-iloksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru 1, počev od 6-bromo-2-naftola i l,2-epoksi-2-metil-N-[3-metil-4-nitrofenil]-2-propanamida.<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,49 (3H, s), 2,53 (3H,
s), 4,11 (IH, d,J=9,7 Hz), 4,35 (IH, d,J=9,7 Hz), 6,29 (IH, s), 7,18 (IH, dd,J=9,0 Hz,J= 2,5 Hz), 7,41 (IH, d,/=2,4 Hz), 7,57 (IH, dd,J=8,7 Hz,J=2,0 Hz), 7,77 (IH, d,J=9,1 Hz), 7,80 (IH, d,J=9,3 Hz), 7,90 (IH, dd,J=9,0 Hz,J =2,2 Hz), 7,95 (IH, d, 1,9 Hz), 8,05 (IH, d,J=9,0 Hz), 8,10 (IH, d,J=1,9 Hz), 10,21 (IH, s).
Primer 31.
3- (4-acetilamino-3-trifluorometilfenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid
a) 4-amino-3-trifluorometilfenol
4- nitro-3-trifluorometilfenol (0,414 g; 2,0 mmol) je rastvoren u 25 ml glacijalne
sirćetne kiseline i cinkov prah (2,62 g; 40 mmol) je dodavan u malim porcijama tokom 10 minuta, puštajući da se temperatura podiže do +40°C. Smesa je mešana deset minuta i profiltrirana. Prah je opran pomoću 3 x 10 ml glacijalne sirćetne kiseline i filtrat je uparen do suvog da bi se dobilo 0,212 g 4-amino-3-trifluorometilfenola.<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 4,86 (2H, s), 6,72 (IH, d,J=8,7 Hz), 6,74 (IH, d,J=2,6 Hz), 6,78 (IH, dd,J=8,7 Hz,J= 2,7 Hz), 8,91 (IH, s)
b) N-(4-hidroksi-2-trifluorometilfenil)acetamid
4-amino-3-trifluorometilfenol (0,212 g; 1,2 mmol) je rastvoren u 10 ml glacijalne
sirćetne kiseline u atmosferi azota i dodat je acetatni anhidrid (0,3 ml; 3,0 mmol), iza čega je usledilo mešanje 1 sat na sobnoj temperaturi. Voda (0,5 ml) je dodata u reakcionu smesu, a zatim je upareno do suvog. Dodat je toluen (50 ml) i uparavanje je ponovljeno da bi se dobio kvantitativan prinos čistog N-(4-hidroksi-2-trifluorometilfenil)acetamida.<l>HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,99 (3H, s), 7,01 (IH, dd,J=8,6 Hz,J=2,6 Hz), 7,02 (IH, d,J=2,5 Hz), 7,19 (IH, d,J=8,4 Hz), 9,33 (IH, s), 10,08 (IH, br s).
c) 3-(4-acetilamino-3-trifluorometilfenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propion-amid 3-(4-acetilamino-3-trifluorometilfenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru 1, počev od N-(4-hidroksi-2-trifluorometilfenil)acetamida i l,2-epoksi-2-metil-N-[3-metil-4-nitrofenil]-2-propanamida.<l>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,46 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,07 (IH,d, J=9,8 Hz), 4,32 (IH, d,J=9,8 Hz), 6,27 (IH, s), 7,19 (IH, d,J =2,7 Hz), 7,22 (IH, dd,J =9,0 Hz,J =2,5 Hz), 7,31 (IH, d,J=8,7 Hz), 7,88 (IH, dd,J=9,0Uz, J=2, 3Hz), 7,93 (IH, d,J=2,0 Hz), 8,04 (IH, d,J=9,0 Hz), 9,43 (IH, s), 10,17 (IH, s).
Primer 32.
2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-(3,4,5-trifluorofenoksi)-propionamid
2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-(3,4,5-trifluorofenoksi)-propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru 1, počev od 3,4,5-trifluoro-fenola i l,2-epoksi-2-metil-N-[3-metil-4-nitrofenil]-2-propanamida.<!>H NMR (400 MHz, DMSO-dg): 1,42 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,98 (IH, d,J=9,9 Hz), 4,26 (IH,d, J=9,0 Hz), 6,27 (IH, s), 6,92-7,02 (2H, m), 7,88 (IH, dd,J=9,0 Hz,J=2,2 Hz), 7,92 (IH, d,J=1,9 Hz), 8,04 (IH, d,J=9,0 Hz), 10,14 (IH, s).
Primer 33.
2-hidroksi-3 -(1 H-indol-5 -iloksi)-2-metil-N-(3 -metil-4-nitrofenil)-propionamid
2-hidroksi-3-(lH-indol-5-iloksi)-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru 1, počev od 4-hidroksiindola i l,2-epoksi-2-metil-N-[3-metil-4-nitrofenil]-2-propanamida.<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,49 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,10 (IH, d,J=9,4 Hz), 4,23 (IH, d,J=9,4 Hz), 6,22 (IH, s), 6,31 (IH, d,J=2,2 Hz), 6,47 (IH, dd,J=6,8 Hz,J=1,5 Hz), 6,93-7,00 (2H, m), 7,12-7,17 (IH, m), 7,92 (IH, dd,J =9,0 Hz,J=2,1 Hz), 7,98 (IH, d,J=1,6 Hz), 8,05 (IH, d, /= 9,0 Hz), 10,24 (IH, s), 11,02 (IH, s).
Primer 34.
2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-(4-metilsulfanilfenoksi)propionamid
2- hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-(4-metilsulfanilfenoksi)propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru 1, počev od 4-(metilthio)fenola i l,2-epoksi-2-metil-N-[3-metil-4-nitrofenil]-2-propanamida.<!>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,43 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,96 (IH, d,J =9,6 Hz), 4,20 (IH, d,J=9,6 Hz), 6,21 (IH, s), 6,87-6,93 (2H, m), 7,17-7,25 (2H, m), 7,88 (IH, dd,J=9,0 Hz,J=2,3 Hz), 7,93 (IH,d, J =2,0 Hz), 8,04 (IH, d,J=9,0 Hz), 10,15 (IH, s).
Primer35.
3- (3-fluoro-4-nitro-fenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitro-fenil) propionamid
3-(3-fluoro-4-nitro-fenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitro-fenil)-propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru 1, počev od 3-fluoro-4-nitrofenola i (3-metil-4-nitrofenil)amida 2-metil-oksiran-2-karboksilne kiseline. 'H NMR (DMSO-dć): 1,46 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,16 (IH, d, J=10,l Hz), 4,41 (IH, d, J=10,l Hz), 6,36 (IH, bs), 6,96 (IH, m), 7,22 (IH, m), 7,88 (IH, dd, J=9,0 Hz i 2,1 Hz), 7,90 (IH, d, J=2,l Hz), 8,04 (IH, d, J=9,0 Hz), 8,24 (IH, m), 10,19 (IH, s).
Primer36.
3-[4-(4-hlorobenzoil)fenoksi]-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid
3-[4-(4-hlorobenzoil)fenoksi]-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru 1, počev od 4-hloro-4'-hidroksibenzofenona i (3-metil-4-nitrofenil)amida 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom, uz upotrebu heptan/etil acetata kao gradijentnog eluenta. Kristalizacija iz izopropanola.<*>H NMR (400 MHz,DMSO-<4):1,46 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,11 (IH, d,<2>Jgem=9,7 Hz), 4,33 (IH, d,<2>Jgem= 9,7 Hz), oko 6,3 (IH, široka s, -OH), 7,09 (2H, d,<3>J=8,8 Hz), 7,62 (2H, d,<3>J=8,5 Hz), 7,70 (2H, d,<3>J=8,6 Hz), 7,72 (2H, d,<3>J=9,0 Hz), 7,89 (IH, dd,<3>J= 9,0 Hz,4J = 2,3Hz), 7,94 (IH, d,4J = 2,2Hz), 8,05 (IH, d,<3>J=9,0 Hz), oko 10,2 (IH, široka s, -NHCO-).
Primer37.
3-(3-hlorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid
3-(3-hlorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru 1, počev od 3-hlorofenola i (3-metil-4-nitrofenil)amid 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom, uz upotrebu heptan/etil acetata kao gradijentnog eluenta (10:90 - 40:90). Kristalizacija iz toluena, 1.1. 104-107 °C. 'H NMR (400 MHz,DMSO-d*):1,43 (3H,s), 2,53 (3H, s), 4,00 (IH, d,<2>Jgem=9,8 Hz), 4,26 (IH,d, 2Jgem= 9,8 Hz), 6,25 (IH, široka s, -OH), 6,88-6,91 (IH, m), 6,97-7,00 (IH, m), 7,02 (IH, t,<4>J=2,1 Hz), 7,28 (IH, t,3J =8,2 Hz), 7,89 (IH, dd,<3>J=9,0 Hz,<4>J=2,3 Hz), 7,94 (IH, d,4J = 2, 2Hz), 8,04 (IH, d,<3>J=9,0 Hz), 10,17 (IH, široka s, -NHCO-).
Primer38.
2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-pentafluorofeniloksipropionamid
2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-pentafluorofeniloksipropionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru 1, počev od pentafluorofenola i l,2-epoksi-2-metil-N-[3-metil-4-nitrofenil]-2-propanamida.<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,40 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,24 (IH, d,J=10,2 Hz), 4,44 (IH, d,J=10,2 Hz), 6,28 (IH, s), 7,87 (IH, dd,J=9,0 Hz,J=2,1 Hz), 7,89 (IH, d,J=2,1 Hz), 8,05 (IH, d,J=8,9 Hz), 10,13 (IH, s).
Primer39.
(2»S,)-3-(4-fluorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamid (25)-3-(4-fluorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru 3, počev odp-fluorofenola i (2R)-3-bromo-2-hidroksi-2-metilpropanonske kiseline.<!>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,43 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,95 (IH, d,J=9,6 Hz), 4,20 (IH,d, J=9, 6 Hz), 6,21 (IH, s), 6,90-6,97 (2H, m), 7,06-7,12 (2H, m), 7,88 (IH, dd,J =9,0 Hz,J=2,3 Hz), 7,93 (IH, d,J=1,9 Hz), 8,04 (IH, d,J=9,0 Hz), 10,15 (IH, s).
Primer 40.
N-(4-cijano-3-metilfenil)-3-(4-fluorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-propionamid
a) 4-amino-2-metilbenzonitril
3-metil-4-nitrobenzonitril (1,0 g, 6 mmol) je rastvoren u sirćetnoj kiselini (15 ml). Dodata je voda (3,75 ml) i smesa je grejana na 90 - 95 °C. Dodavanje prah gvožđa (2,5 g) u toku 1,5 sata i dobijena smesa je zagrevana 1 sat. Drugi deo vode (3,75 ml) je dodat i zagrevanje se nastavilo dodatna 2 sata. Rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature i smesa je razblažena vodom (100 ml) i ekstrahovana etil acetatom (4 x 40 ml). Organska faza je oprana 5 %-nom NaHC03(1 x 50 ml) i vodom (1 x 50 ml), osušena preko Na2S04i uparena. Sirovi proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja.<!>H NMR (DMSO-dč): 2,28 (3H, s), 6,04 (2H, bs), 6,44 (IH, m), 6,48 (IH, m), 7,31 (IH, m).
b) N-(4-cijano-3-metilfenil)-2-metilakrilamid
N-(4-cijano-3-metilfenil)-2-metilakrilamid je dobijen kao što je opisano u Primeru 1,
počev od 4-amino-2-metilbenzonitrila i metakriloil hlorida.<*>H NMR (DMSO-d6): 1,96 (3H, s), 2,45 (3H, s), 5,60 (IH, m), 5,85 (IH, m), 7,70 (2H, m), 7,81 (IH, m), 10,12 (IH, s).
c) (4-cijano-3-metilfenil)amid 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline
(4-cijano-3-metilfenil)amid 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline je dobijen kao što je
opisano u Primeru 1, počev od N-(4-cijano-3-metilfenil)-2-metilakrilamida.<[>H NMR (DMSO-d6): 1,54 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,99 (IH, d, J=5,l Hz), 3,04 (IH, d, J=5,l Hz), 7,70 (2H, m), 7,89 (IH, m), 9,77 (IH, s).
d) N-(4-cijano-3-metilfenil)-3-(4-fluorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-propionamid
N-(4-cijano-3-metilfenil)-3-(4-fiuorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-propionamid je
dobijen kao što je opisano u Primeru 1, počev od 4-fluorofenola i (4-cijano-3-metilfenil)amida 2-metil-oksiran-2-karboksilne kiseline.<l>K NMR (DMSO-d6): 1,42 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,94 (IH, d, J=9,6 Hz), 4,18 (IH, d, J=9,6 Hz), 6,18 (IH, bs), 6,93 (2H, m), 7,08 (2H, m), 7,69 (IH, d, J=9,0 Hz), 7,78 (IH, dd, J=9,0 Hz i 2,1 Hz), 7,93 (IH, d, J=2,l Hz), 10,02 (IH, s).
