ES2344760T3

ES2344760T3 - Compuestos de piridona sustituidos y metodo de uso.

Info

Publication number: ES2344760T3
Application number: ES07810612T
Authority: ES
Inventors: Essa Hu; Jason Brooks Human; Roxanne Kunz; Andrew Tasker; Ryan White
Original assignee: Amgen Inc
Current assignee: Amgen Inc
Priority date: 2006-07-20
Filing date: 2007-07-17
Publication date: 2010-09-06
Anticipated expiration: 2027-07-17
Also published as: WO2008011109A2; DE602007006835D1; CA2658462C; ATE469144T1; EP2079724A2; AU2007275682A1; US20080249090A1; CA2658462A1; WO2008011109A3; US8063055B2; US7700607B2; US20100160312A1; AU2007275682B2; EP2079724B1

Abstract

Un compuesto de Fórmula I: **(Ver fórmula)** o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de A0, A1, A2 y A3, independientemente, es CR2 o N; R1 es -NR7R7, -NR7R8, -NR9R9, -C(O)NR7, -C(O)NR9, -NR2C(O)R7, -NR2C(O)F9, -NR2(O)NR7, -NR2(O)NR9, -S(O)2NR7, -S(O)2NR9 o -NR2S(O)2NR7; o R1 es un sistema de anillos parcial o completamente saturado o insaturado monocíclico de 3-8, bíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros, estando dicho sistema de anillos formado de átomos de carbono que incluyen opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos entre O, N o S, y en el que cada anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9, oxo, NR9R9, OR9, SR9, C(O)R9 o un anillo de átomos de carbono parcial o completamente saturado o insaturado de 5-6 miembros que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9; cada R2, independientemente, es H, halo, haloalquilo, NO2, alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, CN, OH, -O-alquilo C1-8, -O-haloalquilo, SH, -S-alquilo C1-8, NH2, -NH-alquilo C1-8. -N-(alquilo C1-8)2 o -C(O)-alquilo C1-6, en el que el alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8 comprende opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R9; R3, en cada caso, es H, halo, haloalquilo, NO2, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, CN, OH, -O-alquilo C1-8, -O-haloalquilo, SH, -S-alquilo C1-8, NH2, -NH-alquilo C1-8. -N-(alquilo C1-8)2 o -C(O)-alquilo C1-8, en el que el alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8 comprenden opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R9; R4 es H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, halo, haloalquilo o CN; R5 es H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, halo, haloalquilo o CN; R6 es C(O)R7, COOR7, C(O)NR7R7, C(O)NR7R8, S(O)2R7, S(O)2NR7R8, alquilo C1-10, alquenilo C2-10 o alquinilo C2-10, comprendiendo opcionalmente cada uno de alquilo C1-10, alquenilo C2-10 y alquinilo C2-10 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R8 o R9; o R6 es un sistema de anillos saturado o parcial o completamente insaturado de monocíclico de 3-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros, estando dicho sistema de anillos formado de átomos de carbono que incluyen opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos entre O, N o S, y en los que cada anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9, oxo, NR9R9, OR9, SR9, C(O)9 o un anillo de átomos de carbono parcial o completamente saturado o insaturado de 5-6 miembros que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9; R7 es H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8 o cicloalquenilo C4-8 comprendiendo opcionalmente cada uno de alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8 y cicloalquenilo C4-8 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y opcionalmente sustituidos independientemente con 1-5 sustituyentes de NR8R9, NR9R9, OR8, SR8, OR9, SR9, C(O)R8, OC(O)R8, COOR8, C(O)R9, OC(O)R9, COOR9, C(O)NR8R9, C(O)NR9R8, NR9C(O)R8, NR9C(O)R9, NR9C(O)NR8R9, NR9C(O)NR9R9, NR9(COOR8), NR9(COOR9) OC(O)NR8R9, OC(O)NR9R9, S(O)2R8, S(O)2NR8R9, S(O)2R9, S(O)2NR9R9, NR9S(O)2NR8R9, NR9S(O)2NR9R9, NR9S(O)2R8, NR9S(O)2R9 o R9; R8 es un sistema de anillos saturado o parcial o completamente insaturado de monocíclico de 3-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros, estando dicho sistema de anillos formado de átomos de carbono que incluyen opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos entre O, N o S, y en el que cada anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9, oxo, NR9R9, OR9, SR9, C(O)R9 o un anillo de átomos de carbono de 5-6 miembros parcial o completamente saturado o insaturado que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9; como alternativa, R7 y R8 tomados juntos forman un anillo de átomos de carbono de 5-6 miembros saturado o parcial o completamente insaturado que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, y el anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9; y R9 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, alquilamino C1-8, dialquilamino C1-8, alcoxilo C1-8, tioalcoxilo C1-8 o un sistema de anillos saturado o parcial o completamente insaturado de 5-8 miembros si es monocíclico, 6-12 miembros si es bicíclico o 7-14 miembros si es tricíclico, estando dicho sistema de anillos formado de átomos de carbono que incluyen opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos entre O, N o S, en el que cada uno de alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, alquilamino C1-8, dialquilamino C1-8, alcoxilo C1-8, tioalcoxilo C1-8 y el anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo.

Description

Compuestos de piridona sustituidos y métodos de uso.

La invención se refiere, en general, a compuestos de piridona sustituidos y su uso, incluyendo el uso en formulaciones farmacéuticas, a métodos de tratamiento, y a métodos de preparación de medicamentos.

C-kit es una tirosina quinasa asociada a receptor expresada en la superficie de los mastocitos, para el que el factor de células madre (SCF) es un ligando. La señalización de c-kit aberrante se cree que es un mediador de ciertas enfermedades autoinmunes. La unión de SCF al receptor c-kit media varias funciones de los mastocitos. Como un importante mediador de la función de los mastocitos, se piensa que c-kit también juega un papel en patologías asociadas con mastocitos (MC). C-kit funciona a través de la generación de mastocitos, que juega un importante papel en el desencadenamiento de enfermedades autoinmunes. Los mastocitos son elementos tisulares derivados de un subconjunto particular de células madre hematopoyéticas que expresan los antígenos CD34, c-kit y CD13 (Kirshenbaum et al., Blood 94:2333-2342, 1999 e Ishizaka et al., Curr. Opinion Immunol. 5:937-943, 1993). Los mastocitos se caracterizan por su heterogeneidad, no sólo con respecto a la localización tisular y estructura sino también a los niveles funcional e histoquímico (Aldenberg y Enerback, Histochem. J. 26:587-596, 1994; Bradding et al., J. Immunol. 155:297-307, 1995; Irani et al., J. Immunol. 147:247-253, 1991).

Se piensa que los mastocitos participan en la destrucción de tejidos por liberación de varias proteasas y mediadores clasificados dentro de tres grupos: mediadores preformados asociados a gránulos (histamina, proteoglicanos y proteasas neutras), mediadores derivados de lípidos (prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos) y varias citoquinas, incluyendo IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF\alpha, GM-CSF, MIP-1a, MIP-1b, MIP-2 y IFN\gamma. La liberación de estos mediadores induce y activa varios componentes de la respuesta inmune implicados en enfermedades autoinmunes y también promueve el proceso de destrucción tisular.

Se postula que la activación de la respuesta auto-inmune se causa por, o se estimula por la desgranulación de los mastocitos. Los precursores inmaduros de los MC circulan por el torrente sanguíneo y se diferencian en los tejidos. Varias citoquinas influyen en estos procesos de diferenciación y proliferación. El Factor de Células Madre (SCF) y el IFN\gamma son dos citoquinas que son importantes en la influencia en tales procesos. El receptor de SCF se codifica por el proto-oncogén c-kit, que pertenece a la subfamilia de tirosina quinasas asociadas a receptor tipo III (Boissan y Arock, J. Leukoc. Biol. 67:135-148, 2000), junto con PDGF y cFMS. La ligación del receptor c-kit por SCF induce su dimerización seguida de su transfosforilación, conduciendo al reclutamiento y activación de varios sustratos intracitoplásmicos. IFN\gamma es otra citoquina que se secreta por los mastocitos. Se ha informado de que IFN\gamma es responsable de los complejos mayores de histocompatibilidad asociados con enfermedades autoinmunes (Hooks et al., New England J. of Med. 301:5-8, 1979). Estos sustratos activados inducen múltiples vías de señalización intracelular responsables de la proliferación y activación celular (Boissan y Arock, 2000).

TNF es otra citoquina producida por los mastocitos. Más recientemente, se ha informado de que el TNF producido por los mastocitos está implicado en la patogénesis de la vasculitis mediada por auto-anticuerpos (Watanabe et al., Blood 11:3855-3866, 1994). También se demostró que los mastocitos controlan el reclutamiento de neutrófilos durante las reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado mediadas por células T a través de TNF y la proteína inflamatoria de macrófagos 2 (MIP-2). Por consiguiente, la regulación de c-kit puede ser útil en varios tipos de inflamación incluyendo sin limitación, artritis reumatoide, asma grave, con rinitis crónica asociada con alergia y similares.

Los mastocitos también se han implicado en el rechazo de aloinjertos hepáticos (Yammaguchi et al., Hematology 29:133-139, 1999) y en fibrosis hepática, en la que las células estrelladas hepáticas producen el SCF que recluta los mastocitos (Gaca et al., J. Hematology 30:850-858, 1999). Estas observaciones sugieren que los inhibidores de la quinasa de c-kit pueden ayudar a evitar el rechazo de órganos y fibrosis. Algunas indicaciones terapéuticas posibles mediadas por c-kit relacionadas incluyen fibrosis pulmonar idiopática (IPF) y esclerodermia. Los mastocitos también se han implicado en la patología de esclerosis múltiple (Secor et al., J. Experimental Medicine 191:813-822, 1999) y daño por isquemia-reperfusión (Andoh et al., Clinical & Experimental Immunology. 116:90-93, 1999) en modelos experimentales que usan ratones con receptores c-kit mutantes que son deficientes en mastocitos. En ambos casos, la patología de las enfermedades se atenúo significativamente en relación con ratones con c-kit normal y poblaciones normales de mastocitos. Así, el papel de los mastocitos en estas enfermedades sugiere que los moduladores de c-kit podrían ser agentes terapéuticos útiles.

La señalización de c-kit también es importante para el desarrollo fetal de las gónadas, y juega un papel en la fertilidad adulta (Mauduit et al., Human Rep. Actualización 5:535-545, 1999). La espermatogénesis se inhibe a través de la reducción de la actividad c-kit en la señalización de c-kit a través de la vía de la PI3 quinasa (Blume-Jensen et al., Nature Genetics 24:157-162, 2000). La expresión de c-kit se ha observado que es más baja en testículos subfértiles que en tejido testicular normal (Feng et al., Fertility and Sterility 71:85-89, 1999). La señalización de c-kit también es importante para ovogénesis y foliculogénesis (Parrott y Skinner, Endocrinology 140:4262-4271, 1999). Estos informes sugieren que la modulación de la actividad enzimática de c-kit puede ser un método para reducir tanto la esterilidad masculina como la femenina.

Aunque varios grupos han publicado sobre inhibidores de la quinasa de c-kit, que desvelan varios componentes químicos, que incluyen 2-fenilamino-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-onas (Snow, RJ et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 3394), pirazolo[3,4-d]pirimidinas (Burchat, AF et al., Bioorganic and Med. Chem. Letters 2002, 12, 1987 y Hanke, JH et al., J Biol. Chem. 1996, 271,695), pirrolo[2,3-d]pirimidinas (Altman, E et al., Bioorganic and Med. Chem. letters 2001, 11, 853), anilinoquinazolinas (Wang, YD et al., Bioorganic and Med. Chem. Letters 2000, 10, 2477), imidazoquinoxalinas (Chen, P. et al., Bioorganic and Med. Chem. Letters 2002, 12, 3153), la publicación PCT WO 01/45689 titulada, "Methods of Modulating C-kit Tyrosine Protein Kinase Function with Indoline Compounds" ("Métodos de modulación de la función de la proteína quinasa de c-kit con compuestos de indolina") y la publicación PCT WO 03/002109 titulada, "Use of Tyrosine Kinase Inhibitors for Treating Autoinmune Diseases" ("Uso de Inhibidores de Tirosina Quinasa para Tratar Enfermedades Autoinmunes"), ninguno de estos grupos describe los compuestos de la presente invención, particularmente como, moduladores de las enzimas quinasa tales como c-kit, ni como compuestos útiles para la regulación de enfermedad(es) autoinmune(s), alergias, asma, cáncer y similares.

El documento WO 2006/039718 desvela compuestos bicíclicos que contienen aril nitrógeno útiles para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades mediadas por proteína quinasas. El documento WO 2005/037285 desvela quinazolinas 2,6-disustituidas, quinoxalinas, quinolinas e isoquinolinas como inhibidores de la RAF quinasa para el tratamiento del cáncer.

Los compuestos de la presente invención, que incluyen esteroisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se representan por la Formula I general:

1

donde A^{0-3} y R^{1-6} se definen en la sección Descripción Detallada más adelante en este documento.

Los compuestos de la Formula I son capaces de modular la actividad de la proteína quinasa de c-kit y, por lo tanto son capaces de regular varios trastornos relacionados con c-kit. Más específicamente, estos compuestos son útiles en el tratamiento, incluyendo tratamiento preventivo, profiláctico y terapéutico, de trastornos asociados o mediados por la quinasa de c-kit que incluyen, pero no se limitan a, trastornos autoinmunes y enfermedades fibróticas regulados por mastocitos. En una realización de esta invención, los compuestos de la Formula I son útiles para el tratamiento de la producción de mastocitos, tumores cambiados a la proliferación de mastocitos y mastocitosis, reacciones alérgicas y enfermedades fibróticas y autoinmunes mediadas por c-kit.

Para tratar a pacientes por tales trastornos, otra realización de la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Formula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Tal composición se puede administrar al sujeto, tal como un humano, con el propósito de tratar el trastorno. Otros agentes terapéuticos tales como los descritos más adelante pueden emplearse en combinación con los compuestos de la invención, tal como en una composición combinada, administrada al sujeto. Alternativamente, cualquier otro(s) agente(s) terapéutico(s) puede(n) administrarse antes que, simultáneamente con, o después de la administración del (de los) compuesto(s) de la presente invención.

