ES2346564T3 - Derivados de pirroloquinolinas y su utilizacion de proteinas cinasas. - Google Patents
Derivados de pirroloquinolinas y su utilizacion de proteinas cinasas.Info
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Abstract
Compuesto de fórmula I: **(Ver fórmula)** en la que: R representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de entre los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, heteroarilo, -O-R5, o -NRS-R6, eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes, R1 y R4 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un halógeno o un grupo seleccionado de entre los radicales nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo o cicloalquilo, eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes, R2 y R3 representan un átomo de hidrógeno, un halógeno o un grupo seleccionado de entre los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, arilo, heteroarilo, ariloxilo, aralquiloxilo, eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes, y los radicales hidroxilo, ciano, -Y-(NR7)n-R8, -SOm-R8, -NR7-(Y)n-R8, -NO2, COOR9, n = 0 ó 1 m = 0 ó 1 Y = -CO- o -SO2- no siendo R2 y R3 simultáneamente en el mismo compuesto los siguientes grupos: arilo, heteroarilo, ariloxilo, aralquiloxilo, -Y-(NR7)n-R8, -SOm-R8, -NR7-(Y)n-R8, -NO2, COOR9, R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo de por lo menos 3 átomos de carbono no ramificado directamente en la insaturación, alquinilo de por lo menos 3 átomos de carbono no ramificado directamente en la insaturación, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclo saturado no nitrogenado alquilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes, R6 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo de por lo menos 3 átomos de carbono no ramificado directamente en la insaturación, alquinilo de por lo menos 3 átomos de carbono no ramificado directamente en la insaturación, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclo saturado no nitrogenado alquilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes, R7 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo de por lo menos 3 átomos de carbono no ramificado directamente en la insaturación, alquinilo de por lo menos 3 átomos de carbono no ramificado directamente en la insaturación, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes, R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de entre los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclo saturado o heterociclo saturado alquilo, eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes, R9 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de entre los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heterociclo saturado o heterociclo saturado alquilo, eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes, pudiendo formar R7 y R8 juntos un ciclo o un biciclo que contiene 1 o varios heteroátomos con el nitrógeno al que están unidos, estando dicho heterociclo eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, NR10R11, hidroxilo, alcoxilo, alcoílo, carbamoílo, sulfamoílo, sulfonilo, sulfenilo, sulfanilo, ciano o un radical oxo, R10 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo de por lo menos 3 átomos de carbono no ramificado directamente en la insaturación, alquinilo de por lo menos 3 átomos de carbono no ramificado directamente en la insaturación, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes, R11 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de entre los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclo saturado o heterociclo saturado alquilo, alcoílo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, sulfamoílo, eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes, pudiendo formar R10 y R11 juntos un ciclo que contiene 1 o varios heteroátomos con el nitrógeno al que están unidos, estando dicho heterociclo eventualmente sustituido y sus sales fisiológicamente aceptables con la excepción de los siguientes compuestos: **(Ver fórmula)** teniéndose en cuenta que por alquilo, se entiende los radicales alquilo lineales o ramificados C1, C2, C3, C4, C5 ó C6, aplicándose también esta definición a las partes alquilo de los radicales alcoxilo, alcoxi-carbonilo, carbonilamino, carbonilo, aralquilo o alcoxicarbonil-alquilo, por alquenilo, se entiende una cadena hidrocarbonada, monovalente, insaturada y que comprende por lo menos un doble enlace, lineal o ramificada, que comprende de 2 a 6 átomos de carbono, por alquinilo, se entiende una cadena hidrocarbonada, monovalente, insaturada y que comprende por lo menos un triple enlace, lineal o ramificada, que comprende de 2 a 6 átomos de carbono, por cicloalquilo, se entiende los cicloalquilos C3-C7, por arilo, se entiende uno o varios ciclos aromáticos que presentan de 6 a 10 átomos de carbono, que pueden ser contiguos o estar condensados, por heteroarilo, se entiende uno o varios ciclos aromáticos que presentan de 5 a 10 átomos, que pueden ser contiguos o estar condensados, que comprende en su ciclo por lo menos un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno o azufre, estando seleccionados los sustituyentes de entre los halógenos, los grupos hidroxilo, amino (amina primaria, secundaria o terciaria), nitro, los radicales alquilo C1-C4, los radicales perfluoroalquilo C1-C4, alcoxilo, perfluoroalcoxilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilo, carbamoílo, sulfamoílo, sulfonilo, sulfenilo, sulfanilo, carbonilamino, arilo, heteroarilo, ciano o un radical oxo.
Description
Derivados de pirroloquinolinas y su utilización
como inhibidores de proteínas cinasas.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos que inhiben o modulan la actividad enzimática de
proteínas cinasas, y que pueden emplearse en el tratamiento de
diversas enfermedades, concretamente cáncer, inflamación o
afecciones del sistema nervioso central. La presente invención
también se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden
los compuestos según la invención y a su utilización en terapia.
Las proteínas cinasas son enzimas conocidas por
catalizar la transferencia del grupo fosfato terminal del adenosina
trifosfato (ATP) en una tirosina, una serina o una treonina de sus
proteínas sustrato. Existen dos grandes clases de proteínas
cinasas: las tirosina cinasas (receptoras y no receptoras), que
transfieren un grupo fosfato en un residuo de tirosina y que son
enzimas de membrana o citoplasmáticas, y las serina/treonina
cinasas, que transfieren el fosfato en una serina o una treonina y
que son esencialmente enzimas citoplasmáticas.
Entre las tirosina cinasas, se distinguen dos
categorías: las tirosina cinasas "receptoras", que son
transmembrana, y presentan una parte extracelular susceptible de
reconocer un ligando, y las tirosina cinasas "no receptoras",
que son citoplasmáticas. Estas enzimas desempeñan un papel clave en
la transducción de la señal celular, y como consecuencia se
consideran importantes en procesos fisiológicos tales como la
proliferación celular, la mitosis, la diferenciación, la invasión y
la movilidad celular, la apoptosis, etc... Se considera que estas
enzimas desempeñan un papel importante durante los diferentes
estadios del desarrollo tumoral, y como consecuencia que son dianas
farmacéuticas importantes para el tratamiento de los cánceres en
particular.
Entre las tirosina cinasas receptoras (RTK),
pueden citarse: ALK, EGFR, VEGFR, IGFR, FGFR, Trk, MET y RET. En
esta familia, se ha descrito RET como un
proto-oncogén implicado en la supervivencia y la
proliferación de determinadas células. En particular, se ha
demostrado que la fosforilación de RET induce la activación de
otras cinasas tales como JAK-STAT, PKC, ERK5,
p38MAPK, PI3K-AKT, RAS-ERK o JNK.
Todas estas rutas metabólicas contribuyen a la transformación
celular cuando están sobreactivadas, mientras que participan en la
supervivencia de las células en condiciones normales. Se ha
demostrado que RET puede activarse mediante mutaciones o
reorganizaciones del gen, que conllevan neoplasias múltiples
endocrinas de tipo II A (MEN 2A), de tipo II B (MEN 2B), la
enfermedad de Hirschsprung (HSCR) o carcinomas medulares de la
tiroides (MTC). Algunas de las mutaciones de oncogenes pueden
provocar una autoactivación de la función cinasa de RET (Salvatore
et al. 2000, J. Clin. Endocr. Metab. 85:
3898-3907). Esta activación da como resultado una
autofosforilación de tirosinas que conlleva la inducción de la
señal dependiente de RET.
Varios trabajos describen las consecuencias que
conlleva la inhibición de RET en el metabolismo celular (para una
revisión: Pützer and Drosten, 2004, Trends in Mol. Med. Vol.10, n.º
7: 351-357). En particular, la utilización de un
mutante dominante negativo de RET en células TT tiene como efecto la
inducción de una fuerte inhibición de la viabilidad de esas
células, efecto que resulta a la vez de una inhibición del
crecimiento celular, así como de una posible inducción de la
apoptosis (Drosten et al. 2002, Surgery
132:991-7). Por otro lado, se ha demostrado que
determinados inhibidores de cinasa tenían una acción sobre RET; por
ejemplo, STI571 (Gleevec), genisteína y
alil-geldanamicina inhiben la actividad de RET de
una manera dependiente de la dosis (Cohen et al. 2002,
Surgery 132:960-7). El inhibidor de cinasas de la
familia Src, PP1, también presenta la capacidad de inhibir RET
(Carlomagno et al. 2002, Cancer Research 62:
1077-1082). Estos autores han demostrado que PP1
inhibe fuertemente la tumorigenicidad de los fibroblastos NIH3T3 que
expresan el oncogén RET/PTC3 en ratones desnudos.
La función de RET se ha descrito particularmente
bien en la tiroides, tejido en el cual este receptor se expresa
fuertemente, concretamente en presencia de tumores. Más
generalmente, son los tumores cuyo origen son las crestas neurales
los que expresan RET más fuertemente (neuroblastomas,
feocromocitomas o carcinomas medulares de la tiroides) (Ikeda et
al. 1990, Oncogene 5: 1291-1296; Santoro et
al. 1990, Oncogene 5: 1595-1598). En los
tejidos no tumorales, RET se expresa en las neuronas de los sistemas
entéricos periféricos, simpáticos y sensoriales así como en el
sistema nervioso central (neuronas de dopamina y de noradrenalina).
Además, se ha descrito la expresión de RET en el riñón durante el
desarrollo embrionario (Avantaggiato et al. 1994, Cell Growth
Differ. 5: 305-311; Attie-Bitach
et al. 1998, Am. J. Med. Genet.
80:481-486).
Estos estudios permiten mostrar la utilización
de un inhibidor de la proteína RET en los cánceres (Takahashi et
al. 1991 Oncogene 6:297-301), en particular,
pero sin limitarse a, los tumores sólidos (Jhiang SM, 2000 Oncogene
19 (49):5590-5597), y en diferentes tipos de tejidos
que sobreexpresan RET (tiroides, pulmón, próstata, mama, riñón,
colon, páncreas). Un inhibidor de RET también puede estar indicado
para enfermedades inflamatorias (Russell et al. 2004 J.
Immunol. 172(7):4059-4067) y para el
tratamiento de la diabetes (Harada et al. 2002 Diabetes Care
25(6):1060-1065).
\newpage
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- \quad
- R representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de entre los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, heteroarilo -O-R5, o -NR5-R6, eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes,
- \quad
- R1 y R4 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un halógeno o un grupo elegido de los radicales nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo o cicloalquilo, eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes,
- \quad
- R2 y R3 representan un átomo de hidrógeno, un halógeno o un grupo seleccionado de entre los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, arilo, heteroarilo, ariloxilo, aralquiloxilo, eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes, y los radicales hidroxilo, ciano, -Y-(NR7)n-R8, -SOm-R8, -NR7-(Y)n-R8, -NO2, COOR9,
- \quad
- n = 0 ó 1
- \quad
- m = 0 ó 1
- \quad
- Y = -CO- o -SO2-
- \quad
- no siendo R2 y R3 simultáneamente en el mismo compuesto los siguientes grupos: arilo, heteroarilo, ariloxilo, aralquiloxilo, -Y-(NR7)n-R8, -SOm-R8, -NR7-(Y)n-R8, -NO2, COOR9,
- \quad
- R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo de por lo menos 3 átomos de carbono no ramificado directamente en la insaturación, alquinilo de por lo menos 3 átomos de carbono no ramificado directamente en la insaturación, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclo saturado no nitrogenado alquilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes,
- \quad
- R6 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo de por lo menos 3 átomos de carbono no ramificado directamente en la insaturación, alquinilo de por lo menos 3 átomos de carbono no ramificado directamente en la insaturación, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclo saturado no nitrogenado alquilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes,
- \quad
- R7 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo de por lo menos 3 átomos de carbono no ramificado directamente en la insaturación, alquinilo de por lo menos 3 átomos de carbono no ramificado directamente en la insaturación, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes,
- \quad
- R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de entre los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclo saturado o heterociclo saturado alquilo, eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes,
- \quad
- R9 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de entre los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heterociclo saturado o heterociclo saturado alquilo, eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes,
- \quad
- pudiendo formar R7 y R8 juntos un ciclo o un biciclo que contiene 1 o varios heteroátomos con el nitrógeno al que están unidos, estando dicho heterociclo eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, NR10R11, hidroxilo, alcoxilo, alcoílo, carbamoílo, sulfamoílo, sulfonilo, sulfenilo, sulfanilo, ciano o un radical oxo,
- \quad
- R10 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo de por lo menos 3 átomos de carbono no ramificado directamente en la insaturación, alquinilo de por lo menos 3 átomos de carbono no ramificado directamente en la insaturación, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes,
- \quad
- R11 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de entre los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclo saturado o heterociclo saturado alquilo, alcoílo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, sulfamoílo, eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes,
- \quad
- pudiendo formar R10 y R11 juntos un ciclo que contiene 1 o varios heteroátomos con el nitrógeno al que están unidos, estando dicho heterociclo eventualmente sustituido
- \quad
- y sus sales fisiológicamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se refiere más particularmente a
compuestos de fórmula general I':
en la que R2, R3 y R5 se definieron
anteriormente y a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Según un modo particular de realización de la
invención, R2 se elige de los radicales arilo, alquilo, alquenilo,
alquinilo, heteroarilo -SOm-R8,
-SO2-(NR7)n-R8 o
-NR7-(Y)n-R8 eventualmente sustituido con uno
o varios sustituyentes, definiéndose R7 y R8 anteriormente y a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera ventajosa,
- R3 es un átomo de hidrógeno, un halógeno, o un
grupo hidroxilo o alcoxilo.
- R5 es un radical alquilo, alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heterociclo
saturado no nitrogenado alquilo, y/o
- R7 es un hidrógeno o un alquilo, alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, eventualmente
sustituidos con uno o varios sustituyentes, y/o
- R8 se selecciona de entre los radicales
alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo,
heteroaralquilo, heterociclo saturado o heterociclo saturado
alquilo, eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes.
Para n = 1, R8 también puede ser un átomo de hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Pudiendo formar R7 y R8 juntos un ciclo o un
biciclo que contiene 1 o varios heteroátomos con el nitrógeno al
que están unidos, estando dicho heterociclo eventualmente sustituido
con uno o varios grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, amino,
NR10R11, hidroxilo, alcoxilo, alcoílo, carbamoílo, sulfamoílo,
sulfonilo, sulfenilo, sulfanilo, ciano, alcoxicarbonilo o un
radical oxo, definiéndose R10 y R11 anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera más ventajosa,
- R5 se selecciona de entre los grupos metilo,
etilo, propilo, iso-propilo, butilo,
iso-butilo, iso-pentilo, alilo,
isoprenilo, propargilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo,
tetrahidropiran-4-il-metilo
o
tetrahidrofuran-3-il-metilo,
y/o
- R7 es un hidrógeno o se selecciona de entre
los grupos metilo, etilo, propilo, iso-propilo,
butilo, iso-butilo, alilo, isoprenilo, propargilo
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo,
ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo,
tetrahidropiran-4-il-metilo,
tetrahidrofuran-3-il-metilo,
hidroxi-2-etilo, y/o
- R8 se selecciona de entre los grupos metilo,
hidroxi-2-etilo,
amino-2-etilo,
metilamino-2-etilo,
dimetilamino-2-etilo, cianometilo,
carbamoilmetilo, 2-cianoetilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo,
ciclohexilmetilo, piperidin-4-ilo,
piperidin-3-ilo,
piperidin-2-ilo,
piperidin-4-metilo,
piperidin-3-metilo,
piperidin-2-metilo,
pirrolidin-3-il-metilo,
pirrolidin-2-il-metilo,
pirrolidin-3-ilo,
azetidin-3-il-metilo,
tetrahidro-tiopiran-4-ilo,
tetrahidropiran-4-ilo,
imidazol-4-il-metilo,
fenil, o-tolilo, m-tolilo,
p-tolilo,
2-fluoro-fenilo,
3-fluoro-fenilo,
4-fluoro-fenilo,
2-cloro-fenilo,
3-cloro-fenilo,
4-cloro-fenilo,
3-hidroxi-fenilo,
2-metoxi-fenilo,
3-metoxi-fenilo,
4-metoxi-fenilo,
4-amino-fenilo,
4-nitro-fenilo,
4-fluoro-2-metil-fenilo,
3-fluoro-2-metil-fenilo,
3,4-difluorofenilo,
3,5-difluorofenilo,
2,6-dicloro-fenilo, piridilo,
tiofeno, 5-cloro-tiofeno o
bencilo,
- pudiendo formar R7 y R8 con el nitrógeno al
que están unidos un ciclo de
2,3-dihidro-indolilo, piperidinilo,
piperazinilo, pirolidinilo o morfolinilo.
Según la invención, los sustituyentes se eligen
ventajosamente de los halógenos, los grupos hidroxilo, amino (amina
primaria, secundaria o terciaria), nitro, los radicales alquilo
C1-C4, los radicales perfluoroalquilo
C1-C4, alcoxilo, perfluoroalcoxilo, alcoxicarbonilo,
cicloalquilo, carbamoílo, sulfamoílo, sulfonilo, sulfenilo,
sulfanilo, carbonilamino, arilo, heteroarilo, ciano o un radical
oxo.
Por halógeno, se entiende en particular según la
presente invención los siguientes halógenos: F, Cl, Br y I.
Por alquilo, se entiende en particular según la
presente invención los radicales alquilo lineales o ramificados, en
particular los radicales alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, en
particular los radicales metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo, i-butilo o
t-butilo. Esta definición también se aplica a las partes
alquilo de los radicales alcoxilo,
alcoxi-carbonilo, carbonilamino, carbonilo,
aralquilo o alcoxicarbonil-alquilo.
Por alquenilo, se entiende preferentemente según
la invención una cadena hidrocarbonada, monovalente, insaturada y
que comprende por lo menos un doble enlace, lineal o ramificada, que
comprende de 2 a 6 átomos de carbono, cuyos elementos
representativos son por ejemplo los grupos vinilo,
1-propenilo, 2-propenilo,
isoprenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo.
Por alquinilo, se entiende preferentemente según
la invención una cadena hidrocarbonada, monovalente, insaturada y
que comprende por lo menos un triple enlace, lineal o ramificada,
que comprende de 2 a 6 átomos de carbono, cuyos elementos
representativos son en particular los radicales etinilo,
propargilo.
Por cicloalquilo, se entiende ventajosamente
según la invención los cicloalquilos C3-C7, más
particularmente los radicales ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Por arilo, se entiende preferentemente según la
invención uno o varios ciclos aromáticos que presentan de 6 a 10
átomos de carbono, que pueden ser contiguos o estar condensados, en
particular los radicales fenilo, naftilo. Esta definición también
se aplica a la parte arilo de los radicales aralquilo y
ariloxilo.
Por heteroarilo, se entiende según la invención
uno o varios ciclos aromáticos que presentan de 5 a 10 átomos, que
pueden ser contiguos o estar condensados, que comprenden en su ciclo
por lo menos un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno o azufre,
en particular los radicales bencimidazolilo, benzofuranilo,
isobenzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo,
cromenilo, isocromenilo, cromanilo, isocromanilo, cinolinilo,
furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoquinolinilo,
isoxazolilo, bencisoxazolilo, isotiazolilo, bencisotiazolilo,
oxazolilo, pirazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo,
tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazolilo. Esta definición
también se aplica a la parte arilo de los radicales aralquilo.
Los radicales arilo o heteroarilo corresponden
preferentemente a los grupos de las siguientes fórmulas,
en las
que
X, Y o Z representan independientemente entre sí
un átomo de carbono, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre o un
átomo de oxígeno, teniéndose en cuenta que cuando X, Y o Z son un
átomo de nitrógeno, de azufre o de oxígeno, la presencia de un
radical R14, R15, R16 o R17 depende de respetar la valencia de dicho
átomo de nitrógeno o de azufre conservando la aromaticidad del
ciclo,
R12 representa un átomo de hidrógeno, un
halógeno o un grupo alquilo
R13 a R16, representan, independientemente entre
sí, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo
hidroxilo, un grupo ciano, un radical elegido de los grupos alquilo
lineales o ramificados, alcoxilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo,
carbamoílo, cicloalquilo, arilo, eventualmente sustituidos con uno o
varios sustituyentes, y el radical
-NR7-(Y)n-R8, definiéndose R7 y R8
anteriormente,
pudiendo formar R13 y R14, R14 y R15 o R15 y R16
un ciclo alifático o aromático, con uno o varios heteroátomos
seleccionados de entre oxígeno o nitrógeno, eventualmente
sustituidos con uno o varios sustituyentes,
R17 representa un átomo de hidrógeno, un radical
alquilo, cicloalquilo o arilo, eventualmente sustituidos con uno o
varios sustituyentes, radical -NR7-(Y)n-R8 o
-NR7-NH-R8, definiéndose R7 y R8
anteriormente.
Por heterociclo saturado, se entiende
ventajosamente según la invención un ciclo C3-C7 que
contiene por lo menos un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno
o azufre, en particular los radicales pirrolidinilo, pirrolinilo,
piperidinilo, tetrahidropiridinilo, azepinilo, azetidinilo,
indolinilo, isoindolinilo, piperazinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo,
tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, perhidropirrolopirrolilo,
quinuclidinilo.
Por sal farmacéuticamente aceptable se entiende
preferentemente según la invención una sal de ácido
farmacéuticamente aceptable, es decir con cualquier ácido no
tóxico, incluidos los ácidos orgánicos e inorgánicos. Tales ácidos
incluyen el ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, cítrico,
etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico,
clorhídrico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico,
múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico,
sulfúrico, tártarico y para-toluenosulfónico.
De manera ventajosa, los compuestos según la
invención se eligen de los compuestos de las fórmulas II a IX a
continuación.
Definiéndose R, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R12,
R13, R14, R15, R16, R17, X, Y y Z anteriormente.
Los compuestos a continuación se describen en la
bibliografía como productos intermedios de síntesis (Jan Bergman*
and Stanley Rehn, Tetrahedron 58 (2002) 9179-9185)
sin que se describa ni se sugiera ninguna propiedad inhibidora de
RET.
Se entiende que estos compuestos no son parte de
los compuestos según la invención. En cambio, las composiciones
farmacéuticas que los comprenden así como su utilización en terapia
son parte de la presente invención.
La presente invención también se refiere a los
compuestos definidos anteriormente y a continuación para su
utilización en terapia, en particular para el tratamiento de
cánceres, de enfermedades inflamatorias o de afecciones del sistema
nervioso central.
También se refiere a la utilización de un
compuesto de este tipo para la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento de cánceres, de enfermedades inflamatorias
o del sistema nervioso central.
La invención se refiere a una composición
farmacéutica que comprende un compuesto tal como se definió
anteriormente y a continuación y un vehículo farmacéutico
apropiado.
Estas composiciones pueden formularse para su
administración a los mamíferos, incluido el ser humano. La posología
varía según el tratamiento y según la afección en cuestión. Estas
composiciones se realizan de manera que pueden administrarse por
vía digestiva o parenteral.
En las composiciones farmacéuticas de la
presente invención para la administración oral, sublingual,
subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, local o
rectal, el principio activo puede administrarse en formas unitarias
de administración, en mezcla con soportes farmacéuticos clásicos, a
animales o a seres humanos. Las formas unitarias de administración
apropiadas comprenden las formas por vía oral tales como los
comprimidos, las cápsulas, los polvos, los gránulos y las
disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración
sublingual y bucal, las formas de administración subcutánea,
intramuscular, intravenosa, intranasal o intraocular y las formas
de administración rectal.
Cuando se prepara una composición sólida en
forma de comprimidos, se mezcla el principio activo principal con
un vehículo farmacéutico tal como la gelatina, el almidón, la
lactosa, el estearato de magnesio, el talco, la goma arábiga o
análogos. Pueden recubrirse los comprimidos con sacarosa u otros
materiales apropiados o incluso pueden tratarse de tal manera que
presenten una actividad prolongada o retardada y que liberen de una
manera continuada una cantidad predeterminada de principio
activo.
Se obtiene una preparación en cápsulas mezclando
el principio activo con un diluyente y vertiendo la mezcla obtenida
en cápsulas blandas o duras.
Una preparación en forma de jarabe o de elixir
puede contener el principio activo junto con un edulcorante, un
antiséptico, así como un agente que proporciona sabor y un colorante
apropiado.
Los polvos o los gránulos dispersables en agua
pueden contener el principio activo en mezcla con agentes de
dispersión o agentes humectantes, o agentes de puesta en suspensión,
así como con correctores del sabor o edulcorantes.
Los compuestos según la invención pueden
emplearse en terapia solos, o en combinación con por lo menos otro
principio activo. Estos otros principios activos se eligen en
particular de los principios activos apropiados para el tratamiento
de cánceres, de enfermedades inflamatorias o de afecciones del
sistema nervioso central. Puede tratarse de adyuvantes que permiten
mejorar la actividad de los compuestos según la invención, o incluso
de otros principios activos conocidos por su empleo en el
tratamiento de dichas afecciones. Tales principios activos los
conoce bien el experto en la materia, están disponibles en el
mercado o incluso se describen en obras de referencia tales como El
Diccionario Vidal, editado con actualizaciones anuales, en
particular los principios activos agrupados en las familias
farmacoterapéuticas "Antiinflamatorios", "Cancerología",
"Hematología" y "Neurología".
Por tanto, la presente invención también se
refiere a un producto que comprende un compuesto según la invención
y otro principio activo como producto de combinación para una
utilización simultánea, separada o escalonada en el tiempo en
terapia, y en particular en el tratamiento de cánceres, de
enfermedades inflamatorias o de afecciones del sistema nervioso
central.
La invención también se refiere a la utilización
de un compuesto definido anteriormente y a continuación como
inhibidor de cinasa. Esta utilización puede realizarse in
vitro, in cellulo o in vivo. Concretamente, esta
utilización puede realizarse en particular en procedimientos de
selección con el fin de evaluar las propiedades de los compuestos
según la invención en diferentes contextos biológicos.
Los compuestos según la invención pueden
prepararse según los diferentes modos de preparación expuestos a
continuación y en los ejemplos. Los esquemas de reacción se
facilitan como anexo.
La figura 1 proporciona el esquema de síntesis
del núcleo tricíclico y el acceso a los compuestos de tipo VII.
La figura 2 proporciona el esquema de acceso a
los compuestos de tipo IV, V y VI.
La figura 3 proporciona el esquema de acceso a
los compuestos de tipo III así como a determinados compuestos de
tipo II.
La figura 4 proporciona el esquema de acceso a
determinados compuestos de tipo II y VI y VIII.
La figura 5 proporciona el esquema de acceso a
los compuestos de tipo IX así como a determinados compuestos de
tipo VI y VIII.
La etapa 1 se realiza en presencia de una base
de tipo di o tri-alquilamina (normalmente,
piperidina) o de tipo aniónico tal como diisopropilamiduro de litio
o butil-litio o de tipo mineral tal como hidróxido
de sodio o carbonato de potasio según la naturaleza del grupo R1.
La reacción se realiza en un disolvente aprótico en el caso de las
bases aniónicas y cualquier tipo de disolvente en los demás casos, a
una temperatura comprendida entre -78ºC, para las bases aniónicas,
y la temperatura de ebullición del disolvente principalmente para
las demás bases. Con frecuencia se acidifica el medio de reacción
para permitir la eliminación de agua y para dar el producto
intermedio deseado.
La etapa 2 se realiza con un isonitrilo derivado
de glicina en presencia de una base de tipo trialquilamina (más
generalmente, DBU) o de una base aniónica de tipo
terc-butilato de potasio o
butil-litio en un disolvente aprótico tal como
tetrahidrofurano, dioxano o un éter, a una temperatura comprendida
entre -78ºC y la temperatura de ebullición del disolvente.
La etapa 3 se realiza con ayuda de un reductor
de la función nitro tal como zinc, hierro o estaño por ejemplo, en
presencia de un ácido o hidrógeno (o donador de hidrógeno de tipo
formiato de amonio, ciclohexeno, ciclohexadieno) en presencia de un
catalizador de hidrogenación (paladio, platino), en cualquier tipo
de disolventes y a una temperatura comprendida entre -30ºC y la
temperatura de ebullición del disolvente.
