ES2346150T3 - Compuesto de carbapenem. - Google Patents

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Abstract

Compuesto de carbapenem representado por la fórmula (Ia) mostrada a continuación: **(Ver fórmula)**

Description

Compuesto de carbapenem.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de carbapenem que es un compuesto intermedio en la producción de antibióticos con 2-(mercapto sustituido)-1\beta-metil-carbapenem.
Antecedentes de la técnica
Desde el descubrimiento de la tienamicina en 1976, se ha llevado a cabo una intensa investigación sobre la síntesis de antibióticos con carbapenem. Se han descubierto muchos compuestos de carbapenem que tienen excelente actividad antibacteriana, tal como imipenum. Sin embargo, muchos de estos compuestos de carbapenem adolecen del inconveniente de que son metabolizados fácilmente por la deshidropeptidasa-I (DHP-I) renal.
De este modo, se ha realizado intensamente investigación para mejorar la estabilidad contra DHP-I y en 1984, el grupo de investigación de Merck and Company Incorporated, desarrolló un compuesto de 1-\beta-metil carbapenem que, aunque mantiene excelente actividad bacteriana era también química y físicamente estable, así como con excelente resistencia contra DHP-I.
La patente US nº 4.382.949 da a conocer los ácidos 2-(aminoacido-tio)-1-carbapen-2-em-3-carboxílicos y sus congéneres con actividad antibacteriana útil.
Muchos grupos de investigación han desarrollado desde entonces antibióticos con 2-(mercapto sustituido)-1\beta-metil-carbapenem, en los que un mercapto sustituido es introducido en la posición 2 del esqueleto de carbapenem y algunos de estos se están utilizando en la práctica.
Como tales compuestos, L-627 (biapenem) representado por la fórmula mostrada a continuación:
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1 
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S4661 (doripenem) representado por la fórmula mostrada a continuación:
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2 
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y SM7338 (meropenem) representado por la fórmula mostrada a continuación:
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se han desarrollado, por ejemplo.
Convencionalmente, estos antibióticos con 2-(mercapto sustituido)-1\beta-metil-carbapenem son producidos por el procedimiento generalmente conocido representado por el esquema de reacción mostrado a continuación:
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En la fórmula, R_{1} representa un grupo éster farmacéuticamente aceptable, o un grupo protector del grupo carboxilo que puede separarse fácilmente; R_{2} y R_{3} representa cada uno, independientemente, un grupo fenilo que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo ciano, un grupo nitro, o similares, un grupo alquilo C_{1} a C_{6} que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, o similar; y X representa un átomo de halógeno tal como cloro y bromo.
En otras palabras, después de obtener el compuesto del éster del ácido fosfórico, representado por la fórmula (I) haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula (II) con el compuesto representado por la fórmula (III) en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo en presencia de una base tal como la diisopropiletilamina, se obtiene el producto final reaccionando más con mercaptanos.
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En las fórmulas anteriores, R_{1} representa un grupo éster farmacéuticamente aceptable, o un grupo protector del grupo carboxilo que puede separarse fácilmente; R_{2} y R_{3} representa cada uno, independientemente, un grupo fenilo que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo ciano, un grupo nitro, o similares, un grupo alquilo C_{1} a C_{6} que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, o similar; y X representa un átomo de halógeno tal como cloro y bromo.
En el procedimiento de producción anterior, el compuesto representado por la fórmula (I), es un compuesto intermedio importante en la producción de antibióticos con 2-(mercapto sustituido)-1\beta-metil-carbapenem. Es preferible que este compuesto particularmente en situaciones en las que se supone la producción a escala industrial, tenga gran pureza, sea fácilmente manipulable y esté en forma cristalina.
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Con respecto al compuesto representado por la fórmula (I) mostrado anteriormente, el Documento de Patente 1 da a conocer que el compuesto representado por la fórmula (Ib) (denominado en lo sucesivo "compuesto (Ib)") puede aislarse en forma cristalina, por ejemplo. Además, la presente memoria da a conocer que el compuesto tiene excelente estabilidad en forma cristalina y que es útil como materia prima a granel. Sin embargo, existen problemas que, por el sustrato reaccionado, la reactividad de la parte del ácido difenilfosfórico del compuesto (Ib) es relativamente poca y la capacidad para separar el ácido fosfórico es baja.
