ES2345784T3 - Profarmacos de aciloxialquilcarbamato del acido tranexamico y uso de los mismos. - Google Patents
Profarmacos de aciloxialquilcarbamato del acido tranexamico y uso de los mismos. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, en la que: R1 se selecciona entre alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido, arilo C6-10, arilo C6-10 sustituido, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7 sustituido, arilalquilo C7-16 y arilalquilo C7-16 sustituido; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido, arilo C6-10, arilo C6-10 sustituido, cicloalquilo C3-7 y cicloalquilo C3-7 sustituido; R4 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7 sustituido, arilo C6-10, arilo C6-10 sustituido, arilalquilo C7-16, arilalquilo C7-16 sustituido, trialquilsililo C3-12 y arildialquilsililo C7-14; y en la que cada grupo sustituyente se selecciona independientemente entre al menos uno de alquilo C1-3, -OH, -NH2, -SH, alcoxi C1-3, acilo C1-3, tioalquilo C1-3, alcoxicarbonilo C1-3, alquilamino C1-3 y dialquilamino C1-3.
Description
Profármacos de aciloxialquilcarbamato del ácido
tranexámico y uso de los mismos.
La divulgación se refiere a profármacos de
aciloxialquil carbamato del ácido
trans-4-(aminometil)-ciclohexanocarboxílico
y composiciones farmacéuticas del mismo para tratar diversas
enfermedades o trastornos. La divulgación también se refiere a
dichos profármacos adecuados para su administración oral y tópica
incluyendo para su administración oral usando formas farmacéuticas
de liberación sostenida.
Ácido tranexámico (1) (ácido
trans-4-(aminometil)-ciclohexanocarboxílico,
Cyklokapron®):
es un agente antifibrinolítico que
bloquea de forma reversible sitios de unión a lisina en el
plasminógeno y la plasmina y actúa previniendo la degradación
proteolítica de coágulos de fibrina que se forman en los procesos
de homeostasis fisiológicos normales. Tanto el plasminógeno como la
plasmina son activadores de la fibrinolisis y agentes activos
lisantes de coágulos. Por lo tanto, el ácido tranexámico ayuda a
estabilizar los coágulos de fibrina, lo que a su vez mantiene la
coagulación y ayuda a controlar el
sangrado.
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido tranexámico se usa clínicamente para
controlar el exceso de sangrado, por ejemplo, un sangrado intenso
asociado con cirugía cardiaca, hemorragia gastrointestinal superior,
pérdida de sangre en pacientes con cáncer avanzado (tanto
acontecimientos hemorrágicos agudos como sangrado crónico de escaso
volumen), sangrado excesivo que se produce durante procedimientos
dentales en hemofílicos y para sangrado intenso durante la
menstruación, es decir, menorragia (véase Wellington y Wagstaff,
Drugs, 2003, 63, 1417-1433; Dunn y Goa, Drugs, 1999,
57, 1005-1032; Pereira y Phan, The Oncologist,
2004, 9, 561-570).
La importancia de la cascada proteolítica de
plasminógeno/plasmina en la biología y la fisiopatología epidérmica
también está bien valorada (Kramer y col., Biol. Chem.
Hoppe-Seylar, 1995, 3, 131-141). La
rotura del estrato córneo por lesión mecánica o química induce la
actividad proteolítica epidérmica. El tratamiento tópico de piel
humana o de roedor con ácido tranexámico acelera significativamente
la recuperación de la barrera y disminuye enormemente la
hiperplasia epidérmica, sugiriendo un papel para compuestos
inhibidores de plasmina en la estimulación de la cicatrización de
heridas epidérmicas (Denda y col., J. Invest. Dermatol., 1997, 109,
84-90; Kitamura y col., J. Soc. Cosmet. Chem.,
1995, 29, 133-145). La exposición de piel humana a
radiación ultravioleta causa eritema y pigmentación, siendo la
pigmentación el resultado de una producción de melanina aumentada.
También se ha demostrado un papel para la plasmina en la
contribución a una producción aumentada de ácido araquidónico y
metabolitos de prostaglandina en la piel después de exposición UV.
La aplicación tópica de ácido tranexámico previene la pigmentación
inducida por UV in vivo por medio de una reducción
dependiente de la dosis de la producción de prostaglandina (Maeda y
Naganuma, J. Photochem. Photobiol. B, 1998, 47,
136-141; Manosroi y col., J. Cosmet. Sci., 2002,
53, 375-386; Suetsugu y col., Patente de Estados
Unidos Nº 5.690.914).
El sistema de activación de plasminógeno también
es una ruta de proteasas predominante responsable de la degradación
de la matriz extracelular (ECM). La diseminación del cáncer y la
metástasis son sinónimos de migración celular invasiva, un proceso
en el que la ECM desempeña el doble papel de sustrato en el que se
mueve la célula, así como el obstáculo físico que las células
tienen que superar. Para degradar el obstáculo físico que representa
la ECM en la dirección de la migración, las células usan enzimas
proteolíticas tales como plasminógeno y plasmina capaces de
hidrolizar los componentes de la ECM (Stonelake y col., Br. J.
Cancer, 1997, 75, 951-959; Dunbar y col., Expert
Opin. Investig. Drugs, 2000, 9, 2085-2092; Sidenius
y Blasi, Cancer Metastasis Rev., 2003, 22,
205-222). Los compuestos inhibidores de plasmina
tales como ácido tranexámico, por lo tanto, muestran utilidad como
agentes antimetastásicos en solitario o en combinación con agentes
anticancerosos citotóxicos (Tsutsumi y Konishi, Jpn. Kokai
Tokkyo Koho, 2002114673).
La menorragia se define como una pérdida de
sangre >80 ml por ciclo menstrual y afecta a muchas mujeres y
representa un problema de salud significativo. Se cree que los
índices de prevalencia son similares por todo el mundo occidental,
y en el Reino Unido al menos una de cada 20 mujeres de edades
comprendidas entre los 34 y 49 años consultará a su médico general
debido a trastornos menstruales. La menorragia representa el 60% de
las consultas de atención primaria para problemas menstruales y el
12% de todas las remisiones a ginecología (Peto y col., Fam.
Pract., 1993, 10, 207-211; McPherson y Andersson,
eds., Women's problems in general, practice, Oxford: Oxford
University Press, 1983, pp 21-41; Bradlow y col.,
Patterns of referral, Oxford: Oxford Health Services Research Unit,
1992). Aunque diversos mecanismos patológicos pueden contribuir a
la causa de la menorragia, aproximadamente el 50% de las mujeres con
pérdida de sangre menstrual intensa no tienen anomalías anatómicas
o endocrinológicas subyacentes. En dichas mujeres la actividad
fibrinolítica en el útero es superior que en mujeres con pérdida de
sangre menstrual normal, siendo esta fibrinolisis aumentada el
resultado de niveles elevados de activadores de plasminógeno y
plasmina derivados del endometrio (Gleeson, Am. I. Obstet.
Gynecol., 1994, 171, 178-183; Dockeray y col., Eur.
J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol., 1987, 24,
309-318).
A pesar de la disponibilidad de agentes
antifibrinolíticos clínicamente eficaces tales como ácido
tranexámico (que se ha demostrado que reduce la pérdida de sangre
menstrual \sim50%), aproximadamente el 60% de las mujeres con
menorragia se someten a histerectomía en un plazo de 5 años desde su
remisión a un ginecólogo (Coulter y col., Br. J. Obstet. Gynaecol.,
1991, 98, 789-796). Típicamente, las mujeres que
padecen menorragia se tratan por vía oral con ácido tranexámico
simultáneamente con la menstruación (4-7 días). Son
típicas dosis de comprimidos de ácido tranexámico de
500-1500 mg administrados tres o cuatro veces al
día. También están disponibles formulaciones de dosificación
intravenosa para su uso como infusión continua en el entorno
quirúrgico. La necesidad de administración oral diaria frecuente es
el resultado de las propiedades farmacocinéticas subóptimas del
ácido tranexámico, que incluyen una biodisponibilidad oral modesta
(\sim30%) y una semivida de eliminación terminal rápida de
\sim2 horas.
\sim2 horas.
Las formulaciones de dosificación oral de
liberación sostenida son una solución convencional al problema del
aclaramiento de fármaco sistémico rápido, como se conoce bien en la
técnica (Véase, por ejemplo, "Remington's
Pharmaceutical-Sciences", Philadelphia College of
Pharmacy and Science, 19ª Edición, 1995). Los sistemas de
administración osmótica también son procedimientos reconocidos para
administración de fármacos sostenida (véase, por ejemplo, Verma y
col., Drug Dev. Ind. Pharm., 2000, 26, 695-708). La
aplicación con éxito de estas tecnologías depende del fármaco de
interés que tiene un nivel eficaz de absorción desde el intestino
grueso (también denominado en este documento colon), donde la forma
farmacéutica pasa la mayor parte de su tiempo durante su paso a
través del tracto gastrointestinal. El ácido tranexámico se absorbe
muy poco después de su administración rectal en seres humanos
(Almer y col., J. Clin. Pharm., 1992, 32, 49-54),
que concuerda con una permeabilidad limitada del fármaco a través
de la mucosa del colon. El desarrollo de una formulación de
liberación controlada oral para el ácido tranexámico debería
mejorar considerablemente el perfil de comodidad, eficacia y efectos
secundarios de la terapia con ácido tranexámico. Sin embargo, el
paso rápido de las formas farmacéuticas convencionales a través de
la región de absorción proximal del intestino delgado ha impedido
hasta ahora la aplicación con éxito de tecnologías de liberación
sostenida a este fármaco. Heasley y col. han descrito
formulaciones orales de liberación retardada de ácido tranexámico
basadas en el uso de recubrimientos poliméricos entéricos que están
diseñados para retrasar la disolución del fármaco
1-2 horas hasta que la forma farmacéutica haya
pasado desde el estómago hasta el intestino delgado (Solicitud de
Patente de Estados Unidos Nº 2005/002825). Se dice que dichas
formulaciones reducen las reacciones gastrointestinales adversas que
pueden acompañar a la terapia oral con ácido tranexámico
(incluyendo náuseas, vómitos, diarrea, dispepsia y cólicos). Sin
embargo, no se esperaría que estas formulaciones alteren
sustancialmente la semivida de eliminación del fármaco y, por lo
tanto, superen la necesidad de una dosificación diaria
frecuente.
Existe una necesidad significativa de nuevos
profármacos de ácido tranexámico que se absorban bien en el
intestino grueso y por lo tanto sean adecuados para formulaciones
orales de liberación sostenida, mejorando de este modo el perfil de
comodidad, eficacia y efectos secundarios de la terapia
antifibrinolítica. Además, puesto que el carácter zwitteriónico del
ácido tranexámico limita la permeabilidad del compuesto a través de
la barrera epidérmica, existe también la necesidad de derivados de
profármacos más lipófilos del ácido tranexámico, que
proporcionarían una administración tópica más eficaz en el
tratamiento de trastornos cutáneos tales como cicatrización de
heridas, hiperplasia epidérmica, engrosamiento de la piel,
pigmentación cutánea no deseada, etc.
Una solución a la absorción gastrointestinal
incompleta del ácido tranexámico es por medio del diseño de
derivados de profármacos (véase Svahn y col., J. Med Chem., 1986,
29, 448-453; Svahn y col., Patente Europea Nº
0 079 872 B1; Svahn y col., Patente de Estados Unidos Nº 4.483.867;
Jonsson, Publicación Internacional Nº WO94/15904; Svahn y col.,
Arzneim-Forsch., 1988, 38, 735-738;
Edlund y col., Br. J. Obstet. Gynaecol., 1995, 102,
913-917). El profármaco
1-(etoxicarbonil)oxietil-trans-4-(aminometil)-ciclohexanocarboxilato
(es decir, Kabi 2161) mostraba una biodisponibilidad oral
notablemente mejorada del ácido tranexámico en pacientes humanos y
era eficaz en la reducción de las pérdidas de sangre menstruales en
mujeres que padecen menorragia idiopática.
Las necesidades descritas anteriormente, entre
otras necesidades, pueden satisfacerse por la divulgación del
presente documento de profármacos de aciloxialquilcarbamato del
ácido tranexámico, una composición farmacéutica de profármacos de
aciloxialquilcarbamato del ácido tranexámico para tratar diversas
patologías médicas. La divulgación también proporciona profármacos
adecuados para la administración oral y tópica incluyendo, para la
administración oral, el uso de formas farmacéuticas de liberación
sostenida.
\newpage
En un aspecto, se proporcionan compuestos de
Fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos y solvatos farmacéuticamente aceptables de cualquiera
de los anteriores, en la que R^{1} a R^{4} son como se definen
en la reivindicación 1, preferentemente como se definen en la
reivindicación 17, o más preferentemente como se definen en la
reivindicación
19.
\vskip1.000000\baselineskip
En el presente documento se desvelan compuestos
de Fórmula (II),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos y solvatos farmacéuticamente aceptables de cualquiera
de los anteriores, en la
que:
- X se selecciona entre flúor, cloro, bromo, yodo y R^{20}SO_{3}- en el que R^{20} se selecciona entre alquilo C_{1-6}, arilo C_{5-7} y arilo C_{5-7} sustituido; y
- R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
En el presente documento se desvelan
procedimientos de síntesis de un compuesto de Fórmula (I), que
comprenden:
poner en contacto un compuesto de
Fórmula (II), un compuesto de Fórmula (III) y al menos un
equivalente de un reactivo seleccionado entre una base orgánica,
una base inorgánica y combinaciones de las mismas, para
proporcionar un compuesto de Fórmula (I), sales farmacéuticamente
aceptables del mismo y solvatos farmacéuticamente aceptables de
cualquiera de los anteriores, en la
que:
- X, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
En el presente documento se desvelan
procedimientos de síntesis de un compuesto de Fórmula (I), que
comprenden:
poner en contacto un compuesto de
Fórmula (IV) con un compuesto de Fórmula (V) para proporcionar un
compuesto de Fórmula (I), sales farmacéuticamente aceptables del
mismo o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los
anteriores, en la
que:
- R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, acilamino, aciloxi, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, carbamoiloxi, dialquilamino, heteroarilo, heteroarilo sustituido, hidroxi y sulfonamido, o R^{5} y R^{6} junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo sustituido o arilo sustituido; y R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
También se desvelan procedimientos de síntesis
alternativos de un compuesto de Fórmula (I) que comprenden poner en
contacto un compuesto de Fórmula (XV) con un oxidante, para
proporcionar un compuesto de Fórmula (I), o sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos o solvatos farmacéuticamente aceptables de
cualquiera de los anteriores,
en la que R^{1} R^{2}, R^{3}
y R^{4} son como se han definido
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, se proporcionan composiciones
farmacéuticas que comprenden al menos un vehículo farmacéuticamente
aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un
compuesto de Fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los
anteriores.
En otro aspecto, se proporcionan formas
farmacéuticas orales, que comprenden al menos un profármaco de ácido
tranexámico de Fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo o un profármaco farmacéuticamente de cualquiera de los
anteriores.
En otro aspecto, se proporcionan formas
farmacéuticas orales de liberación sostenida, que comprenden al
menos un profármaco de Fórmula (I), una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo o un profármaco farmacéuticamente aceptable de
cualquiera de los anteriores.
En otro aspecto, se proporcionan formas
farmacéuticas tópicas, que comprenden al menos un compuesto de
Fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un
solvato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los
anteriores, formuladas en un vehículo tópico farmacéuticamente
aceptable.
En otro aspecto, la invención se refiere al uso
de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
acuerdo con dicho aspecto en la preparación de un medicamento para
tratar el sangrado excesivo, incluyendo sangrado intenso asociado
con cirugía cardiaca, hemorragia gastrointestinal superior, pérdida
de sangre en pacientes con cáncer avanzado, sangrado excesivo que
se produce durante procedimientos dentales, por ejemplo en
hemofílicos, y sangrado intenso durante la menstruación, es decir,
menorragia.
En otro aspecto, la invención se refiere al uso
de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
acuerdo con dicho aspecto en la preparación de un medicamento para
tratar trastornos cutáneos tales como cicatrización de heridas,
hiperplasia epidérmica, aspereza de la piel y pigmentación cutánea
no deseada.
En otro aspecto, la invención se refiere al uso
de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
acuerdo con dicho aspecto en la preparación de un medicamento para
tratar la metástasis tumoral en un paciente afligido de un
trastorno, tal como un trastorno maligno, solo o junto con uno o más
agentes citotóxicos. Las realizaciones preferidas se definen en las
reivindicaciones pendientes.
El experto entenderá que los dibujos, que se
describen en el presente documento, sólo tienen fines
ilustrativos.
La Figura 1 muestra el perfil farmacocinético
del ácido tranexámico liberado (-\bullet-) y el profármaco de
ácido tranexámico restante 13 (-\ding{116}-) tras la
administración intracolónica del profármaco de ácido tranexámico
13.
La Figura 2 muestra el perfil farmacocinético
del ácido tranexámico tras la administración oral del profármaco de
ácido tranexámico 13. Los niveles del profármaco 13 tras la
administración por sonda oral estaban por debajo del nivel de
detección.
A menos que se indique otra cosa, debe
entenderse que todos los números que expresan cantidades de
ingredientes, condiciones de reacción y demás usados en la memoria
descriptiva y en las reivindicaciones están modificados en todos
los casos por el término "aproximadamente". Por consiguiente, a
menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos
expuestos en la siguiente memoria descriptiva y en las
reivindicaciones adjuntas son aproximaciones que pueden variar
dependiendo de las propiedades particulares que se quieran obtener.
En último caso, y no como un intento de limitar la solicitud de la
doctrina de equivalentes al alcance de las reivindicaciones, cada
parámetro numérico debe interpretarse al menos en virtud del número
de dígitos significativos indicados y mediante la aplicación de
técnicas de redondeo convencionales.
A pesar de que los intervalos y parámetros
numéricos que muestran el amplio alcance de las realizaciones son
aproximaciones, los valores numéricos mostrados en los ejemplos
específicos se indican de la forma más precisa posible. Sin
embargo, cualquier valor numérico contiene ciertos errores
intrínsecos que se producen como resultado del error intrínseco en
las mediciones.
Los títulos de las secciones usados en el
presente documento sólo tienen fines de organización y no deben
interpretarse como limitaciones de la materia objeto desvelada.
En este sentido, las definiciones de términos en
las publicaciones, patentes y solicitudes de patente incorporadas
en el presente documento por referencia no son las mismas que las
definiciones expuestas en esta memoria descriptiva, las
definiciones de estas memoria descriptiva se aplican a la memoria
descriptiva entera, incluyendo las reivindicaciones. Cualquier otra
definición en las publicaciones, patentes y solicitudes de patente
incorporadas en el presente documento por referencia que no se
proporcionan explícitamente en esta memoria descriptiva se aplican
únicamente a las reivindicaciones tratadas en las publicaciones,
patentes y solicitudes de patente incorporadas en el presente
documento por referencia.
Una raya ("-") que no está entre dos letras
o símbolos se usa para indicar un punto de unión para un
sustituyente. Por ejemplo, -CONCH_{2} está unido a través del
átomo de carbono.
"Acilo" por sí mismo o como parte de otro
sustituyente se refiere a un radical -C(O)R^{30}, en
el que R^{30} es hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo,
cicloheteroalquilo, cicloalquilalquilo, cicloheteroalquilalquilo,
arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, que puede estar
sustituido, como se define en el presente documento. Los ejemplos
de grupos acilo incluyen formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo,
ciclohexilmetilcarbonilo, benzoílo y bencilcarbonilo. En ciertas
realizaciones, un grupo acilo es acilo
C_{1-3}.
"Acilamino" por sí mismo o como parte de
otro sustituyente se refiere a un radical
NR^{31}C(O)R^{32}, en el que R^{31} y R^{32}
son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo
o heteroarilalquilo, que pueden estar sustituidos como se define en
el presente documento. Los ejemplos de grupos acilamino incluyen
formamido, acetamido y benzamido.
"1-Aciloxi-alquilcarbamato"
se refiere a un derivado de
N-1-(aciloxi)alcoxicarbonilo de ácido tranexámico
incluido por los compuestos de Fórmula (I) develados en el presente
documento.
"Alquilo" por sí mismo o como parte de otro
sustituyente se refiere a un radical hidrocarbonado, monovalente,
saturado o insaturado, de cadena lineal o ramificada, obtenido por
la retirada de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono
individual de un alcano, alqueno o alquino parental. Los ejemplos de
grupos alquilo incluyen metilo; etilos tales como etanilo, etenilo
y etinilo; propilos tales como
propan-1-ilo,
propan-2-ilo,
prop-1-en-1-ilo,
prop-1-en-2-ilo,
prop-2-en-1-ilo
(alilo),
prop-1-in-1-ilo,
prop-2-in-1-ilo,
etc.; y butilos tales como
butan-1-ilo,
butan-2-ilo,
2-metil-propan-1-ilo,
2-metil-propan-2-ilo,
but-1-en-1-ilo,
but-1-en-2-ilo,
2-metil-prop-1-en-1-ilo,
but-2-en-1-ilo,
but-2-en-2-ilo,
buta-1,3-dien-1-ilo,
buta-1,3-dien-2-ilo,
but-1-in-1-ilo,
but-1-in-3-ilo
y
but-3-in-1-ilo.
El término "alquilo" pretende incluir
específicamente grupos que tienen cualquier grado o nivel de
saturación, es decir, grupos que tienen exclusivamente enlaces
sencillos carbono-carbono, grupos que tienen uno o
más dobles enlaces carbono-carbono, grupos que
tienen uno o más triples enlaces carbono-carbono y
grupos que tienen mezclas de enlaces
carbono-carbono sencillos, dobles y triples. Cuando
se desea un nivel específico de saturación, se usan las expresiones
"alcanilo", "alquenilo" y "alquinilo". En ciertas
realizaciones, un grupo alquilo comprende de 1 a 20 átomos de
carbono, en ciertas realizaciones, de 1 a 6 átomos de carbono y en
ciertas realizaciones, de 1 a 3 átomos de carbono. En ciertas
realizaciones, alquilo es alquilo C_{1-6}, alquilo
C_{1-4}, alquilo C_{1-3},
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo o
alilo.
"Alcanilo" por sí mismo o como parte de
otro sustituyente se refiere a un radical alquilo saturado, de
cadena lineal o ramificada, obtenido por la retirada de un átomo de
hidrógeno de un átomo de carbono individual de un alcano parental.
Los ejemplos de grupos alcanilo incluyen metanilo, etanilo,
propanilos tales como propan-1-ilo
y propan-2-ilo (isopropilo); y
butanilos tales como butan-1-ilo,
butan-2-ilo (sec-butilo),
2-metil-propan-1-ilo
(isobutilo) y
2-metil-propan-2-ilo
(t-butilo).
"Alquenilo" por sí mismo o como parte de
otro sustituyente se refiere a un radical alquilo insaturado, de
cadena lineal o ramificada, que tiene al menos un doble enlace
carbono-carbono obtenido por la retirada de un
átomo de hidrógeno de un átomo de carbono individual de un alqueno
parental. El grupo puede estar en la conformación cis o
trans alrededor del doble enlace o de los dobles enlaces. Los
ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo; propenilos tales
como
prop-1-en-1-ilo,
prop-1-en-2-ilo,
prop-2-en-1-ilo
(alilo) y
prop-2-en-2-ilo;
y butenilos tales como
but-1-en-1-ilo,
but-1-en-2-ilo,
2-metil-prop-1-en-1-ilo,
but-2-en-1-ilo,
but-2-en-1-ilo,
but-2-en-2-ilo,
buta-1,3-dien-1-ilo
y
buta-1,3-dien-2-ilo.
"Alquinilo" por sí mismo o como parte de
otro sustituyente se refiere a un radical alquilo insaturado, de
cadena lineal o ramificada, que tiene al menos un triple enlace
carbono-carbono obtenido por la retirada de un
átomo de hidrógeno de un átomo de carbono individual de un alquino
parental. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo;
propinilos tales como
prop-1-in-1-ilo
y
prop-2-in-1-ilo;
y butinilos tales como
but-1-in-1-ilo,
but-1-in-3-ilo
y
but-3-in-1-ilo.
"Aciloxi" por sí mismo o como parte de otro
sustituyente se refiere a un radical -OC(O)R^{33},
en el que R^{33} es alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo,
arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo,
que puede estar sustituido, como se define en el presente documento.
Los ejemplos de grupos aciloxi incluyen acetoxi, isobutiroiloxi,
benzoiloxi y fenilacetoxi.
"Alcoxi" por sí mismo o como parte de otro
sustituyente se refiere a un radical -OR^{34} en el que R^{34}
es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo o arilalquilo,
que puede estar sustituido, como se define en el presente
documento. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi,
propoxi, butoxi y ciclohexiloxi.
"Alcoxicarbonilo" por sí mismo o como parte
de otro sustituyente se refiere a un radical
-C(O)OR^{35} en el que R^{35} es un grupo alquilo
o alquilo sustituido, como se define en el presente documento. Los
ejemplos de grupos alcoxicarbonilo incluyen metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, propoxicarbonilo y butoxicarbonilo. En ciertas
realizaciones, un grupo alcoxicarbonilo es alcoxicarbonilo
C_{1-3}.
"Alcoxicarbonilamino" por sí mismo o como
parte de otro sustituyente se refiere a un radical
-NR^{36}C(O)-OR^{37} en el que R^{36}
representa un grupo alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo o
cicloalquilo sustituido, y R^{37} es alquilo, cicloalquilo,
cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo o
heteroarilalquilo, que puede estar sustituido, como se define en el
presente documento. Los ejemplos de grupos alcoxicarbonilamino
incluyen metoxicarbonilamino,
terc-butoxicarbonilamino y
benciloxicarbonilamino.
"Alcoxicarboniloxi" por sí mismo o como
parte de otro sustituyente se refiere a un radical
-OC(O)-OR^{38} en el que R^{38} es un
grupo arilo, alquilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo
sustituido, como se define en el presente documento. Los ejemplos
de grupos alcoxicarboniloxi incluyen metoxicarboniloxi,
etoxicarboniloxi y ciclohexiloxicarboniloxi.
"Alquilamino" por sí mismo o como parte de
otro sustituyente se refiere a un radical NHR^{39} en el que
R^{39} es un grupo alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo o
cicloalquilo sustituido, como se define en el presente documento.
En ciertas realizaciones, un grupo alquilamino es alquilamino
C_{1-3}.
"Arilo" por sí mismo o como parte de otro
sustituyente se refiere a un radical hidrocarbonado, aromático,
monovalente, obtenido por la retirada de un átomo de hidrógeno de un
átomo de carbono individual de un sistema de anillos aromáticos
parental. Arilo incluye anillos aromáticos, carbocíclicos, de 5 y 6
miembros, por ejemplo, benceno; sistemas de anillos bicíclicos en
los que al menos un anillo es carbocíclico y aromático, por ejemplo,
naftaleno, indano y tetralina; y sistemas de anillos tricíclicos en
los que al menos un anillo es carbocíclico y aromático, por
ejemplo, fluoreno. Arilo incluye sistemas de anillos múltiples que
tienen al menos un anillo aromático carbocíclico condensado con al
menos un anillo aromático carbocíclico, un anillo cicloalquilo o un
anillo heterocicloalquilo. Por ejemplo, arilo incluye anillos
aromáticos carbocíclicos de 5 y 6 miembros condensados con un
anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que contiene uno o más
heteroátomos elegidos entre N, O y S. Para dichos sistemas de
anillos bicíclicos condensados en los que sólo uno de los anillos
es un anillo aromático carbocíclico, el punto de unión puede estar
en el anillo aromático carbocíclico o en el anillo
heterocicloalquilo. Los ejemplos de grupos arilo incluyen grupos
obtenidos a partir de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno,
antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno,
fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno,
as-indaceno, s-indaceno, indano,
indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno,
penta-2,4-dieno, pentaceno,
pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno,
pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno y
trinaftaleno. En ciertas realizaciones, un grupo arilo puede tener
de 5 a 20 átomos de carbono, y en ciertas realizaciones, de 5 a 12
átomos de carbono. Arilo, sin embargo, no incluye o coincide de
ningún modo con heteroarilo, definido por separado en el presente
documento. Por lo tanto, un sistema de anillos múltiple en el que
uno o más anillos aromáticos carbocíclicos están condensados con un
anillo heterocicloalquilo aromático, es heteroarilo, no arilo, como
se define en el presente documento. En ciertas realizaciones, arilo
es arilo C_{6-10} o fenilo.