La etapa 5 se realiza con un glioxal, en
presencia de una base de tipo di o tri-alquilamina,
o de tipo mineral tal como carbonato de potasio. La reacción se
realiza en cualquier tipo de disolvente, a una temperatura
comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del
disolvente. Con frecuencia se acidifica el medio de reacción para
permitir la eliminación de agua y para dar el producto intermedio
deseado.
Los productos de partida pueden prepararse en
particular según los procedimientos descritos en las siguientes
patentes (Peng Cho Tang et al., documento US2003/0069451;
McNUTT Robert Walton Jr et al., documento WO99/10325; Lanzi
chinzia et al., documento WO2004/009083).
La etapa 6 se realiza con un derivado de
sulfonilmetilisonitrilo (normalmente, tosilmetilisonitrilo)
eventualmente sustituido con un grupo R2 correspondiente a la
definición de la fórmula general en presencia de una base aniónica
de tipo terc-butilato de potasio, una base mineral
de tipo amiduro de sodio, o una base de tipo trialquilamina
(normalmente, DBU) en el seno de un disolvente inerte tal como
tetrahidrofurano, dioxano o un éter a una temperatura comprendida
entre -20ºC y la temperatura de ebullición del disolvente.
La etapa 7 se realiza en presencia de base
mineral tal como hidróxido de sodio o de litio en una mezcla de
disolventes compuesta por agua y por un disolvente polar, más
generalmente un alcohol o un disolvente de tipo cetona (acetona), a
una temperatura comprendida entre 0ºC y el punto de ebullición del
disolvente.
La etapa 8 se realiza con una amina HNR5R6 en
todas las condiciones de acoplamientos de tipo peptídico conocidas
por el experto en la materia. Más generalmente, la reacción puede
realizarse en presencia de agentes de acoplamiento de tipo
1-hidroxibenzotriazol/clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
o hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidinofosfonio
en un disolvente inerte tal como dimetilformamida o un disolvente
clorado (cloruro de metileno, cloroformo, por ejemplo) a una
temperatura comprendida entre -20ºC y la temperatura de ebullición
del disolvente.
La etapa 9 se realiza con un agente alquilante
de tipo N-X-succinimida en el que X
es el halógeno que se desea introducir en el seno de un disolvente
inerte tal como dimetilformamida o un disolvente clorado (cloroformo
o tetracloruro de carbono, por ejemplo) a una temperatura
comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del
disolvente.
La etapa 9a también puede realizarse con un
dihalógeno Hal_{2} en presencia de un ácido (generalmente, ácido
acético) utilizado como disolvente o diluido con un disolvente
inerte a una temperatura comprendida entre -40ºC y la temperatura de
ebullición del disolvente.
La etapa 10 puede estar constituida por
cualquier acoplamiento organometálico conocido por el experto en la
materia (normalmente, los acoplamientos de tipo Heck, Sonogashira,
Stille y Suzuki) y se realiza en las condiciones habituales
practicadas por el experto en la materia.
Normalmente, para la etapa 10a, se realiza con
un compuesto etilénico R_{1}-CR_{2}=CHR_{3} en
el que R_{1} es o bien un grupo electroatractor (más
generalmente, un éster o una amida) o bien un grupo aromático y
R_{2} y R_{3} puede ser cualquier grupo empezando por H en
presencia de una base de tipo trialquilamina (generalmente,
trietilamina) o mineral (generalmente, carbonato de potasio) y un
compuesto de paladio de orden 0 (paladio tetrakis) o del par
compuesto por paladio de orden II (generalmente, acetato de
paladio)/triarilfosfina en el seno de un disolvente inerte de tipo
tolueno o dimetilformamida a una temperatura comprendida entre
-20ºC y la temperatura de ebullición del disolvente. También puede
realizarse con un compuesto alquínico real en presencia de un
compuesto del paladio de orden 0 (paladio tetrakis) o del par
compuesto por paladio de orden II (generalmente, acetato de
paladio)/triarilfosfina, de una base orgánica (normalmente,
trietilamina) o mineral (normalmente, carbonato de potasio) y de
yoduro de cobre (I) en el seno de un disolvente inerte de tipo
tolueno, disolventes de éter (dioxano, dimetoxietano,
tetrahidrofurano) o dimetilformamida a una temperatura comprendida
entre -20ºC y la temperatura de ebullición del disolvente.
La etapa 10b se realiza con un ácido borónico (o
éster borónico), un borano o un estannano en presencia de un
compuesto del paladio de orden 0 (paladio tetrakis) o del par
compuesto por paladio de orden II (generalmente, acetato de
paladio)/triarilfosfina en presencia de una base mineral (carbonato
de potasio, por ejemplo) u orgánica (normalmente, trietilamina) en
el seno de un disolvente inerte de tipo tolueno, disolventes de éter
(dioxano, dimetoxietano, tetrahidrofurano) o dimetilformamida a una
temperatura comprendida entre -20ºC y la temperatura de ebullición
del disolvente.
La etapa 10c se realiza con un tiol aromático o
alifático o el anión tiolato correspondiente en presencia de un
catalizador de paladio o de cobre (generalmente, yoduro de cobre
(I)), de una base mineral (carbonato de potasio, por ejemplo), u
orgánica (normalmente, trietilamina) y generalmente de
co-ligandos variados en el seno de un disolvente
inerte de tipo tolueno, disolventes de éter (dioxano, dimetoxietano,
tetrahidrofurano) o dimetilformamida a una temperatura comprendida
entre -20ºC y la temperatura de ebullición del disolvente.
La etapa 11 se realiza con un agente de
nitración (normalmente, ácido nítrico o nitrato de sodio) en el seno
de un ácido moderado (normalmente, ácido acético) a una temperatura
comprendida entre -40ºC y la temperatura de ebullición del
disolvente.
La etapa 12 se realiza con ayuda de un reductor
de la función nitro tal como zinc, hierro o estaño por ejemplo, en
presencia de un ácido o hidrógeno (o donador de hidrógeno de tipo
formiato de amonio) en presencia de un catalizador (paladio,
platino), en cualquier tipo de disolventes y a una temperatura
comprendida entre -30ºC y la temperatura de ebullición del
disolvente.
La etapa 13 se realiza en presencia o bien de un
cloruro de sulfonilo R8SO_{2}Cl o bien de un cloruro de ácido
R8COCl en presencia de una base de tipo trialquilamina (normalmente,
trietilamina), piridínica o una base mineral de tipo carbonato de
potasio en el seno de un disolvente inerte tal como el
dimetilformamida, acetona o disolvente clorado (cloruro de
metileno, cloroformo por ejemplo) a una temperatura comprendida
entre -20ºC y la temperatura de ebullición del disolvente.
La etapa 14 se realiza con un aldehído o una
cetona en presencia de un agente reductor de tipo borohidruro de
sodio o cianoborohidruro de sodio en el seno de un alcohol o de un
éter (normalmente, tetrahidrofurano) a una temperatura comprendida
entre 20ºC y la temperatura de ebullición del disolvente.
Alternativamente, la etapa 14 puede realizarse
en dos subetapas, la primera consiste en una condensación de un
agente acilante (normalmente, cloruro de ácido, formiato de etilo)
en un disolvente tal como dimetilformamida, tolueno o un disolvente
halogenado a una temperatura comprendida entre -30ºC y la
temperatura de ebullición del disolvente; la segunda subetapa
consiste en una reducción de esa amida intermedia por un agente
reductor de tipo borano en un disolvente inerte de tipo
tetrahidrofurano o éter a una temperatura comprendida entre -30ºC y
la temperatura de ebullición del disolvente.
La etapa 15 se realiza con un agente de
clorosulfonilación (normalmente, ácido clorosulfónico pero que
también puede ser óleum seguido por un agente de cloración de tipo
cloruro de tionilo u oxicloruro de fósforo) sin disolvente o en el
seno de un disolvente clorado (cloruro de metileno o cloroformo, por
ejemplo) a una temperatura comprendida entre -20ºC y la temperatura
de ebullición de los reactivos.
La etapa 16 se realiza con una amina HNR7R8 en
presencia de una base de tipo trialquilamina (normalmente,
trietilamina), piridínica o una base mineral de tipo carbonato de
potasio en el seno de un disolvente inerte tal como
dimetilformamida, acetona o disolvente clorado (cloruro de metileno,
cloroformo por ejemplo) a una temperatura comprendida entre -20ºC y
la temperatura de ebullición del disolvente.
La etapa 17 se realiza en presencia o bien de un
sistema reductor de tipo inorgánico (normalmente, el par sulfito de
sodio, hidrogenosulfato de potasio) en agua o bien de un metal
reductor de tipo zinc en un disolvente inerte de tipo
tetrahidrofurano, éter a una temperatura comprendida entre 0ºC y la
temperatura de ebullición del disolvente. Entonces se condensa el
sulfinato obtenido con un halogenuro de alquilo en una mezcla
compuesta por agua y por un disolvente inerte de tipo éter, cetona
o dimetilformamida a una temperatura comprendida entre 0ºC y la
temperatura de ebullición del disolvente.
En el transcurso de determinadas etapas, las
condiciones utilizadas hidrolizan el éster. Le esterificación
(etapa 18) se realiza en presencia de cloruro de sulfonilo o de un
ácido anhidro (normalmente, HCl) en un alcohol R5OH en el que R5 es
un alquilo a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura
de ebullición del disolvente. La etapa 18 (R5 = Me) también puede
realizarse en presencia de un precursor de diazometano
(normalmente, trimetilsilildiazometano) en una mezcla de disolventes
en la que los compuestos son solubles, de tipo alcohol,
dimetilformamida, éter a una temperatura comprendida entre 0ºC y
50ºC. La etapa 18 también puede realizarse mediante condensación en
un halogenuro de alquilo o un agente alquilante (el sulfato de
metilo, por ejemplo) en presencia de una base orgánica de tipo
amina terciaria (normalmente, trietilamina) o mineral (normalmente,
carbonato de potasio o fluoruro de cesio) en un disolvente polar de
tipo cetona, éter o dimetilformamida a una temperatura comprendida
entre 0ºC
y 100ºC.
y 100ºC.
La etapa 19 se realiza en presencia de hidrógeno
(o donador de hidrógeno de tipo formiato de amonio, ciclohexeno,
ciclohexadieno) y de un catalizador de hidrogenación (paladio,
platino), en cualquier tipo de disolventes (generalmente,
alcoholes) en presencia o no de un ácido mineral (ácido clorhídrico)
u orgánico y a una temperatura comprendida entre 0ºC y la
temperatura de ebullición del disolvente y a una presión que varía
de la presión atmosférica a algunos bares.
La etapa 20 se realiza con ayuda de un oxidante
de tipo Oxone, agua oxigenada en disolventes de tipo agua,
alcoholes, acetonitrilo, o con ayuda de oxidante de tipo ácido
meta-cloroperbenzoico en disolventes clorados (de
tipo diclorometano) o disolventes inertes de tipo tetrahidrofurano,
dioxano a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de
ebullición del disolvente.
La etapa 21 se realiza con ayuda de reactivos de
tipo
terc-butoxibis(dimetilamino)metano o
el dimetil-acetal de N,N-dimetilformamida en
disolventes de tipo dioxano, tetrahidrofurano, dimetilformamida o
sin disolvente a una temperatura comprendida entre 0ºC y la
temperatura de ebullición del disolvente.
La etapa 22 se realiza en presencia de una
guanidina en un disolvente de tipo dioxano o etanol,
dimetilformamida o dimetilacetamida a una temperatura comprendida
entre 20ºC y la temperatura de ebullición del disolvente.
La etapa 23 se realiza en presencia de una
hidroxilamina o de una hidrazina en un disolvente de tipo dioxano,
etanol, dimetilformamida o dimetilacetamida a una temperatura
comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del
disolvente.
La etapa 24 se realiza en presencia de un agente
de halogenación de tipo dibromo, tribromuro de tetrabutilamonio o
dicloroyodato de benciltrimetilamonio en un disolvente de tipo
dioxano, tetrahidrofurano o ácido acético a una temperatura
comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del
disolvente.
La etapa 25 se realiza en presencia de una
tioacetamida o de una tiourea en un disolvente de tipo dioxano,
etanol, dimetilformamida o dimetilacetamida a una temperatura
comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del
disolvente.
La etapa 26 se realiza en presencia de cualquier
nucleófilo de tipo amina primaria o secundaria, alcohol, tiol en
presencia de una base, normalmente, una amina terciaria utilizando
como disolvente o bien el propio nucleófilo o bien un disolvente
inerte tal como dimetilformamida, acetona, acetonitrilo o disolvente
clorado (cloruro de metileno, cloroformo, por ejemplo) a una
temperatura comprendida entre -20ºC y la temperatura de ebullición
del disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
En el transcurso de la síntesis de los
diferentes compuestos, a veces es necesaria una etapa de
esterificación. Ésta se ha realizado de varias maneras a lo largo
del tiempo y según la naturaleza de los compuestos y del éster
deseado. Las diferentes condiciones experimentales se agrupan a
continuación:
Procedimiento
A
En un tubo sellado, al ácido carboxílico (1
equivalente) en suspensión en el alcohol anhidro correspondiente
(0,3 moles por litro o más diluido) se le añade a 0ºC una disolución
de cloruro de tionilo (10 equivalentes) en el alcohol anhidro
correspondiente. Se agita la disolución a reflujo durante de 1 a 5
días y después se enfría a temperatura ambiente. Se filtra el
sólido, compuesto principalmente por el ácido que no ha reaccionado,
y se evapora el filtrado y después se purifica mediante
cromatografía en columna para dar el éster deseado.
Procedimiento
B
Al ácido carboxílico (1 equivalente) disuelto en
una mezcla de disolvente apropiada (generalmente una mezcla de
dimetilformamida y metanol) se le añade una disolución 2 M en éter
dietílico de trimetilsilildiazometano (1 equivalente). Se agita la
reacción a temperatura ambiente y se realiza un seguimiento muy
regular mediante CL/EM. Se añade la disolución 2 M en éter
dietílico de trimetilsilildiazometano (generalmente de 0,5 a 2
equivalentes adicionales) hasta la desaparición del ácido de
partida. Entonces se añade ácido acético (5 equivalentes) y se
evaporan los disolventes. A continuación se purifica el residuo
mediante trituración en agua o mediante cromatografía en columna de
sílice para dar el éster metílico deseado.
Procedimiento
C
Al ácido carboxílico (1 equivalente) disuelto en
dimetilformamida se le añaden trietilamina (de 5 a 10 equivalentes)
y el dialquilsulfato apropiado (2 equivalentes). Se agita la
disolución a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añade el
dialquilsulfato (generalmente de 3 a 5 equivalentes en total) con un
seguimiento mediante CL/EM de la reacción. Se añade amoniaco y se
mantiene la agitación durante 15 minutos adicionales. Se añade agua
y se extrae el producto con acetato de etilo. Se secan las fases
orgánicas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan y se
purifica el residuo mediante cromatografía en columna para dar el
éster deseado.
Los dialquilsulfatos o bien son comerciales o
bien se preparan siguiendo el procedimiento utilizado por SoonY Ko
et al., J Org. Chem., 1994, 59, 2570-6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
La síntesis de este compuesto la describe J.
Bergman (Tetrahedron, 2002, 58, págs.
9179-9185).
A una disolución de 20,3 g (93,6 mmol) de
(2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-etanoato
de etilo disuelto en 340 ml de tetrahidrofurano anhidro se le
añaden 18,3 g (93,6 mmol) de isonitrilo de
p-toluenosulfonilmetilo seguido de una disolución
de 54 ml (93,6 mmol) de una disolución al 20% de
terc-butóxido de potasio en tetrahidrofurano en 700
ml de tetrahidrofurano anhidro (tiempo de adición de 90 minutos). Se
pone la mezcla de reacción a reflujo durante 1 hora, después se
filtra el sólido. Se vierte el filtrado en una mezcla de hielo y
agua (aproximadamente 1 l) y se acidifica la disolución con la
ayuda de ácido acético hasta un pH de 4. Se concentran los
disolventes por evaporación a vacío, después se filtra el sólido,
después se recristaliza en ácido acético para producir 11,05 g
(37%) de
4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolino-1-carboxilato
de etilo cocristalizado con un equivalente de ácido acético en
forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 256,89
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
250 MHz, DMSO
12,97 (1H, sa, NH), 11,66 (1H, s, NH), 9,22 (1H,
d, CH_{arom}), 7,98 (1H, s, CH_{arom}),
7,43-7,35 (2H, m, 2xCH_{arom}),
7,26-7,17 (1H, m, CH_{arom}), 4,30 (2H, q,
CH_{2}, 1,34 (3H, t, CH_{3}).
A una disolución de 24 g (180 mmol) de
1,3-dihidro-indol-2-ona
disuelta en 350 ml de etanol se le añaden 73,5 ml (360 mmol) de una
disolución al 50% de glioxalato de etilo en tolueno, después 3,6 ml
(36 mmol) de piperidina y 4,2 ml (72 mmol) de ácido acético. Se
agita la mezcla de reacción a 70ºC durante 20 horas, después se
concentra a la cuarta parte por evaporación de los disolventes a
vacío. Se filtra el sólido para producir 18,3 g (47%) de
(2-oxo-1,2-dihidroindol-3-iliden)-etanoato
de etilo en forma de un sólido anaranjado. Se evapora el filtrado,
después se recristaliza en etanol para producir 2,7 g (7%)
adicionales de
(2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-etanoato
de etilo en forma de un sólido anaranjado.
A 27 mg (0,07 mmol) de ácido
4-oxo-8-fenilsulfamoil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
en suspensión en 0,5 ml de etanol anhidro, se le añade gota a gota
una disolución de 20 \mul (0,28 mmol) de cloruro de tionilo
diluido en 0,5 ml de etanol anhidro. Se agita la disolución a
reflujo durante 72 horas, después se enfría a temperatura ambiente.
Se filtra el sólido para producir 3,5 mg (12%) de
4-oxo-8-fenilsulfamoil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 411,91
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
250 MHz, DMSO
13,18 (1H, sa, NH), 12,05 (1H, s, NH), 10,26
(1H, s, NH), 9,85 (1H, d, CH_{arom}), 8,04 (1H, d, CH_{arom}),
7,73 (1H, dd, CH_{arom}), 7,47 (1H, d, CH_{arom}),
7,22-7,10 (4H, m, 4xCH_{arom}),
7,00-6,92 (1H, m, CH_{arom}), 4,35 (2H, q,
CH_{2}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
A 60 mg (0,18 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
en suspensión en 4 ml de diclorometano anhidro y 1 ml de
dimetilformamida anhidra, se le añaden 30 \mul (0,37 mmol) de
piridina y 20 \mul (0,22 mmol) de anilina. Se agita el medio de
reacción durante 5 horas a temperatura ambiente, después se diluye
con una disolución acuosa al 10% de carbonato de potasio y
diclorometano. Se separan las fases y se acidifica la fase acuosa
con ácido acético hasta un pH de 4. Se extrae el producto con
diclorometano. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio,
se filtra, después se evapora. Se diluye el residuo con agua (5
ml), después se filtra el sólido y se seca a vacío para producir 30
mg (42%) de ácido
4-oxo-8-fenilsulfamoil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
en forma de un sólido beige.
A 106 \mul (1,65 mmol) de ácido clorosulfónico
enfriado a 0ºC mediante un baño de hielo, se le añaden durante 90
minutos 85 mg (0,33 mmol) de
4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo tal como se preparó mediante la síntesis 1 anterior. Tras
finalizar la adición, se agita la disolución durante 1 hora a
temperatura ambiente, después 3 horas a 70ºC. Se enfría la mezcla de
reacción a temperatura ambiente, después se vierte en agua helada
(20 ml). Se agita la mezcla durante 15 minutos, después se filtra el
sólido, se lleva a una mezcla de metanol/tolueno. Se evaporan los
disolventes para producir 64 mg (60%) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
en forma de un sólido beige.
Se sintetizó este compuesto según la síntesis 1,
a partir de 265 mg (0,88 mmol) de
5-(metilfenilsulfamoil)-1,3-dihidro-indol-2-ona
para dar, tras recristalización en ácido acético, 15 mg (2% en dos
etapas) de
8-(metil-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido gris.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 426,28
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
250 MHz, DMSO
13,21 (1H, sa, NH), 12,10 (1H, s, NH), 9,64 (1H,
s, CH_{arom}), 8,05 (1H, s, CH_{arom}),
7,51-7,19 (5H, m, 5xCH_{arom}),
7,18-7,06 (2H, m, 2xCH_{arom}), 4,26 (2H, q,
CH_{2}), 3,17 (3H, s, CH_{3}), 1,32 (3H, t, CH_{3}).
A 500 mg (2,16 mmol) de cloruro de
2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-sulfonilo
en suspensión en 7 ml de diclorometano anhidro, se le añaden 350
\mul (4,32 mmol) de piridina y 270 \mul (2,48 mmol) de
N-metilanilina. Se agita el medio de reacción
durante 4 horas a temperatura ambiente, después se diluye en agua
(20 ml). Se extrae el producto en diclorometano (3x20 ml). Se
reúnen las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio, se
filtran, después se evaporan. Se purifica el residuo mediante
cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/acetato de etilo
8/2) para producir 273 mg (42%) de
5-(metil-fenilsulfamoil)-1,3-dihidro-indol-2-ona
en forma de un sólido ligeramente rosado.
El cloruro de
2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-sulfonilo
se sintetizó por Peng Cho Tang (documento US 2003/0069421). Se
preparó el compuesto según este protocolo a partir de 2,5 g (18,8
mmol) de
1,3-dihidro-indol-2-ona
para producir 3,1 g (71%) de cloruro de
2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-sulfonilo
en forma de un sólido beige.
Se prepara este compuesto según la síntesis 25,
a partir de 150 mg (0,46 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
(síntesis 2) y de 59 \mul (0,55 mmol) de
2-metilanilina. Tras purificación mediante
cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 96/4),
después de trituración en metanol, se obtienen 17 mg (9%) de
4-oxo-8-o-tolilsulfamoil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 425,82
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,17 (1H, sa, NH), 12,04 (1H, s, NH), 9,71 (1H,
d, CH_{arom}), 9,47 (1H, s, NH), 8,03 (1H, s, CH_{arom}), 7,61
(1H, dd, CH_{arom}), 7,47 (1H, d, CH_{arom}),
7,12-7,00 (4H, m, 4xCH_{arom}), 4,30 (2H, q,
CH_{2}), 2,00 (3H, s, CH_{3}), 1,33 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 25,
a partir de 150 mg (0,46 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
(síntesis 2) y de 59 \mul (0,55 mmol) de
3-metilanilina. Tras purificación mediante
cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 96/4), y
después trituración en éter dietílico, se obtienen 45 mg (23%) de
4-oxo-8-m-tolilsulfamoil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 425,83
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,17 (1H, sa, NH), 12,03 (1H, s, NH), 10,17
(1H, sa, NH), 9,87 (1H, d, CH_{arom}), 8,05 (1H, s, CH_{arom}),
7,75 (1H, dd, CH_{arom}), 7,49 (1H, d, CH_{arom}),
7,07-7,00. (2H, m, 2xCH_{arom}), 6,92 (1H, da,
CH_{arom}), 6,77 (1H, da, CH_{arom}), 4,36 (2H, q, CH_{2}),
2,17 (3H, s, CH_{3}), 1,37 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 25,
a partir de 150 mg (0,46 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
(síntesis 2) y de 61 \mul (0,55 mmol) de
4-metilanilina. Tras purificación mediante
cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 95/5), y
después trituración en éter dietílico, se obtienen 40 mg (20%) de
4-oxo-8-p-tolilsulfamoil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 425,78
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,13 (1H, sa, NH), 12,01 (1H, s, NH), 10,06
(1H, sa, NH), 9,79 (1H, d, CH_{arom}), 8,03 (1H, s, CH_{arom}),
7,70 (1H, dd, CH_{arom}), 7,46 (1H, d, CH_{arom}), 7,02 (2H, d,
2xCH_{arom}), 6,98 (2H, d, 2xCH_{arom}), 4,35 (2H, q,
CH_{2}), 2,14 (3H, s, CH_{3}), 1,36 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 25,
a partir de 150 mg (0,46 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
(síntesis 2) y de 62 \mul (0,55 mmol) de
2-metoxi-anilina. Tras purificación
mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol
95/5), y después trituración en éter dietílico, se obtienen 22 mg
(11%) de
8-(2-metoxi-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 441,75
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,16 (1H, sa, NH), 12,01 (1H, s, NH), 9,72 (1H,
d, CH_{arom}), 9,24 (1H, sa, NH), 8,03 (1H, s, CH_{arom}), 7,70
(1H, dd, CH_{arom}), 7,46 (1H, d, CH_{arom}), 7,29 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,06 (1H, dt, CH_{arom}), 6,86-6,81
(2H, m, 2xCH_{arom}), 4,32 (2H, q, CH_{2}), 3,44 (3H, s,
CH_{4}), 1,35 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 25,
a partir de 150 mg (0,46 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
(síntesis 2) y de 62 \mul (0,55 mmol) de
3-metoxi-anilina. Tras purificación
mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol
95/5), y después trituración en éter dietílico, se obtienen 29 mg
(14%) de
8-(3-metoxi-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 441,77
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,17 (1H, sa, NH), 12,04 (1H, s, NH), 10,26
(1H, sa, NH), 9,87 (1H, d, CH_{arom}), 8,05 (1H, d, CH_{arom}),
7,76 (1H, dd, CH_{arom}), 7,50 (1H, d, CH_{arom}), 7,07 (1H, t,
CH_{arom}), 6,75 (1H, t, CH_{arom}), 6,72-6,66
(1H, m, CH_{arom}), 6,53 (1H, dd, CH_{arom}), 4,35 (2H, q,
CH_{2}), 3,64 (3H, s, CH_{3}), 1,37 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 25,
a partir de 150 mg (0,46 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
(síntesis 2) y de 64 \mul (0,55 mmol) de
4-metoxi-anilina. Tras purificación
mediante cromatografía sobre sílice (eluyente
diclorometano/metanol/acetonitrilo 95/3/2), y después trituración en
éter dietílico, se obtienen 21 mg (10%) de
8-(4-metoxi-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 441,83
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,16 (1H, sa, NH), 12,02 (1H, s, NH), 9,85 (1H,
sa, NH), 9,73 (1H, d, CH_{arom}), 8,03 (1H, s, CH_{arom}), 7,66
(1H, dd, CH_{arom}), 7,47 (1H, d, CH_{arom}) 7,02 (2H, d,
2xCH_{arom}), 6,76 (2H, d, 2xCHQ_{arom}), 4,33 (2H, q,
CH_{2}), 3,63 (3H, s, CH_{3}), 1,36 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 25,
a partir de 150 mg (0,46 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
(síntesis 2) y de 59 \mul (0,55 mmol) de
3-cloro-anilina. Tras purificación
mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol
95/5), y después trituración en éter dietílico, se obtienen 15 mg
(7%) de
8-(3-cloro-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1)
445,73-447,74
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,18 (1H, sa, NH), 12,05 (1H, s, NH), 10,52
(1H, sa, NH), 9,88 (1H, d, CH_{arom}), 8,04 (1H, s, CH_{arom}),
7,76 (1H, dd, CH_{arom}), 7,51 (1H, d, CH_{arom}),
7,23-7,18 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,08 (1H, da,
CH_{arom}), 7,01 (1H, da, CH_{arom}), 4,36 (2H, q, CH_{2}),
1,37 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 25,
a partir de 150 mg (0,46 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
(síntesis 2) y de 70 mg (0,55 mmol) de
4-cloro-anilina. Tras purificación
mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol
96/4), y después trituración en éter dietílico, se obtienen 15 mg
(7%) de
8-(4-cloro-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1)
445,72-447,61
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,18 (1H, sa, NH), 12,04 (1H, s, NH), 10,39
(1H, sa, NH), 9,82 (1H, d, CH_{arom}), 8,04 (1H, s, CH_{arom}),
7,73 (1H, dd, CH_{arom}), 7,49 (1H, d, CH_{arom}), 7,25 (2H, d,
2xCH_{arom}), 7,14 (2H, d 2xCH_{arom}), 4,35 (2H, q, CH_{2}),
1,36 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 25,
a partir de 300 mg (0,92 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
(síntesis 2) y de 112 \mul (1,1 mmol) de
4-fluoro-anilina. Tras purificación
mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol
95/5), y después trituración en agua, después en éter dietílico, se
obtienen 45 mg (12%) de
8-(4-fluoro-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 429,66
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,17 (1H, sa, NH), 12,04 (1H, s, NH), 10,16
(1H, sa, NH), 9,77 (1H, d, CH_{arom}), 8,04 (1H, s, CH_{arom}),
7,70 (1H, dd, CH_{arom}), 7,48 (1H, d, CH_{arom}),
7,16-7,08 (2H, m, 2xCH_{arom}),
7,08-7,00 (2H, m, 2xCH_{arom}), 4,33 (2H, q,
CH_{2}), 1,36 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 25,
a partir de 150 mg (0,46 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
(síntesis 2) y de 62 \mul (0,55 mmol) de
(4-fluoro)-N-metilanilina.
Tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente
diclorometano/metanol 95/5), y después trituración en metanol, se
obtienen 25 mg (12%) de
8-[(4-fluoro-fenil)-metil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 443,8
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,20 (1H, sa, NH), 12,10 (1H, s, NH), 9,59 (1H,
d, CH_{arom}), 8,04 (1H, s, CH_{arom}) 7,51 (1H, d,
CH_{arom}), 7,46 (1H, dd, CH_{arom}), 7,14 (4H, d,
4xCH_{arom}), 4,28 (2H, q, CH_{2}), 3,14 (3H, s, CH_{3}), 1,32
(3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 25,
a partir de 150 mg (0,46 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
(síntesis 2) y de 91 mg (0,55 mmol) de
4-amino-benzoato de etilo. Tras
purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente
diclorometano/metanol 96/4), y después trituración en metanol, se
obtienen 4 mg (2%) de
8-(4-etoxicarbonil-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 483,91
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,19 (1H, sa, NH), 12,06 (1H, s, NH), 10,82
(1H, sa, NH), 9,93 (1H, d, CH_{arom}), 8,05 (1H, d, CH_{arom}),
7,84-7,76 (3H, m, 3xCH_{arom}), 7,51 (1H, d,
CH_{arom}), 7,28 (2H, d, 2xCH_{arom}), 4,37 (2H, q, CH_{2}),
4,22 (2H, q, CH_{2}), 1,38 (3H, t, CH_{3}), 1,25 (3H, t,
CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 25,
a partir de 150 mg (0,46 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
(síntesis 2) y de 60 mg (0,55 mmol) de
3-hidroxi-anilina. Tras purificación
mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol
95/5), y después trituración en éter dietílico, se obtienen 22 mg
(12%) de
8-(3-hidroxi-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido amarillo.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 427,77
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,17 (1H, sa, NH), 12,03 (1H, s, NH), 10,12
(1H, sa, NH), 9,84 (1H, d, CH_{arom}), 9,36 (1H, s, OH), 8,04
(1H, d, CH_{arom}), 7,73 (1H, dd, CH_{arom}), 7,48 (1H, d,
CH_{arom}), 6,94 (1H, t, CH_{arom}), 6,61-6,55
(2H, m, 2xCH_{arom}), 6,36 (1H, dd, CH_{arom}), 4,36 (2H, q,
CH_{2}), 1,37 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 25,
a partir de 150 mg (0,46 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
(síntesis 2) y de 63 \mul (0,55 mmol) de
3-fluoro-2-metilanilina.
Tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente
diclorometano/metanol 96/4), y después trituración en éter
dietílico, se obtienen 3,5 mg (2%) de
8-(3-fluoro-2-metil-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 443,74
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,18 (1H, sa, NH), 12,06 (1H, s, NH), 9,70 (2H,
m, CH_{arom} y NH), 8,03 (1H, s, CH_{arom}), 7,64 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,49 (1H, d, CH_{arom}), 7,13-7,06
(1H, m, CH_{arom}), 6,98 (1H, t, CH_{arom}), 6,88 (1H, d,
CH_{arom}), 4,29 (2H, q, CH_{2}), 1,93 (311, d, CH_{3}), 1,33
(3h, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 25,
a partir de 150 mg (0,46 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,s-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
(síntesis 2) y de 61 \mul (0,55 mmol) de
4-fluoro-2-metil-anilina.
Tras purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice
(diclorometano/metanol 95/5), y después trituración en éter
dietílico, se obtienen 19 mg (9%) de
8-(4-fluoro-2-metil-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 443,72
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,17 (1H, sa, NH), 12,06 (1H, s NH), 9,64 (1H,
d, CH_{arom}), 9,47 (1H, sa, NH), 8,03 (1H, s, CH_{arom}), 7,61
(1H, dd, CH_{arom}), 7,49 (1H, d, CH_{arom}),
7,04-6,87 (3H, m, 3xCH_{arom}), 4,28 (2H, q,
CH_{2}), 1,96 (3H, s, CH_{3}), 1,32 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 25,
a partir de 150 mg (0,46 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
(síntesis 2) y de 55 \mul (0,55 mmol) de
3,4-difluoro-anilina. Tras
purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice
(diclorometano/metanol 95/5), y después trituración en éter
dietílico, se obtienen 24 mg (12%) de
8-(3,4-difluoro-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 447,72
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,19 (1H, sa, NH), 12,06 (1H, s, NH), 10,42
(1H, sa, NH), 9,80 (1H, d, CH_{arom}), 8,04 (1H, s, CH_{arom}),
7,76 (1H, dd, CH_{arom}), 7,51 (1H, d, CH_{arom}),
7,32-7,17 (2H, m, 2xCH_{arom}),
6,91-6,85 (777, m, CH_{arom}), 4,34 (2H, q,
CH_{2}), 1,36 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 25,
a partir de 150 mg (0,46 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
(síntesis 2) y de 55 \mul (0,55 mmol) de
3,5-difluoro-anilina. Tras
purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice
(diclorometano/metanol 95/5), y después trituración en éter
dietílico, se obtienen 3 mg (2%) de
8-(3,5-difluoro-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 447,72
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,19 (1H, s achatado, NH), 12,08 (1H, sa, NH),
10,80 (1H, s achatado, NH), 9,94 (1H, d, CH_{arom}), 8,05 (1H, s,
CH_{arom}), 7,82 (1H, dd, CH_{arom}), 7,54 (1H, d, CH_{arom}),
6,86-6,77 (3H, m, 3xCH_{arom}), 4,36 (2H, q,
CH_{2}), 1,37 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 25,
a partir de 150 mg (0,46 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
(síntesis 2) y de 115 mg (0,55 mmol) de
N-terc-butoxicarbonil-para-fenilendiamina.
Tras purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice
(cloroformo/metanol/amoniaco 90/25/4), y después trituración en éter
dietílico, se obtienen 5 mg (3%) de
8-(4-amino-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 426,77
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,14 (1H, sa, NH), 12,00 (1H, s, NH), 9,71 (1H,
d, CH_{arom}), 9,43 (1H, s, NH), 8,03 (1H, s, CH_{arom}), 7,60
(1H, dd, CH_{arom}), 7,45 (1H, d, CH_{arom}), 6,72 (2H, d,
2xCH_{arom}), 6,36 (2H, d, 2xCH_{arom}), 4,90 (2H, sa,
NH_{2}), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 1,36 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 25,
a partir de 150 mg (0,46 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
(síntesis 2) y de 62 \mul (0,55 mmol) de
2,3-dihidro-1H-indol.
Tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente
diclorometano/metanol 96/4), y después trituración en metanol, se
obtienen 40 mg (20%) de
8-(2,3-dihidro-indol-1-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 437,77
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,18 (1H, sa, NH), 12,06 (1H, s, NH), 9,94 (1H,
d, CH_{arom}), 8,05 (1H, s, CH_{arom}), 7,80 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,57 (1H, d, CH_{arom}), 7,49 (1H, d, CH_{arom}),
7,15-7,08 (2H, m, 2xCH_{arom}), 6,91 (1H, td,
CH_{arom}), 4,39 (2H, q, CH_{2}), 3,96 (2H, t, CH_{2}), 2,93
(2H, t, CH_{2}), 1,39 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 25,
a partir de 150 mg (0,46 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
(síntesis 2) y de 98 mg (0,55 mmol) de
4-morfolin-4-il-anilina.
Tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente
diclorometano/metanol 95/5), y después trituración en metanol, se
obtienen 57 mg (25%) de
8-(4-morfolin-4-il-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido gris.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 496,93
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,16 (1H, sa, NH), 12,02 (1H, s, NH), 9,78 (1H,
sa, NH), 9,73 (1H, d, CH_{arom}), 8,03 (1H, s, CH_{arom}), 7,67
(1H, dd, CH_{arom}), 7,47 (1H, d, CH_{arom}), 6,96 (2H, d,
2xCH_{arom}), 6,76 (2H, d, 2xCH_{arom}), 4,34 (2H, q,
CH_{2}), 3,68-3,64 (4H, m, 4xCH_{morf}),
2,98-2,94 (4H, m, 4xCH_{morf}), 1,36 (3H, t,
CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 25,
a partir de 150 mg (0,46 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-i-carboxílico
(síntesis 2) y de 52 mg (0,55 mmol) de
3-aminopiridina. Tras purificación mediante
cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 9/1,
después cloroformo/metanol/amoniaco 90/25/4), y después trituración
en éter dietílico, se obtienen 5 mg (3%) de
4-oxo-8-(piridin-3-ilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolino-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido amarillo.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 412,80
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,18 (1H, sa, NH), 12,06 (1H, s, NH), 10,58
(1H, sa, NH), 9,83 (1H, d, CH_{arom}), 8,32 (1H, d, CH_{arom}),
8,22 (1H, d, CH_{arom}), 8,03 (1H, d, CH_{arom}), 7,76 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,64-7,58 (1H, m, CH_{arom}), 7,51
(1H, d, CH_{arom}), 7,32-7,26 (1H, m,
CH_{arom}), 4,34 (2H, q, CH_{2}), 1,36 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 25,
a partir de 150 mg (0,46 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
(síntesis 2) y de 71 \mul (0,55 mmol) de
bencil-metilamina. Tras purificación mediante
cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 95/5), y
después trituración en metanol, se obtienen 35 mg (17%) de
8-(bencil-metil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 439,71
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,22 (1H, sa, NH), 12,10 (1H, s, NH), 9,86 (1H,
d, CH_{arom}), 8,07 (1H, s, CH_{arom}), 7,85 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,61 (1H, d, CH_{arom}), 7,39-7,27
(5H, m, 5xCH_{arom}), 4,32 (2H, q, CH_{2}), 4,15 (2H, s,
CH_{2}), 2,58 (3H, s, CH_{3}), 1,33 (3H, t, CH_{3}).
A 115 mg (0,35 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
(síntesis 2) en suspensión en 2 ml de diclorometano anhidro y 0,5
ml de dimetilformamida anhidra, se le añaden 97 \mul (0,70 mmol)
de trietilamina y 61 \mul (0,42 mmol) de
N-metilfenetilamina. Se agita el medio de reacción
durante 5 horas a temperatura ambiente. Se evaporan los disolventes,
después se lleva el residuo a 2 ml de etanol anhidro. Entonces se
añade lentamente una disolución de 255 \mul (3,5 mmol) de cloruro
de tionilo en 1 ml de etanol anhidro. Se agita el medio de reacción
a 70ºC durante 5 días, después se enfría a temperatura ambiente. Se
filtra el sólido, después se evapora el filtrado. Se purifica el
residuo mediante cromatografía sobre sílice (eluyente
diclorometano/metanol 96/4) para producir 63 mg (40%) de
8-(metil-fenetil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 453,94
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,20 (1H, sa, NH), 12,07 (1H, s, NH), 9,80 (1H,
d, CH_{arom}), 8,05 (1H, d, CH_{arom}), 7,76 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,56 (1H, d, CH_{arom}), 7,28-7,16
(5H, m, 5xCH_{arom}), 4,29 (2H, q, CH_{2}), 3,24 (2H, t,
CH_{2}), 2,78 (2H, t, CH_{2}), 2,74 (3H, s, CH_{3}), 1,32 (3H,
t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 25,
a partir de 115 mg (0,35 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
(síntesis 2), de 147 \mul (1,05 mmol) de trietilamina y de 35 mg
(0,42 mmol) de clorhidrato de dimetilamina. Tras purificación
mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol
95/5), y después trituración en metanol, se obtienen 30 mg (24%) de
8-dimetilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 363,95
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,25 (1H, sa, NH), 12,10 (1H, s, NH), 9,76 (1H,
d, CH_{arom}), 8,07 (1H, s, CH_{arom}), 7,75 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,60 (1H, d, CH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}),
2,64 (6H, s, 2xCH_{3}), 1,35 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 25,
a partir de 115 mg (0,35 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
(síntesis 2), de 147 \mul (1,05 mmol) de trietilamina y de 28 mg
(0,42 mmol) de clorhidrato de metilamina. Tras purificación
mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol
9/1), se obtienen 13 mg (11%) de
8-metilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 349,93
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,18 (1H, sa, NH), 12,05 (1H, s, NH), 9,79 (1H,
d, CH_{arom}), 8,05 (1H, d, CH_{arom}), 7,77 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,56 (1H, d, CH_{arom}), 7,32 (1H, q, NH), 4,33 (2H,
q, CH_{2}), 2,45 (3H, d, CH_{3}), 1,35 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 25,
a partir de 115 mg (0,30 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
(síntesis 2) y de 32 \mul (0,36 mmol) de morfolina. Tras
trituración en metanol caliente, se obtienen 5 mg (4%) de
8-(morfolin-4-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido gris.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 405,99
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,22 (1H, sa, NH), 12,11 (1H, s, NH), 9,77 (1H,
d, CH_{arom}), 8,07 (1H, d, CH_{arom}), 7,74 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,60 (1H, d, CH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}),
3,65-3,62 (4H, m, 4xCH_{morf}),
2,91-2,88 (4H, m, 4xCH_{morf}), 1,35 (3H, t,
CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 25,
a partir de 115 mg (0,35 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
(síntesis 2), de 147 \mul (1,05 mmol) de trietilamina y de 59 mg
(0,42 mmol) de clorhidrato de 3-aminopropanoato de
metilo. Tras purificación mediante cromatografía sobre sílice
(eluyente diclorometano/metanol 96/4), se obtienen 25 mg (18%) de
8-(2-etoxicarbonil-etilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido gris.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 435,91
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,19 (1H, sa, NH), 12,05 (1H, s, NH), 9,79 (1H,
d, CH_{arom}), 8,06 (1H, s, CH_{arom}), 7,78 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,60 (1H, t, NH), 7,55 (1H, d, CH_{arom}), 4,33 (2H,
q, CH_{2}), 3,99 (2H, q, CH_{2}), 3,06-3,00
(2H, m, CH_{2}), 2,44 (2H, t, CH_{2}), 1,35 (3H, t, CH_{3}),
1,12 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 25,
a partir de 115 mg (0,35 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
(síntesis 2) y de 48 \mul (0,42 mmol) de ciclohexilamina. Tras
purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente
diclorometano/metanol 95/5), se obtienen 20 mg (14%) de
8-ciclohexilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 418,00
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,17 (1H, sa, NH), 12,03 (1H, s, NH), 9,80 (1H,
s, CH_{arom}), 8,05 (1H, s, CH_{arom}), 7,80 (1H, d,
CH_{arom}), 7,55-7,49 (2H, m, CH_{arom} y NH),
4,33 (2H, q, CH_{2}), 3,08-2,98 (1H, m,
CH_{ciclo}) 1,64-1,54 (4H, m, 4xCH_{ciclo}),
1,45-0,96 (9H, m, 6xCH_{ciclo} y CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 25,
a partir de 150 mg (0,46 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
(síntesis 2) y de 70 \mul (0,55 mmol) de cicloheptilamina. Tras
purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice
(diclorometano/metanol 96/4), y después trituración en éter
dietílico, se obtienen 15 mg (8%) de
8-cicloheptilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 431,80
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,16 (1H, sa, NH), 12,02 (1H, s, NH), 9,81 (1H,
d, CH_{arom}), 8,05 (1H, s, CH_{arom}), 7,80 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,53 (1H, d, CH_{arom}), 7,50 (1H, d, NH), 4,34 (2H,
q, CH_{2}), 3,30-3,18 (1H, m, CH),
1,68-1,59 (2H, m, 2xCH_{ciclohep}),
1,52-1,32 (11H, m, CH_{3} y 8xCH_{ciclohep}),
1,29-1,18 (2H, m, 2xCH_{ciclohep}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 25,
a partir de 115 mg (0,35 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
(síntesis 2) y de 53 \mul (0,42 mmol) de
3-dimetilaminopropilamina. Tras purificación
mediante cromatografía sobre sílice (eluyente
cloroformo/metanol/amoniaco 160/25/4), se obtienen 15 mg (10%) de
8-(3-dimetilamino-propilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 420,92
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
250 MHz, DMSO
13,17 (1H, sa, NH), 12,04 (1H, s, NH), 9,79 (1H,
d, CH_{arom}), 8,05 (1H, s, CH_{arom}), 7,79 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,55 (1H, d, CH_{arom}), 7,50 (1H, sa, NH), 4,33
(2H, q, CH_{2}), 2,81 (2H, t, CH_{2}),
2,24-2,15 (2H, m, CH_{2}), 2,06 (6H, s,
2xCH_{3}), 1,50 (2H, quint, CH_{2}), 1,36 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 25,
a partir de 115 mg (0,35 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
(síntesis 2) y de 71 mg (0,42 mmol) de
N-(terc-butoxicarbonil)-diaminobutano.
Tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente
cloroformo/metanol/amoniaco 90/25/4, después 65/25/4), se obtienen
26 mg (18%) de
8-(4-amino-butilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 406,99
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,22 (1H, sa, NH), 12,05 (1H, sa, NH), 9,80
(1H, d, CH_{arom}), 8,07 (1H, s, CH_{arom}), 7,79 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,56 (1H, d, CH_{arom}), 7,50 (3H, sa, NH y
NH_{2}), 4,34 (2H, q, CH_{2}), 2,81 (2H, t, CH_{2}), 2,75
(2H, t, CH_{2}), 1,59-1,33 (4H, m, 2xCH_{2}),
1,36 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 3, a
partir de 88 mg (0,21 mmol) de
5-(3-cloro-fenil-metilsulfamoil)-1,3-dihidro-indol-2-ona
para dar, tras purificación mediante CL/EM preparativa, 13 mg (6%
en dos etapas) de
8-[(3-cloro-fenil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 459,07
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
200 MHz, DMSO/CDCl_{3}
13,0 (1H, sa, NH), 11,96 (1H, s, NH), 9,78 (1H,
s, CH_{arom}), 7,97 (1H, s, CH_{arom}), 7,54 (1H, d,
CH_{arom}), 7,41 (1H, dd, CH_{arom}), 7,27 (3H, m,
3xCH_{arom}), 7,03 (1H, m, CH_{arom}), 4,34 (2H, q, CH_{2}),
3,22 (3H, s, CH_{3}), 1,40 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 1, a
partir de 1,08 g (3,76 mmol) del
5-fenilmetanosulfonil-1,3-dihidro-indol-2-ona
para producir tras recristalización en ácido acético 0,41 g (27% en
dos etapas) de
4-oxo-8-fenilmetanosulfonil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 410,75
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
\newpage
13,21 (1H, sa, NH), 12,10 (1H, s, NH), 9,69 (1H,
d, CH_{arom}), 8,05 (1H, s, CH_{arom}), 7,64 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,50 (1H, d, CH_{arom}), 7,31-7,24
(3H, m, 3xCH_{arom}), 7,19-7,15 (2H, m,
2xCH_{arom}), 4,61 (2H, s, CH_{2}), 4,33 (2H, q, CH_{2}),
1,36 (3H, t, CH_{3}).
Se preparó
5-fenilmetanosulfonil-1,3-dihidro-indol-2-ona
según el procedimiento descrito por Jiong Jack Chen et al
(Organic Process Research and Development, 2003, 7,
313-317) a partir de 1 g (4,32 mmol) de cloruro de
2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-sulfonilo
y 0,51 ml (4,32 mmol) de bromometil-benceno. Tras
filtración y lavado con acetona, se obtienen 1,08 g (87%) de
5-fenilmetanosulfonil-1,3-dihidro-indol-2-ona
en forma de un sólido blanco.
Se prepara este compuesto según la síntesis 35,
a partir de 0,75 g (3,24 mmol) de cloruro de
2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-sulfonilo
(sintetizado como en la síntesis 35) y de 0,78 g (3,24 mmol) de
2-bromometil-1,3-diclorobenceno
para producir tras recristalización en ácido acético 82 mg (6% tras
tres etapas) de
8-(2,6-diclorofenilmetanosulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido rosa.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 478,72 -482,73
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,13 (1H, s achatado, NH), 12,16 (1H, s, NH),
9,74 (1H, d, CH_{arom}), 8,06 (1H, s, CH_{arom}), 7,73 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,56 (1H, d, CH_{arom}), 7,49-7,43
(2H, m, 2xCH_{arom}), 7,37 (1H, dd, CH_{arom}), 4,88 (2H, s,
CH_{2}), 4,30 (2H, q, CH_{2}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
A 60 mg (0,22 mmol) de
8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo (síntesis 64) en suspensión en dimetilformamida anhidra (1
ml) se le añaden 62 \mul (0,44 mmol) de trietilamina, después 31
\mul (0,24 mmol) de cloruro de bencenosulfonilo. Se agita la
disolución durante 1 h a 40ºC. Se evapora el disolvente y se
purifica el producto bruto obtenido mediante recristalización en
metanol para producir 51 mg (57%) de
8-bencenosulfonilamino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 412,26
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
250 MHz, DMSO
12,99 (1H, sa, NH), 11,62 (1H, s, NH), 10,15
(1H, s, NH), 8,96 (1H, d, CH_{arom}), 7,94 (1H, d, CH_{arom}),
7,76 (2H, d, 2xCH_{arom}), 7,60-7,46 (3H,
m,3xCH_{arom}), 7,24 (1H, d, CH_{arom}), 7,06 (1H, dd,
CH_{arom}), 4,32 (2H, q, CH_{2}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 37,
a partir de 50 mg (0,18 mmol) de
8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo (síntesis 64) y de 17 \mul (0,20 mmol) de cloruro de
metanosulfonilo. Tras recristalización en metanol, se obtienen 29
mg (45%) de
8-metanosulfonilamino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 350,22
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
250 MHz, DMSO
13,02 (1H, sa, NH), 11,70 (1H, s, NH), 9,64 (1H,
s, NH), 9,08 (1H, s, CH_{arom}), 7,98 (1H, d, CH_{arom}), 7,38
(1H, d, CH_{arom}), 7,26 (1H, dd, CH_{arom}), 4,32 (2H, q,
CH_{2}), 3,01 (3H, s, CH_{3}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 37,
a partir de 50 mg (0,18 mmol) de
8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo (síntesis 64) y de 39 mg (0,20 mmol) de cloruro de
fenilmetanosulfonilo. Tras recristalización en metanol, se obtienen
9 mg (11%) de
8-fenilmetanosulfonilamino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 426,46
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
250 MHz, DMSO
13,03 (1H, sa, NH), 11,68 (1H, s, NH), 9,79 (1H,
s, NH), 9,17 (1H, d, CH_{arom}), 8,00 (1H, d, CH_{arom}),
7,45-7,32 (6H, m, 6xCH_{arom}), 7,27 (1H, dd,
CH_{arom}), 4,50 (2H, s, CH_{2}), 4,34 (2H, q, CH_{2}), 1,35
(3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 37,
a partir de 60 mg (0,22 mmol) de
8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo (síntesis 64) y de 51 mg (0,24 mmol) de cloruro de
4-cloro-bencenosulfonilo. Tras
recristalización en metanol, se obtienen 25 mg (25%) de
8-(4-cloro-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1)
446,24-448,23
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
250 MHz, DMSO
13,00 (1H, sa, NH), 11,66 (1H, s, NH), 10,20
(1H, s, NH), 8,92 (1H, d, CH_{arom}), 7,95 (1H, s, CH_{arom}),
7,73 (2H, d, 2xCH_{arom}), 7,59 (2H, d, 2xCH_{arom}), 7,28 (1H,
d, CH_{arom}), 7,08 (1H, dd, CH_{arom}), 4,31 (2H, q,
CH_{2}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 37,
a partir de 60 mg (0,22 mmol) de
8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo (síntesis 64) y de 34 \mul (0,24 mmol) de cloruro de
3-cloro-bencenosulfonilo. Tras
recristalización en metanol, y después trituración en metanol
caliente, se obtienen 27 mg (27%) de
8-(3-cloro-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1)
445,86-447,88
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
250 MHz, DMSO
12,99 (1H, sa, NH), 11,64 (1H, s, NH), 10,26
(1H, s, NH), 8,95 (1H, s, CH_{arom}), 7,95 (1H, d, CH_{arom}),
7,84 (1H, s, CH_{arom}), 7,78-7,62 (2H, m,
2xCH_{arom}), 7,57-7,48 (1H, m, CH_{arom}), 7,29
(1H, d, CH_{arom}), 7,09 (1H, dd, CH_{arom}), 4,32 (2H, q,
CH_{2}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 37,
a partir de 60 mg (0,22 mmol) de
8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo (síntesis 64) y de 33 \mul (0,24 mmol) de cloruro de
2-cloro-bencenosulfonilo. Tras
trituración en metanol, se obtienen 46 mg (46%) de
8-(2-cloro-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1)
446,24-448,23
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
250 MHz, DMSO
12,98 (1H, sa, NH), 11,61 (1H, s, NH), 10,43
(1H, s, NH), 8,98 (1H, d, CH_{arom}), 8,02 (1H, d, CH_{arom}),
7,93 (1H, d, CH_{arom}), 7,65-7,52 (2H, m,
2xCH_{arom}), 7,47-7,38 (1H, m, CH_{arom}), 7,25
(1H, d, CH_{arom}), 7,12 (1H, dd, CH_{arom}), 4,33 (2H, q,
CH_{2}), 1,36 (3H, t, CH_{3}).
A 60 mg (0,20 mmol) de clorhidrato de
8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo (síntesis 64) en suspensión en dimetilformamida anhidra (1
ml) se le añaden 82 \mul (0,59 mmol) de trietilamina. Se enfría
la mezcla a 0ºC, después se le añaden 42 mg (0,21 mmol) de cloruro
de 4-fluoro-bencenosulfonilo. Se
agita la disolución durante 1 h a 0ºC. Se evapora el disolvente y se
purifica el producto bruto obtenido mediante recristalización en
metanol para producir 32 mg (38%) de
8-(4-fluoro-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido marrón claro.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 429,88
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
250 MHz, DMSO
12,98 (1H, sa, NH), 11,63 (1H, s, NH), 10,12
(1H, s, NH), 8,92 (1H, d, CH_{arom}), 7,94 (1H, d, CH_{arom}),
7,84-7,74 (2H, m, 2xCH_{arom}),
7,40-7,30 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,27 (1H, d,
CH_{arom}), 7,07 (1H, dd, CH_{arom}), 4,31 (2H, q, CH_{2}),
1,34 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 43,
a partir de 60 mg (0,20 mmol) de clorhidrato de
8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo (síntesis 64) y de 29 \mul (0,21 mmol) de cloruro de
3-fluoro-bencenosulfonilo. Tras
recristalización en metanol, y después trituración en metanol
caliente, se obtienen 20 mg (24%) de
8-(3-fluoro-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 429,92
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
12,98 (1H, sa, NH), 11,64 (1H, s, NH), 10,25
(1H, s, NH), 8,94 (1H, d, CH_{arom}), 7,94 (1H, d, CH_{arom}),
7,64-7,52 (3H, m, 3xCH_{arom}),
7,45-7,42 (1H, m, CH_{arom}), 7,28 (1H, d,
CH_{arom}), 7,09 (1H, dd, CH_{arom}), 4,31 (2H, q, CH_{2}),
1,34 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 43,
a partir de 60 mg (0,20 mmol) de clorhidrato de
8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo (síntesis 64) y de 28 \mul (0,21 mmol) de cloruro de
2-fluoro-bencenosulfonilo. Tras
recristalización en metanol, se obtienen 38 mg (45%) de
8-(2-fluoro-bencenosulfonilamino)
4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido marrón claro.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 429,88
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
12,97 (1H, sa, NH), 11,62 (1H, s, NH), 10,41
(1H, s, NH), 8,97 (1H, d, CH_{arom}), 7,93 (1H, d, CH_{arom}),
7,79 (1H, ddd, CH_{arom}), 7,67-7,60 (1H, m,
CH_{arom}), 7,41-7,36 (1H, m, CH_{arom}),
7,30-7,24 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,12 (1H, dd,
CH_{arom}), 4,32 (2H, q, CH_{2}), 1,35 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 43,
a partir de 60 mg (0,20 mmol) de clorhidrato de
8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolino-1-carboxilato
de etilo (síntesis 64) y de 52 mg (0,21 mmol) de cloruro de
4-bromo-bencenosulfonilo. Tras
recristalización en metanol, se obtienen 40 mg (42%) de
8-(4-bromo-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido marrón claro.
