ES2344535T3 - Derivados antibacterianos de quinolina. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) **(Ver fórmula)** con inclusión de cualquier forma estereoquímicamente isómera del mismo, en donde p es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4; q es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4; R1 es hidrógeno, ciano, formilo, carboxilo, halo, alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, -C=N-OR11, amino, mono- o di(alquil)amino, aminoalquilo, mono- o di(alquil)aminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, arilalquilo, arilcarbonilo, R5aR4aNalquilo, di(aril)alquilo, arilo, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=O)-, o Het; R2 es hidrógeno, alquiloxi, arilo, ariloxi, hidroxi, mercapto, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono- o di(alquil)amino, pirrolidino o un radical de fórmula **(Ver fórmula)** en donde Y es CH2, O, S, NH o N-alquilo; R3 es alquilo, arilalquilo, aril-O-alquilo, aril-alquil-O-alquilo, arilo, aril-arilo, Het, Het-alquilo, Het-O-alquilo, Het-alquil-O-alquilo o **(Ver fórmula)** R4 y R5, cada uno independientemente, es hidrógeno; alquilo; alquiloxialquilo, arilalquilo; Het-alquilo; mono- o dialquilaminoalquilo; biciclo[2.2.1]heptilo; Het; arilo; o -C(=NH)-NH2; o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 1,1-dióxido-tiomorfolinilo, azetidinilo, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]-heptilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, estando cada radical sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de alquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, halo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, aminoalquilo, mono- o dialquilaminoalquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo, pirimidinilo, piperidinilo sustituido opcionalmente con alquilo o pirrolidinilo sustituido opcionalmente con arilalquilo: R4a y R5a, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, estando sustituido opcionalmente cada radical con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de alquilo, haloalquilo, halo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo o pirimidinilo; R6 es arilo1 o Het; R7 es hidrógeno, halo, alquilo, arilo o Het; R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es oxo; o R8 y R9 forman juntos el radical -CH=CH-N=; R10 es hidrógeno, C1-6alquilo o arilC1-6alquilo; R11 es hidrógeno o alquilo; Z es S o NR10; arilo es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando sustituido opcionalmente cada uno con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, C2-6alquenilo sustituido opcionalmente con fenilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono- o dialquilaminocarbonilo; arilo1 es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando sustituido opcionalmente cada uno con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, alquiltio, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo, Het o mono- o dialquilaminocarbonilo; Het es un heterociclo monocíclico seleccionado de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; estando cada heterociclo monocíclico y bicíclico sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi; un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.

Description

Derivados antibacterianos de quinolina.
Esta invención se refiere a nuevos derivados sustituidos de quinolina útiles para el tratamiento de enfermedades bacterianas, con inclusión pero sin carácter limitante de enfermedades causadas por micobacterias patógenas tales como Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. leprae, M. avium y M. marinum, o estafilococos o estreptococos patógenos.
Antecedentes de la invención
Mycobacterium tuberculosis es el agente causante de la tuberculosis (TB), una infección grave y potencialmente fatal con distribución mundial. Estimaciones de la Organización Mundial de la Salud indican que más de 8 millones de personas contraen TB cada año, y 2 millones de personas mueren anualmente de tuberculosis. En la última década, los casos de TB han aumentado 20% mundialmente con la carga máxima en las comunidades más empobrecidas. Si continúan estas tendencias, la incidencia de TB aumentará 41% en los próximos 20 años. Cincuenta años después de la introducción de una quimioterapia eficaz, TB sigue siendo, después del SIDA, la causa infecciosa principal de mortalidad de adultos en el mundo. La TB epidémica se ve complicada por la creciente ola de cepas multi-fármaco-resistentes, y la simbiosis letal con el HIV. Las personas que son HIV-positivas y se infectan con TB tienen una probabilidad 30 veces mayor de desarrollar TB activa que quienes son HIV-negativos, y la TB es responsable de la muerte de una de cada tres personas con HIV/SIDA en todo el mundo.
Los métodos existentes de tratamiento de la tuberculosis implican todos ellos la combinación de agentes múltiples. Por ejemplo, el régimen recomendado por el Servicio de Salud Pública de los EE.UU. es una combinación de isoniazida, rifampicina y pirazinamida durante dos meses, seguido por isoniazida y rifampicina solas durante cuatro meses más. Estos fármacos se continúan durante 7 meses más en los pacientes infectados con HIV. Para los pacientes infectados con cepas multifármaco-resistentes de M. tuberculosis, se añaden a las terapias de combinación agentes tales como etambutol, estreptomicina, kanamicina, amikacina, capreomicina, etionamida, cicloserina, ciprofloxacino y ofloxacino. No existe ningún agente individual que sea eficaz en el tratamiento clínico de la tuberculosis, ni combinación alguna de agentes que ofrezca la posibilidad de terapia de duración inferior a 6 meses.
Existe una alta necesidad médica de nuevos fármacos que mejoren el tratamiento actual haciendo posibles regímenes que faciliten la aceptación por el paciente y el suministrador. Regímenes más cortos y aquéllos que requieren menos supervisión son la mejor manera de conseguir esto. La mayor parte del beneficio del tratamiento se alcanza en los dos primeros meses, durante la fase intensiva, o bactericida, en la que se administran juntos cuatro fármacos; la carga bacteriana se reduce notablemente, y los pacientes dejan de ser infecciosos. La fase de 4 a 6 meses de continuación, o fase esterilizante, se requiere para eliminar los bacilos persistentes y minimizar el riesgo de recaída. Un fármaco esterilizante potente que acorte el tratamiento a 2 meses o menos sería extremadamente beneficioso. Se necesitan también fármacos que faciliten la aceptación por requerir supervisión menos intensiva. Evidentemente, un compuesto que reduzca a la vez la duración total de tratamiento y la frecuencia de administración de fármacos proporcionaría el beneficio máximo.
Un factor que complica la TB epidémica es la incidencia creciente de cepas multifármaco-resistentes o MDR-TB. Hasta 4% de todos los casos mundiales se consideran MDR-TB - aquéllos que resisten a los fármacos más eficaces del estándar de cuatro fármacos, isoniazida y rifampicina. La MDR-TB es letal cuando no se trata y no puede tratarse adecuadamente por la terapia estándar, por lo que el tratamiento requiere hasta 2 años de fármacos de "segunda línea". Estos fármacos son a menudo tóxicos, caros y marginalmente eficaces. En ausencia de una terapia eficaz, los pacientes de MDR-TB infecciosos continúan propagando la enfermedad, produciendo nuevas infecciones con cepas MDR-TB. Existe una gran necesidad médica de un nuevo fármaco con un nuevo mecanismo de acción, que sea capaz de demostrar actividad contra las cepas MDR.
El término "fármaco-resistente" como se utiliza anteriormente o en lo sucesivo en esta memoria es un término bien comprendido por las personas expertas en microbiología. Una Micobacteria fármaco-resistente es una Micobacteria que ya no es sensible a al menos un fármaco previamente eficaz; que ha desarrollado la capacidad de resistir el ataque de los antibióticos por al menos un fármaco previamente eficaz. Una cepa fármaco-resistente puede transmitir a su progenie dicha capacidad de resistencia. Dicha resistencia puede ser debida a mutaciones genéticas aleatorias en la célula bacteriana que alteran su sensibilidad a un solo fármaco o a diversos fármacos.
La tuberculosis MDR es una forma específica de tuberculosis fármaco-resistente debida a una bacteria resistente a al menos isoniazida y rifampicina (con o sin resistencia a otros fármacos) que son en el momento actual los dos fármacos anti-TB más potentes. Así pues, siempre que se utilice o en lo sucesivo en esta memoria "fármaco-resistente" incluye multifármaco-resistente.
Otro factor en el control de la TB epidémica es el problema de la TB latente. A pesar de décadas de programas de control de la tuberculosis (TB), aproximadamente 2000 millones de personas están infectadas por M. tuberculosis, si bien asintomáticamente. Aproximadamente el 10% de estos individuos corren el riesgo de desarrollar TB activa a lo largo de su vida. La epidemia global de TB es alimentada por infección de pacientes de HIV con TB y aumento de cepas de TB multifármaco-resistente (MDR-TB). La reactivación de la TB latente es un factor de alto riesgo para el desarrollo de la enfermedad y da cuenta de 32% de los fallecimientos en los individuos infectados por HIV. Para controlar la TB epidémica, es necesario descubrir nuevos fármacos que puedan matar los bacilos durmientes o latentes. La TB durmiente puede llegar a reactivarse para causar la enfermedad por varios factores como la supresión de la inmunidad del hospedador por el uso de agentes inmunosupresores como anticuerpos contra el factor de necrosis tumoral \alpha o interferón-\gamma. En el caso de los pacientes HIV-positivos, el único tratamiento profiláctico disponible para la TB latente consiste en regímenes de 2-3 meses de rifampicina, pirazinamida. La eficacia del régimen de tratamiento no está clara todavía y adicionalmente la duración de los tratamientos es una limitación importante en los ambientes con recursos limitados. Por tanto, existe una necesidad drástica de identificar nuevos fármacos, que puedan actuar como agentes quimioprofilácticos para los individuos que albergan bacilos de TB latentes. Los bacilos tuberculosos penetran en los individuos sanos por inhalación; los mismos son fagocitados por los macrófagos alveolares de los pulmones. Esto conduce a una respuesta inmunitaria potente y la formación de granulomas, que consisten en macrófagos infectados con M. tuberculosis rodeados por células T. Después de un periodo de 6-8 semanas, la respuesta inmunitaria del hospedador causa la muerte de las células infectadas por necrosis y acumulación de material caseoso con algunos bacilos extracelulares, rodeados por macrófagos, células epitelioides y capas de tejido linfoide en la periferia. En el caso de los individuos sanos, la mayor parte de las micobacterias están muertas en estos entornos, pero una pequeña proporción de bacilos sobreviven todavía y se cree que existen en un estado hipometabólico no replicante y son tolerantes a la destrucción por los fármacos anti-TB como isoniazida. Estos bacilos pueden permanecer en los ambientes fisiológicos alterados incluso durante toda la vida del individuo sin presentar síntoma clínico alguno de enfermedad. No obstante, en el 10% de los casos estos bacilos latentes pueden reactivarse para causar la enfermedad. Una de las hipótesis concerniente al desarrollo de estas bacterias persistentes es el ambiente pato-fisiológico en las lesiones humanas, a saber tensión de oxígeno reducida, limitación de nutrientes, y pH ácido. Se ha postulado que estos factores hacen que estas bacterias se vuelvan fenotípicamente tolerantes a los principales fármacos anti-micobacte-
rianos.
Además del tratamiento de la TB epidémica, existe el problema emergente de resistencia a los agentes antibióticos de primera línea. Algunos ejemplos importantes incluyen Streptococcus pneumoniae penicilina-resistente, enterococos vancomicina-resistentes, Staphylococcus aureus meticilina-resistente, y salmonellas multirresistentes.
Las consecuencias de la resistencia a los agentes antibióticos son graves. Las infecciones causadas por los microbios resistentes no logran responder al tratamiento, dando como resultado enfermedad prolongada y mayor riesgo de muerte. Los fallos del tratamiento conducen también a periodos de infectividad más duraderos, que aumentan los números de personas infectadas que se mueve en la comunidad y por tanto exponen a la población general al riesgo de contraer una infección por la cepa resistente. Los hospitales son un componente crítico del problema de resistencia antimicrobiana en todo el mundo. La combinación de pacientes altamente sensibles, el uso intensivo y prolongado de antimicrobianos, y la infección cruzada ha dado como resultado infecciones con patógenos bacterianos sumamente resistentes.
La automedicación con antimicrobianos es otro factor importante que contribuye a la resistencia. Los antimicrobianos automedicados pueden ser innecesarios, a menudo se dosifican inadecuadamente, o pueden no contener cantidades adecuadas de fármaco activo.
La aceptación por los pacientes con el tratamiento recomendado es otro problema importante. Los pacientes olvidan tomar la medicación, interrumpen su tratamiento cuando comienzan a sentirse mejor, o pueden ser incapaces de pagar un tratamiento completo, creando con ello un ambiente ideal para que los microbios se adapten en lugar de ser destruidos.
Debido a la resistencia emergente a antibióticos múltiples, los médicos se ven enfrentados a infecciones para las cuales no existe terapia eficaz alguna. La morbilidad, la mortalidad, y los costes financieros de tales infecciones imponen una carga creciente para los sistemas de atención sanitaria en todo el mundo.
Por consiguiente, existe una gran necesidad de nuevos compuestos para tratar las infecciones bacterianas, especialmente infecciones micobacterianas que incluyen infecciones fármaco-resistentes y latentes, así como otras infecciones bacterianas, especialmente las causadas por cepas bacterianas resistentes.
WO2004/011436, WO2005/070924, WO2005/070430 and WO2005/07542 describen ciertos derivados de quinolina sustituidos que tienen actividad contra Micobacterias, en particular contra Mycobacterium tuberculosis. WO 2005/117875 describe derivados de quinolina sustituidos que tienen actividad contra cepas Micobacteria-resistentes. WO 2006/067048 describe derivados de quinolina sustituidos que tienen actividad contra la tuberculosis latente. Un compuesto particular de estos derivados de quinolina sustituidos se describe en Science (2005), 307, 223-227 y modo de acción se describe en WO 2006/035051.
Otras quinolinas sustituidas se describen en US 5.965.572 (Estados Unidos de América) para tratamiento de infecciones resistentes a antibióticos, y en WO 00/34265 para inhibir el crecimiento de microorganismos bacterianos.
El propósito de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos, en particular derivados de quinolina sustituidos, que tienen la propiedad de inhibir el crecimiento bacterianos, especialmente de Estreptococos, Estafilococos o micobacterias y son por consiguiente útiles para el tratamiento de enfermedades bacterianas, particularmente aquellas enfermedades causadas por bacterias patógenas tales como Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus o Mycobacterium tuberculosis (con inclusión de la enfermedad latente y de las cepas fármaco-resistentes de M. tuberculosis), M. bovis, M. leprae, M. avium y M. marinum.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de quinolina sustituidos de acuerdo con la fórmula (Ia) o (Ib).