En una realización, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula I

2

un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

: cada uno de A^{0}, A^{1}, A^{2} y A^{3}, independientemente, es CR^{2} o N;

: R^{1} es -NR^{7}R^{7}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{9}R^{9}, -C(O)NR^{7}, -C(O)NR^{9}, -NR^{2}C(O)R^{7}, -NR^{2}C(O)F^{9}, -NR^{2}(O)NR^{7}, -NR^{2}(O)NR^{9}, -S(O)_{2}NR^{7}, -S(O)_{2}NR^{9} o -NR^{2}S(O)_{2}NR^{7}; o

: R^{1} es un sistema de anillos parcial o completamente saturado o insaturado monocíclico de 3-8, bíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros, estando dicho sistema de anillos formado de átomos de carbono que incluyen opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos entre O, N o S, y en el que cada anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R^{9}, oxo, NR^{9}R^{9}, OR^{9}, SR^{9}, C(O)R^{9} o un anillo de átomos de carbono parcial o completamente saturado o insaturado de 5-6 miembros que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R^{9};

: cada R^{2}, independientemente, es H, halo, haloalquilo, NO_{2}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, CN, OH, -O-alquilo C_{1-8}, -O-haloalquilo, SH, -S-alquilo C_{1-8}, NH_{2}, -NH-alquilo C_{1-8}. -N-(alquilo C_{1-8})_{2} o -C(O)-alquilo C_{1-6}, en el que el alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8} y alquinilo C_{2-8} comprende opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R^{9};

: R^{3}, en cada caso, es H, halo, haloalquilo, NO_{2}, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, CN, OH, -O-alquilo C_{1-8}, -O-haloalquilo, SH, -S-alquilo C_{1-8}, NH_{2}, -NH-alquilo C_{1-8}. -N-(alquilo C_{1-8})_{2} o -C(O)-alquilo C_{1-8}, en el que el alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8} y alquinilo C_{2-8} comprenden opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R^{9};

: R^{4} es H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, halo, haloalquilo o CN;

: R^{5} es H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, halo, haloalquilo o CN;

: R^{6} es C(O)R^{7}, COOR^{7}, C(O)NR^{7}R^{7}, C(O)NR^{7}R^{8}, S(O)_{2}R^{7}, S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10} o alquinilo C_{2-10}, comprendiendo opcionalmente cada uno de alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10} y alquinilo C_{2-10} 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R^{8} o R^{9}; o

: R^{6} es un sistema de anillos saturado o parcial o completamente insaturado de monocíclico de 3-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros, estando dicho sistema de anillos formado de átomos de carbono que incluyen opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos entre O, N o S, y en los que cada anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R^{9}, oxo, NR^{9}R^{9}, OR^{9}, SR^{9}, C(O)^{9} o un anillo de átomos de carbono parcial o completamente saturado o insaturado de 5-6 miembros que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R^{9};

: R^{7} es H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, cicloalquilo C_{3-8} o cicloalquenilo C_{4-8} comprendiendo opcionalmente cada uno de alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, cicloalquilo C_{3-8} y cicloalquenilo C_{4-8} 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y opcionalmente sustituidos independientemente con 1-5 sustituyentes de NR^{8}R^{9}, NR^{9}R^{9}, OR^{8}, SR^{8}, OR^{9}, SR^{9}, C(O)R^{8}, OC(O)R^{8}, COOR^{8}, C(O)R^{9}, OC(O)R^{9}, COOR^{9}, C(O)NR^{8}R^{9}, C(O)NR^{9}R^{8}, NR^{9}C(O)R^{8}, NR^{9}C(O)R^{9}, NR^{9}C(O)NR^{8}R^{9}, NR^{9}C(O)NR^{9}R^{9}, NR^{9}(COOR^{8}), NR^{9}(COOR^{9}) OC(O)NR^{8}R^{9}, OC(O)NR^{9}R^{9}, S(O)_{2}R^{8}, S(O)_{2}NR^{8}R^{9}, S(O)_{2}R^{9}, S(O)_{2}NR^{9}R^{9}, NR^{9}S(O)_{2}NR^{8}R^{9}, NR^{9}S(O)_{2}NR^{9}R^{9}, NR^{9}S(O)_{2}R^{8}, NR^{9}S(O)_{2}R^{9} o R^{9};

: R^{8} es un sistema de anillos saturado o parcial o completamente insaturado de monocíclico de 3-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros, estando dicho sistema de anillos formado de átomos de carbono que incluyen opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos entre O, N o S, y en el que cada anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R^{9}, oxo, NR^{9}R^{9}, OR^{9}, SR^{9}, C(O)R^{9} o un anillo de átomos de carbono de 5-6 miembros parcial o completamente saturado o insaturado que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R^{9};

: como alternativa, R^{7} y R^{8} tomados juntos forman un anillo de átomos de carbono de 5-6 miembros saturado o parcial o completamente insaturado que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, y el anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R^{9}; y

: R^{9} es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO_{2}, NH_{2}, acetilo, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo C_{4-8}, alquilamino C_{1-8}, dialquilamino C_{1-8}, alcoxilo C_{1-8}, tioalcoxilo C_{1-8} o un sistema de anillos saturado o parcial o completamente insaturado de 5-8 miembros si es monocíclico, 6-12 miembros si es bicíclico o 7-14 miembros si es tricíclico, estando dicho sistema de anillos formado de átomos de carbono que incluyen opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos entre O, N o S, en el que cada uno de alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo C_{4-8}, alquilamino C_{1-8}, dialquilamino C_{1-8}, alcoxilo C_{1-8}, tioalcoxilo C_{1-8} y el anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, NO_{2}, NH_{2}, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo.

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En una realización, la invención proporciona compuestos en los que A^{1} es N y cada uno de A^{0}, A^{2} y A^{3}, independientemente, es CR^{2}, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En una realización, la invención proporciona compuestos en los que A^{0} es N y cada uno de A^{1}, A^{2} y A^{3}, independientemente, es CR^{2}, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que A^{2} es N y cada uno de A^{0}, A^{1} y A^{3}, independientemente, es CR^{2}, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que A^{3} es N y cada uno de A^{0}, A^{1} y A^{2}, independientemente, es CR^{2}, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que cada uno de A^{1} y A^{2} es N y A^{0} y A^{3} son CR^{2}, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que cada uno de A^{1} y A^{3} es N y A^{0} y A^{2} son CR^{2}, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que cada uno de A^{2} y A^{3} es N y A^{0} y A^{1} son CR^{2}, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que cada uno de A^{0}, A^{1}, A^{2} y A^{3}, independientemente, es CR^{2}, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que cada uno de A^{1}, A^{2} y A^{3}, independientemente, es N, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que R^{1} es -NR^{7}R^{7}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{9}R^{9}, C(O)NR^{7}, -C(O)NR^{9}, -NR^{2}C(O)R^{7}, -NR^{2}C(O)R^{9}, -NR^{2}C(O)NR^{7}, -NR^{2}C(O)NR^{9}, -S(O)_{2}NR^{7}, -S(O)_{2}NR^{9} o NR^{2}S(O)_{2}NR^{7}, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que R^{1} es -NR^{7}R^{7}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{9}R^{9}, C(O)NR^{7}, -C(O)NR^{9}, S(O)_{2}NR^{7} o -S(O)_{2}NR^{9}, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización la invención proporciona compuestos en los que R^{1} es un sistema de anillos parcial o completamente saturado o insaturado monocíclico de 3-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros, estando dicho sistema de anillos formado de átomos de carbono que incluyen opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos entre O, N o S, y en el que cada anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R^{9}, oxo, NR^{9}R^{9}, OR^{9}, SR^{9}, C(O)R^{9} o un anillo de átomos de carbono parcial o completamente saturado o insaturado de 5-6 miembros que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R^{9}, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que R^{1} es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiazolilo, benzoxatiazolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, azaindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R^{9}, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización la invención proporciona compuestos en los que R^{1} es fenilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo o isotiazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R^{9}, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que R^{2} es H, F, Br, Cl, I, CF_{3}, CH_{2}CF_{3}, NO_{2}, alquilo C_{1-8}, CN, OH, -OCH_{3}, -OC_{2}H_{5}, -OCF_{3}, NH_{2}, -NH-alquilo C_{1-6} o -N-(alquilo C_{1-8})_{2}, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que R^{2} es F, Br, Cl, I, CF_{3}, CN, OH, -OCH_{3}, -OCF_{3}, NH_{2}, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina o propilamina, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que R^{3} es H, alquil C_{1-8}halo, haloalquilo o CN, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que R^{3} es H o haloalquilo, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que R^{4} es H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, halo, haloalquilo o CN, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización la invención proporciona compuestos en los que R^{4} es H o halo, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que R^{5} es H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, halo, haloalquilo o CN, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que R^{5} es H o halo, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que R^{6} es C(O)R^{7}, COOR^{7}, C(O)NR^{7}R^{7}, C(O)NR^{7}R^{8}, S(O)_{2}R^{7}, S(O)_{2}NR^{7}R^{7,} S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10} o alquinilo C_{2-10}, comprendiendo opcionalmente cada uno de alquinilo C_{2-10} y alquinilo C_{2-10} 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R^{8} o R^{9}, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que R^{6} es un sistema de anillos parcial o completamente saturado o insaturado monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros, estando dicho sistema de anillos formado de átomos de carbono que incluyen opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos entre O, N o S, y en el que cada anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R^{9}, oxo, NR^{9}R^{9}, OR^{9}, SR^{9}, C(O)R^{9} o un anillo de átomos de carbono parcial o completamente saturado o insaturado que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R^{9}, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que R^{6} es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadizolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, benzoxazotilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, azaindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, acetidinilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R^{9}, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que R^{6} es fenilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirrolidinilo o pirazolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R^{9}, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o
siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que R^{9} es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, dihidroindolilo, azaindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, acetidinilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes, como se define en este documento, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

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En otra realización, la invención proporciona compuestos de la Fórmula I en los que

: A^{1} es N y cada uno de A^{2} y A^{3}, independientemente, es CR^{2};

: R^{1} es -NR^{7}R^{7}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{9}R^{9}, -C(O)NR^{7}, -C(O)NR^{9}, -NR^{2}C(O)R^{7}, -NR^{2}C(O)R^{9}, -NR^{2}C(O)NR^{7}, -NR^{2}C(O)NR^{9}, -S(O)_{2}NR^{7}, -S(O)_{2}NR^{9} o -NR^{2}S(O)_{2}NR^{7};

: cada R^{2}, independientemente, es H, F, Br, Cl, I, CF_{3}, CH_{2}CF_{3}, NO_{2}, alquilo C_{1-8}, CN, OH, -OCH_{3}, -OC_{2}H_{5}, -OCF_{3}, NH_{2}, -NH-alquilo C_{1-6} o -N-(alquilo C_{1-8})_{2};

: R^{3} y R^{4}, en cada caso, es H, alquilo C_{1-8}, halo, haloalquilo o CN; y

: R^{6} es un alquilo C_{1-10} o alquenilo C_{2-10}, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes de R^{8} o R^{9}; o

: R^{6} es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, azaindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azatidinilo, cinclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R^{9}, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

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En otra realización, la invención proporciona compuestos que se definen por la Fórmula II

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3

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estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

: cada uno de A^{2} y A^{3}, independientemente, es CR^{2} o N;

: R^{1} es -NR^{7}R^{7}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{9}R^{9}, C(O)NR^{7}, -C(O)NR^{9}, -NR^{2}C(O)R^{7}, -NR^{2}C(O)R^{9}, -NR^{2}C(O)NR^{7}, -NR^{2}C(O)NR^{9}, -S(O)_{2}NR^{7}, -S(O)_{2}NR^{9} o NR^{2}S(O)^{7}; o

: R^{1} es sistema de anillos parcial o completamente saturado o insaturado monocíclico de 3-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros, estando dicho sistema de anillos formado de átomos de carbono que incluyen opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos entre O, N o S, y en el que cada anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R^{9}, oxo, NR^{9}R^{9}, OR^{8}, SR^{9}, C(O)R^{9} o un anillo de átomos de carbono parcial o completamente saturado o insaturado de 5-6 miembros que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R^{9};

: cada R^{2}, independientemente, es H, halo, haloalquilo, NO_{2}, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, CN, OH, -O-alquilo C_{1-8}, -O-haloalquilo, SH, -S-alquilo C_{1-8}, NH_{2}, -NH-alquilo C_{1-8}, -N-(alquilo C_{1-8})_{2} o -C(O)-alquilo C_{1-8}, en el que el alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y alquinilo C_{2-8} comprendiendo opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R^{9};

: R^{3} es H, halo, haloalquilo, NO_{2}, alquilo C_{1-6}, CN, OH, -O-alquilo C_{1-6}, -O-haloalquilo, SH, -S-alquilo C_{1-6}, NH_{2}, -NH-alquilo C_{1-6} o -N-(alquilo C_{1-6})_{2};

: R^{5} es H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, halo, haloalquilo o CN;

: R^{6} es alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10} o alquinilo C_{2-10}, cada uno de alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10} y alquinilo C_{2-10} comprendiendo opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de R^{8} o R^{9}; o

: R^{6} es un sistema de anillos parcial o completamente saturado o insaturado monocíclico de 3-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros, estando dicho sistema de anillos formado de átomos de carbono que incluyen opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos entre O, N o S, y en el que cada anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R^{9}, oxo, NR^{9}R^{9}, OR^{9}, SR^{9}, C(O)R^{9} o un anillo de átomos de carbono parcial o completamente saturado o insaturado de 5-6 miembros que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R^{9};

: R^{7} es H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, cicloalquilo C_{3-8} o cicloalquenilo C_{4-8}, comprendiendo opcionalmente cada uno de alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, cicloalquilo C_{3-8} y cicloalquenilo C_{4-8} 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de NR^{8}R^{9}, NR^{9}R^{9}, OR^{8}, SR^{8}, OR^{9}, SR^{9}, C(O)R^{8}, OC(O)R^{8}, COOR^{8}, C(O)R^{9}, OC(O)R^{9}, COOR^{9}, C(O)NR^{8}R^{9}, C(O)NR^{9}R^{9}, NR^{9}C(O)R^{8}, NR^{9}C(O)R^{9}, NR^{9}C(O)NR^{8}R^{9}, NR^{8}C(O)NR^{9}R^{9}, NR^{9}(COOR^{9}), OC(O)NR^{8}R^{9}, S(O)_{2}R^{8}, S(O)_{2}NR^{8}R^{9}, S(O)_{2}R^{9}, S(O)_{2}NR^{9}R^{8}, NR^{9}S(O)_{2}NR^{8}R^{9}, NR^{9}S(O)_{2}NR^{9}R^{9}, NR^{9}S(O)_{2}R^{8}, NR^{9}S(O)_{2}R^{9} o R^{9};

: R^{8} es sistema de anillos parcial o completamente saturado o insaturado monocíclico de 3-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros, estando dicho sistema de anillos formado de átomos de carbono que incluyen opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos entre O, N o S, y en el que cada anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R^{9}, oxo, NR^{9}R^{9}, OR^{9}, SR^{9}, C(O)R^{9} o un anillo de átomos de carbono parcial o completamente saturado o insaturado de 5-6 miembros que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R^{9};

: como alternativa, R^{7} y R^{8} tomados juntos forman un anillo de átomos de carbono saturado o parcial o completamente o insaturado de 5-6 miembros que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, y el anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R^{9}; y

: R^{9} es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO_{2}, NH_{2}, acetilo, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo C_{4-8}, alquilamino C_{1-8}, dialquilamino C_{1-8}, alcoxilo C_{1-8}, tioalcoxilo C_{1-8} o un sistema de anillos saturado o parcial o completamente insaturado monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros, estando dicho sistema de anillos formado de átomos de carbono que incluyen opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos entre O, N o S, en el que cada uno de alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo C_{4-8}, alquilamino C_{1-8}, dialquilamino C_{1-8}, alcoxilo C_{1-8}, tioalcoxilo C_{1-8} y el anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, NO_{2}, NH_{2}, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo.