CL/EM (EI, m/z): (M+1)
489,85-491,84
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
250 MHz, DMSO
12,98 (1H, sa, NH), 11,64 (1H, s, NH), 10,19
(1H, s, NH), 8,92 (1H, d, CH_{arom}), 7,94 (1H, d, CH_{arom}),
7,73 (2H, d, 2xCH_{arom}), 7,65 (2H, d, 2xCH_{arom}), 7,28 (1H,
d, CH_{arom}), 7,08 (1H, dd, CH_{arom}), 4,31 (2H, q,
CH_{2}), 1,34 (3H, t,
CH_{3}).
CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 43,
a partir de 60 mg (0,20 mmol) de clorhidrato de
8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo (síntesis 64) y de 41 mg (0,21 mmol) de cloruro de
4-toluenosulfonilo. Tras recristalización en
metanol, se obtienen 23 mg (28%) de
4-oxo-8-(4-toluenosulfonilamino)-4,5-dihidro-3H-pirroto[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido marrón.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 425,88
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
12,97 (1H, sa, NH), 11,60 (1H, s, NH), 10,06
(1H, s, NH), 8,95 (1H, d, CH_{arom}), 7,94 (1H, d, CH_{arom}),
7,64 (2H, d, 2xCH_{arom}), 7,29 (2H, d, 2xCH_{arom}), 7,24 (1H,
d, CH_{arom}), 7,06 (1H, dd, CH_{arom}), 4,32 (2H, q,
CH_{2}), 2,30 (3H, s, CH_{3}), 1,35 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 43,
a partir de 60 mg (0,20 mmol) de clorhidrato de
8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo (síntesis 64) y de 31 mg (0,21 mmol) de cloruro de
3-toluenosulfonilo. Tras recristalización en
metanol, se obtienen 33 mg (40%) de
4-oxo-8-(3-toluenosulfonilamino)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 425,88
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
\newpage
12,97 (1H, sa, NH), 11,60 (1H, s, NH), 10,10
(1H, s, NH), 8,95 (1H, d, CH_{arom}), 7,94 (1H, d, CH_{arom}),
7,65 (1H, s, CH_{arom}), 7,55-7,50 (1H, m,
CH_{arom}), 7,39-7,34 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,25
(1H, d, CH_{arom}), 7,08 (1H, dd, CH_{arom}), 4,32 (2H, q,
CH_{2}), 2,32 (3H, s, CH_{3}), 1,35 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 43,
a partir de 60 mg (0,20 mmol) de clorhidrato de
8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo (síntesis 64) y de 55 mg (0,23 mmol) de cloruro de
4-terc-butil-bencenosulfonilo.
Tras recristalización en una mezcla acetonitrilo/diclorometano, se
obtienen 36 mg (40%) de
8-(4-terc-butil-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido marrón claro.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 468,03
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
12,96 (1H, sa, NH), 11,60 (1H, s, NH), 10,01
(1H, s, NH), 8,94 (1H, d, CH_{arom}), 7,94 (1H, d, CH_{arom}),
7,69 (2H, d, 2xCH_{arom}), 7,52 (2H, d, 2xCH_{arom}), 7,25 (1H,
d, CH_{arom}), 7,11 (1H, dd, CH_{arom}), 4,32 (2H, q,
CH_{2}), 1,34 (3H, t, CH_{3}), 1,23 (9H, s, 3xCH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 43,
a partir de 60 mg (0,20 mmol) de clorhidrato de
8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo (síntesis 64) y de 44 mg (0,21 mmol) de cloruro de
4-metoxi-bencenosulfonilo. Tras
recristalización en metanol, se obtienen 45 mg (53%) de
8-(4-metoxi-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido marrón claro.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 441,91
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
12,98 (1H, sa, NH), 11,60 (1H, s, NH), 9,98 (1H,
s, NH), 8,94 (1H, d, CH_{arom}), 7,94 (1H, d, CH_{arom}), 7,68
(2H, d, 2xCH_{arom}), 7,24 (1H, d, CH_{arom}), 7,06 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,01 (2H, d, 2xCH_{arom}), 4,32 (2H, q, CH_{2}),
3,76 (3H, s, CH_{3}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 43,
a partir de 60 mg (0,20 mmol) de clorhidrato de
8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo (síntesis 64) y de 30 \mul (0,21 mmol) de cloruro de
3-metoxi-bencenosulfonilo. Tras
recristalización en metanol, y después trituración en metanol
caliente, se obtienen 21 mg (25%) de
8-(3-metoxi-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 441,91
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
12,98 (1H, sa, NH), 11,61 (1H, s, NH), 10,14
(1H, s, NH), 8,97 (1H, s, CH_{arom}), 7,94 (1H, s, CH_{arom}),
7,42-7,21 (4H, m, 4xCH_{arom}),
7,16-7,06 (2H, m, 2xCH_{arom}), 4,31 (2H, q,
CH_{2}), 3,75 (3H, s, CH_{3}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 43,
a partir de 60 mg (0,20 mmol) de clorhidrato de
8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo (síntesis 64) y de 50 mg (0,21 mmol) de cloruro de
4-acetilamino-bencenosulfonilo. Tras
trituración en metanol caliente, se obtienen 35 mg (38%) de
8-(4-acetilamino-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido naranja-marrón.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 468,93
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
12,97 (1H, sa, NH), 11,60 (1H, s, NH), 10,24
(1H, s, NH), 10,00 (1H, s, NH), 8,93 (1H, d, CH_{arom}), 7,94
(1H, d, CH_{arom}), 7,70-7,63 (4H, m,
4xCH_{arom}), 7,24 (1H, d, CH_{arom}), 7,05 (1H, dd,
CH_{arom}), 4,31 (2H, q, CH_{2}), 2,03 (3H, s, CH_{3}), 1,34
(3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 43,
a partir de 60 mg (0,20 mmol) de clorhidrato de
8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo (síntesis 64) y de 45 mg (0,21 mmol) de cloruro de
4-nitro-bencenosulfonilo. Tras
purificación mediante CL/EM preparativa, se obtienen 5 mg (6%) de
8-(4-nitro-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido marrón claro.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 456,85
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
12,99 (1H, sa, NH), 11,66 (1H, s, NH), 10,43
(1H, sa, NH), 8,88 (1H, d, CH_{arom}), 8,35 (2H, d,
2xCH_{arom}), 7,98 (2H, d, 2xCH_{arom}), 7,94 (1H, s,
CH_{arom}), 7,30 (1H, d, CH_{arom}), 7,11 (1H, dd, CH_{arom}),
4,26 (2H, q, CH_{2}), 1,32 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 43,
a partir de 60 mg (0,20 mmol) de clorhidrato de
8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo (síntesis 64) y de 46 mg (0,21 mmol) de cloruro de
naftaleno-2-sulfonilo. Tras
recristalización en metanol, se obtienen 36 mg (40%) de
8-(naftaleno-2-sulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido marrón.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 461,92
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
250 MHz, DMSO
12,94 (1H, sa, NH), 11,58 (1H, s, NH), 10,26
(1H, s, NH), 8,98 (1H, d, CH_{arom}), 8,45 (1H, s, CH_{arom}),
8,05 (2H, d, 2xCH_{arom}), 7,97 (1H, d, CH_{arom}), 7,91 (1H, d,
CH_{arom}), 7,80 (1H, dd, CH_{arom}), 7,69-7,56
(2H, m, 2xCH_{arom}), 7,23 (1H, d, CH_{arom}), 7,10 (1H, dd,
CH_{arom}), 4,26 (2H, q, CH_{2}), 1,31 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 43,
a partir de 60 mg (0,20 mmol) de clorhidrato de
8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo (síntesis 64) y de 45 mg (0,21 mmol) de cloruro de
4-acetil-bencenosulfonilo. Tras
recristalización en metanol y trituración en metanol caliente, se
obtienen 44 mg (49%) de
8-(4-acetil-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido marrón.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 453,89
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
250 MHz, DMSO
12,97 (1H, sa, NH), 11,63 (1H, s, NH), 10,30
(1H, s, NH), 8,95 (1H, d, CH_{arom}), 8,05 (2H, d, 2xCH_{arom}),
7,94 (1H, d, CH_{arom}), 7,88 (2H, d, 2xCH_{arom}), 7,26 (1H,
d, CH_{arom}), 7,08 (1H, dd, CH_{arom}), 4,29 (2H, q,
CH_{2}), 2,56 (3H, s, CH_{3}), 1,33 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 43,
a partir de 60 mg (0,20 mmol) de clorhidrato de
8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolino-1-carboxilato
de etilo (síntesis 64) y de 39 mg (0,21 mmol) de cloruro de
tiofeno-2-sulfonilo. Tras
recristalización en metanol, se obtienen 17 mg (21%) de
4-oxo-8-(tiofeno-2-sulfonilamino)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido marrón claro.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 417,84
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
250 MHz, DMSO
12,98 (1H, sa, NH), 11,64 (1H, s, NH), 10,27
(1H, s, NH), 9,01 (1H, sa, CH_{arom}), 8,00-7,91
(1H, m, CH_{arom}), 7,90-7,80 (1H, m,
CH_{arom}), 7,60-7,45 (1H, m, CH_{arom}),
7,34-7,23 (1H, m, CH_{arom}),
7,16-7,02 (2H, m, 2xCH_{arom}),
4,40-4,23 (2H, m, CH_{2}),
1,41-1,26 (3H, m, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 45,
a partir de 60 mg (0,20 mmol) de clorhidrato de
8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1l-carboxilato
de etilo (síntesis 64) y de 29 \mul (0,21 mmol) de cloruro de
5-cloro-tiofeno-2-sulfonilo.
Tras recristalización en metanol y trituración en metanol caliente,
se obtienen 4 mg (3%) de
8-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1)
451,85-453,85
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
12,99 (1H, sa, NH), 11,66 (1H, s, NH), 10,40
(1H, sa, NH), 8,98 (1H, s, CH_{arom}), 7,96 (1H, s, CH_{arom}),
7,38-7,28 (2H, m, 2xCH_{arom}),
7,17-7,12 (2H, m, 2xCH_{arom}), 4,31 (2H, q,
CH_{2}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
A 135 mg de clorhidrato de
8-metilamino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo (síntesis 63) contaminado con un 30% de
8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en suspensión en dimetilformamida anhidra (2 ml) se le
añaden 177 \mul (1,27 mmol) de trietilamina y se enfría la mezcla
a 0ºC, después se le añaden 56 \mul (0,44 mmol) de cloruro de
bencenosulfonilo. Se agita la disolución durante 1 h a 0ºC. Se
evapora el disolvente y se purifica el producto bruto obtenido
mediante cromatografía sobre sílice (eluyente
diclorometano/metanol/acetonitrilo 96/2/2) para producir, tras
trituración en éter dietílico, 47 mg (37%) de
8-(bencenosulfonil-metil-amino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 425,88
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,04 (1H, sa, NH), 11,77 (1H, s, NH), 8,95 (1H,
d, CH_{arom}), 7,96 (1H, s, CH_{arom}),
7,77-7,65 (1H, m, CH_{arom}),
7,61-7,51 (4H, m, 4xCH_{arom}), 7,35 (1H, d,
CH_{arom}), 7,13 (1H, dd, CH_{arom}), 4,23 (2H, q, CH_{2}),
3,19 (3H, s, CH_{3}), 1,31 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 58,
a partir de 130 mg de clorhidrato de
8-metilamino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo (síntesis 63) contaminado con un 30% de
8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo al que se añaden 33 \mul (0,42 mmol) de cloruro de
metanosulfonilo. Tras purificación mediante cromatografía sobre
sílice (eluyente diclorometano/metanol/acetonitrilo 94/3/3), se
obtienen 32 mg (31%) de
8-(metanosulfonil-metil-amino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 363,79
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,07 (1H, sa, NH), 11,77 (1H, sa, NH), 9,31
(1H, d, CH_{arom}), 8,02 (1H, s, CH_{arom}), 7,47 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,42 (1H, d, CH_{arom}), 4,32 (2H, q, CH_{2}),
3,28 (3H, s, CH_{3}), 3,02 (3H, s, CH_{3}), 1,35 (3H, t,
CH_{3}).
A 50 mg (0,18 mmol) de
8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo (síntesis 64) en suspensión en dimetilformamida anhidra (1
ml) se le añaden 52 \mul (0,37 mmol) de trietilamina, después 24
\mul (0,20 mmol) de cloruro de benzoílo. Se agita la disolución
durante 2 h 30 a 40ºC. Se evapora el disolvente y se purifica el
residuo obtenido mediante recristalización en metanol para producir
36 mg (52%) de
8-benzoilamino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 376,29
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
250 MHz, DMSO
13,02 (1H, sa, NH), 11,70 (1H, s, NH), 10,37
(1H, s, NH), 9,39 (1H, d, CH_{arom}), 8,06-7,95
(3H, m, 3xCH_{arom}), 7,73-7,49 (4H, m,
4xCH_{arom}), 7,40 (1H, d, CH_{arom}), 4,32 (2H, q, CH_{2}),
1,34 (3H, t, CH_{3}).
A 72 mg (0,24 mmol) de
8-nitro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo (síntesis 66) disuelto en 4 ml de ácido acético se le
añaden 134 mg (2,4 mmol) de hierro. Se pone la mezcla a reflujo
durante 1 h. Se filtra la disolución en caliente y se enjuaga el
sólido con una cantidad mínima de ácido acético caliente. Se
evapora el filtrado, después se purifica el residuo (mezcla de
8-acetilamino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo y de
8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo 85/15) mediante CL/EM preparativa para dar 4 mg (5%) de
8-acetilamino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido gris.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 314,29
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
250 MHz, DMSO
12,96 (1H, sa, NH), 11,62 (1H, s, NH), 9,98 (1H,
s, NH), 9,15 (1H, d, CH_{arom}), 7,96 (1H, s, CH_{arom}), 7,71
(1H, dd, CH_{arom}), 7,32 (1H, d, CH_{arom}), 4,32 (2H, q,
CH_{2}), 2,05 (3H, s, CH_{3}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
A 100 mg (0,37 mmol) de
8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo (síntesis 64) en suspensión en 1,2 ml de etanol se le
añaden 33 \mul (0,41 mmol) de una disolución acuosa al 37% de
formaldehído, 20 \mul (0,35 mmol) de ácido acético y 26 mg (0,41
mmol) de cianoborohidruro de sodio. Se agita la mezcla durante 6
horas a temperatura ambiente, después se le añaden de nuevo 33
\mul (0,41 mmol) de una disolución acuosa al 37% de formaldehído,
20 \mul (0,35 mmol) de ácido acético y 7 mg (0,11 mmol) de
cianoborohidruro de sodio. Se agita la reacción durante una noche a
temperatura ambiente. Se evaporan los disolventes y se purifica el
residuo obtenido mediante CL/EM preparativa para dar 5 mg (5%) de
8-dimetilamina-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 299,95
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
12,85 (1H, sa, NH), 11,37 (1H, s, NH), 8,72 (1H,
d, CH_{arom}), 7,93 (1H, s, CH_{arom}), 7,26 (1H, d,
CH_{arom}), 6,96 (1H, dd, CH_{arom}), 4,29 (2H, q, CH_{2}),
2,92 (6H, s, 2xCH_{3}), 1,33 (3H, t, CH_{3}).
A una disolución de 45 mg (0,15 mmol) de
8-formilamino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en 0,5 ml de tetrahidrofurano anhidro se le añaden 0,41 ml
(0,41 mmol) de una disolución 1 M de un complejo de
borano-tetrahidrofurano en tetrahidrofurano. Se
agita la mezcla de reacción durante una noche a temperatura
ambiente, después 8 horas a reflujo antes de la adición
complementaria de 0,3 ml de una disolución 1 M de un complejo de
borano-tetrathidrofurano en tetrahidrofurano. A
continuación se agita la reacción durante 3 horas a reflujo. Se
evapora el disolvente a presión reducida, y se lleva el residuo a 1
ml de etanol anhidro y 0,76 ml (1,52 mmol) de ácido clorhídrico 2 M
en éter dietílico. Se agita la disolución a 70ºC durante 3 horas.
Se filtra el precipitado, se lava con etanol, después con éter
dietílico para dar 24 mg (50%) de clorhidrato de
8-metilamino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 285,92
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,12 (1H, sa, NH), 11,82 (1H, s, NH), 10,53
(1H, sa, NH), 9,22 (1H, s, CH_{arom}), 8,03 (1H, s, CH_{arom}),
7,56-7,36 (2H, m, 2xCH_{arom}),
4,42-4,24 (2H, m, CH_{2}), 2,93 (3H, s, CH_{3}),
1,48-1,22 (3H, m, CH_{3}).
A 153 \mul (1,63 mmol) de anhídrido acético
enfriado en un baño de hielo se le añaden lentamente 74 \mul
(1,95 mmol) de ácido fórmico, después se agita la reacción durante 2
horas a 60ºC. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, después
se añade a una disolución de 500 mg (1,63 mmol) de clorhidrato de
8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]-quinolin-1-carboxilato
de etilo (síntesis 64) disuelto en 5 ml de dimetilformamida anhidra
y 460 \mul (3,25 mmol) de trietilamina. Se agita la mezcla de
reacción durante 2 horas a 60ºC. Se evapora el disolvente y se
tritura el residuo en metanol caliente para dar 359 mg (74%) de
8-formilamino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido rosa pálido.
A 500 mg (1,66 mmol) de
8-nitro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo (síntesis 66) en suspensión en 10 ml de dimetilformamida
anhidra se le añaden 30 mg de paladio sobre carbón (10% en peso) y
530 mg (8,30 mmol) de formiato de amonio. Se agita la mezcla de
reacción durante 2 horas a 60ºC. A continuación se diluye la mezcla
con acetato de etilo y se filtra sobre celita. Se evapora el
filtrado y se tritura el residuo en éter dietílico para dar, tras
filtración, 360 mg (80%) de
8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 272,29
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
250 MHz, DMSO
12,81 (1H, sa, NH), 11,30 (1H, s, NH), 8,37 (1H,
d, CH_{arom}), 7,90 (1H, s, CH_{arom}), 7,12 (1H, d,
CH_{arom}), 6,72 (1H, dd, CH_{arom}), 5,04 (2H, sa, NH_{2}),
4,29 (2H, q, CH_{2}), 1,33 (3H, t, CH_{3}).
A 3,57 g (11,65 mmol) de
8-nitro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo (síntesis 66) en suspensión en 80 ml de dimetilformamida
anhidra se le añaden 0,22 g de paladio sobre carbón (10% en peso) y
3,74 g (59,25 mmol) de formiato de amonio. Se agita la mezcla de
reacción durante 1 noche a 60ºC, después se le añaden 0,50 g de
paladio sobre carbón (10% en peso) y 0,75 g (11,89 mmol) de formiato
de amonio. Se prosigue con la agitación durante 4 h. A continuación
se diluye la mezcla con acetato de etilo y se filtra sobre celita.
Se evapora el filtrado y se tritura en éter para dar, tras
filtración, 3,16 g de una mezcla de
8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo y de
8-formilamino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo. Se pone el residuo beige en suspensión en 40 ml de etanol
anhidro antes de la adición de 11,7 ml (23,29 mmol) de ácido
clorhídrico 2 M en éter dietílico. Se agita la disolución durante 90
minutos, después se filtra para producir 3,34 g (92%) de
clorhidrato de
8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo que se obtienen en forma de un sólido violeta claro.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 272,29
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
250 MHz, DMSO
13,17 (1H, sa, NH), 11,91 (1H, s, NH), 10,38
(3H, sa, 3xNH), 9,29 (1H, d, CH_{arom}), 8,04 (1H, d,
CH_{arom}), 7,53 (1H, d, CH_{arom}), 7,46 (1H, dd,
CH_{arom}), 4,33 (2H q, CH_{2}) 1,35 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 68,
a partir de 114 mg (0,3 mmol) de
8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo y 36 \mul (0,33 mmol) de acrilato de etilo. Tras
purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente
diclorometano/metanol 98/2), y después trituración en etanol, se
obtienen 23 mg (22%) de
8-(2-etoxicarbonil-vinil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 355,25
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,09 (1H, sa, NM), 11,88 (1H, sa, NH), 9,56
(1H, s, CH_{arom}), 8,03 (1H, s, CH_{arom}), 7,80 (1H, d,
CH_{arom}), 7,68 (1H, d, CH), 7,43 (1H, d, CH_{arom}), 6,54 (1H,
d, CH), 4,35 (2H, q, CH_{2}), 4,22 (2H, q, CH_{2}), 1,36 (3H, t
CH_{3}), 1,29 (3H, t, CH_{3}).
En un baño de hielo se pone con agitación 1 g
(3,90 mmol) de
4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo (síntesis 1) en suspensión en 15 ml de anhídrido acético.
Se añade gota a gota una disolución de 0,27 ml (5,85 mmol) de ácido
nítrico en 2 ml de ácido acético y se agita la suspensión durante 2
horas a 0ºC. A esta mezcla se le añaden entonces 270 \mul de
ácido nítrico y se prosigue con la agitación durante 1 h a 0ºC. Se
filtra el sólido blanco-amarillo y se lava con ácido
acético para dar una mezcla de
8-nitro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo y de
6-nitro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo. Se agita el sólido en ácido acético (20 ml) a 110ºC
durante 1 h, después se filtra en caliente para dar 0,55 g (47%) de
8-nitro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 302,24
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
250 MHz, DMSO
13,29 (1H, sa, NH), 12,28 (1H, s, NH), 10,30
(1H, d, CH_{arom}), 8,26 (1H, dd, CH_{arom}), 8,08 (1H, d,
CH_{arom}), 7,54 (1H, d, CH_{arom}), 4,35 (2H, q, CH_{2}),
1,36 (3H, t, CH_{3}).
Este compuesto se forma durante la síntesis de
8-nitro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo (síntesis 66). Se evapora el filtrado recuperado durante
la filtración en caliente. Se recristaliza el sólido amarillo así
obtenido, en metanol para dar 8 mg (1%) de
6-nitro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido amarillo.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 302,26
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
250 MHz, DMSO
13,41 (1H, sa, MH), 11,24 (1H, s, NH), 9,72 (1H,
dd, CH_{arom}), 8,34 (1H, dd, CH_{arom}), 8,12 (1H, s,
CH_{arom}), 7,45 (1H, t, CH_{arom}), 4,32 (2H, q, CH_{2}),
1,35 (3H, t, CH_{3}).
Bajo una atmósfera de argón, a 100 mg (0,30
mmol) de
8-bromo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo (síntesis 71) disuelto en 0,6 ml de dimetilformamida
anhidra se le añaden 53 mg (0,33 mmol) de
N-bencil-acrilamida, 29 mg (0,10
mmol) de
tri-o-tolil-fosfina,
83 \mul (0,60 mmol) de trietilamina y 6 mg (0,02 mmol) de acetato
de paladio. Se agita la mezcla de reacción durante una noche a 80ºC.
Se diluye la mezcla con acetato de etilo (20 ml) y una disolución
saturada de cloruro de sodio (20 ml). Se separan las dos fases y se
extrae la fase acuosa con acetato de etilo). Se reúnen las fases
orgánicas, se lavan con una disolución saturada de cloruro de
sodio, se secan con sulfato de magnesio, después se evaporan. Se
tritura el residuo obtenido en una mezcla de diclorometano/metanol
(1,8 ml / 0,2 ml) para dar 87 mg de un sólido. Tras purificación
mediante CL/EM preparativa, se obtiene 1 mg (1%) de
8-(2-bencilcarbamoil-vinil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 416,41
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
250 MHz, CD_{3}OD
9,73 (1H, s, CH_{arom}), 8,06 (1H, s,
CH_{arom}), 7,70 (1H, d, CH_{etilo}), 7,68-7,60
(1H, m, CH_{arom}), 7,41 (1H, d, CH_{arom}),
7,38-7,18 (5H, m, 5xCH_{arom}), 6,73 (1H, d,
CH_{etilo}), 4,51 (2H, s, CH_{2}), 4,40 (2H, q, CH_{2}), 1,42
(3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 68,
a partir de 70 mg (0,21 mmol) de
8-bromo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo (síntesis 71) y 36 mg (0,23 mmol) de
3-acriloilamino-propionato de
metilo. Tras trituración en diclorometano, se obtienen 10 mg (12%)
de
8-[2-(2-metoxicarbonil-etilcarbamoil)-vinil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido marrón claro.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 412,39
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
250 MHz, DMSO
13,08 (1H, sa, NH), 11,85 (1H, s, NH), 9,45 (1H,
s, CH_{arom}), 8,37-8,23 (1H, m, NH), 8,02 (1H, s,
CH_{arom}), 7,62 (1H, d, CH_{arom}), 7,53-7,36
(2H, m, CH_{arom} y CH_{etilo}), 6,56 (1H, d, CH_{etilo}),
4,34 (2H, q, CH_{2}), 3,62 (3H, s, CH_{3}),
3,47-3,34 (2H, m, CH_{2}), 2,55 (2H, t, CH_{2}),
1,36 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 68,
a partir de 70 mg (0,21 mmol) de
8-bromo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo (síntesis 71) y 26 \mul (0,23 mmol) de estireno. Tras
filtración y trituración en éter dietílico, se obtienen 10 mg (14%)
de
4-oxo-8-estiril-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido marrón claro.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 359,35
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
250 MHz, DMSO
13,04 (1H, sa, MH), 11,77 (1H, s, NH), 9,43 (1H,
d, CH_{arom}), 8,01 (1H, s, CH_{arom}), 7,72 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,60 (2H, d, 2xCH_{arom}), 7,45-7,14
(6H, m, 4xCH_{arom} y 2xCH_{etilo}), 4,36 (2H, q, CH_{2}),
1,36 (3H, t, CH_{3}).
A 500 mg (1,95 mmol) de
4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo (síntesis 1) disuelto en 10 ml de dimetilformamida anhidra
se le añaden 434 mg (2,44 mmol) de
N-bromosuccinimida y se agita la mezcla de reacción
1 h a temperatura ambiente. A continuación se diluye la mezcla con
10 ml de acetato de etilo, se filtra el sólido, se enjuaga con éter
dietílico, después se recristaliza en ácido acético para dar 360 mg
(55%) de
8-bromo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo cocristalizado con un equivalente de ácido acético en
forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1)
334,77-336,77
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
250 MHz, DMSO
13,10 (1H, sa, NH), 11,80 (1H, s, NH), 9,49 (1H,
d, CH_{arom}), 8,01 (1H, s, CH_{arom}), 7,56 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,36 (1H, d, CH_{arom}), 4,32 (2H, q, CH_{2}),
1,35 (3H, t, CH_{3}).
Se sintetizó este compuesto según la síntesis 1,
a partir de 0,8 g (4,14 mmol) de
5,6-dimetoxi-1,3-dihidroindol-2-ona
para dar, tras recristalización en ácido acético, 0,19 g (14% en
dos etapas) de
7,8-dimetoxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo cocristalizado con un equivalente de ácido acético en
forma de un sólido gris.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 316,90
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
250 MHz, DMSO
12,84 (1H, sa, NH), 11,43 (1H, s, NH), 8,94 (1H,
s, CH_{arom}), 7,94 (1H, s, CH_{arom}), 7,00 (1H, s,
CH_{arom}), 4,30 (2H, q, CH_{2}), 3,83 (3H, s, CH_{3}), 3,80
(3H, s, CH_{3}), 1,33 (3H, t, CH_{3}).
La síntesis de
5,6-dimetoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona
la describe C. Lanzi (documento WO2004/009083 A1). Se preparó este
compuesto según este protocolo a partir de 4,34 g (22,13 mmol) de
ácido
(3,4-dimetoxi-fenil)-acético
para dar, tras trituración en éter dietílico, 2,87 g (67% en dos
etapas) de
5,6-dimetoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona
en forma de un sólido beige.
