ES2344912T3 - Dispositivo para administracion transdermica de principios activos. - Google Patents
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Abstract
Parche de dos capas para administración dérmica o transdérmica de principios activos que está constituido por: a) una primera capa que tiene una composición homogénea y está constituida por - al menos un principio activo, - un agente formador de película soluble en agua seleccionado del grupo que está constituido por carboximetilcelulosa, quitosano, dispersiones acuosas de polímeros acrílicos y metacrílicos y poli(alcohol vinílico), - un polímero adhesivo hidrófilo elegido del grupo que está constituido por polivinilpirrolidona, goma tragacanto, goma arábiga, goma karaya, goma xantana, pectina y adhesivos de poliaminometacrilato, - al menos un sustancia que actúa de promotor de la absorción y/o humectante y/o plastificante elegida del grupo que está constituido por glicerina, alcohol etílico, propilenglicol, polietilenglicol de peso molecular entre 400 y 6000, sorbitol, fosfolípidos, terpenos, lecitina de soja, fosfatidilcolina, colesterol, ciclodextrina, miristato de isopropilo, ácido oleico, polisorbato 80 y éter monoetílico de dietilenglicol, teniendo dicha primera capa (a) un contenido de agua residual inferior al 20%; b) una segunda capa unida de una forma permanente a la primera y que tiene una permeabilidad al vapor de agua inferior a 500 g/m2 en 24 horas, siempre que: cuando dicho adhesivo en dicha capa (a) sea poliaminometacrilato y es copolímero de metacrilato de butilo/ metacrilato de (2-dimetilaminoetilo)/ metacrilato de metilo en el que la relación entre los monómeros es 1:2:1, dicho agente formador de película soluble en agua deberá ser diferente de carboximetilcelulosa.
Description
Dispositivo para administración transdérmica de
principios activos.
La presente invención se refiere a un
dispositivo para la administración de principios activos para
aplicación dérmica y, en particular, transdérmica.
La administración de fármacos por la piel,
conocida como administración transdérmica, ha experimentado un
impulso considerable en los últimos años en virtud del desarrollo de
nuevos sistemas para administrar una sustancia a la piel,
significando el término sistema un dispositivo formado por diversos
elementos individuales que contribuyen conjuntamente al
funcionamiento del propio sistema. Estos sistemas o dispositivos de
administración para la piel se conocen como parches dérmicos o
transdérmicos, estando compuestos por un adhesivo, soportados por
un apoyo que está diseñado para mantener el fármaco en contacto con
la piel.
Un parche típico para la aplicación dérmica o
transdérmica está constituido por diversos elementos que se forman
en capas de diversos materiales, colocados los unos sobre los
otros.
Dichas capas, superpuestas en la siguiente
secuencia, puede ser normalmente:
- 1.
- un apoyo de diversos materiales, que es una película flexible transparente u opaca. Actúa de estructura portante del propio parche y da consistencia al parche, permitiendo que se posicione y se mantenga en contacto la piel;
- 2.
- un depósito de principio activo sólido, semisólido o líquido que contiene la sustancia activa;
- 3.
- una membrana interpuesta entre el depósito de principio activo y la piel, con la función de controlar la tasa de liberación de sustancia activa. Este elemento no está siempre presente;
- 4.
- un adhesivo que garantiza contacto entre el parche y la superficie de la piel. Dicho adhesivo debe ser permeable al principio activo.
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En general, todos los parches transdérmicos
están envueltos en sobres de hojas metálicas, estando el adhesivo
cubierto por una hoja de material (soporte antiadherente)
recubierto con polímeros de silicona o fluoropolímeros para evitar
adhesiones no deseadas durante la manipulación y el almacenamiento
del parche. Este elemento no participa en la aplicación terapéutica
del parche y se quita antes de aplicarlo a la piel.
