ES2326280T3 - Derivados de piridin-3-carboxamida como agonistas inversos de cb1. - Google Patents

Derivados de piridin-3-carboxamida como agonistas inversos de cb1. Download PDF

Info

Publication number
ES2326280T3
ES2326280T3 ES06725329T ES06725329T ES2326280T3 ES 2326280 T3 ES2326280 T3 ES 2326280T3 ES 06725329 T ES06725329 T ES 06725329T ES 06725329 T ES06725329 T ES 06725329T ES 2326280 T3 ES2326280 T3 ES 2326280T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
nicotinamide
hydroxy
phenyl
chloro
cyclohexyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES06725329T
Other languages
English (en)
Inventor
Paul Hebeisen
Hans Iding
Matthias Heinrich Nettekoven
Ulrike Obst
Stephan Roever
Beat Wirz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2326280T3 publication Critical patent/ES2326280T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Compuestos de la fórmula general ** ver fórmula** en la que R1 se elige entre el grupo formado por cicloalquilo C3-7 que está sin sustituir o sustituido por hidroxi o alcoxi C1-7, hidroxialquilo C1-7, hidroxihalogenoalquilo C1-7, -CH2-CR9R10-cicloalquilo C3-7 y -CR11R12-COOR13; R9 es hidrógeno o alquilo C1-7; R10 es hidrógeno, hidroxi o alcoxi C1-7; R11 y R12 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-7; R13 es alquilo C1-7; R2 es hidrógeno; X es O o NR14; R14 es hidrógeno o alquilo C1-7; R3 se elige entre el grupo formado por alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7alquilo C1-7, alcoxi C1-7alquilo C1-7, halogenoalquilo C1-7, carbamoilalquilo C1-7, fenilalquilo C1-7, heterociclilalquilo C1-7, heteroarilalquilo C1-7, en donde el resto heteroarilo está sin sustituir o mono- o disustituido por alquilo C1-7 y fenilo, que está sin sustituir o mono- o disustituido por halógeno; o R3 y R14 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 eslabones; R4 y R8 con independencia entre sí son hidrógeno o halógeno; R5 y R7 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo C1-7, halogenoalcoxi C1-7 y ciano; R6 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo C1-7, halogenoalcoxi C1-7 y ciano; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Derivados de piridin-3-carboxamida como agonistas inversos de CB_{1}.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de 3-piridinacarboxamida, a su obtención, a composiciones farmacéuticas que los contienen y su utilización como medica-mentos. Los compuestos activos de la presente invención son útiles para tratar la obesidad y otros trastornos.
La presente invención se refiere en particular a compuestos de la fórmula general
1
en la que
R^{1}
se elige entre el grupo formado por cicloalquilo C_{3-7} que está sin sustituir o sustituido por hidroxi o alcoxi C_{1-7}, hidroxialquilo C_{1-7}, hidroxihalogenoalquilo C_{1-7}, -CH_{2}-CR^{9}R^{10}-cicloalquilo C_{3-7} y -CR^{11}R^{12}-COOR^{13};
\quad
R^{9} es hidrógeno o alquilo C_{1-7};
\quad
R^{10} es hidrógeno, hidroxi o alcoxi C_{1-7};
\quad
R^{11} y R^{12} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C_{1-7};
\quad
R^{13} es alquilo C_{1-7};
R^{2}
es hidrógeno;
X
es O o NR^{14};
\quad
R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1-7};
R^{3}
se elige entre el grupo formado por alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7}alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}alquilo C_{1-7}, halogenoalquilo C_{1-7}, carbamoilalquilo C_{1-7}, fenilalquilo C_{1-7}, heterociclilalquilo C_{1-7}, heteroarilalquilo C_{1-7}, en donde el resto heteroarilo está sin sustituir o mono- o disustituido por alquilo C_{1-7} y fenilo, que está sin sustituir o mono- o disustituido por halógeno; o
R^{3} y R^{14} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 eslabones;
R^{4} y R^{8} con independencia entre sí son hidrógeno o halógeno;
R^{5} y R^{7} con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo C_{1-7}, halogenoalcoxi C_{1-7} y ciano;
R^{6}
se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo C_{1-7}, halogenoalcoxi C_{1-7} y ciano;
y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula I de la presente invención son moduladores del receptor CB_{1}.
Se han aislado dos subtipos diferentes de receptores de canabinoides (CB_{1} y CB_{2}), pero ambos pertenecen al supergrupo de receptores asociados a la proteína G. Se han descrito también formas empalmadas alternativas de CB_{1}, CB_{1A} y CB_{1B}, pero estas se expresan solamente en niveles bajos en los tejidos ensayados (D. Shire, C. Carrillon, M. Kaghad, B. Calandra, M. Rinaldi-Carmona, G. Le Fur, D. Caput, P. Ferrara, J. Biol. Chem. 270 (8) (1995) 3726-31; E. Ryberg, H. K. Vu, N. Larsson, T. Groblewski, S. Hjorth, T. Elebring, S. Sjögren, P.J. Greasley, FEBS Lett. 579 (2005) 259-264). El receptor CB_{1} está ubicado principalmente en el cerebro y, en menor grado, en diversos órganos periféricos, mientras que el receptor CB_{2} está distribuido predominantemente en la periferia, ubicándose primariamente en el bazo y en las células del sistema inmune (S. Munro, K.L. Thomas, M. Abu-Shaar, Nature 365 (1993) 61-61). Por lo tanto y con el fin de evitar efectos secundarios es deseable disponer de un compuesto selectivo de CB_{1}.
El \Delta^{9}-tetrahidrocanabinol (\Delta^{9}-THC) es el principal compuesto psicoactivo del cáñamo de la India (Indian hemp) (Y. Gaoni, R. Mechoulam, J. Am. Chem. Soc. 86 (1964) 1646), el cáñamo (Cannabis sativa) (marihuana) y tiene usos medicinales (R. Mechoulam (coord.), "Canabinoides as therapeutic Agents", 1986, pp. 1-20, CRC Press). \Delta^{9}-THC es un agonista no selectivo del receptor CB_{1}/_{2} y en EE.UU. se comercializa como dronabinol (Marinol®) para aliviar la émesis inducida por la quimioterapia contra el cáncer (CIE) y la pérdida reversible de peso corporal que experimentan los pacientes de SIDA gracias a la estimulación del apetito. En G.B. se emplea la nabolinona (LY-109514, Cesamet®), un análogo sintético del \Delta^{9}-THC, para aliviar la CIE (R.G. Pertwee, Pharmaceut. Sci. 3 (11) (1997) 539-545, E.M. Williamson, F.J. Evans, Drugs 60 (6) (2000) 1303-1314).
Se ha identificado la anandamida (araquidoniletanolamida) como ligando (agonista) endógeno del CB_{1} (R.G. Pertwee, Curr. Med. Chem., 6 (8) (1999) 635-664; W.A. Devane, L. Hanus, A. Breuer, R.G. Pertwee, L.A. Stevenson, G. Griffin, D. Gibson, A. Mandelbaum, A. Etinger, R. Mechoulam, Science 258 (1992) 1946-9). En nervios presinápticos terminales, la anandamida y la 2-araquidonoilglicerina (2-AG) modulan negativamente la adenilato-ciclasa y los canales de Ca^{2+} sensibles al voltaje y activan el canal de K^{+} rectificando interiormente (V. Di Marzo, D. Melck, T. Bisogno, L. De Petrocellis, Trends in Neuroscience 21 (12) (1998) 521-8), afectando de este modo la liberación de neurotransmisores y/o la acción que disminuye la liberación de neurotransmisores (A.C. Porter, C.C. Felder, Pharmacol. Ther. 90 (1) (2001) 45-60).
La anandamida al igual que el \Delta^{9}-THC aumenta también la alimentación gracias a un mecanismo mediado por el receptor de CB_{1}. Los antagonistas selectivos de CB_{1} bloquean el aumento de alimentación asociado con la administración de la anandamida (C.M. Williams, T.C. Kirkham, Psychopharmacology 143 (3) (1999) 315-317; C.C. Felder, E.M. Briley, J. Axelrod, J.T. Simpson, K. Mackie, W.A. Devane, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90 (16) (1993) 7656-60) y provocan las supresión de apetito y la pérdida de peso (G. Colombo, R. Agabio, G. Diaz, C. Lobina, R. Reali, G.L. Gessa, Life Sci. 63 (8) (1998) L113-PL117).
La leptina es la señal primaria que permite al hipotálamo percibir el estado nutricional y modula la ingestión de comida y el equilibrio energético. A raíz de una restricción temporal de comida, los ratones "knockout" de receptor CB1 comen menos que sus congéneres de tipo salvaje y el antagonista de CB1, el SR141716A, reduce la ingestión de comida en los ratones de tipo salvaje, pero en los ratones "knockout". Además, la señalización deficiente de leptina se asociada con niveles hipotalámicos elevados, pero no cerebelosos, de endocanabinoides en ratones db/db y ob/ob obesos y en ratas Zucker. Un tratamiento agudo de leptina en ratas y ratones ob/ob normales reduce la anandamida y la 2-araquidonoil-glicerina en el hipotálamo. Estos hallazgos indican que los endocanabinoides del hipotálamo pueden activar en forma tónica a los receptores de CB1 para mantener la ingestión de comida y forman parte del circuito neurológico regulado por la leptina (V. Di Marzo, S.K. Goparaju, L. Wang, J. Liu, S. Bitkai, Z. Jarai, F. Fezza, G.I. Miura, R.D. Palmiter, T. Sugiura, G. Kunos, Nature 410 (6830) 822-825).
Por lo menos dos antagonistas/agonistas inversos selectivos de CB1 (SR-141716 y SLV-319) se están sometiendo actualmente a ensayos clínicos para el tratamiento de la obesidad y/o para dejar de fumar. En un estudio controlado por placebo de doble blanco, en dosis diarias de 10 y 20 mg, el SR 141716 reduce significativamente el peso corporal, si se compara con el placebo (F. Barth, M. Rinaldi-Carmona, M. Arnone, H. Heshmati, G. Le Fur, "Canabinoide antagonists: From research tools to potential new drugs." Resúmenes de ponencias, 222º Congreso Nacional ACS, Chicago, IL, Estados Unidos, 26-30 de agosto de 2001). El SR-141716 reduce el peso corporal y el perímetro de la cadera y mejora los parámetros metabólicos (HDL en plasma, triglicéridos y sensibilidad a la insulina) en diversos estudios de fase III (lípidos RIO, RIO-Europa y RIO-Norteamérica). Además, el SR-141716 se ha mostrado eficaz en un ensayo de fase III para dejar de fumar (STRATUS-US).
Los pirazoles sustituidos con actividad contra los receptores de canabinoide se describen en las patentes US-5624941, 6028084 y 6509367, en las solicitudes de patente PCT WO 98/031227, WO 98/041519, WO 98/043636, WO 98/043635, WO 04/192667, WO 04/0099157 y en la solicitud de patente EP 658546.
Las piridinas, pirimidinas y pirazinas sustituidas, con actividad contra los receptores de canabinoides, se describen en la solicitud de patente US-04/0259887 y en las solicitudes de patente PCT WO 03/051850, WO 03/051851, WO 03/084930, WO 04/110453, WO 04/111033, WO 04/111034, WO 04/111038, WO 04/111039 y en la solicitud de patente FR 2856684.
En la WO 03/082191 se describen derivados de 2,3-difenilpiridina sustituidos como antagonistas y/o agonistas del receptor canabionoide-1.
Otros compuestos que se han propuesto como antagonistas o bien agonistas inversos de receptor de CB1 son aminoalquilindoles (AAI; M. Pacheco, S.R. Childers, R. Arnold, F. Casiano, S.J. Ward, J. Pharmacol. Exp. Ther. 257 (1) (1991) 170-183). Son ejemplos de ello la 6-bromo-pravadolina (WIN54661; F.M. Casiano, R. Arnold, D. Haycock, J. Kuster, S.J. Ward, NIDA Res. Monogr. 105 (1991) 295-6) o la 6-yodopravadolina (AM630, K. Hosohata, R.M. Quock, R.M. Hosohata, T.H. Burkey, A. Makriyannis, P. Consroe, W.R. Roeske, H.I. Yamamura, Life Sci. 61 (1997) 115-118; R. Pertwee, G. Griffin, S. Fernando, X. Li, A. Hill, A. Makriyannis, Life Sci. 56 (23-24) (1995) 1949-55). Se sabe además que los derivados de arilbenzo[b]tiofeno y benzo[b]furano (LY320135, C.C. Felder, K.E. Joyce, E.M. Briley, M. Glass, K.P. Mackie, K.J. Fahey, G.J. Cullinan, D.C. Hunden, D.W. Johnson, M.O. Chaney, G.A. Koppel, M. Brownstein, J. Pharmacol. Exp. Ther. 284 (1) (1998) 291-7) descritos en WO 96/02248 o US5596106, las 3-alquil-(5,5-difenil)imidazolidinadionas (M. Kanyonyo, S.J. Govaerts, E. Hermans, J.H. Poupaert, D.M. Lambert, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (15) (1999) 2233-2236.) así como las 3-alquil-5-arilimidazolidinadionas (F. Ooms, J. Wouters, O. Oscaro, T. Happaerts, G. Bouchard, P.-A. Carrupt, B. Testa, D.M. Lambert, J. Med. Chem. 45 (9) (2002) 1748-1756) antagonizan al receptor de CB_{1} o bien actúan como agonistas inversos del receptor de hCB_{1}. En los documentos WO 00/15609 (FR 2783246-A1), WO 01/64634 (FR2805817-A1), WO 02/28346, WO 01/64632 (FR2805818-A1) y WO 01/64633 (FR2805810-A1) se describen derivados de 1-bis(aril)metil-azetidinas sustituidas como antagonistas de CB_{1}. En WO 01/70700 se describen derivados del 4,5-dihidro-1H-pirazol como antagonistas de CB_{1}. En diversos documentos patentarios se describen derivados de 1,5-difenil-3-pirazolcarboxamida enlazada (bridged) o no enlazada como antagonistas/agonistas inversos de CB_{1} (WO 01/32663, WO 00/46209, WO 97/19063, EP 658546, EP 656354, US 5624941, EP 576357 y US3940418). Sin embargo, sigue habiendo demanda de moduladores potentes de bajo peso molecular del CB1 que tengan propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas mejoradas, idóneos para el uso como productos farmacéuticos para humanos.
Es, pues, un objeto de esta invención proporcionar antagonistas/agonistas inversos selectivos que actúen directamente sobre el CB1. Tales antagonistas/agonistas inversos son útiles en terapia médica, en particular para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de receptores de CB1.
A menos que se indique lo contrario se establecen las definiciones siguientes para ilustrar y describir el significado y el alcance de los diversos términos empleados en esta invención.
En la descripción, el término "inferior" se utiliza para indicar un grupo que contiene de uno a siete átomos de carbono, con preferencia de uno a cuatro.
El término "alquilo", solo o en combinación con otros grupos, significa un resto hidrocarburo alifático saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, de uno a veinte átomos de carbono, con preferencia de uno a dieciséis átomos de carbono, con preferencia especial de uno a diez átomos de carbono.
El término "alquilo inferior" o "alquilo C_{1-7}", solo o en combinación con otros grupos, significa un resto alquilo monovalente, de cadena lineal o ramificada, de uno a siete átomos de carbono, con preferencia de uno a cuatro átomos de carbono. Este término se ejemplifica con restos del tipo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 2-etilbutilo y similares.
El término "alcoxi" indica el grupo R'-O-, en el que R' es alquilo. El término "alcoxi inferior" o "alcoxi C_{1-7}" significa el grupo R'-O-, en el que R' es alquilo inferior. Son ejemplos de grupos alcoxi inferior el metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi y hexiloxi, siendo especialmente preferido el metoxi.
El término "alcoxialquilo inferior" o "(alcoxi C_{1-7})-alquilo C_{1-7}" indica un grupo alquilo inferior ya definido antes, que está sustituido una o varias veces por un grupo alcoxi inferior, ya definido antes. Son ejemplos de grupos alcoxialquilo inferior el -CH_{2}-O-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{3}, -CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{3} y los grupos específicamente nombrados en esta descripción. Con mayor preferencia, el alcoxi-alquilo inferior es el metoxietilo.
El término "hidroxialquilo inferior" o "hidroxi-alquilo C_{1-7}" indica grupos alquilo inferior ya definidos antes, en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha sustituido por un grupo hidroxi. Son preferidos los grupos hidroxialquilo C_{3-7}. Son ejemplos de grupos hidroxialquilo inferior el 2-hidroxibutilo, 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo y los grupos ejemplificados específicamente en esta descripción.
El término "halógeno" indica flúor, cloro, bromo o yodo. Los grupos "halógeno" preferidos son flúor y cloro.
El término "halogenalquilo inferior" o "halógeno-alquilo C_{1-7}" indica grupos alquilo inferior que están sustituidos una o varias veces por halógeno, con preferencia por flúor o cloro, con mayor preferencia por flúor. Son ejemplos de grupos halogenoalquilo el -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}Cl, -CH_{2}CF_{3}, -CH(CF_{3})_{2}, -CF_{2}-CF_{3} y los grupos ejemplificados específicamente en esta descripción.
El término "halogenoalcoxi inferior" o "halógeno-alcoxi C_{1-7}" indica grupos alcoxi inferior ya definidos antes, en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi inferior se ha reemplazado por un átomo de halógeno, con preferencia flúor o cloro, con mayor preferencia flúor. Entre los grupos alquilo inferior halogenados preferidos están el trifluormetoxi, difluormetoxi, fluormetoxi y clorometoxi, siendo especialmente preferido el trifluormetoxi.
El término "hidroxihalogenoalquilo inferior" o "hidroxi-halógeno-alquilo C_{1-7}" indica grupos halogenoalquilo inferior ya definidos antes, que están adicionalmente sustituidos por un grupo hidroxi. Son ejemplos de grupos hidroxihalogenoalquilo inferior el 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-propilo y los grupos ejemplificados específicamente en esta descripción.
El término "carbamoílo" significa el grupo -CO-NH_{2}.
El término "carbamoilalquilo inferior" o "carbamoil-alquilo C_{1-7}" significa grupos alquilo inferior ya definidos antes, en los que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha reemplazado por un grupo carbamoílo. Son ejemplos de grupos carbamoilalquilo inferior preferidos el 3-carbamoilpropilo, 4-carbamoilbutilo y 5-carbamoilpentilo, el más preferido es el 4-carbamoilbutilo.
El término "cicloalquilo" o "cicloalquilo C_{3-7}" significa un resto carbocíclico monovalente de tres a siete átomos de carbono, con preferencia de tres a cinco. Este término se ejemplifica además con resto del tipo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, siendo especialmente preferido el ciclopropilo.
El término "cicloalquilalquilo inferior" o "(cicloalquil C_{3-7})-alquilo C_{1-7}" indica un grupo alquilo inferior ya definido antes, que se ha sustituido una o varias veces por un grupo cicloalquilo ya definido antes. Son ejemplos de grupos cicloalquilalquilo inferior el -CH_{2}-ciclopropilo, -CH_{2}-CH_{2}-ciclopropilo, -CH_{2}-ciclopentilo y los grupos ejemplificados específicamente en esta descripción.
El término "heterociclilo" indica un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 eslabones, saturado o parcialmente insaturado, que puede contener uno, dos o tres átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de anillos heterociclilo incluyen al piperidinilo, piperazinilo, azetidinilo, azepinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, oxiranilo, tiadiazolilidinilo, oxetanilo, dioxolanilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, y tiomorfolinilo. Los grupos heterociclilo preferidos son el oxetanilo y el [1,3]dioxolanilo.
El término "heterociclilalquilo inferior" o "heterociclil-alquilo C_{1-8}" significa grupos alquilo inferior ya definidos antes, en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha reemplazado por un grupo heterociclilo ya definido antes.
El término "heteroarilo" significa un anillo aromático de 5 ó 6 eslabones que puede tener uno, dos o tres átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Son ejemplos de grupos heteroarilo el furilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, tetrazolilo, pentazolilo o pirrolilo. El grupo heteroarilo puede estar opcionalmente mono- o disustituido por alquilo inferior. El término "heteroarilo" incluye además restos aromáticos bicíclicos que tienen 9 ó 10 átomos en el anillo y de 1 a 3 heteroátomos, por ejemplo el benzofuranilo, benzotiazolilo, indolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo y benzotienilo. Los grupos heteroarilo preferidos son el isoxazolilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, triazolilo y tiazolilo, dichos grupos pueden estar opcionalmente mono- o disustituidos por alquilo inferior. Son especialmente preferidos el 3-metilisoxazolilo, 5-metilisoxazolilo, piridilo, 3-metilpiridilo, pirimidinilo, 1-metilimidazolilo, 2-metil[1,2,4]triazolilo y 4-metiltiazolilo.
El término "heteroarilalquilo inferior" o "heteroaril-alquilo C_{1-8}" significa grupos alquilo inferior ya definidos antes, en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha reemplazado por un grupo heteroarilo ya definido anteriormente.
El término "forman un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 eslabones" significa un anillo N-heterocíclico, por ejemplo el pirrolidinilo, piperidinilo o azepanilo. Es preferido el piperidinilo.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca las sales de los compuestos de la fórmula I con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido p-toluenosulfónico y similares, que no son tóxicas para los organismos vivos. Las sales preferidas resultantes de la reacción con ácidos son los formiatos, maleatos, citratos, clorhidratos, bromhidratos y sales del ácido metanosulfónico, siendo especialmente preferidos los clorhidratos.
La presente invención se refiere en concreto a compuestos de la fórmula general
2
en la que
R^{1}
se elige entre el grupo formado por cicloalquilo que está sin sustituir o sustituido por hidroxi o alcoxi C_{1-7}, hidroxialquilo C_{1-7}, hidroxihalogenoalquilo C_{1-7}, -CH_{2}-CR^{9}R^{10}-cicloalquilo C_{3-7} y -CR^{11}R^{12}-COOR^{13};
\quad
R^{9} es hidrógeno o alquilo C_{1-7};
\quad
R^{10} es hidrógeno, hidroxi o alcoxi C_{1-7};
\quad
R^{11} y R^{12} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C_{1-7};
\quad
R^{13} es alquilo C_{1-7};
R^{2}
es hidrógeno;
X
es O o NR^{14};
\quad
R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1-7};
R^{3}
se elige entre el grupo formado por alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7}alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}alquilo C_{1-7}, halogenoalquilo C_{1-7}, carbamoilalquilo C_{1-7}, fenilalquilo C_{1-7}, heterociclilalquilo C_{1-7}, heteroarilalquilo C_{1-7}, dicho resto heteroarilo está sin sustituir o mono- o disustituido por alquilo C_{1-7} y fenilo, que está sin sustituir o mono- o disustituido por halógeno; o
R^{3} y R^{14} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 eslabones;
R^{4} y R^{8} con independencia entre sí son hidrógeno o halógeno;
R^{5} y R^{7} con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo C_{1-7}, halogenoalcoxi C_{1-7} y ciano;
R^{6}
se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo C_{1-7}, halogenoalcoxi C_{1-7} y ciano;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Son compuestos preferidos de la fórmula I según la presente invención aquellos, en los que X es O.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula I de la invención, en la que R^{1} es cicloalquilo C_{3-7} que está sin sustituir o sustituido por hidroxi o alcoxi C_{3-7}, siendo especialmente preferidos aquellos compuestos, en los que R^{1} es cicloalquilo C_{3-7} sustituido por hidroxi.
Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula I según la presente invención es el formado por aquellos, en los que R^{1} es -CH_{2}-CR^{9}R^{10}-cicloalquilo C_{3-7} y en los que R^{9} es hidrógeno o alquilo C_{1-7} y R^{10} es hidrógeno, hidroxi o alcoxi C_{1-7}, siendo más preferidos aquellos compuestos de la fórmula I, en la que R^{1} es -CH_{2}-CR^{9}R^{10}-cicloalquilo C_{3-7} y en la que R^{9} es hidrógeno y R^{10} es hidroxi.
Son preferidos además los compuestos de la fórmula I según la invención, en la que R^{3} se elige entre el grupo formado por alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{1-7}alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}-alquilo C_{1-7}, halogenoalquilo C_{1-7}, carbamoilalquilo C_{1-7}, fenilalquilo C_{1-7}, heterociclilalquilo C_{1-7}, heteroarilalquilo C_{1-7}, dicho resto heteroarilo está sin sustituir o mono- o disustituido por halógeno, y fenilo, que está sin sustituir o mono- o disustituido por halógeno, siendo más preferidos aquellos compuestos de la fórmula I, en la que R^{3} se elige entre cicloalquilo C_{3-7}alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}-alquilo C_{1-7} y heteroarilalquilo C_{1-7}.
Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R^{3} es cicloalquilo C_{3-7}alquilo C_{1-7}, o en la que R^{3} es alcoxi C_{1-7}-alquilo C_{1-7}.
Son preferidos además los compuestos de la fórmula I de la presente invención, en la que R^{4} y R^{8} con independencia entre sí son hidrógeno o halógeno, R^{5} y R^{7} con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo C_{1-7}, halogenoalcoxi C_{1-7} y ciano, R^{6} se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo C_{1-7}, halogenoalcoxi C_{1-7} y ciano, y no todos los restos de R^{4} a R^{8} son hidrógeno.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula I según la invención, en la que R^{6} es halógeno o halogenoalquilo C1-7 y R^{4}, R^{5}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno.
Son también compuestos preferidos de la fórmula I según la invención aquellos, en los que R^{4} es halógeno, R^{7} es halógeno o halogenoalquilo C_{1-7} y R^{5}, R^{6} y R^{8} son hidrógeno.
Son preferidos además los compuestos de la fórmula I según la invención, en la que X es NR^{14} y R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1-7} o R^{14} junto con R^{3} y junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 eslabones.
Otro grupo preferido de compuestos de la fórmula I de la presente invención son los compuestos que tienen la fórmula
3
en la que
R^{1}
se elige entre el grupo formado por cicloalquilo C_{3-7} que está sin sustituir o sustituido por hidroxi o alcoxi C_{1-7}, -CH_{2}-CR^{9}R^{10}-cicloalquilo y -CR^{11}R^{12}-COOR^{13};
\quad
R^{9} es hidrógeno o alquilo C_{3-7};
\quad
R^{10} es hidrógeno, hidroxi o alcoxi C_{3-7};
\quad
R^{11} y R^{12} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C_{3-7}; R^{13} es alquilo C_{3-7};
R^{2}
es hidrógeno;
R^{3}
se elige entre el grupo formado por alquilo C_{3-7}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7}alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}-alquilo C_{1-7}, y fenilo, que está sin sustituir o mono- o disustituido por halógeno;
R^{4} y R^{8} con independencia entre sí son hidrógeno o halógeno;
R^{5} y R^{7} con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno y halogenoalquilo C_{1-7};
R^{6}
se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno y halogenoalquilo C_{1-7};
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Son preferidos los compuestos de la fórmula I-A definida anteriormente, en la que R^{1} es cicloalquilo C_{3-7} que está sin sustituir o sustituido por hidroxi o alcoxi C_{1-7}. Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R^{1} es cicloalquilo C_{3-7} sustituido por hidroxi. La opción más preferida es aquella, en la que R^{1} es ciclohexilo sustituido por hidroxi.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula I-A según la presente invención, en la que R^{1} es -CH_{2}-CR^{9}R^{10}-cicloalquilo C_{3-7} y en la que R^{9} es hidrógeno o alquilo C_{1-7} y R^{10} es hidrógeno, hidroxi o alcoxi C_{1-7}. Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R^{1} es -CH_{2}-CR^{9}R^{10}-cicloalquilo y en la que R^{9} es hidrógeno y R^{10} es hidroxi. Para este grupo de compuestos, el cicloalquilo más preferido es el ciclopropilo.
Son preferidos además los compuestos de la fórmula I-A según la presente invención, en la que R^{3} se elige entre el grupo formado por alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7} y cicloalquil C_{3-7} alquilo C_{1-7}.
Son más preferidos aquellos compuestos de la fórmula I-A, en la que R^{3} es alquilo C_{1-7} o cicloalquil C_{3-7} alquilo C_{1-7}.
Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I-A, en la que R^{3} es alquilo C_{1-7}. Con mayor preferencia, R^{3} es butilo.
Son también especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I-A, en la que R_{3} es cicloalquil C_{3-7} alquilo C_{1-7}. Con mayor preferencia, R^{3} es cicloalquilmetilo C_{3-7}. Con preferencia especial, R^{3} es ciclopropilmetilo.
Son preferidos además los compuestos de la fórmula I-A de la presente invención, en la que R^{4} y R^{8} con independencia entre sí son hidrógeno o halógeno, R^{5} y R^{7} con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno y halogenoalquilo C_{1-7}; R^{6} se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno y halogenoalquilo C_{1-7}, y no todos los restos de R^{4} a R^{8} son hidrógeno.
Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I-A, en la que R^{6} es halógeno o halogenoalquilo C_{1-7} y R^{4}, R^{5}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno. Con mayor preferencia, R^{6} es halógeno. Con preferencia especial, R^{6} es flúor o cloro.
Otros compuestos especialmente preferidos de la fórmula I-A de la presente invención son aquellos, en los que R^{4} es halógeno, R^{7} es halógeno o halogenoalquilo C_{1-7} y R^{5}, R^{6} y R^{8} son hidrógeno. Con mayor preferencia, R^{4} es halógeno, R^{7} es halogenoalquilo C_{1-7} y R^{5}, R^{6} y R^{8} son hidrógeno. Con preferencia especial, R^{4} es flúor y R^{7} es trifluormetilo.
Son compuestos preferidos de la fórmula general I de la presente invención son los compuestos siguientes:
5-(2-cloro-5-trifluormetil-fenil)-6-ciclopentiloxi-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
6-butoxi-5-(2-fluor-5-trifluormetil-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
6-butoxi-5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
6-butoxi-5-(4-cloro-fenil)-N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-nicotinamida,
6-ciclopropilmetoxi-5-(2-fluor-5-trifluormetil-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
6-butoxi-5-(2-cloro-5-trifluormetil-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
5-(2-cloro-5-trifluormetil-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
6-butoxi-5-(2,4-dicloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
5-(2,4-dicloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-propoxi-nicotinamida,
5-(2,4-dicloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-pentiloxi-nicotinamida,
N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-6-(2-metoxi-etoxi)- nicotinamida,
6-ciclopropilmetoxi-5-(2,4-dicloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-(trans-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(3-metoxi-propoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(3-metoxi-propoxi)-nicotinamida,
6-bencilamino-5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-6-(ciclopropilmetil-amino)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(2-metoxi-etilamino)-nicotinamida,
N-((trans)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida,
N-((trans)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-nicotinamida,
6-ciclopropilmetoxi-5-(3,4-difluor-fenil)-N-((trans)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluor-fenil)-N-((trans)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
6-ciclopropilmetoxi-N-((trans)-2-hidroxi-ciclohexil)-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida,
6-ciclopropilmetoxi-N-((trans)-2-hidroxi-ciclohexil)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-nicotinamida,
5-(4-ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-((1S,2S)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
(RS)-5-(4-cloro-fenil)-N-(2-hidroxi-butil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
(RS)-5-(4-cloro-fenil)-6-(2-metoxi-etoxi)-N-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-propil)-nicotinamida,
6-benciloxi-5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
(RS)-5-(4-cloro-fenil)-N-(2-hidroximetil-butil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-metoxi-ciclohexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((1SR,2RS)-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-(1-hidroxi-ciclohexilmetil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(1-metil-ciclopropilmetoxi)-nicotinamida,
(-)-5-(4-cloro-fenil)-N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
(+)-5-(4-cloro-fenil)-N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-6-ciclopentilmetoxi-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-6-(2-ciclopropil-etoxi)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-6-ciclobutilmetoxi-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-6-(3,3-dimetil-butoxi)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-6-(1-metil-ciclopropilmetoxi)-nicotinamida,
6-benciloxi-5-(4-cloro-fenil)-N-((1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-nicotinamida,
5-(4-fluor-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida,
N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)- nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2-isopropoxi-etoxi)-nicotinamida,
5-(4-fluor-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2-isopropoxi-etoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-nicotinamida,
N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-6-([1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
6-([1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida,
6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluor-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-isobutoxi-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-6-(2-etoxi-etoxi)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(3-metil-butoxi)-nicotinamida,
(-)-cis-5-(4-cloro-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-nicotinamida,
6-(4-carbamoil-butoxi)-5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
(-)-5-(4-cloro-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-(2-hidroximetil-butil)-nicotinamida,
(RS)-5-(4-cloro-fenil)-N-(2-hidroximetil-pentil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
6-ciclopropilmetoxi-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(oxetan-2-ilmetoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-nicotinamida,
5-(4-fluor-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-nicotinamida,
N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(4-fluor-fenil)-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-nicotinamida,
N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida,
N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida,
N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-nicotinamida,
(-)-cis-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluor-fenil)-N-(2-hidroxi-ciclohexilmetil)-nicotinamida,
(-)-cis-5-(4-cloro-fenil)-N-(2-hidroxi-ciclohexilmetil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
(-)-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluor-fenil)-N-(2-hidroximetil-butil)-nicotinamida,
(-)-cis-5-(4-fluor-fenil)-N-(2-hidroxi-ciclohexilmetil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-6-(ciclopropilmetil-metil-amino)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-6-(ciclopropilmetil-metil-amino)-N-((1RS,2RS)-2-hidroxi- ciclohexilmetil)-nicotinamida,
6-(ciclopropilmetil-metil-amino)-5-(4-fluor-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
6-(ciclopropilmetil-metil-amino)-5-(4-fluor-fenil)-N-((1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-nicotinamida,
cis-5-(4-cloro-fenil)-N-(2-hidroxi-ciclohexilmetil)-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-(2-hidroximetil-butil)-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-nicotinamida,
N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida,
N-((S)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida,
6-ciclopropilmetoxi-N-((1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-nicotinamida,
(RS)-N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-nicotinamida,
6-ciclopropilmetoxi-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(metil-propil-amino)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida,
(-)-cis-6-ciclopropilmetoxi-N-((2-hidroxi-ciclohexilmetil)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-nicotinamida,
N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(2-metoxi-etoxi)-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida,
5-(4-fluor-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(metil-propil-amino)-nicotinamida,
N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(4-fluor-fenil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluor-fenil)-nicotinamida,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida del ácido 3'-(4-cloro-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico,
5-(4-cloro-fenil)-N-((S)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-nicotinamida,
(-)-N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetoxi)-nicotinamida,
6-ciclopropilmetoxi-N-((1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-nicotinamida,
cis-5-(4-cloro-fenil)-N-(2-hidroxi-ciclohexilmetil)-6-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-nicotinamida,
cis-5-(4-cloro-fenil)-N-(2-hidroxi-ciclohexilmetil)-6-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetoxi)-nicotinamida,
cis-5-(4-cloro-fenil)-N-(2-hidroxi-ciclohexilmetil)-6-(pirimidin-2-ilmetoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-(2-hidroximetil-butil)-6-(pirimidin-2-ilmetoxi)-nicotinamida,
(-)-cis-6-ciclopropilmetoxi-N-(2-hidroxi-ciclohexilmetil)-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida,
5-(4-ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-((1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(pirimidin-2-ilmetoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(piridin-4-ilmetoxi)-nicotinamida,
cis-5-(4-cloro-fenil)-N-(2-hidroxi-ciclohexilmetil)-6-(piridin-4-ilmetoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-(2-hidroximetil-butil)-6-(piridin-4-ilmetoxi)-nicotinamida,
(RS)-5-(4-ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-(2-hidroximetil-butil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-nicotinamida,
(RS)-6-ciclopropilmetoxi-N-(2-hidroximetil-butil)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-nicotinamida,
(RS)-6-ciclopropilmetoxi-N-(2-hidroximetil-butil)-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida,
(-)-6-ciclopropilmetoxi-N-(2-hidroximetil-butil)-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida,
(-)-cis-5-(4-ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-(2-hidroxi-ciclohexilmetil)-nicotinamida,
(+)-cis-5-(4-ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-(2-hidroxi-ciclohexilmetil)-nicotinamida,
(-)-5-(4-ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-((2-hidroximetil-butil)-nicotinamida,
(+)-5-(4-ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-((2-hidroximetil-butil)-nicotinamida,
(+)-5-(4-ciano-fenil)-N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-nicotinamida,
6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluor-fenil)-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-nicotinamida,
(-)-6-ciclopropilmetoxi-N-(2-hidroximetil-butil)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-nicotinamida,
6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluor-fenil)-N-(1-hidroxi-ciclopentilmetil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(piridin-3-ilmetoxi)-nicotinamida,
5-(4-fluor-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(piridin-3-ilmetoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(piridin-3-ilmetoxi)-nicotinamida,
N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(4-fluor-fenil)-6-(piridin-3-ilmetoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(3-metil-piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida,
N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(4-fluor-fenil)-6-(3-metil-piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-[metil-(4-metil-tiazol-2-ilmetil)-amino]-nicotinamida,
(RS)-N-(2-ciclobutil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluor-fenil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-nicotinamida,
5-(4-fluor-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-nicotinamida,
N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(4-fluor-fenil)-6-(5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-nicotinamida,
N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(4-fluor-fenil)-6-(piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida,
(RS)-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluor-fenil)-N-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propil)-nicotinamida,
(RS)-6-ciclopropilmetoxi-N-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propil)-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida,
(RS)-6-ciclopropilmetoxi-N-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propil)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(3-metil-piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida,
5-(4-fluor-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(3-metil-piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida
5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida,
5-(4-fluor-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida,
5-(4-fluor-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(piridin-4-ilmetoxi)-nicotinamida,
N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(4-fluor-fenil)-6-(piridin-4-ilmetoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(piridin-4-ilmetoxi)-nicotinamida,
5-(4-ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
y todas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo de compuestos preferidos es el siguiente:
5-(2-cloro-5-trifluormetil-fenil)-6-ciclopentiloxi-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
6-butoxi-5-(2-fluor-5-trifluormetil-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
6-butoxi-5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
6-butoxi-5-(4-cloro-fenil)-N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-nicotinamida,
6-ciclopropilmetoxi-5-(2-fluor-5-trifluormetil-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
6-butoxi-5-(2-cloro-5-trifluormetil-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
5-(2-cloro-5-trifluormetil-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
y todas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Son especialmente preferidos los compuestos elegidos entre el grupo formado por:
5-(4-cloro-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida,
6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluor-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluor-fenil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(pirimidin-2-ilmetoxi)-nicotinamida,
y todas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere también a un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula I definida antes, dicho proceso consiste en:
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X y de R^{3} a R^{8} tienen los significados definidos anteriormente, con una amina de la fórmula
IIIH-NR^{1}R^{2}
en la que R^{1} y R^{2} tienen los significados definidos anteriormente, mediante un agente de adición, en condiciones básicas, y, si se desea, convertir el compuestos resultante de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los agentes de adición para la reacción de los compuestos de la fórmula II con aminas de la fórmula III son por ejemplo el N,N'-carbonildiimidazol (CDI), la N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), el clorhidrato de la 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), el hexafluorfosfato del 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU), el 1-hidroxi-1,2,3-benzotriazol (HOBT) o tetrafluorborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU). El agente de adición preferido es el TBTU. Las bases idóneas incluyen la trietilamina, diisopropiletilamina y, con preferencia, la base de Hünig.
Como alternativa, la presente invención se refiere también a un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula I ya definida antes, dicho proceso consiste en:
\newpage
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X y R^{3} tienen los significados definidos anteriormente, con un compuesto de aril-metal de la fórmula
6 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que de R^{4} a R^{8} tienen los significados definidos anteriormente y M significa el ácido borónico o un éster del ácido borónico, en presencia de un catalizador de Pd en condiciones básicas,
y, si se desea, convertir el compuesto resultante de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El compuesto aril-metal es con preferencia un ácido arilborónico o un éster de ácido arilborónico arilo. El catalizador de paladio es con preferencia un complejo de cloruro de paladio(II)-dppf, que se utiliza en presencia de una base, con preferencia carbonato sódico.
Por lo tanto, los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse por los métodos que se indican a continuación, por los métodos que se describen en los ejemplos o por métodos similares. Las condiciones de reacción apropiadas para los diferentes pasos concretos ya son conocidas de los expertos en la materia. Los materiales de partida son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por métodos similares a los descritos a continuación o en los ejemplos o por métodos ya conocidos de la técnica.
La síntesis de compuestos de la estructura general I puede realizarse con arreglo a los siguientes esquemas de 1 a 4.
Aplicando el procedimiento del esquema 1, puede utilizarse como material de partida el compuesto AA (5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxilato de metilo, CAS RN 78686-77-8). El AA es un producto comercial, que como alternativa puede obtenerse mediante una secuencia de tres pasos a partir del ácido 6-hidroxi-3-piridinacarboxílico con arreglo a procedimientos de la bibliografía técnica: por bromación con bromo en ácido acético, obtención del cloruro del ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridina carboxílico con oxicloruro de fósforo y/o pentacloruro de fósforo y solvólisis con
metanol.
El compuesto AC puede obtenerse a partir del AA por reacción con un alcohol primario o secundario oportunamente sustituido de la fórmula AB o con un fenol de la fórmula AB en presencia de una base, por ejemplo hidruro sódico, en un disolvente inerte, por ejemplo dimetilformamida, a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, con preferencia a temperatura ambiente.
El compuesto AE puede obtenerse por reacción de un compuesto aril-metal oportunamente sustituido de la fórmula AD, con preferencia un ácido arilborónico o un éster de ácido arilborónico, con AC en presencia de un catalizador idóneo, con preferencia un catalizador de paladio y con mayor preferencia con mezclas de acetato de paladio(II)/trifenilfosfina o complejos de cloruro de paladio(II)-dppf (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno) y una base, con preferencia trietilamina o carbonato sódico, en un disolvente inerte, por ejemplo dimetilformamida o tolueno.
El compuesto AF pueden obtenerse después por saponificación del compuesto AC por métodos ya conocidos de la técnica, por ejemplo por saponificación con un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido sódico, en un disolvente adecuado, por ejemplo una mezcla de dioxano y agua.
En el paso siguiente se obtienen los compuestos de la fórmula I a partir del compuesto AF y de la correspondiente amina de la fórmula III por reacciones idóneas de formación del enlace amida. Estas reacciones ya son conocidas en la técnica. Por ejemplo, para efectuar tal transformación pueden emplearse reactivos de adición tales como el N,N'-carbonil-diimidazol (CDI), la N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), el clorhidrato de la 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), hexafluorfosfato del 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU), el 1-hidroxi-1,2,3-benzotriazol (HOBT) y el tetrafluorborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU). Un método conveniente consiste en utilizar por ejemplo el TBTU y una base, por ejemplo la base de Hünig (N-etildiisopropilamina) en un disolvente inerte, por ejemplo la dimetilformamida, a temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 1
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
Como alternativa, los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse con arreglo al esquema 2 partiendo del compuesto BA (5-bromo-6-cloro-3-picolina, CAS RN 17282-03-0), que es un producto comercial, que puede prepararse también partiendo de la 6-hidroxi-3-picolina con arreglo a procedimientos de la bibliografía técnica: por bromación con N-bromosuccinimida (NBS) y reacción con oxicloruro de fósforo.
\newpage
Esquema 2
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto BB se obtiene a partir del BA por reacción con un alcohol primario o secundario oportunamente sustituido de la fórmula AB o un fenol de la fórmula AB, en presencia de una base, por ejemplo hidruro sódico, en un disolvente inerte, por ejemplo dimetilformamida, a temperaturas entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, con preferencia a 70ºC.
El compuesto BC puede obtenerse después por adición de un compuesto aril-metal oportunamente sustituido, con preferencia un ácido arilborónico o un éster de ácido arilborónico de la fórmula AD, con BB en presencia de un catalizador idóneo, con preferencia un catalizador de paladio y con mayor preferencia con complejos de cloruro de paladio(II)-dppf y una base, con preferencia carbonato sódico, en un disolvente inerte, por ejemplo tolueno.
Partiendo del compuesto BC se puede obtener el AD por oxidación directa o multipaso del grupo metilo, por métodos ya conocidos de la técnica, por ejemplo los descritos en el manual March, Advanced Organic Chemistry, 5ª ed., 2001, Wiley & Sons. Más específicamente, el compuesto BC puede bromarse con N-bromosuccinimida (NBS) en presencia de un iniciador de cadena radical, por ejemplo azo-bisisobutironitrilo (AIBN), en un disolvente inerte, por ejemplo tetracloruro de carbono, por irradiación y calentamiento, saponificación del mono- o dibromuro resultante, por ejemplo hidróxido amónico, para obtener el aldehído o alcohol y finalmente por oxidación con un agente oxidante adecuado, por ejemplo permanganato de tetrabutilamonio, en un disolvente inerte, por ejemplo
piridina.
\newpage
Esquema 3
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
Como alternativa, los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse con arreglo al esquema 3 partiendo del compuesto CA (ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, CAS RN 29241-62-1), que es un producto comercial, que además puede obtenerse por métodos de la bibliografía técnica o por oxidación del compuesto BA con permanganato de tetrabutilamonio en piridina.
El compuesto CB se obtiene a partir del compuesto CA por reacción con un alcohol primario o secundario oportunamente sustituido de la fórmula AB o un fenol de la fórmula AB en presencia de dos o más equivalentes de una base, por ejemplo hidruro sódico, en un disolvente inerte, por ejemplo dimetilformamida, a temperaturas entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, con preferencia a 70ºC.
El compuesto AF puede obtenerse por reacción de un compuesto aril-metal oportunamente sustituido, con preferencia un ácido arilborónico o un éster de ácido arilborónico de la fórmula AD, con CB en presencia de un catalizador idóneo, con preferencia un catalizador de paladio y con mayor preferencia complejos de cloruro de paladio(II)-dppf, y una base, con preferencia carbonato sódico, en un disolvente inerte, por ejemplo tolueno.
