ES2338278T3

ES2338278T3 - Derivados de benzo(d)isoxazol como inhibidores de c-kit tirosina quinasa para el tratamiento de enfermedades asociadas con la sobreproduccion de histamina.

Info

Publication number: ES2338278T3
Application number: ES07810594T
Authority: ES
Inventors: Ning Chen; Essa Hu; Roxanne Kunz; Shannon Rumfelt; Andrew Tasker
Original assignee: Amgen Inc
Current assignee: Amgen Inc
Priority date: 2006-07-20
Filing date: 2007-07-18
Publication date: 2010-05-05
Anticipated expiration: 2027-07-18
Also published as: AU2007275653B2; ATE456392T1; CA2658359A1; US20080227779A1; EP2069020B1; AU2007275653A1; US7872128B2; CA2658359C; DE602007004638D1; WO2008011080A3; EP2069020A2; WO2008011080A2

Abstract

Un compuesto de Fórmula I: **(Ver fórmula)** o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo X es CR6R6, C(O), NR6, O o S(O)p donde p es 0, 1 ó 2; Y es N o CR3; Z es -C(O)NR6-, -C(S)NR6-, -NR6C(O)-, -NR6C(S)-, -NR6C(O)NR8-, -NR6C(S)NR8-, -NR6(COO)-, -OC(O)NR6-, -S(O)2NR6-, -NR6S(O)2NR6- o -NR6S(O)2-; R1 es un sistema anular monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros parcial o completamente saturado o insaturado, estando dicho sistema anular formado por átomos de carbono, incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos entre O, N o S, y donde cada anillo de dicho sistema anular está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9, oxo, NR9R9, OR9, SR9, C(O)R9 o un anillo de átomos de carbono parcial o completamente saturado o insaturado de 5-6 miembros, incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9; R2 es H, halo, haloalquilo, NO2, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, CN, OH, -O-alquilo C1-8, -O-haloalquilo, SH, -S-alquilo C1-8, NH2, -NH-alquilo C1-8, N-(alquilo C1-8)2 o -C(O)-alquilo C1-8, donde el alquilo C1-2, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8 comprenden opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R9; R3, en cada caso, es H, halo, haloalquilo, NO2, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, CN, OH, -O-alquilo C1-8, -O-haloalquilo, SH, -S-alquilo C1-8, NH2, -NH-alquilo C1-8, -N-(alquilo C1-8)2 o -C(O)-alquilo C1-8, donde el alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8 comprenden opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R8; R4 es H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8 o CN; R5 es C(O)R7, COOR7, C(O)NR7R7, C(O)NR7R8, S(O)2R7, S(O)2NR7R7, S(O)2NR7R8, alquilo C1-10, alquenilo C2-10 o alquinilo C2-10, donde cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10 y alquinilo C2-10 comprende opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y está opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R8 o R9; o R5 es un sistema anular monocíclico de 3-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros parcial o completamente saturado o insaturado, estando dicho sistema anular formado por átomos de carbono que incluyen opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos entre O, N o S, y donde cada anillo de dicho sistema anular está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9, oxo, NR9R9, OR9, SR9, C(O)R9 o un anillo de átomos de carbono parcial o completamente saturado o insaturado de 5-6 miembros que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, y está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9; R6, en cada caso, es H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8 o CN; R7 es H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8 o cicloalquenilo C4-8, comprendiendo cada uno del alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8 y cicloalquenilo C4-8 opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y estando opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de NR8R9, NR9R9, OR9, SR8, OR9, SR9, C(O)R8, OC(O)R8, COOR8, C(O)R9, OC(O)R8, COOR9, C(O)NR8R9, C(O)NR9R9, NR9C(O)R8, NR9C(O)R9, NR9C(O)NR8R9, NR9C(O)NR9R9, NR9(COOR8), NR9(COOR9), OC(O)NR8R9, OC(O)NR9R9, S(O)2R8, S(O)2NR9R8, S(O)2R9, S(O)2NR9R9, NR9S(O)2NR8R9, NR9S(O)2NR9R9, NR9S(O)2R8, NR9S(O)2R9 o R9; R8 es un sistema anular monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros parcial o completamente saturado o insaturado, incluyendo dicho sistema anular formado por átomos de carbono opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos entre O, N o S, y donde cada anillo de dicho sistema anular está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9, oxo, NR9R9, OR9, SR9, C(O)R9 o un anillo de átomos de carbono parcial o completamente saturado o insaturado de 5-6 miembros incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R6; como alternativa, R7 y R8 se toman juntos para formar un anillo de átomos de carbono saturado o parcial o completamente insaturado de 5-6 miembros que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, y el anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9; y R9 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, alquilamino C1-8-, dialquilamino C1-8-, alcoxilo C1-8, tioalcoxilo C1-8 o un sistema anular monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros saturado o parcial o completamente insaturado, estando dicho sistema anular formado por átomos de carbono incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos entre O, N o S, donde cada uno del alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, alquilamino C1-8-, dialquilamino C1-8-, alcoxilo C1-8, tioalcoxilo C1-8 y el anillo de dicho sistema anular está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo, con la condición de que cuando X sea NR6, entonces R6 en este caso no sea H.

Description

Derivados de benzo[d]isoxazol como inhibidores de c-kit tirosina quinasa para el tratamiento de enfermedades asociadas con la sobreproducción de histamina.

Compuestos heterocíclicos y métodos de uso.

Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos Nº 60/832.306 presentada el 20 de julio del 2006.

Campo de la invención

La presente invención se refiere en general a compuestos heterocíclicos y su uso, incluyendo el uso en formulaciones farmacéuticas y métodos de preparación de medicamentos.

Antecedentes de la invención

C-kit es un receptor de tirosina quinasa expresado en la superficie de los mastocitos, cuyo ligando es el factor de células madre (SCF). Se piensa que la señalización anómala de c-kit es un mediador de determinadas enfermedades autoinmunes. La unión del SCF al receptor c-kit media diversas funciones de los mastocitos. Como un importante mediador de la función de los mastocitos, se cree que c-kit también desempeña una función en patologías asociadas con los mastocitos (CM). C-kit actúa a través de la generación de mastocitos, que desempeña una importante función en el desencadenamiento de enfermedades autoinmunes. Los mastocitos son elementos tisulares derivados de un subconjunto particular de células madre hematopoyéticas que expresan antígenos de CD34, c-kit y CD13 (Kirshenbaum et al., Blood 94: 2333-2342, 1999 e Ishizaka et al., Curr. Opinión Immunol. 5:937-943, 1993). Los mastocitos se caracterizan por su heterogeneidad, no solamente con respecto a la localización tisular y estructura sino también a niveles funcionales e histoquímicos (Aldenberg y Enerback, Histochem. J. 26: 587-596, 1994: Bradding et al., J. Immunol. 155: 297-307, 1995; Irani et al., J. Immunol. 147: 247-253, 1991).

Se cree que los mastocitos participan en la destrucción de tejidos liberando diversas proteasas y mediadores categorizados en tres grupos: mediadores preformados asociados en gránulos (histamina, proteoglicanos y proteasas neutras), mediadores derivados de lípidos (prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos) y diversas citoquinas, que incluyen IL-1, IL-2, IL-3, IL-5, IL-6, IL-8, TNF\alpha, GM-CSF, MIP-1a, MIP-1b, MIP-2 e IFN\gamma. La liberación de estos mediadores induce y activa diversos componentes de respuesta inmune implicados en enfermedades autoinmunes y también promueve el proceso de destrucción tisular.

Se supone que la activación de la respuesta autoinmune se produce, o se estimula, por la degranulación de los mastocitos. Los progenitores inmaduros de los CM circulan en la corriente sanguínea y se diferencian en los tejidos. Estos procesos de diferenciación y proliferación están influenciados por diversas citoquinas. El Factor de Células Madre (SCF) e IFN\gamma son dos citoquinas que son importantes en la influencia de dichos procesos. El proto-oncogen c-kit codifica el receptor del SCF, que pertenece a la subfamilia de receptores de tirosina quinasa de tipo III (Boissan y Arock, J. Leukoc. Biol. 67: 135-148, 2000), junto con PDGF y cFMS. El ligamiento del receptor c-kit al SCF induce su dimerización seguido de su transfosforilación, lo que conduce al reclutamiento y activación de diversos sustratos intracitoplásmicos. El interferón IFN\gamma es otra citoquina que secretan los mastocitos. Se ha descrito que el IFN\gamma es responsable de los principales complejos de histocompatibilidad asociados a enfermedades autoinmunes (Hook et al., New England J. of Med., 301: 5-8, 1979). Estos sustratos activados inducen rutas de señalización intracelulares múltiples responsables de la proliferación y activación celular (Boissan y Arock, 2000).

El TNF (factor de necrosis tumoral) es otra citoquina producida por los mastocitos. Más recientemente, se ha descrito que el TNF producido por los mastocitos está implicado en la patogénesis de la vasculitis mediada por auto-anticuerpos (Watanabe et al., Blood 11: 3855-3866, 1994). También se ha demostrado que los mastocitos controlan el reclutamiento de neutrófilos durante las reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado mediado por las células T a través del TNF y la proteína 2 inflamatoria de macrófagos (MIP-2). Por consiguiente, la regulación de c-kit puede ser útil en diversos tipos de inflamación incluyendo, pero sin limitación, artritis reumatoide, asma grave, rinitis crónica asociada con la alergia y similares.

Los mastocitos también se han visto implicados en el rechazo de aloinjertos de hígado (Yammaguchi et al., Hematology 29: 133-139, 1999) y en la fibrosis hepática, en la que las células hepáticas estrelladas producen el SCF que recluta a los mastocitos (Gaca et al., J. Hematology 30: 850-858, 1999). Estas observaciones sugieren que los inhibidores del receptor c-kit quinasa pueden ayudar a prevenir el rechazo de órganos y la fibrosis. Algunas posibles indicaciones terapéuticas relacionadas mediadas por c-kit incluyen fibrosis pulmonar idiopática (IPF) y esclerodermia. Los mastocitos también se han visto implicados en la patología de la esclerosis múltiple (Secor et al., J. Experimental Medicine 191: 813-822, 1999), y la lesión por reperfusión isquémica (Andoh et al, Clinical & Experimental Immunology 116: 90-93, 1999) en modelos experimentales usando ratones con receptores de kit mutantes que son deficientes en mastocitos. En ambos casos, la patología de las enfermedades se atenuó de manera significativa con respecto a ratones con poblaciones de c-kit y mastocitos normales. Por tanto, la función de los mastocitos en estas enfermedades sugiere que los moduladores de c-kit podrían ser agentes terapéuticos útiles.

La señalización de c-kit también es importante para el desarrollo de las gónadas fetales y desempeña una función en la fertilidad en adultos (Mauduit et al., Human Rep. Update 5: 535-545, 1999).

La espermatogénesis se inhibe mediante una reducción de la actividad de c-Kit en la señalización de c-kit mediante la ruta quinasa PI3 (Blume-Jensen et al., Nature Genetics 24: 157-162, 2000). Se ha observado que la expresión de c-kit es menor en testículos sub-fértiles que en tejidos testiculares normales (Feng et al, Fertility and Sterility 71: 85-89, 1999). La señalización de c-kit también es importante para la oogenésis y foliculogénesis (Parrot y Skinner, Endocrinology 140: 4262-4271, 1999). Estas descripciones sugieren que la modulación de la actividad enzimática de c-kit puede ser un método para reducir la infertilidad en machos y hembras.

Aunque diversos grupos han realizado publicaciones sobre los inhibidores del receptor c-kit quinasa, que describen diversos compuestos químicos, que incluyen 2-fenilamino-imidazo [4,5-h]isoquinolin-9-onas (Snow, RJ et al, H. Med. Chem. 2002, 45, 3394), pirazolo[3,4-d]pirimidinas (Burchat, AF et al, Bioorganic and Med. Chem. Letters 2002, 12, 1987 y Hanke, JH et al, J. Biol. Chem. 1996, 271, 695), pirrolo [2,3-d]pirimidinas (Altmann, E et al, Bioorganic and Med. Chem. Letters 2001, 11, 853), anilinoquinazolinas (Wang, YD et al, Bioorganic and Med. Chem. Letters 2002, 10, 2477), imidazoquinoxalinas (Chen, P. et al, Bioorganic and Med. Chem. Letters 2002, 10, 3153), publicación PCT titulada "Methods of Modulating C-kit Tyrosine Protein Kinase Function with Indoline Compounds" y la publicación PCT titulada, "Use of Tyrosine Kinase Inhibitors for Treating Autoimmune Diseases", ninguno de estos grupos describe los compuestos de la presente invención, ni particularmente como moduladores de enzimas quinasa tales como c-kit ni útiles para la regulación de una enfermedad (o enfermedades) autoinmune, alergias, asma, cáncer y
similares.

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Breve descripción de realizaciones ejemplares de la invención

Los compuestos de la presente invención, incluyendo estereoisómeros, tautómeros, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables y derivados de los mismos, se representan por la Fórmula general I:

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1

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en la que R^{1-5}, X, Y y Z se definen en la sección Descripción Detallada más adelante en este documento.

Los compuestos de Fórmula I son capaces de modular la actividad del receptor c-kit de proteína quinasa y, por tanto, son capaces de regular diversos trastornos relacionados con c-kit. Más específicamente, estos compuestos son útiles en el tratamiento, incluyendo el tratamiento preventivo, profiláctico y terapéutico, de trastornos mediados o asociados al receptor c-kit quinasa, que incluyen, pero sin limitación, trastornos autoinmunes regulados por mastocitos y enfermedades fibróticas. En una realización de la invención, los compuestos de la Fórmula I son útiles para el tratamiento de la producción de mastocitos, tumores relacionados con la proliferación de mastocitos y mastocitosis, reacciones alérgicas y enfermedades autoinmunes o fibróticas mediadas por c-kit.

Para tratar pacientes con dichos trastornos, otra realización de la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Dicha composición puede administrarse al sujeto, tal como un ser humano, con el fin de tratar el trastorno. Otros agentes terapéuticos tales como los descritos anteriormente pueden emplearse en combinación con los compuestos de la invención, tales como en una composición combinada, administrada al sujeto. De manera alternativa, dicho otro agente (o agentes) terapéutico puede administrarse antes, simultáneamente o después de la administración del compuesto (o compuestos) de la presente invención.

Lo que se ha indicado anteriormente resume solamente determinados aspectos de la invención y no pretenden, ni deben interpretarse de ninguna manera, como aspectos limitantes de la invención.