Desde el punto de vista de la aplicación, los
parches transdérmicos son una forma farmacéutica muy práctica con
respecto a las formas tradicionales de administración. De hecho, el
procedimiento de administración transdérmica tiene muchas ventajas
en comparación con medios convencionales tales como medios
parenterales y orales. En primer lugar, permite el metabolismo
gastrointestinal y que se evite el efecto del primer paso hepático;
además, es un procedimiento no invasivo que permite que se
mantengan constantes niveles de principio activo en plasma durante
largos periodos de tiempo, comparables a aquellos tras una infusión
intravenosa. Sin embargo, el uso de parches para la administración
transdérmica de principios activos está considerablemente limitado
por la presencia inevitable de un periodo latente antes de la
aparición del efecto farmacológico. Este periodo latente antes de
la aparición de la acción terapéutica puede alcanzar incluso 10
horas. Este inoportuno periodo latente, antes del transporte de la
sustancia por la piel, está relacionado con características del
parche y de la piel. Todos los parches comercialmente disponibles
tienen este defecto.
Los presentes inventores han desarrollado
recientemente un dispositivo de administración de sustancias para
uso dérmico y transdérmico que es innovador en comparación con los
dispositivos tradicionales anteriormente dichos. Dicho dispositivo,
que ha sido descrito en la patente WO02/030402 por los mismos
solicitantes, está constituido por una única capa de material en la
que están incluidos todos los elementos que caracterizan
constructivamente un parche transdérmico, es decir, principio
activo, adhesivo y agentes formador de película o estructurante,
que proporciona la estructura mecánica.
El dispositivo aparece como una película
resistente y, siendo una única capa que contiene principio
activo/adhesivo/
agente estructurante, tiene la misma composición por ambas caras. Además, el dispositivo en cuestión es soluble en agua, no es adhesivo como tal, pero se vuelve adhesivo interactuando con agua que humedece la piel o el propio dispositivo.
agente estructurante, tiene la misma composición por ambas caras. Además, el dispositivo en cuestión es soluble en agua, no es adhesivo como tal, pero se vuelve adhesivo interactuando con agua que humedece la piel o el propio dispositivo.
En estudios recientes, los presentes inventores
han encontrado que la única capa del documento WO02/030402 permite
lograr un transporte de principio activo por la piel que es muy
rápido y muestra tiempos de latencia mucho más cortos en
comparación con los de parches tradicionales.
Sin embargo, dicho dispositivo todavía presenta
una serie de inconvenientes que limitan sustancialmente su uso para
la administración transdérmica de principios activos.
En primer lugar, en el caso de aplicación
transdérmica se desea que el transporte de principio activo se
mantenga constante durante largos periodos de tiempo, es decir, más
de 24 horas. En su lugar, con el dispositivo descrito en el
documento WO02/030402 se observa que, después de aplicarse a la
piel, el transporte de principio activo por la piel se ralentiza
progresivamente y se detiene después de un periodo de
aproximadamente 24 horas.
Además, una limitación adicional a usar dicho
dispositivo para la administración transdérmica de fármacos es la
ausencia de protección sobre la superficie externa, es decir, la que
no está en contacto con la piel. A este respecto, cuando se usa con
fármacos para los que se prevé la administración transdérmica, la
posibilidad de que una cara de la capa pueda dispersar el principio
activo al entorno o sobre cualquier tela con la que se pone en
contacto puede no ser aceptable. Por tanto, es necesario encontrar
un medio de aislar dicha superficie expuesta sin modificar el
procedimiento de aplicación del dispositivo, logrado usando agua
para humedecer la piel en el área de aplicación.
Por tanto, con el fin de presentar el uso
transdérmico de dicha película bioadhesiva debe encontrarse una
solución a los inconvenientes anteriormente dichos.
El documento US5456745 desvela composiciones de
gel
- 0,5-30% en peso de al menos un polímero soluble en agua que es un anión activo a pH neutro,
- 0,5-50% en peso de al menos un soluble en agua que es un catión activo a pH neutro,
- 0,1-70% de agua,
- 0-75% de crema hidratante,
- 0-50% de auxiliares solubles en agua o dispersables en agua,
- 0-50% de sustancia activa que puede usarse para preparar los diversos tipos de parches desvelados en las Figuras 1-12 y, entre ellos, estas composiciones de gel pueden usarse para preparar un parche bicapa como el desvelado en la Figura 1 en la que la primera capa está formada por el gel parcialmente secado (que en la mayoría de los casos tiene una humedad residual del 25%).
