ES2344128T3 - Derivados de pirazina-2-carboxamida como moduladores de receptores cb2. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula general **(Ver fórmula)** en la que R1 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, cicloalquilo que está sin sustituir o sustituido por un resto elegido entre hidroxi, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior, cicloalquilalquilo inferior, heterociclilalquilo inferior, -CR5R6-COOR7 y -CR5R6-CONH2; R5 y R6 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior; R7 es alquilo inferior; R2 es hidrógeno; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 eslabones que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre; uno de R3 y R4 se elige entre el grupo formado por alquilamino inferior, di(alquilo inferior)amino, cicloalquilamino y halogenofenilo, o es un anillo heterocíclico elegido entre azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y azepanilo, dicho anillo heterocíclico está sin sustituir o sustituido por halógeno; y el otro de R3 y R4 es -OR8 o -NR9R10, en los que R8 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, fenilalquilo inferior, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido por un resto elegido entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno, heterociclilalquilo inferior, heteroarilalquilo inferior, alcoxialquilo inferior e hidroxialquilo inferior; R9es alquilo inferior y R10 es alquilo inferior o alcoxialquilo inferior; o bien en el caso de que uno de R3 y R4 sea halogenofenilo, R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar también un anillo heterocíclico elegido entre pirrolidinilo y piperidinilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde los términos "alquilo inferior", "cicloalquilo inferior" solo o en combinación con otros grupos se refieren a "alquilo C1-7", "cicloalquilo C3-7", "heterociclilo" se refiere a un anillo saturado o parcialmente insaturado que puede comprender, uno, dos o tres átomos elegidos entre N, O y/o S, "heteroarilo" se refiere a un anillo de 5 o 6 miembros aromático, que puede comprender uno, dos o tres átomos elegidos entre N, O y/o S.
Description
Derivados de
pirazina-2-carboxamida como
moduladores de receptores CB_{2}.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de pirazina-2-carboxamida,
a su obtención, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a
su utilización como medicamentos. Los compuestos activos de la
presente invención son útiles para el tratamiento de enfermedades
asociadas con la modulación de receptores de CB_{2}.
La presente invención se refiere en particular a
compuestos de la fórmula general
en la
que
- R^{1}
- se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, cicloalquilo que está sin sustituir o sustituido por un resto elegido entre hidroxi, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior,
- \quad
- cicloalquilalquilo inferior, heterociclilalquilo inferior, -CR^{5}R^{6}-COOR^{7} y -CR^{5}R^{6}-CONH_{2};
R^{5} y R^{6} con independencia
entre sí son hidrógeno o alquilo
inferior;
- R^{7}
- es alquilo inferior;
- R^{2}
- es hidrógeno;
o R^{1} y R^{2} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo
heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 eslabones que contiene opcionalmente
otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y
azufre;
uno de R^{3} y R^{4} se elige
entre el grupo formado por alquilamino inferior, di(alquilo
inferior)amino, cicloalquilamino y halogenofenilo, o es un
anillo heterocíclico elegido entre azetidinilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y azepanilo, dicho anillo
heterocíclico está sin sustituir o sustituido por halógeno;
y
el otro de R^{3} y R^{4} es
-OR^{8} o -NR^{9}R^{10}, en los
que
- R^{8}
- se elige entre el grupo formado por
- \quad
- alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior,
- \quad
- fenilalquilo inferior, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido por un resto elegido entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno,
- \quad
- heterociclilalquilo inferior, heteroarilalquilo inferior, alcoxialquilo inferior e hidroxialquilo inferior;
- R^{9}
- es alquilo inferior y
- R^{10}
- es alquilo inferior o alcoxialquilo inferior; o bien en el caso de que uno de R^{3} y R^{4} sea halogenofenilo, R^{9} y R^{10} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar también un anillo heterocíclico elegido entre pirrolidinilo y piperidinilo;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos de la fórmula I de la presente
invención son moduladores del receptor de CB_{2}.
Se han aislados dos subtipos diferentes de
receptores de canabinoides (CB_{1} y CB_{2}), pero ambos
pertenecen al supergrupo de receptores asociados a la proteína G.
Se han descrito también formas empalmadas alternativas de CB_{1},
CB_{1}A y CB_{1}B, pero estas se expresan solamente en niveles
bajos en los tejidos ensayados (D. Shire, C. Carrillon, M. Kaghad,
B. Calandra, M. Rinaldi-Carmona, G. Le Fur, D.
Caput, P. Ferrara, J. Biol. Chem. 270 (8),
3726-31, 1995; E. Ryberg, H.K. Vu, N. Larsson, T.
Groblewski, S. Hjorth, T. Elebring, S. Sjögren, P.J. Greasley, FEBS
Lett. 579, 259-264, 2005). El receptor
CB_{1} está ubicado principalmente en el cerebro y, en menor
grado, en diversos órganos periféricos, mientras que el receptor
CB_{2} está distribuido predominantemente en la periferia,
ubicándose primariamente en el bazo y en las células del sistema
inmune (S. Munro, K.L. Thomas, M. Abu-Shaar, Nature
365, 61-61, 1993). Por lo tanto y con el fin
de evitar efectos secundarios es deseable disponer de un compuesto
selectivo del CB_{2}.
El
\Delta^{9}-tetrahidrocanabinol
(\Delta^{9}-THC) es el principal compuesto
psicoactivo del cáñamo de la India (Indian hemp) (Y. Gaoni, R.
Mechoulam, J. Am. Chem. Soc. 86, 1646, 1964), el Cannabis
sativa (marihuana) y tiene usos medicinales (R. Mechoulam
(coord.), "Cannabinoids as therapeutic Agents", pp.
1-20, 1986, CRC Press). El
\Delta^{9}-THC es un agonista no selectivo del
receptor CB_{1}/_{2} y en EE.UU. se comercializa como
dronabinol (Marinol®) para aliviar la émesis inducida por la
quimioterapia contra el cáncer (CIE) y la pérdida reversible de
peso corporal que experimentan los pacientes de SIDA por la
estimulación del apetito. En G.B. se emplea la nabolinona
(LY-109514, Cesamet®), un análogo sintético del
\Delta^{9}-THC, para aliviar la CIE (R.G.
Pertwee, Pharmaceut. Sci. 3 (11), 539-545,
1997; E.M. Williamson, F.J. Evans, Drugs 60 (6),
1303-1314, 2000).
Después de la clonación de los receptores de
CB_{1} (1990) y de CB_{2} (1993), se han identificado y
caracterizado dos endocanabinoides: la
2-araquidonoiletanolamida (=
anan-damida) y la
2-araquidonoilglicerina (2-AG).
Posteriormente se han publicado estudios notables que demuestran
las propiedades antiinflamatorias de los canabinoides, tales como
el \Delta^{9}-THC o los metabolitos de THC.
Se considera que los agonistas/ligandos
selectivos del receptor de CB_{2} son útiles para el tratamiento
de trastornos inflamatorios, por ejemplo la artritis reumatoide, el
asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, al tiempo que
carecen de los efectos psicotrópicos asociados a un agonismo con el
receptor de CB_{1} (J. Hynes, K. Leftheris, Bioorganic &
Medicinal Chemistry Letters 12, 2399-2402,
2002).
Es, pues, un objeto de esta invención
proporcionar agonistas/ligandos inversos selectivos que actúen
directamente sobre el CB_{2}. Tales agonistas/ligandos son útiles
en terapia médica, en particular para el tratamiento y/o prevención
de enfermedades asociadas con la modulación de receptores de
CB_{2}.
A menos que se indique lo contrario se
establecen las definiciones siguientes para ilustrar y describir el
significado y el alcance de los diversos términos empleados en esta
invención.
En la descripción, el término "inferior" se
utiliza para indicar un grupo que contiene de uno a siete átomos de
carbono, con preferencia de uno a cuatro.
El término "alquilo", solo o en combinación
con otros grupos, significa un resto hidrocarburo alifático saturado
monovalente, de cadena lineal o ramificada, de uno a veinte átomos
de carbono, con preferencia de uno a dieciséis átomos de carbono,
con preferencia especial de uno a diez átomos de carbono.
El término "alquilo inferior" o "alquilo
C_{1-7}", solo o en combinación con otros
grupos, significa un resto alquilo monovalente, de cadena lineal o
ramificada, de uno a siete átomos de carbono, con preferencia de
uno a cuatro átomos de carbono. Este término se ejemplifica con
restos del tipo metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, s-butilo,
isobutilo, t-butilo, n-pentilo,
3-metilbutilo, n-hexilo,
2-etilbutilo y similares.
El término "alcoxi" indica el grupo
R'-O-, en el que R' es alquilo. El término "alcoxi
inferior" o "alcoxi C_{1-7}" significa el
grupo R'-O-, en el que R' es alquilo inferior. Son
ejemplos de grupos alcoxi inferior el metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi, butoxi, isobutoxi y hexiloxi, siendo especialmente
preferido el metoxi.
El término "alcoxialquilo inferior" o
"(alcoxi C_{1-7})-alquilo
C_{1-7}" indica un grupo alquilo inferior ya
definido antes, que está sustituido una o varias veces por un grupo
alcoxi inferior, ya definido antes. Son ejemplos de grupos
alcoxialquilo inferior el
-CH_{2}-O-CH_{3},
-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{3},
-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{3}
y los grupos específicamente nombrados en esta descripción. Con
mayor preferencia, el alcoxi-alquilo inferior es el
metoxietilo.
El término "hidroxialquilo inferior" o
"hidroxi-alquilo C_{1-7}"
indica grupos alquilo inferior ya definidos antes, en los que por
lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior
se ha sustituido por un grupo hidroxi. Son preferidos los grupos
hidroxialquilo C_{3-7}. Son ejemplos de grupos
hidroxialquilo inferior el
1-hidroximetil-3-metil-butilo,
2-hidroxibutilo,
3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo
y los grupos ejemplificados específicamente en esta
descripción.
El término "halógeno" indica flúor, cloro,
bromo o yodo. Los grupos "halógeno" preferidos son flúor y
cloro.
El término "halogenoalquilo inferior" o
"halógeno-alquilo C_{1-7}"
indica grupos alquilo inferior que están sustituidos una o varias
veces por halógeno, con preferencia por flúor o cloro, con mayor
preferencia por flúor. Son ejemplos de grupos halogenoalquilo el
-CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}Cl, -CH_{2}CF_{3},
-CH(CF_{3})_{2},
-CF_{2}-CF_{3} y los grupos ejemplificados
específicamente en esta descripción. Es especialmente preferido el
2,2,2-trifluoretilo.
El término "cicloalquilo" o "cicloalquilo
C_{3-7}" significa un resto carbocíclico
monovalente de tres a siete átomos de carbono, con preferencia de
tres a cinco. Este término se ejemplifica además con resto del tipo
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo,
siendo especialmente preferido el ciclopropilo.
El término "cicloalquilalquilo inferior" o
"(cicloalquil C_{3-7})-alquilo
C_{1-7}" indica un grupo alquilo inferior ya
definido antes, que se ha sustituido una o varias veces por un grupo
cicloalquilo ya definido antes. Son ejemplos de grupos
cicloalquilalquilo inferior el
-CH_{2}-ciclopropilo,
-CH_{2}-CH_{2}-ciclopropilo,
-CH_{2}-ciclopentilo y los grupos ejemplificados
específicamente en esta descripción.
El término "halogenofenilo" indica un grupo
fenilo que está sustituido por uno, dos o tres átomos de halógeno,
ya definidos antes. El "halogenofenilo" preferido es un resto
fenilo que está sustituido por un átomo de halógeno. Los ejemplos
de restos halogenofenilo son el 4-fluorfenilo,
4-clorofenilo, 3-clorofenilo y los
restos ilustrados específicamente en esta descripción.
El término "heterociclilo" indica un anillo
saturado o parcialmente insaturado, que puede contener uno, dos o
tres átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos
de anillos heterociclilo incluyen al aziridinilo, azetidinilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiridilo, azepinilo,
piperazinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo,
oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo,
isotiazolidinilo, tiadiazolilidinilo, dihidrofurilo,
tetrahidrofurilo, oxiranilo, oxetanilo, dihidropiranilo,
tetrahidropiranilo, y tiomorfolinilo. Los grupos heterociclilo
preferidos son el azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, tetrahidrofurilo y el
tetrahidropiranilo.
El término "heterociclilalquilo inferior" o
"heterociclil-alquilo
C_{1-7}" significa grupos alquilo inferior ya
definidos antes, que está sustituido por un grupo heterociclilo ya
definido antes. Los grupos heterociclilalquilo inferior son el
-CH_{2}-tetrahidrofurilo,
-CH_{2}-tetrahidropiranilo y los restos que se
ilustran en esta descripción.
El término "heteroarilo" significa un
anillo aromático de 5 ó 6 eslabones que puede tener uno, dos o tres
átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre. Son ejemplos de
grupos heteroarilo el furilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo,
piridazinilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo,
oxatriazolilo, tetrazolilo, pentazolilo o pirrolilo. El grupo
heteroarilo puede estar opcionalmente mono- o disustituido por
alquilo inferior. El término "heteroarilo" incluye además
restos aromáticos bicíclicos que tienen 9 ó 10 átomos en el anillo y
de 1 a 3 heteroátomos, por ejemplo el benzofuranilo,
benzotiazolilo, indolilo, benzoxazolilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo y benzotienilo.
Los grupos heteroarilo preferidos son el isoxazolilo, piridilo,
pirimidinilo, imidazolilo, triazolilo y tiazolilo, dichos grupos
pueden estar opcionalmente mono- o disustituidos por alquilo
inferior. Son restos heteroarilo especialmente preferidos el
piridilo, pirimidinilo y tiazolilo, dichos grupos pueden estar
opcionalmente mono- o disustituidos con independencia por alquilo
inferior o halógeno. Son especialmente preferidos el
piridin-2-ilo y el
pirimidin-2-ilo.
