ES2344438T3 - Procedimiento de preparacion de n-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-(((3,4-dimetil-5-osixazolil)amino)sulfonil)-2-tiofenocarboxamida. - Google Patents
Procedimiento de preparacion de n-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-(((3,4-dimetil-5-osixazolil)amino)sulfonil)-2-tiofenocarboxamida. Download PDFInfo
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Abstract
Un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal, éter de enol, éster de enol, cetal, hemicetal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende una etapa en la que se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II): **(Ver fórmula)** con un compuesto de Fórmula (III): **(Ver fórmula)** o una sal del mismo.
Description
Procedimiento de preparación de
N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida.
En el presente documento se proporcionan
procedimientos para la preparación de
N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida,
un compuesto útil para el tratamiento de trastornos mediados por
endotelina.
La
N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofeno-carboxamida
es un antagonista de la endotelina (Patente de Estados Unidos Nº
6,686,382). Los antagonistas de la endotelina son útiles para el
tratamiento de hipertensión tal como insuficiencia circulatoria
periférica, enfermedad cardiaca tal como angina de pecho,
miocardiopatía, arterioesclerosis, infarto de miocardio,
hipertensión pulmonar, vasoespasmo, restenosis vascular, enfermedad
de Raynaud, apoplejía tal como espasmo arterial cerebral, isquemia
cerebral, espasmo cerebral de fase tardía después de hemorragia
subaracnoidea, asma, broncoconstricción, insuficiencia renal,
insuficiencia renal particularmente postisquémica, nefrotoxicidad
por ciclosporina tal como insuficiencia renal aguda, colitis, así
como otras enfermedades inflamatorias, choque endotóxico causado
por, o asociado con, endotelina, y otras enfermedades en las que
está implicada la endotelina. En el presente documento se
proporcionan procedimientos para la preparación de
N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida.
En el presente documento se proporcionan
procedimientos para la preparación de
N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida:
o una sal, éter de enol, éster de
enol, cetal, hemicetal, solvato o hidrato farmacéuticamente
aceptable de la
misma.
En un aspecto, se proporciona un procedimiento
para preparar el compuesto de Fórmula (I), o una sal, éter de enol,
éster de enol, cetal, hemicetal, solvato o hidrato farmacéuticamente
aceptable del mismo, en el que el procedimiento implica una etapa
en la que se hace reaccionar un compuesto de Fórmula (II):
con un compuesto de Fórmula
(III):
o una sal del
mismo.
A menos de que se indique lo contrario, todos
los términos técnicos que se usan en el presente documento tienen
el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la
técnica a la que pertenece esta invención. En el caso de que, en el
presente documento, exista una pluralidad de definiciones para un
término, prevalecen las enunciadas en esta sección, a menos de que
se indique lo contrario.
Los derivados farmacéuticamente aceptables de un
compuesto tales como sus sales, éteres de enol, ésteres de enol,
cetales, ortoésteres, hemicetales, solvatos e hidratos pueden
prepararse fácilmente por los expertos en la técnica usando
procedimientos conocidos para tal derivatización. Los compuestos
producidos pueden administrarse a animales o a seres humanos sin
efectos tóxicos sustanciales y son o farmacéuticamente activos o
profármacos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero
no están limitadas a, sales de amina, tales como, pero sin estar
limitadas a, N,N'-dibenciletilenodiamina,
cloroprocaína, colina, amoniaco, dietanolamina y otras
hidroxialquilaminas, etilenodiamina,
N-metilglucamina, procaína,
N-bencilfenetilamina,
1-para-clorobencil-2-pirrolidin-1'-ilmetil-bencimidazol,
dietilamina y otras alquilaminas, piperazina y
tris(hidroximetil)aminometana; sales de metales
alcalinos, tales como, pero sin estar limitados a, litio, potasio y
sodio; sales de metales alcalinotérreos, tales como, pero sin estar
limitados a, calcio y magnesio; sales de metales de transición,
tales como, pero sin estar limitados a, cinc; y otras sales
metálicas, tales como, pero sin estar limitadas a, hidrogenofosfato
de sodio y fosfato de disodio; y también incluyen, pero no están
limitadas a, sales de ácido minerales, tales como, pero sin estar
limitadas a, clorhidratos y sulfatos; y sales de ácidos orgánicos,
tales como, pero sin estar limitadas a, acetatos, lactatos,
malatos, tartratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos,
valeratos y fumaratos. Los ésteres farmacéuticamente aceptables
incluyen, pero no están limitados a, ésteres alquílicos,
alquenílicos, alquinílicos, alqu(en)(in)ílicos, arílicos,
aralquílicos y cicloalquílicos de ácidos carboxílicos. Los éteres
de enol farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están
limitados a, derivados de la fórmula C=C(OR), en la que R es
hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo,
alqu(en)(in)ilo, arilo, aralquilo o cicloalquilo. Los
ésteres de enol farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están
limitados a, derivados de la fórmula
C=C(OC(O)R), en la que R es hidrógeno, alquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo o cicloalquilo. Los solvatos
e hidratos farmacéuticamente aceptables son complejos de un
compuesto con una o más moléculas de disolvente o agua, o 1 hasta
aproximadamente 100, o 1 hasta aproximadamente 10, o una hasta
aproximadamente 2, 3 ó 4 moléculas de disolvente o agua.
Debe entenderse que los compuestos que se
proporcionan en el presente documento pueden contener centros
quirales. Dichos centros quirales pueden tener o la configuración
(R) o la configuración (S), o pueden tener una mezcla de ambas.
Así, los compuestos que se proporcionan en el presente documento
pueden ser enantioméricamente puros, o ser mezclas de
estereoisómeros o diastereoisómeros. Debe entenderse que los centros
quirales de los compuestos que se proporcionan en el presente
documento pueden experimentar epimerización in vivo. Como
tal, un experto en la técnica reconocerá que la administración de
un compuesto en su forma (R) es equivalente, para compuestos que
experimentan epimerización in vivo, a la administración de un
compuesto en la forma (S).
Tal como se usa en el presente documento,
alquilo se refiere a una cadena de hidrocarburo no ramificada o
ramificada. Un grupo alquilo puede estar no sustituido o sustituido
con uno o más heteroátomos.