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En otra realización, la invención proporciona compuestos de Fórmula II en la que

: cada uno de A^{2} y A^{3}, independientemente, es CH;

: R^{3} es halo, haloalquilo, alquilo C_{1-8}, CN, OH, -O-alquilo C_{1-8}, -O-haloalquilo, -NH-alquilo C_{1-8} o -N-(alquilo C_{1-8})_{2};

: R^{5} es H o halo; y

En muchas realizaciones adicionales de compuestos relacionados con la Fórmula II, A^{2}, A^{3}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se han definido en cualquiera de las realizaciones anteriores junto con compuestos de la Fórmula I que se han mencionado anteriormente en este documento.

En una realización adicional más, se proporcionan los compuestos de los Ejemplos 1-60 descritos en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Los compuestos de las Fórmulas I o II, estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, son útiles para tratar sujetos, típicamente mamíferos tales como seres humanos, con diversas afecciones y/o patologías, como se ha descrito previamente. Con este fin, y en otra realización, la invención proporciona composiciones farmacéuticas (también denominadas comúnmente medicamentos, que pueden usarse para tratar diversas afecciones o enfermedades) que comprenden uno o más de los compuestos de la Fórmula I o II, incluyendo compuestos de acuerdo con cualquiera de las diversas realizaciones que se han descrito anteriormente, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de la Fórmula I o II, o composición farmacéutica que comprende dicho compuesto o compuestos puede administrarse en una cantidad eficaz al sujeto para modular una o más proteínas diana en el sujeto y por lo tanto tratando la enfermedad o afección mediada por dianas. Por consiguiente, otra realización de la invención se refiere a un uso médico para tratar un trastorno mediado por c-kit-quinasa en un mamífero, comprendiendo administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores.

Las realizaciones adicionales de la presente invención incluyen usos médicos para tratar afecciones, trastornos o enfermedades relacionados con c-kit, incluyendo sin limitación, tratar la sobre-producción de histamina en un sujeto, tratar una enfermedad autoinmune, mastocitosis, tumor de mastocitos, asma, asma grave, rinitis crónica, alergia asociada a rinitis crónica, cáncer de pulmón de células pequeñas, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia mielógena aguda, carcinoma colorrectal, carcinoma gástrico, tumor estromal gastrointestinal, cáncer testicular, glioblastoma, astrocitoma, enfermedades fibróticas incluyendo, pero sin limitación, fibrosis idiopática pulmonar o una combinación de las mismas. En un sujeto, en el que cada uno de los usos médicos anteriores comprende administrar al sujeto o mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad de dosificación terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores relacionadas con las Fórmulas I o II.

Diversas realizaciones diferentes de la invención se refieren a la fabricación y/o uso de un medicamento que comprende un compuesto de las Fórmulas I o II, con el fin de tratar al sujeto con el mismo, como se describe en este documento. Por ejemplo, y en otra realización, la invención se refiere a la fabricación de, o uso de, un medicamento que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones relacionadas con las Fórmulas I o II para el tratamiento de una enfermedad fibrótica.

Otra realización de la invención se refiere a un método para preparar un compuesto de acuerdo con la Fórmula I o II, como se describe en este documento, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula general 51

4

en la que A^{1}, A^{2} A^{3} y R^{1-5} son como se definen en este documento, con un compuesto que tiene una fórmula general 52

5

en la que R^{9} y n son como se definen en este documento, en presencia de CuI para preparar un compuesto de Fórmula I.

Significados y definiciones

A menos que se especifique otra cosa, los términos que se encuentran en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones tienen los siguientes significados y/o definiciones:

ac:: Acuoso

ATP:: Trifosfato de adenosina

BSA:: Albúmina de Suero Bovino

DCE:: Dicloroetano

DCM:: Diclorometano

DIEA:: Diisopropiletilamina

DMF:: N,N-Dimetilformamida

DMSO:: Dimetilsulfóxido

EDTA:: Ácido etilendiamintetraacético

EtOAc:: Acetato de etilo

EtOH:: Etanol

g:: Gramo(s)

h:: Hora(s)

HBTU:: hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio

Hepes:: N-[2-Hidroxietil]piperazina-N'-[ácido 2-etanosulfónico]

valor Cl_{50}: La concentración de un inhibidor que provoca una reducción del 50% en una actividad medida.

IPA: alcohol isopropílico

LiHMDS:: Bis(trimetilsilil)amida de litio

MeI:: Yoduro de metilo

MeCN:: Acetonitrilo

MeOH:: Metanol

min:: Minuto(s)

mmol:: Milimol (o milimoles)

NCS:: N-clorosuccinimida

NMP:: N-metilpirrolidona

TA:: Temperatura ambiente

TFA:: ácido trifluoroacético

THF:: Tetrahidrofurano

Generalmente, la referencia a un cierto elemento tal como hidrógeno o H se refiere a que incluye todos los isótopos de ese elemento. Por ejemplo, si se define que un grupo R incluye hidrógeno o H, también puede incluir deuterio y tritio. Por tanto, los compuestos que comprenden radioisótopos tales como tritio, C^{14}, P^{32} y S^{35} están dentro del alcance de la invención. Los procedimientos para insertar dichos marcadores en los compuestos de la invención serán fácilmente evidentes para los expertos en la materia basándose en la descripción en este documento.

El término "sustituido", como se usa en este documento, se refiere a un grupo, tal como los que se definen a continuación, en el que uno o más enlaces a un átomo de hidrógeno contenido en el mismo se reemplazan por un enlace a átomos sin hidrógeno o sin carbono incluyendo, pero no sin limitación, un átomo de halógeno tal como F, Cl, Br y I; un átomo de oxígeno, en grupos tales como grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi y grupos éster; un átomo de azufre en grupos tales como grupos tiol, grupos sulfuro de alquilo y arilo, grupos sulfóxido, grupos sulfona y grupos sulfonilo tales como haluros de sulfonilo y sulfonamidas; un átomo de nitrógeno en grupos tales como aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, ureas, iminas, imidas y enaminas; un átomo de silicio en grupos tales como grupos trialquilsililo, grupos dialquilarilsililo, grupos alquildiarilsililo, y grupos triarilsililo; y otros heteroátomos en diversos grupos diferentes. Los grupos sustituidos con alquilo y también los grupos sustituidos con cicloalquilo y otros también incluyen grupos en los que uno o más enlaces a uno o más átomos de carbono o hidrógeno se reemplazan por un enlace a un heteroátomo tal como oxígeno en ácido carboxílico, éster y grupos carbamato; y nitrógeno en grupos tales como iminas, oximas, hidrazonas y nitrilos.

Los sustituyentes, incluyendo grupos alquilo y anulares, pueden ser monovalentes o divalentes dependiendo del contexto de su uso. Por ejemplo, si se definió que la descripción contenía el grupo R^{1}-R^{2}-R^{3} y R^{2} como alquilo C_{1-6}, entonces el alquilo R^{2} se considera polivalente ya que debe estar unido con al menos R^{1} y R^{3}. Como alternativa, si R^{1} se definió como alquilo C_{1-6}, entonces el alquilo R^{1} será monovalente (excepto cualquier lenguaje de sustitución adicional).

El término "no sustituido" como se usa en este documento con referencia a un grupo, significa que el grupo no tiene uno o más enlaces a un átomo de hidrógeno o carbono contenido en el mismo, reemplazado con un enlace a un átomo sin hidrógeno o sin carbono, como se ha descrito anteriormente.

El término "opcionalmente sustituido" como se usa en este documento con referencia a un grupo, significa que el grupo puede estar sustituido con un número específico de sustituyentes definidos o el grupo puede mantenerse sin sustituir. Generalmente, se especificará el alcance de las sustituciones contempladas de un grupo en particular.

El término "alquilo" como se usa en este documento solo o con otros términos tales como "haloalquilo", "alquilamino" y "cicloalquilo", se refiere a radicales lineares, ramificados o cíclicos que tienen de uno a aproximadamente veinte átomos de carbono. "Cicloalquilo" también se usa exclusivamente en este documento para referirse específicamente a radicales alquilo cíclicos completa o parcialmente saturados. Los ejemplos de radicales "alquilo" incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.

El término "alquilo C_{a-b}", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo que comprende de a a b átomos de carbono en una relación ramificada, cíclica o lineal o cualquier combinación de los tres. Los grupos alquilo descritos en esta sección también pueden contener dobles o triples enlaces. Los ejemplos de alquilo C_{1-8} incluyen, pero sin limitación, los que se indican a continuación:

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El término "halógeno" y "halo" como se usa en este documento, se refiere a átomos de halógeno seleccionados entre F, Cl, Br y I.

El término "haloalquilo", como se usa en este documento, se refiere a radicales en los que uno o más de los átomos de carbono del alquilo están sustituidos con halo como se ha definido anteriormente. Se incluyen específicamente radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo que incluyen perhaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, por ejemplo, puede tener un átomo de yodo, bromo, cloro o flúor en el radical. Los radicales dihalo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos de halo o una combinación de diferentes radicales de halo. Los ejemplos de radicales de haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. El término "perfluoroalquilo" se refiere a radicales alquilo que tienen todos los átomos de hidrógeno reemplazados con átomos de flúor. Los ejemplos incluyen trifluorometilo y pentafluoroetilo.

El término "haloalquilo C_{a-b}", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo, como se ha descrito anteriormente, en el que cualquier número, y al menos uno de los átomos de hidrógeno unidos a la cadena alquilo se reemplazan por F, Cl, Br o I. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero sin limitación, trifluorometilo, pentafluoroetilo y similares.

El término "hidroxialquilo", como se usa en este documento, se refiere a radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales hidroxilo. Los ejemplos de dichos radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo e hidroxihexilo.

El término "alcoxi", como se usa en este documento, se refiere a radicales lineales o ramificados que contienen oxi, teniendo cada uno porciones de alquilo de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Los ejemplos de dichos radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y terc-butoxi. Los radicales alcoxi puede estar sustituidos adicionalmente con uno o más átomos de halo, tales como flúor, cloro o bromo, para proporcionar radicales "haloalcoxi". Los ejemplos de radicales haloalcoxi inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono incluyen fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi y fluoropropoxi.

El término "sulfonilo", como se usa en este documento, si está solo o unido a otros términos tales como alquilsulfonilo, se refiere respectivamente a radicales divalentes -SO_{2}-.

El término "amino", como se usa en este documento, si está solo o unido a otros términos, se refiere a un radical nitrógeno que contiene dos átomos de hidrógeno (NH_{2}), un radical nitrógeno que está mono-sustituido tal como una alquilamina (por ejemplo, metilamina) o un radical nitrógeno que está di-sustituido tal como una dialquilamina (por ejemplo, dimetilamina). Generalmente, el nitrógeno de la amina es el punto de unión al grupo en cuestión. Por lo tanto, el término "alquilamino" o "dialquilamino" como se usa en este documento, se refiere a un grupo mono-alquilo o bis-alquilo sustituido unido a amina. El término "cicloalquilamino" se refiere a un grupo cicloalquilo unido a una amina. El término "arilamino" se refiere a un grupo arilo unido a una amina. El término "heteroarilamino" se refiere a un grupo heteroarilo unido a una amina. El término "heterociclilamino" se refiere a un grupo heterociclilo unido a un amino.

La expresión "sistema de anillos parcial o completamente saturado o insaturado monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros, estando dicho sistema de anillos formado de átomos de carbono que incluyen opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos entre O, N o S" como se usa en este documento, significa que cada anillo del radical del anillo simple, doble o triple o sistema de anillos (radical de anillo fusionado en el caso de uno doble o triple) puede ser un anillo carbocíclico ("cicloalquilo"), un carbociclo aromático (un grupo "arilo"), un anillo heterocíclico o un anillo heteroaromático (un anillo "heteroarilo"), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido según se especifica.

El término "arilo", como se usa en este documento solo o en combinación, se refiere a un sistema aromático carbocíclico que contiene uno, dos o tres anillos en el que tales anillos pueden estar unidos de forma fusionada. El término "arilo" incluye, sin limitación, radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo e indanilo. El grupo "arilo" puede tener de 1 a 3 sustituyentes tales como alquilo, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquilamino. "Arilo" también incluye el resto en el que el carbociclo aromático se fusiona con un puente cicloalquilo C_{3-6}, en el que el puente incluye opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S. Por ejemplo, fenilo sustituido con -O-CH_{2}-O- forma el sustituyente aril benzodioxolilo.

El término "heterocíclico" como se usa en este documento, se refiere a radicales de anillo que contienen heteroátomos completa o parcialmente saturados, en los que el heteroátomo o los heteroátomos pueden seleccionarse entre nitrógeno, azufre y oxígeno.

El término "heterocicloalquilo" como se usa en este documento, se refiere a radicales de anillo que contienen heteroátomos saturados y parcialmente saturados (o parcialmente insaturados), en los que los heteroátomos pueden seleccionarse entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Esto no incluye anillos que contienen porciones -O-O-, -O-S- o -S-S-. Dicho grupo "heterocicloalquilo" puede tener de 1 a 3 sustituyentes tales como hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo inferior, oxo, alcoxi, amino y alquilamino.

Los ejemplos de radicales heterocicloalquilo saturados incluyen grupos heteromonocíclicos saturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno [por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, piperazinilo]; grupos heteromonocíclicos saturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, morfolinilo]; grupos heteromonocíclicos saturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, tiazolidinilo]. Los ejemplos de radicales de heterociclilo parcialmente saturado incluyen dihidrotienilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrotiazolilo.