El término "heteroarilalquilo inferior" o
"heteroaril-alquilo C_{1-8}"
significa grupos alquilo inferior ya definidos antes, en los que
por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo
inferior se ha reemplazado por un grupo heteroarilo ya definido
anteriormente.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" abarca las sales de los compuestos de la fórmula I
con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo con ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido
acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido
p-toluenosulfónico y similares, que no son tóxicas
para los organismos vivos. Las sales preferidas resultantes de la
reacción con ácidos son los formiatos, maleatos, citratos,
clorhidratos, bromhidratos y sales del ácido metanosulfónico,
siendo especialmente preferidos los clorhidratos.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos de la fórmula general
en la
que
- R^{1}
- se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, cicloalquilo que está sin sustituir o sustituido por un resto elegido entre hidroxi, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior,
- \quad
- cicloalquilalquilo inferior, heterociclilalquilo inferior, -CR^{5}R^{6}-COOR^{7} y -CR^{5}R^{6}-CONH_{2};
R^{5} y R^{6} con independencia
entre sí son hidrógeno o alquilo
inferior;
- R^{7}
- es alquilo inferior;
- R^{2}
- es hidrógeno;
o R^{1} y R^{2} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo
heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 eslabones que contiene opcionalmente
otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y
azufre;
uno de R^{3} y R^{4} se elige
entre el grupo formado por alquilamino inferior, di(alquilo
inferior)amino, cicloalquilamino y halogenofenilo, o es un
anillo heterocíclico elegido entre azetidinilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y azepanilo, dicho anillo
heterocíclico está sin sustituir o sustituido por halógeno;
y
el otro de R^{3} y R^{4} es -OR^{8} o
-NR^{9}R^{10}, en los que
- R^{8}
- se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, fenilalquilo inferior, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido por un resto elegido entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno,
- \quad
- heterociclilalquilo inferior, heteroarilalquilo inferior, alcoxialquilo inferior, e hidroxialquilo inferior;
- R^{9}
- es alquilo inferior y
- R^{10}
- es alquilo inferior o alcoxialquilo inferior; o
en el caso de que uno de R^{3} y
R^{4} sea halogenofenilo, R^{9} y R^{10} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos pueden formar también un anillo
heterocíclico elegido entre pirrolidinilo y
piperidinilo;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere con preferencia
a compuestos de la fórmula I que se ajustan a la fórmula
en la
que
- R^{1}
- se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, cicloalquilo que está sin sustituir o sustituido por un resto elegido entre hidroxi, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior,
- \quad
- cicloalquilalquilo inferior, heterociclilalquilo inferior, -CR^{5}R^{6}-COOR^{7} y -CR^{5}R^{6}-CONH_{2};
R^{5} y R^{6} con independencia
entre sí son hidrógeno o alquilo
inferior;
- R^{7}
- es alquilo inferior;
- R^{2}
- es hidrógeno;
o R^{1} y R^{2} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo
heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 eslabones que contiene opcionalmente
otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y
azufre;
uno de R^{3} y R^{4} se elige
entre el grupo formado por alquilamino inferior, di(alquilo
inferior)amino y cicloalquilamino o es un anillo
heterocíclico elegido entre azetidinilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y azepanilo, dicho anillo
heterocíclico está sin sustituir o sustituido por halógeno;
y
el otro de R^{3} y R^{4} es -OR^{8}, en el
que
- R^{8}
- se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, fenilalquilo inferior, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido por un resto elegido entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno,
- \quad
- heterociclilalquilo inferior, heteroarilalquilo inferior, alcoxialquilo inferior, e hidroxialquilo inferior;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Son preferidos los compuestos de la fórmula I ya
definida antes, en la que R^{1} se elige entre el grupo formado
por alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, heterociclilalquilo
inferior, -CR^{5}R^{6}-COOR^{7} y
-CR^{5}R^{6}-CONH_{2}, R^{5} y R^{6} con
independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior, R^{7} es
alquilo inferior y R^{2} es hidrógeno; o en la que R^{1} y
R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman
un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 eslabones que contiene
opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y
azufre.
Son también preferidos los compuestos de la
fórmula I, en la que R^{1} se elige entre el grupo formado por
alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, heterociclilalquilo
inferior, -CR^{5}R^{6}-COOR^{7} y
-CR^{5}R^{6}-CONH_{2}, R^{5} y R^{6} con
independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior, R^{7} es
alquilo inferior y R^{2} es hidrógeno.
Son especialmente preferidos los compuestos de
la fórmula I de la presente invención, en la que R^{1} es
hidroxialquilo inferior o
-CR^{5}R^{6}-COOR^{7}, R^{5} y R^{6} con
independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior, R^{7} es
alquilo inferior y R^{2} es hidrógeno.
Son más preferidos los compuestos de la fórmula
I, en la que R^{1} es hidroxialquilo inferior, siendo
especialmente preferidos los compuestos, en los que R^{1} es
1-hidroximetil-3-metilbutilo.
Son también más preferidos los compuestos de la
fórmula I, en la que R^{1} es
-CR^{5}R^{6}-COOR^{7}, R^{5} y R^{6} con
independencia entre sí son alquilo inferior, R^{7} es alquilo
inferior y R^{2} es hidrógeno, siendo especialmente preferidos
los compuestos, en los que R^{1} es
2-etil-butirato de metilo.
Son preferidos además los compuestos de la
fórmula I de la presente invención, en la que R^{1} y R^{2}
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo
heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 eslabones que contiene opcionalmente
otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
Son también preferidos los compuestos de la
fórmula I de la invención, en la que R^{1} es cicloalquilo que
está sin sustituir o sustituido por un resto elegido entre hidroxi,
alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior.
Son también preferidos los compuestos de la
fórmula I de la presente invención, en la que R^{4} se elige
entre el grupo formado por alquilamino inferior, di(alquilo
inferior)amino y cicloalquilamino o es un anillo
heterocíclico elegido entre azetidinilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y azepanilo, dicho anillo
heterocíclico está sin sustituir o sustituido por halógeno; y
R^{3} es -OR^{8}, en el que R^{8} se elige entre el grupo
formado por alquilo inferior, halogenoalquilo inferior,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, fenilalquilo inferior,
dicho fenilo está sin sustituir o sustituido por un resto elegido
entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno,
heterociclilalquilo inferior, heteroarilalquilo inferior,
alcoxialquilo inferior, e hidroxialquilo inferior.
Otro grupo de compuestos preferidos de la
fórmula I de la invención son aquellos, en los que R^{3} se elige
entre el grupo formado por alquilamino inferior, di(alquilo
inferior)amino y cicloalquilamino o es un anillo
heterocíclico elegido entre azetidinilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y azepanilo, dicho anillo
heterocíclico está sin sustituir o sustituido por halógeno; y
R^{4} es -OR^{8}, en el que R^{8} se elige entre el grupo
formado por alquilo inferior, halogenoalquilo inferior,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, fenilalquilo inferior,
dicho fenilo está sin sustituir o sustituido por un resto elegido
entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno,
heterociclilalquilo inferior, heteroarilalquilo inferior,
alcoxialquilo inferior e hidroxialquilo inferior.
Con mayor preferencia, los compuestos de la
fórmula I de la invención son aquellos, en los que uno de R^{3} y
R^{4} es un anillo heterocíclico elegido entre azetidinilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y
azepanilo, dicho anillo heterocíclico está sin sustituir o
sustituido por halógeno.
Son preferidos además los compuestos de la
fórmula I de la invención, en la que uno de R^{3} y R^{4} es
halogenofenilo. Con mayor preferencia, los compuestos de la fórmula
I de la presente invención son aquellos, en los que R^{3} es
halogenofenilo, siendo especialmente preferidos los compuestos, en
los que R^{3} se elige entre el grupo formado por
4-fluorfenilo, 4-clorofenilo y
3-clorofenilo.
Otros compuestos preferidos de la fórmula I de
la invención son aquellos, en los que uno de R^{3} y R^{4} es
-OR^{8}, en el que R^{8} se elige entre el grupo formado por
alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo inferior, fenilalquilo inferior, dicho fenilo
está sin sustituir o sustituido por un resto elegido entre alquilo
inferior, alcoxi inferior y halógeno, heteroarilalquilo inferior y
alcoxialquilo inferior.
Son preferidos además los compuestos de la
fórmula I de la invención, en la que uno de R^{3} y R^{4} es
-OR^{8}, en el que R^{8} se elige entre el grupo formado por
cicloalquilalquilo inferior, fenilalquilo inferior, dicho fenilo
está sin sustituir o sustituido por un resto elegido entre alquilo
inferior, alcoxi inferior y halógeno, y heteroarilalquilo inferior,
en el que heteroarilo es piridilo o pirimidinilo.
Son también preferidos los compuestos de la
fórmula I de la invención, en la que uno de R^{3} y R^{4} es
-OR^{8}, en el que R^{8} es halogenoalquilo inferior o
alcoxialquilo inferior.
\newpage
Los compuestos preferidos de la fórmula general
I son los compuestos siguientes:
(3-metil-butil)-amida
del ácido
6-ciclobutilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
(6-ciclopentilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazin-2-il)-piperidin-1-il-metanona,
ciclohexilamida del ácido
6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
(3-metil-butil)-amida
del ácido
6-ciclopentilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amida
del ácido
6-ciclopentilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
6-ciclopentilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-benciloxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-ciclopropilmetoxi-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-propoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-butoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-(4-fluor-benciloxi)-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-(2-metoxi-etoxi)-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
2-etil-2-{[5-pirrolidin-1-il-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-pirazina-2-carbonil]-amino}-pentanoato
de metilo,
(S)-2-[(6-ciclobutilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carbonil)-amino]-propionato
de metilo,
(R)-2-[(6-ciclobutilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carbonil)-amino]-propionato
de metilo,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-ciclobutilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
(S)-2-[(6-ciclopentilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carbonil)-amino]-propionato
de metilo,
(R)-2-[(6-ciclopentilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carbonil)-amino]-propionato
de metilo,
(S)-4-metil-2-{[6-(piridin-2-ilmetoxi)-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carbonil]-amino}-pentanoato
de metilo,
(S)-4-metil-2-{[6-(pirimidin-2-ilmetoxi)-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carbonil]-amino}-pentanoato
de metilo,
2-etil-2-[(6-isopropoxi-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carbonil)-amino]-butirato
de metilo,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-(2,2-dimetil-propoxi)-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-(2-metoxi-etoxi)-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
(S)-2-{[6-(2-metoxi-etoxi)-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoato
de metilo,
2-etil-2-{[5-morfolin-4-il-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-pirazina-2-carbonil]-amino}-butirato
de metilo,
(S)-4-metil-2-{[5-morfolin-4-il-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-pirazina-2-carbonil]-amino}-pentanoato
de metilo,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-(2,2-dimetil-propoxi)-5-morfolin-4-il-pirazina-2-carboxílico,
2-etil-2-{[6-(2-metoxi-etoxi)-5-morfolin-4-il-pirazina-2-carbonil]-amino}-butirato
de metilo,
2-{[5-ciclohexilamino-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-pirazina-2-carbonil]-amino}-2-etil-butirato
de metilo,
2-{[5-ciclohexilamino-6-(2,2-dimetil-propoxi)-pirazina-2-carbonil]-amino}-2-etil-butirato
de metilo,
2-{[5-ciclohexilamino-6-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carbonil]-amino}-2-etil-butirato
de metilo,
2-{[5-butilamino-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-pirazina-2-carbonil]-amino}-2-etil-butirato
de metilo,
2-{[5-butilamino-6-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carbonil]-amino}-2-etil-butirato
de metilo,
2-[(5-dietilamino-6-isopropoxi-pirazina-2-carbonil)-amino]-2-etil-butirato
de metilo,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
5-dietilamino-6-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico,
(S)-2-{[5-dietilamino-6-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoato
de metilo,
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida
del ácido
5-dietilamino-6-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico,
2-{[5-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-6-(2,2-dimetil-propoxi)-pirazina-2-carbonil]-amino}-2-etil-butirato
de metilo,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-ciclopentilmetoxi-5-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-pirazina-2-carboxílico,
(S)-2-{[6-ciclopentilmetoxi-5-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-pirazina-2-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoato
de metilo,
2-{[5-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-6-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carbonil]-amino}-2-etil-butirato
de metilo,
2-etil-2-{[6-piperidin-1-il-5-(2,2,2-trifluor-etoxi)-pirazina-2-carbonil]-amino}-butirato
de metilo,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
5-ciclopropilmetoxi-6-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
2-{[6-(4-fluor-fenil)-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carbonil]-amino}-2-metil-propionato
de metilo,
2-{[6-(4-cloro-fenil)-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carbonil]-amino}-2-metil-propionato
de metilo,
(R)-2-{[6-(4-cloro-fenil)-5-(2,2,2-trifluor-etoxi)-pirazina-2-carbonil]-amino}-3-metil-butirato
de metilo,
(R)-2-{[6-(3-cloro-fenil)-5-(2,2,2-trifluor-etoxi)-pirazina-2-carbonil]-amino}-3-metil-butirato
de metilo,
(R)-2-{[6-(3-cloro-fenil)-5-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carbonil]-amino}-3-metil-butirato
de metilo,
2-{[5-ciclopropilmetoxi-6-(4-fluor-fenil)-pirazina-2-carbonil]-amino}-2-metil-propionato
de metilo,
2-{[6-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carbonil]-amino}-2-metil-propionato
de metilo,
y todas sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Son especialmente preferidos los compuestos
elegidos entre el grupo formado por:
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-ciclopropilmetoxi-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-(4-fluor-benciloxi)-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
2-etil-2-{[5-pirrolidin-1-il-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-pirazina-2-carbonil]-amino}-pentanoato
de metilo,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-ciclobutilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
(R)-2-[(6-ciclopentilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carbonil)-amino]-propionato
de metilo,
2-{[6-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carbonil]-amino}-2-metil-propionato
de metilo,
y todas sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
La presente invención se refiere también a un
proceso de obtención de los compuestos de la fórmula I ya definida
antes, dicho proceso consiste en:
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
en la que R^{3} y R^{4} tienen
los significados definidos anteriormente, con una amina de la
fórmula
IIIH-NR^{1}R^{2}
en la que R^{1} y R^{2} tienen
los significados definidos anteriormente, con la intervención de un
agente de
adición,
en condiciones básicas,
y, si se desea, convertir el compuesto
resultante de la fórmula I en una sal farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Los agentes de adición para la reacción de los
compuestos de la fórmula II con aminas de la fórmula III son por
ejemplo el hexafluorfosfato de
(benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidino-fosfonio
(PyBOP), el N,N'-carbonildiimidazol (CDI), la
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), el clorhidrato
de la
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDCI), el hexafluorfosfato de
1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3-óxido
(HATU), el
1-hidroxi-1,2,3-benzotriazol
(HOBT) o el tetrafluorborato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(TBTU). El agente de adición preferido es el PyBOP. Las bases
idóneas incluyen a la trietilamina y la diisopropiletilamina (base
de Huenig).
Con mayor detalle, los compuestos de la fórmula
I pueden obtenerse por los métodos que se describen a continuación,
por métodos descritos en los ejemplos o por métodos similares. Las
condiciones apropiadas de reacción para los pasos individuales ya
son conocidas de los expertos en química orgánica. Los materiales de
partida son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse
por los métodos que se describen a continuación o en los ejemplos o
por métodos ya conocidos de química orgánica.
Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I
pueden obtenerse con arreglo al esquema 1 a partir del compuesto A
por sustitución nucleófila regioselectiva de un átomo de bromo con
un nucleófilo adecuado, en este caso un alcóxido, para obtener un
compuesto intermedio AB. Tal reacción puede llevarse a cabo con
ventaja obteniendo el alcóxido en un disolvente inerte, por ejemplo
THF, en presencia de una base, por ejemplo hidruro sódico y
añadiendo el compuesto A para que reaccione por ejemplo a una
temperatura comprendida entre 0ºC y el punto de ebullición del
disolvente.
Los compuestos de la fórmula general AB pueden
transformarse en compuestos de la fórmula general AC por reacción
con compuestos de la fórmula general XA, la abreviatura Lg significa
un grupo saliente idóneo, por ejemplo un átomo de halógeno o un
grupo de mesilato y Q significa una cadena carbonada que consta de 2
a 3 unidades metileno o una cadena que contiene una unidad
metileno, un átomo de oxígeno y otra unidad metileno. De modo
ventajoso, esta reacción se lleva a cabo en presencia de una base
idónea, por ejemplo hidruro sódico, en un disolvente inerte, por
ejemplo la DMF, a una temperatura comprendida entre 0ºC y 80ºC.
\newpage
Esquema
1
La transformación de un compuesto de la fórmula
AC en un compuesto de la fórmula AD puede efectuarse con la
inserción de monóxido de carbono catalizada con paladio en el enlace
aril-bromo, en un disolvente que contenga un
alcohol, por ejemplo el metanol, con una presión de monóxido de
carbono que se sitúa por ejemplo entre 1 bar y 200 bar y a una
temperatura que se sitúa por ejemplo entre 20ºC y 150ºC.
La saponificación de los compuestos de la
fórmula AD en compuestos de la fórmula AE puede efectuarse en
presencia de una base idónea, por ejemplo un hidróxido metálico,
con preferencia el hidróxido sódico, en un disolvente apropiado,
por ejemplo el tetrahidrofurano o mezclas del mismo con agua o
metanol, a una temperatura comprendida entre 0ºC y 100ºC, con
preferencia a 20ºC.
Al reacción de los compuestos de la fórmula
general AE con aminas para obtener compuestos de la fórmula general
I puede realizarse por métodos aplicados para la formación de
enlaces peptídicos. En un aspecto particular de la presente
invención, los compuestos de la fórmula general AE se activan con un
reactivo de adición, por ejemplo el PyBOP (hexafluorfosfato de
benzotriazol-1-iloxi)tri-pirrolidino-fosfonio),
y se hacen reaccionar con aminas en un disolvente inerte, por
ejemplo la DMF, en presencia de una base idónea, por ejemplo la
trietilamina o la base de Huenig.
Pueden obtenerse los compuestos, en los que
R^{3} es un anillo heterocíclico elegido entre azetidinilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y azepanilo
y R^{4} es -OR^{8}, de una manera similar, pero partiendo del
compuesto A':
El orden de la reacción no se limita al descrito
en el esquema 1, sino que, como alternativa, puede efectuarse con
arreglo al orden descrito en el esquema 2.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Esquema
2
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse
con arreglo al esquema 2 partiendo del compuesto B, que puede
conseguirse partiendo de compuestos que son productos comerciales,
por bromación con Br_{2} y un ácido de Lewis.
Por cloración del compuesto B por ejemplo con
POCl_{3}, permite obtener los compuestos BA.
En una serie de reacciones realizadas en un solo
reactor o bien en una serie de reacciones individuales realizadas
por separados pueden obtenerse los compuestos BB por sustitución
nucleófila de BA con alcoholes y posterior sustitución nucleófila
con aminas, que se concluye con una saponificación, por ejemplo con
KOH. Invirtiendo la adición de los reactivos pueden obtenerse
pirazinas isómeras.
La adición de los compuestos de la fórmula
general BB con aminas para obtener compuestos de la fórmula general
I puede efectuarse por métodos aplicados para la formación de
enlaces peptídicos. En un aspecto particular de la invención se
activan los compuestos de la fórmula general BB con un agente de
adición, por ejemplo el TBTU y se hacen reaccionar con aminas en un
disolvente inerte, por ejemplo la DMF, en presencia de bases
idóneas, como son la trietilamina o la base de Huenig.
Como alternativa, la serie de reacciones puede
efectuarse con arreglo al orden descrito en el esquema 3.
Esquema
3
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse
con arreglo al esquema 3 partiendo del compuesto C (X = OSO_{2}Me)
que puede conseguirse a partir de materiales de partida que son
productos comerciales por mesilación con cloruro de
metanosulfonilo. El correspondiente derivado de
cloro-pirazina C (X = Cl) es un producto
comercial.
Por sustitución nucleófila de los compuestos C
con aminas o alcoholes permite obtener los compuestos de la fórmula
CA.
En una serie de reacciones en un solo reactor o
en una serie de reacciones individuales realizadas por separado se
pueden obtener los compuestos CB por bromación de compuestos CA y
posterior sustitución nucleófila con alcoholes o aminas y que se
finaliza con la saponificación, por ejemplo con KOH.
La adición de los compuestos de la fórmula
general CB con aminas para obtener los compuestos de la fórmula
general I puede efectuarse aplicando métodos destinados a la
formación de enlaces peptídicos. En un aspecto concreto de la
invención se activan los compuestos de la fórmula general CB con un
reactivo de adición, por ejemplo el TBTU y se realiza la adición de
las aminas en un disolvente inerte, por ejemplo la DMF, en presencia
de bases idóneas, como son la trietilamina o la base de Huenig.
Pueden obtenerse los compuestos de la fórmula I,
en la que R^{3} o R^{4} es un resto halogenofenilo con arreglo
al esquema 4 partiendo del compuesto A por reacción con un ácido
aril-borónico para obtener el compuesto intermedio
AB, a título ilustrativo, pero en modo alguno restrictivo, con el
ácido 4-fluorfenilborónico; el ácido
4-clororofenilborónico o el ácido
3-clorofenilborónico, en un disolvente apropiado
como es el 1,2-dimetoxietano, en presencia de un
catalizador adecuado, por ejemplo el
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) y una base
idónea, por ejemplo el carbonato sódico, a una temperatura
comprendida por ejemplo entre 0ºC y 120ºC; este método se conoce
habitualmente como la reacción de Suzuki.
La transformación de un compuesto de la fórmula
AB en un compuesto de la fórmula DC puede efectuarse por inserción
catalizada con paladio del monóxido de carbono en el enlace
aril-bromo, en un disolvente que contenga un
alcohol, por ejemplo metanol, con una presión de monóxido de
carbono que se sitúa por ejemplo entre 1 bar y 200 bar y una
temperatura comprendida por ejemplo entre 20ºC y 150ºC.
Los compuestos de la fórmula DC pueden
convertirse en compuestos de la fórmula DD por reacción con
una fuente de nitrito, con preferencia el nitrito de isoamilo, en
presencia de una fuente de bromuro, por ejemplo un bromuro metálico
o un disolvente que contenga bromo, por ejemplo el dibromometano y
un agente activador, por ejemplo el ácido bromhídrico o el
trimetilbromosilano, a una temperatura comprendida entre -20ºC y
80ºC, por ejemplo a temperatura ambiente.
Los compuestos de la fórmula general DD
pueden hacerse reaccionar con una amplia gama de alcoholes y aminas
en disolventes apropiados, por ejemplo la dimetilformamida o
sulfóxido de dimetilo, en presencia de una base apropiada, con
preferencia con un exceso de la amina propiamente dicha o una base
del tipo amina terciaria, por ejemplo la trietilamina, la base de
Huenig o la N,N,N',N'-tetrametilguanidina, en el
caso de reacción con aminas o en el caso de reacción con alcoholes,
en presencia de bases idóneas, como son los hidruros metálicos, con
preferencia el hidruro sódico o los carbonatos metálicos, por
ejemplo el carbonato de cesio, para obtener los compuestos de la
fórmula general DE.
La saponificación de los compuestos de la
fórmula DE en compuestos de la fórmula DF puede
efectuarse en presencia de una base idónea, como son los hidróxidos
metálicos, con preferencia el hidróxido de litio, en un disolvente
apropiado del tipo tetrahidrofurano o mezclas del mismo con agua, a
una temperatura comprendida entre 0ºC y 100ºC, con preferencia a
20ºC.
La reacción de compuestos de la fórmula general
DF con aminas para obtener los compuestos de la fórmula general I
puede efectuarse por métodos aplicados para la formación de enlaces
peptídicos. En un aspecto particular de la invención se activan los
compuestos de la fórmula general DF con cloruro de oxalilo y se
hacen reaccionar con aminas en un disolvente inerte, por ejemplo el
diclorometano, en presencia de una base idónea, por ejemplo la
trietilamina o la base de Huenig.
Esquema
4
La invención se refiere además a compuestos de
la fórmula I ya definida antes, cuando se obtienen con arreglo a un
proceso ya definido antes.
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Algunos compuestos de la fórmula I pueden tener
centros asimétricos y ser, por tanto, capaces de existir en más de
una forma estereoisomérica. La invención se refiere, pues, también a
los compuestos en forma isomérica sustancialmente pura en uno o más
centros asimétricos así como a las mezclas de los mismos, incluidas
las mezclas racémicas. Tales isómeros pueden obtenerse por síntesis
asimétrica, por ejemplo empleando compuestos intermedios quirales,
y sus mezclas pueden resolverse por métodos convencionales, p.ej.,
la cromatografía (cromatografía a través de un adsorbente quiral o
empleando un eluyente quiral) o empleando un agente
solubilizante.
Se puede apreciar que los compuestos de la
fórmula general I de esta invención pueden derivatizarse en sus
grupos funcionales para obtener derivados que son capaces de
convertirse de nuevo "in vivo" en el compuesto
original.
Tal como se ha descrito antes, los compuestos de
la fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden
utilizarse como medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis
de enfermedades asociadas con la modulación de los receptores del
CB_{2}.
La invención se refiere, pues, también a
composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto ya definido
antes y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere además a compuestos ya
definidos antes para el uso como sustancias terapéuticamente
activas, en particular sustancias terapéuticamente activas
destinadas al tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades
asociadas con la modulación de receptores del CB_{2}.
En otra forma de ejecución, la invención se
refiere a un método para el tratamiento y/o la profilaxis de
enfermedades asociadas con la modulación de receptores del
CB_{2}, dicho método consiste en administrar un compuesto ya
definido antes a un ser humano o a un animal.
La invención se refiere además al uso de
compuestos definidos antes para el tratamiento y/o la profilaxis de
enfermedades asociadas con la modulación de receptores del
CB_{2}.
La invención se refiere además al uso de
compuestos definidos antes para la fabricación de medicamentos
destinados al tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades
asociadas con la modulación de receptores del CB_{2}. Tales
medicamentos contienen un compuesto definido antes.
En este contexto, la expresión "enfermedades
asociadas con la modulación de receptores de CB_{2}" significa
enfermedades que pueden tratarse y/o prevenirse con la modulación de
los receptores del CB_{2}. Tales enfermedades abarcan, pero no se
limitan a: la náusea, los vómitos, la esclerosis múltiple, la
artritis reumatoide, la alergia, el asma, la enfermedad de
Alzheimer, la psoriasis, la diarrea, la obesidad, la depresión, la
enfermedad de Huntington, los trastornos cardiovasculares, la
enfermedad cerebrovascular, los trastornos psiquiátricos, la
enfermedad del intestino inflamatorio, la aterosclerosis, el dolor
neuropático, el dolor inflamatorio, el glaucoma, la hepatitis, las
enfermedades autoinmunes, la osteoporosis, el prurito, la psoriasis,
la epilepsia, las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas
(COPD), la esclerosis lateral amiotrófica y la hipertensión. Los
moduladores del receptor del CB_{2} pueden utilizarse como
ansiolíticos, analgésicos, inmunomoduladores, fármacos oncolíticos,
analgésicos no opiáceos, fármacos anti-psicóticos,
fármacos antidepresivos, inmunosupresores y neurológicos o para el
tratamiento del rechazo del trasplante.
En otro aspecto preferido, la expresión
'enfermedades asociadas con la modulación de los receptores del
CB_{2}' indica la prevención y/o el tratamiento de trastornos
relacionados con la inflamación, por ejemplo la artritis, la
enfermedad del intestino inflamatorio, la alergia, la aterosclerosis
o los trastornos cardiovasculares, siendo preferida en especial la
artritis.
La demostración de la actividad biológica de los
compuestos de la presente invención puede efectuarse mediante
ensayos "in vitro", "ex vivo" e "in
vivo", que son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo,
para demostrar la eficacia de un agente farmacéutico para el
tratamiento de trastornos inflamatorios, como la son artritis, la
enfermedad del intestino inflamatorio, la alergia o las enfermedades
cardiovasculares, puede realizarse el ensayo siguiente.
Se realizan los siguientes ensayos con el fin de
determinar la actividad de los compuestos de la fórmula I:
La afinidad de los compuestos de la invención
con los receptores del canabinoide CB_{2} se determina realizando
preparaciones de membrana de células de riñón embrionario humano
(HEK), en las que se transfecta de modo transitorio el receptor
humano del canabinoide CB_{2} empleando un sistema de virus del
bosque de Semliki en combinación con un radioligando del tipo
[3H]-CP-55,940. Después de la
incubación de una preparación de la membrana celular con el ligando
[3H], con o sin adición de compuestos de la invención, se efectúa la
separación del ligando fijado y del ligando libre por filtración a
través de filtros de fibra de vidrio. Se mide la radiactividad del
filtro por recuento de centelleo líquido.
Se determina la afinidad de los compuestos de la
invención con los receptores del canabinoide CB_{1} empleando
preparaciones de membrana de células de riñón embrionario humano
(HEK), en las que se transfecta de modo transitorio el receptor
humano del canabinoide CB_{1} empleando el sistema de virus del
bosque de Semliki en combinación con un radioligando del tipo
[3H]-CP-55,940. Después de la
incubación de una preparación de la membrana celular con el ligando
[3H], con o sin adición de compuestos de la invención, se efectúa la
separación del ligando fijado y del ligando libre por filtración a
través de filtros de fibra de vidrio. Se mide la radiactividad del
filtro por recuento de centelleo líquido.
La actividad antagonista del canabinoide
CB_{2} que tienen los compuestos de la invención se determina
mediante estudios funcionales, empleando células CHO en las que se
expresan de manera estable los receptores humanos del canabinoide
CB_{2}. La expresión estable del receptor humano del canabinoide
en sistemas celulares fue descrita por primera vez por S. Munro,
K.L. Thomas, M. Abu-Shaar, Nature 365,
61-65, 1993, (con respecto a CB_{2}). Se estimula
la adenilil-ciclasa empleando la forscolina y se
mide cuantificando la cantidad de AMP cíclico acumulado. La
activación concomitante de receptores del CB_{2} por agonistas de
receptores de CB_{2} puede atenuarse mediante la acumulación de
cAMP inducida por forscolina de una manera dependiente de la
concentración.