A 68 mg (0,3 mmol) de ácido
4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
(síntesis 75) en suspensión en 2 ml de metanol anhidro, se le añade
gota a gota una disolución de 55 \mul (0,75 mmol) de cloruro de
tionilo en 1,5 ml de metanol anhidro. Se agita la disolución a
reflujo durante 48 horas, después se enfría a temperatura ambiente.
Se filtra el sólido para producir 15 mg (20%) de
4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de metilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 243,30
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
250 MHz, DMSO
12,98 (1H, sa, NH), 11,65 (1H, s, NH), 9,22 (1H,
d, CH_{arom}), 7,99 (1H, s, CH_{arom}),
7,44-7,38 (2H, m, 2xCH_{arom}),
7,27-7,17 (1H, m, CH_{arom}), 3,83 (3H, s,
CH_{3}).
A 50 mg (0,22 mmol) de ácido
4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
(síntesis 75) en 0,5 ml de dimetilformamida anhidra, se le añaden
124 \mul (0,88 mmol) de trietilamina y 79 \mul (0,66 mmol) de
bromuro de bencilo en porciones (durante 3 días) hasta la completa
desaparición del producto de partida. Se purifica el residuo
mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente
diclorometano/metanol 94/6) para dar 56 mg de un producto impuro.
Tras recristalización en metanol, se obtienen 4 mg (6%) de
4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de bencilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 319,25
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
250 MHz, DMSO
13,03 (1H, sa, NH), 11,66 (1H, s, NH), 9,21 (1H,
d, CH_{arom}), 8,05 (1H, s, CH_{arom}),
7,55-7,47 (2H, m, 2xCH_{arom}),
7,46-7,27 (5H, m, 5xCH_{arom}),
7,24-7,14 (1H, m, CH_{arom}), 5,36 (2H, s,
CH_{2}).
A 1 g (3,9 mmol) de
4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo (síntesis 1) en suspensión en 45 ml de etanol y 45 ml de
agua, se le añaden 1,64 g (39 mmol) de hidróxido de litio
monohidratado y se agita la disolución durante 17 h a 70ºC, después
5 h a 100ºC. Se evapora el etanol a vacío y se añade agua
destilada. Se lava la disolución acuosa con acetato de etilo,
después se acidifica con ácido acético hasta un pH
4-5. Se filtra el precipitado formado, después se
seca a vacío a 55ºC para dar 0,9 g (100%) de ácido
4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 229,25
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
250 MHz, DMSO
13,31-11,76 (2H, señal achatada,
NH y COOH), 11,55 (1H, s, NH), 9,66 (1H, dd, CH_{arom}), 7,78 (1H,
s, CH_{arom}), 7,38 (1H, dd, CH_{arom}),
7,35-7,27 (1H, m, CH_{arom}),
7,18-7,10 (1H, m, CH_{arom}).
La síntesis de este compuesto la describe J.
Bergman (Tetrahedron, 2002, 58, págs. 9179-9185). Se
preparó el compuesto según este protocolo a partir de 0,8 g (6
mmol) de
1,3-dihidro-indol-2-ona
para producir, tras trituración en diclorometano, 190 mg (11% en
dos etapas) de
1-benzoil-3,5-dihidro-pirrolo[2,3-c]quinolin-4-ona
en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 289,32
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
250 MHz, DMSO
13,04 (1H, sa, NH), 11,72 (1H, s, NH), 8,84 (1H,
d, CH_{arom}), 7,87-7,80 (2H, m, 2xCH_{arom}),
7,70-7,51 (4H, m, 4xCH_{arom}),
7,47-7,35 (2H, m, 2xCH_{arom}),
7,23-7,14 (1H, m, CH_{arom}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 76,
a partir de 930 mg (7 mmol) de
1,3-dihidro-indol-2-ona
y 1,9 ml (aproximadamente 10,5 mmol) de una disolución acuosa al
40% de aldehído pirúvico. Tras trituración en acetato de etilo, se
obtienen 63 mg (4% en dos etapas) de
1-acetil-3,5-dihidro-pirrolo[2,3-c]quinolin-4-ona
en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 227,27
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
250 MHz, DMSO
13,02 (1H, sa, NH), 11,70 (1H, s, NH), 9,31 (1H,
d, CH_{arom}), 8,35 (1H, d, CH_{arom}),
7,40-7,37 (2H, m, 2xCH_{arom}),
7,24-7,16 (1H, m, CH_{arom}), 2,58 (3H, s,
CH_{3}).
A una disolución de 120 mg (0,47 mmol) de ácido
4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
disuelto en 2 ml de dimetilformamida se le añaden 58 mg (0,42 mmol)
de bromuro de isopropilo y 66 \mul (0,7 mmol) de carbonato de
potasio. Se agita la mezcla de reacción 48 horas a 70ºC. Se sigue la
reacción mediante CL/EM durante 7 días con la adición regular de
bromuro de isopropilo (300 mg, 2,17 mmol) y carbonato de potasio
(132 \mul, 1,4 mmol) adicionales de modo que se logre la completa
desaparición del producto de partida. Se evaporan los disolventes y
se purifica el residuo mediante cromatografía sobre sílice (eluyente
diclorometano/metanol 95/5) para producir 20 mg (15%) de
4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de isopropilo en forma de un sólido
blanco.
blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 270,76
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
12,94 (1H, sa, NH), 11,65 (1H, s, NH), 9,22 (1H,
d, CH_{arom}), 7,94 (1H, s, CH_{arom}),
7,43-7,37 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,21 (1H, ddd,
CH_{arom}), 5,14 (1H, sept, CH), 1,34 (6H, d, 2xCH_{3}).
A 75 mg (0,33 mmol) de ácido
4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
(síntesis 75) en suspensión en 0,7 ml de dimetilformamida anhidra
se le añaden 49 mg (0,36 mmol) de
1-hidroxibenzotriazol, 69 mg (0,36 mmol) de
clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida,
73 \mul (0,66 mmol) de N-metilmorfolina y 40
\mul (0,36 mmol) de N,N-dimetiletilendiamina. Se
agita la mezcla de reacción durante una noche a temperatura
ambiente. Se diluye la mezcla con acetato de etilo (20 ml) y una
disolución saturada de cloruro de sodio (20 ml). Se separan las dos
fases y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (3x20 ml). Se
reúnen las fases orgánicas, se lavan con una disolución acuosa de
carbonato de potasio (10%) (3x40 ml), agua (40 ml) y una disolución
saturada de cloruro de sodio (50 ml), se secan con sulfato de
magnesio y se evaporan. Se tritura el residuo obtenido en éter
dietílico para dar 13 mg (13%) de
N-(2-dimetilamino-etil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida
en forma de un sólido marrón claro.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 299,36
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
250 MHz, CD_{3}OD
8,79 (1H, d, CH_{arom}), 7,82 (1H, s,
CH_{arom}), 7,43-7,34 (2H, m, 2xCH_{arom}),
7,30-7,18 (1H, m, CH_{arom}), 3,58 (2H, t,
CH_{2}), 2,65 (2H, t, CH_{2}), 2,36 (6H, s, 2xCH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 79 a
partir de 75 mg (0,33 mmol) de ácido
4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
(síntesis 75) y 46 \mul (0,36 mmol) de
3-dimetilaminopropilamina. Tras trituración en éter
dietílico, se obtienen 37 mg (36%) de
N-(3-dimetilamino-propil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida
en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 313,37
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
250 MHz, CD_{3}OD
8,76 (1H, d, CH_{arom}), 7,76 (1H, s,
CH_{arom}), 7,43-7,35 (2H, m, 2xCH_{arom}),
7,28-7,19 (1H, m, CH_{arom}), 3,46 (2H, t,
CH_{2}), 2,61-2,51 (2H, m, CH_{2}), 2,35 (6H, s,
2xCH_{3}), 1,97-1,81 (2H, m, CH_{2}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 79 a
partir de 75 mg (0,33 mmol) de ácido
4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
(síntesis 75), 108 \mul (0,99 mmol) de
N-metilmorfolina y 51 mg (0,36 mmol) de clorhidrato
de 3-aminopropanoato de metilo. Tras trituración en
metanol, se obtienen 9 mg (9%) de
3-[(4-Oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carbonil)-amino]-propanoato
de metilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 314,34
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
250 MHz, DMSO
12,60 (1H, sa, NH), 11,54 (1 h, s, NH), 8,99
(1H, d, CH_{arom}), 8,37-8,27 (1H, m, NH), 7,79
(1H, s, CH_{arom}), 7,42-7,28 (2H, m,
2xCH_{arom}), 7,22-7,09 (1H, m, CH_{arom}), 3,62
(3H, s, CH_{3}), 3,58-3,44 (2H, m, CH_{2}),
2,62 (2H, t, CH_{2}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 79 a
partir de 75 mg (0,33 mmol) de ácido
4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
(síntesis 75) y 47 \mul (0,36 mmol) de
N-ciclohexil-metilamina. Tras
recristalización en metanol, se obtienen 8 mg (8%) de
N-(ciclohexilmetil)4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida
en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 324,41
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
250 MHz, CD_{3}OD
8,71 (1H, d, CH_{arom}), 7,73 (1H, s,
CH_{arom}), 7,42-7,37 (2H, m, 2xCH_{arom}),
7,28-7,18 (1H, m, CH_{arom}), 3,26 (2H, d,
CH_{2}), 1,94-1,57 (6H, m, 6xCH_{ciclo}),
1,43-1,17 (3H, m, 3xCH_{ciclo}),
1,15-0,96 (2H, m, 2xCH_{ciclo}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 79 a
partir de 75 mg (0,33 mmol) de ácido
4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
(síntesis 75) y 40 \mul (0,36 mmol) de bencilamina. Tras
recristalización en metanol, se obtienen 8 mg (8%) de
N-(bencil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida
en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 318,37
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
250 MHz, CD_{3}OD
8,72 (1H, d, CH_{arom}), 7,79 (1H, s,
CH_{arom}), 7,46-7,16 (8H, m, 8xCH_{arom}), 4,62
(2H, s, CH_{2}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 79 a
partir de 75 mg (0,33 mmol) de ácido
4-oxo-4,5-hidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
(síntesis 75) y 58 mg (0,36 mmol) de triptamina. Tras trituración
en éter dietílico, se obtienen 48 mg (40%) de
N-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida
en forma de un sólido marrón claro.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 371,37
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
250 MHz, CD_{3}OD
8,68 (1H, d, CH_{arom}), 7,64 (1H, d,
CH_{arom}), 7,59 (1H, s, CH_{arom}), 7,42-7,30
(3H, m, 3xCH_{arom}), 7,22-6,95 (4H, m,
4xCH_{arom}), 3,73 (2H, t, CH_{2}), 3,13 (2H, t, CH_{2}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 79 a
partir de 75 mg (0,33 mmol) de ácido
4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
(síntesis 75) y 28 \mul (0,36 mmol) de
3-hidroxi-propilamina. Se evapora la
fase acuosa, se lleva el residuo a metanol, después se filtra. Se
evapora el filtrado y se purifica el residuo mediante CL/EM
preparativa para dar 8 mg (9%) de
N-(3-hidroxi-propil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida
en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 286,34
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
250 MHz, DMSO
12,57 (1H, s, NH), 11,53 (1H, s, NH), 9,00 (1H,
d, CH_{arom}), 8,19 (1H, t, NH), 7,79 (1H, s, CH_{arom}),
7,40-7,28 (2H, m, 2xCH_{arom}),
7,18-7,10 (1H, m, CH_{arom}), 4,49 (1H, t, OH),
3,54-3,45 (2H, m, CH_{2}),
3,37-3,27 (2H, m, CH_{2}), 1,70 (2H, quint.,
CH_{2}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 79 a
partir de 75 mg (0,33 mmol) de ácido
4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
(síntesis 75) y 37 \mul (0,36 mmol) de
piridin-4-ilmetilamina. Se filtra el
precipitado formado en el transcurso de la reacción, después se
lava con dimetilformamida y éter dietílico para producir 46 mg (44%)
de
N-(piridin-4-ilmetil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida
en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 319,37
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
250 MHz, DMSO
12,68 (1H, sa, NH), 11,57 (1H, sa, NH),
9,07-8,81 (2H, m, NH y CH_{arom}),
8,67-8,35 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,99 (1H, s,
CH_{arom}), 7,54-7,23 (4H, m, 4xCH_{arom}),
7,17-7,02 (1H, m, CH_{arom}), 4,50 (2H, s,
CH_{2}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 79 a
partir de 75 mg (0,33 mmol) de ácido
4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
(síntesis 75) y 33 \mul (0,36 mmol) de anilina. Tras trituración
en éter dietílico, se obtienen 45 mg (45%) de
N-(fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida
en forma de un sólido marrón claro.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 304,33
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
250 MHz, DMSO
12,78 (1H, sa, NH), 11,61 (1H, s, NH), 10,15
(1H, s, NH), 8,87 (1H, d, CH_{arom}), 8,03 (1H, s, CH_{arom}),
7,79 (2H, d, 2xCH_{arom}), 7,44-7,30 (4H, m,
4xCH_{arom}), 7,21-7,03 (2H, m,
2xCH_{arom}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 79 a
partir de 37 mg (0,17 mmol) de ácido
4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
(síntesis 75), 108 \mul (0,99 mmol) de
N-metilmorfolina y 17 mg (0,25 mmol) de clorhidrato
de metilamina. Tras trituración en éter dietílico, se obtienen 3 mg
(7%) de
N-(metil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida
en forma de un sólido marrón claro.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 242,29
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
250 MHz, CD_{3}OD
8,77 (1H, d, CH_{arom}), 7,74 (1H, s,
CH_{arom}), 7,43-7,36 (2H, m, 2xCH_{arom}),
7,29-7,19 (1H, m, CH_{arom}), 2,96 (3H, s,
CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 79 a
partir de 41 mg (0,18 mmol) de ácido
4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
(síntesis 75), 108 \mul (0,99 mmol) de
N-metilmorfolina y 22 mg (0,25 mmol) de clorhidrato
de dimetilamina. Tras filtración del medio de reacción, se obtienen
10 mg (22%) de
N,N-(dimetil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida
en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 256,26
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
250 MHz, DMSO
12,54 (1H, sa, NH), 11,48 (1H, s, NH), 7,84 (1H,
d, CH_{arom}), 7,51 (1H, s, CH_{arom}),
7,42-7,29 (2H, m, 2xCH_{arom}),
7,19-7,11 (1H, m, CH_{arom}), 3,02 (6H, sa,
2xCH_{3}).
Se pone una suspensión de 84 mg (0,4 mmol) de
4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carbonitrilo
en 1 ml de ácido polifosfórico a 130ºC durante 2 h. Se enfría la
mezcla de reacción a temperatura ambiente, después se vierte en
hielo. Se agita la mezcla durante 30 min. y se filtra el sólido así
formado, después se lleva a una mezcla de metanol/tolueno. Tras
evaporación de los disolventes, se purifica el residuo (mezcla de
4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida
y de ácido
4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
2/1) mediante CL/EM preparativa para dar 4 mg (4%) de
4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida
en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 228,24
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
250 MHz, DMSO
12,60 (1H, sa, NH), 11,53 (1H, s, NH), 9,57 (1H,
d, CH_{arom}), 7,90 (1H, s, CH_{arom}), 7,69 (1H, sa, NH),
7,40-7,29 (2H, m, 2xCH_{arom}),
7,19-7,02 (2H, m, NH y CH_{arom}).
La síntesis de
4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carbonitrilo
la describió J. Bergman (Tetrahedron, 2002, 58, págs.
9179-9185). Se preparó el compuesto según este
protocolo a partir de 1,2 g (7,96 mmol) de
2-nitrobenzaldehído para producir, tras
recristalización en ácido acético, 283 mg (17% en tres etapas) de
4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carbonitrilo
en forma de un sólido blanco.
Se prepara este compuesto según la síntesis 25,
a partir de 326 mg (1 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
(síntesis 2) y de 236 mg (1 mmol) de clorhidrato de
4-amino-1-terc-butoxicarbonil
piperidina y de 700 ml (5 mmol) de trietilamina. Tras purificación
mediante cromatografía sobre sílice (eluyente
cloroformo/metanol/amoniaco 65/25/4), y después trituración en
metanol, se obtienen 16 mg (4%) de
4-oxo-8-(piperidin-4-ilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 419,10
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
12,08 (1H, s, NH), 9,84 (1H, d, CH_{arom}),
8,07 (1H, s, CH_{arom}), 7,87 (1H, dd, CH_{arom}), 7,56 (1H, d,
CH_{arom}), 4,34 (2H, q, CH_{2}), 3,40-3,30 (1H,
m, CH_{pip}) 3,20-3,11 (2H, m, 2xCH_{pip}),
3,00-2,92 (1H, m, NH), 2,91-2,81
(2H, m, 2xCH_{pip}), 1,84-1,75 (2H, m,
2xCH_{pip}), 1,61-1,52 (2H, m, 2xCH_{pip}),
1,36 (3H, t, CH_{3}).
A 170 mg (0,5 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
(síntesis 2) en suspensión en 2 ml de diclorometano anhidro y 0,5
ml de dimetilformamida anhidra, se le añaden 146 \mul (1,04 mmol)
de trietilamina y 57 \mul (0,57 mmol) de ciclopentilamina. Se
agita el medio de reacción durante 5 horas a temperatura ambiente.
Se evaporan los disolventes, después se lleva el residuo a 2 ml de
metanol anhidro. Entonces se añade lentamente una disolución de 380
\mul (5,2 mmol) de cloruro de tionilo en 2,5 ml de metanol
anhidro. Se agita el medio de reacción a 70ºC durante 24 horas,
después se enfría a temperatura ambiente. Se filtra el sólido,
después se evapora el filtrado. Se purifica el residuo mediante
cromatografía sobre sílice (eluyente
diclorometano/metanol/acetonitrilo 94/3/3) para producir 10 mg (5%)
de
8-ciclopentilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de metilo en forma de un sólido beige contaminado con un 20% de su
análogo de carboxilato de etilo.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 389,92
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,19 (1H, s, NH), 12,05 (1H, s, NH), 9,83 (1H,
d, CH_{arom}), 8,07 (1H, s, CH_{arom}),
7,56-7,51 (2H, m, CH_{arom} y NH), 7,54 (1H, d,
CH_{arom}), 3,86 (3H, s, CH_{3}), 3,53-3,45 (1H,
m, CH_{pen}) 1,55-1,48 (4H, m, 4xCH_{pen}),
1,40-1,22 (6H, m, 6xCH_{pen}).
A 200 mg (0,61 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
(síntesis 2) en suspensión en 3,5 ml de diclorometano anhidro y 1
ml de dimetilformamida anhidra, se le añaden 250 \mul (1,83 mmol)
de trietilamina y 175 \mul (0,57 mmol) de clorhidrato de
2-bencil-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol
(compuesto obtenido según el protocolo descrito por A. Madin,
documento US 006107321). Se agita el medio de reacción durante 5
horas a temperatura ambiente. Se evaporan los disolventes, después
se lleva el residuo a 2 ml de etanol anhidro. Entonces se añade
lentamente una disolución de 450 \mul (6,1 mmol) de cloruro de
tionilo en 2,5 ml de etanol anhidro. Se agita el medio de reacción a
70ºC durante 24 horas, después se enfría a temperatura ambiente. Se
filtra el sólido, después se evapora el filtrado. Se purifica el
residuo mediante cromatografía sobre sílice (eluyente
cloroformo/metanol/amoniaco 80/5/2) para producir 70 mg de un
sólido amarillo. Se disuelve el sólido en 5 ml de etanol. Se agita
la reacción bajo una atmósfera de hidrógeno con la adición regular
de paladio al 10% sobre carbón y de una disolución acuosa 1 M de
ácido clorhídrico hasta la completa desaparición del producto de
partida. Se filtra el medio de reacción sobre celita y se evapora
el filtrado. Se purifica el residuo mediante cromatografía sobre
sílice (eluyente cloroformo/metanol/amoniaco 65/25/4) para producir
18 mg (7% en tres etapas) de
8-(octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 431,13
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
12,15 (1H, s, NH), 9,80 (1H, d, CH_{arom}),
8,08 (1H, s, CH_{arom}), 7,78 (1H, dd, CH_{arom}), 7,62 (1H, d,
CH_{arom}), 4,34 (2H, q, CH_{2}), 3,22-3,17 (2H,
m, 2xCH_{pir}) 3,08-3,01 (2H, m, 2xCH_{pir}),
2,95-2,80 (6H, m, 6xCH_{pir}), 1,36 (3H, t,
CH_{3}).
CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 25,
a partir de 200 mg (0,6 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
(síntesis 2), de 100 mg (0,8 mmol) de
3-aminoquinuclidina (en forma libre) y de 170 \mul
(1,22 mmol) de trietilamina. Tras purificación mediante
cromatografía sobre sílice (eluyente cloroformo/metanol/amoniaco
85/13/2), se obtienen 11 mg (4%) de
8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido marrón.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 444,83
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,10 (1H, s, NH), 12,07 (1H, s, NH), 9,81 (1H,
d, CH_{arom}), 8,06 (1H, s, CH_{arom}), 7,81 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,75 (1H, d, NH), 7,53 (1H, d, CH_{arom}), 4,33 (2H,
q, CH_{2}), 3,27-3,22 (1H, m, CH_{qui}),
2,91-2,82 (1H, m, CH_{qui}),
2,80-2,65 (1H, m, CH_{qui}),
2,60-2,36 (3H, m, 3xCH_{qui}),
1,79-1,69 (1H, m, CH_{qui}),
1,68-1,61 (1H, m, CH_{qui}),
1,49-1,32 (5H, m, 2xCH_{qui} y CH_{3}),
1,24-1,15 (1H, m, CH_{qui}).
A una suspensión de 38 mg (0,1 mmol) de ácido
8-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
disuelto en 1 ml de dimetilformamida y 1 ml de metanol se le añaden
60 \mul (0,12 mmol) de una disolución 2 M en éter dietílico de
trimetilsilildiazometano. Tras seguirse mediante análisis de CL/EM,
se añaden de nuevo 60 \mul (0,12 mmol) de la disolución 2 M en
éter dietílico de trimetilsilildiazometano, después se agita la
reacción durante una hora. Entonces se recoge el precipitado
mediante filtración, después se lava con agua, con éter
diisopropílico, después se seca en estufa de vacío para obtener 10
mg (17%) de
8-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de metilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 404,87
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,25 (1H, sa, NH), 12,12 (1H, s, NH), 9,80 (1H,
s, CH_{arom}), 8,11 (1H, s, CH_{arom}), 7,76 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,61 (1H, d, CH_{arom}), 3,86 (3H, s, CH_{3}),
2,95 (4H, m, 2xCH_{2}), 2,39 (4H, m, 2xCH_{2}).
Se prepara el ácido
8-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
según la síntesis 25, a partir de 440 mg (0,75 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
(síntesis 2) y de 164 ml (1,48 mmol) de
1-metil-piperazina para dar, tras
lavado con agua, 340 mg (65%) de ácido
8-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
en forma de un sólido blanco.
En un tubo sellado, se disuelven 490 mg (1,5
mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
(síntesis 2) en 1,5 ml de una disolución acuosa de amoniaco al 28%.
Se agita la mezcla a 100ºC durante 4 horas. Se enfría la
disolución, después se evaporan los disolventes. Se lleva el residuo
a 10 ml de etanol anhidro. Entonces se añade lentamente una
disolución de 1,1 ml (15 mmol) de cloruro de tionilo en 4,5 ml de
etanol anhidro. Se agita el medio de reacción a 70ºC durante 48
horas, después se enfría a temperatura ambiente. Se evaporan los
disolventes y se purifica el residuo mediante cromatografía sobre
sílice (eluyente cloroformo/metanol/amoniaco 85/13/2) para producir
18 mg (3%) de
4-oxo-8-sulfamoil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido beige;
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 335,98
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,08 (1H, s, NH), 12,01 (1H, s, NH), 9,82 (1H,
d, CH_{arom}), 8,05 (1H, s, CH_{arom}), 7,84 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,53 (1H, d, CH_{arom}), 7,26 (2H, s, NH_{2}),
4,34 (2H, q, CH_{2}), 1,36 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 25,
a partir de 392 mg (1,2 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
(síntesis 2), de 252 mg (1,26 mmol) de
(R)-2-(aminometil)-1-terc-butoxicarbonil-pirrolidina
y de 200 \mul (1,44 mmol) de trietilamina. Tras purificación
mediante cromatografía sobre sílice (eluyente
cloroformo/metanol/amoniaco 80/16/4), se obtienen 25 mg (4%) de
(S)-4-oxo-8-[(pirrolidin-3-metil)-sulfamoil]-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 418,93
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,19 (1H, s, NH), 12,10 (1H, s, NH), 9,84 (1H,
d, CH_{arom}), 8,87 (1H, sa, NH), 8,07 (1H, s, CH_{arom}), 7,95
(1H, s, NH), 7,84 (1H, dd, CH_{arom}), 7,59 (1H, d, CH_{arom}),
4,34 (2H, q, CH_{2}), 3,60-3,50 (1H, m, CH),
3,21-2,98 (4H, m, 4xCH), 2,21-1,95
(1H, m, CH), 1,94-1,78 (2H, m, 2xCH),
1,66-1,55 (1H, m, CH), 1,36 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 25,
a partir de 440 mg (0,75 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
(síntesis 2) y de 161 mg (1,48 mmol) de
4-hidroxianilina. Tras trituración en una mezcla de
etanol/éter diisopropílico, después lavado con agua y secado, se
obtienen 33 mg (11%) de
8-(4-hidroxi-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 427,77
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,15 (1H, sa, NH), 12,01 (1H, s, NH), 9,71 (1H,
s, CH_{arom}), 9,67 (1H, s, OH), 9,20 (1H, s, NH), 8,03 (1H, s,
CH_{arom}), 7,63 (1H, dd, CH_{arom}), 7,47 (1H, d, CH_{arom}),
6,88 (2H, d, 2xCH_{arom}), 6,56 (2H, d, 2xCH_{arom}), 4,33 (2H,
q, CH_{2}), 1,35 (3H, t, CH_{3}).
Se sintetizó este compuesto según la síntesis 1,
a partir de 5,8 g (38 mmol) de
5-fluoro-1,3-dihidro-indol-2-ona
para dar, tras recristalización en ácido acético, 805 mg (7% en dos
etapas) de
8-fluoro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo cocristalizado con un equivalente de ácido acético en
forma de un sólido gris.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 275,05
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,12 (1H, s, NH), 11,78 (1H, s, NH),
9,12-9,07 (1H, m, CH_{arom}), 8,02 (1H, s,
CH_{arom}), 7,45-7,40 (1H, m, CH_{arom}),
7,34-7,25 (1H, m, CH_{arom}), 4,32 (2H, q,
CH_{2}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
A una disolución de 123 mg (0,5 mmol) de ácido
8-fluoro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
disuelto en 0,5 ml de dimetilformamida se le añaden 104 mg (0,4
mmol) de bromhidrato de 2-bromoetildietilamina y
163 mg (0,5 mmol) de carbonato de cesio. Se agita la mezcla de
reacción durante 2 horas a temperatura ambiente, después se añade
agua y se filtra el sólido. Este último se purifica mediante
cromatografía sobre sílice (eluyente
diclorometano/metanol/trietilamina 95/5/0,1), después se tritura en
metanol para producir 13 mg (7%) de
8-fluoro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de 2-dietilaminoetilo en forma de un sólido
blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 345,97
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,12 (1H, sa, NH), 11,77 (1H, s, NH), 9,08 (1H,
d, CH_{arom}), 8,05-7,97 (1H, m, CH_{arom}),
7,47-7,41 (1H, m, CH_{arom}),
7,33-7,27 (1H, m, CH_{arom}),
4,42-4,28 (2H, m, CH_{2}),
2,87-2,70 (2H, m, CH_{2}),
2,66-2,45 (4H, m, 2xCH_{2}),
1,15-0,91 (6H, m, 2xCH_{3}).