Primer 41.
3-(4-acetilamino-3-fluorofenoksi)-N-(4-cijano-3-metilfenil)-2-hidroksi-2-metilpropionamid
3-(4-acetilamino-3-fluorofenoksi)-N-(4-cijano-3-metilfenil)-2-hidroksi-2-metilpropionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru 1, počev od N-(2-fiuoro-4-hidroksifenil)acetamida i (4-cijano-3-metilfenil)amida 2-metil-oksiran-2-karboksilne kiseline.<l>KNMR (DMSO-de): 1,41 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,95 (IH, d, J=9,8 Hz), 4,26 (IH, d, J=9,8 Hz), 6,21 (IH, bs), 6,72 (IH, m), 6,86 (IH, m), 7,56 (IH, m), 7,69 (IH, d, J=9,0 Hz), 7,78 (IH, dd, J=9,0 Hz i 2,2 Hz), 7,93 (IH, d, J=2,2 Hz), 9,51 (IH, s), 9,99 (IH, bs).
Primer 42.
3-(4-cijano-3-fluorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitro-fenil)propionamid
3-(4-cijano-3-fluorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitro-fenil)propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru 1, počev od 2-fluoro-4-hidroksibenzonitrila i (3-metil-4-nitrofenil)amida 2-metil-oksiran-2-karboksilne kiseline.<*>H NMR (DMSO-d6): 1,46 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,11 (IH, d, J=10,l Hz), 4,371 (IH, d, J=10,l Hz), 6,33 (IH, bs), 6,96 (IH, m), 7,18 (IH, m), 7,80 (IH, m), 7,88 (IH, dd, J=9,0 Hz i 2,1 Hz), 7,91 (IH, d, J=2,l Hz), 8,03 (IH, d, J=9,0 Hz), 10,21 (IH, s).
Primer 43.
(2S)-3-(4-cijano-3-fluorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitro-fenil)propionamid
(2S)-3-(4-cijano-3-fluorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitro-fenil)propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru 3, počev od 2-fluoro-4-hidroksibenzonitrila i (2R)-3 -bromo-2-hidroksi-2-metil-N-(3 -metil-4-nitro-fenil)propionamida prema sledećoj proceduri. Rastvor 2-fluoro-4-hidroksibenzonitrila (0,2 g, 1,4 mmol), (2R)-3-bromo-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamid (0,37 g, 1,2 mmol), K2CO3(0,34 g, 2,5 mmol) i benziltrietilamonijum hlorid (0,028 g, 0,1 mmol) u metil etil ketonu (40 ml) je refluksovan 5 sati. Smesa je ohlađena do sobne temperature i uparena. Ostatak je podeljen između etil acetata (50 ml) i vode (50 ml) i faze su razdvojene. Organska faza je oprana 1 M-nim Na2C03(4 x 20 ml) i vodom (1 x 20 ml), osušena preko Na2S04i uparena. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (uz eluent CH2C12). 'H NMR (DMSO-d6): 1,46 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,11 (IH, d, J=10,l Hz), 4,371 (IH, d, J=10,l
Hz), 6,33 (IH, bs), 6,96 (IH, m), 7,18 (IH, m), 7,80 (IH, m), 7,88 (IH, dd, J=9,0 Hz i 2,1 Hz), 7,91 (IH, d, J=2,l Hz), 8,03 (IH, d, J=9,0 Hz), 10,21 (IH, s).
Primer 44.
3-(4-hloro-3-nitrofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid 3 -(4-hloro-3 -nitro fenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3 -meti 14-nitro feni l)propionamid j e dobijen kao što je opisano u Primeru 1, počev od 4-hloro-3-nitrofenola i (3-metil-4-nitrofenil)amida 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (dihlorometan - 0,2 % metanol).<J>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,45 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,10 (IH, d, J=9,9 Hz), 4,36 (IH, d, J= 9,9 Hz), 6,28 (IH, s), 7,28 (IH, dd, J=9,0 Hz, J=3,0 Hz), 7,62 (IH, d, J=9,0 Hz), 7,68 (IH, d, J=3,0 Hz), 7,88 (IH, dd, J=9,0 Hz, J=2,3 Hz), 7,92 (IH, d, J=2,0 Hz), 8,03 (IH, d, J=9,0 Hz), 10,15 (IH, s).
Primer 45.
3-(4-fluoro-3-trifluorometilfenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil) propionamid
3-(4-fluoro-3-trifluorometilfenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil) propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru 1, počev od 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenola i (3-metil-4-nitrofenil)amida 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (dihlorometan - 1 % metanol). lH NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,44 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,06 (IH, d, J=9,9 Hz), 4,32 (IH, d, J= 9,9 Hz), 6,23 (IH, s), 7,24-7,31 (2H, m), 7,38-7,43 (IH, m), 7,87 (IH, dd, J=9,0 Hz, J=2,l Hz), 7,91 (IH, d, J=2,0 Hz), 8,03 (IH, d, J=9,0 Hz), 10,14 (IH, s).
Primer 46.
2-hidroksi-3-[4-(2-metoksietil)fenoksi]-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid
2-hidroksi-3-[4-(2-metoksietil)fenoksi]-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru 1, počev od 4-metoksietilfenola i (3-metil-4-nitrofenil)amida 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (dihlorometan - 1 % metanol).<!>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,43 (3H,
s), 2,53 (3H, s), 2,71 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,21 (3H, s), 3,45 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,94 (IH, d, J=9,5 Hz), 4,17 (IH, d, J= 9,5 Hz), 6,20 (IH, s), 6,82 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,10 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,89 (IH, d, J=9,0 Hz), 7,94 (IH, s), 8,03 (IH, d, J=8,8 Hz), 10,16 (IH, s).
Primer47.
3-(4-fluorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(2-metil-3-nitrofenil)propionamid
a) 2-metil-N-(2-metil-3 -nitrofenil)akrilamid
2- metil-N-(2-metil-3-nitrofenil)akrilamid je dobijen kao što je opisano u Primeru la,
počev od 2-metil-3-nitroanilina i metakriloil hlorida.<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,97 (3H, s), 2,23 (3H, s), 5,56 (IH, s), 5,90 (IH, s), 7,40-7,46 (IH, m), 7,57-7,60 (IH, m), 7,74-7,77 (IH, m), 9,71 (IH, s).
b) (2-metil-3-nitrofenil)amid 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline
(2-metil-3-nitrofenil)amid 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline je dobijen kao što je
opisano u Primeru lb, počev od 2-metil-N-(2-metil-3-nitrofenil)akrilamida.<!>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,54 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,99 (IH, d, J=5,l Hz), 3,09 (IH, d, J=5,l Hz), 7,40-7,45 (IH, m), 7,57-7,60 (IH, m), 7,74-7,77 (IH, m), 9,47 (IH, s).
c) 3-(4-fluorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(2-metil-3-nitrofenil)propionamid
3- (4-fluorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(2-metil-3-nitrofenil)propionamid je dobijen
kao što je opisano u Primeru lc, počev od 4-fluorofenola i (2-metil-3-nitrofenil)amida 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (dihlorometan - 1 % metanol).<l>RNMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,44 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,96 (IH, d, J=9,5 Hz), 4,17 (IH, d, J= 9,5 Hz), 6,14 (IH, s), 6,93-6,97 (2H, m), 7,08-7,13 (2H, m), 7,41-7,45 (IH, m), 7,66-7,68 (IH, m), 7,72-7,75 (IH, m), 9,72 (IH, s).
Primer 48.
3-(3-hloro-4-fluorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(2-metil-3-nitrofenil)propionamid
3-(3-hloro-4-fluorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(2-metil-3-nitrofenil)propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru 1, počev od 3-hloro-4-fluorofenola i (2-metil-3-nitrofenil)amida 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (dihlorometan - 1 % metanol). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d5): 1,44 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,99 (IH, d, J=9,8 Hz), 4,23 (IH, d, J= 9,8 Hz), 6,15 (IH, s), 6,92-6,97 (IH, m), 7,17-7,20 (IH, m), 7,29-7,35 (IH, m), 7,41-7,46 (IH, m), 7,66-7,69 (IH, m), 7,72-7,75 (IH, m), 9,72 (IH, s).
Primer49.
2-hidroksi-3-[4-(2-metoksietil)fenoksi]-2-metil-N-(2-metil-3-nitrofenil)propionamid
2-hidroksi-3-[4-(2-metoksietil)fenoksi]-2-metil-N-(2-metil-3-nitrofenil)propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru 1, počev od 4-metoksietilfenola i (2-metil-3-nitrofenil)-amida 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (dihlorometan 2 % metanol). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d5): 1,44 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,72 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,22 (3H, s), 3,47 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,94 (IH, d, J=9,4 Hz), 4,15 (IH, d, J= 9,4 Hz), 6,11 (IH, s), 6,84 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,12 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,41-7,45 (IH, m), 7,65-7,68 (IH, m), 7,72-7,75 (IH, m), 9,71 (IH, s).
Primer50.
Etil estar {2-fluoro-4-[2-hidroksi-2-(3-metil-4-nitrofenilkarbamoil)propoksi]fenil}-karbaminske kiseline
a) Etil estar (2-fluoro-4-hidroksifenil)karbaminske kiseline
Etil hloroformijat (0,37 ml, 3,9 mmol) je dodat u rastvor 4-amino-3-fluorofenol (0,5 g,
3,9 mmol) u 2 ml 10 % NaOH uz mešanje. Reakciona smesa je grejana na 80 °C 30 min. Posle hlađenja, rastvor je zakišeljen hlorovodoničnom kiselinom da bi se dobio proizvod. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,20 (3H, t, J=7,0 Hz), 4,06 (2H, q, J=7,0 Hz), 6,53-6,59 (2H, m), 7,16-7,21 (IH, m), 8,79 (IH, s), 9,72 (IH, s).
b) Etil estar {2-fluoro-4-[2-hidroksi-2-(3-metil-4-nitrofenilkarbamoil)propoksi]-feniljkarbaminske kiseline
Etil estar {2-fluoro-4-[2-hidroksi-2-(3-metil-4-nitrofenilkarbamoil)propoksi]fenil} - karbaminske kiseline je dobijen kao što je opisano u Primeru 1, počev od etil estra (2-fluoro-4-hidroksifenil)karbaminske kiseline i (3-metil-4-nitrofenil)amida 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (dihlorometan -1,8 % metanol).<!>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,20 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,43 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,97 (IH, d, J=9,7 Hz), 4,07 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,22 (IH, d, J= 9,7 Hz), 6,21 (IH, s), 6,71-6,73 (IH, m), 6,83-6,87 (IH, m), 7,31-7,35 (IH, m), 7,86-8,05 (3H, m), 8,95 (IH, s), 10,12 (IH, s).
Primer 51.
3-(4-cijano-3-fluorofenoksi)-2-hidroksi-N-(3-hidroksimetil-4-nitrofenil)-2-metilpropionamid
a) (5-amino-2-nitrofenil)metanol
Rastvoru 5-amino-2-nitrobenzoeve kiseline (3,0 g, 16,4 mmol) u 40 ml
tetrahidrofurana je dodato 50 ml boran-tetrahidrofuranskog kompleksa (1,0 M rastvor u THF). Smesa je grejana pod refluksom jedan sat. Uobičajena obrada je dovela do proizvoda. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 4,79 (2H, d, J=5,4 Hz), 5,37 (IH, t, J=5,4 Hz), 6,48 (IH, dd, J=9,0 Hz, J=2,5 Hz), 6,68 (2H, s), 6,99 (IH, d, J=2,5 Hz), 7,94 (IH, d, J=9,0 Hz).
b) N-(3-hidroksimetil-4-nitrofenil)-2-metilakrilamid
N-(3-hidroksimetil-4-nitrofenil)-2-metilakrilamid je dobijen kao što je opisano u
Primeru la, počev od (5-amino-2-nitrofenil)metanola i metakriloil hlorida. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,97 (3H, s), 4,85 (2H, d, J=5,2 Hz), 5,56 (IH, t, J=5,2 Hz), 5,61 (IH, s), 5,90 (IH, s), 7,93 (IH, dd, J=9,0 Hz, J=2,l Hz), 8,11 (IH, d, J=9,0 Hz), 8,20 (IH, d, J=2,l Hz), 10,32 (IH, s).
c) (3-hidroksimetil-4-nitrofenil)amid 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline
(3-hidroksimetil-4-nitrofenil)amid 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline je dobijen kao stoje opisano u Primeru lb, počev od N-(3-hidroksimetil-4-nitrofenil)-2-metilakrilamida.<!>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,55 (3H, s), 2,98 (IH, d, J=5,l Hz), 3,07 (IH, d, J=5,l Hz), 4,82 (2H, d, J=5,3 Hz), 5,53 (IH, t, J=5,3 Hz), 7,84 (IH, dd, J=8,9 Hz, J=2,4 Hz), 8,08 (IH, d, J=8,9 Hz), 8,24 (IH, d, J=2,4 Hz), 9,99 (IH, s).
d) 3-(4-cijano-3-fluorofenoksi)-2-hidroksi-N-(3-hidroksimetil-4-nitrofenil)-2-metilpropionamid
3-(4-cijano-3-fluorofenoksi)-2-hidroksi-N-(3-hidroksimetil-4-nitrofenil)-2-metilpropionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru lc, počev od 2-fluoro-4-hidroksibenzonitrila i (3-hidroksimetil-4-nitrofenil)amida 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (dihlorometan - 6,6 % metanol).