El término "heteroarilo" como se usa en este documento, se refiere a radicales de anillo que contienen heteroátomos completamente insaturados, en los que los heteroátomos pueden seleccionarse entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Los ejemplos de radicales heteroarilo, incluyen grupos heteromonociclilo insaturados de 5 a 6 miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [por ejemplo, 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo]; grupos heteromonocíclicos insaturados de 5 a 6 miembros que contienen un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, 2-furilo, 3-furilo, etc.; grupos heteromonocíclicos insaturados de 5 a 6 miembros que contienen un átomo de azufre, por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, etc.; grupos heteromonocíclicos insaturados de 5 a 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo]; grupos heteromonocíclicos insaturados de 5 a 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo].

El término "heteroarilo" también incluye radicales en los que los radicales heterocíclicos están fusionados/conden-
sados con radicales arilo (también denominados en el presente documento como "arilheterocicloalquilo"): un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzoimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo [por ejemplo, tetrazolo[1,5-b]piridazinilo]; un grupo heterocíclico insaturado condensado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo benzoxazolilo, benzoxadiazolilo]; un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo]; y un grupo heterocíclico condensado saturado, parcialmente insaturado e insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno o azufre [por ejemplo benzofurilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo y dihidrobenzofurilo]. Los radicales heterocíclicos preferidos incluyen radicales fusionados o sin fusionar de cinco a diez miembros. Los ejemplos más preferidos de radicales heteroarilo incluyen quinolilo, isoquinolilo, imidazolilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo y pirazinilo. Otros radicales heteroarilo preferidos son heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre azufre, nitrógeno y oxígeno, seleccionados entre tienilo, furilo, pirrolilo, indazolilo, pirazolilo, oxazolilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piperidinilo y pirazinilo.

Los ejemplos adicionales de heterociclos y heteroarilos, algunos de los cuales se han descrito anteriormente, incluyen, pero sin limitación, los que se indican a continuación:

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y

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"Saturado o insaturado" se refiere a un resto o sustituyente que está completamente saturado, completamente insaturado, o tiene cualquier grado de insaturación en el mismo. Los ejemplos de un carbociclo anular saturado o insaturado de 6 miembros incluirán fenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo y ciclohexadienilo.

El término "sal" se refiere a una forma de sal de un compuesto de base libre de la presente invención, como se apreciará por los expertos en la materia. Las sales pueden prepararse por medios convencionales, conocidos por los expertos en la materia. El término "farmacéuticamente aceptable", cuando se usa en referencia a una sal, se refiere a formas de sal de un compuesto dado, que están dentro de las directrices gubernamentales reguladoras de la seguridad para la ingestión y/o administración a un sujeto. El término "sales farmacéuticamente aceptables" incluye sales usadas comúnmente para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica, con la condición de que sea segura y se considere farmacéuticamente aceptable.

Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las Fórmulas I-II pueden prepararse a partir de un ácido inorgánico o a partir de un ácido orgánico. Los ejemplos de dichos ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden seleccionarse entre las clases alifáticos, cicloalifáticas, aromáticas, arilalifáticas, heterocíclicas, carboxílicas y sulfónicas de los ácidos orgánicos, ejemplos de los cuales son ácido fórmico, acético, adípico, butírico, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, etanodisulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, 2-hidroxietanosulfónico, toluenosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, canfórico, canforsulfónico, diglucónico, ciclopentanopropiónico, dodecilsulfónico, glucoheptanoico, glicerofosfónico, heptanoico, hexanoico, 2-hidroxi-etanosulfónico, nicotínico, 2-naftalenosulfónico, oxálico, palmoico, pectínico, persulfúrico, 2-fenilpropiónico, pícrico, piválico propiónico, succínico, tartárico, tiociánico, mesílico, undecanoico, esteárico, algénico, \beta-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturónico.

Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de las Fórmulas I-II incluyen sales metálicas, tales como sales preparadas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc, o sales preparadas a partir de bases orgánicas incluyendo aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como cafeína, arginina, dietilamina, N-etil piperidina, histidina, glucamina, isopropilamina, lisina, morfolina, N-etil morfolina, piperazina, piperidina, trietilamina, trimetilamina.

Pueden encontrarse ejemplos adicionales de tales sales de adición de ácidos y bases en Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1 (1977). Todas estas sales pueden prepararse por medios convencionales a partir del compuesto correspondiente de la invención haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o la base apropiada con el compuesto de las Fórmulas I-II.

Además, los grupos básicos que contienen nitrógeno de compuestos de las Fórmulas I-II pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior incluyendo, pero sin limitación, cloruros bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo incluyendo sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. Los productos solubles o dispersables en agua o aceite pueden obtenerse cuaternizando dichos grupos básicos de nitrógeno en los compuestos de las Fórmulas I-II.

La expresión "farmacéuticamente aceptable" cuando se usa en referencia a un derivado, coincide con el significado en referencia a una sal, y se refiere a un derivado que es farmacológicamente seguro para su consumo, generalmente como se determina por un cuerpo regulatorio gubernamental o autorizado.

El término "grupo saliente" como se usa en este documento, se refiere a grupos fácilmente desplazables por un nucleófilo, tales como una amina, un tiol o un nucleófilo de alcohol nucleófilo. Los grupos salientes son bien conocidos en la técnica. Los ejemplos de grupos salientes incluyen, pero sin limitación, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxibenzotriazol, haluros, triflatos, tosilatos y similares. En este documento se indican los grupos salientes preferidos en este documento cuando es apropiado.

La expresión "grupo protector" como se usa en este documento, se refiere a grupos bien conocidos en la técnica que se usan para prevenir grupos reactivos seleccionados, tales como carboxi, amino, hidroxi, mercapto y similares, a partir del sometimiento a reacciones indeseadas, tales como reacción nucleófila, electrófila, oxidación, reducción y similares. En este documento los grupos protectores preferidos cuando es apropiado. Los ejemplos de grupos protectores amino incluyen, pero sin limitación, aralquilo (también conocido como arilalquilo), aralquilo sustituido, cicloalquenilalquilo y cicloalquenilalquilo sustituido, alilo, alilo sustituido, acilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, sililo y similares. Los ejemplos de aralquilo incluyen, pero sin limitación, bencilo, orto-metilbencilo, tritilo y benzhidrilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, nitro, acilamino, acilo y similares, y sales, tales como sales de fosfonio y amonio. Los ejemplos de grupos arilo grupos incluyen fenilo, naftilo, indanilo, antracenilo, 9-(9-fenilfluorenilo), fenantrenilo, durenilo y similares. Los ejemplos de radicales cicloalquenilalquilo o cicloalquilenilalquilo sustituidos, preferiblemente tienen 6-10 átomos de carbono, incluyen, pero sin limitación, ciclohexenil metilo y similares. Los grupos acilo, alcoxicarbonilo y aralcoxicarbonilo adecuados incluyen benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, benzoílo, benzoílo sustituido, butirilo, acetilo, trifluoroacetilo, tri-cloro acetilo, ftaloílo y similares. Puede usarse una mezcla de grupos protectores puede usarse para proteger el mismo grupo amino, tal como un grupo amino primario que puede protegerse por un grupo aralquilo y por un grupo aralcoxicarbonilo. Los grupos protectores amino pueden formar también un anillo heterocíclico con el nitrógeno al que están unidos, por ejemplo, 1,2-bis(metileno)benceno, ftalimidilo, succinimidilo, maleimidilo y similares, y en el que estos grupos heterocíclicos pueden incluir adicionalmente anillos arilo y cicloalquilo contiguos. Además, los grupos heterocíclicos pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos, tal como nitroftalimidilo. Los grupos protectores amino también pueden protegerse frente a reacciones indeseadas, tales como oxidación, a través de la formación de una sal de adicción, tal como clorhidrato, ácido toluenosulfónico, ácido trifluoroacético y similares. Muchos de los grupos protectores amino, incluyendo por ejemplo, grupos aralquilo, también son adecuados para proteger grupos carboxi, hidroxi y mercapto. Los grupos alquilo también son adecuados para proteger grupos hidroxi y mercapto, tales como terc-butilo.

Los grupos protectores de sililo son grupos que contienen átomos de silicio que están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo, arilo y aralquilo. Los grupos protectores sililo adecuados incluyen, pero sin limitación, trimetilsililo, trietilsililo, tri-isopropilsililo, terc-butildimetilsililo, dimetilfenilsililo, 1,2-bis(dimetilsilil)benceno, 1,2-bis(dimetilsilil)etano y difenilmetilsililo. La sililación de un grupo amino proporciona grupos mono- o di-sililamino. La sililación de compuestos de aminoalcohol puede conducir a un derivado de N,N,O-tri-sililo. La eliminación de una función sililo de una función silil éter se realiza fácilmente mediante el tratamiento con, por ejemplo, un reactivo de hidróxido metálico o de fluoruro de amonio, en forma de una esta de reacción separada o in situ durante una reacción con el grupo alcohol. Los agentes de sililación adecuados son, por ejemplo, cloruro de trimetilsililo, cloruro de terc-butil-dimetilsililo, cloruro de fenildimetilsililo, cloruro de difenilmetilsililo o sus productos de combinación con imidazol o DMF. Los métodos para la sililación de aminas y la eliminación de los grupos protectores de sililo se conocen bien por los expertos en la materia. Los métodos de preparación de estos derivados de amina a partir de los aminoácidos, amidas de aminoácidos o ésteres de aminoácidos correspondientes también se conocen bien por los expertos en la materia de química orgánica incluyendo química de aminoácido/éster de aminoácido o aminoalcohol.

Los grupos protectores se eliminan en condiciones que no afectarán a la porción restante de la molécula. Estos métodos son bien conocidos en la materia e incluyen hidrólisis ácida, hidrogenólisis ácida y similares. Un procedimientos preferido implica la eliminación de un grupo protector, tal como la eliminación de un grupo de benciloxicarbonilo mediante hidrogenólisis utilizando paladio sobre carbono en un sistema disolvente adecuado tal como alcohol, ácido acético, y similares o mezclas de los mismos. Un grupo protector t-butoxicarbonilo puede eliminarse utilizando un ácido inorgánico u orgánico, tal como HCl o ácido trifluoroacético, en un sistema disolvente adecuado, tal como dioxano o cloruro de metileno. La sal de amino resultante puede neutralizarse fácilmente para producir la amina libre. El grupo protector carboxi, tal como metilo, etilo, bencilo, terc-butilo, 4-metoxifenilmetilo y similares, puede eliminarse en condiciones de hidrólisis e hidrogenólisis bien conocidas por los expertos en la materia.

Deberá apreciarse que los compuestos de la invención pueden contener grupos que pueden existir de forma tautomérica, tales como grupos de amidina y guanidina cíclicos y acíclicos, grupos de heteroarilo sustituidos con heteroátomos (Y' = O, S, NR), y similares, los cuales se ilustran en los siguientes ejemplos:

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y aunque se nombra, describe, presenta y/o reivindica una forma en el presente documento, todas las formas tautoméricas pretenden incluirse inherentemente en dicho nombre, descripción, presentación y/o reivindicación.

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Los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención también se contemplan en el presente documento. El término "estereoisómero", como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto que tiene uno o más centros asimétricos. En general, los centros quirales en un compuesto provocan que el compuesto exista en muchas conformaciones o estereoisómeros diferentes. El término "estereoisómeros" incluye enantiómeros, diastereómeros, atropisómeros e isómeros geométricos. Los estereoisómeros poseen generalmente diferentes propiedades químicas y/o actividad biológica, como se aprecia por los expertos en la materia. Por ejemplo, un estereoisómero puede ser más activo y/o puede mostrar efectos beneficiosos en comparación con otro estereoisómero (o estereoisómeros) o cuando se separa de otro estereoisómero (o estereoisómeros). Sin embargo, está dentro de la técnica del experto en la materia separar y/o preparar selectivamente dichos estereoisómeros. Por consiguiente, los "estereoisómeros" de la presente invención incluyen necesariamente mezclas de estereoisómeros, que incluyen mezclas racémicas, estereoisómeros individuales y formas ópticamente activas.

El término "solvato" cuando se usa en referencia a un compuesto se refiere a compuesto que se asocia con una o más moléculas de un disolvente, tal como un disolvente orgánico, un disolvente inorgánico, un disolvente acuoso o mezclas de los mismos. Los compuestos de las Fórmulas I o II también pueden estar solvatados, especialmente hidratados. La hidratación puede tener lugar durante la fabricación de los compuestos o de las composiciones que comprenden los compuestos, o la hidratación puede tener lugar con el paso del tiempo debido a la naturaleza higroscópica de los compuestos. Los compuestos de la invención también pueden existir en forma de solvatos orgánicos, incluyendo solvatos de DMF, éter y alcohol entre otros. La identificación y la preparación de cualquier solvato en particular están dentro de la técnica del experto en materia de química orgánica sintética o medicinal.

El término "tratamiento" como se usa en el presente documento, incluye tratamiento terapéutico así como tratamiento profiláctico (previniendo completamente la aparición de trastornos o retrasando la aparición de una etapa preclínicamente evidente de trastornos en los individuos).

El término "terapéuticamente eficaz" como se usa en el presente documento, pretende clasificar la cantidad de cada compuesto de las Fórmulas I o II, que conseguirá el objetivo del tratamiento, por ejemplo, la mejora de la gravedad de la enfermedad y la frecuencia de incidencia sobre el tratamiento de cada agente por sí mismo, mientras que se evitan efectos secundarios asociados típicamente con terapias alternativas.

El término "enfermedad o patología mediada por c-kit" se refiere a todas las patologías en las que c-kit juega un papel, directamente como c-kit por sí mismo o induciendo o mediando c-kit otras proteínas, citoquinas, enzimas o agentes causantes de la enfermedad y similares para liberarse, activarse o regularse de otra forma directa o indirectamente.

La memoria descriptiva y las reivindicaciones contienen un listado de especies que usando las formas lingüísticas "seleccionado entre... y..." y "es.... o..." (a veces denominadas como Markush). Cuando se usa este lenguaje en esta solicitud, a menos que se indique otra cosa, se refiere a que incluyen el grupo como un conjunto, o cualquier miembro individual del mismo o cualquier subgrupo del mismo. El uso de este lenguaje es meramente con fines taquigráficos y no se refiere en ningún caso a limitar la eliminación de elementos individuales o subgrupos del género.

