ES2344846T3 - Uso medico de una tetrahidrotriazolo(4,3-a)pirazina. - Google Patents
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Abstract
El compuesto: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento de tratamiento, control o prevención de la diabetes de tipo II o una o más afecciones seleccionadas entre el grupo constituido por: (1) hiperglucemia, (2) baja tolerancia a la glucosa, (3) resistencia a la insulina, (4) obesidad, (5) trastornos lipídicos, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8) hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) bajos niveles de HDL, (11) altos niveles de LDL, (12) aterosclerosis y sus secuelas, (13) reestenosis vascular, (14) síndrome de colon irritable, (15) enfermedad inflamatoria intestinal, incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, (16) otras afecciones inflamatorias, (17) pancreatitis, (18) obesidad abdominal, (19) enfermedad neurodegenerativa, (20) retinopatía, (21) nefropatía, (22) neuropatía, (23) síndrome X, (24) hiperandrogenismo ovárico (síndrome del ovario poliquístico) y otros trastornos en los que la resistencia a la insulina es un componente, comprendiendo dicho procedimiento la administración por separado de dicho compuesto y uno o más compuestos adicionales seleccionados entre el grupo constituido por: (a) otros inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DP-IV); (b) sensibilizadores de insulina seleccionados entre el grupo constituido por (i) agonistas de PPARγ, otros ligandos de PPAR, agonistas duales de PPARα/γ, y agonistas de PPARα, (ii) biguanidas, y (iii) inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa-1B (PTP-1B); (c) insulina o miméticos de insulina; (d) sulfonilureas u otros secretagogos de insulina; (e) inhibidores de α-glucosidasa; (f) agonistas del receptor de glucagón; (g) GLP-1, miméticos de GLP-1 y agonistas del receptor de GLP-1; (h) GIP, miméticos de GIP y agonistas del receptor de GIP; (i) PACAP, miméticos de PACAP y antagonistas del receptor 3 de PACAP; (j) agentes hipoglucemiantes seleccionados entre el grupo constituido por (i) inhibidores de la HMG-CoA reductasa, (ii) secuestrantes, (iii) alcohol nicotinílico, ácido nicotínico o una sal de los mismos, (iv) agonistas de PPARα, (v) agonistas duales de PPARα/γ, (vi) inhibidores de la absorción del colesterol, (vii) inhibidores de la acil CoA:colesterol aciltransferasa, y (viii) antioxidantes; (k) agonistas de PPARδ; (l) compuestos antiobesidad; (m) inhibidores del transporte de ácidos biliares ileales; y (n) agentes antiinflamatorios.
Description
Uso médico de una
tetrahidrotriazolo[4,3-a]pirazina.
La diabetes se refiere a un proceso de
enfermedad derivado de múltiples factores causativos y caracterizado
por niveles elevados de glucosa en plasma o hiperglucemia en el
estado de ayunas o después de la administración de glucosa durante
un ensayo de tolerancia a glucosa oral. La hiperglucemia persistente
o incontrolada está asociada con un aumento en la morbilidad y
mortalidad prematuras. Normalmente, la homeostasis anormal de la
glucosa está asociada directa e indirectamente con alteraciones del
metabolismo de lípidos, lipoproteínas y apolipoproteínas y otras
enfermedades metabólicas y hemodinámicas. Por lo tanto, los
pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 están especialmente en un
mayor riesgo de complicaciones macrovasculares y microvasculares,
incluyendo insuficiencia cardiaca coronaria, ictus, enfermedad
vascular periférica, hipertensión, nefropatía, neuropatía y
retinopatía. Por lo tanto, el control terapéutico de la homeostasis
de la glucosa, el metabolismo de lípidos y la hipertensión son
críticamente importantes en la gestión clínica y en el tratamiento
de la diabetes mellitus.
Hay dos formas generalmente reconocidas de
diabetes. En la diabetes de tipo 1, o diabetes mellitus
insulinodependiente (DMID), los pacientes producen poca o ninguna
cantidad de insulina, la hormona que regula la utilización de la
glucosa. En la diabetes de tipo 2, o diabetes mellitus no
insulinodependiente (DMNID), los pacientes normalmente tienen
niveles de insulina en plasma que son iguales o incluso están
elevados en comparación con sujetos no diabéticos; sin embargo,
estos pacientes han desarrollado una resistencia al factor
estimulador de insulina sobre el metabolismo de la glucosa y de
lípidos en los principales tejidos sensibles a la insulina, que son
los tejidos musculares, hepáticos y adiposos, y los niveles de
insulina en plasma, aunque elevados, son insuficientes para vencer
la pronunciada resistencia a la insulina.
La resistencia a la insulina no se debe
principalmente a un número reducido de receptores de insulina sino
a un defecto de unión al post-receptor de insulina
que aún no se comprende. Esta resistencia a la sensibilidad de la
insulina da como resultado una activación insuficiente de la
insulina de captación, oxidación y almacenamiento de glucosa en el
músculo y una represión inadecuada de la insulina de lipólisis en
tejido adiposo y de producción y secreción de glucosa en el
hígado.
Los tratamientos disponibles para la diabetes de
tipo 2, que no han cambiado sustancialmente en muchos años, tienen
limitaciones reconocidas. Aunque el ejercicio físico y las
reducciones en la ingesta dietaria de calorías mejorarán
dramáticamente la afección diabética, la conformidad con este
tratamiento es muy pobre debido a los estilos de vida sedentarios
bien arraigados y al exceso de consumo de alimentos, especialmente
de alimentos que contienen grandes cantidades de grasa saturada. El
aumento del nivel de insulina en plasma mediante la administración
de sulfonilureas (por ejemplo, tolbutamida y glipizida) o
meglitinida, que estimulan las células \beta pancreáticas para
que segreguen más insulina, y/o por inyección de insulina cuando las
sulfonilureas o la meglitinida se vuelven ineficaces, puede dar
como resultado concentraciones de insulina suficientemente altas
para estimular los tejidos muy resistentes a insulina. Sin embargo,
pueden alcanzarse niveles peligrosamente bajos de glucosa en plasma
por la administración de insulina o de secretagogos de insulina
(sulfonilureas o meglitinida), y puede alcanzarse un nivel elevado
de resistencia a la insulina debido a concentraciones de insulina
en plasma incluso mayores. Las biguanidas aumentan la sensibilidad a
la insulina, dando como resultado cierta corrección de la
hiperglucemia. Sin embargo, las dos biguanidas, fenformina y
metformina, pueden inducir la acidosis láctica y náuseas/diarrea.
La metformina tiene menos efectos secundarios que la fenformina y
normalmente se prescribe para el tratamiento de la diabetes de tipo
2.
Las glitazonas (es decir,
5-benciltiazolidin-2,4-dionas)
son una clase de compuestos descritos más recientemente con
potencial para mejorar muchos síntomas de la diabetes de tipo 2.
Estos agentes aumentan sustancialmente la sensibilidad a la
insulina en el tejido muscular, hepático y adiposo en varios modelos
animales de diabetes de tipo 2, produciendo una corrección parcial
o completa de los niveles de glucosa en plasma elevados sin
aparición de hipoglucemia. Las glitazonas que se comercializan
actualmente son agonistas del receptor activado por el proliferador
de peroxisoma (PPAR), principalmente el subtipo
PPAR-gamma. En general, se cree que el agonismo de
PPAR-gamma es responsable de la sensibilización
mejorada a la insulina que se observa con las glitazonas. Los
agonistas de PPAR más novedosos que se están ensayando para el
tratamiento de la diabetes de tipo II son agonistas del subtipo
alfa, gamma o delta, o una combinación de éstos, y en muchos casos
son químicamente diferentes de las glitazonas (es decir, no son
tiazolidindionas). Pueden aparecer graves efectos secundarios (por
ejemplo, toxicidad hepática) con algunas de las glitazonas, tales
como la troglitazona.