1
con inclusión de cualquier forma estereoquímicamente isómera de los mismos, en donde
p
es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4;
q
es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;
R^{1}
es hidrógeno, ciano, formilo, carboxilo, halo, alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, -C=N-OR^{11}, amino, mono- o di(alquil)amino, aminoalquilo, mono- o di(alquil)aminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, arilalquilo, arilcarbonilo, R^{53}R^{43}Nalquilo, di(aril)alquilo, arilo, R^{53}R^{43}N-, R^{5a}R^{4a}N-C(=O)-, o Het;
R^{2}
es hidrógeno, alquiloxi, arilo, ariloxi, hidroxi, mercapto, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono- o di(alquil)amino, pirrolidino o un radical de fórmula
2
\quad
en donde Y es CH_{2}, O, S, NH o N-alquilo;
R^{3}
es alquilo, arilalquilo, aril-O-alquilo, aril-alquil-O-alquilo, arilo, aril-arilo, Het, Het-alquilo, Het-O-alquilo, Het-alquil-O-alquilo o
3
R^{4} y R^{5}, cada uno independientemente, es hidrógeno; alquilo; alquiloxialquilo, arilalquilo; Het-alquilo; mono- o dialquilaminoalquilo; biciclo[2.2.1]heptilo; Het; arilo; o -C(=NH)-NH_{2}; o
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 1,1-dióxido-tiomorfolinilo, azetidinilo, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, 2,5-diazabiciclo-[2.2.1]heptilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, estando cada radical sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de alquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, halo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, aminoalquilo, mono- o dialquilaminoalquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo, pirimidinilo, piperidinilo sustituido opcionalmente con alquilo o pirrolidinilo sustituido opcionalmente con arilalquilo:
R^{4a} y R^{5a}, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, estando sustituido opcionalmente cada radical con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de alquilo, haloalquilo, halo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo o pirimidinilo;
R^{6}
es arilo^{1} o Het;
R^{7}
es hidrógeno, halo, alquilo, arilo o Het;
R^{8}
es hidrógeno o alquilo;
R^{8} (sic) es oxo; o
R^{8} y R^{9} forman juntos el radical -CH=CH-N=;
R^{10}
es hidrógeno, C_{1-6}alquilo o arilC_{1-6}alquilo;
R^{11}
es hidrógeno o alquilo;
Z
es S o NR^{10};
arilo es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando sustituido opcionalmente cada uno con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, C_{2-6}alquenilo sustituido opcionalmente con fenilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono- o dialquilaminocarbonilo;
arilo^{1} es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando sustituido opcionalmente cada uno con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, alquiltio, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo, Het o mono- o dialquilaminocarbonilo;
Het es un heterociclo monocíclico seleccionado de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; estando cada heterociclo monocíclico y bicíclico sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi;
los N-óxidos de los mismos, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o los solvatos de los mismos.
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Siempre que se utilice en esta memoria, la expresión "compuestos de fórmula (Ia) o (Ib)" o "compuestos de acuerdo con la invención" debe entenderse que incluye también sus sales farmacéuticamente aceptables o sus formas de N-óxido o sus solvatos.
Los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib) están interrelacionados en el sentido de que, v.g., un compuesto de acuerdo con la fórmula (Ib), en la que R^{9} es oxo y R^{8} es hidrógeno, es el equivalente tautómero del compuesto de acuerdo con la fórmula (Ia) en la que R^{2} es hidroxi (tautomería ceto-enólica).
En la definición de Het, debe entenderse que incluye todas las formas isómeras posibles de los heterociclos, por ejemplo, pirrolilo comprende 1H-pirrolilo y 2H-pirrolilo.
Los sustituyentes arilo, arilo^{1} o Het incluidos en las definiciones de los sustituyentes de los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) (véase por ejemplo R^{3}) como se mencionan anteriormente o en lo sucesivo en esta memoria pueden estar unidos al resto de la molécula de fórmula (Ia) o (Ib) por cualquier carbono o heteroátomo del anillo según sea apropiado, si no se especifica otra cosa. Así, por ejemplo, cuando Het es imidazolilo, el mismo puede ser 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo y análogos.
Las líneas trazadas desde los sustituyentes al interior de los sistemas de anillos indican que el enlace puede estar unido a cualquiera de los átomos adecuados del anillo.
Las sales farmacéuticamente aceptables como se mencionan anteriormente o en lo sucesivo en esta memoria debe entenderse que comprenden las formas de sal de adición de ácido terapéuticamente activas y no tóxicas que pueden formar los compuestos de acuerdo con la fórmula (Ia) o (Ib). Dichas sales de adición de ácido pueden obtenerse por tratamiento de la forma de base de los compuestos de acuerdo con la fórmula (Ia) o la fórmula (Ib) con ácidos apropiados, por ejemplo ácidos inorgánicos, tales como hidrácidos halogenados, en particular ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido hidroxiácido, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido ben-
cenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclámico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico y ácido pamoico.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) que contienen protones ácidos pueden convertirse en sus formas de sal de adición de metales o aminas terapéuticamente activas y no tóxicas por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las sales farmacéuticamente aceptables como se mencionan anteriormente o en lo sucesivo en esta memoria debe entenderse que comprenden también las formas de sal de adición de metal o amina terapéuticamente activas y no tóxicas (formas de sal de adición de base) que pueden formar los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib). Formas apropiadas de sal de adición de base comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalinotérreo, v.g. las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y análogas, sales con bases orgánicas, v.g. aminas primarias, secundarias y terciarias alifáticas y aromáticas tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, las 4 butilaminas isómeras, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina, las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, sales de hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y análogos.
Inversamente, dichas formas de sal de adición de ácido o base pueden convertirse en las formas libres por tratamiento con una base o un ácido apropiados.
El término sal farmacéuticamente aceptable comprende también las sales de amonio cuaternario (aminas cuaternarias) que pueden formar los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) por relación entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) y un agente de cuaternización apropiado, tal como, por ejemplo, un haluro de C_{1-6}alquilo, haluro de arilC_{1-6}alquilo, haluro de C_{1-6}alquilcarbonilo, haluro de arilcarbonilo, haluro de HetC_{1-6}alquilo o haluro de Hetcarbonilo, opcionalmente sustituido, v.g. yoduro de metilo o yoduro de bencilo. Preferiblemente, Het representa un heterociclo monocíclico seleccionado de furanilo o tienilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado de benzofuranilo o benzotienilo; cada heterociclo monocíclico y bicíclico puede estar sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionado independientemente cada sustituyente del grupo de halo, alquilo y arilo. Preferiblemente, el agente de cuaternización es haluro de C_{1-6}alquilo. Pueden utilizarse también otras sustancias reaccionantes con grupos lábiles adecuados, tales como trifluorometanosulfonatos de C_{1-6}alquilo, metanosulfonatos de C_{1-6}alquilo, y p-toluenosulfonatos de C_{1-6}alquilo. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno cargado positivamente. Los iones de carga opuesta farmacéuticamente aceptables incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato, acetato, triflato, sulfato, y sulfonato. Preferiblemente, el ion de carga opuesta es yodo. El ion de carga opuesta de elección puede introducirse utilizando resinas cambiadoras de iones.
El término solvato comprende los hidratos y formas de adición de disolvente que pueden formar los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), así como las sales de los mismos. Ejemplos de tales formas son v.g. hidratos, alcoholatos y análogos.
En el contexto de esta solicitud de patente, un compuesto de acuerdo con la invención tiene por objeto comprender inherentemente todas las formas estereoquímicamente isómeras del mismo. La expresión "formas estereoquímicamente isómeras" como se utiliza anteriormente o en lo sucesivo en esta memoria define todas las formas estereoisómeras posibles que pueden poseer los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib), y sus N-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales. A no ser que se mencione o indique otra cosa, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isómeras posibles.
En particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en radicales bivalentes cíclicos (parcialmente) saturados pueden tener la configuración cis o trans. Los compuestos que comprenden enlaces dobles pueden tener una estereoquímica E (del alemán entgegen, "en oposición") o Z (del alemán zusammen, "juntos") en dicho enlace doble. Los términos cis, trans, R, S, E y Z son bien conocidos para las personas expertas en la técnica.
Obviamente, debe entenderse que las formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib) están abarcadas dentro del alcance de esta invención.
De especial interés son aquellos compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) que son estereoquímicamente puros.
Siguiendo las convenciones de la nomenclatura CAS, cuando están presentes en una molécula dos centros estereogénicos de configuración absoluta conocida, se asigna un descriptor R o S (basado en la regla de secuencias Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral de número más bajo, el centro de referencia. La configuración del segundo centro estereogénico se indica utilizando descriptores relativos [R*,R*] o [R*,S*], donde R* se especifica siempre como el centro de referencia y [R*,R*] indica centros con la misma quiralidad y [R*,S*] indica centros de quiralidad opuesta. Por ejemplo, si el centro quiral de número más bajo en la molécula tiene una configuración S y el segundo centro es R, el estereodescriptor se especificaría como S-[R*,S*]. Si se utilizan "\alpha" y "\beta": la posición del sustituyente de prioridad máxima en el átomo de carbono asimétrico del sistema de anillos que tiene número de anillo más bajo, se encuentra siempre arbitrariamente en la posición "\alpha" del plano medio determinado por el sistema de anillos. La posición del sustituyente de prioridad máxima en el otro átomo de carbono asimétrico del sistema de anillos con relación a la posición del sustituyente de prioridad máxima en el átomo de referencia se denomina "\alpha", si éste se encuentra en el mismo lado del plano medio determinado por el sistema de anillos, o "\beta", si éste se encuentra en el otro lado del plano medio determinado por el sistema de anillos.
Cuando se indica una forma estereoisómera específica, esto significa que dicha forma está sustancialmente exenta, es decir asociada con menos de 50%, preferiblemente menos de 20%, más preferiblemente menos de 10%, aún más preferiblemente menos de 5%, todavía más preferiblemente menos de 2% y muy preferiblemente menos de 1% del otro u otros isómeros. Así, cuando un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) se especifica por ejemplo como (R,S), esto significa que el compuesto está sustancialmente exento del isómero (S,R).
Los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib) y algunos de los compuestos intermedios tienen invariablemente al menos dos centros estereogénicos en su estructura, lo que puede conducir a al menos 4 estructuras estereoquímicamente diferentes.
Los compuestos de cualquier fórmula (Ia) y (Ib) pueden sintetizarse en la forma de mezcla, en particular mezclas racémicas, de enantiómeros que pueden separarse unos de otros siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de cualquier fórmula (Ia) y (Ib) pueden convertirse en las formas de sal diastereoméricas correspondientes por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas diastereoméricas de sal se separan subsiguientemente, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan de las mismas por medio de álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantiómeras de los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib) implica cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isómeras puras pueden derivarse también de las formas estereoquímicamente isómeras puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, con tal que la reacción transcurra estereoespecíficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará por métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
Debe entenderse que las formas tautómeras de los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) comprenden aquellos compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en la cual v.g. un grupo enol se convierte en un grupo ceto (tautomería ceto-enólica). Debe entenderse que las formas tautómeras de los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib) o de compuestos intermedios de la presente invención están abarcadas en el ámbito de esta invención.
Debe entenderse que las formas de N-óxido de los presentes compuestos comprenden los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en donde uno o varios átomos de nitrógeno terciarios están considerados para formar el denominado N-óxido.
Los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib) pueden convertirse en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para conversión de un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de oxidación en N puede llevarse a cabo generalmente por reacción del material de partida de fórmula (Ia) o (Ib) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, v.g. peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico halo-sustituido, v.g. ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, v.g. ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, v.g. hidroperóxido de terc-butilo. Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, v.g., etanol y análogos, hidrocarburos, v.g. tolueno, cetonas, v.g. 2-butanona, hidrocarburos halogenados, v.g., diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
En el contexto de esta solicitud, un compuesto de acuerdo con la invención tiene por objeto inherentemente comprender todas las combinaciones de isótopos de sus elementos químicos. En el contexto de esta solicitud, un elemento químico, en particular cuando se menciona en relación con un compuesto de acuerdo con la fórmula (Ia) o (Ib), comprende todos los isótopos y mezclas de isótopos de este elemento, sean existentes naturalmente o producidas por síntesis, con la abundancia natural o en una forma isotópicamente enriquecida. En particular, cuando se menciona hidrógeno, debe entenderse que se hace referencia a ^{1}H, ^{2}H, ^{3}H y mezclas de los mismos; cuando se menciona carbono, debe entenderse que se hace referencia a ^{11}C, ^{12}C, ^{13}C, ^{14}C y mezcla de los mismos; cuando se menciona nitrógeno, debe entenderse que se hace referencia a ^{13}N, ^{14}N, ^{15}N y mezclas de los mismos; cuando se menciona oxígeno, debe entenderse que se hace referencia a ^{14}O, ^{15}O, ^{16}O, ^{17}O, ^{18}O y mezclas de los mismos; y cuando se menciona flúor, debe entenderse que se hace referencia a ^{18}F, ^{19}F y mezclas de los mismos.
Un compuesto de acuerdo con la invención comprende inherentemente por tanto un compuesto con uno o más isótopos de uno o más elementos, y mezclas de los mismos, con inclusión de compuesto radiactivo, denominado también compuesto radiomarcado, en el cual uno o más átomos no radiactivos han sido reemplazados por uno de sus isótopos radiactivos. Por la expresión "compuesto radiomarcado" se entiende cualquier compuesto de acuerdo con la fórmula (Ia) o (Ib), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una forma de N-óxido del mismo o un solvato del mismo, que contiene al menos un átomo radiactivo. Por ejemplo, un compuesto puede estar marcado con isótopos radiactivos emisores de positrones o emisores gamma. Para técnicas de fijación de radioligandos (ensayo de receptores de membrana) el átomo ^{3}H o el átomo ^{125}I es el átomo de elección a reemplazar. Para formación de imágenes, los isótopos radiactivos emisores de positrones (PET) utilizados más comúnmente son ^{11}C, ^{18}F, ^{15}O y ^{13}N, todos los cuales se producen en aceleradores y tienen semividas de 20, 100, 2 y 10 minutos respectivamente. Dado que las semividas de estos isótopos reactivos tan cortas, únicamente es factible utilizarlos en instituciones que dispongan de un acelerador in situ para su producción, limitando con ello su uso. Los más ampliamente utilizados de éstos son ^{18}F, ^{99m}Tc, ^{201}Tl y ^{123}I. La manipulación de estos isótopos radiactivos, su producción, aislamiento e incorporación en la molécula son conocidos por las personas expertas.
En particular, el átomo radiactivo se selecciona del grupo de hidrógeno, carbono, nitrógeno, azufre, oxígeno y halógeno. Preferiblemente, el átomo radiactivo se selecciona del grupo de hidrógeno, carbono y halógeno.
En particular, el isótopo radiactivo se selecciona del grupo de ^{3}H, ^{11}C, ^{18}F, ^{122}I, ^{123}I, ^{125}I, ^{131}I, ^{75}Br, ^{76}Br, ^{77}Br y ^{82}Br. Preferiblemente, el isótopo radiactivo se selecciona del grupo de ^{3}H, ^{11}C y ^{8}F.