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Síntesis

Los compuestos de la Fórmula I y II pueden sintetizarse de acuerdo con uno o más de los siguientes procedimientos esquemáticos y métodos específicos en los que los sustituyentes son como se han definido para las Fórmulas I y II, anteriormente, excepto cuando se indique adicionalmente. Los procedimientos y métodos como se muestran se refieren a la preparación de compuestos que tienen una estereoquímica inespecífica. Sin embargo, dichos procedimientos y métodos pueden aplicarse en general a los compuestos de una estereoquímica específica, por ejemplo, cuando la estereoquímica sobre un grupo sea (S) o (R). Además; los compuestos que tienen una estereoquímica (por ejemplo, (R)) pueden utilizarse a menudo para producir los compuestos que tengan la estereoquímica opuesta (es decir, (S)) usando métodos bien conocidos, por ejemplo, por inversión. Los compuestos y ejemplos mostrados en el presente documento se nombran con el sistema de nomenclatura convencional de la IUPAC o con el sistema de nomenclatura utilizado en ChemDraw, versión del software 8.0.

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Esquema 1

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El Esquema 1 describe un procedimiento general para preparar compuestos 6 de piridona sustituida con heteroarilo y arilo, de las Fórmulas I y II. Como se muestra, una piridina 1 sustituida con cloro y bromo deseable puede tratarse con alcohol de p-metoxibencilo (PMB), en presencia de una base fuerte, tal como NaH, en condiciones adecuadas para proporcionar el intermedio de alcohol 2 protegido con PMB correspondiente. El bromuro del compuesto 2 puede hacerse reaccionar de una forma de tipo Suzuki en condiciones comparables o de tipo Suzuki, como las que se analizan posteriormente en este documento, con un agente reactivo de ácidos aril borónicos o éster boronato/material de partida 3, usando una base adecuada tal como una base carbonato, en presencia de un disolvente adecuado, tal como tolueno, para generar el aducto acoplado a arilo correspondiente (no mostrado). Los ácidos aril borónicos tales como el compuesto 3 pueden prepararse usando los procedimientos que se describen en la solicitud PCT del documento WO 2006039718A2, que se incorporan en el presente documento como referencia en su totalidad. Los Esquemas 3-5 en este documento también describen cómo tales ácidos aril borónicos 3 pueden prepararse y acoplarse de una manera similar a Suzuki a un compuesto de piridona. Este intermedio puede tratarse con un ácido, tal como TFA, suficiente para eliminar el grupo protector alcohol, proporcionando el compuesto de la piridona 4. La piridona 4 puede convertirse en el compuesto 6 correspondiente deseado, usando una diversidad de métodos conocidos, tales como química de cuprato, como se muestra. El material de yoduro 5 puede hacerse reaccionar con la piridona 4 en presencia de CuI y una base adecuada y un disolvente, para proporcionar los compuestos 6 deseados. Aunque el yoduro de arilo 5 se muestra en forma de un anillo fenilo, la invención no se limita por ello, y también se contemplan otros grupos arilo o heteroarilo R^{6} en el presente documento.

El método Suzuki es una reacción que usa un reactivo de borano, tal como un intermedio de dioxaborolano 3 y un grupo saliente adecuado que contiene reactivo, tal como el compuesto LG-piridina 2 (LG = X = I, Br, Cl). Como se aprecia por un experto en la materia, las reacciones de Suzuki también utilizan paladio como un catalizador, en presencia de una base adecuada tal como una base de carbonato, bicarbonato o una base de bicarbonato, en un disolvente adecuado, tal como tolueno, acetonitrilo, DMF o una combinación de disolvente acuoso-orgánico o un sistema bifásico de disolventes. Los reactivos de paladio adecuados incluyen Pd(PPh_{3})_{4}, Pd(OAc)_{2} o Pd(dppf)Cl_{2}. Aunque el LG es un haluro, el haluro puede ser un yoduro, un bromuro e incluso un cloruro (los anillos cloro-piridilo o cloro-picolinilo se someten a reacciones de Suzuki en presencia de Pd(OAc)_{2}). También son adecuados otros LG. Por ejemplo, se sabe que los acoplamientos de Suzuki ocurren con un sulfonato, tal como trifluorometanosulfonato, como grupo saliente.

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Esquema 2

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El esquema 2 describe un método general para preparar compuestos de piridona 10 sustituida con heteroarilo, arilo, de las Fórmulas I y II. Como se muestra, una piridina 1 sustituida con cloro y bromo deseable puede hidrolizarse con ácido fórmico acuoso para proporcionar el compuesto 7 de bromo-piridona correspondiente. El compuesto 7 puede hacerse reaccionar con los grupos R^{6} deseados, tales como el fenilo sustituido deseablemente como se muestra, en presencia de CuI y una base adecuada y disolvente, para generar el intermedio de yodo 9. El compuesto 9 puede acoplarse con un heteroarilo deseado, tal como una quinazolina (anteriormente, en la que A^{2} y A^{3} son ambos CH) en condiciones de tipo Suzuki o condiciones comparables a las de tipo Suzuki, tales como Pd(OAc)_{2} y fosfato potásico, con un reactivo de ácido aril borónico/material de partida 3' para generar los correspondientes compuestos de piridona 10 sustituida con heteroarilo y arilo.

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Esquema 3

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12

Un anillo bicíclico 13 ó 14 que contiene aril nitrógeno sustituido con 2-amino-6-halo o boro, respectivamente, una quinolina en la que uno de los nitrógenos del anillo es carbono (no mostrada), un sistema de anillos de quinazolina en el que A^{2} y A^{3} son ambos carbono, un sistema de anillos de aza-quinazolina en el que A^{2} o A^{3} son nitrógeno o un sistema de anillos de diazaquinazolina en el que ambos A^{2} o A^{3} son nitrógeno, en que se denominan en general en este documento como la porción de anillo C-D de los compuestos de las Fórmulas I y II, pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Esquema 3. Como se muestra, un haloarilcarboxaldehído 11 puede tratarse con guanidina 12 en presencia de un disolvente adecuado y una base moderada, tal como una base de amina terciaria tal como DIEA y/o NMP, para formar el anillo bicíclico 13 que contiene 2-amino-6-bromo nitrógeno. Después, el anillo bicíclico 13 que contiene 2-amino-6-bromo nitrógeno puede tratarse con bis(pinacolato)diboro para formar el 6-dioxaborolano 14 correspondiente. Como alternativa, el 2-amino del compuesto 13 puede convertirse en el 2-yodo correspondiente que se muestra en el compuesto 15, transformando en primer lugar el NH_{2} en el intermedio de diazonio correspondiente (no mostrado). Después, el ión de diazonio puede reemplazarse mediante la adición de un ión de yoduro, procedente de una fuente de yoduro adecuada tal como yodo o diyodometano. La reacción sucede por la eliminación inicial del catión de diazida seguido de la adición del anión de yoduro en S_{N}1 de forma mecánica. El compuesto 13 en el que R^{2} es NH_{2} y A^{2} es N puede prepararse usando un método descrito en J. Med Chem. 40, 470, 1997. El bromuro 13, el compuesto de boro 14 y el compuesto de yodo 15 son intermedios útiles para el acoplamiento a piridonas sustituidas o sin sustituir deseables, como se ilustra en las Fórmulas I y II.

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Esquema 4

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13

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Como alternativa, el anillo bicíclico que contiene 2-amino-6-dioxaborolan-2-il-aril nitrógeno 14, puede prepararse de acuerdo con el método general descrito en el Esquema 2. Como se muestra, puede tratarse un 2-halo-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,2,3-diboroxalan-2-il)aril-carboxaldehído 16 con la guanidina 12 en presencia de un disolvente adecuado en un calentamiento adecuado, tal como por un reactor de microondas, para formar el anillo bicíclico 14 que contiene 2-amino-6-dioxaborolano nitrógeno.

Los métodos de los Esquemas 3-4 también son fácilmente aplicables a la síntesis de las quinazolinas, azaquinazolinas y diazaquinazolinas sustituidas con 4-NH_{2}, como aprecia por un experto en la materia.

Los Métodos Específicos y los Ejemplos que se describen en detalle a continuación ilustran adicionalmente la síntesis de compuestos de las Fórmulas I y II, generalmente descritas en los Esquemas 1 y 2 anteriores.

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Métodos analíticos

A menos que se indique otra cosa todos los análisis por HPLC se realizan en un sistema HP-1000 o HP-1050 con una columna de fase inversa HPZorbax SB-C_{18} (5 \mu) (4,6 x 150 mm) funcionando a 30ºC con un caudal de 1,00 ml/min. La fase móvil usó un disolvente A (H_{2}O/TFA al 0,1%) y un disolvente B (CH_{3}CN/TFA al 0,1%) con un gradiente de CH_{3}CN del 10% al 90% durante 20 min. Al gradiente le siguió un retorno durante 2 min de CH_{3}CN al 10% y un lavado abundante durante 3 min.

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Métodos LC-MS

A menos que se indique otra cosa, el análisis LC-MS de los compuestos, intermedios y materiales de partida ejemplares que se describen aquí se realizó usando uno o ambos de los siguientes dos métodos:

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Método A

Los ejemplos se realizaron en un sistema HP-1100 con una columna de fase inversa HPZorbaxSB-C_{8} (5 \mu) (4,6 x 50 mm) funcionando a 30ºC con un caudal de 0,75 ml/min. La fase móvil usó un disolvente A (H_{2}O/HCO_{2}H al 0,1%) y disolvente B (CH_{3}CN/HCO_{2}H al 0,1%) con un gradiente de CH_{3}CN del 10% al 90% de 10 min. Al gradiente le siguió un retorno durante 1 min en CH_{3}CN al y un lavado abundante durante 2 min.

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Método B

Los ejemplos se realizaron en un sistema HP-1100 con una columna de fase inversa HPZorbaxSB-C_{8} (5 \mu) (4,6 x 50 mm) funcionando a 30ºC con un caudal de 1,5 ml/min. La fase móvil usó un disolvente A (H_{2}O/HCO_{2}H al 0,1%) y disolvente B (CH_{3}CN/HCO_{2}H al 0,1%) con un gradiente de CH_{3}CN del 10% al 90% de 5 min. Al gradiente le siguió un retorno durante 0,5 min de CH_{3}CN al 10% y un lavado abundante durante 1,5 min.

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Ejemplo 1

Síntesis de 3-(2-amino-6-quinazolinil)-1-(3-clorofenil)-4-metil-2(1H)-piridinona

Etapa 1

2-(4-metoxibenciloxi)-3-bromo-4-metilpiridina

A una mezcla de NaH al 60% en aceite mineral (0,290 g, 7,27 mmol) en THF (15 ml) a TA en un recipiente a presión que puede volver a cerrarse herméticamente se le añadió (4-metoxifenil)metanol (0,906 ml, 7,27 mmol). Después de 5 minutos, se añadió 3-bromo-2-cloro-4-picolina (1,00 g, 4,84 mmol) y la mezcla se calentó a 75ºC. Después de 1 h, se añadió agua y la mezcla se diluyó con EtOAc. Después del lavado con agua y salmuera, la fracción orgánica se secó con sulfato sódico se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc al 0-30%:hexanos para proporcionar 2-(4-metoxibenciloxi)-3-bromo-4-metilpiridina en forma de un aceite incoloro. M+H+ = 308,0.

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Etapa 2

6-(2-(4-metoxibenciloxi)-4-metilpiridin-3-il)quinazolin-2-amina

A una mezcla de fosfato potásico (2,07 g, 9,73 mmol), 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinazolin-2-amina (1,06 g, 3,89 mmol), 2-(4-metoxibenciloxi)-3-bromo-4-metilpiridina (1,000 g, 3,24 mmol) y S-PHOS (0,162 mmol) en alcohol isopropílico (21 ml) y agua (7 ml) se le añadió acetato de paladio (0,0364 g, 0,162 mmol). La mezcla se agitó a 75ºC. Después de 4 h, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (aprox. 100 ml) y se lavó con agua y salmuera. Después de secarse con sulfato sódico, la fracción orgánica se extrajo sobre sílice y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando MeOH al 1-8% en CH_{2}Cl_{2} con NH_{4}OH para proporcionar 6-(2-(4-metoxibenciloxi)-4-metilpiridin-3-il)quinazolin-2-amina en forma de un sólido de color castaño. M+H+ = 373,1.

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Etapa 3

3-(2-aminoquinazolin-6-il)-4-metilpiridin-2(1H)-ona

A una solución de 6-(2-(4-metoxibenciloxi)-4-metilpiridin-3-il)quinazolin-2-amina (0,650 g, 1,75 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (1 ml) a TA se le añadió TFA (1,00 ml, 13,0 mmol). Después de 10 min, el disolvente y el exceso de ácido se retiraron al vacío. El residuo se recogió en EtOAc y se añadió NaHCO_{3} saturado. El precipitado de color blanco resultante se retiró por filtración. El material sólido, 3-(2-aminoquinazolin-6-il)-4-metilpiridin-2(1 H)-ona, se secó al vacío y se usó sin purificación adicional. M+H+ = 253,1.

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Etapa 4

3-(2-amino-6-quinazolinil)-1-(3-clorofenil)-4-metil-2(1H)-piridinona

A un tubo que se puede volver a cerrar herméticamente se le añadieron una mezcla de 3-(2-aminoquinazolin-6-il)-4-metilpiridin-2(1H)-ona (0,050 g, 0,20 mmol), fosfato potásico (0,084 g, 0,40 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,0075 g, 0,040 mmol) seguido de dioxano (2 ml), 1-cloro-3-yodobenceno (0,027 ml, 0,22 mmol) y N^{1},N^{2}-dimetiletano-1,2-diamina (0,009 ml, 0,079 mmol). El tubo que se puede volver a cerrar herméticamente se purgó con argón, se selló y se calentó a 85ºC durante 48 h. La mezcla en bruto se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando MeOH al 3-10% en CH_{2}Cl_{2} con NH_{4}OH al 1% para proporcionar 3-(2-amino-6-quinazolinil)-1-(3-clorofenil)-4-metil-2(1H)-piridinona en forma de un sólido de color blanquecino. M+H+ = 363,1.

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Ejemplo 2

Síntesis de 3-(2-aminoquinazolin-6-il)-1-(2-ciclohexiletil)-4-metilpiridin-2(1H)-ona

A una solución de 3-(2-aminoquinazolin-6-il)-4-metilpiridin-2(1H)-ona (103 mg, 408 \mumol, Ejemplo 1, etapa 3) en DMF en un tubo cerrado herméticamente se le añadió terc-butóxido sódico (58,9 mg, 612 \mumol). La mezcla se agitó a TA durante 5 min y se volvió de amarillo claro a una suspensión de productos sólidos de color amarillo. Después, se añadió 1-bromo-2-ciclohexiletano (76,7 \mul, 490 \mumol) y la mezcla resultante se calentó a 70ºC durante el fin de semana. La reacción se enfrió a TA y se interrumpió con NH_{4}Cl sat. y se extrajo con DCM. La purificación por TLC de placa prep. (MeOH/DCM al 10%) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. M+H= 363,2.