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Descripción detallada de las realizaciones ejemplares de la invención

En una realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I

2

o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo

X es CR^{6}R^{6}, C(O), NR^{6}, O o S(O)_{p} donde p es 0, 1 ó 2;

Y es N o CR^{3};

Z es -C(O)NR^{6}-, -C(S)NR^{6}-, -NR^{6}C(O)-, -NR^{6}C(S)-, -NR^{6}C(O)NR^{8}-, -NR^{6}C(S)NR^{8}-, -NR^{6}(COO)-, -OC(O)NR^{6}-, -S(O)_{2}NR^{6}-, -NR^{6}S(O)_{2}NR^{6}- o -NR^{6}S(O)_{2}-;

R^{1} es un sistema anular monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros parcial o completamente saturado o insaturado, estando dicho sistema anular formado por átomos de carbono incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos entre O, N o S, y donde cada anillo de dicho sistema anular está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R^{9}, oxo, NR^{9}R^{9}, OR^{9}, SR^{9}, C(O)R^{9} o un anillo de átomos de carbono parcial o completamente saturado o insaturado de 5-6 miembros incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R^{9};

R^{2} es H, halo, haloalquilo, NO_{2}, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, CN, OH, -O-alquilo C_{1-8}, -O-haloalquilo, SH, -S-alquilo C_{1-8}, NH_{2}, -NH-alquilo C_{1-8}, N-(alquilo C_{1-8})_{2} o -C(O)-alquilo C_{1-8}, donde el alquilo C_{1-2}, alquenilo C_{2-8} y alquinilo C_{2-8} comprenden opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R^{9};

R^{3}, en cada caso, es H, halo, haloalquilo, NO_{2}, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, CN, OH, -O-alquilo C_{1-8}, -O-haloalquilo, SH, -S-alquilo C_{1-8}, NH_{2}, -NH-alquilo C_{1-8}, -N-(alquilo C_{1-8})_{2} o -C(O)-alquilo C_{1-8}, donde el alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8} y alquinilo C_{2-8} comprenden opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R^{8};

R^{4} es H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8} o CN;

R^{5} es C(O)R^{7}, COOR^{7}, C(O)NR^{7}R^{7}, C(O)NR^{7}R^{8}, S(O)_{2}R^{7}, S(O)_{2}NR^{7}R^{7}, S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10} o alquinilo C_{2-10}, donde cada uno del alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10} y alquinilo C_{2-10} comprende opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de R^{8} o R^{9}; o

R^{5} es un sistema anular monociclico de 3-8 miembros, biciclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros parcial o completamente saturado o insaturado, estando dicho sistema anular formado por átomos de carbono que incluyen opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos entre O, N o S, y donde cada anillo de dicho sistema anular está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R^{9}, oxo, NR^{9}R^{9}, OR^{9}, SR^{9}, C(O)R^{9} o un anillo de átomos de carbono parcial o completamente saturado o insaturado de 5-6 miembros que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, y están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-5 sustituyentes de R^{9};

R^{6}, en cada caso, es H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8} o CN;

R^{7} es H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, cicloalquilo C_{3-8} o cicloalquenilo C_{4-8}, comprendiendo cada uno del alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, cicloalquilo C_{3-8} y cicloalquenilo C_{4-8} opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y estando opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de NR^{8}R^{9}, NR^{9}R^{9}, OR^{9}, SR^{8}, OR^{9}, SR^{9}, C(O)R^{8}, OC(O)R^{8}, COOR^{8}, C(O)R^{9}, OC(O)R^{8}, COOR^{9}, C(O)NR^{8}R^{9}, C(O)NR^{9}R^{9}, NR^{9}C(O)R^{8}, NR^{9}C(O)R^{9}, NR^{9}C(O)NR^{8}R^{9}, NR^{9}C(O)NR^{9}R^{9}, NR^{9}(COOR^{8}), NR^{9}(COOR^{9}), OC(O)NR^{8}R^{9}, OC(O)NR^{9}R^{9}, S(O)_{2}R^{8}, S(O)_{2}NR^{9}R^{8}, S(O)_{2}R^{9}, S(O)_{2}NR^{9}R^{9}, NR^{9}S(O)_{2}NR^{8}R^{9}, NR^{9}S(O)_{2}NR^{9}R^{9}, NR^{9}S(O)_{2}R^{8}, NR^{9}S(O)_{2}R^{9} o R^{9};

\global\parskip0.930000\baselineskip

R^{8} es un sistema anular monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros parcial o completamente saturado o insaturado, incluyendo dicho sistema anular formado por átomos de carbono opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos entre O, N o S, y donde cada anillo de dicho sistema anular está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R^{9}, oxo, NR^{9}R^{9}, OR^{9}, SR^{9}, C(O)R^{9} o un anillo de átomos de carbono parcial o completamente saturado o insaturado de 5-6 miembros incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R^{6};

como alternativa, R^{7} y R^{8} se toman juntos para formar un anillo de átomos de carbono saturado o parcial o completamente insaturado de 5-6 miembros que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, y el anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R^{9}; y

R^{9} es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO_{2}, NH_{2}, acetilo, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo C_{4-8}, alquilamino C_{1-8}-, dialquilamino C_{1-8}-, alcoxilo C_{1-8}, tioalcoxilo C_{1-8} o un sistema anular monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros saturado o parcial o completamente insaturado, estando dicho sistema anular formado por átomos de carbono incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos entre O, N o S, donde cada uno del alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo C_{4-8}, alquilamino C_{1-8}-, dialquilamino C_{1-8}-, alcoxilo C_{1-8}, tioalcoxilo C_{1-8} y el anillo de dicho sistema anular está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, NO_{2}, NH_{2}, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo,

con la condición de que cuando X sea NR^{6}, entonces R^{6} en este caso no sea H.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que X es CR^{6}R^{6}, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que X es C(O), junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que X es NR^{6}, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que X es O, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que X es S(O)_{p} donde p es 0, 1 ó 2, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que Y es N, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que Y es CR^{3}, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que Z es -C(O)NR^{6}-, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que Z es -NR^{6}C(O)-, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que Z es -S(O)_{2}NR^{6}- o -NR^{6}S(O)_{2}-, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que Z es -NR^{6}C(O)NR^{6}-, -NR^{6}C(S)NR^{6}-, -NR^{6}(COO)- o -NR^{8}S(O)_{2}NR^{6}-, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que R^{1} es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, azaindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoimidazolilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R^{9}, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

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En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que R^{1} es fenilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo o isotiazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R^{9}, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que R^{2} es H, F, Br, Cl, I, CF_{3}, CH_{2}CF_{3}, NO_{2}, alquilo C_{1-8}, CN, OH, -OCH_{3}, -OC_{2}H_{5}, -OCF_{3}, NH_{2}, -NH-alquilo C_{1-6} o -N-(alquilo C_{1-8})_{2}, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que R^{2} es F, Br, Cl, I, CF_{3}, CN, OH, -OCH_{3}, -OCF_{3}, NH_{2}, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina o propilamina, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que R^{3} es H, alquilo C_{1-8} o CN, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que R^{3} es H, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que R^{4} es H, alquilo C_{1-8} o CN, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que R^{4} es H, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que R^{5} es un sistema anular monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros parcial o completamente saturado o insaturado, estando dicho sistema anular formado por átomos de carbono que incluyen opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos entre O, N o S, y donde cada anillo de dicho sistema anular está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R^{9}, oxo, NR^{9}R^{9}, OR^{9}, SR^{9}, C(O)R^{9} o un anillo de átomos de carbono parcial o completamente saturado o insaturado de 5-6 miembros que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, y que están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-5 sustituyentes de R^{9}, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que R^{5} es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, azaindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoimidazolilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R^{9}, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguien-
tes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que R^{5} es fenilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirrolidinilo o pirazolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R^{9}, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que R^{8}, en cada caso, es H o alquilo C_{1-8}, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que R^{6} es H, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que R^{9} es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, azaindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoimidazolilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes, como se define en este documento.

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En otra realización, la invención proporciona compuestos que se definen por la Fórmula II

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o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que

A es N o CH;

Y es N o CR^{3};

cada R^{1}', independientemente, es NR^{8}R^{9}, NR^{9}R^{9}, OR^{8}, OR^{9}, R^{7} o R^{9} y n es 0-3;

R^{2} es H, halo, haloalquilo, NO_{2}, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, CN, OH, -O-alquilo C_{1-8}, -O-haloalquilo, SH, -S-alquilo C_{1-8}, NH_{2}, -NH-alquilo C_{1-8}, -N-(alquilo C_{1-8})_{2} o -C(O)-alquilo C_{1-8}, donde el alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8} y alquinilo C_{2-8} comprenden opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R^{9};

R^{3}, en cada caso, es H, halo, haloalquilo, NO_{2}, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, CN, OH, -O-alquilo C_{1-8}, -O-haloalquilo, SH, -S-alquilo C_{1-8}, NH_{2}, -NH-alquilo C_{1-8}, -N-(alquilo C_{1-8})_{2} o -C(O)-alquilo C_{1-8}, donde el alquilo C_{1-2}, el alquenilo C_{2-8} y el alquinilo C_{2-8} comprenden opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R^{9};

R^{4} es H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8} o CN;

R^{5} es alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8} o alquinilo C_{2-8}, comprendiendo cada uno del alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10} y alquinilo C_{2-10} opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y estando opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R^{8} o R^{9}; o

R^{5} fenilo, naftilo, 2-piridilo, 2,6-pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tieno-pirazolilo, 2,5-imidazolilo, triazolilo, 2,5-tiazolilo, tiadiazolilo, 2,5-oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, azaindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoimidazolilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R^{7} o R^{9};

R^{7} es H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, cicloalquilo C_{3-8} o cicloalquenilo C_{4-8}, comprendiendo cada uno del alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, cicloalquilo C_{3-8} u cicloalquenilo C_{4-8} opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y estando opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de NR^{8}R^{9}, NR^{9}R^{9}, OR^{8}, SR^{8}, OR^{9}, SR^{9}, C(O)R^{8}, OC(O)R^{8}, COOR^{8}, C(O)R^{9}, OC(O)R^{9}, COOR^{9}, C(O)NR^{8}R^{9}, C(O)NR^{9}R^{9}, NR^{9}C(O)R^{8}, NR^{9}C(O)R^{9}, NR^{9}C(O)NR^{8}R^{9}, NR^{9}C(O)NR^{9}R^{9}, NR^{9}(COOR^{8}), NR^{9}(COOR^{9}), OC(O)NR^{8}R^{9}, OC(O)NR^{9}R^{9}, C(O)_{2}R^{8}, S(O)_{2}NR^{8}R^{9}, S(O)_{2}R^{9}, S(O)_{2}NR^{9}R^{9}, NR^{9}S(O)_{2}NR^{8}R^{9}, NR^{9}S(O)_{2}NR^{9}R^{9}, NR^{9}S(O)_{2}R^{8},
NR^{9}S(O)_{2}R^{9} o R^{9};

R^{8} es un sistema anular monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros parcial o completamente saturado o insaturado, estando dicho sistema anular formado por átomos de carbono que incluyen opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos entre O, N o S, y donde dicho anillo de dicho sistema anular está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R^{9}, oxo, NR^{9}R^{9}, OR^{9}, SR^{9}, C(O)R^{9} o un anillo de átomos de carbono parcial o completamente saturado o insaturado de 5-6 miembros que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, y está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R^{9};

R^{9} es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO_{2}, NH_{2}, acetilo, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo C_{4-8}, alquilamino C_{1-8}-, dialquilamino C_{1-8}-, alcoxilo C_{1-8}, tioalcoxilo C_{3-8} o un sistema anular monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros saturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo dicho sistema anular formado por átomos de carbono opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos entre O, N o S, donde cada uno del alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo C_{4-8}, alquilamino C_{1-8}, dialquilamino C_{1-8}, alcoxilo C_{1-8}, tioalcoxilo C_{1-8} y el anillo de dicho sistema anular están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-3 sustituyentes de halo, haloalquilo. CN, NO_{2}, NH_{2}, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo. propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo.

En otra realización, la invención proporciona compuestos de Fórmula II en la que

A es N;

Y es N o CR^{3};

cada R^{1}', independientemente, es NR^{8}R^{9}, NR^{9}R^{9}, R^{7} o R^{9} y n es 1 ó 2;

R^{2} es halo, haloalquilo, NO_{2}, alquilo C_{1-8}, CN, OH, -O-alquilo C_{1-8}, -O-haloalquilo, SH, -S-alquilo C_{1-8}, NH_{2}, -NH-alquilo C_{1-8} o -N-(alquilo C_{1-8})_{2};

R^{3}, en cada caso, es H;

R^{4} es H, alquilo C_{1-8} o CN; y

R^{6} es H o alquilo C_{1-8}, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos de Fórmula II en la que n es uno y R^{1'} es NR^{9}R^{9}, halo, haloalquilo, CN, NO_{2}, NH_{2}, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina o diisopropilamina, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En muchas realizaciones adicionales de compuestos relacionados con la Fórmula II, X. Y, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se han definido en cualquiera de las realizaciones anteriores junto con los compuestos de Fórmula I anteriores.

En otra realización más, se proporcionan los compuestos de los Ejemplos 1-31 que se describen en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Los compuestos de Formulas I o II, y estereoisómeros, solvatos, tautómeros, sales y derivados farmacéuticamente aceptables y profármacos de estos compuestos, son útiles para tratar sujetos, típicamente mamíferos tales como seres humanos, con diversas afecciones y/o patologías, como se ha descrito anteriormente. Con este fin, y en otra realización, la invención proporciona composiciones farmacéuticas (también denominadas comúnmente medicamentos, que pueden usarse para tratar diversas afecciones o enfermedades) que comprenden uno o más de los compuestos de Fórmula I o II, incluyendo compuestos de acuerdo con cualquiera de las diversas realizaciones que se han descrito anteriormente, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de Fórmula I o II, o composición farmacéutica que comprenden dicho compuesto o compuestos, pueden administrarse en una cantidad eficaz para el sujeto para modular una o más proteínas diana en el sujeto tratando por lo tanto la enfermedad o afección mediada por diana. Por consiguiente, otra realización de la invención se refiere a un método para tratar un trastorno mediado por c-kit quinasa en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores.

Realizaciones adicionales de la presente invención incluyen métodos para el tratamiento de afecciones, trastornos o enfermedades relacionadas con c-kit, que incluyen, pero sin limitación, el tratamiento de la sobreproducción de histamina en un sujeto, el tratamiento de una enfermedad autoinmune, mastocitosis, tumores de mastocitos, asma, asma grave, rinitis crónica, rinitis crónica asociada a alergia, cáncer microcítico de pulmón, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, síndrome mielodisplástico, leucemia mielógena crónica, carcinoma colorrectal, carcinoma gástrico, tumor estromal gastrointestinal, cáncer testicular, glioblastoma, astrocitoma, enfermedades fibróticas que incluyen, pero sin limitación, fibrosis pulmonar idiopática o una combinación de las mismas en un sujeto, en el que cada uno de los métodos anteriores, de manera independiente, comprende administrar al sujeto o mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad de dosificación terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores relacionadas con las Fórmulas I o II.

Otras diversas realizaciones de la invención se refieren a la preparación y/o uso de un medicamento, que comprende un compuesto de Fórmulas I o II, para los fines del tratamiento del sujeto con el mismo, como se describe en este documento. Por ejemplo, y en otra realización, la invención se refiere a la preparación de, o uso de, un medicamento que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores relacionadas con las Fórmulas I o II para el tratamiento de enfermedad fibrótica.

Otra realización de la invención se refiere a un método para preparar un compuesto de acuerdo con la Fórmula I o II, como se describe en este documento, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto 8 que tiene la fórmula general

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en la que R^{2}, R^{3}, R^{5} e Y son como se definen en la reivindicación 1 en este documento con un compuesto que tiene una fórmula general NHR^{1}R^{8}, en la que R^{1} y R^{8} son como se definen en este documento, en presencia de un agente activador de ácido carboxílico, para preparar un compuesto de Fórmula I o II.