En el contexto de esta solicitud, alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unido a un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono puede estar sustituido opcionalmente con ciano, hidroxi, C_{1-6}alquiloxi u oxo.
Preferiblemente, alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono puede estar sustituido opcionalmente con hidroxilo o C_{1-6}alquiloxi.
Preferiblemente, alquilo es metilo, etilo o ciclohexilmetilo, más preferiblemente metilo o etilo. Una realización interesante de alquilo en todas las definiciones utilizadas anteriormente o en lo sucesivo en esta memoria es C_{1-6}alquilo que representa un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como por ejemplo metilo, etilo, propilo, 2-metil-etilo, pentilo, hexilo y análogos. Un subgrupo preferido de C_{1-6}alquilo es C_{1-4} alquilo, que representa un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono tal como por ejemplo metilo, etilo, propilo, 2-metil-etilo y análogos.
En el contexto de esta solicitud, C_{2-6}alquenilo es un radical hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y que contiene un enlace doble, tal como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo y análogos; C_{2-6}alquinilo es un radical hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y que contiene un enlace triple, tal como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y análogos; C_{3-6}cicloalquilo es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono y es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo.
En el contexto de esta solicitud, halo es un sustituyente seleccionado del grupo de fluoro, cloro, bromo y yodo, y haloalquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unido a un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en donde uno o más átomos de carbono están sustituidos con uno o más átomos de halógeno. Preferiblemente, halo es bromo, fluoro o cloro; en particular cloro o bromo. Preferiblemente, haloalquilo es polihaloC_{1-6}alquilo que se define como C_{1-6}alquilo mono- o polihalosustituido, por ejemplo, metilo con uno o más átomos fluoro, por ejemplo, difluorometilo o trifluorometilo, 1,1-difluoro-etilo y análogos. En el caso en que más de un átomo halo está unido a un grupo alquilo o C_{1-6}alquilo dentro de la definición de haloalquilo o polihaloC_{1-6}alquilo, los mismos pueden ser iguales o diferentes.
Una primera realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib)
4
400
con inclusión de cualquier forma estereoquímicamente isómera del mismo, en donde
p
es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4;
q
es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;
R^{1}
es hidrógeno, ciano, formilo, carboxilo, halo, alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, -C=N-OR^{11}, amino, mono- o di(alquil)amino, aminoalquilo, mono- o di(alquil)aminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, arilalquilo, arilcarbonilo, R^{5a}R^{4a}Nalquilo, di(aril)alquilo, arilo, R^{5a}R^{4a}N-, R^{5a}R^{4a}N-C(=O)-, o Het;
R^{2}
es hidrógeno, alquiloxi, arilo, ariloxi, hidroxi, mercapto, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono- o di(alquil)amino, pirrolidino o un radical de fórmula
5
\quad
en donde Y es CH_{2}, O, S, NH o N-alquilo;
R^{3}
es alquilo, arilalquilo, aril-O-alquilo, aril-alquil-O-alquilo, arilo, Het, Het-alquilo, Het-O-alquilo, Het-alquil-O-alquilo o
6
R^{4} y R^{5}, cada uno independientemente, es hidrógeno; alquilo; alquiloxialquilo; arilalquilo; Het-alquilo; mono- o di(alquilaminoalquilo); Het; arilo; o -C(=NH)-NH_{2}; o
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, estando sustituido opcionalmente cada radical con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes, seleccionado independientemente cada sustituyente de alquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, halo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo, pirimidinilo, piperidinilo o pirrolidinilo sustituido opcionalmente con arilalquilo;
R^{4a} y R^{5a}, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, sustituido opcionalmente cada radical con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes, seleccionado independientemente cada sustituyente de alquilo, haloalquilo, halo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo o pirimidinilo;
R^{6}
es arilo^{1} o Het;
R^{7}
es hidrógeno, halo, alquilo, arilo o Het;
R^{8}
es hidrógeno o alquilo;
R^{9}
es oxo; o
R^{8} y R^{9} forman juntos el radical -CH=CH-N=;
R^{10}
es hidrógeno, C_{1-6}alquilo o arilC_{1-6}alquilo;
R^{11}
es hidrógeno o alquilo;
Z
es S o NR^{10};
arilo es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, sustituido independientemente cada uno con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono- o dialquilaminocarbonilo;
arilo^{1} es un monociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, sustituido independientemente cada uno con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, alquiltio, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo, Het o mono- o dialquilaminocarbonilo;
Het es un heterociclo monocíclico seleccionado de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; estando sustituido opcionalmente cada heterociclo monocíclico y bicíclico con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi;
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma de N-óxido del mismo o un solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una segunda realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en donde
p
es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4;
q
es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;
R^{1}
es hidrógeno, ciano, formilo, carboxilo, halo, C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo, polihaloC_{1-6}alquilo, hidroxi, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiltio, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiltioC_{1-6}alquilo, hidroxiC_{1-6}alquilo, -C=N-OR^{11}, amino, mono- o di(C_{1-6}alquil)amino, aminoC_{1-6}alquilo, mono- o di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}al-quilo, C_{1-6}alquilcarbonilaminoC_{1-6}alquilo, aminocarbonilo, mono- o di(C_{1-6}alquil)amino-carbonilo, aril-C_{1-6}alquilo, arilcarbonilo, R^{5a}R^{4a}NC_{1-6}alquilo, di(aril)C_{1-6}alquilo, arilo, R^{53}R^{43}N- (sic), R^{5a}R^{4a}N-C(=O)-, o Het;
R^{2}
es hidrógeno, C_{1-6}alquiloxi, arilo, ariloxi, hidroxi, mercapto, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiltio, mono- o di(C_{1-6}alquil)amino, pirrolidino o un radical de fórmula
7
\quad
en donde Y es CH_{2}, O, S, NH o N- C_{1-6}alquilo;
R^{3}
es C_{1-6}alquilo, C_{3-6}cicloalquilo,_{ }arilC_{1-6}alquilo, aril-O-C_{1-6}alquilo, aril-C_{1-6}alquil-O-C_{1-6}alquilo, arilo, aril-arilo, Het, Het-C_{1-6}alquilo, Het-O-C_{1-6}alquilo, Het-C_{1-6}alquil-O-C_{1-6}alquilo o
8
R^{4} y R^{5}, cada uno independientemente, es hidrógeno; C_{1-6}alquilo; C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo; arilC_{1-6}alquilo; Het-C_{1-6}alquilo; mono- o diC_{1-6}alquilaminoalquilo; biciclo[2.2.1]heptilo; Het; arilo; o -C(=NH)-NH_{2}; o
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 1,1-dióxido-tiomorfolino, azetidinilo, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]-heptilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, estando sustituido opcionalmente cada radical con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes, seleccionado independientemente cada sustituyente de C_{1-6}alquilo, haloC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilcarbonilo, halo, arilC_{1-6}alquilo, hidroxi, C_{1-6}alquiloxi, amino, mono- o diC_{1-6}alquilamino, aminoC_{1-6}alquilo, mono- o diC_{1-6}alquilaminoC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiltio, C_{1-6}alquiltioC_{1-6}alquilo, arilo, piridilo, pirimidinilo, piperidinilo sustituido opcionalmente con C_{1-6}alquilo o pirrolidinilo sustituido opcionalmente con arilC_{1-6}alquilo;
R^{4a} y R^{5a}, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, sustituido opcionalmente cada radical con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes, seleccionado independientemente cada sustituyente de C_{1-6}alquilo, polihaloC_{1-6}alquilo, halo, arilC_{1-6}alquilo, hidroxi, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, amino, mono- o diC_{1-6}alquilamino, C_{1-6}alquiltio, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiltioC_{1-6}alquilo, arilo, piridilo o pirimidinilo;
R^{6}
es arilo^{1} o Het;
R^{7}
es hidrógeno, halo, C_{1-6}alquilo, arilo o Het;
R^{8}
es hidrógeno o C_{1-6}alquilo;
R^{9}
es oxo; o
R^{8} y R^{9} forman juntos el radical -CH=CH-N=;
R^{10}
es hidrógeno, C_{1-6}alquilo o arilC_{1-6}alquilo;
R^{11}
es hidrógeno o alquilo;
Z
es S o NR^{10};
arilo es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, sustituido independientemente cada uno con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o di(C_{1-6}alquil)amino, C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo opcionalmente sustituido con fenilo, polihalo C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, haloC_{1-6}alquiloxi, carboxilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono- o di(C_{1-6}alquil)aminocarbonilo;
arilo^{1} es un monociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, sustituido independientemente cada uno con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o di(C_{1-6}alquil)amino, C_{1-6}alquilo, polihaloC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiltio, haloC_{1-6}alquiloxi, carboxilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo, Het o
mono- o di(C_{1-6}alquil)aminocarbonilo;
Het es un heterociclo monocíclico seleccionado de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; estando sustituido opcionalmente cada heterociclo monocíclico y bicíclico con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de halo, hidroxi, C_{1-6}alquilo o C_{1-6}alquiloxi.
Una tercera realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en donde
p
es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4;
q
es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;
R^{1}
es hidrógeno, ciano, formilo, carboxilo, halo, C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo, haloC_{1-6}alquilo, hidroxi, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiltio, C_{1-6}alquiltioC_{1-6}alquilo, -C=N-OR^{11}, amino, mono- o di(C_{1-6}alquil)amino, aminoC_{1-6}alquilo, mono- o di(C_{1-6}alquil)amino-C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilcarbonilaminoC_{1-6}alquilo, aminocarbonilo, mono- o di(C_{1-6}alquil)aminocarbonilo, arilC_{1-6}alquilo, arilcarbonilo, R^{5a}R^{4a}NC_{1-6}alquilo, di(aril)C_{1-6}alquilo, arilo, R^{5a}R^{4a}N-, R^{5a}R^{4a}N-C(=O)-, o Het;
R^{2}
es hidrógeno, C_{1-6}alquiloxi, arilo, ariloxi, hidroxi, mercapto, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiltio, mono- o di(C_{1-6}alquil)amino, pirrolidino o un radical de fórmula
9
\quad
en donde Y es CH_{2}, O, S, NH o N- C_{1-6}alquilo;
R^{3}
es C_{1-6}alquilo, arilC_{1-6}alquilo, aril-O-C_{1-6}alquilo, aril-C_{1-6}alquil-O-C_{1-6}alquilo, arilo, Het, Het-C_{1-6}alquilo, Het-O-C_{1-6}alquilo, Het-C_{1-6}alquil-O-C_{1-6}alquilo o
10
R^{4} y R^{5}, cada uno independientemente, es hidrógeno; C_{1-6}alquilo; C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo; arilC_{1-6}alquilo; Het-C_{1-6}alquilo; mono- o diC_{1-6}alquilaminoC_{1-6}alquilo; Het; arilo; o -C(=NH)-NH_{2}; o
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, estando sustituido opcionalmente cada radical con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes, seleccionado independientemente cada sustituyente de C_{1-6}alquilo, haloC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilcarbonilo, halo, arilC_{1-6}alquilo, hidroxi, C_{1-6}alquiloxi, amino, mono- o diC_{1-6}alquilamino, C_{1-6}
alquiltio, C_{1-6}alquiltioC_{1-6}alquilo, arilo, piridilo, pirimidinilo, piperidinilo o pirrolidinilo sustituido opcionalmente con arilC_{1-6}alquilo;
R^{4a} y R^{5a}, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, sustituido opcionalmente cada radical con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes, seleccionado independientemente cada sustituyente de C_{1-6}alquilo, haloC_{1-6}alquilo, halo, arilC_{1-6}alquilo, hidroxi, C_{1-6}alquiloxi, amino, mono- o diC_{1-6}alquilamino, C_{1-6}alquiltio, C_{1-6}alquiltioC_{1-6}alquilo, arilo, piridilo o pirimidinilo;
R^{6}
es arilo^{1} o Het;
R^{7}
es hidrógeno, halo, C_{1-6}alquilo, arilo o Het;
R^{8}
es hidrógeno o C_{1-6}alquilo;
R^{9}
es oxo; o
R^{8} y R^{9} forman juntos el radical -CH=CH-N=;
R^{10}
es hidrógeno, C_{1-6}alquilo o arilC_{1-6}alquilo;
R^{11}
es hidrógeno o C_{1-6}alquilo;
Z
es S o NR^{10};
arilo es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, sustituido independientemente cada uno con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o diC_{1-6}alquilamino, C_{1-6}alquilo, haloC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, haloC_{1-6}alquiloxi, carboxilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono- o diC_{1-6}alquila-
minocarbonilo;
arilo^{1} es un monociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, sustituido independientemente cada uno con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o diC_{1-6}alquilamino, C_{1-6}alquilo, haloC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiltio, haloC_{1-6}alquiloxi, carboxilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo, Het o mono- o diC_{1-6}al-
quilaminocarbonilo;
Het es un heterociclo monocíclico seleccionado de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; estando sustituido opcionalmente cada heterociclo monocíclico y bicíclico con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de halo, hidroxi, C_{1-6}alquilo o C_{1-6}alquiloxi.
Una cuarta realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de los mismos como se mencionan anteriormente en esta memoria como realización interesante, en donde R^{1} es hidrógeno, ciano, halo, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, arilalquilo, di(aril)alquilo, arilo, o Het; en particular R^{1} es hidrógeno, halo, arilo, Het, alquilo o alquiloxi; de modo más particular R^{1} es halo. Muy preferiblemente, R^{1} es bromo. O bien R^{1} representa formilo, carboxilo, C_{1-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo, -C=N-OR^{11}, amino, mono- o di(alquil)amino, aminoalquilo, mono- o di(alquil)aminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, arilcarbonilo, R^{5a}R^{4a}N-alquilo, R^{53}R^{4a}N-, R^{5a}R^{4a}N-C(=O)-.
Una quinta realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de los mismos como se mencionan anteriormente en esta memoria como realización interesante, en donde p es igual a 1.
Una sexta realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de los mismos como se mencionan anteriormente en esta memoria como realización interesante, en donde R^{2} es hidrógeno, alquiloxi o alquiltio, en particular hidrógeno, C_{1-6}alquiloxi o C_{1-6}alquiltio. De modo más particular, R^{2} es C_{1-6}alquiloxi, preferiblemente metiloxi.