<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,45 (3H, s), 4,13 (IH, d, J=10,0 Hz), 4,38 (IH, d, J= 10,0 Hz), 4,83 (2H, d, J=5,4 Hz), 5,51 (IH, t, J=5,4 Hz), 6,25 (IH, s), 6,94-6,98 (IH, m), 7,16-7,20 (IH, m), 7,77-7,82 (IH, m), 7,88 (IH, dd, J=9,0 Hz, J=2,4 Hz), 8,09 (IH, d, J=9,0 Hz), 8,34 (IH, d, J=2,4 Hz), 10,24 (IH, s).
Primer 52.
3-(4-fluorofenilamino)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid
Smesa (3-metil-4-nitrofenil)amida 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline (0,2 g, 0,85 mmol), 4-fluoroanilina (0,18 g, 1,7 mmol) i natrijum perhlorata (0,21 g, 1,7 mmol) u 2 ml acetonitrila je ključala pod refluksom 6 sati. Posle obrade reakcione smese, sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (dihlorometan - 1 % metanol).<l>HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,41 (3H, s), 2,51 (3H, s), 3,10 (IH, dd, J=12,7 Hz, J=4,6 Hz), 3,41 (IH, dd, J= 12,7 Hz, J=7,7 Hz), 5,26 (IH, m), 6,02 (IH, s), 6,62-6,66 (2H, m), 6,84-6,89 (2H, m), 7,79-7,83 (2H, m), 8,02 (IH, d, J=8,9 Hz), 9,99 (IH, s).
Primer 53.
2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-(4-trifluorometilfenilamino)propionamid
2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-(4-trifluoro je dobijen kao što je opisano u Primeru 52, počev od 4-(trifiuorometil)anilina i (3-metil-4-nitrofenil)amida 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (dihlorometan - 1,5 % metanol). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,42 (3H, s), 2,51 (3H, s), 3,23 (IH, dd, J=13,3 Hz, J=5,0 Hz), 3,51 (IH, dd, J= 13,3 Hz, J=7,0 Hz), 6,06 (IH, s), 6,18 (IH, m), 6,77 (2H, d, J=8,4 Hz)), 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,79-7,83 (2H, m), 8,01 (IH, d, J=8,9 Hz), 10,02 (IH, s).
Primer54.
2-hidroksi-3-(4-metoksi-3-trifluorometilfenilamino)-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamid
2- hidroksi-3-(4-metoksi-3-trifluorometilfenilamino)-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru 52, počev od 3-amino-6-metoksibenzotrifluorida i (3-metil-4-nitrofenil)amida 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (dihlorometan - 1,5 % metanol). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,41 (3H, s), 2,51 (3H, s), 3,12 (IH, dd, J=13,0 Hz, J=4,8 Hz), 3,45 (IH, dd, J=13,0 Hz, J=7,7 Hz), 3,71 (3H, s), 5,42 (IH, m), 6,00 (IH, s), 6,88 (IH, dd, J=8,9 Hz, J=2,7 Hz), 6,92 (IH, d, J=2,7 Hz), 6,97 (IH, d, J=8,9 Hz), 7,78 (IH, dd, J=8,9 Hz, J=2,3 Hz), 7,81 (IH, d, J=l,9 Hz), 8,00 (IH, d, J=8,9 Hz), 9,98 (IH, s).
Primer55.
3- (4-cij anofenilamino)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid
3-(4-cijanofenilamino)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru 52, počev od 4-aminobenzonitrila i (3-metil-4-nitro-fenil)amida 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (dihlorometan - 5 % metanol).<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,41 (3H, s), 2,52 (3H, s), 3,25 (IH, dd, J=13,5 Hz, J=5,3 Hz), 3,52 (IH, dd, J= 13,5 Hz, J=7,0 Hz), 6,08 (IH, s), 6,53 (IH, m), 6,75 (2H, d, J=8,8 Hz)), 7,39 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,79-7,83 (2H, m), 8,01 (IH, d, J=8,9 Hz), 10,02 (IH, s).
Primer56.
3-(3-hloro-4-cijanofenilamino)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid
3-(3-hloro-4-cijanofenilamino)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil) propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru 52, počev od 4-amino-2-hlorobenzonitrila i (3-metil-4-nitrofenil)amida 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (dihlorometan - 3 % metanol).<!>H NMR (400 MHz, DMSO-de): 1,40 (3H, s), 2,52 (3H, s), 3,27 (IH, dd, J=13,8 Hz, J=5,5 Hz), 3,55 (IH, dd, J=13,8 Hz, J=6,9 Hz), 6,12 (IH, s), 6,72 (IH, dd, J=8,8 Hz, J=2,2 Hz), 6,90 (IH, d, J=2,2 Hz), 6,95-6,98 (IH, m), 7,46 (IH, d, J=8,7 Hz), 7,80 (IH, dd, J=8,9 Hz, J=2,3 Hz), 7,83 (IH, d, J=2,0 Hz), 8,02 (IH, d, J=8,9 Hz), 10,05 (IH, s).
Primer 57.
2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-(piridin-3-ilokso)propionamid
2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-(piridin-3-ilokso)propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru 1, počev od 3-hidroksipiridina i (3-metil-4-nitrofenil)amida 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (dihlorometan - 9 % metanol).<!>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,45 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,06 (IH, d, J=9,8 Hz), 4,31 (IH, d, J= 9,8 Hz), 6,26 (IH, s), 7,28-7,32 (IH, m), 7,38-7,41 (IH, m), 7,87-7,93 (2H, m), 8,03 (IH, d, J=8,9 Hz), 8,15-8,17 (IH, m), 8,26 (IH, d, J=2,4 Hz), 10,15 (IH, s).
Primer 58.
2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-(piridin-4-ilokso)propionamid
2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-(piridin-4-ilokso)propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru 1, počev od 4-hidroksipiridina i (3-metil-4-nitrofenil)amida 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (dihlorometan - 7 % metanol). 'H NMR (400 MHz, CDC13): 1,62 (3H, s), 2,63 (3H, s), 4,08 (IH, d, J=9,2 Hz), 4,46 (IH, d, J= 9,2 Hz), 6,79 (2H, d, J=5,l Hz), 7,57 (IH, d, J=9,0 Hz), 7,66 (IH, s), 8,05 (IH, d, J=8,8 Hz), 8,35 (2H, d, J=5,l Hz), 9,14 (IH, s).
Primer 59.
2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-m^
2- hidroksi-2-metil-N-(3 -metil-4-nitrofenil)-3 -(piridin-2-ilokso)propionamid j e dobij en kao što je opisano u Primeru 1, počev od 2-hidroksipiridina i (3-metil-4-nitrofenil)amida 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (dihlorometan - 2 % metanol).<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 1,53 (3H, s), 2,61 (3H, s), 4,58 (IH, d, J=12,3 Hz), 4,72 (IH, d, J= 12,3 Hz), 6,87 (IH, d, J=8,3 Hz), 7,00 (IH, t, J=6,l Hz), 7,56 (IH, d, J=8,9 Hz), 7,64-7,69 (2H, m), 7,81 (IH, s), 8,03 (IH, d, J=8,9 Hz), 8,11 (IH, d, J=5,0 Hz), 9,33 (IH, s).
Primer 60.
3- (2-hloropiridin-3-ilokso)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid
3-(2-hloropiridin-3-ilokso)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru 1, počev od 2-hloro-3-hidroksipiridina i (3-metil-4-nitro-fenil)-amida 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (dihlorometan - 2 % metanol).<!>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,47 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,18 (IH, d, J=9,9 Hz), 4,31 (IH, d, J= 9,9 Hz), 6,28 (IH, s), 7,35-7,39 (IH, m), 7,63 (IH, d, J=8,2 Hz), 7,77-7,97 (3H, m), 8,04 (IH, d, J=8,9 Hz), 10,13 (IH, s).
Primer 61.
N-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-(4-fluorofenoksi)-2-hidroksi-2-metilpropionamid
a) N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metilakrilamid
N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metilakrilamid je dobijen kao što je opisano u Primeru la,
počev 4-fluoro-3-metilanilina i metakriloil hlorida.<!>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,94 (3H, s), 2,21 (3H, s), 5,50 (IH, s), 5,78 (IH, s), 7,05-7,10 (IH, m), 7,48-7,51 (IH, m), 7,57-7,59 (IH, m), 9,75 (IH, s).
b) (4-fluoro-3-metilfenil)amid 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline
(4-fluoro-3-metilfenil)amid 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline je dobijen kao što je opisano u Primeru lb, počev od N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metilakrilamida.<!>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,52 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,94 (IH, d, J=5,3 Hz), 2,99 (IH, d, J=5,3 Hz), 7,02-7,07 (IH, m), 7,44-7,48 (IH, m), 7,56-7,59 (IH, m), 9,40 (IH, s).
c) N-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-(4-fluorofenoksi)-2-hidroksi-2-metilpropionamid
N-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-(4-fluorofenoksi)-2-hidroksi-2-metilpropionamid je
dobijen kao što je opisano u Primeru lc, počev od 4-fluorofenola i (4-fluoro-3-metilfenil)amida 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (dihlorometan - 1,4 % metanol).<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,40 (3H, s), 2,20 (3H, s), 3,92 (IH, d, J=9,5 Hz), 4,17 (IH, d, J= 9,5 Hz), 6,03 (IH, s), 6,91-6,95 (2H, m), 7,03-7,10 (3H, m), 7,53-7,57 (IH, m), 7,66-7,68 (IH, m), 9,62 (IH, s).
Primer62.
3-(4-acetilaminofenoksi)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-hidroksi-2-metilpropionamid
3-(4-acetilaminofenoksi)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-hidroksi-2-metilpropionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru 61c, počev od 4-acetamidofenola i (4-fluoro-3-metilfenil)amida 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline.<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,40 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,20 (3H, s), 3,90 (IH, d, J=9,5 Hz), 4,15 (IH, d, J= 9,5 Hz), 6,03 (IH, s), 6,84 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,03-7,08 (IH, m), 7,44 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,54-7,57 (IH, m), 7,67-7,69 (IH, m), 9,62 (IH, s), 9,75 (lH,s).
Primer63.
3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid
3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru 1, počev od 2-hloro-4-hidroksibenzonitrila i (2-metil-3-nitrofenil)amida 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (dihlorometan - 1,2 % metanol).<l>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,44 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,13 (IH, d, J=10,l Hz), 4,39 (IH, d, J= 10,1 Hz), 6,29 (IH, s), 7,09 (IH, dd,
J=8,8 Hz, J=2,4 Hz), 7,36 (IH, d, J=2,4 Hz), 7,84-7,91 (3H, m), 8,03 (IH, d, J=8,9 Hz), 10,15 (IH, s).
Primer 64.
3-(4-cijano-3-fluorofenoksi)-2-Mdroksi-2-metil-N-(2-metil-4-nitrofenil)propionamid
a) 2-metil-N-(2-rnetil-4-nitrofenil)akrilamid
2- metil-N-(2-metil-4-nitrofenil)akrilamid je dobijen kao stoje opisano u Primeru la,
počev od 2-metil-4-nitroanilina i metakriloil hlorida.<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,98 (3H, s), 2,34 (3H, s), 5,59 (IH, s), 5,91 (IH, s), 7,74 (IH, d, J=8,8 Hz), 8,07 (IH, dd, J=8,8 Hz, J=2,7 Hz), 8,15 (IH, d, J=2,6 Hz), 9,53 (IH, s).
b) (2-metil-4-nitrofenil)amid 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline
(2-metil-4-nitrofenil)amid 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline je dobijen kao što je
opisano u Primeru lb, počev od 2-metil-N-(2-metil-4-nitrofenil)akrilamida.<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,55 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,03 (IH, d, J=5,l Hz), 3,15 (IH, d, J=5,l Hz), 7,86 (IH, d, J=8,9 Hz), 8,08 (IH, dd, J=8,9 Hz, J=2,6 Hz), 8,15 (IH, d, J=2,5 Hz), 9,13 (IH, s).
c) 3-(4-cijano-3-fluorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(2-metil-4-nitrofenil)-propionamid
3- (4-cijano-3-fluorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(2-metil-4-nitrofenil)propionamid
je dobijen kao što je opisano u Primeru lc, počev od-2-fluoro-4-hidroksibenzonitrila i (2-metil-4-nitrofenil)amid 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (dihlorometan - 1,3 % metanol).<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,46 (3H, s), 2,37 (3H, s), 4,13 (IH, d, J=10,l Hz), 4,37 (IH, d, J= 10,1 Hz), 6,51 (IH, s), 6,95-6,98 (IH, m), 7,17-7,21 (IH, m), 7,78-7,83 (IH, m), 8,05-8,12 (2H, m), 8,18 (IH, d, J=2,3 Hz), 9,57 (IH, s).