Aún se están investigando procedimientos
adicionales de tratamiento de la enfermedad. Todavía se están
desarrollando nuevas estrategias bioquímicas que se han introducido
recientemente e incluyen tratamiento con inhibidores de
alfa-glucosidasa (por ejemplo, acarbosa) e
inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa-1B
(PTP-1B).
También se están investigando compuestos que son
inhibidores de la enzima dipeptidil peptidasa-IV
("DP-IV" o "DPP-IV") como
fármacos que pueden ser útiles en el tratamiento de la diabetes, y
particularmente de la diabetes de tipo 2. Véanse, por ejemplo, los
documentos WO 97/40832, WO 98/19998, Patente de Estados Unidos Nº
5,939,560, Bioorg. Med. Chem. Lett., 6(10),
1163-1166 (1996); y Bioorg. Med. Chem. Lett.,
6(22), 2745-2748 (1996). La utilidad de los
inhibidores de DP-IV en el tratamiento de la
diabetes de tipo 2 se basa en el hecho de que DP-IV
inactiva fácilmente in vivo el péptido 1 similar al glucagón
(GLP-1) y el péptido inhibidor gástrico (GIP).
GLP-1 y GIP son incretinas y se producen cuando se
consume alimento. Las incretinas estimulan la producción de
insulina. La inhibición de DP-IV conduce a una menor
inactivación de las incretinas, y esto a su vez produce una mayor
eficacia de las incretinas en la estimulación de la producción de
insulina por el páncreas. Por lo tanto, la inhibición de
DP-IV produce un mayor nivel de insulina en suero.
Ventajosamente, como las incretinas se producen por el cuerpo sólo
cuando se consume alimento, no se espera que la inhibición de
DP-IV aumente el nivel de insulina en momentos
inapropiados, tal como entre comidas, lo que puede conducir a un
nivel excesivamente bajo de azúcar en sangre (hipoglucemia). Por lo
tanto, se espera que la inhibición de DP-IV aumente
el nivel de insulina sin aumentar el riesgo de hipoglucemia, que es
un efecto secundario peligroso asociado con el uso de secretagogos
de insulina.
Los inhibidores de DP-IV también
tienen otras utilidades terapéuticas, como se analiza en el presente
documento. Los inhibidores de DP-IV no se han
estudiado extensamente hasta la fecha, especialmente para utilidades
distintas a la diabetes. Se necesitan nuevos compuestos para que
puedan encontrarse inhibidores de DP-IV mejorados
para el tratamiento de la diabetes y potencialmente de otras
enfermedades y afecciones.
La presente invención se refiere al compuesto de
fórmula I:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento de tratamiento,
control o prevención de la diabetes de tipo II o una o más
afecciones seleccionadas entre el grupo constituido por: (1)
hiperglucemia, (2) baja tolerancia a la glucosa, (3) resistencia a
la insulina, (4) obesidad, (5) trastornos lipídicos, (6)
dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8) hipertrigliceridemia, (9)
hipercolesterolemia, (10) bajos niveles de HDL, (11) altos niveles
de LDL, (12) aterosclerosis y sus secuelas, (13) reestenosis
vascular, (14) síndrome de colon irritable, (15) enfermedad
inflamatoria intestinal, incluyendo enfermedad de Crohn y colitis
ulcerosa, (16) otras afecciones inflamatorias, (17) pancreatitis,
(18) obesidad abdominal, (19) enfermedad neurodegenerativa, (20)
retinopatía, (21) nefropatía, (22) neuropatía, (23) síndrome X, (24)
hiperandrogenismo ovárico (síndrome del ovario poliquístico) y
otros trastornos en los que la resistencia a la insulina es un
componente, comprendiendo dicho procedimiento la administración por
separado de dicho compuesto y uno o más compuestos adicionales
seleccionados entre el grupo constituido
por:
- (a)
- otros inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DP-IV);
- (b)
- sensibilizadores de insulina seleccionados entre el grupo constituido por (i) agonistas de PPAR\gamma, otros ligandos de PPAR, agonistas duales de PPAR\alpha/\gamma, y agonistas de PPAR\alpha, (ii) biguanidas, y (iii) inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa-1B (PTP-1B);
- (c)
- insulina o miméticos de insulina;
- (d)
- sulfonilureas u otros secretagogos de insulina;
- (e)
- inhibidores de \alpha-glucosidasa;
- (f)
- agonistas del receptor de glucagón;
- (g)
- GLP-1, miméticos de GLP-1 y agonistas del receptor de GLP-1;
- (h)
- GIP, miméticos de GIP y agonistas del receptor de GIP;
- (i)
- PACAP, miméticos de PACAP y antagonistas del receptor 3 de PACAP;
- (j)
- agentes hipoglucemiantes seleccionados entre el grupo constituido por (i) inhibidores de la HMG-CoA reductasa, (ii) secuestrantes, (iii) alcohol nicotinílico, ácido nicotínico o una sal de los mismos, (iv) agonistas de PPAR\alpha, (v) agonistas duales de PPAR\alpha/\gamma, (vi) inhibidores de la absorción del colesterol, (vii) inhibidores de la acil CoA:colesterol aciltransferasa, y (viii) antioxidantes;
- (k)
- agonistas de PPAR\delta;
- (l)
- compuestos antiobesidad;
- (m)
- inhibidores del transporte de ácidos biliares ileales; y
- (n)
- agentes antiinflamatorios.
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de ácidos no
tóxicos farmacéuticamente aceptables incluyendo ácidos inorgánicos
u orgánicos.
Las sales pueden prepararse a partir de ácidos
no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos
inorgánicos y orgánicos. Dichos ácidos incluyen ácido acético,
bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico,
etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico,
clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico,
metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico,
succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico
y similares. Se prefieren particularmente ácidos cítrico,
bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico, fumárico y
tartárico.
Se entenderá que, como se usa en el presente
documento, las referencias al compuesto de Fórmula I también
pretenden incluir las sales farmacéuticamente aceptables.
El compuesto de Fórmula I es útil en un
procedimiento para inhibir la enzima dipeptidil
peptidasa-IV en un paciente tal como un mamífero
que necesita dicha inhibición, que comprende la administración de
una cantidad eficaz del compuesto. La presente invención usa el
compuesto desvelado en el presente documento como un inhibidor de
la actividad de la enzima dipeptidil
peptidasa-IV.
Además de los primates, tales como los seres
humanos, pueden tratarse una diversidad de otros mamíferos de
acuerdo con el procedimiento de la presente invención. Por ejemplo,
pueden tratarse mamíferos que incluyen, pero sin limitación, vacas,
ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, cobayas, ratas y otras
especies bovinas, ovinas, equinas, caninas, felinas, roedoras o
murinas. Sin embargo, el procedimiento también puede practicarse en
otras especies, tales como especies de aves (por ejemplo,
gallinas).
El sujeto tratado en los procedimientos de la
presente invención es generalmente un mamífero, preferentemente un
ser humano, masculino o femenino, en el que se desea la inhibición
de la actividad de la enzima dipeptidil
peptidasa-IV. La expresión "cantidad
terapéuticamente eficaz" significa la cantidad del compuesto
objeto que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido,
sistema, animal o ser humano que se persigue por el investigador,
veterinario, doctor en medicina u otro médico.
El término "composición", como se usa en el
presente documento, pretende incluir un producto que comprende los
ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como
cualquier producto que se produzca, directa o indirectamente, de la
combinación de los ingredientes especificados en las cantidades
especificadas. Dicho término, en relación a composición
farmacéutica, pretende incluir un producto que comprende el
principio o principios activos, y el ingrediente o ingredientes
inertes que forman el vehículo, así como cualquier producto que se
produzca, directa o indirectamente, de la combinación, complejación
o agregación de dos cualesquiera o más de los ingredientes, o de la
disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de
reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. Por
consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente
invención incluyen cualquier composición fabricada mezclando un
compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente
aceptable. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el
vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros
ingredientes de la formulación y no nocivo para el receptor de la
misma.