Una séptima realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de los mismos como se menciona anteriormente en esta memoria como realización interesante en donde R^{3} es C_{1-6}alquilo, C_{3-6}cicloalquilo, arilC_{1-6}alquilo, arilo, Het, Het-C_{1-6}alquilo; en particular arilo o arilC_{1-6}alquilo; de modo más particular fenilo opcionalmente sustituido; de modo aún más particular fenilo. O R^{3} es aril-O-C_{1-6}alquilo, arilC_{1-6}alquil-O-C_{1-6}alquilo, aril-arilo, Het-O-C_{1-6}alquilo, (sic),
HetC_{1-6}alquil-O-C_{1-6}alquilo o
11
o R^{3} es aril-O-C_{1-6}alquilo, arilC_{1-6}alquil-O-C_{1-6}alquilo, Het-O-C_{1-6}alquilo,
HetC_{1-6}alquil-O-C_{1-6}alquilo, o
12
Una octava realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de los mismos como se menciona anteriormente en esta memoria como realización interesante en donde q es igual a 1 ó 2. Más preferiblemente, q es igual a 1.
Una novena realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de los mismos como se menciona anteriormente en esta memoria como realización interesante en donde Z es S.
Una décima realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de los mismos como se mencionan anteriormente como realización interesante donde Z es NR^{10}.
Una undécima realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de los mismos como se mencionan anteriormente como realización interesante en donde R^{4} y R^{5} representan, cada uno independientemente, hidrógeno o C_{1-6}alquilo, en particular C_{1-6}alquilo, de modo más particular metilo o etilo. Preferiblemente, R^{4} y R^{5} son metilo.
Una duodécima realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de los mismos como se mencionan anteriormente en esta memoria como realización interesante en donde R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por piperidino, piperazino, morfolino, imidazolilo, triazolilo, estando cada uno de dichos anillos sustituido opcionalmente con C_{1-6}alquilo; de modo más particular piperidino o piperazino, sustituido cada uno de dichos anillos opcionalmente con C_{1-4} alquilo; de modo aún más particular piperidino o piperazino sustituido opcionalmente con C_{1-4} alquilo.
Una decimotercera realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de los mismos como se mencionan anteriormente en esta memoria como realización interesante en donde R^{6} es fenilo sustituido opcionalmente con halo, ciano o C_{1-6}alquiloxi; en particular fenilo sustituido opcionalmente con halo; de modo más particular fenilo.
\newpage
Una decimocuarta realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de los mismos como se mencionan anteriormente en esta memoria como realización interesante en donde R^{7} es hidrógeno.
Una decimoquinta realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de los mismos como se mencionan anteriormente en esta memoria como realización interesante en donde el compuesto es un compuesto de fórmula (Ia).
Una decimosexta realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de los mismos como se menciona anteriormente en esta memoria como realización interesante en donde el compuesto es un compuesto de fórmula (Ib) y en donde R^{8} es hidrógeno y R^{9} es oxo.
Una decimoséptima realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de los mismos como se mencionan anteriormente en esta memoria como realización interesante en donde el compuesto es un compuesto de fórmula (Ib), en particular en donde R^{8} es alquilo, más preferiblemente C_{1-6}alquilo, v.g. metilo.
Una decimoctava realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de los mismos como se mencionan anteriormente en esta memoria como realización interesante en donde R^{10} es C_{1-6}alquilo o bencilo.
Una decimonovena realización interesante es un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de los mismos como se mencionan anteriormente en esta memoria como realización interesante en donde arilo es naftilo o fenilo, más preferiblemente fenilo, sustituido cada uno opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, por ejemplo cloro; ciano; alquilo, por ejemplo metilo; o alquiloxi, por ejemplo metiloxi.
Una vigésima realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de los mismos como se mencionan anteriormente en esta memoria como realización interesante en donde R^{1} se encuentra en la posición 6 del anillo de quinolina.
En el contexto de esta solicitud, el anillo de quinolina de los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) se numera como sigue:
13
Una vigesimoprimera realización interesante es el uso de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de los mismos como se mencionan anteriormente en esta memoria como realización interesante para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana con una bacteria Gram-positiva y/o Gram-negativa, preferiblemente una infección bacteriana con una bacteria Gram-positiva.
Una vigesimosegunda realización interesante es el uso de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo de los mismos como se mencionan anteriormente en esta memoria como realización interesante para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana en donde el compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) tiene un valor CI_{90} < 15 \mul/ml contra al menos una bacteria, en particular una bacteria Gram-positiva; preferiblemente un valor CI_{90}< 10 \mul/ml; más preferiblemente un valor CI_{90}< 5 \mul/ml; determinándose el valor CI_{90} como se describe más adelante en esta memoria.
Una vigesimotercera realización interesante se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o cualquier subgrupo de los mismos como se mencionan anteriormente en esta memoria como realización interesante, en donde se aplican una o más, preferiblemente la totalidad, de las definiciones siguientes:
R^{1} es halo, preferiblemente bromo;
R^{2} es C_{1-6}alquiloxi, preferiblemente metiloxi;
R^{3} es arilo, en particular fenilo;
R^{4} y R^{5} son C_{1-6}alquilo; en particular metilo o etilo; o R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por piperidino o piperazino, estando cada uno de dichos anillos sustituido opcionalmente con C_{1-6}alquilo; de modo más particular piperidino o piperazino sustituido con C_{1-4} alquilo;
R^{6} es arilo, en particular fenilo;
R^{7} es hidrógeno;
q es 1 ó 2;
p es 1;
R^{10} es C_{1-6}alquilo o bencilo.
Preferiblemente, en los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib) o cualquier subgrupo de los mismos como se mencionan anteriormente en esta memoria como realización interesante, el término "alquilo" representa C_{1-6}alquilo, más preferiblemente C_{1-4} alquilo, y el término "haloalquilo" representa polihaloC_{1-6}alquilo.
Preferiblemente, el compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) es una mezcla particular de enantiómeros (indicada en lo sucesivo como un diastereoisómero A o B particular) y por tanto está sustancialmente exento del otro u otros diastereoisómeros. En el caso en que el compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) tiene dos centros quirales, esto significa que el compuesto es una mezcla, en particular una mezcla racémica, y de los enantiómeros (R,S) y (S,R) o una mezcla, en particular una mezcla racémica, de los enantiómeros (R,R) y (S,S). En lo sucesivo, las mezclas, en particular las mezclas racémicas, de dos enantiómeros se indican como diastereoisómero A o D. El que la mezcla racémica se indique como A o B depende de si la misma se aísla en primer lugar en el protocolo de síntesis (a saber, A) o en segundo lugar (a saber, B). Más preferiblemente, el compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) es un enantiómero particular (sustancialmente exento de los otros enantiómeros). En el caso en que el compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) tiene dos centros quirales, esto significa que el compuesto es el enantiómero (R,S), (S,R), (R,R) o (S,S). En lo sucesivo, dichos enantiómeros particulares se indican como A1, A2, B1 o B2. El que el enantiómero se indique como A1, A2, B1 o B2 depende de si el mismo se aísla en primer lugar o en segundo lugar (1 ó 2) en el protocolo de síntesis y de si el mismo se separa del diastereoisómero A (A1, A2) o B (B1, B2).
Farmacología
Sorprendentemente, se ha demostrado que los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para el tratamiento de una infección bacteriana con inclusión de una infección micobacteriana, particularmente aquellas enfermedades causadas por micobacterias patógenas tales como Mycobacterium tuberculosis (con inclusión de la forma latente y fármaco-resistente de la misma), M. bovis, M. avium, M. leprae y M. marinum. La presente invención se refiere así pues también a compuestos de la fórmula (Ia) o (Ib) como se define anteriormente en esta memoria, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o las formas de N-óxido de los mismos o los solvatos de los mismos, para uso como medicamento, en particular para uso como medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana con inclusión de una infección micobacteriana.
Adicionalmente, la presente invención se refiere también al uso de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), las formas de sal farmacéuticamente aceptables del mismo o las formas de N-óxido del mismo o los solvatos del mismo, así como cualquiera de las composiciones farmacéuticas del mismo como se describen más adelante en esta memoria para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana con inclusión de una infección micobacteriana.
De acuerdo con ello, en otro aspecto, la invención describe un método de tratamiento de un paciente que sufre, o corre el riesgo de sufrir, una infección bacteriana, con inclusión de una infección micobacteriana, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o composición farmacéutica de acuerdo con la invención.
Además de su actividad contra micobacterias, los compuestos de acuerdo con la invención son activos también contra otras bacterias. En general, los patógenos bacterianos pueden clasificarse como patógenos Gram-positivos o Gram-negativos. Los compuestos antibióticos con actividad contra los patógenos tanto Gram-positivos como Gram-negativos se consideran generalmente como poseedores de un amplio espectro de actividad. Los compuestos de la presente invención se consideran como activos contra patógenos bacterianos Gram-positivos y/o Gram-negativos, en particular contra patógenos bacterianos Gram-positivos. En particular, los presentes compuestos son activos contra al menos una bacteria Gram-positiva, preferiblemente contra varias bacterias Gram-positivas, más preferiblemente contra una o más bacterias Gram-positivas y/o una o más bacterias Gram-negativas.
Los presentes compuestos tienen actividad bactericida o bacteriostática.
Ejemplos de bacterias Gram-positivas y Gram-negativas aerobias y anaerobias, incluyen Estafilococos, por ejemplo S. aureus; Enterococos, por ejemplo E. faecalis; Estreptococos, por ejemplo S. pneumoniae, S. mutans, S. pyogenes; Bacilos, por ejemplo Bacillus subtilis; Listeria, por ejemplo Listeria monocytogenes, Haemophylus, por ejemplo H. influenza; Moraxella, por ejemplo M. catarrhalis; Pseudomonas, por ejemplo, Pseudomonas aeruginosa; y Escherichia, por ejemplo E. coli. Los patógenos Gram-positivos, por ejemplo Estafilococos, Enterococos y Estreptococos son particularmente importantes debido al desarrollo de cepas resistentes que son a la vez difíciles de tratar y difíciles de erradicar de, por ejemplo, un ambiente hospitalario una vez establecidos. Ejemplos de tales cepas son Staphylococcus aureus meticilina-resistentes (MRSA), estafilococos meticilina-resistentes coagulasa-negativos (MRCNS), Streptococcus pneumoniae penicilina-resistentes y Enterococcus faecium multirresistentes.
Los compuestos de la presente invención exhiben también actividad contra cepas bacterianas resistentes.
Los compuestos de la presente invención son especialmente activos contra Streptococcus pneumoniae y Staphylococcus aureus, con inclusión de Staphylococcus aureus resistente, tal como por ejemplo Staphylococcus aureus meticilina-resistente (MRSA).
Por consiguiente, la presente invención se refiere también al uso de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), las sales farmacéuticamente aceptables del mismo o las formas de N-óxidos del mismo o los solvatos del mismo, así como cualquiera de las composiciones farmacéuticas del mismo como se describen más adelante en esta memoria para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana con inclusión de una infección causada por Estafilococos y/o Estreptococos.
De acuerdo con ello, en otro aspecto, la invención describe un método de tratamiento de un paciente que sufre, o se encuentra en riesgo de sufrir, una infección bacteriana, con inclusión de una infección causada por Estafilococos y/o Estreptococos, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o composición farmacéutica de acuerdo con la invención.
Sin desear ligarse a teoría alguna, se cree que la actividad de los presentes compuestos reside en la inhibición de la ATP-sintasa F1F0, en particular la inhibición del complejo F0 de la ATP-sintasa F1F0, de modo más particular la inhibición de la subunidad c del complejo F0 de la ATP-sintasa F1F0, lo que conduce a la destrucción de las bacterias por empobrecimiento de los niveles celulares de ATP de la bacteria. Por esta razón, en particular, los compuestos de la presente invención son activos sobre aquellas bacterias cuya viabilidad depende del funcionamiento apropiado de la ATP-sintasa F1F0.
Infecciones bacterias que pueden ser tratadas por los presentes compuestos incluyen, por ejemplo, infecciones del sistema nervioso central, infecciones del oído externo, infecciones del oído medio, tales como otitis media aguda, infecciones de los senos craneales, infecciones oftálmicas, infecciones de la cavidad oral, tales como infecciones de los dientes, las encías y la mucosa, infecciones del tracto respiratorio superior, infecciones del tracto respiratorio inferior, infecciones genitourinarias, infecciones gastrointestinales, infecciones ginecológicas, septicemia, infecciones de huesos y articulaciones, infecciones de la piel y las estructuras de la piel, endocarditis bacteriana, quemaduras, profilaxis anti-bacteriana de la cirugía, y profilaxis antibacteriana en pacientes inmunodeficientes, tales como pacientes sometidos a quimioterapia contra el cáncer, o pacientes de trasplantes de órganos.
Siempre que se utiliza anteriormente en esta memoria o en lo sucesivo, que los compuestos pueden tratar una infección bacteriana se entenderá que los compuestos pueden tratar una infección con una o más cepas bacterianas.
La invención se refiere también a una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para propósitos de administración. Como composiciones apropiadas pueden citarse todas aquellas composiciones empleadas usualmente para administrar fármacos sistémicamente. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como el ingrediente activo, se combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran deseablemente en forma de dosis unitaria adecuada, en particular, para administración oral o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y análogos en el caso de preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglomerantes, agentes desintegradores y análogos en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan la forma de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para favorecer la solubilidad. Por ejemplo, pueden prepararse soluciones inyectables, en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. Pueden prepararse también suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y análogos. Se incluyen también preparaciones en forma
sólida que tienen por objeto convertirse, poco tiempo antes de su utilización, en preparaciones de forma líquida.
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Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente de 0,05 a 99% en peso, más preferiblemente de 0,1 a 70% en peso, aún más preferiblemente de 0,1 a 50% en peso del o de los ingredientes activos, y de 1 a 99,95% en peso, más preferiblemente de 30 a 99,9% en peso, aún más preferiblemente de 50 a 99,9% en peso, de un vehículo farmacéuticamente aceptable, estando basados todos los porcentajes en el peso total de la composición.
La composición farmacéutica puede contener adicionalmente diversos otros ingredientes conocidos en la técnica, por ejemplo, un lubricante, agente estabilizador, agente tampón, agente emulsionante, agente regulador de la viscosidad, agente tensioactivo, conservante, saborizante o colorante.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas arriba mencionadas en forma de dosis unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma de dosis unitaria como se utiliza en esta memoria se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplo de tales formas de dosis unitaria son tabletas (con inclusión de tabletas ranuradas o recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, pastillas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y análogas, y múltiplos segregados de las mismas.
La dosis diaria del compuesto de acuerdo con la invención variará por supuesto con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y la enfermedad micobacteriana indicada. Sin embargo, en general, se obtendrán resultados satisfactorios cuando el compuesto de acuerdo con la invención se administra a una dosis diaria que no excede de 1 gramo, v.g., comprendida en el intervalo de 10 a 50 mg/kg de peso corporal.
Debido al hecho de que los compuestos de fórmula (Ia) o fórmula (Ib) son activos contra las infecciones bacterianas, los presentes compuestos pueden combinarse con otros agentes antibacterianos a fin de combatir eficazmente las infecciones bacterianas.