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Ejemplo 3

Síntesis de 1-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-3-(2-amino-6-quinazolinil)-4-metil-2(1H)-piridinona

A un tubo que se puede volver a cerrar herméticamente cargado con fosfato potásico (0,588 g, 2,77 mmol), 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinazolin-2-amina (0,275 g, 1,02 mmol), 1-(1-acetil-3,3-dimetilindolin-6-il)-3-yodo-4-metilpiridin-2(1H)-ona (0,390 g, 0,924 mmol), S-Phos (0,0227 g, 0,0554 mmol) y acetato de paladio (0,0104 g, 0,0462 mmol) se le añadieron alcohol isopropílico (6,0 ml) y agua (2 ml). La mezcla se calentó a 75ºC. Después de 5 h, la mezcla se diluyó con EtOAc y agua. La fracción orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato sódico. Después de la concentración al vacío, el sólido resultante se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando MeOH al 2-10% en CH_{2}Cl_{2} para proporcionar 1-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-3-(2-amino-6-quinazolinil)-4-metil-2 (1H)-piridinona en forma de un sólido de color blanco. M+H+ = 440,2.

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Ejemplo 4

Síntesis de 1-(6-yodo-3,3-dimetilindolin-1-il)etanona

A una suspensión de 1-(6-amino-3,3-dimetilindolin-1-il)etanona (2,000 g, 9,791 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (20,00 ml, 548,5 mmol) a 0ºC se le añadió hielo (15 g) seguido de una solución de nitrito sódico (0,7769 g, 11,26 mmol) en agua (15 ml). Después de 45 min, se le añadió gota a gota una solución de yoduro potásico (3,251 g, 19,58 mmol) en agua (15 ml). Después de 5 min, la mezcla se dejó calentar a TA. Después de 1 h, se añadieron CH_{2}Cl_{2} (aprox. 100 ml) y agua (aprox. 25 ml). La fracción acuosa se extrajo 2 veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO_{3} saturado seguido de NaS_{2}O_{3} al 10% y salmuera. Después de secarse con Na_{2}SO_{4}, se concentró al vacío una solución de color rojo intenso y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos:EtOAc al 10-60% para proporcionar 1-(6-yodo-3,3-dimetilindolin-1-il)etanona en forma de un aceite de color naranja que solidificó después de un periodo de reposo. M+H+ = 316,0.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Los siguientes compuestos, Ejemplos 5-61 se prepararon usando un procedimiento similar al descrito los Ejemplos 1 y 2.

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Los siguientes compuestos de las Tablas 1 y 2 son ejemplos representativos adicionales de los compuestos de la Fórmula I, como se proporciona por la presente invención.

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TABLA 1

19

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TABLA 2

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Los siguientes ejemplos representan métodos por los que pueden prepararse diversos de los materiales de partida o intermedios de componentes básicos que se describen en este documento.

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Ejemplo 193

Síntesis de 3-bromo-4-metilpiridin-2(1H)-ona

A un recipiente a presión que se puede volver a cerrar herméticamente cargado con 3-bromo-2-cloro-4-picolina (1,200 g, 5,81 mmol) se le añadieron ácido fórmico (13,1 ml, 348 mmol) y agua (4,00 ml, 222 mmol). El tubo se cerró herméticamente y la solución se calentó a 120ºC. Después de 72 h, la solución se enfrió a TA y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (neutra) para proporcionar 3-bromo-4-metilpiridin-2(1H)-ona en forma de un sólido de color blanco. M+H+ = 188,0.

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Ejemplo 194

23

Síntesis de 1-yodo-3-metoxi-5-(trifluorometil)benceno

Se añadió una solución de HCl concentrado en H_{2}O (1:1 v/v, 1,1 ml) a una solución de 3-metoxi-5-(trifluorometil)bencenamina (250 mg, 1308 \mumol) en THF (2 ml). La mezcla se agitó a TA durante 1 h y después se enfrió a 0ºC. Se añadió lentamente una solución enfriada de nitrito sódico (208 mg, 3008 \mumol) en H_{2}O (2 ml). Se añadió más cantidad de H_{2}O (0,8 ml). Se añadió gota a gota una solución de yoduro potásico (369 mg, 2223 \mumol) en H_{2}O (0,415 ml). Se añadió más cantidad de H_{2}O (0,62 ml) y THF (3,9 ml), después la mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. El análisis por LCMS indicó que la reacción se había completado. Se añadió Na_{2}CO_{3} acuoso saturado, los volátiles se retiraron por evaporación rotatoria y la mezcla se repartió con DCM. La capa acuosa se extrajo con DCM (2 veces), las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La purificación mediante Biotage se realizó usando Hexanos al 100% para dar un aceite transparente (208 mg, rendimiento al 53%).

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Ejemplo 195

Síntesis de 3-yodo-4-metil-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-2(1H)-ona

Un recipiente que se puede volver a cerrar herméticamente se cargó con yoduro de cobre (I) (0,081 g, 0,425 mmol), 1-yodo-3-(trifluorometoxi)benceno (0,434 ml, 2,77 mmol) y 3-bromo-4-metilpiridin-2(1H)-ona (0,400 g, 2,13 mmol). A la mezcla se le añadió dioxano (3 ml) seguido de N^{1},N^{2}-dimetiletano-1,2-diamina (0,092 ml, 0,851 mmol). El recipiente se purgó con argón, se cerró herméticamente y se calentó a 110ºC durante 24 h. La mezcla se enfrió a TA, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La fracción orgánica se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando Hexanos:EtOAc al 15-80% para proporcionar 3-yodo-4-metil-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-2(1H)-ona en forma de un sólido de color blanquecino. M+H+= 396,0.

Aunque los ejemplos descritos anteriormente proporcionan procesos para sintetizar compuestos de la Fórmula I, pueden utilizarse otros métodos para preparar dichos compuestos. Pueden usarse métodos que incluyen el uso de grupos protectores. En particular, si uno o más grupos funcionales, por ejemplo grupos carboxi, hidroxi, amino o mercapto, están o necesitan protegerse para preparar los compuestos de la invención, ya que no pretenden tomar parte en una reacción o transformación química específica, pueden usarse diversos grupos protectores convencionalmente conocidos. Por ejemplo, pueden usarse grupos protectores típicamente utilizados en la síntesis de compuestos naturales y sintéticos, incluyendo péptidos, ácidos nucleicos, derivados de los mismos y azúcares, que tienen múltiples centros reactivos, centros quirales y otros lugares potencialmente susceptibles a los reactivos y/o condiciones de reacción.

Todas las etapas de proceso que se describen en este documento pueden realizarse en condiciones de reacción conocidas, preferiblemente en las que se mencionan específicamente, en ausencia de o normalmente en presencia de disolventes o diluyentes, preferentemente tales como los que son inertes a los reactivos usados y son capaces de disolver estos, en ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensación o agentes de neutralización, por ejemplo intercambiadores iónicos, típicamente intercambiadores catiónicos, por ejemplo en la forma H^{+}, dependiendo del tipo de reacción y/o reactivos a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo en el intervalo de aproximadamente -100ºC a aproximadamente 190ºC, preferentemente de aproximadamente -80ºC a aproximadamente 150ºC, por ejemplo de aproximadamente -80ºC a aproximadamente 60ºC, a TA, de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 40ºC o en el punto de ebullición del disolvente utilizado, a presión atmosférica o en un recipiente cerrado, cuando sea apropiado a presión y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo, en atmósfera de argón o nitrógeno.

Pueden estar presentes sales en todos los compuestos de partida y transitorios, si éstos contienen grupos formadores de sales. También pueden estar presentes sales durante la reacción de tales compuestos, con la condición de que la reacción no se altere por ello.

Los disolventes de los cuales pueden seleccionarse que son adecuados para la reacción en cuestión incluyen, por ejemplo, agua, ésteres, típicamente alcanoatos de alquilo inferiores, por ejemplo, EtOAc, éteres, típicamente éteres alifáticos, por ejemplo Et_{2}O, o éteres cíclicos, por ejemplo THF, hidrocarburos aromáticos cíclicos, típicamente benceno o tolueno, alcoholes, típicamente MeOH, EtOH, IPA o 1-propanol, nitrilos, típicamente AcCN, hidrocarburos halogenados, típicamente CH_{2}Cl_{2}, amidas de ácido, típicamente DMF, bases, típicamente bases de nitrógeno heterocíclicas, por ejemplo piridina, ácidos carboxílicos, típicamente ácidos alcanocarboxílicos inferiores, por ejemplo HOAc, anhídridos de ácido carboxílico, típicamente anhídridos de ácidos de alcano inferior, por ejemplo anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, típicamente ciclohexano, hexano o isopentano, o mezclas de estos disolventes, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique otra cosa en la descripción del proceso.

La invención también se refiere a las formas de los procesos en los que se parte de un compuesto que se puede obtener en cualquier fase como una especie transitoria y se realizan las etapas omitidas, o se interrumpe el proceso en cualquier fase, o forma un material de partida en las condiciones de reacción, o se usa dicho material de partida en forma de un derivado o sal reactivo, o se produce un compuesto que se puede obtener por medio de los procesos de acuerdo con la invención y los procesos de dicho compuesto in situ. En la realización preferida, se parte de los materiales de partida que conducen a los compuestos descritos anteriormente como preferidos.

Los compuestos de la fórmula I o II, incluyendo sus sales, también se obtienen en forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir por ejemplo el disolvente usado para la cristalización (presentes en forma de solvatos).

Los materiales de partida de la invención, son conocidos, están disponibles en el mercado o pueden sintetizarse de forma análoga a o de acuerdo con métodos conocidos en la técnica. En la preparación de los materiales de partida, los grupos funcionales existentes que no participan en la reacción deben protegerse, si es necesario. Los grupos protectores preferidos, su introducción y su eliminación se describen anteriormente o en los ejemplos. Todos los materiales de partida restantes son conocidos, capaces de prepararse de acuerdo con procesos conocidos u se pueden obtener en el mercado; En particular, pueden prepararse usando procedimientos como los que se describen en los ejemplos.

Los ejemplos anteriores sirven para ilustrar diversas realizaciones de la invención. Las tablas también contienen el método por el que estos ejemplos se prepararon, con respecto a los diversos esquemas y ejemplos presentados anteriormente. Las ilustraciones esquemáticas, la descripción detallada de los métodos y la preparación de los compuestos de las Fórmulas I o II y los compuestos descritos anteriormente entran dentro, y sirven para ilustrar, el alcance de los compuestos contemplados en la invención. Estas descripciones detalladas de los métodos se presentan únicamente para fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance la invención.

Ensayos biológicos

Los siguientes ensayos biológicos se pueden emplear para determinar el grado de actividad de un compuesto como modulador de la proteína quinasa de c-kit. Los compuestos descritos en este documento se han ensayado en uno o más de estos ensayos, y han mostrado actividad. Se ensayaron compuestos representativos de la invención y se descubrió que exhiben valores de CI_{50} de al menos <10 \muM en uno cualquiera de los ensayos descritos, demostrándose y confirmándose de esta manera la utilidad de los compuestos de esta invención como inhibidores de quinasa de c-kit y en la profilaxis y tratamiento de trastornos relacionados con la actividad de la quinasa de c-kit.

Ensayo de fluorescencia de resolución temporal (HTRF) de la quinasa de c-kit homogénea

El objetivo de este ensayo es medir la inhibición de la actividad de la enzima de c-kit (autofosforilación y fosforilación del sustrato) por compuestos de ensayo de molécula pequeña. El ensayo HTRF de c-kit comienza con la fosforilación catalizada por c-kit del péptido Her-2 biotinilado (N-GGMEDIYFEFMGGKKK-C) en presencia de ATP. La reacción de la enzima de c-kit se compone de 1 \mul del compuesto en DMSO al 100%, 15 \mul de mezcla de sustrato 2X (ATP 50 \muM y Her-2 biotinilado 2 \muM) y 15 \mul de c-kit 2X (6,25 \muM) (dominio catalítico, marcado con GST N-terminal, no fosforilado) en DTT 4 mM, todo diluido en tampón de enzima (HEPES 25 mM pH 7,5, NaCl 12,5 mM, MgCl 50 mM, BSA al 0,05%). La reacción se incuba durante 90 minutos a TA. Después se añaden 160 microlitros de mezcla de detección que contienen estreptavidina conjugada con aloficocianina 0,47 \mug/ml y Ab anti-fosfotirosina europilado 29,7 pM (PT66, Perkin Elmer) en un tampón HTRF (Hepes 100 mM pH 7,5, NaCl 100 mM, BSA al 0,1%, Tween 20 al 0,05%) para parar la reacción diluyendo la enzima así como para permitir la cuantificación de Her-2 fosforilado. Después de 3 h a TA, se lee la reacción de detección en un lector de placas Packard Discovery^{TM} (modelo BD1000). Los pocillos se excitan con luz coherente de 320 nm y se determina la proporción de emisiones de retraso (50 ms después de la excitación) a 620 nm (fluorescencia inherente del europio) y a 665 nm (fluorescencia del europio transferida a aloficocianina - un índice de fosforilación del sustrato). La proporción de sustrato fosforilado en la reacción de la quinasa en presencia de un compuesto, comparada con el fosforilado en presencia del vehículo sólo de DMSO (control HI) se calcula usando la formula:

% control (POC) = (cpd-media LO)/(media HI-media LO)*100. Los datos (que consisten en POC y concentración en \muM) se ajustan a una reacción de 4 parámetros (y=A+((B-A)/(1+((x/C)^D))), donde A es el valor y mínimo (POC), B es el valor y máximo (POC), C es la x (concentración del compuesto) en el punto de inflexión y D es el factor de pendiente), usando un algoritmo de regresión no lineal de Levenburg-Marquardt.

De los compuestos ensayados, los compuestos ejemplares 1-2 y 5-35, 37-47, 50, 52-54 y 57-61 exhibieron un valor de CI_{50} medio de 1,0 \muM o menos en un ensayo HTRF en humanos, para la inhibición de la enzima quinasa de c-kit. Las actividades específicas se proporcionan en este documento.