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El documento US 5393529 desvela una venda
formada por una primera capa conteniendo el componente activo un
adhesivo sensible a la presión y un polímero hinchable en agua.
Los presentes inventores han descubierto ahora
que los problemas anteriormente dichos encontrados con el
dispositivo descrito en el documento WO02/030 pueden resolverse
cubriendo una de las dos superficies de dicho dispositivo con una
capa protectora que puede limitar la evaporación de agua. El
dispositivo obtenido de este modo, cuando se aplica a la piel
mediante los procedimientos ya descritos, puede producir una
cinética de transporte de principio activo que es completamente
original y especialmente favorable cuando se compara con la de tanto
parches transdérmicos tradicionales como del mismo dispositivo sin
protección.
La Figura 1 muestra el perfil de permeación de
la lidocaína del parche obtenido con el procedimiento descrito en
el ejemplo 1a o de un parche según el documento WO03/020402 que
tiene composición idéntica a la de la capa activa del parche en el
ejemplo 1a pero sin capa aislante.
La Figura 2 muestra el perfil de permeación de
diclofenaco del parche obtenido con el procedimiento descrito en el
ejemplo 2a, de un parche comercialmente disponible (Flector®,
Bayer), y de un parche según el documento WO03/020402 que tiene
composición idéntica a la de la capa activa del parche en el ejemplo
2a pero sin capa aislante.
La Figura 3 muestra un perfil de permeación de
estradiol del parche obtenido con el procedimiento descrito en el
ejemplo 3a y de un parche comercialmente disponible (Estraderm MX®,
Novartis Farma).
La presente invención se refiere a un parche de
dos capas para la administración dérmica o transdérmica de uno o
más principios activos que está constituido por una primera capa que
tiene una composición homogénea y que comprende al menos un
principio activo, un agente formador de película soluble en agua y
un polímero adhesivo hidrófilo, y de una segunda capa unida de una
forma permanente a la primera y que tiene una permeabilidad al
vapor de agua inferior a 500 g/m^{2} en 24 horas.
En particular, en el parche de la presente
invención, la mezcla de principio activo/adhesivo/polímero formador
de película que constituye la primera capa se extiende sobre una
película de material que tiene únicamente una función aislante, y
luego se seca hasta que la superficie expuesta al aire pierda su
adhesividad.
Por tanto, el parche de la invención está
constituido por una primera capa que contiene el principio activo,
conocida como la capa activa, que no es autoadhesiva, como es el
caso con parches transdérmicos normales, pero que adquiere
adhesividad sólo después del contacto con agua, y de una segunda
capa, conocida como la capa aislante, que restringe la evaporación
de agua de la capa activa después de que esta última se aplique a
la piel.
La capa activa tiene un espesor preferentemente
entre 10 y 1000 \mum. El término "principio activo" según la
presente invención significa cualquier sustancia con actividad
farmacológica o cosmética. Sin embargo, según una realización
particularmente preferida del parche de la presente invención, el
principio activo es preferentemente un fármaco.
El agente formador de película y el polímero
adhesivo pueden estar presentes en la capa activa como dos
componentes distintos o, en el caso de polímeros que posean ambas
propiedades, como un único componente.
Generalmente, el adhesivo hidrófilo se elige del
grupo que está constituido por polivinilpirrolidona, preferentemente
de peso molecular entre 2.000 y 1.500.000, goma tragacanto, goma
arábiga, goma karaya, goma xantana, pectina y adhesivos de
poliaminometacrilato.