Tal como se usa en el presente documento,
alquenilo se refiere a una cadena de hidrocarburo no ramificada o
ramificada que comprende uno o más enlaces dobles. El enlace doble
de un grupo alquenilo puede no estar conjugado o estar conjugado
con otro grupo insaturado. Un grupo alquenilo puede estar no
sustituido o sustituido con uno o más heteroátomos.
Tal como se usa en el presente documento,
alquinilo se refiere a una cadena de hidrocarburo no ramificada o
ramificada que comprende, en la misma, uno o más enlaces triples. El
enlace triple de un grupo alquinilo puede no estar conjugado o
estar conjugado con otro grupo insaturado. Un grupo alquinilo puede
estar no sustituido o sustituido con uno o más heteroátomos.
Tal como se usa en el presente documento,
alqu(en)(in)ilo se refiere a un grupo hidrocarburo
ramificado o no ramificado que comprende al menos un enlace doble y
al menos un enlace triple. El enlace doble o el enlace triple de un
grupo alqu(en)(in)ilo puede estar no conjugado o
conjugado con otro grupo insaturado. Un grupo
alq(en)(in)ilo puede estar no sustituido o estar
sustituido con uno o más heteroátomos.
A modo de ejemplo, los grupos alquilo,
alquenilo, alquinilo y alqu(en)(in)ilo en el presente
documento incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo,
propilo, isopropilo, isobutilo, n-butilo,
sec-butilo, terc-butilo,
isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, isohexilo,
alilo (propenilo) y propargilo (propinilo).
Tal como se usa en el presente documento,
"arilo" se refiere a grupos aromáticos monocíclicos o
multicíclicos que contienen de 6 a 19 átomos de carbono. Los grupos
arilo incluyen, pero no están limitados a, grupos tales como
fluorenilo no sustituido o sustituido, fenilo no sustituido o
sustituido y naftilo no sustituido o sustituido.
Tal como se usa en el presente documento,
"heteroarilo" se refiere a un sistema anular aromático
monocíclico y multicíclico, en determinadas realizaciones, de
aproximadamente 5 a aproximadamente 15 miembros, siendo uno o más,
en una realización 1 a 3, de los átomos del sistema anular un
heteroátomo, es decir, un elemento diferente al carbono, que
incluye, pero sin limitarse a, nitrógeno, oxígeno o azufre. El grupo
heteroarilo puede, opcionalmente, estar condensado con un anillo de
benceno. Los grupos heteroarilo incluyen, pero no están limitados
a, furilo, imidazolilo, pirimidinilo, tetrazolilo, tienilo,
piridilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, triazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo.
Tal como se usa en el presente documento,
"halo," "halógeno" o "haluro" se refiere a F, Cl, Br
o I.
Tal como se usa en el presente documento, base
se refiere a cualquier compuesto que acepta protones en agua o en
disolvente. Así, a modo de ejemplo, las bases incluyen, pero no
están limitadas a, hidróxidos de metales alcalinos y alcóxidos de
metales alcalinos (es decir, MOR, siendo M un metal alcalino tal
como, pero sin estar limitado a, potasio, litio o sodio y siendo R
hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo o
alqu(en)(in)ilo), tales como hidróxido de potasio,
terc-butóxido de potasio,
terc-pentóxido de potasio, hidróxido de sodio,
terc-butóxido de sodio, hidróxido de litio, etc.);
otros hidróxidos tales como, pero sin estar limitados a, hidróxido
de magnesio (Mg(OH)_{2}), hidróxido de calcio
(Ca(OH)_{2}) o hidróxido de bario
(Ba(OH)_{2}); hidruros de metales alcalinos (es
decir, MH, siendo M tal como se ha definido anteriormente) tales
como, pero sin estar limitados a hidruro de sodio, hidruro de
potasio o hidruro de litio; carbonatos tales como, pero sin estar
limitados a, carbonato de potasio (K_{2}CO_{3}), carbonato de
sodio (Na_{2}CO_{3}), bicarbonato de potasio (KHCO_{3}) o
bicarbonato de sodio (NaHCO_{3}); hidróxidos de alquilamonio,
hidróxido de alquenilamonio, hidróxidos de alquenilamonio o
hidróxidos de alqu(en)(in)ilamonio tales como, pero
sin estar limitados a, hidróxido de
n-tetrabutilamonio (TBAH); aminas tales como
amoniaco, dietilamina, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina
(HTMP), aminas terciarias (tales como, pero sin estar limitadas a,
dimetiletilamina, diisopropiletilamina, trimetilamina,
trietilamina, tributilamina, N-metilmorfolina,
N-metilpirrolidina,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno
(DBU),
1,5-diazabiciclo[4.3.0]-5-noneno
(DBN) o tetrametilenodiamina (TMEDA)), aminas aromáticas (tales
como, pero sin estar limitadas a, piridina, colidina, lutidina,
picolina, quinolina o N,N-dimetilanilina); amidas
de metales alcalinos tales como, pero sin estar limitadas a, amida
de litio, dimetilamida de litio, diisopropilamida de litio (LDA),
tetrametilpiperidida de litio (LiTMP), hexametildisilazanos de
metales alcalinos (tales como, pero sin estar limitados a,
hexametildisilazano de potasio, (KHMDS), hexametildisilazano de
sodio (NaHMDS) o hexametildisilazano de litio (LiHMDS));
alquil-litios, alquenil-litios,
alquinil-litios o
alqu(en)(in)il-litios tales como,
pero sin estar limitados a,
n-butil-litio,
sec-butil-litio,
isopropil-litio; haluros de alquilmagnesio, haluros
de alquenilmagnesio, haluros de alquinilmagnesio o haluros de
alqu(en)(in)ilmagnesio, tales como, pero sin estar limitados a, bromuro de metilmagnesio.
alqu(en)(in)ilmagnesio, tales como, pero sin estar limitados a, bromuro de metilmagnesio.
Tal como se usa en el presente documento,
disolvente se refiere a cualquier líquido que disuelve completa o
parcialmente un soluto sólido, líquido o gaseoso, dando como
resultado una disolución, tal como, pero sin estar limitado a,
hexano, benceno, tolueno, éter dietílico, cloroformo, acetato de
etilo, diclorometano, tetracloruro de carbono,
1,4-dioxano, tetrahidrofurano, glime, diglime,
acetona, acetonitrilo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo,
dimetilacetamida o
N-metil-2-pirrolidona.