Debe entenderse que las expresiones
"administración de" y/o "administrar un" compuesto
significan proporcionar un compuesto de la invención o un
profármaco de un compuesto de la invención al individuo que necesita
tratamiento.
La utilidad del compuesto de Fórmula I como un
inhibidor de la actividad de la enzima dipeptidil
peptidasa-IV puede demostrarse por metodología
conocida en la técnica. Las constantes de inhibición se determinan
como se indica a continuación. Se emplea un ensayo fluorimétrico
continuo con el sustrato
Gly-Pro-AMC, que se escinde por
DP-IV para liberar el grupo saliente AMC
fluorescente. Los parámetros cinéticos que describen esta reacción
son los siguientes: Km = 50 \muM; k_{cat} = 75
s-^{1}; k_{cat}/K_{m} = 1,5 x 10^{6}
M^{-1}s^{-1}. Una reacción típica contiene aproximadamente
enzima 50 pM, Gly-Pro-AMC 50 \muM
y tampón (HEPES 100 mM, pH 7,5, 0,1 mg/ml de BSA) en un volumen de
reacción total de 100 \mul. La liberación de AMC se controla
continuamente en un fluorómetro con placa de 96 pocillos usando una
longitud de onda de excitación de 360 nm y una longitud de onda de
emisión de 460 nm. En estas condiciones, se produce AMC
aproximadamente 0,8 \muM en 30 minutos a 25ºC. La enzima usada en
estos estudios fue proteína humana soluble (dominio transmembrana y
extensión citoplasmática excluida) producida en sistema de
expresión de baculovirus
(Bac-To-Bac, Gibco BRL). Se
descubrió que las constantes cinéticas para la hidrólisis de
Gly-Pro-AMC y GLP-1
estaban de acuerdo con los valores bibliográficos para la enzima
nativa. Para medir las constantes de disociación para los
compuestos, se añadieron soluciones de inhibidor en DMSO a
reacciones que contenían enzima y sustrato (la concentración final
de DMSO es del 1%). Todos los experimentos se realizaron a
temperatura ambiente usando las condiciones de reacción
convencionales descritas anteriormente. Para determinar las
constantes de disociación (K_{i}), las velocidades de reacción se
ajustan por regresión no lineal a la ecuación de
Michaelis-Menton para la inhibición competitiva. Los
errores en la reproducción de las constantes de disociación
típicamente son menores de dos veces.
En particular, el compuesto de Fórmula I tenía
actividad en la inhibición de la enzima dipeptidil
peptidasa-IV en los ensayos mencionados
anteriormente, generalmente con un valor de CI_{50} de menos de
aproximadamente 1 \muM. Dicho resultado es indicativo de la
actividad intrínseca del compuesto en su uso como un inhibidor de
la actividad de la enzima dipeptidil
peptidasa-IV.
La enzima dipeptidil
peptidasa-IV (DP-IV) es una proteína
de la superficie celular que ha estado implicada en una gran
variedad de funciones biológicas. Tiene una amplia distribución en
tejidos (intestino, riñón, hígado, páncreas, placenta, timo, bazo,
células epiteliales, endotelio vascular, células linfoides y
mieloides, suero) y distintos niveles de expresión en tejidos y
tipos celulares. DP-IV es idéntica al marcador de
activación de células T CD26 y puede escindir una diversidad de
péptidos inmunorreguladores, endocrinos y neurológicos in
vitro. Esto ha sugerido un papel potencial para esta peptidasa
en una diversidad de procesos de enfermedad en seres humanos u
otras especies.
Por consiguiente, el compuesto objeto es útil en
un procedimiento para la prevención o tratamiento de las siguientes
enfermedades, trastornos y afecciones.
Diabetes de Tipo II y Enfermedades
Relacionadas: Está bien establecido que las incretinas
GLP-1 y GIP se inactivan rápidamente in vivo
por DP-IV. Estudios con ratones carentes de
DP-IV^{(-/-)} y ensayos clínicos preliminares
indican que la inhibición de DP-IV aumenta las
concentraciones en estado continuo de GLP-1 y GIP,
dando como resultado una mayor tolerancia a la glucosa. Por
analogía con GLP-1 y GIP, es probable que otros
péptidos de la familia del glucagón implicados en la regulación de
la glucosa también se inactiven por DP-IV (por
ejemplo, PACAP, glucagón). La inactivación de estos péptidos por
DP-IV también puede desempañar una función en la
homeostasis de la glucosa.
Por lo tanto, el inhibidor de
DP-IV de Formula I tiene utilidad en el tratamiento
de la diabetes de Tipo II y en tratamiento y prevención de
numerosas afecciones que a menudo acompañan a la diabetes de Tipo
II, incluyendo el síndrome X metabólico; hipoglucemia reactiva y
dislipedemia diabética. La obesidad, descrita a continuación, es
otra afección que a menudo se encuentra con la diabetes de Tipo II
que puede responder al tratamiento con el compuesto de Formula
I.
Las siguientes enfermedades, trastornos y
afecciones están relacionadas con la diabetes de Tipo II, y por lo
tanto pueden tratarse, controlarse o en algunos casos evitarse, por
el tratamiento con el compuesto de Formula I: (1) hipergliemia, (2)
baja tolerancia a la glucosa, (3) resistencia a la insulina, (4)
obesidad, (5) trastornos lipídicos, (6) dislipidemia, (7)
hiperlipidemia, (8) hipertriglicinemia, (9) hipercolesterolemia,
(10) bajos niveles de HDL, (11) altos niveles de HDL, (12)
ateroescleroris y sus secuelas, (13) reestenosis vascular, (14)
síndrome de colon irritable, (15) enfermedad inflamatoria
intestinal, incluyendo enfermedad de Crown y colitis ulcerosa, (16)
otras afecciones inflamatorias, (17) pancreatitis, (18) obesidad
abdominal, (19) enfermedad neurodegenerativa, (20) retiponatía,
(21) nefropatía, (22) neuropatía, (23) Síndrome X, (24)
hiperandrogenismo ovárico (síndrome del ovario policístico) y otros
trastornos en los que la resistencia a la insulina es un
componente.
Obesidad: los inhibidores de
DP-IV pueden ser útiles para el tratamiento de la
obesidad. Esto se basa en los efectos inhibidores observados en la
toma de alimento y vaciamiento gástrico de GLP-I y
GLP-II. La administración exógena de
GLP-1 en seres humanos disminuye significativamente
la toma de alimento y disminuye el vaciado gástrico (Am. J.
Physiol. 227, R910-R916 (1990)). La administración
ICV de GLP-1 en ratas y ratones también tiene
efectos profundos en la toma de alimento (Nature Medicine 2,
1254-1258 (1996)). Esta inhibición de la
alimentación no se observó en ratones
GLP-1R^{(-/-)}, lo que indica que estos efectos
están mediados a través de receptores de GLP-1 en
el cerebro. Por analogía con GLP-1, es probable que
GLP-2 también se regule por DP-IV.
La administración ICV de GLP-2 también inhibe la
toma de alimento, análogo a los efectos observados con
GLP-1 (Nature Medicine 6, 802-807
(2000)).
Carencia de Hormona de Crecimiento: La
inhibición de DP-IV puede ser útil para el
tratamiento de la carencia de hormona de crecimiento, basándose en
la hipótesis de que la hormona de crecimiento libera el factor
(GRF), un péptido que estimula la liberación de la hormona del
crecimiento desde la pituitaria anterior, y se escinde por la
enzima DP-IV in vivo (documento WO 00/56297).
Los siguientes datos proporcionan pruebas de que GRF es un sustrato
endógeno: (1) GRF se escinde eficazmente in vitro para
generar el producto inactivo GRF [3-44] [BBA 1122,
147-153 (1991)); (2) GRF se degrada rápidamente en
el plasma para dar GRF [3-44]; esto se evita por el
inhibidor de DP-IV diprotina A, y (3) GRF
[3-44] se encuentra en el plasma de un cerdo
transgénico GRF humano (J. Clin. Invest. 83,
1533-1540 (1989)). Por lo tanto, los inhibidores de
DP-IV pueden ser útiles para el mismo espectro de
indicaciones que se han considerado para los secretagogos de la
hormona del crecimiento.