La actividad agonista de receptor del
canabinoide CB_{2} que tienen los compuestos de la fórmula I de la
invención se determina también mediante ensayos de fijación de
GTP\gammaS empleando preparaciones de membrana de células HEK en
las que el receptor humano del canabinoide CB_{2} se transfecta de
modo transitorio empleando un sistema de virus del bosque de
Semliki en combinación con [35S]-GTP\gammaS.
Después de la incubación de las membranas celulares transfectadas
con [35S]-GTP\gammaS y GDP, con o sin adición de
compuestos de la invención, se efectúa la separación del ligando
fijado y del ligando libre por filtración a través de filtros de
fibra de vidrio. Se mide la radiactividad retenida en el filtro por
recuento de centelleo líquido.
Los compuestos de la fórmula I poseen una
excelente afinidad con el receptor del CB_{2}. Los compuestos de
la presente invención o sus sales farmacéuticamente aceptables son
selectivos de los receptores del CB_{2} y muestran afinidades
inferiores a K_{i} = 0,5 \muM, con preferencia inferiores a 200
nM, con mayor preferencia comprendidas entre 1 nM y 100 nM.
Presentan una selectividad por lo menos 10 veces superior a la que
tienen frente al receptor de CB_{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En este estudio se emplean ratones macho NMRI o
C57/Bl6 que se adquieren a la empresa Research Consulting Company
Ltd. (RCC) de Füllinsdorf (Suiza). En este estudio se emplean
ratones que pesan 25-35 g. La temperatura ambiental
se sitúa aproximadamente en 20-21ºC y la humedad
relativa en 55-65%. Se mantiene un ciclo de 12
horas de luz-oscuridad en los recintos, realizándose
todos los ensayos en la fase de luz. Se concede a los animales un
acceso libre al pienso y al agua.
La actividad "in vivo" de los
compuestos de la fórmula I de la invención se evalúa a través de su
capacidad de influir en los parámetros inflamatorios en un modelo
de peritonitis aguda de los animales.
Se evalúan los efectos de los ligandos de
receptor de canabinoide en el desarrollo de la inflamación
peritoneal cuando se provoca en ratones tratados con caldo de
tioglicolato. Los ligandos selectivos del CB_{2} deberán ser
capaces de suprimir la inflamación peritoneal, lo cual indicaría un
mecanismo antiinflamatorio.
La inyección intraperitoneal del tioglicolato
induce una inflamación aséptica aguda. Como consecuencia de ello
migran a la cavidad peritoneal los neutrófilos, monocitos y
linfocitos. El recuento diferencial del número de leucocitos en el
peritoneo se determina cuantitativamente y se emplea como indicativo
de la progresión de la reacción inflamatoria.
Los ratones reciben una inyección
intraperitoneal de 1 ml de caldo de tioglicolato Brewers al 4%
(Difco Laboratories, Detroit, MI). De cuatro a 72 horas después de
la inyección del tioglicolato se sacrifican los ratones y se lava
la cavidad peritoneal con PBS. Después de centrifugar y diluir se
analiza el líquido de lavado empleando un sistema automático de
recuento celular para determinar el número exacto de neutrófilos,
monocitos y linfocitos que intervienen. Se analiza además el
líquido de lavado para determinar el contenido/cambio de citoquinas
inflamatorias. Se constata que los agentes selectivos del CB_{2}
inhiben la migración de los macrófagos, la producción de citoquinas
inflamatorias (IL-12, TNFa) y aumentan la producción
de la IL-10 inflamatoria (S.R. Smith, G. Denhardt,
C. Terminelli, European Journal of Pharmacology 432,
107-119, 2001).
Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales
farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden
utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparaciones
farmacéuticas para la administración enteral, parenteral o tópica.
Estas preparaciones pueden administrarse, por ejemplo, por vía
peroral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas,
cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o
suspensiones; por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios; por
vía parenteral, p.ej. en forma de soluciones o suspensiones
inyectables o de soluciones para infusión; o por vía tópica, p.ej.
en forma de ungüentos, cremas o aceites. Es preferida la
administración oral.
La producción de las preparaciones farmacéuticas
puede efectuarse de una manera que resulta familiar a cualquier
experto en la materia, mediante la incorporación de los compuestos
de la fórmula I descritos y/o de sus sales farmacéuticamente
aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias
terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica
junto con materiales vehículo idóneos, sólidos o líquidos, inertes,
no tóxicos y terapéuticamente compatibles, y, si se desea, los
adyuvantes farmacéuticos ordinarios.
Los materiales vehículo idóneos no son solamente
los materiales vehículo inorgánicos, sino también los materiales
vehículo orgánicos. Por ejemplo, la lactosa, almidón de maíz o
derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales pueden
utilizarse como materiales vehículo para las tabletas, tabletas
recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los materiales
vehículo idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por
ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas y los
polioles semisólidos y líquidos (sin embargo, en función de la
naturaleza del principio activo es posible que no sea necesario el
uso de vehículos en el caso de las cápsulas de gelatina blanda).
Los materiales vehículo idóneos para la producción de soluciones y
jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la sucrosa, el
azúcar invertido y similares. Los materiales vehículo idóneos para
las soluciones inyectables son, por ejemplo, el agua, los alcoholes,
los polioles, la glicerina y los aceites vegetales. Los materiales
vehículo idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites
naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas y los polioles
semilíquidos o líquidos. Los materiales vehículo idóneos para las
preparaciones tópicas son los glicéridos, los glicéridos
semisintéticos y sintéticos, los aceites hidrogenados, las ceras
líquidas, las parafinas líquidas, los alcoholes grasos líquidos, los
esteroles, los polietilenglicoles y los derivados de celulosa.
Se toman en consideración como adyuvantes
farmacéuticos los agentes estabilizantes, conservantes, humectantes
y emulsionantes ordinarios, los agentes que mejoran la consistencia,
los agentes que mejoran el sabor, las sales para variar la presión
osmótica, las sustancias tampón, los solubilizantes, los colorantes
y los agentes enmascarantes así como los antioxidantes.
La dosificación de los compuestos de la fórmula
I puede variar dentro de amplios límites, en función de la
enfermedad a controlar, de la edad y del estado de salud individual
del paciente y del modo de administración y deberá ajustarse,
obviamente, a los requisitos individuales de cada caso particular.
Para pacientes adultos se toma en consideración una dosis diaria
comprendida entre 1 y 1000 mg, en especial entre 1 y 100 mg. En
función de la gravedad de la enfermedad y del perfil farmacocinético
preciso de los compuestos, la dosis diaria podría administrarse
dividida en una o varias subdosis, p.ej. en 1-3
subdosis.
Las preparaciones farmacéuticas contienen de
forma conveniente 1-500 mg de un compuesto de la
fórmula I, con preferencia 1-100 mg.
Los siguientes ejemplos tienen por finalidad
ilustrar la presente invención con mayor detalle. Sin embargo, no
se pretende con ellos limitar en modo alguno el alcance de la
misma.
\vskip1.000000\baselineskip
LC = cromatografía HPLC en una columna de fase
inversa del tipo Atlantis C18 empleando una fase móvil de
agua/acetonitrilo (0,1% de ácido fórmico) combinada con
espectrómetro de masas Waters Micromass® ZQTM (fase móvil: A = ácido
fórmico (acuoso) al 0,1%; B = ácido fórmico (acetonitrilo) al 0,1%;
caudal = 1 ml/min; volumen inyectado = 3 ml; detector en 215 nm
(nominal); gradiente: tiempo/% de fase orgánica: 0 min/5%, 2,5
min/100%, 2,7 min/100%, 2,71 min/5%, 3,0 min/5%); Rt = tiempo de
retención; EM = espectrometría de masas; EI = impacto de electrones;
ISP = espray iónico, corresponde a ES = electrospray; los datos RMN
se indican en forma de partes por millón (\delta) con respecto al
patrón interno de tetrametilsilano y se refieren a la señal de
bloqueo del deuterio del disolvente de la muestra
(DMSO-d_{6} a menos que se indique lo contrario);
las constante de acoplamiento (J) se expresan en hertzios, p.f. =
punto de fusión; p.eb. = punto de ebullición; TBTU =
tetrafluorborato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N',N'-tetrametil-uronio;
DMF = dimetilformamida, dppf =
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno;
PyBOP = hexafluorfosfato de
benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidino-fosfonio.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade en porciones a 0ºC el hidruro sódico
(0,96 g, 23,7 mmoles) a una solución de ciclobutanometanol (2,2 ml,
23,7 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml), se agita la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se añade
una solución de
2-amino-3,5-dibromopirazina
(3,0 g, 11,9 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) y se calienta la
mezcla reaccionante a 50ºC durante 16 horas. Se enfría la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente y se le añade agua (2 ml), se
concentra la mezcla con vacío, obteniéndose un aceite marrón. Se
purifica el producto en bruto por cromatografía de columna flash
(100% de diclorometano), obteniéndose la
5-bromo-3-ciclobutilmetoxi-pirazin-2-ilamina
en forma de sólido amarillo pálido, 3,19 g (rendimiento = 100%). LC
a 215 nm; Rt = 2,11: 93%, m/z (ES^{+}): 259 (M+H).
En atmósfera de nitrógeno se añade en porciones
a temperatura ambiente el hidruro sódico (0,98 g, 25,6 mmoles) a
una solución de la
5-bromo-3-ciclobutilmetoxi-pirazin-2-ilamina
(3,1 g, 12,2 mmoles) en N,N-dimetilformamida (60
ml). Pasados 20 minutos se añade el
1-bromo-4-clorobutano
(1,5 ml, 13,4 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante durante 16
horas. Se vierte la mezcla reaccionante sobre hielo, se extrae con
acetato de etilo (50 ml) y se lava con agua (30 ml de x 2), se seca
la fase orgánica con MgSO_{4} y se concentra con vacío. Se
purifica el producto en bruto por cromatografía de columna flash
(acetato de etilo al 30% en heptano), obteniéndose la
5-bromo-3-ciclobutilmetoxi-2-pirrolidin-1-il-pirazina
en forma de sólido amarillo: 2,27 g (rendimiento = 60%). LC a 215
nm; Rt = 2,72: 100%, m/z (ES^{+}): 313 (M+H).
En una bomba de 50 ml de forrada con vidrio se
introducen la
5-bromo-3-ciclobutilmetoxi-2-pirrolidin-1-il-pirazina
(2,27 g, 7,3 mmoles), acetato de etilo (6 ml, desgasificado),
metanol (7 ml, desgasificado) y trietilamina (2,0 ml, 14,5 mmoles).
Se introduce en la bomba el PdCl_{2}dppf\cdotCH_{2}Cl_{2}
(0,29 g, 0,3 6 mmoles); se sella la bomba y se desgasifica con
vacío. Se purga la mezcla reaccionante con monóxido de carbono (X5),
después se presuriza a 5 bar y se calienta a 100ºC durante 1 hora.
Se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite y se lava con
metanol, después con acetato de etilo y se concentra el líquido
filtrado con vacío. Se disuelve el residuo en acetato de etilo (100
ml), se lava con agua (100 ml), se seca la fase orgánica con
MgSO_{4} y se concentra con vacío, obteniéndose el
6-ciclobutilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxilato
de metilo en forma de sólido anaranjado, 2,2g (rendimiento = 75%).
LC a 215 nm; Rt = 2,39: 75%, m/z (ES^{+}): 292 (M+H).
Se añade el hidróxido sódico 2M (10 ml) a una
solución del
6-ciclobutilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxilato
de metilo (2,2 g, 7,4 mmoles) en una mezcla (1:1) de metanol y
tetrahidrofurano (30 ml), se agita la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentra la mezcla
reaccionante con vacío y se disuelve el residuo en éter (30 ml), se
extrae con agua (50 ml), se lava la fase acuosa con éter (2 x 50 ml)
hasta que en la fase acuosa no quede más que producto. Se enfría la
fase acuosa a 0ºC y se acidifica con ácido clorhídrico concentrado,
hasta que se observa la formación de un precipitado. Se filtra el
precipitado y se seca con vacío, obteniéndose el ácido
6-ciclobutilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
en forma de sólido crema: 1,65 g (rendimiento = 80%); LC a 215 nm;
Rt = 1,98: 93%, m/z (ES^{+}): 278 (M+H).
Se añade una solución del PyBOP (156,1 mg, 0,3
mmoles) en N,N-dimetilformamida (0,5 ml) a una
solución del ácido
6-ciclobutilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
(62,7 mg, 0,2 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1
ml) y se deja la mezcla reaccionante en reposo durante 20 minutos.
Se añaden la 3-metil-butilamina
(34,9 mg, 0,4 mmoles) y la N-etildiisopropilamina
(103,4 mg, 0,8 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante durante 16
horas. Se elimina el disolvente con vacío y se purifica el producto
en bruto por HPLC preparativa, obteniéndose la
(3-metil-butil)-amida
del ácido
6-ciclobutilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
en forma de sólido: 35,8 mg (rendimiento = 52%); LC a 215 nm; Rt =
2,63: 100%, m/z (ES^{+}): 347 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 4,24 g (0,042 moles) de
ciclopentanometanol en 40 ml de DMSO se le añaden 1,74 g hidruro
sódico al 55% en aceite y se agita la mezcla a temperatura ambiente
durante 45 min. A la solución resultante se le añaden 5,06 g (0,020
moles) de la
2-amino-3,5-dibromopirazina
y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 20 h. A la
solución resultante se le añaden 1,0 g (0,011 moles) del
ciclopentanometanol y se agita la mezcla a temperatura ambiente
durante 20 h. Se reparte la mezcla reaccionante entre agua y acetato
de etilo. Se separan las fases y se lava la fase orgánica con agua
(3x) y salmuera, se seca con sulfato magnésico, se concentra y se
purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice con
heptano : acetato de etilo = de 9 : 1 a 3 : 1, obteniéndose 3,845 g
del compuesto epigrafiado en forma de cristales de color amarillo
anaranjado que funden a 78-79ºC.
A una solución de 0,544 g (0,0020 moles) de la
5-bromo-3-ciclopentilmetoxi-pirazin-2-ilamina
en 10 ml de dimetilformamida se le añaden 0,349 g (0,0080 moles) de
hidruro sódico al 55% en aceite y se agita la mezcla a temperatura
ambiente durante 20 min. A la suspensión resultante se le añaden
0,345 ml (0,0030 moles) de
1-bromo-2-clorobutano
y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se reparte
la mezcla reaccionante entre ácido cítrico acuoso del 10% y acetato
de etilo. Se separan las fases y se lava la fase orgánica con agua y
una solución acuosa de bicarbonato sódico al 10%, se seca con
sulfato sódico, se concentra y se purifica el residuo por
cromatografía a través de gel de sílice con heptano : acetato de
etilo = 9 : 1, obteniéndose 0,579 g (0,0018 moles) del compuesto
epigrafiado en forma de cristales amarillentos que funden a
54-55ºC.