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Significados y Definiciones

A menos que se especifique otra cosa, los siguientes términos que se encuentran en la memoria descriptiva y reivindicaciones tienen los siguientes significados y/o definiciones:

ac.:: Acuoso

ATP:: Adenosín Trifosfato

BSA:: Albúmina de Suero Bovino

DBU:: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno

DCE:: Dicloroetano

DCM:: Diclorometano

DIEA:: Diisopropiletilamina

DMF:: N,N-Dimetilformamida

DMSO:: Dimetilsulfóxido

DTT:: Ditiotreitol

EDTA:: Ácido etilendiamina tetraacético

EtOAc:: Acetato de etilo

EtOH:: Etanol

FCS:: Suero Bovino Fetal

g:: Gramo(s)

h:: Hora(s)

HBTU:: Hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio

Hepes:: N-[2-hidroxietil]piperazina-N'-[ácido 2-etanosulfónico]

Valor CI_{50}:: La concentración de un inhibidor que provoca una reducción del 50% en una actividad medida.

IPA:: Alcohol isopropílico

LiHMDS:: bis(Trimetilsilil)amida de litio

MeI:: Yoduro de metilo

MeCN:: Acetonitrilo

MeOH:: Metanol

min:: Minuto(s)

mmol:: Milimol o milimoles

NCS:: N-Clorosuccinimida

NMP:: N-Metilpirrolidina

TA:: Temperatura ambiente

TFA:: Ácido trifluoroacético

THF:: Tetrahidrofurano

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En general, la referencia a un cierto elemento tal como hidrógeno o H pretende incluir todos los isótopos de este elemento. Por ejemplo, si se define que un grupo R incluye hidrógeno o H, también puede incluir deuterio y tritio. Por lo tanto, los compuestos que comprenden radioisótopos tales como tritio, C^{14}, P^{32} y S^{35} están dentro del alcance de la invención. Los procedimientos para insertar dichos marcadores en los compuestos de la invención serán fácilmente evidentes para los expertos en la materia basándose en la descripción de este documento.

El término "sustituido", como se usa en este documento, se refiere a un grupo, tal como los que se definen a continuación, en el que uno o más enlaces a un átomo de hidrógeno contenido en su interior se reemplazan por un enlace a átomos que no son hidrógeno ni carbono incluyendo, pero sin limitación, un átomo de halógeno tal como F, Cl, Br y I; un átomo de oxígeno en grupos tales como grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi y grupos éster; un átomo de azufre en grupos tales como grupos tiol, grupos sulfuro de alquilo y arilo, grupos sulfóxido, grupos sulfona y grupos sulfonilo tales como haluros de sulfonilo y sulfonamidas; un átomo de nitrógeno en grupos tales como aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, ureas, iminas, imidas y enaminas; un átomo de sílice en grupos tales como grupos trialquilsililo, grupos dialquilarilsililo, grupos alquildiarilsililo y grupos triarilsililo; y otros heteroátomos en otros grupos diversos. Los grupos alquilo sustituidos y además los grupos cicloalquilo sustituidos y otros también incluyen grupos en los que uno o más enlaces a un átomo o átomos de carbono o hidrógeno se reemplazan por un enlace a un heteroátomo tal como oxígeno en grupos de ácido carboxílico, éster y carbamato; y nitrógeno en grupos tales como iminas, oximas, hidrazonas y nitritos.

Los sustituyentes, incluyendo grupos alquilo y grupos anulares, pueden ser monovalentes o polivalentes dependiendo del contexto de su uso. Por ejemplo, si la descripción contiene el grupo R^{1}-R^{2}-R^{3} y R^{2} se define como alquilo C_{1-8}, entonces el alquilo R^{2} se considerará polivalente porque debe estar enlazado al menos a R^{1} y R^{3}. Como alternativa, si R^{1} se define como alquilo C_{1-8}, entonces el alquilo R^{1} será monovalente (exceptuando cualquier lingüística de sustitución adicional).

La expresión "sin sustituir", como se usa en este documento con respecto a un grupo, significa que el grupo no tiene uno o más enlaces a un átomo de hidrógeno o carbono contenido en su interior reemplazado por un enlace a un átomo sin hidrógeno o sin carbono, como se ha descrito anteriormente.

La expresión "opcionalmente sustituido", como se usa en este documento con respecto a un grupo, significa que el grupo puede estar sustituido con un número especificado de sustituyentes definidos o el grupo puede quedarse sin sustituir. En general, se especificará el alcance de las sustituciones contempladas de un grupo particular.

El término "alquilo", como se usa en este documento, solo o junto con otros términos tales como "haloalquilo", "alquilamino" y "cicloalquilo", se refiere a radicales lineales, ramificados o cíclicos que tienen de uno a aproximadamente doce átomos de carbono. "Cicloalquilo" también se usa exclusivamente en este documento para referirse específicamente a radicales alquilo cíclicos completa o parcialmente saturados. Los ejemplos de radicales "alquilo" incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.

El término "alquilo C_{a-b}" como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo que comprende de a a b átomos de carbono en una relación ramificada, cíclica o lineal o cualquier combinación de las tres. Los grupos alquilo que se describen en esta sección también pueden contener dobles o triples enlaces. Los ejemplos de alquilo C_{1-8} incluyen, pero sin limitación, los siguientes:

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Los términos "halógeno" y "halo" como se usan en este documento, se refieren a átomos de halógeno seleccionados entre F, Cl, Br e I.

El término "haloalquilo", como se usa en este documento, se refiere a radicales en los que uno cualquiera o más átomos de carbono del alquilo están sustituidos con halo como se ha definido anteriormente. Se incluyen específicamente radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo incluyendo perhaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, por ejemplo, puede tener un átomo de yodo, bromo, cloro o fluoro en el radical. Los radicales dihalo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos halo o una combinación de radicales halo diferentes. Los ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. El término "perfluoroalquilo" se refiere a radicales alquilo que tienen todos los átomos de hidrógeno reemplazados por átomos de flúor. Los ejemplos incluyen trifluorometilo y pentafluoro-
etilo.

El término "haloalquilo C_{a-b}" como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo, como se ha descrito anteriormente, en el que cualquier número, y al menos uno, de los átomos de hidrógeno unidos a la cadena alquilo se reemplazan por F, Cl, Br o I. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, sin limitación, trifluorometilo, pentafluoroetilo y similares.

El término "hidroxialquilo", como se usa en este documento, se refiere a radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, pudiendo estar uno cualquiera de ellos sustituido con uno o más radicales hidroxilo. Los ejemplos de dichos radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo e hidroxihexilo.

El término "alcoxi", como se usa en este documento, se refiere a radicales que contienen oxi lineales o ramificados teniendo cada uno porciones alquilo de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Los ejemplos de dichos radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y terc-butoxi. Los radicales alcoxi pueden estar adicionalmente sustituidos con uno o más átomos halo, tales como flúor, cloro o bromo, para proporcionar radicales "haloalcoxi". Los ejemplos de radicales haloalcoxi inferiores que tienen de uno a tres átomos de carbono incluyen fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi y fluoropropoxi.

El término "sulfonilo", como se usa en este documento, si está solo o unido a otros términos tales como alquilsulfonilo, se refiere respectivamente a radicales divalentes -SO_{2}-.

El término "amino", como se usa en este documento, si está solo o unido a otros términos, se refiere a un radical nitrógeno que contiene dos átomos de hidrógeno (NH_{2}), un radical nitrógeno que está mono-sustituido tal como una alquilamina (metilamina por ejemplo), o un radical de nitrógeno que está di- sustituido tal como una dialquilamina (dimetilamina por ejemplo). En general, el nitrógeno de la amina es el punto de unión al grupo en cuestión. Por consiguiente, el término "alquilamino" o "dialquilamino", como se usa en este documento, se refiere a un grupo unido a amina sustituido con mono-alquilo o bis-alquilo. El término "cicloalquilamino" se refiere a un grupo cicloalquilo unido a amina. El término "arilamino" se refiere a un grupo arilo unido a amina. El término "heteroarilamino" se refiere a un grupo heteroarilo unido a amina. El término "heterociclilamino" se refiere a un grupo heterociclilo unido a amina.

La expresión "sistema anular monocíclico de 3-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros parcial o completamente saturado o insaturado, estando dicho sistema anular formado por átomos de carbono, y que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos entre O, N, o S", como se usa en este documento, se refiere a que cada anillo del radical de anillo o sistema anular sencillo, doble o triple (radical de anillo condensado en el caso de ser doble o triple) puede ser un anillo carbocíclico ("cicloalquilo"), carbociclo aromático (un grupo "arilo"), un anillo heterocíclico o un anillo heteroaromático (un anillo "heteroarilo"), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido como se especifica.

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El término "arilo", como se usa en este documento, solo o en combinación, se refiere a un sistema aromático carbocíclico que contiene uno, dos o tres anillos, donde dichos anillos pueden estar unidos juntos de forma condensada. El término "arilo" incluye, sin limitación, radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo e indanilo. El grupo "arilo" puede tener de 1 a 3 sustituyentes tales como alquilo, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquilamino. "Arilo" también incluye el resto en el que el carbociclo aromático se condensa con un puente cicloalquilo C3-6, donde el puente incluye opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S. Por ejemplo, fenilo sustituido con -O-CH_{2}-O- forma el sustituyente aril benzodioxolilo.

El término "heterocíclico", como se usa en este documento, se refiere a radicales de anillo que contienen heteroátomos completa o parcialmente saturados, donde los heteroátomos pueden seleccionarse entre nitrógeno, azufre y oxígeno.

El término "heterocicloalquilo", como se usa en este documento, se refiere a radicales de anillo que contienen heteroátomos saturados y parcialmente saturados (o parcialmente insaturados), donde los heteroátomos pueden seleccionarse entre nitrógeno, azufre y oxígeno. No se incluyen los anillos que contienen porciones -O-O-, -O-S- o -S-S-. Dicho grupo "heterocicloalquilo" puede tener de 1 a 3 sustituyentes tales como hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo inferior, oxo, alcoxi, amino y alquilamino.

Los ejemplos de radicales heterocicloalquilo saturados incluyen grupos heteromonocíclicos saturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno [por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, piperazinilo]; un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, morfolinilo]; un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, tiazolidinilo]. Los ejemplos de radicales heterociclilos parcialmente saturados incluyen dihidrotienilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrotiazolilo.

El término "heteroarilo", como se usa en este documento, se refiere a radicales de anillo que contienen heteroátomos completamente insaturados, donde los heteroátomos pueden seleccionarse entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Los ejemplos de radicales heteroarilo, incluyen un grupo heteromonociclilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [por ejemplo, 4H-1,2,4-triazolilo, 1 H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo]; un grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, 2-furilo, 3-furilo, etc.; un grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que contiene un átomo de azufre, por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, etc.; un grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo]; un grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo].

El término "heteroarilo" también incluye radicales en los que los radicales heterocíclicos están fusionados/conden-
sados a radicales arilo (también denominados en este documento como "arilheterocicloalquilo"): un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzoimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo [por ejemplo, tetrazolo[1,5-b]piridazinilo]; un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo]; un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo]; y un grupo heterocíclico condensado saturado, parcialmente insaturado e insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno o azufre [por ejemplo, benzofurilo, benzotienilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo y dihidrobenzofurilo]. Los radicales heterocíclicos preferidos incluyen radicales condensados o no condensados de cinco a diez miembros. Los ejemplos más preferidos de radicales heteroarilo incluyen quinolilo, isoquinolilo, imidazolilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo y pirazinilo. Otros radicales heteroarilo preferidos son heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre azufre, nitrógeno y oxígeno, seleccionados entre tienilo, furilo, pirrolilo, indazolilo, pirazolilo, oxazolilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piperidinilo y pirazinilo.

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Los ejemplos adicionales de heterociclos y heteroarilos adecuados, algunos de los cuales se han descrito anteriormente, incluyen, sin limitación, los siguientes:

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"Saturado o insaturado" se refiere a un resto o sustituyente que está completamente saturado, completamente insaturado, o tiene cualquier grado de insaturación en el mismo. Los ejemplos de un anillo carbociclo saturado o insaturado de 6 miembros incluyen fenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo y ciclohexadienilo.

El término "sal" se refiere a una forma de sal de un compuesto de base libre de la presente invención, como se aprecia por expertos en la materia. Las sales pueden prepararse por medios convencionales, conocidos por los expertos en la materia. La expresión "farmacéuticamente aceptable", cuando se usa con respecto a una sal, se refiere a formas de sal de un compuesto determinado, que están dentro de las directrices de seguridad reguladoras gubernamentales para la ingestión y/o la administración a un sujeto. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" incluye sales usadas comúnmente para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica, con la condición de que sea segura y se considere farmacéuticamente aceptable.

Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de las Fórmulas I-II pueden prepararse a partir de un ácido inorgánico o a partir de un ácido orgánico. Los ejemplos de dichos ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden estar seleccionados entre clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, arilalifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y sulfónicos, ejemplos de cuales son ácido fórmico, acético, adípico, butírico, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, etanodisulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, 2-hidroxietanosulfónico, toluenosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, camfórico, camforsulfónico, diglucónico, ciclopentanopropiónico, dodecilsulfónico, glucoheptanoico, glicerofosfónico, heptanoico, hexanoico, 2-hidroxietanosulfónico, nicotínico, 2-naftalenosulfónico, oxálico, palmoico, pectínico, persulfúrico, 2-fenilpropionico, pícrico, piválico propiónico, succínico, tartárico, tiociánico, mesílico, undecanoico, esteárico, algénico, 3-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturónico.

Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables adecuadas de compuestos de las Fórmulas I-II incluyen sales de metales, tales como sales preparadas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc, o sales preparadas a partir de bases orgánicas incluyendo aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas cíclicas, tales como cafeína, arginina, dietilamina, N-etil piperidina, aistidina, glucamina, isopropilamina, lisina, morfolina, N-etil morfolina, piperazina, piperidina, trietilamina, trimetilamina.

Pueden encontrarse ejemplos adicionales de dichas sales de adición de ácidos y bases en Berge et al., J. Pharm. Sci., 66,1 (1977). Todas estas sales pueden prepararse por medios convencionales a partir del compuesto correspondiente de la invención haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o base apropiada con el compuesto de las Fórmulas I-II.

Además, los grupos que contienen nitrógeno básico de compuestos de las Fórmulas I-II pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior incluyendo, sin limitación, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo incluyendo sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. Los productos solubles o dispersables en agua o aceite pueden obtenerse cuaternizando dichos grupos de nitrógeno básico en compuestos de las Fórmulas I-II.

El término "derivado" como se usa en este documento, se refiere a modificaciones simples, fácilmente evidentes para los expertos en la materia, en la estructura del núcleo de partida de las Fórmulas I o II, que no influyen significativamente (generalmente disminuye) en la actividad del compuesto in vitro así como in vivo, en un sujeto. Se considera que el término "derivado", como se usa en este documento, que incluye derivados farmacéuticamente aceptables de compuestos de las Fórmulas I o II.

La expresión "farmacéuticamente aceptable", cuando se usa con respecto a un derivado, es coherente en su significado con respecto a una sal, y se refiere a un derivado que es farmacológicamente seguro para el consumo, generalmente como se determina por un cuerpo regulador gubernamental o autorizado.