Primer 65.
3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(2-metil-4-nitrofenil)propionam
3-(3-hloro-4-cijanofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(2-metil-4-nitrofenil)propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru 64c, počev od 2-hloro-4-hidroksibenzonitrila i (2-metil-4-nitrofenil)amid 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (dihlorometan - 1,3 % metanol).<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,46 (3H, s), 2,37 (3H, s), 4,15 (IH, d, J=10,l Hz), 4,39 (IH, d, J= 10,1 Hz), 6,51 (IH, s), 7,10 (IH, dd, J=8,8 Hz, J=2,4 Hz), 7,37 (IH, d, J=2,4 Hz), 7,86 (IH, d, J=8,8 Hz), 8,05-8,12 (2H, m), 8,18 (IH, d, J=2,3 Hz), 9,56 (IH, s).
Primer66.
3-(4-cijano-3-fluorofenoksi)-N-(3-formil-4-nitrofenil)-2-hidroksi-2-metilpropionamid
3-(4-cijano-3-fluorofenoksi)-2-hidroksi-N-(3-hidroksimetil-4-nitrofenil)-2-metilpropionamid (0,2 g, 0,51 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (10 ml) i dodat je mangan(IV) oksid (0,4 g, 4,6 mmol). Smesa je mešana na sobnoj temperaturi 48 sati. Čvrst oksidant je uklonjen filtracijom i rastvarač je uparen. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (dihlorometan - 3 % metanol).<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,45 (3H, s), 4,13 (IH, d, J=10,0 Hz), 4,38 (IH, d, J= 10,0 Hz), 6,32 (IH, s), 6,94-6,97 (IH, m), 7,16-7,20 (IH, m), 7,77-7,82 (IH, m), 8,18-8,24 (2H, m), 8,36 (IH, d, J=2,l Hz), 10,28 (IH, s), 10,55 (lH,s).
Primer67.
3- [4-(2-dimetilaminoetoksi)fenoksi]-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil) propionamid
a) [2-(4-benziloksifenoksi)etil]dimetilamin
4- (benziloksi)fenol (2,89 g, 0,01443 mol) u dimetilformamidu (15 ml) i 2-(dimetilamino)etil hlorid hidrohlorid (2,32 g, 0,01611 mol) su paralelno dodavani u malim porcijama u 55-65% disperziju natrijum hidrida u mineralnom ulju (0,033 mol) u dimetilformamidu (5 ml) na 0 °C. Zatim je smesa ostavljena da se ugreje do 90 °C, i mešanje je produženo još 1,5 sat. Ohlađena smesa je sipana u vodu. Dobijena smesa je ekstrahovana
toluenom. Kombinovani ekstrakti su oprani 2,5 M-nim NaOH i vodom i osušeni preko Na2S04. Toluen je uparen i proizvod koji je ostao je korišćen kao takav u sledećem stupnju.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 2,20 (6H, s), 2,58 (2H, t,3J =5,9 Hz), 3,96 (2H, t,<3>J=5,9 Hz), 5,03 (2H, s), 6,85 (2H, d,<3>J=9,3 Hz), 6,92 (2H, d,<3>J=9,3 Hz), 7,30-7,44 (5H, m).
b) 4-(2-dimetilaminoetoksi)fenol
Promešan rastvor [2-(4-benziloksifenoksi)etil]dimetilamina (3,36 g, 0,01238 mol) u
smesi 6 M HC1 (67 ml) i etanola (33,5 ml) je refluksovan 6,5 sati. Zatim je etanol uparen i pH je podešeno do 8 pomoću 2,5 M NaOH. Proizvod je ekstrahovan etil acetatom. Ekstrakti su oprani vodom i osušeni preko Na2S04. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom je dalo sirov proizvod koji je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu uz upotrebu heptan/etil acetata (9:1 - 6:4) kao gradijentnog eluenta. 'H NMR (300 MHz,DMSO-</6):2,20 (6H, s), 2,57 (2H, t,<3>J=5,9 Hz), 3,92 (2H, t,<3>J=5,9 Hz), 6,65 (2H, d,<3>J=9,1 Hz), 6,74 (2H, d,3J =9,0 Hz), 8,85 (IH, s, -OH).
c) 3-[4-(2-dimetilaminoetoksi)fenoksi]-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil) propionamid
3-[4-(2-dimetilaminoetoksi)fenoksi]-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)
propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru lc, počev od 4-(2-dimetilamino-etoksi)fenola i (3-metil-4-nitrofenil)amid 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline. Proizvod je ekstrahovan na pH 8. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom uz upotrebu dihlorometan/metanola kao gradijentnog eluenta (metanol 0-20 %). Kristalizacija iz toluena.<!>H NMR (400 MHz,TMSQ- d6)\1,42 (3H, s), 2,19 (6H, s), 2,53 (3H, s), 2,57 (2H, t,<3>J=5,8 Hz), 3,90 (IH, d,<2>Jgem=9,6 Hz), 3,95 (2H, t,<3>J=5, 9 Hz), 4,14 (IH, d,<2>Jgem=9,5 Hz), 6,18 (IH, s, -OH), 6,83 (4H, s), 7,88 (IH, dd,3J= 9,0Hz,<4>J=2,3 Hz), 7,93 (IH, d,* J= 1,8Hz), 8,04 (IH, d,<5>J= 9,0 Hz), 10,14 (IH, s, -NHCO-).
Primer 68.
3-(4-cijanometilfenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid 3 -(4-cij anometilfenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3 -metil-4-nitrofenil)propionamid j e dobijen kao što je opisano u Primeru lc, počev od 4-hidroksibenzil cijanida i (3-metil-4-nitrofenil)amid 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom uz upotrebu heptan/etil acetata kao gradijentnog eluenta (9:1-7:3). Kristalizacija iz toluena, 1.1. 143-145 °C.<!>H NMR (300 MHz,DMSO-rf*):1,43 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,92 (2H, s), 3,98 (IH, d,<2>Jgem= 9,7 Hz), 4,21 (IH, d,<2>Jgem=9,7 Hz), 6,17 (IH, široka s, -OH), 6,94 (2H, d,<3>J=8,7 Hz), 7,23 (2H, d,<3>J=8,7 Hz), 7,87 (IH, dd,3J =9,0 Hz,
* J=2,2 Hz), 7,92 (IH, s), 8,03 (IH, d,<3>J=8,9 Hz), 10,09 (IH, široka s, -NHCO-).
Primer69.
3-[4-(2-hloroetil)fenoksi]-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid 3 - [4-(2-hloroetil)fenoksi] -2-hidroksi-2-metil-N-(3 -metil-4-nitrofenil)propionamid j e dobijen kao što je opisano u Primeru lc, počev od 4-(2-hloroetil)fenola (A. C. Spivev et al. J. Org. Chem. 65 (2000) 5253; P. G. Baraldi et al. J. Med. Chem. 45 (2002) 115) i (3-metil-4-nitrofenil)amida 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline. Sirovi proizvod je prečišćen dvaput fleš hromatografijom, prvo uz heptan/etil acetat kao gradijentni eluent (9:1-8:2), a onda samo dihlorometan.<*>H NMR (400 MHz, DMSO-</6): 1,43 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,93 (2H, t,<3>J=7,1 Hz), 3,77 (2H, t,<3>J=7,1 Hz), 3,95 (IH, d,<2>Jgem=9,6 Hz), 4,19 (IH, d,<2>Jgem=9,6 Hz), oko 6,2 (IH, široka s, -OH), 6,85 (2H, d,<3>J=8,6 Hz), 7,16 (2H, d,<3>J=8,7 Hz), 7,89 (IH, dd,3J =9,0 Hz,<4>J=2,3 Hz), 7,94 (IH, d,<4>J=2,2 Hz), 8,04 (IH, d,<3>J=9,0 Hz), oko 10,2 (IH, široka s, -NHCO-).
Primer70.
2-hidroksi-3-(4-hidroksimetilfenoksi)-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid
2-hidroksi-3-(4-hidroksimetilfenoksi)-2-metil-N-(3-metil-4-nirrofenil)propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru lc, počev od 4-hidroksibenzil alkohola i (3-metil-4-nitrofenil)amida 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom uz upotrebu heptan/etil acetata kao gradijentnog eluenta (95:5-25:75). 'H NMR (400 MHz, DMSO-</6): 1,43 (3H,s), 2,53 (3H,s), 3,95 (IH, d,<2>Jgem= 9,6 Hz), 4,18 (IH, d,<2>Jgem=9,6 Hz), 4,39 (2H, d,<3>J=5,3 Hz), 5,05 (IH, t,<3>J=5,7 Hz), 6,22 (IH, s, -OH),
6,86 (2H, d,3J =8,6 Hz), 7,19 (2H, d,<3>J=8,8 Hz), 7,89 (IH, dd,<3>J=9,0 Hz,4J = 2,3Hz), 7,94 (IH, d,<4>J=2,2 Hz), 8,04 (IH, d,<3>J=9,0 Hz), 10,16 (IH, s, -NHCO-).
Primer 71.
2-hidroksi-3-(4-hidroksifenoksi)-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid
2- hidroksi-3-(4-hidroksifenoksi)-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru lc, počev od hidrokinona i (3-metil-4-nitrofenil)amida 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom uz upotrebu heptan/etil acetata kao gradijentnog eluenta (9:1-6:4).<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) :1,40 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,86 (IH, d,<2>Jgem=9,4 Hz), 4,10 (IH, d,<2>Jgem= 9,4 Hz), 5,76 (IH, široka s, -OH), 6,63 (2H, d,<3>J=9,0 Hz), 6,73 (2H, d,<3>J=9,0 Hz), 7,88 (IH, dd,<3>J=9,0 Hz,4J=2, AHz), 7,93 (IH, d,4J = 2,1Hz), 8,04 (IH, d,3J =9,0 Hz), 8,92 (IH, široka s, ArOH), 10,13 (IH, široka s, -NHCO-).
Primer 72.
3- (3-cijanofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid
3-(3-cijanofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru lc, počev od 3-cijanofenola i (3-metil-4-nitrofenil)amida 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom uz upotrebu heptan/etil acetata kao gradijentnog eluenta. Kristalizacija iz toluena, t. t. 107-110 °C.<!>H NMR (300 MHz, DMSO-</6): 1,44 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,06 (IH, d,<2>Jgem= 10,0 Hz), 4,31 (IH, d,<2>Jgem= 9,9 Hz), oko 6,3 (IH, široka s, -OH), 7,27 (IH, m), 7,38 (IH, dt,<3>J=7,5 Hz,<4>J=1,3 Hz), 7,43 (IH, m), 7,46 (IH, t,<3>J=7,8 Hz), 7,87 (IH, dd,<3>J=9,0 Hz,4J= 2,3Hz), 7,91 (IH, d,<4>J=9,0 Hz,<4>J=1,9 Hz), 8,03 (IH, d,<3>J=9,0 Hz), oko 10,1 (IH, široka s, -
NHCO-).
Primer 73.
3-(3-fluoro-5-trifluorometilfenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamid
3-(3-fluoro-5-trifluorometilfenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru lc, počev od 3-fluoro-5-(trifluorometil)fenola i (3-metil-4-nitrofenil)amida 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom uz upotrebu heptan/etil acetata kao gradijentnog eluenta. Kristalizacija iz toluen/heptana.<!>H NMR (400 MHz,DMSO- d6) :1,44 (3H, s), 2,53 (3H,s), 4,15 (IH, d,<2>Jgem=10,0 Hz), 4,37 (IH, d,<2>Jgem=10,0 Hz), 6,26 (IH, široka s, -OH), 7,12 (IH, s), 7,19 - 7,22 (2H, m), 7,87 (IH, dd,<3>J=8,9 Hz,* J=2,3 Hz), 7,92 (IH,d, 4J=1,9 Hz), 8,03 (IH, d,<3>J=9,0 Hz), 10,15 (IH, široka s, -NHCO-).
Primer 74.
3-(3,5-difluorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid
3-(3,5-difluorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru lc, počev od 3,5-difluorofenola i (3-metil-4-nitrofenil)amida 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom uz upotrebu heptan/etil acetata kao gradijentnog eluenta (95:5 - 70:30). Kristalizacija iz toluena, 1.1. 104 -106 °C.<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d*): 1,43 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,01 (IH, d,<2>Jgem= 9,9 Hz), 4,27 (IH, d,<2>Jgem=9,8 Hz), oko 6,3 (IH, široka s, -OH), 6,71 (2H, dd,<3>JHF= 9,5 Hz,4Jm= 2,1 Hz), 6,76 (IH, tt,<3>JHF=9,4 Hz,<4>JHH= 2,3 Hz), 7,87 (IH, dd,<3>J=9,0 Hz,<4>J=2,4 Hz), 7,92 (IH, d,<4>J=2,2 Hz), 8,04 (IH, d,3J = 9,0Hz), oko 10,1 (IH, široka s, -NHCO-).