Según una realización preferida de la presente
invención, el adhesivo se selecciona del grupo que está constituido
por polivinilpirrolidona, poliaminometacrilato y mezclas de los
mismos. De los adhesivos de poliaminometacrilato se prefiere
particularmente el copolímero de metacrilato de butilo/ metacrilato
de (2-dimetilaminoetilo)/ metacrilato de metilo en
el que la relación entre los monómeros es 1:2:1 y se conoce
comercialmente por el nombre Eudragit E100.
El término "agente formador de película"
según la presente invención significa un agente que puede formar
una película después de secarse.
El agente formador de película soluble en agua
usado en el parche de la presente invención se elige generalmente
del grupo que está constituido por carboximetilcelulosa, quitosano,
dispersiones acuosas de polímeros acrílicos y metacrílicos y
poli(alcohol vinílico).
Según una realización más preferida, dicho
agente formador de película es poli(alcohol vinílico) y más
preferentemente dicho poli(alcohol vinílico) se caracteriza
porque tiene un peso molecular entre 500 y 115.000 y un grado de
hidrólisis entre el 86 y el 99%.
La capa aislante está constituida
preferentemente por una película de polietileno, poliolefina,
etileno- acetato de vinilo, poliuretano, poliéster, polipropileno,
poli(cloruro de vinilo), aluminio, tejido o
poli(alcohol vinílico) reticulado. Preferentemente, dicha
película tiene una permeabilidad al agua inferior a 250 g/m^{2}
en 24 horas.
El parche de la invención también puede incluir
al menos una sustancia que actúa de promotor de la absorción y/o
humectante y/o plastificante. Preferentemente, dicha sustancia se
elige del grupo que está constituido por glicerina, alcohol
etílico, propilenglicol, polietilenglicol de peso molecular de 400 a
6000, sorbitol, fosfolípidos, terpenos, lecitina de soja,
fosfatidilcolina, colesterol, ciclodextrina, miristato de
isopropilo, ácido oleico, polisorbato 80 y éter monoetílico de
dietilenglicol (conocido comercialmente por el nombre Transcutol®,
Gattefossèe, Francia).
La capa activa del parche de la presente
invención también contiene agua en una cantidad máxima del 20%,
preferentemente del 1 al 15%.
Tras uso, la superficie no aislada del parche de
la presente invención se aplica a la piel con agua, por ejemplo,
humedeciendo la piel antes de aplicar el parche o sumergiendo
brevemente el parche en agua, mientras que la otra superficie del
parche queda aislada del exterior por medio de una capa aislante,
que limita la evaporación de agua. El parche aplicado a la piel de
este modo queda compacto y se une firmemente a la piel. El parche
de la presente invención cubre precisamente toda la superficie de la
piel de aplicación y se adapta perfectamente a las arrugas y
pliegues de la piel, aumentando considerablemente el área
superficial de contacto y, por tanto, el transporte de principio
activo a la piel.
Como se ilustrará en mayor detalle por los
ejemplos experimentales que siguen, debido al efecto de la
composición de la mezcla de principio activo/adhesivo/filmógeno y
la presencia de la capa aislante, el parche de la presente
invención da lugar a una cinética de transporte de sustancias por la
piel que son particularmente favorables cuando se comparan con las
típicas de tanto los parches transdérmicos autoadhesivos normales
como de una única capa descritos en el documento WO02/030402. En
particular, a diferencia de lo observado con los parches
tradicionales, el transporte inicial de una sustancia por la piel
es muy rápido y el tiempo de latencia se elimina prácticamente.
Además, la duración del transporte de principio activo es
considerablemente mayor que la observada con la única capa del
documento WO02/030402 que no posee una capa aislante. Finalmente,
con el parche de dos capas de la presente invención, la cantidad de
principio activo transportada por la piel es considerablemente
mayor, para la misma duración de aplicación, que la transportada en
el caso de tanto parches autoadhesivos tradicionales como de una
única capa del documento WO02/030402.
El parche de la presente invención es útil para
la administración dérmica o transdérmica de cualquier principio
activo, tanto de naturaleza hidrófila como lipófila. Sin embargo, en
vista de su comportamiento en términos de cinética del transporte
de principio activo por la piel, el parche de la presente invención
es particularmente adecuado para la administración transdérmica de
principios activos.