Lesión Intestinal: El potencial para el
uso de inhibidores de DP-IV para el tratamiento de
lesión intestinal se sugiere por los resultados de los estudios que
indican que el péptido 2 de tipo glucagón (GLP-2),
un sustrato probablemente endógeno para DP-IV,
puede presentar efector tróficos sobre el epitelio intestinal
(Regulatory Peptides 90, 27-32 (2000)). La
administración de GLP-2 da como resultado masa del
intestino delgado aumentada en roedores y lesión intestinal
atenuada en modelos murinos de colitis y enteritis.
Inmunosupresión: la inhibición de DP-IV
puede ser útil para la modulación de la respuesta inmune, basándose
en estudios que implican la enzima DP-IV en la
activación de células T y en el procesamiento de quimioquinas y
eficacia de inhibidores de DP-IV en modelos de
enfermedades in vivo. Se ha demostrado que
DP-IV es idéntica a CD26, un marcador de la
superficie celular para células inmunes activadas. La expresión de
CD26 se regula por el estatus de diferenciación y activación de las
células inmunes. Está generalmente aceptado que CD26 funciona como
una molécula co-estimuladora en modelos in
vitro de activación de células T. Varias quimioquinas contienen
prolina en la penúltima posición, presumiblemente para protegerlas
de la degradación por aminopeptidasas no específicas. Se ha
demostrado que muchas de éstas se procesan in vivo por
DP-IV. En algunos casos (RANTES,
LD78-beta, MDC, eotaxina, SDF-1
alfa), la escisión da como resultado una actividad modificada en
ensayos de quimiotaxis y señalización. La selectividad del receptor
también parece estar modificada en algunos casos (RANTES). Se han
identificado múltiples formas truncadas en el extremo N de varias
quimioquinas en sistemas de cultivo celulares in vitro,
incluyendo los productos predichos de la hidrólisis de
DP-IV.
Los inhibidores de DP-IV han
demostrado ser eficaces e inmunosupresores en modelos animales de
trasplante y artritis. La prodipina
(Pro-Pro-difenil-fosfonato),
un inhibidor irreversible de DP-IV, ha demostrado
doblar la supervivencia de aloinjerto cardíaco en ratas desde el
día 7 al día 14 (Trasplantation 63, 1495-1500
(1997)). Se han ensayado inhibidores de DP-IV en
ratas con artritis inducida por colágeno y alquildiamina y mostraron
una atenuación estadísticamente significativa de hinchazón en la
pata trasera en este modelo (Int. J. Immunopharmacology
19,15-24 (1997), Immunopharmacology 40,
21-26 (1998)). DP-IV se regula
negativamente en varias enfermedades autoinmunes incluyendo
artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad de Graves y
tiroiditis de Hashimoto (Immunology Today 20,
367-375 (1999)).
Infección por VIH: la inhibición de
DP-IV puede ser útil para el tratamiento o
prevención de la infección por VIH o SIDA porque varias
quimioquinas que inhiben la entrada celular del VIH son sustratos
potenciales para DP-IV (Immunology Today 20,
367-375 (1999)). En el caso de SDF-1
alfa, la escisión disminuye la actividad antiviral (PNAS 95,
6331-6 (1998)). Por lo tanto, podría esperarse que
la estabilización de SDF-1 alfa mediante la
inhibición de DP-IV disminuyera la infectividad por
VIH.
Hematopoyesis: la inhibición de
DP-IV puede ser útil para el tratamiento o
prevención de la hematopoyesis porque DP-IV puede
estar implicada en la hematopoyesis. Un inhibidor de
DP-IV, Val-Boro-Pro,
estimula la hematopoyesis en un modelo murino de neutropenia
inducida por ciclofosfamida (documento WO 99/56753).
Trastornos Neuronales: la inhibición de
DP-IV puede ser útil para el tratamiento o
prevención de diversos trastornos neuronales o psiquiátricos porque
varios péptidos implicados en diversos procesos neuronales se
escinden in vitro por DP-IV. Por lo tanto, un
inhibidor de DP-IV puede tener un beneficio
terapéutico en el tratamiento de trastornos neuronales. La
endomorfina-2, la beta-casomorfina y
la sustancia P han demostrado todas ser sustratos in vitro
para DP-IV. En todos los casos, la escisión in
vitro es muy eficaz, con k_{cat}/K_{m} \sim 10^{6}
M^{-1} s^{-1} o superior. En un modelo de ensayo de salto por
choque eléctrico de analgesia en ratas, un inhibidor de
DP-IV mostró un efecto significativo que era
independiente de la presencia de endomorfina-2
exógena (Brain Reserch 815, 278-286 (1999)).
Invasión y Metástasis Tumoral: la
inhibición de DP-IV puede ser útil para el
tratamiento o prevención de invasión y metástasis tumoral porque se
ha observado un aumento o disminución de la expresión de varias
ectopeptidasas que incluyen DP-IV durante la
transformación de células normales con respecto a un fenotipo
maligno (J. Exp. Med. 190, 301-305. (1999)). La
regulación positiva o negativa de estas proteínas parece ser
específica del tipo de tejido y celular. Por ejemplo, la expresión
de CD26/DP-IV aumentada se ha observado en linfomas
de células T, leucemia linfoblástica aguda de células T, carcinomas
de tiroides derivados de células, carcinomas de células basales y
carcinomas de mama. Por lo tanto, los inhibidores de
DP-IV pueden tener utilidad en el tratamiento de
dichos carcinomas.
Hipertrofia Prostática Benigna: la
inhibición de DP-IV puede ser útil para el
tratamiento de hipertrofia prostática benigna porque se observó
actividad de DP-IV aumentada en el tejido prostático
de pacientes con BPH (Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem 30,
333-338 (1992)).
Motilidad Espermática/contracepción en
machos: la inhibición de DP-IV puede ser útil
para la modificación de la motilidad espermática y para la
contracepción en machos porque en el fluido seminal, los
prostatosomas, orgánulos derivados de la próstata importantes para
la motilidad espermática, poseen niveles muy elevados de actividad
DP-IV (Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem 30,
333-338 (1992)).
Gingivitis: la inhibición de
DP-IV puede ser útil para el tratamiento de
gingivitis porque se encontró actividad de DP-IV en
el fluido crevicular gingival y en algunos estudios correlacionados
con la gravedad de la enfermedad periodontal (Arch. Oral Biol. 37,
167-173 (1992)).
Osteoporosis: la inhibición de
DP-IV puede ser útil para el tratamiento o
prevención de osteoporosis porque los receptores de GIP están
presentes en los osteoblastos.
El compuesto de Fórmula I tiene utilidad en el
tratamiento o prevención de una o más de las siguientes afecciones
o enfermedades: (1) hiperglucemia, (2) tolerancia a glucosa
reducida, (3) resistencia a la insulina, (4) obesidad, (5)
trastornos lipídicos, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia (8),
hipertrigliceridemia (9), hipercolesterolemia (10), bajos niveles
de HDL, (11) altos niveles de HDL, (12) aterosclerosis y sus
secuelas, (13) reestenosis vascular, (14) síndrome de colon
irritable, (15) enfermedad inflamatoria intestinal, incluyendo
enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa (16), otras afecciones
inflamatorias, (17) pancreatitis (18), obesidad abdominal (19),
enfermedad neurodegenerativa, (20) retinopatía, (21) nefropatía,
(22) neuropatía, (23) síndrome X, (24) hiperandrogenismo ovárico
(síndrome del ovario policístico), (25) diabetes de Tipo II y otras
afecciones que pueden tratarse o evitarse mediante la inhibición de
DP-IV y es útil en un procedimiento para la
prevención o tratamiento de las enfermedades, trastornos y
afecciones mencionadas anteriormente en combinación con otros
agentes.