Como alternativa, los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse a partir del compuesto CA protegiendo el grupo ácido con un grupo protector idóneo (P), para obtener el compuesto DA por métodos ya conocidos de la técnica (esquema 4). Los grupos protectores del grupo ácido idóneos son por ejemplo el bencilo (Bn), el benciloximetilo (BOM), metoxietoximetilo (MEM) o los grupos alilo y sililo, tales como los ésteres de trimetilsililo, trietilsililo y tert-butildimetilsililo (para más detalles, véase T.W. Greene y col., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc., Nueva York 1999, 3ª edición).
El compuesto DB puede obtenerse a partir del DA por reacción con un alcohol primario o secundario oportunamente sustituido de la fórmula AB o un fenol de la fórmula AB, en presencia de una base, por ejemplo hidruro sódico, en un disolvente inerte, por ejemplo dimetilformamida, a temperaturas entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, con preferencia a temperatura ambiente.
Por reacción de un compuesto aril-metal oportunamente sustituido, con preferencia un ácido arilborónico o un éster de ácido arilborónico de la fórmula AD, con DB en presencia de un catalizador idóneo, con preferencia un catalizador de paladio y con mayor preferencia complejos de cloruro de paladio(II)-dppf, y una base, con preferencia carbonato sódico, en un disolvente inerte, por ejemplo tolueno, se obtiene un compuesto DC. A su vez, el compuesto AF puede obtenerse por desprotección del compuesto DC por métodos ya conocidos de la técnica.
\newpage
Esquema 4
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
Como alternativa, los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse con arreglo al esquema 5 partiendo del compuesto EA por alquilación directa con un agente alquilante EB, con ello se obtiene el compuesto intermedio EC. Es ventajoso realizar tal alquilación en presencia de una base, por ejemplo hidróxido potásico, en un disolvente inerte, por ejemplo sulfóxido de dimetilo, a temperaturas elevadas en un horno microondas.
El compuesto AF puede obtenerse a partir del EC por reacción de un compuesto aril-metal oportunamente sustituido, con preferencia un ácido arilborónico o un éster de ácido arilborónico de la fórmula AD, con EC en presencia de un catalizador idóneo, con preferencia un catalizador de paladio y con mayor preferencia complejos de cloruro de paladio(II)-dppf, y una base, con preferencia carbonato sódico en un disolvente inerte, por ejemplo tolueno.
\newpage
Esquema 5
11
Como alternativa, los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse con arreglo al esquema 6 partiendo del compuesto EC efectuando en primer lugar una reacción con una amina de la fórmula AG, aplicando reacciones idóneas para general un enlace amida, obteniéndose un compuesto de la fórmula FA. Estas reacciones ya son conocidas en la técnica. Por ejemplo, para realizar tal transformación pueden emplearse reactivos del tipo N,N'-carbonil-diimidazol (CDI), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), hexafluorfosfato del 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU), 1-hidroxi-1,2,3-benzotriazol (HOBT) y tetrafluorborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU). Un método conveniente consiste en utilizar por ejemplo el TBTU y una base, por ejemplo la base de Hünig (N-etildiisopropilamina), en un disolvente inerte, por ejemplo dimetilformamida, a temperatura ambiente.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse a partir del FA por reacción con un compuesto aril-metal convenientemente sustituido, con preferencia un ácido arilborónico o un éster de ácido arilborónico de la fórmula AD, con FA en presencia de un catalizador idóneo, con preferencia un catalizador de paladio y con mayor preferencia complejos de cloruro de paladio (II)-dppf, y una base, con preferencia carbonato sódico, en un disolvente inerte, por ejemplo el tolueno.
Esquema 6
12
Como alternativa, los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse con arreglo al esquema 7 partiendo del compuesto GA por una alquilación del tipo Mitsunobu empleando un alcohol de la fórmula AB como agente alquilante en presencia de un agente deshidratante, por ejemplo empleando trifenilfosfina y azodicarboxilatos como agentes deshidratante y activante, para obtener el compuesto intermedio GB.
Los compuestos de la fórmula AE pueden obtenerse a partir del GB por reacción de un compuesto aril-metal convenientemente sustituido, con preferencia un ácido arilborónico o un éster de ácido arilborónico de la fórmula AD, con FA en presencia de un catalizador idóneo, con preferencia un catalizador de paladio y con mayor preferencia complejos de cloruro de paladio (II)-dppf, y una base, con preferencia carbonato sódico, en un disolvente inerte, por ejemplo tolueno.
Esquema 7
13
La invención se refiere además a compuestos de la fórmula I definida anteriormente, cuando se obtienen con arreglo a un proceso definido anteriormente.
Algunos compuestos de la fórmula I pueden poseer centros asimétricos y ser, por tanto, capaces de existir en más de una forma estereoisomérica. La invención se refiere, pues, a compuestos en forma isomérica sustancialmente pura en uno o en varios centros asimétricos, así como a mezclas de los mismos, incluidas las mezclas racémicas. Tales isómeros pueden obtenerse por síntesis asimétrica, empleando por ejemplo productos intermedios quirales o mezclas que puedan resolverse por métodos convencionales, p.ej. cromatografía (cromatografía con un adsorbente o un eluyente quiral) o el uso de un agente disolvente.
Se apreciará que los compuestos de la fórmula general I de esta invención puede derivatizarse en sus grupos funcionales para obtener derivados que son capaces de convertirse de nuevo, "in vivo", en los compuestos originales.
Tal como se ha mencionado antes, los compuestos de la fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación de los receptores de CB1.
La invención se refiere también, por tanto, a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto definido antes y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
Además, la invención se refiere a compuestos definidos anteriormente para el uso de sustancias terapéuticamente activas, en particular sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación de receptores de CB1.
En otra forma de ejecución, la invención se refiere a un método para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación de receptores de CB1, dicho método consiste en administrar un compuesto ya definido anteriormente a un ser humano o a un animal.
La invención se refiere además al uso de los compuestos definidos anteriormente para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación de receptores de CB1.
La invención se refiere también al uso de los compuestos definidos antes para la fabricación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación de receptores de CB1. Tales medicamentos contienen un compuesto definido anteriormente.
En este contexto, la expresión "enfermedades asociadas con la modulación de receptores de CB1" significa enfermedades que pueden tratarse y/o prevenirse mediante la modulación de los receptores de CB1. Tales enfermedades abarcan, pero no se limitan a: trastornos síquicos, en especial la ansiedad, la sicosis, la esquizofrenia, la depresión, el abuso de agentes sicotrópicos, por ejemplo el abuso y/o dependencia de sustancias, incluida la dependencia del alcohol y la dependencia de la nicotina, neuropatías, la esclerosis múltiple, la migraña, el estrés, la epilepsia, las discinesias, la enfermedad de Parkinson, la amnesia, los trastornos cognitivos, los déficits de memoria, la demencia senil, la enfermedad de Alzheimer, los trastornos de ingestión de comida, la obesidad, la diabetes de tipo II o diabetes no dependiente de la insulina (NIDD), las enfermedades gastrointestinales, los vómitos, la diarrea, los trastornos urinarios, los trastornos cardiovasculares, los trastornos de infertilidad, las inflamaciones, las infecciones, el cáncer, la neuroinflamación, en particular la aterosclerosis o el síndrome de Guillain-Barré, la encefalitis vírica, los incidentes vasculares cerebrales y el traumatismo craneal.
En un aspecto preferido, la expresión "enfermedades asociadas con la modulación de receptores de CB1" se refiere a trastornos de ingestión de comida, a la obesidad, a la diabetes de tipo II o diabetes no dependiente de la insulina (NIDD), la neuroinflamación, la diarrea, el uso y/o dependencia de sustancias, incluida la dependencia del alcohol y la dependencia de la nicotina. En un aspecto más preferido, dicha expresión se refiere a trastornos de ingestión de comida, a la obesidad, a la diabetes de tipo II o diabetes no dependiente de la insulina (NIDD), al abuso y/o dependencia de sustancias, incluidas la dependencia del alcohol y la dependencia de la nicotina, siendo especialmente preferida la obesidad.
Otro objeto preferido consiste en proporcionar un método para el tratamiento o prevención de la obesidad y de trastornos relacionados con la obesidad, que consiste en la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de de otros fármacos para el tratamiento de la obesidad o de trastornos de ingestión de comida de modo que, juntos, consigan un mejor resultado. Otros fármacos idóneos incluyen, pero no se limitan a: agentes anorécticos, inhibidores de lipasa e inhibidores selectivos de reabsorción de serotonina (SSRI). Las combinaciones o asociaciones de los agentes recién nombrados pueden realizarse mediante una administración separada, sucesiva o simultánea.
El inhibidor de lipasa preferido es la tetrahidrolipstatina.
Los agentes anorécticos idóneos para el uso en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a: aminorex, anfecloral, anfetamina, benzfetamina, clorfentermina, clobenzorex, cloforex, clominorex, clortermina, ciclexedrina, dexfenfluramina, dextroanfetamina, dietilpropion, difemetoxidina, N-etilanfetamina, fenbutrazato, fenfluramina, fenisorex, fenproporex, fludorex, fluminorex, furfurilmetilanfetamina, levanfetamina, levofacetoperane, mazindol, mefenorex, metamfepramona, metanfetamina, norpseudoefedrina, pentorex, fendimetrazina, fenmetrazina, fentermina, fenilpropanolamina, picilorex y sibutramina y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los agentes anorécticos más preferidos son la sibutramina y la fentermina.
Los inhibidores selectivos idóneos de la reabsorción de serotonina que pueden utilizarse en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otro objeto preferido consiste en proporcionar compuestos para uso en un método para el tratamiento o prevención de la diabetes de tipo II (diabetes mellitus no dependiente de la insulina, NIDDM) en un ser humano, que consiste en la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de lipasa, en particular, cuando el inhibidor de lipasa es el orlistato. Es también un objeto de la invención el método descrito anteriormente para la administración simultánea, separada o sucesiva de un compuesto según la fórmula I y un inhibidor de lipasa, en particular la tetrahidrolipstatina.
Otro objeto preferido consiste en proporcionar compuestos para uso en un método para el tratamiento o la prevención de la diabetes de tipo II (diabetes mellitus no dependiente de la insulina, NIDDM) en un ser humano, que consiste en la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de agente antidiabético, elegido entre el grupo formado por: 1) agonistas de PPAR\gamma, por ejemplo la pioglitazona o rosiglitazona y similares; 2) biguanidas, por ejemplo la metformina y similares; 3) sulfonilureas, por ejemplo la glibenclamida y similares; 4) agonistas de PPAR\alpha/\gamma, tales como el GW-2331 y similares; 5) inhibidores de DPP-IV, por ejemplo el LAF-237 (Vildagliptin) o MK-0431, y similares; 6) activadores de glucoquinasa, por ejemplo los compuestos descritos p.ej. en WO 00/58293 A1 y similares. Es también un objeto de la invención la provisión de un comuesto para usao en el método descrito antes para la administración simultánea, separada o sucesiva de un compuesto según la fórmula I y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antidiabético, tales como: 1) agonistas de PPAR\gamma, por ejemplo la pioglitazona o rosiglitazona y similares; 2) biguanidas, por ejemplo la metformina y similares; 3) sulfonilureas, por ejemplo la glibenclamida y similares; 4) agonistas de PPAR\alpha/\gamma, tales como el GW-2331 y similares; 5) inhibidores de DPP-IV, por ejemplo el LAF-237 (Vildagliptin) o MK-0431, y similares; 6) activadores de glucoquinasa, por ejemplo los compuestos descritos p.ej. en WO 00/58293 A1 y similares.
Otro objeto preferido es en proporcionar compuestos para uso en un método de tratamiento o prevención de dislipidemias en un ser humano, que consiste en la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente reductor del nivel de lípidos, por ejemplo 1) secuestrantes de ácidos biliares, tales como la colestiramina y similares; 2) los inhibidores de reductasa HMG-CoA, por ejemplo la atorvastatina y similares; 3) inhibidores de la absorción de colesterol, por ejemplo el ezetimibe y similares; 4) inhibidores de CETP, por ejemplo el torcetrapib, el JTT 705 y similares; 5) los agonistas de PPAR\alpha, como son el beclofibrato, fenofibrato y similares; 6) los inhibidores de la síntesis de lipoproteínas, por ejemplo la niacina y similares; y 7) los agonistas de receptores de niacina. Es también objeto de la invención la provisión de un compuesto para uso en el método descrito anteriormente para la administración simultánea, separada o sucesiva de un compuesto según la fórmula I y una cantidad terapéuticamente eficaz un agente reductor del nivel de lípidos, por ejemplo 1) secuestrantes de ácidos biliares, tales como la colestiramina y similares; 2) los inhibidores de reductasa HMG-CoA, por ejemplo la atorvastatina y similares; 3) inhibidores de la absorción de colesterol, por ejemplo el ezetimibe y similares; 4) inhibidores de CETP, por ejemplo el torcetrapib, el JTT 705 y similares; 5) los agonistas de PPAR\alpha, como son el beclofibrato, fenofibrato y similares; 6) los inhibidores de la síntesis de lipoproteínas, por ejemplo la niacina y similares; y 7) los agonistas de receptores de niacina.
La demostración de las actividades biológicas adicionales de los compuestos de la presente invención puede llevarse a cabo mediante ensayos "in vitro", "ex vivo" e "in vivo", que son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, para demostrar la eficacia de un agente farmacéutico para el tratamiento de trastornos relacionados con la obesidad, como son la diabetes, el síndrome X o la aterosclerosis y los trastornos relacionados, como son la hipertrigliceridemia y la hipercolesteremia, se realizan los ensayos siguientes.
Método para medir los niveles de glucosa en sangre
Se extrae sangre (de la vena del ojo o de la cola) de ratones db/db (adquiridos a Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) y estos se agrupan con arreglo a los niveles promedio equivalentes de glucosa en sangre. Se les administra por vía oral (junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable) el compuesto a ensayar, una vez al día, durante 7-14 días. Entonces se extrae de nuevo sangre de los animales de la vena del ojo o de la cola y se determinan los niveles de glucosa en sangre.
Método para medir los niveles de triglicéridos
Se extrae sangre (de la vena del ojo o de la cola) de ratones hApoAl (adquiridos a Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) y estos se agrupan en función de los niveles promedio equivalentes de triglicéridos en suero. Se les administra por vía oral (junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable) el compuesto a ensayar, una vez al día, durante 7-14 días. Entonces se extrae de nuevo sangre de los animales de la vena del ojo o de la cola y se determinan los niveles de triglicéridos en suero.
Método para medir los niveles de colesterol HDL
Para determinar los niveles de colesterol HDL plasma, se extrae sangre de ratones hApoAl y estos se agrupan con arreglo a los niveles promedio equivalentes de colesterol HDL en plasma. Se administra a los ratones por vía oral el vehículo o el compuesto de ensayo durante 7-14 días y al día siguiente se les extrae sangre de nuevo. Se analiza el contenido de colesterol HDL en plasma.
Además, para demostrar las actividades sobre el SNC de los compuestos de la presente invención, se llevan a cabo los siguientes ensayos "in vivo".
Método para ensayar el aprendizaje de un trabajo y la memoria espacial
Se aplica habitualmente el ensayo Morris Water Maze para evaluar el aprendizaje de un trabajo y la memoria espacial (Jaspers y col., Neurosci. Lett. 117, 149-153, 1990; Morris, J. Neurosci. Methods 11, 47-60, 1984). Para ello se colocan los animales en un estanque de agua dividido en cuadrantes. Se colocan los animales en el estanque y se espera que localicen una plataforma oculta en un tiempo predeterminado. Durante un cierto número de pruebas de entrenamiento, el animal aprende a localizar la plataforma y escapar del estanque. Se determinan diferentes parámetros del animal durante estos ensayos. Se registran de cada animal la distancia total recorrida, número de pruebas hasta localizar la plataforma, latencia para encontrar la plataforma y el trayecto recorrido a nado. Se mide la capacidad de aprendizaje del animal por el período de tiempo o el número de pruebas que necesita para encontrar la plataforma oculta. El déficit o la mejora de la memoria se determinan por el número de ensayos o la latencia en encontrar la plataforma un período de tiempo determinado después de la adquisición. El aprendizaje y la memoria pueden medirse por el número de veces que el animal cruza el cuadrante, en el que se halla la plataforma, durante la fase de adquisición.
Método para evaluar la dependencia de los fármacos
La autoadministración en animales tiene valor predictivo del potencial de abuso de sustancias en los humanos. Se puede realizar modificaciones en este procedimiento para identificar los compuestos que bloquean o inhiben las propiedades reforzantes de los fármacos con potencial de abuso. Un compuesto, que permite dejar la auto-administración de un fármaco, puede prevenir el abuso de tal fármaco o su dependencia (Ranaldi y col., Psychopharmacol. 161, 442-448, 2002; Campbell y col., Exp. Clin. Psychopharmacol. 8, 312-25, 2000). En un ensayo de autoadministración se colocan los animales en las cámaras de operación que contienen palancas activas e inactivas. Cada respuesta a la palanca activa produce la infusión del compuesto de ensayo o de un fármaco conocido de autoadministración. Las pulsaciones de la palanca inactiva no tienen efecto, pero también se registran. Se entrenan los animales para que se autoadministren compuesto o fármaco durante un período de tiempo establecido, dándoles acceso al fármaco durante cada sesión diaria. La iluminación de la luz de la cámara señala el inicio de la sesión y la disponibilidad del compuesto o fármaco. Una vez finaliza la sesión, la luz de la cámara se apaga. Inicialmente tiene lugar una infusión de fármaco cada vez que se pulsa la palanca activa. Una vez se ha establecido el comportamiento de pulsar la palanca, va aumentando el número de pulsaciones que producen una infusión de fármaco. Después de lograr una autoadministración estable de compuesto o fármaco, puede evaluarse el efecto de un segundo compuesto en el comportamiento reforzado por el fármaco. La administración de este segundo compuesto antes de la sesión puede potenciar, o eliminar o dejar inalterado el comportamiento de autoadministración.
Los siguientes ensayos se llevan a cabo con el fin de determinar la actividad de los compuestos de la fórmula I.
La afinidad de los compuestos de la invención con los receptores de canabinoides CB1 se determina utilizando preparaciones de membrana de células de riñón embrionario humano (HEK), a las que se transfecta transitoriamente el receptor de canabis CB1 utilizando el sistema de virus del bosque de Semliki en combinación con el radioligando [3H]-CP-55,940. Después de la incubación de una preparación reciente de membrana de células con el ligando [3H], con o sin adición de compuestos de la invención, se realiza la separación de ligando fijado y no fijado por filtración a través de filtros de fibras de vidrio. Se mide la radiactividad en el filtro por recuento de centelleo líquido.
La actividad antagonista de canabinoides CB1 de los compuestos de la invención se determina mediante estudios funcionales empleando células CHO, en las que se expresan de modo estable los receptores humanos de canabinoides CB1 (véase M. Rinaldi-Carmona y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. 278 (1996) 871). La expresión estable del receptor humano de canabinoides en sistemas celulares se describió por primera vez en Nature 346, 561-564, 1990 (CB1) y Nature 365, 61-65, 1993 (CB2), respectivamente. La adenilil-ciclasa se estimula empleando forscolina y midiendo la cantidad de AMP cíclica acumulada. La activación concomitante de receptores de CB1 por acción de agonistas de receptores de CB1 (p.ej. CP-55,940 o (R)-WIN-55212-2) puede atenuar la acumulación de cAMP, inducida por la forscolina, en una manera dependiente de la concentración. Esta respuesta mediada por el receptor de CB1 puede antagonizarse con antagonistas del receptor de CB1, por ejemplo los compuestos de la invención.
Los compuestos de la fórmula (I) presentan una afinidad excelente con el receptor CB1, determinada en las condiciones experimentales descritas por Devane y col., Mol. Pharmacol. 34 (1988) 605-613. Los compuestos de la presente invención o sus sales farmacéuticamente aceptables son antagonistas y selectivos del receptor de CB1, con afinidades inferiores a IC_{50} = 0,5 \muM, con preferencia inferiores a 200 nM, con mayor preferencia de 1 nM a 100 nM. Presentan una selectividad por lo menos 10 veces mayor que con el receptor CB2.
14
Efecto del antagonista/agonista inverso del receptor de CB1 en la hipotermia inducida por CP 55,940 en ratones NMRI Animales
En este estudio se utilizan ratones NMRI machos, que se adquieren a Research Consulting Company Ltd (RCC) de Füllinsdorf (Suiza). Para este estudio se emplean ratones, que pesan 30-31 g. La temperatura ambiente es aproximadamente 20-21ºC y la humedad relativa de 55-65%. En los recintos se mantiene un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas y todos los ensayos se realizan en la fase luminosa. El acceso al grifo de agua y al pienso es discrecional.
Método
Todas las mediciones se realizan entre las 12:00 horas de la mañana y las 5:00 de la tarde. Se introducen los ratones en este ambiente y se habitúan por lo menos durante dos horas antes del inicio del ensayo. Siempre tienen libre acceso al pienso y al agua. Se emplean 8 ratones para cada dosis. Se determinan las mediciones de la temperatura corporal rectal mediante una sonda rectal (RET2 de Physitemp) y un termómetro digital (Digi-sense nº 8528-20 de Cole Parmer, Chicago, EE.UU.). La sonda se inserta unos 3,5 cm en cada ratón.
Se toma la temperatura corporal 15 min antes de la administración ya sea de vehículo, ya sea del antagonista/agonista inverso del receptor de CB1. Después de 30 ó 90 min de la administración i.p. o p.o. de este compuesto, respectivamente, se registra la temperatura corporal rectal con el fin de evaluar cualquier influencia del compuesto propiamente dicho. Inmediatamente después se administra el agonista del receptor de CB, el CP 55,940 (0,3 mg/kg), por vía intravenosa, y 20 min después de la administración i.v. del CP 55940, se mide de nuevo la temperatura corporal.
Se evalúa la actividad "in vivo" de los compuestos de la fórmula (1) por su capacidad de regular la conducta de alimentación, registrando el consumo de pienso de los animales privados de pienso.
Se entrenan las ratas para tener acceso al pienso durante 2 h al día y durante 22 h se les impide el acceso. Una vez entrenados en estas condiciones, la cantidad de pienso que comen cada día durante estas 2 h que dura la sesión de la comida se mantiene constante día tras día.
Para estudiar la capacidad de los compuestos de la fórmula I para reducir la cantidad de pienso ingerido se emplean 8 animales en un ensayo cruzado. Se alojan las ratas individualmente en jaulas de Plexiglas con una rejilla en el piso, con un papel por debajo del piso de la jaula para recoger cualquier desecho. Durante 2 h se les presenta un dispensador de pienso (bote) que se ha llenado con una cantidad de pienso pesada previamente. Al término de la sesión de comida, se devuelven las ratas a su jaula habitual. Se pesa cada rata antes del inicio del ensayo y se anota la cantidad de pienso consumido durante esta sesión de comida de 2 h. 60 min antes del inicio de la sesión de 2 h de comida de pienso se administran ya sea varias dosis del compuesto de ensayo, ya sea del vehículo. En este ensayo se incluye un control positivo de Rimonabant (SR141716). Se realiza un análisis Anova con mediciones repetidas con el test de Student Neumann-Keuls al efecto. * P < 0,05 si se compara con las ratas tratadas con solución salina.