Numerosos fármacos pueden producir un efecto
rápido, beneficiándose de este comportamiento de transporte
original, por ejemplo, los analgésicos fentanilo, butorfanol,
morfina, buprenorfina, naloxona, codeína; anestésicos locales tales
como lidocaína, fármacos antiacneicos como ácido retinoico; fármacos
antianginosos como nitroglicerina, dinitrato de isosorbida,
nifedipina, nicardipina; antiarrítmicos como timolol;
antibacterianos como amikacina, cefalosporinas, macrólidos,
tetraciclinas, quinolonas, nitrofurantoína; anticonvulsivos como
carbamazepina, fenobarbital, nitrazepam; antidepresivos como
tricíclicos, bupropion, sertralina, pergolida, fluoxetina;
antirreumáticos como diclofenaco, ibuprofeno, piroxicam,
ketoprofeno, tiocolchicósido, metotrexato; hormona sexual como
progesterona, testosterona, estradiol, levonorgestrel; antifúngicos
como clotrimazol, ketoconazol, miconazol; antihipertensores como
sotalol, alprenolol, captopril, enalapril, felodipina, nicardipina,
reserpina; fármacos antihipotiroideos como tiroxina; antipalúdicos
como artemesina, cinconidina, primaquina; fármacos antijaquecosos
como ergotamina, sumatriptan, rizatriptan; fármacos antieméticos
como domperidona, clorpromazina, metoclopramida, escopolamina,
tetrahidrocannabinoides; blanqueadores de la piel como hidroquinona,
hidroquinina; antagonistas de receptores de la dopamina como
pergolida, bromocriptina; relajantes musculares como
tiocolchicósido, diazepam; agentes esclerosantes como etanolamina,
ricinoleato de sodio; vitaminas como A, B, C, E y precursores o
diversos agentes como oxibutinina, finasterida, eritropoyetina.
Otro aspecto de la presente invención es un
procedimiento para preparar el parche de la presente invención que
comprende las siguientes etapas:
- a)
- se prepara una mezcla, en agua, que comprende el adhesivo hidrófilo, preferentemente en una cantidad entre el 1% y el 50% en p/p, el agente formador de película, preferentemente en una cantidad entre el 1% y el 60% en p/p, el principio activo, preferentemente en una cantidad del 0,1% y el 20% en p/p y, opcionalmente, una o más sustancias con las propiedades de promotores de la absorción/humectantes/plastificantes, preferentemente en una cantidad entre el 0,5% y el 20%. El contenido de agua en dicha mezcla está preferentemente entre el 50% y el 85%;
- b)
- la mezcla obtenida en la etapa a) se extiende en una fina capa, preferentemente entre 30 \mum y 3000 \mum de espesor, sobre una película aislante;
- c)
- el parche se seca hasta que se logra un contenido de humedad residual inferior al 20%.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferentemente, la preparación de la mezcla en
la etapa a) se lleva a cabo por las siguientes etapas:
- a1)
- se prepara una disolución acuosa del agente formador de película;
- a2)
- el polímero adhesivo hidrófilo y el principio activo se añaden a la disolución obtenida en la etapa a1 en forma de una disolución acuosa, partículas micronizadas o emulsión.
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Ejemplo comparativo
1
Se prepara una mezcla que tiene la siguiente
composición:
\newpage
En detalle, el PVA se hidrata en 49 ml de agua
durante 12 horas. Entonces se calienta gradualmente hasta 90ºC y se
agita hasta que se haya disuelto completamente. Por separado, el
adhesivo se prepara añadiendo Eudragit E100, ácido láurico y ácido
adípico a 21,27 ml de agua, previamente calentada hasta una
temperatura de 78-82ºC. La mezcla se agita durante
aproximadamente 30 minutos, manteniéndose la temperatura constante.
La mezcla se enfría posteriormente hasta 60ºC y se añaden 0,27 g de
glicerina. En otro recipiente, el clorhidrato de lidocaína se
disuelve en 5 ml de agua.