El compuesto de Fórmula I se usa en combinación
con uno o más de otros fármacos en el tratamiento, prevención,
supresión o mejora de enfermedades o afecciones para los que los
compuestos de Fórmula I o los otros fármacos pueden tener utilidad,
en los que la combinación de los fármacos juntos es segura o más
eficaz que el fármaco en solitario. Dicho(s) otro(s)
fármaco(s) puede(n) administrarse, mediante una vía y
en una cantidad comúnmente usada para los mismos, simultánea o
secuencialmente con el compuesto de Fórmula I. Cuando se usa el
compuesto de Fórmula I de forma simultánea con uno o más de otros
fármacos, la terapia de combinación incluye terapias en las que el
compuesto de Fórmula I y uno o más de otros fármacos se administran
en programas de solapamiento diferentes. Esto también se contempla
cuando se usa en combinación con uno o más de otros principios
activos, el compuesto de Fórmula I y los otros ingredientes activos
pueden usarse en dosis menores que cuando se cada uno se usa de
forma individual.
Otros ingredientes activos que pueden
administrarse en combinación con un compuesto de Fórmula I son:
- (a)
- otros inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DP-IV);
- (b)
- sensibilizadores de insulina incluyendo (i) agonistas de PPAR\gamma, tales como las glitazonas (por ejemplo, troglitazona, pioglitazona, englitazona, MCC-555, rosiglitazona y similares) y otros ligandos de PPAR, incluyendo agonistas duales de PPAR\alpha/\gamma, tales como KRP-297, y agonistas de PPAR\alpha, tales como derivados del ácido fenofíbrico (gemfibrozil, clofibrato, fenofibrato y bezafibrato), (ii) biguanidas, tales como metformina y fenformina y (iii) inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa-1B (PTP-1B);
- (c)
- insulina o miméticos de insulina;
- (d)
- sulfonilureas y otros secretagogos de insulina, tales como tolbutamida y glipizida, meglitinida y materiales relacionados;
- (e)
- inhibidores de \alpha-glucosidasa (tales como acarbosa);
- (f)
- antagonistas del receptor de glucagón, tales como los descritos en los documentos WO 98/04528, WO 99/01423, WO 00/39088 y WO 00/69810;
- (g)
- GLP-1, miméticos de GLP-1 y agonistas del receptor de GLP-1, tales como los descritos en los documentos WO 00/42026 y WO 00/59887;
- (h)
- GIP y miméticos de GIP, tales como los descritos en el documento WO 00/58360 y agonistas del receptor de GIP;
- (i)
- PACAP, miméticos de PACAP y agonistas del receptor 3 de PACAP, tales como los descritos en el documento WO 01/23420;
- (j)
- agentes hipoglucemiantes, tales como (i) inhibidores de la HMG-CoA reductasa (lovastatina, simvastatina, provastatina, fluvastatina, atorvastatina, rivastatina, itavastatina, rosuvastatina y otras estatinas), (ii) secuestrantes (colestiramina, colestipol y derivados de dialquilaminoalquilo o un dextrano reticulado), (iii) alcohol nicotinílico, ácido nicotínico o una sal de los mismos, (iv) agonistas de PPAR\alpha, tales como derivados del ácido fenofíbrico (gemfibrozil, clofibrato, fenofibrato y bezafibrato), (v) agonistas duales de PPAR\alpha/\gamma, tales como KRP-297, (vi) inhibidores de la absorción del colesterol, tales como beta-sitosterol y ezetimibe, (vii) inhibidores de la acil CoA:colesterol aciltransferasa, tales como avasimibe y (viii) anti-oxidantes, tales como probucol;
- (k)
- agonistas de PPAR\delta, tales como los descritos en el documento WO 97/28149;
- (l)
- compuestos antiobesidad tales fenfluramina, dexfenfluramina, fentermina, sibutramina, orlistat, inhibidores del neuropéptido Y y agonistas de receptores de \beta3 adrenérgicos;
- (m)
- un inhibidor del transporte de ácidos biliares ileales,
- (n)
- agentes destinados para el uso en afecciones inflamatorias tales como aspirina, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, glucocorticoides, azulfidina e inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Las combinaciones anteriores no sólo incluyen
combinaciones de un compuesto de Fórmula I con otro compuesto
activo, sino también con dos o más de otros compuestos activos. Los
ejemplos no limitantes incluyen combinaciones del compuesto que
tiene la Fórmula I con dos o más compuestos activos seleccionados
entre biguanidas, sulfonilureas, inhibidores de
HMG-CoA reductasa, agonistas de PPAR, inhibidores de
PTP-1B, otros inhibidores de DP-IV y
compuestos anti-obesidad.
Dichos otros fármacos pueden administrarse, por
una vía y en una cantidad usada habitualmente para la misma,
simultánea o secuencialmente con un compuesto de Fórmula I.
La proporción en peso del compuesto de Fórmula I
con respecto el segundo principio activo puede variarse y dependerá
de la dosis eficaz de cada ingrediente. En general, se usará una
dosis eficaz de cada uno. Por lo tanto, por ejemplo, cuando se
combina un compuesto de Fórmula I con otro agente, la proporción en
peso del compuesto de la presente invención con respecto al otro
agente variará generalmente de aproximadamente 1000:1 a
aproximadamente 1:1000, preferentemente de aproximadamente 200:1 a
aproximadamente 1:200. Las combinaciones de un compuesto de la
presente invención y otros principios activos estarán también
generalmente dentro del intervalo mencionado anteriormente, pero,
en cada caso, debería usarse una dosis eficaz de cada principio
activo.
En dichas combinaciones, el compuesto de Fórmula
I y otros agentes activos se administran por separado. Además, la
administración de un elemento puede realizarse antes de,
simultáneamente a, o posteriormente a, la administración del otro
agente o agentes.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse por vías de administración oral, parenteral (por
ejemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, inyección
intracisternal o infusión, inyección subcutánea o implante), por
pulverización en inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual o
tópica y pueden formularse, en solitario o juntos, en formulaciones
farmacéuticas unitarias adecuadas que contienen transportadores,
adyuvantes y vehículos convencionales no tóxicos farmacéuticamente
aceptables apropiados para cada vía de administración. Además del
tratamiento de animales de sangre caliente tales como ratones,
ratas, caballos, ganado, ovejas, perros, gatos, monos, etc, los
compuestos de la invención son eficaces para su uso en seres
humanos.
Las composiciones farmacéuticas para la
administración de los compuestos de la presente invención pueden
presentarse de manera conveniente en formas farmacéuticas unitarias
y pueden prepararse por cualquiera de los procedimientos bien
conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los procedimientos
incluyen la etapa de poner en asociación el principio activo con el
transportador que constituye uno o más ingredientes accesorios. En
general, las composiciones farmacéuticas se preparan poniendo en
asociación de manera uniforme e íntimamente el principio activo con
un transportador líquido o un transportador sólido finamente
dividido o ambos, y después, si es necesario, conformando el
producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica,
el compuesto objeto activo se incluye en una cantidad suficiente
para producir el efecto deseado sobre el proceso o estado de las
enfermedades. Como se usa en el presente documento, el término
"composición" pretende incluir un producto que comprende los
ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como
cualquier producto que proceda directa o indirectamente de la
combinación de los ingredientes especificados en las cantidades
especificadas.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el
principio activo pueden estar en una forma adecuada para el uso
oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, trociscos, pastillas
para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos
dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o
elixires. Las composiciones destinadas para el uso oral pueden
prepararse de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la
técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas
composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados entre
el grupo constituido por agentes edulcorantes, agentes saporíferos,
agentes colorantes y agentes conservantes para proporcionar
preparaciones farmacéuticamente atractivas y agradables al gusto.
