ES2345471T3 - Compuestos que inhiben la union de integrinas a sus receptores. - Google Patents

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Ian L. Scott
Raju G. Bore
Ronald J. Biediger
Vanessa O. Grabbe
Jamal M. Kassir
Karin M. Keller
Shuqun Lin
Robert V. Market
Timothy P. Kogan
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Abstract

Un compuesto de la estructura **(Ver fórmula)** en la que A se selecciona del grupo que consiste en O, S; y NR5; E se selecciona del grupo que consiste en CH2, O, S y NR6; Q se selecciona del grupo que consiste en C(O) y (CH2)k, en donde k es un número entero de 0 ó 1; J se selecciona del grupo que consiste en O, S y NR8; G se selecciona del grupo que consiste en O, NH, S y (CH2)p, en donde p es un número entero de 0 ó 1; T se selecciona del grupo que consiste en C(O) y (CH2)b, en donde b es un número entero de 0 a 3; L se selecciona del grupo que consiste en O, NR7, S y (CH2)n, en donde n es un número entero de 0 ó 1; M se selecciona del grupo que consiste en C(R9)(R10) y (CH2)u, en donde u es un número entero de 0 a 3; X se selecciona del grupo que consiste en CO2B, PO3H2, SO3H, OPO3H2, C(O)NHC(O)R11, C(O)NHSO2R12, tetrazolilo e hidrógeno; B, R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en los grupos hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, cicloalquilalquilo, alquilamino, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo, alquilheterociclilo y heterociclilalquilo; R4 es 1,3-benzodioxol-5-ilo; en donde R2 y R3 tomados juntos pueden formar un anillo; R4 y R7 tomados juntos pueden formar un anillo; o R9 y R10 tomados juntos pueden formar un anillo; y las sales del mismo; en donde el término "alquilo" se refiere a una cadena carbonada, lineal o ramificada, saturada o insaturada, que tiene hasta 10 átomos de carbono; el término "alquilo inferior" se refiere a alquilo C1-C6; el término "cicloalquilo" se refiere a un sistema anular alifático que tiene 3 a 10 átomos de carbono y 1 a 3 anillos, en donde los grupos cicloalquilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior, haloalquilo, alcoxi, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, halo, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo y carboxamida; el término "cicloalquilalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo unido a un grupo alquilo inferior; el término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo inferior, al cual está unido al menos un sustituyente halógeno; el término "alcoxi" se refiere a RaO-, en donde Ra es un grupo alquilo inferior; el término "alcoxialcoxi" se refiere a RbO-RcO-, en donde Rb es alquilo inferior y Rc es alquileno, en donde alquileno es -(CH2)n'-, en donde n' es un número entero de 1 a 6; el término "alquilamino" se refiere a RdNH-, en donde Rd es un grupo alquilo inferior; el término "arilo" se refiere a un grupo aromático carbocíclico; el término "heterociclilo" se refiere a un grupo cíclico aromático o no aromático que tiene uno o más átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre en el anillo; el término "heterociclilalquilo" se refiere a un grupo heterociclilo unido a un grupo alquilo inferior; el término "alquilheterociclilo" se refiere a un grupo alquilo unido a un grupo heterociclilo; los grupos arilo, alquilo, cicloalquilo o heterociclilo pueden estar sustituidos por alcoholes, aminas, heteroátomos, o cualquier combinación de grupos arilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alquilo, cicloalquilo o heterociclilo, bien unidos directamente o bien por medio de enlazantes, en donde los enlazantes son cadenas cortas de 1-3 átomos que contienen cualquier combinación de C, C=O, CO2, O, N, S, S=O ó SO2.

Description

Compuestos que inhiben la unión de integrinas a sus receptores.
Esta invención está dirigida, de manera general, a la inhibición de la unión de la integrina \alpha_{4}\beta_{1} a sus receptores, por ejemplo VCAM-1 (molécula de adhesión celular vascular-1, por sus siglas en inglés) y fibronectina. La invención también se refiere a compuestos que inhiben esta unión; a composiciones farmacéuticamente activas que comprenden tales compuestos; y al uso de tales compuestos, bien solos o bien en formulaciones, para el control o la prevención de estados de enfermedad en los que está implicada la \alpha_{4}\beta_{1}.
Cuando un tejido ha sido invadido por un microorganismo o ha sido dañado, las células blancas de la sangre, también llamadas leucocitos, juegan un papel principal en la respuesta inflamatoria. Uno de los aspectos más importantes de la respuesta inflamatoria implica el evento de la adhesión celular. De manera general, las células blancas de la sangre se encuentran circulando a través de la corriente sanguínea. Sin embargo, cuando un tejido es infectado o llega a ser dañado, las células blancas de la sangre reconocen el tejido infectado o dañado, se unen a la pared del capilar y migran a través del capilar hasta el tejido afectado. Estos eventos están mediados por una familia de proteínas llamadas moléculas de adhesión celular.
Hay tres tipos principales de células blancas de la sangre: granulocitos, monocitos y linfocitos. La integrina \alpha_{4}\beta_{1} (también llamada VLA-4 por Antígeno Muy Tardío-4, sus siglas en inglés) es una proteína heterodimérica expresada sobre la superficie de los monocitos, linfocitos y dos subclases de granulocitos: eosinófilos y basófilos. Esta proteína juega un papel clave en la adhesión celular mediante su capacidad de reconocer y unirse a la VCAM-1 y la fibronectina, proteínas asociadas con las células endoteliales que revisten la pared interior de los capilares.
Después de la infección o daño del tejido que rodea a un capilar, las células endoteliales expresan una serie de moléculas de adhesión, incluyendo VCAM-1, que son críticas para unir las células blancas de la sangre que son necesarias para combatir la infección. Antes de unirse a la VCAM-1 o la fibronectina, las células blancas de la sangre se unen inicialmente a ciertas moléculas de adhesión para ralentizar su flujo y permitir a las células "rodar" a lo largo del endotelio activado. Los monocitos, linfocitos, basófilos y eosinófilos pueden unirse entonces firmemente a la VCAM-1 o la fibronectina sobre la pared del vaso sanguíneo por medio de la integrina \alpha_{4}\beta_{1}. Hay pruebas de que tales interacciones también están implicadas en la trasmigración de estas células blancas de la sangre hasta el tejido dañado, así como el propio evento de "rodadura" inicial.
Aunque la migración de las células blancas de la sangre hasta el sitio de la lesión ayuda a combatir la infección y destruye el material extraño, en muchos casos esta migración puede llegar a ser incontrolada, inundando las células blancas de la sangre la escena, causando un daño muy extenso del tejido. Los compuestos capaces de bloquear este proceso, por tanto, pueden ser beneficiosos como agentes terapéuticos. Por lo tanto, sería útil desarrollar inhibidores que impidieran la unión de las células blancas de la sangre a la VCAM-1 y la fibronectina.
Algunas de las enfermedades que podrían ser tratadas mediante la inhibición de la unión de la \alpha_{4}\beta_{1} incluyen, pero no se limitan a, aterosclerosis, artritis reumatoide, asma, alergia, esclerosis múltiple, lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo de injertos, hipersensibilidad de contacto, y diabetes de tipo I. Además de encontrarse en algunas células blancas de la sangre, la \alpha_{4}\beta_{1} también se encuentra en diversas células cancerosas, que incluyen células de leucemia, melanoma, linfoma y sarcoma. Se ha sugerido que la adhesión celular que implica \alpha_{4}\beta_{1} puede estar implicada en la metástasis de ciertos cánceres. Los inhibidores de la unión de la \alpha_{4}\beta_{1} pueden, por tanto, ser útiles también en el tratamiento de algunas formas de cáncer.
El aislamiento y purificación de un péptido que inhibe la unión de \alpha_{4}\beta_{1} a una proteína se describe en la patente de EE.UU. Nº 5.510.332. Se describen péptidos que inhiben la unión en la solicitud de patente internacional WO 95/15973, las patentes europeas EP 0 341 915, EP 0 422 938 A1, la patente de EE.UU. Nº 5.192.746 y la solicitud de patente internacional WO 96/06108. Se describen nuevos compuestos que son útiles para la inhibición y el impedimento de la adhesión celular y para patologías mediadas por adhesión celular en la solicitud de patente internacional WO 96/22966, WO 98/04247 y WO 98/04913.
Es por tanto un objeto de la invención proporcionar nuevos compuestos que son inhibidores de la unión con \alpha_{4}\beta_{1}, y composiciones farmacéuticas que incluyen tales nuevos compuestos.