La disolución de adhesivo, la disolución de lidocaína y el sorbitol se añaden a la disolución de PVA en ese orden.
La disolución de adhesivo, la disolución de lidocaína y el sorbitol se añaden a la disolución de PVA en ese orden.
La masa obtenida se extiende como una fina
película (300 \mum de espesor) usando un dispositivo de cuchilla
de limpieza tal como el suministrado por BYK - Gardner (Silver
Spring, EE.UU.) sobre una capa protectora oclusiva (Scotchpak 1220,
3M, EE.UU.). Se coloca en su totalidad en una estufa ventilada
durante 30 minutos a una temperatura de 80ºC. El parche obtenido es
una capa de 5,0 \mum de espesor que contiene una cantidad de
lidocaína igual a
0,4 mg/cm^{2}.
0,4 mg/cm^{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
La permeación in vitro de un fármaco de
parches preparados en el ejemplo 1a) se analizó usando una celda de
difusión de Franz vertical y una barrera constituida por piel de
oreja de conejo según el protocolo descrito por Cristina Padula y
col., en Journal Controlled Rel 88, 277-285,
2003.
Como controles se usaron parches sin una capa
aislante y constituidos sólo por la capa activa de los parches
preparados en el ejemplo 1a), preparados como se describe en el
documento WO02/030402.
La Figura 1 muestra la cantidad promedio de
lidocaína permeada con el tiempo por cm^{2} de parche para cada
uno de los dos tipos de parches probados.
Los datos obtenidos indican que ambos parches
probados dan lugar a un transporte de principio activo muy rápido
por la piel, sin tiempo de latencia.
Sin embargo, en el caso del parche de la
presente invención, es decir, en presencia de la capa protectora,
la cantidad total de lidocaína permeada, además de la duración del
transporte de fármaco por la piel, son considerablemente mayores
que con el parte de una única capa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
2
Se prepara una mezcla que tiene la siguiente
composición:
En detalle, el PVA se hidrata en 4,52 ml de agua
durante 12 horas. Entonces se calienta gradualmente hasta 90ºC y se
agita hasta que se haya disuelto completamente. Por separado, una
disolución de Lutrol F127 (Basf, Alemania) se prepara dispersando
el copolímero de tribloques en 12,22 ml de agua, dejándolo bajo
agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente una hora,
luego manteniendo la disolución obtenida a aproximadamente 4ºC
durante al menos 2 horas. Se añaden 1,29 g del fármaco a temperatura
ambiente mientras que se agita. Por separado, el adhesivo se
prepara añadiendo lentamente la PVP K 90 (Basf, Alemania) a una
disolución de PEG 400 en 44,85 ml de agua, y agitando
cuidadosamente durante 12 horas para favorecer la hidratación del
polímero. Los componentes se mezclan juntos, se añade la cantidad
restante de fármaco y, una vez disuelto, el eugenol y el mentol se
añaden a la masa. La mezcla se agita lentamente durante una hora a
60ºC para favorecer la mezcla de los componentes. La masa obtenida
se extiende en forma de una fina película (600 \mum de espesor)
usando un dispositivo de cuchilla de limpieza tal como el
suministrado por BYK Gardner (Silver Spring, EE.UU.) sobre una hoja
de apoyo oclusiva (Cotran 9702, 3M, EE.UU.). El parche obtenido es
una capa de 40 \mum de espesor que contiene una cantidad de
diclofenaco igual a 2,5 mg/cm^{2}.
La permeación in vitro de un fármaco de
parches preparados en el ejemplo 2a) se analizó usando una celda de
difusión de Franz vertical y una barrera constituida por piel de
oreja de conejo (Cristina Padula y col., en Journal Controlled Rel
88, 277-285, 2003). Como controles se usaron parches
comercialmente disponibles que contienen 1 mg/cm^{2} de
diclofenaco (Flector ®, Bayer) y parches constituidos por sólo la
capa activa de los parches preparados en el ejemplo 2, preparados
como se describe en el documento WO 02/030402, y sin capa
aislante.