Los comprimidos contienen el principio activo en una mezcla con
excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son
adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes
pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato
de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato
de sodio; agentes de granulación y disgregantes, por ejemplo,
almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por
ejemplo, almidón, gelatina o goma arábiga y agentes lubricantes, por
ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los
comprimidos pueden recubrirse o no recubrirse por técnicas conocidas
para retrasar la disgregación y absorción en el tracto
gastrointestinal y, por lo tanto, proporcionar una acción prolongada
durante un largo periodo. Por ejemplo, puede usarse un material de
demora tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de
glicerilo. También pueden recubrirse por las técnicas descritas en
las Patentes de Estados Unidos 4.256.108; 4.166.452; y 4.265.874
para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para la liberación
controlada.
Las formulaciones para el uso oral también
pueden presentarse en forma de cápsulas de gelatina dura en las que
el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por
ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o en
forma de cápsulas de gelatina blanda, en las que el principio activo
se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de
cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen los
materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la
preparación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes
de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica,
metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio,
polivinil-pirrolidona, goma tragacanto y goma
arábiga; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un
fosfátido de origen natural, por ejemplo lecitina, o productos de
condensación de ácidos grasos con óxido de alquileno, por ejemplo
estearato de polioxietileno o productos de condensación de óxido de
etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo
heptadecaetilenoxicetanol o productos de condensación de óxido de
etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un
hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol o productos de
condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de
ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de
polietilensorbitol. Las suspensiones acuosas también pueden
contener uno o más conservantes, por ejemplo, etilo o
n-propilo, p-hidroxibenzoato, uno o
más agentes colorantes, uno o más agentes saporíferos y uno o más
agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones oleosas pueden formularse
suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal, por ejemplo
aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de
coco, o un aceite mineral tal como parafina líquida. Las
suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por
ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden
añadirse agentes edulcorantes tales como los descritos anteriormente
y agentes saporíferos para proporcionar una preparación oral
agradable al gusto. Estas composiciones pueden conservarse por la
adición de un anti-oxidante tal como ácido
ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados
para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de
agua proporcionan el principio activo en mezcla con un agente
dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más
conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y
agentes de suspensión se ejemplifican por los ya mencionados
anteriormente. También pueden estar presentes excipientes
adicionales, por ejemplo, edulcorantes, saporíferos y
colorantes.
La composición farmacéutica útil en la invención
también puede estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La
fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva
o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo parafina
líquida, o mezclas de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados
pueden ser gomas de origen natural, por ejemplo goma arábiga o goma
de tragacanto, fosfátidos de origen natural, por ejemplo semilla de
soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos
grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán
y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido
de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitán. Las
emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y
saporíferos.
Los jarabes y elixires pueden formularse con
agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol,
sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un
emoliente, un conservante y agentes saporíferos y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en
forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril.
Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida
usando los agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes
de suspensión que se han mencionado anteriormente. La preparación
inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión
inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico
parenteralmente aceptable, por ejemplo en forma de una solución en
1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes
aceptables que pueden emplearse se encuentran el agua, solución de
Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, como un
medio disolvente o de suspensión, pueden emplearse de manera
convencional aceites no volátiles estériles. Para este propósito
puede emplearse cualquier aceite blando no volátil incluyendo mono o
digliceridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido
oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.
Los compuestos de la presente invención también
pueden administrarse en forma de supositorios para la administración
del fármaco por vía rectal. Estas composiciones pueden prepararse
mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es
sólido a temperaturas normales pero líquido a la temperatura del
recto y, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar el
fármaco. Dichos materiales son manteca de cacao y
polietilenglicoles.
Para el uso tópico, se emplean cremas, pomadas,
gelatinas, soluciones o suspensiones, etc, que contienen los
compuestos de la presente invención. (Para los propósitos de esta
solicitud, la aplicación tópica incluirá elixires bucales y
enjuagues).
En el tratamiento o prevención de afecciones que
requieren la inhibición de la actividad de la enzima dipeptidil
peptidasa-IV, un nivel de dosificación apropiado
generalmente será de aproximadamente 0,01 a 500 mg por kg de peso
corporal del paciente por día que puede administrarse en dosis
simples o múltiples. Preferentemente, el nivel de dosificación será
de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 250 mg/kg por día. Más
preferentemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg/kg
por día. Un nivel de dosificación adecuado puede ser de
aproximadamente 0,1 a 250 mg/kg por día, de aproximadamente 0,05 a
100 mg/kg por día o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50
mg/kg por día. Dentro de este intervalo la dosificación puede ser de
0,05 a 0,5, de 0,5 a 5 o de 5 a 50 mg/kg por día. Para la
administración oral, las composiciones se proporcionan
preferentemente en forma de comprimidos que contienen de 1,0 a 1000
mg del principio activo, particularmente 1,0, 5,0, 10,0, 15,0,
20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0,
500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 y 1000,0 miligramos del principio
activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente a
tratar. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4
veces al día, preferentemente una vez o dos veces al día.
Cuando se trata o se previene la diabetes
mellitus y/o la hiperglucemia o la hipertrigliceridemia u otras
enfermedades para las que están indicados los compuestos de la
presente invención, generalmente se obtienen resultados
satisfactorios cuando los compuestos de la presente invención se
administran en una dosificación diaria de aproximadamente 0,1
miligramos a aproximadamente 100 miligramos por kg de peso corporal
del animal, preferentemente dados en forma de una dosis diaria
sencilla o de dosis divididas de 2 a 6 veces al día o en forma de
liberación prolongada. Para mamíferos más grandes, la dosificación
diaria total es de aproximadamente 1,0 miligramos a aproximadamente
1000 miligramos, preferentemente de aproximadamente 1 miligramos a
aproximadamente 50 miligramos. En el caso de un ser humano adulto
de 70 kg, la dosis diaria total generalmente será de aproximadamente
7 miligramos a aproximadamente 350 miligramos. Este régimen de
dosificación puede ajustarse para proporcionar la respuesta
terapéutica óptima.
Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis
específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente
particular puede variarse y dependerá de una diversidad de factores
que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la
estabilidad metabólica y duración de la acción de este compuesto, la
edad, peso corporal, salud general, sexo, alimentación, vía y
tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación del
fármaco, la gravedad de la afección particular y el huésped sometido
a terapia.
En los siguientes Ejemplos se ilustra un
procedimiento para preparar el compuesto de Fórmula I. Los
materiales de partida se fabrican de acuerdo con procedimientos
conocidos en la técnica o como se ilustra en el presente
documento.
El orden de realización de los esquemas de
reacción puede variarse para facilitar la reacción o para evitar
productos de reacción indeseados. Los siguientes ejemplos se
proporcionan para que la invención pueda entenderse más
completamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
2
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de 3,32 g (18 mmol) de
(2S)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-isopropilpirazina
disponible en el mercado en 100 ml de tetrahidrofurano a -70ºC se
le añadieron 12 ml (19 mmol) de una solución 1,6 M de butil litio
en hexanos. Después de agitar a esta temperatura durante 20 min, se
añadieron 5 g (19,5 mmol) de bromuro de
2-fluoro-4-trifluorometilbencilo
en 20 ml de tetrahidrofurano y la agitación se continuó durante 3 h
antes de calentar la reacción a temperatura ambiente. La reacción se
interrumpió con agua, se concentró al vacío y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera,
se secó y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía
ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo al
0-5% en hexanos) proporcionó 5,5 g del compuesto
del título. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,33-7,25 (m, 3H), 4,35-4,31 (m,
1H), 3,75 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,60 (t, 1H, J = 3,4 Hz), 3,33 (dd,
1H, J = 4,6, 13,5 Hz), 3,03 (dd, 1H, J = 7, 13,5 Hz),
2,25-2,15 (m, 1H), 1,0 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,66 (d,
3H,
J = 7 Hz).
J = 7 Hz).