Se prepara ácido
8-fluoro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
según la síntesis 75 a partir de 403 mg (1,47 mmol) de
8-fluoro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo y de 616 mg (14,7 mmol) de hidróxido de litio
monohidratado para producir, tras tratamiento
ácido-básico, 365 mg (cuantitativo) de ácido
8-fluoro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolino-1-carboxílico
en forma de un sólido rosa pálido.
Se sintetizó este compuesto según la síntesis 1,
a partir de
5-acetil-1,3-dihidro-indol-2-ona
para dar, tras precipitación en HCl 1 N y lavado con agua y éter
diisopropílico, 1,8 g (22% en dos etapas) de
8-acetil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido marrón.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 298,94
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,13 (1H, sa, NH), 11,99 (1H, s, NH), 10,01
(1H, s, CH_{arom}), 8,04 (1H, s, CH_{arom}), 7,96 (1H, d,
CH_{arom}), 7,47 (1H, d, CH_{arom}), 4,34 (2H, q, CH_{2}),
2,62 (3H, s, CH_{3}), 1,35 (3H, t, CH_{3}).
La síntesis de
5-acetil-1,3-dihidro-indol-2-ona
la describe Peng Cho Tang (documento US2003/0069421 A1). Se preparó
este compuesto según este protocolo a partir de 6,65 g (50 mmol) de
1,3-dihidro-indol-2-ona,
de tricloruro de aluminio (150 mmol) y de cloruro de acetilo (100
mmol) para dar, tras trituración en agua y secado, 7,32 g (83%) de
5-acetil-1,3-dihidro-indol-2-ona
en forma de un sólido beige.
Se sintetizó este compuesto según la síntesis 1,
a partir de
5-benzoil-1,3-dihidro-indol-2-ona
para dar, tras precipitación en HCl 1 N y lavado con agua y éter
diisopropílico, 7 mg (3% en dos etapas) de
8-benzoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido marrón.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 361,06
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,14 (1H, sa, NH), 12,04 (1H, s, NH), 9,76 (1H,
s, CH_{arom}), 8,02 (1H, s, CH_{arom}),
7,83-7,38 (7H, m, 7xCH_{arom}), 4,18 (2H, q,
CH_{2}), 1,24 (3H, t, CH_{3}).
La síntesis de
5-benzoil-1,3-dihidro-indol-2-ona
la describe McNutt (documento WO99/10325). Se preparó este
compuesto según este protocolo a partir de 665 g (5 mmol) de
1,3-dihidro-indol-2-ona,
de tricloruro de aluminio (15 mmol) y de cloruro de benzoílo (10
mmol) para dar, tras trituración en agua y secado, 880 mg (74%) de
5-benzoil-1,3-dihidro-indol-2-ona
en forma de un sólido beige.
Se prepara este compuesto según la síntesis 75 a
partir de 412 mg (0,93 mmol) de
8-[(4-fluoro-fenil)-metilsulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo y de 360 mg (13,95 mmol) de hidróxido de litio
monohidratado para producir tras tratamiento
ácido-básico y precipitación en una fase acuosa
ácida (pH 5) 200 mg (52%) de ácido
8-[(4-fluoro-fenil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
en forma de un sólido rosa pálido.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 415,98
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, CD_{3}OD
10,03 (1H, s, CH_{arom}), 8,08 (1H, s,
CH_{arom}), 7,44 (2H, s, 2xCH_{arom}), 7,17-7,14
(2H, m, 2xCH_{arom}), 7,03 (2H, t, 2xCH_{arom}), 3,28 (3H, t,
NCH_{3}).
A una disolución de 62 mg (0,15 mmol) de ácido
8-[(4-fluoro-fenil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
disuelto en 2 ml de etilenglicol se le añaden 5 ml de una
disolución 2 M de ácido clorhídrico en éter dietílico. Se agita el
medio de reacción a 80ºC durante 20 horas. Se le añade agua y se
extrae el compuesto con una mezcla de diclorometano/metanol (95/5).
Se secan las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio, se filtran y
se evaporan y se purifica el residuo mediante cromatografía sobre
sílice (eluyente diclorometano/metanol 95/5) para producir 25 mg
(36%) de
8-[(4-fluoro-fenil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de 2-hidroxietilo en forma de un producto de color
castaño.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 460,14
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, CD_{3}OD
9,87 (1H, s, CH_{arom}), 8,23 (1H, s,
CH_{arom}), 7,52-7,48 (2H, m, 2xCH_{arom}),
7,17-7,14 (2H, m, 2xCH_{arom}),
7,05-7,01 (2H, m, 2xCH_{arom}), 4,40 (2H, t,
OCH_{2}), 3,91 (2H, t, CH_{2}), 3,26 (3H, t, NCH_{3}).
A una disolución de 5 mg (0,01 mmol) de
8-[(4-fluoro-fenil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de 2-terc-butoxicarbonilaminoetilo
disuelto en 1 ml de dicloroetano se le añaden 10 \mul de ácido
trifluoroacético. Se agita la disolución 18 horas a temperatura
ambiente, después se recristaliza el residuo en una mezcla de
diclorometano/éter dietílico para producir 4 mg (80%) de
trifluoroacetato de
8-[(4-fluorofenil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de 2-aminoetilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 459,26
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, CD_{3}OD
9,77 (1H, s, CH_{arom}), 8,29 (1H, s,
CH_{arom}), 7,52-7,50 (2H, m, 2xCH_{arom}),
7,15-7,13 (2H, m, 2xCH_{arom}),
7,06-7,04 (2H, m, 2xCH_{arom}), 4,56 (2H, t,
OCH_{2}), 3,61-3,59 (2H, m, NCH_{2}), 3,24 (3H,
t, NCH_{3}).
A una disolución de 20 mg (0,05 mmol) de ácido
8-[(4-fluoro-fenil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
disuelto en 0,5 ml de dimetilformamida se le añaden 7 mg (0,03
mmol) de
2-bromo-N-terc-butoxicarbonil-etilamina
y 19 mg (0,06 mmol) de carbonato de cesio. Se agita la mezcla de
reacción durante 18 horas a temperatura ambiente, después se
evaporan los disolventes. Se purifica el residuo mediante
cromatografía sobre sílice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo
2/8), después se tritura en éter dietílico para producir 5 mg (18%)
de
8-[(4-fluoro-fenil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de 3-terc-butoxicarbonilaminoetilo
en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 559,19
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, CD_{3}OD
9,84 (1H, s, CH_{arom}), 8,16 (1H, s,
CH_{arom}), 7,46-7,44 (2H, m, 2xCH_{arom}),
7,14-7,03 (2H, m, 2xCH_{arom}),
7,00-6,98 (2H, m, 2xCH_{arom}), 4,42 (2H, t,
OCH_{2}), 3,60-3,45 (2H, m, NCH_{2}), 3,23 (3H,
t, NCH_{3}), 1,41 (9H, s, t-Bu).
A una disolución de 45 mg (0,08 mmol) de
8-[(4-fluoro-fenil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de
2-terc-butoxicarbonilaminopropilo
disuelto en 1 ml de dicloroetano se le añaden 100 ml de ácido
trifluoroacético. Se agita la disolución 18 horas a temperatura
ambiente, después se recristaliza el residuo en una mezcla de
diclorometano/éter dietílico para producir 12 mg (26%) de
trifluoroacetato de
8-[(4-fluoro-fenil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de 2-aminopropilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 473,21
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, CD_{3}OD
9,71 (1H, s, CH_{arom}), 8,08 (1H, s,
CH_{arom}), 7,45 (2H, dd, 2xC_{arom}), 7,09-7,06
(2H, m, 2xCH_{arom}), 6,99-6,97 (2H, m,
2xCH_{arom}), 4,37 (2H, t, OCH_{2}), 3,17 (3H, t, NCH_{3}),
3,10-3,07 (2H, m, NCH_{2}),
2,11-2,09 (2H, m, CH_{2}).
A una disolución de 21 mg (0,05 mmol) de ácido
8-[(4-fluoro-fenil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
disuelto en 0,5 ml de dimetilformamida se le añaden 9 mg (0,04
mmol) de
3-bromo-N-terc-butoxicarbonil-propilamina
y 8 mg (0,06 mmol) de carbonato de potasio. Se agita la mezcla de
reacción 18 horas a temperatura ambiente, después se evaporan los
disolventes. Se purifica el residuo mediante cromatografía sobre
sílice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 2/8), después se
tritura en éter dietílico para producir 6 mg (21%) de
8-[(4-fluoro-fenil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de
3-terc-butoxicarbonilamino-propilo
en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 573,26
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, CD_{3}OD
9,72 (1H, s, CH_{arom}), 8,04 (1H, s,
CH_{arom}), 7,39-7,36 (2H, m, 2xCH_{arom}),
7,05-7,02 (2H, m, 2xCH_{arom}),
0,93-0,91 (2H, m, 2xCH_{arom}), 4,25 (2H, t,
OCH_{2}), 3,25 (2H, m, NCH_{2}), 3,14 (3H, t, NCH_{3}),
1,86-1,83 (2H, m, CH_{2}) 1,33 (9H, s,
t-Bu).
Se prepara este compuesto según la síntesis 79 a
partir de 100 mg (0,3 mmol) de ácido
8-dimetilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
y de 27 \mul (0,33 mmol) de propilamina para dar, tras
purificación mediante cromatografía en columna (eluyente
diclorometano/metanol/acetonitrilo 90/5/5), 45 mg (40%) de
N-propil-8-dimetilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida
en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 377,16
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
12,79 (1H, sa, NH), 11,94 (1H, sa, NH), 9,62
(1H, d, CH_{arom}), 8,25 (1H, t, NH), 7,92 (1H, s, CH_{arom}),
7,69 (1H, dd, CH_{arom}), 7,54 (1H, d, CH_{arom}), 3,24 (2H, q,
CH_{2}), 2,63 (6H, s, 2x CH_{3}), 1,56 (2H, sext, CH_{2}),
0,92 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara ácido
8-dimetilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
según la síntesis 178, a partir de 326 mg (1 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
y de 85 mg (1,05 mmol) de clorhidrato de dimetilamina para dar,
tras purificación mediante precipitación y trituración en agua, 210
mg (62%) de ácido
8-dimetilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
en forma de un sólido gris.
Se prepara este compuesto según la síntesis 79 a
partir de 100 mg (0,3 mmol) de ácido
8-dimetilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
y de 34 \mul (0,33 mmol) de
N-metil-propilamina para dar, tras
purificación mediante cromatografía en columna (eluyente
diclorometano/metanol/acetonitrilo 90/5/5), 46 mg (40%) de
N-metil-N-propil-8-dimetilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida
en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 391,35
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
12,77 (1H sa, NH), 11,93 (1H, sa, NH),
8,37-8,19 (1H, m, CH_{arom}), 7,69 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,65-7,56 (1H, m, CH_{arom}), 7,57
(1H, d, CH_{arom}), 3,50-3,34 (2H, m, CH_{2}),
3,01 (3H, ta, CH_{3}), 2,60 (6H, s, 2xCH_{3}),
1,75-1,37 (2H, m, CH_{2}),
1,01-0,53 (3H, m, CH_{3}).
Se obtuvo este compuesto mediante el
procedimiento de esterificación general B a partir de 258 mg (0,66
mmol) de ácido
8-ciclohexilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
y 995 \mul (1,99 mmol) de una disolución 2 M en éter dietílico de
trimetilsilildiazometano para dar, tras purificación mediante
cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 98/2), 57
mg (21%) de
8-ciclohexilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de metilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 404,05
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,19 (1H, sa, NH), 12,04 (1H, sa, NH), 9,83
(1H, s, CH_{arom}), 8,07 (1H, s, CH_{arom}), 7,80 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,54-7,51 (2H, m, CH_{arom}, NH),
3,86 (3H, s, CH_{3}), 3,02 (1H, m, CH), 1,62-1,56
(4H, m, 2xCH_{2}), 1,42 (2H, m, CH_{2}),
1,14-0,99 (5H, m, CH_{2} y CH_{3}).
A 490 mg (1,5 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
en suspensión en 4 ml de diclorometano anhidro y 1 ml de
dimetilformamida anhidra, se le añaden 314 \mul (2,25 mmol) de
trietilamina y 189 \mul (1,65 mmol) de ciclohexilamina. Se agita
el medio de reacción durante 2 días a temperatura ambiente. Se
evaporan los disolventes, después se lleva el residuo a agua. Se
filtra el sólido, se enjuaga con agua, después con éter
diisopropílico y se seca a vacío para dar 258 mg (44%) de ácido
8-ciclohexilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
en forma de un sólido crema.
En un tubo sellado, se disuelven 1,42 g (4,5
mmol) de
4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo cocristalizado con un equivalente de ácido acético
(síntesis 1) en 6 ml (90 mmol) de ácido clorosulfónico. Se sitúa la
mezcla de reacción en un baño de aceite que se puso previamente a
85ºC durante 20 minutos, se enfría mediante un baño de hielo,
después se vierte lentamente hielo picado. Se filtra el sólido, se
enjuaga con agua, éter diisopropílico y pentano, después se seca a
vacío para producir 1,47 g (cuantitativo) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
en forma de un sólido marrón.
A una disolución de 172 mg (0,32 mmol) de
8-(1-benciloxicarbonil-piperidin-3-ilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de metilo en 10 ml de metanol se le añaden una disolución de ácido
clorhídrico 1 M en metanol (510 \mul, 0,64 mmol) y 17 mg de
paladio al 10% sobre carbón. Se agita la disolución a temperatura
ambiente durante 5 días, después se filtra sobre celita. Se evapora
el filtrado, se lleva el residuo a diclorometano y se le añade
trietilamina para liberar la amina en forma de base libre. Se
evaporan los disolventes, después se purifica el residuo mediante
cromatografía sobre sílice (eluyente cloroformo/metanol/amoniaco
150/25/4) para producir 56 mg (43%) de
4-oxo-8-(piperidin-3-ilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de metilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 405,05
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
12,05 (1H, sa, NH), 9,84 (1H, d, CH_{arom}),
8,07 (1H, s, CH_{arom}), 7,81 (1H, dd, CH_{arom}), 7,63 (1H,
sa, NH), 7,54 (1H, d, CH_{arom}), 3,86 (3H, s, CH_{3}),
3,09-3,00 (1H, m, CH_{piper}), 2,81 (1H, dd,
CH_{piper}), 2,71 (1H, dd, CH_{piper}),
2,37-2,31 (1H, m, CH_{piper}), 2,28 (1H, dd,
CH_{piper}), 1,68-1,60 (1H, m, CH_{piper}),
1,55-1,49 (1H, m, CH_{piper}),
1,28-1,21 (2H, m, 2xCH_{piper}).
Se prepara
8-(1-benciloxicarbonil-piperidin-3-ilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de metilo según la síntesis 111, a partir de 326 mg (1 mmol) de
ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
y de 246 mg (1,05 mmol) de
3-amino-1-benciloxicarbonil-piperidina
para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general B
y purificación mediante trituración en agua, 172 mg (32% en dos
etapas) de
8-(1-benciloxicarbonil-piperidin-3-ilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de metilo en forma de un sólido blanco.
Se prepara este compuesto según la síntesis 111,
a partir de 294 mg (0,9 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico,
de 276 \mul (1,99 mmol) de trietilamina y de 224 mg (0,95 mmol)
de clorhidrato de
4-amino-1-terc-butoxicarbonil-piperidina
para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general A
(metanol como alcohol utilizado) y purificación mediante
cromatografía sobre sílice (eluyente cloroformo/metanol/amoniaco
90/25/4), se obtienen 205 mg (52% en dos etapas) de
4-oxo-8-(piperidin-4-ilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de metilo en forma de un sólido amarillo claro.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 419,05
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,21 (1H, sa, NH), 12,10 (1H, sa, NH), 9,84
(1H, d, CH_{arom}), 8,08 (1H, s, CH_{arom}), 7,92 (1H, d, NH),
7,83 (1H, dd, CH_{arom}), 7,57 (1H, d, CH_{arom}), 3,86 (3H, s,
CH_{3}), 3,40-3,31 (1H, m, CH_{piper}),
3,19-3,10 (2H, m, 2xCH_{piper}),
2,91-2,80 (2H, m, 2xCH_{piper}),
1,84-1,74 (2H, m, 2xCH_{piper}),
1,65-1,54 (2H, m, 2xCH_{piper}).
A una disolución de 150 mg (0,3 mmol) de ácido
8-(1-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-ilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
disuelto en 2 ml de dimetilformamida anhidra se le añaden 107
\mul (0,76 mmol) de trietilamina y 100 \mul (0,61 mmol) de
di-n-propilsulfato. Se agita la
disolución a temperatura ambiente durante 20 horas, después se
añaden de nuevo 43 \mul (0,3 mmol) de trietilamina y 51 \mul
(0,3 mmol) de di-n-propilsulfato. Se
prosigue con la agitación durante 24 horas adicionales y se le
añaden 3 ml de amoniaco. Tras 15 minutos de agitación adicionales,
se añade agua y se extrae el producto con diclorometano. Se secan
las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio, se filtran, después
se evaporan. Se disuelve el residuo en 2 ml de dicloroetano y 1 ml
de ácido trifluoroacético. Se agita la disolución a temperatura
ambiente durante 1 hora, después se evaporan los disolventes. Se
lleva el sólido a diclorometano, después se le añade trietilamina
para liberar la amina. Se evaporan de nuevo los disolventes y se
purifica el residuo mediante cromatografía sobre sílice (eluyente
cloroformo/metanol/amoniaco 160/25/4) para producir 44 mg (33% en
dos etapas) de
4-oxo-8-(piperidin-4-ilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 433,20
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
9,82 (1H, d, CH_{arom}), 8,05 (1H, s,
CH_{arom}), 7,80 (1H, dd, CH_{arom}), 7,58 (1H, da, NH), 7,52
(1H, d, CH_{arom}), 4,25 (2H, t, CH_{2}),
3,13-3,04 (1H, m, CH_{piper}),
2,82-2,75 (2H, m, 2xCH_{piper}),
2,35-2,26 (2H, m, 2xCH_{piper}),
1,81-1,72 (2H, m, CH_{2}),
1,56-1,48 (2H, m, 2xCH_{piper}),
1,27-1,14 (2H, m, 2xCH_{piper}), 0,99 (3H, t,
CH_{3}).
Se prepara ácido
8-(1-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-ilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
según la síntesis 178, a partir de 2,1 g (6,45 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico,
1,8 ml (12,9 mmol) de trietilamina y de 1,29 g (6,45 mmol) de
4-amino-1-terc-butoxicarbonil-piperidina
para dar, tras purificación mediante precipitación y trituración en
agua, 1,86 g (59%) de ácido
8-(1-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-ilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
en forma de un sólido beige.
Se prepara este compuesto según la síntesis 114,
a partir de 100 mg (0,2 mmol) de ácido
8-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico,
85 \mul (0,61 mmol) de trietilamina y de 102 \mul (0,51 mmol)
de di-n-butilsulfato para dar, tras
purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente
cloroformo/metanol/amoniaco 160/25/4), 31 mg (34% en dos etapas) de
4-oxo-8-(piperidin-4-ilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de butilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 447,01
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
9,82 (1H, d, CH_{arom}), 8,04 (1H, s,
CH_{arom}), 7,80 (1H, dd, CH_{arom}), 7,58 (1H, da, NH), 7,52
(1H, d, CH_{arom}), 4,29 (2H, t, CH_{2}),
3,15-3,04 (1H, m, CH_{piper}),
2,83-2,75 (2H, m, 2xCH_{piper}),
2,35-2,26 (2H, m, 2xCH_{piper}),
1,77-1,69 (2H, m, CH_{2}),
1,56-1,49 (2H, m,2xCH_{piper}),
1,48-1,40 (2H, m, CH_{2}),
1,27-1,15 (2H, m, 2xC_{piper}), 0,95 (3H,
t,
CH_{3}).
CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 114,
a partir de 150 mg (0,3 mmol) de ácido
8-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico,
322 \mul (2,31 mmol) de trietilamina y de 500 mg (2,13 mmol) de
diciclopentilsulfato para dar, tras purificación mediante
cromatografía sobre sílice (eluyente cloroformo/metanol/amoniaco
160/25/4), 80 mg (42% en dos etapas) de
4-oxo-8-(piperidin-4-ilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de ciclopentilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 459,19
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
9,83 (1H, d, CH_{arom}), 8,02 (1H, s,
CH_{arom}), 7,80 (1H, dd, CH_{arom}), 7,58 (1H, sa, NH), 7,52
(1H, d, CH_{arom}), 5,37-5,32 (1H, m, CH),
3,14-3,05 (1H, m, CH), 2,82-2,75
(2H, m, 2xCH), 2,35-2,26 (2H, m, 2xCH),
1,99-1,89 (2H, m, 2xCH), 1,86-1,72
(4H, m, 4xCH), 1,67-1,49 (4H, m, 4xCH),
1,27-1,15 (2H, m, 2xCH).
Se prepara este compuesto según la síntesis 114,
a partir de 150 mg (0,3 mmol) de ácido
8-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilsulfamoil)-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico,
496 \mul (3,56 mmol) de trietilamina y de 975 mg (3,35 mmol) de
diciclohexilmetilsulfato para dar, tras purificación mediante
cromatografía sobre sílice (eluyente cloroformo/metanol/amoniaco
160/25/4), después recristalización en metanol, 11 mg (7% en dos
etapas) de
4-oxo-8-(piperidin-4-ilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de metilciclohexilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 487,19
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
12,01 (1H, sa, NH), 9,83 (1H, d, CH_{arom}),
8,05 (1H, s, CH_{arom}), 7,80 (1H, dd, CH_{arom}), 7,57 (1H,
da, NH), 7,52 (1H, d, CH_{arom}), 4,11 (2H, d, CH_{2}),
3,14-3,04 (1H, m, CH), 2,82-2,75
(2H, m, 2xCH), 2,35-2,26 (2H, m, 2xCH),
1,84-1,60 (6H, m, 6xCH), 1,55-1,47
(2H, m, 2xCH), 1,33-0,98 (7H, m, 7xCH).
Se prepara este compuesto según la síntesis 114,
a partir de 152 mg (0,31 mmol) de ácido
8-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico,
216 \mul (1,55 mmol) de trietilamina y de 372 mg (1,4 mmol) de
di-(tetrahidrofuran-3-il)-metilsulfato
para dar, tras purificación mediante cromatografía sobre sílice
(eluyente cloroformo/metanol/amoniaco 100/25/4), 19 mg (13% en dos
etapas) de
4-oxo-8-(piperidin-4-ilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de metiltetrahidrofuran-3-ilo en
forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 475,13
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
12,02 (1H, sa, NH), 9,82 (1H, d, CH_{arom}),
8,08 (1H, s, CH_{arom}), 7,81 (1H, dd, CH_{arom}), 7,65 (1H, d,
NH), 7,53 (1H, d, CH_{arom}), 4,28 (1H, dd, CH_{ali}), 4,20 (1H,
dd, CH_{ali}), 3,84-3,75 (2H, m, 2xCH_{ali}),
3,70-3,63 (1H, m, CH_{ali}),
3,61-3,55 (1H, m, CH_{ali}),
3,17-3,07 (1H, m, CH_{ali}),
2,88-2,80 (2H, m, 2xCH_{ali}),
2,73-2,63 (1H, m, CH_{ali}),
2,44-2,33 (2H, m, 2xCH_{ali}),
2,10-2,00 (1H, m, CH_{ali}),
1,74-1,65 (1H, m, CH_{ali}),
1,60-1,50 (2H, m, 2xCH_{ali}),
1,31-1,18 (2H, m, 2xCH_{ali}).
A una disolución de 55 mg (0,12 mmol) de
4-oxo-8-(piperidin-4-ilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de ciclopentilo disuelto en 5 ml de dimetilformamida anhidra se le
añaden 83 \mul (0,6 mmol) de trietilamina y 22 \mul (0,24 mmol)
de dimetilsulfato. Se agita la disolución a temperatura ambiente
durante 3 horas antes de la adición de 2 ml de amoniaco. Tras haber
continuado la agitación durante 10 minutos adicionales, se le añade
agua y se extrae el producto con acetato de etilo. Se secan las
fases orgánicas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se
evaporan. Se purifica el residuo mediante cromatografía sobre sílice
(eluyente cloroformo/metanol/amoniaco 300/24/4) para producir 22 mg
(39%) de
8-(1-metil-piperidin-4-ilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de ciclopentilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 473,26
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, CD_{3}OD
10,04 (1H, d, CH_{arom}), 8,05 (1H, s,
CH_{arom}), 7,90 (1H, dd, CH_{arom}), 7,55 (1H, d, CH_{arom}),
5,47-5,42 (1H, m, CH_{ali}),
3,55-3,47 (1H, m, CH_{ali}),
3,44-3,35 (2H, m, 2xCH_{ali}),
3,13-2,94 (2H, m, 2xCH_{ali}), 2,80 (3H, s,
CH_{3}), 2,15-1,97 (4H, m, 4xCH_{ali}),
1,96-1,65 (8H, m, 8xCH_{ali}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 114,
a partir de 294 mg (0,6 mmol) de ácido
8-[(4-terc-butoxicarbonilciclohexil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico,
418 \mul (3 mmol) de trietilamina y de 345 \mul (2,1 mmol) de
di-n-propilsulfato para dar, tras
purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente
cloroformo/metanol/amoniaco 220/25/4), 80 mg (30% en dos etapas) de
8-(metil-piperidin-4-il-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 447,08
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
9,83 (1H, d, CH_{arom}), 8,06 (1H, s,
CH_{arom}), 7,78 (1H, dd, CH_{arom}), 7,53 (1H, d, CH_{arom}),
4,25 (2H, t, CH_{2}), 3,86-3,75 (1H, m,
CH_{piper}), 2,85 (2H, d, 2xCH_{piper}), 2,69 (3H, s, CH_{3}),
2,41 (2H, t, 2xCH_{piper}), 1,75 (2H, sex, CH_{2}),
1,45-1,33 (2H, m, 2xCH_{piper}), 1,22 (2H, d,
2xCH_{piper}), 0,99 (3H, t, CH_{3}).
El ácido
8-[(4-terc-butoxicarbonil-ciclohexil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
se prepara según la síntesis 178, a partir de 653 mg (2 mmol) de
ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico,
334 ml (2,4 mmol) de trietilamina y de 557 mg (2,6 mmol) de
4-metilamino-1-terc-butoxicarbonil-piperidina
para dar, tras purificación mediante precipitación y trituración en
agua, 770 mg (76%) de ácido
8-[(4-terc-butoxicarbonil-ciclohexil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
en forma de un sólido beige.
A 3,7 ml (30 mmol) de una disolución de
metilamina al 33% en etanol se le añaden 3,8 ml (13 mmol) de
isopropóxido de titanio y 2 g (10 mmol) de
1-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-ona.
Se agita la disolución durante 5 horas a temperatura ambiente,
después se le añaden 378 mg (10 mmol) de borohidruro de sodio. Se
mantiene la agitación durante 2 horas adicionales, después se le
añaden 2 ml de agua. Se filtra la mezcla de reacción, después se
evaporan los disolventes para producir 1,18 g (55%) de
4-metilamino-1-terc-butoxicarbonil-piperidina
en forma de un aceite.
Se prepara este compuesto según la síntesis 25,
a partir de 433 mg (1,32 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico,
de 276 \mul (1,99 mmol) de trietilamina y de 313 mg (1,46 mmol)
de
4-aminometil-1-terc-butoxicarbonil-piperidina
para producir tras purificación mediante cromatografía sobre sílice
(eluyente cloroformo/metanol/amoniaco 65/25/4), después por CL
preparativa 13 mg (2% en dos etapas) de
4-oxo-8-[(piperidin-4-ilmetil)-sulfamoil]-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 433,09
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,27 (1H, sa, NH), 12,06 (1H, sa, NH), 9,79
(1H, d, CH_{arom}), 8,45 (1H, m, NH), 8,10 (1H, sa, NH), 8,06
(1H, d, CH_{arom}), 7,79 (1H, dd, CH_{arom}), 7,65 (1H, t, NH),
7,55 (1H, d, CH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}),
3,28-3,20 (2H, m, 2xCH_{piper}),
2,87-2,75 (2H, m, 2xCH_{piper}), 2,72 (2H, t,
CH_{2}), 1,83-1,75 (2H, m, 2xCH_{piper}),
1,73-1,63 (1H, m, CH_{piper}), 1,36 (3H, t,
CH_{3}), 1,28-1,16 (2H, m, 2xCH_{piper}).