La Figura 2 muestra la cantidad promedio de
diclofenaco permeada con tiempo por cm^{2} de parche para cada
uno de los tres tipos de parches probados.
Los resultados obtenidos demuestran que el
parche de la presente invención tiene características favorables en
comparación con tanto parches comercialmente disponibles que
contienen el mismo principio activo como los parches descritos en
el documento WO02/030402.
En realidad, en comparación con parches
comercialmente disponibles en los que se observa un tiempo de
latencia de algunas horas y cantidades muy bajas de fármaco
permeado, los parches de la presente invención proporcionan un
transporte inicial muy rápido por la piel sin tiempo de latencia y
mayores cantidades de fármaco transportado, siendo esto una
característica también observada con el parche del documento
WO02/030402.
Además, en comparación con los parches del
documento WO02/030402, los parches de la presente invención tienen
la ventaja adicional de proporcionar una duración de transporte que
es considerablemente prolongada, además de una mayor cantidad de
fármaco transportado. En particular, mientras que en el caso de los
parches del documento WO02/030402 el transporte de fármaco se
ralentiza gradualmente con el tiempo y se detiene después de 8
horas, con los parches de la presente invención tal transporte se
mantiene durante más de 24 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
3
Se prepara una mezcla que tiene la siguiente
composición:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En detalle, el PVA se hidrata durante 12 horas
en 49 ml de agua. Entonces se calienta gradualmente hasta 90ºC y se
agita hasta que se haya disuelto completamente. Por separado, el
adhesivo se prepara añadiendo Eudragit E 100, ácido láurico y ácido
adípico a 19,47 ml de agua previamente calentada hasta una
temperatura de 78-82ºC. La mezcla se agita durante
aproximadamente 30 minutos, manteniéndose la temperatura constante.
La mezcla se enfría posteriormente hasta 60ºC y se añaden 7,17 g de
glicerina. En otro recipiente, el estradiol y la ciclodextrina se
disuelven en 4,22 ml de agua en otro recipiente. La disolución de
adhesivo y la disolución de estradiol se añaden a la disolución de
PVA en ese orden.
La masa obtenida se extiende como una fina
película (400 \mum de espesor) usando un cuchilla de limpieza tal
como la suministrada por BYK - Gardner (Silver Spring, EE.UU.) sobre
una capa de apoyo oclusiva (Scotchpak 1220, 3M, EE.UU.).
El parche obtenido es una capa de 60 \mum de
espesor que contiene una cantidad de lidocaína igual a 7,5
\mug/cm^{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
La permeación in vitro de un fármaco de
parches preparados en el ejemplo 3a) se analizó usando una celda de
difusión de Franz vertical y una barrera constituida por piel de
oreja de conejo (Cristina Padula y col., en Journal Controlled Rel
88, 277-285, 2003).
Como control se usaron parches comercialmente
disponibles conteniendo cada uno 68,2 \mug/cm^{2} de estradiol
(Estraderm MX®).
La Figura 3 muestra la cantidad promedio de
estradiol permeada con el tiempo por cm^{2} de parche para cada
uno de los dos tipos de parche probados. Los resultados obtenidos
demuestran que el parche de la presente invención, a diferencia del
parche comercial, proporciona una liberación de fármaco inmediata
sin tiempo de latencia.