La utilidad de los compuestos de la fórmula I en enfermedades o trastornos puede demostrase además en modelos de enfermedades de animales, que se han descrito en la bibliografía técnica. Los siguientes son ejemplos de tales modelos de enfermedades de animales: a) reducción de la ingestión de pienso dulce en titis (marmosets) (Behavioural Pharm. 9, 179-181, 1998); b) reducción de la ingestión de sucrosa y etanol en ratones (Psychopharm. 132, 104-106, 1997); c) reducción de la actividad motora y acondicionamiento espacial en ratas (Psychopharm. 135, 324-332, 1998); Psychopharmacol. 151, 25-30, 2000); d) actividad locomotora espontánea en ratones (J. Pharm. Exp. Ther. 277, 586-594, 1996); e) reducción de la autoadministración de opiáceos en ratones (Sci. 283, 401-404, 1999).
Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas para la administración enteral, parenteral o tópica. Estas preparaciones pueden administrarse, por ejemplo, por vía peroral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones; por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios; por vía parenteral, p.ej. en forma de soluciones o suspensiones inyectables o de soluciones para infusión; o por vía tópica, p.ej. en forma de ungüentos, cremas o aceites.
La producción de las preparaciones farmacéuticas puede efectuarse de una manera que resulta familiar a cualquier experto en la materia, mediante la incorporación del polimorfo descrito, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica junto con materiales vehículo idóneos, sólidos o líquidos, inertes, no tóxicos y terapéuticamente compatibles, y, si se desea, los adyuvantes farmacéuticos ordinarios.
Los materiales vehículo idóneos no son solamente los materiales vehículo inorgánicos, sino también los materiales vehículo orgánicos. Por ejemplo, la lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales pueden utilizarse como materiales vehículo para las tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los materiales vehículo idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas y los polioles semisólidos y líquidos (sin embargo, en función de la naturaleza del principio activo es posible que no sea necesario el uso de vehículos en el caso de las cápsulas de gelatina blanda). Los materiales vehículo idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la sucrosa, el azúcar invertido y similares. Los materiales vehículo idóneos para las soluciones inyectables son, por ejemplo, el agua, los alcoholes, los polioles, la glicerina y los aceites vegetales. Los materiales vehículo idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas y los polioles semilíquidos o líquidos. Los materiales vehículo idóneos para las preparaciones tópicas son los glicéridos, los glicéridos semisintéticos y sintéticos, los aceites hidrogenados, las ceras líquidas, las parafinas líquidas, los alcoholes grasos líquidos, los esteroles, los polietilenglicoles y los derivados de celulosa.
Se toman en consideración como adyuvantes farmacéuticos los agentes estabilizantes, conservantes, humectantes y emulsionantes ordinarios, los agentes que mejoran la consistencia, los agentes que mejoran el sabor, las sales para variar la presión osmótica, las sustancias tampón, los solubilizantes, los colorantes y los agentes enmascarantes así como los antioxidantes.
La dosificación de los compuestos y polimorfos de la presente invención puede variar dentro de amplios límites, en función de la enfermedad a controlar, de la edad y del estado de salud individual del paciente y del modo de administración y deberá ajustarse, obviamente, a los requisitos individuales de cada caso particular. Para pacientes adultos se toma en consideración una dosis diaria comprendida entre 1 y 1000 mg, en especial entre 1 y 100 mg. En función de la gravedad de la enfermedad y del perfil farmacocinético preciso de los compuestos y polimorfos de la presente invención, la dosis diaria podría administrarse dividida en una o varias subdosis, p.ej. en 1-3 subdosis.
Las preparaciones farmacéuticas contienen de forma conveniente 1-500 mg de un compuesto de la fórmula I, con preferencia 1-100 mg.
Los siguientes ejemplos tienen por finalidad ilustrar la presente invención con mayor detalle. Sin embargo, no se pretende con ellos limitar en modo alguno el alcance de la misma.
Ejemplos
EM = espectrometría de masas; EI = impacto de electrones; ISP = pulverización de iones, equivale a la ESI (pulverización electrónica); los datos RMN se indican en partes por millón (\delta) con respecto al patrón interno de tetrametilsilano y se refieren a la señal de bloqueo de deuterio del disolvente de la muestra como referencia (DMSO-d_{6} a menos que se indique lo contrario); constante de acoplamiento (J) se indica en hertzios; p.f. = punto de fusión; p.eb. = punto de ebullición; TBTU = tetrafluorborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N',N'-tetrametil-uronio; DMF = dimetilformamida, dppf = 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, DIPEA = diisopropiletilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 5-(2-cloro-5-trifluormetil-fenil)-6-ciclopentiloxi-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida a) ácido 5-bromo-1,6-dihidro-6-oxo-3-piridinacarboxílico
A una suspensión del ácido 1,6-dihidro-6-oxo-piridinacarboxílico (40 g, 288 mmoles) en ácido acético (75 ml) se le añade bromo (69 g, 431 mmoles) por goteo y con agitación. La temperatura sube a 45ºC y se agita la mezcla a 50ºC durante una noche. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se emplea el residuo en bruto del ácido 5-bromo-1,6-dihidro-6-oxo-3-piridinacarboxílico para el paso siguiente sin purificación.
b) 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxilato de metilo
A 63 g del anterior material en bruto se les añaden con agitación mecánica el oxicloruro de fósforo (75 ml) y después el pentacloruro de fósforo (120 g) en porciones, de tal manera que la temperatura no supere los 30ºC. Se agita la mezcla durante una noche a 95ºC y se concentra con vacío. Se disuelve el residuo en diclorometano (150 ml) y se añade metanol (150 ml) por goteo. Se mantiene la mezcla en ebullición durante 2 h y se eliminan los disolventes con vacío. Se reparte el residuo entre éter de dietilo y una solución de bicarbonato sódico. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO_{4} y se evapora el disolvente. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo 6:1), obteniéndose 4 g del compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, p.f. = 78-79ºC.
c) 5-bromo-6-ciclopentiloxi-3-piridinacarboxilato de metilo
Se disuelve el ciclopentanol (1 ml, 11 mmoles) en DMF (25 ml) y se le añade a temperatura ambiente una dispersión de hidruro sódico al 55-65% en aceite (480 mg). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una 1 h y se le añade el 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxilato de metilo (2,5 g, 10 mmoles). Se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 1 h y después se reparte la mezcla entre agua y éter de dietilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO_{4} y se evapora el disolvente. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo 9:1), obteniéndose 0,48 g del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM (EI) = 299,0, 301,0 (M)^{+}.
d) 5-(2-cloro-5-trifluormetil-fenil)-6-ciclopentiloxi-3-piridinacarboxilato de metilo
Se disuelve el 5-bromo-6-ciclopentiloxi-3-piridinacarboxilato de metilo (0,33 g, 1,1 mmoles) en DMF (3,5 ml). A esta solución se le añaden el ácido [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-borónico (370 mg, 1,6 mmoles), acetato de paladio (II) (7 mg), trifenilfosfina (18 mg) y trietilamina (0,46 ml). Se calienta toda la mezcla con agitación a 100ºC durante 20 h, se enfría a temperatura ambiente y se reparte entre diclorometano y una mezcla de agua y una solución concentrada de hidróxido amónico (agua/amoníaco 4:1 v/v). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO_{4} y se evapora el disolvente. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo 6:1), obteniéndose 0,27 g del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo, EM (ISP) =
400,4 (M+H)^{+}.
e) Ácido 5-(2-cloro-5-trifluormetil-fenil)-6-ciclopentiloxi-3-piridinacarboxílico
Se disuelve el 5-(2-cloro-5-trifluormetil-fenil)-6-ciclopentiloxi-3-piridinacarboxilato de metilo (0,27 g, 0,7 mmoles) en dioxano (6 ml). Se añaden agua (6 ml) y una solución de hidróxido sódico (2 ml, 2 N) y se mantiene la mezcla en ebullición con agitación durante 2,5 h, se enfría a temperatura ambiente y se reparte entre éter de dietilo y ácido clorhídrico (1 N). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente. Se emplea el residuo, 0,27 g del compuesto epigrafiado en forma de sólido de color amarillo-anaranjado en el paso siguiente sin purificación, EM (ISP) = 386,5 (M+H)^{+}.
f) 5-(2-cloro-5-trifluormetil-fenil)-6-ciclopentiloxi-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida
Se disuelve el ácido 5-(2-cloro-5-trifluormetil-fenil)-6-ciclopentiloxi-3-piridinacarboxílico (0,14 g, 0,3 mmoles) en DMF (5 ml). A esta solución se le añaden el TBTU (0,12 g, 0,4 mmoles), la N,N-diisopropiletil-amina (0,3 ml, 1,7 mmoles) y el (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol (58 mg, 0,4 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se evapora el disolvente con vacío y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (gradiente de n-heptano/acetato de etilo), obteniéndose 0,11 g del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM (ISP) = 483,4 (M+H)^{+}.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo 2 6-butoxi-5-(2-fluor-5-trifluormetil-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida a) 3-bromo-5-metil-2(1H)-piridinona
Se suspende la 5-metil-2(1H)-piridinona (50 g, 0,46 moles) en diclorometano (500 ml). Se le añade con enfriamiento la N-bromosuccinimida (82 g, 0,46 moles) en porciones. La adición finaliza al cabo de 15 min; se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h y después se reparte entre diclorometano y agua. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente. Se purifica el residuo por cristalización en acetato de etilo, obteniéndose 55 g del compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo, p.f. = 156-161ºC.
b) 3-bromo-2-cloro-5-metil-piridina
Se mantiene en ebullición con agitación durante 20 h una mezcla de de 3-bromo-5-metil-2(1H)-piridinona (25 g, 0,13 moles) y oxicloruro de fósforo (500 ml). Se separa por destilación el oxicloruro de fósforo y se vierte el residuo sobre agua/hielo (800 ml). Se ajusta el pH de la mezcla a 8,5 con una solución 2 N de hidróxido sódico y se extrae con éter de dietilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente. Se utiliza el residuo, 23,4 g del compuesto epigrafiado en forma de sólido grisáceo, en el paso siguiente sin purificación, EM (EI) = 204,9, 206,9 (M)^{+}.
c) 3-bromo-2-butoxi-5-metil-piridina
Se añade en porciones una dispersión de hidruro sódico al 55-65% en aceite (1,16 g) a una solución bien agitada de 1-butanol (2,4 ml, 27 mmoles) en DMF (50 ml). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h se le añade la 3-bromo-2-cloro-5-metil-piridina (5,0 g, 24 mmoles) y se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 18 h y a 70ºC durante 4 h. Se vierte la mezcla enfriada sobre una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrae con éter de dietilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo 8:1), obteniéndose 4,2 g del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente rojo, EM (EI) = 243,1, 245,1 (M)^{+}.
d) 2-butoxi-3-(2-fluor-5-trifluormetil-fenil)-5-metil-piridina
Se disuelve la 3-bromo-2-butoxi-5-metil-piridina (0,96 g, 3,9 mmoles) en tolueno (6 ml). A esta solución se le añaden el ácido [2-fluor-5-(trifluormetil)fenil]-borónico (1,2 g, 5,9 mmoles), el complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)-diclorometano (161 mg) y una solución 2 N de carbonato sódico (5,9 ml). Se calienta toda la mezcla con agitación a 90ºC durante 18 h, se enfría a temperatura ambiente y se eluye con acetato de etilo a través de 10 g de ChemElut (Varian). Se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (gradiente de n-heptano/acetato de etilo), obteniéndose 0,99 g del compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, EM (ISP) = 328,3 (M+H)^{+}.
e) Ácido 6-butoxi-5-(2-fluor-5-trifluormetil-fenil)-nicotínico
Se añaden la N-bromosuccinimida (1,2 g, 6,7 mmoles) y el 2,2'-azobis-(2-metil-propionitrilo) ( 5 mg) a una solución de 2-butoxi-3-(2-fluor-5-trifluormetil-fenil)-5-metil-piridina (0,96 g, 2,9 mmoles) en tetracloruro de carbono (30 ml). Se irradia la mezcla y se mantiene en ebullición con una lámpara halógena durante 2 h, durante este tiempo se añaden 5 mg de 2,2'-azobis-(2-metil-propionitrilo) cada 30 min. Se enfría la mezcla, se vierte sobre una solución de bisulfito sódico (al 38-40%, 30 ml). Esta se extrae con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y se secan con MgSO_{4}. Se evapora el disolvente y se disuelve el residuo (una mezcla de 5-bromometil-2-butoxi-3-(2-fluor-5-trifluormetil-fenil)-piridina y 2-butoxi-5-dibromometil-3-(2-fluor-5-trifluormetil-fenil)-piridina) en etanol (19 ml). Se añade una solución de hidróxido amónico (conc., 5 ml) y se mantiene la mezcla en ebullición durante 1 h. Se enfría la mezcla reaccionante, se vierte sobre ácido clorhídrico (1 N, 100 ml) y se reparte en éter de dietilo. Se evapora el disolvente y se disuelve el residuo (una mezcla de [6-butoxi-5-(2-fluor-5-trifluormetil-fenil)-piridin-3-il]-metanol y 6-butoxi-5-(2-fluor-5-trifluormetil-fenil)-piridina-3-carbaldehído) en piridina (28 ml). Se añade permanganato de tetrabutilamonio (3,1 g, 8,8 mmoles) y se calienta la mezcla con agitación durante 5 h. Se enfría la mezcla reaccionante, se vierte sobre agua-hielo (100 ml) y se le añade una solución de bisulfito sódico (del 38-40%, 40 ml); se ajusta el pH de la mezcla a valores ácidos con ácido clorhídrico (250 ml, 2 N) y se reparte en éter de dietilo. Se reúnen las fases orgánicas, y se secan con MgSO_{4}. Se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo 3:1), obteniéndose 0,51 g del compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo, EM (ISP) = 356,1 (M-H)^{-}.
f) 6-butoxi-5-(2-fluor-5-trifluormetil-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida
Se disuelve el ácido 6-butoxi-5-(2-fluor-5-trifluormetil-fenil)-nicotínico (0,10 g, 0,3 mmoles) en DMF (5 ml). A esta solución se le añaden el TBTU (0,10 g, 0,3 mmoles), la N,N-diisopropiletil-amina (0,24 ml, 1,4 mmoles) y el (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol (47 mg, 0,3 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se evapora el disolvente con vacío y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (gradiente de n-heptano/acetato de etilo), obteniéndose 78 mg del compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo, p.f. = 172-178ºC, EM (ISP) = 455,3 (M+H)^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 6-butoxi-5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 2, utilizando como materiales de partida la 3-bromo-2-cloro-5-metil-piridina, 1-butanol, ácido [4-cloro-fenil]-borónico y (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol, EM (ISP) = 403,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 6-butoxi-5-(4-cloro-fenil)-N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-nicotinamida a) 2-ciclopropil-2-trimetilsilaniloxi-propionitrilo
Se calienta a 145ºC y se mantiene a esta temperatura durante 30 min una mezcla de 1-ciclopropil-etanona (5 g, 59 mmoles), cianuro potásico (0,49 g, 7 mmoles), cianuro de trimetilsililo (8,8 g, 89 mmoles) y 18-corona-6 (0,98 g, 4 mmoles). Se eliminan los componentes volátiles con vacío y se utiliza el residuo, que contiene el compuesto epigrafiado, en el paso siguiente sin más purificación.
b) 1-amino-2-ciclopropil-propan-2-ol
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (4,5 g, 120 mmoles) en tetrahidrofurano (120 ml) se le añade por goteo a 0ºC una solución de 2-ciclopropil-2-trimetilsilaniloxi-propionitrilo (10,9 g, 59 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml). Se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agita durante 60 h. Se destruye el exceso de hidruro de litio y aluminio mediante la adición cuidadosa de una solución saturada de Na_{2}SO_{4}. Se seca la mezcla con Na_{2}SO_{4} y se filtra a través de un lecho de Na_{2}SO_{4}. Se evapora el disolvente con vacío y el residuo contiene al compuesto epigrafiado en una pureza suficiente para las siguientes reacciones de adición de amida, RMN-H^{1} (CDCl_{3}): 0,31 (m, 3H), 0,48 (m,1H), 0,77 (m, 1H), 1,07 (s, 3H, CH_{3}), 2,64 (d, 1H, J~12 Hz), 2,79 (d, 1H, J~12 Hz), 3,68 (s, ~1H, OH).
c) 6-butoxi-5-(4-cloro-fenil)-N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 2, utilizando como materiales de partida la 3-bromo-2-cloro-5-metil-piridina, 1-butanol, ácido [4-cloro-fenil]-borónico y 1-amino-2-ciclopropil-propan-2-ol, EM (ISP) = 403,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 5-(4-cloro-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 2, utilizando como materiales de partida la 3-bromo-2-cloro-5-metil-piridina, ciclopropanometanol, ácido [4-cloro-fenil]-borónico y (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol, EM (ISP) = 401,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 5-(4-cloro-fenil)-N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 2, utilizando como materiales de partida la 3-bromo-2-cloro-5-metil-piridina, ciclopropanometanol, ácido [4-cloro-fenil]-borónico y 1-amino-2-ciclopropil-propan-2-ol, EM (ISP) = 401,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 6-ciclopropilmetoxi-5-(2-fluor-5-trifluormetil-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 2, utilizando como materiales de partida la 3-bromo-2-cloro-5-metil-piridina, ciclopropanometanol, ácido [2-fluor-5-(trifluormetil)fenil]-borónico y (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol, EM (ISP) = 453,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 6-butoxi-5-(2-cloro-5-trifluormetil-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 2, utilizando como materiales de partida la 3-bromo-2-cloro-5-metil-piridina, 1-butanol, ácido [2-cloro-5-(trifluormetil)fenil]-borónico y (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol, EM (ISP) = 471,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 5-(2-cloro-5-trifluormetil-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 2, utilizando como materiales de partida la 3-bromo-2-cloro-5-metil-piridina, ciclopropanometanol, ácido [2-cloro-5-(trifluormetil)-fenil]-borónico y (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol, EM (ISP) = 469,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 6-butoxi-5-(2,4-dicloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 2, utilizando como materiales de partida la 3-bromo-2-cloro-5-metil-piridina, 1-butanol, ácido [2,4-dicloro-fenil]-borónico y (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol, EM (ISP) = 437,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 5-(2,4-dicloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-propoxi-nicotinamida
Se calienta a 74ºC durante una noche una mezcla de 1,5 g (6 mmoles) de 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo, 1,8 g (30 mmoles) de propanol y 1,82 g (12 mmoles) de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno en 6 ml THF. Se evapora el THF y se añaden agua y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa 1 M de KHSO4, se reúnen las fases acuosas y se extraen de nuevo con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO_{4} y se concentran a sequedad. Se utiliza el compuesto intermedio en bruto para el paso sucesivo sin más purificación. Se reparte el residuo para efectuar diversas reacciones sucesivas y se calienta a 80ºC durante una noche ½ del residuo, 856 mg (4,49 mmoles) del ácido 2,4-dicloro-fenilborónico, 109 mg (0,15 mmoles) del complejo (1:1) de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II)-diclorometano, 4,49 ml de una solución acuosa 2 N de Na_{2}CO_{3}, en 10 ml tolueno y 4,5 ml agua. Se añade KOH y se continúa el calentamiento a 80ºC durante 2 h. Se acidifica la mezcla con una solución acuosa 4 N de HCl, se extrae con acetato de etilo y se concentra. Se purifica el residuo por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo/agua/HCOOH. Se reúnen las fracciones que contienen producto y se concentran por evaporación, obteniéndose 236 mg del ácido 5-(2,4-dicloro-fenil)-6-propoxi-nicotínico. EM (m/e) = 324,2 (M-H).
Se agita a temperatura ambiente durante una noche una mezcla de 23,5 mg (0,072 mmoles) del ácido 5-(2,4-dicloro-fenil)-6-propoxi-nicotínico, 29 mg (0,09 mmoles) de TBTU, 10 mg (0,086 mmoles) de (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol y 47,8 mg (0,37 mmoles) de DIPEA en 1 ml de DMF. Se añade ácido acético y se purifica por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo/agua/HCOOH. Se reúnen las fracciones que contienen producto y se concentran por evaporación, obteniéndose 24,9 mg (85%) del compuesto epigrafiado. EM (m/e) = 423,2 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 5-(2,4-dicloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-pentiloxi-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito para la obtención del compuesto del ejemplo 11, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo, pentanol (producto comercial), ácido 2,4-diclorofenil-borónico (producto comercial) y (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol (producto comercial). EM (m/e) = 451,2 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 13 N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito para la obtención del compuesto del ejemplo 11, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo, 2-metoxi-etanol (producto comercial), ácido 2,4-diclorofenil-borónico (producto comercial) y 1-amino-2-ciclopropil-propan-2-ol (producto comercial). EM (m/e) = 439,3 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 6-ciclopropilmetoxi-5-(2,4-dicloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito para la obtención del compuesto del ejemplo 11, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo, ciclopropil-metanol (producto comercial), ácido 2,4-diclorofenil-borónico (producto comercial) y (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol (producto comercial). EM (m/e) = 435,3 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 5-(4-cloro-fenil)-N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito para la obtención del compuesto del ejemplo 11, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo, 2-metoxi-etanol (producto comercial), ácido 4-clorofenil-borónico (producto comercial) y 1-amino-2-ciclopropil-propan-2-ol (producto comercial). EM (m/e) = 405,4 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito para la obtención del compuesto del ejemplo 11, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo, 2-metoxi-etanol (producto comercial), ácido 4-clorofenil-borónico (producto comercial) y (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol (producto comercial). EM (m/e) = 405,3 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 5-(4-cloro-fenil)-N-(trans-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito para la obtención del compuesto del ejemplo 11, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo, 2-metoxi-etanol (producto comercial), ácido 4-clorofenil-borónico (producto comercial) y (trans)-2-amino-ciclohexanol (producto comercial). EM (m/e) = 405,3 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18 5-(4-cloro-fenil)-N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(3-metoxi-propoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito para la obtención del compuesto del ejemplo 11, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo, 3-metoxi-propanol (producto comercial), ácido 4-clorofenil-borónico (producto comercial) y 1-amino-2-ciclopropil-propan-2-ol (producto comercial). EM (m/e) = 419 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(3-metoxi-propoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito para la obtención del compuesto del ejemplo 11, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo, 3-metoxi-propanol (producto comercial), ácido 4-clorofenil-borónico (producto comercial) y (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol (producto comercial). EM (m/e) = 419,1 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20 6-bencilamino-5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida
a) Paso 1: ácido 6-bencilamino-5-bromo-nicotínico
En un microondas se calienta a 160ºC durante 4 min una mezcla de 0,3 g (1,27 mmoles) de 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo y 0,34 g (3,17 mmoles) de bencilamina en 0,4 ml de DMSO. Se añaden 0,6 ml de agua y 0,4 ml de una solución acuosa 5 N de KOH y se calienta en el microondas a 160ºC durante 2 min. Se añaden ácido acético y DMF y se purifica la mezcla por HPLC preparativa en fase inversa, eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo/agua/HCOOH. Se reúnen las fracciones que contienen producto y se concentran por evaporación, obteniéndose 0,195 g (50%) del compuesto epigrafiado. EM (m/e) = 307,1 (M-H).
b) Paso 2: ácido 6-bencilamino-5-(4-cloro-fenil)-nicotínico
Se calienta a 85ºC durante 20 h una mezcla de 77 mg (0,25 mmoles) de ácido 6-bencilamino-5-bromo-nicotínico, 58 mg (0,375 mmoles) ácido 4-clorofenil-borónico, 9,1 mg del complejo 1:1 de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloro-paladio (II)-diclorometano y 0,38 ml de una solución acuosa 2 N de Na_{2}CO_{3} en 0,5 ml de agua y 2 ml de dioxano. Se añade ácido fórmico, se filtra y se purifica la mezcla por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo/agua/HCOOH. Se reúnen las fracciones que contienen producto y se concentran por evaporación, obteniéndose 32,4 mg (38%) del compuesto epigrafiado. EM (m/e) = 337,3 (M-H).
c) Paso 3: 6-bencilamino-5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida
Se agita a temperatura ambiente durante una noche una mezcla de 16,2 mg (0,047 mmoles) de ácido 6-bencilamino-5-(4-cloro-fenil)-nicotínico, 19,6 mg (0,06 mmoles) de TBTU, 6,9 mg (0,06 mmoles) de (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol y 23 mg (0,18 mmoles) de DIPEA en DMF. Se añade ácido acético y se purifica por HPLC preparativa en fase inversa, eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo/agua/HCOOH. Se reúnen las fracciones que contienen producto y se concentran por evaporación, obteniéndose 14,1 mg (55%) del compuesto epigrafiado. EM (m/e) = 436,4 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 5-(4-cloro-fenil)-6-(ciclopropilmetil-amino)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito para la obtención del compuesto del ejemplo 20, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo, ciclopropanometilamina, ácido 4-clorofenil-borónico y (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol. EM (m/e) = 400,5 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 5-(4-cloro-fenil)-N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(2-metoxi-etilamino)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito para la obtención del compuesto del ejemplo 20, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo, 2-metoxi-etilamina, ácido 4-clorofenil-borónico y 2-ciclopropil-2-hidroxi-propilamina (producto comercial). EM (m/e) = 404,4 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23 N-((trans)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida
a) Paso 1: ácido 5-bromo-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotínico
Se calienta a 180ºC por radiación en microondas durante 2 min una mezcla de 325 mg (1,3 mmoles) de 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo, 233 mg (3,24 mmoles) de 2-metoxietanol y 493 mg (3,24 mmoles) de DBU. Se le añaden 0,65 ml agua y 0,49 ml de una solución acuosa 5 N de KOH y se calienta la mezcla por radiación de microondas a 160ºC durante 2 min. Se acidifica la mezcla con una solución acuosa 1 N de HCl y se extrae con acetato de etilo. Después de concentrar por evaporación se purifica el residuo por HPLC preparativa en fase inversa, eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo/agua/HCOOH. Se reúnen las fracciones que contienen produc-to y se concentran por evaporación, obteniéndose 237 mg (66%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (m/e) = 274 (M-H).