Además, un grupo p-nitrobencilo se utiliza como grupo protector del grupo carboxilo en el compuesto (Ib). Este grupo puede separarse fácilmente por un procedimiento de reducción con hidrógeno catalítico normal utilizando paladio sobre carbono como catalizador. Sin embargo, el riesgo de fuego en la filtración del paladio sobre carbono y la utilización de hidrógeno en un proceso industrial es alto y de este modo no es preferible la utilización de un grupo p-nitrobencilo. Además, los costes de producción son relativamente altos cuando se utiliza un grupo p-nitrobencilo. Como grupo protector del grupo carboxilo se desea por tanto un grupo protector más económico, más eficaz y separable de forma estable en lugar de un grupo p-nitrobencilo.
En relación con la presente invención, aunque el Documento de Patente 2 da a conocer un ejemplo en el que R_{1} es un grupo alquilo en la fórmula (I) mostrada anteriormente, un ejemplo de síntesis específica se da a conocer apenas en la presente memoria.
Documento de Patente 1: Solicitud de patente japonesa no examinada, primera publicación nº Hei 4-330085
Documento de Patente 2: Solicitud de patente japonesa no examinada, primera publicación nº Hei 4-217985
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Exposición de la invención
En consideración a las circunstancias anteriores de la técnica anterior, el problema de la presente invención consiste en proporcionar un nuevo compuesto de carbapenem que sea un intermedio en la producción de antibióticos con 2-(mercapto sustituido)-1\beta-metil-carbapenem y que es fácilmente manipulable, económico, presenta gran reactividad de la parte del éster del ácido fosfórico y puede separarse fácilmente la parte del éster del ácido fosfórico.
Los presentes inventores han estudiado extensamente los intermedios útiles de los antibióticos con 2-(mercapto sustituido)-1\beta-metil-carbapenem para resolver el problema anterior, y han observado que el compuesto representado por la fórmula (Ia) presentado a continuación cristaliza específicamente, que, por el sustrato reaccionado, la reactividad de la parte éster del ácido fosfórico del compuesto representado por la fórmula (Ia) es elevada y de este modo, el éster del ácido fosfórico puede separarse fácilmente, y que, por el sustrato reaccionado, el grupo protector del grupo carboxilo del compuesto representado por la fórmula (Ia) puede eliminarse fácilmente, conduciendo de este modo a la realización de la presente invención.
Según la presente invención, se proporciona un compuesto de carbapenem representado por la fórmula (Ia) mostrada a continuación:
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Es preferible, que el compuesto de carbapenem de la presente invención tenga forma cristalina y es más preferible que la forma cristalina presente una curva de difracción de rayos X en polvo con picos a 15,64, 9,93, 6,83, 6,52, 5,44, 5,01, 4,72, 4,50, 4,33, 4,24, 3,98, 3,85, 3,57, 3,41, 3,31, 3,10, 2,76, y 2,67 como espaciamientos d (\ring{A}).
El compuesto de la presente invención es estable de un modo parecido al compuesto (Ib), que es una materia prima a granel en forma cristalina que ha sido conocida hasta ahora como un intermedio de la producción con un esqueleto de carbapenem.
Además, comparado con el compuesto (Ib), el compuesto de la presente invención, por el sustrato reaccionado tiene una alta reactividad de la parte del éster del ácido fosfórico y es un compuesto con un grupo alilo, que es comparativamente económico y fácilmente separable como grupo protector del grupo carboxilo.
La presente invención, de este modo, es por tanto un compuesto intermedio más de la producción superior de antibióticos con un esqueleto de carbapenem.
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Mejor modo de poner en práctica la invención
La presente invención se describirá a continuación con detalle.
La presente invención es el compuesto de carbapenem representado por la fórmula (Ia) mostrada anteriormente (denominación del compuesto: (1R,SR,6S)-2-[bis(2,2,2-tricloroetil)fosforiloxi]-6-[(R)-1-hidroxietil]-1-metil-carbapenem-3-carboxilato de alilo, denominado en lo sucesivo "compuesto de la presente invención " o "compuesto (Ia)").
Este compuesto es una nueva sustancia.
El compuesto de carbapenem de la presente invención tiene preferentemente forma cristalina, y más preferentemente, la curva de difracción de rayos X en polvo presenta picos característicos a 15,64, 9,93, 6,83, 6,52, 5,44, 5,01, 4,72, 4,50, 4,33, 4,24, 3,98, 3,85, 3,57, 3,41, 3,31, 3,10, 2,76, y 2,67 como espaciamientos d (\ring{A}).