Inmunoensayo de electroquimioluminiscencia de c-kit fosforilado (Tyr721) en MO7e

El objetivo de este ensayo es ensayar la potencia de compuestos de molécula pequeña en la fosforilación de un receptor c-kit estimulado con SCF en la tirosina 721 (Tyr721) en células M07e. La activación de c-kit tras la unión con su ligando, el factor de células madre (SCF), conduce a dimerización/oligomerización y autofosforilación. La activación de c-kit produce el reclutamiento y la fosforilación de tirosina de componentes de señalización que contienen SH2 aguas abajo - tales como la subunidad p85 de la PI3 quinasa (Sattler, M. et al., (1997) J. Biol. Chem. 272, 10248-10253). C-kit fosforilada en Tyr721 une a la subunidad p85 de la quinasa de PI3 (Blume-Jensen, P et al., (2000) Nature. Genet. 24, 157-162). Las células M07e son una línea celular de leucemia dependiente del factor megacarioblástico humano (estas células se han confirmado como portadoras del receptor de tipo silvestre de c-kit). Las células se mantienen en medios de crecimiento (IMDM, HI-FBS al 10%, 1XPGS, GM-CSF 5 ng/ml). Para medir la fosforilación de c-kit inducida por SCF, las células se lavan y se resuspenden hasta 3,3 x 10^{5} c/ml en medio de ensayo (RPMI 1640/4% HI-FBS, 1XPGS) y se colocan en placas a 30 ul/pocillo para 10000c/pocillo. Los compuestos de molécula pequeña se diluyen en DMSO al 100%. Las células se preincuban con 0,5 - 2 \mul de compuesto durante 1 h a TA. Luego se añaden 10 microlitros de 4XSCF (100 ng/ml) al medio de ensayo a TA. Después de 30 min de incubación en TA, las células se lisan con la adición de 20 \mul de un tampón de lisis 3X enfriado con hielo (Tris-Cl 20 mM, EDTA 1 mM, NaCl 150 mM, NP-40 al 1%, NaF 2 mM, -glicerofosfato 20 mM, Na_{3}VO_{4} 1 mM y 1 comprimido/de inhibidor completo de proteinasa 50 ml de tampón de lisis 1X (Roche Cat # 1697498, en el almacén). Se transfirieren 25 microlitros de lisado a placas MSD bloqueadas (bloqueadas con BSA al 5% en solución salina tamponada con Tris, Tween (TBS-T) al 0,01% durante 1 h con agitación, luego se lava 3X con TBS-T) revestidas con anticuerpo anti-c-kit (Labvision MS-289). Después de que las placas se incuben con agitación durante 1 h a TA, se añaden 25 \mul de anticuerpo de detección rutenilado 10 nM (Zymed 34-9400) y la placa se incuba otra vez con agitación durante 1 h a TA. Las placas luego se lavan 3X con TBS-T, se añaden 150 \mul de tampón T de lectura MSD y la reacción de electroquimioluminiscencia (ECC) se lee en el Sector Imager^{TM} 6000. Se aplica un bajo voltaje a los complejos inmunes rutenilados de fos-c-kit (Tyr721), que en presencia de TPA (el componente activo en el tampón de reacción de ECL, Tampón de lectura T), producen una reacción redox cíclica que genera luz a 620 nm. La cantidad de c-kit fosforilado (Tyr721) en presencia de compuestos en comparación con la cantidad en presencia del vehículo sólo (control HI) se calcula usando la formula: % control (POC) = (cpd-media LO)/(media HI-media LO)*100. Los datos (que consisten en POC y un inhibidor de concentración en \muM) se ajustan a una ecuación de 4 parámetros (y=A+((B-A)/(1+((x/C)^D))), donde A es el valor y mínimo (POC), B es el valor y máximo (POC), C es la x (concentración de cpd) en el punto de inflexión y D es la pendiente) usando un algoritmo de regresión no lineal de Levenburg-Marquardt.

Ensayo de proliferación/supervivencia de UT7 estimuladas con SCF y GM-CSF

El propósito de este ensayo es ensayar el efecto general anti-proliferativo/citotóxico de compuestos de molécula pequeña en células UT-7 estimuladas con SCF o GM-CSF. La prevención de la proliferación/supervivencia estimuladas con SCF es coherente con un efecto sobre el mecanismo, mientras la inhibición de la proliferación/supervivencia, dirigida por GM-CSF es indicativa de efectos de desviación. UT-7 es una línea celular de leucemia megacarioblástico humano, dependiente de factor que puede crecer tanto en IL-3, GM-CSF, EPO como en SCF (estas células se han confirmado como portadoras del receptor de tipo silvestre de c-kit). Las células se mantienen en medio de crecimiento (IMDM, HI-FBS al 10%, 1XPGS, GM-CSF 1 ng/ml). Para medir la proliferación inducida por SCF o GM-CSF, se lavan las células y se resuspenden en 5x10^{4} c/ml en medio de ensayo (RPMI 1640/4% HI-FBS, 1XPGS) y se cultivan en placas a 50 \mul/pocillo para 2500c/pocillo. Los compuestos de molécula pequeña se diluyen primero en DMSO al 100%, luego se diluyen 1:4 en medios de ensayo a TA. Se añaden, a las placas de células, 5 microlitros de SCF 11X (55 ng/ml) o GM-CSF 11X (11 ng/ml) en medio de ensayo con 1 \mul de fármaco diluido. Las células tratadas se incuban a 37ºC en un incubador humidificado con 5% de CO_{2} durante 3 días. La cantidad de ATP se mide luego como un marcador indirecto de la viabilidad celular. Esto se realiza añadiendo 50 \mul reactivo de Paso 1 de ATP Perkin Elmer (como se indica en el manual del reactivo, Cat. Nº. 6016739), incubando a TA durante 15 min y leyendo la luminiscencia con un lector de placas Perkin Elmer Topcount NXT^{TM} HTS (modelo c384). La cantidad de células viables estimuladas con SCF o GM-CSF en presencia del compuesto en comparación con la presencia del vehiculo sólo (control HI) se calcula usando la formula: % control (POC)= (cpd-media LO)/(media HI-media LO)*100. Los datos (que consisten en POC y la concentración de concentración de inhibidor en \muM) se ajustan a una ecuación de 4 parámetros (y=A+((B-a)/(1+(x/C)^D))), donde A es el valor de y mínimo (POC), B es el valor de y máximo (POC), C es la x (concentración de cdp) en el punto de inflexión y D es el factor de pendiente) usando un algoritmo de regresión no lineal de Levenburg-Marquardt.

De los compuestos ensayados, los compuestos ejemplares 1-2, 5, 6-22, 24-35, 28-46, 52, 54, 57-59 y 61 exhibieron un valor medio de CI_{50} de 1,0 \muM o menos en el ensayo de proliferación y supervivencia de UT7 estimuladas por SCF. Las actividades específicas se proporcionan en este documento.

Formulación y Modos de Administración/Métodos de uso

Para el tratamiento de las enfermedades mediadas por c-kit que incluyen las que se enumeran aquí, los compuestos de la presente invención se pueden administrar por varios modos diferentes, incluyendo sin limitación, oral, parenteral, por inhalación de pulverización, rectal, o tópica, como se analiza aquí. El término parenteral como se usa aquí, incluye administración subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal, técnicas de infusión o intraperitoneal.

El tratamiento de enfermedades y trastornos en este documento pretende incluir también la administración terapéutica de un compuesto de la invención (o una sal farmacéutica, derivado o profármaco del mismo) o un medicamento de composición farmacéutica que comprende dicho compuesto, a un sujeto (es decir, a un animal, preferiblemente un mamífero, y aún más preferiblemente un humano) que se cree que está en necesidad de un tratamiento preventivo. Las enfermedades o trastornos que se pueden tratar incluyen, sin limitación, alergias, tumores relacionados con mastocitos y otros estados mediados por c-kit. El tratamiento también abarca la administración del compuesto, o una composición farmacéutica que comprende el compuesto, a sujetos a los que no se les ha diagnosticado que tengan necesidad del mismo, es decir, la administración profiláctica al sujeto. Generalmente, el sujeto se diagnostica inicialmente por un médico con licencia y/o médico autorizado, y se sugiere, se recomienda o se prescribe un régimen para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico a través de la administración del (de los) compuesto(s) o composiciones de la invención.

"Tratar" o el "tratamiento de" dentro del contexto de la presente invención, significa alivio, en su totalidad o en parte, de los síntomas asociados con un trastorno o enfermedad, o la detención la progresión adicional o empeoramiento de esos síntomas, o la prevención o profilaxis de la enfermedad o trastorno.

De manera similar, como se usa en este documento, una "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de la invención hace referencia a una cantidad del compuesto o composición farmacéutica, que alivia, en su totalidad o en parte, los síntomas asociados con un trastorno o enfermedad, o detiene la progresión adicional o empeoramiento de esos síntomas, o evita o proporciona profilaxis para la enfermedad o trastorno, Por ejemplo, dentro del contexto de tratar pacientes necesitados de un inhibidor de c-kit, un tratamiento satisfactorio puede incluir una reducción en un tumor mediado por mastocitos; un alivio de los síntomas relacionados con un estado fibrótico; o una interrupción en la progresión de una respuesta alérgica.

Aunque es posible administrar un compuesto de la invención solo, en los métodos descritos, el compuesto administrado generalmente está presente como un ingrediente activo en una formulación de unidad de dosificación deseada, tal como una composición farmacéuticamente aceptable (también referida aquí como "medicamento") que contiene vehículos farmacéuticamente aceptables. Así, en otra realización de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de esta invención en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen generalmente diluyentes, excipientes, adyuvantes y similares como los descritos en este documento.

Una composición farmacéutica de la invención puede comprender una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una cantidad de dosificación eficaz (o cantidad de dosificación unitaria) de un compuesto de la invención. Una cantidad de dosificación eficaz de un compuesto de la invención incluye una cantidad menor que, igual que o mayor que una cantidad eficaz del compuesto. Por ejemplo, una composición farmacéutica en la que se requieren dos o más dosificaciones unitarias, tal como en comprimidos, cápsulas y similares, para administrar una cantidad eficaz de compuesto, o alternativamente, un composición farmacéutica multidosis, tales como polvos, líquidos y similares, en los que una cantidad eficaz del compuesto se puede administrar por la administración de una porción de composición.

Las composiciones farmacéuticas pueden prepararse generalmente por una mezcla de uno o más componentes de la Formula I o II que incluyen tautómeros estereoisómeros, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, derivados o profármacos de los mismos, con vehículos, excipientes, aglutinantes, adyuvantes, diluyentes farmacéuticamente aceptables y similares, para formar una formulación administrable deseada para tratar o mejorar una variedad de trastornos relacionados con la actividad de c-kit, particularmente enfermedades autoinmunes.

Las composiciones farmacéuticas se pueden fabricar por métodos bien conocidos en la técnica, tales como procesos convencionales de granulación, mezcla, disolución, encapsulación, liofilización, emulsión o levigación entre otros. Las composiciones pueden estar en la forma de, por ejemplo, gránulos, polvos, comprimidos, cápsulas, jarabe, supositorios, inyecciones, emulsiones, elixires, suspensiones o soluciones, Las presentes composiciones se pueden formular por varias vías de administración, por ejemplo, por administración oral, por administración transmucosa, por administración rectal, o administración subcutánea así como por inyección intratecal, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, intraocular, o intraventricular. El compuesto o compuestos de la presente invención también se pueden administrar de una forma local mejor que sistémica, tal como una inyección como una formulación de liberación sostenida de la formulación.

Además de las formas de dosificación representativas descritas en este documento, los expertos en la materia conocen generalmente y están así incluidos en la presente invención, los excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables. Se describen tales excipientes y vehículos, por ejemplo en "Remingtons Pharmaceutical Sciences" Mack Pub Co., New Jersey (2000); y "Pharmaceutics The Science of Dosage Form Design", 2ª Ed. (Aulton, ed.) Churchill Livingstone (2002). Se dan las siguientes formas de dosificación a modo de ejemplo y no se deben considerar limitantes de la invención.

Son aceptables como formas de dosificación sólida para administración oral, bucal, y sublingual, polvos, suspensiones, gránulos, comprimidos, píldoras, cápsulas, cápsulas de gel y comprimidos oblongos. Pueden prepararse, por ejemplo, por mezcla de uno o más compuestos de la presente invención, o estereoisómeros, solvatos, profármacos, sales farmacéuticamente aceptables o tautómeros de los mismos, con al menos un aditivo o excipiente tal como un almidón u otro aditivo y compresión, encapsulación o conversión en otra forma deseable para administración convencional. Son aditivos o excipientes adecuados sacarosa, lactosa, celulosa, azúcar, manitol, maltitol, dextrano, sorbitol, almidón, agar, alginatos, quitinas, quitosanos, pectinas, goma tragacanto, goma arábiga, gelatinas, colágenos, caseína, albúmina, polímeros o glicéridos sintéticos o semisintéticos, metil celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, y/o polivinilpirrolidona. Opcionalmente, las formas de dosificación oral, pueden contener otros ingredientes para ayuda en la administración, tales como diluyentes inactivos, o lubricantes tales como estearato de magnesio, o conservantes tales como parabeno o ácido sórbico, o antioxidantes tales como ácido ascórbico, tocoferol o cisteína, un agente disgregante, aglutinantes, espesantes, tampones, edulcorantes, agentes saporíferos o agentes aromatizantes. Adicionalmente, se pueden añadir para la identificación, colorantes o pigmentos. Los comprimidos y píldoras se pueden tratar adicionalmente con materiales de revestimiento adecuados conocidos en la técnica.

Las formas de dosis líquidas para administración parenteral pueden estar en la forma de emulsiones farmacéuticamente aceptables, jarabes, elixires, suspensiones, pastas y soluciones, que pueden contener un diluyente inactivo, tal como agua. Las formulaciones farmacéuticas se pueden preparar como suspensiones o soluciones líquidas usando un líquido estéril, tal como, pero no limitado a, un aceite, agua, un alcohol, y combinaciones de éstos. Pueden añadirse tensioactivos farmacéuticamente adecuados, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, y similares para administración oral o parenteral.

Para administración nasal, las formulaciones farmacéuticas pueden ser una pulverización o aerosol que contenga un disolvente apropiado y opcionalmente otros compuestos tales como, pero no limitados a, estabilizantes, agentes antimicrobianos, antioxidantes, modificadores del pH, tensioactivos, modificadores de la biodisponibilidad y combinaciones de éstos. Un propelente para una formulación de aerosol puede incluir aire comprimido, nitrógeno, dióxido de carbono, un disolvente de bajo punto de ebullición basado en hidrocarburo. El compuesto o compuestos de la presente invención se suministran convenientemente en la forma de una presentación de pulverización de aerosol desde un nebulizador o similar.