A una solución de 0,563 g (0,0017 moles) de la
5-bromo-3-ciclopentilmetoxi-2-pirrolidin-1-il-pirazina
en 4 ml de metanol y 2 ml de acetato de etilo se le añaden 0,050 g
de PdCl_{2}\cdotdppf\cdotCH_{2}Cl_{2} y 0,48 ml (0,0035
moles) de trietilamina y se agita la mezcla a 110ºC con una presión
de monóxido de carbono de 70 bar durante 18 h en un autoclave. Se
separan los sólidos por filtración y se reparten las aguas madres
entre agua y acetato de etilo. Se separan las fases y se lava la
fase orgánica con agua (2x), se seca con sulfato sódico, se
concentra y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel
de sílice con diclorometano : acetato de etilo = 19 : 1,
obteniéndose 0,423 g del compuesto epigrafiado en forma de cristales
anaranjados ligeramente amarillos que funden a
69-70ºC.
A una solución de 0,423 g (0,0014 moles) del
6-ciclopentilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxilato
de metilo en 5,5 ml de tetrahidrofurano, 1,40 ml de metanol y 1,4
ml de agua se le añaden 2,8 ml de una solución 1M de hidróxido de
litio en agua y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4
h. Se reparte la mezcla reaccionante entre ácido cítrico acuoso del
10% y acetato de etilo. Se separan las fases y se lava la fase
orgánica con agua (2x) y salmuera, se seca con sulfato sódico y se
concentra, obteniéndose 0,396 g (0,0014 moles) del compuesto
epigrafiado en forma de cristales blancos que funden a
204-206ºC.
A una solución de 0,0874 g (0,0003 moles) del
ácido
6-ciclopentilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
en 1,0 ml de diclorometano se le añaden 0,047 g (0,00035 moles) de
la
1-cloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamina
y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 45 min. A la
solución resultante se le añaden 0,0683 g (0,0008 moles) de
piperidina y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h.
Se reparte la mezcla reaccionante entre ácido cítrico del 10% y
diclorometano. Se separan las fases y se lava la fase orgánica con
agua y salmuera, se seca con sulfato sódico, se concentra y se
purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice con
diclorometano : acetato de etilo = 1 : 1, obteniéndose 0,064 g
(0,00018 moles) del compuesto epigrafiado en forma de cristales
beige que funden a 61-62ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 1, empleando
2-amino-3,5-dibromopirazina,
ciclopropilmetanol,
1-bromo-4-clorobutano
y aminociclohexano como materiales de partida; rendimiento = 47,4
mg, 59%. LC a 215 nm; Rt = 2,46: 100%, m/z (ES^{+}): 345
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 1, empleando
2-amino-3,5-dibromopirazina,
ciclopropilmetanol,
1-bromo-4-clorobutano
y (S)-leucinol como materiales de partida;
rendimiento = 44,4 mg, 53%. LC a 215 nm; Rt = 2,72: 100%, m/z
(ES^{+}): 361 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 1, empleando
2-amino-3,5-dibromopirazina,
ciclopentilmetanol,
1-bromo-4-clorobutano
y 3-metil-butilamina como materiales
de partida; rendimiento = 51,8 mg, 57%. LC a 215 nm; Rt = 2,32:
100%, m/z (ES^{+}): 389 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 1, empleando
2-amino-3,5-dibromopirazina,
ciclopentilmetanol,
1-bromo-4-clorobutano
y 4-aminometiltetrahidropirano como materiales de
partida; rendimiento = 47,6 mg, 57%. LC a 215 nm; Rt = 2,16: 100%,
m/z (ES^{+}): 363 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 1, empleando
2-amino-3,5-dibromopirazina,
ciclopentilmetanol,
1-bromo-4-clorobutano
y (1R,2R)-2-aminociclohexanol como
materiales de partida; rendimiento = 55,1 mg, 61%. LC a 215 nm; Rt
= 2,31: 100%, m/z (ES^{+}): 389 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 1, empleando
2-amino-3,5-dibromopirazina,
alcohol bencílico,
1-bromo-4-clorobutano
y (S)-leucinol como materiales de partida;
rendimiento = 12,2 mg, 13%. LC a 215 nm; Rt = 2,27: 100%, m/z
(ES^{+}): 399 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita a temperatura ambiente durante 4 h una
mezcla de 3,34 g (22 mmoles) de
5-hidroxipirazina-2-carboxilato
de metilo (producto comercial), 2,73 g (24 mmoles) de cloruro de
metanosulfonilo y 3,29 g (33 mmoles) de NEt_{3} en 40 ml de DCM.
Se añaden agua y Na_{2}CO_{3}, se separa la fase orgánica y se
seca con MgSO_{4}. Por concentración se obtienen 3,7 g (73%) del
compuesto epigrafiado, que se utiliza sin más purificación.
RMN-H^{1} a 300 Mhz (DMSO): \delta = 9,06 (d, J
= 1,2 Hz, 1H, 3-H), 8,83 (d, J = 1,2 Hz, 1H,
6-H), d = 3,97 (s, 3H, OMe), 3,74 (s, 3H,
SO_{2}Me).
Se agita a temperatura ambiente durante 4 h una
mezcla de 1 g (4,3 mmoles) de
5-metanosulfoniloxi-pirazina-2-carboxilato
de metilo y 0,733 (8,6 mmoles) de piperidina. Por purificación
posterior a través de gel de sílice eluyendo con un gradiente
formado con DCM y metanol se obtiene después de la concentración de
las fracciones que contienen producto 0,625 g (66%) del compuesto
epigrafiado en forma de cristales ligeramente amarillos. m/z
(ES^{+}): 222,0 (M+H).
\newpage
Se agita a temperatura ambiente durante 16 h una
mezcla de 0,625 g (2,8 mmoles) del
5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxilato
de metilo, 1,12 g (7 mmoles) de Br_{2} y 0,142 g (0,48 mmoles) de
FeBr_{3} en 10 ml de CHCl_{3}. Se trata la mezcla con DCM y
agua, se separa la fase orgánica y se seca con MgSO_{4}. Después
de la concentración se obtienen 0,12 g (14%) del compuesto
epigrafiado en forma de cristales ligeramente amarillos, que se
emplean sin más purificación. m/z (ES^{+}): 299,9 (M+H).
Se agita durante un largo período de tiempo una
mezcla de 0,12 g (0,4 mmoles) del
6-bromo-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxilato
de metilo, 0,029 g (0,4 mmoles)de
ciclopropil-metanol y 0,018 g (0,41 mmoles) de NaH
(suspensión al 55% en aceite) en 2 ml de DMF. A continuación se
añaden 0,1 ml de KOH (solución acuosa 5N) y se calienta la mezcla a
45ºC durante 1 h. Después de la adición de ácido fórmico se somete
la mezcla a purificación por HPLC preparativa en fase inversa
eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo, agua y ácido
fórmico. Se reúnen las fracciones que contienen producto y se
concentran, obteniéndose 11 mg (10%) del compuesto epigrafiado; m/z
(ES+): 278,1 (M+H).
Se agita a temperatura ambiente durante 16 h una
mezcla de 11 mg (0,04 mmoles) del ácido
6-ciclopropilmetoxi-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
15,3 mg (0,048 mmoles) de TBTU, 15,3 mg (0,119 mmoles) de DIPEA y 7
mg (0,059 mmoles) de
(S)-2-amino-4-metil-pentan-1-ol
(producto comercial) en 1 ml de DMF. Se somete la mezcla a
purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un
gradiente formado por acetonitrilo, agua y NEt_{3}. Se reúnen las
fracciones que contienen producto y se concentran, obteniéndose
10,5 mg (70%) del compuesto epigrafiado; m/z (ES+): 377,5 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 16 h
una mezcla de 2 g (13 mmoles) del
5-hidroxipirazina-2-carboxilato
de metilo (producto comercial), 0,192 g (0,65 mmoles) de
FeBr_{3}, 0,7 ml (14 mmoles) de Br_{2} en 20 ml de CHCl_{3}.
Después de la evaporación de todos los componentes volátiles se
emplea el residuo sin más purificación en el paso siguiente.
Se mantiene en reflujo durante 3 h una mezcla de
6-bromo-5-hidroxi-pirazina-2-carboxilato
de metilo y 9,75 ml (10,7 mmoles) de POCl_{3} y a continuación se
le añaden 200 g de hielo. Se extrae la mezcla con DCM, se reúnen
las fases orgánicas, se secan con MgSO_{4} y se concentran a
sequedad, se purifica el residuo por cromatografía de columna a
través de gel de sílice eluyendo con un gradiente formado por
acetato de etilo y heptano. Se reúnen las fracciones que contienen
producto y se concentran a sequedad, obteniéndose 0,95 g (29%) del
compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo.
RMN-H^{1} a 300 MHz (DMSO): \delta = 9,00 (s,
1H, 3-H), d = 4,04 (s, 3H, OMe).
Se calienta a 60ºC durante 16 h una mezcla de
71,3 mg (0,28 mmoles) de
6-bromo-5-cloro-pirazina-2-carboxilato
de metilo, 182,4 mg (0,56 mmoles) de Cs_{2}CO_{3} y 17 mg
(0,286 mmoles) de propanol en 1 ml de DMF. A continuación se añaden
60 mg (0,84 mmoles) de pirrolidina y se calienta la mezcla a 100ºC
durante 16 h. Se añaden 0,2 ml de agua y 0,05 ml de KOH 5N y se
calientan a 60ºC durante 2 h. Se purifica la mezcla por HPLC
preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado por
acetonitrilo, agua y ácido fórmico. Se reúnen las fracciones que
contienen producto y se concentran, obteniéndose 12 mg (17%) del
compuesto epigrafiado; m/z (ES^{+}): 252,0 (M+H).
Se agita a temperatura ambiente durante 16 h una
mezcla de 6 mg (0,024 mmoles) del ácido
6-propoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
9,3 mg (0,029 mmoles) de TBTU, 9,3 mg (0,072 mmoles) de DIPEA y 4,2
mg (0,036 mmoles) de
(S)-2-amino-4-metil-pentan-1-ol
(producto comercial) en 1 ml de DMF. Después de la adición de ácido
fórmico se somete la mezcla a purificación por HPLC preparativa en
fase inversa eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo,
agua y ácido fórmico. Se reúnen las fracciones que contienen
producto y se concentran, obteniéndose 2 mg (24%) del compuesto
epigrafiado; m/z (ES+): 351,5 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis del ácido
6-propoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 10, paso c), se sintetiza el compuesto epigrafiado a
partir de
6-bromo-5-cloro-pirazina-2-carboxilato
de metilo, butanol (producto comercial), pirrolidina (producto
comercial) y posterior saponificación con KOH en un rendimiento del
8%; m/z (ES^{+}): 266,0 (M+H).
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis de la
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-propoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 10, paso d) se obtiene el compuesto epigrafiado a partir
del ácido
6-butoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
y
(S)-2-amino-4-metil-pentan-1-ol
(producto comercial); m/z (ES^{+}): 365,5 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis del ácido
6-propoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 10, paso c), se sintetiza el compuesto epigrafiado a
partir del
6-bromo-5-cloro-pirazina-2-carboxilato
de metilo,
(4-fluor-fenil)-metanol
(producto comercial), pirrolidina (producto comercial) y posterior
saponificación con KOH en un rendimiento del 13%; m/z (ES^{+}):
318,0 (M+H).
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis de la
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-propoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 10, paso d) se obtiene el compuesto epigrafiado a partir
del ácido
6-(4-fluor-benciloxi)-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
y
(S)-2-amino-4-metil-pentan-1-ol
(producto comercial); m/z (ES^{+}): 417,5 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis del ácido
6-propoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 10, paso c), se sintetiza el compuesto epigrafiado a
partir del
6-bromo-5-cloro-pirazina-2-carboxilato
de metilo, 2-metoxi-etanol
(producto comercial), pirrolidina (producto comercial) y posterior
saponificación con KOH en un rendimiento del 17%; m/z (ES^{+}):
268,0 (M+H).
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis de la
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-propoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 10, paso d) se obtiene el compuesto epigrafiado a partir
del ácido
6-(2-metoxi-etoxi)-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
y
(S)-2-amino-4-metil-pentan-1-ol
(producto comercial); m/z (ES^{+}): 367,3 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis del ácido
6-propoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 10, paso c), se sintetiza el compuesto epigrafiado a
partir del
6-bromo-5-cloro-pirazina-2-carboxilato
de metilo, 2,2,2-trifluor-etanol
(producto comercial), pirrolidina (producto comercial) y posterior
saponificación con KOH en un rendimiento del 41%; m/z (ES+): 292,0
(M+H).
\global\parskip0.930000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis de la
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-propoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 10, paso d) se obtiene el compuesto epigrafiado a partir
del ácido
5-pirrolidin-1-il-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-pirazina-2-carboxílico
y
2-amino-2-etil-butirato
de metilo (del modo descrito en European Journal of Medicinal
Chemistry 19, 261, 1984); m/z (ES^{+}): 419,3 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 1, empleando
2-amino-3,5-dibromopirazina,
ciclobutilmetanol,
1-bromo-4-clorobutano
y éster metílico de la (S)-alanina como materiales
de partida; rendimiento = 59,1 mg, 78%. LC a 215 nm; Rt = 2,33:
100%, m/z (ES^{+}): 377 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 1, empleando
2-amino-3,5-dibromopirazina,
ciclobutilmetanol,
1-bromo-4-clorobutano
y el éster metílico de la (R)-alanina como
materiales de partida; rendimiento = 51,5 mg, 68%. LC a 215 nm; Rt
= 2,43: 100%, m/z (ES^{+}): 377 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 1, empleando
2-amino-3,5-dibromopirazina,
ciclobutilmetanol,
1-bromo-4-clorobutano
y (S)-leucinol como materiales de partida;
rendimiento = 40,2 mg, 53%. LC a 215 nm; Rt = 2,31: 98%, m/z
(ES^{+}): 363 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 1, empleando
2-amino-3,5-dibromopirazina,
ciclopentilmetanol,
1-bromo-4-clorobutano
y el éster metílico de la (S)-alanina como
materiales de partida; rendimiento = 22,1 mg, 26%. LC a 215 nm; Rt
= 2,09: 100%, m/z (ES^{+}): 428 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 1, empleando
2-amino-3,5-dibromopirazina,
ciclobutilmetanol,
1-bromo-4-clorobutano
y el éster metílico de la (R)-alanina como
materiales de partida; rendimiento = 31,0 mg, 36%. LC a 215 nm; Rt
= 2,03: 100%, m/z (ES^{+}): 429 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 1, empleando
2-amino-3,5-dibromopirazina,
2-piridinametanol,
1-bromo-4-clorobutano
y el éster metílico de la (S)-leucina como
materiales de partida; rendimiento = 40,6 mg, 54%. LC a 215 nm; Rt
= 2,43: 100%, m/z (ES^{+}): 377 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 1, empleando
2-amino-3,5-dibromopirazina,
2-pirimidinametanol,
1-bromo-4-clorobutano
y el éster metílico de la (S)-leucina como
materiales de partida; rendimiento = 52,3 mg, 72%. LC a 215 nm; Rt
= 2,31: 100%, m/z (ES+): 363 (M+H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se calienta a 60ºC durante 16 h una mezcla de 2
g (9 mmoles) de
5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxilato
de metilo y 1,69 g (9,4 mmoles) de
N-bromosuccinimida en 30 ml de CHCl_{3}. Se
concentra la mezcla y se purifica por cromatografía de columna
flash a través de gel de sílice eluyendo con un gradiente formado
por acetato de etilo y heptano, obteniéndose después de la
evaporación de las fracciones que contienen producto 1,43 g (53%)
del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. m/z (ES^{+}):
300,2 (M+H).