Por consiguiente, la presente invención se refiere también a una combinación de (a) un compuesto de acuerdo con la invención, y (b) uno o más agentes antibacterianos distintos.
La presente invención se refiere también a una combinación de (a) un compuesto de acuerdo con la invención, y (b) uno o más agentes antibacterianos distintos, para uso como medicamento.
La presente invención se refiere también al uso de una combinación o composición farmacéutica como se define inmediatamente arriba para el tratamiento de una infección bacteriana.
Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de (a) un compuesto de acuerdo con la invención, y (b) uno o más agentes antibacterianos distintos, está comprendida también en la presente invención.
La relación en peso de (a) el compuesto de acuerdo con la invención y (b) el otro u otros agentes antibacterianos cuando se administra como combinación puede ser determinada por la persona experta en la técnica. Dicha relación y la dosis y frecuencia de administración exactas dependen del compuesto particular de acuerdo con la invención y del otro u otros agentes antibacterianos utilizados, la afección particular de que se trate, la gravedad de la condición que se esté tratando, la edad, el peso, el sexo, la dieta, el tiempo de administración y el estado físico general del paciente particular, el modo de administración así como otra medicación que pueda estar tomando el paciente, como es bien conocido por los expertos en la técnica. Adicionalmente, es evidente que la cantidad diaria eficaz puede reducirse o incrementarse dependiendo de la respuesta del individuo tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico prescriptor de los compuestos de la presente invención. Una relación en peso particular para el presente compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) y otro agente antibacteriano puede estar comprendida entre 1/10 y 10/1, de modo más particular entre 1/5 y 5/1, y de modo aún más particular entre 1/3 y 3/1.
Los compuestos de acuerdo con la invención y los uno o más otros agentes antibacterianos pueden combinarse en una sola preparación o pueden formularse en preparaciones separadas de tal modo que los mismos puedan administrarse simultánea, separada o secuencialmente. Así pues, la presente invención se refiere también a un producto que contiene (a) un compuesto de acuerdo con la invención, y (b) uno o más agentes antibacterianos distintos, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una infección bacteriana.
Los otros agentes antibacterianos que pueden combinarse con los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) son por ejemplo agentes antibacterianos conocidos en la técnica. Los otros agentes antibacterianos comprenden antibióticos del grupo de las \beta-lactamas tales como penicilinas naturales, penicilinas semisintéticas, cefalosporinas naturales, cefalosporinas semisintéticas, cefamicinas, 1-oxacefems, ácidos clavulánicos, penems, carbapenems, nocardicinas, monobactamas; tetraciclinas, anhidrotetraciclinas, antraciclinas; aminoglucósidos, nucleósidos tales como N-nucleósidos, C-nucleósidos, nucleósidos carbocíclicos, blasticidina S; macrólidos tales como macrólidos cíclicos de 12 miembros, macrólidos cíclicos de 14 miembros, macrólidos cíclicos de 16 miembros; ansamicinas; péptidos tales como bleomicinas, gramicidinas, polimixinas, bacitracinas, antibióticos peptídicos de anillo grande que contienen eslabones lactona, actinomicinas, anfomicina, capreomicina, distamicina, enduracidinas, mikamicina, neocarcinostatina, estendomicina, viomicina, virginiamicina; cicloheximida; cicloserina; variotina, sarcomicina A; novobiocina; griseofulvina, cloranfenicol; mitomicinas, fumagilina; monensinas, pirrolnitrina; fosfomicina; ácido fusídico, D-(p-hidroxifenil)glicina; D-fenilglicina; y enediínas.
Antibióticos específicos que pueden combinarse con los presentes compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) son por ejemplo bencilpenicilina (potásica, procaína, benzatina), fenoximetilpenicilina (potásica), feneticilin-potasio, propicilina, carbenicilina (disódica, fenil-sódica, indanil-sódica), sulbenicilina, tiocarcilina disódica, meticilina sódica, oxacilina sódica, cloxacilina sódica, dicloxacilina, flucloxacilina, ampicilina, mezlocilina, piperacilina sódica, amoxicilina, ciclacilina, hectacilina, sulbactam-sodio, talampicilina hidrocloruro, bacampicilina hidrocloruro, pivmecilinam, cefalexina, cefaclor, cefaloglicina, cefadroxil, cefradina, cefroxadina, cefapirina sódica, cefalotina sódica, cefacetril sódico, cefsulodina sódica, cefaloridina, cefatricina, cefoperazona sódica, cefamandol, vefotiam hidrocloruro, cefazolina sódica, ceftizoxima sódica, cefotaximo sódico, cefmenoxima hidrocloruro, cefuroxima, ceftriaxona sódica, ceftazidima, cefoxitina, cefmetazol, cefotetán, latamoxef, ácido clavulánico, imipenem, aztreonam, tetraciclina, clorotetraciclina hidrocloruro, desmetilclorotetraciclina, oxitetraciclina, metaciclina, doxiciclina, rolitetraciclina, minociclina, daunorrubicina hidrocloruro, doxorrubicina, aclarrubicina, kanamicina sulfato, bekanamicina, tobramicina, gentamicina sulfato, dibckacina, amikacina, micronomicina, ribostamicina, neomicina sulfato, paromomicina sulfato, estreptomicina sulfato, dihidroestreptomicina, destomicina A, higromicina B, apramicina, sisomicina, netilmicina sulfato, espectinomicina hidrocloruro, astromicina sulfato, validamicina, kasugamicina, polioxina, blasticidina S, eritromicina, eritromicina estolato, oleandomicina fosfato, triacetiloleandomicina, kitasamicina, josamicina, espiramicina, tilosina, ivermectina, midecamicina, bleomicina sulfato, peplomicina sulfato, gramicidina S, polimixina B, bacitracina, colistina sulfato, colistinametanosulfonato sódico, enramicina, mikamicina, virginiamicina, capreomicina sulfato, viomicina, enviomicina, vancomicina, actinomicina D, neocarcinostatina, bestatina, pepstatina, monensina, lasalocid, salinomicina, anfotericina B, nistatina, natamicina, tricomicina, mitramicina, lincomicina, clindamicina, clindamicina-palmitato hidrocloruro, favofosfolipol, cicloserina, pecilocina, griseofulvina, cloranfenicol, cloranfenicol palmitato, mitomicina C, pirrolnitrina, fosfomicina, ácido fusídico, bicozamicina, tiamulina, sicanina.
Otros agentes micobacterianos que pueden combinarse con los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) son por ejemplo rifampicina (= rifampina); isoniazida; pirazinamida, amikacina; etionamida, etambutol; estreptomicina; ácido para-aminosalicíclico; cicloserina; capreomicina; kanamicina; tioacetazona; PA-824; quinolonas/fluoroquinolonas tales como por ejemplo moxifloxacino, gatifloxacino, ofloxacino, ciprofloxacino, esparfloxacino; macrólidos tales como por ejemplo claritromicina, clofazimina, amoxicilina con ácido clavulánico; rifamicinas; rifabutina; rifapentina; y los compuestos descritos en WO 2004/011436.
Preparación general
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden prepararse generalmente por una sucesión de pasos, cada uno de los cuales es conocido por las personas expertas.
En particular, los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (IIa) o (IIb) con un compuesto intermedio de fórmula (III) de acuerdo con el esquema de reacción siguiente (1):
Esquema 1
14
utilizando nBuLi en una mezcla de una base adecuada, tal como por ejemplo diisopropil-amina, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano, en donde todas las variables se definen como en la fórmula (Ia) o (Ib). La agitación puede aumentar la velocidad de la reacción. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura comprendida entre -20 y -70ºC.
Se considera dentro del conocimiento de la persona experta explorar las temperaturas apropiadas, diluciones, y tiempos de reacción a fin de optimizar las reacciones anteriores con objeto de obtener un compuesto deseado.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) pueden prepararse ulteriormente por conversión de los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) unos en otros de acuerdo con reacciones de transformación de grupos conocidas en la técnica.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) pueden convertirse en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de oxidación en N puede llevarse a cabo generalmente por reacción del material de partida de fórmula (Ia) o (Ib) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, y peróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, v.g. peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico halo-sustituido, v.g. ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, v.g. ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, v.g. hidroperóxido de terc-butilo. Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, v.g. etanol y análogos, hidrocarburos, v.g. tolueno, cetonas, v.g. 2-butanona, hidrocarburos halogenados, v.g. diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en donde R^{1} representa halo, v.g. bromo, pueden convertirse en un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en donde R^{1} representa Het, por reacción con Het-B(OH)_{2} en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo Pd(OAc)_{2} o Pd(PPh_{3})_{4}, en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo K_{3}PO4 o Na_{2}CO_{3}, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tolueno o 1,2-dimetoxietano (DME).
Análogamente, los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en la cual R^{1} es halo, por ejemplo bromo, pueden convertirse en un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en la cual R^{1} es alquilo, por ejemplo metilo, por tratamiento con un agente de alquilación apropiado tal como CH_{3}B(OH)_{2} o (CH_{3})_{4}Sn en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo Pd(PPh_{3})_{4} en un disolvente adecuado tal como por ejemplo tolueno o 1,2-dimetoxietano (DME).
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en donde R^{1} es halo, en particular bromo, pueden convertirse en un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en donde R^{1} es hidrógeno, por reacción con HCOONH_{4} en presencia de un catalizador adecuado tal como por ejemplo paladio sobre carbón vegetal, y en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, v.g. metanol. Las mismas condiciones de reacción pueden utilizarse para convertir un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en donde R^{4} es bencilo en un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en donde R^{4} es hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en donde R^{1} es halo, en particular bromo, pueden convertirse también en un compuesto en donde R^{1} es formilo por reacción con N,N-dimetilformamida en presencia de nBuLi y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano. Estos compuestos pueden convertirse ulteriormente en un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en donde R^{1} es -CH_{2}-OH por reacción con un agente reductor adecuado, tal como por ejemplo NaBH_{4} y en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, v.g. metanol, y tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en donde R^{1} representa C_{2-6}alquenilo, se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en donde R^{1} es halo, v.g. bromo y análogos, con tributil(C_{2-6}alquenil)estaño, tal como por ejemplo tributil(vinil)estaño, en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo Pd(PPh_{3})_{4}, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente a temperatura elevada.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en donde R^{1} representa R^{5a}R^{4a}N-, se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en donde R^{1} es halo, v.g. bromo y análogos, por reacción con R^{5a}R^{4a}NH en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo tris(dibencilidenoacetona)paladio, un ligando adecuado, tal como por ejemplo 2-(di-t-butil-fosfino)bifenilo, una base adecuada, tal como por ejemplo terc-butóxido de sodio, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tolueno.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en donde R^{1} representa -C=N-OR^{11}, se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en donde R^{1} es formilo, por reacción con hidrocloruro de hidroxilamina o hidrocloruro de C_{1-6}alcoxilamina en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo piridina.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en donde R^{1} representa -CH_{2}-NH_{2}, se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en donde R^{1} es formilo, por reducción en presencia de H_{2}, un catalizador adecuado, tal como por ejemplo paladio sobre carbón vegetal, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo NH_{3}/alcohol, v.g. NH_{3}/metanol. Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en donde R^{1} representa -CH_{2}-NH_{2}, se pueden convertir en un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en donde R^{1} representa -CH_{2}-N(C_{1-6}alquilo)_{2} por reacción con un reactivo adecuado aldehídico o cetónico, tal como por ejemplo paraformaldehído o formaldehído, en presencia de cianoborohidruro de sodio, ácido acético y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en donde R^{1} representa R^{5a}R^{4a}N-CH_{2}-, se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en donde R^{1} es formilo, con un reactivo adecuado de fórmula R^{5a}R^{4a}N-H en presencia de un agente reductor adecuado, tal como por ejemplo BH_{3}CN, un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo y tetrahidrofurano, y un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido acético.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en donde R^{1} representa amino, se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en donde R^{1} es carboxilo con una azida adecuada, tal como por ejemplo difenilfosforilazida (DPPA), y una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina, en un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tolueno. El producto obtenido sufre una reacción de Curtius, y por adición de trimetilsililetanol se forma un compuesto intermedio carbamato. En un paso subsiguiente, este compuesto intermedio se hace reaccionar con bromuro de tetrabutilamonio (TBAB) en un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano para obtener el aminoderivado.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en donde R^{1} representa aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo o R^{5a}R^{4a}N-C(=O)-, se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en donde R^{1} es carboxilo, con una amina adecuada, un reactivo de acoplamiento adecuado tal como por ejemplo hidroxibenzotriazol, un reactivo de activación adecuado tal como por ejemplo 1,1'-carbonildiimidazol o N,N'-diciclohexilcarbodiimida o 1-(terc-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano y cloruro de metileno.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en donde R^{1} representa arilcarbonilo, se pueden preparar por reacción en un primer paso (a) de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en donde R^{1} es halo, v.g. bromo y análogos, con un arilaldehído adecuado en presencia de nBuLi y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente a baja temperatura tal como por ejemplo -70ºC. En un paso siguiente (b), el producto obtenido en el paso (a) se oxida con un oxidante adecuado, tal como por ejemplo óxido de manganeso, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo cloruro de metileno.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en donde R^{4} y R^{5} representan un resto cíclico sustituido con alquilcarbonilo, se pueden preparar a partir del compuesto correspondiente en donde el resto cíclico está insustituido por reacción con un cloruro de acilo apropiado, v.g. cloruro de acetilo, en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina, y un disolvente adecuado tal como por ejemplo cloruro de metileno.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en donde R^{4} y R^{5} representan un resto cíclico insustituido, se pueden preparar a partir del compuesto correspondiente en donde el resto cíclico está sustituido con arilalquilo, por reacción con formiato de amonio en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo paladio sobre carbón vegetal, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, v.g. metanol.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en donde R^{6} representan fenilo sustituido con halo, se pueden convertir en un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en donde R^{6} representa fenilo sustituido con Het, por reacción con Het-B(OH)_{2} en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo Pd(PPh_{3})_{4}, en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo Na_{2}CO_{3}, y un disolvente adecuado tal como por ejemplo tolueno o 1,2-dimetoxietano (DME) y un alcohol, por ejemplo metanol.