A una disolución de 75 mg (0,14 mmol) de
8-(8-bencil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo disuelto en 15 ml de etanol se le añaden 4 mg de Pd al 10%
activado sobre carbón. Se agita la disolución bajo una atmósfera de
hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas, después se filtra
sobre celita. Se evapora el filtrado y se purifica el residuo
mediante cromatografía sobre sílice (eluyente
diclorometano/metanol/amoniaco 200/25/4) para dar 20 mg (32%) de
8-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido marrón.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 444,97
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
9,85 (1H, s, CH_{arom}), 8,06 (1H, s,
CH_{arom}), 7,77 (1H, dd, CH_{arom}), 7,52 (1H, d, CH_{arom}),
7,42 (1H, d, NH), 4,33 (2H, dd, OCH_{2}),
2,41-2,51 (3H, m, 3xCH), 3,14 (3H, t, CH_{3}),
1,52-1,24 (8H, m,8xCH) 0,92 (3H, t, CH_{3}).
El
8-(8-bencil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo se prepara según la síntesis 111, a partir de 360 mg (1,1
mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
y de 238 mg (1,1 mmol) de
8-bencil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilamina
para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C
(dietilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y precipitación en
agua, 411 mg (69% en dos etapas) de
8-(8-bencil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido marrón.
Se prepara este compuesto según la síntesis 111,
a partir de 326 mg (1 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
y de 73 \mul (1,05 mmol) de ciclopropilamina para dar, tras
esterificación siguiendo el procedimiento general C (dietilsulfato
como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante
cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 97/3),
85 mg (23% en dos etapas) de
8-ciclopropilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido amarillo claro.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 376,07
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,16 (1H, sa, NH), 12,06 (1H, sa, NH), 9,83
(1H, d, CH_{arom}), 8,05 (1H, s, CH_{arom}),
7,83-7,78 (2H, m, NH y CH_{arom}), 7,56 (1H, d,
CH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 2,20-2,12 (1H,
m, CH_{ciclopro}), 1,36 (3H, t, CH_{3}),
0,51-0,44 (2H, m, 2xCH_{ciclopro}), (2H, m,
2xCH_{ciclopro}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 111,
a partir de 1,47 g (4,5 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
y de 624 \mul (9 mmol) de ciclopropilamina para dar, tras
esterificación siguiendo el procedimiento general C
(di-n-propilsulfato como
dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía
sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 98/2, después 90/10),
99 mg (6% en dos etapas) de
8-ciclopropilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 390,12
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,21 (1H, sa, NH), 12,07 (1H, sa, NH), 9,85
(1H, s, CH_{arom}), 8,06 (1H, s, CH_{arom}), 7,80 (2H, m, NH y
CH_{arom}), 7,56 (1H, d, CH_{arom}), 4,24 (2H, q, CH_{2}),
2,20-2,05 (1H, m, CH_{cicloprop}),
1,87-1,67 (2H, m, CH_{2}), 0,99 (3H, t, CH_{3}),
0,58-0,28 (4H, m, 4xCH_{cicloprop}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 111,
a partir de 196 mg (0,6 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico,
485 \mul (4,8 mmol) de trietilamina y de 62 mg (0,9 mmol) de
clorhidrato de
N-metil-ciclopropilamina para dar,
tras esterificación siguiendo el procedimiento general C
(di-n-propilsulfato como
dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía
sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 97/3), y después
trituración en éter dietílico, 100 mg (41% en dos etapas) de
8-(ciclopropil-metil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 404,12
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,23 (1H, sa, NH), 12,31 (1H, sa, NH), 9,85
(1H, s, CH_{arom}), 8,07 (1H, s, CH_{arom}), 7,80 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,60 (1H, d, CH_{arom}), 4,25 (2H, t, OCH_{2}),
2,70 (3H, s, NCH_{3}), 1,84-1,83 (1H, m,
CH_{cicloprop}), 1,83-1,78 (2H, m, CH_{2}),
1,78-1,73 (2H, m, CH_{2}), 1,00 (3H, t, CH_{3}),
0,80-0,77 (4H, m, 4xCH_{cicloprop}).
En un tubo sellado, se calienta una disolución
de 1,14 g (20 mmol) de ciclopropilamina en 5 ml de etilformiato a
60ºC durante 5 horas. Se evaporan los disolventes y se añade el
residuo en porciones a una disolución de 1,07 g (28 mmol) de
hidrogenuro de litio y de aluminio en 100 ml de tetrahidrofurano
anhidro. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente
durante 18 horas. Se le añade metanol y se filtra la mezcla de
reacción sobre celita. Se añaden 10 ml (20 mmol) de una disolución
2 M de ácido clorhídrico en éter dietílico al filtrado. Se evaporan
los disolventes para producir 1,5 g (74%) de clorhidrato de
N-metilciclopropilamina en forma de un aceite.
Se prepara este compuesto según la síntesis 111,
a partir de 163 mg (0,5 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
y de 29 mg (0,5 mmol) de
3-metilamino-propionitrilo para dar,
tras esterificación siguiendo el procedimiento general C
(di-n-propilsulfato como
dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía
sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 97/3), y después
trituración en éter dietílico, 30 mg (14% en dos etapas) de
8-[(2-ciano-etil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 416,95
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,13 (1H, sa, NH), 9,82 (1H, s, CH_{arom}),
8,08 (1H, s, CH_{arom}), 7,82 (1H, dd, CH_{arom}), 7,58 (1H, d,
CH_{arom}), 4,26 (2H, t, OCH_{2}), 3,31-3,28
(2H, m, CH_{2}), 2,83-2,81 (2H, m, NCH_{2}),
2,75 (3H, s, NCH_{3}), 1,77-1,75 (2H, dd,
CH_{2}), 1,00 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 111,
a partir de 326 mg (1 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
y de 118 \mul (1,05 mmol) de
3-ciclopropilamino-propionitrilo
para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C
(dietilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación
mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol
97/3), 60 mg (14% en dos etapas) de
8-[(2-cianoetil)-ciclopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 429,13
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,23 (1H, sa, NH), 12,13 (1H, sa, NH), 9,88
(1H, d, CH_{arom}), 8,07 (1H, s, CH_{arom}), 7,85 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,59 (1H, d, CH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}),
3,41 (2H, t, CH_{2}), 2,84 (2H, t, CH_{2}),
2,08-2,01 (1H, m, CH_{ali}), 1,35 (3H, t,
CH_{3}), 0,90-0,82 (2H, m, 2xCH_{ali}),
0,77-0,70 (2H, m, 2xCH_{ali}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 111,
a partir de 294 mg (0,9 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico,
de 273 \mul (2,7 mmol) de trietilamina y de 143 mg (1,35 mmol) de
clorhidrato de metilaminoacetonitrilo para dar, tras esterificación
siguiendo el procedimiento general C
(di-n-propilsulfato como
dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía
sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 99/1 a 95/5), 137 mg
(38% en dos etapas) de
8-(cianometil-metil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 403,10
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,24 (1H, sa, NH), 12,12 (1H, s, NH), 9,86 (1H,
d, CH_{arom}), 8,07 (1H, s, CH_{arom}), 7,82 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,59 (1H, d, CH_{arom}), 4,40 (2H, s, CH_{2}),
4,24 (2H, t, CH_{2}), 2,84 (3H, s, CH_{3}),
1,80-1,71 (2H, m, CH_{2}), 0,99 (3H, t,
CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 111,
a partir de 326 mg (1 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico,
de 117 mg (1 mmol) de
[1,3]dioxolan-2-ilmetil-metil-amina
para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C
(di-n-propilsulfato como
dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía
sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 97/3), 100 mg (21% en
dos etapas) de
8-([1,3]dioxolan-2-ilmetil-metil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 449,95
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
12,09 (1H, sa, NH), 9,81 (1H, s, CH_{arom}),
8,07 (1H, s, CH_{arom}), 7,80 (1H, dd, CH_{arom}), 7,87 (1H, d,
CH_{arom}), 4,99 (1H, t, CH), 4,45 (2H, t, OCH_{2}),
3,89-3,78 (4H, m, OCH_{2}CH_{2}O), 3,13 (2H, d,
CH_{2}), 2,80 (3H, s, NCH_{3}), 1,78-1,73 (2H,
m, CH_{2}), 0,98 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 111,
a partir de 196 mg (0,6 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico,
de 334 \mul (2,4 mmol) de trietilamina y de 50 mg (0,72 mmol) de
clorhidrato de
(1-benzhidril-azetidin-3-il)-metilamina
(preparada según el procedimiento descrito por Okada Tetsuo et
al., Chem. Pharm. Bull., 1993, 41(1),
126-31) para dar, tras esterificación siguiendo el
procedimiento general C
(di-n-propilsulfato como
dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía
sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 97/3), 60 mg (17% en
dos etapas) de
8-[(1-benzhidril-azetidin-3-il)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 627,53
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,24 (1H, sa, NH), 12,08 (1H, sa, NH), 9,76
(1H, s, CH_{arom}), 8,08 (1H, s, CH_{arom}), 7,73 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,56 (1H, d, CH_{arom}), 7,38 (4H, dd, CH_{arom}),
7,26-7,22 (4H, m, CH_{arom}),
7,18-7,16 (2H, m, 2xCH_{arom}), 4,42 (1H, s, CH),
4,23 (2H, t, OCH_{2}), 3,74 (1H, quin, CH), 3,35 (2H, t,
NCH_{2}), 2,90 (2H, t, NCH_{2}), 2,59 (3H, s, NCH_{3}),
1,80-1,75 (2H, m, CH_{2}),
1,05-1,01 (3H, m, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 111,
a partir de 326 mg (1 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico,
de 558 \mul (4 mmol) de trietilamina y de 168 mg (1 mmol) de
clorhidrato de
metil-(tetrahidro-tiopiran-4-il)-amina
para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C
(di-n-propilsulfato como
dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía
sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 97/3), y después
trituración en éter dietílico, 140 mg (30% en dos etapas) de
8-[metil-(tetrahidro-tiopiran-4-il)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 464,13
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
12,09 (1H, sa, NH), 9,86 (1H, s, CH_{arom}),
8,26 (1H, s, CH_{arom}), 7,80 (1H, dd, CH_{arom}), 7,52 (1H, d,
CH_{arom}), 4,26 (2H, t, OCH_{2}), 3,80 (1H, quin, CH), 2,71
(3H, s, NCH_{3}), 2,50-2,52 (4H, m, 2xCH_{2}),
1,77 (2H, q, CH_{2}), 1,68-1,62 (4H, m,
2xCH_{2}), 1,00 (3H, t, CH_{3}).
A 3,7 ml (30 mmol) de una disolución de
metilamina al 33% en etanol se le añaden 4 ml (13,2 mmol) de
isopropóxido de titanio y 1,16 g (10 mmol) de
tetrahidro-tiopiran-4-ona.
Se agita la disolución durante 5 horas a temperatura ambiente,
después se le añaden 378 mg (10 mmol) de borohidruro de sodio. Se
mantiene la agitación durante 2 horas adicionales, después se le
añaden 2 ml de agua. Se filtra la mezcla de reacción, después se
evaporan los disolventes. Se lleva el residuo a éter dietílico,
después se le añade una disolución 2 M de ácido clorhídrico en éter
dietílico. Se filtra el sólido y se lava con éter dietílico para
producir 920 mg (55%) de clorhidrato de
N-metil-(tetrahidro-tiopiran-4-il)-amina
en forma de un sólido marrón.
A una disolución de 46 mg (0,1 mmol) de
8-[metil-(tetrahidro-tiopiran-4-il)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo disuelto en metanol (2 ml) se le añaden 307 mg (0,5
mmol) de Oxone. Se agita la disolución a temperatura ambiente
durante 48 horas. Se evaporan los disolventes, después se lleva el
residuo a agua. Se filtra el sólido, después se purifica mediante
cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 97/3),
después se tritura en metanol para producir 36 mg (72%) de
8-[(1,1-dioxo-hexahidro-116-tiopiran-4-il)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 496,03
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,23 (1H, sa, NH), 12,09 (1H, sa, NH), 9,82
(1H, s, CH_{arom}), 8,08 (1H, s, CH_{arom}), 7,84 (1H, d,
CH_{arom}), 7,55 (1H, d, CH_{arom}), 4,29-4,18
(3H, m, CH_{2} y CH), 3,02 (2H, d, CH_{2}), 2,73 (3H, s,
NCH_{3}), 2,05 (2H, d, CH_{2}), 1,73-1,67 (4H,
m, 2xCH_{2}), 1,00 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 111,
a partir de 163 mg (0,5 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico,
de 278 \mul (2 mmol) de trietilamina y de 76 mg (0,54 mmol) de
clorhidrato de
metil-(tetrahidro-piran-4-il)-amina
para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C
(di-n-propilsulfato como
dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía
sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 97/3), y después
trituración en éter dietílico, 40 mg (18% en dos etapas) de
8-[metil-(tetrahidro-piran-4-il)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 448,39
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,22 (1H, sa, NH), 12,07 (1H, sa, NH), 9,85
(1H, s, CH_{arom}), 8,07 (1H, s, CH_{arom}), 7,81 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,54 (1H, d, CH_{arom}), 4,26 (2H, t, CH_{2}),
4,12-4,00 (1H, m, CH), 3,78 (2H, dd, CH_{2}),
3,32-3,30 (2H, m, CH_{2}), 2,71 (3H, s,
NCH_{3}), 1,82-1,76 (2H, m, CH_{2}),
1,75-1,55 (2H, m, CH_{2}), 1,59 (2H, dd,
CH_{2}), 1,01 (3H, t, CH_{3}).
A 3,7 ml (30 mmol) de una disolución de
metilamina al 33% en etanol se le añaden 4 ml (13,2 mmol) de
isopropóxido de titanio y 1 g (10 mmol) de
tetrahidro-piran-4-ona.
Se agita la disolución durante 5 horas a temperatura ambiente,
después se le añaden 378 mg (10 mmol) de borohidruro de sodio. Se
mantiene la agitación durante 2 horas adicionales, después se le
añaden 2 ml de agua. Se filtra la mezcla de reacción, después se
evaporan los disolventes. Se lleva el residuo a éter dietílico,
después se le añade una disolución 2 M de ácido clorhídrico en éter
dietílico. Se filtra el sólido y se lava con éter dietílico para
producir 400 mg (26%) de clorhidrato de
N-metil-(tetrahidro-piran-4-il)-amina
en forma de un sólido marrón.
Se prepara este compuesto según la síntesis 111,
a partir de 196 mg (0,6 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico,
de 242 \mul (2,4 mmol) de trietilamina y de 45 mg (0,66 mmol) de
N-metil-prop-2-inil-amina
para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C
(di-n-propilsulfato como
dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía
sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 97/3), y después
trituración en éter dietílico, 80 mg (33% en dos etapas) de
8-(metil-prop-2-inil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]-quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 401,96
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,22 (1H, sa, NH), 12,08 (1H, sa, NH), 9,82
(1H, s, CH_{arom}), 8,07 (1H, s, CH_{arom}), 7,79 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,56 (1H, d, CH_{arom}), 4,25 (2H, t, OCH_{2}),
4,01 (2H, s, NCH_{2}), 3,07 (1H, s, CH), 2,77 (3H, s, NCH_{3}),
1,80-1,75 (2H, m, CH_{2}), 1,00 (3H, t,
CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 111,
a partir de 196 mg (0,6 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico,
de 242 \mul (2,4 mmol) de trietilamina y de 102 mg (0,72 mmol) de
clorhidrato de
N-metil-(2-metilsulfanil-etil)-amina
para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C
(di-n-propilsulfato como
dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía
sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 97/3), y después
trituración en éter dietílico, 80 mg (30% en dos etapas) de
8-[metil-(2-metilsulfaniletil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 438,10
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,22 (1H, sa, NH), 12,08 (1H, sa, NH), 9,81
(1H, s, CH_{arom}), 8,07 (1H, s, CH_{arom}), 7,79 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,57 (1H, d, CH_{arom}), 4,24 (2H, t, OCH_{2}),
3,20 (2H, t, CH_{2}), 2,74 (3H, s, NCH_{3}), 2,63 (2H, t,
CH_{2}), 2,08 (3H, s, SCH_{3}), 1,77-1,72 (2H,
m, CH_{2}), 1,00 (3H, t, CH_{3}).
En un tubo sellado, se calienta una disolución
de 1 g (11 mmol) de
2-metilsulfanil-etilamina en 20 ml
de etilformiato a 60ºC durante 5 horas. Se evaporan los disolventes
y se añade el residuo en porciones a una disolución de 478 mg (12,6
mmol) de hidrogenuro de litio y de aluminio en 100 ml de
tetrahidrofurano anhidro. Se agita la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 18 horas. Se le añade metanol y se
filtra la mezcla de reacción sobre celita. Se le añaden 10 ml (20
mmol) de una disolución 2 M de ácido clorhídrico en éter dietílico
al filtrado. El sólido se evapora y se lava con éter dietílico para
producir 600 mg (50%) de clorhidrato de
N-metil-(2-metilsulfanil-etil)-amina
en forma de un sólido marrón.
A 456 mg (1,4 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
en suspensión en 4 ml de diclorometano anhidro y 1 ml de
dimetilformamida anhidra, se le añaden 292 \mul (2,09 mmol) de
trietilamina y 213 \mul (1,68 mmol) de
N,N,N'-trimetil-etano-1,2-diamina.
Se agita el medio de reacción durante 20 horas a temperatura
ambiente. Se evaporan los disolventes, después se lleva el residuo
a dimetilformamida anhidra (6 ml) antes de la adición de 322 \mul
(2,31 mmol) de trietilamina y 215 \mul (1,31 mmol) de
di-n-propilsulfato. Se sigue la
reacción mediante CL/EM durante tres días con adición de 107 \mul
(0,77 mmol) y de 63 \mul (0,39 mmol) de
di-n-propilsulfato de manera que se
consume la totalidad del ácido carboxílico intermedio. Se le añade
amoniaco (1 ml) y se evaporan los disolventes. Se purifica el
residuo mediante cromatografía sobre sílice (eluyente
diclorometano/metanol/amoniaco 200/16/3) para producir el 37% (6%
en dos etapas) de
8-[(2-dimetilamino-etil)-metilsulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido
blanco.
blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 435,29
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,21 (1H, sa, NH), 12,05 (1H, sa, NH), 9,80
(1H, s, CH_{arom}), 8,06 (1H, s, CH_{arom}), 7,77 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,56 (1H, d, CH_{arom}), 4,24 (2H, t, CH_{2}),
3,08 (2H, t, CH_{2}), 2,72 (3H, s, CH_{3}), 2,38 (2H, t,
CH_{2}), 2,13 (6H, s, 2xCH_{3}), 1,79-1,70 (2H,
m, CH_{2}), 0,99 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 136,
a partir de 196 mg (0,6 mmol) de ácido
8-clorosulfonil4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico,
de 485 \mul (8 mmol) de trietilamina y de 128 mg (0,78 mmol) de
clorhidrato de
N-metil-(2-pirrolidin-1-il-etil)-amina
para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C
(di-n-propilsulfato como
dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía
sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol/trietilamina 97/3/1),
y después trituración en éter dietílico, 50 mg (18% en dos etapas)
de
8-[metil-(2-pirrolidin-1-il-etil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido amarillo.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 461,30
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,23 (1H, sa, NH), 12,08 (1H, sa, NH), 9,80
(1H, s, CH_{arom}), 8,07 (1H, s, CH_{arom}), 7,78 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,58 (1H, d, CH_{arom}), 4,24 (2H, t, OCH_{2}),
3,40-3,32 (2H, m, CH_{2}), 3,12 (2H, t,
CH_{2}), 2,53-2,52 (2H, m, CH_{2}), 2,73 (3H, s,
NCH_{3}), 2,44-2,43 (2H, m, CH_{2}),
1,77-1,72 (2H, m, CH_{2}),
1,23-1,20 (3H, m, CH_{3}),
1,19-0,98 (4H, m, 2xCH_{2}).
En un tubo sellado, se calienta una disolución
de 1,14 g (10 mmol) de
2-pirrolidin-1-il-etilamina
en 5 ml de etilformiato a 60ºC durante 5 horas. Se evaporan los
disolventes y se añade el residuo en porciones a una disolución de
520 mg (13,7 mmol) de hidrogenuro de litio y de aluminio en 100 ml
de tetrahidrofurano anhidro. Se agita la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 18 horas. Se le añade metanol y se
filtra la mezcla de reacción sobre celita, después se le añaden 10
ml (20 mmol) de una disolución 2 M de ácido clorhídrico en éter
dietílico. El sólido se evapora y se lava con éter dietílico para
producir 980 mg (65%) de clorhidrato de
N-metil-2-pirrolidin-1-il-etilamina
en forma de un sólido marrón.
Se prepara este compuesto según la síntesis 111,
a partir de 326 mg (1 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
y de 156 mg (1,2 mmol) de
N,N-dietil-N'-metil-etano-1,2-diamina
para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C
(di-n-propilsulfato como
dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía
sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol/amoniaco 200/20/0,
después 200/20/3), y después trituración en acetonitrilo, 29 mg (6%
en dos etapas) de
8-[(2-dietilamino-etil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 463,35
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,22 (1H, sa, NH), 12,06 (1H, s, NH), 9,80 (1H,
s, CH_{arom}), 8,06 (1H, s, CH_{arom}), 7,77 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,56 (1H, d, CH_{arom}), 4,24 (2H, t, CH_{2}),
3,06 (2H, dd, CH_{2}), 2,73 (3H, s, CH_{3}),
2,57-2,51 (2H, m, CH_{2}), 2,44 (4H, q,
2xCH_{2}), 1,80-1,71 (2H, m, CH_{2}), 0,99 (3H,
t, CH_{3}), 0,90 (6H, t, 2xCH_{3}).
A una disolución de 50 mg (0,1 mmol) de
8-{[2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-etil]-metil-sulfamoil}-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo disuelto en 5 ml de tetrahidrofurano anhidro se le
añaden 2 ml (4 mmol) de una disolución 2 M de ácido clorhídrico en
éter dietílico. Se agita la disolución a temperatura ambiente
durante 3 días, después se filtra el sólido formado, se tritura en
éter diisopropílico para producir 26 mg (60%) de clorhidrato de
8-[metil-(2-metilamino-etil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 421,26
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,26 (1H, sa, NH), 12,15 (1H, s, NH), 9,82 (1H,
s, CH_{arom}), 8,78 (2H, sa, NH.HCl), 8,07 (1H, d, CH_{arom}),
7,79 (1H, dd, CH_{arom}), 7,62 (1H, d, CH_{arom}), 4,24 (2H, t,
CH_{2}), 3,28-3,22 (2H, m, CH_{2}),
3,17-3,09 (2H, m, CH_{2}), 2,75 (3H, s, CH_{3}),
2,59 (3H, t, CH_{3}), 1,80-1,70 (2H, m, CH_{2}),
0,99 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 111,
a partir de 326 mg (1 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
y de 226 mg (1,2 mmol) de
N-terc-butoxicarbonil-N,N'-dimetiletano-1,2-diamina
(preparada según el procedimiento descrito por Kleemann,
Heinz-Werner et al., J. Med. Chem., 1992,
35(3), 559-67) para dar, tras esterificación
siguiendo el procedimiento general C
(di-n-propilsulfato como
dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante trituración en
una mezcla de diclorometano/acetato de etilo 1/1, 264 mg (50% en dos
etapas) de
8-{[2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-etil]-metil-sulfamoil}-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 521,18
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,21 (1H, sa, NH), 12,07 (1H, s, NH), 9,79 (1H,
s, CH_{arom}), 8,06 (1H, s, CH_{arom}), 7,75 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,57 (1H, d, CH_{arom}), 4,23 (2H, t, CH_{2}),
3,37-3,31 (2H, m, CH_{2}),
3,16-3,08 (2H, m, CH_{2}), 2,80 (3H, s,
CH_{3}), 2,72 (3H, s, CH_{3}), 1,79-1,70 (2H, m,
CH_{2}), 1,39 (9H, s, 3xCH_{3}), 0,99 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 139,
a partir de 47 mg (0,1 mmol) de
8-{[2-(terc-butoxicarbonil-metilamino)-2-metil-propil]-ciclopropil-sulfamoil}-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo y de 3 ml (6 mmol) de una disolución 2 M de ácido
clorhídrico en éter dietílico para dar, tras filtración, 32 mg
(62%) de clorhidrato de
8-[ciclopropil-(2-metil-2-metilamino-propil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 475,00
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,26 (1H, sa, NH), 12,14 (1H, sa, NH), 9,88
(1H, s, CH_{arom}), 8,63 (2H, sa, NH.HCl), 8,07 (1H, s,
CH_{arom}), 7,85 (1H, dd, CH_{arom}), 7,60 (1H, d,
CH_{arom}), 4,23 (2H, t, CH_{2}), 3,46 (2H, s, CH_{2}), 2,58
(3H, s, CH_{3}), 2,37-2,30 (1H, m, CH),
1,80-1,71 (2H, m, CH_{2}), 1,34 (6H, s,
2xCH_{3}), 1,0 (3H, t, CH_{3}), 0,79-0,64 (4H,
m, 4xCH_{cicloprop}).
El
8-{[2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-2-metil-propil]-ciclopropil-sulfamoil}-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo
[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo se prepara según la síntesis 111, a partir de 360 mg (1,1 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico y de 290 mg (1,2 mmol) de N-terc-butoxicarbonil-N'-ciclopropil-N-metil-2-metil-propano-1,2-diamina para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (di-n-propilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 7/3, después 1/1), 50 mg (8% en dos etapas) de 8-{[2-(terc-butoxicarbonil-metilamino)-2-metil-propil]-ciclopropil-sulfamoil}-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo se prepara según la síntesis 111, a partir de 360 mg (1,1 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico y de 290 mg (1,2 mmol) de N-terc-butoxicarbonil-N'-ciclopropil-N-metil-2-metil-propano-1,2-diamina para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (di-n-propilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 7/3, después 1/1), 50 mg (8% en dos etapas) de 8-{[2-(terc-butoxicarbonil-metilamino)-2-metil-propil]-ciclopropil-sulfamoil}-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
A una disolución de 1,57 g (27,6 mmol) de
ciclopropilamina en 10 ml de metanol anhidro se le añaden 3,6 ml
(12 mmol) de isopropóxido de titanio y 1,85 g (9,2 mmol) de
2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-2-metilpropionaldehído
(preparado según un procedimiento similar al descrito por Kato,
shiro et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1997, 21,
3219-26). Se agita la disolución durante 5 horas a
temperatura ambiente, después se le añaden 454 mg (12 mmol) de
borohidruro de sodio. Se mantiene la agitación durante 2 horas
adicionales, después se le añaden 2 ml de agua. Se filtra la mezcla
de reacción, después se evaporan los disolventes. Se purifica el
residuo mediante cromatografía sobre sílice (eluyente
diclorometano/metanol 98/2) para producir 1,18 g (53%) de
N-terc-butoxicarbonil-N'-ciclopropil-N-metil-2-metil-propano-1,2-diamina
en forma de un aceite incoloro.
Se prepara este compuesto según la síntesis 139,
a partir de 195 mg (0,34 mmol) de
8-{[2-(terc-butoxicarbonilisopropil-amino)-etil]-ciclopropil-sulfamoil}-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo y de 6,8 ml (13,6 mmol) de una disolución 2 M de ácido
clorhídrico en éter dietílico para dar, tras filtración, 160 mg
(92%) de clorhidrato de
8-[ciclopropil-(2-isopropilamino-etil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 475
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,26 (1H, sa, NH), 12,15 (1H, s, NH), 9,89 (1H,
s, CH_{arom}), 8,67 (2H, sa, NH.HCl), 8,07 (1H, ds, CH_{arom}),
7,84 (1H, dd, CH_{arom}), 7,62 (1H, d, CH_{arom}), 4,24 (2H, t,
CH_{2}), 3,43-3,25 (3H, m, CH y CH_{2}),
3,17-3,09 (2H, m, CH_{2}),
2,14-2,09 (1H, m, CH_{cicloprop}), (2H, m,
CH_{2}), 1,23 (6H, d, 2xCH_{3}), 0,99 (3H, t, CH_{3}),
0,90-0,86 (2H, m, 2xCH_{cicloprop}),
0,78-0,72 (2H, m, 2xCH_{cicloprop}).