Claims (13)
1. Parche de dos capas para administración
dérmica o transdérmica de principios activos que está constituido
por:
- a)
- una primera capa que tiene una composición homogénea y está constituida por
- -
- al menos un principio activo,
- -
- un agente formador de película soluble en agua seleccionado del grupo que está constituido por carboximetilcelulosa, quitosano, dispersiones acuosas de polímeros acrílicos y metacrílicos y poli(alcohol vinílico),
- -
- un polímero adhesivo hidrófilo elegido del grupo que está constituido por polivinilpirrolidona, goma tragacanto, goma arábiga, goma karaya, goma xantana, pectina y adhesivos de poliaminometacrilato,
- -
- al menos un sustancia que actúa de promotor de la absorción y/o humectante y/o plastificante elegida del grupo que está constituido por glicerina, alcohol etílico, propilenglicol, polietilenglicol de peso molecular entre 400 y 6000, sorbitol, fosfolípidos, terpenos, lecitina de soja, fosfatidilcolina, colesterol, ciclodextrina, miristato de isopropilo, ácido oleico, polisorbato 80 y éter monoetílico de dietilenglicol,
- teniendo dicha primera capa (a) un contenido de agua residual inferior al 20%;
- b)
- una segunda capa unida de una forma permanente a la primera y que tiene una permeabilidad al vapor de agua inferior a 500 g/m^{2} en 24 horas,
siempre que:
- cuando dicho adhesivo en dicha capa (a) sea poliaminometacrilato y es copolímero de metacrilato de butilo/ metacrilato de (2-dimetilaminoetilo)/ metacrilato de metilo en el que la relación entre los monómeros es 1:2:1, dicho agente formador de película soluble en agua deberá ser diferente de carboximetilcelulosa.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Parche según la reivindicación 1, en el que
dicho contenido de agua residual está comprendida entre el 1 y el
15%.
3. Parche según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-2, en el que dicho adhesivo se
selecciona del grupo que está constituido por polivinilpirrolidona,
poliaminometacrilato y mezclas de los mismos.
4. Parche según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en el que el peso molecular
promedio de la polivinilpirrolidona está comprendido entre 2.000 y
1.500.000.
5. Parche según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en el que dicho
poliaminometacrilato es copolímero de metacrilato de butilo/
metacrilato de (2-dimetilaminoetilo)/ metacrilato de
metilo en el que la relación entre los monómeros es 1:2:1.
6. Parche según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, en el que dicho agente
formador de película es poli(alcohol vinílico).
7. Parche según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, en el que dicho
poli(alcohol vinílico) tiene un peso molecular entre 500 y
115.000 y un grado de hidrólisis entre el 86 y el 99%.
8. Parche según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, en el que dicha segunda capa
(b) está constituida por polietileno, poliolefina,
etileno-acetato de vinilo, poliuretano, poliéster,
polipropileno, poli(cloruro de vinilo), poli(alcohol
vinílico) reticulado, aluminio o tejidos.
9. Parche según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 8, en el que la primera capa tiene un
espesor de entre 10 y 1000 \mum.
10. Procedimiento para preparar un parche según
una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 que
comprende las siguientes etapas:
- a)
- se prepara una mezcla, en agua, que comprende el adhesivo hidrófilo, el agente formador de película, el principio activo y una o más sustancias con las propiedades de promotores de la absorción/humectantes/ plastificantes;
- b)
- la mezcla obtenida en la etapa a) se extiende en una fina capa sobre una película aislante;
- c)
- el parche se seca hasta que se logra un contenido de agua residual inferior al 20%.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en
el que la mezcla preparada en la etapa a) contiene entre el 1% y el
50% en p/p de adhesivo hidrófilo, entre el 1% y el 60% en p/p de
agente formador de película, entre el 0,1% y el 20% en p/p de
principio activo, entre el 50% y el 85% en p/p de agua y entre el
0,5% y el 20% en p/p de una o más sustancias con las propiedades de
promotores de la absorción/humectantes/plastificantes.
12. Procedimiento según la reivindicación 10 u
11, en el que la mezcla de la etapa a) se prepara mediante un
procedimiento que comprende las siguientes etapas:
- a1)
- se prepara una disolución acuosa del agente formador de película;
- a2)
- se añade una disolución de polímero adhesivo hidrófilo y el principio activo en forma de una disolución acuosa, partículas micronizadas o emulsión a la disolución obtenida en la etapa a1).
\vskip1.000000\baselineskip
13. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 12, en el que en la etapa b) dicha mezcla se
extiende para dar una capa de espesor entre 30 y 3000 \mum.
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