Se calienta a 60ºC durante 16 h una mezcla de
0,212 g (0,707 mmoles) de
6-bromo-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxilato
de metilo, 0,006 g (0,778 mmoles) de isopropanol y 0,034g (0,778
mmoles) de NaH (dispersión al 55% en aceite) en 1,7 ml de dioxano.
Se añaden agua y KOH 5N y se calienta la mezcla a 50ºC durante 4 h.
Se añaden ácido fórmico y DMF y se somete la mezcla a purificación
por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente
formado por acetonitrilo, agua y ácido fórmico. Se reúnen las
fracciones que contienen producto y se concentran, obteniéndose
0,04 g (21%) del compuesto epigrafiado. m/z (ES+): 266,4 (M+H).
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis de la
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-propoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 10, paso d) se obtiene el compuesto epigrafiado a partir
del ácido
6-isopropoxi-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
y
2-amino-2-etil-butirato
de metilo (European Journal of Medicinal Chemistry 19, 261,
1984); m/z (ES^{+}): 393,3 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis del ácido
6-isopropoxi-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 22, paso b)) se sintetiza el compuesto epigrafiado a
partir de
6-bromo-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxilato
de metilo,
2,2-dimetil-propan-1-ol
y posterior saponificación con KOH en un rendimiento del 35%; m/z
(ES^{+}): 294,3 (M+H).
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis de la
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-propoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 10, paso d) se obtiene el compuesto epigrafiado a partir
del ácido
6-(2,2-dimetil-propoxi)-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
y
(S)-2-amino-4-metil-pentan-1-ol
(producto comercial); m/z (ES^{+}): 393,4 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis del ácido
6-isopropoxi-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 22, paso b)) se sintetiza el compuesto epigrafiado a
partir de
6-bromo-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxilato
de metilo, 2-metoxi-etanol
(producto comercial) y posterior saponificación con KOH en un
rendimiento del 66%; m/z (ES^{+}): 282,4 (M+H).
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis de la
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-propoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 10, paso d) se obtiene el compuesto epigrafiado a partir
del ácido
6-(2-metoxi-etoxi)-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
y
(S)-2-amino-4-metil-pentan-1-ol
(producto comercial); m/z (ES^{+}): 381,5 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis de la
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-propoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 10, paso d) se obtiene el compuesto epigrafiado a partir
del ácido
6-(2-metoxi-etoxi)-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
y éster metílico de la (S)-leucina (producto
comercial); m/z (ES^{+}): 409,3 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta a 45ºC durante 16 h una mezcla de
4,9 g (28 mmoles) del
5-cloro-pirazina-2-carboxilato
de metilo (producto comercial), 3,2 g (37 mmoles) de morfolina y
7,37 g (73 mmoles) de NEt_{3} en 50 ml de dioxano. Se le añaden
agua y una solución acuosa de NaCl y se extrae la mezcla con acetato
de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución
acuosa de NaCl, se secan con MgSO_{4}, se filtran y se concentran.
Se recristaliza el residuo en acetato de etilo, obteniéndose 5,65 g
(89%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. m/z
(ES^{+}): 224,3 (M+H).
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis del
6-bromo-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxilato
de metilo (ejemplo 22, paso a) se sintetiza el compuesto
epigrafiado a partir del
5-morfolin-4-il-pirazina-2-carboxilato
de metilo y NBS. m/z (ES^{+}): 302,1 (M+H).
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis del ácido
6-isopropoxi-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 22, paso b)) se sintetiza el compuesto epigrafiado a
partir de
6-bromo-5-morfolin-4-il-pirazina-2-carboxilato
de metilo, 2,2,2-trifluoretanol (producto
comercial) y posterior saponificación con KOH en un rendimiento del
58%; m/z (ES^{+}): 308,4 (M+H).
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis de la
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-propoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 10, paso d) se obtiene el compuesto epigrafiado a partir
del ácido
5-morfolin-4-il-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-pirazina-2-carboxílico
y
2-amino-2-etil-butirato
de metilo (European Journal of Medicinal Chemistry 19, 261,
1984); m/z (ES^{+}): 435,1 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis de la
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-propoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 10, paso d) se obtiene el compuesto epigrafiado a partir
del ácido
5-morfolin-4-il-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-pirazina-2-carboxílico
y éster metílico de la (S)-leucina (producto
comercial); m/z (ES^{+}): 435,3 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis del ácido
6-isopropoxi-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 22, paso b)) se sintetiza el compuesto epigrafiado a
partir de
6-bromo-5-morfolin-4-il-pirazina-2-carboxilato
de metilo,
2,2-dimetil-propan-1-ol
(producto comercial) y posterior saponificación con KOH en un
rendimiento del 31%; m/z (ES^{+}): 296,5 (M+H).
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis de la
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-propoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 10, paso d) se obtiene el compuesto epigrafiado a partir
del ácido
6-(2,2-dimetil-propoxi)-5-morfolin-4-il-pirazina-2-carboxílico
y (S)-leucinol (producto comercial); m/z
(ES^{+}): 395,3 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis del ácido
6-isopropoxi-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 22, paso b)) se sintetiza el compuesto epigrafiado a
partir de
6-bromo-5-morfolin-4-il-pirazina-2-carboxilato
de metilo, 2-metoxi-etanol
(producto comercial) y posterior saponificación con KOH en un
rendimiento del 73%; m/z (ES^{+}): 284,4 (M+H).
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis de la
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-propoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 10, paso d) se obtiene el compuesto epigrafiado a partir
del ácido
6-(2-metoxi-etoxi)-5-morfolin-4-il-pirazina-2-carboxílico
y
2-amino-2-etil-butirato
de metilo (European Journal of Medicinal Chemistry 19, 261,
1984); m/z (ES^{+}): 411,5 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis del
5-morfolin-4-il-pirazina-2-carboxilato
de metilo (ejemplo 26, paso a) se obtiene el compuesto epigrafiado
a partir del
5-cloro-pirazina-2-carboxilato
de metilo (producto comercial) y ciclohexilamina (producto
comercial); m/z (ES^{+}): 236,4 (M+H).
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis del
6-bromo-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxilato
de metilo (ejemplo 22, paso a) se sintetiza el compuesto
epigrafiado a partir de
5-ciclohexilamino-pirazina-2-carboxilato
de metilo y NBS. m/z (ES^{+}): 314,2 (M+H).
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis del ácido
6-isopropoxi-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 22, paso b)) se sintetiza el compuesto epigrafiado a
partir de
6-bromo-5-ciclohexilamino-pirazina-2-carboxilato
de metilo, 2,2,2-trifluoretanol (producto
comercial) y posterior saponificación con KOH en un rendimiento del
55%; m/z (ES^{+}): 320,4 (M+H).
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis de la
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-propoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 10, paso d) se obtiene el compuesto epigrafiado a partir
del ácido
5-ciclohexilamino-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-pirazina-2-carboxílico
y
2-amino-2-etil-butirato
de metilo (European Journal of Medicinal Chemistry 19, 261,
1984); m/z (ES^{+}): 447,5 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis del ácido
6-isopropoxi-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 22, paso b)) se sintetiza el compuesto epigrafiado a
partir de
6-bromo-5-ciclohexilamino-pirazina-2-carboxilato
de metilo,
2,2-dimetil-propan-1-ol
(producto comercial) y posterior saponificación con KOH en un
rendimiento del 5%; m/z (ES^{+}): 308,4 (M+H).
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis de la
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-propoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 10, paso d) se obtiene el compuesto epigrafiado a partir
del ácido
5-ciclohexilamino-6-(2,2-dimetil-propoxi)-pirazina-2-carboxílico
y
2-amino-2-etil-butirato
de metilo (European Journal of Medicinal Chemistry 19, 261,
1984); m/z (ES^{+}): 435,4 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis del ácido
6-isopropoxi-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 22, paso b)) se sintetiza el compuesto epigrafiado a
partir de
6-bromo-5-ciclohexilamino-pirazina-2-carboxilato
de metilo, 2-metoxi-etanol
(producto comercial) y posterior saponificación con KOH en un
rendimiento del 65%; m/z (ES^{+}): 296,4 (M+H).
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis de la
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-propoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 10, paso d) se obtiene el compuesto epigrafiado a partir
del ácido
5-ciclohexilamino-6-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico
y
2-amino-2-etil-butirato
de metilo (European Journal of Medicinal Chemistry 19, 261, 1984);
m/z (ES^{+}): 423,4 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis de
5-morfolin-4-il-pirazina-2-carboxilato
de metilo (ejemplo 26, paso a) se obtiene el compuesto epigrafiado
a partir del
5-cloro-pirazina-2-carboxilato
de metilo (producto comercial) y butilamina (producto comercial);
m/z (ES^{+}): 210,3 (M+H).
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis de
6-bromo-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxilato
de metilo (ejemplo 22, paso a) se sintetiza el compuesto
epigrafiado a partir de
5-butilamino-pirazina-2-carboxilato
de metilo y NBS. m/z (ES^{+}): 288,1 (M+H).
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis del ácido
6-isopropoxi-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 22, paso b) se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir
de
6-bromo-5-butilamino-pirazina-2-carboxilato
de metilo, 2,2,2-trifluoretanol (producto
comercial) y posterior saponificación con KOH en un rendimiento del
25%; m/z (ES^{+}): 294,3 (M+H).
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis de la
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-propoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 10, paso d) se obtiene el compuesto epigrafiado a partir
del ácido
5-butilamino-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-pirazina-2-carboxílico
y
2-amino-2-etil-butirato
de metilo (European Journal of Medicinal Chemistry 19, 261,
1984); m/z (ES^{+}): 421,1 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis del ácido
6-isopropoxi-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 22, paso b)) se sintetiza el compuesto epigrafiado a
partir de
6-bromo-5-butilamino-pirazina-2-carboxilato
de metilo, 2-metoxietanol (producto comercial) y
posterior saponificación con KOH en un rendimiento del 42%; m/z
(ES^{+}): 270,3 (M+H).
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis de la
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-propoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 10, paso d) se obtiene el compuesto epigrafiado a partir
del ácido
5-butilamino-6-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico
y
2-amino-2-etil-butirato
de metilo (European Journal of Medicinal Chemistry 19, 261,
1984); m/z (ES^{+}): 397,1 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis del
5-morfolin-4-il-pirazina-2-carboxilato
de metilo (ejemplo 26, paso a) se obtiene el compuesto epigrafiado
a partir del
5-cloro-pirazina-2-carboxilato
de metilo (producto comercial) y dietilamina (producto comercial);
m/z (ES^{+}): 210,3 (M+H).
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis del
6-bromo-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxilato
de metilo (ejemplo 22, paso a) se sintetiza el compuesto
epigrafiado a partir del
5-dietilamino-pirazina-2-carboxilato
de metilo y NBS. m/z (ES^{+}): 288,1 (M+H).
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis del ácido
6-isopropoxi-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 22, paso b) se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir
del
6-bromo-5-dietilamino-pirazina-2-carboxilato
de metilo, isopropanol (producto comercial) y posterior
saponificación con KOH en un rendimiento del 16%; m/z (ES^{+}):
254,4 (M+H).
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis de la
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-propoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 10, paso d) se obtiene el compuesto epigrafiado a partir
del ácido
5-dietilamino-6-isopropoxi-pirazina-2-carboxílico
y
2-amino-2-etil-butirato
de metilo (European Journal of Medicinal Chemistry 19, 261,
1984); m/z (ES^{+}): 381,2 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis del ácido
6-isopropoxi-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 22, paso b)) se sintetiza el compuesto epigrafiado a
partir del
6-bromo-5-dietilamino-pirazina-2-carboxilato
de metilo, 2-metoxi-etanol
(producto comercial) y posterior saponificación con KOH en un
rendimiento del 76%; m/z (ES^{+}): 270,5 (M+H).
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis de la
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-propoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 10, paso d) se obtiene el compuesto epigrafiado a partir
del ácido
5-dietilamino-6-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico
y (S)-leucinol (producto comercial); m/z
(ES^{+}): 369,2 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis de la
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-propoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 10, paso d) se obtiene el compuesto epigrafiado a partir
del ácido
5-dietilamino-6-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico
y éster metílico de la (S)-leucina (producto
comercial); m/z (ES^{+}): 397,1 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis de la
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-propoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 10, paso d) se obtiene el compuesto epigrafiado a partir
del ácido
5-dietilamino-6-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico
y amida de la L-leucina (producto comercial); m/z
(ES^{+}): 382,1 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis del
5-morfolin-4-il-pirazina-2-carboxilato
de metilo (ejemplo 26, paso a) se obtiene el compuesto epigrafiado
a partir del
5-cloro-pirazina-2-carboxilato
de metilo (producto comercial) y
4,4-difluor-piperidina (producto
comercial); m/z (ES+): 258,3 (M+H).
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis del
6-bromo-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxilato
de metilo (ejemplo 22, paso a) se sintetiza el compuesto
epigrafiado a partir de
5-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-pirazina-2-carboxilato
de metilo y NBS. m/z (ES^{+}): 336,2 (M+H).
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis del ácido
6-isopropoxi-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 22, paso b) se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir
de
6-bromo-5-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-pirazina-2-carboxilato
de metilo, 2,2-dimetil-propanol
(producto comercial) y posterior saponificación con KOH en un
rendimiento del 24%; m/z (ES^{+}): 330,3 (M+H).
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis de la
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-propoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 10, paso d) se obtiene el compuesto epigrafiado a partir
del ácido
5-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-6-(2,2-dimetil-propoxi)-pirazina-2-carboxílico
y
2-amino-2-etil-butirato
de metilo (European Journal of Medicinal Chemistry 19, 261,
1984); m/z (ES^{+}): 457,3 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis del ácido
6-isopropoxi-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 22, paso b) se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir
de
6-bromo-5-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-pirazina-2-carboxilato
de metilo, ciclopentilmetanol (producto comercial) y posterior
saponificación con KOH en un rendimiento del 40%; m/z (ES+): 342,1
(M+H).