"Arilalquilo" por sí mismo o como parte de
otro sustituyente se refiere a un radical alquilo acíclico en el
que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono,
típicamente un átomo de carbono terminal o sp^{3}, está
reemplazado por un grupo arilo. Los ejemplos de grupos arilalquilo
incluyen bencilo,
2-feniletan-1-ilo,
2-fenileten-1-ilo,
naftilmetilo,
2-naftiletan-1-ilo,
2-naftileten-1-ilo,
naftobencilo y
2-naftofeniletan-1-ilo.
Cuando se desean restos alquilo específicos, se usa la nomenclatura
arilalcanilo, arilalquenilo o arilalquinilo. En ciertas
realizaciones, un grupo arilalquilo es arilalquilo
C_{7-30}, por ejemplo, el resto alcanilo,
alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es
C_{1-10} y el resto arilo es
C_{6-20}, y en ciertas realizaciones, un grupo
arilalquilo es arilalquilo C_{7-20}, por ejemplo,
el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es
C_{1-8} y el resto arilo es
C_{6-12}. En ciertas realizaciones, arilalquilo es
arilalquilo C_{7-16} o bencilo.
"Arildialquilsililo" por sí mismo o como
parte de otro sustituyente se refiere al radical
-SiR^{40}R^{41}R^{42} en el que uno de R^{40}, R^{41} y
R^{42} es arilo o arilo sustituido como se ha definido en el
presente documento y los otros dos de R^{40}, R^{41} y R^{42}
son alquilo o alquilo sustituido, como se ha definido en el
presente documento. En ciertas realizaciones, un grupo
arildialquilsililo es arildialquilsililo
C_{7-14}.
"AUC" es el área bajo la curva de
concentración del fármaco en plasma frente al tiempo extrapolada
desde tiempo cero hasta infinito.
"C_{max}" es la concentración máxima de
fármaco observada en plasma después de una dosis extravascular de
fármaco.
"Carbamoílo" por sí mismo o como parte de
otro sustituyente se refiere al radical
-C(O)NR^{43}R^{44} en el que R^{43} y R^{44}
son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido,
cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido,
como se define en el presente documento.
"Carbamoiloxi" por sí mismo o como parte de
otro sustituyente se refiere a un radical
-OC(O)_{2}NR^{5}R^{46} en el que R^{45} y
R^{46} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo,
cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo,
heteroalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, que puede estar
sustituido, como se define en el presente documento, o R^{45} y
R^{46} junto con los átomos a los que están unidos forman un
anillo cicloheteroalquilo o heteroarilo.
\newpage
"Escindir" se refiere a la ruptura de los
enlaces químicos y no se limita a reacciones o mecanismos químicos
o enzimáticos a menos que se indique claramente por el contexto.
"Compuestos" se refiere a compuestos
incluidos por las Fórmulas estructurales (I) - (XIX) desveladas en
el presente documento e incluye cualquier compuesto específico
dentro de estas fórmulas cuya estructura se desvela en el presente
documento. Los compuestos pueden identificarse por su estructura
química y/o nombre químico. Cuando la estructura química y el
nombre químico entran en conflicto, la estructura química es
determinante de la identidad del compuesto. Los compuestos
descritos en el presente documento pueden contener uno o más
centros quirales y/o dobles enlaces y, por lo tanto, pueden existir
en forma de estereoisómeros, tales como isómeros doblemente
enlazados, es decir, isómeros geométricos, enantiómeros y
diastereómeros. Por consiguiente, las estructuras químicas
representadas en el presente documento incluyen todos los
enantiómeros y estereoisómeros posibles de los compuestos
ilustrados incluyendo la forma estereoisoméricamente pura (por
ejemplo, geométricamente pura, enantioméricamente pura o
diastereoméricamente pura) y mezclas enantioméricas y otras mezclas
estereoisoméricas. Las mezclas enantioméricas y estereoisoméricas
pueden resolverse en sus enantiómeros o estereoisómeros componentes
usando técnicas de separación o técnicas de síntesis
estereocontrolada bien conocidas por los expertos en la materia.
Los compuestos también pueden existir en diversas formas
tautoméricas incluyendo la forma de enol, la forma ceto y mezclas
de las mismas. Por consiguiente, las estructuras químicas
representadas en el presente documento incluyen todas las formas
tautoméricas posibles de los compuestos ilustrados. Los compuestos
descritos también incluyen compuestos marcados con isótopos en los
que uno o más átomos tienen una masa atómica diferente de la masa
atómica que se encuentra de forma natural. Los ejemplos de isótopos
que pueden incorporarse en los compuestos desvelados en el presente
documento incluyen ^{2}H, ^{3}H, ^{11}C, ^{13}C, ^{14}C,
^{15}N, ^{17}O, ^{18}O. Los compuestos pueden existir en
formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluyendo
formas hidratadas y N-óxidos. En general, los compuestos pueden
estar hidratados o solvatados o ser N-óxidos. Ciertos compuestos
pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En
general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos
contemplados en el presente documento y se desea que estén dentro
del alcance de la presente divulgación. Además, debe entenderse que
cuando se ilustran estructuras parciales de los compuestos, un
asterisco (*) indica el punto de unión de la estructura parcial con
el resto de la molécula.
"Cicloalcoxicarbonilo" por sí mismo o como
parte de otro sustituyente se refiere a un radical
-C(O)OR^{47} en el que R^{47} representa un grupo
cicloalquilo o cicloalquilo sustituido como se define en el presente
documento. Los ejemplos de grupos cicloalcoxicarbonilo incluyen
ciclobutiloxicarbonilo y ciclohexiloxicarbonilo.
"Cicloalquilo" por sí mismo o como parte de
otro sustituyente se refiere a un radical alquilo cíclico
parcialmente saturado o insaturado. Cuando se desea un nivel
específico de saturación, se usa la nomenclatura
"cicloalcanilo" o "cicloalquenilo". Los ejemplos de
grupos cicloalquilo incluyen grupos obtenidos a partir de
ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano. En ciertas
realizaciones, un grupo cicloalquilo es cicloalquilo
C_{3-15} y en ciertas realizaciones, cicloalquilo
C_{5-12}. En ciertas realizaciones, un grupo
cicloalquilo es cicloalquilo C_{3-7} o
ciclohexilo.
"Cicloheteroalquilo" por sí mismo o como
parte de otro sustituyente se refiere a un radical alquilo cíclico
parcialmente saturado o insaturado en el que uno o más átomos de
carbono (y cualquier átomo de hidrógeno asociado) está reemplazado
independientemente con el mismo heteroátomo o con un heteroátomo
diferente. Los ejemplos de heteroátomos para reemplazar al átomo o
átomos de carbono incluyen, pero sin limitación, N, P, O, S y Si.
Cuando se desea un nivel específico de saturación, se usa la
nomenclatura "cicloheteroalcanilo" o
"cicloheteroalquenilo". Los ejemplos de grupos
cicloheteroalquilo incluyen, pero sin limitación, grupos obtenidos a
partir de epóxidos, aziridinas, tiiranos, imidazolidina, morfolina,
piperazina, piperidina, pirazolidina, pirrolidina y
quinuclidina.
"Dialquilamino" por sí mismo o como parte
de otro sustituyente se refiere al radical NR^{48}R^{49} en el
que R^{48} y R^{49} son independientemente alquilo, alquilo
sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,
cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, arilalquilo,
arilalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido,
heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido, o R^{48} y
R^{49} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un
anillo cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido. En
ciertas realizaciones, un grupo dialquilamino es dialquilamino
C_{1-3}.
"1-Haloalquilcarbamato" se
refiere a un derivado de
N-1-haloalcoxicarbonilo del ácido tranexámico
como se incluye por los compuestos de Fórmula (II) desvelados en el
presente documento.
"Heteroalquilo" por sí mismo o como parte
de otro sustituyente se refiere a un grupo alquilo en el que uno o
más de los átomos de carbono (y cualquier átomo de hidrógeno
asociado) está reemplazado independientemente por el mismo grupo
heteroaromático o por uno diferente. Los ejemplos de grupos
heteroaromáticos incluyen -O-, -S-, -O-O-,
-S-S-, -O-S-, -NR^{50}R^{51}-,
=N-N= -N=N-, -N=N-NR^{52}R^{53},
-PR^{54}-, -P(O)_{2}-,
-POR^{55}-,-OP(O)_{2}-, -SO-, -SO_{2}-,
-SnR^{56}R^{57}-, en los que If1º, R^{51}, R^{52}, R^{53},
R^{54}, R^{55}, R^{56} y R^{57} son independientemente
hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido,
arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo
sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido,
heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo
sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido.
Cuando se desea un nivel específico de saturación, se usa la
nomenclatura "heteroalcanilo", "heteroalquenilo" o
"heteroalquinilo".
"Heteroarilo" por sí mismo o como parte de
otro sustituyente se refiere a un radical heteroaromático
monovalente obtenido por la retirada de un átomo de hidrógeno de un
átomo individual de un sistema de anillos heteroaromáticos
parental. Heteroarilo incluye sistemas de anillos múltiples que
tienen al menos un anillo aromático condensado con al menos otro
anillo, que puede ser aromático o no aromático, y en los que al
menos un átomo del anillo es un heteroátomo. Heteroarilo incluye
anillos aromáticos, monocíclicos, de 5 a 7 miembros, que contienen
uno o más, por ejemplo, de 1 a 4, o en ciertas realizaciones, de 1 a
3, heteroátomos elegidos entre N, O y S, siendo los átomos del
anillo restantes carbonos; y anillos heterocicloalquilo bicíclicos
que contienen uno o más, por ejemplo, de 1 a 4, o en ciertas
realizaciones, de 1 a 3, heteroátomos elegidos entre N, O y S,
siendo los átomos del anillo restantes carbonos y estando presente
al menos un heteroátomo en un anillo aromático. Por ejemplo,
heteroarilo incluye un heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros, anillo
aromático condensado con un anillo cicloalquilo de 5 a 7 miembros.
Para dichos sistemas de anillos heteroarilo bicíclicos condensados,
en los que sólo uno de los anillos contiene uno o más heteroátomos,
el punto de unión puede estar en el anillo heteroaromático o en el
anillo cicloalquilo. En ciertas realizaciones, cuando el número
total de átomos de N, S y O en el grupo heteroarilo es mayor que
uno, los heteroátomos no son adyacentes entre sí. En ciertas
realizaciones, el número total de átomos de N, S y O en el grupo
heteroarilo no es mayor que dos. En ciertas realizaciones, el
número total de átomos de N, S y O en el heterociclo aromático no es
mayor que uno. Heteroarilo no incluye o coincide con arilo como se
define en el presente documento.
Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen
grupos obtenidos a partir de acridina, arsindol, carbazol,
\beta-carbolina, cromano, cromeno, cinolina,
furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina,
isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina,
isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina,
fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina,
pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina,
pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina,
quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol,
xanteno. En ciertas realizaciones, un grupo heteroarilo es
heteroarilo de 5 a 20 miembros y en ciertas realizaciones
heteroarilo de 5 a 10 miembros. En ciertas realizaciones, los grupos
heteroarilo son los que se obtienen a partir de tiofeno, pirrol,
benzotiofeno, benzofurano, indol, piridina, quinolina, imidazol,
oxazol y pirazina.
"Heteroarilalquilo" por sí mismo o como
parte de otro sustituyente se refiere a un radical alquilo acíclico
en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de
carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o
sp^{3}, está reemplazado por un grupo heteroarilo. Cuando
se desean restos alquilo específicos, se usa la nomenclatura
heteroarilalcanilo, heteroarilalquenilo o heteroarilalquinilo. En
ciertas realizaciones, un grupo heteroarilalquilo es un
heteroarilalquilo de 6 a 30 miembros, por ejemplo, el resto
alcanilo, alquenilo o alquinilo del heteroarilalquilo es de 1 a 10
miembros y el resto heteroarilo es un heteroarilo de 5 a 20
miembros, y en ciertas realizaciones, heteroarilalquilo de 6 a 20
miembros, por ejemplo, el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo del
heteroarilalquilo es de 1 a 8 miembros y el resto heteroarilo es un
heteroarilo de 5 a 12 miembros.
"Realizaciones inmediatamente precedentes"
se refiere a las realizaciones desveladas en el mismo párrafo.
"Sistema de anillos aromáticos parental" se
refiere a un sistema de anillos cíclicos o policíclicos,
insaturados, que tienen un sistema de electrones \piconjugado.
Dentro de la definición de "sistema de anillos aromáticos
parental" se incluyen sistemas de anillos condensados en los que
uno o más de los anillos son aromáticos y uno o más de los anillos
están saturados o insaturados, tales como fluoreno, indano, indeno y
fenaleno. Los ejemplos de sistemas de anillos aromáticos parentales
incluyen aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno,
azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno,
hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno,
s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno,
octafeno, octaleno, ovaleno,
penta-2,4-dieno, pentaceno,
pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno,
pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno y
trinaftaleno.
"Sistema de anillos heteroaromáticos
parental" se refiere a un sistema de anillos aromáticos parental
en el que uno o más átomos de carbono (y cualquier átomo de
hidrógeno asociado) están reemplazados independientemente por el
mismo heteroátomo o por un heteroátomo distinto. Los ejemplos de
heteroátomos para reemplazar a los átomos de carbono incluyen N, P,
O, S y Si. Dentro de la definición de "sistemas de anillos
heteroaromáticos parentales" se incluyen específicamente
sistemas de anillos condensados en los que uno o más de los anillos
son aromáticos y uno o más de los anillos están saturados o
insaturados, tales como arsindol, benzodioxano, benzofurano,
cromano, cromeno, indol, indolina y xanteno. Los ejemplos de
sistemas de anillos heteroaromáticos parentales incluyen arsindol,
carbazol, \beta-carbolina, cromano, cromeno,
cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina,
isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina,
isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina,
fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina,
pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina,
pirrol,
pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol y xanteno.
pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol y xanteno.
"Paciente" incluye mamíferos, tales como,
por ejemplo, seres humanos.
"Composición farmacéutica" se refiere a al
menos un compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable, con
el que el compuesto se administra a un paciente.
"Farmacéuticamente aceptable" se refiere a
aprobado o aprobable por una agencia reguladora del Gobierno Federal
o Estatal o indicado en la Farmacopea de los Estados Unidos u otra
farmacopea reconocida generalmente para su uso en animales,
incluyendo seres humanos.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se
refiere a una sal de un compuesto que posee la actividad
farmacológica deseada del compuesto parental. Dichas sales
incluyen: (1) sales de adición de ácidos, formadas con ácidos
inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; o formadas con ácidos
orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido
hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido
pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido
málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido
cítrico, ácido benzoico, ácido
3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido
cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido
etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido
2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico,
ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido
2-naftalenosulfónico, ácido
4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido
4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-en-1-carboxílico,
ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico,
ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido
laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido
hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico;
o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto
parental se reemplaza por un ión de metal, por ejemplo, un ión de
metal alcalino, un ión alcalinotérreo o un ión de aluminio; o se
coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina,
trietanolamina o N-metilglucamina.
"Vehículo farmacéuticamente aceptable" se
refiere a un diluyente farmacéuticamente aceptable, un adyuvante
farmacéuticamente aceptable, un excipiente farmacéuticamente
aceptable, un vehículo farmacéuticamente aceptable o una
combinación de cualquiera de los anteriores con los que un compuesto
de la presente divulgación puede administrarse a un paciente y que
no elimina la actividad farmacológica del mismo y que no es tóxico
cuando se administra en dosis suficientes para proporcionar una
cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto.
"Prevenir" o "prevención" se refiere a
una reducción en el riesgo de contraer una enfermedad o trastorno,
es decir, provocar que no se desarrolle al menos uno de los síntomas
clínicos de la enfermedad en un paciente que puede estar expuesto
a, o predispuesto a, la enfermedad, pero que aún no ha experimentado
o mostrado síntomas de la enfermedad.
"Profármaco" se refiere a un derivado de
una molécula farmacológica que requiere una transformación dentro
del cuerpo para liberar el fármaco activo. Los profármacos pueden
ser, aunque no necesariamente, farmacológicamente inactivos hasta
que se convierten en el fármaco parental.
"Prorresto" se refiere a una forma de grupo
protector que, cuando se usa para enmascarar un grupo funcional
dentro de una molécula farmacológica, convierte al fármaco en un
profármaco. Por ejemplo, el prorresto puede unirse al fármaco a
través de enlace(s) que se escinde(n) por medios
enzimáticos o no enzimáticos in vivo.
"Grupo protector" se refiere a una
agrupación de átomos, que cuando se une a un grupo reactivo en una
molécula enmascara, reduce o evita esa reactividad. Pueden
encontrarse ejemplos de grupos protectores en Green y col.,
"Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2ª ed. 1991)
y Harrison y col., "Compendium of Synthetic Organic Methods",
Vols. 1-8 (John Wiley y Sons,
1971-1996). Los ejemplos de grupos protectores de
amino incluyen, pero sin limitación, formilo, acetilo,
trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo (CBZ),
terc-butoxicarbonilo (Boc), trimetilsililo (TMS),
2-trimetilsilil-etanosulfonilo
(SES), grupos tritilo y tritilo sustituido, aliloxicarbonilo,
9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC) y
nitro-veratriloxicarbonilo (NVOC). Los ejemplos de
grupos protectores de hidroxi incluyen aquellos en los que el grupo
hidroxi está acilado o alquilado tales como bencil y tritil éteres
así como alquil éteres, tetrahidropiranil éteres y trialquilsilil
éteres, y alil éteres.
"Solvato" se refiere a un complejo
molecular de un compuesto con una o más moléculas disolventes en una
cantidad estequiométrica o no estequiométrica. Dichas moléculas
disolventes son las usadas habitualmente en la técnica
farmacéutica, que se sabe que son inocuas para el receptor, por
ejemplo, agua y etanol. Un complejo molecular de un compuesto o
resto de un compuesto y un disolvente puede estabilizarse con
fuerzas intramoleculares no covalentes, tales como fuerzas
electrostáticas, fuerzas de van der Waals o enlaces hidrógeno. El
término "hidrato" se refiere a un complejo en el que una o más
moléculas disolventes son agua, incluyendo monohidratos y
hemi-hidratos.
"Sustancialmente un enantiómero" se refiere
a un compuesto que contiene 1 o más centros estereogénicos de tal
forma que el exceso enantiomérico (e.e.) del compuesto es de al
menos aproximadamente el 90%, en ciertas realizaciones más de
aproximadamente el 95%, en ciertas realizaciones más de
aproximadamente el 98% y en ciertas realizaciones más de
aproximadamente el 99%.
Cada sustituyente se selecciona
independientemente entre alquilo C_{1-3}, -OH,
-NH_{2}, -SH, alcoxi C_{1-3}, acilo
C_{1-3}, tioalquilo C_{1-3},
alcoxicarbonilo C_{1-3}, alquilamino
C_{1-3} y dialquilamino C_{1-3},
como se define en el presente documento.
"Tioalquilo" por sí mismo o como parte de
otro sustituyente se refiere a un radical -SR^{67} en el que
R^{67} es alquilo o alquilo sustituido, como se define en el
presente documento. En ciertas realizaciones, un grupo tioalquilo
es tioalquilo C_{1-3}.
"Tratar" o "tratamiento" de cualquier
enfermedad o trastorno se refiere a detener o mejorar una enfermedad
o trastorno o al menos uno de los síntomas clínicos de una
enfermedad o trastorno, reduciendo el riesgo de contraer una
enfermedad o trastorno, o al menos uno de los síntomas clínicos de
una enfermedad o trastorno, reduciendo el desarrollo de una
enfermedad o trastorno o al menos uno de los síntomas clínicos de la
enfermedad o trastorno, o reducir el riesgo de desarrollar una
enfermedad o trastorno o al menos uno de los síntomas de una
enfermedad o trastorno. "Tratar" o "tratamiento" también
se refiere a inhibir la enfermedad o trastorno, físicamente (por
ejemplo, estabilización de una síntoma apreciable), fisiológicamente
(por ejemplo, estabilización de un parámetro físico) o ambos, y a
inhibir al menos un parámetro físico que puede ser apreciable o no
para el paciente.
En ciertas realizaciones, "tratar" o
"tratamiento" se refiere a retrasar el comienzo de la
enfermedad o trastorno o al menos uno o más de sus síntomas en un
paciente que puede estar expuesto a, o predispuesto a, una
enfermedad o trastorno, incluso aunque el paciente no haya
experimentado o mostrado síntomas de la enfermedad o trastorno.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" se
refiere a la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un
sujeto para tratar una enfermedad o trastorno, o al menos uno de
los síntomas clínicos de una enfermedad o trastorno, es suficiente
para efectuar dicho tratamiento de la enfermedad, trastorno o
síntoma. La "cantidad terapéuticamente eficaz" puede variar
dependiendo, por ejemplo, del compuesto, la enfermedad, trastorno
y/o síntomas de la enfermedad o trastorno, la gravedad de la
enfermedad, trastorno y/o síntomas de la enfermedad o trastorno, la
edad, peso y/o estado de salud general del paciente que se trate, y
del juicio del médico. Una cantidad apropiada en cualquier caso
dado puede determinarse fácilmente por los expertos en la materia o
puede determinarse por experimentación rutinaria.
"Trialquilsililo" por sí mismo o como parte
de otro sustituyente se refiere a un radical
-SiR^{68}R^{69}R^{70} en el que R^{68}, R^{69} y R^{70}
se seleccionan independientemente entre alquilo y alquilo
sustituido, como se define en el presente documento. En ciertas
realizaciones, un grupo trialquilsililo es trialquilsililo
C_{3-12}.
Ciertas realizaciones de la presente divulgación
proporcionan un compuesto de Fórmula (I)''
una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo o un solvato de cualquiera de los anteriores, en la
que:
En ciertas realizaciones de un compuesto de
Fórmula (I), el compuesto, que cuando se administra en el lumen
intestinal de un paciente se absorbe lo suficiente para conseguir
una biodisponibilidad de ácido
trans-4-(aminometil)-ciclohexanocarboxílico
de al menos 2 veces la biodisponibilidad del ácido
trans-4-(aminometil)-ciclohexanocarboxílico
alcanzada cuando el propio ácido
trans-4-(aminometil)-ciclohexanocarboxílico
se administra en el lumen intestinal del paciente.
R^{1} se selecciona entre alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}
sustituido, arilo C_{6-10}, arilo
C_{6-10} sustituido, cicloalquilo
C_{3-7}, cicloalquilo C_{3-7}
sustituido, arilalquilo C_{7-16} y arilalquilo
C_{7-16} sustituido. El grupo sustituyente de
R^{1} se selecciona entre al menos uno de alquilo
C_{1-3}, -OH, -NH_{2}, -SH, alcoxi
C_{1-3}, acilo C_{1-3},
tioalquilo C_{1-3}, alcoxicarbonilo
C_{1-3}, alquilamino C_{1-3} y
dialquilamino C_{1-3}.
En ciertas realizaciones de un compuesto de
Fórmula (I), R^{1} se selecciona entre alquilo
C_{1-4}, alquilo C_{1-4}
sustituido, fenilo, fenilo sustituido, ciclohexilo y ciclohexilo
sustituido. Cada grupo sustituyente de R^{1} se selecciona
independientemente entre al menos uno de alquilo
C_{1-3}, -OH, -NH_{2}, -SH, alcoxi
C_{1-3}, acilo C_{1-3},
tioalquilo C_{1-3}, alcoxicarbonilo
C_{1-3}, alquilamino C_{1-3} y
dialquilamino C_{1-3}.
En ciertas realizaciones de un compuesto de
Fórmula (I), R^{1} se selecciona entre metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, fenilo, o-tolilo y
ciclohexilo.
R^{4} se selecciona entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}
sustituido, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilo
C_{3-7} sustituido, arilo
C_{6-10}, arilo C_{6-10}
sustituido, arilalquilo C_{7-16}, arilalquilo
C_{7-16} sustituido, trialquilsililo
C_{3-12} y arildialquilsililo
C_{7-14}. Cada grupo sustituyente de R^{4} se
selecciona independientemente entre al menos uno de alquilo
C_{1-3}, -OH, -NH_{2}, -SH, alcoxi
C_{1-3}, acilo C_{1-3},
tioalquilo C_{1-3}, alcoxicarbonilo
C_{1-3}, alquilamino C_{1-3} y
dialquilamino C_{1-3}.
En ciertas realizaciones de un compuesto de
Fórmula (I), R^{4} se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo,
terc-butilo, alilo, bencilo, 4-metoxibencilo,
difenilmetilo, trifenilmetilo, trimetilsililo, trietilsililo,
triisopropilsililo, terc-butildimetilsililo y
fenildimetilsililo.
En ciertas realizaciones de un compuesto de
Fórmula (I), R^{4} se selecciona entre hidrógeno, alilo, bencilo
y trimetilsililo.
En ciertas realizaciones de un compuesto de
Fórmula (I), R^{4} es hidrógeno.
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}
sustituido, arilo C_{6-10}, arilo
C_{6-10} sustituido, cicloalquilo
C_{3-7} y cicloalquilo C_{3-7}
sustituido. Cada grupo sustituyente de R^{2} y/o R^{3} se
selecciona independientemente entre al menos uno de alquilo
C_{1-3}, -OH, NH_{2}, -SH, alcoxi
C_{1-3}, acilo C_{1-3},
tioalquilo C_{1-3}, alcoxicarbonilo
C_{1-3}, alquilamino C_{1-3} y
dialquilamino C_{1-3}.
En ciertas realizaciones de un compuesto de
Fórmula (I), R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente
entre hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, fenilo
y ciclohexilo.
En ciertas realizaciones de un compuesto de
Fórmula (I), R^{2} es hidrógeno y R^{3} se selecciona entre
hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, fenilo y
ciclohexilo. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula
(I), R^{2} es hidrógeno y R^{3} se selecciona entre metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo, fenilo y ciclohexilo.
En ciertas realizaciones de un compuesto de
Fórmula (I), R^{1} se selecciona entre alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}
sustituido, arilo C_{6-10}, arilo
C_{6-10} sustituido, cicloalquilo
C_{3-7}, cicloalquilo C_{3-7}
sustituido, arilalquilo C_{7-16} y arilalquilo
C_{7-16} sustituido, y R^{2} y R^{3} se
seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}
sustituido, arilo C_{6-10}, arilo
C_{6-10} sustituido, cicloalquilo
C_{3-7} y cicloalquilo C_{3-7}
sustituido.
En ciertas realizaciones de un compuesto de
Fórmula (I), R^{1} se selecciona entre metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, fenilo, o-tolilo y
ciclohexilo, R^{2} es hidrógeno y R^{3} se selecciona entre
hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, fenilo y
ciclohexilo. En ciertas realizaciones de un compuesto de Fórmula
(I), R^{1} se selecciona entre metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, fenilo, o-tolilo y ciclohexilo, R^{2}
es hidrógeno y R^{3} se selecciona entre metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, fenilo y ciclohexilo.
En ciertas realizaciones de un compuesto de
Fórmula (I), R^{4} es hidrógeno.
En ciertas realizaciones de un compuesto de
Fórmula (I), cada uno de R^{2} y R^{3} es distinto de hidrógeno.
Cuando cada uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno, un metabolito de
ciertos prorrestos de aciloxialquilcarbamato puede ser
formaldehído. En algunas realizaciones para procedimientos de
tratamiento que comprenden administrar grandes cantidades de un
compuesto de Fórmula (I), puede ser deseable minimizar o eliminar la
cantidad de metabolitos tóxicos del prorresto tal como
formaldehído.
En ciertas realizaciones de un compuesto de
Fórmula (I), el compuesto se selecciona entre:
Ácido
trans-4-[(2-metilpropanoiloxi)metoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
Ácido
trans-4-[(2,2-dimetilpropanoiloxi)metoxicarbonil]-aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
Ácido
trans-4-[(3-metilbutanoiloxi)metoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
Ácido
trans-4-[(benzoiloxi)metoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
Ácido
trans-4-[1-(2-metilpropanoiloxi)etoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
Ácido
trans-4-[1-(2-metilpropanoiloxi)propoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
Ácido
trans-4-[1-(2-metilpropanoiloxi)-2-metilpropoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
Ácido
trans-4-[1-(benzoiloxi)-2-metilpropoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
Ácido
trans-4-[1-(ciclohexilcarboniloxi)-2-metilpropoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
Ácido
trans-4-[1-(pentanoiloxi)-2-metilpropoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
Ácido
trans-4-[1-(propanoiloxi)-2-metilpropoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
Ácido
trans-4-[1-(butanoiloxi)etoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
Ácido
trans-4-[1-(pentanoiloxi)etoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
Ácido
trans-4-[1-(3-metilbutanoiloxi)etoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
Ácido
trans-4-[1-(2,2-dimetilpropanoiloxi)etoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
Ácido
trans-4-trans-4-(ciclohexilcarboniloxi)etoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
Ácido
trans-4-(benzoiloxi)etoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
Ácido
trans-4-(2-metilbenzoiloxi)etoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
Ácido
trans-4-(butanoiloxi)butoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
Ácido
trans-4-(2-metilpropanoiloxi)butoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
Ácido
trans-4-(3-metilbutanoiloxi)butoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
Ácido
trans-4-(2,2-dimetilpropanoiloxi)butoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
Ácido
trans-4-(benzoiloxi)butoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
Ácido
trans-4-(propanoiloxi)propoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
Ácido
trans-4-(butanoiloxi)propoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
Ácido
trans-4-(2,2-dimetilpropanoiloxi)propoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
Ácido
trans-4-(benzoiloxi)propoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
Ácido
trans-4-(butanoiloxi)-2-metilpropoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
Ácido
trans-4-(butanoiloxi)-1-ciclohexilmetoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
Ácido
trans-4-(2-metilpropanoiloxi)-1-ciclohexilmetoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
Ácido
trans-4-(acetoxi)butoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
Ácido
trans-4-(propanoiloxi)butoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
Ácido
trans-4-(acetoxi)-2-metilpropoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
Ácido
trans-4-(3-metilbutanoiloxi)-2-metilpropoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
Ácido
trans-4-(2,2-dimetilpropanoiloxi)-2-metilpropoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
Ácido
trans-4-(acetoxi)etoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
y
Ácido
trans-4-(propanoiloxi)etoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos y solvatos farmacéuticamente aceptables de cualquiera de
los anteriores.
\vskip1.000000\baselineskip
Aquí se describe un compuesto de Fórmula
(II):
una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, o un solvato de cualquiera de los anteriores, en la
que:
- X se selecciona entre flúor, cloro, bromo y R^{20}SO_{3}- en el que R^{20}º se selecciona entre alquilo C_{1-6}, arilo C_{5-7} y arilo C_{5-7} sustituido. Los parámetros R_{2} a R_{4} son como se han definido anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas realizaciones de un compuesto de
Fórmula (II), X es cloro.
R^{4} se selecciona entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}
sustituido, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilo
C_{3-7} sustituido, arilo
C_{6-10}, arilo C_{6-10}
sustituido, arilalquilo C_{7-16}, arilalquilo
C_{7-16} sustituido, trialquilsililo
C_{3-12} y arildialquilsililo
C_{7-14}. Cada grupo sustituyente de R^{4} se
selecciona independientemente entre al menos uno de alquilo
C_{1-3}, -OH, NH_{2}, -SH, alcoxi
C_{1-3}, acilo C_{1-3},
tioalquilo C_{1-3}, alcoxicarbonilo
C_{1-3}, alquilamino C_{1-3} y
dialquilamino C_{1-3}.
En ciertas realizaciones de un compuesto de
Fórmula (II), R^{4} se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo,
terc-butilo, alilo, bencilo, 4-metoxibencilo,
difenilmetilo, trifenilmetilo, trimetilsililo, trietilsililo,
triisopropilsililo, terc-butildimetilsililo y
fenildimetilsililo.
En ciertas realizaciones de un compuesto de
Fórmula (II), R^{4} se selecciona entre hidrógeno, alilo, bencilo
y trimetilsililo,
En ciertas realizaciones de un compuesto de
Fórmula (II), R^{4} es hidrógeno.
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}
sustituido, arilo C_{6-10}, arilo
C_{6-10} sustituido, cicloalquilo
C_{3-7} y cicloalquilo C_{3-7}
sustituido. Cada grupo sustituyente de R^{2} y/o R^{3} se
selecciona independientemente entre al menos uno de alquilo
C_{1-3}, -OH, NH_{2}, -SH, alcoxi
C_{1-3}, acilo C_{1-3},
tioalquilo C_{1-3}, alcoxicarbonilo
C_{1-3}, alquilamino C_{1-3} y
dialquilamino C_{1-3}.
En ciertas realizaciones de un compuesto de
Fórmula (II), R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente
entre hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, fenilo
y ciclohexilo.
En ciertas realizaciones de un compuesto de
Fórmula (II), R^{2} es hidrógeno y R^{3} se selecciona entre
hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, fenilo y
ciclohexilo.
En ciertas realizaciones de un compuesto de
Fórmula (II), R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente
entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilo
C_{1-6} sustituido, arilo
C_{6-10}, arilo C_{6-10}
sustituido, cicloalquilo C_{3-7} y cicloalquilo
C_{3-7} sustituido, y R^{4} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilo
C_{1-6} sustituido, cicloalquilo
C_{3-7}, cicloalquilo C_{3-7}
sustituido, arilo C_{6-10}, arilo
C_{6-10} sustituido, arilalquilo
C_{7-16}, arilalquilo C_{7-16}
sustituido, trialquilsililo C_{3-12} y
arildialquilsililo C_{7-14}. En algunas de las
realizaciones inmediatamente precedentes, cada grupo sustituyente
de R^{2} y/o R^{3} se selecciona independientemente entre al
menos uno de alquilo C_{1-3}, -OH, NH_{2}, -SH,
alcoxi C_{1-3}, acilo C_{1-3},
tioalquilo C_{1-3}, alcoxicarbonilo
C_{1-3}, alquilamino C_{1-3} y
dialquilamino C_{1-3}.
En ciertas realizaciones de un compuesto de
Fórmula (II), R^{2} es hidrógeno, R^{3} se selecciona entre
hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, fenilo y
ciclohexilo, y R^{4} es hidrógeno.
En ciertas realizaciones de un compuesto de
Fórmula (II), X es cloro, R^{2} es hidrógeno, R^{3} se
selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, fenilo y ciclohexilo, y R^{4} es hidrógeno.
Los compuestos de Fórmula (II) son intermedios
útiles en la síntesis de compuestos de Fórmula (I) como se describe
a continuación.
Los compuestos de la presente divulgación pueden
obtenerse por los procedimientos sintéticos ilustrados en los
Esquemas 1-9. Los expertos en la materia apreciarán
que una ruta sintética para los compuestos desvelados consiste en
unir prorrestos al ácido tranexámico.
Se conocen en la técnica una diversidad de
procedimientos para la síntesis de derivados de
aciloxialquilcarbamato (por ejemplo, véase Alexander y col.,
Patente de Estados Unidos Nº 4.426.391; Alexander, Patente de
Estados Unidos Nº 4.760.057; Lund, Patente de Estados Unidos Nº
5.401.868; Saari y col., Patente Europea Nº 0416689B1; Mulvihill y
col., Tetrahedron Lett., 2001, 7751-7754; Sun y
col., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, 1875-1879;
Sun y col., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11,
3055-3059; Chen y col., Publicación Internacional Nº
WO 01/05813; Mulvihill y col., Synthesis, 2002, 3,
365-370; Gallop y col., Patente de Estados Unidos Nº
6.927.036; Raillard y col., Publicación de Solicitud de Patente de
Estados Unidos Nº 2004/0014940; Bhat y col., Publicación de
Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 2005/0070715; Gallop y
col., Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº
2005/0222431).
Los procedimientos sintéticos generales útiles
en la síntesis de los compuestos descritos en el presente documento
están disponibles en la técnica (por ejemplo, Green y col.,
"Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2ª ed.
1991); Harrison y col., "Compendium of Synthetic Organic
Methods", Vols. 1-8 (John Wiley y Sons,
1971-1996; Larock, "Comprehensive Organic
Transformations", VCH Publishers, 1989; y Paquette,
"Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis", John Wiley
& Sons, 1995).
Por consiguiente, los materiales de partida
útiles para preparar compuestos e intermedios de los mismos, y/o
para practicar los procedimientos descritos en el presente
documento, están disponibles en el mercado o pueden prepararse por
procedimientos sintéticos bien conocidos. Por consiguiente, los
procedimientos presentados en los Esquemas del presente documento
son ilustrativos.
El Intermedio (V), útil en la preparación de
1-haloalquilcarbamatos de Fórmula (II), puede
generarse de acuerdo con las reacciones detalladas en el Esquema
1:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
El grupo amino de ácido tranexámico se protege
en condiciones convencionales con un grupo protector (Pg) para
proporcionar el compuesto (VII). El resto ácido carboxílico del
compuesto (VII) se esterifica para producir el compuesto (VIII),
por alquilación o sililación con R^{4} -X, en el que X se
selecciona entre flúor, cloro, bromo, yodo y R^{20}SO_{3}-, en
el que R^{20} se selecciona entre alquilo
C_{1-6}, arilo C_{5-7} y arilo
C_{5-7} sustituido, o cualquier otro grupo
saliente adecuado, o por condensación con el alcohol
R^{4}-OH en condiciones de acilación
convencionales (por ejemplo, en presencia de un agente de
acoplamiento tal como una carbodiimida, a través de un haluro de
acilo, anhídrido de ácido u otro intermedio de éster activado). La
retirada del grupo protector del compuesto (VIII) en condiciones de
desprotección convencionales proporciona el compuesto (V).
En ciertas realizaciones, un compuesto de
Fórmula (II) se prepara por acilación del compuesto (V) con el
compuesto (IX) (véase el Esquema 2), en el que X es un haluro y Z
es un grupo saliente (por ejemplo, haluro, p-nitrofenolato,
imidazolilo, etc.). En ciertas realizaciones, X es F, Cl, Br o I. En
algunas de estas realizaciones, Z es Cl. En ciertas realizaciones,
cada uno de X y Z es Cl. La reacción de acilación puede realizarse
en presencia de una base inorgánica o una base orgánica (por
ejemplo, bases de amina terciaria, tales como trietilamina,
tributilamina, diisopropiletilamina, dimetilisopropilamina,
N-metilmorfolina, N-metilpirrolidina,
N-metilpiperidina, piridina, 2-metilpiridina,
2,6-dimetilpiridina,
4-dimetilaminopiridina,
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
o
1,5-diazabiciclo[4.3.0]undec-7-eno),
y combinaciones de cualquiera de los anteriores. Los disolventes
adecuados para la acilación incluyen diclorometano, dicloroetano,
cloroformo, tolueno, dimetilformamida, dimetilacetamida,
N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido, piridina, acetato de
etilo, acetato de isopropilo, acetonitrilo, acetona,
2-butanona, metil terc-butil éter y
combinaciones de cualquiera de los anteriores. Como alternativa,
pueden utilizarse mezclas de disolventes básicos que comprenden
agua y que incluyen uno o más de diclorometano, dicloroetano,
cloroformo, tolueno, acetato de etilo, acetato de isopropilo o
metil terc-butil éter. Las temperaturas para realizar la
reacción del Esquema 2 pueden variar de aproximadamente -20ºC a
aproximadamente 50ºC, y en ciertas realizaciones pueden variar de
aproximadamente -20ºC a aproximadamente 25ºC.
\newpage
Esquema
2
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En ciertas realizaciones, un compuesto de
Fórmula (II), en la que R^{4} es trialquilsililo o
arildialquilsililo, puede prepararse directamente a partir de ácido
tranexámico por sililación (por ejemplo, usando un haluro de sililo
o reactivo de sililamida) seguido de acilación del intermedio
resultante con el compuesto (IX) (véase el Esquema 3). Los
disolventes adecuados para realizar esta reacción incluyen
diclorometano, dicloroetano, cloroformo, tolueno, piridina,
acetonitrilo y combinaciones de cualquiera de los anteriores. Las
bases adecuadas para realizar esta reacción incluyen trietilamina,
tributilamina, diisopropiletilamina, dimetilisopropilamina,
N-metilmorfolina, N-metilpirrolidina,
N-metilpiperidina, piridina, 2-metilpiridina,
2,6-dimetilpiridina,
4-dimetilaminopiridina,
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]undec-7-eno
y combinaciones de cualquiera de los anteriores. Las temperaturas
para realizar la reacción del Esquema 3 pueden variar de
aproximadamente -78ºC a aproximadamente 50ºC, y en ciertas
realizaciones pueden variar de aproximadamente -20ºC a
aproximadamente 25ºC.
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Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas realizaciones, los
N-1-aciloxilalquilcarbamatos de Fórmula (I)
pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula (II) por
tratamiento con ácidos carboxílicos de Fórmula (III) en presencia de
una base orgánica o inorgánica, u otra sal de metal, como se
ilustra en el Esquema 4.
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Esquema
4
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Los parámetros R_{1} a R_{4} son como se han
definido anteriormente.
En ciertas realizaciones de compuestos de
Fórmulas (I), (II) y (III) en el procedimiento del Esquema 4, X es
cloro, R^{1} se selecciona entre metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, fenilo, o-tolilo y ciclohexilo, R^{2}
es hidrógeno, R^{3} se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, fenilo y ciclohexilo, y R^{4} es
hidrógeno.
En ciertas realizaciones del procedimiento del
Esquema 4, la relación de un compuesto de Fórmula (II) con respecto
a un compuesto de Fórmula (III) pueden variar de aproximadamente 1:1
a aproximadamente 1:20. En ciertas realizaciones, la relación de un
compuesto de Fórmula (II) con respecto a un compuesto de Fórmula
(III) pueden variar de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:5.
En ciertas realizaciones, la relación de un compuesto de Fórmula
(II) con respecto un compuesto de Fórmula (III) es de
aproximadamente 1:1.
En ciertas realizaciones del procedimiento del
Esquema 4, los compuestos de Fórmulas (II) y (III) y una sal de
metal se ponen en contacto con un disolvente. En ciertas
realizaciones en las que un compuesto de Fórmula (I), un compuesto
de Fórmula (II) y una sal de metal se ponen en contacto con un
disolvente, la relación de un compuesto de Fórmula (II) con
respecto a un compuesto de Fórmula (III) pueden variar de
aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:20, en ciertas
realizaciones, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:5, y en
ciertas realizaciones, la relación de un compuesto de Fórmula (II)
con respecto a un compuesto de Fórmula (III) es de aproximadamente
1:1. En ciertas realizaciones, el disolvente puede ser
diclorometano, dicloroetano, cloroformo, tolueno, dimetilformamida,
dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido,
piridina, acetato de etilo, acetonitrilo, acetona,
2-butanona, metil terc-butil éter, metanol,
etanol, isopropanol, terc-butanol, agua,
hexametilfosforamida y combinaciones de cualquiera de los
anteriores. En ciertas realizaciones, la sal de metal puede ser una
sal de Ag, Hg, Na, K, Li, Cs, Ca, Mg, Zn y combinaciones de
cualquiera de los anteriores.
En ciertas realizaciones del procedimiento del
Esquema 4, los compuestos de Fórmulas (II) y (III) y una base
orgánica se ponen en contacto con un disolvente. En ciertas
realizaciones en las que un compuesto de Fórmula (II), un compuesto
de Fórmula (III) y una base orgánica se ponen en contacto con un
disolvente, la relación de un compuesto de Fórmula (II) con
respecto a un compuesto de Fórmula (III) pueden variar de
aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:20, en ciertas
realizaciones, de aproximadamente 1:15 a aproximadamente 1:20, y en
ciertas realizaciones, pueden variar de aproximadamente 1:1 a
aproximadamente 1:5. En ciertas realizaciones en las que un
compuesto de Fórmula (II), un compuesto de Fórmula (III) y una base
orgánica se ponen en contacto con un disolvente, la relación de un
compuesto de Fórmula (II) con respecto a un compuesto de Fórmula
(III) es de aproximadamente 1:1, y en ciertas realizaciones, es de
aproximadamente 1:10. En algunas realizaciones, el disolvente puede
ser diclorometano, dicloroetano, cloroformo, tolueno,
dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona,
dimetilsulfóxido, piridina, acetato de etilo, acetonitrilo, acetona,
2-butanona, metil terc-butil éter, metanol,
etanol, isopropanol, terc-butanol, agua, hexametilfosforamida
y combinaciones de cualquiera de los anteriores. En ciertas
realizaciones, la base orgánica puede ser trietilamina,
tributilamina, diisopropiletilamina, dimetilisopropilamina,
N-metilmorfolina, N-metilpirrolidina,
N-metilpiperidina, piridina,
2-metilpiridina,
2,6-dimetilpiridina,
4-dimetilaminopiridina,
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]undec-7-eno
y combinaciones de cualquiera de los anteriores.
En algunas realizaciones del procedimiento del
Esquema 4, un compuesto de Fórmula (III) es un líquido en las
condiciones de contacto con un compuesto de Fórmula (II), y el
compuesto de Fórmula (III) sirve además como un disolvente para la
reacción con un compuesto de Fórmula (II). En ciertas realizaciones,
un compuesto de Fórmula (III) puede ser ácido acético, ácido
metoxiacético, ácido etoxiacético, ácido propiónico, ácido butírico,
ácido isobutírico, ácido piválico, ácido valérico, ácido
isovalérico, ácido 2-metilbutírico, ácido
ciclobutanocarboxílico, ácido ciclopentanocarboxílico o ácido
ciclohexanocarboxílico.
En algunas realizaciones del procedimiento del
Esquema 4, un compuesto de Fórmula (II), un compuesto de Fórmula
(III) y una sal de metal pueden ponerse en contacto a una
temperatura que varía de aproximadamente
-25ºC a aproximadamente 120ºC. En ciertas realizaciones, la temperatura puede variar de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 25ºC.
-25ºC a aproximadamente 120ºC. En ciertas realizaciones, la temperatura puede variar de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 25ºC.
En ciertas otras realizaciones del procedimiento
del Esquema 4, un compuesto de Fórmula (II), un compuesto de
Fórmula (III) y una base orgánica pueden ponerse en contacto a una
temperatura que varía de aproximadamente -25ºC a aproximadamente
120ºC. En ciertas realizaciones, la temperatura puede variar de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 25ºC.
En algunas realizaciones del procedimiento del
Esquema 4, un compuesto de Fórmula (II), un compuesto de Fórmula
(III) y una base orgánica pueden ponerse en contacto con una
cantidad catalítica de una sal yoduro. En ciertas realizaciones, la
sal yoduro puede ser yoduro sódico, yoduro potásico, yoduro de
tetrametilamonio, yoduro de tetraetilamonio o yoduro de
tetrabutilamonio.
En algunas realizaciones del procedimiento del
Esquema 4, R^{4} puede ser un grupo protector de ácido carboxílico
que puede retirarse en condiciones moderadas para proporcionar un
compuesto de Fórmula (I) en la que R^{4} es hidrógeno. Pueden
usarse grupos protectores de ácido carboxílico retirables por
hidrólisis ácida moderada, hidrólisis promovida por ión fluoruro,
hidrogenólisis catalítica, hidrogenólisis de transferencia u otras
reacciones de desprotección mediadas por metales de transición. En
algunas realizaciones, R^{4} puede ser trimetilsililo, alilo; o
bencilo.
En ciertas realizaciones, un compuesto de
Fórmula (I) puede prepararse como se ilustra en el Esquema 5.
\newpage
Esquema
5
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\vskip1.000000\baselineskip
El cloroformiato (X) se trata con un grupo
saliente aromático tal como p-nitrofenol en presencia de base
para proporcionar el p-nitrofenilcarbonato (XI). El
intercambio de haluro proporciona el yoduro (XII), que se hace
reaccionar con una sal de metal o de tetraalquilamonio de un ácido
carboxílico para proporcionar el compuesto (XIII). El tratamiento
de (XIII) con el derivado de ácido tranexámico (V), opcionalmente en
presencia de cloruro de trimetilsililo, proporciona un compuesto de
Fórmula (I). En la técnica se describen procedimientos para
fabricar compuestos de aciloxialquilcarbamato relacionados (por
ejemplo, Alexander, Patente de Estados Unidos Nº 4.760.057;
Alexander, Patente de Estados Unidos Nº 4.916.230; Alexander,
Patente de Estados Unidos Nº 5.466.811; Alexander, Patente de
Estados Unidos Nº 5.684.018).
Otro procedimiento para la síntesis de
compuestos de Fórmula (I) se realiza por carbonilación del derivado
de ácido tranexámico (V) para dar una especie intermedia de ácido
carbámico, que se captura por una reacción de alquilación in
situ en una adaptación de los procedimientos desvelados en la
técnica (Butcher, Synlett, 1994, 825-6; Ferres y
col., Patente de Estados Unidos 4.036.829). Se burbujea gas dióxido
de carbono en una solución que contiene el derivado de ácido
tranexámico (V) y una base (por ejemplo, Cs_{2}CO_{3},
Ag_{2}CO_{3} o AgO) en un disolvente tal como DMF o NMP. Se
añade un haluro activado, opcionalmente, en presencia de ión yoduro
como catalizador, y la carbonilación continúa hasta que se completa
la reacción. Este procedimiento se ilustra en el Esquema 6 para la
preparación de un compuesto de Fórmula (I) a partir del haluro
(XIV).
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Esquema
6
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Otro procedimiento más para la síntesis de un
compuesto de Fórmula (I) supone la oxidación de derivados de
cetocarbamato del ácido tranexámico (por ejemplo, Gallop y col.,
Patente de Estados Unidos Nº 6.927.036; y Bhat y col., Publicación
de Solicitud de Estados Unidos Nº 2005/0070715). Como se ilustra en
el Esquema 7, la oxidación del cetocarbamato (XV) proporciona un
compuesto de Fórmula (I). En la Patente de Estados Unidos Nº
6.927.036 y en la Publicación de Solicitud de Estados Unidos Nº
2005/0070715 se desvelan procedimientos para la síntesis de un
compuesto de Fórmula (XV). Los ejemplos de oxidantes útiles en el
procedimiento del Esquema 6 incluyen los usados satisfactoriamente
en oxidaciones de Baeyer-Villager de cetonas para
dar ésteres o lactonas (Strukul, Angew. Chem. Int. Ed., 1998, 37,
1198; Renz., Eur. J. Org. Chem., 1999, 4, 737-50;
Beller y col., en "Transition Metals in Organic Synthesis"
Capítulo 2, Wiley VCH; Stewart, Current Organic Chemistry, 1998, 2,
195; Kayser y col., Synlett, 1999, 153). El uso de oxidantes
anhidros puede ser beneficioso ya que los profármacos de Fórmula
(I) pueden ser lábiles. Por lo tanto, la realización de la oxidación
en condiciones de reacción anhidras puede evitar la hidrólisis de
los productos reactivos.
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Esquema
7
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Los parámetros R_{1} a R_{4} son como se han
definido anteriormente.
En ciertas realizaciones de compuestos de
Fórmulas (I) y (XV) en el procedimiento del Esquema 7, R^{1} se
selecciona entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,
fenilo, o-tolilo y ciclohexilo, R^{2} es hidrógeno, R^{3}
se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, fenilo y ciclohexilo, y R^{4} es hidrógeno.
En el procedimiento del Esquema 7, la oxidación
puede realizarse en la fase líquida, y en ciertas realizaciones, en
presencia de un disolvente. La elección de un disolvente para la
oxidación de un compuesto de Fórmula (XV) está bien dentro del
ámbito de un experto en la materia. En general, un disolvente útil
disolverá, al menos en parte, tanto al oxidante como a un compuesto
de Fórmula (XV) y será inerte a las condiciones de reacción. Los
disolventes útiles pueden ser anhidros e incluyen diclorometano,
dicloroetano, cloroformo, acetato de etilo, acetato de isopropilo,
tolueno, clorobenceno, xileno, acetonitrilo, éter dietílico, metil
terc-butil éter, ácido acético, ciclohexano y hexanos.
También pueden usarse combinaciones de los disolventes anteriores
en la oxidación de un compuesto de Fórmula (XV) para dar un
compuesto de Fórmula (I).
En algunas realizaciones, el oxidante anhidro es
un peroxiácido anhidro generado in situ por reacción de un
complejo de urea-peróxido de hidrógeno (UPH) con un
ácido carboxílico anhídrido. En ciertas realizaciones, el oxidante
anhidro es un ácido peroxisulfónico anhidro generado in situ
por reacción de un complejo de urea-peróxido de
hidrógeno con un ácido sulfónico anhídrido. El complejo de UPH sirve
como fuente de peróxido de hidrógeno anhidro y se ha usado en una
diversidad de transformaciones oxidativas en disolventes orgánicos
anhidros (Cooper y col., Synlett., 1990, 533-535;
Balicki y col., Synth. Commun., 1993, 23, 3149; Astudillo y col.,
Heterocycles, 1993, 36, 1075-1080; Varmaet y col.,
Org. Lett., 1999, 1, 189-191). Sin embargo, también
pueden usarse en la reacción otras fuentes de peróxido de hidrógeno
anhidro en lugar del complejo de UPH (por ejemplo, el complejo de
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano-peróxido
de hidrógeno).
Un oxidante útil es ácido peroxitrifluoroacético
anhidro, generado in situ haciendo reaccionar el complejo de
UPH con anhídrido trifluoroacético (Cooper y col., Synlett., 1990,
533-535; Benjamin, y col., J. Am. Chem. Soc.,
2002,124, 827-833). Los ácidos peroxicarboxílicos
anhidros (XVII) pueden prepararse por tratamiento de ácidos
carboxílicos anhídridos (XVI) con peróxido de hidrógeno anhidro, y
en ciertas realizaciones, con el complejo de UPH. De forma análoga,
los ácidos peroxisulfónico anhidros (XIX) pueden prepararse haciendo
reaccionar ácidos sulfónicos anhídridos (XVIII) con peróxido de
hidrógeno anhidro, y en ciertas realizaciones, con el complejo de
UPH. La preparación de ácidos peroxicarboxílicos anhidros (XVII) y
ácidos peroxisulfónicos (XIX) se ilustra en el Esquema 8.
\newpage
Esquema
8
El complejo de UPH y un ácido carboxílico
anhídrido (XVI) o un ácido sulfónico anhídrido (XVIII) pueden
hacerse reaccionar en diclorometano u otro disolvente adecuado a
temperaturas que varían de aproximadamente -25ºC a aproximadamente
100ºC para generar el oxidante de peroxiácido anhidro
correspondiente. El oxidante de peroxiácido puede generarse primer
y posteriormente hacerse reaccionar con un cetocarbamato (XV). En
algunas realizaciones, se añade un ácido carboxílico anhídrido
(XVI) a una suspensión o solución agitada que contiene el complejo
de UPH y un cetocarbamato (XV) para generar el ácido
peroxicarboxílico, que reacciona in situ con el cetocarbamato
(XV) para dar el compuesto (I). En ciertas realizaciones, la
relación molar del complejo de UPH y el ácido carboxílico anhídrido
(XVI) es de aproximadamente 6:1. En ciertas realizaciones, la
relación molar del complejo de UPH y el ácido carboxílico anhídrido
(XVI) puede variar de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:1. En
ciertas realizaciones, la relación molar del complejo de UPH y el
ácido anhídrido (XVI) puede variar de aproximadamente 2:1 a
aproximadamente 1:1.
En algunas realizaciones del procedimiento del
Esquema 8, la relación molar del oxidante de peroxiácido con
respecto a un compuesto de Fórmula (XV) puede variar de
aproximadamente 8:1 a aproximadamente 1:1. En ciertas
realizaciones, la relación molar del oxidante de peroxiácido con
respecto a un compuesto de Fórmula (XV) puede variar de
aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:1. En ciertas realizaciones,
la relación molar del oxidante de peroxiácido con respecto a un
compuesto de Fórmula (XV) puede variar de aproximadamente 2:1 a
aproximadamente 1:1. En ciertas realizaciones, cuando el oxidante
es ácido peroxitrifluoroacético u otro ácido peroxiacético
sustituido, la relación molar del oxidante de peroxiácido con
respecto a un compuesto de Fórmula (XV) es de aproximadamente
2:1.
Además, en el procedimiento del Esquema 8,
también se contempla el uso de aditivos en la oxidación de un
compuesto de Fórmula (XV) para dar un compuesto de Fórmula (I). Por
ejemplo, los aditivos pueden catalizar la reacción o estabilizar el
producto final o ambas cosas. En algunas realizaciones, puede usarse
un ácido de Lewis o un ácido prótico o cualquier combinación de
ácido de Lewis o ácido prótico en la oxidación de un compuesto de
Fórmula (XV), y en ciertas realizaciones, en presencia de un
disolvente. Los ejemplos de ácidos de Lewis incluyen, pero sin
limitación, BF_{3}, SeO_{2}, MeReO_{3}, MnO_{2}, SnCl_{4},
Sc(OTf)_{3},
Ti(O-iPr)_{4}, Al_{2}O_{3} y
Fe_{2}O_{3}. Los ejemplos de ácidos próticos incluyen, pero sin
limitación, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido
p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido
trifluorometanosulfónico, ácido clorhídrico y ácido sulfúrico. En
ciertas realizaciones, el ácido de Lewis y/o el ácido prótico pueden
catalizar la oxidación aumentando la electrofilia del grupo
carbonilo en la Fórmula (XV).
En ciertas realizaciones del procedimiento del
Esquema 8, la oxidación puede realizarse en presencia de una base
anhidra. En ciertas realizaciones, la base puede estabilizar
productos sensibles a ácido por reacción con subproductos ácidos
formados durante la oxidación.
En general, en el procedimiento del Esquema 8,
la temperatura de la reacción puede optimizarse por procedimientos
conocidos por los expertos en la materia. En ciertas realizaciones,
la oxidación de un compuesto de Fórmula (XV) puede realizarse a una
temperatura que varía de aproximadamente -25ºC a aproximadamente
100ºC, y en ciertas realizaciones, de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 25ºC.
Una característica de este procedimiento de
síntesis de un compuesto de Fórmula (I) es que la oxidación de un
derivado de cetocarbamato (XV) se realiza estereoespecíficamente,
con retención de la configuración en el átomo de carbono
inicialmente adyacente al grupo carbonilo en el derivado de
cetocarbamato (XV). Esta estereoespecificidad puede aprovecharse en
una síntesis estereoselectiva de derivados de profármacos de Fórmula
(I).
Otro procedimiento para la síntesis de un
compuesto de Fórmula (I), ilustrado en el Esquema 9, supone la
reacción de ácido tranexámico, o un compuesto de Fórmula (V), con
un compuesto de
1-(aciloxi)-alquil-N-hidroxisuccinimidil-carbonato
de Fórmula (IV), como se describe en la solicitud pendiente junto
con la presente de Gallop y col., Publicación de Solicitud de
Estados Unidos Nº 2005/0222431:
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Esquema
9
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en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{4} son como se definen en el presente documento, y R^{5} y
R^{6} se seleccionan independientemente entre hidrógeno,
acilamino, aciloxi, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi,
alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, arilo, arilo
sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, carbamoiloxi,
dialquilamino, heteroarilo, heteroarilo sustituido, hidroxi y
sulfonamido, o R^{5} y R^{6} junto con los átomos a los que
están unidos forman un anillo cicloalquilo sustituido,
cicloheteroalquilo sustituido o arilo sustituido. En algunas de las
realizaciones inmediatamente precedentes, el grupo sustituyente de
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y/o R^{6} se
selecciona entre al menos uno de alquilo C_{1-3},
-OH, -NH_{2}, -SH, alcoxi C_{1-3}, acilo
C_{1-3}, tioalquilo C_{1-3},
alcoxicarbonilo C_{1-3}, alquilamino
C_{1-3} y dialquilamino
C_{1-3}.
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En ciertas realizaciones de compuestos de
Fórmula (I), (IV) y (V) del procedimiento del Esquema 9, R^{1} se
selecciona entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,
fenilo, o-tolilo y ciclohexilo, R^{2} es hidrógeno, R^{3}
se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, fenilo y ciclohexilo, R^{4} es hidrógeno, y cada uno
de R^{5} y R^{6} es hidrógeno.
En algunas realizaciones, el procedimiento del
Esquema 9 puede realizarse en un disolvente. Los disolventes útiles
incluyen acetona, acetonitrilo, diclorometano, dicloroetano,
cloroformo, tolueno, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida,
dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido,
piridina, acetato de etilo, metil terc-butil éter, metanol,
etanol, isopropanol, terc-butanol, agua y combinaciones de
cualquiera de los anteriores. En ciertas realizaciones, el
disolvente puede ser acetona, acetonitrilo, diclorometano, tolueno,
tetrahidrofurano, piridina, metil terc-butil éter, metanol,
etanol, isopropanol, agua y combinaciones de cualquiera de los
anteriores. En ciertas realizaciones, el disolvente puede ser una
combinación de acetonitrilo y agua. En ciertas realizaciones, el
disolvente puede ser una combinación de acetonitrilo y agua, con
una relación en volumen de acetonitrilo con respecto a agua que
varía de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 5:1. En ciertas
realizaciones, el disolvente puede ser una combinación de metil
terc-butil éter y agua. En ciertas realizaciones, el
disolvente puede ser una combinación de metil terc-butil éter
y agua, con una relación en volumen de metil terc-butil éter
con respecto a agua que varía de aproximadamente 2:1 a
aproximadamente 20:1. En ciertas realizaciones, el disolvente puede
ser una combinación de metil terc-butil éter y agua,
conteniendo el metil terc-butil éter de aproximadamente el
10% a aproximadamente el 50% de acetona en volumen. En ciertas
realizaciones, el disolvente puede ser diclorometano, agua o una
combinación de los mismos. En ciertas realizaciones, el disolvente
es una combinación bifásica de diclorometano y agua. En ciertas
realizaciones, el disolvente puede ser una combinación bifásica de
diclorometano y agua que contiene de aproximadamente 0,001
equivalentes a aproximadamente 0,1 equivalentes de un catalizador de
transferencia de fase. En ciertas realizaciones, el catalizador de
transferencia de fase es una sal tetraalquilamonio, y en ciertas
realizaciones, el catalizador de transferencia de fase es una sal
tetrabutilamonio.
El procedimiento del Esquema 9 puede realizarse
a una temperatura que varía de aproximadamente -20ºC a
aproximadamente 40ºC. En ciertas realizaciones, la temperatura
puede variar de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 25ºC. En
ciertas realizaciones, la temperatura pueden variar de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 25ºC. En ciertas
realizaciones, la temperatura puede variar de aproximadamente 25ºC a
aproximadamente 40ºC.
En ciertas realizaciones del procedimiento del
Esquema 9, la reacción puede realizarse en ausencia de una
base.
En ciertas realizaciones del procedimiento del
Esquema 9, la reacción puede realizarse en presencia de una base
inorgánica. En algunas realizaciones, la reacción puede realizarse
en presencia de una sal bicarbonato de metal alcalino o carbonato
de metal alcalino. En ciertas realizaciones, la reacción puede
realizarse en presencia de bicarbonato sódico.
En ciertas realizaciones del procedimiento del
Esquema 9, la reacción puede realizarse en presencia de una base
orgánica. En ciertas realizaciones, la reacción puede realizarse en
presencia de trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina,
dimetilisopropilamina, N-metilmorfolina;
N-metilpirrolidina, N-metilpiperidina, piridina,
2-metilpiridina,
2,6-dimetilpiridina,
4-dimetilaminopiridina,
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]undec-7-eno
o una combinación de cualquiera de los anteriores. En ciertas
realizaciones, la reacción puede realizarse en presencia de
trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina o
piridina.
En el presente documento se proporcionan
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad
terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de profármaco del
ácido tranexámico de Fórmula (I), opcionalmente en forma
purificada, junto con una cantidad adecuada de un vehículo
farmacéuticamente aceptable, tal como para proporcionar una forma
para la administración apropiada a un paciente. Los vehículos
farmacéuticos adecuados incluyen excipientes tales como almidón,
glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, creta,
gel de sílice, estearato sódico, monoestearato de glicerol, talco,
cloruro sódico, leche desnatada secada, glicerol, propilenglicol,
agua, etanol. Las composiciones de la presente divulgación, si se
desea, pueden contener también cantidades minoritarias de agentes
humectantes, agentes emulsionantes o agentes tamponantes del pH.
Además, pueden incluirse agentes auxiliares, estabilizadores,
espesantes, lubricantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas pueden
fabricarse, por ejemplo, mediante procedimientos convencionales de
mezcla, disolución, granulado, preparación de grageas, levigado,
emulsión, encapsulado, atrapado y liofilizado. Las composiciones
farmacéuticas pueden formularse de una manera convencional usando
uno o más vehículos, diluyentes, excipientes y auxiliares
fisiológicamente aceptables, que facilitan el procesado de los
compuestos desvelados en el presente documento en preparaciones,
que pueden usarse farmacéuticamente. La formulación apropiada puede
depender de la vía de administración elegida.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones,
suspensiones, emulsión, comprimidos, píldoras, gránulos, cápsulas,
cápsulas que contienen líquidos, polvos, formulaciones de
liberación sostenida, supositorios, emulsiones, aerosoles,
pulverizadores, suspensiones o cualquier otra forma adecuada para
su uso. En algunas realizaciones, un vehículo farmacéuticamente
aceptable puede ser una cápsula (véase por ejemplo,
Grosswald y col., Patente de Estados Unidos Nº 5.698.155). Otros
ejemplos de vehículos farmacéuticos adecuados se han descrito en la
técnica (véase Remington's Pharmaceutical Sciences,
Philadelphia College of Pharmacy and Science, 19ª Edición, 1995). En
algunas realizaciones, pueden formularse composiciones para
administración oral, por ejemplo administración oral de liberación
sostenida. En ciertas realizaciones, las composiciones pueden
formularse para administración tópica y, en ciertas realizaciones,
para administración tópica de liberación sostenida.
Las composiciones farmacéuticas para
administración oral pueden estar en forma de, por ejemplo,
comprimidos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, gránulos,
polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes o elixires, por ejemplo. Las
composiciones administradas por vía oral pueden contener uno o más
agentes opcionales, agentes edulcorantes tales como fructosa,
aspartamo o sacarina, agentes aromatizantes tales como menta, aceite
de gaulteria, agentes colorantes de cereza y agentes conservantes,
para proporcionar una preparación sabrosa. Además, cuando están en
forma de comprimido o píldora, las composiciones pueden revestirse
para retrasar la disgregación y absorción en el tracto
gastrointestinal, proporcionando de esta manera una acción sostenida
durante un periodo de tiempo prolongado. Las composiciones orales
pueden incluir vehículos convencionales tales como manitol, lactosa,
almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa,
carbonato de magnesio. Dichos vehículos pueden ser de calidad
farmacéutica.
Para preparaciones líquidas orales, por ejemplo,
suspensiones, elixires y soluciones, los vehículos, excipientes o
diluyentes adecuados incluyen agua, solución salina,
alquilenglicoles (por ejemplo, propilenglicol), polialquilenglicoles
(por ejemplo, polietilenglicol), aceites, alcoholes, tampones
ligeramente ácidos entre aproximadamente pH 4 y aproximadamente pH
6 (por ejemplo, acetato, citrato, ascorbato a entre aproximadamente
5 mM y aproximadamente 50 mM). Adicionalmente, pueden añadirse
agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes, sales
biliares, acilcarnitinas y similares.
Para las formulaciones tópicas de compuestos de
profármaco de ácido tranexámico de Fórmula (I) pueden usarse formas
de cremas, geles, lociones viscosas, parches transdérmicos y/o
pulverizadores como formas de administración apropiadas. Dichas
formulaciones pueden comprender uno o más compuestos de profármaco
de ácido tranexámico de Fórmula (I), opcionalmente en forma
purificada, junto con una cantidad adecuada de cualquier excipiente
tópico farmacéuticamente aceptable incluyendo, aunque sin
limitación, geles, parches, lociones, cremas, pomadas y
líquidos.
Las composiciones para administración tópica
incluyen aquellas para administración a través de la boca (bucal),
nariz (nasal), el recto (rectal), la vagina (vaginal) y a través de
la piel (dérmica). Los sistemas de administración tópica incluyen
también parches transdérmicos que contienen al menos un compuesto de
Fórmula (I) a administrar. El suministro a través de la piel puede
conseguirse por difusión o mediante fuentes de energía más activas
tales como iontoforesis o electrotransporte.
Las composiciones adecuadas para administración
tópica en la boca incluyen grageas que comprenden un compuesto de
Formula (I) opcionalmente en una base aromatizada tal como sacarosa
y goma arábiga o tragacanto, pastillas que comprenden un compuesto
de Fórmula (I) en una base inerte tal como gelatina y glicerina o
sacarosa y goma arábiga; y enjuagues bucales que comprenden un
compuesto de Fórmula (I) administrado en un vehículo líquido
adecuado.
Las composiciones adecuadas para administración
tópica a la piel incluyen pomadas, cremas, geles, parches, pastas y
pulverizadores que comprenden un compuesto de Fórmula (I) a
administrar en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las
formulaciones de un compuesto de Fórmula (I) para uso tópico, tal
como en cremas, pomadas y geles puede incluir una base de pomada
oleaginosa o soluble en agua. Por ejemplo, las composiciones tópicas
pueden incluir aceites vegetales, grasas animales y, en ciertas
realizaciones, hidrocarburos semisólidos obtenidos a partir de
petróleo. Las composiciones tópicas pueden incluir adicionalmente
pomada blanca, pomada amarilla, cera de ésteres cetílicos, ácido
oleico, aceite de oliva, parafina, vaselina, vaselina blanca,
espermaceti, glicerito de almidón, cera blanca, cera amarilla,
lanolina, lanolina anhidra y monoestearato de glicerilo. Pueden
usarse también diversas bases de pomada solubles en agua, incluyendo
glicol éteres y derivados, polietilenglicoles, estearato de
polioxilo 40 y polisorbatos.
Las composiciones para administración rectal
pueden estar en forma de un supositorio con una base adecuada que
comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato. Las
composiciones adecuadas para administración vaginal pueden
proporcionarse en forma de pesarios, tampones, cremas, geles,
pastas, espumas o formulaciones en pulverizador que contienen,
además de un compuesto de Fórmula (I), vehículos que se sabe en la
técnica que son apropiados. Las composiciones para administración
nasal pueden estar en forma de, por ejemplo, soluciones nasales,
pulverizadores, aerosoles o inhaladores y pueden incluir, además de
al menos un compuesto de Fórmula (I), vehículos adecuados para
administración nasal.
Cuando un compuesto de Fórmula (I) es ácido,
puede incluirse en cualquiera de las formulaciones descritas
anteriormente en forma de ácido libre, una sal, un solvato, o un
hidrato farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente
aceptables pueden retener sustancialmente la actividad del ácido
libre, pueden prepararse por reacción con bases y pueden ser más
solubles en disolventes acuosos y otros disolventes próticos que la
forma de ácido libre correspondiente. En algunas realizaciones,
pueden usarse las sales sódicas de un compuesto de Fórmula (I) en
las formulaciones descritas anteriormente.
Los compuestos desvelados pueden usarse con un
número de formas farmacéuticas diferentes, que pueden adaptarse
para proporcionar liberación sostenida de un compuesto de Fórmula
(I) tras la administración oral.
En algunas realizaciones, una forma farmacéutica
puede comprender perlas que tras la disolución o difusión liberan
un compuesto desvelado en el presente documento durante un periodo
prolongado de horas, en ciertas realizaciones, durante un periodo
de al menos 4 horas, en ciertas realizaciones, durante un periodo de
al menos 8 horas y en ciertas realizaciones, durante un periodo de
al menos 12 horas. Las perlas pueden tener una composición central
o núcleo que comprende un compuesto desvelado en el presente
documento y vehículos farmacéuticamente aceptables, incluyendo un
lubricante, un antioxidante y un tampón opcionales. Las perlas
pueden ser preparaciones médicas con un diámetro que varía de
aproximadamente 0,05 mm a aproximadamente 2 mm. Las perlas
individuales pueden comprender dosis de un compuesto desvelado en el
presente documento, por ejemplo dosis de hasta aproximadamente 40
mg del compuesto. Las perlas, en algunas realizaciones, pueden
formarse de materiales no reticulados para potenciar su descarga
desde el tracto gastrointestinal. Las perlas pueden revestirse con
un polímero para controlar la velocidad de liberación que da un
perfil de liberación temporalizada.
Las perlas de liberación temporalizada pueden
fabricarse en un comprimido para una administración terapéuticamente
eficaz. Las perlas pueden prepararse en comprimidos matriciales
mediante la compresión directa de una pluralidad de perlas
revestidas con, por ejemplo, una resina acrílica y mezcladas con
excipientes tales como hidroxipropilmetil celulosa. La fabricación
de perlas se ha desvelado en la técnica (Lu, Int. J. Pharm., 1994,
112, 117-124; "Pharmaceutical Sciences" de
Remington, 14ª Ed, pág. 1626-1628 (1970); Fincher,
J. Pharm. Sci., 1968, 57, 1825-1835; y Patente de
Estados Unidos Nº 4.083.949) así como la fabricación de comprimidos
("Pharmaceutical Sciences", de Remington, 17ª Ed, Ch. 90, pág.
1603-1625 (1985)).
Un tipo de formulación farmacéutica oral de
liberación sostenida que puede usarse con los compuestos desvelados
comprende un núcleo interno, tal como una esfera de azúcar,
revestida con una capa interna que contiene fármaco y una capa de
membrana externa que controla la liberación del fármaco desde la
capa interna. Puede proporcionarse un "revestimiento de
sellado" entre el núcleo interno y la capa que contiene el
ingrediente activo. Cuando el núcleo es de un material inerte
soluble en agua o hinchable con agua, el revestimiento de sellado
puede estar en forma de una capa relativamente gruesa de un
polímero insoluble en agua. Dicha perla de liberación controlada
comprende, por tanto: (i) una unidad de núcleo de un material inerte
sustancialmente soluble en agua o hinchable con agua; (ii) una
primera capa de una unidad de núcleo de un polímero sustancialmente
insoluble en agua; (iii) una segunda capa que cubre la primera capa
y que contiene un ingrediente activo; y (iv) una tercera capa sobre
la segunda capa de polímero eficaz para la liberación controlada del
ingrediente activo, en el que la primera capa está adaptada para
controlar la penetración de agua en el núcleo.
En ciertas realizaciones, la primera capa (ii)
anterior puede constituir más de aproximadamente el 2% (p/p) de la
composición final de la perla y, en ciertas realizaciones, más de
aproximadamente el 3% (p/p), por ejemplo, de aproximadamente el 3%
a aproximadamente el 80% (p/p). La cantidad de la segunda capa (ii)
anterior puede constituir de aproximadamente el 0,05% a
aproximadamente el 60% (p/p) y, en ciertas realizaciones, de
aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 30% (p/p) de la
composición final de la perla. La cantidad de la tercera capa (iv)
anterior puede constituir de aproximadamente el 1% a aproximadamente
el 50% (p/p), en ciertas realizaciones, de aproximadamente el 2% a
aproximadamente el 25% (p/p) de la composición final de la perla. La
unidad de núcleo puede tener un tamaño que varía de aproximadamente
0,05 a aproximadamente 2 mm. Las perlas de liberación controlada
pueden proporcionarse en una formulación unitaria múltiple, tal como
una cápsula o un comprimido.
Los núcleos pueden comprender un material
soluble o hinchable con agua y pueden ser cualquier material que se
use convencionalmente como núcleos o cualquier otro material soluble
en agua o hinchable con agua farmacéuticamente aceptable preparado
en perlas o gránulos. Los núcleos pueden ser esferas de materiales
tales como sacarosa/almidón (Sugar Spheres NF), cristales de
sacarosa o esferas extruidas y secadas compuestas típicamente por
excipientes tales como celulosa microcristalina y lactosa. El
material sustancialmente insoluble en agua en la primera capa, o
capa de revestimiento de sellado, puede ser un polímero formador de
película "insoluble en el IG" o "parcialmente insoluble en
el IG" (dispersado o disuelto en un disolvente). Los ejemplos
incluyen etil celulosa, acetato de celulosa, acetato butirato de
celulosa, polimetracrilatos tales como copolímero de acrilato de
etilo/metacrilato de metilo (Eudragit
NE-30-D) y copolímero de metacrilato
de amonio, tipos A y B (Eudragit RL30D y RS30D), y elastómeros de
silicona. En ciertas realizaciones, puede usarse un plastificante
junto con el polímero. Los ejemplos de plastificantes incluyen
dibutilsebacato, propilenglicol, citrato de trietilo, citrato de
tributilo, aceite de ricino, monoglicéridos acetilados,
trietilcitrato de acetilo, butilcitrato de acetilo, ftalato de
dietilo, ftalato de dibutilo, triacetina y aceite de coco
fraccionado (glicéridos de cadena media). La segunda capa que
contiene el ingrediente activo puede comprender un ingrediente
activo con o sin un polímero como un aglutinante. El aglutinante,
cuando se usa, puede ser hidrófilo y, en ciertas realizaciones,
puede ser soluble en agua o insoluble en agua. Los ejemplos de
polímeros que pueden usarse en la segunda capa que contiene el
fármaco activo incluyen polímeros hidrófilos tales como
polivinilpirrolidona (PVP), polialquilenglicol tales como
polietilenglicol, gelatina, alcohol polivinílico, almidón y
derivados de los mismos, derivados de celulosa tales como
hidroxipropilmetil celulosa (HPMC), hidroxipropil celulosa,
carboximetil celulosa, metil celulosa, etil celulosa, hidroxietil
celulosa, carboxietil celulosa, carboximetilhidroxietil celulosa,
polímeros de ácido acrílico, polimetacrilatos o cualquier otro
polímero farmacéuticamente aceptable. La proporción de fármaco a
polímero hidrófilo en la segunda capa puede variar de
aproximadamente 1:100 a aproximadamente 100:1 (p/p). Los polímeros
adecuados para su uso en la tercera capa, o membrana, para controlar
la liberación de fármaco pueden seleccionarse entre polímeros
insolubles en agua o polímeros con solubilidad dependiente del pH
tales como etil celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa;
acetato ftalato de celulosa, acetato trimelitato de celulosa,
polimetacrilatos o mezclas de los mismos, opcionalmente combinados
con plastificantes tales como aquellos mencionados anteriormente.
Opcionalmente, la capa de liberación controlada comprende, además
de los polímeros anteriores, otras sustancias con diferentes
características de solubilidad, para ajustar la permeabilidad y, de
esta manera, la velocidad de liberación de la capa de liberación
controlada. Los ejemplos de polímeros que pueden usarse como
modificador junto con, por ejemplo, etil celulosa, incluyen HPMC,
hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa, polietilenglicol, polivinilpirrolidona (PVP),
alcohol polivinílico, polímeros con solubilidad dependiente del pH
tales como acetato ftalato de celulosa o copolímero de metacrilato
de amonio, copolímero de ácido metacrílico y combinaciones de
cualquiera de los anteriores. También pueden incluirse aditivos
tales como sacarosa, lactosa y tensioactivos de calidad farmacéutica
en la capa de liberación controlada, si se desea.
La preparación de la formulación unitaria
múltiple puede comprender la etapa adicional de transformar las
perlas preparadas en una formulación farmacéutica, tal como cargando
una cantidad predeterminada de las perlas en una cápsula o
comprimiendo las perlas en comprimidos. Los ejemplos de formas
farmacéuticas orales de liberación sostenida multiparticuladas se
describen, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos Nº
6.627.223 y 5.229.135.
En ciertas realizaciones, pueden usarse
materiales poliméricos (Véase "Medical Applications of
Controlled Release", Langer and Wise (eds.), CRC Press, Boca
Raton, Florida (1974); "Controlled Drug Bioavailability, Drug
Product Design and Performance", Smolen and Ball (eds.), Wiley,
Nueva York (1984); Langer y col., J Macromol. Sci. Rev. Macromol
Chem., 1983, 23, 61; véase también Levy y col., Science,
1985, 228, 190; Duping y col., Am. Neurol., 1989, 25, 351; Howard y
col., J. Neurosurg., 1989, 71, 105). En algunas realizaciones,
pueden usarse materiales poliméricos para la administración oral de
liberación sostenida. Los polímeros incluyen, aunque sin
limitación, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxietilcelulosa (especialmente,
hidroxipropilmetilcelulosa). Se han descrito otros éteres de
celulosa (Alderman, Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr., 1984,
5(3), 1-9). Los factores que afectan a la
liberación del fármaco los conocen bien los expertos en la materia
y se han descrito en la técnica (Bamba y col., Int. J. Pharm., 1979,
2, 307).
En ciertas realizaciones, pueden usarse
preparaciones con revestimiento entérico para administración oral
de liberación sostenida. Los ejemplos de materiales de revestimiento
útiles incluyen polímeros con una solubilidad dependiente del pH
(es decir, liberación controlada por pH), polímeros con una
velocidad de hinchamiento, disolución o erosión lenta o dependiente
del pH (es decir, liberación controlada con el tiempo), polímeros
que se degradan mediante enzimas (es decir, liberación controlada
por enzimas) y polímeros que forman capas firmes que se destruyen
mediante un aumento de presión (es decir, liberación controlada por
presión).
En ciertas realizaciones, las matrices lipídicas
de liberación de fármaco pueden usarse para administración oral de
liberación sostenida. Un ejemplo es cuando las micropartículas
sólidas de un compuesto desvelado en el presente documento se
revisten con una capa de liberación controlada fina de un lípido
(por ejemplo, behenato de glicerilo y/o palmitoestearato de
glicerilo) como se desvela en Farah y col., Patente de Estados
Unidos Nº 6.375.987 y Joachim y col., Patente de Estados Unidos Nº
6.379.700. Las partículas revestidas con lípido pueden comprimirse
opcionalmente para formar un comprimido. Otro material para matriz
basado en lípidos de liberación controlada que es adecuado para la
administración oral de liberación sostenida comprende glicéridos
poliglicolizados como se desvela en Roussin y col., Patente de
Estados Unidos Nº 6.171.615.
En ciertas realizaciones, pueden usarse ceras
para administración oral de liberación sostenida. Los ejemplos de
ceras de liberación sostenida del compuesto adecuadas se desvelan en
Cain y col., Patente de Estados Unidos Nº 3.402.240 (cera de
carnauba, cera candelilla, cera de esparto y cera de ouricury);
Shtohryn y col., Patente de Estados Unidos Nº 4.820.523 (aceite
vegetal hidrogenado, cera de abejas, cera de carnauba, parafina,
candelilla, ozoquerita y combinaciones de cualquiera de los
anteriores; y Walters, Patente de Estados Unidos Nº 4.421.736
(mezcla de parafina y cera de ricino).
En ciertas realizaciones, pueden usarse sistemas
de administración osmóticos para la administración oral de
liberación sostenida (Verma y col., Drug Dev. Ind. Pharm., 2000, 26,
695-708). En algunas realizaciones pueden usarse
sistemas OROS® fabricados por Alza Corporation, Mountain View, CA
para dispositivos de administración oral de liberación sostenida
(Theeuwes y col., Patente de Estados Unidos Nº 3.845.770; Theeuwes y
col., Patente de Estados Unidos Nº 3.916.899).
En ciertas realizaciones, puede situarse un
sistema de liberación controlada en las proximidades de la diana de
un compuesto desvelado en el presente documento (por ejemplo, dentro
de la médula espinal), requiriendo de esta manera sólo una fracción
de la dosis sistémica (véase, por ejemplo, Goodson, en "Medical
Applications of Controlled Release", supra, vol. 2, pág.
115-138 (1984)). Pueden usarse también otros
sistemas de liberación controlada, que se analizan en Langer,
Science, 1990, 249, 1527-1533.
En ciertas realizaciones, una forma farmacéutica
puede comprender un compuesto desvelado en el presente documento
revestido sobre un sustrato polimérico. El polímero puede ser un
polímero erosionable o no erosionable. El sustrato revestido puede
doblarse sobre sí mismo para proporcionar una forma farmacéutica de
fármaco de polímero bicapa. Por ejemplo, un compuesto desvelado en
el presente documento puede revestirse sobre un polímero tal como
un polipéptido, colágeno, gelatina, alcohol polivinílico,
poliortoéster, poliacetilo o un poliortocarbonato y el polímero
revestido plegado sobre sí mismo para proporcionar una forma
farmacéutica bilaminada. Durante el funcionamiento, una forma
farmacéutica bioerosionable se erosiona a una velocidad controlada
para dosificar un compuesto desvelado en el presente documento
durante un periodo de liberación sostenida. Los polímeros
biodegradables representativos incluyen poli(amidas)
biodegradables, poli (aminoácidos), poli(ésteres), poli(ácido
láctico), poli(ácido glicólico), poli(carbohidrato),
poli(ortoéster), poli(ortocarbonato),
poli(acetilo), poli(anhídridos),
poli(dihidropiranos) biodegradables y poli(dioxinonas)
que se conocen en la técnica (Rosoff, Controlled Release of Drugs,
Cap. 2, pág. 53-95 (1989); y en las Patentes de
Estados Unidos Nº 3.811.444; 3.962.414; 4.066.747, 4.070.347;
4.079.038; y 4.093.709).
En ciertas realizaciones, una forma farmacéutica
puede comprender un compuesto de Fórmula (I) cargado en un polímero
que libera el compuesto por difusión a través de un polímero o
mediante un flujo a través de poros o por rotura de una matriz
polimérica. La forma farmacéutica polimérica de administración de
fármaco puede comprender de aproximadamente 10 mg a aproximadamente
500 mg del compuesto contenido homogéneamente en o sobre un
polímero. La forma farmacéutica puede comprender al menos una
superficie expuesta al comienzo del suministro de la dosis. La
superficie no expuesta, cuando está presente, puede estar revestida
con un material farmacéuticamente aceptable impermeable al paso del
compuesto. La forma farmacéutica puede fabricarse mediante
procedimientos conocidos en la técnica. Un ejemplo para
proporcionar una forma farmacéutica comprende mezclar un vehículo
farmacéuticamente aceptable tal como polietilenglicol con una dosis
conocida de un compuesto a una temperatura elevada, (por ejemplo,
37ºC) y añadir la composición mezclada a un elastómero silástico de
calidad médica con un agente de reticulación, por ejemplo
octanoato, seguido de colada en un molde. La etapa puede repetirse
para cada capa sucesiva opcional. Puede permitirse que el sistema
sedimente durante aproximadamente 1 hora, para proporcionar la
forma farmacéutica. Los polímeros representativos para fabricar la
dosificación incluyen polímeros olefínicos, polímeros de vinilo,
polímeros de adición, polímeros de condensación, polímeros de
carbohidrato y polímeros de silicona, representados por
polietileno, polipropileno, acetato de polivinilo,
polimetilacrilato, poliisobutilmetacrilato, polialginato, poliamida
y polisilicona. Los polímeros y procedimientos de fabricación de
polímeros se han descrito en la técnica (Coleman y col., Polymers,
1990, 31, 1187-1231; Roerdink y col., Drug Carrier
Systems, 1989, 9, 57-10; Leong y col., Adv. Drug
Delivery Rev., 1987, 1, 199-233; Roff y col.,
Handbook of Common Polymers, 1971, CRC Press; y Patente de Estados
Unidos Nº 3.992.518).
En ciertas realizaciones, una forma farmacéutica
puede comprender una pluralidad de píldoras. Las píldoras de
liberación temporalizada pueden proporcionar numerosas dosis
individuales para proporcionar diversas dosis temporales para
conseguir un perfil de administración de profármaco de liberación
sostenida durante un periodo de tiempo prolongado de hasta
aproximadamente 24 horas. La matriz puede comprender un polímero
hidrófilo tal como un polisacárido, agar, agarosa, goma natural,
alginato alcalino incluyendo alginato sódico, carragenano,
flucoidadno, furcelarano, laminarano, hipnea, goma arábiga, goma
ghatti, goma karaya, goma de tragacanto, goma de algarrobilla,
pectina, amilopectina, gelatina o un coloide hidrófilo. La matriz
hidrófila puede comprender una pluralidad de 4 a 50 píldoras de
liberación temporalizada, comprendiendo cada píldora de liberación
temporalizada una cantidad de dosis de aproximadamente 10 ng,
aproximadamente 0,5 mg, 1 mg, aproximadamente 1,2 mg,
aproximadamente 1,4 mg, aproximadamente 1,6 mg, aproximadamente 5,0
mg, etc. Las píldoras pueden comprender una pared para controlar la
velocidad de liberación que varía de aproximadamente 0,001 mm a
aproximadamente 10 mm de espesor para proporcionar la liberación
temporalizada de un compuesto de Fórmula (I). Los materiales
formadores de pared representativos incluyen un éster
triglicerílico tal como triestearato de glicerilo, monoestearato de
glicerilo, dipalmitato de glicerilo, laureato de glicerilo,
didecenoato de glicerilo y tridenoato de glicerilo. Otros
materiales formadores de pared incluyen acetato ftalato de
polivinilo, ftalato de metilcelulosa y olefinas microporosas. Los
procedimientos para fabricar píldoras se
describen en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.434.153; 4.721.613; 4.853.229; 2.996.431; 3.139.383; y 4.752.470.
describen en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.434.153; 4.721.613; 4.853.229; 2.996.431; 3.139.383; y 4.752.470.
En ciertas realizaciones, una forma farmacéutica
puede comprender una forma farmacéutica osmótica que comprende una
pared semipermeable que rodea una composición terapéutica que
comprende el compuesto. Durante el uso en un paciente, una forma
farmacéutica osmótica que comprende una composición homogénea,
embebe el fluido a través de la pared semipermeable hacia la forma
farmacéutica en respuesta al gradiente de concentración a través de
la pared semipermeable. La composición terapéutica en la forma
farmacéutica desarrolla un diferencial de presión osmótica que
provoca que la composición terapéutica se administre a través de una
salida desde la forma farmacéutica durante un periodo prolongado de
tiempo de hasta aproximadamente 24 horas (incluso en algunos casos
hasta aproximadamente 30 horas) para proporcionar liberación
controlada y sostenida del compuesto. Estas plataformas de
administración pueden proporcionar un perfil de administración de
orden esencialmente cero opuesto a los perfiles puntiagudos de las
formulaciones de liberación inmediata.
En ciertas realizaciones, la forma farmacéutica
puede comprender otra forma farmacéutica osmótica que comprende una
pared que rodea un compartimento, comprendiendo la pared una
composición polimérica semipermeable permeable al paso de fluido y
sustancialmente impermeable al paso del compuesto presente en el
compartimento, una composición de capa que contiene compuesto en el
compartimento, una composición de capa para empujar el hidrogel en
el compartimento que comprende una formulación osmótica para
embeber y absorber fluido para expandirse de tamaño para empujar la
capa de composición de compuesto desde la forma farmacéutica y, al
menos, un pasaje en la pared para liberar la composición de
profármaco. El procedimiento suministra el compuesto embebiendo
fluido a través de la pared semipermeable a una velocidad de
embebido de fluido determinada por la permeabilidad de la pared
semipermeable y la presión osmótica a través de la pared
semipermeable, provocando que la capa de empuje se expanda,
suministrando de esta manera el compuesto desde la forma
farmacéutica a través del pasaje de salida a un paciente durante un
periodo de tiempo prolongado (hasta aproximadamente 24 horas o
incluso aproximadamente 30 horas). La composición de la capa de
hidrogel puede comprender de aproximadamente 10 mg a
aproximadamente 1000 mg de un hidrogel tal como un miembro
seleccionado entre el grupo constituido por un óxido de
polialquileno de aproximadamente 1.000.000 a aproximadamente
8.000.000 de peso molecular promedio en peso, que se seleccionan
entre el grupo constituido por un óxido de polietileno de
aproximadamente 1.000.000 de peso molecular promedio en peso, un
óxido de polietileno de aproximadamente 2.000.000 de peso molecular,
un óxido de polietileno de aproximadamente 4.000.000 de peso
molecular, un óxido de polietileno de aproximadamente 5.000.000 de
peso molecular, un óxido de polietileno de aproximadamente 7.000.000
de peso molecular y un óxido de polipropileno de aproximadamente
1.000.000 a aproximadamente 8.000.000 de peso molecular promedio en
peso o de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg de una
carboximetilcelulosa alcalina de aproximadamente 10.000 a
aproximadamente 6.000.000 de peso molecular promedio en peso, tal
como carboximetilcelulosa sódica o carboximetilcelulosa potásica.
La capa de expansión de hidrogel comprende de aproximadamente 0 mg a
aproximadamente 350 mg, en la presente fabricación; de
aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 250 mg de una
hidroxialquilcelulosa de aproximadamente 7.500 a aproximadamente
4.500.000 de peso molecular promedio en peso (hidroximetilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxibutilcelulosa o
hidroxipentilcelulosa) en la presente fabricación; de
aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg de un agente
seleccionado entre el grupo constituido por cloruro sódico, cloruro
potásico, hidrogenofosfato potásico, ácido tartárico, ácido cítrico,
rafinosa, sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, urea, inositol,
sacarosa, glucosa y sorbitol; de 0 a aproximadamente 5 mg de un
colorante, tal como óxido férrico; de aproximadamente 0 mg a
aproximadamente 30 mg, en una fabricación actual, de 0,1 mg a 30 mg
de una hidroxipropilalquilcelulosa de aproximadamente 9.000 a
aproximadamente 225.000 de peso molecular promedio en número,
seleccionado entre el grupo constituido por
hidroxipropiletilcelulosa, hidroxipropipentilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa e hidropropilbutilcelulosa; de
aproximadamente 0,00 a aproximadamente 1,5 mg de un antioxidante
seleccionado entre el grupo constituido por ácido ascórbico,
hidroxianisol butilado, hidroxiquinoina butilada,
butihidroxianisol, hidroxicumarina, hidroxitolueno butilado, cefalm,
galato de etilo, galato de propilo, galato de octilo, galato de
laurilo, propilhidroxibenzoato, trihidroxibutilfenona,
dimetilfenol, dibutilfenol, vitamina E, lecitina y etanolamina; y de
aproximadamente 0,0 mg a aproximadamente 7 mg de un lubricante
seleccionado entre el grupo constituido por estearato cálcico,
estearato de magnesio, estearato de cinc, oleato de magnesio,
palmitato de calcio, suberato sódico, laurato potásico, sales de
ácidos grasos, sales de ácidos alicíclicos sales de ácidos
aromáticos, ácido esteárico, ácido oleico, ácido palmítico, una
mezcla de una sal de un ácido graso alicíclico o aromático y un
ácido graso alicíclico o aromático.
En las formas farmacéuticas osmóticas, la pared
semipermeable puede comprender una composición que es permeable al
paso de fluido e impermeable al paso del profármaco. La pared no es
tóxica y comprende un polímero seleccionado entre el grupo
constituido por acilato de celulosa, diacilato de celulosa,
triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa
y triacetato de celulosa. La pared comprende de aproximadamente el
75% en peso (porcentaje en peso) a aproximadamente el 100% en peso
del polímero formador de pared celulósico o, la pared puede
comprender adicionalmente de aproximadamente el 0,01% en peso a
aproximadamente 80% en peso de polietilenglicol o de
aproximadamente el 1% en peso a aproximadamente el 25% en peso de un
éter de celulosa seleccionado entre el grupo constituido por
hidroxipropilcelulosa y una hidroxipropilalquilcelulosa tal como
hidroxipropilmetilcelulosa. El porcentaje en peso total de todos los
componentes que comprenden la pared es igual a aproximadamente el
100% en peso. El compartimento interno comprende la composición que
contiene compuestos sola o en una posición estratificada con una
composición de hidrogel expandible. La composición de hidrogel
expandible en el compartimento aumenta de dimensión embebiendo el
fluido a través de la pared semipermeable, provocando que el
hidrogel se expanda y ocupando espacio en el compartimento, con lo
que la composición de fármaco se empuja desde la forma
farmacéutica. La capa terapéutica y la capa expandible actúan juntas
durante el funcionamiento de la forma farmacéutica para la
liberación de profármaco a un paciente con el tiempo. La forma
farmacéutica comprende un pasaje en la pared que conecta el exterior
de la forma farmacéutica con el compartimento interno. La forma
farmacéutica osmótica puede prepararse para suministrar el
profármaco desde la forma farmacéutica al paciente a una velocidad
de liberación de orden cero durante un periodo de hasta
aproximadamente 24 horas.
La expresión "pasaje" como se usa en el
presente documento comprende medios y procedimientos adecuados para
la liberación medida del compuesto desde el compartimento de la
forma farmacéutica. El medio de salida comprende al menos un
pasaje, incluyendo un orificio, perforación, abertura, poro,
elemento poroso, fibra hueca, tubo capilar, canal, recubrimiento
poroso o elemento poroso que proporcione la liberación controlada
osmótica del compuesto. El pasaje incluye un material que se
erosiona o se lixivia de la pared en un entorno fluido de uso para
producir al menos un pasaje dimensionado de liberación controlada.
Los materiales representativos adecuados para formar un pasaje o
una multiplicidad de pasajes comprenden un polímero de ácido
poli(glicólico) o ácido poli(láctico) lixiviable en
la pared, un filamento gelatinoso, poli(alcohol vinílico),
polisacáridos lixiviables, sales y óxidos. Un pasaje de poros o más
de un pasaje de poros, puede formarse lixiviando un compuesto
lixiviable tal como sorbitol desde la pared. El pasaje posee
dimensiones de liberación controlada tales como redonda,
triangular, cuadrada o elíptica para la liberación medida de
profármaco desde la forma farmacéutica. La forma farmacéutica puede
construirse con uno o más pasajes en relación espaciada sobre una
sola superficie o más de una superficie de la pared. La expresión
"entorno fluido" denota un fluido acuoso o biológico como en
un paciente humano, incluyendo el tracto gastrointestinal. Los
pasajes y el equipo para formar los pasajes se desvelan en las
Patentes de Estados Unidos Nº 3.845.770; 3.916.899; 4.063.064;
4.088.864; y 4.816.263. Los pasajes formados por lixiviado se
desvelan en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.200.098 y
4.285.987.
Independientemente de la forma específica de la
forma farmacéutica oral de liberación sostenida usada, los
compuestos de Fórmula (I) pueden liberarse de la forma farmacéutica
durante un periodo de al menos aproximadamente 4 horas, por ejemplo
durante un periodo de al menos aproximadamente 8 horas o al menos
aproximadamente 12 horas. Adicionalmente, en ciertas realizaciones,
la forma farmacéutica puede liberarse desde aproximadamente el 0% a
aproximadamente el 30% del profármaco en de 0 a aproximadamente 2
horas, de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 50% del
profármaco en de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 horas, de
aproximadamente el 50% a aproximadamente el 85% del profármaco en
de aproximadamente 3 a aproximadamente 20 horas y más de
aproximadamente el 75% del profármaco en de aproximadamente 5 a
aproximadamente 18 horas. En ciertas realizaciones, una forma
farmacéutica oral de liberación sostenida puede proporcionar una
concentración de ácido tranexámico en el plasma sanguíneo de un
paciente con el tiempo, curva que tiene un área bajo la curva
(C_{máx}) que es proporcional a la dosis del profármaco de ácido
tranexámico administrado, y una concentración máxima C_{máx}. En
ciertas realizaciones, las formas farmacéuticas se administran una
vez o dos al día y, en ciertas realizaciones, una vez al día.
En algunas realizaciones, una cantidad
terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de Fórmula (I) puede
administrarse a un paciente, tal como un ser humano, que padece
sangrado excesivo, incluyendo sangrado intenso asociado con cirugía
cardiaca, hemorragia gastrointestinal superior, pérdida de sangre en
pacientes con cáncer avanzado, exceso de sangrado que ocurre
durante procedimientos dentales en hemofílicos y sangrado intenso
durante la menstruación, es decir, menorragia. En ciertas
realizaciones, el sangrado asociado con estas y otras indicaciones,
puede considerarse intenso o excesivo cuando el sangrado es mayor de
lo normal y dependerá, al menos en parte, de la patología
particular y del juicio del médico que lo trata.
En ciertas realizaciones, una cantidad
terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de Fórmula (I) puede
administrase a un paciente, tal como un ser humano, que padece
enfermedades o trastornos cutáneos tales como cicatrización de
heridas, hiperplasia epidérmica, engrosamiento de la piel y
pigmentación cutánea no deseada. En ciertas realizaciones, una
cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de Fórmula
(I) puede administrarse a un paciente, tal como un ser humano, que
padece cáncer, para tratar o evitar la metástasis tumoral. En
algunas de las realizaciones anteriores, las formas farmacéuticas
orales de liberación sostenida pueden administrarse al paciente. En
ciertas realizaciones, las formulaciones tópicas de uno o más
compuestos de Fórmula (I) pueden administrarse al paciente.
Adicionalmente, en ciertas realizaciones, una
cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de Fórmula
(I) puede administrarse a un paciente, tal como un ser humano, como
una medida preventiva contra diversas enfermedades o trastornos. De
esta manera, la cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más
compuestos de Fórmula (I) puede administrarse como una medida
preventiva a un paciente que tiene una predisposición a un sangrado
excesivo incluyendo, aunque sin limitación, un sangrado excesivo
asociado con cirugía cardiaca, hemorragia gastrointestinal
superior, pérdida de sangre en pacientes con cáncer avanzado,
sangrado excesivo que ocurre durante procedimientos dentales, por
ejemplo en hemofílicos y sangrado excesivo durante la menstruación,
es decir, menorragia. En ciertas realizaciones, la cantidad
terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de Fórmula (I)
puede administrarse como una medida preventiva para un paciente que
tiene una predisposición para una enfermedad o trastorno cutáneo
incluyendo, aunque sin limitación, cicatrización de heridas,
hiperplasia epidérmica, engrosamiento de la piel y pigmentación
cutánea no deseada. En ciertas realizaciones, la cantidad
terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de Fórmula (I) puede
administrarse como una medida preventiva para un paciente que tiene
una predisposición a metástasis tumoral.
Cuando se usa para tratar o prevenir las
enfermedades o trastornos anteriores, una cantidad terapéuticamente
eficaz de uno o más compuestos de Fórmula (I) puede administrarse o
aplicarse individualmente, o en combinación con otros agentes. La
cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de Fórmula
(I) puede administrarse también a un compuesto de Fórmula (I) en
combinación con otro agente farmacéuticamente activo, incluyendo
otro compuesto de Fórmula (I). Por ejemplo, en el tratamiento de un
paciente que padece cáncer, una forma farmacéutica que comprende un
compuesto de Fórmula (I) puede administrarse junto con un agente
anticanceroso, tal como adriamicina, Alkeran, Aredia, Arimidex,
Avastina, BiCNU, Bleomicina, Blenoxano, Camptosar, carboplatino,
Casodex, Celestone, Cerubidina, cisplatino, Cosmegan, Cytosar U,
Citoxano, daunorrubricina, DaunoXome, Didronel, dietilestilbestrol,
Diflucan, Doxil, doxorrubicina, Elspar, Emcyt, Epogen, ergamisol,
Etiol, Etopophos, Etopósido, Eulexina, Femara, Fludara,
Fluorouracilo, Gemzar, Gleevec, Gliade, Herceptina, Hexalen,
Hicamtina, Hydrea, hidroxiurea, idamicina, Iflex, Intron A, Kitril,
Leucovorina cálcica, Leucerán, Leucina, Leustatina, Lupron,
Lisodren, Marinol, Matulano, Mesnex, metotrexato, Mithracin,
Mitoxantrosc, Mustargen, Mutamicina, Mileran, Navelbina, Neupogeno,
Nilandron, Nipent, Nolvadex, Novantrona, Oncaspar, Oncovina,
oxaliplatino, Paraplatino, Photofrin, Platinol, Procrit,
Proleucina, Purinetol, Rituxan, Roferon A, Rubex, Salagen,
Sandostatina, escualamina, Tarcvea, Taxol, Taxotere, tioguanina,
Tioplex, Tice BCG, TNP 470, Velban, Vesanoid, VePesid, Vitaxina,
Vumon, Zanosar, Zinecard, Zofran, Zoladex, y Zyloprim.
En ciertas realizaciones, en el tratamiento de
un paciente que padece sangrado excesivo, tal como por ejemplo
menorragia, una forma farmacéutica que comprende un compuesto de
Fórmula (I) puede administrarse junto con un agente conocido o que
se cree que es eficaz para tratar el sangrado excesivo, incluyendo
progestinas sintéticas orales, tales como medroxiprogesterona,
acetato de noretindrona y norgestrel; progestinas naturales tales
como progesterona; inhibidores de gonadotropina tales como danazol;
o un agente antiinflamatorio no esteroideo tal como aspirina,
salsalato, diflunisal, ibuprofeno, detaprofeno, nabumetona,
piroxicam, ácido mefenámico, naproxeno, diclofenaco, indometacina,
sulindac, tolmetina, etodolac, cetorolac, oxaprozina e inhibidores
de COX-2 tales como celecoxib, meloxicam y
rofecoxib.
En ciertas realizaciones, un compuesto de
Fórmula (I) puede administrarse a un paciente en combinación con
otro agente antifibrinolítico tal como desmopresina, aprotinina,
ácido \varepsilon-aminocaproico, un inhibidor de
plasmina u otro compuesto usado para tratar pacientes que tienen un
sangrado excesivo, tal como hidróxido de aluminio, ranitidina o
goserelina.
En ciertas realizaciones, los compuestos de
Fórmula (I) son profármacos tanto de ácido tranexámico como de un
segundo agente terapéutico.
El resto que tiene la estructura:
puede comprender un segundo agente
terapéutico que tiene un grupo -COOH. En ciertas realizaciones, el
segundo agente terapéutico puede ser un compuesto eficaz para
tratar un síntoma asociado con un sangrado excesivo. Por ejemplo,
en ciertas realizaciones tales como para tratar la menorragia, el
segundo agente terapéutico puede ser un agente antiinflamatorio no
esteroideo que tenga un grupo -COOH tal como aspirina, salsalato,
diflunisal, ibuprofeno, cetaprofeno, ácido mefenámico, naproxeno,
diclofenaco, indometacina, sulindac, tolmetina, etodolac, cetorolac
u oxaprozina. En ciertas realizaciones, un compuesto de Fórmula (I)
es un profármaco de ácido tranexámico y un agente antiinflamatorio
no esteroideo tal como ibuprofeno o
naproxeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Las formas farmacéuticas, tras la liberación de
un profármaco de ácido tranexámico de Fórmula (I) pueden
proporcionar ácido tranexámico tras la administración in
vivo a un paciente. El pro-resto o
pro-restos del profármaco de Fórmula (I) pueden
escindirse química y/o enzimáticamente. Una o más enzimas presentes
en el estómago, lumen intestinal, tejido intestinal, sangre,
hígado, cerebro o cualquier otro tejido adecuado de un mamífero
pueden escindir enzimáticamente el pro-resto o
pro-restos del profármaco. Si el
pro-resto o pro-restos se escinden
después de la absorción en el tracto gastrointestinal, los
profármacos de ácido tranexámico de Fórmula (I) pueden absorberse
en la circulación sistémica desde el intestino grueso. En ciertas
realizaciones, el pro-resto o
pro-restos se escinden después de la absorción en el
tracto gastrointestinal. En ciertas realizaciones, el
pro-resto o pro-restos se escinden
en el tracto gastrointestinal y el ácido tranexámico se absorbe en
la circulación sistémica desde el intestino grueso. En ciertas
realizaciones, el profármaco de ácido tranexámico se absorbe en la
circulación sistémica desde el tracto gastrointestinal y el
pro-resto o pro-restos se escinden
en la circulación sistémica, después de la absorción del profármaco
de ácido tranexámico desde el tracto gastrointestinal.
En ciertas realizaciones, un profármaco
tranexámico de Fórmula (I) puede proporcionarse a un paciente
mediante administración tópica. Por ejemplo, una composición
farmacéutica que comprende al menos un compuesto de Fórmula (I) y
al menos un vehículo tópico farmacéuticamente aceptable puede
formularse en forma de una crema, loción, pomada, solución, aerosol
pulverizador y similares. La formulación tópica puede aplicarse a un
área superficial de un paciente a tratar, por ejemplo por
dispersión o pulverización. El área superficial de un paciente a
tratar puede ser un área que presenta un sangrado excesivo o intenso
tal como una herida, mucosa oral, mucosa bucal, mucosa rectal,
mucosa vaginal, mucosa nasal, superficies expuestas durante la
cirugía o un área de la piel que presenta una enfermedad o
trastorno cutáneo. En aplicaciones profilácticas, el área
superficial de un paciente a tratar puede ser, por ejemplo, un área
de una mucosa o la piel que tiene una predisposición para una
enfermedad o trastornos cutáneos incluyendo, aunque sin limitación,
sangrado, hiperplasia epidérmica, engrosamiento de la piel y
pigmentación cutánea no deseada.
La cantidad de profármaco de ácido tranexámico
que será eficaz en el tratamiento de un trastorno o afección
particular desvelado en el presente documento puede depender de la
naturaleza del trastorno o afección y puede determinarse por
técnicas clínicas convencionales conocidas en la técnica. Además,
pueden emplearse opcionalmente ensayos in vitro o in
vivo para ayudar a identificar los intervalos de dosificación
óptimos. La cantidad de un compuesto administrado puede depender,
entre otros factores, del sujeto a tratar, del peso del sujeto, de
la gravedad de la afección, de la forma de administración y del
juicio del médico que prescribe.
En ciertas realizaciones, una forma farmacéutica
está adaptada para administrarla a un paciente no más de dos veces
al día y, en ciertas realizaciones, sólo una vez al día. La
dosificación puede proporcionarse sola o en combinación con otros
fármacos y puede continuar siempre y cuando se requiera para el
tratamiento eficaz del estado de enfermedad o trastorno. Cuando se
usa para tratar o evitar menorragia, una cantidad terapéuticamente
de uno o más compuestos de Fórmula (I) puede administrarse
simultáneamente con la menstruación (típicamente durante 4 a 7
días).
Los intervalos de dosificación diaria adecuados
para administración oral pueden variar de aproximadamente 2 mg a
aproximadamente 50 mg de equivalentes de ácido tranexámico por kg de
peso corporal. Las concentraciones de fármaco adecuadas en las
formulaciones para administración tópica pueden variar de
aproximadamente el 1% a aproximadamente el 10% (en una base en
peso). Los intervalos de dosificación apropiados pueden determinarse
fácilmente por procedimientos conocidos por un experto en la
materia.
Los siguientes ejemplos describen con detalle la
preparación de compuestos y composiciones desveladas en el presente
documento y ensayos para usar los compuestos desvelados en el
presente documento.
En los ejemplos que se muestran a continuación,
las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados. Si
no se define una abreviatura, tiene su significado aceptado
generalmente.
- DMSO
- = dimetilsulfóxido
- g
- = gramo
- h
- = hora
- HPLC
- = cromatografía líquida a alta presión
- CL/EM
- = cromatografía líquida/espectroscopía de masas
- M
- = molar
- mg
- = miligramo
- min
- = minuto
- ml
- = mililitro
- mmol
- = milimoles
- MTBE
- = metil terc-butil éter
- NMM
- = N-metilmorfolina
- nM
- = nanomolar
- \mul
- = microlitro
- \mum
- = micrómetro
- \muM
- = micromolar
- v/v
- = volumen a volumen
- p/v
- = peso a volumen
Se adquirió ácido
trans-4-(aminometil)-ciclohexanocarboxílico
(ácido tranexámico) en Sigma-Aldrich, Inc. y se usó
sin manipulación adicional. Se sintetizaron previamente
O-(1-aciloxialquil)-S-alquiltiocarbonatos
de acuerdo con los procedimientos desvelados en Gallop y col.,
Publicación de Solicitud de Estados Unidos Nº 2005/0222431 y se
convirtieron en los ésteres del ácido
aciloxialquil-N-hidroxisuccinimida-carbónico
correspondientes como se describe en ese documento, o de acuerdo con
el procedimientos general que se da a continuación. Todos los demás
reactivos y disolventes se adquirieron de proveedores comerciales y
se usaron sin purificación ni manipulación adicional.
Los espectros de RMN de protones (400 MHz) se
registraron en un espectrómetro de RMN Varian AS 400 equipado con
un automuestreador y computación de procesamiento de datos. Se
usaron DMSO-d^{6} (99,9% de D) o CDCl_{3}
(99,8% de D) como disolventes a menos que se indique otra cosa. La
señal de disolvente de DMSO o cloroformo se usó para el calibrado
de los espectros individuales (H. E. Gottlieb y col., J. Org. Chem.,
1997, 62, 7512). La CL/EM analítica se realizó en un módulo de
separación Waters 2790 equipado con un espectrómetro de masas
Waters Micromass QZ, un detector de fotodiodos Waters 996 y una
columna analítica Merck Chromolith UM2072-027 o
Phenomenex Luna C-18. La purificación preparativa
por HPLC guiada a masas de los compuestos finales se realizó en un
instrumento equipado con un controlador Waters 600, un espectrómetro
ZMD Micromass, un detector de series de fotodiodos Waters 2996 y un
Manipulador de Muestras Waters 2700. Se usaron gradientes de
acetonitrilo/agua que contenían ácido fórmico al 0,05% como
eluyentes en los experimentos de HPLC analítica y preparativa.
Un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado
con una barra de agitación magnética y un embudo de goteo
equilibrador de presión se cargó con el alquiltiocarbonato de
1-aciloxialquilo (10 mmol) y
N-hidroxisuccinimida (20-40 mmol). Se añadió
diclorometano (20-40 ml) y la mezcla de reacción se
enfrió a aprox. 0ºC en un baño de hielo. A la solución enfriada se
le añadió gota a gota ácido peracético (32% en peso) en una solución
acuosa al 40-45% de ácido acético (30 mmol) con
agitación durante un periodo de aprox. una hora. Después de que se
completara la adición, la agitación se continuó durante tres a
cinco horas más a esta temperatura, controlando la reacción por
espectroscopía de RMN ^{1}H. Después de que se completara el
consumo del material de partidas, la mezcla de reacción se diluyó
con más cantidad de diclorometano y la solución orgánica se lavó
sucesivamente con agua (tres veces) y una vez con una solución
acuosa al 10% de metabisulfito sódico o tiosulfato sódico para
inactivar cualquier oxidante restante. Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y el
disolvente se retiró a presión reducida en un evaporador rotatorio.
La identidad, integridad y pureza del compuesto se comprobaron por
espectroscopía de RMN ^{1}H. El material en bruto se usó
directamente en la siguiente etapa o puede purificarse
adicionalmente por técnicas empleadas habitualmente bien conocidas
por los expertos en la materia.
Siguiendo el procedimiento general anterior, se
hicieron reaccionar 2-metilpropanoato de
1-(etiltiocarboniloxi)-propilo (2,3 g, 9,82 mmol) y
N-hidroxisuccinimida (4,6 g, 40 mmol) en diclorometano (20
ml) con ácido peracético (32% en peso, 6,13 ml). Después del
tratamiento acuoso, el aislamiento y la retirada de los disolventes
residuales al vacío, se obtuvo el producto en bruto 2 (1,76 g, 61%)
en forma de un aceite de color amarillo. El material se usó en la
siguiente etapa sin purificación adicional. RMN ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,02 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,20 (d, J
= 6,8 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,88-2,00
(m, 2H), 2,61 (sept., J = 7,2 Hz, 1H), 2,84 (s, 4H), 6,71 (t, J =
5,2 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento general anterior, se
hicieron reaccionar 2-metilpropanoato de
2-metil-1-(metiltiocar-
boniloxi)-propilo (2,34 g, 10,0 mmol) y N-hidroxisuccinimida (5,76 g, 50 mmol) en diclorometano (30 ml) con ácido peracético (32% en peso, 8,17 ml). Después del tratamiento acuoso, el aislamiento y la retirada de los disolventes residuales al vacío, se obtuvo el producto en bruto 3 (2,12 g, 70%) en forma de un aceite de color amarillo pálido. El material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,04 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,15-2,21 (m, 1H), 2,63 (sept., J = 7,2 Hz, 1H), 2,84 (s, 4H), 6,59 (d, J = 5,2 Hz, 1H). EM (IEN) m/z 324,10 (M+Na)^{+}.
boniloxi)-propilo (2,34 g, 10,0 mmol) y N-hidroxisuccinimida (5,76 g, 50 mmol) en diclorometano (30 ml) con ácido peracético (32% en peso, 8,17 ml). Después del tratamiento acuoso, el aislamiento y la retirada de los disolventes residuales al vacío, se obtuvo el producto en bruto 3 (2,12 g, 70%) en forma de un aceite de color amarillo pálido. El material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,04 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,15-2,21 (m, 1H), 2,63 (sept., J = 7,2 Hz, 1H), 2,84 (s, 4H), 6,59 (d, J = 5,2 Hz, 1H). EM (IEN) m/z 324,10 (M+Na)^{+}.
Un vial de vidrio de 40 ml tapado a rosca
equipado con una barra de agitación magnética se cargó con ácido
trans-4-(aminometil)ciclohexanocarboxílico
(tranexámico) (472 mg, 3,0 mmol). Se añadió el éster del ácido
aciloxialquil-N-hidroxisuccinimida-carbónico
apropiado (2,0 mmol) en forma de un sólido o disuelto en un pequeño
volumen de disolvente (para materiales oleosos). Se añadió una
mezcla de metil terc-butil éter (MTBE), acetona y agua
(v/v/v = 4:3:1) (15-20 ml) y la mezcla de reacción
se agitó durante aprox. 12 horas a temperatura ambiente. Después de
que se completara la reacción, la mezcla se diluyó con acetato de
etilo y se añadió ácido clorhídrico acuoso 1 N (aprox. 10 ml).
Después del mezclado vigoroso seguido de separación de las fases,
la fase acuosa se extrajo una vez más con EtOAc y los extractos
orgánicos combinados se lavaron con salmuera. Los disolventes se
evaporaron a presión reducida, el residuo seco se disolvió en una
mezcla al 60% (v/v) de acetonitrilo/agua y la solución se filtró a
través de un filtro de jeringa de nylon de 0,2 \mum. La
purificación final se realizó por HPLC preparativa guiada a masas.
Después de la liofilización de los disolventes, se obtuvieron los
compuestos puros en forma de polvos de color blanco.
En una atmósfera de nitrógeno, un matraz de
fondo redondo seco de 100 ml equipado con una barra de agitación
magnética y un tapón de goma se cargó con ácido
trans-4-(aminometil)ciclohexanocarboxílico
(tranexámico) (786,1 mg, 5,0 mmol). Se añadió diclorometano anhidro
(10-15 ml) y la mezcla de reacción se enfrió a
aprox. 0ºC con un baño de hielo. Se añadió clorotrimetilsilano puro
(1,396 ml, 1,195 g, 11,0 mmol) a esta temperatura, seguido de la
adición lenta de N-metilmorfolina (1,374 ml, 1,264 g, 12,5
mmol). La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante
aprox. 30 min, cuando se añadió gota a gota y en forma pura un
cloroformiato de cloroalquilo apropiadamente sustituido (7,5 mmol).
La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 30 min
más, cuando se añadió una mezcla premezclada de NMM (2,75 ml, 2,53
g, 25 mmol) y un ácido carboxílico apropiadamente sustituido (50
mmol) a aprox. 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante una noche
con calentamiento a temperatura ambiente. El diclorometano se
retiró al vacío de la mezcla de reacción de color parduzco oscuro
usando un evaporador rotatorio. El producto de reacción en bruto se
diluyó con metil terc-butil éter (MTBE) y la solución se
lavó tres veces con agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}
y el filtrado se evaporó al vacío usando un evaporador rotatorio.
El residuo seco en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de una
mezcla al 60% (v/v) de acetonitrilo/agua (aprox. 5 ml) y la solución
se filtró a través de un filtro de jeringa de nylon de 0,2 \mum.
La purificación final se realizó por HPLC preparativa guiada a
masas. Después de la liofilización de los disolventes, los
compuestos puros se obtuvieron generalmente en forma de polvos de
color blanco.
Un vial de 40 ml tapado a rosca equipado con una
barra de agitación magnética se cargó con un aciloxialquilcarbamato
del ácido tranexámico apropiadamente sustituido (5,0 mmol). El
material se disolvió en aprox. 10 ml de acetonitrilo. Se añadió una
solución de bicarbonato sódico (NaHCO_{3}) (420,1 mg, 5,0 mmol) en
aprox. 20 ml de agua a temperatura ambiente y la mezcla se agitó
durante una hora después de que disminuyera el desprendimiento de
dióxido de carbono. La solución transparente se congeló a -78ºC y
los disolventes se liofilizaron. Después de la liofilización de los
disolventes, los compuestos puros se obtuvieron en forma de polvos
de color blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento de carbamoilación
nucleófila general, se hicieron reaccionar ácido tranexámico (472
mg, 3,0 mmol) y 2-metilpropanoato de
1-[(2,5-dioxopirrolidinil)oxicarboniloxi]metilo
(518 mg, 2,0 mmol) en la mezcla de MTBE/acetona/agua (16 ml),
produciendo el compuesto del título 4 (397 mg, 66% de rendimiento)
en forma de un polvo de color blanco después del tratamiento y la
purificación por HPLC preparativa guiada a masas. RMN ^{1}H (400
MHz, DMSO-d^{6}): \delta =
0,82-0,95 (m a, 2H), 1,08 (d, J = 7,2 Hz, 6H),
1,17-1,39 (m a, 3H), 1,64-1,73 (m
a, 2H), 1,82-1,91 (m a, 2H), 2,10 (tt, J = 11,8, 3,8
Hz, 1H), 2,55 (sept., J = 7,2 Hz, 1H), 2,78-2,88 (m
a, 2H), 5,61 (s, 2H), 7,55 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 11,98 (s a, 1H). EM
(IEN) m/z 302,09 (M+H)^{+}; 299,99
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento de carbamoilación
nucleófila general, se hicieron reaccionar ácido tranexámico (472
mg, 3,0 mmol) y 3-metilbutanoato de
1-[(2,5-dioxopirrolidinil)oxicarboniloxi]metilo
(547 mg, 2,0 mmol) en la mezcla de MTBE/acetona/agua (16 ml),
produciendo el compuesto del título 5 (310 mg, 49% de rendimiento)
en forma de un polvo de color blanco después del tratamiento y la
purificación por HPLC preparativa guiada a masas. RMN ^{1}H (400
MHz, DMSO-d^{6}): \delta =
0,86-0,94 (m a, 8H), 1,17-1,38 (m a,
3H), 1,64-1,72 (m a, 2H), 1,83-1,91
(m a, 2H), 1,96 (sept., J = 7,2 Hz, 1H), 2,09 (tt, J = 12,4, 3,6 Hz,
1H), 2,21 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,78-2,86 (m a, 2H),
5,61 (s, 2H), 7,55 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 11,99 (s a, 1H). EM (IEN)
m/z 316,11 (M+H)^{+}; 314,07
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento de carbamoilación
nucleófila general, se hicieron reaccionar ácido tranexámico (472
mg, 3,0 mmol) y 2,2-dimetilpropanoato de
1-[(2,5-dioxopirrolidinil)oxicarboniloxi]metilo
(547 mg, 2,0 mmol) en la mezcla de MTBE/acetona/agua (16 ml),
produciendo el compuesto del título 6 (476 mg, 76% de rendimiento)
en forma de un polvo de color blanco después del tratamiento y la
purificación por HPLC preparativa guiada a masas. RMN ^{1}H (400
MHz, DMSO-d^{6}): \delta =
0,82-0,94 (m a, 2H), 1,13 (s, 9H),
1,17-1,38 (m a, 3H), 1,64-1,72 (m
a, 2H), 1,82-1,91 (m a, 2H), 2,09 (tt, J = 12,0, 3,6
Hz, 1H), 2,78-2,87 (m a, 2H), 5,61 (s, 2H), 7,54
(t, J = 5,6 Hz, 1H), 11, 98 (s a, 1H). EM (IEN) m/z 316,11
(M+H)^{+}; 314,01 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento de carbamoilación
nucleófila general, se hicieron reaccionar ácido tranexámico (472
mg, 3,0 mmol) y benzoato de
1-[(2,5-dioxopirrolidinil)oxicarboniloxi]metilo
(587 mg, 2,0 mmol) en la mezcla de MTBE/acetona/agua (16 ml),
produciendo el compuesto del título 7 (445 mg, 66% de rendimiento)
en forma de un polvo de color blanco después del tratamiento y la
purificación por HPLC preparativa guiada a masas. RMN ^{1}H (400
MHz, DMSO-d^{6}): \delta =
0,83-0,95 (m a, 2H), 1,16-1,39 (m a,
3H), 1,65-1,72 (m a, 2H), 1,82-1,91
(m a, 2H), 2,09 (tt, J = 12,4, 3,6 Hz, 1H),
2,81-2,88 (m a, 2H), 5,88 (s, 2H),
7,50-7,57 (m, 2H), 7,61 (t, J = 6,0 Hz, 1H),
7,65-7,70 (m, 1H), 7,93-7,97 (m,
2H), 11,96 (s a, 1H). EM (IEN) m/z 336,01
(M+H)^{+}; 333,98 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento general para la
síntesis de un solo paso, se hizo reaccionar ácido tranexámico (786
mg, 5,0 mmol) con clorotrimetilsilano (1,396 ml, 1,195 g, 11,0 mmol)
en diclorometano anhidro (10 ml) y en presencia de
N-metilmorfolina (1,374 ml, 1,264 g, 12,5 mmol). La reacción
posterior del intermedio con cloroformiato de
1-cloroetilo (0,82 ml, 1,07 g, 7,5 mmol) seguido de
una mezcla de NMM (2,75 ml, 2,53 g, 25 mmol) y ácido acético (2,86
ml, 3,00 g, 50 mmol) produjo el compuesto del título 8 (320 mg, 22%
de rendimiento) en forma de un aceite de color muy ligeramente
naranja después del tratamiento acuoso y la purificación por HPLC
preparativa guiada a masas. RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d^{6}): \delta = 0,82-0,94
(m a, 2H), 1,17-1,35 (m a, 3H), 1,38 (d, J = 5,2
Hz, 3H), 1,66-1,73 (m a, 2H),
1,84-1,91 (m a, 2H), 1,99 (s, 3H), 2,10 (tt, J =
12,0, 3,6 Hz, 1H), 2,74-2,88 (m, 2H), 6,62 (c, J =
5,2 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 11,97 (s a, 1H). EM (IEN)
m/z 310,12 (M+Na)^{+}; 286,08
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento general para la
síntesis de un solo paso, se hizo reaccionar ácido tranexámico (786
mg, 5,0 mmol) con clorotrimetilsilano (1,396 ml, 1,195 g, 11,0 mmol)
en diclorometano anhidro (10 ml) y en presencia de
N-metilmorfolina (1,374 ml, 1,264 g, 12,5 mmol). La
reacción posterior del intermedio con cloroformiato de cloroetilo
(0,82 ml, 1,07 g, 7,5 mmol) seguido de una mezcla de NMM (2,75 ml,
2,53 g, 25 mmol) y ácido propiónico (3,73 ml, 3,70 g, 50 mmol)
produjo el compuesto del título 9 (103 mg, 7% de rendimiento) en
forma de un aceite incoloro muy viscoso después del tratamiento
acuoso y dos purificaciones por HPLC preparativa guiada a masas.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d^{6}): \delta =
0,82-0,94 (m a, 2H), 1,03 (t, J = 7,6 Hz, 3H),
1,17-1,35 (m a, 3H), 1,38 (d, J = 5,2 Hz, 3H),
1,65-1,73 (m a, 2H), 1,83-1,91 (m a,
2H), 2,09 (tt, J = 12,4, 3,6 Hz, 1H), 2,26-2,33 (m,
2H), 2,74-2,90 (m, 2H), 6,64 (c, J = 5,6 Hz, 1H),
7,44 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 11,99 (s a, 1H). EM (IEN)
m/z 324,14 (M+Na)^{+}; 300,10
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento de carbamoilación
nucleófila general, se hicieron reaccionar ácido tranexámico (800
mg, 5 mmol) y butanoato de
1-[(2,5-dioxopirrolidinil)oxicarboniloxi]etilo
(700 mg, 2,6 mmol) en la mezcla de MTBE/acetona/agua (16 ml),
produciendo el compuesto del título 10 (200 mg, 28% de rendimiento)
en forma de un polvo de color blanco después del tratamiento y la
purificación por HPLC preparativa guiada a masas. RMN ^{1}H (400
MHz, DMSO-d^{6}): \delta =
0,89-0,97 (m, 5H), 1,22-1,36 (m a,
3H), 1,42 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 1,51-1,60 (m, 2H),
1,72-1,73 (m a, 2H), 1,90-1,93 (m,
2H), 2,13 (tt, J = 12, 3,6 Hz, 1H), 2,29 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,85
(t, J = 6,4 Hz, 2H), 6,69 (c, J = 5,6 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 6,0 Hz,
1H), 12,03 (s a, 1H). EM (IEN) m/z 338,15
(M+Na)^{+}; 314,12 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento general para la
formación de los carboxilatos sódicos correspondientes de
aciloxialquilcarbamatos de ácido tranexámico, se hicieron
reaccionar 946 mg (3,0 mmol) del ácido
trans-4-{[1-(butanoiloxi)etoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico
10 con 252 mg (3,0 mmol) de bicarbonato sódico (NaHCO_{3}) en 20
ml de una mezcla de acetonitrilo y agua (1:1), produciendo 1,02 g
(cuant.) del compuesto del título 11 en forma de un polvo incoloro.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d^{6}): \delta =
0,73-0,84 (m, 2H), 0,87 (t, J = 6,8 Hz, 3H)
1,08-1,20 (m, 2H), 1,20-1,32 (m,
1H), 1,38 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 1,46-1,56 (m, 2H),
1,60-1,74 (m a, 3H), 1,76-1,83 (m a,
2H), 2,25 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,65 (c, J
= 5,2 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 5,6 Hz, 1H). EM (IEN) m/z
338,16
(M+Na)^{+}; 314,18 (M-H)^{-}.
(M+Na)^{+}; 314,18 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento de carbamoilación
nucleófila general, se hicieron reaccionar ácido tranexámico (1,1
g, 7,0 mmol) y pentanoato de
1-[(2,5-dioxopirrolidinil)oxicarboniloxi]etilo
(800 mg, 2,8 mmol) en la mezcla de MTBE/acetona/agua (16 ml),
produciendo el compuesto del título 12 (150 mg, 16% de rendimiento)
en forma de un polvo de color blanco después del tratamiento y la
purificación por HPLC preparativa guiada a masas. RMN ^{1}H (400
MHz, DMSO-d^{6}): \delta =
0,88-0,97 (m, 5H), 1,22-1,38 (m a,
5H), 1,42 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 1,44-1,56 (m, 2H),
1,72-1,74 (m, 2H), 1,90-1,93 (m,
2H), 2,13 (tt, J = 12, 3,6 Hz, 1H), 2,30 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,85
(t, J = 6,4 Hz, 2H), 6,68 (c, J = 5,6 Hz, 1H), 7,47 (t,
J = 6,0 Hz, 1H), 12,01 (s a, 1H). EM (IEN) m/z 352,18
(M+Na)^{+}; 328,14 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento de carbamoilación
nucleófila general, se hicieron reaccionar ácido tranexámico (472
mg, 3,0 mmol) y 2-metilpropanoato de
1-[(2,5-dioxopirrolidinil)oxicarboniloxi]etilo
(518 mg, 2,0 mmol) en la mezcla de MTBE/acetona/agua (16 ml),
produciendo el compuesto del título 13 (333 mg, 53% de rendimiento)
en forma de un polvo incoloro después del tratamiento y la
purificación por HPLC preparativa guiada a masas. RMN ^{1}H (400
MHz, DMSO-d^{6}): \delta =
0,82-0,94 (m a, 2H), 1,058 (d, J = 6,4 Hz, 3H),
1,062 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,17-1,36 (m a, 3H),
1,38 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 1,65-1,73 (m a, 2H),
1,83-1,91 (m a, 2H), 2,10 (tt, J = 12,0, 3,6 Hz,
1H), 2,49 (sept., J = 6,8 Hz, 1H), 2,77-2,85
(m a, 2H), 6,62 (c, J = 5,2 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 6,0 Hz,
1H), 11,97 (s a, 1H). EM (IEN) m/z 338,08
(M+Na)^{+};
314,01 (M-H)^{-}.
314,01 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento general para la
formación de los carboxilatos sódicos correspondientes de
aciloxialquilcarbamatos de ácido tranexámico, se hicieron
reaccionar 5,03 g (15,94 mmol) del ácido
trans-4-{[1-(2-metilpropanoiloxi)etoxicarbonil]-aminometil}-ciclohexanocarboxílico
13 con 1,34 g (15,94 mmol) de bicarbonato sódico (NaHCO_{3}) en
40 ml de una mezcla de acetonitrilo y agua (1:1), produciendo 5,38
g (cuant.) del compuesto del título 14 en forma de un polvo
incoloro. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d^{6}):
\delta = 0,72-0,84 (m a, 2H), 1,057 (d, J = 6,4
Hz, 3H), 1,059 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,20-1,32 (m a,
3H), 1,38 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 1,59-1,73 (m a, 3H),
1,75-1,83 (m, 2H), 2,43-2,53 (m,
1H), 2,72-2,84 (m a, 2H), 6,62 (c, J = 5,6 Hz, 1H),
7,43 (t, J = 5,6 Hz, 1H). EM (IEN) m/z 338,16
(M+Na)^{+}; 314,12 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los enantiómeros del ácido
trans-4-{[1-(2-metilpropanoiloxi)etoxicarbonil]-aminometil}-ciclohexanocarboxílico
13 se resolvieron por medio de una HPLC preparativa guiada a masas
Waters usando una columna ChiralPak AD-RH de 250 x
20 mm, un eluyente isocrático de acetonitrilo al 30%/agua al
70%/ácido fórmico al 0,05% y un caudal de 15 ml/min. Los excesos
enantioméricos se determinaron con un aparato de CL/EM analítica
Waters 2690/ZQ usando una columna ChiralPak AD-RH,
un eluyente isocrático constituido por acetonitrilo al 30%/agua al
70%/ácido fórmico al 0,05% y un caudal de 60 \mul/min. Se
obtuvieron 529 mg del compuesto del título 15 en forma de un polvo
incoloro después de la liofilización [F_{r} = 12,2 min;
e.e. = 98,3%; [\alpha]_{D}^{25,8} = +18,64,
c (19,97, MeOH)]. La asignación de la configuración absoluta
se realizó por comparación con material obtenido de una síntesis
independiente. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d^{6}):
\delta = 0,82-0,94 (m a, 2H), 1,057 (d, J = 6,8
Hz, 3H), 1,061 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,17-1,36 (m a,
3H), 1,38 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 1,65-1,73 (m
a, 2H), 1,83-1,91 (m a, 2H), 2,10 (tt, J = 12,0, 3,6
Hz, 1H), 2,49 (sept., J = 6,8 Hz, 1H), 2,77-2,85 (m
a, 2H), 6,62 (c, J = 5,2 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 11,97 (s
a, 1H). EM (IEN) m/z 338,16 (M+Na)^{+}; 314,12
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento general para la
formación de los carboxilatos sódicos correspondientes de
aciloxialquilcarbamatos de ácido tranexámico, se hicieron
reaccionar 90,0 mg (0,2854 mmol) del ácido
(+)-trans-4-({[(1S)-1-(2-metilpropanoiloxi)etoxi]carbonilamino}metil)-ciclohexanocarboxílico
15 con 24,0 mg (0,2854 mmol) de bicarbonato sódico (NaHCO_{3}) en
4 ml de una mezcla de acetonitrilo y agua (1:1), produciendo 96,3
mg (cuant.) del compuesto del título 16 en forma de un polvo
incoloro. Los excesos enantioméricos se determinaron con un aparato
de CL/EM analítica Waters 2690/ZQ usando una columna ChiralPak
AD-RH, un eluyente isocrático constituido por
acetonitrilo al 30%/agua al 70%/ácido fórmico al 0,05% y un caudal
de 60 \mul/min (F_{r} = 12,1 min; e.e. = 98,5%).
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d^{6}): \delta =
0,72-0,84 (m a, 2H), 1,057 (d, J = 6,4 Hz, 3H),
1,059 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,20-1,32 (m a, 3H), 1,38
(d, J = 5,2 Hz, 3H), 1,59-1,73 (m a, 3H),
1,75-1,83 (m, 2H), 2,43-2,53 (m,
1H), 2,72-2,84 (m a, 2H), 6,62 (c, J = 5,6
Hz, 1H), 7,42 (t, J = 5,6 Hz, 1H). EM (IEN) m/z
338,16 (M+Na)^{+}; 314,12
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los enantiómeros del ácido
trans-4-{[1-(2-metilpropanoiloxi)etoxicarbonil]-aminometil}-ciclohexanocarboxílico
13 se resolvieron por medio de una HPLC Waters preparativa guiada a
masas usando una columna ChiralPak AD-RH de 250 x
20 mm, un eluyente isocrático de acetonitrilo al 30%/agua al
70%/ácido fórmico al 0,05% y un caudal de 15 ml/min. Los excesos
enantioméricos se determinaron con un aparato de CL/EM analítica
Waters 2690/ZQ usando una columna ChiralPak AD-RH,
un eluyente isocrático constituido por acetonitrilo al 30%/agua al
70%/ácido fórmico al 0,05% y un caudal de 60 \mul/min. Se
obtuvieron 310 mg del compuesto del título 17 en forma de un polvo
incoloro después de la liofilización [F_{r} = 15,1 min;
e.e. = 97,6%; [\alpha]_{D}^{25,5} = -14,94,
c (24,30, MeOH)]. La asignación de la configuración absoluta
se realizó por comparación con material obtenido de una síntesis
independiente. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d^{6}):
\delta = 0,82-0,94 (m a, 2H), 1,057 (d, J = 6,8
Hz, 3H), 1,061 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,17-1,36 (m a,
3H), 1,38 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 1,65-1,73 (m
a, 2H), 1,83-1,91 (m a, 2H), 2,10 (tt, J = 12,0, 3,6
Hz, 1H), 2,49 (sept., J = 6,8 Hz, 1H), 2,77-2,85 (m
a, 2H), 6,62 (c, J = 5,2 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 11,97 (s
a, 1H). EM (IEN) m/z 338,16 (M+Na)^{+}; 314,12
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento general para la
formación de los carboxilatos sódicos correspondientes de
aciloxialquilcarbamatos de ácido tranexámico, se hicieron
reaccionar 90,0 mg (0,2854 mmol) del ácido
(-)-trans-4-({[(1R)-1-(2-metilpropanoiloxi)etoxi]carbonilamino}metil)-ciclohexanocarboxílico
17 con 24,0 mg (0,2854 mmol) de bicarbonato sódico (NaHCO_{3}) en
4 ml de una mezcla de acetonitrilo y agua (1:1), produciendo 96,3
mg (cuant.) del compuesto del título 18 en forma de un polvo
incoloro. Los excesos enantioméricos se determinaron con un aparato
de CL/EM analítica Waters 2690/ZQ usando una columna ChiralPak
AD-RH, un eluyente isocrático constituido por
acetonitrilo al 30%/agua al 70%/ácido fórmico al 0,05% y un caudal
de 60 \mul/min (F_{r} =15,0 min; e.e. = 97,7%).
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d^{6}): \delta =
0,72-0,84 (m a, 2H), 1,057 (d, J = 6,4 Hz, 3H),
1,059 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,20-1,32 (m a, 3H), 1,38
(d, J = 5,2 Hz, 3H), 1,59-1,73 (m a, 3H),
1,75-1,83 (m, 2H), 2,43-2,53 (m,
1H), 2,72-2,84 (m a, 2H), 6,62 (c, J = 5,6 Hz, 1H),
7,42 (t, J = 5,6 Hz, 1H). EM (IEN) m/z 338,16
(M+Na)^{+}; 314,12 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento de carbamoilación
nucleófila general, se hicieron reaccionar ácido tranexámico (900
mg, 6 mmol) y 3-metilbutanoato de
1-[(2,5-dioxopirrolidinil)oxicarboniloxi]etilo
(800 mg, 2,8 mmol) en la mezcla de MTBE/acetona/agua (16 ml),
produciendo el compuesto del título 19 (200 mg, 21% de rendimiento)
en forma de un polvo de color blanco después del tratamiento y la
purificación por HPLC preparativa guiada a masas. RMN ^{1}H (400
MHz, DMSO-d^{6}): \delta =
0,88-0,97 (m, 8H), 1,22-1,38 (m a,
3H), 1,42 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 1,71-1,74 (m, 2H),
1,90-2,02 (m a, 3H), 2,1-2,2 (m a,
3H), 2,85 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 6,69 (c, J = 5,6 Hz, 1H), 7,48 (t, J
= 6,0 Hz, 1H), 12,01 (s a, 1H). EM (IEN) m/z 352,15
(M+Na)^{+}; 328,14 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento general para la
formación de los carboxilatos sódicos correspondientes de
aciloxialquilcarbamatos de ácido tranexámico, se hicieron
reaccionar 1,976 g (6,0 mmol) del ácido
trans-4-{[1-(3-metilbutanoiloxi)etoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico
19 con 504,1 mg (6,0 mmol) de bicarbonato sódico (NaHCO_{3}) en
20 ml de una mezcla de acetonitrilo y agua (1:1), produciendo 2,11
g (cuant.) del compuesto del título 20 en forma de un polvo
incoloro. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d^{6}):
\delta = 0,72-0,84 (m, 2H), 0,89 (d, J =
6,4 Hz, 6H), 1,07-1,21 (m, 2H),
1,22-1,32 (m, 1H), 1,38 (d, J = 5,2 Hz, 3H),
1,58-1,74 (m a, 3H), 1,76-1,84 (m a,
2H), 1,88-2,01 (m, 1H), 2,08-2,20
(m, 2H), 2,74-2,85 (m, 2H), 6,66 (c, J = 5,6 Hz,
1H), 7,42 (t, J = 6,4 Hz, 1H). EM (IEN) m/z 352,18
(M+Na)^{+}; 328,14 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento de carbamoilación
nucleófila general; se hicieron reaccionar ácido tranexámico (1,1
g, 7 mmol) y 2,2-dimetilpropanoato de
1-[(2,5-dioxopirrolidinil)oxicarboniloxi]etilo
(1,1 g, 3,8 mmol) en la mezcla de MTBE/acetona/agua (16 ml),
produciendo el compuesto del título 21 (200 mg, 16% de rendimiento)
en forma de un polvo de color blanco después del tratamiento y la
purificación por HPLC preparativa guiada a masas. RMN ^{1}H (400
MHz, DMSO-d^{6}): \delta =
0,86-0,99 (m, 2H), 1,14 (s, 9H),
1,21-1,39 (m a, 3H), 1,42 (d, J = 5,2 Hz, 3H),
1,71-1,74 (m, 2H), 1,89-1,91 (m,
2H), 2,13 (tt, J = 12, 3,6 Hz, 1H), 2,81-2,89 (m,
2H), 6,64 (c, J = 5,6 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 12,01 (s a,
1H). EM (IEN) m/z 352,16 (M+Na)^{+}; 328,14
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento de carbamoilación
nucleófila general, se hicieron reaccionar ácido tranexámico (780
mg, 5,0 mmol) y ciclohexanocarboxilato de
1-[(2,5-dioxopirrolidinil)oxicarboniloxi]etilo
(700 mg, 2,2 mmol) en la mezcla de MTBE/acetona/agua (16 ml),
produciendo el compuesto del título 22 (200 mg, 26% de rendimiento)
en forma de un polvo de color blanco después del tratamiento y la
purificación por HPLC preparativa guiada a masas. RMN ^{1}H (400
MHz, DMSO-d^{6}): \delta =
0,87-0,99 (m, 2H), 1,20-1,44 (m a,
11H), 1,58-1,81 (m, 7H), 1,89-1,92
(m, 2H), 2,13 (tt, J = 12, 3,6 Hz, 1H), 2,27-2,35
(m, 1H), 2,79-2,90 (m, 2H), 6,66 (c, J = 5,6 Hz,
1H), 7,48 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 12,05 (s a, 1H). EM (IEN)
m/z 378,13 (M+Na)^{+}; 354,15
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento de carbamoilación
nucleófila general, se hicieron reaccionar ácido tranexámico (1,1
g, 7,0 mmol) y benzoato de
1-[(2,5-dioxopirrolidinil)oxicarboniloxi]etilo
(800 mg, 2,6 mmol) en la mezcla de MTBE/acetona/agua (16 ml),
produciendo el compuesto del título 23 (160 mg, 18% de rendimiento)
en forma de un polvo de color blanco después del tratamiento y la
purificación por HPLC preparativa guiada a masas. RMN ^{1}H (400
MHz, DMSO-d^{6}): \delta =
0,87-0,96 (m, 2H), 1,21-1,38 (m a,
3H), 1,57 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 1,71-1,74 (m, 2H),
1,88-1,91 (m, 2H), 2,1-2,2 (m, 1H),
2,84-2,88 (m, 2H), 6,92 (c, J = 5,6 Hz, 1H),
7,54-7,58 (m, 3H), 7,70 (m, 1H),
7,94-7,96 (m, 2H), 12,05 (s a, 1H). EM (IEN)
m/z 372,10 (M+Na)^{+}; 348,05
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento de carbamoilación
nucleófila general para la formación de los carboxilatos sódicos
correspondientes de aciloxialquilcarbamatos de ácido tranexámico, se
hicieron reaccionar 2,096 g (6,0 mmol) del ácido
trans-4-{[1-(benzoiloxi)etoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico
23 con 504,1 mg (6,0 mmol) de bicarbonato sódico (NaHCO_{3}) en
20 ml de una mezcla de acetonitrilo y agua (1:1), produciendo 2,23
g (cuant.) del compuesto del título 24 en forma de un polvo
incoloro. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d^{6}):
\delta = 0,72-0,86 (m, 2H),
1,08-1,21 (m, 2H), 1,22-1,32 (m,
1H), 1,53 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 1,59-1,84 (m a, 5H),
2,73-2,86 (m, 2H), 6,88 (c, J = 5,6 Hz, 1H),
7,47-7,56 (m, 3H), 7,64-7,70 (m,
1H), 7,89-7,94 (m, 2H). EM (IEN) m/z
372,10 (M+Na)^{+}; 348,12
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento de carbamoilación
nucleófila general, se hicieron reaccionar ácido tranexámico (780
mg, 5,0 mmol) y 2-metilbenzoato de
1-[(2,5-dioxopirrolidinil)oxicarboniloxi]etilo
(700 mg, 2,2 mmol) en la mezcla de MTBE/acetona/agua (16 ml),
produciendo el compuesto del título 25 (290 mg, 36% de rendimiento)
en forma de un polvo de color blanco después del tratamiento y la
purificación por HPLC preparativa guiada a masas. RMN ^{1}H (400
MHz, DMSO-d^{6}): \delta =
0,88-0,97 (m, 2H), 1,22-1,38 (m a,
3H), 1,57 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 1,72-1,76 (m, 2H),
1,89-1,92 (m, 2H), 2,13 (tt, J = 12, 3,6 Hz, 1H),
2,50 (s, 3H), 2,87 (t, J = 2,8 Hz, 2H), 6,89 (c, J = 5,6 Hz, 1H),
7,32-7,37 (m, 2H), 7,50-7,59 (m,
2H), 7,77 (dd, J = 7,2, 1,2 Hz, 1H), 12,00 (s, 1H). EM (IEN)
m/z 386,12 (M+Na)^{+}; 362,07
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento de carbamoilación
nucleófila general, se hicieron reaccionar ácido tranexámico (629
mg, 4,0 mmol) y
2-[4-(2-metilpropil)fenil]propanoato
de
1-[(2,5-dioxopirrolidinil)oxicarboniloxi]etilo
(665 mg, 1,7 mmol) en la mezcla de MTBE/acetona/agua (32 ml),
produciendo el compuesto del título 26 (344 mg, 47% de rendimiento)
en forma de un polvo incoloro después del tratamiento y la
purificación por HPLC preparativa guiada a masas. RMN ^{1}H (400
MHz, DMSO-d^{6}): \delta =
0,79-0,95 (m, 8H), 1,16-1,39 (m,
9H), 1,60-1,92 (m, 5H), 2,02-2,15
(m, 1H), 2,38-2,44 (m, 2H),
2,70-2,86 (m, 2H), 3,68-3,76 (m,
1H), 6,62-6,72 (m, 1H), 7,04-7,18
(m, 4H), 7,32-7,50 (m, 1H), 11,98 (s a, 1H). EM
(IEN) m/z 456,24 (M+Na)^{+}; 432,19
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento de carbamoilación
nucleófila general, se hicieron reaccionar ácido tranexámico (6,9
g, 43,9 mmol) y
(2S)-2-[6-metoxi(2-naftil)]propanoato
de
1-[(2,5-dioxopirrolidinil)oxicarboniloxi]etilo
(aprox. 6,2 g, 14,9 mmol) en la mezcla de MTBE/acetona/agua (160
ml), produciendo el compuesto del título 27 (579 mg, 9% de
rendimiento) en forma de un polvo incoloro después del tratamiento y
la purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice
usando mezclas de 2:1 a 4:1 de acetato de etilo/hexano como eluyente
y posteriormente por HPLC preparativa guiada a masas. RMN ^{1}H
(400 MHz, DMSO-d^{6}): \delta =
0,76-0,94 (m, 2H), 1,10-1,92 (m,
13H), 1,98-2,14 (m, 1H), 2,66-2,86
(m, 2H), 3,82-3,95 (m, 4H),
6,64-6,76 (m, 1H), 7,10-7,17 (m,
1H), 7,24-7,50 (m, 3H), 7,63-7,80
(m, 3H), 11,99 (s a, 1H). EM (IEN) m/z 480,16
(M+Na)^{+}; 456,18 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento de carbamoilación
nucleófila general, se hicieron reaccionar ácido tranexámico (472
mg, 3,0 mmol) y propanoato de
1-[(2,5-dioxopirrolidinil)oxicarboniloxi]propilo
(281 mg, 1,03 mmol) en la mezcla de MTBE/acetona/agua (16 ml),
produciendo el compuesto del título 28 (173 mg, 53% de rendimiento)
en forma de un polvo de color blanco después del tratamiento y la
purificación por HPLC preparativa guiada a masas. RMN ^{1}H (400
MHz, DMSO-d^{6}): \delta =
0,82-0,94 (m a, 5H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H),
1,17-1,37 (m a, 3H), 1,64-1,75 (m,
4H), 1,83-1,91 (m a, 2H), 2,10 (tt, J = 12,0, 3,6
Hz, 1H), 2,23-2,38 (m, 2H),
2,76-2,87 (m a, 2H), 6,54 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,42
(t, J = 6,0 Hz, 1H), 11,97 (s a, 1H). EM (IEN) m/z 338,16
(M+Na)^{+}; 314,12 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento de carbamoilación
nucleófila general, se hicieron reaccionar ácido tranexámico (472
mg, 3,0 mmol) y butanoato de
1-[(2,5-dioxopirrolidinil)oxicarboniloxi]propilo
(575 mg, 2,0 mmol) en la mezcla de MTBE/acetona/agua (16 ml),
produciendo el compuesto del título 29 (408 mg, 62% de rendimiento)
en forma de un polvo de color blanco después del tratamiento y la
purificación por HPLC preparativa guiada a masas. RMN ^{1}H (400
MHz, DMSO-d^{6}): \delta =
0,81-0,94 (m a, 8H), 1,17-1,38 (m a,
3H), 1,47-1,58 (m, 2H), 1,64-1,75
(m, 4H), 1,83-1,92 (m a, 2H), 2,10 (tt, J = 12,0,
3,6 Hz, 1H), 2,26 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,75-2,88
(m, 2H), 6,55 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 11,97
(s a, 1H). EM (IEN) m/z 352,18 (M+Na)^{+}; 328,14
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento de carbamoilación
nucleófila general, se hicieron reaccionar ácido tranexámico (472
mg, 3,0 mmol) y 2-metilpropanoato de
1-[(2,5-dioxopirrolidinil)oxicarboniloxi]propilo
(575 mg, 2,0 mmol) en la mezcla de MTBE/acetona/agua (16 ml),
produciendo el compuesto del título 30 (651 mg, 99% de rendimiento)
en forma de un polvo de color blanco después del tratamiento y la
purificación por HPLC preparativa guiada a masas. RMN ^{1}H (400
MHz, DMSO-d^{6}): \delta =
0,82-0,94 (m a, 5H), 1,06 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,07
(d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,17-1,39 (m a, 3H),
1,64-1,76 (m a, 4H), 1,83-1,91 (m a,
2H), 2,09 (tt, J = 12,4, 3,6 Hz, 1H), 2,50 (sept., J = 6,8 Hz, 1H),
2,77-2,84 (m a, 2H), 6,52 (1, J = 5,6 Hz, 1H), 7,43
(t, J = 6,0 Hz, 1H), 11,98 (s a, 1H). EM (IEN) m/z 352,06
(M+Na)^{+}; 328,02 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento de carbamoilación
nucleófila general, se hicieron reaccionar ácido tranexámico (472
mg, 3,0 mmol) y 2,2-dimetilpropanoato de
1-[(2,5-dioxopirrolidinil)oxicarboniloxilpropilo
(290 mg, 0,96 mmol) en la mezcla de MTBE/acetona/agua (16 ml),
produciendo el compuesto del título 31 (147 mg, 45% de rendimiento)
en forma de un polvo de color blanco después del tratamiento y la
purificación por HPLC preparativa guiada a masas. RMN ^{1}H (400
MHz, DMSO-d^{6}): \delta =
0,82-0,94 (m a, 5H), 1,12 (s, 9H),
1,16-1,38 (m, 3H), 1,64-1,76 (m,
4H), 1,82-1,91 (m a, 2H), 2,09 (tt, J = 12,0, 3,2
Hz, 1H), 2,72-2,90 (m, 2H), 6,51 (t, J = 5,6 Hz,
1H), 7,44 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 11,97 (s a, 1H). EM (IEN) m/z
366,21 (M+Na)^{+}; 342,16
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento de carbamoilación
nucleófila general, se hicieron reaccionar ácido tranexámico (472
mg, 3,0 mmol) y benzoato de
1-[(2,5-dioxopirrolidinil)oxicarboniloxi]propilo
(602 mg, 2,0 mmol) en la mezcla de MTBE/acetona/agua (16 ml),
produciendo el compuesto del título 32 (679 mg, 93% de rendimiento)
en forma de un polvo de color blanco después del tratamiento y la
purificación por HPLC preparativa guiada a masas. RMN ^{1}H (400
MHz, DMSO-d^{6}): \delta =
0,80-0,95 (m a, 2H), 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H),
1,15-1,38 (m a, 3H), 1,60-1,74 (m,
2H), 1,82-1,91 (m, 4H), 2,08 (tt, J = 12,0,
3,2 Hz, 1H), 2,76-2,87 (m a, 2H), 6,78 (t, J = 5,6
Hz, 1H), 7,48-7,56 (m a, 3H), 7,67 (tt, J = 7,6, 1,2
Hz, 1H), 7,90-7,95 (m, 2H), 11,96 (s a, 1H). EM
(IEN) m/z 386,12 (M+Na)^{+}; 362,14
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento de carbamoilación
nucleófila general, se hicieron reaccionar ácido tranexámico (472
mg, 3,0 mmol) y acetato de
1-[(2,5-dioxopirrolidinil)oxicarboniloxi]butilo
(620 mg, 2,27 mmol) en la mezcla de MTBE/acetona/agua (16 ml),
produciendo el compuesto del título 33 (174 mg, 24% de rendimiento)
en forma de un sólido ceroso de color blanco después del
tratamiento y la purificación por HPLC preparativa guiada a masas.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d^{6}): \delta =
0,82-0,94 (m a, 5H), 1,17-1,38 (m a,
5H), 1,63-1,73 (m a, 4H), 1,83-1,91
(m a, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,10 (tt, J = 11,6, 3,6 Hz, 1H),
2,74-2,88 (m, 2H), 6,58 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,42
(t, J = 6,0 Hz, 1H), 11,97 (s a, 1H). EM (IEN) m/z 338,16
(M+Na)^{+}; 314,12 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento de carbamoilación
nucleófila general, se hicieron reaccionar ácido tranexámico (472
mg, 3,0 mmol) y propanoato de
1-[(2,5-dioxopirrolidinil)oxicarboniloxi]butilo
(686 mg, 2,38 mmol) en la mezcla de MTBE/acetona/agua (16 ml),
produciendo el compuesto del título 34 (144 mg, 18% de rendimiento)
en forma de un sólido de color blanquecino quebradizo después del
tratamiento y la purificación por HPLC preparativa guiada a masas.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d^{6}): \delta =
0,82-0,94 (m a, 5H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H),
1,17-1,38 (m a, 5H), 1,63-1,73 (m a,
4H), 1,84-1,92 (m a, 2H), 2,10 (tt, J = 12,0, 3,6
Hz, 1H), 2,22-2,38 (m, 2H),
2,75-2,87 (m, 2H), 6,60 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,42
(t, J = 6,0 Hz, 1H), 11,97 (s a, 1H). EM (IEN) m/z 352,18
(M+Na)^{+}; 328,14 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento de carbamoilación
nucleófila general, se hicieron reaccionar ácido tranexámico (800
mg, 5 mmol) y butanoato de
1-[(2,5-dioxopirrolidinil)oxicarboniloxi]butilo
(700 mg, 2,3 mmol) en la mezcla de MTBE/acetona/agua (16 ml),
produciendo el compuesto del título 35 (210 mg, 27% de rendimiento)
en forma de un polvo de color blanco después del tratamiento y la
purificación por HPLC preparativa guiada a masas. RMN ^{1}H (400
MHz, DMSO-d^{6}): \delta =
0,87-0,95 (m, 8H), 1,22-1,41 (m a,
5H), 1,56 (m, 2H), 1,68-1,73 (m, 4H),
1,89-1,92 (m, 2H), 2,13 (tt, J = 12, 3,2 Hz, 1H),
2,30 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 6,65 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,45 (t, J =
6,0 Hz, 1H), 12,04 (s, 1H). EM (IEN) m/z 366,21
(M+Na)^{+}; 342,16 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento de carbamoilación
nucleófila general, se hicieron reaccionar ácido tranexámico (800
mg, 5 mmol) y 2-metilpropanoato de
1-[(2,5-dioxopirrolidinil)oxicarboniloxi]butilo
(700 mg, 2,3 mmol) en la mezcla de MTBE/acetona/agua (16 ml),
produciendo el compuesto del título 36 (100 mg, 13% de rendimiento)
en forma de un polvo de color blanco después del tratamiento y la
purificación por HPLC preparativa guiada a masas. RMN ^{1}H (400
MHz, DMSO-d^{6}): \delta =
0,87-0,95 (m, 8H), 1,08 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 1,10
(d, J = 4,0 Hz, 3H), 1,21-1,41 (m a, 5H),
1,68-1,73 (m, 4H), 1,89-1,91 (m,
2H), 2,13 (tt, J = 12, 3,2 Hz, 1H), 2,79-2,88 (m,
3H), 6,65 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 12,04 (s,
1H). EM (IEN) m/z 366,21 (M+Na)^{+}; 342,16
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento de carbamoilación
nucleófila general, se hicieron reaccionar ácido tranexámico (800
mg, 5,0 mmol) y 3-metilbutanoato de
1-[(2,5-dioxopirrolidinil)oxicarboniloxi]butilo
(700 mg, 2,2 mmol) en la mezcla de MTBE/acetona/agua (16 ml),
produciendo el compuesto del título 37 (120 mg, 15% de rendimiento)
en forma de un polvo de color blanco después del tratamiento y la
purificación por HPLC preparativa guiada a masas. RMN ^{1}H (400
MHz, DMSO-d^{6}): \delta =
0,87-0,95 (m, 11H), 1,21-1,41 (m a,
5H), 1,68-1,73 (m, 4H), 1,89-2,02
(m, 3H), 2,10-2,22 (m, 3H),
2,80-2,89 (m, 2H), 6,65 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,45
(t, J = 6,0 Hz, 1H), 12,04 (s, 1H). EM (IEN) m/z
380,23 (M+Na)^{+}; 356,18
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento de carbamoilación
nucleófila general, se hicieron reaccionar ácido tranexámico (800
mg, 5,0 mmol) y 2,2-dimetilpropanoato de
1-[(2,5-dioxopirrolidinil)oxicarboniloxi]butilo
(700 mg, 2,2 mmol) en la mezcla de MTBE/acetona/agua (16 ml),
produciendo el compuesto del título 38 (90 mg, 12% de rendimiento)
en forma de un polvo de color blanco después del tratamiento y la
purificación por HPLC preparativa guiada a masas. RMN ^{1}H (400
MHz, DMSO-d^{6}): \delta =
0,87-0,99 (m, 5H), 1,12-1,38 (m a,
14H), 1,69-1,74 (m, 4H), 1,89-1,92
(m, 2H), 2,13 (tt, J = 12,3,2 Hz, 1H), 2,78-2,91 (m,
2H), 6,61 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 12,04 (s,
1H). EM (IEN) m/z 380,22 (M+Na)^{+}; 356,18
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento de carbamoilación
nucleófila general, se hicieron reaccionar ácido tranexámico (800
mg, 5 mmol) y benzoato de
1-[(2,5-dioxopirrolidinil)oxicarboniloxi]butilo
(700 mg, 2,1 mmol) en la mezcla de MTBE/acetona/agua (16 ml),
produciendo el compuesto del título 39 (150 mg, 19% de rendimiento)
en forma de un polvo de color blanco después del tratamiento y la
purificación por HPLC preparativa guiada a masas. RMN ^{1}H (400
MHz, DMSO-d^{6}): \delta =
0,84-0,99 (m, 5H), 1,20-1,38 (m a,
3H), 1,41-1,51 (m, 2H), 1,70-1,73
(m, 2H), 1,84-1,89 (m, 4H), 2,11 (tt, J = 12,3,2 Hz,
1H), 2,82-2,91 (m, 2H), 6,61 (t, J = 5,6 Hz, 1H),
7,52-7,58 (m, 3H), 7,47 (t, J = 6,0 Hz, 1H),
7,95-7,97 (m, 2H), 12,04 (s, 1H). EM (IEN)
m/z 400,15 (M+Na)^{+}; 376,16
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento de carbamoilación
nucleófila general, se hicieron reaccionar ácido tranexámico (472
mg, 3,0 mmol) y acetato de
1-[(2,5-dioxopirrolidinil)oxicarboniloxi]-2-metilpropilo
(306 mg, 1,12 mmol) en la mezcla de MTBE/acetona/agua (16 ml),
produciendo el compuesto del título 40 (89 mg, 28% de rendimiento)
en forma de un sólido oleoso después del tratamiento y la
purificación por HPLC preparativa guiada a masas. RMN ^{1}H (400
MHz, DMSO-d^{6}): \delta =
0,83-0,95 (m a, 8H), 1,18-1,37 (m,
3H), 1,65-1,73 (m a, 2H), 1,84-1,97
(m a, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,10 (tt, J = 12,0, 3,6 Hz, 1H),
2,78-2,84 (m, 2H), 6,41 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,39
(t, J = 6,0 Hz, 1H), 11,97 (s a, 1H). EM (IEN) m/z 338,16
(M+Na)^{+}; 314,12 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento de carbamoilación
nucleófila general, se hicieron reaccionar ácido tranexámico (250
mg, 1,6 mmol) y propanoato de
1-[(2,5-dioxopirrolidinil)oxicarboniloxi]-2-metilpropilo
(230 mg, 0,80 mmol) en la mezcla de MTBE/acetona/agua (16 ml),
produciendo el compuesto del título 41 (70 mg, 21% de rendimiento)
en forma de un polvo de color blanco después del tratamiento y la
purificación por HPLC preparativa guiada a masas. RMN ^{1}H (400
MHz, DMSO-d^{6}): \delta =
0,85-0,92 (m, 8H), 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3H),
1,17-1,32 (m a, 3H), 1,68 (d, J = 12 Hz, 2H),
1,85-1,96 (m a, 3H), 2,05-2,12 (m,
1H), 2,25-2,36 (m a, 2H), 2,80 (t, J = 6,4 Hz, 2H),
6,42 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 11,97 (s a, 1H).
EM (IEN) m/z 352,12 (M+Na)^{+}; 328,14
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento de carbamoilación
nucleófila general, se hicieron reaccionar ácido tranexámico (700
mg, 4,5 mmol) y pentanoato de
1-[(2,5-dioxopirrolidinil)oxicarboniloxi]-2-metilpropilo
(500 mg, 1,6 mmol) en la mezcla de MTBE/acetona/agua (16 ml),
produciendo el compuesto del título 42 (150 mg, 27% de rendimiento)
en forma de un polvo de color blanco después del tratamiento y la
purificación por HPLC preparativa guiada a masas. RMN ^{1}H (400
MHz, DMSO-d^{6}): \delta =
0,83-0,92 (m a, 11H), 1,17-1,32 (m
a, 5H), 1,45-1,52 (m, 2H), 1,68 (d, J = 12 Hz, 2H),
1,85-1,94 (m a, 3H), 2,04-2,12 (m,
1H), 2,27-2,32 (m a, 1H), 2,83 (td, J = 7,2, 1,6
Hz, 2H), 2,78-2,82 (m, 2H), 6,42 (d, J = 5,2 Hz,
1H), 7,38 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 11,97 (s a, 1H). EM (IEN) m/z
380,16 (M+Na)^{+}; 356,17
(M-H)^{-}.
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento de carbamoilación
nucleófila general, se hicieron reaccionar ácido tranexámico (472
mg, 3,0 mmol) y butanoato de
1-[(2,5-dioxopirrolidinil)oxicarboniloxi]-2-metilpropilo
(602 mg, 2,0 mmol) en la mezcla de MTBE/acetona/agua (16 ml),
produciendo el compuesto del título 43 (513 mg, 75% de rendimiento)
en forma de un polvo de color blanco después del tratamiento y la
purificación por HPLC preparativa guiada a masas. RMN ^{1}H (400
MHz, DMSO-d^{6}): \delta =
0,83-0,95 (m a, 11H), 1,17-1,38 (m
a, 3H), 1,48-1,58 (m, 2H),
1,65-1,73 (m a, 2H), 1,83-1,98 (m a,
3H), 2,10 (tt, J = 12,0, 3,2 Hz, 1H), 2,21-2,32 (m
a, 2H), 2,75-2,87 (m a, 2H), 6,44 (d, J = 5,6 Hz,
1H), 7,40 (t, J = 6,0 Hz), 11,97 (s a, 1H). EM (IEN)
m/z 366,21 (M+Na)^{+}; 342,16
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento de carbamoilación
nucleófila general, se hicieron reaccionar ácido tranexámico (472
mg, 3,0 mmol) y 2-metilpropanoato de
1-[(2,5-dioxopirrolidinil)oxicarboniloxi]-2-metilpropilo
(603 mg, 2,0 mmol) en la mezcla de MTBE/acetona/agua (16 ml),
produciendo el compuesto del título 44 (486 mg, 71% de rendimiento)
en forma de un polvo de color blanco después del tratamiento y la
purificación por HPLC preparativa guiada a masas. RMN ^{1}H (400
MHz, DMSO-d^{6}: \delta =
0,82-0,94 (m a, 8H), 1,06 (d, J = 6,8 Hz,
3H), 1,08 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,16-1,38 (m
a, 3H), 1,64-1,73 (m a, 2H),
1,82-1,92 (m a, 3H), 2,10 (tt, J = 12,0, 3,6 Hz,
1H), 2,52 (sept., J = 6,8 Hz, 1H), 2,74-2,87
(m a, 2H), 6,42 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 6,0 Hz, 1H),
11,97 (s a, 1H). EM (IEN) m/z 366,08 (M+Na)^{+};
342,04 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento de carbamoilación
nucleófila general para la formación de los carboxilatos sódicos
correspondientes de aciloxialquilcarbamatos de ácido tranexámico, se
hicieron reaccionar 3,434 g (10,0 mmol) del ácido
trans-4-{[1-(2-metilpropanoiloxi)-2-metilpropoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico
44 con 840,1 mg (10,0 mmol) de bicarbonato sódico (NaHCO_{3}) en
60 ml de una mezcla de acetonitrilo y agua (1:2), produciendo 3,654
g (cuant.) del compuesto del título 45 en forma de un polvo
incoloro. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta = 0,72-0,84 (m, 2H),
0,87-0,92 (m, 6H), 1,04-1,20 (m,
8H), 1,20-1,32 (m, 1H), 1,59-1,73
(m, 3H), 1,74-1,83 (m, 2H),
1,88-1,98 (m, 1H), 2,46-2,56 (m,
1H), 2,72-2,84 (m a, 2H), 6,42 (d, J = 5,6 Hz, 1H),
7,37 (t, J = 5,6 Hz, 1H). EM (IEN) m/z 366,14
(M+Na)^{+}; 342,16 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento de carbamoilación
nucleófila general, se hicieron reaccionar ácido tranexámico (472
mg, 3,0 mmol) y 3-metilbutanoato de
1-[(2,5-dioxopirrolidinil)oxicarboniloxi]-2-metilpropilo
(558 mg, 1,77 mmol) en la mezcla de MTBE/acetona/agua (16 ml),
produciendo el compuesto del título 46 (75 mg, 12% de rendimiento)
en forma de un polvo de color blanco después del tratamiento y la
purificación por HPLC preparativa guiada a masas. RMN ^{1}H (400
MHz, DMSO-d^{6}): \delta =
0,82-0,94 (m a, 14H), 1,17-1,37 (m,
3H), 1,65-1,73 (m a, 2H), 1,83-2,01
(m a, 4H), 2,09 (tt, J = 12,4, 3,6 Hz, 1H), 2,17 (d, J = 6,6 Hz,
2H), 2,74-2,87 (m a, 2H), 6,45 (d, J = 4,8 Hz, 1H),
7,40 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 11,97 (s a, 1H). EM (IEN) m/z
380,23 (M+Na)^{+}; 356,18
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento de carbamoilación
nucleófila general, se hicieron reaccionar ácido tranexámico (472
mg, 3,0 mmol) y 2,2-dimetilpropanoato de
1-[(2,5-dioxopirrolidinil)oxicarboniloxi]-2-metilpropilo
(631 mg, 2,0
mmol) en la mezcla de MTBE/acetona/agua (16 ml), produciendo el compuesto del título 47 (23 mg, 3% de rendimiento) en forma de un polvo blanquecino después del tratamiento y la purificación por HPLC preparativa guiada a masas. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d^{6}): \delta = 0,81-0,94 (m a, 8H), 1,12 (s, 9H), 1,17-1,38 (m, 3H), 1,64-1,72 (m a, 2H), 1,82-2,00 (m a, 3H), 2,09 (tt, J = 12,4, 3,2 Hz, 1H), 2,72-2,89 (m a, 2H), 6,40 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 11,98 (s a, 1H). EM (IEN) m/z 380,23 (M+Na)^{+}; 356,18 (M-H)^{-}.
mmol) en la mezcla de MTBE/acetona/agua (16 ml), produciendo el compuesto del título 47 (23 mg, 3% de rendimiento) en forma de un polvo blanquecino después del tratamiento y la purificación por HPLC preparativa guiada a masas. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d^{6}): \delta = 0,81-0,94 (m a, 8H), 1,12 (s, 9H), 1,17-1,38 (m, 3H), 1,64-1,72 (m a, 2H), 1,82-2,00 (m a, 3H), 2,09 (tt, J = 12,4, 3,2 Hz, 1H), 2,72-2,89 (m a, 2H), 6,40 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 11,98 (s a, 1H). EM (IEN) m/z 380,23 (M+Na)^{+}; 356,18 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento de carbamoilación
nucleófila general, se hicieron reaccionar ácido tranexámico (1,4
g, 8,0 mmol) y ciclohexanocarboxilato de
1-[(2,5-dioxopirrolidinil)oxicarboniloxi]-2-metilpropilo
(1,0 g, 2,9 mmol) en la mezcla de MTBE/acetona/agua (16 ml),
produciendo el compuesto del título 48 (300 mg, 27% de rendimiento)
en forma de un polvo de color blanco después del tratamiento y la
purificación por HPLC preparativa guiada a masas. RMN ^{1}H (400
MHz, DMSO-d^{6}): \delta =
0,83-0,92 (m a, 8H), 1,15-1,35 (m a,
8H), 1,54-1,95 (m a, 10H), 2,08 (tt, J = 12,0, 3,6
Hz, 1H), 2,27-2,32 (m a, 1H),
2,74-2,83 (m a, 2H), 6,41 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,39
(t, J = 6,0 Hz, 1H), 11,97 (s a, 1H). EM (IEN) m/z 406,14
(M+Na)^{+}; 382,17 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento de carbamoilación
nucleófila general, se hicieron reaccionar ácido tranexámico (630
mg, 4,0 mmol) y benzoato de
1-[(2,5-dioxopirrolidinil)oxicarboniloxi]-2-metilpropilo
(500 mg, 1,5 mmol) en la mezcla de MTBE/acetona/agua (16 ml),
produciendo el compuesto del título 49 (200 mg, 35% de rendimiento)
en forma de un polvo de color blanco después del tratamiento y la
purificación por HPLC preparativa guiada a masas. RMN ^{1}H (400
MHz, DMSO-d^{6}: \delta =
0,84-0,91 (m a, 2H), 0,99 (d, J = 6,8 Hz, 6H),
1,16-1,31 (m a, 3H), 1,66-1,68 (m
a, 2H), 1,82-1,85 (m, 2H), 2,03-2,12
(m a, 2H), 2,80 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 6,11 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,51
(t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 7,71 (t,
J = 7,2 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 2H), 11,97 (s a,
1H). EM (IEN) m/z 400,08 (M+Na)^{+}; 376,10
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento de carbamoilación
nucleófila general, se hicieron reaccionar ácido tranexámico (472
mg, 3,0 mmol) y butanoato de
1-[(2,5-dioxopirrolidinil)oxicarboniloxi]ciclohexilmetilo
(683 mg, 2,0 mmol) en la mezcla de MTBE/acetona/agua (16 ml),
produciendo el compuesto del título 50 (329 mg, 43% de rendimiento)
en forma de un polvo de color blanco después del tratamiento y la
purificación por HPLC preparativa guiada a masas. RMN ^{1}H (400
MHz, DMSO-d^{6}): \delta =
0,83-0,95 (m a, 5H), 0,96-1,37 (m a,
8H), 1,47-1,57 (m, 2H), 1,58-1,74
(m a, 8H), 1,83-1,92 (m a, 2H), 2,09 (tt, J = 12,0,
3,6 Hz, 1H), 2,26 (td, J = 7,6,0,8 Hz, 2H),
2,74-2,86 (m, 2H), 6,44 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,39
(t, J = 6,0 Hz, 1H), 11,97 (s a, 1H). EM (IEN) m/z
406,24 (M+Na)^{+}; 382,23
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento de carbamoilación
nucleófila general, se hicieron reaccionar ácido tranexámico (472
mg, 3,0 mmol) y 2-metilpropanoato de
1-[(2,5-dioxopirrolidinil)oxicarboniloxi]ciclohexilmetilo
(683 mg, 2,0 mmol) en la mezcla de MTBE/acetona/agua (16 ml),
produciendo el compuesto del título 51 (327 mg, 43% de rendimiento)
en forma de un polvo de color blanco después del tratamiento y la
purificación por HPLC preparativa guiada a masas. RMN ^{1}H (400
MHz, DMSO-d^{6}): \delta =
0,81-0,94 (m a, 2H), 1,00-1,36 (m a,
14H), 1,58-1,74 (m a, 8H),
1,83-1,91 (m a, 2H), 2,09 (tt, J = 12,0,3,6
Hz, 1H), 2,51 (sept., J = 6,8 Hz, 1H), 2,74-2,86
(m, 2H), 6,41 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,40 (t a, J = 5,6 Hz, 1H), 11,97
(s a, 1H). EM (IEN) m/z 406,18 (M+Na)^{+};
382,19 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Las estabilidades de profármacos se evaluaron en
uno o más sistemas in vitro usando una diversidad de
preparaciones tisulares siguiendo procedimientos conocidos en la
técnica. También se midió la estabilidad química de profármacos en
tampones acuosos a un pH de 2,0, 7,4 y 8,0. Se obtuvieron tejidos de
fuentes comerciales (por ejemplo, Pel-Freez
Biologicals, Rogers, AR o GenTest Corporation, Woburn, MA). Las
condiciones experimentales usadas para los estudios in vitro
se describen en la Tabla 1. Cada preparación se incubó con compuesto
de ensayo a 37ºC durante una hora. Se retiraron alícuotas (50
\mul) a 0, 30 y 60 min y se inactivaron con ácido
trifluoroacético al 0,1% en acetonitrilo. Después, las muestras se
centrifugaron y se analizaron mediante CL/EM/EM. La estabilidad de
profármacos hacia enzimas específicas (por ejemplo, peptidasas,
etc.) también se evaluó in vitro por incubación con la
enzima purificada.
Estabilidad a Pancreatina: Se realizaron
estudios de estabilidad por incubación de un profármaco (5 \muM)
con pancreatina al 1% (p/v) (Sigma, P-1625, de
páncreas porcino) en tampón Tris 0,025 M que contenía NaCl 0,5 M
(pH 7,5) a 37ºC durante 60 min. La reacción se detuvo por adición de
2 volúmenes de metanol. Después de la centrifugación a 14.000 rpm
durante 10 min, el sobrenadante se retiró y se analizó mediante
CL/EM/EM.
Estabilidad de Homogeneizado de
Caco-2 S9: Se cultivaron células
Caco-2 durante 21 días antes de su recogida. Se
retiró el medio de cultivo y las monocapas de células se aclararon y
se retiraron por raspado en fosfato sódico 10 mM/cloruro potásico
0,15 M enfriado en hielo, pH 7,4. Se lisaron las células por
sonicación a 4ºC usando un sonicador de sonda. Después las células
lisadas se transfirieron a viales de centrífuga de 1,5 ml y se
centrifugaron a 9.000 g durante 20 min a 4ºC. Los sobrenadantes
resultantes (fracción S9 de homogeneizado de células
Caco-2) se dividió en alícuotas en viales de 0,5 ml
y se almacenó a -80ºC hasta su uso.
Para estudios de estabilidad, se incubó un
profármaco (5 \muM) en fracción S9 de homogeneizado
Caco-2 (0,5 mg de proteína por ml) durante 60 min a
37ºC. Se determinaron las concentraciones de profármaco intacto y
ácido tranexámico liberado a tiempo cero y 60 min usando
CL/EM/EM.
Estabilidad Dependiente de pH: Se midió
la estabilidad dependiente de pH a largo plazo de profármaco de
ácido tranexámico a 37ºC medido mediante CL/EM/EM a cinco valores de
pH representativos diferentes de pH 2,0 a pH 8,0. La concentración
de ensayo era de 5 \muM. La cantidad de profármaco restante y la
cantidad de ácido tranexámico liberado del profármaco se determinó
a 0 horas y después de 24 horas.
Los compuestos 13, 15-19,
32-34, 44, 46, 48-49 y 51, por
ejemplo, mostraban una buena estabilidad de pH 2 a pH 8, son
estables en presencia de pancreatina y lavado de colon (>40% de
profármaco intacto restante después de una incubación de 60 min) y
se hidrolizan ampliamente para liberar ácido tranexámico en
presencia de hígado humano S9 (< 15% profármaco restante después
de una incubación de 60 min).
\vskip1.000000\baselineskip
La permeabilidad pasiva de los profármacos de la
presente divulgación puede evaluarse in vitro usando
procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica (Véase,
por ejemplo, Stewart, y col., Pharm. Res., 1995, 12,
693). Por ejemplo, puede evaluarse la permeabilidad pasiva por
examen del flujo de un profármaco a través de una monocapa
polarizada de células cultivadas (por ejemplo, células
Caco-2).
Se sembraron células Caco-2
obtenidas de cultivo continuo (pase inferior a 28) a alta densidad
en filtros de policarbonato Transwell. Las células se mantuvieron
con DMEM/suero bovino fetal al 10%, aminoácidos no esenciales 1 mM
y L-Gln 6 mM, CO_{2} al 5%/O_{2} al 95%, a 37ºC
hasta el día del experimento. Se realizaron estudios de
permeabilidad a pH 6,5 apicalmente (en tampón MES 50 mM que contiene
CaCl_{2} 1 mM, MgCl_{2} 1 mM, NaCl 150 mM, KCl 3 mM,
NaH_{2}PO4 1 mM, glucosa 5 mM) y pH 7,4 basolateralmente (en
solución salina equilibrada de Hanks que contiene HEPES 10 mM) en
presencia de inhibidores de bombas de salida (MK-571
250 \muM y Verapamilo 250 \muM). Se pusieron insertos en placas
de 12 ó 24 pocillos que contenían tampón y se incubaron durante 30
min a 37ºC. Se añadió profármaco (200 \muM) al compartimento
apical o basolateral (donador) y se determinaron las
concentraciones de profármaco y/o fármaco precursor liberado en el
compartimento opuesto (receptor) a intervalos superiores a 1 hora
usando CL/EM/EM. Los valores de permeabilidad aparente (P_{ap})
se calcularon usando la ecuación:
P_{ap} =
V_{r} (dC/dt)/
/(Ac_{0})
donde V_{r} es el volumen del
compartimento receptor en ml; dC/dt es el flujo total de profármaco
y fármaco precursor (\muM/s), determinado a partir de la
pendiente de la representación de concentración en el compartimento
receptor frente al tiempo; C_{0} es la concentración inicial de
profármaco en \muM; y A es el área de superficie de la membrana
en cm^{2} Profármacos con una permeabilidad transcelular
significativa pueden demostrar un valor de P_{ap} de \geq1 x
10^{-6} cm/s, por ejemplo, un valor de P_{ap} de \geq 1 x
10^{-5} cm/s, o incluso un valor de P_{ap} de \geq5 x
10^{-5} cm/s. Los valores típicos de P_{ap} obtenidos para
profármacos de la presente divulgación se muestran en la Tabla
2.
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos de la Tabla 2 muestran que los
profármacos desvelados en el presente documento tienen una alta
permeabilidad celular y deberían absorberse bien desde el
intestino. Las permeabilidades apical a basolateral de estos
profármacos superan sus permeabilidades basolateral a apical. Esto
sugiere que estos compuestos son sustratos para mecanismos de
transporte activo presentes en la membrana apical de células
Caco-2 (aunque algún componente de esta
permeabilidad transcelular también puede estar mediado por difusión
pasiva).
\vskip1.000000\baselineskip
Se administró ácido tranexámico o un profármaco
de ácido tranexámico de la presente divulgación como una inyección
en embolada intravenosa (i.v.), mediante sonda oral (p.o.) o
mediante administración intracolónica (i.c) por medio de un catéter
permanente en el colon ascendente a grupos de cuatro a seis ratas
Sprague-Dawley macho adultas (de un peso de
aproximadamente 250 g). Los animales se mantuvieron en ayunas
durante una noche antes del estudio y durante 4 horas después de la
dosificación y estaban conscientes en el momento del experimento.
Cuando se administró por vía intravenosa, el ácido tranexámico se
administró como una solución en agua a una dosis equivalente a 16
mg (0,1 mmol) de ácido tranexámico por kg de peso corporal. Los
profármacos se administraron por vía oral o por vía intracolónica
como una suspensión en metilcelulosa al 0,5% en Tween 80 al 0,1% a
una dosis equivalente a 16 mg (0,1 mmol) de ácido tranexámico por
kg de peso corporal. Se obtuvieron muestras de sangre (300 \mul)
por medio de una cánula en la vena yugular a intervalos superiores a
8 horas después de la dosificación oral. La sangre se inactivó
inmediatamente usando metanol y después se congeló a -80ºC hasta su
análisis.
El procedimiento siguiente se usó para preparar
muestras de sangre para su análisis:
1. Se recogió sangre de rata (100 \mul) a
tiempos diferentes en tubos K2EDTA, 300 \mul de metanol y la
mezcla se agitó vorticialmente para mezclar los ingredientes.
2. Se inactivó sangre de rata de control (90
\mul) con 300 \mul de metanol. Después, se añadieron diez
\mul de una solución madre patrón (0,04, 0,2, 1, 5, 25 y 100
\mug/ml) al tubo individualmente. Después, se añadieron 20 \mul
de p-clorofenilalanina (5 \mug/ml en metanol al
50%) a cada tubo para preparar un patrón de calibración final
(0,004, 0,02, 0,1, 0,5, 2,5 y 10 \mug/ml). Las muestras se
agitaron vorticialmente y se centrifugaron a 14.000 rpm durante 20
min.
3. A las muestras de sangre inactivadas se les
añadieron 20 \mul de p-clorofenilalanina (5
\mug/ml en metanol al 50%), las muestras se agitaron
vorticialmente y se centrifugaron a 14.000 rpm durante 20 min.
4. El sobrenadante se analizó por CL/EM/EM.
El procedimiento siguiente se usó para análisis
de CL/EM/EM de las muestras de sangre preparadas. Se usó un
espectrómetro de CL/EM/EM API 4000 o 2000 equipado con bombas
binarias Agilent 1100 y un aparato de muestreo automático CTC
HTS-PAL en el análisis. Se usó una columna de 5
\mum, 100 x 4,6 mm, ThermoHypersil-BetaSil C18,
durante el análisis. La fase móvil para el análisis de ácido
tranexámico y profármaco era (A) ácido fórmico al 0,1% en agua y
(B) ácido fórmico al 0,1% en acetonitrilo. Las condiciones del
gradiente eran: de eluyente B al 2% a eluyente B al 95% durante 2,5
min, después a eluyente B al 98% hasta 4,0 min. A los 4,1 min, se
volvió a eluyente B al 2% y se mantuvo a eluyente B al 2% hasta el
6,0 min. El caudal era de 1 ml/min. Se usó una fuente de IEN en el
API 4000. El análisis de ácido tranexámico se realizó en modo ión
positivo y se usó el modo ión negativo para el análisis de
profármacos de ácido tranexámico.
La transición de MRM para cada analito se
optimizó usando soluciones patrón. Se inyectaron 20 \mul de la
muestra. Se realizó un análisis no compartimental usando WinNonlin
(v.3.1 Professional Version, Pharsight Corporation, Mountain View,
California) en perfiles animales individuales. Se realizó un resumen
de índices estadísticos sobre estimaciones de parámetros
principales para Cmáx (concentración máxima observada después de la
dosificación), Tmáx (el tiempo hasta la concentración máxima es el
tiempo al que se observa la concentración máxima),
AUC_{(0-t)} (área bajo la curva de concentración
sérica-tiempo desde el tiempo cero hasta el tiempo
de la última recogida, estimada usando el procedimiento trapezoidal
lineal logarítmico), AUC_{(0- \infty)} (área bajo la curva de
concentración sérica-tiempo desde el tiempo cero
hasta el infinito, estimada usando el procedimiento trapezoidal
lineal logarítmico hasta el último tiempo de recogida con
extrapolación a infinito) y t_{1/2} (semivida terminal).
La biodisponibilidad oral o intracolónica
(F) del ácido tranexámico se determinó por comparación del
área bajo la curva de la concentración de ácido tranexámico frente
al tiempo (AUC) después de la administración oral o intracolónica
de ácido tranexámico o profármaco con la AUC de la curva de la
concentración de ácido tranexámico frente al tiempo después de la
administración intravenosa de ácido tranexámico en una base
normalizada por dosis. Una AUC_{inf} de 22,2 h \mug/ml para el
ácido tranexámico administrado por vía intravenosa (dosificado a 16
mg/kg) se usó para los cálculos de la biodisponibilidad de ácido
tranexámico liberado de profármacos después de la absorción. Los
resultados para el ácido tranexámico y el profármaco de tranexámico
13 se muestran en la Tabla 3, Figura 1 y Figura 2. En la Tabla 3,
los valores representan la media \pm 1DT. Cuando se administraban
por vía intracolónica, cada uno de los compuestos
13-20, 23-24 y
44-45, por ejemplo, mostraban una biodisponibilidad
de ácido tranexámico superior a ocho veces mayor en comparación con
la biodisponibilidad del ácido tranexámico cuando el propio ácido
tranexámico se administraba por vía intracolónica.
Claims (36)
1. Un compuesto de Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de
los anteriores, en la
que:
- R^{1} se selecciona entre alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido, arilo C_{6-10}, arilo C_{6-10} sustituido, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilo C_{3-7} sustituido, arilalquilo C_{7-16} y arilalquilo C_{7-16} sustituido;
- R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido, arilo C_{6-10}, arilo C_{6-10} sustituido, cicloalquilo C_{3-7} y cicloalquilo C_{3-7} sustituido;
- R^{4} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquilo C_{3-7} sustituido, arilo C_{6-10}, arilo C_{6-10} sustituido, arilalquilo C_{7-16}, arilalquilo C_{7-16} sustituido, trialquilsililo C_{3-12} y arildialquilsililo C_{7-14};
- y
- en la que cada grupo sustituyente se selecciona independientemente entre al menos uno de alquilo C_{1-3}, -OH, -NH_{2}, -SH, alcoxi C_{1-3}, acilo C_{1-3}, tioalquilo C_{1-3}, alcoxicarbonilo C_{1-3}, alquilamino C_{1-3} y dialquilamino C_{1-3}.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{1} se selecciona entre alquilo C_{1-4},
alquilo C_{1-4} sustituido, fenilo, fenilo
sustituido, ciclohexilo y ciclohexilo sustituido.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{1} se selecciona entre metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, fenilo, o-tolilo y ciclohexilo.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{4} se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo,
terc-butilo, alilo, bencilo,
4-metoxi-bencilo, difenilmetilo,
trifenilmetilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo,
terc-butildimetilsi-
lilo y fenildimetilsililo.
lilo y fenildimetilsililo.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{4} se selecciona entre hidrógeno, alilo, bencilo y
trimetilsililo.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{4} es hidrógeno.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente entre
hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, fenilo y
ciclohexilo.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{2} es hidrógeno y R^{3} se selecciona entre metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo, fenilo y ciclohexilo.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{1} se selecciona entre metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, fenilo, o-tolilo y ciclohexilo, R^{2}
es hidrógeno, y R^{3} se selecciona entre metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, fenilo y ciclohexilo.
10. El compuesto de la reivindicación 9, en el
que R^{4} es hidrógeno.
11. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que el compuesto se selecciona entre:
ácido
trans-4-{[(2-metilpropanoiloxi)metoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
ácido
trans-4-{[(2,2-dimetilpropanoiloxi)metoxicarbonil]-aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
ácido
trans-4-{[(3-metilbutanoiloxi)metoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
ácido
trans-4-{[(benzoiloxi)metoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
ácido
trans-4-{[1-(2-metilpropanoiloxi)etoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
ácido
trans-4-{[1-(2-metilpropanoiloxi)propoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
ácido
trans-4-{[1-(2-metilpropanoiloxi)-2-metilpropoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
ácido
trans-4-{[1-(benzoiloxi)-2-metilpropoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
ácido
trans-4-{[1-(ciclohexilcarboniloxi)-2-metilpropoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
ácido
trans-4-{[1-(pentanoiloxi)-2-metilpropoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
ácido
trans-4-{[1-(propanoiloxi)-2-metilpropoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
ácido
trans-4-{[1-(butanoiloxi)etoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
ácido
trans-4-{[1-(pentanoiloxi)etoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
ácido
trans-4-{[1-(3-metilbutanoiloxi)etoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
ácido
trans-4-{[1-(2,2-dimetilpropanoiloxi)etoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
ácido
trans-4-{[1-(ciclohexilcarboniloxi)etoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
ácido
trans-4-{[1-(benzoiloxi)etoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
ácido
trans-4-{[1-(2-metilbenzoiloxi)etoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
ácido
trans-4-{[1-(butanoiloxi)butoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
ácido
trans-4-{[1-(2-metilpropanoiloxi)butoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
ácido
trans-4-{[1-(3-metilbutanoiloxi)butoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
ácido
trans-4-{[1-(2,2-dimetilpropanoiloxi)butoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
ácido
trans-4-{[1-(benzoiloxi)butoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
ácido
trans-4-{[1-(propanoiloxi)propoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
ácido
trans-4-{[1-(butanoiloxi)propoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
ácido
trans-4-{[1-(2,2-dimetilpropanoiloxi)propoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
ácido
trans-4-{[1-(benzoiloxi)propoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
ácido
trans-4-{[1-(butanoiloxi)-2-metilpropoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
ácido
trans-4-{[1-(butanoiloxi)-1-ciclohexilmetoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
ácido
trans-4-{[1-(2-metilpropanoiloxi)-1-ciclohexilmetoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
ácido
trans-4-{[1-(acetoxi)butoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
ácido
trans-4-{[1-(propanoiloxi)butoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
ácido
trans-4-{[1-(acetoxi)-2-metilpropoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
ácido
trans-4-{[1-(3-metilbutanoiloxi)-2-metilpropoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
ácido
trans-4-{[1-(2,2-dimetilpropanoiloxi)-2-metilpropoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
ácido
trans-4-{[1-(acetoxi)etoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
y
ácido
trans-4-{[1-(propanoiloxi)etoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
sus sales farmacéuticamente aceptables y
solvatos farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los
anteriores.
\vskip1.000000\baselineskip
12. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que el compuesto se selecciona entre:
Ácido
trans-4-{[1-(2-metilpropanoiloxi)etoxicarbonil]-aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
trans-4-{[1-(2-Metilpropanoiloxi)etoxicarbonil]-aminometil}-ciclohexanocarboxilato
sódico;
Ácido
(+)-trans-4-({[(1S)-1-(2-metilpropanoiloxi)etoxi]carbonilamino}metil)-ciclohexanocarboxílico,
trans-4-({[(1S)-1-(2-Metilpropanoiloxi)etoxi]carbonilamino}metil)-ciclohexanocarboxilato
sódico;
Ácido
(-)-trans-4-({[(1R)-1-(2-metilpropanoiloxi)etoxi]carbonilamino}metil)-ciclohexanocarboxílico;
trans-4-({[(1R)-1-(2-Metilpropanoiloxi)etoxi}carbonilamino}metil)-ciclohexanocarboxilato
sódico;
Ácido
trans-4-{[1-(3-metilbutanoiloxi)etoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
trans-4-{[1-(3-Metilbutanoiloxi)etoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxilato
sódico;
Ácido
trans-4-{[1-(benzoiloxi)etoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
trans-4-{[1-(Benzoiloxi)etoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxilato
sódico;
Ácido
trans-4-{[1-(2-metilpropanoiloxi)-2-metilpropoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxílico;
y
trans-4-{[1-(2-Metilpropanoiloxi)-2-metilpropoxicarbonil]aminometil}-ciclohexanocarboxilato
sódico.
\vskip1.000000\baselineskip
13. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que el compuesto se selecciona entre:
ácido
(+)-trans-4-({[(1S)-1-(2-metilpropanoiloxi)etoxi]carbonilamino}metil)-ciclohexanocarboxílico;
y
ácido
(-)-trans-4-({[(1R)-1-(2-metilpropanoiloxi)etoxi]carbonilaminometil)-ciclohexanocarboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
14. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que el compuesto se selecciona entre:
trans-4-{[1-(2-metilpropanoiloxi)etoxicarbonil]-aminometil}-ciclohexanocarboxilato
sódico;
trans-4-({[(1S)-1-(2-metilpropanoiloxi)etoxi]carbonilamino}metil)-ciclohexanocarboxilato
sódico; y
trans-4-({[(1R)-1-(2-metilpropanoiloxi)etoxi]carbonilamino]metil)-ciclohexanocarboxilato
sódico.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
Fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 14, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
16. La composición farmacéutica de la
reivindicación 15, en la que la composición farmacéutica es una
formulación oral.
17. La composición farmacéutica de la
reivindicación 15, en la que la composición farmacéutica es una
formulación tópica.
18. La composición farmacéutica de una
cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en la que la composición
farmacéutica es una formulación de liberación sostenida.
19. La composición farmacéutica de una
cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, para tratar una
patología seleccionada entre sangrado excesivo, una enfermedad o
trastorno cutáneo y metástasis tumoral en un paciente.
20. La composición farmacéutica de una
cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, para tratar el sangrado
excesivo en un paciente.
21. La composición farmacéutica de la
reivindicación 20, para tratar el sangrado menstrual excesivo en un
paciente.
22. La composición farmacéutica de la
reivindicación 20, para tratar el sangrado excesivo asociado con
cirugía cardiaca, hemorragia gastrointestinal superior, pérdida de
sangre en pacientes con cáncer avanzado o sangrado que se produce
durante procedimientos dentales en hemofílicos.
23. La composición farmacéutica de una
cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, para tratar una
enfermedad o trastorno cutáneo seleccionado entre cicatrización de
heridas, hiperplasia epidérmica, aspereza de la piel y pigmentación
cutánea no deseada en un paciente.
24. La composición farmacéutica de una
cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, para tratar la
metástasis tumoral en un paciente.
25. La composición farmacéutica de la
reivindicación 24, que comprende adicionalmente al menos un agente
citotóxico.
26. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz
de al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14 en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento del sangrado excesivo en un paciente.
27. El uso de la reivindicación 26, en el que el
sangrado excesivo es sangrado menstrual excesivo.
28. El uso de la reivindicación 26, en la que el
sangrado excesivo está asociado con cirugía cardiaca, hemorragia
gastrointestinal alta, pérdida de sangre en pacientes con cáncer
avanzado o sangrado que se produce durante procedimientos dentales
en hemofílicos.
29. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz
de al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad
o trastorno cutáneo en un paciente.
30. El uso de la reivindicación 29, en el que la
enfermedad o trastorno cutáneo se selecciona entre cicatrización de
heridas, hiperplasia epidérmica, engrosamiento de la piel y
pigmentación cutánea no deseada.
31. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz
de al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de la metástasis
tumoral en un paciente.
32. El uso de la reivindicación 31, en el que el
medicamento comprende al menos un agente citotóxico.
33. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 26-32, en el que el medicamento es
una formulación oral.
34. El uso de la reivindicación 33, en el que la
formulación oral es una formulación oral de liberación
sostenida.
35. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 26-32, en el que el medicamento es
una formulación tópica.
36. El uso de la reivindicación 35, en el que la
formulación tópica es una formulación tópica de liberación
sostenida.
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