La presente invención está dirigida a compuestos de la fórmula I
1
en la que
A se selecciona del grupo que consiste en O, S, y NR^{5};
E se selecciona del grupo que consiste en CH_{2}, O, S y NR^{6};
Q se selecciona del grupo que consiste en C(O) y (CH_{2})_{k}, en donde k es un número entero de 0 ó 1;
J se selecciona del grupo que consiste en O, S y NR^{8};
G se selecciona del grupo que consiste en O, NH, S y (CH_{2})_{p}, en donde p es un número entero de 0 ó 1;
T se selecciona del grupo que consiste en C(O) y (CH_{2})_{b}, en donde b es un número entero de 0 a 3;
L se selecciona del grupo que consiste en O, NR^{7}, S y (CH_{2})_{n}, en donde n es un número entero de 0 ó 1;
M se selecciona del grupo que consiste en C(R^{9})(R^{10}) y (CH_{2})_{u}, en donde u es un número entero de 0 a 3;
X se selecciona del grupo que consiste en CO_{2}B, PO_{3}H_{2}, SO_{3}H, OPO_{3}H_{2}, C(O)NHC(O)R^{11}, C(O)NHSO_{2}R^{12}, tetrazolilo e hidrógeno;
B, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, cicloalquilalquilo, alquilamino, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo, heterocicilalquilo y alquilheterociclilo;
R^{4} es 1,3-benzodioxol-5-ilo;
en donde R^{2} y R^{3} tomados juntos pueden formar un anillo;
R^{4} y R^{7} tomados juntos pueden formar un anillo;
R^{9} y R^{10} tomados juntos pueden formar un anillo;
y las sales e isómeros ópticos del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Para la Fórmula I, los compuestos preferidos actualmente pueden tener R^{1}, R^{2} y R^{3} independientemente como hidrógeno, alcoxi, alcoxialcoxi, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo o alquilo; X como CO_{2}B; y M como C(R^{9})(R^{10}), en donde R^{9} y R^{10} son independientemente hidrógeno o alquilo inferior.
Más específicamente, los compuestos de esta invención se pueden describir por la Fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
2
en la que los sustituyentes son como se definen para la Fórmula I,
y las sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Para la Fórmula II, los compuestos preferidos actualmente pueden tener R^{1}, R^{2} y R^{3} independientemente como hidrógeno, alcoxi, alcoxialcoxi, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo o alquilo; R^{5} y R^{6}, si están presentes, como hidrógeno; y R^{9} y R^{10} independientemente como hidrógeno o alquilo inferior.
Los compuestos preferidos tienen los siguientes sustituyentes: R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxialcoxi, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo, alquilheterociclilo, heterociclil-alquilo y alquilo; R^{5} y R^{6}, si están presentes, son hidrógeno; X es CO_{2}B y B se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior.
Los compuestos preferidos actualmente son ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(((((1S)-3-(metilsulfanil)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)carbonil)amino)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(((((1S)-2-((ciclopropilmetil)tio)-1-((feniltio)metil)etil)amino)carbonil)amino)propanoico, ácido (9S,13S)-13-(1,3-benzodioxol-5-il)-3,11-dioxo-1-fenil-9-{[(2-tienilmetil)amino]carbonil}-2-oxa-4,10,12-triazapentadecan-15-oico, ácido (9S,13S)-13-(1,3-benzodioxol-5-il)-9-{[(3-hidroxi-4-metoxibencil)amino] carbonil}-3,11-dioxo-2-oxa-4,10,12-triazapentadecan-15-oico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-2-(bencilsulfanil)-1-[(fenilsulfanil)metil]etil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-3-(metilsulfanil)-1-[({4-[(2-toluidinocarbonil)amino]fenil}sulfanil)metil]propil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-2-(etilsulfanil)-1-[(fenilsulfanil)metil]etil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido (9S,13S)-13-(1,3-benzodioxol-5-il)-9-[({4-[(2-metilbencil)amino]bencil}amino)carbonil]-3,11-dioxo-1-fenil-2-oxa-4,10,12-triazapenta-decan-15-oico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-3-(metilsulfanil)-1-[({3-[(2-toluidinocarbonil)amino]fenil}sulfanil)metil]propil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-2-(etiltio)-1-[(feniltio)metil]etil}oxi)carbonil] amino}propanoico, ácido (9S,13S)-13-(1,3-benzodioxol-5-il)-3,11-dioxo-1-fenil-9-(((4-((2-toluidinocarbonil)amino)bencil)amino)carbonil)-2-oxa-4,10,12-triazapentadecan-15-oico, y las sales, isómeros ópticos y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un diluyente fisiológicamente aceptable y al menos un compuesto de la presente invención.
La presente invención también se refiere al presente compuesto para el uso en el tratamiento de la aterosclerosis, artritis reumatoide, asma, alergia, esclerosis múltiple, lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo de injertos, hipersensibilidad de contacto, diabetes de tipo I o cáncer en un mamífero. La presente invención se refiere además al uso del presente compuesto para la preparación de una composición farmacéutica para tratar aterosclerosis, artritis reumatoide, asma, alergia, esclerosis múltiple, lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo de injertos, hipersensibilidad de contacto, diabetes de tipo I o cáncer en un mamífero.
En la presente memoria también se describe un procedimiento para inhibir la unión de la integrina \alpha_{4}\beta_{1} a la VCAM-1, que comprende la exposición de una célula que expresa integrina \alpha_{4}\beta_{1} a una célula que expresa VCAM-1 en presencia de una cantidad inhibidora eficaz de un compuesto de la presente invención. La VCAM-1 puede estar sobre la superficie de una célula endotelial vascular, una célula que presenta antígenos, u otro tipo de célula. La \alpha_{4}\beta_{1} puede estar en una célula blanca de la sangre tal como un monocito, linfocito, granulocito; una célula madre; o cualquier otra célula que exprese de manera natural \alpha_{4}\beta_{1}.
En la presente memoria también se describe un método para tratar estados de enfermedad mediados por la unión de la \alpha_{4}\beta_{1}, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, bien solo o bien en formulación, a un paciente aquejado de dichos estados de enfermedad.
Como se emplea en la presente memoria, el término "alquilo" significa cadenas carbonadas, lineales o ramificadas, saturadas o insaturadas, que tienen hasta 10, preferiblemente hasta 6 y más preferiblemente hasta 4 átomos de carbono. Como se emplea en la presente memoria, este término pretende englobar grupos alquenilo y alquinilo. "Alquilo inferior" se refiere a alquilo C_{1}-C_{6}.
El término "cicloalquilo", como se emplea en la presente memoria, se refiere a un sistema anular alifático que tiene 3 a 10 átomos de carbono y 1 a 3 anillos, que incluye, pero no se limita a, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo y adamantilo, entre otros. Como se emplea en la presente memoria, este término pretende englobar grupos alquenilo y alquinilo. Los grupos cicloalquilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior, haloalquilo, alcoxi, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, halo, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo y carboxamida.
El término "cicloalquilalquilo", como se emplea en la presente memoria, se refiere a un grupo cicloalquilo unido a un radical alquilo inferior, que incluye, pero no se limita a, ciclohexilmetilo.
El término "halo" o "halógeno", como se emplea en la presente memoria, se refiere a I, Br, Cl ó F.
El término "haloalquilo", como se emplea en la presente memoria, se refiere a un radical alquilo inferior, al cual está unido al menos un sustituyente halógeno, por ejemplo clorometilo, fluoroetilo, trifluorometilo y pentafluoroetilo, entre otros.
El término "alcoxi", como se emplea en la presente memoria, se refiere a R_{a}O-, en donde R_{a} es un grupo alquilo inferior. Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, etoxi, terc-butoxi, entre otros.
El término "alcoxialcoxi", como se emplea en la presente memoria, se refiere a R_{b}O-R_{c}O-, en donde R_{b} es alquilo inferior como se define anteriormente y R_{c} es alquileno, en donde alquileno es -(CH_{2})_{n'}-, en donde n' es un número entero de 1 a 6. Los ejemplos representativos de grupos alcoxialcoxi incluyen metoximetoxi, etoximetoxi, t-butoximetoxi, entre otros.
El término "alquilamino", como se emplea en la presente memoria, se refiere a R_{d}NH-, en donde R_{d} es un grupo alquilo inferior, por ejemplo, etilamino, butilamino, entre otros.
El término "carboxi", como se emplea en la presente memoria, se refiere a un radical ácido carboxílico, -C(O)OH.
El término "amino", como se emplea en la presente memoria, se refiere a H_{2}N-.
Como se emplea en la presente memoria, el término "arilo" significa un grupo aromático carbocíclico, como por ejemplo fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, antracenilo, entre otros.
El término "heterociclilo" se refiere a un grupo cíclico aromático o no aromático que tiene uno o más átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre en el anillo, como por ejemplo, furilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,3,5-tritianilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzo[b]furanilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzo[b]tiofenilo, 1H-indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,8-naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, y fenoxizinilo, tetrahidrofuranosilo, tetrahidropiranosilo, piperidinilo, piperazinilo, entre otros.