La expresión "grupo saliente", como se usa en este documento, se refiere a grupos que se pueden desplazar fácilmente por un nucleófilo, tales como una amina, un tiol o un nucleófilo alcohólico. Los grupos salientes se conocen bien en la técnica. Los ejemplos de grupos salientes incluyen, pero sin limitación, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxibenzotriazol, haluros, triflatos, tosilatos y similares. Los grupos salientes preferidos se indican en este documento cuando es apropiado.

La expresión "grupo protector", como se usa en este documento, se refiere a grupos bien conocidos en la técnica que se usan para prevenir grupos reactivos selectivos, tales como carboxi, amino, hidroxi, mercapto y similares, a partir de la experimentación de reacciones indeseadas, tales como reacciones nucleófilas, electrófilas, oxidación, reducción y similares. Los grupos protectores preferidos se indican en este documento cuando es apropiado. Los ejemplos de grupos protectores de amino incluyen, pero sin limitación, aralquilo (también conocido como arilalquilo), aralquilo sustituido, cicloalquenilalquilo y cicloalquenil alquilo sustituido, alilo, alilo sustituido, acilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, sililo y similares. Los ejemplos de aralquilo incluyen, pero sin limitación, bencilo, orto-metilbencilo, tritilo y bencidrilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, nitro, acilamino, acilo y similares, y sales, tales como sales de fosfonio y de amonio. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, indanilo, antracenilo, 9-(9-fenilfluorenilo), fenantrenilo, durenilo y similares. Los ejemplos de radicales cicloalquenilalquilo o cicloalquenilalquilo sustituido, que preferiblemente tienen 6-10 átomos de carbono, incluyen, pero sin limitación, ciclohexenil metilo y similares. Los grupos acilo, alcoxicarbonilo y aralcoxicarbonilo adecuados incluyen benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, iso-butoxicarbonilo, benzoílo, benzoílo sustituido, butirilo, acetilo, trifluoroacetilo, tricloro acetilo, ftaloílo y similares. Puede usarse una mezcla de grupos protectores para proteger el mismo grupo amino, de tal forma que un grupo amino primario puede estar protegido por un grupo aralquilo y un grupo aralcoxicarbonilo. Los grupos protectores de amino también pueden formar un anillo heterocíclico con el nitrógeno al que están unidos, por ejemplo, 1,2-bis(metilen)benceno, ftalimidilo, succinimidilo, maleimidilo y similares y donde estos grupos heterocíclicos pueden incluir adicionalmente anillos de arilo y cicloalquilo contiguos. Además, los grupos heterocíclicos pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos, tales como nitroftalimidilo. Los grupos amino también pueden estar protegidos frente a reacciones indeseadas, tales como oxidación, durante la formación de una sal de adición, tal como clorhidrato, ácido toluenosulfónico, ácido trifluoroacético y similares. Muchos de los grupos protectores de amino, incluyendo, por ejemplo, grupos aralquilo, también son adecuados para la protección de grupos carboxi, hidroxi y mercapto. Los grupos alquilo también son grupos adecuados para la protección de grupos hidroxi y mercapto, tales como terc-butilo.

Los grupos protectores de sililo son grupos que contienen átomos de silicio que están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo, arilo y aralquilo. Los grupos protectores de sililo adecuados incluyen, pero sin limitación, trimetilsililo, trietilsililo, tri-isopropilsililo, terc-butildimetilsililo, dimetilfenilsililo, 1,2-bis(dimetilsililo)benceno, 1,2-bis(dimetilsililo)etano y difenilmetilsililo. La sililación de grupos amino proporciona grupos mono- o di-sililamino. La sililación de compuestos aminoalcohólicos puede conducir a un derivado de N,N,O-tri-sililo. La retirada de la función sililo de una función silil éter se realiza fácilmente por tratamiento con, por ejemplo, un reactivo de hidróxido de metal o fluoruro de amonio, en forma de una etapa de reacción separada o in situ durante una reacción con el grupo alcohol. Son agentes de sililación adecuados, por ejemplo, cloruro de trimetilsililo, cloruro de terc-butil-dimetilsililo, cloruro de fenildimetilsililo, cloruro de difenilmetil sililo o sus productos de combinación con imidazol o DMF. Los métodos para la sililación de aminas y la retirada de los grupos protectores de sililo se conocen bien por los expertos en la materia. Los métodos de preparación de estos derivados de amina a partir de los aminoácidos, amidas de aminoácidos o ésteres de aminoácidos correspondientes también son bien conocidos por los expertos en la materia de química orgánica incluyendo la química de aminoácidos/éster de aminoácidos o aminoalcoholes.

Los grupos protectores se retiran en condiciones que no afectan a la porción restante de la molécula. Estos métodos son bien conocidos en la técnica e incluyen hidrólisis ácida, hidrogenolisis y similares. Un método preferido implica la retirada de un grupo protector, tal como la retirada de un grupo benciloxicarbonilo por hidrogenolisis utilizando paladio sobre carbono en un sistema disolvente adecuado tal como un alcohol, ácido acético y similares o mezclas de los mismos. Un grupo protector de t-butoxicarbonilo puede retirarse utilizando un ácido inorgánico u orgánico, tal como HCl o ácido trifluoroacético, en un sistema disolvente adecuado, tal como dioxano o cloruro de metileno. La sal amino resultante puede neutralizarse fácilmente para producir la amina libre. El grupo protector de carboxi, tal como metilo, etilo, bencilo, terc-butilo, 4-metoxifenilmetilo y similares, puede retirarse en condiciones de hidrólisis e hidrogenolisis bien conocidas por los expertos en la materia.

Debe apreciarse que los compuestos de la invención pueden contener grupos que pueden existir en formas tautoméricas, tales como grupos amidina y guanidina cíclicos y acíclicos, grupos heteroarilo sustituidos con heteroátomos (Y' = O, S, NR), y similares, que se ilustran en los siguientes ejemplos:

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y aunque se nombre, describa, represente y/o reivindique una forma en este documento, todas las formas tautoméricas pretenden incluirse intrínsecamente en dicho nombre, descripción, representación y/o reivindicación.

También se contemplan en este documento los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención. El término "estereoisómero", como se usa en este documento, se refiere a un compuesto que tiene uno o más centros asimétricos. En general, los centros quirales en un compuesto hacen que el compuesto exista en muchas conformaciones o estereoisómeros diferentes. El término "estereoisómeros" incluye enantiómeros, diastereómeros, atropisómeros e isómeros geométricos. En general, los estereoisómeros poseen propiedades químicas y/o actividad biológica diferentes, como se apreciará por los expertos en la materia. Por ejemplo, un estereoisómero puede ser más activo y/o puede mostrar efectos beneficiosos en comparación con otro u otros estereoisómeros o cuando se separan del otro o los otros estereoisómeros. Sin embargo, se el experto en la materia sabe bien cómo separar y/o preparar selectivamente dichos estereoisómeros. Por consiguiente, los "estereoisómeros" de la presente invención incluyen necesariamente mezclas de estereoisómeros, incluyendo mezclas racémicas, estereoisómeros individuales y formas ópticamente activas.

El término "solvato", cuando se usa con respecto a un compuesto, se refiere a un compuesto que está asociado con una o más moléculas de un disolvente, tal como un disolvente orgánico, disolvente inorgánico, disolvente acuoso o mezclas de los mismos. Los compuestos de Formulas I o II también pueden estar solvatados, especialmente hidratados. La hidratación puede producirse durante la preparación de los compuestos o composiciones que comprenden los compuestos, o la hidratación puede producirse con el tiempo debido a la naturaleza higroscópica de los compuestos. Los compuestos de la invención también pueden existir en forma de solvatos orgánicos, incluyendo solvatos de DMF, éter y alcohol entre otros. La identificación y preparación de cualquier solvato particular está dentro del conocimiento del experto en la materia de la química orgánica sintética y medicinal.

El término "tratamiento", como se usa en este documento, incluye tratamiento terapéutico así como tratamiento profiláctico (previniendo la aparición de trastornos por completo o retrasando la aparición de una fase pre-clínicamente evidente de trastornos en individuos).

La expresión "terapéuticamente eficaz", como se usa en este documento, pretende cualificar la cantidad de cada compuesto de las Fórmulas I o II, que conseguirá el objetivo del tratamiento, por ejemplo, la mejora en la gravedad de un trastorno y la frecuencia de incidencia durante el tratamiento de cada agente en solitario, evitando al mismo tiempo los efectos secundarios adversos asociados típicamente con terapias alternativas.

La expresión "enfermedad o patología mediada por C-kit" se refiere a todas las patologías en las que C-kit juega un papel, directamente como la propia C-kit, o inducción de C-kit o mediación de la liberación, activación o en cualquier otro caso regulación de forma directa o indirecta de otras proteínas, citoquinas, enzimas o agentes causantes de enfermedad y similares.

La memoria descriptiva y las reivindicaciones contienen una lista de especies que usan el lenguaje "seleccionado entre... y..." y "es... o..." (a veces denominados grupos Markush). Cuando se usa este lenguaje en esta memoria descriptiva, a menos que se especifique otra cosa, pretende incluir el grupo en su totalidad, o cualquier miembro individual del mismo, o cualquier subgrupo del mismo. El uso de este lenguaje es simplemente para propósitos taquigráficos y no pretende limitar de ningún modo la retirada de elementos individuales o subgrupos del género.

Síntesis

Los compuestos de Fórmula I y II pueden sintetizarse de acuerdo con uno o más de los siguientes procedimientos esquemáticos y métodos específicos en los que los sustituyentes son como se han definido para las Fórmulas I y II anteriores, excepto cuando se indique otra cosa. Los procedimientos y métodos según se muestran se refieren a la preparación de compuestos que tienen una estereoquímica sin especificar. Sin embargo, dichos procedimientos y métodos generalmente pueden emplearse para los compuestos de una estereoquímica específica, por ejemplo, cuando la estereoquímica alrededor de un grupo es (S) o (R).

Además, los compuestos que tienen una estereoquímica (por ejemplo, (R)) a menudo pueden utilizarse para producir los que tienen la estereoquímica opuesta (es decir, (S)) usando métodos bien conocidos, por ejemplo, por inversión. Los compuestos y ejemplos mostrados en este documento se nombran con el sistema de nomenclatura convencional de la UPAC o con el sistema de nomenclatura utilizado en ChemDraw, versión del software 8.0.

Esquema 1

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El Esquema 1 describe un método general para preparar compuestos de benzoisoxazol sustituidos con amino-carboxilato 7, de Fórmulas I y II (en las que parte de "Z" es un carbonilo). Como se muestra, un fluorobenceno (o piridina) deseablemente sustituido 1 puede tratarse con una base fuerte, tal como n-butil litio y cloroformiato de metilo, en condiciones adecuadas, para proporcionar el intermedio de carboxilato 2 correspondiente. La formilación del compuesto 2 puede realizarse usando una base adecuada tal como LDA en presencia de DMF, para generar el compuesto 3. El aldehído del compuesto 3 puede convertirse en la oxima correspondiente, usando hidroxilamina, como se muestra en un disolvente adecuado, como se ha mostrado anteriormente, para proporcionar el compuesto 4. El intermedio 4 puede tratarse con un agente de cloración adecuado, tal como N-clorosuccinimida (NCS), para instalar un cloro de grupo saliente (LG) adyacente a la oxima, como en el compuesto 5. El compuesto 5 puede hacerse reaccionar con una amina sustituida de forma deseada en condiciones adecuadas, para proporcionar la amino oxima correspondiente 6. La oxima 6 puede hacerse reaccionar con una base fuerte, tal como NaH en presencia de DMF para producir el intermedio de benzoisoxazol 7.

De forma análoga, puede prepararse un compuesto de benzopirazol (no mostrado, donde X en las Fórmulas I y II es N) por métodos convencionales, conocidos en la técnica. Por ejemplo, dichos núcleos pueden prepararse por los métodos que se describen en J. Med. Chem. 26, pág. 1307, 1983. En esta referencia, el aldehído del compuesto 3 puede ser una cetona, que después puede hacerse reaccionar con una hidrazina, o una hidrazina sustituida, para producir el aducto de N-H o de N-metilo correspondiente. Este aducto puede ciclarse mediante una reacción de ciclación intramolecular, de una manera similar a la de la oxima del esquema 1, para proporcionar el intermedio del compuesto de benzopirazol deseado intermedio (no mostrado), que puede usarse para preparar compuestos de benzopirazol sustituidos de forma deseada de las Fórmulas I y II.

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Esquema 2

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Los compuestos de 3-amino-3-amido-1,2-benzoisoxazol 9, de fórmulas I y II, pueden prepararse por el método general que se ha descrito en el Esquema 2. Como se muestra, un compuesto de benzoisoxazol sustituido con el amino-carboxilato 7 puede hidrolizarse con una base adecuada tal como LiOH, en un disolvente adecuado, para proporcionar el intermedio de ácido carboxílico correspondiente 8. La activación del ácido 8 con un reactivo de acoplamiento adecuado, que se analiza con más detalle a continuación y que es bien conocido en la técnica, seguido del tratamiento del ácido activado (no mostrado) con un grupo amino R^{1} adecuado y deseable usando condiciones de acoplamiento convencionales, genera el compuesto 9. De esta manera, los compuestos análogos 9 que tienen un enlazador de amida Z pueden prepararse simplemente variando los reactivos de amina que se usan para acoplar el intermedio de ácido 8.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Las aminas, carbamatos, ésteres, ureas y los grupos enlazadores similares Z pueden prepararse por uno o más métodos que se describen en el esquema 3 a continuación

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Esquema 3

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El Esquema 3 describe diversos métodos de acoplamiento ejemplares por los que los enlazadores "Z" deseados pueden prepararse o formarse entre el anillo de benzoisoxazol "B" y un grupo R^{1} deseado o anillo "A", como se ilustra en las Fórmulas I y II en este documento. Se considera en este documento que el grupo R^{1} no necesita tener un anillo unido directamente al grupo enlazador Z, sino que puede ser un grupo no cíclico lineal como se describe en este documento. Por consiguiente, aunque "A" se muestra como un anillo, no está limitado de este modo en el esquema 3, y también incluye grupos no cíclicos que tienen los grupos funcionales designados, que participarán en la formación del grupo enlazador Z deseado.

Cada uno de los siete sub-esquemas, numerados 1-7 anteriormente y que se describen a continuación, utilizan los siguientes significados para (R)_{n}, X, Nu^{-}, E^{+}, W y m: (R)_{n} se refiere a n números de sustituciones de R^{2} o R^{3} donde n es un número entero de 0-3; X se refiere generalmente a un "grupo saliente" tal como un haluro (bromo, cloro, yodo o flúor), alquilsulfonato y otros grupos salientes conocidos (también, véanse las definiciones en este documento); Nu^{-} se refiere en general a un nucleófilo o especie nucleófila tal como una amina primaria o secundaria, un oxígeno, un azufre o una especie de carbono aniónico - los ejemplos de nucleófilos incluyen, sin limitación, aminas, hidróxidos, alcóxidos y similares; E^{+} se refiere generalmente a una especie electrófila o nucleófila, tal como el átomo de carbono de un átomo de carbonilo o el carbono unido a un grupo saliente activado, cuyo átomo de carbono es susceptible al ataque nucleófilo o se elimina fácilmente - los ejemplos de especies carbonilo electrófilas adecuadas incluyen, sin limitación, haluros ácidos, anhídridos mixtos, aldehídos, cloruros de carbamoílo, cloruros de sulfonilo (sulfonil electrófilo), carbonilos ácidos activados con reactivos activadores del ácido carboxílico tales como TBTU, HBTU, HATU, HOBT, BOP, PyBOP, carbodiimidas (DCC, EDC y similares), pentafluorofenilo y otras especies electrófilas incluyendo haluros, isocianatos (véase el reactivo del anillo A del sub-esquema 3), iones de diazonio y similares; W es O o S; y m es 0 ó 1.