\newpage
b) Paso 2: 5-bromo-N-(trans-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento de adición de mida descrito para la síntesis del ejemplo 1, partiendo del ácido 5-bromo-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotínico y trans-2-amino-ciclohexanol (producto comercial). EM (m/e) = 373,1 (MH^{+}).
c) Paso 3: N-((trans)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento de reacción de Suzuki descrito para la obtención del compuesto del ejemplo 1, partiendo de la 5-bromo-N-(trans-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida y ácido 4-trifluormetil-fenilborónico (producto comercial). EM (m/e) = 439,3 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24 N-((trans)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito para la obtención del compuesto del ejemplo 23, utilizando como materiales de partida la 5-bromo-N-(trans-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida y el ácido 4-trifluormetoxifenilborónico (producto comercial). EM (m/e) = 455,3 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,4-difluor-fenil)-N-((trans)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito para la obtención del compuesto del ejemplo 23, utilizando como materiales de partida la 5-bromo-N-(trans-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida y el ácido 3,4-difluorfenilborónico (producto comercial). EM (m/e) = 403,4 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26 6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluor-fenil)-N-((trans)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito para la obtención del compuesto del ejemplo 23, utilizando como materiales de partida la 5-bromo-N-(trans-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida y ácido 4-fluorfenilborónico (producto comercial). EM (m/e) = 385,4 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27 6-ciclopropilmetoxi-N-((trans)-2-hidroxi-ciclohexil)-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito para la obtención del compuesto del ejemplo 23, utilizando como materiales de partida la 5-bromo-6-ciclopropilmetoxi-N-(trans-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida (obtenida de modo similar al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 23, a partir del 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo, ciclopropilmetanol (producto comercial) y trans-2-amino-ciclohexanol (producto comercial)) y ácido 4-fluorfenilborónico (producto comercial). EM (m/e) = 435,4 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28 6-ciclopropilmetoxi-N-((trans)-2-hidroxi-ciclohexil)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito para la obtención del compuesto del ejemplo 23, utilizando como materiales de partida la 5-bromo-6-ciclopropilmetoxi-N-(trans-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida y ácido 4-trifluormetoxifenilborónico (producto comercial). EM (m/e) = 451,3 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29 5-(4-ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-((1S,2S)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito para la obtención del compuesto del ejemplo 23, utilizando como materiales de partida la 5-bromo-6-ciclopropilmetoxi-N-(trans-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida y ácido 4-cianometoxifenilborónico (producto comercial). EM (m/e) = 392,2 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30 (RS)-5-(4-cloro-fenil)-N-(2-hidroxi-butil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 102, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-hidroxi-nicotinato de metilo, 2-metoxietanol, ácido (4-cloro-fenil)-borónico y 1-aminobutanol, obteniéndose la (RS)-5-(4-cloro-fenil)-N-(2-hidroxi-butil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida. EM (ISP) =
379,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31 (RS)-5-(4-cloro-fenil)-6-(2-metoxi-etoxi)-N-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-propil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 102, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-hidroxi-nicotinato de metilo, 2-metoxietanol, ácido (4-cloro-fenil)-borónico y 3-amino-1,1,1-trifluor-propan-2-ol (CAS [431-38-9]), obteniéndose la (RS)-5-(4-cloro-fenil)-6-(2-metoxi-etoxi)-N-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-propil)-nicotinamida. EM (ISP) = 419,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32 6-benciloxi-5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida a) Ácido 6-benciloxi-5-bromo-nicotínico
Se agita a 140ºC durante 15 min una suspensión del ácido 5-bromo-6-cloro-nicotínico (CAS [29241-62-1], 1 g), alcohol bencílico (0,686 g) y KOH (1,104 g) en DMSO (4 ml). Se añade DMSO (2 ml) y se agita la mezcla a 140ºC durante 30 min. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente. Se añade hielo y se acidifica la mezcla utilizando HCl 1 M. Se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca, se filtra y se concentra. Se purifica el producto por cromatografía flash (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2} => CH_{2}Cl_{2}/MeOH 4:1), obteniéndose el ácido 6-benciloxi-5-bromo-nicotínico (0,308 g) en forma de sólido blanco.
b) 6-benciloxi-5-bromo-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida
De modo similar al ejemplo 1f se hace reaccionar el ácido 6-benciloxi-5-bromo-nicotínico con el clorhidrato de (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol (CAS [5456-63-3]) utilizando el TBTU y la N,N-diisopropil-etil-amina en N,N-dimetilacetamida, de este modo se obtiene la 6-benciloxi-5-bromo-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida en forma de sólido anaranjado.
c) 6-benciloxi-5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida
A una solución de 6-benciloxi-5-bromo-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida (85 mg) en 1,2-dimetoxietano (1,6 ml) se le añade el tetrakis(trifenil-fosfina)paladio(0) (24,5 mg). Se agita la mezcla durante 10 min. Se disuelve el ácido 4-clorofenil-borónico (37,2 mg) en 0,7 ml de EtOH y se añade a la mezcla reaccionante. Se añade una solución de Na_{2}CO_{3} (190 mg) en agua (1 ml). Se agita la mezcla reaccionante a 85ºC durante 3 h. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se filtra y se concentra el líquido filtrado. Se disuelve el residuo en acetato de etilo y se lava con salmuera. Se seca la fase orgánica, se filtra y se concentra. Se purifica el producto por cromatografía flash (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2} => CH_{2}Cl_{2}/MeOH 4:1), obteniéndose la 6-benciloxi-5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida (50,6 mg) en forma de sólido blanco. EM (ISP) = 437,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33 5-(4-cloro-fenil)-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 102, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-hidroxi-nicotinato de metilo, 2-metoxietanol, ácido (4-cloro-fenil)-borónico y 3-amino-2,2-dimetil-1-propanol, obteniéndose la 5-(4-cloro-fenil)-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida. EM (ISP) = 393,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34 (RS)-5-(4-cloro-fenil)-N-(2-hidroximetil-butil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 102, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-hidroxi-nicotinato de metilo, 2-metoxietanol, ácido (4-cloro-fenil)-borónico y 2-(aminometil)-1-butanol (CAS [16519-75-8]), obteniéndose (RS)-5-(4-cloro-fenil)-N-(2-hidroximetil-butil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida. EM (ISP) = 393,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35 5-(4-cloro-fenil)-N-((1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 102, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-hidroxi-nicotinato de metilo, 2-metoxietanol, ácido (4-cloro-fenil)-borónico y clorhidrato de cis-2-aminometil-1-ciclohexanol, obteniéndose la 5-(4-cloro-fenil)-N-((1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida racémica. EM (ISP) = 419,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36 5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-metoxi-ciclohexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida
A una suspensión de la 5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida (ejemplo 16, 50 mg) en THF (0,5 ml) se le añade a 0ºC una dispersión de hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 5,4 mg). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se añade yoduro de metilo (18,4 mg) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío. Se purifica el producto por cromatografía flash (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2} => CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9:1), obteniéndose la 5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-metoxi-ciclohexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida (27 mg) en forma de aceite incoloro. EM (ISP) = 419,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37 5-(4-cloro-fenil)-N-((1SR,2RS)-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 102, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-hidroxi-nicotinato de metilo, 2-metoxietanol, ácido (4-cloro-fenil)-borónico y clorhidrato de trans-2-aminometil-1-ciclohexanol, obteniéndose la 5-(4-cloro-fenil)-N-((1SR,2RS)-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida racémica. EM (ISP) = 419,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38 5-(4-cloro-fenil)-N-(1-hidroxi-ciclohexilmetil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 102, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-hidroxi-nicotinato de metilo, 2-metoxietanol, ácido (4-cloro-fenil)-borónico y clorhidrato de 1-aminometil-1-ciclohexanol, obteniéndose 5-(4-cloro-fenil)-N-(1-hidroxi-ciclohexilmetil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida. EM (ISP) = 419,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39 5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(1-metil-ciclopropil-metoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, 1-metilciclopropanometanol, ácido (4-cloro-fenil)-borónico y clorhidrato de (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol, de este modo se obtiene la 5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(1-metil-ciclopropilmetoxi)-nicotinamida. EM (ISP) = 415,3(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40 (-)-5-(4-cloro-fenil)-N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida
Por separación de los enantiómeros de la 5-(4-cloro-fenil)-N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida (ejemplo 15) con heptano/etanol en columna ChiralpakAD® se obtiene el enantiómero (-). EM (ISP) = 405,3 (M+H)^{+},: \alpha^{20}_{D} -1,4º en CHCl_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41 (+)-5-(4-cloro-fenil)-N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida
Por separación de los enantiómeros de la 5-(4-cloro-fenil)-N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida (ejemplo 15) con heptano/etanol en columna ChiralpakAD® se obtiene el enantiómero (+). EM (ISP) = 405,3 (M+H)^{+},: \alpha^{20}_{D} +4,9º en CHCl_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42 5-(4-cloro-fenil)-6-ciclopentilmetoxi-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, ciclopentanometanol, ácido (4-cloro-fenil)-borónico y clorhidrato de (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol, de este modo se obtiene la 5-(4-cloro-fenil)-6-ciclopentilmetoxi-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida. EM (ISP) = 429,5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43 5-(4-cloro-fenil)-6-(2-ciclopropil-etoxi)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, ciclopropiletanol, ácido (4-cloro-fenil)-borónico y clorhidrato de (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol, de este modo se obtiene la 5-(4-cloro-fenil)-6-(2-ciclopropil-etoxi)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida. EM (ISP) = 415,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44 5-(4-cloro-fenil)-6-ciclobutilmetoxi-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, ciclobutanometanol, ácido (4-cloro-fenil)-borónico y clorhidrato de (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol, obteniéndose la 5-(4-cloro-fenil)-6-ciclobutilmetoxi-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida. EM (ISP) = 415,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45 5-(4-cloro-fenil)-6-(3,3-dimetil-butoxi)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, 3,3-dimetil-1-butanol, ácido (4-cloro-fenil)-borónico y clor-hidrato de (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol, obteniéndose la 5-(4-cloro-fenil)-6-(3,3-dimetil-butoxi)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida. EM (ISP) = 431,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46 5-(4-cloro-fenil)-N-((1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-6-(1-metil-ciclopropilmetoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, 1-metil-ciclopropanometanol, ácido (4-cloro-fenil)-borónico y clorhidrato de cis-2-aminometil-1-ciclohexanol, obteniéndose la 5-(4-cloro-fenil)-N-((1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-6-(1-metil-ciclopropilmetoxi)-nicotinamida racémica. EM (ISP) = 429,5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47 6-benciloxi-5-(4-cloro-fenil)-N-((1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, alcohol bencílico, ácido (4-cloro-fenil)-borónico y clorhidrato de cis-2-aminometil-1-ciclohexanol, obteniéndose la 6-benciloxi-5-(4-cloro-fenil)-N-((1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-nicotinamida racémica. EM (ISP) = 451,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48 5-(4-fluor-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito para la obtención del compuesto del ejemplo 23, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo, 2-metoxi-etanol (producto comercial), ácido 4-fluorfenilborónico (producto comercial) y (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol (producto comercial). EM (m/e) = 389,2 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49 N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito para la obtención del compuesto del ejemplo 23, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo, 2-metoxi-etanol (producto comercial), ácido 4-trifluormetilfenilborónico (producto comercial) y (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol (producto comercial). EM (m/e) = 439 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50 N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito para la obtención del compuesto del ejemplo 23, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo, 2-metoxi-etanol (producto comercial), ácido 4-trifluormetoxifenilborónico (producto comercial) y (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol (producto comercial). EM (m/e) = 455,1(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51 5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2-isopropoxi-etoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito para la obtención del compuesto del ejemplo 23, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo, 2-isopropoxi-etanol (producto comercial), ácido 4-clorofenilborónico (producto comercial) y (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol (producto comercial). EM (m/e) = 433,2 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52 5-(4-fluor-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2-isopropoxi-etoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito para la obtención del compuesto del ejemplo 23, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo, 2-isopropoxi-etanol (producto comercial), ácido 4-fluorfenilborónico (producto comercial) y (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol (producto comercial). EM (m/e) = 417,3 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53 5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito para la obtención del compuesto del ejemplo 23, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo, (2-metoxi-etil)-metil-amina (producto comercial), ácido 4-clorofenilborónico (producto comercial) y (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol (producto comercial). EM (m/e) = 418,3 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54 N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito para la obtención del compuesto del ejemplo 23, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo, (2-metoxi-etil)-metil-amina (producto comercial), ácido 4-trifluormetil-fenilborónico (producto comercial) y (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol (producto comercial). EM (m/e) = 452 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55 5-(4-cloro-fenil)-6-([1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito para la obtención del compuesto del ejemplo 23, utilizando como materiales de partida la 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo, [1,3]dioxolan-4-il-metanol (producto comercial), ácido 4-clorofenilborónico (producto comercial) y (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol (producto comercial). EM (m/e) = 433,2 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 56 6-([1,3]Dioxolan-4-ilmetoxi)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-5-(4-trifluor-metil-fenil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito para la obtención del compuesto del ejemplo 23, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo, [1,3]dioxolan-4-il-metanol (producto comercial), ácido 4-trifluormetilfenilborónico (producto comercial) y (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol (producto comercial). EM (m/e) = 467,1 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57 6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluor-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito para la obtención del compuesto del ejemplo 23, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo, ciclopropilmetanol (producto comercial), ácido 4-fluorfenilborónico (producto comercial) y (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol (producto comercial). EM (m/e) = 385,3 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 58 5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-isobutoxi-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, 2-metil-propanol, ácido (4-cloro-fenil)-borónico y clorhidrato de (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol, obteniéndose la 5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-isobutoxi-nicotinamida. EM (ISP) = 403,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59 5-(4-cloro-fenil)-6-(2-etoxi-etoxi)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, 2-etoxi-etanol, ácido (4-cloro-fenil)-borónico y clorhidrato de (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol, obteniéndose la 5-(4-cloro-fenil)-6-(2-etoxi-etoxi)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida. EM (ISP) = 419,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60 5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(3-metil-butoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, 3-metil-butanol, ácido (4-cloro-fenil)-borónico y clorhidrato de (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol, obteniéndose la 5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(3-metil-butoxi)-nicotinamida. EM (ISP) = 417,5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61 (-)-cis-5-(4-cloro-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 2, utilizando como materiales de partida la 3-bromo-2-cloro-5-metil-piridina, hidroximetilciclopropano, ácido [4-cloro-fenil]-borónico y cis-2-aminometil-1-ciclohexanol, obteniéndose la cis-5-(4-cloro-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-nicotinamida racémica. Por separación con heptano/etanol en columna ChiralpakAD® se obtiene el enantiómero (-), EM (ISP) = 415,2 (M+H)^{+},: \alpha^{20}_{D} -17,8º en MeOH.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62 6-(4-carbamoil-butoxi)-5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, 5-hidroxivaleramida, ácido (4-cloro-fenil)-borónico y clorhidrato de (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol, obteniéndose la 6-(4-carbamoil-butoxi)-5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida. EM (ISP) = 446,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 63 (-)-5-(4-cloro-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-(2-hidroximetil-butil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 2, utilizando como materiales de partida la 3-bromo-2-cloro-5-metil-piridina, hidroximetilciclopropano, ácido [4-cloro-fenil]-borónico y 2-aminometil-1-butanol, obteniéndose la 5-(4-cloro-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-(2-hidroximetil-butil)-nicotinamida racémica. Por separación con heptano/etanol en columna ChiralpakAD® se obtiene el enantiómero (-), EM (ISP) = 389,1 (M+H)^{+},: -4,6º en MeOH.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 64 (RS)-5-(4-cloro-fenil)-N-(2-hidroximetil-pentil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 102, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-hidroxi-nicotinato de metilo, 2-metoxietanol, ácido (4-cloro-fenil)-borónico y 2-(aminometil)-1-pentanol, obteniéndose la (RS)-5-(4-cloro-fenil)-N-(2-hidroximetil-pentil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida. EM (ISP) = 407,5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65 6-ciclopropilmetoxi-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito para la obtención del compuesto del ejemplo 11, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo, ciclopropilmetanol (producto comercial), ácido 4-trifluormetilfenil-borónico (producto comercial) y (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol (producto comercial). EM (m/e) = 435 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66 5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(oxetan-2-ilmetoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, 2-hidroximetiloxetano, ácido (4-cloro-fenil)-borónico y clorhidrato de (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol, obteniéndose la 5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(oxetan-2-ilmetoxi)-nicotinamida. EM (ISP) = 417,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 67 5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito para la obtención del compuesto del ejemplo 11, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo, 2,2,2-trifluor-etanol (producto comercial), ácido 4-clorofenil-borónico (producto comercial) y (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol (producto comercial). EM (m/e) = 429,1 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 68 5-(4-cloro-fenil)-N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito para la obtención del compuesto del ejemplo 11, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo, 2,2,2-trifluor-etanol (producto comercial), ácido 4-clorofenil-borónico (producto comercial) y 2-ciclopropil-2-hidroxi-propilamina (producto comercial). EM (m/e) = 429,1 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69 5-(4-fluor-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito para la obtención del compuesto del ejemplo 11, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo, 2,2,2-trifluor-etanol (producto comercial), ácido 4-fluorfenil-borónico (producto comercial) y (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol (producto comercial). EM (m/e) = 413,1 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 70 N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(4-fluor-fenil)-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito para la obtención del compuesto del ejemplo 11, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo, 2,2,2-trifluor-etanol (producto comercial), ácido 4-fluorfenil-borónico (producto comercial) y 2-ciclopropil-2-hidroxi-propilamina (producto comercial). EM (m/e) = 413 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 71 N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito para la obtención del compuesto del ejemplo 11, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo, 2,2,2-trifluor-etanol (producto comercial), ácido 4-trifluormetilfenil-borónico (producto comercial) y (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol (producto comercial). EM (m/e) = 463,1 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 72 N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito para la obtención del compuesto del ejemplo 11, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo, 2,2,2-trifluor-etanol (producto comercial), ácido 4-trifluormetilfenil-borónico (producto comercial) y 2-ciclopropil-2-hidroxi-propilamina (producto comercial). EM (m/e) = 463,1 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73 N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito para la obtención del compuesto del ejemplo 11, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo, 2,2,2-trifluor-etanol (producto comercial), ácido 4-trifluormetoxifenil-borónico (producto comercial) y (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol (producto comercial). EM (m/e) = 479 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 74 5-(4-cloro-fenil)-N-((1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-nicotinamida a) ácido 5-bromo-6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-nicotínico
Se agita a 60ºC durante 3 h y a 90ºC durante 1 h una suspensión de 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo (1 g) y N-(2-metoxietil)metilamina (0,89 g) en 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,519 g). Se añade NaOH 2 M (3,99 ml) y se agita la mezcla a 90ºC durante 15 min. Después de enfriar a temperatura ambiente se añade HCl 2 M (3,99 ml). Se acidifica la mezcla utilizando una solución concentrada de ácido cítrico. Se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava la fase org. con salmuera, se seca, se filtra y se concentra. Se purifica el producto por cromatografía flash (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2} => CH_{2}Cl_{2}/MeOH 4:1), obteniéndose el ácido 5-bromo-6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-nicotínico (1,06 g) en forma de sólido blanco.
b) ácido 5-(4-cloro-fenil)-6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-nicotínico
De modo similar al ejemplo 32c se hace reaccionar el ácido 5-bromo-6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-nicotínico con el ácido 4-clorofenilborónico, obteniéndose el ácido 5-(4-cloro-fenil)-6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-nicotínico en forma de sólido blanco mate.
c) 5-(4-cloro-fenil)-N-((1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-nicotinamida
De modo similar al ejemplo 1f se hace reaccionar el ácido 5-(4-cloro-fenil)-6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-nicotínico con el clorhidrato de cis-2-aminometil-1-ciclohexanol, utilizando el TBTU y la N,N-diisopropil-etil-amina en N,N-dimetilacetamida, obteniéndose la 5-(4-cloro-fenil)-N-((1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-nicotinamida racémica en forma de sólido blanco mate. EM (ISP) = 432,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 75 (-)-cis-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluor-fenil)-N-(2-hidroxi-ciclohexilmetil)-nicotinamida a) Ácido 5-bromo-6-ciclopropilmetoxi-nicotínico
Se añade el hidróxido potásico (3,8 g, 51 mmoles) a una solución de ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico (CAS 29241-62-1; 3 g, 13 mmoles) y ciclopropanometanol (1,5 ml, 19 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (12 ml). Se irradia la mezcla en microondas a 100ºC durante 4 min y se vierte sobre una mezcla de agua (50 ml) y ácido cítrico (150 ml, del 10%). Se recoge por filtración el sólido precipitado, se lava con agua, se disuelve en acetato de etilo y se seca con Na_{2}SO_{4}. Se elimina el disolvente, obteniéndose un sólido que se agita en una mezcla de heptano/acetato de etilo (40 ml, 1:1), se filtra, se lava con heptano y se seca, obteniéndose 2,45 g del compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ISP) = 270,1, 272,1 (M-H)^{-}.
b) Ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluor-fenil)-nicotínico
Se disuelve el ácido 5-bromo-6-ciclopropilmetoxi-nicotínico (2,28 g, 8 mmoles) en una mezcla de tolueno (40 ml) y dimetilformamida (4 ml). A esta solución se le añaden el ácido [4-fluor-fenil]-borónico (1,2 g, 8 mmoles), el complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(II)-diclorometano (307 mg) y una solución 2 N de carbonato sódico (33 ml). Se calienta toda la mezcla con agitación a 90ºC durante 4 h, se enfría a temperatura ambiente y se filtra. Se separan las fases; se descarta la fase orgánica y se acidifica la fase acuosa con ácido clorhídrico 1 N (pH 2) y se extrae con acetato de etilo. Se recogen las fases de acetato de etilo, se secan con Na_{2}SO_{4} y se filtran a través de un pequeño lecho de gel de sílice (20 g). Se elimina el disolvente, obteniéndose un sólido que se agita con heptano (200 ml), se filtra, se lava con heptano y se seca, obteniéndose 1,77 g del compuesto epigrafiado en forma de sólido beige, EM (ISP) = 286,0 (M-H)^{-}.
c) cis-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluor-fenil)-N-(2-hidroxi-ciclohexilmetil)-nicotinamida
Se disuelve el ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluor-fenil)-nicotínico (0,50 g, 2 mmoles) en DMF (20 ml). A esta solución se le añaden TBTU (0,62 g, 2 mmoles), N,N-diisopropiletil-amina (1,5 ml, 9 mmoles) y cis-2-aminometil-1-ciclohexanol (317 mg, 2 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se evapora el disolvente con vacío y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (gradiente de n-heptano/acetato de etilo), obteniéndose 585 mg del compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ISP) = 399,2 (M+H)^{+}.
d) (-)-cis-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluor-fenil)-N-(2-hidroxi-ciclohexilmetil)-nicotinamida
Por separación quiral de la cis-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluor-fenil)-N-(2-hidroxi-ciclohexilmetil)-nicotinamida con heptano/etanol en columna ChiralpakAD® se obtiene el enantiómero (-), EM (ISP) = 399,2 (M+H)^{+}, \alpha^{20}_{D}: -16,7º en MeOH.