El término "heterociclilalquilo", como se emplea en la presente memoria, se refiere a un grupo heterociclilo unido a un radical alquilo inferior, que incluye, pero no se limita a, 2-tienilmetilo, 2-piridinilmetilo y 2-(1-piperidinil)etilo.
El término "alquilheterociclilo", como se emplea en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo unido a un radical heterociclilo, que incluye, pero no se limita a, 2-metil-5-tiazolilo, 2-metil-1-pirrolilo y 5-etil-2-tiofenilo.
Los sustituyentes adecuados para los grupos arilo, alquilo, cicloalquilo o heterociclilo descritos anteriormente, cuando estén presentes, incluyen alcoholes, aminas, heteroátomos o cualquier combinación de grupos arilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alquilo, cicloalquilo o heterociclilo bien unidos directamente o bien mediante enlazantes adecuados. Los enlazantes son típicamente cadenas cortas de 1-3 átomos que contienen cualquier combinación de C, C=O, CO_{2}, O, N ó S, S=O, SO_{2}, como por ejemplo éteres, amidas, aminas, ureas, sulfamidas, sulfonamidas, entre otros.
Por ejemplo, R^{1}, R^{2} y R^{3} en las Fórmulas I y II anteriores pueden ser independientemente, pero no se limitan a, fenilo, tienilmetilo, isobutilo, n-butilo, 2-tienilmetilo, 1,3-tiazol-2-il-metilo, bencilo, tienilo, 3-piridinilmetilo, 3-metil-1-benzotiofen-2-ilo, alilo, isobutilo, 3-metoxibencilo, propilo, 2-etoxietilo, ciclopropilmetilo, bencilsulfanilmetilo, bencilsulfonilmetilo, fenilsulfanilmetilo, fenetilsulfanilmetilo, 3-fenilpropilsulfanilmetilo, 4-((2-toluidinocarbonil)amino)bencilo, 2-piridiniletilo, 2-(1H-indol-3-il)etilo, 1H-bencimidazol-2-ilo, 4-piperidinilmetilo, 3-hidroxi-4-metoxibencilo, 4-hidroxifenetilo, 4-aminobencilo, fenilsulfonilmetilo, 4-(acetilamino)fenilo, 4-metoxifenilo, 4-aminofenilo, 4-clorofenilo, (4-(bencilsulfonil)amino)fenilo, (4-(metilsulfonil)amino)fenilo, 2-aminofenilo, 2-metilfenilo, isopropilo, isobutilo, 2-oxo-1-pirrolidinilo, 3-(metilsulfanil)propilo, (propilsulfanil)metilo, octilsulfanilmetilo, 3-aminofenilo, 4-((2-toluidinocarbonil)amino)fenilo, 2-((metilbencil)amino)bencilo, metilsulfaniletilo, o etilsulfanilmetilo.
R^{2} y R^{3} pueden estar enlazados para formar un anillo tal como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclohexilo, 4-piperidinilo, y 4-tetrahidropiranilo, entre otros.
R^{4} y R^{7} pueden estar enlazados para formar un anillo tal como 1-pirrolidino, 1-piperidino, 4-metil-1-piperazino, 4-acetil-1-piperazino y 4-morfolino, entre otros.
R^{9} y R^{10} pueden estar enlazados para formar un anillo tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, entre otros.
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Abreviaturas
Las abreviaturas que se han usado en los esquemas y los ejemplos que siguen son: BOC para t-butiloxicarbonilo; EtOAc para acetato de etilo; DMF para dimetilformamida; THF para tetrahidrofurano; Tos para p-toluenosulfonilo; DCC para diciclohexilcarbodiimida; HOBT para 1-hidroxibenzotriazol; TFAA para anhídrido trifluoroacético; NMM para N-metilmorfolina; DIPEA para diisopropiletilamina; DCM para diclorometano; CDI para 1,1'-carbonildiimidazol; TBS para suero salino tamponado con TRIS; EDCI para hidrocloruro de 1-(3-(dimetilamino)propil-3-etilcarbodiimida; Ms para metanosulfonilo y Cbz para benciloxicarbonilo. Los aminoácidos se abrevian como sigue: C para L-cisteína; D para L-ácido aspártico; E para L-ácido glutámico; G para glicina; H para L-histidina; I para L-isoleucina; L para L-leucina; N-para L-asparragina; P para L-prolina; Q para L-glutamina; S para L-serina; T para L-treonina; V para L-valina y W para L-triptófano.
En los Esquemas 1-4 se dan ejemplos de procedimientos que se pueden usar para sintetizar los compuestos de la fórmula I. Se expone una descripción detallada de la preparación de compuestos representativos de la presente invención en los Ejemplos más adelante.
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Esquema 1
3 
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Esquema 2
4 
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Esquema 3
5 
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Esquema 4
6
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en la forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. La frase "sal farmacéuticamente aceptable" significa aquellas sales que son, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin una indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y que corresponden a una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al. describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1 y sig. Las sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento final y purificación de los compuestos de la invención, o por separado haciendo reaccionar una función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen, pero no se limitan a, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, camforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietansulfonato (isotionato), lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenosulfonato y undecanoato. También, los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de arilalquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. Se obtienen de este modo productos solubles o dispersables en agua o aceite.
Los ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico.
Las sales de adición básica se pueden preparar in situ durante el aislamiento final y purificación de los compuestos de esta invención haciendo reaccionar un resto que contiene ácido carboxílico con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable o con amoníaco o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cationes basados en metales alcalinos o metales alcalinotérreos tales como sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares, y cationes de amonio cuaternario y aminas no tóxicos, que incluyen amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamonio, dimetilamonio, trimetilamonio, trietilamonio, dietilamonio y etilamonio, entre otros. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de base incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina y similares.
Las formas de dosificación para la administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, pulverizadores, pomadas e inhalantes. El compuesto activo se mezcla bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualesquiera conservantes, tampones o propelentes necesarios que se puedan requerir. Las formulaciones oftálmicas, pomadas, polvos y soluciones para los ojos también están contempladas dentro del alcance de esta invención.
Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser variados para obtener una cantidad del (de los) compuesto(s) activo(s) que sea eficaz para conseguir la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composición y modo de administración particulares. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de la actividad del compuesto particular, la ruta de administración, la gravedad de la dolencia que se trata y la condición e historia médica anterior del paciente que se trata. Sin embargo, está dentro de la experiencia en la técnica empezar con dosis del compuesto a niveles menores que el requerido para conseguir el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta que se consiga el efecto deseado.
Cuando se usa en el anterior u otros tratamientos, se puede emplear una cantidad terapéuticamente eficaz de uno de los compuestos de la presente invención en forma pura o, donde tales formas existan, en forma de sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, el compuesto se puede administrar como una composición farmacéutica que contiene el compuesto de interés en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" del compuesto de la invención significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar trastornos, a una razonable relación beneficio/riesgo aplicable a cualquier tratamiento médico. Se entenderá, sin embargo, que la utilización diaria total de los compuestos y composiciones de la presente invención será decidida por el médico responsable de la asistencia al paciente, dentro del alcance del buen juicio médico. El nivel de dosis terapéuticamente eficaz específico para cualquier paciente particular dependerá de diversos factores, que incluyen el trastorno que se trata y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, ruta de administración y velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. Por ejemplo, está bien dentro de la experiencia en la técnica empezar con dosis del compuesto a niveles menores que el requerido para conseguir el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta que se consiga el efecto deseado.
La dosis diaria total de los compuestos de esta invención administrados a un ser humano o un animal inferior puede oscilar desde aproximadamente 0,0001 hasta aproximadamente 1000 mg/k/día. Para fines de administración oral, las dosis más preferibles pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 5 mg/kg/día. Si se desea, la dosis diaria eficaz puede ser dividida en dosis múltiples por fines de administración; por consiguiente, las com-
posiciones de dosis única pueden contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención formulados junto con uno o más vehículos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas específicamente para administración oral en forma sólida o líquida, para inyección parenteral o para administración rectal.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar a seres humanos u otros mamíferos por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como por polvos, pomadas o gotas), bucal o como un pulverizador oral o nasal. El término "por vía parenteral", como se emplea en la presente memoria, se refiere a modos de administración que incluyen inyección intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea e intraarticular e infusión.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un componente de la presente invención y un diluyente fisiológicamente tolerable. La presente invención incluye uno o más compuestos como los descritos anteriormente formulados en composiciones junto con uno o más diluyentes, excipientes, adyuvantes o vehículos fisiológicamente tolerables o aceptables que se denominan colectivamente en la presente memoria diluyentes, para inyección parenteral, para aplicación intranasal, para administración oral en forma sólida o líquida, para administración rectal o tópica, entre otros.
Las composiciones también pueden ser administradas a través de un catéter para la adminiitración local en un sitio diana, por medio de una endoprótesis intracoronaria (un dispositivo tubular compuesto de una fina malla de alambre), o por medio de un polímero biodegradable. Los compuestos también pueden ser complejados a ligandos, tales como anticuerpos, para la administración dirigida a una diana.