\newpage
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis de la
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-propoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 10, paso d) se obtiene el compuesto epigrafiado a partir
del ácido
6-ciclopentilmetoxi-5-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-pirazina-2-carboxílico
y (S)-leucinol (producto comercial); m/z
(ES^{+}): 441,3 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis de la
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-propoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 10, paso d) se obtiene el compuesto epigrafiado a partir
del ácido
6-ciclopentilmetoxi-5-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-pirazina-2-carboxílico
y éster metílico de la (S)-leucina (producto
comercial); m/z (ES^{+}): 469,1 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis del ácido
6-isopropoxi-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 22, paso b) se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir
del
6-bromo-5-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-pirazina-2-carboxilato
de metilo, 2-metoxi-etanol
(producto comercial) y posterior saponificación con KOH en un
rendimiento del 61%; m/z (ES^{+}): 318,3 (M+H).
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis de la
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-propoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 10, paso d) se obtiene el compuesto epigrafiado a partir
del ácido
5-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-6-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico
y
2-amino-2-etil-butirato
de metilo (European Journal of Medicinal Chemistry 19, 261,
1984); m/z (ES^{+}): 445,1 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de una mezcla de 1 g (3,98 mmoles) del
ácido
6-bromo-5-cloro-pirazina-2-carboxílico
y 0,508 g (5,97 mmoles) de piperidina en 1 ml de DMF se obtienen
por filtración 0,61 g (60%) del compuesto epigrafiado en forma de
cristales ligeramente amarillos. m/z (ES^{+}): 256,4 (M+H).
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis del ácido
6-isopropoxi-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 22, paso b) se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir
del
5-cloro-6-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxilato
de metilo, 2,2,2-trifluor-etanol
(producto comercial) y posterior saponificación con KOH en un
rendimiento del 56%; m/z (ES^{+}): 306,3 (M+H).
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis de la
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-propoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 10, paso d) se obtiene el compuesto epigrafiado a partir
del ácido
6-piperidin-1-il-5-(2,2,2-trifluor-etoxi)-pirazina-2-carboxílico
y
2-amino-2-etil-butirato
de metilo (European Journal of Medicinal Chemistry 19, 261,
1984); m/z (ES^{+}): 433,5 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis del ácido
6-isopropoxi-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 22, paso b) se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir
de
5-cloro-6-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxilato
de metilo, ciclopropil-metanol (producto comercial)
y posterior saponificación con KOH en un rendimiento del 11%; m/z
(ES^{+}): 278,1 (M+H).
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis de la
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-propoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 10, paso d) se obtiene el compuesto epigrafiado a partir
del ácido
5-ciclopropilmetoxi-6-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
y (S)-leucinol (producto comercial); m/z
(ES^{+}): 377,4 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis del ácido
6-isopropoxi-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 22, paso b) se sintetiza el compuesto epigrafiado a partir
de
6-bromo-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxilato
de metilo,
(2-metoxi-etil)-metil-amina
y posterior saponificación con KOH. m/z (ES^{+}): 295,2 (M+H).
De modo similar al procedimiento descrito para
la síntesis de la
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-propoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
(ejemplo 10, paso d) se obtiene el compuesto epigrafiado a partir
del ácido
6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
y
(S)-2-amino-4-metil-pentan-1-ol
(producto comercial); m/z (ES^{+}): 394,3 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade en porciones a temperatura ambiente el
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,12 g, 0,97
mmoles, 0,05 eq.) a una solución de
2-amino-3,5-dibromopirazina
(5,01 g, 19,76 mmoles, 1,0 eq.) en 1,2-dimetoxietano
(100 ml) y se agita la mezcla reaccionante durante 0,5 horas. Se
añade en porciones una solución de carbonato sódico (5,30 g, 50,5
mmoles, 2,6 eq.) en agua (50 ml) a la mezcla resultante y después el
ácido 4-fluorfenilborónico (3,08 g, 21,9 mmoles,
1,1 eq.). Se calienta la mezcla a 100ºC durante 5 h. Se reparte la
solución amarilla resultante entre ácido cítrico acuoso del 10% (25
ml) y acetato de etilo (50 ml). Se lava la fase orgánica con una
solución acuosa de bicarbonato sódico al 10% (25 ml), salmuera (25
ml), se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacío. Se
purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice con
un gradiente de heptano a diclorometano, obteniéndose la
5-bromo-3-(4-fluor-fenil)-pirazin-2-ilamina
en forma de cristales blancos. Rendimiento = 3,22 g (60%).
HPLC-EM = 100%; 1,89 min (M+1 = 270,1).
A una solución de
5-bromo-3-(4-fluor-fenil)-pirazin-2-ilamina
(1,87 g, 6,97 mmoles, 1,0 eq.) en metanol (35 ml) se le añaden a
temperatura ambiente 15 ml de acetato de etilo. Se añade en
porciones el complejo 1:1 de cloruro de
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio
(II) con diclorometano (0,26 g, 0,32 mmoles, 0,05 eq.) a la mezcla
reaccionante, después se añade la trietilamina (1,95 ml, 13,5
mmoles, 2,0 eq.) y se calienta la solución con agitación a 110ºC
con una presión de monóxido de carbono de 70 bar durante 18 horas.
Se enfría, se elimina el monóxido de carbono, se concentra la
mezcla reaccionante con vacío y se purifica el residuo por
cromatografía a través de gel de sílice con heptano : acetato de
etilo (1:1), obteniéndose el
5-amino-6-(4-fluor-fenil)-pirazina-2-carboxilato
de metilo en forma de cristales blancos. Rendimiento = 1,26 g
(73%). RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO): \delta = 3,80
(3H, s), 7,11 (2H, ancha s), 7,33 (2H, t, J = 8,87 Hz),
7,67-7,70 (2H, m), 8,56 (1H, s).
HPLC-EM = 100%; 1,49 min (PM = 247; M+1 =
248,3).
A una suspensión de
5-amino-6-(4-fluor-fenil)-pirazina-2-carboxilato
de metilo (1,26 g, 5,10 mmoles, 1,0 eq.) en dibromometano (25 ml)
se le añade a temperatura ambiente el nitrito de isoamilo (0,85 ml,
6,29 mmoles, 1,2 eq.). Se añade la suspensión resultante a
temperatura ambiente durante 30 min a una solución en dibromometano
(5 ml) del trimetilbromosilano (0,82 ml, 5,90 mmoles, 1,15 eq.). Se
agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, pasado este
tiempo se añade la solución turbia a una solución acuosa de
bicarbonato sódico (del 10%, 15 ml). Se mezclan las fases, se
separan y se seca la fase orgánica con sulfato magnésico, se
concentra con vacío y se purifica por cromatografía a través de gel
de sílice utilizando un gradiente de heptano hasta acetato de etilo
al 10% en heptano, obteniéndose el
5-bromo-6-(4-fluor-fenil)-pirazina-2-carboxilato
de metilo en forma de cristales blancos. Rendimiento = 0,81 g
(51%). RMN-H^{1} (250 MHz, DMSO): \delta = 3,92
(3H, s), 7,38 (2H, t, J = 8,98 Hz), 7,76-7,81 (2H,
m), 8,98 (1H, s). HPLC-EM = 100%; 2,13 min (PM =
311; M+1 = 313,0).
Se añade en porciones a temperatura ambiente la
piperidina (0,48 ml, 4,82 mmoles, 2,0 eq.) a una solución en
acetonitrilo (2 ml) del
5-bromo-6-(4-fluor-fenil)-pirazina-2-carboxilato
de metilo (0,75 g, 2,41 mmoles, 1,0 eq.). Se irradia la mezcla a
100ºC en un microondas con agitación durante 30 minutos. La
HPLC-EM indica que se ha consumido por completo el
material de partida. Se enfría la mezcla en bruto a temperatura
ambiente y se concentra. Se disuelve de nuevo el residuo en acetato
de etilo (10 ml), se lava con agua (5 ml) y se seca la fase
orgánica con MgSO_{4}. Después de filtrar y concentrar con vacío,
se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice
empleando un gradiente de heptano a acetato de etilo al 10% en
heptano, obteniéndose el
6-(4-fluor-fenil)-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxilato
de metilo. Rendimiento = 0,48 g (63%). RMN-H^{1}
(250 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,42-1,53 (6H, m),
3,20-3,24 (4H, m), 3,88 (3H, s), 7,06 (2H, t, J =
8,78 Hz), 7,74-7,80 (2H, m), 8,68 (1H, s).
A una solución en tetrahidrofurano (5 ml) del
6-(4-fluor-fenil)-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxilato
de metilo (0,48 g, 1,52 mmoles, 1,0 eq.) se le añade una solución
de hidróxido de litio (1M, 1,52 ml, 1,52 mmoles, 1,0 eq.) en agua.
Se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente, pasado
este tiempo se acidifica la solución resultante con ácido
clorhídrico (pH~5) y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo
(2 x 10 ml). Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se
concentra con vacío, obteniéndose el ácido
6-(4-fluor-fenil)-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
en forma de cristales blancos. Rendimiento = 0,42 g (91%).
RMN-H^{1} (400 MHz, DMSO): \delta =
1,46-1,53 (6H, m), 3,22-3,25 (4H,
m), 7,32 (2H, t, J = 8,87 Hz), 7,82-7,86 (2H, m),
8,62 (1H, s).
A una solución en diclorometano (1 ml) del ácido
6-(4-fluor-fenil)-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico
(0,107 g, 0,358 mmoles, 1,0 eq.) se le añade cloruro de oxalilo
(0,136 g, 1,07 mmoles, 3,0 eq.). Se agita la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente durante 3 horas, pasado este tiempo se elimina
el disolvente con vacío. Se disuelve de nuevo el residuo en
diclorometano (3 ml) y se añade en porciones a una solución en
diclorometano (1 ml) del aminoisobutirato de metilo (0,066 g, 0,429
mmoles, 1,2 eq.). Se añade a la mezcla reaccionante la resina de
PS-N,N-diisopropiletilamina (0,31 g,
1,04 mmoles, 3,0 eq.) y se agita la mezcla a temperatura ambiente
durante una noche. Se añaden a la mezcla reaccionante la resina de
PS-isocianato (0,15 g, 0,358 mmoles, 1,0 eq.) y la
resina de PS-aminometilo (0,15 g, 0,358 mmoles, 1,0
eq.) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 12 h más.
Se filtra la mezcla reaccionante y se lava la resina con éxito con
diclorometano (2 x 3 ml). Se reúnen los líquidos filtrados, se
concentran con vacío y se purifica el residuo por cromatografía a
través de gel de sílice con heptano : acetato de etilo (1:1),
obteniéndose el
2-{[6-(4-fluor-fenil)-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carbonil]-amino}-2-metil-propionato
de metilo. Rendimiento = 0,030 g (21%). HPLC-EM =
100%; 2,52 min (PM = 400; M+1 = 401,2).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 46 de a a f, empleando
2-amino-3,5-dibromopirazina,
ácido 4-clorofenilborónico, pirrolidina y
aminoisobutirato de metilo como materiales de partida; rendimiento
= 5,5 mg. HPLC-EM = 100%; 2,42 min (PM = 402; M+1 =
403,1).
\vskip1.000000\baselineskip
a) Se obtiene el
5-bromo-6-(4-fluor-fenil)-pirazina-2-carboxilato
de metilo del modo descrito en el ejemplo 46 de a a c.
Se disuelve el
ciclopropil-metanol (2,2 g, 30,6 mmoles, 10,0 eq.)
en tetrahidrofurano seco (10 ml, 20 vol.) y se le añade en
porciones el tert-butóxido potásico (3,4 g, 30,6
mmoles, 10,0 eq.). Después de agitar a temperatura ambiente durante
15 minutos se añade por goteo el
5-bromo-6-(4-fluor-fenil)-pirazina-2-carboxilato
de metilo (0,95 g, 3,06 mmoles, 1,0 eq.) en forma de solución en
tetrahidrofurano (10 ml). Se agita la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente durante una noche o hasta que haya cesado por
completo según análisis de HPLC-EM. Se concentra la
solución con vacío y se disuelve de nuevo el residuo en acetato de
etilo (20 ml). Se lava la solución resultante con agua (5 ml) y se
extrae la fase acuosa con acetato de etilo (10 ml). Se reúnen las
fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se
concentran con vacío, obteniéndose el ácido
6-(4-fluor-fenil)-5-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico.
Rendimiento = 0,89 g (75%).
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 46 de e a f, empleando el ácido
6-(4-fluor-fenil)-5-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico
y aminoisobutirato de metilo como materiales de partida;
rendimiento = 5,4mg. HPLC-MS = 100%; 2,51min (PM =
387; M+1 = 388,1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 48 de a a c, empleando
2-amino-3,5-dibromopirazina,
ácido 4-clorofenilborónico,
2,2,2-trifluoretanol y éster metílico de
(R)-valina como materiales de partida; rendimiento
= 6,0 mg. HPLC-EM = 98%; 2,64 min (PM = 445; M+1 =
446,1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 48 de a a c, empleando la
2-amino-3,5-dibromopirazina,
ácido 3-clorofenilborónico,
2,2,2-trifluoretanol y éster metílico de la
(R)-valina como materiales de partida; rendimiento
= 6,4 mg. HPLC-EM = 97%; 2,48 min (PM = 445; M+1 =
446,1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 48 de a a c, empleando
2-amino-3,5-dibromopirazina,
ácido 3-clorofenilborónico,
ciclopropil-metanol y éster metílico de la
(R)-valina como materiales de partida; rendimiento
= 6,5 mg. HPLC-EM = 100%; 2,75 min (PM = 417; M+1 =
418,1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo
similar al descrito en el ejemplo 48 de a a c, empleando
2-amino-3,5-dibromopirazina,
ácido 4-clorofenilborónico,
ciclopropil-metanol y aminoisobutirato de metilo
como materiales de partida; rendimiento = 6,0 mg.
HPLC-EM = 100%; 2,64 min (PM = 403; M+1 =
404,1).
\newpage
Se pueden fabricar tabletas recubiertas con una
película que contengan los ingredientes siguientes por un método
convencional.
Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con
celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de
polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con
almidón-glicolato sódico y estearato magnésico y se
comprime, obteniéndose núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se
barnizan los núcleos con una solución/suspensión acuosa de la
cubierta de tipo película mencionada antes.
Pueden fabricarse cápsulas que contengan los
ingredientes siguientes por un método convencional.