El acoplamiento de los grupos B y A, como se muestra en forma de productos de los sub-esquemas 1-7, puede realizarse usando diversos métodos convencionales para unir grupos B y A juntos. Por ejemplo, una amida o un enlazador "Z" de sulfonamida, como se muestra en los sub-esquemas 1 (donde m = 0), 2, 4, 5, 6 y 7 donde Nu^{-} es una amina, respectivamente, puede prepararse utilizando una amina en el grupo B o A y un cloruro de ácido o cloruro de sulfonilo sobre el otro grupo A o B. La reacción continúa generalmente en presencia de un disolvente adecuado y/o base. Los disolventes adecuados incluyen, generalmente, sin limitación, disolventes apróticos no nucleófilos tales como tolueno, CH_{2}Cl_{2}, THF, DMF, DMSO, N,N-dimetilacetamida y similares, y combinaciones de disolventes de los mismos. El disolvente o disolventes pueden variar su polaridad, como se aprecia por los expertos en la materia. Las bases adecuadas incluyen, por ejemplo, bases débiles tales como bases de amina incluyendo, sin limitación, DIEA, TEA, N-metilmorfolina; y bases fuertes tales como bases de carbonato incluyendo, sin limitación, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, Cs_{2}CO_{3}; hidruros incluyendo, sin limitación, NaH. KH, borohidruros, cianoborohidruros y similares; y alcóxidos incluyendo, sin limitación, NaOCH_{3} y similares. La base sola también puede servir como un disolvente. La reacción puede realizarse opcionalmente en forma pura, es decir, sin base y/o disolvente. Para sustratos libres estructuralmente sencillos, estas reacciones de acoplamiento son generalmente rápidas y la conversión sucede típicamente en condiciones ambientales. Sin embargo, dependiendo del sustrato en particular, el impedimento estérico, la concentración y otros factores estequiométricos, dichas reacciones pueden ralentizarse y pueden requerir un ajuste de la basicidad o del calor, como se aprecia por los expertos en la
materia.

Como un ejemplo más, un enlazador de urea (o un enlazador de sulfonilurea), como se muestra en el sub-esquema 3, puede prepararse haciendo reaccionar una amida con un isocianato deseado. Ya que los isocianatos son en general especies altamente reactivas, la formación de urea generalmente transcurre rápidamente, a temperatura ambiente con una cantidad mínima de disolvente, como se aprecia por los expertos en la materia. La reacción puede realizarse opcionalmente en forma pura, es decir, sin ninguna base y/o disolvente.

De forma análoga, se ilustran los enlazadores de carbamato Z en el sub-esquema 1 (en el que m = 1) donde Nu^{-} será una amina, los enlazadores anhídridos se ilustran en el sub-esquema 1 donde Nu^{-} será un oxígeno, los enlazadores de amida inversa generalmente se ilustran en el sub-esquema 6 donde Nu^{-} será una amina y E^{+} será un cloruro de ácido, los enlazadores de urea se ilustran en el sub-esquema 3, los enlazadores de tioamida y tiourea se ilustran en los sub-esquemas 2 y 3 donde el oxígeno del carbonilo respectivo es un azufre, y los tiocarbamatos se ilustran en el sub-esquema 1 donde el oxígeno del carbonilo y/o el oxígeno del carbamato respectivo es un azufre. Aunque los métodos anteriores son como se han descrito, no son exhaustivos, y pueden utilizarse otros métodos para los grupos de unión A y B juntos como se aprecia por un experto en la materia.

Aunque los sub-esquemas 1-7 se ilustran de modo que tienen los grupos de acoplamiento nucleófilos y electrófilos, tales como el grupo amino y los grupos de cloruro de ácido ilustrados en el sub-esquema 2, unidos directamente al sustrato, la invención no es tan limitada al grupo A o B, en cuestión. Se contempla en este documento que estos grupos de acoplamiento nucleófilos y/o electrófilos pueden unirse a su grupo respectivo. Por ejemplo, el grupo amina en el grupo B, y/o el grupo de haluro ácido en el grupo A, como se ilustra en el sub-esquema 2, pueden retirarse de la unión directa al grupo por uno o más espaciadores de átomos, tal como mediante un espaciador metileno, etileno, propileno o similares. Como se aprecia por los expertos en la materia, dichos espaciadores pueden afectar o no a las reacciones de acoplamiento que se han descrito anteriormente, y por consiguiente, dichas condiciones de reacción pueden necesitar modificarse para afectar en la transformación deseada.

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Los métodos de acoplamiento que se describen en los sub-esquemas 1-7 del esquema 3 también pueden aplicarse al acoplamiento de grupos A deseados con intermedios del grupo R^{5}-N(R^{4})-B (sub-esquemas 1-4), para sintetizar los compuestos de las Fórmulas I y II deseados. Por ejemplo, en primer lugar un intermedio del anillo B amina-protegido puede acoplarse con un grupo R^{4}R^{5}N deseado, como se ilustra en las Fórmulas I y II, para formar el intermedio R^{5}-N(R^{4})-B. Después, la amina protegida puede desprotegerse y usarse para formar un enlazador de amida, o convertirse en un isocianato, por ejemplo, o cualquier otro grupo deseado para el acoplamiento del anillo A con el enlazador deseado. Los grupos protectores de amino del anillo B adecuados incluyen el grupo t-butoxicarbonilo, que puede prepararse con BOC-ON, existe como se aprecia por los expertos en la materia y se describe adicionalmente en este docu-
mento.

Los Métodos y Ejemplos Específicos que se describen con detalle a continuación ilustran adicionalmente la síntesis de compuestos de Fórmulas I y II, descritos de forma general en los Esquemas 1 y 2 anteriores.

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Métodos analíticos Métodos por LC-MS

A menos que se indique otra cosa, el análisis por LC-MS de los compuestos, intermedios y materiales de partida ejemplares que se describen en este documento se realizaran usando uno o los dos siguientes métodos:

Método A

En general, las muestras pasaron por un sistema Agilent-1100 con una columna de fase inversa Phenomenex Luna C_{8} (5 \mu) (4,6 x 100 mm) que funcionaba a 40ºC con un caudal de 1,0 ml/min. La fase móvil usaba disolvente A (H_{2}O/TFA al 0,1%) y disolvente B (CH_{3}CN/TFA al 0,1%) con un gradiente de 7 min de CH_{3}CN del 10% al 100%, y un mantenimiento de 2,5 min en CH_{3}CN al 100%. El gradiente se siguió de un retorno de 1 min a CH_{3}CN al 10% y un lavado abundante de 2 min.

Método B

Las muestras se pasaron por un sistema Agilent 1100 con una columna de fase inversa Phenomenex-Synergy MAX (4 \mu) (2,0 x 50 mm) que funcionaba a 40ºC con un caudal de 0,8 ml/min. La fase móvil usaba disolvente A (H_{2}O/TFA al 0,1%) y disolvente B (CH_{3}CN/TFA al 0,1%) con un gradiente de 3 min de CH_{3}CN del 10% al 100%. El gradiente se siguió de un retorno de 0,5 min a CH_{3}CN al 10% y un lavado abundante de 1,5 min.

Como alternativa, las muestras pueden purificarse usando un sistema HP-1000 o HP-1050 con una columna de fase inversa HP Zorbax SB-C_{18} (5 \mu) (4,6 x 150 mm) que funciona a 30ºC con un caudal de 1,00 ml/min. La fase móvil puede usar disolvente A (H_{2}O/TFA al 0,1%) y disolvente B (CH_{3}CN/TFA al 0,1%) con un gradiente de 20 min de CH_{3}CN del 10% al 90%. El gradiente puede seguirse de un retorno de 2 min a CH_{3}CN al 10% y un lavado abundante de 3 min.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Ejemplo 1

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Síntesis de 6-cloro-3-(4-etilfenilamino)-N-(pirimidin-5-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida

Etapa 1

2-Cloro-6-fluorobenzoato de metilo

Un matraz de fondo redondo secado al horno, evacuado y purgado sucesivamente con gas N_{2} se cargó con THF drisolv (84 ml) y se colocó en un baño de hielo seco/acetona a -78ºC. A éste se le añadió n-butil litio (2,5 M en hexanos) (18 ml, 46 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min antes de la adición de 1-cloro-3-fluorobenceno puro (5,48 g, 42,0 mmol). La solución se agitó durante 2 h antes de la adición de cloroformiato de metilo puro (4,0 ml, 50 mmol). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 3 h y después se dejó calentar a TA. A la mezcla se le añadió agua seguido de EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo 3 veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un líquido transparente.

Etapa 2

6-Cloro-2-fluoro-3-formilbenzoato de metilo

Un matraz de fondo redondo secado al horno, evacuado sucesivamente y purgado con gas N_{2} se cargó con THF drisolv (13,3 ml) y diisopropil amina (6,6 ml, 46 mmol). La mezcla se puso en un baño de hielo seco/acetona a -78ºC antes de que se añadiera de n-butil litio (2,5 M en hexanos) (17 ml, 43 mmol). Después, la solución de LDA se puso en un baño a 0ºC durante 10 minutos y después se enfrió de nuevo a -78ºC. A la mezcla se le añadió gota a gota una solución de 2-cloro-6-fluorobenzoato de metilo (3,50 g, 19 mmol) en THF (56 ml) durante 30 minutos. La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 2,5 h, se calentó a -50ºC durante 30 min y se agitó durante 30 minutos a -50ºC. Después, la mezcla se enfrió de nuevo a -78ºC y se añadió dimetilformamida drisolv (14 ml, 186 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a -78ºC y después se calentó gradualmente a TA durante 1 h (nota: no agitar durante mucho tiempo después de alcanzar la TA). La reacción se interrumpió con ácido acético acuoso al 10%, se diluyó con EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar un aceite de color amarillo, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando 12:1 de hexanos/acetato de etilo para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro, que solidificó después de la evacuación.

Etapa 3

6-Cloro-2-fluoro-3-((hidroxiimino)metil)benzoato de metilo

A una solución de 6-cloro-2-fluoro-3-formilbenzoato de metilo (930 mg, 4294 \mumol) en etanol (14,5 ml) a TA se le añadió hidroxilamina (solución acuosa al 50% en peso) (1316 \mul, 21469 \mumol) y la solución se agitó durante 16 h. Los volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se diluyó con agua, que provocó la precipitación de un sólido. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar un sólido de color blanquecino.

Etapa 4

6-Cloro-3-(cloro(hidroxiimino)metil)-2-fluorobenzoato de metilo

A una solución de 6-cloro-2-fluoro-3-((hidroxiimino)metil)benzoato de metilo (553 mg, 2388 \mumol) en DMF (5,3 ml) a 0ºC se le añadió N-clorosuccinimida (351 mg, 2626 \mumol). La mezcla se calentó a 50ºC durante 10 min, tiempo después del cual el análisis por LCMS indicó que la reacción se había completado. La mezcla se enfrió a TA, se añadió agua seguido de EtOAc, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para producir el compuesto del título en forma de un aceite viscoso de color amarillo, que solidificó a presión reducida.

Etapa 5

6-(Cloro-3-(N-(4-etilfenil)-N'-hidroxicarbamimidoil)-2-fluorobenzoato de metilo

Se añadió gota a gota 4-etilanilina (923 \mul, 7423 \mumol) a una solución enfriada a 0ºC de 6-cloro-3-(cloro(hidroxiimino)metil)-2-fluorobenzoato de metilo (395 mg, 1465 \mumol) en THF anhidro (4,5 ml). La mezcla resultante se agitó durante una hora antes de que se retirara el baño de hielo y la mezcla se dejó calentar a TA. Después de agitar durante varias horas a TA, el análisis por LCMS indicó que la reacción se había completado. El disolvente se retiró al vacío y el residuo de color pardo se diluyó con salmuera y EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar un aceite de color pardo que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando 2:1 de Hex/EtOAc para producir el producto deseado.

Etapa 6

6-Cloro-3-(4-etilfenilamino)benzo[d]isoxazol-7-carboxilato de metilo

A una solución de 6-cloro-3-(N-(4-etilfenil)-N'-hidroxicarbamimidoil)-2-fluorobenzoato de metilo (225 mg, 641 \mumol) en DMF (6,4 ml) enfriada a 0ºC se le añadió en una porción NaH (17 mg, 706 \mumol). La solución de color amarillo desprendió gas e inmediatamente se volvió de un color naranja oscuro. Después de 20 min, la mezcla se diluyó con H_{2}O y DCM, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa 7

Ácido 6-cloro-3-(4-etilfenilamino)benzo[d]isoxazol-7-carboxílico

A una solución de 6-cloro-3-(4-etilfenilamino)benzo[d]isoxazol-7-carboxilato de metilo (211 mg, 636 \mumol) en dioxano (10,5 ml) se le añadió una solución acuosa 1 N de LiOH hidrato (134 mg, 3190 \mumol) y la mezcla resultante se calentó a 50ºC. Después de 1 h, el disolvente se retiró al vacío, el residuo se diluyó con H_{2}O y se acidificó a pH 2 con HCl 2 N. Después de la dilución con EtOAc, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo, que se usó sin purificación adicional.

Etapa 8

6-Cloro-3-(4-etilfenilamino)-N-(pirimidin-5-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida

Se disolvió ácido 6-cloro-3-(4-etilfenilamino)benzo[d]isoxazol-7-carboxílico (0,195 g, 0,615 mmol) en DMF seguido de TEA (0,223 ml, 1,61 mmol) y HATU (0,285 g, 0,749 mmol). La mezcla se dejó en agitación durante 5 min antes de la adición de pirimidin-5-amina (0,0509 g, 0,535 mmol) y la mezcla se calentó a 50ºC durante una noche. Después, la mezcla se enfrió a TA, se repartió entre EtOAc/salmuera, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O y salmuera, se filtraron y se concentraron. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando 20:1 de DCM/MeOH para dar 6-cloro-3-(4-etilfenilamino)-N-(pirimidin-5-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida en forma de un sólido de color pardo claro. MS calculado 393,8, encontrado M+H^{+} = 394,1.

Ejemplo 2

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Síntesis de N-(2-acetamidopirimidin-5-il)-6-cloro-3-(3-(trifluorometil)fenilamino)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida

Etapa A

N-(5-nitropirimidin-2-il)acetamida

A 2-amino-5-nitropirimidina (0,42 g, 3,0 mmol) disuelta en tolueno (2 ml) se le añadió anhídrido acético (1,4 ml, 15 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90ºC durante 15 h, después de lo cual se añadió más cantidad de anhídrido acético (0,7 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 16 h más. El disolvente se retiró al vacío y al residuo se le añadieron hexano (10 ml) y DCM (1 ml). El sólido se recogió por filtración, se secó para dar N-(5-nitropirimidin-2-il)acetamida en forma de un sólido de color blanquecino. MS (ESI, ión pos.) m/z: 183 (M+1).

Etapa 8

N-(5-aminopirimidin-2-il)acetamida

A N-(5-nitropirimidin-2-il)acetamida (0,54 g, 3,0 mmol) suspendida en EtOH (20 ml) en una atmósfera de N_{2} se le añadió paladio al 10% en peso sobre carbono activado (0,32 g, 0,3 mmol). La mezcla de reacción se hidrogenó en 1 atm de H_{2} a TA durante 2 h, después se filtró a través de una capa de celite y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró para dar N-(5-aminopirimidin-2-il)acetamida en forma de un sólido de color amarillo claro. MS (ESI, ión pos.) m/z: 153 (M+1).

Etapa C

N-(2-acetamidopirimidin-5-il)-6-cloro-3-(3-(trifluorometil)fenilamino)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida

Un matraz de fondo redondo se cargó con ácido 6-cloro-3-(3-(trifluorometil)fenilamino)benzo[d]isoxazol-7-carboxílico (0,1 g, 0,28 mmol, preparado por el método que se ha descrito en el Ejemplo 1), n,n-diisopropiletilamina (0,07 ml, 0,42 mmol), hexafluorofosfato de o-(7-azabenzotriazol-1-il)-n,n,n',n-tetrametiluronio (0,15 g, 0,39 mmol) y DMF (1 ml). Esta mezcla se agitó durante 15 min antes de que se introdujera N-(5-aminopirimidin-2-il)acetamida (0,045 g, 0,29 mmol, Etapa B). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 16 h y después se repartió entre EtOAc (15 ml) y salmuera (10 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (3 x 10 ml) y la capa de EtOAc combinada se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El producto en bruto se disolvió en DCM y se cromatografió a través de una columna de gel de sílice Redi-Sep® rellenada previamente (40 g), eluyendo con un gradiente del 0% al 4% de MeOH en CH_{2}Cl_{2} para proporcionar N-(2-acetamidopirimidin-5-il)-6-cloro-3-(3-(trifluorometil)fenilamino)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida en forma de un sólido de color blanquecino. MS (ESI, ión pos.) m/z: 491 (M+1).

Los siguientes compuestos, Ejemplos 3-30, se prepararon usando un procedimiento similar al que se ha descrito en los Ejemplos 1 y 2.

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Los siguientes compuestos ejemplares ayudarán en la comprensión de la presente invención, ilustrando además el alcance de los compuestos de las Fórmulas I y II.

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Todas las etapas de proceso que se describen en este documento pueden realizarse en condiciones de reacción conocidas, preferiblemente en las que se mencionan específicamente, en ausencia de o normalmente en presencia de disolventes o diluyentes, preferiblemente tales como aquellos que son inertes a los reactivos que se usan y capaces de disolver a éstos, en ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensación o agentes neutralizantes, por ejemplo intercambiadores iónicos, típicamente intercambiadores catiónicos, por ejemplo en la forma H^{+}, dependiendo del tipo de reacción y/o reactivos a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo en el intervalo de aproximadamente -100ºC a aproximadamente 190ºC, preferiblemente de aproximadamente -80ºC a aproximadamente 150ºC, por ejemplo de aproximadamente -80ºC a aproximadamente 60ºC, a TA, a aproximadamente -20ºC a aproximadamente 40ºC o en el punto de ebullición del disolvente usado, a presión atmósfera o en un recipiente cerrado, cuando es apropiado a presión y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo en una atmósfera de argón o nitrógeno.

Las sales pueden estar presentes en todos los compuestos de partida y transitorios, si éstos contienen grupos formadores de sales. Las sales también pueden estar presentes durante la reacción de dichos compuestos, haciendo de este modo que la reacción no se vea alterada.

Los disolventes a partir de los cuales pueden seleccionarse los que son adecuados para la reacción en cuestión incluyen, por ejemplo, agua, ésteres, típicamente alquilo inferior-alcanoatos inferiores, por ejemplo EtOAc, éteres, típicamente éteres alifáticos, por ejemplo Et_{2}O, o éteres cíclicos, por ejemplo THF, hidrocarburos aromáticos líquidos, típicamente benceno o tolueno, alcoholes, típicamente MeOH, EtOH, IPA o 1-propanol, nitrilos, típicamente AcCN, hidrocarburos halogenados, típicamente CH_{2}Cl_{2}, amidas ácidas, típicamente DMF, bases, típicamente bases de nitrógeno heterocíclicas, por ejemplo piridina, ácidos carboxílicos, típicamente ácidos alcanocarboxílicos inferiores, por ejemplo HOAc, anhídridos de ácido carboxílico, típicamente anhídridos de ácido alcano inferiores, por ejemplo anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos lineales o ramificados, típicamente ciclohexano, hexano, o isopentano, o mezclas de estos disolventes, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique otra cosa en la descripción del proceso.

La invención también se refiere a las formas del proceso en las que se parte de un compuesto que se obtiene en cualquier fase como una especie transitoria y se realizan las etapas que faltan, o se interrumpe el proceso en cualquiera etapa, o se forma un material de partida en las condiciones de reacción, o se usa dicho material de partida en la forma de un derivado reactivo o sal, o se produce un compuesto que se puede obtener por medio del proceso de acuerdo con la invención y se procesa dicho compuesto in situ. En la realización preferida, se parte de los materiales de partida que conducen a los compuestos se ha descrito anteriormente como preferidos.

Los compuestos de fórmula I o II, incluyendo sus sales, también se obtienen en forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir, por ejemplo, el disolvente usado para la cristalización (presente en forma de solvatos).

De forma análoga, los nuevos materiales de partida y/o intermedios, así como procesos para la preparación de los mismos, son el objeto de esta invención. En una realización, se usan dichos materiales de partida y las condiciones de reacción se seleccionan de manera que permitan obtener los compuestos preferidos. Los materiales de partida de la invención son conocidos, están disponibles en el mercado o pueden sintetizarse de forma análoga a o de acuerdo con los métodos que se conocen en la técnica. En la preparación de materiales de partida, los grupos funcionales existentes que no participan en la reacción deben estar protegidos, si es necesario. Los grupos protectores preferidos, su introducción y su retirada se han descrito anteriormente o se describen en los ejemplos. Todos los demás materiales de partida son conocidos, pueden prepararse de acuerdo con procesos conocidos o pueden obtenerse en el mercado; en particular, pueden prepararse usando un proceso como el que se describe en los ejemplos.

Los ejemplos anteriores sirven para ilustrar diversas realizaciones de la invención. Las tablas también contienen el método por el que se preparan estos ejemplos, con respecto a los diversos esquemas y ejemplos presentados anteriormente. Las ilustraciones esquemáticas, la descripción detallada de los métodos, la preparación de los compuestos de Fórmulas I o II y los compuestos que se han descrito anteriormente pertenecen al alcance de la invención y sirven para ilustrar el alcance de los compuestos que se incluyen en la invención.

Ensayos biológicos

Los siguientes ensayos pueden emplearse para determinar el grado de actividad de un compuesto como un modulador de proteína quinasa de c-kit. Los compuestos descritos en este documento se han ensayado en uno o más de estos ensayos, y han demostrado actividad. Los compuestos representativos de la invención se ensayaron y se encontró que mostraban valores CI_{50} de al menos < 10 \muM en uno cualquiera de los ensayos descritos, demostrando y confirmando por lo tanto la utilidad de los compuestos de la invención como inhibidores quinasa de c-kit y en la profilaxis y tratamiento de trastornos relacionados con la actividad quinasa de c-kit.

Ensayo Quinasa de Fluorescencia Homogénea de Resolución Temporal (HTRF) para C-kit

El objeto de este ensayo es medir la inhibición de la actividad enzimática de c-kit (autofosforilación y fosforilación del sustrato) por compuestos de pequeñas moléculas del ensayo. El ensayo de HTRF para c-kit comienza con la fosforilación del péptido biotinilado Her-2 (N-GGMEDIYFEFMGGKKK-C) catalizada por c-kit en presencia de ATP. La reacción enzimática de c-kit consiste en 1 \mul del compuesto en DMSO al 100%, 15 \mul de mezcla de sustrato 2X (ATP 50 \muM y Her-2 biotinilado 2 \muM) y 15 \mul de c-kit 2X (6,25 \muM) (dominio catalítico, N-terminal marcado con GST, no fosforilado) en DTT 4 mM diluido todo en tampón enzimático (HEPES 25 mM, pH 7,5, NaCl 12,5 mM, MgCl 50 mM y BSA al 0,05%). La reacción se incuba durante 90 min a temperatura ambiente (TA). Después se añadieron 160 microlitros de mezcla de detección que contenía estreptavidina conjugada con aloficociania 0,47 \mug/ml y Ab anti-fosfotirosina marcada con europio 29,7 pM (PT66, Perkin Elmer) en tampón HTRF (Hepes 100 mM, pH 7,5 NaCl 100 mM, BSA al 0,1%, Tween 20 al 0,05%) para detener la reacción, diluyendo la enzima así como para permitir la cuantificación del péptido Her-2 fosforilado. Después de 3 h a TA, la reacción de detección se lee en un lector de placa Packard Discovery^{TM} (modelo BD1000). Los pocillos se excitan con luz coherente 320 nM y se determina la proporción de las emisiones retardadas (50 min después de la excitación) a 620 nM (fluorescencia del europio en estado nativo) y 665 nm (fluorescencia del europio transferida a la aloficocianina - un índice de fosforilación del sustrato). La proporción de sustrato fosforilado en la reacción quinasa en presencia del compuesto comparada con la del fosforilado en presencia de DMSO como único vehículo (control HI) se calculó usando la fórmula: control % (POC) = (cpd - promedio LO)/(promedio HI - promedio LO)x100. Los datos (consistentes en concentración de POC y de inhibidor en \muM) se ajustaron a una ecuación de 4 parámetros (y = A + ((B-A)/(1 + ((x/C)^{\Lambda}D))), en la que A es el valor mínimo de y (POC), B es el valor máximo de y (POC), C es la x (concentración del compuesto) en el punto de inflexión y D es el factor de pendiente) usando un algoritmo de regresión no lineal de Levenburg-Marquardt.

De los compuestos ensayados, los compuestos ejemplares 1-30 mostraron un valor CI_{50} promedio de 10 nM o inferior en un ensayo HTRF en seres humanos, para la inhibición de la enzima quinasa de c-kit. De los compuestos ensayados, los compuestos ejemplares 1-15 y 17-27 mostraron un valor CI_{50} promedio de 200 nM o inferior en un ensayo HTRF en seres humanos, para la inhibición de la enzima quinasa de c-kit. De los compuestos ensayados, los compuestos ejemplares 1-3, 5-12, 15, 17-18 y 20-27 mostraron un valor CI_{50} promedio de 100 nM o inferior en un ensayo HTRF en seres humanos, para la inhibición de la enzima quinasa de c-kit. De los compuestos ensayados, los compuestos ejemplares 1-3, 5-8, 10, 12, 15, 17 y 20-26 mostraron un valor CI_{50} promedio de 20 nM o inferior en un ensayo HTRF en seres humano para la inhibición de la enzima quinasa de c-kit.

Inmunoensayo Electroquimioluminiscente de cKIT fosforilado (Tyr721) en MO7e

El propósito de este ensayo es ensayar la fuerza de los compuestos de pequeñas moléculas en la fosforilación de la tirosina 721 (Tyr721) del receptor de c-kit estimulado por SCF en células MO7e. La activación de c-kit después de unirse a su ligando, el factor de células madre (SCF), conduce a la dimerización/oligomerización y aufosforilación.

La activación de c-kit produce el reclutamiento y la fosforilación de la tirosina de los componentes de señalización que contienen SH2 aguas abajo - tales como la subunidad p85 de la quinasa PI3 (Sattler, M. et al. (1997) J. Biol. Chem. 272, 10248-10253). El C-kit fosforilado en Tyr721 se une a la subunidad p85 de la quinasa P13 (Blume-Jensen, P et al. (2000) Nature Genet. 24, 157-162). Las células MO7e son una línea celular de leucemia dependiente del factor megacarioblástico humano (que portan el receptor c-kit de tipo silvestre). Las células se mantienen en medio de cultivo (IMDM, HI-FBS al 10%, PGS1X, GM-CSF 5 ng/ml). Para medir la fosforilación de c-kit inducida por el SCF, las células se lavaron y se resuspendieron hasta 3,3E5 c/ml en medio de ensayo (RPMI 1640/HI-FBS al 4%, PGS1X) y se sembraron en placa a 30 \mul/pocillo para 10.000 c/pocillo. Los compuestos de pequeñas moléculas se diluyeron en DMSO al 100%. Las células se pre-incubaron con compuesto 0,5 - 2,0 \mul durante 1 h a TA. Después se añadieron 10 microlitros de SCF4X (100 ng/ml) en medio de ensayo a TA. Después de 30 min de incubación a TA, se produjo la lisis celular con la adición de 20 \mul de tampón de lisis 3X congelado (Tris-Cl 20 mM, EDTA 1 mM, NaCl 150 mM, NP-40 al 1%, NaF 2 mM, \Box-glicerofosfato 20 mM, Na_{3}VO_{4} 1 mM y 1 Comprimido de Inhibidor Proteinasa Completo/50 ml de tampón de lisis 1X (Roche Cat # 1697498, en almacén). Se transfirieron 25 microlitros del lisado a placas MSD bloqueadas (bloqueadas con BSA al 5% en solución salina tamponada con Tris, Tween al 0,01% (TBS-T) durante 1 h con agitación, lavadas después 3X con TBS-T) recubiertas con anticuerpo anti-c-kit (Labvision MS-289). Después se incubaron las placas agitando durante 1 h a TA, se añadieron 25 \mul de anticuerpo de detección marcado con rutenio 10 nM (Zymed 34-9400) y la placa se incubó de nuevo agitando durante 1 h a TA. Las placas después se lavaron 3X con TBS-T, se añadieron 150 \mul de Tampón de Lectura T a base de MSD y se leyó la reacción de electroquimioluminiscencia (ECL) en el Sector Imager^{TM} 6000. Al complejo inmune c-kit-fosforilado (Tyr721) marcado con rutenio se le aplicó una tensión baja, que en presencia de TPA (el componente activo en el tampón de reacción ECL, Tampón de Lectura T) produce una reacción redox cíclica que genera luz a 620 nm. La cantidad de c-kit fosforilado (Tyr721) en presencia de los compuestos comparada con la de en presencia del vehículo en solitario (HI control) se calcula usando la fórmula: control % (POC) = (cpd - promedio LO)/(promedio HI - promedio LO)x100. Los datos ((consistentes en concentración de POC y de inhibidor en \muM) se ajustaron a una ecuación de 4 parámetros (y = A + ((B-A)/(1 + ((x/C)^{\Lambda}D))), en la que A es el valor mínimo de y (POC), B es el valor máximo de y (POC), C es la x (concentración de cpd) en el punto de inflexión y D es el factor de pendiente) usando un algoritmo de regresión no lineal de Levenburg-Marquardt.

Ensayo de proliferación/supervivencia en UT7 estimuladas por SCF y GM-CSF

El propósito de este ensayo es ensayar el efecto general anti-proliferativo/citotóxico de compuestos de pequeñas moléculas en células UT-7 estimuladas por SCF o GM-CSF. La prevención de proliferación/supervivencia estimulada por SCF coincide con un efecto de mecanismo de activación mientras que la inhibición de GM-CSF conducida por la proliferación/supervivencia es indicativa de efectos diana de desactivación. UT-7 es una línea celular de leucemia dependiente del factor megacarioblástico humano que puede cultivarse en IL-3, GM-CSF, EPO o en SCF (se ha confirmado que estas células llevan el receptor c-kit de tipo silvestre). Las células se mantuvieron en medio de cultivo (IMDM, HI-FBS al 10%, PGS1X, GM-CSF 1ng/ml). Para medir la proliferación inducida por SCF o GM-CSF, las células se lavaron y se re-suspendieron hasta 5e4c/ml en medio de ensayo (RPMI 1640/HI-FBS al 4%, PGS1X) y se sembraron en placa a 50 \mul/pocillo para 2.500 c/pocillo. Los compuestos de pequeñas moléculas se diluyeron primero en DMSO al 100%, y después se diluyeron en medio de ensayo 1:4 a TA. A las placas con las células se añadieron 5 microlitros de SCF 11X (55 ng/ml) o GM-CSF 11X (11 ng/ml) en medio de ensayo más 1 \mul de fármaco diluido. Las células tratadas se incubaron en una incubadora con humedad a 37ºC con CO_{2} al 5% durante 3 días. La cantidad de ATP se midió después como un marcador sustituido para detectar la viabilidad celular. Esto se consigue añadiendo 50 \mul de reactivo de 1 etapa de ATP Perkin Elmer (de acuerdo con las instrucciones en el manual del reactivo, Cat. Nº 6016739), incubando a TA durante 15 min y leyendo la luminiscencia con un lector de placa Perkin Elmer Topcount NXT^{TM} HTS (modelo c384). La cantidad de células viables estimuladas con CSF o GM-CSF en presencia del compuesto comparada con las que están en presencia del vehículo en solitario (control HI) se calculó usando la fórmula: control % (POC) = (cpd - promedio LO)/(promedio HI - promedio LO)x100. Los datos (consistentes en concentración de POC y de inhibidor en \muM) se ajustaron a una ecuación de 4 parámetros (y = A + ((B-A)/(1 + ((x/C)^{\Lambda}D))), en la que A es el valor mínimo de y (POC), B es el valor máximo de y (POC), C es la x (concentración de cpd) en el punto de inflexión y D es el factor de pendiente) usando un algoritmo de regresión no lineal de Levenburg-Marquardt.

De los compuestos ensayados, los compuestos ejemplares 1-3, 5-12, 15 y 17-28 mostraron un valor CI_{50} promedio de 10 \muM o inferior en el ensayo de proliferación/supervivencia en células UT7 estimuladas con SCF y GM-CSF. De los compuestos ensayados, los compuestos ejemplares 1-3, 5-12, 15 y 17-28 mostraron un valor CI_{50} promedio de 200 nM o inferior en el ensayo de proliferación/supervivencia en UT7 estimuladas con SCF y GM-CSF. De los compuestos ensayados, los compuestos ejemplares 1-3, 5-12, 15 y 17-18 mostraron un valor CI_{50} promedio de 100 nM o inferior en el ensayo de proliferación/supervivencia en UT7 estimuladas con SCF y GM-CSF. De los compuestos ensayados, los compuestos ejemplares 1-3, 7-8, 10-12, 15, 17, 18 y 20-28 mostraron un valor CI_{50} promedio de 20 nM o inferior en el ensayo de proliferación/supervivencia en UT7 estimuladas con SCF y GM-CSF.

Formulación y Modos de Administración/Métodos de uso

Para el tratamiento de enfermedades mediadas por C-kit incluidas las enumeradas en este documento, los compuestos de la presente invención pueden administrarse mediante varios modos diferentes, que incluyen, pero sin limitación, vía oral, vía parenteral, por inhalación de pulverización, vía rectal o vía tópica, como se describe en este documento. El término parenteral como se usa en este documento, incluye inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal, técnicas de infusión o administración intraperitoneal.

El tratamiento de enfermedades y trastornos incluidas en este documento tiene por objeto incluir también la administración terapéutica de un compuesto de la invención (o una sal farmacéutica aceptable del mismo) o un medicamento de composición farmacéuticamente aceptable que comprende dicho compuesto, a un sujeto (es decir, a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano) que se piensa que necesita el tratamiento preventivo. Las enfermedades o trastornos que pueden tratarse incluyen, sin limitación, alergias, tumores relacionados con mastocitos y otras afecciones mediadas por c-kit. El tratamiento también incluye la administración del compuesto, o una composición farmacéutica que comprende el compuesto, a sujetos a los que no se les ha diagnosticado que lo necesitan, es decir, administración profiláctica al sujeto. En general, el médico y/o facultativo autorizado diagnostica inicialmente al sujeto y le sugiere, recomienda o prescribe un régimen para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico mediante la administración del compuesto (o compuestos) o composiciones de la invención.

Dentro del contexto de la presente invención el término "tratamiento" o "tratamiento de", significa un alivio, de todos o parte, de los síntomas asociados con una enfermedad o trastorno, o la detención de la progresión adicional o del empeoramiento de estos síntomas, o prevención o profilaxis de la enfermedad o trastorno.

De manera similar, como se usa en este documento, una "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de la invención se refiere a una cantidad del compuesto, o composición farmacéutica, que alivia, todos o parte, de los síntomas asociados con una enfermedad o trastorno, o detiene la progresión adicional o el empeoramiento de estos síntomas, o previene o proporciona profilaxis para la enfermedad o trastorno. Por ejemplo, dentro del contexto del tratamiento de pacientes que necesitan un inhibidor de c-kit, el tratamiento exitoso puede incluir una reducción en el tumor mediada por mastocitos, un alivio de los síntomas relacionados con una condición fibrótica; una detención en la progresión de una respuesta alérgica.

Aunque puede ser posible administrar un compuesto de la invención en solitario, en los métodos descritos, el compuesto administrado se encuentra generalmente presente como un ingrediente activo en una formulación unitaria de dosificación deseada, tal como una composición farmacéuticamente aceptable (en este documento denominado también como "medicamento") que contiene vehículos convencionales farmacéuticamente aceptables. Por tanto, en otra realización de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los vehículos farmacéuticamente aceptables generalmente incluyen diluyentes, excipientes, adyuvantes y similares como se describe en este docu-
mento.

Una composición farmacéutica de la invención puede comprender una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una cantidad de dosificación eficaz (o cantidad de dosificación unitaria) de un compuesto de la invención. Una cantidad de dosificación eficaz de un compuesto de la invención incluye una cantidad menor, igual o superior que una cantidad eficaz del compuesto. Por ejemplo, una composición farmacéutica en la que se necesite administrar una cantidad eficaz del compuesto en dos o más dosificaciones unitarias, tales como en comprimidos, cápsulas y similares, o como alternativa, una composición farmacéutica multi-dosis, tal como polvos, líquidos y similares, en la que una cantidad eficaz del compuesto puede administrarse administrando una parte de la composición.

Las composiciones farmacéuticas pueden prepararse generalmente mezclando uno o más compuestos de Fórmula I o II incluyendo estero isómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con vehículos, excipientes, aglutinantes, adyuvantes, diluyentes y similares farmacéuticamente aceptables, para formar una formulación administrable deseada para tratar o mejorar una diversidad de enfermedades relacionadas con la actividad de C-kit, particularmente enfermedades autoinmunes.

Las composiciones farmacéuticas pueden prepararse mediante métodos bien conocidos en la técnica, tales como, entre otros, granulación, mezcla, disolución, encapsulación, liofilización, procesos emulsionantes o de levigación convencionales. Las composiciones pueden estar en forma, por ejemplo, de gránulos, polvos, comprimidos, cápsulas, jarabes, supositorios, inyecciones, emulsiones, elixires, suspensiones o soluciones. Las presentes composiciones pueden formularse por diversas vías de administración, por ejemplo, por administración oral, por administración transmucosa, por administración rectal o administración subcutánea, así como inyección intratecal, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, intraocular o intraventricular. El compuesto o los compuestos de la presente invención también pueden administrarse de manera local en lugar de sistémica, tal como inyección como una formulación de liberación prolongada.

Además de estas formas de dosificación representativas descritas en este documento, los especialistas en la técnica conocen excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables y se incluyen por tanto en la presente invención. Dichos excipientes y vehículos se describen, por ejemplo, en "Remingtons Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., New Jersey (2000); y "Pharmaceutics The Science of Dosage Form Design", 2ª Ed. (Aulton, ed.) Churchill Livingstone (2002). Las siguientes formas de dosificación se proporcionan a modo de ejemplo y no deben interpretarse como que limitan la invención.

Para la administración oral, bucal y sublingual, los polvos, suspensiones, gránulos, comprimidos, píldoras, cápsulas, cápsulas de gel y comprimidos encapsulados son aceptables como formas de dosificación sólidas. Éstas pueden prepararse, por ejemplo, mezclando uno o más compuestos de la presente invención o esteroisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con al menos un aditivo o excipiente tal como almidón u otro aditivo y comprimirse, encapsularse o realizarse de otras formas deseables para la administración convencional. Los aditivos o excipientes adecuados son sacarosa, lactosa, azúcar de celulosa, manitol, maltitol, dextrano, sorbitol, almidón, agar, alginatos, quitinas, quitosanos, pectinas, goma de tragacanto, goma arábiga, gelatinas, colágenos, caseína, albúmina, polímeros sintéticos o semi-sintéticos o glicéridos, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y/o polivinilpirrolidona. Opcionalmente, las formas de dosificación oral pueden contener otros ingredientes para ayudar en la administración, tales como un diluyente inactivo o lubricantes tales como estearato de magnesio, o conservantes tales como parabeno o ácido sórbico o antioxidantes tales como ácido ascórbico, tocoferol o cisteína, un agente disgregante, aglutinantes, espesantes, tampones, edulcorantes, agentes saporíferos o agentes perfumantes. Adicionalmente, para la identificación pueden añadirse colorantes o pigmentos. Las cápsulas y las píldoras pueden tratarse adicionalmente con materiales de recubrimiento adecuados conocidos en la técnica.

Las formas de dosificación líquidas para administración oral pueden estar en forma de emulsiones, jarabes, elixires, suspensiones, pastas y soluciones farmacéuticamente aceptables, que pueden contener un diluyente inactivo, tal como agua. Las formulaciones farmacéuticas pueden prepararse como suspensiones o soluciones líquidas usando un líquido estéril, tal como, pero sin limitación, un aceite, agua, un alcohol y combinaciones de éstos. Para la administración oral o parenteral puede añadirse tensioactivos, agentes de suspensión, agentes emulsionantes y similares farmacéuticamente adecuados.

Para la administración nasal, las formulaciones farmacéuticas pueden ser un pulverizador o aerosol que contiene un disolvente apropiado y opcionalmente otros compuestos tales como, pero sin limitación, estabilizantes, agentes antimicrobianos, antioxidantes, modificadores de pH, tensioactivos, modificadores de bio-disponibilidad y combinaciones de estos. Para una formulación en aerosol un propulsor incluir aire comprimido, nitrógeno, dióxido de carbono o un disolvente de baja ebullición basado en hidrocarburo. El compuesto o compuestos de la presente invención se suministran de manera conveniente en forma de una presentación de pulverización en aerosol a partir de un nebulizador o similar.

Las formas de dosificación inyectables para administración parenteral incluyen generalmente suspensiones acuosas o suspensiones oleaginosas, que pueden prepararse usando un dispersante o agente humectante adecuado y un agente de suspensión. Las formas inyectables pueden estar en fase de solución o en un polvo adecuado para la reconstitución como una solución. Ambas se preparan con un disolvente o diluyente. Los disolventes o vehículos aceptables incluyen agua esterilizada, solución de Ringer o una solución salina acuosa isotónica. De manera alternativa, pueden emplearse aceites estériles como disolventes o agentes de suspensión. Típicamente, el aceite o ácido graso no es volátil, incluyendo aceites naturales o sintéticos, ácidos grados, mono-, di- o tri-glicéridos. Para la inyección, las formulaciones pueden contener opcionalmente estabilizantes, modificaciones de pH, tensioactivos, modificadores de bio-disponibilidad y combinaciones de estos. Los compuestos pueden formularse para la administración parenteral por inyección tal como inyección por bolo o infusión continua. Una forma de dosificación unitaria para la inyección puede ser en ampollas o en envases multi-dosis.

Para la administración por vía rectal, las formulaciones farmacéuticas pueden ser en forma de un supositorio, una pomada, un enema, una cápsula o una crema para la liberación del compuesto en el intestino, curva sigmoidea y/o recto. Los supositorios rectales se preparan mezclando uno o más compuestos de la presente invención o sales o tautómeros del compuesto farmacéuticamente aceptables, con vehículos aceptables, por ejemplo, manteca de cacao, o polietilenglicol, que a temperatura ambiente se encuentran en fase sólida pero en fase líquida a las temperaturas adecuadas para liberar un fármaco dentro del cuerpo, tal como en el recto. Como conocen los especialistas en la técnica, en la preparación de supositorios pueden usarse diversos otros agentes y aditivos.

Las formulaciones de la invención pueden diseñarse para ser de actuación corta, liberación rápida, actuación prolongada y liberación sostenida como se describe a continuación. Por tanto, las formulaciones farmacéuticas también pueden formularse para la liberación controlada o liberación lenta. Las composiciones de la presente invención también pueden comprender, por ejemplo, micelas o liposomas u otras formas encapsuladas o pueden administrarse en una forma de liberación prolongada para proporcionar un efecto de almacenaje y/o suministro prolongado. Por lo tanto, las formulaciones farmacéuticas pueden comprimirse en gránulos o cilindros e implantarse intramuscular o subcutáneamente como inyecciones de depósito o como implantes tales como endoprótesis vasculares. Dichos implantes pueden emplear materiales inertes conocidos tales como siliconas y polímeros biodegradables.

Las dosificaciones específicas pueden ajustarse dependiendo de las afecciones de la enfermedad, edad, peso corporal, estado de salud general, sexo y dieta del sujeto, intervalos de la dosis, vías de administración, velocidad de excreción y combinaciones de los fármacos. Cualquiera de las anteriores formas de dosificación que contienen las cantidades eficaces se encuentra bien dentro de los límites de la experimentación rutinaria y por lo tanto, se encuentran bien dentro del alcance de la presente invención.

Una dosis o cantidad de dosificación terapéuticamente eficaz puede variar dependiendo de la vía de administración y de la forma de dosificación. Típicamente, el compuesto o los compuestos de la presente invención se seleccionan para proporcionar una formulación que muestra un índice terapéutico elevado. El índice terapéutico es la proporción de dosis entre los efectos terapéuticos y tóxicos que pueden expresarse como la proporción entre la DL_{50} y la DE_{50}. La DL_{50} es la dosis letal al 50% de la población y la DE_{50} es la dosis terapéuticamente eficaz en el 50% de la población. La DL_{50} y la DE_{50} se determinan mediante procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos celulares animales o animales experimentales.

El régimen de dosificación para el tratamiento de enfermedades mediadas por C-kit con los compuestos de esta invención y/o composiciones de esta invención se basa en una diversidad de factores, incluyendo el tipo de enfermedad, la edad, peso, sexo, estado médico del paciente, la gravedad de la afección, la vía de administración y el compuesto particular empleado. Por tanto, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero puede determinarse de manera rutinaria usando métodos convencionales. Los niveles de dosificación del orden de aproximadamente 0,01 mg a 30 mg por kilogramo de peso corporal por día, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a 10 mg/kg, más preferiblemente de aproximadamente 0,25 mg a 1 mg/kg son útiles para todos los métodos del uso descritos en esta invención.

Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, una cápsula, un comprimido, una suspensión, o líquido. La composición farmacéutica se prepara preferiblemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad determinada de un ingrediente activo. Por ejemplo, éstas pueden contener una cantidad del ingrediente activo de aproximadamente 1 a 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 a 500 mg, más preferiblemente de aproximadamente 5 a 150 mg. Una dosis diaria adecuada para un ser humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo del estado del paciente y de otros factores, pero, de nuevo, puede determinarse usando métodos rutinarios.

El ingrediente activo también puede administrarse por inyección como una composición con vehículos adecuados que incluyen solución salina, dextrosa o agua. El régimen de dosificación parenteral diario será de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30 mg/kg del peso corporal total, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg y más preferiblemente de aproximadamente 0,25 mg a 1 mg/kg.

Las formulaciones adecuadas para la administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semi-líquidas adecuadas para penetrar a través de la piel (por ejemplo, linimentos, lociones, pomadas, cremas o pastas) y gotas adecuadas para la administración ocular, ótica o nasal. Una dosis tópica adecuada del ingrediente activo de un compuesto de la invención es de 0,1 mg a 150 mg administrada de una a cuatro, preferiblemente de una a dos veces por día. Para la administración tópica, el ingrediente activo puede comprender del 0,001% a 10% p/p, por ejemplo, del 1% al 2% en peso de la formulación, aunque puede comprender como mucho hasta el 10% p/p, pero preferiblemente no más del 5% p/p y más preferiblemente del 0,1% al 1% de la formulación.

Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, tampones, etc. Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención pueden procesarse de acuerdo con métodos convencionales o farmacéuticos para producir agentes medicinales para administrar a pacientes, incluyendo seres humanos y otros mamíferos.

Aunque los compuestos la presente invención pueden administrarse como agente farmacéutico activo exclusivo, también pueden usarse en combinación con uno o más compuestos de la invención o con uno o más de otros agentes. Cuando se administra como una combinación, los agentes terapéuticos pueden formularse y proporcionarse al sujeto como una composición única o la combinación de agentes terapéuticos puede formularse y proporcionarse al sujeto como composiciones separadas que se proporcionan al mismo tiempo o en tiempos diferentes.

El tratamiento también puede incluir administrar las formulaciones farmacéuticas de la presente invención en combinación con otras terapias. Por ejemplo, los compuestos y formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse antes, durante o después de un procedimiento quirúrgico y/o terapia por radiación. Como alternativa, los compuestos de la invención también pueden administrarse junto con otros agentes anti-proliferativos que incluyen aquellos usados en terapia génica y antisentido.

Los métodos y composiciones de la presente invención pueden comprender una combinación con otro inhibidor de quinasa. Aunque la presente invención no está limitada a ninguna quinasa en particular, los inhibidores quinasa contemplados para usar incluyen, sin limitación, tirfostin AG490 (2-ciano-3-(3,4-dihidrofenil)-N-(bencil)-2-propenamida), Iressa (ZD1839; Astra Zeneca); Gleevec (STI-571 o imatinib mesilato; de Novartis); SU5416 (Pharmacia Corp./Sugen); y Tarceva (OSI-774; Roche/Genentech/OSI Pharmaceuticals).

Claims

1. Un compuesto de Fórmula I:

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o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo

X es CR^{6}R^{6}, C(O), NR^{6}, O o S(O)p donde p es 0, 1 ó 2;

Y es N o CR^{3};

Z es -C(O)NR^{6}-, -C(S)NR^{6}-, -NR^{6}C(O)-, -NR^{6}C(S)-, -NR^{6}C(O)NR^{8}-, -NR^{6}C(S)NR^{8}-, -NR^{6}(COO)-, -OC(O)NR^{6}-, -S(O)2NR^{6}-, -NR^{6}S(O)2NR^{6}- o -NR^{6}S(O)2-;

R^{1} es un sistema anular monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros parcial o completamente saturado o insaturado, estando dicho sistema anular formado por átomos de carbono, incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos entre O, N o S, y donde cada anillo de dicho sistema anular está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R^{9}, oxo, NR^{9}R^{9}, OR^{9}, SR^{9}, C(O)R^{9} o un anillo de átomos de carbono parcial o completamente saturado o insaturado de 5-6 miembros, incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R^{9};

R^{4} es H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8} o CN;

R^{5} es C(O)R^{7}, COOR^{7}, C(O)NR^{7}R^{7}, C(O)NR^{7}R^{8}, S(O)_{2}R^{7}, S(O)_{2}NR^{7}R^{7}, S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10} o alquinilo C_{2-10}, donde cada uno del alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10} y alquinilo C_{2-10} comprende opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y está opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R^{8} o R^{9}; o

R^{5} es un sistema anular monocíclico de 3-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros parcial o completamente saturado o insaturado, estando dicho sistema anular formado por átomos de carbono que incluyen opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos entre O, N o S, y donde cada anillo de dicho sistema anular está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R^{9}, oxo, NR^{9}R^{9}, OR^{9}, SR^{9}, C(O)R^{9} o un anillo de átomos de carbono parcial o completamente saturado o insaturado de 5-6 miembros que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, y está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R^{9};

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Z es -C(O)NR^{6}-, -NR^{6}C(O)-, -NR^{6}C(O)NR^{6}-, -S(O)_{2}NR^{6}-, -NR^{6}S(O)_{2}NR^{6}- o -NR^{6}S(O)_{2}-.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es CR^{6}R^{6}, C(O) o S(O)_{p} donde p es 0, 1 ó 2.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es NR^{6} u O.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y es N.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, azaindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoimidazolilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R^{9}.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{2} es H, F, Br, Cl, I, CF_{3}, CH_{2}CF_{3}, NO_{2}, alquilo C_{1-8}, CN, OH, -OCH_{3}, -OC_{2}H_{5}, -OCF_{3}, NH_{2}, -NH-alquilo C_{1-6} o -N-(alquilo C_{1-8})_{2}.

8. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{5} es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, azaindolilo, isoindolilo, isoindolinilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoimidazolilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R^{8}.

9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{5} es fenilo, naftilo, 2-piridilo, 2,6-pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tieno-pirazolilo, 2,5-imidazolilo, triazolilo, 2,5-tiazolilo, tiadiazolilo, 2,5-oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, 2,5-isotiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, azaindolilo, isoindolilo, isoindolinilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoimidazolilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R^{9}.

\newpage

10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que

Z es -C(O)NR^{6}-, -NR^{6}C(O)-, -NR^{6}C(O)NR^{6}-, -S(O)_{2}NR^{6}-, -NR^{6}S(O)_{2}NR^{6}- o -NR^{6}S(O)_{2}-;

X es NR^{6} u O;

R^{1} es fenilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo o isotiazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R^{9};

R^{2} es H, F, Br, Cl, I, CF_{3}, CH_{2}CF_{3}, NO_{2}, alquilo C_{1-8}, CN, OH, -OCH_{3}, -OC2H5, -OCF_{3}, NH_{2}, -NH-alquilo C_{1-6} o -N-(alquilo C_{1-8})_{2}.

R^{3} y R^{4}, en cada caso, son H, alquilo C_{1-8} o CN;

R^{5} es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, azaindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoimidazolilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R^{9}; y

R^{6}, en cada caso, es H o alquilo C_{1-8}.

11. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene una Fórmula II

19

o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

A es N o CH;

Y es N o CR^{3};

R^{7} o R^{9} y n es 0-4;

R^{4} es H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8} o CN;

R^{5} es alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8} o alquinilo C_{2-8}, donde cada uno del alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10} y alquinilo C_{2-10} comprende opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de R^{8} o R^{9}; o

12. El compuesto de la reivindicación 1, en el que

A es N;

Y es N o CR^{3};

R^{1}' es NR^{8}R^{9}, NR^{9}R^{9}, R^{7} o R^{9} y n es 0-3;

R^{3}, en cada caso, es H;

R^{4} es H, alquilo C_{1-8} o CN; y

R^{6} es H o alquilo C_{1-8}.

13. El compuesto de la reivindicación 1 y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionada entre:

6-cloro-N-(pirimidin-5-il)-3-(3-(trifluorometil)fenilamino)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida;

6-cloro-3-(4-etilfenilamino)-N-(pirimidin-5-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida;

6-cloro-3-(3-(morfolinometil)fenilamino)-N-(pirimidin-5-il)benzo[d]isoxazol-7- carboxamida;

6-cloro-N-(pirimidin-5-il)-3-(4-(trifluorometil)fenilamino)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida;

6-cloro-3-(3,3-dimetilindolin-6-ilamino)-N-(pirimidin-5-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida;

3-(3-terc-butilfenilamino)-6-cloro-N-(pirimidin-5-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida;

3-(4-terc-butilfenilamino)-6-cloro-N-(pirimidin-5-il)benzo[d]isoxazol-7- carboxamida;

6-cloro-3-(3-cianofenilamino)-N-(pirimidin-5-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida;

6-cloro-3-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilamino)-N-(pirimidin-5-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida;

6-cloro-3-(2,3-diclorofenilamino)-N-(pirimidin-5-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida;

6-cloro-3-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenilamino)-N-(pirimidin-5-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida;

6-cloro-3-(4-cianofenilamino)-N-(pirimidin-5-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida;

3-(p-fenil)-6-cloro-N-(pirimidin-5-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida;

6-cloro-N-(pirimidin-5-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenilamino)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida;

3-(3-(trifluorometil)bencilamino)-6-cloro-N-(pirimidin-5-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida;

6-cloro-3-(4-propilfenilamino)-N-(pirimidin-5-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida;

3-(4-butilfenilamino)-6-cloro-N-(pirimidin-5-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida;

6-cloro-3-(4-pentilfenilamino)-N-(pirimidin-5-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida;

6-cloro-N-(pirimidin-5-il)-3-(3-(trifluorometoxi)fenilamino)benzo[d]isoxazol-7- carboxamida;

6-cloro-3-(4-isopropilfenilamino)-N-(pirimidin-5-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida;

3-(4-sec-butilfenilamino)-6-cloro-N-(pirimidin-5-il)benzo[d]isoxazol-7-carboxamida;

N-(2-amino-5-pirimidinil)-6-cloro-3-((3-(trifluorometil)fenil)amino)-1,2-benzoisoxazol-7-carboxamida;

N-(6-amino-3-piridinil)-6-cloro-3-((3-(trifluorometil)fenil)amino)-1,2-benzoisoxazol-7-carboxamida;

N-(6-(acetilamino)-3-piridinil)-6-cloro-3-((3-(trifluorometil)fenil)amino)-1,2-benzoisoxazol-7-carboxamida;

6-cloro-N-3-piridinil-3-((3-(trifluorometil)fenil)amino)-1,2-benzoisoxazol-7-carboxamida;

N-(2-(acetilamino)-5-pirimidinil)-6-cloro-3-((3-(trifluorometil)fenil)amino)-1,2-benzoisoxazol-7-carboxamida;

6-cloro-N-(6-cloro-3-piridinil)-3-((3-(trifluorometil)fenil)amino)-1,2-benzoisoxazol- 7-carboxamida;

6-cloro-N-(2-cloro-5-pirimidinil)-3-((3-(trifluorometil)fenil)amino)-1,2-benzoisoxazol-7-carboxamida; y

6-cloro-N-(6-(4-metil-1-piperazinil)-3-piridinil)-3-((3-(trifluorometil)fenil)amino)-1,2-benzoisoxazol-7-carbo-
xamida.

14. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13.

15. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para uso en el tratamiento de una afección o trastorno asociado con la actividad de c-kit quinasa en un sujeto.

16. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para uso en el tratamiento de una afección o trastorno asociado con la sobre producción de histamina, u otra afección anormal asociada con una aberración en una ruta de transducción de señal de c-kit quinasa en un sujeto.

17. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para uso en el tratamiento de una afección seleccionada entre el grupo que consiste en enfermedad fibrótica, mastocitosis, la presencia de uno o más tumores de mastocitos, asma grave, artritis reumatoide, esclerodermia, esclerosis múltiple, alergia asociada a rinitis crónica y una combinación de las mismas en un sujeto.

18. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para uso en el tratamiento de una afección seleccionada entre el grupo que consiste en la sobreproducción de histamina, enfermedad autoinmune, mastocitosis, cáncer microcítico de pulmón, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia mielógena crónica, carcinoma colorrectal, carcinoma gástrico, tumor estromal gastrointestinal, cáncer testicular, glioblastoma, astrocitoma, enfermedades fibróticas incluyendo, pero sin limitación, fibrosis pulmonar idiopática y una combinación de las mismas en un sujeto.

19. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para uso en el tratamiento de una enfermedad fibrótica en un sujeto.

20. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para uso en el tratamiento de fibrosis pulmonar idiopática en un sujeto.

21. Composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 y uno o más compuestos seleccionados entre tirfostina AG490, Iressa, STI-571, SU5416, Tarceva o una combinación de los mismos.

22. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de: una afección o trastorno asociado con la actividad de c-kit quinasa en un sujeto; una afección o trastorno asociado con la sobreproducción de histamina u otra afección anormal asociada con una aberración en una ruta de transducción de señal de c-kit quinasa en un sujeto; una afección seleccionada entre el grupo que consiste en enfermedad fibrótica, mastocitosis, la presencia de uno o más tumores de mastocitos, asma grave, artritis reumatoide, esclerodermia, esclerosis múltiple, alergia asociada a rinitis crónica y una combinación de las mismas en un sujeto; una afección seleccionada entre el grupo que consiste en la sobreproducción de histamina, enfermedad autoinmune, mastocitosis, cáncer microcítico de pulmón, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia mielógena crónica, carcinoma colorrectal, carcinoma gástrico, tumor estromal gastrointestinal, fibrosis pulmonar idiopática y una combinación de las mismas en un sujeto; una enfermedad fibrótica en un sujeto; o fibrosis pulmonar idiopática en un sujeto.

23. Un proceso para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo el proceso la etapa de hacer reaccionar un compuesto 8 que tiene la fórmula general

20

en la que R^{2}, R^{3}, R^{5} e Y son como se han definido en la reivindicación 1 con un compuesto que tiene una fórmula general NHR^{1}R^{6}, en la que R^{1} y R^{6} son como se han definido en la reivindicación 1, en presencia de un agente activador de ácido carboxílico, para preparar un compuesto de la reivindicación 1.