Un compuesto de fórmula (Ia) en donde R^{2} representa metoxi, se puede convertir en el compuesto correspondiente de fórmula (Ib) en donde R^{8} es hidrógeno y R^{9} es oxo, por hidrólisis en presencia de un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido clorhídrico, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo dioxano.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) donde R^{4} y R^{5} se consideran junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar 1,1-dióxido-tiomorfolinilo, se pueden preparar a partir del derivado de tiomorfolina correspondiente por reacción con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, v.g. un peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico halosustituido, v.g. ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, v.g. ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, v.g. hidroperóxido de terc-butilo. Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, v.g. etanol y análogos, hidrocarburos, v.g. tolueno, cetonas, v.g. 2-butanona, hidrocarburos halogenados, v.g. diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) se pueden convertir también en una amina cuaternaria por reacción con un agente de cuaternización adecuado, tal como, por ejemplo, un haluro de C_{1-6}alquilo, haluro de arilC_{1-6}alquilo, haluro de C_{1-6}alquilcarbonilo, haluro de arilcarbonilo, haluro de Het^{1}C_{1-6}alquilo, o haluro de Het^{1}carbonilo opcionalmente sustituido, v.g. yoduro de metilo o yoduro de bencilo, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetona, en donde Het^{1} representa furanilo o tienilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado de benzofuranilo o benzotienilo; cada heterociclo monocíclico y bicíclico puede estar sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionado cada sustituyente independientemente del grupo de halo, C_{1-6}alquilo y arilo. Dichas aminas cuaternarias se representan por la fórmula siguiente en donde R^{12} representa C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilcarbonilo, arilC_{1-6}alquilo, arilcarbonilo, Het^{1}C_{1-6}alquilo o Het^{1}carbonilo y en donde A^{-} representa un ion de carga opuesta farmacéuticamente aceptable, tal como por ejemplo yoduro:
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Es evidente que en lo que antecede y en las reacciones siguientes, los productos de reacción pueden aislarse del medio de reacción y, en caso necesario, purificarse ulteriormente de acuerdo con metodologías conocidas generalmente en la técnica, tales como extracción, cristalización y cromatografía. Es evidente además que los productos de reacción que existen en más de una forma enantiomérica, pueden aislarse de su mezcla por técnicas conocidas, en particular cromatografía preparativa, tal como HPLC preparativa, cromatografía quiral. Los diastereoisómeros individuales o enantiómeros individuales pueden obtenerse también por Cromatografía con Fluidos Supercríticos (SCF).
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Los compuestos intermedios de fórmula (IIa) se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción siguiente (2):
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Esquema 2
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en donde todas las variables se definen como en la fórmula (Ia). El esquema de reacción (2) comprende un paso (a) en el cual una anilina adecuadamente sustituida se hace reaccionar con un cloruro de acilo apropiado tal como por ejemplo cloruro de 3-fenilpropionilo, cloruro de 3-fluorobencenopropionilo o cloruro de p-clorobencenopropionilo, en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina, y un disolvente inerte en la reacción adecuado, tal como cloruro de metileno o dicloruro de etileno. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. En un paso inmediatamente siguiente (b), el aducto obtenido en el paso (a) se hace reaccionar con cloruro de fosforilo (POCl_{3}) en presencia de N,N-dimetilformamida (formilación de Vilsmeier-Haack seguida por ciclación). La reacción puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. En un paso siguiente (c-1) se introduce un grupo R^{2} específico, en donde R^{2} es por ejemplo un radical C_{1-6}alquiloxi, por reacción del compuesto intermedio obtenido en el paso (b) con O-C_{1-6}alquilo en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo HO-C_{1-6}alquilo. El compuesto intermedio obtenido en el paso (b) puede convertirse también en un compuesto intermedio en el que R^{2} es por ejemplo un radical C_{1-6}alquiltio por reacción con S=C(NH_{2})_{2} en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, v.g. etanol, o una mezcla alcohol/agua, opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo KOH (véase el paso (c-2)) seguido por reacción con C_{1-6}alquil-I en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo K_{2}CO_{3} y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo 2-propanona (véase el paso (d)). El compuesto intermedio obtenido en el paso (d) puede convertirse también en un compuesto intermedio en donde R^{2} es -N(R^{2a})(alquilo) en donde R^{2a} es hidrógeno o alquilo, por reacción con una sal adecuada de NH(R^{2a})(alquilo) en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo carbonato de potasio, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo (paso (c-3)). El compuesto intermedio obtenido en el paso (b) puede convertirse también en un compuesto intermedio en donde R^{2} es C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquiloxi sustituido opcionalmente con C_{1-6}alquiloxi, representándose dicho R^{2} por R^{2b}, por reacción con C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilOH sustituido opcionalmente con C_{1-6}alquiloxi, en presencia de NaH y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano (paso (c-4)).
Los compuestos intermedios de fórmula (IIa) en donde R^{2} y R^{7} representan hidrógeno, compuestos intermedios que se representan por la fórmula (IIa-5), se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción siguiente (3), en donde en un primer paso (a) una indol-2,3-dioxa sustituida se hace reaccionar con un 3-fenilpropionaldehído opcionalmente sustituido en presencia de una base adecuada tal como hidróxido de sodio (reacción de Pfitzinger), después de lo cual el compuesto ácido carboxílico se descarboxila en un paso sucesivo (b) a temperatura elevada en presencia de un disolvente adecuado inerte en la reacción tal como difeniléter.
Esquema 3
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Los compuestos intermedios de fórmula (IIa) en donde R^{6} representa Het, compuestos intermedios que se representan por la fórmula (IIa-6), se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción siguiente 3a:
Esquema 3a
18
El esquema de reacción (3a) comprende un paso (a) en el cual un resto quinolina apropiado se hace reaccionar con Het-C(=O)-H utilizando nBuLi en una mezcla de una base adecuada, tal como por ejemplo 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano. La agitación puede aumentar la velocidad de la reacción. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura comprendida entre -20 y -70ºC. En un paso inmediatamente siguiente (b), el producto obtenido en el paso (a) se convierte en un compuesto intermedio de fórmula (IIa-6) por reacción con un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido trifluoroacético, y triisopropilsilano, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo cloruro de metileno.
Los compuestos intermedios de fórmula (IIb), en particular (IIb-1) o (IIb-2), se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción (4) siguiente:
Esquema 4
19
El esquema de reacción (4) comprende un paso (a) en el cual el resto quinolina se convierte en un resto quinolinona por reacción con un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido clorhídrico. En un paso (b) siguiente, se introduce un sustituyente R^{8} por reacción del compuesto intermedio obtenido en el paso (a) con un agente de alquilación adecuado, tal como por ejemplo yoduro de alquilo, v.g. yoduro de metilo, en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo NaOH o cloruro de benciltrietilamonio, un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.
Los compuestos intermedios de fórmula (IIb) en donde R^{8} y R^{9} se consideran juntos para formar el radical
-CH=CH-N=, compuestos intermedios que se representan por la fórmula (IIB-3), se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción (5) siguiente:
Esquema 5
20
El esquema de reacción (5) comprende un paso (a) en el cual el compuesto intermedio se hace reaccionar con
NH_{2}-CH_{2}-CH(OCH_{3})_{2}. En un paso (b) siguiente, se forma el resto imidazolilo condensado por reacción con ácido acético en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo xileno.
Los compuestos intermedios de fórmula (III) son compuestos que, o bien están disponibles comercialmente, o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos de reacción convencionales conocidos generalmente en la técnica. Por ejemplo, los compuestos intermedios de fórmula (III) se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción (6) siguiente:
Esquema 6
21
El esquema de reacción (6) comprende el paso en el cual R^{3}-C(=O)-CH_{2}-W^{1}, en donde W^{1} representa un grupo lábil adecuado, tal como por ejemplo halo, v.g. cloro y análogos, tal como por ejemplo cloroacetofenona, se hace reaccionar con un compuesto intermedio apropiado de fórmula (IV) o una sal del mismo, tal como por ejemplo hidrocloruro de 2-dimetilaminoetanotiol, hidrocloruro de 2-dietilaminoetanodiol, N,N,N'-trimetiletilenodiamina o N'-bencil-N,N-dimetiletilenodiamina, en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo N,N-dietilisopropilamina, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano y cloruro de metileno.
Los compuestos intermedios de fórmula (III) se pueden preparar también de acuerdo con el esquema de reacción (7) siguiente:
Esquema 7
22
El esquema de reacción (7) comprende un paso (a) en el cual se hace reaccionar R^{3}-C(=O)-CH_{2}-W^{1}, con un compuesto intermedio apropiado en donde W^{2} representa un grupo lábil adecuado, tal como por ejemplo halo, v.g. cloro y análogos, tal como por ejemplo 3-cloro-1-propanotiol, en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo N,N-dietiletanamina, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo cloruro de metileno y tetrahidrofurano. En un paso (b) siguiente, se introduce un grupo amino (-NR_{4}R_{5}) por reacción del compuesto intermedio obtenido en el paso (a) con una amina primaria o secundaria HNR_{4}R_{5}, tal como por ejemplo piperidina, N,N-dietilamina, 1-metilpiperazina, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo, y una base adecuada, tal como por ejemplo K_{2}CO_{3}.
Los compuestos intermedios de fórmula (III) en donde R^{3} representa un fenilo halosustituido, se pueden convertir en un compuesto intermedio de fórmula (III) en donde R^{3} representa fenilo sustituido con arilo, por reacción con ácido arilborónico en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo fosfato de potasio, un catalizador adecuado, tal como por ejemplo acetato de paladio, y un ligando adecuado, tal como por ejemplo 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo, en un disolvente apropiado, tal como por ejemplo tolueno.
Los compuestos intermedios de fórmula (III) en donde R^{3} representa un fenilo halosustituido, se pueden convertir también en un compuesto intermedio de fórmula (III) en donde R^{3} representa fenilo sustituido con C_{2-6}alquenilo sustituido opcionalmente con fenilo, por reacción con un C_{2-6}alqueno apropiado, tal como por ejemplo estireno, en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina, un catalizador adecuado, tal como por ejemplo acetato de paladio, y un ligando adecuado, tal como por ejemplo tri-o-tolilfosfina, en un disolvente apropiado, tal como por ejemplo DMF.
En el caso de los esquemas de reacción anteriores, en que la amina HNR^{4}R^{5} adecuada representa 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo sustituido, dicha amina se puede preparar de acuerdo con el esquema de reacción (8) siguiente:
Esquema 8
23
El esquema de reacción (8) comprende el paso de hacer reaccionar un 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo adecuadamente protegido en donde P representa por ejemplo terc-butiloxicarbonilo, con un reactivo apropiado de fórmula W-R' en donde W representa un grupo lábil adecuado, tal como por ejemplo halo, v.g. bromo y análogos, y en donde R' representa el sustituyente a introducir, en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo K_{2}CO_{3}, NaHCO_{3} o trietilamina, un agente de transferencia de fase adecuado; tal como por ejemplo cloruro de tetra-n-butilamonio, un disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo, y opcionalmente KI para aumentar la velocidad de la reacción. En un paso (b) siguiente, el grupo protector se elimina por reacción con un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido trifluoroacético en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo cloruro de metileno.
Los compuestos intermedios de fórmula (IV) son compuestos que, o bien están disponibles comercialmente, o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos de reacción convencionales conocidos generalmente en la técnica.
Los ejemplos que siguen ilustran la presente invención sin que la misma esté limitada a ellos.
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Parte experimental
De algunos compuestos o compuestos intermedios, la configuración estereoquímica absoluta de los átomos de carbono estereogénicos contenidos en ellos o la configuración en el enlace doble no se determinó experimentalmente. En tales casos, la forma estereoquímicamente isómera que se aisló en primer lugar se designa como "A" y la segunda como "B", sin referencia adicional a la configuración estereoquímica real. Sin embargo, dichas formas isómeras "A" y "B" pueden ser caracterizadas inequívocamente por una persona experta en la técnica, utilizando métodos conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, NMR. Se considera que está dentro del conocimiento de las personas expertas el reconocimiento del método más apropiado para determinar la configuración estereoquímica real.
En el caso en que "A" y "B" son mezclas de formas estereoquímicamente isómeras, en particular mezclas de enantiómeros, las mismas pueden separarse ulteriormente, designándose entonces las primeras fracciones respectivas aisladas como "A1" o respectivamente "B1" y las segundas como "A2" o respectivamente "B2", sin referencia ulterior a la configuración específica real. Sin embargo, dichas formas "A1", "A2" y "B1", "B2" isómeras, en particular dichas formas enantiómeras "A1", "A2" y "B1", "B2", pueden ser identificadas inequívocamente por una persona experta en la técnica, utilizando métodos conocidos en la técnica tales como, por ejemplo difracción de rayos X.
En algunos casos, cuando un compuesto final o un compuesto intermedio, indicado como un diastereoisómero o enantiómero particular, se convierte en otro compuesto/intermedio final, el último puede heredar la indicación para el diastereoisómero (A o B) o el enantiómero (A1, A2, B1, B2) del primero.
En lo sucesivo, "THF" significa tetrahidrofurano.
A. Preparación de los compuestos intermedios Ejemplo A1 a. Preparación del compuesto intermedio 1
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Una solución de 2-cloro-1-feniletanona (2-cloroacetofenona) (3 g, 0,019 mol CAS [532-27-4]), hidrocloruro de 2-(dietilamino)etanotiol (7,6 g, 0,057 mol) y N,N-dietil-2-propanamina (9,9 ml, 0,057 mol) en THF/CH_{2}Cl_{2} (15 ml/15 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante una noche y la mezcla se vertió en agua. La capa orgánica se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice (15-40 \mum, 90 g, CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH, 97:3:01). Rendimiento: 3,5 g de compuesto intermedio 1 (73%).
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b. Preparación del compuesto intermedio 7
25
El compuesto intermedio 7 se preparó de acuerdo con el procedimiento para el compuesto intermedio 1 como se describe en A.1.a, partiendo de 2-cloroacetofenona y N'-bencil- N,N-dimetiletilenodiamina (CAS [103-55-9]). Rendimiento 251%.
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c. Preparación del compuesto intermedio 8
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El compuesto intermedio 8 se preparó de acuerdo con el procedimiento para el compuesto interm edio 1 como se describe en A.1.a, partiendo de 2-cloroacetofenona y N,N,N'-trimetiletilenodiamina (CAS [142-25-6]). Rendimiento 57%.
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d. Preparación del compuesto intermedio 9
27
El compuesto intermedio 9 se preparó de acuerdo con el procedimiento para el compuesto intermedio 1 como se describe en A.1.a, partiendo de 2-cloroacetofenona e hidrocloruro de 2-dimetilaminoetanotiol (CAS [13242-44-9]). Rendimiento 98%.