Se tamizan los componentes, se mezclan y se
envasan en cápsulas del tamaño 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Las soluciones inyectables pueden tener la
composición siguiente:
Se disuelve el ingrediente activo en una mezcla
de polietilenglicol 400 y agua para inyectables (una parte). Se
ajusta el pH a 5,0 con ácido acético. Se ajusta el volumen a 1,0 ml
por adición de la cantidad restante de agua. Se filtra la solución,
se envasa en viales utilizando un exceso apropiado y se
esteriliza.
Claims (25)
1. Compuestos de la fórmula general
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{1}
- se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, cicloalquilo que está sin sustituir o sustituido por un resto elegido entre hidroxi, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior,
- \quad
- cicloalquilalquilo inferior, heterociclilalquilo inferior, -CR^{5}R^{6}-COOR^{7} y -CR^{5}R^{6}-CONH_{2};
R^{5} y R^{6} con independencia
entre sí son hidrógeno o alquilo
inferior;
- R^{7}
- es alquilo inferior;
- R^{2}
- es hidrógeno;
o R^{1} y R^{2} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo
heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 eslabones que contiene opcionalmente
otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y
azufre;
uno de R^{3} y R^{4} se elige
entre el grupo formado por alquilamino inferior, di(alquilo
inferior)amino, cicloalquilamino y halogenofenilo, o es un
anillo heterocíclico elegido entre azetidinilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y azepanilo, dicho anillo
heterocíclico está sin sustituir o sustituido por halógeno;
y
el otro de R^{3} y R^{4} es
-OR^{8} o -NR^{9}R^{10}, en los
que
- R^{8}
- se elige entre el grupo formado por
- \quad
- alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior,
- \quad
- fenilalquilo inferior, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido por un resto elegido entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno,
- \quad
- heterociclilalquilo inferior, heteroarilalquilo inferior, alcoxialquilo inferior e hidroxialquilo inferior;
- R^{9}
- es alquilo inferior y
- R^{10}
- es alquilo inferior o alcoxialquilo inferior; o bien en el caso de que uno de R^{3} y R^{4} sea halogenofenilo, R^{9} y R^{10} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar también un anillo heterocíclico elegido entre pirrolidinilo y piperidinilo;
y sus sales farmacéuticamente aceptables,
en donde los términos "alquilo inferior",
"cicloalquilo inferior" solo o en combinación con otros grupos
se refieren a "alquilo C_{1-7}",
"cicloalquilo C_{3-7}", "heterociclilo"
se refiere a un anillo saturado o parcialmente insaturado que puede
comprender, uno, dos o tres átomos elegidos entre N, O y/o S,
"heteroarilo" se refiere a un anillo de 5 o 6 miembros
aromático, que puede comprender uno, dos o tres átomos elegidos
entre N, O y/o S.
\newpage
2. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, que se ajustan a la fórmula
en la
que
- R^{1}
- se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, cicloalquilo que está sin sustituir o sustituido por un resto elegido entre hidroxi, alcoxi inferior e hidroxialquilo inferior,
- \quad
- cicloalquilalquilo inferior, heterociclilalquilo inferior, -CR^{5}R^{6}-COOR^{7} y -CR^{5}R^{6}-CONH_{2};
R^{5} y R^{6} con independencia
entre sí son hidrógeno o alquilo
inferior;
- R^{7}
- es alquilo inferior;
- R^{2}
- es hidrógeno;
o R^{1} y R^{2} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo
heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 eslabones que contiene opcionalmente
otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno o
azufre;
uno de R^{3} y R^{4} se elige
entre el grupo formado por alquilamino inferior, di(alquilo
inferior)amino y cicloalquilamino o es un anillo
heterocíclico elegido entre azetidinilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y azepanilo, estando
dicho anillo heterocíclico sin sustituir o sustituido por halógeno;
y
el otro de R^{3} y R^{4} es -OR^{8}, en el
que
- R^{8}
- se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, fenilalquilo inferior, en donde el fenilo está sin sustituir o sustituido por un resto elegido entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno,
- \quad
- heterociclilalquilo inferior, heteroarilalquilo inferior, alcoxialquilo inferior e hidroxialquilo inferior;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos de la fórmula I según las
reivindicaciones 1 ó 2, en la que R^{1} se elige entre el grupo
formado por alquilo inferior, hidroxialquilo inferior,
heterociclilalquilo inferior,
-CR^{5}R^{6}-COOR^{7} y
-CR^{5}R^{6}-CONH_{2}, R^{5} y R^{6} con
independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior, R^{7} es
alquilo inferior y R^{2} es hidrógeno; o en la que R^{1} y
R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman
un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 eslabones que contiene
opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y
azufre.
4. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en la que R^{1} se
elige entre el grupo formado por alquilo inferior, hidroxialquilo
inferior, heterociclilalquilo inferior,
-CR^{5}R^{6}-COOR^{7} y
-CR^{5}R^{6}-CONH_{2}, R^{5} y R^{6} con
independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior, R^{7} es
alquilo inferior y R^{2} es hidrógeno.
5. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en la que R^{1} es
hidroxialquilo inferior o
-CR^{5}R^{6}-COOR^{7}, R^{5} y R^{6} con
independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior, R^{7} es
alquilo inferior y R^{2} es hidrógeno.
6. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en la que R^{1} es
hidroxialquilo inferior.
7. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en la que R^{1} es
-CR^{5}R^{6}-COOR^{7}, R^{5} y R^{6} con
independencia entre sí son alquilo inferior, R^{7} es alquilo
inferior y R^{2} es hidrógeno.
8. Compuestos de la fórmula I según las
reivindicaciones 1 ó 2, en la que R^{1} y R^{2} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo
heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 eslabones que contiene opcionalmente
otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
9. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en la que R^{4} se
elige entre el grupo formado por alquilamino inferior,
di(alquilo inferior)amino y cicloalquilamino o es un
anillo heterocíclico elegido entre azetidinilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y azepanilo, dicho anillo
heterocíclico está sin sustituir o sustituido por halógeno; y
R^{3} es -OR^{8}, en el que R^{8} se elige entre el grupo
formado por alquilo inferior, halogenoalquilo inferior,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, fenilalquilo inferior,
dicho fenilo está sin sustituir o sustituido por un resto elegido
entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno,
heterociclilalquilo inferior, heteroarilalquilo inferior,
alcoxialquilo inferior e hidroxialquilo inferior.
10. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en los que R^{3} se
elige entre el grupo formado por alquilamino inferior,
di(alquilo inferior)amino y cicloalquilamino o es un
anillo heterocíclico elegido entre azetidinilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y azepanilo, dicho anillo
heterocíclico está sin sustituir o sustituido por halógeno; y
R^{4} es -OR^{8}, en el que R^{8} se elige entre el grupo
formado por alquilo inferior, halogenoalquilo inferior,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, fenilalquilo inferior,
dicho fenilo está sin sustituir o sustituido por un resto elegido
entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno,
heterociclilalquilo inferior, heteroarilalquilo inferior,
alcoxialquilo inferior e hidroxialquilo inferior.
11. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, en los que uno de
R^{3} y R^{4} es un anillo heterocíclico elegido entre
azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo y azepanilo, estando anillo heterocíclico sin
sustituir o sustituido por halógeno.
12. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 ó de 3 a 8, en la que R^{3}
es halogenofenilo.
13. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12, en la que uno de
R^{3} y R^{4} es -OR^{8}, en el que R^{8} se elige entre el
grupo formado por alquilo inferior, halogenoalquilo inferior,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, fenilalquilo inferior, en
donde el fenilo está sin sustituir o sustituido por un resto
elegido entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno,
heteroarilalquilo inferior y alcoxialquilo inferior.
14. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, en la que uno de
R^{3} y R^{4} es -OR^{8}, en el que R^{8} se elige entre el
grupo formado por cicloalquilalquilo inferior, fenilalquilo
inferior, en donde el fenilo está sin sustituir o sustituido por un
resto elegido entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno, y
heteroarilalquilo inferior, en el que heteroarilo es piridilo o
pirimidinilo.
15. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, en la que uno de
R^{3} y R^{4} es -OR^{8}, en el que R^{8} es
halogenoalquilo inferior o alcoxialquilo inferior.
16. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, elegidos entre el grupo formado por:
(3-metil-butil)-amida
del ácido
6-ciclobutilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
(6-ciclopentilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazin-2-il)-piperidin-1-il-metanona,
ciclohexilamida del ácido
6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
(3-metil-butil)-amida
del ácido
6-ciclopentilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amida
del ácido
6-ciclopentilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida
del ácido
6-ciclopentilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-benciloxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-ciclopropilmetoxi-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-propoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-butoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-(4-fluor-benciloxi)-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-(2-metoxi-etoxi)-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
2-etil-2-{[5-pirrolidin-1-il-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-pirazina-2-carbonil]-amino}-pentanoato
de metilo,
(S)-2-[(6-ciclobutilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carbonil)-amino]-propionato
de metilo,
(R)-2-[(6-ciclobutilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carbonil)-amino]-propionato
de metilo,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-ciclobutilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
(S)-2-[(6-ciclopentilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carbonil)-amino]-propionato
de metilo,
(R)-2-[(6-ciclopentilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carbonil)-amino]-propionato
de metilo,
(S)-4-metil-2-{[6-(piridin-2-ilmetoxi)-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carbonil]-amino}-pentanoato
de metilo,
(S)-4-metil-2-{[6-(pirimidin-2-ilmetoxi)-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carbonil]-amino}-pentanoato
de metilo,
2-etil-2-[(6-isopropoxi-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carbonil)-amino]-butirato
de metilo,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-(2,2-dimetil-propoxi)-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-(2-metoxi-etoxi)-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
(S)-2-{[6-(2-metoxi-etoxi)-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoato
de metilo,
2-etil-2-{[5-morfolin-4-il-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-pirazina-2-carbonil]-amino}-butirato
de metilo,
(S)-4-metil-2-{[5-morfolin-4-il-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-pirazina-2-carbonil]-amino}-pentanoato
de metilo,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-(2,2-dimetil-propoxi)-5-morfolin-4-il-pirazina-2-carboxílico,
2-etil-2-{[6-(2-metoxi-etoxi)-5-morfolin-4-il-pirazina-2-carbonil]-amino}-butirato
de metilo,
2-{[5-ciclohexilamino-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-pirazina-2-carbonil]-amino}-2-etil-butirato
de metilo,
2-{[5-ciclohexilamino-6-(2,2-dimetil-propoxi)-pirazina-2-carbonil]-amino}-2-etil-butirato
de metilo,
2-{[5-ciclohexilamino-6-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carbonil]-amino}-2-etil-butirato
de metilo,
2-{[5-butilamino-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-pirazina-2-carbonil]-amino}-2-etil-butirato
de metilo,
2-{[5-butilamino-6-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carbonil]-amino}-2-etil-butirato
de metilo,
2-[(5-dietilamino-6-isopropoxi-pirazina-2-carbonil)-amino]-2-etil-butirato
de metilo,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
5-dietilamino-6-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico,
(S)-2-{[5-dietilamino-6-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoato
de metilo,
((S)-1-carbamoil-3-metil-butil)-amida
del ácido
5-dietilamino-6-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico,
2-{[5-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-6-(2,2-dimetil-propoxi)-pirazina-2-carbonil]-amino}-2-etil-butirato
de metilo,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-ciclopentilmetoxi-5-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-pirazina-2-carboxílico,
(S)-2-{[6-ciclopentilmetoxi-5-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-pirazina-2-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoato
de metilo,
2-{[5-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-6-(2-metoxi-etoxi)-pirazina-2-carbonil]-amino}-2-etil-butirato
de metilo,
2-etil-2-{[6-piperidin-1-il-5-(2,2,2-trifluor-etoxi)-pirazina-2-carbonil]-amino}-butirato
de metilo,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
5-ciclopropilmetoxi-6-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
2-{[6-(4-fluor-fenil)-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carbonil]-amino}-2-metil-propionato
de metilo,
2-{[6-(4-cloro-fenil)-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carbonil]-amino}-2-metil-propionato
de metilo,
(R)-2-{[6-(4-cloro-fenil)-5-(2,2,2-trifluor-etoxi)-pirazina-2-carbonil]-amino}-3-metil-butirato
de metilo,
(R)-2-{[6-(3-cloro-fenil)-5-(2,2,2-trifluor-etoxi)-pirazina-2-carbonil]-amino}-3-metil-butirato
de metilo,
(R)-2-{[6-(3-cloro-fenil)-5-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carbonil]-amino}-3-metil-butirato
de metilo,
2-{[5-ciclopropilmetoxi-6-(4-fluor-fenil)-pirazina-2-carbonil]-amino}-2-metil-propionato
de metilo,
2-{[6-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carbonil]-amino}-2-metil-propionato
de metilo,
y todas sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, elegidos entre el grupo formado por:
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-ciclopropilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-ciclopropilmetoxi-5-piperidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-(4-fluor-benciloxi)-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
2-etil-2-{[5-pirrolidin-1-il-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazina-2-carbonil]-amino}-pentanoato
de metilo,
((S)-1-hidroximetil-3-metil-butil)-amida
del ácido
6-ciclobutilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carboxílico,
(R)-2-[(6-ciclopentilmetoxi-5-pirrolidin-1-il-pirazina-2-carbonil)-amino]-propionato
de metilo,
y todas sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Un compuesto de la fórmula I según la
reivindicación 1, que es el
2-{[6-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carbonil]-amino}-2-metil-propionato
de metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. Un proceso de obtención de los compuestos de
la fórmula I ya definida en una cualquiera de las reivindicaciones
de 1 a 18, dicho proceso consiste en:
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{3} y R^{4} tienen
los significados definidos en la reivindicación 1, con una amina de
la
fórmula
IIIH-NR^{1}R^{2}
en la que R^{1} y R^{2} tienen
los significados definidos en la reivindicación 1, con la ayuda de
un agente de
adición,
en condiciones básicas,
y, si se desea, convertir el compuesto
resultante de la fórmula I en una sal farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Composiciones farmacéuticas que contienen un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 18 y
un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
21. Las composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 20 para el tratamiento y/o la profilaxis de
enfermedades asociadas con modulación del receptor de CB_{2}.
22. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 18 para el uso como sustancias
terapéuticamente activas.
23. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 18 para el uso como sustancias
terapéuticamente activas destinadas al tratamiento y/o la
profilaxis de enfermedades asociadas con modulación del receptor
CB_{2}.
24. El uso de los compuestos según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 18 para la fabricación de
medicamentos destinados al tratamiento y/o la profilaxis de
enfermedades asociadas con la modulación de receptores
CB_{2}.
25. El uso según la reivindicación 24 para el
tratamiento y/o la profilaxis de trastornos relacionados con la
inflamación, como son la artritis, la enfermedad del intestino
inflamatorio, la alergia, la aterosclerosis o los trastornos
cardiovasculares.
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