Etapa
B
A una solución de 5,5 g (15 mmol) de
(2R,5S)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-(2'-fluoro-4'-(trifluorometil)bencil)-5-isopropilpirazina
en 50 ml de una mezcla de acetonitrilo:diclorometano (10:1) se le
añadieron 80 ml de ácido trifluoroacético acuoso 1 N. La reacción
se agitó durante 6 h y los disolventes orgánicos se retiraron al
vacío. Se añadió carbonato sódico hasta que la solución se hizo
básica (pH >8), después la reacción se diluyó con 100 ml de
tetrahidrofurano y se añadieron 10 g (46 mmol) de dicarbonato de
di-terc-butilo. La suspensión
resultante se agitó durante 16 h, se concentró al vacío y se
extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó
con salmuera, se secó y se concentró al vacío. La purificación por
cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo al 20%
en hexanos) proporcionó 5,1 g del compuesto del título. RMN ^{1}H
(500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,38-7,28 (m, 3H),
5,10 (d a, 1H), 4,65-3,98 (m, 1H), 3,76 (s, 3H),
3,32-3,25 (m, 1H), 3,13-3,05 (m,
1H), 1,40 (s, 9H).
Etapa
C
Una solución de 5,1 g (14 mmol) de éster
metílico de
(R,S)-N-(1,1-dimetiletoxicarbonil)-2-fluoro-4-trifluorometil)fenilalanina
en 350 ml de una mezcla de tetrahidrofurano:metanol:hidróxido de
litio 1 N (3:1:1) se agitó a 50ºC durante 4 h. La reacción se
enfrió, se acidificó con ácido clorhídrico diluido al 5% y se
extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se
concentraron al vacío, dando 4,8 g del compuesto del título. RMN
^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,45-7,38 (m,
3H), 4,44-4,40 (m, 1H), 3,38-3,33
(m, 1H), 2,98 (dd, 1H, J = 9,6, 13,5 Hz), 1,44 (s, 9H).
Etapa
D
A una solución de 3,4 g (9,7 mmol) del producto
de la Etapa C en 60 ml de tetrahidrofurano a 0ºC se le añadieron
secuencialmente 2,3 ml (13 mmol) de diisopropiletilamina y 1,7 ml
(13 mmol) de cloroformiato de isobutilo y la reacción se agitó a
esta temperatura durante 30 min. Después, se añadió una solución
etérea enfriada de diazometano hasta que persistió el color
amarillo y la agitación se continuó durante 16 h más. El exceso de
diazometano se inactivó mediante la adición gota a gota de ácido
acético y la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó
secuencialmente con ácido clorhídrico al 5%, una solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía
ultrarrápida (gel de sílice, 9:1 de hexano:acetato de etilo)
proporcionó 0,5 g de diazocetona. A una solución de 0,5 g (1,33
mmol) de la diazocetona disuelta en 100 ml de metanol a 0ºC se le
añadieron secuencialmente 0,7 ml (4 mmol) de diisopropiletilamina y
32 mg (0,13 mmol) de benzoato de plata. La reacción se agitó durante
2 h antes de diluirse con acetato de etilo y lavarse
secuencialmente con ácido clorhídrico 2 N, bicarbonato sódico
acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato
de magnesio, se concentró al vacío y se disolvió en 50 ml de una
mezcla de tetrahidrofurano:metanol:hidróxido de litio acuoso 1 N
(3:1:1) y se agitó a 50ºC durante 3 h. La reacción se enfrió, se
acidificó con ácido clorhídrico diluido al 5% y se extrajo con
acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al
vacío, dando 410 mg del compuesto del título en forma de sólido
espumoso de color blanco. RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD)
\delta 7,47-7,33 (m, 3H), 4,88 (s a, 1H),
4,26-3,98 (m, 1H), 3,06-3,01 (m,
1H), 2,83-2,77 (m, 1H), 2,58-2,50
(m, 2H), 1,29 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3
Etapa
A
El compuesto del título (3,81 g) se preparó a
partir de 3,42 g (18,5 mmol) de
(2S)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-isopropilpirazina
usando el procedimiento descrito para el Intermedio 2, Etapa A. RMN
^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,01 (m, 1H), 6,85 (m, 1H),
4,22 (m, 1H), 3,78 (m, 3H), 3,64 (m, 3H), 3,61 (m, 1H), 3,20 (m,
1H), 2,98 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 0,99 (d, 3H, J = 8 Hz), 0,62 (d,
3H, J = 8 Hz).
Etapa
B
A una solución de 3,81 g (11,6 mmol) de
(2S,
5R)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-isopropil-5-(2',4',5'-trifluoro-bencil)pirazina
en 20 ml de acetonitrilo se le añadieron 20 ml de ácido clorhídrico
2 N. La reacción se agitó durante 72 h y se concentró al vacío. El
residuo se disolvió en 30 ml de diclorometano y se añadieron 10 ml
(72 mmol) de trietilamina y 9,68 g (44,8 mmol) de dicarbonato de
di-terc-butilo. La reacción se agitó
durante 16 h, se diluyó con acetato de etilo y se lavó
secuencialmente con ácido clorhídrico 1 N y salmuera. La fase
orgánica se secó sobre sulfato sódico, se concentró al vacío y se
purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 9:1 de
hexanos:acetato de etilo), proporcionando 2,41 g del compuesto del
título. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,99 (m, 1H),
6,94 (m, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 3,78 (m, 3H), 3,19 (m,
1H), 3,01 (m, 1H), 1,41 (s; 9H).
Etapa
C
El compuesto del título (2,01 g) se preparó a
partir de 2,41 g (7,5 mol) de éster metílico de
(R)-N-(1,1-dimetiletoxicarbonil)-2,4,5-trifluorofenilalanina
usando el procedimiento descrito para el Intermedio 2, Etapa C. EM
(M + 1)-BOC 220,9.
Etapa
D
A una solución de 0,37 g (1,16 mmol) de
(R)-N-(1,1-dimetiletoxicarbonil)-2,4,5-trifluorofenilalanina
en 10 ml de éter dietílico a -20ºC se le añadieron secuencialmente
0,193 ml (1,3 mmol) de trietilamina y 0,18 ml (1,3 mmol) de
cloroformiato de isobutilo, y la reacción se agitó a esta
temperatura durante 15 min. Después, se añadió una solución etérea
enfriada de diazometano hasta que persistió el color amarillo y la
agitación se continuó durante 1 h más. El exceso de diazometano se
inactivó mediante la adición gota a gota de ácido acético y la
reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó secuencialmente
con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera,
se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La
purificación por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 3:1 de
hexano:acetato de etilo) proporcionó 0,36 g de diazocetona. A una
solución de 0,35 g (1,15 mmol) de la diazocetona disuelta en 12 ml
de 1,4-dioxano:agua (5:1) se le añadieron 26 mg
(0,113 mmol) de benzoato de plata. La solución resultante se sonicó
durante 2 h antes de diluirse con acetato de etilo y lavarse
secuencialmente con ácido clorhídrico 1 N y salmuera, secarse sobre
sulfato de magnesio y concentrarse al vacío. La purificación por
cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 97:2:1 de
diclorometano:metanol:ácido acético) proporcionó 401 mg del
compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,06 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 5,06 (s a, 1H), 4,18 (m, 1H), 2,98 (m,
2H), 2,61 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de
2-aminopirazina (5,25 g, 55,2 mmol) en etanol (120
ml) se le añadió
1-bromo-3,3,3-trifluoro-acetona
(5,73 ml, 55,2 mmol). La reacción se agitó a la temperatura de
reflujo durante 20 h. Después de la evaporación del disolvente, el
residuo se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico. La fase acuosa se extrajo con
acetato de etilo (3 x). La fase orgánica combinada se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El
residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice,
1:1 de acetato de etilo:hexano, después acetato de etilo al 100%),
dando 2,35 g del compuesto del título en forma de un sólido. RMN
^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,02 (m, 2H), 8,13(m,
1H), 9,22 (s, 1H). IEN-EM 188 (M+1).