Ejemplo A2 a. Preparación del compuesto intermedio 2
28
El compuesto intermedio 2 se preparó de acuerdo con el procedimiento para el compuesto intermedio 1 como se describe en A.1.a, partiendo de 2-cloroacetofenona y 3-cloro-1-propanotiol (CAS [17481-19-5]). Rendimiento 99%.
b. Preparación del compuesto intermedio 3
29
Una solución de compuesto intermedio 2 (4,3 g, 0,0188 mol), piperidina (0,0188 mol, CAS [110-89-4]) y carbonato de potasio (2,9 g, 0,02 mol) en acetonitrilo (40 ml) se agitó durante una noche a 80ºC, se enfrió a la temperatura ambiente y la mezcla se vertió en agua, se añadió dietil-éter y la capa orgánica se acidificó con HCl 1N. La capa acuosa se separó y se basificó luego con NaOH 3N y se extrajo 3 veces con dietil-éter. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo se utilizó como tal sin purificación ulterior. Rendimiento: 2,4 g de compuesto intermedio 3 (46%).
c. Preparación del compuesto intermedio 4
30
El compuesto intermedio 4 se preparó de acuerdo con el procedimiento para el compuesto intermedio 3 como se describe en A2.b. Partiendo de compuesto intermedio 2 y dietilamina (CAS [109-89-7]). Rendimiento: 21%.
d. Preparación del compuesto intermedio 5
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El compuesto intermedio 5 se preparó de acuerdo con el procedimiento para el compuesto intermedio 3 como se describe en A2.b, partiendo de compuesto intermedio 2 e hidrocloruro de dimetilamina (CAS [506-59-2]). Rendimiento: 82%.
32
e. Preparación del compuesto intermedio 6
El compuesto intermedio 6 se preparó de acuerdo con el procedimiento para el compuesto intermedio 3 como se describe en A2.b, partiendo de compuesto intermedio 2 y 1-metilpiperazina (CAS [103-01-3]). Rendimiento: 26%.
B. Preparación de los compuestos finales Ejemplo B1 a. Preparación de los compuestos 5 y 6 
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33 
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Se añadió lentamente nBuLi 1,6 M en hexano (8,6 ml, 0,0138 mol) a -20ºC en corriente de N_{2} a una solución de diisopropilamina (1,9 ml, 0,0138 mol) en THF (25 ml). La mezcla se agitó a -20ºC durante 20 minutos, y se enfrió luego a -70ºC. Se añadió lentamente una solución de 6-bromo-2-metoxi-3-(fenilmetil)-quinolina (3,7 g, 0,0115 mol) (compuesto intermedio 3) (Ej. A3) de WO 2004/011436) en THF (38 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 90 minutos. Se añadió lentamente una solución de compuesto intermedio 1 (3,48 g, 0,0138 mol) en THF (35 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 3 horas, se hidrolizó a -30 en agua y hielo, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó dos veces por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 \mum, 450 g, CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH: 97/3/0,1). Se recogieron dos fracciones y se evaporó el disolvente. Cada fracción se cristalizó por separado en diisopropil-éter. Rendimiento: 0,27 g de compuesto 5 (diastereoisómero A; rendimiento: 4%; espuma blanca) y 0,23 g de compuesto 6 (diastereoisómero B; rendimiento: 3,5%; pf. 148ºC; sólido blanco).
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b. Preparación de los compuestos 9 y 10 
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34 
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Los compuestos 9 y 10 se prepararon de acuerdo con el procedimiento para los compuestos 5 y 6 como se describe en B1.a, partiendo de 6-bromo-2-metoxi-3-(fenilmetil)quinolina (compuesto intermedio 3 (Ej. A3) de WO 2004/O 11436) y compuesto intermedio 3. Rendimiento: Compuesto 9 (dia A; rendimiento: 4,6%; pf: 158ºC) y compuesto 10 (dia B, rendimiento: 2,2%; pf: 132ºC).
c. Preparación de los compuestos 7 y 8
35
Los compuestos 7 y 8 se prepararon de acuerdo con el procedimiento para los compuestos 5 y 6 como se describe en B1.a, partiendo de 6-bromo-2-metoxi-3-(fenilmetil)quinolina (compuesto intermedio 3 (Ej. A3) de WO 2004/011436) y compuesto intermedio 4. Rendimiento: Compuesto 7 (dia A; rendimiento: 8,3%; pf: 104ºC) y compuesto 8 (dia B, rendimiento: 6,7%; pf: 120ºC).
d. Preparación de los compuestos 3 y 4
36
Los compuestos 3 y 4 se prepararon de acuerdo con el procedimiento para los compuestos 5 y 6 como se describe en B1.a, partiendo de 6-bromo-2-metoxi-3-(fenilmetil)quinolina (compuesto intermedio 3 (Ej. A3) de WO 2004/011436) y compuesto intermedio 5. Rendimiento: Compuesto 3 (dia A; rendimiento: 9,8%) y compuesto 4 (dia B, rendimiento: 5,7%; pf: 136ºC).
e. Preparación de los compuestos 11 y 12
37
Los compuestos 11 y 12 se prepararon de acuerdo con el procedimiento para los compuestos 5 y 6 como se describe en B1.a, partiendo de 6-bromo-2-metoxi-3-(fenilmetil)-quinolina (compuesto intermedio 3) (Ej. A3) de WO 2004/011436) y el compuesto intermedio 6. Rendimiento: Compuesto 11 (dia A; rendimiento: 9,3%; pf: 136ºC) y compuesto 12 (dia B; rendimiento: 9%; pf: 142ºC).
f. Preparación de los compuestos 15 y 16
38
Los compuestos 15 y 16 se prepararon de acuerdo con el procedimiento para los compuestos 5 y 6 como se describe en B1.a, partiendo de 6-bromo-2-metoxi-3-(fenilmetil)-quinolina (compuesto intermedio 3 (Ej. A3) de WO 2004/011436) y el compuesto intermedio 7. Rendimiento: Compuesto 15 (dia A; rendimiento: 6,4%; pf: 162ºC) y compuesto 16 (dia B; rendimiento: 10,6%; pf: 184ºC).
g. Preparación de los compuestos 13 y 14
39
Los compuestos 13 y 14 se prepararon de acuerdo con el procedimiento para los compuestos 5 y 6 como se describe en B1.a, partiendo de 6-bromo-2-metoxi-3-(fenilmetil)-quinolina (compuesto intermedio 3 (Ej. A3) de WO 2004/011436) y el compuesto intermedio 8. Rendimiento: Compuesto 13 (dia A; rendimiento: 3%; pf: 128ºC) y compuesto 14 (dia B; rendimiento: 5%; pf: 178ºC).
h. Preparación de los compuestos 1 y 2
40
Los compuestos 1 y 2 se prepararon de acuerdo con el procedimiento para los compuestos 5 y 6 como se describe en B1.a, partiendo de 6-bromo-2-metoxi-3-(fenilmetil)-quinolina (compuesto intermedio 3 (Ej. A3) de WO 2004/011436) y compuesto intermedio 9. Rendimiento: Compuesto 1 (dia A; rendimiento: 2,8%; pf: 175ºC) y compuesto 2 (dia B; rendimiento: 2,9%; pf: 136ºC).
Las Tablas 1 y 2 enumeran compuestos de fórmula (Ia) de acuerdo con la presente invención.
Para algunos compuestos, los puntos de fusión se obtuvieron con un banco caliente Kofler, constituido por una placa calentada con gradiente lineal de temperatura, un indicador deslizante y una escala de temperatura en grados Celsius. Los valores se obtuvieron con las incertidumbres experimentales que están asociadas comúnmente con este método analítico.
TABLA 1
41
42 
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TABLA 2
43
Métodos analíticos
La masa de algunos compuestos se registró con LCMS (cromatografía líquida-espectrometría de masas). Los métodos utilizados se describen a continuación.
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Procedimiento general
La medida HPLC se realizó utilizando un sistema Alliance HT 2795 (Waters) que comprendía una bomba cuaternaria con desgasificador, un tomamuestras automático, un detector de red de diodos (DAD) y una columna como se especifica en los métodos respectivos más adelante, manteniéndose la columna a una temperatura de 30ºC. El flujo de la columna se dividió (sic) a un espectrómetro MS. El detector MS estaba configurado con una fuente de ionización por pulverización electrónica. El voltaje de la aguja capilar era 3 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 100ºC en el LCT (espectrómetro de masas de Tiempo de Vuelo Zspray^{TM} de Waters - para el método 1) y 3,15 kV a 110ºC en el ZQ^{TM} (espectrómetro de masas cuadripolo simple Zspray^{TM} de Waters - para el método 2). Se utilizó nitrógeno como el gas nebulizador. La adquisición de los datos se realizó con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-OpenLynx.
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Método 1
Además del procedimiento general: Se llevó a cabo la HPLC de fase inversa en una columna KromasilC18 (5 \mum, 4,6 x 150 mm) con un caudal de 1,0 ml/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A: 100% acetato de amonio 7 mM; fase móvil B; 100% acetonitrilo; fase móvil C: 0,2% ácido fórmico + 99,8% agua ultrapura) para ejecutar una condición de gradiente desde 30% A, 40% B y 30% C (mantenida durante 1 minuto) hasta 100% B en 4 minutos, 100% B durante 5 minutos y reequilibración con las condiciones iniciales durante 3 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 5 \mul. El voltaje del cono era 20 V para el modo de ionización positivo. Los espectros de masas se adquirieron por escaneo desde 100 a 900 en 0,8 segundos utilizando un retardo interescaneo de 0,08 segundos.
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Método 2
Además del procedimiento general: Se llevó a cabo la HPLC de fase inversa en una columna Sunfire C18 (3,5 \mum, 4,6 x 100 mm) con un caudal inicial de 0,8 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 25% acetato de amonio 7 mM + 50% acetonitrilo + 25% ácido fórmico (2 ml/l); fase móvil B: 100% acetonitrilo) para ejecutar una condición de gradiente desde 100% A (mantenido durante 1 minuto) a 100% B en 4 minutos, mantenimiento a 100% B a un caudal de 1,2 ml/min durante 4 minutos y reequilibración con las condiciones iniciales durante 3 minutos). Se utilizó un volumen de inyección de 10 \mul. El voltaje del cono era 20 V para los modos de ionización positivo y negativo. Los espectros de masas se adquirieron por escaneo desde 100 a 1000 en 0,4 segundos utilizando un retardo interescaneo de 0,3 segundos.
Cuando un compuesto es una mezcla de isómeros que dan picos diferentes en el método LCMS, en la tabla LCMS se da únicamente el tiempo de retención del componente principal.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 3 LCMS: (MH)^{+}, ion molecular protonizado (de la base libre), y tiempo de retención (R_{t}, en minutos)
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D. Ejemplos farmacológicos D.1. Método in vitro para testado de los compuestos contra M. tuberculosis
Se llenaron placas de microtitulación de plástico estériles, de 96 pocillos y fondo plano con 100 \mul de medio de caldo Middlebrook (1x). Subsiguientemente, se añadieron soluciones stock (10 x concentración final de test) de los compuestos en volúmenes de 25 \mul a una serie de pocillos duplicados en la columna 2 a fin de permitir la evaluación de sus efectos sobre el crecimiento bacteriano. Se hicieron directamente diluciones seriadas al quíntuplo en las placas de microtitulación desde la columna 2 a la 11 utilizando un sistema robot personalizado (Zymark Corp., Hopkinton, MA). Se cambiaron las puntas de las pipetas después de cada 3 diluciones a fin de minimizar los errores de pipeteado con compuestos altamente hidrófobos. Se incluyeron en cada placa de microtitulación muestras de control sin tratar con (columna 1) y sin (columna 2) inóculo. Aproximadamente 5000 CFU por pocillo de Mycobacterium tuberculosis (cepa H37RV), en un volumen de 100 \mul en medio de caldo Middlebrook (1x) se añadieron a las filas A a H, excepto en la columna 12. Se añadió el mismo volumen de medio de caldo sin inóculo a la columna 12 en las filas A a H. Los cultivos se incubaron a 37ºC durante 7 días en una atmósfera humidificada (incubadora con válvula de aire abierta y ventilación continua). Un día antes del final de la incubación, 6 días después de la inoculación, se añadió Resazurina (1:5) a todos los pocillos en un volumen de 20 \mul y se incubaron las placas durante 24 horas más a 37ºC. El día 7, se cuantificó fluorométricamente el crecimiento bacteriano.
Se leyó la fluorescencia en un fluorómetro controlado por computadora (Spectramax Gemini EM, Molecular Devices) a una longitud de onda de excitación de 530 nm y una longitud de onda de emisión de 590 nm. La inhibición porcentual del crecimiento alcanzada por los compuestos se calculó de acuerdo con métodos estándar y se expresó como CI_{90} (\mug/ml) que define la concentración inhibidora de 90% para el crecimiento bacteriano.
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D.2. Método in vitro para testado de los compuestos respecto a actividad bacteriana contra la cepa M. smegmatis ATCC607
Se llenaron placas de microtitulación de plástico estériles de 96 pocillos y fondo plano con 180 \mul de agua desionizada estéril, complementada con 0,25% de BSA. Subsiguientemente, se añadieron soluciones stock (7,8 x concentración final de test) de los compuestos en volúmenes de 45 \mul a una serie de pocillos duplicados en la columna 2 a fin de permitir la evaluación de sus efectos sobre el crecimiento bacteriano. Se realizaron directamente diluciones seriadas al quíntuplo (45 \mul y 180 \mul) en las placas de microtitulación desde la columna 2 a la 11 utilizando un sistema robot personalizado (Zymark Corp., Hopkinton, MA). Se cambiaron las puntas de las pipetas después de cada 3 diluciones a fin de minimizar los errores de pipeteado con productos altamente hidrófobos. Se incluyeron muestras de control sin tratar con (columna 1) y sin (columna 2) inóculo en cada placa de microtitulación. Se añadieron aproximadamente 250 CFU por pocillo de inóculo bacteriano, en un volumen de 100 \mul en 2,8 x medio de caldo Mueller-Hinton a las filas A a H, excepto en la columna 12. Se añadió el mismo volumen de medio de caldo sin inóculo a la columna 12 en las filas A a H. Los cultivos se incubaron a 37ºC durante 48 horas en una atmósfera humidificada con 5% de CO_{2} (incubadora con válvula de aire abierta y ventilación continua). Al final de la incubación, dos días después de la inoculación, se cuantificó fluorométricamente el crecimiento bacteriano. Para ello se añadió Alamar Blue (10 x) a todos los pocillos en un volumen de 20 \mul y se incubaron las placas durante 2 horas más a 50ºC.
La fluorescencia se leyó en un fluorómetro controlado por computadora (Cytofluor, Biosearch) a una longitud de onda de excitación de 530 nm y una longitud de onda de emisión de 590 nm (ganancia 30). La inhibición porcentual del crecimiento conseguida por los compuestos se calculó de acuerdo con métodos estándar y se expresó como CI_{90} (\mug/ml) que define la concentración inhibidora del 90% para el crecimiento bacteriano.