Tal como se usa en el presente documento, agente
deshidratante se refiere a cualquier compuesto que promueve la
formación de carboxamidas a partir de ácidos carboxílicos, tales
como, pero sin estar limitados a, cloruro de tionilo, cloruro de
sulfurilo, una carbodiimida, un anhídrido o un anhídrido mixto, un
fenol (tal como, pero sin estar limitado a, nitrofenol,
pentaflourofenol o fenol), o un compuesto de la Fórmula (A):
en la que cada uno de X y de Y es
independientemente un grupo heteroarilo no sustituido o sustituido
(tal como, pero sin estar limitado a, imidazolilo, bencimidazolilo
o benzotriazolilo). Ejemplos de agentes deshidratantes incluyen
además, pero no están limitados a, hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio
(BOP), N,N'-carbonildiimidazol (CDI),
3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona
(DEPBT),
1-etil-3-(3-dimetillaminopropil)carbodiimida
(EDC), hexafluorofosfato de
2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(HATU), hexafluorofosfato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(HBTU), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt),
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio
(PyBOP), tetrafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-iI)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(TBTU), tetrafluoroborato de
O-(3,4-dihidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3-il)-N,N,N,N-tetrametiluronio
(TDBTU),
3-(dietiloxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona
(DEPBT), diciclohexilcarbodiimida (DCC),
N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC) o
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(HOAt).
Tal como se usa en el presente documento, ácido
se refiere a cualquier compuesto que contiene hidrógeno y se
disocia en agua o disolvente produciendo iones de hidrógeno
positivos, así como ácidos de Lewis, incluidos, pero sin estar
limitados a, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico,
ácido acético, ácidos trihaloacéticos (tales como, pero sin estar
limitados a, ácido trifluoroacético o ácido tricloroacético),
bromuro de hidrógeno, ácido maleico, ácidos sulfónicos (tales como,
pero sin estar limitados a, ácidos toluenosulfónicos o ácidos
canforsulfónicos), ácidos propiónicos (tales como, pero sin estar
limitados a, (R)-ácido cloropropiónico), ácidos ftalámicos (tales
como, pero sin estar limitados a, ácido
N-[(R)-1-(1-naftil)etil]ftalámico),
ácidos tartáricos (tales como, pero sin estar limitados a ácido
L-tartárico o ácido
dibencil-L-tartárico) ácidos
lácticos, ácidos canfóricos, ácidos aspárticos o ácidos
citronélicos.
Se debe entender que los reactantes, compuestos,
disolventes, ácidos, bases, catalizadores, agentes, grupos
reactivos o similares puede añadirse individualmente,
simultáneamente, de forma separada y en cualquier orden. Además, se
debe entender que los reactantes, compuestos, ácidos, bases,
catalizadores, agentes, grupos reactivos o similares pueden
predisolverse en solución y añadirse como una solución (incluidas,
pero sin limitarse a, soluciones acuosas). Además, debe entenderse
que los reactantes, compuestos, disolventes, ácidos, bases,
catalizadores, agentes, grupos reactivos o similares pueden estar
presentes en cualquier relación molar.
Además, debe entenderse que los reactantes,
compuestos, disolventes, ácidos, bases, catalizadores, agentes,
grupos reactivos o similares pueden formarse in situ.
En el presente documento, se proporciona un
procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula (I) o un
derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, que implica la
etapa en la que se hace reaccionar un compuesto de Fórmula (II) con
un compuesto de Fórmula (III) o una sal del mismo tal como se
representa en el Esquema A siguiente.
Esquema
A
La preparación de un compuesto de Fórmula (I) o
de una sal, éter de enol, éster de enol, cetal, hemicetal, solvato
o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se
representa en el Esquema A, puede tener lugar en presencia de
cualquier base o cualquier combinación de bases. En algunas
realizaciones, la base (o la combinación de bases) se genera in
situ. En algunas realizaciones, la base es (o la combinación de
bases incluye) un hidruro de metal alcalino. En algunas
realizaciones, la base es hidruro de sodio. La preparación de un
compuesto de Fórmula (I) o de una sal, éter de enol, éster de enol,
cetal, hemicetal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del
mismo, tal como se representa en el Esquema A, puede tener lugar en
cualquier disolvente o cualquier combinación de disolventes. En
algunas realizaciones, el disolvente es (o la combinación de
disolventes incluye) 1,4-dioxano, tetrahidrofurano,
acetona, acetonitrilo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo,
glime, diglime, dimetilacetamida o
N-metil-2-pirrolidona.
En algunas realizaciones, el disolvente es dimetilformamida.
En algunas realizaciones de la preparación del
compuesto de Fórmula (I) o de una sal, éter de enol, éster de enol,
cetal, hemicetal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del
mismo tal como se representa en el Esquema A, la base es hidruro de
sodio y el disolvente es dimetilformamida.
La preparación de un compuesto de Fórmula (I) o
una sal, éter de enol, éster de enol, cetal, hemicetal, solvato o
hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se representa
en el Esquema A, puede tener lugar en cualquier disolvente o
cualquier combinación de disolventes. En algunas realizaciones, la
temperatura de reacción puede variar de desde aproximadamente -78ºC
a aproximadamente 100ºC. En algunas realizaciones, la temperatura
de reacción puede variar de desde aproximadamente -50ºC a
aproximadamente 80ºC. En algunas realizaciones, la temperatura de
reacción puede variar de desde aproximadamente -40ºC a
aproximadamente 60ºC. En algunas realizaciones, la temperatura de
reacción puede variar de desde aproximadamente -25ºC a
aproximadamente 30ºC. En algunas realizaciones, la temperatura de
reacción puede variar de desde aproximadamente -10ºC a
aproximadamente 10ºC. En algunas realizaciones, la temperatura de
reacción es de aproximadamente 0ºC.
En algunas realizaciones de la preparación del
compuesto de Fórmula (I) o de una sal, éter de enol, éster de enol,
cetal, hemicetal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del
mismo tal como se representa en el Esquema A, la base es hidruro de
sodio, el disolvente es dimetilformamida y la temperatura de
reacción es de aproximadamente 0ºC.