Primer 75.
3-(2,3-difluorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid
3-(2,3-difluorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru lc, počev od 2,3-difluorofenola i (3-metil-4-nitrofenil)amida 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline. Sirovi proizvod je prečišćen dvaput fleš hromatografijom, prvo uz upotrebu heptan/etil acetata (8:2), a zatim dihlorometana kao eluenta. Trituracija u heptanu, t. t. 68-73 °C.<J>H NMR (300 MHz,DMSO-<4):1,44 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,11 (IH, d,<2>Jgem=9,9 Hz), 4,31 (IH, d,<2>Jgem=9,8 Hz), 6,28 (IH, s, -OH), 6,93 - 7,14 (3H, m), 7,86 (IH, dd,<3>J=8,9 Hz,<4>J=2,3 Hz), 7,91 (IH, d,4J= 2,1Hz), 8,03 (IH, d,<3>J=8,9 Hz), 10,15 (IH, s, -NHCO).
Primer76.
3-(2,6-difluorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid
3-(2,6-difluorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru lc, počev od 2,6-difluorofenola i (3-metil-4-nitrofenil)amida 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom uz upotrebu heptan/etil acetata kao gradijentnog eluenta (9:1 - 7:3). 'H NMR (400 MHz, DMSO-tf6): 1,40 (3H, s), 2,53 (3H,s), 4,16 (IH, d,<2>Jgem=10,0 Hz), 4,31 (IH, d,<2>Jgem= 10,0 Hz), 6,18 (IH, široka s, -OH), 7,06 - 7,12 (3H, m), 7,86 (IH, dd,<3>J=8,9 Hz,<4>J=2,3 Hz), 7,88 (IH, d,<4>J=2,3 Hz), 8,04 (IH, d,<3>J=8,8 Hz), 10,08 (IH, široka s, -NHCO-)
Primer77.
2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-(3-trifluorometilfenoksi)propionamid
2- hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-(3-trifluorometilfenoksi)propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru lc, počev od 3-hidroksibenzotrifluorida i (3-metil-4-nitrofenil)amida 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom uz upotrebu heptan/etil acetata kao gradijentnog eluenta (9:1 - 5:5). Kristalizacija iz CH2Cl2/EtOH/heptana, t. t. 84-87 °C.<*>H NMR (400 MHz,DMSO- d6) :1,45 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,07 (IH, d,<2>Jgem=9,8 Hz), 4,33 (IH, d,<2>Jgem=9,8 Hz), 6,25 (IH, široka s, -OH), 7,23 (IH, s), 7,24 (IH, d,<3>J=6,7 Hz,), 7,28 (IH, d,<3>J=7,7 Hz,), 7,50 (IH, t,<3>J=8,3 Hz,), 7,88 (IH, dd,<3>J=8,9 Hz,<4>J=2,3 Hz), 7,92 (IH,d, 4J=2,0 Hz), 8,03 (IH,d,<3>J= 9,0 Hz), 10,15 (IH, široka s, -NHCO-).
Primer78.
3- (3,5-dihlorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid
3-(3,5-dihlorofenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid j e dobijen kao što je opisano u Primeru lc, počev od 3,5-dihlorofenola i (3-metil-4-nitrofenil)amida 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom uz upotrebu heptan/etil acetata kao eluenta (9:1). Kristalizacija iz toluena, t. t. 141 -143 °C.<*>H NMR (400 MHz, DMSO-J6): 1,42 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,05 (IH, d,<2>Jgem
= 10,1 Hz), 4,31 (IH, d,<2>Jgem=10,1 Hz), oko 6,2 (IH, široka s, -OH), 7,04 (2H, deformisanad, 4J= 1,9 Hz), 7,13 (IH, deformisanat, 4J= 1,7 Hz), 7,87 (IH, d,3J =8,9 Hz), 7,92 (IH, s), 8,04 (IH, d,<3>J=8,90 Hz), oko 10,1 (IH, široka s, -NHCO-).
Primer 79.
3-[4-(3-hloropropil)fenoksi]-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid
a) 4-(3-hloropropil)fenol
3-(4-hidroksifenil)-l-propanol (0,97 g, 0,006374 mol) i koncentrovana HC1 (20 ml) su
zagrevani na 100 °C 14 sati. Pošto je ohlađena, reakciona smesa je sipana u vodu i ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakti su oprani vodom, osušeni i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio sirov proizvod. Prečišćavanje fleš hromatografijom (heptan/etil acetat 9:1) je dalo čist proizvod (0,98 g, 90%).<l>H NMR (400 MHz, DMSO-<4): 1,95 (2H, kvintet,<3>J=7,0 Hz), 2,59 (2H, t,V-7,5 Hz), 3,58 (2H, t,<3>J=6,5 Hz), 6,67 (2H, d,<3>J =8,2 Hz), 6,99 (2H, d,<3>J= 8,2 Hz), 9,15 (IH, s, -OH).
b) 3 - [4-(3 -hloropropil)fenoksi] -2-hidroksi-2-metil-N-(3 -metil-4-nitrofenil) propionamid
3-[4-(3-hloropropil)fenoksi]-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru lc, počev od 4-(3-hloropropil)fenola i (3-metil-4-nitrofenil)amida 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline. Prečišćavanje dva puta fleš hromatografijom (prvo samo dihlorometanom, a zatim heptan/etil acetatom 9:1 kao eluentom) je dalo čist proizvod, 1.1. 110-112 °C.<!>H NMR (400 MHz,DMSO-</6):1,43 (3H, s), 1,95 (2H, quintet,<3>J=7,0 Hz), 2,53 (3H, s), 2,62 (2H, t,<3>J=7,4 Hz), 3,58 (2H, t,<3>J=6,5 Hz), 3,95 (IH, d,<2>Jgem=9,6 Hz), 4,18 (IH, d,<2>Jgem=9,5 Hz), 6,15 (IH, širokas, -OH), 6,84 (2H, d,<3>J= 8,5 Hz), 7,10 (2H, d,<3>J=8,4 Hz), 7,88 (IH, d,3J= 9,1Hz), 7,93 (IH, s), 8,03 (IH, d,3J =9,0 Hz), 10,14 (IH, široka s, -NHCO-).
Primer 80.
3-[4-(2-hloroetoksi)fenoksi]-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamid
3-[4-(2-hloroetoksi)fenoksi]-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propion dobijen kao što je opisano u Primeru lc, počev od 4-(2-hloroetoksi)fenola (H. K. A. C. Coolen et al., Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas 114(2) (1995) 65) i (3-metil-4-nitrofenil)amida 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom uz upotrebu heptan/etil acetata (75:25) kao eluenta, t. t. 131-133 °C. 'H NMR (400 MHz, DMSO-J6): 1,42 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,88-3,93 (3H, m), 4,14-4,18 (3H, m), oko 6,2 (IH, široka s, -OH), 6,86 (4H, s), 7,88 (IH, d,3J =9,0 Hz), 7,92 (IH, s), 8,04 (IH, d,3J= 9,0Hz), oko 10,1 (IH, široka s, -NHCO-).
Primer 81.
2-hidroksi-3-(4-metoksimetilfenoksi)-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid
2- hidroksi-3-(4-metoksimetilfenoksi)-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru lc, počev od 4-(metoksimetil)fenola (J. M. Saa et al., J. Org. Chem. 53 (1988) 4263; D. R. Dimmel i D. Shepard, J. Org. Chem. 47 (1982) 22) i (3-metil-4-nitrofenil)amida 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom nekoliko puta (dihlorometan/metanol 99:1, heptan/etil acetat kao gradijentni eluenti (9:1-7:3), dihlorometan/metanol 99.5:0.5).<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) :1,43 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,97 (IH, d,<2>Jgem=9,6 Hz), 4,20 (IH, d,<2>Jgem=9,5 Hz), 4,30 (2H, s), 6,19 (IH, široka s, -OH), 6,89 (2H, d,<3>J=7,9 Hz), 7,20 (2H, d,<3>J= 8,2Hz), 7,88 (IH, d,<3>J=9,0 Hz), 7,93 (IH, s), 8,04 (IH, d,<3>J=9,0 Hz), 10,13 (IH, široka s, -
NHCO-).
Primer 82.
3- [4-(2-fluoroetil)fenoksi]-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid
Rastvor 2-hidroksi-3-[4-(2-hidroksietilfenoksi]-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamida (dobijen u Primeru 20, 300 mg, 0,0008012 mol) u suvom CH2C12(3 ml) je tretiran Deoxo-Fluorom<®>(195 mg, 0,0008813 mol) u suvom CH2C12(1 ml) na -15 do -10 °C. Rastvor je mešan 2 sata na 0 °C, a zatim 3 dana na sobnoj temperaturi. Dodat je zasićen rastvor NaHC03i smesa je ekstrahovana dihlorometanom. Kombinovani ekstrakti su oprani vodom, osušeni preko Na2S04, profiltrirani i upareni na vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom uz upotrebu dihlorometana kao eluenta. Kristalizacija iz toluena je dala željeno jedinjenje u vidu čistih kristala: t. t. 102-105 °C. 'H NMR (400 MHz, DMSO-cfc): 1,43 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,88 (2H, dt,<3>JHF=24,4 Hz,3J =6,4 Hz), 3,95 (IH, d,<2>Jgem=9,8 Hz), 4,18 (IH, d,<2>Jgem=9,5 Hz), 4,56 (2H, dt,<2>JHF=47,4 Hz,<3>J=6,4 Hz), 6,18 (IH, široka s, -OH), 6,85 (2H, d,<3>J=8,5 Hz), 7,15 (2H, d,<3>J=8,4 Hz), 7,88 (IH, d,<3>J=9,0 Hz), 7,93 (IH, s), 8,03 (IH, d,<3>J=9,0 Hz), 10,13 (IH, široka s, -NHCO-).
Primer83.
3-(4-fluorometilfenoksi)-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid
Rastvor 2-ludroksi-3-(4-hidroksimetilfenoksi)-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil) propionamida (dobijen u Primeru 70, 950 mg, 0,002636 mol) u suvom CH2CI2(6,5 ml) je tretiran Deoxo-Fluorom<®>(875 mg, 0,003954 mol) u CH2C12(3 ml) na -76 °C. Rastvor je mešan 3 sata na -10 °C. Dodat je zasićen rastvor NaHC03i smesa je ekstrahovana dihlorometanom. Kombinovani ekstrakti su oprani vodom, osušeni preko Na2S04, profiltrirani i upareni na vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom uz upotrebu heptan/etil acetata kao gradijentnog eluenta (9:1-5:5). Kristalizacija iz dihlorometan/heptana je dala željeno jedinjenje. 'H NMR (400 MHz,DMSO-ck):1,44 (3H, s), 2,53 (3H, s), 4,00 (IH, d,<2>Jgem=9,7 Hz), 4,24 (IH, d,<2>Jgem=9,6 Hz), 5,30 (2H, d,<2>JHF=48,6 Hz), 6,21 (IH, s, -OH), 6,95 (2H, d,<3>J=8,4 Hz), 7,34 (2H, d,<3>J=8,6 Hz), 7,84 (IH, dd,<3>J=9,0Hz,<4>J=2,0 Hz), 7,93 (IH, široka s), 8,03 (IH, d,<3>J=9,0 Hz), 10,14 (IH, s, -NHCO-)•
Primer84.
3-[4-(2-bromoetil)fenoksi]-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid
a) 4-(2-bromoetil)fenol
(4-hidroksifenetil) alkohol (1,50 g, 0,01086 mol) i 48 %-na (tež.) bromovodonična
kiselina (10 ml) su zagrevani 1,5 sat na 100 °C. Pošto je ohlađena, reakciona smesa je sipana u vodu i ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakti su oprani vodom, osušeni i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio sirov proizvod. Prečišćavanje fleš hromatografijom (heptan/etil acetat 9:1) je dalo čist proizvod (2,01 g, 92%).<]>H NMR (400 MHz, DMSO-J6): 2,99 (2H, t,<3>J=7,4
Hz), 3,63 (2H, t,3J =7,4 Hz), 6,68 (2H, d,<3>J= 8,5 Hz), 7,05 (2H, d,<3>J= 8,3 Hz), 9,24 (IH, s, -OH).
b) 3-[4-(2-bromoetil)fenoksi]-2-hi<koksi-2-m
3-[4-(2-bromoetil)fenoksi]-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid je
dobijen kao što je opisano u Primeru lc, počev od 4-(2-bromoetil)fenola i (3-metil-4-nitrofenil)amida 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline. Prečišćavanje fleš hromatografijom na silika gelu (dihlorometan/metanol 99:1 ili toluen/metanol 99,5:0,5 su dali nečist proizvod. Završno prečišćavanje je urađeno preparativnom HPLC.<X>H NMR (400 MHz, CDCI3): 1,59 (3H, s), 2,63 (3H, s), 3,10 (2H, t,<3>J=7,5 Hz), oko 3,5 (-OH), 3,52 (2H, t,<3>J=7,4 Hz), 3,98 (IH, d,<2>Jgem=9,0 Hz), 4,44 (IH, d,<2>Jgem=9,0 Hz), 6,87 (2H, d,<3>J=8,6 Hz), 7,13 (2H, d,<3>J= 8,6 Hz), 7,57 (IH, dd,<3>J=8,9 Hz,4J =2,3 Hz), 7,65 (IH, d,<4>J=2,2 Hz), 8,06 (IH, d,3J =8,9 Hz), 9,00 (IH, s, -NHCO-).