\newpage
Ejemplo 76 (-)-cis-5-(4-cloro-fenil)-N-(2-hidroxi-ciclohexilmetil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, 2-metoxietanol, ácido (4-cloro-fenil)-borónico y cis-2-aminometil-1-ciclohexanol, obteniéndose la cis-5-(4-cloro-fenil)-N-(2-hidroxi-ciclohexilmetil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida racémica. Por separación con heptano/etanol en columna ChiralpakAD® se obtiene el enantiómero (-), EM (ISP) = 419,1 (M+H)^{+}, \alpha^{20}_{D}: -16,6º en MeOH.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77 (-)-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluor-fenil)-N-(2-hidroximetil-butil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, ciclopropanometanol, ácido (4-fluor-fenil)-borónico y 2-aminometil-1-butanol, obteniéndose la 6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluor-fenil)-N-(2-hidroximetil-butil)-nicotinamida racémica. Por separación con heptano/etanol en columna ChiralpakAD® se obtiene el enantiómero (-), EM (ISP) = 373,2 (M+H)^{+}, \alpha^{20}_{D}: -4,9º en MeOH.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 78 (-)-cis-5-(4-fluor-fenil)-N-(2-hidroxi-ciclohexilmetil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, 2-metoxietanol, ácido (4-fluor-fenil)-borónico y cis-2-aminometil-1-ciclohexanol, obteniéndose la cis-5-(4-fluor-fenil)-N-(2-hidroxi-ciclohexilmetil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida racémica. Por separación con heptano/etanol en columna ChiralpakAD® se obtiene el enantiómero (-), EM (ISP) = 403,4 (M+H)^{+}, \alpha^{20}_{D}: -17,1º en MeOH.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 79 5-(4-cloro-fenil)-6-(ciclopropilmetil-metil-amino)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 74, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo, clorhidrato de ciclopropilmetil-metilamina, ácido (4-cloro-fenil)-borónico y clorhidrato de (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol, obteniéndose la 5-(4-cloro-fenil)-6-(ciclopropilmetil-metil-amino)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida. EM (ISP) = 414,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 80 5-(4-cloro-fenil)-6-(ciclopropilmetil-metil-amino)-N-((1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 74, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo, clorhidrato de ciclopropilmetil-metilamina, ácido (4-cloro-fenil)-borónico y clorhidrato de cis-2-aminometil-1-ciclohexanol, obteniéndose la 5-(4-cloro-fenil)-6-(ciclopropilmetil-metil-amino)-N-((1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-nicotinamida. EM (ISP) = 428,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 81 6-(ciclopropilmetil-metil-amino)-5-(4-fluor-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 74, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo, clorhidrato de ciclopropilmetil-metilamina, ácido (4-fluor-fenil)-borónico y clorhidrato de (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol, obteniéndose 6-(ciclopropilmetil-metil-amino)-5-(4-fluor-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida. EM (ISP) = 398,3 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 82 6-(ciclopropilmetil-metil-amino)-5-(4-fluor-fenil)-N-((1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 74, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo, clorhidrato de ciclopropilmetil-metilamina, ácido (4-fluor-fenil)-borónico y clorhidrato de cis-2-aminometil-1-ciclohexanol, obteniéndose la 6-(ciclopropilmetil-metil-amino)-5-(4-fluor-fenil)-N-((1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-nicotinamida racémica. EM (ISP) = 412,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 83 5-(4-cloro-fenil)-N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, 3-metil-5-isoxazolmetanol, ácido (4-cloro-fenil)-borónico y \alpha-(aminometil)-\alpha-metil-ciclopropanometanol, obteniéndose la 5-(4-cloro-fenil)-N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-nicotinamida, EM (ISP) = 442,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 84 5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, 3-metil-5-isoxazolmetanol, ácido (4-cloro-fenil)-borónico y (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol, obteniéndose la 5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-nicotinamida, EM (ISP) = 442,4, 444,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 85 cis-5-(4-cloro-fenil)-N-(2-hidroxi-ciclohexilmetil)-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, 3-metil-5-isoxazolmetanol, ácido (4-cloro-fenil)-borónico y cis-2-aminometil-1-ciclohexanol, obteniéndose la cis-5-(4-fluor-fenil)-N-(2-hidroxi-ciclohexilmetil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida racémica, EM (ISP) = 456,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 86 5-(4-cloro-fenil)-N-(2-hidroximetil-butil)-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, 3-metil-5-isoxazolmetanol, ácido (4-cloro-fenil)-borónico y 2-aminometil-1-butanol, obteniéndose la 5-(4-cloro-fenil)-N-(2-hidroximetil-butil)-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-nicotinamida racémica, EM (ISP) = 430,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 87 N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida
y
Ejemplo 88 N-((S)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida
Los dos compuestos epigrafiados se sintetizan de modo similar al procedimiento descrito para la obtención del compuesto del ejemplo 23, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo, ciclopropilmetanol (producto comercial), ácido 4-trifluormetilfenilborónico (producto comercial) y 2-ciclopropil-2-hidroxi-propilamina (producto comercial) y se separan los dos enantiómeros por cromatografía de columna en fase quiral.
Ejemplo 87; EM (m/e) = 435,5 (MH^{+}).
Ejemplo 88; EM (m/e) = 435,3 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 89 6-ciclopropilmetoxi-N-((1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, hidroximetil-ciclopropano, ácido 4-(trifluormetoxi)fenilborónico y clorhidrato de cis-2-aminometil-1-ciclohexanol, obteniéndose la 6-ciclopropilmetoxi-N-((1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-nicotinamida racémica. EM (ISP) = 465,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 90 (RS)-N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, hidroximetil-ciclopropano, ácido 4-(trifluormetoxi)-fenilborónico y 1-amino-2-ciclopropil-propan-2-ol, obteniéndose la (RS)-N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-trifluor-metoxi-fenil)-nicotinamida. EM (ISP) = 451,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 91 6-ciclopropilmetoxi-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, hidroximetil-ciclopropano, ácido 4-(trifluormetoxi)-fenilborónico y clorhidrato de (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol, obteniéndose la 6-ciclopropilmetoxi-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-nicotinamida. EM (ISP) = 451,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 92 5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(metil-propil-amino)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 74, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo, N-metil-N-propilamina, ácido (4-cloro-fenil)-borónico y clorhidrato de (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol, obteniéndose la 5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(metil-propil-amino)-nicotinamida. EM (ISP) = 402,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 93 5-(4-cloro-fenil)-N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, 2-piridinametanol, ácido (4-cloro-fenil)-borónico y \alpha-(aminometil)-\alpha-metil-ciclopropanometanol, obteniéndose la 5-(4-cloro-fenil)-N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida racémica, EM (ISP) = 438,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 94 (-)-cis-6-ciclopropilmetoxi-N-((2-hidroxi-ciclohexilmetil)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-nicotinamida
Por separación de los enantiómeros de la 6-ciclopropilmetoxi-N-((1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-nicotinamida (ejemplo 89) con heptano/etanol en columna ChiralpakAD® se obtiene el enantiómero (-). EM (ISP) = 465,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 95 N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(2-metoxi-etoxi)-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito para la obtención del compuesto del ejemplo 23, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo, metoxietanol (producto comercial), ácido 4-trifluormetilfenilborónico (producto comercial) y 2-ciclopropil-2-hidroxi-propilamina (producto comercial). Se separan los dos enantiómeros por cromatografía de columna en fase quiral. EM (m/e) = 439 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 96 5-(4-fluor-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(metil-propil-amino)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 74, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo, N-metil-N-propilamina, ácido (4-fluor-fenil)-borónico y clorhidrato de (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol, obteniéndose la 5-(4-fluor-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(metil-propil-amino)-nicotinamida. EM (ISP) = 386,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 97 N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(4-fluor-fenil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito para la obtención del compuesto del ejemplo 23, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo, metoxietanol (producto comercial), ácido 4-fluorfenilborónico (producto comercial) y 2-ciclopropil-2-hidroxi-propilamina (producto comercial). Se separan los dos enantiómeros por cromatografía de columna en fase quiral. EM (m/e) = 389,3 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 98 N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluor-fenil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al procedimiento descrito para la obtención del compuesto del ejemplo 23, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo, ciclopropilmetanol (producto comercial), ácido 4-fluorfenilborónico (producto comercial) y 2-ciclopropil-2-hidroxi-propilamina (producto comercial). Se separan los dos enantiómeros por cromatografía de columna en fase quiral. EM (m/e) = 385,3 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 99 ((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida del ácido 3'-(4-cloro-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 74, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo, piperidina, ácido (4-cloro-fenil)-borónico y clorhidrato de (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol, obteniéndose ((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida del ácido 3'-(4-cloro-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico. EM (ISP) = 414,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 100 5-(4-cloro-fenil)-N-((S)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-nicotinamida a) 2-ciclopropil-2-trimetilsilaniloxi-propionitrilo
A una mezcla bien agitada de de ciclopropilmetilcetona (27,8 ml, 0,3 moles), cianuro de trimetilsililo (55,8 ml, 0,45 moles) y 18-corona-6 (4,87 g, 18,5 mmoles) se le añade cianuro potásico (2,44 g, 37,5 mmoles). La temperatura sube hasta ~100ºC y se continúa la agitación durante 1 h con calentamiento a 145ºC. Se enfría la mezcla, se purifica por cromatografía a través de gel de sílice (500 g de gel de sílice, heptano/acetato de etilo 6:1), obteniéndose 47,1 g del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente marrón, RMN-H^{1} (CDCl_{3}): 0,23 (s, 9H), 0,56 (m, 4H), 1,17 (m, 1H), 1,63 (s, 3H, CH_{3}).
b)\alpha-(acetiloxi)-\alpha-metil-ciclopropanoacetonitrilo
A una solución bien agitada y enfriada con hielo de 2-ciclopropil-2-trimetilsilaniloxi-propionitrilo (188,5 g, 1,03 moles) en acetonitrilo (1000 ml) se le añade anhídrido acético (194 ml, 2,06 moles) y trifluormetanosulfonato de escandio (5 g, 10,3 mmoles). La temperatura sube hasta ~10ºC y se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 15'. Se evapora el disolvente con vacío y se destila el residuo, obteniéndose 138 g del compuesto epigrafiado en forma de líquido incoloro, p.eb. = 84-86ºC/6 mbar.
c) (S)-\alpha-(acetiloxi)-\alpha-metil-ciclopropanoacetonitrilo
(Mucha atención: durante la reacción se forma cianuro de hidrógeno, que es muy tóxico; deberá utilizarse una protección adecuada). Se emulsionan 111,1 g (725 mmoles) del \alpha-(acetiloxi)-\alpha-metil-ciclopropanoacetonitrilo racémico en 6,0 l de una solución 0,1 M de cloruro sódico/tampón de fosfato sódico 3,8 mM, pH 7,0 con agitación. Se enfría la emulsión a 10ºC y se inicia la reacción de hidrólisis añadiendo 6,0 g de colesterasa de la Candida cilindraceae (Roche Applied Sciences; nº de cat. 10129046) y se mantiene el pH en 7,0 por adición controlada de una solución 1,0 N de hidróxido sódico con agitación vigorosa. Una vez consumidos 618,3 ml de la solución (equivalentes a una conversión del 85%) se interrumpe la reacción por adición de 5 l de diclorometano con agitación vigorosa. Se deja la emulsión en reposo, para que se separen las fases. Se quita la fase orgánica (se filtra la parte turbia a través de un separador de fases tratado con silicona (1PS; Whatman) y se agita el líquido filtrado con 1 l de un auxiliar de filtración Speedex). Se extrae de nuevo la fase acuosa con 2 x 5 l de diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se concentran con vacío hasta un volumen de aprox. 40 ml y se destilan (al final aprox. 69-70ºC/4 mbar), obteniéndose 13,70 g (89 mmoles; 12%) del (S)-\alpha-(acetiloxi)-\alpha-metil-ciclopropanoacetonitrilo en forma de aceite incoloro. Análisis: >99% según GC; 96,8% ee (columna: BGB-176; 30m x 0,25mm; 100-140 ºC con 2ºC/ min; H_{2}; 90 kPa; inyección 200ºC; detector 210ºC); \alpha^{20}_{D}:-31,61º (c = 1,00; EtOH); EM-EI = 154,1 (M+H^{+}).
d) (S)-\alpha-(aminometil)-\alpha-metil-ciclopropanometanol
A una suspensión bien agitada y enfriada con hielo de hidruro de litio y aluminio (10,1 g, 0,266 moles) en THF (250 ml) se le añade una solución de (S)-\alpha-(acetiloxi)-\alpha-metil-ciclopropanoacetonitrilo (13,6 g, 89 mmoles) en THF (50 ml), de modo que la temperatura de la mezcla reaccionante enfriada no rebase los 30ºC. Una vez finalizada la adición se mantiene la mezcla en reflujo durante 2 h con agitación y a temperatura ambiente durante una noche. Se enfría la mezcla y se destruye el exceso de hidruro de litio y aluminio por adición sucesiva de agua (17 ml); una solución de hidróxido sódico (del 15%; 34 ml) y agua (51 ml). Se diluye la mezcla con THF (150 ml), se seca con Na2SO4, se filtra y se concentra con vacío. Se destila el residuo, obteniéndose 4,4 g del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, p.eb. = 69-70ºC/7 mbar,:-13,32º (MeOH).
e) 5-(4-cloro-fenil)-N-((S)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, 3-metil-5-isoxazolmetanol, ácido (4-cloro-fenil)-borónico y (S)-\alpha-(aminometil)-\alpha-metil-ciclopropanometanol, obteniéndose la 5-(4-cloro-fenil)-N-((S)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-nicotinamida, EM (ISP) = 442,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 101 (-)-N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-nicotinamida
Por separación de los enantiómeros de la N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-nicotinamida (ejemplo 90) con heptano/etanol en una columna ChiralpakAD® se obtiene el enantiómero (-). EM (ISP) = 451,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 102 5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetoxi)-nicotinamida a) 5-bromo-6-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetoxi)-nicotinato de metilo
Se suspende el 5-bromo-6-hidroxi-3-piridinacarboxilato de metilo (1,0 g, 4,3 mmoles) en tetrahidrofurano, se le añaden el 1-metil-1H-imidazol-2-metanol (0,72 g, 6,5 mmoles) y la trifenilfosfina (1,70 g, 6,5 mmoles). A esta mezcla se le añade a temperatura ambiente y con agitación azodicarboxilato de diisopropilo (1,35 ml, 6,5 mmoles). Se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 1 h, se elimina el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía con heptano/acetato de etilo/metanol a través de gel de sílice, obteniéndose 0,38 g del compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro, EM (ISP) = 326,0, 328,0 (M+H)^{+}.
b) 5-(4-cloro-fenil)-6-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetoxi)-nicotinato de metilo
Se disuelve el 5-bromo-6-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetoxi)-nicotinato de metilo (0,35 g, 1,1 mmoles) en tolueno (6 ml). A esta solución se le añaden ácido (4-cloro-fenil)-borónico (0,17 g, 1,1 mmoles), un complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)-diclorometano (43 mg) y una solución 2 N de carbonato sódico (2 ml). Se calienta toda la mezcla con agitación a 90ºC durante 18 h, se enfría a temperatura ambiente y se eluye con acetato de etilo a través de 10 g de ChemElut (Varian). Se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice (gradiente de n-heptano/acetato de etilo), obteniéndose 0,29 g del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate, EM (ISP) = 358,1 (M+H)^{+}.
c) Ácido 5-(4-cloro-fenil)-6-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetoxi)-nicotínico
El disuelve el 5-(4-cloro-fenil)-6-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetoxi)-nicotinato de metilo (0,28 g, 0,8 mmoles) en tetrahidrofurano (4,5 ml). Se le añaden agua (1,5 ml) e hidróxido de litio (99 mg, 2,3 mmoles) y se agita la mezcla a 80ºC durante 1 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente; se le añade ácido cítrico (4 ml, del 10%) y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente, obteniéndose un rendimiento cuantitativo del compuesto epigrafiado en forma de sólido beige, EM (ISP) =
342,0 (M-H)^{-}.
d) 5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75 c, utilizando ácido 5-(4-cloro-fenil)-6-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetoxi)-nicotínico y ((1R,2R)-2-amino-1-ciclohexanol, obteniéndose la 5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetoxi)-nicotinamida, EM (ISP) = 441,2
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 103 6-ciclopropilmetoxi-N-((1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-5-(4-trifluor-metil-fenil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, hidroximetil-ciclopropano, ácido 4-(trifluormetil)-fenilborónico y clorhidrato de cis-2-aminometil-1-ciclohexanol, obteniéndose la 6-ciclopropilmetoxi-N-((1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexil-metil)-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida racémica. EM (ISP) = 449,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 104 5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, 1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-metanol, ácido (4-cloro-fenil)-borónico y ((1R,2R)-2-amino-1-ciclohexanol, obteniéndose la 5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-nicotinamida, EM (ISP) = 442,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 105 cis-5-(4-cloro-fenil)-N-(2-hidroxi-ciclohexilmetil)-6-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, 1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-metanol, ácido (4-cloro-fenil)-borónico y cis-2-aminometil-1-ciclohexanol, obteniéndose la cis-5-(4-cloro-fenil)-N-(2-hidroxi-ciclohexilmetil)-6-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-nicotinamida racémica, EM (ISP) = 456,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 106 cis-5-(4-cloro-fenil)-N-(2-hidroxi-ciclohexilmetil)-6-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 102, utilizando como materiales de partida el 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxilato de metilo, 1-metil-1H-imidazol-2-metanol, ácido (4-cloro-fenil)-borónico y cis-2-aminometil-1-ciclohexanol, obteniéndose la cis-5-(4-cloro-fenil)-N-(2-hidroxi-ciclohexilmetil)-6-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetoxi)-nicotinamida racémica, EM (ISP) = 455,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 107 cis-5-(4-cloro-fenil)-N-(2-hidroxi-ciclohexilmetil)-6-(pirimidin-2-ilmetoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, 2-pirimidinametanol, ácido (4-cloro-fenil)-borónico y cis-2-aminometil-1-ciclohexanol, obteniéndose la cis-5-(4-cloro-fenil)-N-(2-hidroxi-ciclohexilmetil)-6-(pirimidin-2-ilmetoxi)-nicotinamida racémica, EM (ISP) = 453,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 108 5-(4-cloro-fenil)-N-(2-hidroximetil-butil)-6-(pirimidin-2-ilmetoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, 2-pirimidinametanol, ácido (4-cloro-fenil)-borónico y 2-aminometil-1-butanol, obteniéndose la 5-(4-cloro-fenil)-N-(2-hidroximetil-butil)-6-(pirimidin-2-ilmetoxi)-nicotinamida racémica, EM (ISP) = 427,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 109 (-)-cis-6-ciclopropilmetoxi-N-(2-hidroxi-ciclohexilmetil)-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida
Por separación de los enantiómeros de la 6-ciclopropilmetoxi-N-((1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida (ejemplo 103) con heptano/etanol en una columna ChiralpakAD® se obtiene el enantiómero (-). EM (ISP) = 449,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 110 5-(4-ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-((1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexil-metil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, hidroximetil-ciclopropano, ácido 4-cianofenilborónico y clorhidrato de cis-2-aminometil-1-ciclohexanol, obteniéndose la 5-(4-ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-((1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-nicotinamida racémica. EM (ISP) = 406,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 111 5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(pirimidin-2-ilmetoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, 2-pirimidinametanol, ácido (4-cloro-fenil)-borónico y ((1R,2R)-2-amino-1-ciclohexanol, obteniéndose la 5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(pirimidin-2-ilmetoxi)-nicotinamida, EM (ISP) = 439,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 112 5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(piridin-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, 4-piridinametanol, ácido (4-cloro-fenil)-borónico y ((1R,2R)-2-amino-1-ciclohexanol, obteniéndose la 5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(piridin-4-ilmetoxi)-nicotinamida, EM (ISP) = 438,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 113 cis-5-(4-cloro-fenil)-N-(2-hidroxi-ciclohexilmetil)-6-(piridin-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, 4-piridinametanol, ácido (4-cloro-fenil)-borónico y cis-2-aminometil-1-ciclohexanol, obteniéndose la cis-5-(4-cloro-fenil)-N-(2-hidroxi-ciclohexilmetil)-6-(piridin-4-ilmetoxi)-nicotinamida, EM (ISP) = 452,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 114 5-(4-cloro-fenil)-N-(2-hidroximetil-butil)-6-(piridin-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, 4-piridinametanol, ácido (4-cloro-fenil)-borónico y 2-aminometil-1-butanol, obteniéndose la 5-(4-cloro-fenil)-N-(2-hidroximetil-butil)-6-(piridin-4-ilmetoxi)-nicotinamida racémica, EM (ISP) = 426,1 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 115 (RS)-5-(4-ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-(2-hidroximetil-butil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, hidroximetil-ciclopropano, ácido 4-cianofenilborónico y 2-(aminometil)-1-butanol, obteniéndose la (RS)-5-(4-ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-(2-hidroximetil-butil)-nicotinamida. EM (ISP) = 380,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 116 5-(4-cloro-fenil)-N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-nicotinamida a) (R)-\alpha-(acetiloxi)-\alpha-metil-ciclopropanoacetonitrilo
(Mucha atención: durante la reacción se forma cianuro de hidrógeno, que es muy tóxico; deberá utilizarse una protección adecuada). Se emulsionan 119,8 g (782 mmoles) del \alpha-(acetiloxi)-\alpha-metil-ciclopropanoacetonitrilo racémico en 7,0 l de una solución 0,1 M de cloruro sódico/tampón de fosfato sódico 3,8 mM, pH 7,0 con agitación. Se enfría la emulsión a 10ºC y se inicia la reacción de hidrólisis por adición de 8,0 g de triacilglicerina-lipasa de trigo germinado (Sigma L-3001) y se mantiene el pH en 7,0 mediante la adición controlada de una solución 1,0 N de hidróxido sódico con agitación vigorosa a 10ºC. Una vez consumidos 605,8 ml de solución (equivalentes a un grado de conversión del 78%), después de 118 h, se interrumpe la reacción por adición de 6 l de diclorometano con agitación vigorosa. Se deja la emulsión en reposo durante una noche para que se separen las fases. Se quita la fase orgánica (se filtra la parte turbia a través de un separador de fases tratado con silicona (1PS; Whatman) y se agita el líquido filtrado con 1 l de un auxiliar de filtración Speedex). Se extrae de nuevo la fase acuosa con 2 x 6 l de diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se concentran con vacío hasta un volumen de aprox. 40 ml y se destilan (al final aprox. 68-69ºC/4 mbar), obteniéndose 17,88 g (117 mmoles; 15%) del (R)-\alpha-(acetiloxi)-\alpha-metil-ciclopropanoacetonitrilo en forma de aceite incoloro. Análisis: >99% según GC; 98,00% ee (columna: BGB-176; 30 m x 0,25 mm; 100-140ºC con 2ºC/ min; H_{2}; 90 kPa; inyección 200ºC; detector 210ºC); \alpha^{20}_{D}: +32,92º (c = 1,00; EtOH).