El compuesto de la presente invención puede prepararse de manera similar a un procedimiento para la preparación de un compuesto bien conocido que presenta un esqueleto similar al del compuesto de la presente invención.
Por ejemplo, tal como se da a conocer en la fórmula mostrada a continuación, el compuesto de la presente invención puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula (IIa) (denominación del compuesto (1R,5R,6S)-[(R)-1-hidroxietil]-2-oxo-carbapenem-3-carboxilato de alilo, denominado en lo sucesivo "compuesto (IIa)") con un haluro de bis(2,2,2-tricloroetil)fosforilo representado por la fórmula (IV) (denominado en lo sucesivo "haluro de bis(2,2,2-tricloroetil)fosforilo (IV)" en un disolvente orgánico adecuado en presencia de una base.
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Como haluro de bis(2,2,2-tricloroetil)fosforilo (IV) utilizado en la presente memoria, el cloruro de bis(2,2,2-tricloroetil)fosforilo y el bromuro de bis(2,2,2-tricloroetil)fosforilo pueden ponerse como ejemplos.
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La cantidad de haluro de bis(2,2,2-tricloroetil)fosforilo (IV) utilizada es normalmente de 1 a 5 veces el número de moles del compuesto representado por la fórmula (IIa).
Como bases utilizadas, los hidróxidos metálicos tales como el hidróxido de sodio y el hidróxido de potasio; alcóxidos metálicos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, etóxido de magnesio y t-butóxido de potasio; hidruros metálicos tales como el hidruro de sodio, el hidruro de potasio e hidruro de calcio; aminas terciarias tales como diisopropiletilamina y trietilamina; aminas aromáticas tales como piridina, 4-dimetilaminopiridina, picolina y lutidina; y aminas cíclicas alifáticas tales como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) y 1,4-diazabiciclo[2.2.0]octano (Dabco) pueden ponerse como ejemplos.
Estas bases pueden utilizarse solas o pueden utilizarse dos o más de las mismas en combinación.
La cantidad de base utilizada es normalmente 1 a 5 veces el numero de moles del haluro de bis(2,2,2-tricloroetil)fosforilo (IV).
Como disolvente orgánico utilizado no existen limitaciones específicas siempre que el disolvente orgánico sea inactivo para la reacción. Los hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo; las amidas tales como N,N-dimetilformamida y N,N-dietilacetamida; disolventes de éter tales como tetrahidrofurano y 1,2-dimetoxietano; ésteres tales como acetato de etilo y acetato de propilo; y nitrilos tales como acetonitrilo pueden ponerse como ejemplos.
La cantidad de disolvente orgánico utilizado es normalmente de 0,1 a 100 g referido a 1 g del compuesto representado por la fórmula (IIa).
La reacción evoluciona suavemente en un intervalo de temperaturas entre -50ºC y el punto de ebullición del disolvente utilizado y preferentemente en un intervalo de temperaturas comprendido entre -20ºC y +40ºC.
El tiempo de reacción, que depende de la escala de la reacción, es normalmente de varios minutos a varias decenas de horas.
Una vez se ha completado la reacción, se llevan a cabo las operaciones normales tras el tratamiento y las similares en la química de síntesis orgánica. Según la necesidad, el compuesto diana (Ia) puede aislarse realizando las operaciones de separación y purificación.
La estructura del compuesto diana puede confirmarse por un método analítico bien conocido tal como la espectroscopia IR, la espectroscopia RMN y la espectroscopia de masas.
En la presente invención, es preferible que el compuesto (Ia) se obtenga en forma cristalina. Para obtener el compuesto (Ia) en forma cristalina, puede utilizarse, por ejemplo, un procedimiento mostrado por (i) o (ii) a continua-
ción.
(i)
Un procedimiento, en el que la mezcla de reacción obtenida por la realización de las operaciones tras el tratamiento normales en la química de síntesis orgánica en la solución de la reacción anterior se separa y purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, la fracción que incluye el producto diana está concentrada, el producto concentrado está disuelto en acetato de etilo, se añade a éste n-hexano y se enfría a continuación.
(ii)
Un procedimiento, en el que la capa orgánica se separa añadiendo agua a la solución de reacción, la capa orgánica separada se concentra después de secar la misma sobre sulfato de magnesio anhidro, se añade a ésta un disolvente mixto de acetato de etilo y n-hexano y a continuación se enfría la totalidad.
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El compuesto (IIa), que es un material de partida, es un compuesto bien conocido y puede obtenerse por un procedimiento de preparación bien conocido. Por ejemplo, el compuesto (IIa) puede prepararse sometiendo el compuesto representado por la fórmula (Va) mencionada a continuación (denominado en lo sucesivo "compuesto (Va)") para el cierre del anillo en presencia de octanoato de rodio.
Además, en esta situación, el compuesto (Ia) diana puede obtenerse, después de llevar a cabo la reacción de cierre del anillo del compuesto (Va) haciendo reaccionar la solución de la reacción obtenida por adición de una base y un haluro de bis(tricloroetil)-fosforilo (IV).
Cuando se utiliza este procedimiento, pueden aislarse cristales del compuesto representado por la formula (Ia) por el procedimiento dado a conocer en (i) o (ii) mostrado anteriormente.
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Aunque es preferible separar y utilizar el compuesto de la presente invención en forma de cristales tal como se dio a conocer anteriormente, el compuesto de la presente invención puede utilizarse en una etapa siguiente tal cual.
Como es evidente a partir de los ejemplos mencionados a continuación, el compuesto representado por la formula (Ia) obtenido en forma cristalina tal como se dio a conocer anteriormente presenta una curva de difracción de rayos X en polvo con picos a 15,64, 9,93, 6,83, 6,52, 5,44, 5,01, 4,72, 4,50, 4,33, 4,24, 3,98, 3,85, 3,57, 3,41, 3,31, 3,10, 2,76, y 2,67 como espaciamientos d (\ring{A}) y es muy estable en esta forma cristalina.
El compuesto de la presente invención es asimismo estable para una materia prima a granel en forma cristalina que ha sido conocida hasta ahora como intermedio en la producción con un esqueleto de carbapenem (compuesto (Ib)). Comparado con el compuesto (Ib) el compuesto de la presente invención, por el sustrato reaccionado, presenta gran reactividad de la parte del éster del ácido fosfórico y es un compuesto con un grupo alilo, que es comparativamente económico y fácilmente separable, como grupo protector del grupo carboxilo.
Comparado con el compuesto (Ib), la presente invención es, por lo tanto, un compuesto intermedio más de la producción superior de los antibióticos que tienen un esqueleto de carbapenem.
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Ejemplos
La presente invención se describirá con detalle a continuación mediante ejemplos.
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Ejemplo 1
Se disolvieron 3,11 g del compuesto (Va) en 20 ml de acetato de etilo y se añadieron a éste 40,3 mg del dímero octanoato de rodio a 40ºC. Esta solución se calentó entre 50ºC y 54ºC y después de agitar durante 40 minutos a esta temperatura, se añadieron 4,07 g de cloruro de bis(2,2,2-tricloroetil) fosforilo y 13,7 mg de 4-(dimetilamino)piridina bajo enfriamiento con hielo. Se añadieron 1,45 g de diisopropiletilamina gota a gota durante 15 minutos entre -5ºC y 0ºC y una vez terminada la adición gota a gota, la solución de reacción se agitó durante 30 minutos entre -5ºC
y -3ºC.
Se lavó dos veces la solución de reacción con 10 ml de agua y una vez con 10 ml de una salmuera al 10%, y después del secado sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró a presión reducida. El residuo aceitoso pardo obtenido se disolvió en 15 ml de acetato de etilo y se añadieron a éste 40 ml de n-hexano gota a gota a temperatura ambiente. El sólido en polvo pardo claro se precipitó después de agitar la mezcla durante 1 hora a 0ºC se filtró y se obtuvieron 6,0 g de cristales en bruto por secado al vacío del sólido en polvo pardo filtrado.
Una vez disueltos los cristales en bruto obtenidos en 25 ml de acetato de etilo por calentamiento, se añadieron a estos 25 ml de n-hexano gota a gota y precipitaron cristales blancos en polvo después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente. Este polvo blanco se filtró, y se obtuvieron 2,81 g (45%) de cristales aciculares del compuesto (Ia) al llevar a cabo la recristalización de nuevo del polvo blanco filtrado en 25 ml de acetato de etilo y 25 ml de n-hexano. El punto de fusión fue de entre 121 y 123ºC.
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^{1}H-RMN (CDCl_{3}, TMS) \delta: 1,33 (3H, d), 1,34 (3H, d), 2,00 (1H, br), 3,35 (1H, dd), 3,45 (1H, m), 4,25 (2H, m), 4,6-4,9 (6H, m), 5,2-5,5 (2H, dd), 5,9-6,0 (1H, m).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, TMS) \delta: 14,5, 21,8, 39,5, 54,2, 60,8, 65,5, 66,0, 77,6, 94,1, 118,9, 119,5, 131,0, 154,6, 158,8, 175,0.
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Medición de la difracción de rayos X en polvo del compuesto (Ia)
Se realizó la medición de la difracción de rayos X en polvo del compuesto (Ia) tal como se obtuvo anteriormente. La medición se realizó utilizando un difractómetro de rayos X (X' Pert PRO fabricado por Koninklijke Philips Electronics N.V.). Los resultados de la medición se presentan en la Tabla 1.
TABLA 1
10 
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Prueba de estabilidad del compuesto (Ia) en estado cristalino
Se colocaron en botellas de muestra aproximadamente 2 g del compuesto (Ia) en forma cristalina que se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 1, y las botellas de muestra se almacenaron en temperatura ambiente (aproximadamente 20ºC) y en una sala mantenida a una temperatura de aproximadamente 40ºC. Considerando la pureza original como 100%, después de cada varios días, se midió la pureza del compuesto (Ia) utilizando cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Las condiciones de medición de la HPLC se muestran a continuación. Además, los resultados de la medición se muestran en la Tabla 2.
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Condiciones de medición
Sistema de suministro del disolvente: LC-10A (fabricado por Shimadzu Corporation)
Detector de UV, VIS: SPD-10A (fabricado por Shimadzu Corporation)
Longitud de onda de detección: 215 nm
Calentador de la columna: Sugai U-620 (utilizado a 40ºC, Sugai Chemical Industry Co.,Ltd.)
Columna: Inertsil ODS-2 (4,6 mm de diámetro x 250 mm de longitud, GL Sciences, Inc.)
TABLA 2
11 
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Tal como se muestra en la Tabla 2, a partir de la medición de la pureza a 20ºC y 40ºC después de 6 días, después de 17 días, después de 21 y después de 31 días, el compuesto (Ia) en forma cristalina fue muy estable sin disminución en la pureza.
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Ejemplo de referencia
12 
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13 
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Se disolvieron 3,12 g del compuesto (Va) en 20 ml de acetato de etilo y se añadieron a esto 40,3 mg del dímero octanoato de rodio a temperatura ambiente. Esta solución se calentó entre 50ºC y 53ºC y después de agitar durante 45 minutos a esta temperatura, se añadieron 3,00 g de cloruro de difenilfosforilo y 13,5 mg de N,N-(dimetil) aminopiridina a -3ºC. Se añadieron a ésta 1,43 g de diisopropiletilamina por goteo durante 5 minutos entre -3ºC y -2ºC. A continuación, se agitó la solución de reacción durante 30 minutos entre -5ºC y -3ºC, se lavó dos veces la solución de reacción con 10 ml de agua y una vez con 10 ml de una solución de salmuera al 10%, y después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró a presión reducida. El residuo aceitoso pardo obtenido se disolvió en 10 ml de acetato de etilo y 15 ml de n-hexano se añadieron después por goteo a temperatura ambiente. Aunque la mezcla se agitó durante 3 horas entre -5ºC y 0ºC, no se obtuvieron cristales del compuesto (Ic).
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Aplicabilidad industrial
Tal como se dio a conocer anteriormente, según la presente invención, puede proporcionarse un nuevo compuesto de carbapenem que sea un intermedio en la producción de antibióticos con 2-(mercapto sustituido)-1\beta-metil-carbapenem y que sea fácilmente manipulable, económico, tenga gran reactividad de la parte éster del ácido fosfórico y pueda separar fácilmente la parte éster del ácido fosfórico.

Claims (3)

1. Compuesto de carbapenem representado por la fórmula (Ia) mostrada a continuación:
14
2. Compuesto de carbapenem según la reivindicación 1, en el que el compuesto de carbapenem tiene una forma cristalina.
3. Compuesto de carbapenem según la reivindicación 2, en el que la forma cristalina presenta una curva de difracción de rayos X en polvo con picos a 15,64, 9,93, 6,83, 6,52, 5,44, 5,01, 4,72, 4,50, 4,33, 4,24, 3,98, 3,85, 3,57, 3,41, 3,31, 3,10, 2,76, y 2,67 como espaciamientos d (\ring{A}).
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