La preparación del compuesto de Fórmula (I) o de
una sal, éter de enol, éster de enol, cetal, hemicetal, solvato o
hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se representa
en el Esquema A, puede tener lugar en cualquier tiempo de reacción
de acuerdo con un experto en la técnica. En algunas realizaciones,
el tiempo de reacción es de desde aproximadamente 30 minutos a
aproximadamente 24 horas. En algunas realizaciones, el tiempo de
reacción es de desde aproximadamente 2 horas a aproximadamente 3
horas.
En algunas realizaciones de la preparación del
compuesto de Fórmula (I) o de una sal, éter de enol, éster de enol,
cetal, hemicetal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del
mismo tal como se representa en el Esquema A, la base es hidruro de
sodio, el disolvente es dimetilformamida, la temperatura de reacción
es de aproximadamente 0ºC y el tiempo de reacción es de desde
aproximadamente 2 horas a aproximadamente 3 horas.
La preparación del compuesto de Fórmula (I) o de
una sal, éter de enol, éster de enol, cetal, hemicetal, solvato o
hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se representa
en el Esquema A, puede tener lugar a cualquier relación molar de
acuerdo con un experto en la técnica. En algunas realizaciones, la
relación molar entre el compuesto de Fórmula (III) y el compuesto
de Fórmula (II) es de desde aproximadamente 3:1 a aproximadamente
1:1. En otras realizaciones, la relación molar entre el compuesto de
Fórmula (II) y el compuesto de Fórmula (III) es de desde
aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:1.
En algunas realizaciones, la relación molar
entre el compuesto de Fórmula (III) y el compuesto de Fórmula (II)
es de aproximadamente 1:1.
En algunas realizaciones de la preparación del
compuesto de Fórmula (I) o de una sal, éter de enol, éster de enol,
cetal, hemicetal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del
mismo tal como se representa en el Esquema A, la base es hidruro de
sodio, el disolvente es dimetilformamida, la temperatura de reacción
es de aproximadamente 0ºC, el tiempo de reacción es de desde
aproximadamente 2 horas a aproximadamente 3 horas y la relación
molar es de aproximadamente 1:1.
En otra realización, se proporciona un
procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula (II) o de una
sal, éter de enol, éster de enol, cetal, hemicetal, solvato o
hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo haciendo reaccionar
un compuesto de Fórmula (IV) con un agente deshidratante o una
combinación de agentes deshidratantes tal como se representa en el
Esquema B.
Esquema
B
En otra realización, se proporciona un
procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula (II) o de una
sal, éter de enol, éster de enol, cetal, hemicetal, solvato o
hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo haciendo reaccionar
un compuesto de Fórmula (IVa) con un agente deshidratante o una
combinación de agentes deshidratantes tal como se representa en el
Esquema B1.
Esquema
B1
La preparación del compuesto de Fórmula (IVa)
puede prepararse usando procedimientos conocidos por los expertos
en la técnica. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula (IVa) puede
prepararse usando procedimientos similares a los que se usan en la
preparación del compuesto de Fórmula (IV).
La preparación del compuesto de Fórmula (II) o
de una sal, éter de enol, éster de enol, cetal, hemicetal, solvato
o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se
representa en el Esquema B o en el Esquema B1, puede tener lugar
con cualquier agente deshidratante o cualquier combinación de
agentes deshidratantes de acuerdo con un experto en la técnica. En
algunas realizaciones, el agente deshidratante o la combinación de
agentes deshidratantes se genera in situ. En algunas
realizaciones, el agente deshidratante es (o la combinación de
agentes deshidratantes contiene) cloruro de tionilo, cloruro de
sulfurilo, 4-dimetilaminopiridina, una
carbodiimida, un anhídrido o un anhídrido mixto, un fenol o un
compuesto de Fórmula (A):
en la que cada una de X y de Y es
independientemente un grupo heteroarilo no sustituido o sustituido.
En algunas realizaciones, el agente deshidratante es (o la
combinación de agentes deshidratantes incluye) hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio
(BOP), N,N'-carbonildiimidazol (CDI),
3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona
(DEPBT),
1-etil-3-(3-dimetillaminopropil)carbodiimida
(EDC), hexafluorofosfato de
2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(HATU), hexafluorofosfato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(HBTU), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt),
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio
(PyBOP), tetrafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-iI)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(TBTU), tetrafluoroborato de
O-(3,4-dihidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3-il)-N,N,N,N-tetrametiluronio
(TDBTU),
3-(dietiloxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona
(DEPBT), diciclohexilcarbodiimida (DCC),
N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC) o
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(HOAt). En algunas realizaciones, el agente deshidratante es N,
N'-carbonildiimidazol.
La preparación de un compuesto de Fórmula (II) o
de una sal, éter de enol, éster de enol, cetal, hemicetal, solvato
o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se
representa en el Esquema B1, puede tener lugar en cualquier
disolvente o cualquier combinación de disolventes. En algunas
realizaciones, el disolvente es, o la combinación de disolventes
contiene, hexano, benceno, tolueno, éter dietílico, cloroformo,
acetato de etilo, diclorometano, tetracloruro de carbono,
1,4-dioxano, tetrahidrofurano, glime, diglime,
acetona, acetonitrilo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo,
dimetilacetamida o
N-dimetil-2-pirrolidona.
En algunas realizaciones, el disolvente es
acetato de etilo.
En algunas realizaciones de la preparación del
compuesto de Fórmula (II) o de una sal, éter de enol, éster de
enol, cetal, hemicetal, solvato o hidrato farmacéuticamente
aceptable del mismo tal como se representa en el Esquema B o en el
Esquema B1, el agente deshidratante es
N,N'-carbonildiimidazol y el disolvente es acetato
de etilo.
La preparación del compuesto de Fórmula (II) o
de una sal, éter de enol, éster de enol, cetal, hemicetal, solvato
o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se
representa en el Esquema B o en el Esquema B1 puede tener lugar en
cualquier tiempo de reacción de acuerdo con un experto en la
técnica. En algunas realizaciones, la temperatura de reacción es de
desde aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC. En algunas
realizaciones, la temperatura de reacción es de desde
aproximadamente 20ºC a aproximadamente 80ºC. En algunas
realizaciones, la temperatura de reacción es de desde
aproximadamente 40ºC a aproximadamente 60ºC. En algunas
realizaciones, la temperatura de reacción es de desde
aproximadamente 20ºC a aproximadamente 30ºC.