d) (R)-\alpha-(aminometil)-\alpha-metil-ciclopropanometanol
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 100 d, utilizando (R)-\alpha-(acetiloxi)-\alpha-metil-ciclopropanoacetonitrilo como material de partida, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, p.eb. = 70-72ºC/7 mbar, \alpha^{20}_{D}: +12,09º (MeOH).
c) 5-(4-cloro-fenil)-N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, ciclopropanometanol, ácido (4-cloro-fenil)-borónico y (R)-\alpha-(aminometil)-\alpha-metil-ciclopropanometanol, obteniéndose la 5-(4-cloro-fenil)-N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropil-metoxi-nicotinamida, EM (ISP) = 401,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 117 5-(4-cloro-fenil)-N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, 3-metil-5-isoxazolmetanol, ácido (4-cloro-fenil)-borónico y (R)-\alpha-(aminometil)-\alpha-metil-ciclopropanometanol, obteniéndose la 5-(4-cloro-fenil)-N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-nicotinamida, EM (ISP) = 442,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 118 (RS)-6-ciclopropilmetoxi-N-(2-hidroximetil-butil)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, hidroximetil-ciclopropano, ácido 4-trifluormetoxi-fenilborónico y 2-(aminometil)-1-butanol, obteniéndose la (RS)-6-ciclopropilmetoxi-N-(2-hidroximetil-butil)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-nicotinamida. EM (ISP) = 439,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 119 (RS)-6-ciclopropilmetoxi-N-(2-hidroximetil-butil)-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, hidroximetil-ciclopropano, ácido 4-trifluormetil-fenilborónico y 2-(aminometil)-1-butanol, obteniéndose la (RS)-6-ciclopropilmetoxi-N-(2-hidroximetil-butil)-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida. EM (ISP) = 423,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 120 (-)-6-ciclopropilmetoxi-N-(2-hidroximetil-butil)-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida
Por separación de los enantiómeros de la 6-ciclopropilmetoxi-N-(2-hidroximetil-butil)-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida (ejemplo 119) con heptano/etanol en columna ChiralpakAD® se obtiene el enantiómero (-). EM (ISP) = 423,0 (M+H)^{+}, \alpha^{20}_{D}: - 3,5º en MeOH.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 121 (-)-cis-5-(4-ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-(2-hidroxi-ciclohexilmetil)-nicotinamida
Por separación de los enantiómeros de la 5-(4-ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-((1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-nicotinamida (ejemplo 110) con heptano/etanol en columna ChiralpakAD® se obtiene el enantiómero (-). EM (ISP) = 406,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 122 (+)-cis-5-(4-ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-(2-hidroxi-ciclohexilmetil)-nicotinamida
Por separación de los enantiómeros de la 5-(4-ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-((1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-nicotinamida (ejemplo 110) con heptano/etanol en una columna ChiralpakAD® se obtiene el enantiómero (+). EM (ISP) = 406,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 123 (-)-5-(4-ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-((2-hidroximetil-butil)-nicotinamida
Por separación de los enantiómeros de la 5-(4-ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-(2-hidroximetil-butil)-nicotinamida (ejemplo 115) con heptano/etanol en columna ChiralpakAD® se obtiene el enantiómero (-). EM (ISP) = 380,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 124 (+)-5-(4-ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-((2-hidroximetil-butil)-nicotinamida
La separación de los enantiómeros de la 5-(4-ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-(2-hidroximetil-butil)-nicotinamida (ejemplo 115) con heptano/etanol en columna ChiralpakAD® se obtiene el enantiómero (+). EM (ISP) = 380,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 125 (+)-5-(4-ciano-fenil)-N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, hidroximetil-ciclopropano, ácido 4-cianofenilborónico y (+)-1-amino-2-ciclopropil-propan-2-ol, obteniéndose la (+)-5-(4-ciano-fenil)-N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-nicotinamida. EM (ISP) = 392,2 (M+H)^{+}, \alpha^{20}_{D}: +1,7º en MeOH.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 126 6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluor-fenil)-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, hidroximetil-ciclopropano, ácido 4-fluorfenilborónico y clorhidrato de 1-amino-2-metil-propan-2-ol, obteniéndose la 6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluor-fenil)-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-nicotinamida. EM (ISP) = 359,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 127 (-)-6-ciclopropilmetoxi-N-(2-hidroximetil-butil)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-nicotinamida
Por separación de los enantiómeros de la 6-ciclopropilmetoxi-N-(2-hidroximetil-butil)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-nicotinamida (ejemplo 118) con heptano/etanol en una columna ChiralpakAD® se obtiene el enantiómero (-). EM (ISP) = 439,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 128 6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluor-fenil)-N-(1-hidroxi-ciclopentilmetil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, hidroximetil-ciclopropano, ácido 4-fluorfenilborónico y clorhidrato de 1-aminometil-ciclopentanol (CAS [76066-27-8]), obteniéndose la 6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluor-fenil)-N-(1-hidroxi-ciclopentilmetil)-nicotinamida. EM (ISP) = 385,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 129 5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(piridin-3-ilmetoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, 3-piridinametanol, ácido (4-cloro-fenil)-borónico y ((1R,2R)-2-amino-1-ciclohexanol, obteniéndose la 5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(piridin-3-ilmetoxi)-nicotinamida, EM (ISP) = 438,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 130 5-(4-fluor-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(piridin-3-ilmetoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, 3-piridinametanol, ácido (4-fluor-fenil)-borónico y ((1R,2R)-2-amino-1-ciclohexanol, obteniéndose la 5-(4-fluor-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(piridin-3-ilmetoxi)-nicotinamida, EM (ISP) = 422,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 131 5-(4-cloro-fenil)-N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(piridin-3-ilmetoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, 3-piridinametanol, ácido (4-cloro-fenil)-borónico y (R)-\alpha-(aminometil)-\alpha-metil-ciclopropanometanol, obteniéndose la 5-(4-cloro-fenil)-N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(piridin-3-ilmetoxi)-nicotinamida, EM (ISP) = 438,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 132 N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(4-fluor-fenil)-6-(piridin-3-ilmetoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, 3-piridinametanol, ácido (4-fluor-fenil)-borónico y (R)-\alpha-(aminometil)-\alpha-metil-ciclopropanometanol, obteniéndose la N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(4-fluor-fenil)-6-(piridin-3-ilmetoxi)-nicotinamida, EM (ISP) = 422,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 133 5-(4-cloro-fenil)-N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(3-metil-piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, (3-metil-piridin-2-il)-metanol, ácido (4-cloro-fenil)-borónico y (R)-\alpha-(aminometil)-\alpha-metil-ciclopropanometanol, obteniéndose la 5-(4-cloro-fenil)-N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(3-metil-piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida, EM (ISP) = 452,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 134 N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(4-fluor-fenil)-6-(3-metil-piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, (3-metil-piridin-2-il)-metanol, ácido (4-fluor-fenil)-borónico y (R)-\alpha-(aminometil)-\alpha-metil-ciclopropanometanol, obteniéndose la N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(4-fluor-fenil)-6-(3-metil-piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida, EM (ISP) = 436,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 135 5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-[metil-(4-metil-tiazol-2-ilmetil)-amino]-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 74, utilizando como materiales de partida 5-bromo-6-cloro-nicotinato de metilo, metil-(4-metil-tiazol-2-ilmetil)-amina (CAS [644950-37-8]), ácido (4-cloro-fenil)-borónico y clorhidrato de (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol, obteniéndose 5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-[metil-(4-metil-tiazol-2-ilmetil)-amino]-nicotinamida. EM (ISP) = 471,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 136 (RS)-N-(2-ciclobutil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluor-fenil)-nicotinamida a) clorhidrato de 1-amino-2-ciclobutil-propan-2-ol
En un matraz seco y atmósfera de argón se introducen el acetilciclobutano (4,7 g) e yoduro de cinc (0,016 g). Se enfría la mezcla en un baño de hielo. Se añade por goteo el cianuro de trimetilsililo (5,28 g). Después de agitar durante 10 min se retira el baño de hielo y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. Se disuelve el producto en bruto en éter de dietilo (7 ml) y se le añade LiAlH_{4} (solución 4 M en éter de dietilo, 35,25 ml) a una velocidad tal, que se mantenga un suave reflujo. Se calienta la mezcla a reflujo durante a 1 h más. Después de enfriar a temperatura ambiente se le añade lentamente agua (5,35 ml). Se añaden lentamente una solución de NaOH (al 15% en agua, 5,35 ml) y agua (16,05 ml). Se filtra la mezcla y se seca el líquido filtrado con KOH, se filtra y se concentra con vacío. Se disuelve el residuo en éter de dietilo. Se añade HCl (2 M en éter de dietilo, 23,5 ml). Se separa el sólido por filtración, se lava con éter y se seca, obteniéndose el clorhidrato de 1-amino-2-ciclobutil-propan-2-ol (6,92 g) en forma de sólido incoloro.
b) (RS)-N-(2-ciclobutil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluor-fenil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, hidroximetil-ciclopropano, ácido 4-fluorfenilborónico y clorhidrato de 1-amino-2-ciclobutil-propan-2-ol, obteniéndose la (RS)-N-(2-ciclobutil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluor-fenil)-nicotinamida. EM (ISP) = 399,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 137 5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, 5-metil-3-isoxazolmetanol, ácido (4-cloro-fenil)-borónico y ((1R,2R)-2-amino-1-ciclohexanol, obteniéndose la 5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-nicotinamida, EM (ISP) = 442,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 138 5-(4-fluor-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, 5-metil-3-isoxazolmetanol, ácido (4-fluor-fenil)-borónico y ((1R,2R)-2-amino-1-ciclohexanol, obteniéndose la 5-(4-fluor-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-nicotinamida, EM (ISP) = 426,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 139 5-(4-cloro-fenil)-N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, 5-metil-3-isoxazolmetanol, ácido (4-cloro-fenil)-borónico y (R)-\alpha-(aminometil)-\alpha-metil-ciclopropanometanol, obteniéndose la 5-(4-cloro-fenil)-N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-nicotinamida, EM (ISP) = 442,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 140 N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(4-fluor-fenil)-6-(5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, 5-metil-3-isoxazolmetanol, ácido (4-fluor-fenil)-borónico y (R)-\alpha-(aminometil)-\alpha-metil-ciclopropanometanol, obteniéndose la N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(4-fluor-fenil)-6-(5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-nicotinamida, EM (ISP) = 426,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 141 N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(4-fluor-fenil)-6-(piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, 2-piridinametanol, ácido (4-fluor-fenil)-borónico y (R)-\alpha-(aminometil)-\alpha-metil-ciclopropanometanol, obteniéndose la N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(4-fluor-fenil)-6-(piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida, EM (ISP) = 422,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 142 (RS)-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluor-fenil)-N-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, hidroximetil-ciclopropano, ácido 4-fluorfenilborónico y 3-amino-1,1,1-trifluor-2-metil-propan-2-ol (CAS [354-68-7]), obteniéndose la (RS)-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluor-fenil)-N-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propil)-nicotinamida. EM (ISP) = 413,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 143 (RS)-6-ciclopropilmetoxi-N-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propil)-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, hidroximetil-ciclopropano, ácido 4-trifluormetil-fenilborónico y 3-amino-1,1,1-trifluor-2-metil-propan-2-ol (CAS [354-68-7]), obteniéndose la (RS)-6-ciclopropilmetoxi-N-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propil)-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida. EM (ISP) = 463,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 144 (RS)-6-ciclopropilmetoxi-N-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propil)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, hidroximetil-ciclopropano, ácido 4-trifluormetoxi-fenilborónico y 3-amino-1,1,1-trifluor-2-metil-propan-2-ol (CAS [354-68-7]), obteniéndose la (RS)-6-ciclopropilmetoxi-N-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propil)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-nicotinamida. EM (ISP) = 479,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 145 5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(3-metil-piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, (3-metil-piridin-2-il)-metanol, ácido (4-cloro-fenil)-borónico y ((1R,2R)-2-amino-1-ciclohexanol, obteniéndose la 5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(3-metil-piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida, EM (ISP) = 452,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 146 5-(4-fluor-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(3-metil-piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, (3-metil-piridin-2-il)-metanol, ácido (4-fluor-fenil)-borónico y ((1R,2R)-2-amino-1-ciclohexanol, obteniéndose la 5-(4-fluor-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(3-metil-piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida, EM (ISP) = 436,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 147 5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, 2-piridinametanol, ácido (4-cloro-fenil)-borónico y ((1R,2R)-2-amino-1-ciclohexanol, obteniéndose la 5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida, EM (ISP) = 440,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 148 5-(4-cloro-fenil)-N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, 2-piridinametanol, ácido (4-cloro-fenil)-borónico y (R)-\alpha-(aminometil)-\alpha-metil-ciclopropanometanol, obteniéndose la 5-(4-cloro-fenil)-N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida, EM (ISP) = 438,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 149 5-(4-fluor-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, 2-piridinametanol, ácido (4-fluor-fenil)-borónico y ((1R,2R)-2-amino-1-ciclohexanol, obteniéndose la 5-(4-fluor-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida, EM (ISP) = 422,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 150 5-(4-fluor-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(piridin-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, 4-piridinametanol, ácido (4-fluor-fenil)-borónico y ((1R,2R)-2-amino-1-ciclohexanol, obteniéndose la 5-(4-fluor-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(piridin-4-ilmetoxi)-nicotinamida, EM (ISP) = 422,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 151 N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(4-fluor-fenil)-6-(piridin-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, 4-piridinametanol, ácido (4-fluor-fenil)-borónico y (R)-\alpha-(aminometil)-\alpha-metil-ciclopropanometanol, obteniéndose la N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(4-fluor-fenil)-6-(piridin-4-ilmetoxi)-nicotinamida, EM (ISP) = 422,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 152 5-(4-cloro-fenil)-N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(piridin-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, 4-piridinametanol, ácido (4-cloro-fenil)-borónico y (R)-\alpha-(aminometil)-\alpha-metil-ciclopropanometanol, obteniéndose la 5-(4-cloro-fenil)-N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(piridin-4-ilmetoxi)-nicotinamida, EM (ISP) = 438,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 153 5-(4-ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida
Se sintetiza el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 75, utilizando como materiales de partida el ácido 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxílico, 4-piridinametanol, ácido (4-ciano-fenil)-borónico y ((1R,2R)-2-amino-1-ciclohexanol, de este modo se obtiene la 5-(4-ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida, EM (ISP) = 392,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos galénicos
Ejemplo A
Se pueden fabricar de modo convencional tabletas recubiertas de una película, que contengan los ingredientes siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\newpage
Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con almidón-glicolato sódico y estearato magnésico y se comprime para obtener núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se barnizan los núcleos con una solución/suspensión acuosa de la película recién mencionada.
Ejemplo B
De un modo convencional pueden fabricarse cápsulas que contengan los ingredientes siguientes:
16
Se tamizan los componentes, se mezclan y se envasan en cápsulas de tamaño 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo C
Las soluciones inyectables pueden tener la composición siguiente:
17
Se disuelven el ingrediente activo en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyectables (una parte). Se ajusta el pH a 5,0 con ácido acético. Se ajusta el volumen a 1,0 con la adición de la cantidad restante de agua. Se filtra la solución, se envasa en viales empleando una cantidad en exceso apropiada y se esteriliza.

Claims (24)

1. Compuestos de la fórmula general
18
en la que
R^{1}
se elige entre el grupo formado por cicloalquilo C_{3-7} que está sin sustituir o sustituido por hidroxi o alcoxi C_{1-7}, hidroxialquilo C_{1-7}, hidroxihalogenoalquilo C_{1-7}, -CH_{2}-CR^{9}R^{10}-cicloalquilo C_{3-7} y -CR^{11}R^{12}-COOR^{13};
\quad
R^{9} es hidrógeno o alquilo C_{1-7};
\quad
R^{10} es hidrógeno, hidroxi o alcoxi C_{1-7};
\quad
R^{11} y R^{12} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C_{1-7}; R^{13} es alquilo C_{1-7};
R^{2}
es hidrógeno;
X
es O o NR^{14};
\quad
R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1-7};
R^{3}
se elige entre el grupo formado por alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7}alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}alquilo C_{1-7}, halogenoalquilo C_{1-7}, carbamoilalquilo C_{1-7}, fenilalquilo C_{1-7}, heterociclilalquilo C_{1-7}, heteroarilalquilo C_{1-7}, en donde el resto heteroarilo está sin sustituir o mono- o disustituido por alquilo C_{1-7} y fenilo, que está sin sustituir o mono- o disustituido por halógeno; o
R^{3} y R^{14} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 eslabones;
R^{4} y R^{8} con independencia entre sí son hidrógeno o halógeno;
R^{5} y R^{7} con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo C_{1-7}, halogenoalcoxi C_{1-7} y ciano;
R^{6}
se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo C_{1-7}, halogenoalcoxi C_{1-7} y ciano;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que X es O.
3. Compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 ó 2, en la que R^{1} es cicloalquilo C_{1-7}, que está sin sustituir o sustituido por hidroxi o alcoxi C_{1-7}.
4. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en la que R^{1} es cicloalquilo sustituido por hidroxi.
5. Compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 ó 2, en la que R^{1} es -CH_{2}-CR^{9}R^{10}-cicloalquilo y en la que R^{9} es hidrógeno o alquilo C_{1-7} y R^{10} es hidrógeno, hidroxi o alcoxi C_{1-7}.
6. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4 ó 5, en la que en la que R^{1} es -CH_{2}-CR^{9}R^{10}-cicloalquilo C_{3-7} y en la que R^{9} es hidrógeno y R^{10} es hidroxi.
\newpage
7. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en la que R^{3} se elige entre el grupo formado por alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7}alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}-alquilo C_{1-7}, halogenoalquilo C_{1-7}, carbamoilalquilo C_{1-7}, fenilalquilo C_{1-7}, heterociclil C_{1-7}-alquilo C_{1-7}, heteroarilalquilo C_{1-7}, en donde el resto heteroarilo está sin sustituir o mono- o disustituido por halógeno, y fenilo, que está sin sustituir o mono- o disustituido por halógeno.
8. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en la que R^{3} se elige entre cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}-alquilo C_{1-7} y heteroarilalquilo C_{1-7}.
9. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en la que R^{3} es cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-7}.
10. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en la que R^{3} es alcoxi C_{3-7}-alquilo C_{1-7}.
11. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en la que R^{4} y R^{8} con independencia entre sí son hidrógeno o halógeno, R^{5} y R^{7} con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, halogenalquilo C_{1-7}, halogenoalcoxi C_{1-7}y ciano, R^{6} se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo C_{1-7}, halogenoalcoxi C_{1-7} y ciano, y no todos los restos de R^{4} a R^{8} son hidrógeno.
12. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, en la que R^{6} es halógeno o halogenoalquilo C_{1-7} y R^{4}, R^{5}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno.
13. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, en la que R^{4} es halógeno, R^{7} es halógeno o halogenoalquilo C_{1-7} y R^{5}, R^{6} y R^{8} son hidrógeno.
14. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que X es NR^{14}, y R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1-7} o R^{14} y R^{3} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 eslabones.
15. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que
R^{1}
se elige entre el grupo formado por cicloalquilo C_{3-7} que está sin sustituir o sustituido por hidroxi o alcoxi C_{1-7}, -CH_{2}-CR^{9}R^{10}-cicloalquilo C_{3-7} y -CR^{11}R^{12}-COOR^{13};
\quad
R^{9} es hidrógeno o alquilo C_{1-7};
\quad
R^{10} es hidrógeno, hidroxi o alcoxi C_{1-7};
\quad
R^{11} y R^{12} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C_{1-7};
\quad
R^{13} es alquilo C_{1-7};
R^{2}
es hidrógeno;
R^{3}
se elige entre el grupo formado por alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7}alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}-alquilo C_{1-7}, y fenilo, que está sin sustituir o mono- o disustituido por halógeno;
R^{4} y R^{8} con independencia entre sí son hidrógeno o halógeno;
R^{5} y R^{7} con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno y halogenoalquilo C_{1-7};
R^{6}
se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno y halogenoalquilo C_{1-7};
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, elegidos entre el grupo formado por:
5-(2-cloro-5-trifluormetil-fenil)-6-ciclopentiloxi-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
6-butoxi-5-(2-fluor-5-trifluormetil-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
6-butoxi-5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
6-butoxi-5-(4-cloro-fenil)-N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-nicotinamida,
6-ciclopropilmetoxi-5-(2-fluor-5-trifluormetil-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
6-butoxi-5-(2-cloro-5-trifluormetil-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
5-(2-cloro-5-trifluormetil-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
6-butoxi-5-(2,4-dicloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
5-(2,4-dicloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-propoxi-nicotinamida,
5-(2,4-dicloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-pentiloxi-nicotinamida,
N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
6-ciclopropilmetoxi-5-(2,4-dicloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-(trans-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(3-metoxi-propoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(3-metoxi-propoxi)-nicotinamida,
6-bencilamino-5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-6-(ciclopropilmetil-amino)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(2-metoxi-etilamino)-nicotinamida,
N-((trans)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida,
N-((trans)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-nicotinamida,
6-ciclopropilmetoxi-5-(3,4-difluor-fenil)-N-((trans)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluor-fenil)-N-((trans)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
6-ciclopropilmetoxi-N-((trans)-2-hidroxi-ciclohexil)-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida,
6-ciclopropilmetoxi-N-((trans)-2-hidroxi-ciclohexil)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-nicotinamida,
5-(4-ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-((1S,2S)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
(RS)-5-(4-cloro-fenil)-N-(2-hidroxi-butil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
(RS)-5-(4-cloro-fenil)-6-(2-metoxi-etoxi)-N-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-propil)-nicotinamida,
6-benciloxi-5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
(RS)-5-(4-cloro-fenil)-N-(2-hidroximetil-butil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-metoxi-ciclohexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((1SR,2RS)-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-(1-hidroxi-ciclohexilmetil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(1-metil-ciclopropilmetoxi)-nicotinamida,
(-)-5-(4-cloro-fenil)-N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
(+)-5-(4-cloro-fenil)-N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-6-ciclopentilmetoxi-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-6-(2-ciclopropil-etoxi)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-6-ciclobutilmetoxi-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-6-(3,3-dimetil-butoxi)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-6-(1-metil-ciclopropilmetoxi)-nicotinamida,
6-benciloxi-5-(4-cloro-fenil)-N-((1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-nicotinamida,
5-(4-fluor-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida,
N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2-isopropoxi-etoxi)-nicotinamida,
5-(4-fluor-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2-isopropoxi-etoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-nicotinamida,
N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-6-([1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
6-([1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida,
6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluor-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-isobutoxi-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-6-(2-etoxi-etoxi)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(3-metil-butoxi)-nicotinamida,
(-)-cis-5-(4-cloro-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-nicotinamida,
6-(4-carbamoil-butoxi)-5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
(-)-5-(4-cloro-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-(2-hidroximetil-butil)-nicotinamida,
(RS)-5-(4-cloro-fenil)-N-(2-hidroximetil-pentil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
6-ciclopropilmetoxi-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(oxetan-2-ilmetoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-nicotinamida,
5-(4-fluor-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-nicotinamida,
N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(4-fluor-fenil)-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-nicotinamida,
N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida,
N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida,
N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-6-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-nicotinamida,
(-)-cis-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluor-fenil)-N-(2-hidroxi-ciclohexilmetil)-nicotinamida,
(-)-cis-5-(4-cloro-fenil)-N-(2-hidroxi-ciclohexilmetil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
(-)-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluor-fenil)-N-(2-hidroximetil-butil)-nicotinamida,
(-)-cis-5-(4-fluor-fenil)-N-(2-hidroxi-ciclohexilmetil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-6-(ciclopropilmetil-metil-amino)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-6-(ciclopropilmetil-metil-amino)-N-((1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-nicotinamida,
6-(ciclopropilmetil-metil-amino)-5-(4-fluor-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
6-(ciclopropilmetil-metil-amino)-5-(4-fluor-fenil)-N-((1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-nicotinamida,
cis-5-(4-cloro-fenil)-N-(2-hidroxi-ciclohexilmetil)-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-(2-hidroximetil-butil)-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-nicotinamida,
N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida,
N-((S)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida,
6-ciclopropilmetoxi-N-((1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-nicotinamida,
(RS)-N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-nicotinamida,
6-ciclopropilmetoxi-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(metil-propil-amino)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida,
(-)-cis-6-ciclopropilmetoxi-N-((2-hidroxi-ciclohexilmetil)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-nicotinamida,
N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(2-metoxi-etoxi)-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida,
5-(4-fluor-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(metil-propil-amino)-nicotinamida,
N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(4-fluor-fenil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluor-fenil)-nicotinamida,
((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-amida del ácido 3'-(4-cloro-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carboxílico,
5-(4-cloro-fenil)-N-((S)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-nicotinamida,
(-)-N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetoxi)-nicotinamida,
6-ciclopropilmetoxi-N-((1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-nicotinamida,
cis-5-(4-cloro-fenil)-N-(2-hidroxi-ciclohexilmetil)-6-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-nicotinamida,
cis-5-(4-cloro-fenil)-N-(2-hidroxi-ciclohexilmetil)-6-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetoxi)-nicotinamida,
cis-5-(4-cloro-fenil)-N-(2-hidroxi-ciclohexilmetil)-6-(pirimidin-2-ilmetoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-(2-hidroximetil-butil)-6-(pirimidin-2-ilmetoxi)-nicotinamida,
(-)-cis-6-ciclopropilmetoxi-N-(2-hidroxi-ciclohexilmetil)-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida,
5-(4-ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-((1RS,2RS)-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(pirimidin-2-ilmetoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(piridin-4-ilmetoxi)-nicotinamida,
cis-5-(4-cloro-fenil)-N-(2-hidroxi-ciclohexilmetil)-6-(piridin-4-ilmetoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-(2-hidroximetil-butil)-6-(piridin-4-ilmetoxi)-nicotinamida,
(RS)-5-(4-ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-(2-hidroximetil-butil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-nicotinamida,
(RS)-6-ciclopropilmetoxi-N-(2-hidroximetil-butil)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-nicotinamida,
(RS)-6-ciclopropilmetoxi-N-(2-hidroximetil-butil)-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida,
(-)-6-ciclopropilmetoxi-N-(2-hidroximetil-butil)-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida,
(-)-cis-5-(4-ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-(2-hidroxi-ciclohexilmetil)-nicotinamida,
(+)-cis-5-(4-ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-(2-hidroxi-ciclohexilmetil)-nicotinamida,
(-)-5-(4-ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-((2-hidroximetil-butil)-nicotinamida,
(+)-5-(4-ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-((2-hidroximetil-butil)-nicotinamida,
(+)-5-(4-ciano-fenil)-N-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-nicotinamida,
6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluor-fenil)-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-nicotinamida,
(-)-6-ciclopropilmetoxi-N-(2-hidroximetil-butil)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-nicotinamida,
6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluor-fenil)-N-(1-hidroxi-ciclopentilmetil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(piridin-3-ilmetoxi)-nicotinamida,
5-(4-fluor-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(piridin-3-ilmetoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(piridin-3-ilmetoxi)-nicotinamida,
N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(4-fluor-fenil)-6-(piridin-3-ilmetoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(3-metil-piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida,
N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(4-fluor-fenil)-6-(3-metil-piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-[metil-(4-metil-tiazol-2-ilmetil)-amino]-nicotinamida,
(RS)-N-(2-ciclobutil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluor-fenil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-nicotinamida,
5-(4-fluor-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-nicotinamida,
N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(4-fluor-fenil)-6-(5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-nicotinamida,
N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(4-fluor-fenil)-6-(piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida,
(RS)-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluor-fenil)-N-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propil)-nicotinamida,
(RS)-6-ciclopropilmetoxi-N-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propil)-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida,
(RS)-6-ciclopropilmetoxi-N-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-metil-propil)-5-(4-trifluormetoxi-fenil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(3-metil-piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida,
5-(4-fluor-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(3-metil-piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida
5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida,
5-(4-fluor-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(piridin-2-ilmetoxi)-nicotinamida,
5-(4-fluor-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(piridin-4-ilmetoxi)-nicotinamida,
N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(4-fluor-fenil)-6-(piridin-4-ilmetoxi)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(piridin-4-ilmetoxi)-nicotinamida,
5-(4-ciano-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
y todas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Compuestos de fórmula I, de conformidad con la reividnicación 1, elegidos entre el grupo formado por:
5-(4-cloro-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-nicotinamida,
N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2-metoxi-etoxi)-5-(4-trifluormetil-fenil)-nicotinamida,
6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluor-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida,
N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-ciclopropilmetoxi-5-(4-fluor-fenil)-nicotinamida,
5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-6-(pirimidin-2-ilmetoxi)-nicotinamida,
y todas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula I definida en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17, dicho proceso consiste en:
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
19
en la que X y de R^{3} a R^{8} tienen los significados definidos anteriormente, con una amina de la fórmula
IIIH-NR^{1}R^{2}
en la que R^{1} y R^{2} tienen los significados definidos en la reivindicación 1, mediante un agente de adición, en condiciones básicas,
y, si se desea, convertir el compuestos resultante de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. Un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula I definida en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17, dicho proceso consiste en:
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
20
en la que X y R^{3} tienen los significados definidos en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17, con un compuesto de aril-metal de la fórmula
21
en la que de R^{4} a R^{8} tienen los significados definidos anteriormente y M significa el ácido borónico o un éster del ácido borónico, en presencia de un catalizador de Pd en condiciones básicas,
y, si se desea, convertir el compuesto resultante de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20. Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
21. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17 para el uso como sustancias terapéuticamente activas.
22. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17 para el uso como sustancias terapéuticamente activas destinadas al tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación del receptor de CB1.
23. El uso de los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación de receptores de CB1.
24. El uso según la reivindicación 26 para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos de ingestión de comida, obesidad diabetes de tipo II o diabetes no dependiente de la insulina, abuso y/o dependencia de sustancias, incluidas la dependencia del alcohol y la dependencia de la nicotina.
ES06725329T 2005-04-06 2006-03-27 Derivados de piridin-3-carboxamida como agonistas inversos de cb1. Expired - Lifetime ES2326280T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05102709 2005-04-06
EP05102709 2005-04-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2326280T3 true ES2326280T3 (es) 2009-10-06

Family

ID=36525215

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06725329T Expired - Lifetime ES2326280T3 (es) 2005-04-06 2006-03-27 Derivados de piridin-3-carboxamida como agonistas inversos de cb1.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7229999B2 (es)
EP (1) EP1868999B1 (es)
JP (1) JP4712865B2 (es)
KR (1) KR100970050B1 (es)
CN (1) CN101155781B (es)
AR (1) AR054024A1 (es)
AT (1) ATE435207T1 (es)
AU (1) AU2006232662B2 (es)
BR (1) BRPI0609685A2 (es)
CA (1) CA2602787C (es)
DE (1) DE602006007563D1 (es)
DK (1) DK1868999T3 (es)
ES (1) ES2326280T3 (es)
IL (1) IL186126A0 (es)
MX (1) MX2007012213A (es)
NO (1) NO20075082L (es)
PL (1) PL1868999T3 (es)
PT (1) PT1868999E (es)
RU (1) RU2404164C2 (es)
TW (1) TWI300777B (es)
WO (1) WO2006106054A1 (es)
ZA (1) ZA200708491B (es)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102004010194A1 (de) * 2004-03-02 2005-10-13 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 4-Benzimidazol-2-yl-pyridazin-3-on-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
DE102004010207A1 (de) * 2004-03-02 2005-09-15 Aventis Pharma S.A. Neue 4-Benzimidazol-2-yl-pyridazin-3-on-Derivate
WO2007011760A2 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Kalypsys, Inc. Inhibitors of mitotic kinesin
WO2007062459A1 (en) * 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
JP2010500300A (ja) 2006-08-08 2010-01-07 サノフィ−アベンティス アリールアミノアリール−アルキル−置換イミダゾリジン−２，４−ジオン、それらの製造法、それらの化合物を含有する薬剤、およびそれらの使用
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
WO2008040649A2 (en) * 2006-10-04 2008-04-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazine-2-carboxamide derivatives as cb2 receptor modulators
EP2450350A1 (en) 2006-10-04 2012-05-09 F. Hoffmann-La Roche AG 3-Pyridinecarboxamide and 2-pyrazinecarboxamide derivatives as HDL-cholesterol raising agents
TW200827346A (en) 2006-11-03 2008-07-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200836719A (en) 2007-02-12 2008-09-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2009054929A1 (en) * 2007-10-23 2009-04-30 Merck & Co., Inc. Cannabinoid-1 receptor modulators useful for the treatment of alzheimer's disease
EP2244705A1 (en) 2008-02-04 2010-11-03 AstraZeneca AB Novel crystalline forms of 4- [4- (2-adamantylcarbam0yl) -5-tert-butyl-pyrazol-1-yl]benzoic acid
US7897621B2 (en) * 2008-03-31 2011-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. 2-trifluoromethylnicotinamide derivatives as HDL-cholesterol raising agents
US8088920B2 (en) 2008-03-31 2012-01-03 Hoffmann-La Roche Inc. 3-trifluoromethyl-pyrazine-2-carboxylic acid amide derivatives as HDL-cholesterol raising agents
US8476439B2 (en) 2008-05-19 2013-07-02 The University Of Tennessee Research Foundation Pyridine classical cannabinoid compounds and related methods of use
US8022078B2 (en) * 2008-05-19 2011-09-20 University Of Tennessee Research Foundation Pyrimidine classical cannabinoid compounds and related methods of use
US8158654B2 (en) * 2008-05-19 2012-04-17 The University Of Tennessee Research Foundation Pyridine non-classical cannabinoid compounds and related methods of use
JP2011520972A (ja) * 2008-05-19 2011-07-21 ユニヴァーシティ オブ テネシー リサーチ ファウンデーション，ザ ピリジンの古典的カンナビノイド化合物及び関連する使用方法
US8349876B2 (en) * 2008-05-19 2013-01-08 The University Of Tennesee Research Foundation Pyridine non-classical cannabinoid compounds and related methods of use
WO2009143183A1 (en) * 2008-05-19 2009-11-26 University Of Tennessee Research Foundation, The Pyrimidine non-classical cannabinoid compounds and related methods of use
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
MX2012001729A (es) 2009-08-26 2012-06-13 Sanofi Sa Nuevos hidratos cristalinos de fluoroglicosido heteroaromatico, productos farmaceuticos que comprenden estos compuestos, y su empleo.
UA107088C2 (xx) 2009-09-11 2014-11-25 5-(3,4-дихлорфеніл)-n-(2-гідроксициклогексил)-6-(2,2,2-трифторетокси)нікотинамід і його солі як засоби, що підвищують концентрацію лвщ холестерину
MX2012003394A (es) * 2009-09-21 2012-08-15 Univ Vanderbilt Analogos de la nicotinamida de o-bencilo como moduladores alostéricos positivos del mglur5.
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
WO2012031817A1 (en) * 2010-09-09 2012-03-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Determination of abca1 protein levels in cells
US8410107B2 (en) 2010-10-15 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides
US20120101282A1 (en) 2010-10-22 2012-04-26 Pascal Dott Process for the preparation of nicotinamide derivatives
US8669254B2 (en) * 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683705B1 (de) 2011-03-08 2015-04-22 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US9321727B2 (en) 2011-06-10 2016-04-26 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine derivatives as agonists of the CB2 receptor
MX2014001862A (es) * 2011-09-12 2014-05-30 Hoffmann La Roche 5-cicloalquil-o 5-heterociclil-nicotinamidas.
KR20140057652A (ko) * 2011-09-12 2014-05-13 에프. 호프만-라 로슈 아게 Hdl-콜레스테롤 상승제로서의 3-피리딘 카복실산 하이드라자이드
KR20140061518A (ko) * 2011-09-12 2014-05-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 N-(5-사이클로알킬- 또는 5-헤테로사이클릴-)-피리딘-3-일 카복스아마이드
US9403808B2 (en) * 2011-10-28 2016-08-02 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazine derivatives
WO2014180741A1 (en) * 2013-05-06 2014-11-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of identifying modulators of osbpl7 and the use of such modulators for treatment of diseases associated with osbpl7
RU2570907C2 (ru) * 2013-10-21 2015-12-20 Автономная Некоммерческая Организация "Научно-Исследовательский Центр Биотехнологии Антибиотиков И Других Биологически Активных Веществ "Биоан" Производные 3-ациламинопиридин-2(1h)-она, применимые как ингибиторы серин-треониновой протеинкиназы gsk3b в качестве лекарственных препаратов для лечения диабета ii типа.
KR102794621B1 (ko) * 2018-09-04 2025-04-14 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 캄파니 마스크
US11236070B2 (en) 2019-05-16 2022-02-01 Novartis Ag Chemical process
US12029718B2 (en) 2021-11-09 2024-07-09 Cct Sciences, Llc Process for production of essentially pure delta-9-tetrahydrocannabinol
WO2025172494A1 (en) 2024-02-16 2025-08-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel reversible fluorescent probes for cb1

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US259887A (en) * 1882-06-20 Heney mocobb
US3940418A (en) * 1972-04-07 1976-02-24 G. D. Searle & Co. Esters and amides of 4,5-dihydrobenz[g]indazole-3-carboxylic acids and related compounds
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2713225B1 (fr) 1993-12-02 1996-03-01 Sanofi Sa N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
FR2714057B1 (fr) 1993-12-17 1996-03-08 Sanofi Elf Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9405347D0 (en) * 1994-03-18 1994-05-04 Agrevo Uk Ltd Fungicides
US5596106A (en) 1994-07-15 1997-01-21 Eli Lilly And Company Cannabinoid receptor antagonists
FR2741621B1 (fr) 1995-11-23 1998-02-13 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
DE69822449T2 (de) 1997-01-21 2005-01-27 Smithkline Beecham Corp. Neue cannabinoidrezeptor-modulatoren
EP0979228A4 (en) 1997-03-18 2000-05-03 Smithkline Beecham Corp CANNABINOID RECEPTOR AGONISTS
FR2761265B1 (fr) 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3-pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
FR2761266B1 (fr) 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique formee par granulation humide pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3- pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
FR2783246B1 (fr) 1998-09-11 2000-11-17 Aventis Pharma Sa Derives d'azetidine, leur preparation et les medicaments les contenant
IL141769A0 (en) * 1998-09-11 2002-03-10 Aventis Pharma Sa Azetidine derivatives, preparation and medicines containing them
FR2789079B3 (fr) 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
SI1169312T1 (en) 1999-03-29 2005-02-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Glucokinase activators
FR2800375B1 (fr) 1999-11-03 2004-07-23 Sanofi Synthelabo Derives tricycliques d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2805810B1 (fr) 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant des derives de 3- amino-azetidine, les nouveaux derives et leur preparation
US6566356B2 (en) * 2000-03-03 2003-05-20 Aventis Pharma S.A. Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation
FR2805817B1 (fr) 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant des derives d'azetidine, les nouveaux derives d'azetidine et leur preparation
US6479479B2 (en) * 2000-03-03 2002-11-12 Aventis Pharma S.A. Azetidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6355631B1 (en) * 2000-03-03 2002-03-12 Aventis Pharma S.A. Pharmaceutical compositions containing azetidine derivatives, novel azetidine derivatives and their preparation
FR2805818B1 (fr) 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Derives d'azetidine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
UA74367C2 (uk) 2000-03-23 2005-12-15 Сольве Фармас'Ютікалз Б.В. ПОХІДНІ 4,5-ДИГІДРО-1Н-ПІРАЗОЛУ, ЩО ВИЯВЛЯЮТЬ АНТАГОНІСТИЧНУ АКТИВНІСТЬ ЩОДО СВ<sub>1</sub>, СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ТА СПОСІБ ЇЇ ВИГОТОВЛЕННЯ, СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ЗАХВОРЮВАНЬ (ВАРІАНТИ)
TWI259180B (en) * 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
FR2814678B1 (fr) 2000-10-04 2002-12-20 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et de sibutramine, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la traitement de l'obesite
US6509367B1 (en) * 2001-09-22 2003-01-21 Virginia Commonwealth University Pyrazole cannabinoid agonist and antagonists
SE0104332D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
SE0104330D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
WO2003082191A2 (en) * 2002-03-28 2003-10-09 Merck & Co., Inc. Substituted 2,3-diphenyl pyridines
FR2838438A1 (fr) 2002-04-11 2003-10-17 Sanofi Synthelabo Derives de diphenylpyridine,leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
GB0314049D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
EP1641779A1 (en) 2003-06-18 2006-04-05 AstraZeneca AB 2-substitued 5, 6-diaryl-pyrazine derivatives as cb1 modulator.
US20040259887A1 (en) 2003-06-18 2004-12-23 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
GB0314057D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314261D0 (en) 2003-06-19 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
FR2856684B1 (fr) 2003-06-26 2008-04-11 Sanofi Synthelabo Derives de diphenylpyridine, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
CN101155781B (zh) 2012-11-07
PL1868999T3 (pl) 2009-12-31
EP1868999B1 (en) 2009-07-01
BRPI0609685A2 (pt) 2010-04-20
DE602006007563D1 (de) 2009-08-13
KR20070110122A (ko) 2007-11-15
PT1868999E (pt) 2009-08-06
ZA200708491B (en) 2008-11-26
EP1868999A1 (en) 2007-12-26
TW200640867A (en) 2006-12-01
AR054024A1 (es) 2007-05-30
ATE435207T1 (de) 2009-07-15
TWI300777B (en) 2008-09-11
WO2006106054A1 (en) 2006-10-12
MX2007012213A (es) 2007-12-10
KR100970050B1 (ko) 2010-07-16
NO20075082L (no) 2007-10-31
IL186126A0 (en) 2008-01-20
CN101155781A (zh) 2008-04-02
AU2006232662B2 (en) 2011-11-24
CA2602787A1 (en) 2006-10-12
RU2007140735A (ru) 2009-05-20
RU2404164C2 (ru) 2010-11-20
JP2008534648A (ja) 2008-08-28
CA2602787C (en) 2013-12-24
US20060229326A1 (en) 2006-10-12
AU2006232662A1 (en) 2006-10-12
DK1868999T3 (da) 2009-08-17
JP4712865B2 (ja) 2011-06-29
US7229999B2 (en) 2007-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2326280T3 (es) Derivados de piridin-3-carboxamida como agonistas inversos de cb1.
ES2329312T3 (es) Derivados de 2-pirazinacarboxamida.
EP2758377B1 (en) Cycloalkylnitrile pyrazole carboxamides as janus kinase inhibitors
ES2353818T3 (es) (6-fluor-benzo[1,3]dioxolil)-morfolin-4-il-metanonas y su uso como ligandos de cb1.
ES2372546T3 (es) Derivados de 5-fenil-nicotinamida.
AU2003293129A1 (en) 3-aminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors