ES2426780T3

ES2426780T3 - Compuestos de piridona sustituidos con alquino y métodos de uso

Info

Publication number: ES2426780T3
Application number: ES07810444T
Authority: ES
Inventors: Ryan White
Original assignee: Amgen Inc
Current assignee: Amgen Inc
Priority date: 2006-07-14
Filing date: 2007-07-13
Publication date: 2013-10-25
Anticipated expiration: 2027-07-13
Also published as: CA2656535C; AU2007272830A1; US7893061B2; CA2656535A1; WO2008008493A3; US20080032977A1; EP2049115A2; WO2008008493A8; AU2007272830B2; EP2049115B1; WO2008008493A2

Abstract

Un compuesto de formula I:**Fórmula** o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la queAl es N y cada uno de A2 y A3, independientemente, es CR2; R1 es -NR7R7, -NR7R8, -NR9R9, -C(0)NR7, -C(0)NR9, -NR2C(0)R7, -NR2C(0)R9, -S(0)2NR7 o -S(0)2NR9;cada R2, independientemente, es H, halo, haloalquilo, NO2, alquilo C1.8, alquenilo C2.8, alquinilo C2-8, CN,OH, -0-alquilo C1-8, -0-haloalquilo, SH, -S-alquilo C1-8, NH2, -NH-alquilo Cl.8, -N-(alquilo C1-8)2 o -C(0)-alquilo C143, comprendiendo opcionalmente el alquilo Ci, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8 1-4 heterodtomosseleccionados de N, 0 ySy estando opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes de R9;R3, en cada caso, es H, halo, haloalquilo, NO2, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, CN, OH, -0-alquiloC1-8, -0-haloalquilo, SH, -S-alquilo Ci.8, NH2, -NH-alquilo C1-8, -N-(alquilo Ci..8)2 o -C(0)-alquilo C1-8,comprendiendo opcionalmente el alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8 1-4 heteroatomos seleccionadosde N, OySy estando opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes de R9; R4 es H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2.8 o CN; R8 es H, alquilo Ci_8, alquenilo C2_8, alquinilo C2-8 o CN.

Description

Compuestos de piridona sustituidos con alquino y métodos de uso

La presente invención se refiere en general a compuestos de piridona sustituidos y a su uso, incluyendo su uso en formulaciones farmacéuticas y a métodos de preparación de medicamentos.

5 C-kit es un receptor tirosina cinasa expresado en la superficie de mastocitos, para el que el factor de células madre (SCF) es un ligando. Se cree que la señalización de c-kit aberrante es un mediador de determinadas enfermedades autoinmunitarias. La unión de SCF al receptor e-kit media en diversas funciones del mastocito. Como mediador importante de la función de mastocitos, se cree que C-kit también desempeña un papel en patologias asociadas con mastocitos (MC). C-kit funciona a través de la generación de mastocitos, lo que desempeña un papel importante en

10 el desencadenamiento de enfermedades autoinmunitarias. Los mastocitos son elementos tisulares derivados de un subconjunto particular de células madre hematopoyéticas que expresan los antigenos CD34, c-kit y CD13 (Kirshenbaum et al., Blood 94:2333-2342, 1999 e lshizaka et al, Curro Opinion lmmunol. 5:937-943, 1993). Los mastocitos se caracterizan por su heterogeneidad, no sólo con respecto a la estructura y ubicación tisular sino también a los niveles funcional e histoquimico (Aldenberg y Enerback, Histochem. J. 26:587-596, 1994; Bradding et

15 al., J. lmmunol. 155:297-307, 1995; lrani etal., J. lmmunol. 147:247-253, 1991).

Se cree que los mastocitos participan en la destrucción de tejidos liberando diversas proteasas y mediadores clasificados en tres grupos: mediadores asociados a gránulos preformados (histamina, proteoglicanos y proteasas neutras), mediadores derivados de Iipidos (prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos) y diversas citocinas, incluyendo IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNFa, GM-CSF, MIP-1a, MIP-1b, MIP-2 e IFNy. La liberación de

20 estos mediadores induce y activa diversos componentes de la respuesta inmunitaria implicada en enfermedades autoinmunitarias, y también promueve el proceso de destrucción tisular.

Se presupone que la activación de la respuesta autoinmunitaria está provocada por, o estimulada por, la desgranulación da mastocitos. Progenitores de MC inmaduros circulan en el torrente sanguineo y se diferencian en los tejidos. Estos procesos de diferenciación y proliferación se ven influidos por diversas citocinas. El factor de 25 células madre (SCF) e IFNy son dos citocinas que son importantes en la influencia en tales procesos. El receptor de SCF se codifica por el protooncogén c-kit, que pertenece a la subfamilia de receptor tirosina cinasa de tipo 11 (Boissan y Arock, J. Leukoc. Biol. 67:135-148, 2000). La ligación del receptor e-kit por SCF induce su dimerización seguido por su transfosforilación, conduciendo al reclutamiento y la activación de diversos sustratos intracitoplasmáticos. IFNy es otra citocina secretada por mastocitos. Se ha notificado que IFNy es responsable de

30 complejos mayores de histocompatibilidad asociados con enfermedades autoinmunitarias (Hooks et al., New England J. of Med., 301 :5-8, 1979). Estos sustratos activados inducen múltiples rutas de señalización intracelulares responsables de la proliferación y activación celulares (Boissan y Arock, 2000).

TNF es otra citocina producida por mastocitos. Más recientemente, se ha notificado que el TNF producido por mastocltos está implicado en la patogénesis de vasculitis mediada por autoanticuerpos (Watanabe et al., Blood

35 11 :3855-3866, 1994). Se mostró también que los mastocitos controlan el reclutamiento de neutrófilos durante reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado mediadas por células T a través de TNF y la proteina inflamatoria de macrófagos 2 (MIP-2). Por consiguiente, la regulación de c-kit puede ser útil en diversos tipos de inflamación incluyendo, sin limitación, artritis reumatoide, asma grave, rinitis crónica asociada a alergia, y similares.

Se ha implicado a los mastocitos en el rechazo de aloinjerto de higado (Yammaguchi et al., Hematology 29: 133139, 1999) Y en fibrosis de higado, en la que células estrelladas hepáticas producen el SCF que recluta los mastocitos (Gaca et al., J. Hematology 30:850-858, 1999). Estas observaciones sugieren que inhibidores de cinasa c-kit pueden ayudar a prevenir la fibrosis y el rechazo de órganos. Algunas posibles indicaciones terapéuticas mediadas por c-kit relacionadas incluyen fibrosis pulmonar idiopática (IPF) y esclerodermia. También se ha implicado a los mastocitos en la patología de la esclerosis múltiple (Secor et al., J. Experimental Medicine 191 :813

822, 1999) Y la lesión por isquemia-reperfusión (Andoh et al, Clinical & Experimental lmmunology 11 6:90-93, 1999) en modelos experimentales usando ratones con receptores Kit mutantes que son deficientes en mastocitos. En ambos casos, la patologia de las enfermedades se atenuaba significativamente en relación con ratones con poblaciones de mastocitos y c-Kit normales. Por tanto, el papel de los mastocitos en estas enfermedades sugiere que moduladores de e-Kit podrian ser agentes terapéuticos útiles.

50 La señalización de c-kit es también importante para el desarrollo fetal de las gónadas, y desempeña un papel en la fecundidad adulta (Mauduit et al, Human Rep. Actualización 5: 535-545, 1999). La espermatogénesis se inhibe a través de una reducción de la actividad de c-Kit en la señalización de e-kit a través de la ruta de Pl3 cinasa (BlumeJensen et al., Nature Genetics 24:157-162, 2000). Se ha observado que la expresión de e-kit es inferior en testiculos

subfértiles que en tejido testicular normal (Feng et al, Fertility and Sterility 71 :85-89, 1999). La señalización de c-kit es también importante para la ovogénesis y foliculogénesis (Parrott y Skinner, Endocrinology 140:4262-4271, 1999). Estos informes sugieren que la modulación de la actividad enzimática de e-kit puede ser un método para reducir la esterilidad tanto masculina como femenina.

El documento WO-A-03/068230 da a conocer piridinonas sustituidas para su uso en el tratamiento de enfermedades

y estados provocados o exacerbados por actividad de TNF y/o MAP cinasa p38 no regulada.

Aunque diversos grupos han publicado sobre inhibidores de la cinasa e-kit, dando a conocer diversos compuestos químicos, incluyendo 2-fenilamino-imidazo[4,5-h]isoquinolin-9-onas (Snow, RJ et a', J. Med. Chem. 2002, 45, 3394), pirazolo[3,4-d]pirimidinas (Burchat, AF et a', Bioorganic and Med. Chem. Letters 2002, 12, 1987 Y Hanke, JH et a', J. 5 Biol. Chem. 1996, 271, 695), pirrolo[2,3-d]pirimidinas (Altmann, E et a', Bioorganic and Med. Chem. Letters 2001 , 11 ,853), anilinoquinazolinas (Wang, YO et a', Bioorganic and Med. Chem. Letters 2000, 10, 2477), imidazoquinoxalinas (Chen, P. et a', Bioorganic and Med. Chem. Letters 2002, 12, 3153), la publicación PCT titulada "Methods of Modulating e-KIT Tyrosine Protein Kinase Function with Indoline Compounds' y la publicación PCT titulada "Use of Tyrosine Kinase Inhibitors for Treating Autoimmune Diseases', ninguno de estos grupos describen los compuestos

10 de la presente invención, y particularmente como moduladores de enzimas cinasas tales como e-kit, y útiles para la regulación de enfermedad(es) autoinmunitaria(s), alergias, asma, cáncer y similares.

Los compuestos de la presente invención, incluyendo estereoisómeros y sales farmacéutica mente aceptables de los mismos, se representan mediante la fórmula general 1:

en la que A 1-3, R1 Y R3-8 se definen en la sección de descripción detallada a continuación en el presente documento.

Los compuestos de fórmula I pueden modular la actividad de la proteina cinasa e-kit y, por tanto, pueden regular diversos trastornos mediados por e-kit. Más específicamente, estos compuestos son útiles en el tratamiento, incluyendo tratamiento preventivo, profiláctico y terapéutico, de trastornos mediados por o asociados a la cinasa e-kit incluyendo enfermedad fibrótica y trastornos autoinmunitarios regulados por mastocitos. En una realización de la

20 invención, los compuestos de fórmula I son útiles para el tratamiento de diversas enfermedades mediadas por c-kit, incluyendo la regulación de la producción de mastocitos, tumores relacionados con la proliferación, de mastocitos y mastocitosis, reacciones alérgicas y enfermedad autoinmunitaria y fibrótica mediada por e-kit.

Para tratar a pacientes de tales trastornos, otra realización de la invención proporciona una composiciónfarmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y un portador farmacéuticamente aceptable. Puede

25 administrarse una composición de este tipo al sujeto, tal como un ser humano, para el fin de tratar el trastorno. Pueden emplearse otros agentes terapéuticos tales como los descritos a continuación en combinación con los compuestos de la invención, tal como en una composición combinada, administrada al sujeto. Alternativamente, tal (es) otro(s) agente(s) terapéutico(s) puede(n) administrarse antes de, simultáneamente con o tras la administración deVde los compuesto(s) de la presente invención.

30 En una realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula 1:

o un estereois6mero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

A1 es N y cada uno de A2 y A3, independientemente, es CR2;

1 8

Res _NR7R7, _NR7R, _NR9R9, -C(0)NR7, -C(0)NR9, _NR2C(0)R7, -NR2C(0)R9, -S(0)2NR7 o -S(0)2NR9; o

cada R2, independientemente, es H, halo, haloalquilo, N02, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, CN, OH, -0alquilo C1-8, -O-haloalquilo, SH, -S-alquilo C1-8, NH2, -NH-alquilo C1-8, -N-(alquilo C1-8)2 o -C(O)-alquilo C1-8, comprendiendo opcionalmente el alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O Y S Y estando opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R9;

R3, en cada caso, es H, halo, haloalquilo, N02, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, CN, OH, -O-alquilo C1-8, -0haloalquilo, SH, -S-alquilo C1-8, NH2, -NH-alquilo C1-8, -N-(alquilo C1-8)2 o -C(O)-alquilo C1-8, comprendiendo opcionalmente el alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O Y S y estando opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R9;

R4 es H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8 o CN;

R5 es H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8 o CN;

R6 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, tiofenilo, fUrilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, azaindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9;

R7 es H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8 o cicloalquenilo C4-8, comprendiendoopcionalmente cada uno del alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8 y cicloalquenilo C4-8 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O Y S Y estando opcionalmente sustituido con uno o más de NR8R9,

NR9R9, OR8, SR8, OR9, SR9, C(0)R8, OC(0)R, COOR, C(0)R9, COOR9, C(0)NR9R9, NR9C(0)R8, N R9C(OJR9, NR9C(0)NRBR9 NR9CO)NR9R9 NR9(COORB), OC(O)NRBR9, OC(O)NR9R9,

S(0)2RB, S(0)2NRR , S(0)2R9, S(0)2NR9R9, NR S(0)2NR8R9, , NR9S(O)2R9 o R9; 8

Res un sistema de anillos monociclico de 3-8 miembros, biciclico de 6-12 miembros o triclclico de 7-14 miembros parcial o completamente saturado o insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionados dichos heteroátomos de O, N o S, y en el que cada anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9, oxo, NR9R9, OR9, SR9, C(0)R9 o un anillo de átomos de carbono de 5-6 miembros parcial o completamente saturado o insaturado que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9;

alternativamente, R7 y R8 tomados juntos forman un anillo de átomos de carbono de 5-6 miembros saturado o parcial

o completamente insaturado que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y estando el anillo opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9; y

R9 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, acetilo, -NHC(O)-alquilo C1-8, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, alquilamino C1-8, dialquilamino C1-8, alcoxilo C1-8, tioalcoxilo C1-8 o un sistema de anillos monociclico de 5-8 miembros, biciclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros saturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monociclico, 1-6 heteroátomos si es biciclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionados

dichos heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, alquilamino C1-8, dialquilamino C1-8, alcoxilo C1-8, tioalcoxilo C1-8 y anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo

o fenilo.

Se exponen realizaciones preferidas en las reivindicaciones dependientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que cada R2, Independientemente, es H, F, Br, CI, 1, CFa, CH2CFa, N02, alquilo C1-8, CN, OH, -OCHa, -OC2HS, -OCFa, NH2, -NH-alquilo C1-8 o -N-(alquilo C1-8h,conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que cada R2, independientemente, es F, Br, CI, 1, CFa, CN, OH, -OCH3, -OCF3, NH2, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina o propilamina, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que R3 es H, alquilo C1-8 o CN, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que R3 es H, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que R4 es H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C26 o CN, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que R4 es H, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que RS es H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8 o CN, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que RS es H, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que R6 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirrolidinilo o pirazolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona compuestos en los que R9 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pi razolilo , quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, dihidrOindolilo, azaindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilO, benzotiofenilo, bencimidazolilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, plperidinilo, piperazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes, tal como se define en el presente documento, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula 11

o un estereoisómero O una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

R1 es _NR7R7, _NR7R, _NR9R9, -C(0)NR7, -C(0)NR9, -NR2C(0)R7, -NR2C(0)R9, -S(0)2NR7 o -S(0)2NR9;

cada R2, independientemente, es H, halo, haloalquilo, N02, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, CN, OH, -0alquilo C1-8, -O-haloalquilo, SH, -S-alquilo C1-8, NH2, -NH-alquilo C1-8, -N-(alquilo C1-8)2 o -C(O)-alquilo C1-8, comprendiendo opcionalmente el alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O

5 Y S Y estando opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R9;

R3 es H, halo, haloalquilo, N02, alquilo C1-8, CN, OH, -O-alquilo C1-8, -O-haloalquilo, SH, -S-alquilo C1-8, NH2, -NHalquilo C1 -8 o -N-(alquilo C1-8)2;

R5 es H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8 o CN;

R6 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, tiofenilo, fu rilo , tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, azaindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, cidopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo o cidohexilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9;

15 R7 es H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8 o cicloalquenilo C4-8, comprendiendo opcionalmente cada uno del alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8 y cicloalquenilo C4-8 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O Y S Y estando opcionalmente sustituido con uno o de NR8R9,

8 88

NR9R9, OR , SR8, OR9, SR9, C(0)R8, OC(0)R, COOR, C(0)R9, COOR9, C(0)NR9R9,

8 8

NR9C(0)R, NR9C(0)NR8R9 NR9(COOR8), 0C(0)NRR9, OC(0)NR9R9,

S(OhR8, S(0)2R9, S(OhNRR9, NR9S(0)2R9 o R9; 8

Res un sistema de anillos monociclico de 3-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricídico de 7-14 miembros parcial o completamente saturado o insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocídico, 1-6 heteroátomos si es bicídico o 1-9 heteroátomos si es

triciclico, seleccionados dichos heteroátomos de O, N o S, y en el que cada anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9, oxo, NR9R9, OR9, SR9, C(0)R9 o un anillo de átomos de carbono de 5-6 miembros parcial o completamente saturado o insaturado que induye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9;

o completamente insaturado que induye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y estando el anillo opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9; y

R9 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, acetilo, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, cidoalquenilo C4-8, alquilamino C1-8, dialquilamino C1-8, alcoxilo C1-8, tioalcoxilo C1-8 o un sistema de anillos monocíclico de 5-8 miembros, biciclico de 6-12 miembros o triciclico de 7-14 miembros saturado o parcial o

completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monociclico, 1-6 heteroátomos si es biciclico o 1-9 heteroátomos si es tricldico, seleccionados dichos heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1 -8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cidoalquilo C3-8, cidoalquenilo C4-8, alquilamino C1-8, dialquilamino C1-8, alcoxilo C1-8, tioalcoxilo C1-8 y anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2,OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propllo, propoxllo, isopropilo, ciclopropllo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamlna, dilsopropilamina, bencilo

o fenilo. 1

En muchas realizaciones adicionales de compuestos relacionados con la fórmula 11, R, R2, R3, R5 Y R6 son tal como se definen en cualquiera de las realizaciones anteriores conjuntamente con compuestos de fórmula I anteriores en el presente documento.

Aún en otra realización, se proporcionan los compuestos de los ejemplos 4 y 6-1 1 descritos en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Los compuestos de fórmulas I o 11 y estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos son útiles para tratar a sujetos, normalmente mamiferos tales como seres humanos, con diversos estados y/o estados patológicos, tal como se describió anteriormente. Para este fin, y en otra realización, la invención proporciona composiciones farmacéuticas (también denominadas comúnmente medicamentos, que pueden usarse para tratar diversos estados o enfermedades) que comprenden uno o más de los compuestos de fórmula I o 11, induyendo compuestos según cualquiera de las diversas realizaciones descritas anteriormente, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

55 Los compuestos de fórmula I o 11, o una composición farmacéutica que comprende tal(es) compuesto(s), pueden administrarse en una cantidad eficaz al sujeto para modular una o más proteinas dianas en el sujeto tratando de ese modo el estado o la enfermedad mediada por la diana. Por consiguiente, la presente memoria descriptiva da a conocer un método para tratar un trastorno mediado por la cinasa c-kit en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las realizaciones anteriores.

5 La presente memoria descriptiva da a conocer métodos para tratar estados, trastornos o enfermedades relacionados con c-kit, incluyendo tratar la sobreproducción de histamina en un sujeto, tratar una enfermedad autoinmunitaria, mastocitosis, tumores de mastocitos, asma, asma grave, rinitis crónica, rinitis crónica asociada a alergia, cáncer de pulmón de células pequeñas, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia mielógena crónica, carcinoma colorrectal, carcinoma gástrico, tumor del estroma gastrointestinal, cáncer

10 testicular, glioblastoma, astrocitoma, enfermedades fibróticas incluyendo fibrosis pulmonar idiopática, o una combinación de los mismos en un sujeto, comprendiendo cada uno de los métodos anteriores, independientemente, administrar al sujeto o mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz, o una cantidad de dosificación terapéuticamente eficaz, de un compuesto según una cualquiera de las realizaciones anteriores relacionadas con las fórmulas I o 11.

15 Otras diversas realizaciones de la invención se refieren a la fabricación y/o el uso de un medicamento, que comprende un compuesto de fórmulas I o 11, para los fines de tratar al sujeto con el mismo, tal como se describe en el presente documento. Por ejemplo, y en otra realización, la invención se refiere a la fabricación de, o al uso de, un medicamento que comprende un compuesto según una cualquiera de las realizaciones anteriores relacionadas con las fórmulas I o 11 para el tratamiento de enfermedad fibrótica.

20 Otra realización de la invención se refiere a un método de preparación de un compuesto según la fórmula I o 11, tal como se describe en el presente documento, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula 4

en la que R3, R4, R5 Y R6 son tal como se definen en el presente documento, con un compuesto que tiene una 25 fórmula general 5

en la que A \ A2, A3 Y R1 son tal como se definen en el presente documento, en presencia de Cul y paladio para preparar un compuesto de fórmula 1.

30 A menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos encontrados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones tienen los siguientes significados y/o definiciones: ac.: Acuoso BSA: Albúmina sérica bovina OCE: Oicloroetano 35 OCM: Oiclorometano OlEA: Oiisopropiletilamina OMF: N,N-Oimetilformamida OMSO: Oimetilsulfóxido

EDT A: Ácido etilendiaminotetraacético EtOAc: Acetato de etilo EtOH: Etanol

g: Gramo(s)

5 h: Hora(s) HSTU: hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N, N, N', N'-tetrametiluronio Hepes: Ácido N-[2-hidroxietil]piperazin-N' -[2-etanosulfónico] Valor de C150: La concentración de un inhibidor que provoca una reducción del 50% en una actividad medida. IPA: Alcohol isopropilico

10 Mel: Yoduro de metilo MeCN: Acetonitrilo MeOH: Metanol min.: Minuto(s) mmol: Milimol(es)

15 NCS: N-clorosuccinimida NMP: N-metilpirrolidona TA: Temperatura ambiente TFA: Ácido trifluoroacético THF: Tetrahidrofurano

20 Generalmente, la referencia a un determinado elemento tal como hidrógeno o H pretende incluir todos los isótopos de ese elemento. Por ejemplo, si se define que un grupo R incluye hidrógeno o H, también puede incluir deuterio y tritio. Los compuestos que comprenden radioisótopos tales como tritio, C1 4, p 32 y S35 están por tanto dentro del alcance de la invención. Resultarán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica procedimientos para insertar tales marcadores en los compuestos de la invención basándose en la descripción en el presente documento.

25 El término "sustituido" tal como se usa en el presente documento se refiere a un grupo, tal como los definidos a continuación, en el que uno o más enlaces a un átomo de hidrógeno contenido en el mismo se reemplazan por un enlace a átomos distintos de hidrógeno o distintos de carbono incluyendo un átomo de halógeno tal como F, CI, Sr y 1; un átomo de oxigeno en grupos tales como grupos hidroxilo, grupos alcoxilo, grupos ariloxilo y grupos éster; un átomo de azufre en grupos tales como grupos tiol, grupos sulfuro de alquilo y arilo, grupos sulfóxido, grupos sulfona

30 y grupos sulfonilo tales como haluros de sulfonilo y sulfonamidas; un átomo de nitrógeno en grupos tales como aminas, amidas, alquilaminas. dialquilaminas. arilaminas. alquilarilaminas. diarilaminas. N-óxidos, ureas, iminas, imidas y enaminas: un átomo de silicio en grupos tales como en grupos trialquilsililo, grupos dialquilarilsililo, grupos alquildiarilsililo y grupos triarilsililo: y otros heteroátomos en otros diversos grupos. Los grupos alquilo sustituidos y también grupos cicloalquilo sustituidos y otros también incluyen grupos en los que uno o más enlaces a un(os)

35 átomo(s) de carbono o hidrógeno se reemplaza(n) por un enlace a un heteroátomo tal como oxígeno en grupos ácido carboxílico, éster y carbamato; y nitrógeno en grupos tales como iminas, oximas, hidrazonas y nitrilos.

Los sustituyentes, incluyendo grupos alquilo y de anillo, pueden ser o bien monovalentes o bien polivalentes

dependiendo del contexto de su uso. Por ejemplo, si la descripción contenía el grupo R1_R_R3 y R2 se definió como alquilo C1 -6, entonces el alquilo de R2 podría considerarse polivalente porque debe unirse a al menos R1 y R3.

40 Alternativamente, si R1 se definió como alquilo C1-6, entonces el alquilo R1 sería monovalente (excepto cualquier expresión de sustitución adicional).

El término "no sustituido" tal como se usa en el presente documento con referencia a un grupo, significa que el grupo no tiene uno o más enlaces a un átomo de hidrógeno o carbono contenido en el mismo reemplazados por un enlace a un átomo distinto de hidrógeno o distinto de carbono, tal como se describió anteriormente.

45 El término "opcionalmente sustituido" tal como se usa en el presente documento con referencia a un grupo, significa que el grupo puede estar sustituido con un número especificado de sustituyentes definidos o el grupo puede permanecer no sustituido. Generalmente, el alcance de las sustituciones contempladas de un grupo particular se especificará.

El término "alquilo" tal como se usa en el presente documento o bien solo o bien dentro de otros términos tales como "haloalquilo", "alquilamino" y "cicloalquilo", se refiere a radicales lineales, ramificados o cíclicos que tienen de uno a aproximadamente doce átomos de carbono. "eicloalquilo" se usa también exclusivamente en el presente documento para referirse específicamente a radicales alquilo clclicos completa o parcialmente saturados. Los ejemplos de radicales "alquilo" incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, seo-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.

El término "alquilo ea-b" tal como se usa en el presente documento se refiere a un grupo alquilo que comprende de desde a hasta b átomos de carbono en una relación ramificada, clclica o lineal o cualquier combinación de las tres. Los grupos alquilo descritos en esta sección puede contener también dobles o triples enlaces. Los ejemplos de alquilo e1 -s incluyen los siguientes:

El término "halógeno" y "halo" tal como se usa en el presente documento, se refiere a átomos de halógeno seleccionados de F, el, Sr y 1.

15 El término "haloalquilo", tal como se usa en el presente documento se refiere a radicales en los que uno cualquiera o más de los átomos de carbono del alquilo se sustituye con halo tal como se definió anteriormente. Se abarcan específicamente radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo incluyendo perhaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, por ejemplo, puede tener un átomo de yodo, bromo, cloro o flúor dentro del radical. Los radicales dihalo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos de halógeno o una combinación de diferentes radicales halo. Los ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. El término "perfluoroalquilo" significa radicales alquilo que tienen todos los átomos de hidrógeno reemplazados por átomos de flúor. Los ejemplos incluyen trifluorometilo y pentafluoroetilo.

El término "haloalquilo ea-b" tal como se usa en el presente documento se refiere a un grupo alquilo, tal como se

25 describió anteriormente, en el que cualquier número, y al menos uno, de los átomos de hidrógeno unidos a la cadena de alquilo se reemplazan por F, el, Sr o 1. Los ejemplos de haloalquilo incluyen trifluorometilo, pentafluoroetilo y similares.

El término "hidroxialquilo" tal como se usa en el presente documento se refiere a radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, uno cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales hidroxilo. Los ejemplos de tales radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo e hidroxihexilo.

El término "alcoxilo" tal como se usa en el presente documento se refiere a radicales que contienen oxi lineales o ramificados que tienen cada uno partes de alquilo de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo y terc-butoxilo. Los radicales alcoxilo pueden estar sustituidos adicionalmente con uno o más átomos de halo, tales como flúor, cloro o bromo, para proporcionar radicales "haloalcoxilo". Los ejemplos de radicales haloalcoxilo inferiores que tienen de uno a tres átomos de carbono incluyen fluorometoxilo, clorometoxilo, trifluorometoxilo, trifluoroetoxilo, fluoroetoxilo y fluoropropoxilo.

El término "sulfonilo", tal como se usa en el presente documento ya sea solo o unido a otros términos tales como alquilsulfonilo, se refiere respectivamente a radicales divalentes -S02-.

El término "ami no" , tal como se usa en el presente documento ya sea solo o unido a otros términos, se refiere a un radical nitrógeno que contiene dos átomos de hidrógeno (NH2), un radical nitrógeno que está monosustituido tal como una alquilamina (metilamina por ejemplo), o un radical nitrógeno que está di sustituido tal como una dialquilamina (dimetilamina por ejemplo). Generalmente, el nitrógeno de la amina es el punto de unión al grupo en cuestión. Por consiguiente, el término "alquilamino" o dialquilamino" tal como se usa en el presente documento,

45 significa un grupo unido a ami na sustituido con mono-alquilo o bis-alquilo. El término "cicloalquilamino" se refiere a un grupo cicloalquilo unido a ami na. El término "arilamino" se refiere a un grupo arilo unido a ami na. El término "heteroarilamino" se refiere a un grupo heteroarilo unido a ami na. El término "heterociclilamino" se refiere a un grupo heterociclilo unido a ami no.

La expresión "sistema de anillos monocíclico de 3-8 miembros, biclclico de 6-12 miembros o triclclico de 7-14 miembros parcial o completamente saturado o insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es biclclico o 1-9 heteroátomos si es triciclico, dichos heteroátomos seleccionados de O, N o 5" tal como se usa en el presente documento, significa que cada anillo del sistema de anillos o radical de anillo único, doble o triple (radical de anillo condensado en el caso de uno doble o triple) puede ser un anillo carbocíclico ("cicloalquilo"), un carbociclo aromático (un grupo "arilo"), un anillo heterociclico o un anillo heteroaromático (un anillo de "heteroarilo"), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido según se especifique.

El término "arilo', tal como se usa en el presente documento solo o en combinación, se refiere a un sistema aromático carbociclico que contiene uno, dos o tres anillos en el que tales anillos pueden estar unidos entre si de una manera condensada. El término "arilo" incluye radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo e indanilo. El grupo "arilo" puede tener de 1 a 3 sustituyentes tales como alquilo, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxilo y alquilamino. "Arilo" también incluye el resto en el que el carbociclo aromático se condensa con un puente de cicloalquilo C, incluyendo el puente opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O Y 5. Por ejemplo, fenilo sustituido con -0-CH2-0-forma el sustituyente de arilbenzodioxolilo.

El término "heterociclico" tal como se usa en el presente documento, se refiere a radicales de anillo que contienen heteroátomos completa o parcialmente saturados, en los que el/los heteroátomo(s) puede(n) seleccionarse de nitrógeno, azufre y oxígeno.

El término "heterocicloalquilo" tal como se usa en el presente documento, se refiere a radicales de anillo que contienen heteroátomos saturados y parcialmente saturados (o parcialmente insaturados), en los que los heteroátomos pueden seleccionarse de nitrógeno, azufre y oxígeno. No incluye anillos que contienen partes de -00-, -0-5-o -5-5-. Dicho grupo "heterocicloalquilo" puede tener de 1 a 3 sustituyentes tales como hidroxilo, Soc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo inferior, oxo, alcoxilo, amino y alquilamino.

Los ejemplos de radicales heterocicloalquilo saturados incluyen grupos heteromonocíclicos de 3 a 6 miembros saturados que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno [por ejemplo pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, piperazinilo); grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo morfolinilo); grupo heteromonociclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, tiazolidinilo). Los ejemplos de radicales heterociclilo parcialmente saturados incluyen dihidrotienilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrotiazolilo.

El término "heteroarilo" tal como se usa en el presente documento, se refiere a radicales de anillo que contienen heteroátomos completamente insaturados, en los que los heteroátomos pueden seleccionarse de nitrógeno, azufre y oxígeno. Los ejemplos de radicales heteroarilo incluyen grupo heteromonociclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [por ejemplo, 4H-1,2,4-triazolilo, 1 H-1 ,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo); grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene un átomo de oxigeno, por ejemplo, piranilo, 2furilo, 3-furilo, etc.; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene un átomo de azufre, por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, etc.; grupo heteromonociclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo); grupo heteromonociclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo).

El término "heteroarilo" también abarca radicales en los que se fusionan/condensan radicales heterociclicos con radicales arilo (también denominado en el presente documento "arilheterocicloalquilo"): grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo [por ejemplo, tetrazolo[1,5b)piridazinllo); grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxigeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo benzoxazolilo, benzoxadiazolilo); grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo); y grupo heterociclico condensado saturado, parcialmente insaturado e insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno o de azufre [por ejemplo benzofurilo, benzotienilo, 2,3-dihidro-benzo[1 ,4)dioxinilo y dihidrobenzofurilo). Los radicales heterocíclicos preferidos incluyen radicales condensados o no condensados de cinco a diez miembros. Ejemplos más preferidos de radicales heteroarilo incluyen quinolilo, isoquinolilo, imidazolilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo y pirazinilo. Otros radicales heteroarilo preferidos son heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de azufre, nitrógeno y oxigeno, seleccionados de tienilo, furilo, pirrolilo, indazolilo, pirazolilo, oxazolilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piperidinilo y pirazinilo.

Los ejemplos adicionales de heterociclos y heteroarilos adecuados, algunos de los cuales se han descrito anteriormente, incluyen los siguientes:

o

ÓO()cjOC;rY t¡6 C) c:t' o:d O

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.o¿ 0=> 00 ro � CúOOC()COCó

0000000000

y

·Saturado o insaturado· significa un resto o sustituyente que está completamente saturado, completamente

insaturado o tiene cualquier grado de insaturación en el mismo. Los ejemplos de un carbociclo de anillo de 6 miembros saturado o insaturado incluirían fenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo y ciclohexadienilo.

El término "sal" se refiere a una forma de sal de un compuesto de base libre de la presente invención, tal como aprecian los expertos habituales en la técnica. Pueden prepararse sales por medios convencionales, conocidos por los expertos en la técnica. El término "farmacéuticamente aceptable", cuando se usa en referencia a una sal, se refiere a formas de sal de un compuesto dado, que están dentro de las directrices de seguridad regulatorias gubernamentales para su ingestión y/o administración a un sujeto. El término ·sales farmacéuticamente aceptables" abarca sales comúnmente usadas para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica, siempre que sea segura y se considere farmacéuticamente aceptable.

Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmulas 1-11 pueden prepararse a partir de un ácido inorgánico o a partir de un ácido orgánico. Ejemplos de tales ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Pueden seleccionarse ácidos orgánicos apropiados de las clases alifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, arilalifáticas, heterocíclicas, carboxilicas y sulfónicas de ácidos orgánicos, ejemplos de las cuales son ácido fórmico, acético, adípico, butírico, propiónico, succínico, glic6lico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, etanodisulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, 2-hidroxietanosulfónico, toluenosulfónico, sulfanilico, ciclohexilaminosulfónico, ca nfó rico, canforsulfónico, digluc6nico, ciclopentanopropiónico, dodecilsulfónico, glucoheptanoico, glicerofosfónico, heptanoico, hexanoico, 2-hidroxietanosulfónico, nicotlnico, 2-naftalenosulfónico, oxálico, palmoico, pectínico, persulfúrico, 2-fenilpropiónico, pícrico, piválico, propiónico, succínico, tartárico, tiociánico, mesílico, undecanoico, esteárico, algénico, J3-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturónico.

Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables adecuadas de compuestos de fórmulas 1-11 incluyensales metálicas, tales como sales preparadas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc, o sales preparadas a partir de bases orgánicas incluyendo aminas primarias, secundarias y terciarias, ami nas sustituidas incluyendo aminas cíclicas, tales como cafeína, arginina, dietilamina, N-etilpiperidina, aistidina, glucamina, isopropilamina, lisina, morfolina, N-etilmorfolina, piperazina, piperidina, trietilamina, trimetilamina.

Pueden encontrarse ejemplos adicionales de tales sales de adición de ácido y base en Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1 (1 977). Todas estas sales pueden preparase por medios convencionales a partir del correspondiente compuesto de la invención haciendo reaccionar, por ejemplo, la base o el ácido apropiado con el compuesto de fórmulas 1-11.

Además, los grupos que contienen nitrógeno básicos de compuestos de fórmulas 1-11 pueden cuatemizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior incluyendo cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo incluyendo sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. Pueden obtenerse productos dispersa bies o solubles en agua o aceite cuatemizando tales grupos de nitrógeno básicos en compuestos de fórmulas 1-11.

El término "farmacéutica mente aceptable" cuando se usa con referencia a un derivado, concuerda en significado con la referencia a una sal, y se refiere a un derivado que es farmacológicamente seguro para su consumo, generalmente tal como se determina por un organismo regulatorio autorizado o gubernamental.

El término "grupo saliente" tal como se usa en el presente documento, se refiere a grupos fácilmente desplazables por un nucle6filo, tal como un nucle6filo de amina, tiol o alcohol. Se conocen bien en la técnica grupos salientes. Los ejemplos de grupos salientes incluyen N-hidroxisuccinimida, N-hidroxibenzotriazol, haluros, triflatos, tosilatos y similares. Se indican grupos salientes preferidos en el presente documento cuando sea apropiado.

El término "grupo protector" tal como se usa en el presente documento, se refiere a grupos bien conocidos en la técnica que se usan para impedir que grupos reactivos seleccionados, tales como carboxilo, amlno, hidroxilo, mercapto y similares, experimentes reacciones no deseadas, tales como nucleófilas, electrófilas, de oxidación, de reducción y similares. Se indican grupos protectores preferidos en el presente documento cuando sea apropiado. Los ejemplos de grupos protectores de amino incluyen aralquilo (también conocido como arilalquilo), aralquilo sustituido, cicloalquenilalquilo y cicloalquenilalquilo sustituido, alilo, alilo sustituido, acilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, sililo y similares. Los ejemplos de aralquilo incluyen bencilo, orto-metilbencilo, tritilo y benzhidrilo, que pueden estar sustituidos opcionalmente con halógeno, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, nitro, acilamino, acilo y similares, y sales, tales como sales de fosfonio y amonio. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naflilo, indanilo, antracenilo, 9-(9-fenilfluorenilo), fenantrenilo, durenilo y similares. Los ejemplos de radicales cicloalquenilalquilo o cicloalquenilalquilo sustituido tienen preferiblemente 6-10 átomos de carbono, incluyen ciclohexenilmetilo y similares. Los grupos acilo, alcoxicarbonilo y aralcoxicarbonilo adecuados incluyenbenciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, iso-butoxicarbonilo, benzollo, benzoílo sustituido, butirilo, acetilo, trif1uoroacetilo, tri-cloroacetilo, ftalollo y similares. Puede usarse una mezcla de grupos protectores para proteger el

mismo grupo ami no, de manera que un grupo amino primario puede protegerse mediante tanto un grupo aralquilo como un grupo aralcoxicarbonilo. Los grupos protectores de amino pueden formar también un anillo heterocíclico con el nitrógeno al que están unidos, por ejemplo, 1,2-bis(metilen)benceno, ftalimidilo, succinimidilo, maleimidilo y similares y en los que estos grupos heterociclicos pueden incluir adicionalmente anillos de arilo y cicloalquilo 5 contiguos. Además, los grupos heterociclicos pueden estar mono, di o trisustituidos, tal como nitroftalimidilo. También pueden protegerse grupos amino frente a reacciones no deseadas, tales como oxidación, a través de la formación de una sal de adición, tal como clorhidrato, ácido toluenosulfónico, ácido trifluoroacético y similares. Muchos de los grupos protectores de ami no, incluyendo grupos aralquilo por ejemplo, son adecuados también para proteger grupos carboxilo, hidroxilo y mercapto. Grupos alquilo son también grupos adecuados para proteger grupos

10 hidroxilo y mercapto, tales como terc-butilo.

Grupos protectores de sililo son grupos que contienen átomos de silicio que están opcionalmente sustituidos con uno

o más grupos alquilo, arilo y aralquilo. Los grupos protectores de sililo adecuados incluyen trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, dimetilfenilsililo, 1,2-bis(dimetilsilil)benceno, 1,2-bis(dimetilsilil)etano ydifenilmetilsililo. La sililación de grupos amino proporciona grupos mono-o di-sililamino. La sililación de compuestos 15 de aminoalcohol puede conducir a un derivado de N,N,O-tri-sililo. La eliminación de la función sililo de una función silil éter se logra fácilmente mediante tratamiento con, por ejemplo, un reactivo de hidróxido de metal o fluoruro de amonio, o bien como una etapa de reacción diferenciada o bien in situ durante una reacción con el grupo alcohol. Agentes de sil ilación adecuados son, por ejemplo, cloruro de trimetilsililo, cloruro de terc-butil-dimetilsililo, cloruro de fenildimetilsililo, cloruro de difenilmetilsililo o sus productos de combinación con imidazol o DMF. Los expertos en la

20 técnica conocen bien métodos para la sililación de ami nas y la eliminación de grupos protectores de sililo. Los expertos en la técnica de química orgánica conocen bien métodos de preparación de estos derivados de amina a partir de los correspondientes aminoácidos, amidas de aminoácidos o ésteres de aminoácidos incluyendo química de aminoácidos/ésteres de aminoácidos o aminoalcohol.

Los grupos protectores se eliminan en condiciones que no afectarán a la parte restante de la molécula. Estos

25 métodos se conocen bien en la técnica e incluyen hidrólisis ácida, hidrogenólisis y similares. Un método preferido implica la eliminación de un grupo protector, tal como la eliminación de un grupo benciloxicarbonilo, mediante hidrogenólisis utilizando paladio sobre carbono en un sistema de disolventes adecuado tal como un alcohol, ácido acético y similares o mezclas de los mismos. Puede eliminarse un grupo protector de t-butoxicarbonilo utilizando un ácido orgánico o inorgánico, tal como Hel o ácido trifluoroacético, en un sistema de disolventes adecuado, tal como

30 dioxano o cloruro de metileno. La sal de amino resultante puede neutralizarse fácilmente para producir la amina libre. Puede eliminarse un grupo protector de carboxilo, tal como metilo, etilo, bencilo, terc-butilo, 4-metoxifenilmetilo y similares, en condiciones de hídrólisis e hidrogenólisis bien conocidas por los expertos en la técnica.

Debe indicarse que los compuestos de la invención pueden contener grupos que pueden existir en formas tautoméricas, tales como grupos guanidina y amidina cíclicos y acíclicos, grupos heteroarllo sustituidos con 35 heteroátomos f(' = O, S, NR), Y similares, que se ilustran en los siguientes ejemplos:

y aunque se nombre, describa, presente y/o reivindique una forma en el presente documento, se pretende que todas las formas tautoméricas estén incluidas inherentemente en tal nombre, descripción, presentación y/o reivindicación.

También se contemplan en el presente documento estereoisómeros de los compuestos de la presente invención. El término "estereoisómero" tal como se usa en el presente documento Se refiere a un compuesto que tiene uno o más centros asimétricos. Los centros quirales en un compuesto provocan generalmente que el compuesto exista en muchas conformaciones o estereoisómeros diferentes. El término "estereoisómeros· incluye enantiómeros, diastereómeros, atropisómeros e isómeros geométricos. Los estereoisómeros presentan generalmente actividad biológica y/o propiedades químicas diferentes, tal como aprecian los expertos en la técnica. Por ejemplo, un estereoisómero puede ser más activo y/o puede presentar efectos beneficiosos en comparación con otro(s}estereoisómero(s) o cuando se separa del/de los otro(s) estereoisómero(s}. Sin embargo, está bien dentro de la experiencia del experto habitual separar y/o preparar selectivamente dichos estereoisÓmeros. Por consiguiente, los "estereoisómeros' de la presente invención incluyen necesariamente mezclas de estereoisómeros, incluyendo mezclas racémicas, estereoisómeros individuales y formas ópticamente activas.

El término "solvato", cuando se usa con referencia a un compuesto, se refiere a un compuesto, que está asociado con una o más moléculas de un disolvente, tal como un disolvente orgánico, disolvente inorgánico, disolvente acuoso o mezclas de los mismos. Los compuestos de fórmulas I o 11 también pueden estar solvatados, especialmente hidratados. La hidratación puede producirse durante la fabricación de los compuestos o las composiciones que comprenden los compuestos, o la hidratación puede producirse a lo largo del tiempo debido a la naturaleza higroscópica de los compuestos. Los compuestos de la invención pueden existir como solvatos orgánicos también, incluyendo solvatos de DMF, éter y alcohol entre otros. La identificación y preparación de cualquier solvato particular está dentro de la experiencia del experto habitual de quimica médica u orgánica sintética.

El término "tratamiento" tal como se usa en el presente documento, incluye tratamiento terapéutico así como tratamiento profiláctico (que o bien previene la aparición de trastomos totalmente o bien retrasa la aparición de una fase preclínicamente evidente de trastomos en individuos).

El término "terapéuticamente eficaz" tal como se usa en el presente documento, pretende calificar la cantidad de cada compuesto de fórmulas I o 11 que logrará el objetivo de tratamiento, por ejemplo, una mejora en la gravedad del trastomo y la frecuencia de incidencia a lo largo del tratamiento de cada agente por si mismo, mientras que se evitan efectos secundarios adversos normalmente asociados con terapias altemativas.

El término "enfermedad o estados patológicos mediados por C-kit" se refiere a todos los estados patológicos en los que C-kit desempei'la un papel, o bien directamente como la propia C-kit, o bien mediante la mediación o inducción por C-kit de la liberación, activación o de lo contrario regulación directa o indirecta de otras proteínas, citocinas, enzimas o agentes que provocan enfermedad y similares. La memoria descriptiva y las reivindicaciones contienen una lista de especies usando la expresión "seleccionado de ... y .. ." y "es ... o .. ." (algunas veces denominada grupos de Markush). Cuando se usa esta expresión en esta solicitud, a menos que se afirme lo contrario pretende incluir el grupo como un todo, o cualquier miembro individual del mismo, o cualquier subgrupo del mismo. El uso de esta expresión es simplemente para fines de abreviatura y no pretende de ningún modo limitar la eliminación de elementos individuales o subgrupos del género.

Síntesis

Los compuestos de fórmula I y 11 pueden sintetizarse según uno o más de los siguientes procedimientos esquemáticos y métodos específicos en los que los sustituyentes son tal como se definen para las fórmulas I y 11, anteriormente, excepto cuando se indique adicionalmente. Los procedimientos y métodos mostrados se refieren a la preparación de compuestos que tienen estereoquimica no especificada. Sin embargo, tales procedimientos y métodos pueden aplicarse en general a los compuestos de una estereoquimica especifica, por ejemplo, cuando la estereoquimica alrededor de un grupo es (S) o (R). Además, los compuestos que tienen una estereoquimica (por ejemplo, (R» pueden utilizarse a menudo para producir los que tienen la estereoquimica opuesta (es decir, (S» usando métodos bien conocidos, por ejemplo, mediante inversión.

1

3'

2) K2C03

El esuema 2 describe cómo pueden prepararse los alquinos 5 a partir de los compuestos de heteroarilo sustituidos con R 7 deseables para acoplarse a un compuesto de piridona 4 o 4' (esquema 1 anterior), de fórmulas I y 11. Tal 15 como se muestra, puede tratarse un compuesto de heteroarilo sustituido con yodo 7 deseable con acetileno protegido con TMS, en presencia de cobre y paladio, para proporcionar el producto intermedio de TMS-acetiluro correspondiente (no mostrado), que puede hacerse reaccionar con una base adecuada, tal como carbonato de potasio, para escindir el grupo protector de trimetilsililo (TMS) y liberar el grupo funcional acetileno para producir el compuesto 5. El compuesto 5 puede hacerse reaccionar con bromo-piridonas 4 y 4' deseadas, tal como se muestra

20 en el esquema 1 anterior.

Los ejemplos específicos descritos en detalle a continuación muestran a modo de ejemplo adicionalmente la slntesis de compuestos de fórmulas I y 11, descrita de manera general en los esquemas 1 y 2 anteriores.

Métodos analíticos:

A menos que se indique lo contrario, todos los análisis de HPLC se ejecutaron sobre un sistema HP-1 000 o HP-1 050

25 con una columna de fase inversa HP Zorbax S8-C1e (5 ¡.t) (4,6 x 150 mm) procesada a 30°C con una velocidad de flujo de 1,00 ml/min. La fase móvil usó disolvente A (H20rrFA al 0,1%) y disolvente 8 (CH3CNrrFA al 0,1%) con un gradiente de 20 mino de desde el 10% hasta el 90% de CH3CN. Al gradiente le siguió un regreso de 2 mino al 10% de CH3CN y un lavado de 3 mino

Métodos de CL-EM:

30 A menos que se indique lo contrario, el análisis de CL-EM de compuestos a modo de ejemplo, productos intermedios y materiales de partida descritos en el presente documento se realizó usando uno o ambos de los siguientes dos métodos:

Método A:

Se procesaron las muestras en un sistema HP-1100 con una columna de fase inversa HP Zorbax S8-Ce (5 ¡.t) (4,6 x 50 mm) procesada a 30DC con una velocidad de flujo de 0,75 ml/min.

La fase móvil usó disolvente A (H20/HC02H al 0,1%) y disolvente 8 (CH3CN/HC02H al 0,1%) con un gradiente de 10 mino de desde el 10% hasta el 90% de CH3CN. Al gradiente le siguió un regreso de 1 mino al 10% de CH3CN y un lavado de 2 mino

5 Método 8:

Se procesaron las muestras en un sistema HP-1100 con una columna de fase inversa HP Zorbax S8-Cs (5 1-1) (4,6 x 50 mm) procesada a 30DC con una velocidad de flujo de 1,5 ml/min. La fase móvil usó disolvente A (H20/HC02H al 0,1%) y disolvente 8 (CH3CN/HC02H al 0,1%) con un gradiente de 5 mino de desde el 10% hasta el 90% de CH3CN. A este gradiente le siguió un regreso de 0,5 mino al 10% de CH3CN y un lavado de 1,5 mino

10 1

Ácido fórmico

el

Síntesis de 3-bromo-4-metilpiridin-2(1 H)-ona

A un recipiente de presión resellable cargado con 3-bromo-2-cloro-4-picolina (1 ,200 g, 5,81 mmol) se le ai'ladió ácido fórmico (13,1 mi, 348 mmol) y H20 (4,00 mi, 222 mmol). Se selló el tubo y se calentó la disolución hasta 120DC. Tras

15 72 h, se enfrió la disolución hasta RT y se concentró a vaclo. Se purificó el residuo mediante cromatografía de fase inversa (neutra) proporcionando 3-bromo-4-metilpiridin-2(1 H)-ona como un sólido blanco. MH+ = 188,0.

Slntesis de 3-yodo-4-metil-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-2(1 H)-ona

20 Se cargó un recipiente de presión resellable con yoduro de cobre (1) (0,081 g, 0,425 mmol), 1-yodo-3(trifluorometoxi)benceno (0,434 mi, 2,77 mmol) y 3-bromo-4-metilpiridin-2(1 H)-ona (0,400 g, 2,13 mmol). A la mezcla se le ai'ladió dioxano (3 mi) seguido por N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (0,092 mi, 0,851 mmol). Se purgó el recipiente con argón, se selló y se calentó hasta 11 aDC durante 24 h. Se enfrió la mezcla hasta TA, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. Se adsorbió la fracción orgánica sobre gel de sllice y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un 15-80% de hexanos:EtOAc proporcionando 3-yod0-4-metil-1-(3(trifluorometoxi)fenil)piridin-2(1 H)-ona como un sólido de color blanquecino. MH+ = 396,0.

2) K2C03

Síntesis de 5-etinilpirimidin-2-amina

30 Se cargó un matraz con 5-yodopirimidin-2-amina (25,0 g, 11 0 mmol), acetonitrilo (900 mi, 110 mmol),trimetilsililacetileno (35 mi, 241 mmol), trietilamina (93 mi, 658 mmol) , Pd(PPh3)4CI2 (3,9 g, 5,5 mmol) y finalmente yoduro de cobre (1) (1 ,1 g, 5,5 mmol). Se puso el matraz a vaclo, entonces se llenó con argón y se agitó a TA durante la noche usando un agitador mecánico. Se eliminó el disolvente a vaclo, se llevó el residuo a metanol (600 mi) y se añadió carbonato de potasio (1 52 g, 1097 mmol). Se agitó la mezcla a TA usando agitación mecánica durante 2 h. Se añadió carbón activado (-50 mi) a la reacción y se continuó agitando durante 15 mino Entonces se filtró la mezcla de reacción a través de un tapón de Celite y se concentró el filtrado hasta un volumen de -400 mi y se filtró el precipitado. Se concentró el filtrado hasta obtener una pasta gruesa que se suspendió en -150 mi de MeOH al 10%/H20 durante 20 mino a TA. Entonces se eliminaron los sólidos por filtración proporcionando 5etinilpirimidin-2-amina.

Sí ntesis de 3-( (2-amino-5-pirimidinil)etinil)-4-metil-1-(3-(trifluorometil)fenil)-2( 1 H)-pi ridinona

10 A una mezcla de 5-etinilpirimidin-2-amina (0,023 g, 0,19 mmol), 3-yodo-4-metil-1-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-2(1H)ona (0,041 g, 0,1 1 mmol), yoduro de cobre (1) (0,001 g, 0,0054 mmol) y Pd(PPh3)2CI2 (0,004 g, 0,0054 mmol) se le añadió MeCN (2 mi) y trietilamina (0,300 mi, 2,200 mmol). Se calentó la mezcla hasta 80°C en un tubo resellable. Tras 16 h, se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. Tras concentrar a vacío, se purificó el residuo bruto mediante cromatografia en gel de sílice usando un 30-100% de hexanos:EtOAc

15 proporcionando como un sólido blanco. Hallado M+H+

Síntesis de 1-(6-yodo-3,3-dimetilindolin-1 -il)etanona

20 A una suspensión de 1-(6-amino-3,3-dimetilindolin-1-il)etanona (2,000 g, 9,791 mmol) en HCI concentrado (20,00 mi, 548,5 mmol) a O°C se le añadió hielo (15 g) seguido por una disolución de nitrito de sodio (0,7769 g, 11,26 mmol) en agua (15 mi). Tras 45 min., se añadió gota a gota una disolución de yoduro de potasio (3,251 g, 19,58 mmol) en agua (15 mi). Tras 5 min., se dejó calentar la mezcla hasta TA. Tras 1 h, se añadieron CH2CI2 (aprox. 100 mi) yagua (aprox. 25 mi). Se extrajo la fracción acuosa 2x con DCM. Se lavaron las fracciones orgánicas combinadas con

25 NaHC03 saturado seguido por NaS203 al 10% Y salmuera. Tras secar con Na2S04, se concentró a vacío la

disolución de color rojo oscuro y se purificó mediante cromatografla hexanos:EtOAc proporcionando 1-(6-yodo-3,3-dimetilindolin-1-il)etanona solidificó en reposo. Hallado M+H+ = 316,0.

en gel de sllice usando un 10-60% de como un aceite de color naranja que

Se calentó una mezcla de 1-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il)-3-«2-amino-5-pirimidinil)etinil)-4-metil2(1 H)-piridinona (0,103 g, 0,25 mmol) y terc-butóxido de sodio (0,072 g, 0,75 mmol) en tBuOH (4 mi) con radiación de microondas a 100°C durante 10 mino Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc y se lavó con NH4CI saturado y salmuera. Se filtraron los sólidos formados y se recombinaron con la fracción orgánica. Tras concentrar la fracción orgánica a vacío, se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice usando un 0-10% de MeOH en EtOAc proporcionando 3-( (2-amino-5-pirimidinil)eti nil)-1-(3, 3-dimetil-2, 3-dihidro-1 H-indol-6-il)-4-metil-2(1 H)-piridinona como un sólido de color amarillo claro. Hallado M+H+ = 372,3.

Se prepararon los siguientes compuestos, ejemplos 7-1 1, usando procedimientos similares a los descritos en los ejemplos 1-6.

n.o: M+H Nombre del

7: 331 ,1

8: 414,1 1-(1 -acetil-3, 3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il)-3-« 2-amino-5-pirimidinil)etinil)-4-metil

9: 345,1 1

10: 387,1

11: 355, 1

10 Los siguientes compuestos en las tablas 1 y 2 son ejemplos representativos adicionales de compuestos de fórmula l. 1

(compuesto de referencia)

n.o: R

12: H Metilo o cloro 2-CH3-fenilo

13: NH2 Metilo o cloro 4-CF3-fenilo

14: Metilo o cloro 3-CF3-fenilo

15: ciclohexil-N- Metilo o cloro 6-CH3-fenilo

16: Metilo o cloro 2-0CH3-fenilo

17: Metilo o cloro 4-0CH3-fenilo

18: Metilo o cloro

19: 3-0 H-1 Metilo o cloro indol

20: Metilo o cloro indolina

21: Metilo o cloro benzofurano

22: Metilo o cloro 2-F-fenilo

23: Metilo o cloro 4-F-fenilo

24: H Metilo o cloro dihidrobenzofurano

25: NH2 Metilo o

26: 4-CH3-fenilo Metilo o

27: H Metilo o 2-CH3-fenilo

28: NH2 Metilo o 4-CF3-fenilo

29: H Metilo o 3-CF3-fenilo

30: NH2 Metilo o 6-CH3-fenilo

31: 3-tiofeno Metilo o 2-0CH3-fenilo

32: H Metilo o 4-0CH3-fenilo

33: NH2 Metilo o

34: Metilo o indol

35: Metilo o indolina

36: ciclohexil-N- Metilo o benzofurano

37: Metilo o 2-F-fenilo

38: Metilo o 4-F-fenilo

39: Metilo o dihidrobenzofurano

40: H Metilo o 2-CH3-fenilo

41: NH2 Metilo o 4-CF3-fenilo

42: 3-amido-1 Metilo o 3-CF3-fenilo

42: Metilo o 6-CH3-fenilo

43: H Metilo o 2-0CH3-fenilo

44: NH2 Metilo o 4-0CH3-fenilo

45: H Metilo o

46: NH2 Metilo o indol

47: H Metilo o indolina

48: NH2 Metilo o benzofurano

49: H Metilo o 2-F-fenilo

50: NH2 Metilo o 4-F-fenilo

51: H Metilo o dihidrobenzofurano

52: NH2 Metilo o

53: 1-morfolinilo Metilo o

54: H Metilo o 2-CH3-fenilo

55: NH2 Metilo o 4-CF3-fenilo

56: H Metilo o 3-CF3-fenilo

57: NH2 Metilo o 6-CH3-fenilo

58: H Metilo o 2-0CH3-fenilo

59: NH2 Metilo o 4-0CH3-fenilo

60: H

61: NH2 Metilo o indol

62: H Metilo o indolina

63: NH2 Metilo o benzofurano

64: H Metilo o 2-F-fenilo

65: NH2 Metilo o 4-F-fenilo

66: H Metilo o dihidrobenzofurano

67: NH2 Metilo o .

68: NH2 Metilo o

69: H Metilo o 2-tiofeno

70: NH2 Metilo o 3-tiofeno

71: H Metilo o

72: NH2 Metilo o 1-morfolinilo

73: Metilo o

74: Metilo o

n.o: R

76: NH2 Metilo o cloro 4-CF3-fenilo

77: Metilo o cloro 3-CF3-fenilo

78: ciclohexil-N- Metilo o cloro 6-CH3-fenilo

79: Metilo o cloro 2-0CH3-fenilo

80: Metilo o cloro 4-0CH3-fenilo

81: Metilo o cloro

82: Metilo o cloro indol

84: Metilo o cloro benzofurano

85: Metilo o cloro 2-F-fenilo

86: Metilo o cloro 4-F-fenilo

91: NH2 Metilo o 4-CF3-fenilo

93: NH2 Metilo o 6-CH3-fenilo

96: NH2 Metilo o

97: Metilo o indol

99: ciclohexil-N- Metilo o benzofurano

100: Metilo o 2-F-fenilo

101: Metilo o 4-F-fenilo

104: NH2 Metilo o 4-CF3-fenilo

105: Metilo o 3-CF3-fenilo

106: Metilo o 6-CH3-fenilo

108: NH2 Metilo o 4-0CH3-fenilo

11 0: NH2 Metilo o indol

112: NH2 Metilo o benzofurano

114: NH2 Metilo o 4-F-fenilo

11 9: NH2 Metilo o 4-CF3-fenilo

121: NH2 Metilo o 6-CH3-fenilo

123: NH2 Metilo o 4-0CH3-fenilo

125: NH2 Metilo o indol

127: NH2 Metilo o benzofurano

129: NH2 Metilo o 4-F-fenilo

134: NH2 Metilo o 3-tiofeno

136: NH2 Metilo o 1-morfolinilo

137: Metilo o 1

138: Metilo o

Aunque los ejemplos descritos anteriormente proporcionan procedimientos para sintetizar compuestos de fórmulas I y 11, pueden utilizarse otros métodos para preparar tales compuestos. Pueden usarse métodos que implican el uso de grupos protectores. Particularmente, si se protegen o es necesario proteger uno o más grupos funcionales, por ejemplo grupos carboxilo, hidroxilo, amino o mercapto, en la preparación de los compuestos de la invención, porque

5 no se pretende que tomen parte en una reacción o transformación química específica, pueden usarse diversos grupos protectores convencionales conocidos. Por ejemplo, pueden usarse grupos protectores normalmente utilizados en la síntesis de compuestos naturales y sintéticos, incluyendo péptidos, ácidos nucleicos, derivados de los mismos y azúcares, que tienen múltiples centros reactivos, centros quirales y otros sitios potencialmente susceptibles a las condiciones y/o reactivos de reacción.

10 Todas las etapas de procedimiento descritas en el presente documento pueden llevarse a cabo en condiciones de reacción conocidas, preferiblemente en las mencionadas específicamente, en ausencia de o habitualmente en presencia de disolventes o diluyentes, preferiblemente de manera que sean inertes para los reactivos usados y puedan disolver estos, en ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensación y agentes de neutralización, por ejemplo intercambiadores iónicos, normalmente intercambiadores catiónicos, por ejemplo en

15 forma de H+, dependiendo del tipo de reacción y/o reactantes a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo en el intervalo de desde aproximadamente -100°C hasta aproximadamente 190°C, preferiblemente desde aproximadamente -80°C hasta aproximadamente 150°C, por ejemplo a de aproximadamente -80 a aproximadamente 60°C, a TA, a de aproximadamente -20 a aproximadamente 40°C o al punto de ebullición del disolvente usado, a presión atmosférica o en un recipiente cerrado, cuando sea apropiado a presión, y/o en una

20 atmósfera inerte, por ejemplo, bajo argón o nitrógeno.

Pueden estar presentes sales en todos los compuestos de partida y compuestos intermedios, si estos contienen grupos que forman sales. También pueden estar presentes sales durante la reacción de tales compuestos, siempre que la reacción no se vea alterada de ese modo.

Los disolventes a partir de los que pueden seleccionarse los que son adecuados para la reacción en cuestión

25 incluyen, por ejemplo, agua, ésteres, normalmente alcanoatos inferiores de alquilo interior, por ejemplo EtOAc, éteres, normalmente éteres alifáticos, por ejemplo Et20 o éteres cíclicos, por ejemplo THF, hidrocarburos aromáticos líquidos, normalmente benceno o tolueno, alcoholes, normalmente MeOH, EtOH, IPA o 1-propanol, nitrilos, normalmente AcCN, hidrocarburos halogenados, normalmente CH2CI2, amidas de ácido, normalmente DMF, bases,

normalmente bases nitrogenadas heterocíclicas, por ejemplo piridina, ácidos carboxílicos, normalmente ácidos alcanocarboxílicos inferiores, por ejemplo HOAc, anhídridos de ácido carboxílico, normalmente anhídridos de ácido de alcano inferior, por ejemplo anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, normalmente ciclohexano, hexano o isopentano, o mezclas de estos disolventes, por ejemplo disoluciones acuosas, a menos que se establezca lo contrario en la descripción del procedimiento.

La invención Se refiere también a las formas del procedimiento en las que se comienza a partir de un compuesto que

puede obtenerse en cualquier fase como una especie intermedia y Se llevan a cabo las etapas que faltan, o se interrumpe el procedimiento en cualquier fase, o se forma un material de partida en las condiciones de reacción, o se usa dicho material de partida en forma de una sal o un derivado reactivo, o se produce un compuesto que puede obtenerse por medio del procedimiento según la invención y se procesa dicho compuesto in situ. En la realización preferida, Se comienza a partir de los materiales de partida que conducen a los compuestos descritos anteriormente según se prefiera.

Los compuestos de formula I o 11, incluyendo sus sales, pueden obtenerse también en forma de hidratos, o sus cristales pueden induir por ejemplo el disolvente usado para la cristalización (presentes como solvatos).

Nuevos materiales de partida y/o productos intermedios, así como procedimientos para la preparación de los mismos, son asimismo el objeto de esta invención. En una realización, se usan tales materiales de partida y condiciones de reacción así seleccionadas para permitir que se obtengan los compuestos preferidos. Los materiales de partida de la invención se conocen, están disponibles comercialmente o pueden sintetizarse en analogía a o según métodos que se conocen en la técnica. En la preparación de materiales de partida, deben protegerse grupos funcionales existentes que no participan en la reacción, si es necesario. Se describieron anteriormente o en los ejemplos grupos protectores preferidos, Su introducción y su eliminación. Todos los materiales de partida restantes se conocen, pueden prepararse según procedimientos conocidos o pueden obtenerse comercialmente; en particular, pueden prepararse usando procedimientos descritos en los ejemplos.

Los ejemplos anteriores sirven para ilustrar diversas realizaciones de la invención. Las tablas también contienen el método mediante el que se preparan estos ejemplos, con respecto a los diversos esquemas y ejemplos presentados anteriormente. Las ilustraciones esquemáticas, la descripción detallada de los métodos y la preparación de compuestos de fórmulas I o 11 y compuestos descritos anteriormente se encuentran dentro del alcance, y sirven para mostrar a modo de ejemplo el alcance de los compuestos contemplados en la invención.

Ensayos biológicos

Los siguientes ensayos pueden emplearse para determinar el grado de actividad de un compuesto como modulador de la proteína cinasa C-kit. Los compuestos descritos en el presente documento se han sometido a prueba en uno o más de estos ensayos, y han mostrado actividad. Se sometieron a prueba compuestos representativos de la invención y se encontró que presentaban valores de Clso de al menos < 1 O M en uno cualquiera de los ensayos descritos, demostrando y confirmando de ese modo la utilidad de los compuestos de la invención como inhibidores de la cinasa c-kit y en la profilaxis y el tratamiento de trastomos relacionados con la actividad de la cinasa c-kít.

Ensayo de cinasa mediante fluorescencia de resolución temporal homogénea (HTRF) de cKIT:

El fin de este ensayo es medir la inhibición de la actividad enzimática de cKIT (autofosforilación y fosforilación de sustrato) por compuestos de prueba de molécula pequeña. El ensayo de HTRF de cKIT comienza con la fosforilación catalizada por cKIT del péptido biotinilado Her-2 (N-GGMEDIYFEFMGGKKK-C) en presencia de ATP. La reacción enzimática de cKIT está compuesta por 1 I de compuesto en un 100% de DMSO, 15 I de 2X mezcla de sustrato (ATP 50 M Y Her-2 biotinilado 2 M) Y 15 I de 2X cKIT (6,25 M) (dominio catalítico, etiquetado con GST en el extremo N-terminal, no fosforilado) en DTI 4 mM, diluido todo en tampón enzimático (HEPES 25 mM pH 7,5, NaCI 12,5 mM, MgCI 50 mM, BSA al 0,05%). Se incuba la reacción durante 90 mino a TA. Se añade entonces 160 microlitros de mezda de detección que contiene esteptavidina-aloficocianina 0,4 7 g/ml y Ac anti-fosfotirosína europilado 29,7 pM (PT66, Perkin Elmer) en tampón HTRF (Hepes 100 mM pH 7,5, NaCI 100 mM, BSA al 0, 1%, Tween 20 al 0,05%) para detener la reacción, mediante dilución de la enzima así como para permitir la cuantificación de Her-2 fosforilado. Tras 3 h a TA, se lee la reacción de detección en un lector de placas Packard DiscoveryTM (modelo BD10oo). Se excitan los pocillos con luz de 320 nM coherente y se determina la razón de emisiones retardadas (50 ms tras la excitación) a 620 nM (fluorescencia de europio nativa) y 665 nm (fluorescencia de europio transferida a aloficocianina, un índice de la fosforilación del sustrato). Se calcula la proporción de sustrato fosforilado en la reacción de la cinasa en presencia de compuesto en comparación con el fosforilado en presencia de vehículo de DMSO solo (control de HI) usando la fórmula:

% del control (POC) = (comp. -LO promedio)/(HI promedio -LO promedio)*100. Se ajustan los datos (que consisten en la concentración de inhibidor y POC en M) a una ecuación de 4 parámetros (y = A + «B-A)/(1 + «xlC)/lD))), en la que A es el valor mínimo de y (POC), B es el valor máximo de y (POC), C es la x (concentración de compuesto) en el punto de inflexión y D es el factor de pendiente) usando un algoritmo de regresión no lineal de Levenburg-Marquardt.

De los compuestos sometidos a prueba, los compuestos a modo de ejemplo 4 y 6-1 1 presentaban un valor de Clso promedio de 2,0 uM o menos en un ensayo de HTRF humano, para la inhibición de la enzima cinasa c-KIT. De los compuestos sometidos a prueba, los compuestos a modo de ejemplo 4 y 6-10 presentaban un valor de Clso promedio de 100 nM o menos en un ensayo de HTRF humano, para la inhibición de la enzima cinasa c-KIT. De los compuestos sometidos a prueba, los compuestos a modo de ejemplo 6-8 presentaban un valor de Clso promedio de 20 nM o menos en un ensayo de HTRF humano, para la inhibición de la enzima cinasa e-KIT. De los compuestos sometidos a prueba, los compuestos a modo de ejemplo 6-7 presentaban un valor de Clso promedio de 10 nM o menos en un ensayo de HTRF humano, para la inhibición de la enzima cinasa c-KIT.

Inmunoensayo de electroquimioluminiscencia de cKIT fosforilada en M07e (Tyr721):

El fin de este ensayo es someter a prueba la potencia de compuestos de molécula pequeña sobre la fosforilación del receptor cKIT estimulada por SCF de la tirosina 721 (Tyr721) en células M07e. La activación de cKIT tras la unión con su ligando, el factor de células madre (SCF), conduce a dimerizaciónloligomerización y autofosforilación. La

activación de cKIT da como resultado el reclutamiento y la fosforilación de tirosinas de componentes de señalización que contienen SH2 posteriores, tales como la subunidad p85 de PI3 cinasa (Sattler, M. et al. (1 997) J. Biol. Chem. 272, 10248-10253). cKIT fosforilada en Tyr721 se une a la subunidad p85 de PI3 cinasa (Blume-Jensen, P et al. (2000) Nature Genet. 24, 157-1 62). Las células M07e son una línea celular de leucemia megacarioblástica humana 5 dependiente de factor (se ha confirmado que estas células portan el receptor cKIT de tipo natural). Se mantienen las células en medios de crecimiento (IMOM, HI-FBS al 10%, 1XPGS, GM-CSF 5 ng/ml). Para medir la fosforilación de cKIT inducida por SCF, se lavan las células y se resuspenden hasta 3,3E5 e/mi en medios de ensayo (RPMI 1640/HI-FBS 4%, 1XPGS) y se siembran en placa a 30 ul/pocillo para 10000 e/pocillo. Se diluyen compuestos de molécula pequeña en un 100% de OMSO. Se preincuban las células con 0,5 -2 1.11 de compuesto durante 1 ha TA. Se añaden entonces 10 micro litros de 4XSCF (100 ng/ml) en medios de ensayo a TA. Tras 30 mino de incubación a TA, se lisa n las células con la adición de 20 1.11 de 3X tampón de lisis enfriado con hielo (Tris-CI 20 mM, EOTA 1 mM, NaCI 150 mM, NP-40 al 1%, NaF 2 mM, o-glicerofosfato 20 mM, NaN04 1 mM y 1 comprimido de inhibidor de proteinasas completo/50 mi de 1X tampón de lisis (n.o de cat. de Roche 1697498, en almacén». Se transfieren 25 microlitros de lisado a placas MSO bloqueadas (bloqueadas con BSA al 5% en solución salina tamponada con Tris, 15 Tween al 0,01% (TBS-T) durante 1 h con agitación, lavadas luego 3X con TBS-T) recubiertas con anticuerpo anticKIT (Labvision MS-289). Tras incubarse las placas con agitación durante 1 h a TA, se añaden 25 ¡.¡I de anticuerpo de detección rutenilado 10 nM (Zymed 34-9400) y se incuba la placa de nuevo con agitación durante 1 h a TA. Se lavan entonces las placas 3X con TBS-T, se añaden 150 ¡.¡I de tampón de lectura MSO T y se lee la reacción de electroluminiscencia (ECL) en el instrumento Sector Imager™ 6000. Se aplica un voltaje bajo a los complejos inmunitarios de phos-cKIT (Tyr721) rutenilados, que en presencia de TPA (el componente activo en el tampón de reacción de ECL, tampón de lectura T), da como resultado una reacción redox cíclica que genera luz a 620 nm. Se calcula la cantidad de cKIT fosforilada (Tyr721) en presencia de compuestos en comparación con en presencia de vehículo solo (control de HI) usando la fórmula: % del control (POC) = (comp. -LO promedio)/(HI promedio -LO

promedio)*1oo. Se ajustan los datos (que consisten en la concentración de inhibidor y POC en ¡.¡M) a una ecuación de 4 parámetros (y = A + «B-A)/(1 + «x/C)/lO))), en la que A es el valor mínimo de y (POC), B es el valor máximo de y (POC), C es la x (concentración de comp.) en el punto de inflexión y O es el factor de pendiente) usando un algoritmo de regresión no lineal de Levenburg-Marquardt.

Ensayo de supervivencia/proliferación de UT7 estimuladas por SCF y GM-CSF:

El fin de este ensayo es someter a prueba el efecto antiproliferativo/citotóxico general de compuestos de molécula pequeña sobre células UT-7 estimuladas por SCF o GM-CSF. La prevención de la supervivencia/proliferación estimulada por SCF es consecuente con un efecto específico mientras que la inhibición de la supervivencia/proliferación impulsada por GM-CSF es indicativa de efectos inespecíficos. UT-7 es una linea celular de leucemia megacarioblástica humana dependiente de factor que puede hacerse crecer en cualquiera de IL-3, GMCSF, EPO o SCF (se ha confirmado que estas células portan el receptor cKIT de tipo natural). Se mantienen las células en medios de crecimiento (IMOM, HI-FBS al 10%, 1XPGS, GM-CSF 1 ng/ml). Para medir la proliferación

inducida por SCF o GM-CSF, se lavan las células y se resuspenden hasta 5e4 e/mi en medios de ensayo (RPMI 1640/HI-FBS al 4%, 1XPGS) y se siembran en placa a 50 ul/pocillo para 2500 e/pocillo. Se diluyen en primer lugar compuestos de molécula pequeña en un 100% de OMSO, luego se diluyen 1:4 en medios de ensayo a TA. Se añaden 5 microlitros de 11X SCF (55 ng/ml) o 11X GM-CSF (1 1 ng/ml) en medios de ensayos más 1 ¡.¡I de fármaco diluido a las placas de células. Se incuban las células tratadas en un incubador humidificado a 37°C con un 5% de C durante 3 días. Se mide entonces la cantidad de ATP como un marcador sustituto para la viabilidad celular. Se logra esto añadiendo 50 ¡.¡I de reactivo ATP 1 step de Perkin Elmer (tal como se instruye en el manual del reactivo,

n.o de cat. 601 6739), incubando a TA durante 15 mino y leyendo la luminiscencia con un lector de placas Topcount NXpMHTS (modelo c384) de Perkin Elmer. Se calcula la cantidad de células viables estimuladas por SCF o GMCSF en presencia de compuesto en comparación con en presencia de vehículo solo (control de HI) usando la fórmula: % del control (POC) = (comp. -LO promedio)/(HI promedio -LO promedio)*100. Se ajustan los datos (que consisten en la concentración de inhibidor y POC en ¡.¡M) a una ecuación de 4 parámetros (y = A + «B-A)/(1 + «x/C)/lO))) , en la que A es el valor minimo de y (POC), B es el valor máximo de y (POC), C es la x (concentración de comp.) en el punto de inflexión y O es el factor de pendiente) usando un algoritmo de regresión no lineal de Levenburg-Marquardt.

De los compuestos sometidos a prueba, los compuestos a modo de ejemplo 4 y 6-10 presentaban un valor de Clso promedio de 1,0 uM o menos en el ensayo de supervivencia y proliferación de UT7 estimuladas por SCF, para la inhibición de la enzima cinasa e-KIT. De los compuestos sometidos a prueba, los compuestos a modo de ejemplo 4 y 6-1 0 presentaban un valor de Clso promedio de 150 nM o menos en el ensayo de supervivencia y proliferación de un estimuladas por SCF, para la inhibición de la enzima cinasa e-KIT. De los compuestos sometidos a prueba, los compuestos a modo de ejemplo 6-7 y 9-10 presentaban un valor de Clso promedio de 50 nM o menos en el ensayo de supervivencia y proliferación de UT7 estimuladas por SCF.

Formulación y modos de administración/métodos de uso

Para el tratamiento de enfermedades mediada por C-kit incluyendo las enumeradas en el presente documento, los compuestos de la presente invención pueden administrarse mediante varios modos diferentes, incluyendo oral, parenteral, mediante inhalación de pulverizador, rectal o tópica, tal como se comenta en el presente documento. El término parenteral tal como se usa en el presente documento incluye administración subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraestemal, técnicas de infusión o intraperitoneal.

El tratamiento de enfermedades y trastomos en el presente documento pretende incluir también la administración terapéutica de un compuesto de la invención (o una sal farmacéutica, derivado o profármaco del mismo), o un medicamento de composición farmacéutica que comprende dicho compuesto, a un sujeto (es decir, a un animal, preferiblemente un mamífero, lo más preferiblemente un ser humano) que se cree que necesita tratamiento preventivo. Las enfermedades o los trastornos que pueden tratarse incluyen alergias, tumores relacionados con masto citos y otros estados mediados por c-kit. El tratamiento también abarca la administración del compuesto, o una composición farmacéutica que comprende el compuesto, a sujetos a los que no se les ha diagnosticado que tienen una necesidad del mismo, es decir, administración profiláctica al sujeto. Generalmente, al sujeto le diagnostica inicialmente un médico acreditado y/o profesional médico autorizado, y se le sugiere, recomienda o prescribe un régimen para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico mediante la administración del/de los compuesto(s) o de las composiciones de la invención.

"Tratar" o "tratamiento de" dentro del contexto de la presente invención significa un alivio, en su totalidad o en parte, de los sintomas asociados con un trastorno o enfermedad, o la detención del empeoramiento o la progresión adicional de esos síntomas, o la prevención o profilaxis de la enfermedad o trastorno.

De manera similar, tal como se usa en el presente documento, una "cantidad eficaz· o "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de la invención se refiere a una cantidad del compuesto, o composición farmacéutica, que alivia, en su totalidad o en parte, los síntomas asociados con un trastorno o una enfermedad, o detiene el empeoramiento o la progresión adicional de esos síntomas, o previene o proporciona profilaxis para la enfermedad o el trastorno. Por ejemplo, dentro del contexto del tratamiento de pacientes que necesitan un inhibidor de C-kit, el tratamiento satisfactorio puede incluir una reducción en un tumor mediado por mastocitos; un alivio de síntomas relacionados con un estado fibrótico; o una detención de la progresión de una respuesta alérgica.

Aunque puede ser posible administrar un compuesto de la invención solo, en los métodos descritos, el compuesto

25 administrado está presente generalmente como un principio activo en una formulación unitaria de dosificación deseada, tal como una composición farmacéuticamente aceptable (también denominada "medicamento· en el presente documento) que contiene portadores farmacéuticamente aceptables convencionales. Por tanto, en otra realización de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de esta invención en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. Los portadores farmacéuticos aceptables incluyen generalmente diluyentes, excipientes, adyuvantes y similares tal como se describe en el presentedocumento.

Una composición farmacéutica de la invención puede comprender una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una cantidad de dosificación eficaz (o cantidad de dosificación unitaria) de un compuesto de la

invención. Una cantidad de dosificación eficaz de un compuesto de la invención incluye una cantidad inferior a, igual a o mayor que una cantidad eficaz del compuesto. Por ejemplo, una composición farmacéutica en la que se requieren dos o más dosificaciones unitarias, tal como en comprimidos, cápsulas y similares, para administrar una cantidad eficaz del compuesto, o alternativamente, una composición farmacéutica de múltiples dosis, tal como polvos, líquidos y similares, en la que una cantidad eficaz del compuesto puede administrarse administrando una parte de la composición.

Las composiciones farmacéuticas pueden prepararse generalmente mezclando uno o más compuestos de fórmula I o 11 incluyendo estereoisómeros o tautómeros, sOlvatos, sales farmacéuticamente aceptables, derivados o profármacos de los mismos, con portadores, excipientes, aglutinantes, adyuvantes, diluyentes y similares farmacéuticamente aceptables, para formar una formulación administrable deseada para tratar o mejorar una variedad de trastornos relacionados con la actividad de C-kit, particularmente una enfermedad autoinmunitaria.

45 Las composiciones farmacéuticas pueden fabricarse mediante métodos bien conocidos en la técnica tales como procedimientos de granulación, mezclado, disolución, encapsulación, liofilización, emulsionamiento o levigaciónconvencionales, entre otros. Las composiciones pueden estar en forma de, por ejemplo, gránulos, polvos, comprimidos, cápsulas, jarabe, supositorios, inyecciones, emulsiones, elixires, suspensiones o disoluciones. Las presentes composiciones pueden formularse para diversas vías de administración, por ejemplo, mediante administración oral, mediante administración transmucosa, mediante administración rectal o administración subcutánea así como inyección intratecal, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, intraocular o intraventricular. El compuesto o compuestos de la presente invención pueden administrarse también de un modo local en vez de sistémico, tal como inyección como una formulación de liberación sostenida.

Además de las formas farmacéuticas representativas descritas anteriormente en el presente documento, los expertos en la técnica conocen en general excipientes y portadores farmacéuticamente aceptables y por tanto se incluyen en la presente invención. Tales excipientes y portadores se describen, por ejemplo, en "Remingtons Pharmaceutical Sciences· Mack Pub. CO., Nueva Jersey (2000); y "Pharmaceutics The Science of Dosage Form Design, 28 Ed. (Aulton, ed.) Churchill Livingstone (2002). Las siguientes formas farmacéuticas se facilitan a modo de ejemplo.

Para administración oral, bucal y sublingual, son aceptables polvos, suspensiones, gránulos, comprimidos, píldoras, cápsulas, cápsulas de gelatina y comprimidos oblongos como formas farmacéuticas sólidas. Estos puedenprepararse, por ejemplo, mezclando uno o más compuestos de la presente invención, o estereoisómeros, sOlvatos, profármacos, sales farmacéuticamente aceptables o tautómeros de los mismos con al menos un aditivo o excipiente 5 tal como un almidón u otro aditivo y prepararse en comprimidos, encapsularse o prepararse para dar otras formas deseables para administración convencional. Aditivos o excipientes adecuados son sacarosa, lactosa, azúcar de celulosa, manitol, maltitol, dextrano, sorbitol, almidón, agar, alginatos, quitinas, quitosanos, pectinas, goma tragacanto, goma arábiga, gelatinas, colágenos, caseína, albúmina, polímeros o glicéricos sintéticos o semisintéticos, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y/o polivinilpirrolidona. Opcionalmente, las formas 10 farmacéuticas orales pueden contener otros componentes para ayudar en la administración, tales como un diluyente inactivo, o lubricantes tales como estearato de magnesio, o conservantes tales como parabeno o ácido sórbico, o antioxidantes tales como ácido ascórbico, tocoferol o cisteina, un agente disgregante, aglutinantes, espesantes, tampones, edulcorantes, agentes aromatizantes o agentes de perfume. Adicionalmente, pueden afladirse colorantes

o pigmentos para su identificación. Los comprimidos y las píldoras pueden tratarse además con materiales de 15 recubrimiento adecuados conocidos en la técnica.

Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral pueden estar en forma de emulsiones, jarabes, elixires, suspensiones, suspensiones espesas y disoluciones farmacéuticamente aceptables, que pueden contener un diluyente inactivo, tal como agua. Pueden prepararse formulaciones farmacéuticas como disoluciones o suspensiones líquidas usando un liquido estéril, tal como un aceite, agua, un alcohol y combinaciones de estos.

20 Pueden afladirse tensioactivos, agentes de suspensión, agentes de emulsionamiento y similares farmacéuticamente adecuados para administración oral o parenteral.

Para administración nasal, las formulaciones farmacéuticas pueden ser un pulverizador o aerosol que contiene un disolvente apropiado y opcionalmente otros compuestos tales como estabilizantes, agentes antimicrobianos,

antioxidantes, modificadores del pH, tensioactivos, modificadores de la biodisponibilidad y combinaciones de estos. Un propelente para una formulación de aerosol puede incluir aire comprimido, nitrógeno, dióxido de carbono o un disolvente de bajo punto de ebullición a base de hidrocarburos. El compuesto o compuestos de la presente invención se administran convenientemente en forma de una presentación de pulverizador de aerosol a partir de un nebulizador o similar.

Las formas farmacéuticas inyectables para administración parenteral incluyen generalmente suspensiones acuosas

30 o suspensiones oleosas, que pueden prepararse usando un agente humectante o dispersante adecuado y un agente de suspensión. Las formas inyectables pueden estar en fase de disolución o un polvo adecuado para su reconstitución como una disolución. Ambos se preparan con un disolvente o diluyente. Los disolventes o vehiculos aceptables incluyen agua esterilizada, solución de Ringer o una solución salina acuosa isotónica. Altemativamente, pueden emplearse aceites estériles como disolventes o agentes de suspensión. Normalmente, el aceite o ácido

graso es no volátil, incluyendo mono, di o triglicéridos, ácidos grasos, aceites naturales o sintéticos. Para inyección, las formulaciones pueden contener opcionalmente estabilizantes, modificadores del pH, tensioactivos, modificadores de la biodisponibilidad y combinaciones de estos. Los compuestos pueden formularse para administración parenteral mediante inyección tal como mediante inyección en bolo o infusión continua. Una forma farmacéutica unitaria para inyección puede estar en ampollas o en recipientes de múltiples dosis.

40 Para administración rectal, las formulaciones farmacéuticas pueden estar en forma de un supositorio, una pomada, un enema, un comprimido o una crema para la liberación del compuesto en los intestinos, el colon sigmoide y/o el recto. Se preparan supositorios rectales mezclando uno o más compuestos de la presente invención, o sales farmacéuticamente aceptables o taut6meros del compuesto, con vehlculos aceptables, por ejemplo, manteca de cacao o polietilenglicol, que es una fase sólida a temperatura ambiente pero una fase líquida a las temperaturas

45 adecuadas para liberar un fármaco en el interior del cuerpo, tal como en el recto. Pueden usarse diversos otros agentes y aditivos en la preparación de supositorios tal como conocen bien los expertos en la técnica.

Las formulaciones de la invención pueden diseflarse para que sean de acción corta, de liberación rápida, de acción prolongada y de liberación sostenida tal como se describe a continuación. Por tanto, las formulaciones farmacéuticas también pueden formularse para liberación controlada o liberación lenta. Las presentes composiciones pueden

comprender también, por ejemplo, mi celas o liposomas, o alguna otra forma encapsulada, o pueden administrarse en una forma de liberación extendida para proporcionar un efecto de administración y/o almacenamiento prolongado. Por tanto, las formulaciones farmacéuticas pueden comprimirse para dar gránulos o cilindros e implantarse por vía intramuscular o por via subcutánea como inyecciones de depósito o como implantes tales como endoprótesis. Tales implantes pueden emplear materiales inertes conocidos tales como siliconas y polímeros biodegradables.

55 Pueden ajustarse dosificaciones especificas dependiendo de los estados de enfermedad, la edad, el peso corporal, las condiciones de salud general, el sexo y la dieta del sujeto, los intervalos de dosis, las vias de administración, la velocidad de excreción y las combinaciones de fármacos. Cualquiera de las formas farmacéuticas anteriores que contienen cantidades eficaces está muy dentro de los limites de la experimentación rutinaria y, por tanto, muy dentro del alcance de la presente invención.

60 Una dosis o cantidad de dosificación terapéuticamente eficaz puede variar dependiendo de la vía de administración

y forma farmacéutica. Normalmente, el compuesto o compuestos de la presente invención se seleccionan para proporcionar una formulación que presenta un alto índice terapéutico. El índice terapéutico es la razón de dosis entre efectos tóxicos y terapéuticos que puede expresarse como la razón entre DL50 y DE50. La DL50 es la dosis letal para el 50% de la población y la DEso es la dosis terapéuticamente eficaz en el 50% de la población. La DL50 y la DE50 se determinan mediante procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos de células animales o animales experimentales.

El régimen de dosificación para tratar enfermedades mediadas por C-kit con los compuestos de esta invención y/o las composiciones de esta invención se basa en una variedad de factores, incluyendo el tipo de enfermedad, la edad, el peso, el sexo, el estado médico del paciente, la gravedad del estado, la via de administración y el compuesto particular empleado. Por tanto, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero puede determinarse de manera rutinaria usando métodos convencionales. Niveles de dosificación del orden de desde aproximadamente 0,01 mg hasta 30 mg por kilogramo de peso corporal al día, preferiblemente desde aproximadamente 0,1 mg hasta 10 mg/kg, más preferiblemente desde aproximadamente 0,25 mg hasta 1 mg/kg son útiles para todos los métodos de uso dados a conocer en el presente documento.

Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, una cápsula, un comprimido, una suspensión o un líquido. La composición farmacéutica se prepara preferiblemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad dada del principio activo. Por ejemplo, éstas pueden contener una cantidad de principio activo de desde aproximadamente 1 hasta 2000 mg, preferiblemente desde aproximadamente 1 hasta 500 mg, más preferiblemente desde aproximadamente 5 hasta 150 mg. Una dosis diaria adecuada para un ser humano u otro mamífero pude variar ampliamente dependiendo del estado del paciente y otros factores, pero, de nuevo otra vez, puede determinarse usando métodos de rutina.

El principio activo puede administrarse también mediante inyección como una composición con portadores adecuados incluyendo solución salina, dextrosa o agua. El régimen de dosificación parenteral diaria será de desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 30 mglkg de peso corporal total, preferiblemente desde aproximadamente 0, 1 hasta aproximadamente 10 mg/kg y más preferiblemente desde aproximadamente 0,25 mg hasta 1 mg/kg.

Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones liquidas o semilíquidas adecuadas para su penetración a través de la piel (por ejemplo, linimentos, lociones, pomadas, cremas o pastas) y gotas adecuadas para su administración al ojo, el oído o la nariz. Una dosis tópica adecuada de principio activo de un compuesto de la invención es de 0,1 mg a 150 mg administrada de una a cuatro, preferiblemente una o dos veces al día. Para administración tópica, el principio activo puede comprender desde el 0,001% hasta el 10% p/p, por ejemplo, desde el 1 % hasta el 2% en peso de la formulación, aunque puede comprender tanto como el 10% p/p, pero preferiblemente no más del 5% p/p, y más preferiblemente desde el 0,1% hasta e1 1% de la formulación.

Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, tampones, etc. Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención pueden procesarse según métodos convencionales de farmacia para producir agentes medicinales para su administración a pacientes, incluyendo seres humanos y otros mamíferos.

Aunque los compuestos de la presente invención pueden administrarse como único agente farmacéutico activo, también pueden usarse en combinación con uno o más compuestos de la invención o con uno o más agentes distintos. Cuando se administran como una combinación, los agentes terapéuticos pueden formularse y administrarse al sujeto como una única composición o la combinación de agentes terapéuticos puede formularse y administrarse al sujeto como composiciones separadas que se administran al mismo tiempo o a tiempos diferentes.

El tratamiento puede incluir también la administración de las formulaciones farmacéuticas de la presente invención en combinación con otras terapias. Por ejemplo, los compuestos y formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse antes, durante o después de un procedimiento quirúrgico y/o una radioterapia. Alternativamente, los compuestos de la invención pueden administrarse también conjuntamente con otros agentes antiproliferativos incluyendo los usados en terapia génica y antisentido.

Los métodos y las composiciones de la presente invención pueden comprender una combinación con otro inhibidor de cinasa. Aunque la presente invención no se limita a ninguna cinasa particular, los inhibidores de cinasa contemplados para su uso incluyen, sin limitación, Tyrphostin AG490 (2-ciano-3-(3,4-dihidroxifenil)-N-(bencil)-2propenamida), Iressa (ZD1839; Astra Zeneca); Gleevec (STI-571 o mesilato de imatinib; Novartis); SU5416 (Pharmacia Corp./Sugen); y Tarceva (OSI-774; Roche/Genentech/OSI Pharmaceuticals).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula 1:

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

A1

5 es N y cada uno de A2 y A3, independientemente, es CR2;

R1 es _NR7R7, _NR7R8, _NR9R9, -C(O)NR7, -C(O)NR9, _NR2C(O)R7, _NR2C(O)R9, -S(OhNR7 o -S(O)2NR9;

cada R2, independientemente, es H, halo, haloalquilo, N02, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, CN, OH, -O-alquilo C1-8, -O-haloalquilo, SH, -S-alquilo C1-8, NH2, -NH-alquilo C1-8, -N-(alquilo C1-8)2 o -C(O)alquilo C1-8, comprendiendo opcionalmente el alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8 1-4 heteroátomos

10 seleccionados de N, O Y S Y estando opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R9;

R3, en cada caso, es H, halo, haloalquilo, N02, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, CN, OH, -O-alquilo C1-8, -O-haloalquilo, SH, -S-alquilo C1-8, NH2, -NH-alquilo C1-8, -N-(alquilo C1-8)2 o -C(O)-alquilo C1-8, comprendiendo opcionalmente el alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O Y S Y estando opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R9;

R4

es H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8 o CN;

R5 es H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8 o CN;

R6 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, tiofenilo, turilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo,

benzoxadiazolilo, indolilo, azaindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo o ciclo hexilo , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9;

R7

es H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8 o cicloalquenilo C4-8, comprendiendo opcionalmente cada uno del alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8 y cicloalquenilo C4-8 1

4 heteroátomos seleccionados de N, O Y S Y estando opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de NR8R9, NR9R9 OR8, SR8, OR9, SR9 C(O)R8, COOR8, OC(O)R9, COOR9, C(O)NR9R9, NR9C(O)R8, NR9C(O)R9,

NR9(COOR8),

OCSO)NR8R9OCtO)NR9R9, S(O)2R S(O)2NR8R9, S(O)2R9, S(O)2NR9R9, NR9S(O)2NR8R,9

30 NR S(O)2NR R9, NR S(O)2R8, NR9S(O)2R o R9;

R8

es un sistema de anillos monocíclico de 3-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros parcial o completamente saturado o insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es biciclico 0 1-9 heteroátomos si es triciclico, seleccionados dichos heteroátomos de O, N o S, yen el que cada anillo

de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9, oxo, NR9R9, OR9, SR9, C(O)R9 o un anillo de átomos de carbono de 5-6 miembros parcial o completamente saturado o insaturado que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y estando opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9;

alternativamente, R7 y R8 tomados juntos forman un anillo de átomos de carbono de 5-6 miembros saturado

o parcial o completamente insaturado que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N

o S, y estando el anillo opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9; y

R9 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, acetilo, -NHC(O)-alquilo C1-8, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, alquilamino C1-8, dialquilamino C1-8, alcoxilo C1-8, tioalcoxilo C1-8 o un sistema de anillos monocíclico de 5-8 miembros, biclclico de 6-12 miembros o triclclico de 7-14 miembros saturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema 5 de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es biciclico 0 1-9 heteroátomos si es tri cíclico, seleccionados dichos heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, alquilamino C1-8, dialquilamino C1-8, alcoxilo C1-8, tioalcoxilo C1-8 y anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, oxo, metilo,

10 metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que cada R2, independientemente, es H, F, Br, CI, 1, CF3, CH2CF3, N02, alquilo C1-8; CN, OH, -OCH3, -OC2HS, -OCF3, NH2, -NH-alquilo C1-8 o -N-(alquilo C1-8)2.

Compuesto según la reivindicación 1, en el que

A1 es N y cada uno de A2 y A3, independientemente, es CR2;

cada R2, independientemente, es H, F, Br, CI, 1, CF3, CH2CF3, N02, alquilo C1-8, CN, OH, -OCH3, -OC2HS, -OCF3, NH2, -NH-alquilo C1-8 o -N-(alquilo C1-8)2; Y R3

Y R4, en cada caso, son H, alquilo C1-8 o CN.

20 4. Compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula 11

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que 8

R1 es _NR7R7, _NR7R, _NR9R9, -C(O)NR7, -C(O)NR9, -NR2C(O)R7, -NR2C(O)R9, -S(O)2NR7 o -S(O)2NR9;

cada R2, independientemente, es H, halo, haloalquilo, N02, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, CN, OH, -O-alquilo C1-8, -O-haloalquilo, SH, -S-alquilo C1-8, NH2, -NH-alquilo C1-8, -N-(alquilo C1-8)2 o -C(O)alquilo C1-8, comprendiendo opcionalmente el alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y estando opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R9;

R3

es H, halo, haloalquilo, N02, alquilo C1-8, CN, OH, -O-alquilo C1-8, -O-haloalquilo, SH, -S-alquilo C1-8, NH2, -NH-alquilo C1-8 o -N-(alquilo C1-8)2;

RS es H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8 o CN;

R6 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, azaindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentesde R9;

R7 es H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8 o cicloalquenilo C4-8, comprendiendo opcionalmente cada uno del alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8 y cicloalquenilo C4-8 14 heteroátomos seleccionados de N, O y S y estando opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de NR8R9, NR9R9 OR8, SR8, OR9, SR9 C(0)R8, COOR8, OC(O)R9, COOR9, CO)NR8R9, C(O)NR9R9, NR9C(O)R8, NR9C(O)R9,

NR9(COOR8), NR (COOR!),

B99R9 9

OCO)NRROCO)NR, S(O)2R S(O)2NRBR9, S(O)2R, S(O)2NR9R9, NR9S(O)2NRBR9,

9 9

NR S(O)2NR R, NR S(O)2RB, NR9S(O)2R o R9;

RB es un sistema de anillos monociclico de 3-8 miembros, biciclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros parcial o completamente saturado o insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de

5 anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico 0 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionados dichos heteroátomos de O, N o S, yen el que cada anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9, oxo, NR9R9, OR9, SR9, C(O)R9 o un anillo de átomos de carbono de 5-6 miembros parcial o completamente saturado o insaturado que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9;

alternativamente, Ry RB tomados juntos forman un anillo de átomos de carbono de 5-6 miembros saturado

o parcial o completamente insaturado que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N

o S, y estando el anillo opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R; y

Res H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, acetilo, alquilo C1-B, alquenilo C2-B, alquinilo C2-B, cicloalquilo

15 C3-B, cicloalquenilo C4-B, alquilamino C1-B, dialquilamino C1-B, alcoxilo C1-B, tioalcoxilo C1-B o un sistema de anillos monocíclico de 5-8 miembros, biciclico de 6-12 miembros o triciclico de 7-14 miembros saturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es triciclico, seleccionados dichos heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C1-B, alquenilo C2-B, alquinilo C2-B, cicloalquilo C3-B, cicloalquenilo C4-B, alquilamino C1-B, dialquilamino C1-B, alcoxilo C1-B, tioalcoxilo C1-B y anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo.

25 5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que

R3 es halo, haloalquilo, alquilo C1-B, CN, OH, -O-alquilo C1-B, -O-haloalquilo, -NH-alquilo C1-B o -N-(alquilo C1B)2; y

Res H_
6. Un compuesto, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, seleccionado de:

3-( (2-amino-5-pirimidinil)etinil)-1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il)-4-metil-2( 1 H)-piridinona;

3-( (2-amino-5-pirimidi nil)etinil)-1-(3 ,4-dimetilfenil)-4-metil-2( 1 H)-piridinona;

1-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il)-3-« 2-amino-5-pirimidinil)etinil)-4-metil-2(1 H)-piridinona;

3-( (2-amino-5-pirimidinil)etinil)-1-(2,3-dihidro-1-benfuran-5-il)-4-metil-2( 1 H)-piridinona;

3-( (2-amino-5-pirimidinil)eti nil)-4-metil-1-(3-( (trifluorometil)oxi)fenil)-2( 1 H)-piridinona;

35 3-((2-amino-5-pirimidinil)etinil)-4-metil-1-(3-(trifluorometil)fenil)-2( 1 H)-piridinona; y

4-metil-3-(3-piridiniletinil)-1 -(3-(trifluorometil)fenil)-2( 1 H)-piridinona.
7.

Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6.
8.

Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para su uso en el tratamiento de un estado seleccionado del grupo que consiste en enfermedad fibrótica, mastocitosis, la presencia de uno o más tumores de mastocitos, asma grave, artritis reumatoide, esclerodermia, esclerosis múltiple, rinitis crónica asociada a alergia y una combinación de las mismas.

Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para su uso en el tratamiento de un estado seleccionado del grupo que consiste en sobreproducción de histamina, enfermedad autoinmunitaria, mastocitosis, cáncer de pulmón de células pequei'las, leucemia mielocitica aguda, leucemia linfocitica aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia mielógena crónica, carcinoma colorrectal, carcinoma gástrico, tumor del estroma gastrointestinal, cáncer testicular, glioblastoma, astrocitoma, enfermedades fibróticas incluyendo sin limitación fibrosis pulmonar idiopática y una combinación de los mismos en un sujeto.
10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para su uso en el tratamiento de una enfermedad fibrótica en un sujeto.
11.

Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para su uso en el tratamiento de fibrosis pulmonar

idiopática.
12.

Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para la preparación de un medicamento

para el tratamiento de

un estado anómalo en un sujeto asociado con una aberración en una ruta de

5

transducción de señales de cinasa e-kit; para el tratamiento de un estado seleccionado del grupo que

consiste en enfermedad fibrótica, mastocitosis, la presencia de uno o más tumores de mastocitos,

asma

grave,

artritis reumatoide, esclerodermia, esclerosis múltiple, rinitis crónica asociada a alergia y una

combinación de las mismas; para el tratamiento de un estado seleccionado del grupo que consiste en

sobreproducción

de histamina, enfermedad autoinmunitaria, cáncer de pulmón de células pequeñas,

10

leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia mielógena

crónica, carcinoma colorrectal, carcinoma gástrico, tumor del estroma gastrointestinal, cáncer testicular,

glioblastoma, astrocitoma, fibrosis pulmonar idiopática y una combinación de los mismos en un sujeto.
13.

Un procedimiento para sintetizar un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6,

comprendiendo el procedimiento la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula 4

en la que R3, R4, R5 Y R6 son tal como se definieron en la reivindicación 1, con un compuesto que tiene la fórmula general 5

en la que A1, A2, A3 Y R1 son tal como se definieron en la reivindicación 1, en presencia de Cul y paladio para preparar un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1.