En algunas realizaciones de la preparación del
compuesto de Fórmula (II) o de una sal, éter de enol, éster de
enol, cetal, hemicetal, solvato o hidrato farmacéuticamente
aceptable del mismo tal como se representa en el Esquema B o en el
Esquema B1, el agente deshidratante es
N,N'-carbonildiimidazol, el disolvente es acetato
de etilo y la temperatura de reacción es de desde aproximadamente
20ºC a aproximadamente 30ºC.
La preparación del compuesto de Fórmula (II) o
de una sal, éter de enol, éster de enol, cetal, hemicetal, solvato
o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se
representa en el Esquema B o en el Esquema B1, puede tener lugar en
cualquier tiempo de reacción de acuerdo con un experto en la
técnica. En algunas realizaciones, el tiempo de reacción es de
desde aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 5 horas. En
algunas realizaciones, el tiempo de reacción es de desde
aproximadamente 3 horas a aproximadamente 5 horas. En algunas
realizaciones, el tiempo de reacción es de aproximadamente 4
horas.
En algunas realizaciones de la preparación del
compuesto de Fórmula (II) o de una sal, éter de enol, éster de
enol, cetal, hemicetal, solvato o hidrato farmacéuticamente
aceptable del mismo tal como se representa en el Esquema B o en el
Esquema B1, el agente deshidratante es
N,N'-carbonildiimidazol, el disolvente es acetato
de etilo, la temperatura de reacción es de desde aproximadamente
20ºC a aproximadamente 30ºC y el tiempo de reacción es de
aproximadamente 4 horas.
La preparación del compuesto de Fórmula (II) o
de una sal, éter de enol, éster de enol, cetal, hemicetal, solvato
o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se
representa en el Esquema B o en el Esquema B1, puede tener lugar a
cualquier relación molar de acuerdo con un experto en la técnica. En
algunas realizaciones, la relación molar entre el
N,N'-carbonildiimidazol y el compuesto de Fórmula
(IV) es de desde aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:1. En
algunas realizaciones, la relación molar entre el
N,N'-carbonildiimidazol y el compuesto de Fórmula
(IV) es de aproximadamente 1,2:1.
En una realización de la preparación del
compuesto de Fórmula (II) o de una sal, éter de enol, éster de enol,
cetal, hemicetal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del
mismo tal como se representa en el Esquema B o en el Esquema B1, el
agente deshidratante es N,N'-carbonildiimidazol, el
disolvente es acetato de etilo, la temperatura de reacción es de
desde aproximadamente 20ºC a aproximadamente 30ºC, el tiempo de
reacción es de aproximadamente 4 horas y la relación molar entre el
N,N'-carbonildiimidazol y el compuesto de Fórmula
(IV) es de aproximadamente 1,2:1.
En otra realización, se proporciona un
procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula (IV) o de una
sal, éter de enol, éster de enol, cetal, hemicetal, solvato o
hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo a partir de un
compuesto de Fórmula (VI) tal como se representa en el Esquema
C.
Esquema
C
La preparación de un compuesto de Fórmula (IV) o
de una sal, éter de enol, éster de enol, cetal, hemicetal, solvato
o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se
representa en el Esquema C, puede tener lugar en presencia de
cualquier base o cualquier combinación de bases. En algunas
realizaciones, la base (o la combinación de bases) se genera in
situ. En algunas realizaciones, la base (o la combinación de
bases) se genera in situ. En algunas realizaciones, la base
es (o la combinación de bases contiene) hidróxido de potasio,
hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio,
hidróxido de calcio o hidróxido de bario. En algunas realizaciones,
la base es hidróxido de sodio. La preparación del compuesto de
Fórmula (IV) o de una sal, éter de enol, éster de enol, cetal,
hemicetal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo
tal como se representa en el Esquema C, puede tener lugar en
cualquier disolvente o en cualquier combinación de disolventes de
acuerdo con un experto en la técnica. En algunas realizaciones, el
disolvente es (o la combinación de disolventes contiene) hexano,
benceno, tolueno, éter dietílico, cloroformo, acetato de etilo,
diclorometano, tetracloruro de carbono, 1,4-dioxano,
tetrahidrofurano, glime, diglime, acetona, acetonitrilo,
dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, dimetilacetamida o
N-metil-2-pirrolidona.
En algunas realizaciones, el disolvente es tetrahidrofurano.
En algunas realizaciones de la preparación del
compuesto de Fórmula (I) o de una sal, éter de enol, éster de enol,
cetal, hemicetal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del
mismo tal como se representa en el Esquema C, la base es hidróxido
de sodio y el disolvente es tetrahidrofurano.
La preparación del compuesto de Fórmula (IV) o
de una sal, éter de enol, éster de enol, cetal, hemicetal, solvato
o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se
representa en el Esquema C, puede tener lugar en cualquier tiempo
de reacción de acuerdo con un experto en la técnica. En algunas
realizaciones, la temperatura de reacción es de desde
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC. En algunas
realizaciones, la temperatura de reacción es de desde
aproximadamente 20ºC a aproximadamente 80ºC. En algunas
realizaciones, la temperatura de reacción es de desde
aproximadamente 40ºC a aproximadamente 60ºC. En algunas
realizaciones, la temperatura de reacción es de desde
aproximadamente 20ºC a aproximadamente 30ºC.
En algunas realizaciones de la preparación del
compuesto de Fórmula (IV) o de una sal, éter de enol, éster de
enol, cetal, hemicetal, solvato o hidrato farmacéuticamente
aceptable del mismo tal como se representa en el Esquema C, la base
es hidróxido de sodio, el disolvente es tetrahidrofurano y la
temperatura de reacción es de desde aproximadamente 20ºC a
aproximadamente 30ºC.
La preparación del compuesto de Fórmula (IV) o
de una sal, éter de enol, éster de enol, cetal, hemicetal, solvato
o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se
representa en el Esquema C, puede tener lugar en cualquier tiempo
de reacción de acuerdo con un experto en la técnica. En algunas
realizaciones, el tiempo de reacción es de desde aproximadamente 2
horas a aproximadamente 36 horas.
\newpage
En algunas realizaciones de la preparación del
compuesto de Fórmula (IV) o de una sal, éter de enol, éster de
enol, cetal, hemicetal, solvato o hidrato farmacéuticamente
aceptable del mismo tal como se representa en el Esquema C, la base
es hidróxido de sodio, el disolvente es tetrahidrofurano, la
temperatura de reacción es de desde aproximadamente 20ºC a
aproximadamente 30ºC y el tiempo de reacción es de desde
aproximadamente 2 horas a aproximadamente 36 horas.
La preparación del compuesto de Fórmula (IV) o
de una sal, éter de enol, éster de enol, cetal, hemicetal, solvato
o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se
representa en el Esquema C, puede tener lugar en presencia de
cualquier ácido o de cualquier combinación de ácidos de acuerdo con
un experto en la técnica. En algunas realizaciones, el ácido (o la
combinación de ácidos) se genera in situ.
En otra realización, se proporciona un
procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula (VI) o de una
sal, éter de enol, éster de enol, cetal, hemicetal, solvato o
hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, haciendo reaccionar
un compuesto de Fórmula (VII) con un compuesto de Fórmula (VIII) o
una sal del mismo, tal como se representa en el Esquema D.
Esquema
D
La preparación del compuesto de Fórmula (VI) o
de una sal, éter de enol, éster de enol, cetal, hemicetal, solvato
o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se
representa en el Esquema D, puede tener lugar en presencia de
cualquier base o de cualquier combinación de bases de acuerdo con un
experto en la técnica. En algunas realizaciones, la base (o la
combinación de bases) se genera in situ. En algunas
realizaciones, la base es (o la combinación de bases contiene) una
amina terciaria, amina aromática, una amida no nucleófila de metal
alcalino, alquil-litio,
alquenil-litio, alquinil-litio,
alqu(en)(in)il-litio, haluro de
alquilmagnesio, haluro de alquenilmagnesio, haluro de
alquinilmagnesio o haluro de alqu(en)(in)ilmagnesio.
En algunas realizaciones, la base es (o la combinación de bases
contiene) dimetiletilamina, trimetilamina, trietilamina,
tributilamina, N-etildiisopropilamina,
N-metilmorfolina,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]-5-noneno,
tetrametilenodiamina, piridina, colidina, lutidina, picolina,
quinolina o N,N- dimetilanilina. En algunas realizaciones, la base
es piridina.
La preparación del compuesto de Fórmula (VI) o
de una sal, éter de enol, éster de enol, cetal, hemicetal, solvato
o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se
representa en el Esquema D, puede tener lugar en cualquier tiempo
de reacción de acuerdo con un experto en la técnica. En algunas
realizaciones, la temperatura de reacción es de desde
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC. En algunas
realizaciones, la temperatura de reacción es de desde
aproximadamente 20ºC a aproximadamente 80ºC. En algunas
realizaciones, la temperatura de reacción es de desde
aproximadamente 40ºC a aproximadamente 60ºC. En algunas
realizaciones, la temperatura de reacción es de desde
aproximadamente 20ºC a aproximadamente 30ºC.
En algunas realizaciones de la preparación del
compuesto de Fórmula (VI) o de una sal, éter de enol, éster de
enol, cetal, hemicetal, solvato o hidrato farmacéuticamente
aceptable del mismo tal como se representa en el Esquema D, la base
es piridina y la temperatura de reacción es de desde aproximadamente
20ºC a aproximadamente 30ºC.
La preparación del compuesto de Fórmula (VI) o
de una sal, éter de enol, éster de enol, cetal, hemicetal, solvato
o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se
representa en el Esquema D, puede tener lugar en cualquier tiempo
de reacción de acuerdo con un experto en la técnica. En algunas
realizaciones, el tiempo de reacción es de desde aproximadamente 2
horas a aproximadamente 36 horas.
En algunas realizaciones de la preparación del
compuesto de Fórmula (VI) o de una sal, éter de enol, éster de
enol, cetal, hemicetal, solvato o hidrato farmacéuticamente
aceptable del mismo tal como se representa en el Esquema D, la base
es piridina, la temperatura de reacción es de desde aproximadamente
20ºC a aproximadamente 30ºC y el tiempo de reacción es de desde
aproximadamente 2 horas a aproximadamente 36 horas. La preparación
del compuesto de Fórmula (VI) o de una sal, éter de enol, éster de
enol, cetal, hemicetal, solvato o hidrato farmacéuticamente
aceptable del mismo tal como se representa en el Esquema D puede
tener lugar en cualquier disolvente o cualquier combinación de
disolventes de acuerdo con un experto en la técnica. Además, la
preparación del compuesto de Fórmula (VI) o de un derivado
farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se representa en el
Esquema D en presencia de una base o de una combinación de bases
puede tener lugar en cualquier disolvente o cualquier combinación
de disolventes de acuerdo con un experto en la técnica. En alguna
realizaciones, el disolvente es (o la combinación de disolventes
contiene) hexano, benceno, tolueno, éter dietílico, cloroformo,
acetato de etilo, diclorometano, tetracloruro de carbono,
1,4-dioxano, tetrahidrofurano, glime, diglime,
acetona, acetonitrilo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo,
dimetilacetamida y
N-metil-2-pirrolidona.
La preparación del compuesto de Fórmula (VI) o
de una sal, éter de enol, éster de enol, cetal, hemicetal, solvato
o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se
representa en el Esquema D, puede tener lugar a cualquier relación
molar de acuerdo con un experto en la técnica. En algunas
realizaciones, la relación molar entre el compuesto de Fórmula
(VIII) y el compuesto de Fórmula (VII) es de desde aproximadamente
3:1 a aproximadamente 1:1. En otras realizaciones, la relación
molar entre el compuesto de Fórmula (VII) y el compuesto de Fórmula
(VIII) es de desde aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:1. En
algunas realizaciones, la relación molar entre el compuesto de
Fórmula (VIII) y el compuesto de Fórmula (VII) es de aproximadamente
1:1.
En una realización de la preparación del
compuesto de Fórmula (VI) o de una sal, éter de enol, éster de enol,
cetal, hemicetal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del
mismo tal como se representa en el Esquema D, la base es piridina,
la temperatura de reacción es de desde aproximadamente 20ºC a
aproximadamente 30ºC, el tiempo de reacción es de desde
aproximadamente 2 horas a aproximadamente 36 horas y la relación
molar entre el compuesto de Fórmula (VIII) y el compuesto de
Fórmula (VII) es de aproximadamente 1,1:1.
A 0ºC: A 1,6 g de NaH al 60% en aceite mineral
se añadió una solución de 1,12 g del compuesto de Fórmula (III) en
10 ml de DMF. Después de agitar durante 15 minutos, se añadió gota a
gota una solución de 3,35 g del compuesto de Fórmula (II) en 10 ml
de DMF. De modo alternativo, se añadió primeramente el compuesto de
Fórmula (II) al NaH, seguido de la adición del compuesto de Fórmula
(III). Como otra alternativa, se añadieron simultáneamente al NaH
los compuestos de Fórmulas (II) y (III). La reacción se agitó
durante 2 horas y a continuación se añadieron lentamente 50 ml de
HCl 2 N (precaución, exceso de NaH). La suspensión resultante se
extrajo con tolueno (4 x 25 ml). Las capas orgánicas se combinaron
y se lavaron con HCl 2N (4 x 25 ml) y a continuación se realizó la
extracción con NaHCO_{3} sat. (4 x 10 ml). Las capas de
bicarbonato se combinaron y se acidificaron con HCl conc. a pH
\sim1-2 y se extrajeron con EtOAc (3 x 25 ml). Las
capas de EtOAc se combinaron y se lavaron con HCl 2N (25 ml), HCl
2N/salmuera (25 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron
al vacío, rindiendo 4,0 g de TBC3711 en forma de un sólido color
canela con una pureza >97%. La cristalización de 3,2 g de
N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida
en bruto a partir de EtOH caliente dio 2,75 g del compuesto del
título en forma de un sólido blancuzco con una pureza >99% por
HPLC. RMN de ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 1,65 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,32 (s, 3H),
2,47 (s, 3H), 7,27 (s a, 1H), 7,33 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 7,38 (s a,
1H), 7,86 (d, J = 5,2 Hz, 1H) y 10,26 (s a, 1H). RMN de ^{13}C
(125 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 5,8, 10,3, 17,7,
20,4, 29,1, 105,7, 126,5, 127,9, 128,7, 129,8, 133,9, 135,8, 136,2,
136,5, 138,3, 139,9, 155,2, 159,1, 161,4 y 200,5 ppm. EM (ESI) m/z:
446,08 [M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 5,7 g del compuesto de Fórmula
(IV) en 60 ml de EtOAc se añadieron 3,1 g de CDI. Después de agitar
durante 4 horas, la mezcla de reacción se concentró al vacío. La
cristalización a partir de EtOAc caliente dio 4,25 g del compuesto
de Fórmula (II) en forma de un sólido blanco >99% por HPLC. RMN
de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,40 (s, 3H), 2,43 (s,
3H), 2,53 (s, 3H), 7,35 (s a, 1H), 7,41 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,45
(s a, 1H) y 7,91 (d, J = 5,1 Hz, 1H) ppm. EM (ESI) m/z: 693,08
[2M+H]^{+} y 336,00 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 6,25 g del compuesto de
Fórmula (VI) en 60 ml de THF se añadieron 30 ml de NaOH 2N. Después
de agitar durante toda la noche, la mezcla de reacción se inactivó
con 10 ml de HCl conc. y a continuación se realizó la extracción
con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con HCl
2N (2 x), HCl 2N/salmuera (1 x), se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron al vacío, rindiendo 6,0 g del compuesto de la Fórmula
(IV) en forma de una espuma pegajosa verde clara. La valoración con
DCM proporcionó el producto en forma de un sólido blanco seco con
una pureza >99% por HPLC. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta 2,14 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 7,17 (d, J = 5,1
Hz, 1H), 7,27 (s a, 1H), 7,30 (s a, 1H), 7,64 (d, J = 5,1 Hz, 1H) y
8,91 (s a, 1H) ppm. EM (ESI) m/z: 720,08 [2M+H]^{+}, 376,04
[M+Na]^{+} y 354,06 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 4,4 g del compuesto de Fórmula
(VIII) en 20 ml de piridina se añadieron 6,0 g del compuesto de
Fórmula (VII). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche
y a continuación se añadieron 50 ml de HCl 6N. La suspensión
resultante se extrajo con DCM (2 x). Las capas orgánicas se
combinaron y se lavaron con HCl 2N (2 x), HCl 2N/salmuera, se
secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío. La
cristalización a partir de EtOAc caliente/hexanos (1:1, 20 ml)
proporcionó 6,33 g del compuesto de Fórmula (VI) en forma de un
sólido blancuzco con una pureza >99% por HPLC. RMN de ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,14 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,42
(s, 3H), 4.04 (s, 3H), 7,18 (s a, 1H), 7,22 (s a, 1H), 7,28 (d, J =
5,1 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 5,1 Hz, 1H) y 9,16 (s a, 1H) ppm. EM
(ESI) m/z: 757,12 [2M+H]^{+} y 368,04
[M+H]^{+}.
Ya que las modificaciones serían aparentes para
los expertos en la técnica, se pretende que la presente descripción
se limite sólo a las reivindicaciones adjuntas.
Claims (34)
1. Un procedimiento para preparar un compuesto
de Fórmula (I):
o una sal, éter de enol, éster de
enol, cetal, hemicetal, solvato o hidrato farmacéuticamente
aceptable del mismo, que comprende una etapa en la que se hace
reaccionar un compuesto de fórmula
(II):
con un compuesto de Fórmula
(III):
o una sal del
mismo.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que la reacción tiene lugar en presencia de una base o una
combinación de bases.
3. El procedimiento de la reivindicación 2, en
el que la base es, o la combinación de bases comprende, un hidruro
de metal alcalino.
4. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 2-3, en el que la base es, o la
combinación de bases comprende, hidruro de sodio, hidruro de litio
o hidruro de potasio.
5. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, en el que la reaccción tiene
lugar en un disolvente o combinación de disolventes, seleccionados
de entre: 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, acetona,
acetonitrilo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, glime,
diglime, dimetilacetamida o
N-metil-2-pirolidona.