Primer85.
2-hidroksi-3-[4-(2-jodoetil)fenoksi]-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid
a) 4-(2-jodoetil)fenol
Trifenilfosfin (1,57 g, 0,006 mol) i imidazol (0,41 g, 0,006 mol) su dodati u suv
dihlorometan (20 ml). Kad je imidazol rastvoren, dodat je jod (1,52 g, 0,006 mol). Posle precipitacije imidazol hidrojodida, dodat je (4-hidroksifenetil) alkohol (0,69 g, 0,005 mol). Smesa je mešana 4 sata na sobnoj temperaturi. Zatim je dodata voda i smesa je ekstrahovana dihlorometanom. Ekstrakti su oprani vodom, osušeni i koncentrovani na vakuumu da bi se dobio sirov proizvod. Prečišćavanje fleš hromatografijom (heptan/etil acetat kao gradijentni eluent 9:1 - 6:4) je dalo čist proizvod. 'H NMR (400 MHz, DMSO-J6): 2,99 (2H, t,<3>J=7,6 Hz), 3,38 (2H, t,<3>J=7,6 Hz), 6,68 (2H, d,<3>J= 8,5 Hz), 7,03 (2H, d,<3>J =8,5 Hz), 9,24 (IH, s, -OH).
b) 2-hidroksi-3-[4-(2-jodoetil)fenoksi]-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid
2- hidroksi-3-[4-(2-jodoetil)fenoksi]-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru lc, počev od 4-(2-jodoetil)fenola i (3-metil-4-nitrofenil)amida 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline. Prečišćavanje fleš hromatografijom na silika gelu (heptan/etil acetat kao gradijentni eluent 9:1 - 6:4) je dalo nečist proizvod. Završno prečišćavanje je urađeno preparativnom HPLC.<*>H NMR (400 MHz,DMSO-^):1,43 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,03 (2H, t,3J =7,4 Hz), 3,40 (2H, t,<3>J=7,4 Hz), 3,96 (IH, d,<2>Jgem=9,6 Hz), 4,19 (IH, d,<2>Jgem= 9,6 Hz), 6,17 (IH, s, -OH), 6,85 (2H, d,<3>J=8,6 Hz), 7,14 (2H, d,3J =8,6 Hz), 7,88 (IH, dd,<3>J=9,0 Hz,4J =2,2 Hz), 7,93 (IH, d,<4>J=2,0 Hz), 8,03 (IH, d,<3>J=9,0 Hz), 10,13 (IH, s, -NHCO-).
Primer86.
3- [4-(2-bromoetoksi)fenoksi]-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid
a) 4-(2-bromoetoksi)fenol
Kalijum karbonat (7,53 g, 0,05448 mol) je dodat acetonskom rastvoru (50 ml)
hidrokinona (2,00 g, 0,01816 mol) i 1,2-dibromoetana (3,39 g, 0,01805 mol). Smesa je zagrevana 6 sati pod refluksom u azotu. Dobijena smesa je profiltrirana, dodata je voda i pH je podešen na 2-3. Smesa je ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakti su oprani vodom, osušeni preko anhidrovanog Na2S04, profiltrirani i upareni. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, uz upotrebu heptan/etil acetata kao gradijentnog eluenta (95:5 - 70:30) da bi se dobilo čisto željeno jedinjenje u vidu belih kristala.<*>H NMR (400 MHz,DMSO-tf6):3,74 (2H, t,<3>J=5,5 Hz), 4,19 (2H, t,<3>J=5,5 Hz), 6,67 (2H, d,<3>J=8,9 Hz), 6,78 (2H, d,<3>J=8,9 Hz), 8,95 (IH, s, -OH).
b) 3-[4-(2-bromoetoksi)fenoksi]-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid
3-[4-(2-bromoetoksi)fenoksi]-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru lc, počev od 4-(2-bromoetoksi)fenola i (3-metil-4-nitrofenil)amida 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu, uz upotrebu heptan/etil acetata kao gradijentnog eluenta (9:1
- 6:4). Željeno jedinjenje je iskristalisano iz dihlorometana, t. t. 135-138 °C. 'H NMR (400
MHz, DMSO-<4): 1,42 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,75 (2H, t,3J =5,5 Hz), 3,92 (IH, d,<2>Jgem=9,6 Hz), 4,15 (IH, d,<2>Jgem= 9,5 Hz), 4,23 (2H, t,<3>J=5,4 Hz), 6,16 (IH, široka s, -OH), 6,86 (4H, s), 7,88 (IH, dd,<3>J=9,0 Hz,4J =2,2 Hz), 7,92 (IH, d,<4>J=1,7 Hz), 8,04 (IH, d,<3>J=8,9 Hz), 10,12 (IH, široka s, -NHCO-).
Primer87.
3- [4-(2-hloroetil)-3-fluorofenoksi]-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamid
a) 3-fluoro-4-(2-hidroksietil)fenol
Boran-tetrahidrofuranski kompleks (1,0 M rastvor u THF, 22 ml, 0,02200 mol) je
dodat kap po kap rastvoru (2-fluoro-4-hidroksifenil)sirćetne kiseline (P. C. Belanger et al. EP 106565 BI, 2,27 g, 0,01145 mol) u suvom THF (40 ml) u azotu na -10 °C, i dobijeni rastvor je mešan 2 sata na -10 °C. Dodata je voda i proizvod je ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su oprani vodom, osušeni i upareni na vakuumu da bi se dobio proizvod.<l>R NMR (400 MHz, DMSO-J6): 2,62 (2H, t,<3>J=7,2 Hz), 3,50 (2H, m), 4,63 (IH, t,<3>J=5,4 Hz, -CH2OH), 6,47-6,53 (2H, m), 7,06 (IH, t,<3>JHH= 4JHF = 8, 5Hz), 9,60 (IH, s, ArOH).
b) 4-(2-hloroetil)-3-fluorofenol
4- (2-hloroetil)-3-fluorofenol je dobijen kao što je opisano u Primeru 74a, počev od 3-fluoro-4-(2-hidroksietil)fenola. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom uz upotrebu heptan/etil acetata kao eluenta (85:15).<l>H NMR (400 MHz,DMSO-ć/*):2,93 (2H, t,<3>J=7,1 Hz), 3,74 (2H, t,<3>J=7,1 Hz), 6,51-6,57 (2H, m), 7,13 (IH, t,3Jhh = % f = 8, 1Hz), 9,75 (IH, s, ArOH).
c) 3-[4-(2-hloroetil)-3-fluorofenoksi]-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil) propionamid
3-[4-(2-hloroetil)-3-fluorofenoksi]-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru lc, počev od 4-(2-hloroetil)-3-fluorofenola i (3-
metil-4-nitrofenil)amida 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom uz upotrebu dihlorometana kao eluenta. Proizvod je iskristalisan iz dihlorometan/heptana: 1.1. 77-79 °C.<*>H NMR (400 MHz,DMSO-</6):1,43 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,97 (2H, t,<3>J=6,9 Hz), 3,76 (2H, t,<3>J=7,0 Hz), 3,98 (IH, d,<2>Jgem= 9,8 Hz), 4,23 (IH, d,<2>Jgem=9,7 Hz), oko 6,2 (IH, široka s, -OH), 6,73 (IH, dd,<3>J=8,5 Hz,4J =2,4 Hz), 6,80 (IH, dd,3JHF = 12,1Hz,4JHH= 2,5Hz), 7,24 (IH, t,3JHH = 4JHF =8,8 Hz), 7,87 (IH, dd,3J =9,0 Hz,<4>J=2,3 Hz),7,92 (IH, d,<4>J=2,0 Hz), 8,03 (IH, d,<3>J=9,0 Hz), oko 10,1 (IH, široka s, -NHCO-).
Primer 88.
3-(4-cijanofenoksi)-N-(3-etil-4-nitrofenil)-2-hidroksi-2-metilpropionamid
a) N-(3-etil-4-nitrofenil)-2-metilakrilamid
N-(3-etil-4-nitrofenil)-2-metilakrilamid je dobijen kao što je opisano u Primeru la,
počev od 3-etil-4-nitrofenilamina (W. Pfleiderer et al. US 2002/0146737 Al) i metakriloil hlorida. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom uz upotrebu heptan/etil acetata (9:1) kao eluenta.<!>H NMR (400 MHz, DMSO-4): 1,22 (3H, t,<3>J=7,4 Hz), 1,97 (3H, s), 2,87 (2H, q,<3>J=7, 4 Hz), 5,62 (IH, s), 5,88 (IH, s), 7,81 (IH, dd,<3>J=8,9 Hz,4J= 2,3Hz), 7,83 (IH, d,<4>J=2,2 Hz), 8,00 (IH, d,<3>J=8,8 Hz), 10,21 (IH, s, -NHCO-).
b) (3-etil-4-nitrofenil)amid 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline
3-hloroperoksibenzoeva kiselina (14,71 g, 0,08524 mol) je dodata u porcijama
rastvoru N-(3-etil-4-nitrofenil)-2-metilakrilamida (6,68 g, 0,02852 mol) i 2,6-di-tetr-butil-4-metilfenola (149 mg) u dihlorometanu (180 ml) uz refluksovanje. Posle 5 sati refluksovanja, reakciona smesa je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Precipitirana 3-hlorobenzoeva kiselina je profiltrirana i filtrat je ekstrahovan tri puta lM-nim Na2C03i vodom. Organska faza je osušena preko Na2S04, profiltrirana i uparena. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom uz upotrebu dihlorometana kao eluenta.<!>H NMR (400 MHz, DMSO-J*): 1,20 (3H, t,3J =7,4 Hz), 1,55 (3H, s), 2,84 (2H, q,<3>J=7,4 Hz), 2,99 (IH, d,<2>Jgem=5,1 Hz), 3,06 (IH, d,<2>Jgem=5,1 Hz), 7,81 (IH, dd,<3>J=9,0 Hz,<4>J=2,3 Hz), 7,85 (IH,d,<4>J=2,2 Hz), 7,97 (IH, d,<3>J=9,0 Hz), 9,88 (IH, s, -NHCO-).
c) 3-(4-cijanofenoksi)-N-(3-etil-4-nitrofenil)-2-hidroksi-2-metilpropionamid
3-(4-cijanofenoksi)-N-(3-etil-4-nitrofeml)-2-hidroksi-2-metil<p>ro<p>ionarnid je dobijen
kao što je opisano u Primeru lc, počev od 4-cijanofenola i (3-etil-4-nitrofenil)amida 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom uz upotrebu heptan/etil acetata kao gradijentnog eluenta (9:1- 6:4).<!>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) :1,21 (3H, t,<3>J=7,4 Hz), 1,45 (3H, s), 2,86 (2H, q,3J =7,5 Hz), 4,09 (IH, d,<2>Jgem=9,9 Hz), 4,33 (IH, d,<2>Jgem=9,8 Hz), 6,26 (IH, široka s, -OH), 7,11 (2H, d,<3>J=8,8 Hz), 7,74 (2H, d,<3>J=8,7 Hz), 7,89 (IH, d,<3>J=9,1 Hz), 7,94 (IH, s), 7,98 (IH, d,<3>J=8,9 Hz), 10,17 (IH, široka s,-NHCO-).
Primer 89.
3-(4-cijano-3-fluorofenoksi)-N-(3-etil-4-nitrofenil)-2-hidroksi-2-metilpropionamid
3-(4-cijano-3-fluorofenoksi)-N-(3-etil-4-nitrofenil)-2-hidroksi-2-metilpropionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru lc, počev od 2-fluoro-4-hidroksibenzonitrila i (3-etil-4-nitrofenil)amida 2-metiloksiran-2-karboksilne kiseline. Sirovi proizvod je dvaput prečišćen fleš hromatografijom uz upotrebu heptan/etil acetata kao gradijentnog eluenta i završno prečišćavanje je urađeno preparativnom HPLC.<!>H NMR (400 MHz,DMSO-J6):1,21 (3H, t,<3>J=7,4 Hz), 1,44 (3H, s), 2,86 (2H, q,<3>J=7,5 Hz), 4,12 (IH, d,<2>Jgem=10,0 Hz), 4,38 (IH, d,<2>Jgem=10,0 Hz), 6,30 (IH, široka s, -OH), 6,96 (IH, dd,<3>J=8,7 Hz,4J= 2,2Hz), 7,18 (IH, dd,3JHf = 11,8 Hz, 4Jm = 2,3Hz), 7,80 (IH, t,3JHH = 4JHF =8,3 Hz), 7,89 (IH, dd,3J =8,9 Hz,<4>J= 2, 2Hz), 7,95 (IH, d,4J =2,3 Hz), 7,98 (IH, d,<3>J=9,0 Hz), 10,18 (IH, s, -
NHCO-).