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D.3. Método in vitro para testado de los compuestos en cuanto a actividad antibacteriana contra diversas cepas no micobacterianas Preparación de suspensiones de bacterias para testado de la sensibilidad
Las bacterias utilizadas en este estudio se dejaron crecer durante una noche en matraces que contenían 100 ml de Caldo Mueller-Hinton (Becton Dickinson - Cat. No. 275730) en agua desionizada estéril, con agitación mediante sacudidas, a 37ºC. Los stock (0,5 ml/tubo) se guardaron a -70ºC hasta su utilización. Las titulaciones de las bacterias se realizaron en placas de microtitulación para detectar el parámetro TCID_{50}, donde TCID_{50} representa la dilución que da lugar a crecimiento bacteriano en el 50% de los cultivos inoculados.
En general, se utilizó un nivel de inóculo de aproximadamente 100 TCID_{50} para testado de la sensibilidad.
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Test de la sensibilidad antibacteriana: Determinación de CI_{90} Ensayo en placas de microtitulación
Se llenaron placas de microtitulación de plástico estériles de 96 pocillos y fondo plano con 180 \mul de agua desionizada estéril, complementada con 0,25% de BSA. Subsiguientemente, se añadieron soluciones stock (7,8 x concentración final de test) de los compuestos en volúmenes de 45 \mul en la columna 2. Se realizaron directamente diluciones seriadas al quíntuplo (45 \mul en 180 \mul) en las placas de microtitulación desde la columna 2 hasta llegar a la columna 11. Se incluyeron muestras de control sin tratar con (columna 1) y sin (columna 2) inóculo en cada placa de microtitulación. Dependiendo del tipo de bacteria, se añadieron aproximadamente 10 a 60 CFU por pocillo de inóculo bacteriano (100 TCID50), en un volumen de 100 \mul en 2,8x medio de caldo Mueller-Hinton, a las filas A a H excepto en la columna 12. Se añadió el mismo volumen de medio de caldo sin inóculo a la columna 12 en las filas A a H. Los cultivos se incubaron a 37ºC durante 24 horas en una atmósfera normal (incubadora con válvula de aire abierta y ventilación continua). Al final de la incubación, un día después de la inoculación, se cuantificó fluorométricamente el crecimiento bacteriano. Para ello se añadió Resazurina (0,6 mg/ml) en un volumen de 20 \mul a todos los pocillos 3 horas después de la inoculación, y se reincubaron las placas durante una noche. Un cambio de color de azul a rosado indicaba el crecimiento de bacterias.
La fluorescencia se leyó en un fluorómetro controlado por computadora (Cytofluor Biosearch) a una longitud de onda de excitación de 530 nm y una longitud de onda de emisión de 590 nm. El % de inhibición porcentual conseguido por los compuestos se calculó de acuerdo con métodos estándar. Se definió la CI_{90} (expresada en \mug/ml) como la concentración inhibidora del 90% para el crecimiento bacteriano. Los resultados se muestran en la Tabla 4.
Método de dilución en agar
Los valores CIM_{99} (la concentración mínima para obtener 99% de inhibición del crecimiento bacteriano) pueden determinarse realizando el método estándar de dilución en agar de acuerdo con los estándares NCCLS* en donde el medio utilizado incluye agar Mueller-Hinton.
\text{*} Clinical laboratory standard institute. 2005. Methods for dilution Antimicrobial susceptibilitty tests for bacteria that grows Aerobically: approved standard - 6ª edición.
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Ensayos de tiempo de destrucción
La actividad bactericida o bacteriostática de los compuestos puede determinarse en un ensayo de tiempo de destrucción utilizando el método de microdilución en caldo*. En un ensayo de tiempo de destrucción sobre Staphylococcus aureus y S. aureus meticilina-resistente (MRSA), el inóculo inicial de S. aureus y MRSA es 10^{6} CFU/ml en caldo Mueller-Hinton. Los compuestos antibacterianos se utilizan a la concentración de 0,1 a 10 veces la CIM (es decir CI_{90} como se determina en el ensayo en placas de microtitulación). Los pocillos que no reciben agente antibacteriano constituyen el control de crecimiento del cultivo. Las placas que contienen el microorganismo y los compuestos de test se incuban a 37ºC. Después de 0, 4, 24, y 48 horas de incubación se retiran las muestras para determinación de los recuentos viables por dilución en serie (10^{-1} hasta 10^{-6}) en PBS estéril y extensión en placas (200 \mul) en agar Mueller-Hinton. Las placas se incuban a 37ºC durante 24 horas y se determina el número de colonias. Pueden construirse curvas de destrucción representando gráficamente el log_{10} CFU por mililitro frente al tiempo. Un efecto bactericida se define comúnmente como 3-log_{10} de disminución en el número de CFU por ml en comparación con el inóculo sin tratar. El efecto potencial de arrastre de los fármacos se elimina por diluciones en serie y recuento de las colonias a la dilución máxima utilizada para la extensión en placa.
\text{*} Zurenko, G.E. et al. In vitro activities of U-100592 y U-100766, novel oxazolidinone antibacterial agents. Antimicrob. Agents Chemother. 40, 839-845 (1996).
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Determinación de los niveles celulares de ATP
Con objeto de analizar el cambio en la concentración celular total de ATP (utilizando el kit de bioluminiscencia de ATP, Roche), se realizan ensayos de crecimiento de un cultivo stock de S. aureus (ATCC 29213) en matraces Mueller-Hinton de 100 ml y se incuban en una incubadora de sacudidas durante 24 horas a 37ºC (300 rpm). Se mide la DO_{405} nm y se calcula el número de CFU/ml. Se diluyen los cultivos a 1 x 10^{6} CFU/ml (concentración final para la medida de ATP: 1 x 10^{5} CFU/100 \mul por pocillo) y se añade el compuesto de test a 0,1 hasta 10 veces la CIM (es decir la CI_{90} como se determina en el ensayo en placas de microtitulación). Se incuban estos tubos durante 0, 30 y 60 minutos a 300 rpm y 37ºC. Se utilizan 0,6 ml de suspensión bacteriana de los tubos con tapón de resorte y se añaden a nuevos tubos Eppendorf de 2 ml. Se añaden 0,6 ml de reactivo de lisis celular (kit Roche), se agita vorticialmente a la velocidad máxima y se incuba durante 5 minutos a la temperatura ambiente. Se enfría en hielo. Se deja calentar el luminómetro a 30ºC (Luminoskan Ascent Labsystems con inyector). Se llena una columna = 6 pocillos) con 100 \mul de la misma muestra. Se añaden 100 \mul de reactivo luciferasa a cada pocillo utilizando el sistema inyector. Se mide la luminiscencia durante 1 s.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 4 Valores CI_{90} (\mug/ml)
45
STA 29213 significa Staphylococcus aureus (ATCC29213); SPN 6305 significa Streptococcus pneumoniae
(ATCC6305); EFA 29212 significa Enterococcus faecalis (ATCC29212); SPY 8668 significa Streptococcus pyogenes (ATCC8668); PAE 27853 significa Pseudomonas aeruginosa (ATCC27853); STA RMETH significa Staphylococcus aureus meticilina-resistente (MRSA) (un aislado clínico de la Universidad de Amberes); ECO 35218 significa Escherichia coli (ATCC35218); MSM 607 significa M. Smegmatis (ATCC607); ATCC significa cultivo de tejidos de tipo Americano.

Claims (24)

1. Un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib)
46
con inclusión de cualquier forma estereoquímicamente isómera del mismo, en donde
p es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4;
q es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;
R^{1} es hidrógeno, ciano, formilo, carboxilo, halo, alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, -C=N-OR^{11}, amino, mono- o di(alquil)amino, aminoalquilo, mono- o di(alquil)aminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, arilalquilo, arilcarbonilo, R^{5a}R^{4a}Nalquilo, di(aril)alquilo, arilo, R^{5a}R^{4a}N-, R^{5a}R^{4a}N-C(=O)-, o Het;
R^{2} es hidrógeno, alquiloxi, arilo, ariloxi, hidroxi, mercapto, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono- o di(alquil)amino, pirrolidino o un radical de fórmula
47
en donde Y es CH_{2}, O, S, NH o N-alquilo;
R^{3} es alquilo, arilalquilo, aril-O-alquilo, aril-alquil-O-alquilo, arilo, aril-arilo, Het, Het-alquilo, Het-O-alquilo, Het-alquil-O-alquilo o
48
R^{4} y R^{5}, cada uno independientemente, es hidrógeno; alquilo; alquiloxialquilo, arilalquilo; Het-alquilo; mono- o dialquilaminoalquilo; biciclo[2.2.1]heptilo; Het; arilo; o -C(=NH)-NH_{2}; o
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 1,1-dióxido-tiomorfolinilo, azetidinilo, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]-heptilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, estando cada radical sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de alquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, halo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, aminoalquilo, mono- o dialquilaminoalquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo, pirimidinilo, piperidinilo sustituido opcionalmente con alquilo o pirrolidinilo sustituido opcionalmente con arilalquilo:
R^{4a} y R^{5a}, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, estando sustituido opcionalmente cada radical con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de alquilo, haloalquilo, halo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo o pirimidinilo;
R^{6} es arilo^{1} o Het;
R^{7} es hidrógeno, halo, alquilo, arilo o Het;
R^{8} es hidrógeno o alquilo;
R^{9} es oxo; o
R^{8} y R^{9} forman juntos el radical -CH=CH-N=;
R^{10} es hidrógeno, C_{1-6}alquilo o arilC_{1-6}alquilo;
R^{11} es hidrógeno o alquilo;
Z es S o NR^{10};
arilo es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando sustituido opcionalmente cada uno con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, C_{2-6}alquenilo sustituido opcionalmente con fenilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono- o dialquilaminocarbonilo;
arilo^{1} es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando sustituido opcionalmente cada uno con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, alquiltio, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo, Het o mono- o dialquilaminocarbonilo;
Het es un heterociclo monocíclico seleccionado de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; estando cada heterociclo monocíclico y bicíclico sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi;
un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.
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2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde
R^{3} es alquilo, arilalquilo, aril-O-alquilo, aril-alquil-O-alquilo, arilo, Het, alquilo, Het-O-alquilo, Het-alquil-O-alquilo o
49
R^{4} y R^{5}, cada uno independientemente, es hidrógeno; alquilo, alquiloxialquilo; arilalquilo, Het-alquilo; mono- o dialquilaminoalquilo; Het; arilo; o -C(=NH)-NH_{2}; o
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, sustituido opcionalmente cada radical con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de alquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, halo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo, pirimidinilo, piperidinilo o pirrolidinilo sustituido opcionalmente con arilalquilo;
arilo es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, sustituido opcionalmente cada uno con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose independientemente cada sustituyente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono- o dialquilaminocarbonilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en donde alquilo representa C_{1-6}alquilo.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R^{1} es halo.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde p es igual a 1.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R^{2} es C_{1-6}alquiloxi.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R^{3} es arilo.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde q es igual a 1 ó 2.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R^{4} y R^{5} representan C_{1-6}alquilo o en donde R^{4} y R^{5} se consideran junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos y forman un radical seleccionado del grupo constituido por piperidino o piperazino, sustituido opcionalmente cada uno de dichos anillos con C_{1-6}alquilo.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R^{6} es arilo.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R^{7} es hidrógeno.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde el compuesto es un compuesto de fórmula (Ia).
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde Z es S.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en donde Z es NR^{10}.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R^{1} es halo; R^{2} es C_{1-6}alquiloxi; R^{3} es arilo; R^{4} y R^{5} son C_{1-4} alquilo; o R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por piperidino o piperazino, sustituido opcionalmente cada uno de dichos anillos con
C_{1-6}alquilo, R^{6} es arilo;
R^{7} es hidrógeno;
q es 1 ó 2;
p es 1;
R^{10} es C_{1-6}alquilo o bencilo.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15 en donde R^{1} es bromo; R^{2} es metiloxi; R^{3} es fenilo; R^{4} y R^{5} son metilo o etilo; o R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical seleccionado del grupo constituido por piperidino o piperazino, sustituido opcionalmente cada uno de dichos anillos con C_{1-4} alquilo; R^{6} es fenilo.
17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para uso como medicamento.
18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para uso como medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana.
19. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.
20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la infección bacteriana es una infección con una bacteria Gram-positiva.
\newpage
21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20 en donde la bacteria Gram-positiva es Streptococcus pneumoniae o Staphylococcus aureus.
22. Una combinación de (a) un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, y (b) uno o más agentes antibacterianos distintos.
23. Un producto que contiene (a) un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, y (b) uno o más agentes antibacterianos distintos, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una infección bacteriana.
24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21 en donde la bacteria Gram-positiva es Staphylococcus aureus meticilina-resistente.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2013254670B2 (en) 2012-04-27 2017-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv Antibacterial quinoline derivatives
ES2576491T3 (es) 2012-04-27 2016-07-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de quinolina antibacterianos
CN104650054B (zh) * 2013-11-25 2019-09-13 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种抗结核菌的喹啉噻吩芳氧乙胺衍生物
US11857352B2 (en) 2016-09-06 2024-01-02 The Research Foundation For The State University Of New York Positron imaging tomography imaging agent composition and method for bacterial infection
US20250214980A1 (en) 2022-03-14 2025-07-03 Slap Pharmaceuticals Llc Multicyclic compounds

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6033389B2 (ja) * 1979-02-22 1985-08-02 日産化学工業株式会社 複素環エ−テル系フェノシキ脂肪酸誘導体、その製造法および該誘導体を含有する除草剤
US5965572A (en) 1996-10-28 1999-10-12 The United States Of America As Respresented By The Secretary Of The Army Methods for treating antibiotic-resistant infections
WO2003011832A1 (en) * 2001-07-31 2003-02-13 Wayne State University Quinoline derivatives and use thereof as antitumor agents
SI1527050T1 (sl) * 2002-07-25 2010-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Kinolinski derivati in njihova uporaba kot mikobakterijski inhibitorji
US7902225B2 (en) * 2004-01-23 2011-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv Mycobacterial inhibitors
BRPI0507076B8 (pt) 2004-01-23 2021-05-25 Janssen Pharmaceutica Nv quinolinas substituídas, seu processo de preparação, composição farmacêutica que as compreende e seu uso como inibidores micobacterianos
UA83875C2 (ru) * 2004-01-29 2008-08-26 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные хинолина для применения в качестве микобактериальных ингибиторов
MXPA06013888A (es) * 2004-05-28 2007-01-26 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de derivados de quinolina sustituidos para el tratamiento de enfermedades micobacterianas resistentes a los farmacos.
RS56357B1 (sr) 2004-09-28 2017-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Vezujući domen bakterijske atp sintaze

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