\newpage
Etapa
B
A una solución de
2-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina (2,0
g, 10,46 mmol, de la Etapa A) en metanol (100 ml) se le añadió
paladio al 10% sobre carbono (400 mg). La mezcla se agitó a presión
atmosférica de hidrógeno a temperatura ambiente durante 14 h. La
mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con metanol (3 x). El
filtrado se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida
(gel de sílice, metanol al 10% en acetato de etilo, después metanol
al 15% en cloroformo con hidróxido de amonio acuoso al 1%), dando
1,33 g del compuesto del título en forma de un sólido. RMN ^{1}H
(500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,93 (s a, 1H), 3,26 (t, 2H, J = 5,5
Hz), 3,99 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 4,10 (s, 1H), 7,16 (s, 1H).
IEN-EM 192 (M+1).
Etapa
C
A una solución de
2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina
(64,3 mg, 0,34 mmol, de la Etapa B) y ácido
(3R)-3-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]-4-(3,4-difluorofenil)butanoico
(105,9 mg, 0,34 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió HOBT
(54,5 mg, 0,42 mmol) a 0ºC. La reacción se agitó a 0ºC durante 10
min y después se añadió EDC (96,6 mg, 0,50 mmol). Después de la
retirada del baño de hielo, la reacción se dejó en agitación a
temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla se concentró y se
purificó por HPLC (Gilson; columna YMC-Pack Pro
C18, 100 x 20 mm de D.I.; gradiente disolvente de acetonitrilo al
10%, agua al 90% y ácido trifluoroacético al 0,1% a acetonitrilo al
90%, agua al 10% y ácido trifluoroacético al 0,1%), dando 115 mg
del compuesto del título en forma de un sólido espumoso. RMN ^{1}H
(500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,36 (s, 9H), 2,62 (m, 2H), 2,.86
(m, 2H) 3,34 (s a, 1H), 3,86 (m, 1H), 4,05 (m, 4H). 4,85 (m, 1H)
5,30-5,38 (m, 1H) 6,97 (m, 3H), 7,28 (m, 1H). LC/MS
489 (M+1).
Etapa
D
A
7-[(3R)-3-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]-4-(3,4-difluorofenil)butanoil]-2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina
(110,8 mg, 0,226 mmol, de la Etapa C) se le añadieron 2 ml de
metanol saturado con cloruro de hidrógeno. La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1 h. La concentración dio 89,5 mg del
compuesto del título en forma de un sólido espumoso. RMN ^{1}H
(500 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,97-3,10 (m, 4H),
3,91-4,34 (m, 5H), 4,90-5,04 (m,
2H), 7,16-7,33 (m, 2H), 8,01-8,08
(m, 1H). IEN-EM 389 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El compuesto del título se preparó a partir de
ácido
(3R)-3-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)-amino]-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoico
(Intermedio 3, 50,1 mg, 0,15 mmol) y
3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazina
(39,2 mg, 0,20 mmol) usando un procedimiento análogo al descrito
para el Ejemplo 1, Etapa C. El producto en bruto se purificó por
TLC preparativa (gel de sílice, acetato de etilo al 100%),
proporcionando el compuesto del título (29 mg) en forma de un
sólido. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,37 (s, 9H),
2,61-3,00 (m, 4H), 3,92-4,30 (m,
5H), 4,93 (s, 1H), 4,95-5,12 (m, 1H),
5,22-5,35 (a, 1H), 6,83-6,95 (m,
1H), 7,02-7,12 (m, 1H). LC/MS
(M+1-t-Bu) 452.
\newpage
Etapa
B
El compuesto del título se preparó a partir de
7-[(3R)-3-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)-amino]-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoil]-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazina
(22 mg, 0,039 mmol, de la Etapa A) usando un procedimiento análogo
al descrito para el Ejemplo 1, Etapa D. La concentración
proporcionó el compuesto del título (16,5 mg) en forma de un sólido.
RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta
2,75-3,15 (m, 4H), 3,82-4,35 (m,
5H), 4,90-5,05 (m, 2H), 7,16-7,25
(m, 1H), 7,30-7,42 (m, 1H). LC/MS (M+1) 408.
Aunque la invención se ha descrito e ilustrado
con respecto a ciertas realizaciones particulares de la misma, los
expertos en la materia apreciarán que pueden realizarse diversas
adaptaciones, cambios, modificaciones, sustituciones, deleciones o
adiciones de procedimientos y protocolos. Por ejemplo, pueden
aplicarse dosificaciones eficaces distintas de las dosificaciones
particulares que se han expuesto anteriormente en el presente
documento como consecuencia de variaciones en la sensibilidad del
mamífero que se esté tratando para cualquiera de las indicaciones
con los compuestos de la invención indicados anteriormente. Las
respuestas farmacológicas específicas observadas pueden variar de
acuerdo con, y dependiendo de, los compuestos activos particulares
seleccionados o de si están presentes vehículos farmacéuticos, así
como del tipo de formulación y vía de administración empleada, y
dichas variaciones o diferencias esperadas en los resultados se
contemplan de acuerdo con los objetos y prácticas de la presente
invención.
Claims (3)
1. El compuesto:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento de tratamiento,
control o prevención de la diabetes de tipo II o una o más
afecciones seleccionadas entre el grupo constituido por: (1)
hiperglucemia, (2) baja tolerancia a la glucosa, (3) resistencia a
la insulina, (4) obesidad, (5) trastornos lipídicos, (6)
dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8) hipertrigliceridemia, (9)
hipercolesterolemia, (10) bajos niveles de HDL, (11) altos niveles
de LDL, (12) aterosclerosis y sus secuelas, (13) reestenosis
vascular, (14) síndrome de colon irritable, (15) enfermedad
inflamatoria intestinal, incluyendo enfermedad de Crohn y colitis
ulcerosa, (16) otras afecciones inflamatorias, (17) pancreatitis,
(18) obesidad abdominal, (19) enfermedad neurodegenerativa, (20)
retinopatía, (21) nefropatía, (22) neuropatía, (23) síndrome X, (24)
hiperandrogenismo ovárico (síndrome del ovario poliquístico) y
otros trastornos en los que la resistencia a la insulina es un
componente, comprendiendo dicho procedimiento la administración por
separado de dicho compuesto y uno o más compuestos adicionales
seleccionados entre el grupo constituido
por:
- (a)
- otros inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DP-IV);
- (b)
- sensibilizadores de insulina seleccionados entre el grupo constituido por (i) agonistas de PPAR\gamma, otros ligandos de PPAR, agonistas duales de PPAR\alpha/\gamma, y agonistas de PPAR\alpha, (ii) biguanidas, y (iii) inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa-1B (PTP-1B);
- (c)
- insulina o miméticos de insulina;
- (d)
- sulfonilureas u otros secretagogos de insulina;
- (e)
- inhibidores de \alpha-glucosidasa;
- (f)
- agonistas del receptor de glucagón;
- (g)
- GLP-1, miméticos de GLP-1 y agonistas del receptor de GLP-1;
- (h)
- GIP, miméticos de GIP y agonistas del receptor de GIP;
- (i)
- PACAP, miméticos de PACAP y antagonistas del receptor 3 de PACAP;
- (j)
- agentes hipoglucemiantes seleccionados entre el grupo constituido por (i) inhibidores de la HMG-CoA reductasa, (ii) secuestrantes, (iii) alcohol nicotinílico, ácido nicotínico o una sal de los mismos, (iv) agonistas de PPAR\alpha, (v) agonistas duales de PPAR\alpha/\gamma, (vi) inhibidores de la absorción del colesterol, (vii) inhibidores de la acil CoA:colesterol aciltransferasa, y (viii) antioxidantes;
- (k)
- agonistas de PPAR\delta;
- (l)
- compuestos antiobesidad;
- (m)
- inhibidores del transporte de ácidos biliares ileales; y
- (n)
- agentes antiinflamatorios.
2. Un compuesto como se ha definido en la
reivindicación 1 en el que dicho agonista de PPAR\gamma es
pioglitazona o rosiglitazona.
3. Un compuesto como se ha definido en cualquier
reivindicación anterior en el que dicho uso es un procedimiento
para tratar la diabetes de tipo II.
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