Primer 90.
2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-(3-metil-4-nitrofenilamino)propionamid
2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-3-(3-metil-4-nitrofenilamino)propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru 52, počev od l,2-epoksi-2-metil-N-[3-rnetil-4-nitrofenil]-2-propanamida.<j>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,62 (3H, s), 2,54 (3H, s), 2,60 (3H, s), 3,41 (IH, dd, J = 13,6 Hz, J = 6,0 Hz), 3,83 (IH, dd, J = 13,6 Hz, J = 6,9 Hz), 4,81
(IH, t, J = 6,3 Hz), 6,46 (IH, d, 2,1 Hz), 6,51 (IH, dd, J = 9,1 Hz, J = 2,5 Hz), 7,54 (IH, dd, J = 8,9 Hz, J = 2,2 Hz), 7,59 (IH, d, J = 1,8 Hz), 7,97 (IH, d, J = 9,0 Hz), 8,02 (IH, d, J = 8,9 Hz), 8,96 (IH, s).
Primer 91.
3- [4-(3,3-dimetilureido)-3-fluorofenoksi]-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-ni trofenil) propionamid
a) 3-(2-fluoro-4-hidroksifenil)-1,1 -dimetilurea
4- amino-3-fluorofenol (0,47 g; 3,0 mmol) je rastvoren u 15 ml suvog THF u azotu,
ohlađen do 0°C i N,N'-dimetilkarbamil hlorid (0,28 ml; 3,0 mmol) je dodat kap po kap. Reakcija je ostavljena da se ugreje do sobne temperature, a zatim refluksovana 4 sata. Reakcija je ponovo ohlađena do 0°C, dodato je 0,2 ml vode, a zatim je profiltrirana. Matična tečnost je uparena, rastvorena u 25 ml EtOAc, oprana pomoću 10 ml lM-nog Na2C03, 10 ml vode i osušena preko Na2S04. Proizvod je prečišćen hromatografijom (EtOAc : toluen, 1:1).
'H NMR (400 MHz, DMSO-de): 2,88 (6H, s), 6,48-6,58 (2H, m), 7,02-7,10 (IH, m), 9,65 (IH, s).
b) 3-[4-(3,3-dimetilureido)-3-fluorofenoksi]-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitro-fenil)propionamid
3-[4-(3,3-dimetilureido)-3-fluorofenoksi]-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)
propionamid je dobijen kao što je opisano u Primeru 1, počev od 3-(2-fluoro-4-hidroksifenil)-1,1-dimetiluree i l,2-epoksi-2-metil-N-[3-metil-4-nitrofenil]-2-propanamida. lB. NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,42 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,88 (6H, s), 3,96 (IH, d, J = 9,7 Hz), 4,21 (IH, d, J = 9,7 Hz), 6,25 (IH, s), 6,68 (IH, dd, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 6,81 (IH, dd, J = 12,3 Hz, J = 2,7 Hz), 7,10-7,30 (IH, m), 7,86 (IH, s), 7,88 (IH, dd, J = 9,1 Hz, J = 2,2 Hz), 7,93 (IH, d, J = 1,9 Hz), 8,04 (IH, d, J = 9,0 Hz), 10,15 (IH, s).
Primer92.
3-(3-fluoro-4-metansulfonilaminofenoksi]-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitro-fenil)propionamid
a) N-(2-fluoro-4-hiaioksifenil)metansulfonamid
4-amino-3-fluorofenol (0,254g; 2,0 mmol) je rastvoren u 10 ml suvog piridina u azotu
i ohlađen do 0°C. Metansulfonil hlorid (0,17 ml; 2,1 mmol) je dodat kap po kap i mešan tri dana na sobnoj temperaturi. Reakcija je uparena, dodato je 25 ml toluena i uparena je ponovo. Uparavanje toluena je ponovljeno. Ostatak je rastvoren u 25 ml EtOAc, opran sa 20 ml vode i uparen do suvog da bi se dobio crvenkastobraon čvrst N-(2-fluoro-4-hidroksifenil)metansulfonamid.<!>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2,93 (3H, s), 6,56-6,66 (2H, m), 7,14 (IH, t, J = 9,0 Hz), 9,17 (IH, s), 9,98 (IH, s).
b) 3-(3-fluoro-4-metansulfonilaminofenoksi]-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitro-fenil) propionamid
3-(3-fluoro-4-metansulfonilaminofenoksi]-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)-propionamid je dobijen kao u Primeru 1, počev od 4-amino-2-fluorofenola i l,2-epoksi-2-metil-N-[3-metil-4-nitrofenil]-2-propanamida.<!>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,43 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,92 (3H, s), 3,99 (IH, d, J = 9,8 Hz), 4,24 (IH, d, J = 9,8 Hz), 6,25 (IH, s), 6,76 (IH, dd, J = 8,9 Hz, J = 2,0 Hz), 6,93 (IH, dd, J = 12,1 Hz, J = 2,7 Hz), 7,23 (IH, t, J = 9,1 Hz), 7,88 (IH, dd, J = 9,0 Hz, J = 2,2 Hz), 7,93 (IH, d, J = 1,9 Hz), 8,04 (IH, d, J = 9,0 Hz), 9,29 (IH, s), 10,16 (IH, s).
Primer93.
3-[4-(2-aminoacetilamino)-3-fluorofenoksi]-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitro-fenil)propionamid
a) 7erc-butilester (2-fluoro-4-hidroksifenilkarbamoil)karbaminske kiseline-
Zerc-butoksikarbonilamino sirćetna kiselina (= Boc-glicin) (0,256 g; 2,0 mmol) je
rastvorena u 10 ml CH2C12u azotu i ohlađena do 0°C. Dodat je DCC (0,412 g; 2,0 mmol) i ostavljeno je da se ugreje do sobne temperature. Dodat je 4-amino-3-fluorofenol (0,350 g; 2,0 mmol) u 10 ml CH2C12, a zatim 5 ml THF. Reakcija je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi, refluksovana 2 sata i mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je uparena,
rastvorena u 30 ml EtOAc i nešto heptana je dodato da bi se isprecipitirali ostaci (DHU) formirani iz DCC. Precipitat je profiltriran i opran heptanom. Matična tečnost je uparena, rastvorena u 10 ml EtOAc i dodato je 2 ml toluena, kap po kap, da bi se postigla precipitacija. Posle filtriranja, filtrat je uparen da bi se dobio terc-butilestar [(2-fluoro-4-hidroksifenilkarbamoil)karbaminske kiseline. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,39 (9H, s), 3,71 (2H, d, J = 6,0 Hz), 6,52-6,65 (2H, m), 7,00-7,07 (IH, m), 7,41-7,49 (IH, m), 9,34 (IH, s), 9,74 (IH, s).
b) lerc-butilestar ({2-fluoro-4-[2-hidroksi-2-(3-metil-4-nitrofenilkarbamoil}metil)-karbaminske kiseline
Terc-butilestar ({2-fluoro-4-[2-hidroksi-2-(3-metil-4-nitrofenilkarbamoil}metil)-karbaminske kiseline je dobijen kao što je opisano u Primeru 1, počev od terc-butilestra [(2-fluoro-4-hidroksifenilkarbamoil)-karbaminske kiseline i l,2-epoksi-2-metil-N-[3-metil-4-nitrofenil]-2-propanamida. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,39 (9H, s), 1,43 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,73 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,97 (IH, d, J = 9,8 Hz), 4,22 (IH, d, J = 9,8 Hz), 6,24 (IH, s), 6,74 (IH, d, J = 9,3 Hz), 6,89 (IH, d, J = 12,0 Hz), 7,00-7,10 (IH, m), 7,60 (IH, t, J = 8,9 Hz), 7,88 (IH, d, J = 9,0 Hz), 7,93 (IH, s), 8,04 (IH, d, J = 9,0 Hz), 9,46 (IH, s), 10,15 (IH, s).
c) 3-[4-(2-aminoacetilamino)-3-fluorofenoksi]-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitro-fenil)-propionamid
7erc-butilestar ({2-fluoro-4-[2-hidroksi-2-(3-metil-4-nitrofenilkarbamoil}metil)-karbaminske kiseline (0,160 g; 0,3 mmol) je rastvoren u 5 ml CH2CI2u azotu i ohlađen do 0°C. Trifluorosirćetna kiselina (0,5 ml) je dodata kap po kap i reakcija je ostavljena da se ugreje do sobne temperature, a zatim mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je uparena do suvog, ostatak je rastvoren u 25 ml EtOAc i opran pomoću 10 ml vode. Dodat je toluen (25 ml) i pažljivo je upareno do suvog, da bi se dobio 3-[4-(2-aminoacetilamino)-3-fluorofenoksi]-2-hidroksi-2-metil-N-(3-metil-4-nitrofenil)propionamid. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,43 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,75-3,85 (2H, m), 3,98 (IH, d, J = 9,1 Hz), 4,24 (IH, d, J = 9,3 Hz), 6,25 (IH, s), 6,78 (IH, d, J = 9,0 Hz), 6,95 (IH, d, J = 13,0 Hz), 7,60-7,72 (IH, m), 7,88 (IH, d, J = 8,8 Hz), 7,93 (IH, s), 8,00-8,15 (4H, m), 10,05 (IH, s), 10,12 (IH, s).

Claims (11)

1. Jedinj enj a formule (I) gde Pm je (C1-C7)alkil, hidroksi(C1-C7)alkil ili -(CH2)n-CHO, gde je n 0-6; R2 je nitro, cijano ili halogen; R3je vodonik, (Q-C7)alkil ili halo(Ci-C7)alkil; Pm je vodonik, (Ci-C7)alkil, CORioili S02Ri3; XjeOili NH; A je grupa odabrana od: gde su R5, Re, R7, Rg i R9nezavisno vodonik, halogen, nitro, cijano, (Ci-C7)alkil, halo(Ci-C7)alkil, cijano(Ci-C7)alkil, amino, mono- ili di(Ci-C7)alkilamino, amino(Ci-C7)alkil, hidroksi(Ci-C7)alkil, (Ci-C7)alkoksi(C]-C7)alkil, -NHCOR10, -N(CORi0)2, -CORn, -OR]2, - OSO2R13, -SO2R14, -NHS02Ri3ili -SR15ili imidni prsten; ili R5i R^, Rei R7, R7i R8, ili Rg i R9formiraju, zajedno sa bilo kojim atomom (atomima) za koje su spojeni, kondenzovan alifatičan ili aromatičan karbocikličan prsten sa 5 do 7 članova ili kondenzovan heterocikličan prsten sa 5 do 7 članova koji sadrži 1 do 3 heteroatoma odabrana između N, O i S; Rioi Rnsu nezavisno (Ci-C7)alkil, (C2-C7)alkenil, halo(Ci-C7)alkil, amino(Ci-C7)alkil, mono- ili di(Ci-C7)alkilamino(Ci-C7)alkil, (C6-Ci0)aril, -N(Ri6)2ili -ORn; R12i R15su nezavisno vodonik, (Ci-C7)alkil, (C2-C7)alkenil, halo(Ci-C7)alkil, amino(Ci-C7)alkil, mono- ili di(Ci-C7)alkilamino(Ci-C7)alkil, (C6-Cio)aril, -CORi«; Ro i Rh su nezavisno (Ci-C7)alkil ili (C2-C7)alkenil, halo(Ci-C7)alkil ili (C6-Cio)aril; Ri6i Rn su nezavisno vodonik, (Ci-C7)alkil, (C2-C7)alkenil, halo(Ci-C7)alkil , amino(Ci-C7)alkil ili (C6-Cio)aril; Ris je (Ci-C7)alkil, (C2-C7)alkenil, halo(Ci-C7)alkil ili (C6-Cio)aril; R19i R20su nezavisno vodonik, halogen, (Ci-C7)alkil ili (C2-C7)alkenil; i gde svaki aril ili ostatak prstena definisan gore može biti supstituisan; i njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je R4vodonik, a R3je metil.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, gde je X O.
4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3, gde je Rjmetil ili hidroksimetil, a R2je nitro ili cijano.
5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, gde su R5, Rć, R7, Rsi R9nezavisno vodonik, halogen, nitro, cijano, (Ci-C7)alkil, (Ci-C7)alkoksi , halo(Ci-C7)alkil, hidroksi(Ci-C7)alkil ili -NHCOR10, gde je R10(Ci-C7)alkil, halo(Ci-C7)alkil, hidroksi ili (d-C7)alkoksi.
6. Jedinjenje prema zahtevu 5, gde je bar jedan od R5, R^, R7, Rg i R9halogen.
7. Jedinjenje prema zahtevu 6, gde su bar dva od R5, R?, R7, Rg i R9odabrani iz grupe koju čine halogen, cijano i acetamido.
8. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I), zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
9. Postupak hormonske terapije, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapijski efektivne količine jedinjenja formule (I).
10. Postupak lečenja ili sprečavanja stanja zavisnih od androgenog receptora, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapijski efektivne količine jedinjenja formule (I).
11. Postupak prema zahtevu 9 ili 10, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapijski efektivne količine jedinjenja formule (I) oralno.
YU20050957A 2003-06-27 2004-06-24 Derivati propionamida koji se koriste kao modulatori androgenih receptora RS52816B (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48271303P 2003-06-27 2003-06-27
FI20030958A FI20030958A0 (fi) 2003-06-27 2003-06-27 Uusia yhdisteitä
PCT/FI2004/000387 WO2005000794A1 (en) 2003-06-27 2004-06-24 Propionamide derivatives useful as androgen receptor modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS20050957A true RS20050957A (sr) 2008-04-04
RS52816B RS52816B (sr) 2013-10-31

Family

ID=8566309

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU20050957A RS52816B (sr) 2003-06-27 2004-06-24 Derivati propionamida koji se koriste kao modulatori androgenih receptora

Country Status (21)

Country Link
US (1) US7390923B2 (sr)
EP (1) EP1641745B1 (sr)
JP (1) JP4809764B2 (sr)
AT (1) ATE464284T1 (sr)
AU (1) AU2004251900B2 (sr)
BR (1) BRPI0411939A (sr)
CA (1) CA2529464C (sr)
CL (1) CL2004001602A1 (sr)
DK (1) DK1641745T3 (sr)
EA (1) EA012430B1 (sr)
ES (1) ES2343251T3 (sr)
FI (1) FI20030958A0 (sr)
ME (1) ME00522B (sr)
NZ (1) NZ543974A (sr)
PL (1) PL1641745T3 (sr)
PT (1) PT1641745E (sr)
RS (1) RS52816B (sr)
SI (1) SI1641745T1 (sr)
TW (1) TWI336321B (sr)
UA (1) UA86027C2 (sr)
WO (1) WO2005000794A1 (sr)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7759520B2 (en) 1996-11-27 2010-07-20 University Of Tennessee Research Foundation Synthesis of selective androgen receptor modulators
US7205437B2 (en) * 1996-11-27 2007-04-17 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators
US20090264534A1 (en) * 1996-11-27 2009-10-22 Dalton James T Selective androgen receptor modulators
US7518013B2 (en) 2000-08-24 2009-04-14 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators
US8008348B2 (en) 2001-12-06 2011-08-30 University Of Tennessee Research Foundation Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators
US7919647B2 (en) 2000-08-24 2011-04-05 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7855229B2 (en) 2000-08-24 2010-12-21 University Of Tennessee Research Foundation Treating wasting disorders with selective androgen receptor modulators
US7622503B2 (en) 2000-08-24 2009-11-24 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7645898B2 (en) 2000-08-24 2010-01-12 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and method of use thereof
US8445534B2 (en) 2000-08-24 2013-05-21 University Of Tennessee Research Foundation Treating androgen decline in aging male (ADAM)-associated conditions with SARMs
ATE526959T1 (de) 2001-12-06 2011-10-15 Gtx Inc Behandlung von muskelschwund mit selektiven androgenrezeptormodulatoren
US8853266B2 (en) 2001-12-06 2014-10-07 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
CA2502209A1 (en) 2002-10-15 2004-04-29 University Of Tennessee Research Foundation Methylene-bridged selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US8309603B2 (en) 2004-06-07 2012-11-13 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
WO2005060647A2 (en) 2003-12-16 2005-07-07 Gtx, Inc. Prodrugs of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
CA2554696C (en) 2004-02-13 2009-06-30 Warner-Lambert Company Llc Androgen receptor modulators
EP1737813A1 (en) 2004-04-13 2007-01-03 Warner-Lambert Company LLC Androgen modulators
WO2005102990A1 (en) 2004-04-22 2005-11-03 Warner-Lambert Company Llc Androgen modulators
US9884038B2 (en) 2004-06-07 2018-02-06 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof
US9889110B2 (en) 2004-06-07 2018-02-13 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions
EP1753417B1 (en) * 2004-06-07 2012-04-04 University Of Tennessee Research Foundation A selective androgen receptor modulator and medical uses thereof
CA2570047C (en) 2004-07-08 2010-09-28 Warner-Lambert Company Llc 4-cycloalkoxy benzonitriles as androgen modulators
TW200724139A (en) 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators
US8501814B2 (en) * 2006-03-03 2013-08-06 Orion Corporation Selective androgen receptor modulators
US9730908B2 (en) 2006-08-24 2017-08-15 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US10010521B2 (en) 2006-08-24 2018-07-03 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US9844528B2 (en) 2006-08-24 2017-12-19 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US7968603B2 (en) 2007-09-11 2011-06-28 University Of Tennessee Research Foundation Solid forms of selective androgen receptor modulators
MX2010009162A (es) 2008-02-22 2010-12-21 Radius Health Inc Moduladores selectivos del receptor de androgeno.
US8268872B2 (en) 2008-02-22 2012-09-18 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
CA2788907A1 (en) 2010-02-04 2011-08-11 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
PT2568806T (pt) 2010-05-12 2016-08-05 Radius Health Inc Regimes terapêuticos
US8642632B2 (en) 2010-07-02 2014-02-04 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
ES2550319T3 (es) 2010-09-28 2015-11-06 Radius Health, Inc Moduladores selectivos del receptor de andrógenos
FR2982261B1 (fr) 2011-11-04 2014-06-13 Galderma Res & Dev Nouveaux amides, et leur utilisation pharmaceutique ou cosmetique
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
HUE052574T2 (hu) 2012-07-13 2021-05-28 Oncternal Therapeutics Inc Eljárás mellrákok kezelésére szelektív ösztrogén receptor modulátorral (SARM)
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
RS67458B1 (sr) 2014-03-28 2025-12-31 Univ Duke Lečenje kancera dojke pozitivnog na receptor estrogena upotrebom selektivnih modulatora receptora estrogena
US9421264B2 (en) 2014-03-28 2016-08-23 Duke University Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
AU2015331756A1 (en) * 2014-10-16 2017-05-04 Gtx, Inc. Methods of treating urological disorders using SARMs
US10865184B2 (en) 2015-04-21 2020-12-15 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10654809B2 (en) 2016-06-10 2020-05-19 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US9834507B2 (en) * 2015-04-21 2017-12-05 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
KR20170138536A (ko) 2015-04-21 2017-12-15 지티엑스, 인코포레이티드 선택적 안드로겐 수용체 분해제(sard) 리간드 및 이의 사용 방법
US10093613B2 (en) 2015-04-21 2018-10-09 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
JP6786520B2 (ja) 2015-04-21 2020-11-18 ジーティーエックス・インコーポレイテッド 選択的アンドロゲン受容体分解剤（ｓａｒｄ）リガンド及びその使用方法
US10806720B2 (en) 2015-04-21 2020-10-20 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10017471B2 (en) 2015-04-21 2018-07-10 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10441570B2 (en) 2015-04-21 2019-10-15 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) Ligands and methods of use thereof
US10035763B2 (en) 2015-04-21 2018-07-31 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
TWI726969B (zh) 2016-01-11 2021-05-11 比利時商健生藥品公司 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物
US11230523B2 (en) 2016-06-10 2022-01-25 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
RS63311B1 (sr) 2016-06-22 2022-07-29 Ellipses Pharma Ltd Ar+ metode lečenja raka dojke
KR102881465B1 (ko) 2017-01-05 2025-11-04 래디어스 파마슈티컬스, 인코포레이티드 Rad1901-2hcl의 다형 형태
CN112423844B (zh) 2018-07-04 2024-08-13 雷迪厄斯制药公司 Rad1901-2hcl的多晶型形式
WO2020051344A1 (en) 2018-09-05 2020-03-12 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (sard) ligands and methods of use thereof
WO2020051260A1 (en) * 2018-09-05 2020-03-12 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (sard) ligands and methods of use thereof
WO2020073017A1 (en) * 2018-10-05 2020-04-09 University Of Tennesse Research Foundation Selective androgen receptor degrader (sard) ligands and methods of use thereof
JOP20210218A1 (ar) 2019-02-12 2023-01-30 Radius Pharmaceuticals Inc عمليات ومركبات

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE28864T1 (de) * 1982-07-23 1987-08-15 Ici Plc Amide-derivate.
US6995284B2 (en) * 2000-08-24 2006-02-07 The University Of Tennessee Research Foundation Synthesis of selective androgen receptor modulators
US6838484B2 (en) * 2000-08-24 2005-01-04 University Of Tennessee Research Foundation Formulations comprising selective androgen receptor modulators
CA2420279C (en) * 2000-08-24 2011-07-19 The University Of Tennessee Research Corporation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7026500B2 (en) * 2000-08-24 2006-04-11 University Of Tennessee Research Foundation Halogenated selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
ATE526959T1 (de) * 2001-12-06 2011-10-15 Gtx Inc Behandlung von muskelschwund mit selektiven androgenrezeptormodulatoren
GEP20074122B (en) * 2002-02-07 2007-06-11 Gtx Inc Treating benign prostate hyperplasia with selective androgen receptor modulators
MXPA04013001A (es) * 2002-06-17 2005-09-12 Univ Tennessee Res Foundation Moduladores del receptor de androgneo selectivo en fuente n y metodos de uso de los mismos.
WO2004034978A2 (en) * 2002-10-15 2004-04-29 Gtx, Inc. Treating obesity with selective androgen receptor modulators
WO2004035739A2 (en) * 2002-10-16 2004-04-29 Gtx, Inc. Treating androgen decline in aging male (adam)-associated conditions with sarms
US7968721B2 (en) * 2003-01-13 2011-06-28 University Of Tennessee Research Foundation Large-scale synthesis of selective androgen receptor modulators
EP1594490A4 (en) * 2003-01-22 2006-03-22 Gtx Inc TREATMENT OF WOMEN ANDROGEN DISEASE ASSOCIATED DISORDERS (ADIF) USING ANDROGENIC RECEPTOR MODULATORS (SARM)

Also Published As

Publication number Publication date
TWI336321B (en) 2011-01-21
RS52816B (sr) 2013-10-31
WO2005000794A1 (en) 2005-01-06
DK1641745T3 (da) 2010-07-26
JP2007520425A (ja) 2007-07-26
US7390923B2 (en) 2008-06-24
CA2529464A1 (en) 2005-01-06
EA200600110A1 (ru) 2006-06-30
SI1641745T1 (sl) 2010-07-30
UA86027C2 (ru) 2009-03-25
US20070123512A1 (en) 2007-05-31
ATE464284T1 (de) 2010-04-15
TW200505419A (en) 2005-02-16
AU2004251900B2 (en) 2009-10-22
AU2004251900A1 (en) 2005-01-06
FI20030958A0 (fi) 2003-06-27
ES2343251T3 (es) 2010-07-27
PT1641745E (pt) 2010-05-25
EP1641745A1 (en) 2006-04-05
CL2004001602A1 (es) 2005-05-20
NZ543974A (en) 2009-04-30
CA2529464C (en) 2012-01-03
ME00522B (me) 2011-10-10
JP4809764B2 (ja) 2011-11-09
BRPI0411939A (pt) 2006-08-15
PL1641745T3 (pl) 2010-09-30
EP1641745B1 (en) 2010-04-14
EA012430B1 (ru) 2009-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7390923B2 (en) Propionamide derivatives useful as androgen receptor modulators
EP3487836B1 (en) Histone acetyltransferase activators and compositions and uses thereof
US6891066B2 (en) N-(4-substituted phenyl)-anthranilic acid hydroxamate esters
US20050209320A1 (en) Anti-cancer compounds and methods of use thereof
AU666199B2 (en) N-substituted anilines
US7960419B2 (en) Substituted carboxamides
US8558028B2 (en) Compound capable of inhibiting 17-beta hydroxysteriod dehydrogenase
SK282394B6 (sk) Deriváty benzotiazolónu, spôsoby ich prípravy, medziprodukty na ich prípravu, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom
CN100462353C (zh) 用作雄激素受体调节剂的丙酰胺衍生物
US20030065174A1 (en) Novel phenylheteroalkylamine derivatives
EP3135669B1 (en) Oxazolidine-based compound and selective androgen receptor agonist comprising same
HK1093964A1 (zh) 用作雄激素受体调节剂的丙酰胺衍生物
HK1093964B (en) Propionamide derivatives useful as androgen receptor modulators
JP4427578B2 (ja) 新規ｍａｏ−ｂインヒビター
WO1997030019A1 (en) Aniline derivatives having antihyperglycemic activity
RU2172313C2 (ru) Соединения бензотиазолона, способы и промежуточные соединения для их получения, а также содержащие их фармацевтические композиции
TW200524849A (en) Hydroxyalkylamide derivatives
HK1099745A (en) Phenylethanolamine derivatives as beta-2 agonists