6. El procedimiento de la reivindicación 2, en
el que la base es, o la combinación de bases comprende, un
alquil-litio, un alquenil-litio, un
alquinil-litio, un
alqu(en)(in)il-litio, un haluro de
alquilmagnesio, un haluro de alquenilmagnesio, un haluro de
alquinilmagnesio, un haluro de alqu(en)(in)ilmagnesio,
una amida de metal alcalino, amina terciaria o amina aromática.
7. El procedimiento de la reivindicación 6, en
el que la reacción tiene lugar en un disolvente o una combinación
de disolventes, seleccionados de entre: 1,4-dioxano,
tetrahidrofurano, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, glime,
diglime, dimetilacetamida o
N-metil-2-pirrolidona.
8. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, en el que la temperatura de
reacción es de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 100ºC.
\newpage
9. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 1-8, en el que el tiempo de
reacción es de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24
horas.
10. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 1-9, en el que la relación molar
entre el compuesto de Fórmula (III) y el compuesto de fórmula (II)
es de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:3.
11. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 1-10, en el que la relación molar
entre el compuesto de Fórmula (III) y el compuesto de Fórmula (II)
es de aproximadamente 1:1.
12. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 1-11, que además comprende la
preparación del compuesto de Fórmula (II) haciendo reaccionar un
compuesto de Fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un agente deshidratante o una
combinación de agentes
deshidratantes.
13. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 12, en el que el agente deshidratante es, o la
combinación de agentes deshidratantes comprende, cloruro de
tionilo, cloruro de sulfurilo, una carbodiimida, un anhídrido o un
anhídrido mixto, un fenol o un compuesto de Fórmula (A):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada uno de X e Y es
independientemente un grupo heteroarilo no sustituido o
sustituido.
14. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 12-13, en el que el agente
deshidratante es, o la combinación de agentes deshidratantes
comprende, hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio,
N,N'-carbonildiimidazol,
3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona,
1-metil-3-(3-dimetillaminopropil)carbodiimida,
hexafluorofosfato de
2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio,
hexafluorofosfato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio,
1-hidroxibenzotriazol, hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio,
tetrafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-iI)-1,1,3,3-tetrametiluronio,
tetrafluoroborato de
O-(3,4-dihidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazina-3-il)-N,N,N,N-tetrametiluronio,
3-(dietiloxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona,
diciclohexilcarbodiimida,
N,N'-diisopropilcarbodiimida o
1-hidroxi-7-azabenzotriazol,
nitrofenol, pentafluorofenol o fenol.
15. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 14, en el que la reacción tiene lugar en un
disolvente o una combinación de disolventes seleccionados de entre:
hexano, benceno, tolueno, éter dietílico, cloroformo, acetato de
etilo, diclorometano, tetracloruro de carbono,
1,4-dioxano, tetrahidrofurano, glime, diglime,
acetona, acetonitrilo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo,
dimetilacetamida o
N-metil-2-pirrolidona.
16. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 15, en el que la temperatura de reacción es
de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC.
17. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 16, en el que la reacción es de
aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas.
18. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 17, en el que la relación molar entre
N,N'-carbonildiimidazol y el compuesto de Fórmula
(IV) es de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:1.
\newpage
19. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 18, que además comprende la preparación del
compuesto de Fórmula (IV) haciendo reaccionar un compuesto de
Fórmula (VI):
con una base o una combinación de
bases o alternativamente con un ácido o una combinación de
ácidos.
20. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 19, en el que la base es, o la combinación de bases
comprende, un hidróxido.
21. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 19 a 20, en el que la base es, o la combinación de
bases comprende, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido
de litio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio o hidróxido de
bario.
22. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 19 a 21, en el que la reacción tiene lugar en un
disolvente o una combinación de disolventes seleccionados de entre:
hexano, benceno, tolueno, éter dietílico, cloroformo, acetato de
etilo, diclorometano, tetracloruro de carbono,
1,4-dioxano, tetrahidrofurano, glime, diglime,
acetona, acetonitrilo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo,
dimetilacetamida o
N-metil-2-pirrolidona.
23. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 19 a 22, en el que la temperatura de reacción es
de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC.
24. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 19 a 23, en el que el tiempo de reacción es de
aproximadamente 2 horas a aproximadamente 36 horas.
25. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 19 a 24, que además comprende la preparación del
compuesto de Fórmula (VI) haciendo reaccionar un compuesto de
Fórmula (VII):
con un compuesto de Fórmula
(VIII):
26. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 25, en el que la reacción tiene lugar en presencia de
una base o una combinación de bases seleccionadas de entre:
una amina terciaria, amina aromática, amida no
nucleófila de metal alcalino, alquil-litio,
alquenil-litio, alquinil-litio,
alqu(en)(in)il-litio, haluro de
alquilmagnesio, haluro de alquenilmagnesio, haluro de
alquinilmagnesio o haluro de
alqu(en)(in)ilmagnesio.
27. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 26, en el que la base es, o la combinación de bases
comprende, dimetiletilamina, trimetilamina, trietilamina,
tributilamina, N-etildiisopropilamina,
N-metilmorfolina,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]-5-noneno,
tetrametilenodiamina, piridina, picolina, quinolina o
N,N-dimetilanilina.
28. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 25 a 27, en el que la reacción tiene lugar en un
disolvente o una combinación de disolventes seleccionados de
entre:
hexano, benceno, tolueno, éter dietílico,
cloroformo, acetato de etilo, diclorometano, tetracloruro de
carbono, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, glime,
diglime, acetona, acetonitrilo, dimetilformamida, sulfóxido de
dimetilo, dimetilacetamida y
N-metil-2-pirrolidona.
29. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 25 a 28, en el que la temperatura de reacción es
de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC.
30. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 25 a 29, en el que el tiempo de reacción es de
aproximadamente 2 horas a aproximadamente 36 horas.
31. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 25 a 30, en el que la relación molar entre el
compuesto de Fórmula (VIII) y el compuesto de Fórmula (VII) es de
aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:3.
32. Un compuesto de Fórmula (II):
o una sal, éter de enol, éster de
enol, cetal, hemicetal, solvato o hidrato farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
33. Un compuesto de Fórmula (IV):
o una sal, éter de enol, éster de
enol, cetal, hemicetal, solvato o hidrato farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
34. Un compuesto de Fórmula (VI):
o una sal, éter de enol, éster de
enol, cetal, hemicetal, solvato o hidrato farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
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