Las composiciones adecuadas para la inyección parenteral pueden comprender disoluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones fisiológicamente aceptables, estériles, acuosas o no acuosas, y polvos estériles para su reconstitución a disoluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de excipientes, diluyentes, disolventes o vehículos adecuados acuosos y no acuosos incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), aceites vegetales (tales como aceite de oliva), ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo, y mezclas adecuadas de los mismos.
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispensantes. El impedimento de la acción de los microorganismos puede ser asegurado mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede ser producida mediante el uso de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y glicerina.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes suspendedores, como por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias, y similares.
En algunos casos, para prolongar el efecto del fármaco, es deseable ralentizar la absorción del fármaco desde la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede conseguir mediante el uso de una suspensión líquida de un material cristalino o amorfo con poca solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución, la cual, a su vez, puede depender del tamaño de los cristales y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco administrada por vía parenteral se consigue disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.
Las formas inyectables de liberación prolongada se preparan formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la relación de fármaco a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de liberación prolongada también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene las bacterias o por incorporación de agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio estéril justo antes del uso.
Las formas sólidas de dosificación para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas sólidas de dosificación, el compuesto activo se puede mezclar con al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, inerte, tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) cargas o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) aglutinantes, tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga; c) humectantes, tales como glicerol; d) agentes disgregrantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes retardantes de la disolución, tales como parafina; f) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes, tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes, tales como caolín y arcilla bentonita, y i) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes amortiguadores del pH.
También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas llenas de gelatina blanda y dura usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Las formas sólidas de dosificación de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con revestimientos y cortezas tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes, y también pueden ser de una composición tal que liberen el (los) ingrediente(s) activo(s) únicamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de revestimiento que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada, si fuera apropiado, con uno o más de los excipientes mencionados anteriormente.
Las formas líquidas de dosificación para la administración oral incluyen emulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas líquidas de dosificación pueden contener diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceite de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen de trigo, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos.
Además de diluyentes inertes, las composiciones para administración oral también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y suspendedores, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorios que sea sólida a temperatura ambiente pero líquida a la temperatura del cuerpo, y por lo tanto se funda en la cavidad del recto o la vagina y libere el compuesto activo.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en la forma de liposomas. Como se conoce en la técnica, los liposomas son, de manera general, derivados de fosfolípidos u otras sustancias lípidas. Los liposomas están formados por cristales líquidos hidratados mono- o multilamelares que están dispersos en un medio acuoso. Se puede usar cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposoma pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizantes, conservantes, excipientes y similares. Los lípidos preferidos son fosfolípidos naturales y sintéticos y fosfatidilcolinas (lecitinas), usados por separado o de manera conjunta.
Los métodos para formar liposomas se conocen en la técnica. Véase, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N.Y. (1976), p. 33 y sig.
El término "profármacos farmacéuticamente aceptables", como se emplea en la presente memoria, representa aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención que son, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuados para el uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales inferiores sin una indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, corresponden a una relación beneficio/riesgo razonable, y son eficaces para su uso pretendido, así como las formas de ión dipolar, donde sean posibles, de los compuestos de la invención. Los profármacos de la presente invención pueden ser transformados rápidamente in vivo en el compuesto parental de la fórmula anterior, por ejemplo, por hidrólisis en la sangre. Se proporciona una descripción exhaustiva en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987), incorporados en la presente memoria por referencia.
Se pretende que los compuestos de la presente invención que se formen por una conversión in vivo de un compuesto diferente que se administró a un mamífero estén incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros en los que están presentes centros asimétricos o quirales. Estos estereoisómeros son "R" ó "S" dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. La presente invención contempla los diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros, y mezclas de enantiómeros o diastereómeros. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la presente invención se pueden preparar sintéticamente a partir de materiales de partida disponibles en el mercado que contienen centros asimétricos o quirales, o por preparación de mezclas racémicas seguido de métodos de resolución bien conocidos por aquellos de experiencia habitual en la técnica. Estos métodos de resolución están ejemplificados por (1) unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diastereómeros por recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del auxiliar, o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos sobre columnas cromatográficas quirales.
Los compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas, incluyendo formas hidratadas, tales como hemihidratos. En general, las formas solvatadas, con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como el agua y etanol entre otros, son equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de la invención.
En otro aspecto, la presente invención contempla los presentes compuestos para el uso en un procedimiento de inhibición de la unión de la integrina \alpha_{4}\beta_{1} a la VCAM-1. El procedimiento se puede usar bien in vitro o bien in vivo. De acuerdo con el procedimiento, una célula que expresa integrina \alpha_{4}\beta_{1} es expuesta a una célula que expresa VCAM-1 en presencia de una cantidad inhibidora eficaz de un compuesto de la presente invención.
Una célula que expresa integrina \alpha_{4}\beta_{1} puede ser una célula blanca de la sangre, un mastocito u otro tipo de célula existente en la naturaleza que exprese naturalmente \alpha_{4}\beta_{1} en la superficie celular, o una célula transfectada con un vector de expresión que contiene un polinucleótido (p.ej., DNA genómico o cDNA) que codifica integrina \alpha_{4}\beta_{1}. En una realización especialmente preferida, la integrina \alpha_{4}\beta_{1} está presente sobre la superficie de una célula blanca de la sangre tal como un monocito, un linfocito o un granulocito (p.ej., un eosinófilo o un basófilo).
Una célula que exprese VCAM-1 puede ser una célula existente en la naturaleza (p.ej., una célula endotelial) o una célula transfectada con un vector de expresión que contiene un polinucleótido que codifica VCAM-1. Los métodos para producir células transfectadas que expresan VCAM-1 son bien conocidos en la técnica.
Cuando existe VCAM-1 en la superficie de la célula, la expresión de esa VCAM-1 es inducida preferiblemente por citocinas inflamatorias tales como el factor \alpha de necrosis tumoral, interleucina-4 e interleucina-1\beta.
Cuando las células que expresan integrina \alpha_{4}\beta_{1} y VCAM-1 están en un organismo vivo, se administra un compuesto de la presente invención en una cantidad eficaz al organismo vivo. Preferiblemente, el compuesto está en una composición farmacéutica de esta invención. El procedimiento es especialmente útil en el tratamiento de enfermedades asociadas con la migración incontrolada de células blancas de la sangre a un tejido dañado. Tales enfermedades incluyen, pero no se limitan a, asma, aterosclerosis, artritis reumatoide, alergia, esclerosis múltiple, lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo de injertos, hipersensibilidad de contacto, diabetes de tipo I, leucemia y cáncer cerebral. La administración se lleva a cabo preferiblemente por vía intramuscular, subcutánea, intranasal, transdérmica u oral.
La presente invención también proporciona los presentes compuestos para el uso en un procedimiento para inhibir de manera selectiva la unión de la integrina \alpha_{4}\beta_{1} a una proteína, que comprende exponer la integrina a la proteína en presencia de una cantidad inhibidora eficaz de un compuesto de la presente invención. En una realización preferida, la integrina \alpha_{4}\beta_{1} está expresada en la superficie de una célula, bien existente en la naturaleza o bien una célula transformada para expresar integrina \alpha_{4}\beta_{1}.
La proteína a la cual se une la integrina \alpha_{4}\beta_{1} puede bien estar expresada en la superficie de una célula o bien ser parte de la matriz extracelular. Son proteínas especialmente preferidas la fibronectina o la invasina.
La capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir la unión se describe a partir de ahora en los Ejemplos. Estos Ejemplos se presentan para describir realizaciones preferidas y utilidades de la invención, y no pretenden limitar la invención a menos que se indique de otro modo en las reivindicaciones anexas a la presente memoria.
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Ejemplo 1 Síntesis de ácido (3S)-3-{[({(1S)-3-(metilsulfanil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil)amino)carbonil]amino}-4-(fenilsul- fanil)butanoico (8)
Etapa Uno
Se disolvió N-Boc-L-metionina 1 (2 g, 8 mmol) en THF (40 ml) y se enfrió la disolución hasta 0ºC. Se añadió N-metilmorfolina (0,77 ml, 8 mmol) y cloroformiato de etilo (0,88 ml, 8 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos mientras se mantenía la baja temperatura. Se filtró la mezcla rápidamente y se añadió borohidruro de sodio (0,88 g, 23 mmol). Se añadió lentamente metanol (100 ml) a la disolución enfriada en hielo. Se retiró el baño de hielo y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 1 hora. Un procedimiento acuoso de aislamiento estándar dio el alcohol primario 2 (1,8 g, 95%).
Etapa Dos
A una disolución enfriada en hielo del alcohol 2 (1,8 g, 7,7 mmol) en cloruro de metileno (30 ml) se le añadió trietilamina (1,6 ml, 11,5 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,8 ml, 10,4 mmol). Después de 5 minutos, la reacción se vertió en agua. Un procedimiento acuoso de aislamiento estándar dio el mesilato 3 (2,24 g, 93%).
Etapa Tres
A una disolución del mesilato 3 (1 g, 3,2 mmol) en una mezcla de THF (10 ml) e isopropanol (10 ml) se le añadió tiofenol (0,33 ml, 3,2 mmol) y borohidruro de sodio (0,15 g, 3,9 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Un procedimiento acuoso de aislamiento estándar dio el sulfuro 4 (0,94 g, 90%).
Etapa Cuatro
A una disolución del sulfuro 4 (0,94 g, 2,9 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se le añadió ácido clorhídrico (3 ml, 4 M; 1,4-dioxano) y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 4 horas. Se burbujeó nitrógeno a través de la disolución para retirar la mayor parte del exceso de HCl. La concentración a presión reducida, seguida de alto vacío, dio el hidrocloruro de amina 5 (0,86 g). El exceso de peso fue debido a 1,4-dioxano residual.
Etapa Cinco
Una disolución del hidrocloruro de amina 5 (0,21 g, 0,8 mmol) y carbonildiimidazol (0,15 g, 0,9 mmol) en cloruro de metileno (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió una disolución de la amina 6 (preparada a partir de Boc-L-Asp(OtBu)-OH siguiendo la secuencia de reacción anterior) (0,266 g, 0,9 mmol) en cloruro de metileno (1 ml) y la mezcla se agitó primero a temperatura ambiente durante una noche y después a 40ºC durante 1 hora. Un procedimiento ácido-base de aislamiento estándar, seguido de purificación por cromatografía instantánea (sílice:eluyente 3:1 - 2:1 hexanos:acetato de etilo) dio la urea 7 (0,427 g, cuant.).
Etapa Seis
A una disolución de la urea 7 (0,328 g, 0,6 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se le añadió ácido clorhídrico (1 ml, 4 M; 1,4-dioxano) y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante una noche. Un procedimiento acuoso de aislamiento estándar, seguido de purificación por cromatografía instantánea (sílice:cloroformo - 9:1 cloroformo:metanol) dio el compuesto del título 8 (0,065 g, 37%). ^{1}H NMR: (400 MHz: DMSO-d_{6}) \delta 1,63 (1H, m), 1,88 (1H, m), 2,01 (3H, s), 2,35-2,60 (4H, m), 2,97 (1H, dd), 3,06 (1H, dd), 3,12 (1H, dd), 3,17 (1H, dd), 3,82 (1H, m), 4,06 (1H, ddd ancho), 6,01 (1H, d, NH), 6,14 (1H, d, NH), 7,17 (2H, m), 7,30 (4H, m), 7,38 (4H, m).
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Ejemplo 2 Síntesis de ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-1-[({3-[(2-metilbencil)amino]fenil}tio)metil]pentil}oxi)carbonil]amino}propanoico (15)
Etapa Uno
Se suspendió yoduro de cobre (I) (0,63 g, 3,3 mmol) en éter dietílico (100 ml) y se enfrió hasta-45ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadió lentamente a la disolución cloruro de n-propilmagnesio (16 ml, 1,0 M en éter dietílico, 16,0 mmol). Después de 10 minutos, se añadió gota a gota mediante una cánula tosilato de (2S)-(+)-glicidilo (5,00 g, 21,9 mmol) en éter dietílico (100 ml) a lo largo de 1 hora. Después de 5 horas, la mezcla se calentó hasta 0ºC y se inactivó con cloruro de amonio acuoso, saturado (50 ml). La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a presión reducida. El compuesto 9 (5,61 g, 90%) se recuperó como un aceite transparente y se usó sin purificación adicional.
Etapa Dos
El compuesto 9 (1,55 g, 5,7 mmol) se disolvió en DMF (20,5 ml) a temperatura ambiente. Se añadió carbonato de potasio (1,07 g, 7,7 mmol) y la suspensión se purgó con gas nitrógeno durante 15 minutos. Se introdujo mediante una jeringuilla 3-aminotiofenol (0,60 ml, 5,7 mmol) y se agitó la disolución durante una noche. La mezcla se diluyó con agua y acetato de etilo, y el pH de la capa acuosa se ajustó con HCl diluido hasta pH 5-6. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. La disolución orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a presión reducida. El compuesto 10 (1,25 g, 98%) se recuperó como un aceite amarillo y se usó sin purificación adicional.
Etapa Tres
Se disolvió el compuesto 10 (1,25 g, 5,7 mmol) y piridina (1,3 ml, 15,9 mmol) en diclorometano (23,5 ml) y se enfrió hasta 0ºC. La disolución se trató con anhídrido trifluoroacético (2,0 ml, 14,1 mmol) y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se lavó con HCl 2 N, agua y salmuera. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. La disolución orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a presión reducida. El compuesto 11 (2,05 g, 92%) se recuperó como un aceite amarillo y se usó sin purificación adicional.
Etapa Cuatro
Se disolvió el compuesto 11 (0,52 g, 1,25 mmol) en acetona (5,5 ml). La disolución resultante se trató con carbonato de potasio y \alpha-bromo-o-xileno (0,40 ml, 3,0 mmol) y se llevó a reflujo durante una noche. La mezcla se enfrió y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía (gel de sílice, hexanos:acetato de etilo 4:1) dio 12 (0,36 g, 69%).
Etapa Cinco
Se disolvió el compuesto 12 (0,20 g, 0,51 mmol) en THF (1,0 ml) y se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,107 ml, 0,61 mmol). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de nitrógeno, y se añadió fosgeno (0,32 ml, 20% en tolueno) mediante una jeringuilla. La mezcla se agitó durante 30 minutos a 0ºC, después 2 horas a temperatura ambiente y después se volvió a enfriar hasta 0ºC. Se añadió gota a gota mediante una cánula una disolución de 3-amino-3-(3,4-metilendioxi-fenil)propionato de etilo (13) (0,13 g, 0,56 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,107 ml, 0,61 mmol) en THF (1,0 ml). Se calentó la mezcla hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora adicional. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 2 N, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía (gel de sílice, elución en gradiente de hexanos:acetato de etilo 6:1 a 4:1) dio 14 (0,19 g, 58%).
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Etapa Seis
Se disolvió el compuesto 14 (0,19 g, 0,29 mmol) en THF/agua 3:1 (1,1 ml) y se trató con NaOH_{(aq)} 2 N (0,3 ml, 0,6 mmol) y metanol (0,3 ml). Después de 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y se lavó con diclorometano. La capa de acetato de etilo se acidificó con un exceso de HCl 2 N y se lavó con acetato de etilo (2x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. la disolución orgánica se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto 15 (0,15 g, 94%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,62 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,14 (m, 4H), 6,99 (dd, J = 7,9 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 1,5, 8,0 Hz, 1H), 6,58 (s ancho, 1H), 6,53 (d ancho, J = 7,3 Hz, 1H), 6,44 (d ancho, J = 8,0 Hz, 1H), 5,96 (s, 2H), 4,83 (dd, J = 8,0, 15,4 Hz, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,0 (m, 2H), 2,63 (dd, J = 8,3, 15,6 Hz, 1H), 2,56 (dd, J = 6,6, 15,4 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,61 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 1,18 (m, 4H), 0,78 (s ancho,
3H).
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Ejemplo 3 Síntesis de ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-1-[(2-tienilmetoxi)metil]pentil}amino)carbonil]amino}pro- panoico (22)
Etapa Uno
A una disolución de (S)-tosilato de glicidilo (842 mg, 3,69 mmol) y 2-tiofenometanol (842 mg, 7,38 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (7,4 ml) enfriada hasta 0ºC en una atmósfera de nitrógeno seco, se le añadió mediante una jeringuilla BF_{3}\cdotOEt_{2} (0,046 ml, 0,37 mmol). Se calentó la mezcla hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 4 días, después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo 3:2 aumentando a hexanos:acetato de etilo 1:1 para dar una mezcla 2:1 de 16:(S)-tosilato de glicidilo (394 mg) como un aceite amarillo claro.
Etapa Dos
A una disolución de una mezcla 2:1 de 16:(S)-tosilato de glicidilo (329 mg, supuestos 0,73 mmol de 16 y 0,37 mmol de (S)-tosilato de glicidilo) en éter dietílico (22 ml) enfriada hasta -78ºC en una atmósfera de nitrógeno seco, se le añadió gota a gota mediante una jeringuilla cloruro de propilmagnesio (2,75 ml de una disolución 2,0 M en éter dietílico, 5,5 mmol). La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 15 minutos, después se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora y se inactivó con NH_{4}Cl saturado. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (2 veces), y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo 3:1 para dar 17 (95 mg, 15% para dos etapas).
Etapa Tres
A una disolución de 17 (116 mg, 0,54 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) a temperatura ambiente, en una atmósfera de nitrógeno seco, se le añadió gota a gota mediante una jeringuilla trietilamina (0,11 ml, 0,81 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,053 ml, 0,68 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos, se diluyó con hexanos:acetato de etilo 1:1 y se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 18 (153 mg) como un aceite amarillo claro. Este material se usó sin purificación adicional.
Etapa Cuatro
A una disolución de 18 (150 mg, 0,51 mmol) en DMF (2 ml) enfriada hasta -10ºC en una atmósfera de nitrógeno seco, se le añadió azida de sodio (66 mg, 1,9 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 80ºC, se agitó durante 2 horas, después se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con hexanos:acetato de etilo 1:1 y se lavó con H_{2}O (tres veces) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 19 (119 mg, 98%) como un aceite amarillo claro. Este material se usó sin purificación adicional.
Etapa Cinco
A una disolución de 19 (119 mg, 0,50 mmol) en THF (2 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno seco, se le añadió H_{2}O (0,092 ml, 5,1 mmol) y trifenilfosfina (401 mg, 1,53 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 44 horas, tiempo en el cual la TLC (cromatografía en capa fina, por sus siglas en inglés) indicó que sólo hubo una conversión parcial. Se añadió H_{2}O (0,092 ml, 5,1 mmol) y trifenilfosfina (401 mg, 1,53 mmol) adicionales y la mezcla se agitó durante 4 días. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con una mezcla aproximadamente 9:1 de agua/NaHCO_{3} saturado. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 veces) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo 19:1, después con cloroformo:metanol 19:1 para dar 20 (75 mg, 70%) como un aceite incoloro.
Etapa Seis
A una disolución de 20 (75 mg, 0,35 mmol) en 1,2-dicloroetano (2 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno seco, se le añadió carbonil-diimidazol (62 mg, 0,38 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas y se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,078 ml, 0,45 mmol) y 21 (101 mg, 0,41 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 14 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente, después se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl (2 N) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con cloroformo:metanol 9:1, después cloroformo:metanol 4:1 para dar 22 (70 mg, 45%) como un polvo amarillo pálido. ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}SOCD_{3}) \delta 0,81 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 1,22 (m, 5H), 1,45 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 3,37 (m, se solapa al H_{2}O, 1H), 3,63 (m, 1H), 4,60 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,91 (m, 1H), 5,93 (s que se solapa a m, 3H), 6,61 (m, 1H), 6,75 (m, 3H), 6,84 (s ancho, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,49 (d, J = 5,12 Hz, 1H).
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Ejemplo 4 Síntesis de ácido (9S,13S)-13-(1,3-benzodioxol-5-il)-3,11-dioxo-1-fenil-9-{[(2-tienilmetil)amino]carbonil}-2-oxa-4,10,12-triazapentadecan-15-oico (27)
Etapa Uno
Se disolvió N-\alpha-t-BOC-N-\varepsilon-CBZ-L-lisina (400,0 mg, 1,05 mmol) y tiofeno-2-metilamina (0,12 ml, 1,16 mmol) en DMF (7 ml). A esto se le añadió hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (222 mg, 1,16 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (157,0 mg, 1,16 mmol), y 4-metilmorfolina (0,16 ml, 1,16 mmol). La reacción se agitó después a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se recogió en acetato de etilo (200 ml), se lavó con agua (2 x 100 ml), una disolución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml), salmuera (100 ml), se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró a presión reducida para dar el compuesto 23 (451,7 mg, 90%), que se usó sin purificación adicional.
Etapa Dos
Se disolvió el compuesto 23 (451 mg, 0,95 mmol) en HCl 2 N en dioxano (6 ml) y se agitó después a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en acetato de etilo (150 ml) y una disolución saturada de bicarbonato de sodio (150 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida para dar el compuesto 24 (306,9 mg, 94%), que se usó sin purificación adicional.
Etapa Tres
Se disolvió el compuesto 24 (128 mg, 0,37 mmol) y el compuesto 25 (150 mg, 0,37 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml). Se añadió trietilamina (0,05 ml, 0,37 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó varias veces con NaOH acuoso 0,5 N (5 x 25 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida para dar el compuesto 26 (253,3 mg, 99%), que se usó sin ninguna purificación adicional.
Etapa Cuatro
Se disolvió el compuesto 26 (230 mg, 0,36 mmol) en metanol (3 ml), agua (3 ml), y tetrahidrofurano (3 ml) y a esta disolución se le añadió hidróxido de litio (45 mg, 1,08 mmol). Se calentó la reacción hasta 50ºC y se agitó durante 24 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en acetato de etilo (100 ml) y HCl acuoso 0,5 N (50 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida para dar 171,1 mg (78%) del compuesto 27. ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,5-8,6 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 6H), 7,1-7,2 (m, 1H), 6,9-7,0 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,7-6,8 (m, 2H), 6,5-6,6 (m, 2H), 5,9 (s, 2H), 5,0 (s, 2H), 4,8-4,9 (m, 1H), 4,3-4,5 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 1H), 2,9-3,0 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 1,5-1,6 (m, 2H), 1,3-1,5 (m, 2H), 1,1-1,3 (m, 2H).
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Se pueden utilizar procedimientos sintéticos similares a los descritos anteriormente para obtener los siguientes compuestos: ácido 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1R)-1-[(bencilsulfanil)metil]-2-metilpropil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-1-[(bencilsulfanil)metil]-2-metilpropil}amino)carbonil] amino}propanoico, ácido 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-2-metil-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-1-[(bencilsulfonil)metil]-2-metilpropil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({[((1S)-1-{[(4-metoxibencil)amino]carbonil}-3-metilbutil)amino]carbonil}amino)propanoico, ácido 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({[((1R)-1-{[(4-metoxibencil)amino] carbonil}-3-metilbutil)amino]carbonil}amino)propanoico, ácido (3R)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-2-metil-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(((((1S)-2-metil-1-((fenilsulfanil)metil)propil}amino)carbonil)amino)propanoico, ácido (3S)-3-[({[1-{[bis-(fenilsulfanil)]metil}-2-metilpropil] amino}carbonil)amino]-3-[(3,4-metilendioxi)fenil]propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-2-metil-1-[(fenetilsulfanil)metil]propil)amino)carbonil]amino)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({[((1S)-2-metil-1-{[(3-fenilpropil)sulfanil] metil}propil)amino]carbonil}amino)propanoico, ácido (9S,13S)-13-(1,3-benzodioxol-5-il)-3,11-dioxo-1-fenil-9-[({4-[(2-toluidinocarbonil)amino]bencil}amino)carbonil]-2-oxa-4,10,12-triazapentadecan-15-oico, ácido (9S,13S)-13-(1,3-benzodioxol-5-il)-9-{[(4-hidroxifenetil)amino]carbonil}3,11-dioxo-1-fenil-2-oxa-4,10,12-triazapentadecan-15-oico, ácido (9S,13S)-13-(1,3-benzodioxol-5-il)-3,11-dioxo-1-fenil-9-({[2-(2-piridinil)etil]amino}carbonil)-2-oxa-4,10,12-triazapentadecan-15-oico, ácido 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-3-metil-1-[({4-[(2-toluidinocarbonil)amino]bencil}amino)carbonil]butil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(((((1S)-3-(metilsulfanil)-1-(fenilsulfanil)metil)propil)amino)carbonil)amino)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-3-metil-1-[(fenilsulfanil)metil]butil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido (8S,12S)-12-(1,3-benzodioxol-5-il)-3,10-dioxo-8-((fenilsulfanil)metil)-2-oxa-4,9,11-triazatetradecan-14-oico, ácido (9S,13S)-13-(1,3-benzodioxol-5-il)-3,11-dioxo-9-[(fenilsulfanil)metil]-2-oxa-4,10,12-triazapentadecan-15-oico, ácido (9S,13S)-13-(1,3-benzodioxol-5-il)-3,11-dioxo-9-({[3-(2-oxo-1-pirrolidinil)propil]amino}carbonil)-1-fenil-2-oxa-4,10,12-triazapentadecan-15-oico, ácido (9S,13S)-13-(1,3-benzodioxol-5-il)-9-({[2-(1H-indol-3-il)etil]amino}carbonil)-3,11-dioxo-2-oxa-4,10,12-triazapentadecan-15-oico, ácido (9S,13S)-9-{[(1H-bencimidazol-2-ilmetil)amino]carbonil}-13-(1,3-benzodioxol-5-il)-3,11-dioxo-2-oxa-4,10,12-triazapentadecan-15-oico, ácido (9S,13S)-13-(1,3-benzodioxol-5-il)-3,11-dioxo-9-{[(4-piperidinilmetil)amino]carbonil}-2-oxa-4,10,12-triazapentadecan-15-oico, ácido (9S,13S)-13-(1,3-benzodioxol-5-il)-3,11-dioxo-1-fenil-9-{[(2-tienilmetil)amino]carbonil}-2-oxa-4,10,12-triazapentadecan-15-oico, ácido (9S,13S)-13-(1,3-benzodioxol-5-il)-9-{[(3-hidroxi-4-metoxibencil)amino]carbonil}-3,11-dioxo-2-oxa-4,10,12-triazapentadecan-15-oico, ácido (9S,13S)-13-(1,3-benzodioxol-5-il)-9-{[(4-hidroxifenetil)amino]carbonil}-3,11-dioxo-2-oxa-4,10,12-triazapentadecan-15-oico, ácido (9S,13S)-9-{[(4-aminobencil)amino]carbonil}-13-(1,3-benzodioxol-5-il)-3,11-dioxo-2-oxa-4,10,12-triazapentadecan-15-oico, ácido (9S,13S)-13-(1,3-benzodioxol-5-il)-3,11-dioxo-9-[(fenilsulfonil)metil]-2-oxa-4,10,12-triazapentadecan-15-oico, ácido (9S,13S)-13-(1,3-benzodioxol-5-il)-9-[({4-[bis(2-metilbencil)amino]bencil}amino)carbonil]-3,11-dioxo-2-oxa-4,10,12-triazapentadecan-15-oico, ácido (3S)-3-[({[(1S)-1-({[4-(acetilamino)fenil]sulfanil}metil)-3-(metilsulfanil)propil]amino}carbonil)amino]-3-(1,3-benzodioxol-5-il)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[(1S)-1-{[(4-metoxifenil)sulfanil] metil}-3-(metilsulfanil)propil]amino}carbonil)amino]propanoico, ácido (3S)-3-[({[(1S)-1-{[(4-aminofenil)sulfanil]metil}-3-(metilsulfanil)propil]amino}carbonil)amino]-3-(1,3-benzodioxol-5-il)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[(1S)-1-{[(4-clorofenil)sulfanil]metil}-3-(metilsulfanil)propil]amino}carbonil)amino]propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-2-(bencilsulfanil)-1-[(fenilsulfanil)metil]etil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[(1S)-1-[({4-[(bencilsulfonil)amino]fenil}sulfanil)metil]-3-(metilsulfanil)propil]amino}carbonil)amino]propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-3-(metilsulfanil)-1-[({4-[(metilsulfonil)amino]fenil}sulfanil)metil]propil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[(1S)-1-{[(4-{[(4-metilfenil)sulfonil]amino}fenil)sulfanil]metil}-3-(metilsulfanil)propil] amino}carbonil)amino]propanoico, ácido 3-{[({(1S)-3-(metilsulfanil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-3-(metilsulfanil)-1-[({4-[(2-toluidinocarbonil)amino]fenil}sulfanil)metil]propil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido (2S)-2-({[((1S)-5-{[(benciloxi)carbonil]amino}-1-{[(2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)butanodioico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-2-(etilsulfanil)-1-[(fenilsulfanil)metil]etil}amino)carbonil] amino}propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-2-(metilsulfanil)-1-[(fenilsulfanil)metil]etil}amino)carbonil]amino}propanoico, N,N'-bis[(1S)-1-(1,3-benzodi-oxol-5-il)-2-carboxietil]urea, ácido (9S,13S)-13-(1,3-benzodioxol-5-il)-9-[({4-[(2-metil-bencil)amino]bencil}amino)carbonil]-3,11-dioxo-1-fenil-2-oxa-4,10,12-triazapentadecan-15-oico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(((((1R)-2-(bencilsulfonil)-1-((fenilsulfanil)metil)etil)amino)carbonil)amino)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-1-[(fenilsulfanil)metil]pentil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[(1S)-1-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(terc-butoxi)-3-oxopropil]amino}carbonil)amino]propanoico, ácido (3S)-3-[({[(1S)-1-{[(2-aminofenil)sulfanil]metil}-3-(metilsulfanil)propil]amino}carbonil)amino]-3-(1,3-benzodioxol-5-il)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[(1S)-1-{[(2-metilfenil)sulfanil]metil}-3-(metilsulfanil)propil]amino}carbonil)amino]propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[(1S)-1-{[(3-metilfenil)sulfanil]metil}-3-(metilsulfanil)propil]amino}carbonil)amino]propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(((2-(fenilsulfanil)etilamino)carbonil)amino)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-2-[(3-fenilpropil)sulfanil]-1-[(fenilsulfanil)metil]etil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-2-(fenilsulfanil)-1-[(propilsulfanil)metil]etil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-3-(metilsulfanil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)carbotioil]amino}propanoico, ácido (3S)-4-(metilsulfanil)-3-{[({(1S)-3-(metilsulfanil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)carbonil]amino}butanoico, ácido (3S)-3-{[({(1S)-3-(metilsulfanil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)carbonil]amino}-4-(fenilsulfanil)butanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[(1S)-1-metil-2-(fenilsulfanil)etil]amino}carbonil)amino]propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-2-(octilsulfanil)-1-[(fenilsulfanil)metil]etil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-3-(metilsulfanil)-1-[({3-[(2-toluidinocarbonil)amino]fenil}sulfanil)metil]propil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[(1S)-3-(metilsulfanil)-1-(fenoximetil)propil]amino}carbonil)amino]propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-}[(metil{(1S)-3-(metilsulfanil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({1-[(fenilsulfanil)metil]pentil}oxi)carbonil]amino}propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({2-(fenilsulfanil)-1-[(fenilsulfanil)metil]etil}amino)carbonil]amino]propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-2-[(carboximetil)sulfanil]-1-[(fenilsulfanil)metil]etil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido (3S)-3-[({[(1S)-1-{[(3-aminofenil)tio]metil}-3-(metiltio)propil]amino}carbonil)amino]-3-(1,3-benzodioxol-5-il)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[(1S)-1-[({4-[(2-metilbencil)amino]fenil}tio)metil]-3-(metiltio)propil]amino}carbonil)amino]propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[(1S)-1-[({3-[(metilsulfonil)amino]fenil}tio)metil]-3-(metiltio)propil]amino}carbonil)amino]propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-3-(metiltio)-1-[({3-[(propilsulfonil)amino]fenil}tio)metil]propil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido (3S)-3-{[({(1S)-2-(aliloxi)-1-[(feniltio)metil]etil}amino)carbonil]amino}-3-(1,3-benzodioxol-5-il)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-2-(benciloxi)-1-[(feniltio)metil]etil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[(1R)-1-fenil-2-(propiltio)etil]amino}carbonil)amino]propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(((((1R)-1-bencil-2-(propiltio)etil)amino)carbonil)amino)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-3-(feniltio)-1-[(feniltio)metil]propil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-4-hidroxi-1-[(feniltio)metil]butil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-2-etoxi-1-[(feniltio)metil]etil}oxi)carbonil]amino}propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-2-(fenetiloxi)-1-[(feniltio)metil]etil}oxi)carbonil]amino}propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-2-[(ciclopropilmetil)tio]-1-[(feniltio)metil]etil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1R)-2-(benciloxi)-1-[(benciltio)metil]etil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1R)-2-(benciloxi)-1-[(benciltio)metil]etil}oxi)carbonil]amino}propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1R)-2-(benciloxi)-1-[(etiltio)metil]etil}oxi)carbonil]amino}propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-2-(etiltio)-1-[(feniltio)metil] etil}oxi)carbonil]amino}propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-2-(benciltio)-1-[(feniltio)metil]etil}oxi)carbonil]amino}propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-1-[({4-[(2-toluidinocarbonil)amino]fenil}tio)metil]pentil}oxi)carbonil] amino}propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-1-[({3-[(2-metilbencil)amino]fenil}tio)metil]pentil}oxi)carbonil]amino}propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-2-{[(4-metilfenil)sulfonil]amino}-1-[(feniltio)metil]etil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-1-[(2-tienilmetoxi)metil] pentil}amino)carbonil]amino}propanoico, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Ejemplo 5
Se usó un procedimiento en el que un péptido de 26 aminoácidos que contenía la secuencia CS1 de la fibronectina con un Cys N-terminal (CDELPQLVTLPHPNLH GPEILDVPST) se acopló a ovoalbúmina activada con maleimida para determinar la eficacia de los compuestos sintetizados. Se revistieron con albúmina de suero bovino (BSA) y ovoalbúmina conjugada con CS1 placas de poliestireno de 96 pocillos a 0,5 \mug/ml en TBS (TRIS 50 mM, pH 7,5; NaCl 150 mM) a 4ºC durante 16 horas. Las placas se lavaron tres veces con TBS y se bloquearon con TBS que contenía BSA al 3% a temperatura ambiente durante 4 horas. Las placas bloqueadas se lavaron tres veces en tampón de unión (TBS; MgCl_{2} 1 mM; CaCl_{2} 1 mM; MnCl_{2} 1 mM) antes del ensayo. Se resuspendieron en tampón de unión células de Ramos (10^{7} células/ml) marcadas por fluorescencia con calceína AM y se diluyeron a 1:2 con el mismo tampón con o sin compuesto. Se añadieron 100 \muM de compuesto. Se añadieron las células inmediatamente a los pocillos (2,5 x 10^{5} células/pocillo) y se incubaron durante 30 minutos a 37ºC. Después de tres lavados con el tampón de unión, las células adherentes se lisaron y se cuantificaron usando un fluorómetro. Los resultados se muestran en la Tabla 1. La IC_{50} se define como la dosis requerida para dar un 50% de inhibición. A representa la inhibición en la Tabla 1, y el tanto por ciento de inhibición indica la inhibición de la adhesión celular cuando el compuesto está incluido en el ensayo a una concentración de 100 \mum. Cuanto más bajo es el valor de la IC_{50} y mayor el porcentaje de inhibición, más eficaz es el compuesto en el impedimento de la adhesión celular.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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TABLA 1
* = Ejemplo de Referencia
7
8
9
10
Todas las referencias citadas se incorporan por la presente memoria por referencia.
La presente invención se ilustra por medio de la descripción y los ejemplos precedentes. La descripción precedente pretende ser una ilustración no limitante, dado que serán evidentes muchas variaciones para los expertos en la técnica a la vista de la misma. Se pretende que todas las tales variaciones que estén dentro del alcance y espíritu de las reivindicaciones anexas sean englobadas por las mismas.
Se pueden hacer cambios en la composición, operación y disposición del método de la presente invención descrita en la presente memoria sin apartarse del concepto y alcance de la invención, definida en las siguientes reivindicaciones.

Claims (14)

1. Un compuesto de la estructura
11
en la que
A se selecciona del grupo que consiste en O, S; y NR^{5};
E se selecciona del grupo que consiste en CH_{2}, O, S y NR^{6};
Q se selecciona del grupo que consiste en C(O) y (CH_{2})_{k}, en donde k es un número entero de 0 ó 1;
J se selecciona del grupo que consiste en O, S y NR^{8};
G se selecciona del grupo que consiste en O, NH, S y (CH_{2})_{p}, en donde p es un número entero de 0 ó 1;
T se selecciona del grupo que consiste en C(O) y (CH_{2})_{b}, en donde b es un número entero de 0 a 3;
L se selecciona del grupo que consiste en O, NR^{7}, S y (CH_{2})_{n}, en donde n es un número entero de 0 ó 1;
M se selecciona del grupo que consiste en C(R^{9})(R^{10}) y (CH_{2})_{u}, en donde u es un número entero de 0 a 3;
X se selecciona del grupo que consiste en CO_{2}B, PO_{3}H_{2}, SO_{3}H, OPO_{3}H_{2}, C(O)NHC(O)R^{11}, C(O)NHSO_{2}R^{12}, tetrazolilo e hidrógeno;
B, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en los grupos hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, cicloalquilalquilo, alquilamino, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo, alquilheterociclilo y heterociclilalquilo;
R^{4} es 1,3-benzodioxol-5-ilo;
en donde R^{2} y R^{3} tomados juntos pueden formar un anillo;
R^{4} y R^{7} tomados juntos pueden formar un anillo; o
R^{9} y R^{10} tomados juntos pueden formar un anillo; y las sales del mismo;
en donde
el término "alquilo" se refiere a una cadena carbonada, lineal o ramificada, saturada o insaturada, que tiene hasta 10 átomos de carbono;
el término "alquilo inferior" se refiere a alquilo C_{1}-C_{6};
el término "cicloalquilo" se refiere a un sistema anular alifático que tiene 3 a 10 átomos de carbono y 1 a 3 anillos, en donde los grupos cicloalquilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior, haloalquilo, alcoxi, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, halo, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo y carboxamida;
el término "cicloalquilalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo unido a un grupo alquilo inferior;
el término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo inferior, al cual está unido al menos un sustituyente halógeno;
el término "alcoxi" se refiere a R_{a}O-, en donde R_{a} es un grupo alquilo inferior;
el término "alcoxialcoxi" se refiere a R_{b}O-R_{c}O-, en donde R_{b} es alquilo inferior y R_{c} es alquileno, en donde alquileno es -(CH_{2})_{n'}-, en donde n' es un número entero de 1 a 6;
el término "alquilamino" se refiere a R_{d}NH-, en donde R_{d} es un grupo alquilo inferior;
el término "arilo" se refiere a un grupo aromático carbocíclico;
el término "heterociclilo" se refiere a un grupo cíclico aromático o no aromático que tiene uno o más átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre en el anillo;
el término "heterociclilalquilo" se refiere a un grupo heterociclilo unido a un grupo alquilo inferior;
el término "alquilheterociclilo" se refiere a un grupo alquilo unido a un grupo heterociclilo;
los grupos arilo, alquilo, cicloalquilo o heterociclilo pueden estar sustituidos por alcoholes, aminas, heteroátomos, o cualquier combinación de grupos arilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alquilo, cicloalquilo o heterociclilo, bien unidos directamente o bien por medio de enlazantes, en donde los enlazantes son cadenas cortas de 1-3 átomos que contienen cualquier combinación de C, C=O, CO_{2}, O, N, S, S=O ó SO_{2}.
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2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxialcoxi, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo y alquilo;
X es CO_{2}B; y
M es C(R^{9})(R^{10}), en donde R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior.
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3. Un derivado del compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en ésteres, carbamatos, aminales y amidas del mismo.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, de la siguiente estructura
12
en la que A, Q, G, T, L, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{9}, R^{10} son como se define en la reivindicación 1; y las sales del mismo.
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5. Un compuesto de la reivindicación 4, en el que R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxialcoxi, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo y alquilo;
R^{5} y R^{6} son hidrógeno; y
R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior.
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6. Un derivado del compuesto de la reivindicación 4, seleccionado del grupo que consiste en ésteres, carbamatos, aminales y amidas del mismo.
7. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(((((1S)-3-(metilsulfanil)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)carbonil)amino)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(((((1S)-2-((ciclopropilmetil)tio)-1-((feniltio)metil)etil)amino)carbonil)amino)propanoico, ácido (9S,13S)-13-(1,3-benzodioxol-5-il)-3,11-dioxo-1-fenil-9-{[(2-tienilmetil)amino]carbonil}-2-oxa-4,10,12-triazapentadecan-15-oico, ácido (9S,13S)-13-(1,3-benzodioxol-5-il)-9-{[(3-hidroxi-4-metoxibencil)amino]carbonil}-3,11-dioxo-2-oxa-4,10,12-triazapentadecan-15-oico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-2-(bencilsulfanil)-1-[(fenilsulfanil)metil]etil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-3-(metilsulfanil)-1-[({4-[(2-toluidinocarbonil)amino]fenil}sulfanil)metil]propil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-2-(etilsulfanil)-1-[(fenilsulfanil)metil]etil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido (9S,13S)-13-(1,3-benzodioxol-5-il)-9-[({4-[(2-metil-bencil)amino]bencil}amino)carbonil]-3,11-dioxo-1-fenil-2-oxa-4,10,12-triazapenta-decan-15-oico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-3-(metilsulfanil)-1-[({3-[(2-toluidinocarbonil)amino]fenil}sulfanil)metil]propil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-2-(etiltio)-1-[(feniltio)metil]etil}oxi)carbonil]amino}propanoico, ácido (9S,13S)-13-(1,3-benzodioxol-5-il)-3,11-dioxo-1-fenil-9-(((4-((2-toluidinocarbonil)amino)bencil)amino)carbonil)-2-oxa-4,10,12-triazapentadecan-15-oico, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un derivado del compuesto de la reivindicación 7, seleccionado del grupo que consiste en ésteres, carbamatos, aminales y amidas del mismo.
9. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
R^{2} y R^{3} están enlazados para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 4-piridinilo y 4-tetrahidropiranilo.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
R^{4} y R^{7} están enlazados para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en 1-pirrolidino, 1-piperidino, 4-metil-1-piperazino, 4-acetil-1-piperizino y 4-morfolino.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
R^{9} y R^{10} están enlazados para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Una composición farmacéutica, que comprende:
un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
en un excipiente farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para el uso en el tratamiento de la aterosclerosis, artritis reumatoide, asma, alergia, esclerosis múltiple, lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo de injertos, hipersensibilidad de contacto, diabetes de tipo I, o cáncer en un mamífero.
14. Uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la preparación de una composición farmacéutica para tratar la aterosclerosis, artritis reumatoide, asma, alergia, esclerosis múltiple, lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo de injertos, hipersensibilidad de contacto, diabetes de tipo I, o cáncer en un mamífero.
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