Las formas de dosificación inyectables para administración parenteral incluyen generalmente suspensiones acuosas o suspensiones oleosas, que pueden prepararse usando un agente dispersante o humectante y un agente de suspensión adecuados. Las formas inyectables pueden estar en fase de solución o en un polvo adecuado para la reconstitución como una solución. Ambas se preparan con un disolvente o diluyente. Los disolventes o vehículos aceptables incluyen agua esterilizada, solución de Ringer o una solución isotónica salina acuosa. Alternativamente, se pueden emplear aceites estériles como disolventes o agentes de suspensión. Típicamente, el aceite o ácido graso no es volátil, e incluye aceites naturales o sintéticos, ácidos grasos, mono-, di-, o triglicéridos. Para inyectar, opcionalmente las formulaciones pueden contener estabilizantes, modificadores del pH, tensioactivos, modificadores de la biodisponibilidad y combinaciones de éstos. Los compuestos se pueden formular para administración parenteral por inyección, tal como por inyección en embolada o infusión continua. Una forma de dosificación unitaria para inyección puede estar en ampollas o en envases multidosis.

Para administración rectal, las formulaciones farmacéuticas pueden estar en forma de un supositorio, una pomada, un enema, un comprimido o una crema para la liberación del compuesto en los intestinos, flexura sigmoidea y/o recto. Los supositorios rectales se preparan por mezcla de uno o más compuestos de la presente invención o sales farmacéuticamente aceptables o tautómeros del compuesto, con vehículos aceptables por ejemplo, manteca de cacao o polietilenglicol, que está en fase sólida a temperatura ambiente pero en fase líquida a las temperaturas adecuadas para liberar un fármaco dentro del cuerpo, tal como en el recto. Se pueden usar en la preparación de supositorios otros agentes y aditivos varios, como bien saben los expertos en la materia.

Las formulaciones de la invención se pueden diseñar para ser de acción corta, de liberación rápida, de acción prolongada, y de liberación sostenida, como se describe más adelante. Así, las formulaciones farmacéuticas también se pueden formular para liberación controlada o liberación lenta. Las presentes composiciones también pueden comprender, por ejemplo, micelas o liposomas, o alguna otra forma encapsulada, o se pueden administrar en forma de liberación prolongada para proporcionar un almacenamiento y/o efecto de reparto de liberación prolongado. Por lo tanto, las formulaciones farmacéuticas pueden comprimirse en pastillas o cilindros e implantarse intramuscularmente o subcutáneamente como inyecciones de depósito o como implantes tales como endoprótesis. Tales implantes pueden emplear materiales inertes conocidos tales como siliconas y polímeros biodegradables.

Se pueden ajustar dosificaciones específicas dependiendo del estado de la enfermedad, la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo y dieta del sujeto, intervalos de dosis, vías de administración, tasa de excreción y combinaciones de fármacos. Cualquiera de las formas de dosificación anteriores que contienen cantidades eficaces están bien dentro de los límites de la rutina de experimentación y por tanto, bien dentro del alcance de la presente invención.

Una cantidad de dosificación o dosis terapéuticamente eficaz puede variar dependiendo de la vía de administración y la forma de dosificación. Típicamente, el compuesto o compuestos de la presente invención se seleccionan para proporcionar una formulación que exhiba un alto índice terapéutico. El índice terapéutico es la proporción de dosis entre efectos tóxicos y efectos terapéuticos que se pueden expresar como la proporción entre DL_{50} y DE_{50}. La DL_{50} es la dosis letal para el 50% de la población y la DE_{50} es la dosis terapéuticamente eficaz en el 50% de la población. La DL_{50} y la DE_{50} se determinan por procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos de células animales o animales experimentales.

El régimen de dosificación para tratar enfermedades mediadas por c-kit con los compuestos de esta invención y/o las composiciones de esta invención se basa en una variedad de factores que incluyen el tipo de enfermedad, edad, peso, sexo, estado médico del paciente, la gravedad del estado, la vía de administración y el compuesto particular empleado. Así, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero se puede determinar usando métodos convencionales rutinarios. Los niveles de dosificación del orden de aproximadamente 0,01 mg a 30 mg por kilogramo de peso corporal al día, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a 10 mg/kg, más preferiblemente de aproximadamente 0,25 mg a 1 mg/kg, son útiles para todos los métodos de uso divulgados en este documento.

Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, una cápsula, un comprimido, una suspensión o líquido. La composición farmacéutica se fabrica preferiblemente en forma de dosificación unitaria que contiene una cantidad dada de ingrediente activo. Por ejemplo, puede contener una cantidad de ingrediente activo de aproximadamente 1 a 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 a 500 mg, más preferiblemente de aproximadamente 5 a 150 mg. Una dosis diaria adecuada para un humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo del estado del paciente y otros factores, pero, una vez más, puede determinarse usando métodos de
rutina.

El ingrediente activo se puede administrar también por inyección como una composición con vehículos adecuados que incluyen solución salina, dextrosa o agua. El régimen de dosificación parenteral diario será de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30 mg/kg del peso corporal total, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg y más preferiblemente de aproximadamente 0,25 mg a 1 mg/kg.

Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para la penetración a través de la piel (por ejemplo, linimentos, lociones, pomadas, cremas o pastas) y gotas adecuadas para la administración en el ojo, oído, o nariz. Una dosis tópica adecuada de ingrediente activo de un compuesto de la invención es de 0,1 mg a 150 mg administrados de una a cuatro, preferiblemente una o dos veces diariamente. Para administración tópica, el ingrediente activo puede comprender del 0,001% al 10% p/p, por ejemplo, del 1% al 2% en peso de la formulación, aunque puede comprender tanto como el 10% p/p, pero preferiblemente no más del 5% p/p, y más preferiblemente del 0,1% al 1% de la formulación.

Las composiciones farmacéuticas se pueden someter a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, tampones, etc. Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención se pueden procesar de acuerdo con métodos convencionales de farmacia para producir agentes medicinales para administración a pacientes, incluyendo seres humanos y otros mamíferos. Aunque los compuestos de la presente invención se pueden administrar como un único agente farmacéutico activo, también se pueden usar en combinación con uno o más compuestos de la invención o con uno o más de los otros agentes. Cuando se administra como una combinación, los agentes terapéuticos se pueden formular y darse al sujeto como una sola composición o se puede formular la composición de agentes terapéuticos y darse al sujeto como composiciones separadas que se dan al mismo tiempo o a tiempos diferentes.

El tratamiento también puede incluir la administración de formulaciones farmacéuticas de la presente invención en combinación con otras terapias. Por ejemplo, los compuestos y formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse antes, durante o después del procedimiento quirúrgico y/o terapia de radiación. Alternativamente, los compuestos de la invención pueden también administrarse junto con otros agentes antiproliferativos que incluyen los usados en la terapia antisentido y génica.

Los métodos y composiciones de la presente invención pueden comprender una combinación con otro inhibidor de quinasa, Aunque la presente invención no se limita a alguna quinasa en particular, los inhibidores de quinasa contemplados para el uso incluyen, sin limitación, tirfostina AG490 (2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)-N-(benzil)-2-propenamida), Iressa (ZD1839; Astra Zeneca); Gleevec (STI-571 o Imatinib mesilato; Novartis); SU5416 (Pharmacia Corp./Sugen); y Tarceva (OSI-774; Roche/Genentch/OSI Pharmaceuticals).

Claims

1. Un compuesto de Fórmula I:

24

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

: R^{4} es H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, halo, haloalquilo o CN;

: R^{5} es H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, halo, haloalquilo o CN;

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2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que A^{1} es N y cada uno de A^{0}, A^{2} y A^{3}, independientemente, es CR^{2}.

3. El compuesto de la reivindicación 2 en el que uno de A^{2} y A^{3} es CR^{2} y el otro de A^{2} y A^{3} es N.

4. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{1} es -NR^{7}R^{7}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{9}R^{9}, -C(O)NR^{7}, -C(O)NR^{9}, -NR^{2}C(O)R^{7}, -NR^{2}C(O)R^{9}, -NR^{2}C(O)NR^{7}, -NR^{2}C(O)NR^{9}, -S(O)_{2}NR^{7}, -S(O)_{2}NR^{9} o -NR^{2}S(O)_{2}NR^{7}.

5. El compuesto de la reivindicación 1 en el que cada R^{2}, independientemente, es H, F, Br, Cl, I, CF_{3}, CH_{2}CF_{3}, NO_{2}, alquilo C_{1-8}, CN, OH, -OCH_{3}, -OC_{2}H_{5}, -OCF_{3}, NH_{2}, -NH-alquilo C_{1-6} o -N-(alquilo C_{1-8})_{2}.

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6. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{6} es un alquilo C_{1-10} o alquenilo C_{2-10}, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de R^{8} o R^{9}; o

R^{6} es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadizolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, benzoxazotilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, azaindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, acetidinilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R^{9}.

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7. El compuesto de la reivindicación 1 en el que

: A^{1} es N y cada uno de A^{2} y A^{3}, independientemente, es CR^{2};

: R^{6} es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, azaindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azatidinilo, cinclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R^{9}.

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8. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene una Fórmula II

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25

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: cada uno de A^{2} y A^{3}, independientemente, es CR^{2} o N;

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9. El compuesto de la Reivindicación 8 en el que

: cada uno de A^{2} y A^{3}, independientemente, es CH;

: R^{5} es H; y

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10. El compuesto de la reivindicación 1, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, seleccionadas entre:

1-(4-(1H-pirrol-1-il)fenil)-3-(2-aminoquinazolin-6-il)-4-metilpiridin-2(1H)-ona;

3-(2-aminoquinazolin-6-il)-1-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-metilpiridin-2(1H)-ona;

3-(2-aminoquinazolin-6-il)-4-metil-1-(4-(oxazol-2-il)fenil)piridin-2(1H)-ona;

3-(2-aminoquinazolin-6-il)-1-(3,5-dimetilfenil)-4-metilpiridin-2(1H)-ona;

3-(3-(2-aminoquinazolin-6-il)-4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)benzonitrilo;

3-(2-aminoquinazolin-6-il)-4-metil-1-(2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)piridin-2(1H)-ona;

3-(2-aminoquinazolin-6-il)-1-(3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-4-metilpiridin-2(1H)-ona;

3-(2-amino-6-quinazolinil)-1-(4-(1,1-dimetiletil)fenil)-4-metil-2(1H)-piridinona;

3-(2-amino-6-quinazolinil)-1-(3,4-dimetilfenil)-4-metil-2(1H)-piridinona;

3-(2-amino-6-quinazolinil)-4-metil-1-(3-((trifluorometil)oxi)fenil)-2(1H)-piridinona;

3-(2-amino-6-quinazolinil)-1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-4-metil-2(1H)-piridinona;

3-(2-amino-6-quinazolinil)-4-metil-1-(6-quinolinil)-2(1H)-piridinona;

3-(2-amino-6-quinazolinil)-1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-4-metil-2(1H)-piridinona;

3-(2-amino-6-quinazolinil)-4-metil-1-(1H-indol-5-il)-2(1H)-piridinona;

1-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-3-(2-amino-6-quinazolinil)-4-metil-2(1H)-piridinona;

3-(2-amino-6-quinazolinil)-4-metil-1-(3-(trifluorometil)fenil)-2(1H)-piridinona;

3-(2-amino-6-quinazolinil)-1-(3-clorofenil)-4-metil-2(1H)-piridinona;

3-(2-amino-6-quinazolinil)-4-metil-1-(3-(metiloxi)fenil)-2(1H)-piridinona;

3-(2-amino-6-quinazolinil)-4-metil-1-fenil-2(1H)-piridinona;

3-(2-aminoquinazolin-6-il)-1-bencil-4-metilpiridin-2(1H)-ona;

3-(2-aminoquinazolin-6-il)-1-isopentil-4-metilpiridin-2(1H)-ona;

3-(2-aminoquinazolin-6-il)-1-(2-ciclohexiletil)-4-metilpiridin-2(1H)-ona; y

3-(2-amino-6-quinazolinil)-1-(1'H-1,5'-biindol-5-il)-4-metil-2(1H)-piridinona.

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11. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10.

12. Compuesto de acuerdo con cualquiera de la reivindicaciones 1-10 para su uso en el tratamiento de una afección anormal, asociada con una aberración en una ruta de transducción de señal de quinasa c-kit en un sujeto.

13. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la afección se selecciona entre el grupo que consiste en enfermedad fibrótica, mastocitosis, tumor de mastocitos, asma grave, artritis reumatoide, esclerodermia, esclerosis múltiple, alergia asociada a rinitis crónica y una combinación de las mismas; la afección se selecciona entre el grupo que consiste en sobre-producción de histamina, enfermedad autoinmune, mastocitosis, cáncer de pulmón de células pequeñas, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia mielocítica crónica, carcinoma colorrectal, carcinoma gástrico, tumor estromal gastrointestinal, cáncer testicular, glioblastoma, astrocitoma, fibrosis idiopática pulmonar y una combinación de las mismas en un sujeto; una enfermedad fibrótica en un sujeto; o fibrosis idiopática pulmonar.

14. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección anormal, asociada con una aberración en una ruta de transducción de señal de quinasa c-kit en un sujeto.

15. El uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que la afección se selecciona entre el grupo que consiste en enfermedad fibrótica, mastocitosis, tumor de mastocitos, asma grave, artritis reumatoide, esclerodermia, esclerosis múltiple, alergia asociada a rinitis crónica y una combinación de las mismas; la afección se selecciona entre el grupo que consiste en sobre-producción de histamina, enfermedad autoinmune, mastocitosis, cáncer de pulmón de células pequeñas, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia mielocítica crónica, carcinoma colorrectal, carcinoma gástrico, tumor estromal gastrointestinal, cáncer testicular, glioblastoma, astrocitoma, fibrosis idiopática pulmonar y una combinación de las mismas en un sujeto; una enfermedad fibrótica en un sujeto; o fibrosis idiopática pulmonar.

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16. Un proceso para sintetizar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, comprendiendo el proceso la etapa de hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 51

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en la que A^{1}, A^{2}, A^{3} y R^{1-5} son como se han definido en la reivindicación 1, con un compuesto que tiene una fórmula general 52

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en la que R^{9} y n son como se han definido en la reivindicación 1, en presencia de CuI para preparar un compuesto de la Fórmula I.