El
8-{[2-(terc-butoxicarbonil-isopropil-amino)-etil]-ciclopropil-sulfamoil}-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]
quinolin-1-carboxilato de propilo se prepara según la síntesis 111, a partir de 326 mg (1 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico y de 288 mg (1,2 mmol) de N-terc-butoxicarbonil-N'-ciclopropil-N-isopropil-etano-1,2-diamina para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (di-n-propilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 1/1, después 1/3), 201 mg (35% en dos etapas) de 8-{[2-(terc-butoxicarbonil-isopropil-amino)-etil]-ciclopropil-sulfamoil}-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
quinolin-1-carboxilato de propilo se prepara según la síntesis 111, a partir de 326 mg (1 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico y de 288 mg (1,2 mmol) de N-terc-butoxicarbonil-N'-ciclopropil-N-isopropil-etano-1,2-diamina para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (di-n-propilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 1/1, después 1/3), 201 mg (35% en dos etapas) de 8-{[2-(terc-butoxicarbonil-isopropil-amino)-etil]-ciclopropil-sulfamoil}-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
A una disolución de 1,71 g (30 mmol) de
ciclopropilamina en 15 ml de metanol anhidro se le añaden 3,9 ml (13
mmol) de isopropóxido de titanio y 2 g (10 mmol) de
(terc-butoxicarbonil-isopropil-amino)-acetaldehído
(preparado según el procedimiento descrito por Kato, shiro et
al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1997, 21,
3219-26). Se agita la disolución durante 5 horas a
temperatura ambiente, después se le añaden 454 mg (12 mmol) de
borohidruro de sodio. Se mantiene la agitación durante 2 horas
adicionales, después se le añaden 2 ml de agua. Se filtra la mezcla
de reacción, después se evaporan los disolventes. Se purifica el
residuo mediante cromatografía sobre sílice (eluyente
diclorometano/metanol 98/2, después 95/5) para producir 852 mg (35%)
de
N-terc-butoxicarbonil-N-ciclopropil-N'-isopropiletano-1,2-diamina
en forma de un aceite incoloro.
Se prepara este compuesto según la síntesis 114,
a partir de 353 mg (0,67 mmol) de ácido
8-[ciclopropil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico,
934 \mul (6,7 mmol) de trietilamina y de 440 \mul (2,68 mmol)
de di-n-propilsulfato. Se purifica
la base libre mediante cromatografía sobre sílice (eluyente
cloroformo/metanol/amoniaco 220/25/4), después se forma el
clorhidrato mediante adición de una disolución 2 M de ácido
clorhídrico en éter sobre el compuesto libre disuelto en
tetrahidrofurano anhidro para producir 16 mg (26% en dos etapas) de
clorhidrato de
8-[ciclopropil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 470,29
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
14,35 (2H, sa, NH y HCl), 13,25 (1H, sa, NH),
12,15 (1H, sa, NH), 9,87 (1H, d, CH_{arom}), 8,99 (1H, s,
CH_{arom}), 8,08 (1H, d, CH_{arom}), 7,82 (1H, dd, CH_{arom}),
7,60 (1H, d, CH_{arom}), 7,53 (1H, s, CH_{arom}), 4,40 (2H, s,
CH_{2}), 4,24 (2H, t, CH_{2}), 2,09-2,02 (1H, m,
CH_{ali}), 1,75 (2H, sex, CH_{2}), 0,99 (3H, t, CH_{3}),
0,74-0,64 (4H, m, 4xCH_{ali}).
El ácido
8-[ciclopropil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
se prepara según la síntesis 178, a partir de 284 mg (0,87 mmol) de
ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico,
605 \mul (4,35 mmol) de trietilamina y de 309 mg (1,3 mmol) de
ciclopropil-(1-terc-butoxicarbonil-1H-imidazol-4-ilmetil)-amina
para dar, tras purificación mediante precipitación y trituración en
agua, 350 mg (76%) de ácido
8-[ciclopropil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
en forma de un sólido beige.
A una disolución de 824 mg (4,2 mmol) de
1-terc-butoxicarbonil-1H-imidazol-4(5)-carbaldehído
en 20 ml de metanol anhidro se le añaden 438 \mul (6,3 mmol) de
ciclopropilamina, 527 mg (8,4 mmol) de cianoborohidruro de sodio y
1,52 ml (42 mmol) de ácido acético. Se agita la disolución a
temperatura ambiente durante 24 horas, después se le añade una
disolución acuosa saturada en hidrogenocarbonato de sodio para
ajustar el pH a 7. Se extrae el compuesto con acetato de etilo. Se
secan las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio, se filtran,
después se evaporan y se purifica el residuo mediante cromatografía
sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 95/5) para producir
398 mg (40%) de
ciclopropil-(1-terc-butoxicarbonil-1H-imidazol-4-ilmetil)-amina
en forma de un aceite viscoso.
A una disolución de 961 mg (10 mmol) de
1H-imidazol-4-carboxaldehído
disuelto en 40 ml de acetonitrilo se le añaden 2,6 g (11,9 mmol) de
dicarbonato de di-terc-butilo y 610
mg (5 mmol) de 4-dimetilaminopiridina. Se agita la
disolución a temperatura ambiente durante 7 horas, después se le
añade una disolución acuosa saturada en cloruro de amonio para
ajustar el pH a 5. Se extrae el producto con acetato de etilo y se
secan las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio, se filtran y
se evaporan. Se purifica el residuo mediante cromatografía sobre
sílice (eluyente diclorometano/metanol 88/12) para producir 1,68 g
(85%) de
1-terc-butoxicarbonil-1H-imidazol-4(5)-carbaldehído.
Se prepara este compuesto según la síntesis 139,
a partir de 97 mg (0,17 mmol) de
(S)-8-[(1-terc-butoxicarbonilpirrolidin-2-ilmetil)-ciclopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo y de 3,4 ml (6,8 mmol) de una disolución 2 M de ácido
clorhídrico en éter dietílico para dar, tras filtración, 46 mg
(53%) de clorhidrato de
(S)-8-(ciclopropil-pirrolidin-2-ilmetil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 473,2
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,26 (1H sa, NH), 12,15 (1H, s, NH), 9,88 (1H,
d, CH_{arom}), 9,27 (1H, sa, NH.HCl), 8,51 (1H, sa, NH.HCl), 8,07
(1H, d, CH_{arom}), 7,84 (1H, dd, CH_{arom}), 7,62 (1H, d,
CH_{arom}), 4,24 (2H, t, CH_{2}), 3,89-3,78
(1H, m, CH), 3,38-3,18 (4H, m, 4xCH_{ali}),
2,15-2,02 (2H, m, 2xCH), 1,99-1,86
(2H, m, 2xCH), 1,80-1,70 (2H, m, CH_{2}),
1,68-1,58 (1H, m, CH), 0,99 (3H, t, CH_{3}),
0,91-0,86 (2H, m, 2xCH_{cicloprop}),
0,75-0,72 (2H, m, 2xCH_{cicloprop}).
El
(S)-8-[(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-ilmetil)-ciclopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]
quinolin-1-carboxilato de propilo se prepara según la síntesis 111, a partir de 326 mg (1 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico y de 288 mg (1,2 mmol) de (S)-1-terc-butoxicarbonil-2-ciclopropilaminometil-pirrolidina para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (di-n-propilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 99/1, después 95/5), 99 mg (17% en dos etapas) de (S)-8-[(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-ilmetil)-ciclopropilsulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
quinolin-1-carboxilato de propilo se prepara según la síntesis 111, a partir de 326 mg (1 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico y de 288 mg (1,2 mmol) de (S)-1-terc-butoxicarbonil-2-ciclopropilaminometil-pirrolidina para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (di-n-propilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 99/1, después 95/5), 99 mg (17% en dos etapas) de (S)-8-[(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-ilmetil)-ciclopropilsulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
A una disolución de 1,7 ml (30 mmol) de
ciclopropilamina en 10 ml de metanol anhidro se le añaden 3,78 ml
(13 mmol) de isopropóxido de titanio y 2 g (10 mmol) de
(S)-1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-carbaldehído.
Se agita la disolución durante 5 horas a temperatura ambiente,
después se le añaden 378 mg (10 mmol) de borohidruro de sodio. Se
mantiene la agitación durante 2 horas adicionales, después se le
añaden 2 ml de agua. Se filtra la mezcla de reacción, después se
evaporan los disolventes. Se añade agua y se extrae el compuesto con
éter dietílico. Se secan las fases orgánicas sobre sulfato de
magnesio, se filtran y se evaporan para producir 2,34 g (97%) de
(S)-N-ciclopropil-1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-ilmetil-amina
en forma de un aceite incoloro.
Se prepara este compuesto según la síntesis 119,
a partir de 76 mg (0,15 mmol) de clorhidrato de
(S)-8-(ciclopropil-pirrolidin-2-ilmetil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo, de 104 \mul (0,75 mmol) de trietilamina y de 28
\mul (0,3 mmol) de dimetilsulfato para dar, tras precipitación en
agua y trituración en éter diisopropílico, 48 mg (65%) de
(S)-8-[ciclopropil-(1-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 487,35
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
12,00 (1H, sa, NH), 9,86 (1H, sa, CH_{arom}),
8,07 (1H, s, CH_{arom}), 7,79 (1H, sa, CH_{arom}), 7,56 (1H,
sa, CH_{arom}), 4,31-4,15 (2H, m, CH_{2}),
3,30-2,60 (4H, m, CH_{2} y 2xCH), 2,26 (3H, s,
CH_{3}), 2,10-1,60 (8H, m, 6xCH y CH_{2}), 0,99
(3H, t, CH_{3}), 1,00-0,64 (4H, m,
4xCH_{cicloprop}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 119,
a partir de 51 mg (0,1 mmol) de clorhidrato de
(R)-8-(ciclopropil-pirrolidin-2-ilmetil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo, de 67 \mul (0,5 mmol) de trietilamina y de 14 \mul
(0,15 mmol) de dimetilsulfato para dar, tras precipitación en agua
y trituración en éter diisopropílico, 29 mg (60%) de
(R)-8-[ciclopropil-(1-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 487,36
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
11,06 (1H, sa, NH), 9,86 (1H, s, CH_{arom}),
8,06 (1H, s, CH_{arom}), 7,81 (1H, d, CH_{arom}), 7,58 (1H, d,
CH_{arom}), 4,24 (2H, t, CH_{2}), 3,03-2,90 (2H,
m, 2xCH), 2,27 (3H, s, NCH_{3}), 2,12-2,02 (2H,
m, 2xCH), 1,85-1,60 (7H, m, 7xCH), 0,99 (3H, t,
CH_{3}), 0,85 (2H, m, CH_{2}), 0,73 (2H, m, CH_{2}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 111,
a partir de 360 mg (1,1 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
y de 292 mg (1,21 mmol) de
(R)-1-terc-butoxicarbonil-2-ciclopropilaminometil-pirrolidina
para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C
(di-n-propilsulfato como
dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía
sobre sílice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 1/1, después
1/4), 226 mg (36% en dos etapas) de
(R)-8-[(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-ilmetil)-ciclopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 573,40
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, CDCl_{3}
11,43 (1H, sa, NH), 10,73 (1H, sa, NH), 10,05
(1H, d, CH_{arom}), 8,00 (1H, d, CH_{arom}),
7,90-7,84 (1H, m, CH_{arom}),
7,49-7,43 (1H, m, CH_{arom}), 4,25 (2H, t,
CH_{2}), 3,47-3,34 (4H, m, 2xCH_{2}), 3,11 (1H,
dd, CH), 2,28-2,24 (1H, m, CH),
2,13-2,05 (2H, m, 2xCH), 1,90-1,87
(2H, m, 2xCH), 1,77 (2H, q, CH_{2}), 1,42 (9H, s, 3xCH_{3}),
1,00 (3H, t, CH_{3}), 0,83-0,70 (4H, m,
4xCH_{cicloprop})
A una disolución de 1 ml (30 mmol) de
ciclopropilamina en 5 ml de metanol anhidro se le añaden 1,9 ml (6
mmol) de isopropóxido de titanio y 1 g (10 mmol) de
(R)-1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-carbaldehído.
Se agita la disolución durante 5 horas a temperatura ambiente,
después se le añaden 246 mg (605 mmol) de borohidruro de sodio. Se
mantiene la agitación durante 2 horas adicionales, después se le
añaden 2 ml de agua. Se filtra la mezcla de reacción, después se
evaporan los disolventes. Se añade agua y se extrae el compuesto con
éter dietílico. Se secan las fases orgánicas sobre sulfato de
magnesio, se filtran y se evaporan para producir 1,17 g (97%) de
(R)-1-terc-butoxicarbonil-2-ciclopropilaminometil-pirrolidina
en forma de un aceite incoloro.
Se prepara este compuesto según la síntesis 139,
a partir de 220 mg (0,38 mmol) de
(R)-8-[(1-terc-butoxicarbonilpirrolidin-2-ilmetil)-ciclopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo y de 11,5 ml (23 mmol) de una disolución 2 M de ácido
clorhídrico en éter dietílico para dar, tras filtración, 126 mg
(64%) de clorhidrato de
(R)-8-(ciclopropil-pirrolidin-2-ilmetil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 473,34
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,26 (1H, sa, NH), 12,16 (1H, sa, NH), 9,90
(1H, s, CH_{arom}), 9,34 (1H, sa, NH.HCl), 8,59 (1H, sa, NH.HCl),
8,08 (1H, d, CH_{arom}), 7,86 (1H, d, CH_{arom}), 7,63 (1H, d,
CH_{arom}), 4,24 (2H, t, CH_{2}), 3,86-3,80
(1H, m, CH_{ali}), 3,50-3,31 (2H, m,
2xCH_{ali}), 3,31-3,13 (2H, m, 2xCH_{ali}),
2,13-2,03 (2H, m, 2xCH_{ali}),
1,99-1,87 (2H, m, 2xCH_{ali}),
1,82-1,67 (2H, m, CH_{2}),
1,69-1,60 (1H, m, CH_{ali}), 0,99 (3H, CH_{3}),
0,93-0,83 (2H, m, 2xCH_{cicloprop}),
0,77-0,68 (2H, m, 2xCH_{cicloprop}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 139,
a partir de 103 mg (0,18 mmol) de
(S)-8-[1-terc-butoxicarbonilisopropil-pirrolidin-2-ilmetil-sulfamoil]4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo y de 4,5 ml (9 mmol) de una disolución 2 M de ácido
clorhídrico en éter dietílico para dar, tras filtración, 60 mg
(65%) de clorhidrato de
(S)-8-(isopropil-pirrolidin-2-ilmetil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 475,2
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,26 (1H, sa, NH), 12,12 (1H, s, MH), 9,88 (1H,
d, CH_{arom}), 9,18 (1H, sa, NH.HCl), 8,53 (1H, sa, AH.HCl), 8,07
(1H, s, CH_{arom}), 7,87 (1H, dd, CH_{arom}), 7,58 (1H, d,
CH_{arom}), 4,25 (2H, t, CH_{2}), 4,09-4,00
(1H, m, CH_{ali}), 3,85-3,75 (1H, m, CH_{ali}),
3,48-3,17 (4H,m, 4xCH_{ali}),
2,19-2,09 (1H,m, CH_{ali}),
2,05-1,86 (2H, m, 2xCH_{ali}),
1,82-1,65 (3H, m, CH_{2} y CH_{ali}),
1,05-0,91 (9H, m, 3xCH_{3}).
El
(S)-8-[1-terc-butoxicarbonil-isopropil-pirrolidin-2-ilmetil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo se prepara según la síntesis 111, a partir de 326 mg (1
mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
y de 290 mg (1,2 mmol) de
(S)-1-terc-butoxicarbonil-2-isopropilaminometil-pirrolidina
para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C
(di-n-propilsulfato como
dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía
sobre sílice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 1/1, después
1/3), 106 mg (18% en dos etapas) de
(S)-8-[1-terc-butoxicarbonil-isopropil-pirrolidin-2-ilmetil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido
blanco.
blanco.
A una disolución de 886 mg (15 mmol) de
isopropilamina en 10 ml de metanol anhidro se le añaden 1,9 ml (6
mmol) de isopropóxido de titanio y 1 g (5 mmol) de
(S)-1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-carbaldehído.
Se agita la disolución durante 5 horas a temperatura ambiente,
después se le añaden 227 mg (6 mmol) de borohidruro de sodio. Se
mantiene la agitación durante 2 horas adicionales, después se le
añaden 2 ml de agua. Se filtra la mezcla de reacción, después se
evaporan los disolventes. Se añade agua y se extrae el compuesto con
éter dietílico. Se secan las fases orgánicas sobre sulfato de
magnesio, se filtran y se evaporan para producir 1,05 g (86%) de
(S)-1-terc-butoxicarbonil-2-isopropilaminometil-pirrolidina
en forma de un aceite incoloro.
Se prepara este compuesto según la síntesis 139,
a partir de 188 mg (0,33 mmol) de
(S)-8-[1-terc-butoxicarbonilprop-2-inil-pirrolidin-2-ilmetil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo y de 8,3 ml (16,6 mmol) de una disolución 2 M de ácido
clorhídrico en éter dietílico para dar, tras filtración, 110 mg
(65%) de clorhidrato de
(S)-4-oxo-8-(prop-2-inil-pirrolidin-2-ilmetil-sulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 471,3
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,26 (1H, sa, NH), 12,13 (1H, s, NH), 9,89 (1H,
d, CH_{arom}), 9,23 (1H, sa, NH.HCl), 8,54 (1H, sa, NH.HCl), 8,08
(1H, s, CH_{arom}), 7,84 (1H, dd, CH_{arom}), 7,57 (1H, d,
CH_{arom}), 4,30-4,20 (4H, m, 2xCH_{2}),
3,91-3,80 (1H, m, CH_{ali}),
3,54-3,42 (1H, m, CH_{ali}),
3,41-3,33 (1H, m, CH_{ali}),
3,27-3,15 (1H, m, CH_{ali}), 3,00 (1H, t,
CH_{alquino}), 2,12-1,88 (3H, m, 3xCH_{ali}),
1,81-1,66 (3H, m, CH_{ali} y CH_{2}), 1,00 (3H,
t, CH_{3}).
El
(S)-8-[1-terc-butoxicarbonil-prop-2-inil-pirrolidin-2-ilmetil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo se prepara según la síntesis 111, a partir de 326 mg (1
mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
y de 288 mg (1,2 mmol) de
(S)-1-terc-butoxicarbonil-prop-2-inilaminometil-pirrolidina
para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C
(di-n-propilsulfato como
dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía
sobre sílice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 1/1, después
1/3), 192 mg (33% en dos etapas) de
(S)-8-[1-terc-butoxicarbonil-prop-2-inil-pirrolidin-2-ilmetil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
A una disolución de 826 mg (15 mmol) de
propargilamina en 10 ml de metanol anhidro se le añaden 1,9 ml (6
mmol) de isopropóxido de titanio y 1 g (5 mmol) de
(S)-1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-carbaldehído.
Se agita la disolución durante 5 horas a temperatura ambiente,
después se le añaden 227 mg (6 mmol) de borohidruro de sodio. Se
mantiene la agitación durante 2 horas adicionales, después se le
añaden 2 ml de agua. Se filtra la mezcla de reacción, después se
evaporan los disolventes. Se añade agua y se extrae el compuesto con
éter dietílico. Se secan las fases orgánicas sobre sulfato de
magnesio, se filtran y se evaporan para producir 1,2 g
(cuantitativo) de
(S)-1-terc-butoxicarbonil-prop-2-inilaminometil-pirrolidina
en forma de un aceite incoloro.
Se prepara este compuesto según la síntesis 119,
a partir de 51 mg (0,1 mmol) de clorhidrato de
(S)-4-oxo-8-(prop-2-inil-pirrolidin-2-ilmetil-sulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo, de 67 \mul (0,5 mmol) de trietilamina y de 14 \mul
(0,15 mmol) de dimetilsulfato para dar, tras precipitación en agua
y trituración en éter diisopropílico, 34 mg (70%) de
(S)-8-[(1-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-prop-2-inil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 485,3
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
12,00 (1H, s, NH), 9,84 (1H, d, CH_{arom}),
8,05 (1H, s, CH_{arom}), 7,78 (1 M, dd, CH_{arom}), 7,53 (1H,
d, CH_{arom}), 4,29-4,11 (4H, m, 2xCH_{2}),
3,20-288 (4H, m, 4xCH_{ali}), 2,75 (1H, t,
CH_{alquino}), 2,25 (3H, s, NCH_{3}), 2,15-2,05
(1H, m, CH_{ali}), 1,92-1-55 (6H,
m, 6xCH_{ali}), 0,99 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 111,
a partir de 326 mg (1 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico,
1,11 ml (8 mmol) de trietilamina y de 321 mg (1,5 mmol) de
clorhidrato de
(S)-N'-terc-butoxicarbonil-N-ciclopropil-propano-1,2-diamina
para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C
(di-n-propilsulfato como
dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía
sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 97/3), y después
trituración en éter dietílico, 115 mg (21% en dos etapas) de
(S)-8-[(2-terc-butoxicarbonilamino-propil)-ciclopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 547,19
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, CDCl_{3}
11,57 (1H, sa, NH), 10,91 (1H, sa, NH), 10,01
(1H, s, CH_{arom}), 8,01 (1H, s, CH_{arom}), 7,87 (1H, d,
CH_{arom}), 7,46 (1H, d, CH_{arom}), 4,97 (1H, sa, NH), 4,26
(2H, t, OCH_{2}), 4,06 (1H, s; CH), 3,47 (1H, s, NCH_{2}), 3,17
(1H, s, NCH_{2}), 2,18 (1H, s, CH), 1,79 (2H, dd, CH_{2}), 1,42
(9H, s, 3xCH_{3}), 1,21 (3H, d, CH_{3}), 1,03 (3H, t,
CH_{3}), 0,98 (2H, sa, 2xCH_{cicloprop}) 0,74 (2H, sa,
2xCH_{cicloprop}).
A una disolución de 1,88 g (33 mmol) de
ciclopropilamina en 10 ml de metanol anhidro se le añaden 4,3 ml
(14,3 mmol) de isopropóxido de titanio y 1,9 g (5 mmol) de
(S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-propionaldehído
(preparado según el procedimiento descrito por Itaya, taisuke et
al., Tetrahedron Lett., 1986, 52(27),
6349-52). Se agita la disolución durante 5 horas a
temperatura ambiente, después se le añaden 227 mg (6 mmol) de
borohidruro de sodio. Se mantiene la agitación durante 2 horas
adicionales, después se le añaden 2 ml de agua. Se filtra la mezcla
de reacción, después se evaporan los disolventes. Se purifica el
residuo mediante cromatografía sobre sílice (eluyente
diclorometano/metanol 98/2) para producir 400 mg (17%) de
(S)-N'-terc-butoxicarbonil-N-ciclopropil-propano-1,2-diamina
en forma de un aceite incoloro.
Se prepara este compuesto según la síntesis 139,
a partir de 44 mg (0,08 mmol) de
(S)-8-[(2-terc-butoxicarbonilamino-propil)-ciclopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo y de 2 ml (4 mmol) de una disolución 2 M de ácido
clorhídrico en éter dietílico para dar, tras filtración, 35 mg
(78%) de clorhidrato de
(S)-8-[(2-amino-propil)-ciclopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 447,28
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,32 (1H, sa, NH), 12,22 (1H, sa, NH), 9,93
(1H, s, CH_{arom}), 8,12 (1H, s, CH_{arom}), 8,04 (2H, sa,
NH_{2}), 7,88 (1H, d, CH_{arom}), 7,67 (1H, d, CH_{arom}),
4,27 (2H, t, OCH_{2}), 3,32-3,12 (3H, m,
3xCH_{ali}), 2,01 (1H, sa, CH), 1,85-1,75 (2H, m,
CH_{2}), 1,23 (3H, d, CH_{3}), 1,05-1,00 (3H, m,
CH_{3}), 0,93-0,74 (4H, m,
4xCH_{cicloprop}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 111,
a partir de 326 mg (1 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico,
1,11 ml (8 mmol) de trietilamina y de 321 mg (1,5 mmol) de
clorhidrato de
(R)-N'-terc-butoxicarbonil-N-ciclopropil-propano-1,2-diamina
para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C
(di-n-propilsulfato como
dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía
sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 97/3), y después
trituración en éter dietílico, 165 mg (30% en dos etapas) de
(R)-8-[(2-terc-butoxicarbonilamino-propil)-ciclopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 547,19
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, CDCl_{3}
11,57 (1H, sa, NH), 10,91 (1H, sa, NH), 10,01
(1H, s, CH_{arom}), 8,01 (1H, s, CH_{arom}), (1H, d,
CH_{arom}), 7,46 (1H, d, CH_{arom}), 4,97 (1H, sa, NH), 4,26
(2H, t, OCH_{2}), 4,06 (1H, s, CH), 3,47 (1H, s, CH_{2}), 3,17
(1H, s, CH_{2}), 2,18 (1H, s, CH), 1,79 (2H, dd, CH_{2}), 1,42
(9H, s, 3xCH_{3}), 1,21 (3H, d, CH_{3}), 1,03 (3H, t,
CH_{3}), 0,98 (2H, sa, 2xCH_{cicloprop}) 0,74 (2H, sa,
2xCH_{cicloprop}).
A una disolución de 1,88 g (33 mmol) de
ciclopropilamina en 10 ml de metanol anhidro se le añaden 4,3 ml
(14,3 mmol) de isopropóxido de titanio y 1,9 g (5 mmol) de
(R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-propionaldehído
(preparado según el procedimiento descrito por Itaya, taisuke et
al., Tetrahedron Lett., 1986, 52(27),
6349-52). Se agita la disolución durante 5 horas a
temperatura ambiente, después se le añaden 227 mg (6 mmol) de
borohidruro de sodio. Se mantiene la agitación durante 2 horas
adicionales, después se le añaden 2 ml de agua. Se filtra la mezcla
de reacción, después se evaporan los disolventes. Se purifica el
residuo mediante cromatografía sobre sílice (eluyente
diclorometano/metanol 98/2) para producir 350 mg (14%) de
(R)-N'-terc-butoxicarbonil,
N-ciclopropil-propano-1,2-diamina
en forma de un aceite incoloro.
Se prepara este compuesto según la síntesis 139,
a partir de 44 mg (0,08 mmol) de
(R)-8-[(2-terc-butoxicarbonilamino-propil)-ciclopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo y de 2 ml (4 mmol) de una disolución 2 M de ácido
clorhídrico en éter dietílico para dar, tras filtración, 36 mg
(81%) de clorhidrato de
(R)-8-[(2-amino-propil)-ciclopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 447,23
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,32 (1H, sa, NH), 12,22 (1H, sa, NH), 9,93
(1H, s, CH_{arom}), 8,12 (1H, s, CH_{arom}), 8,04 (2H, sa,
NH_{2}), 7,88 (1H, d, CH_{arom}), 7,67 (1H, d, CH_{arom}),
4,27 (2H, t, OCH_{2}), 3,32-3,12 (3H, m,
3xCH_{ali}), 2,01 (1H, sa, CH), 1,85-1,75 (2H, m,
CH_{2}), 1,23 (3H, d, CH_{3}), 1,05-1,00 (3H, m,
CH_{3}), 0,93-0,74 (4H, m,
4xCH_{cicloprop}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 139,
a partir de 54 mg (0,1 mmol) de
8-{[2-(terc-butoxicarbonil-metilamino)-etil]-prop-2-inil-sulfamoil}-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo y de 2,5 ml (5 mmol) de una disolución 2 M de ácido
clorhídrico en éter dietílico para dar, tras filtración, 42 mg
(87%) de clorhidrato de
8-[(2-metilamino-etil)-prop-2-inil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 445,23
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,22 (1H, sa, NH), 12,13 (1H, sa, NH), 9,89
(1H, s, CH_{arom}), 8,64 (2H, sa, NH_{2}), 8,07 (1H, s,
CH_{arom}), 7,83 (1H, dd, CH_{arom}), 7,57 (1H, d,
CH_{arom}), 4,26-4,22 (4H, m, NCH_{2},
OCH_{2}), 3,45 (2H, sa, CH_{2}), 3,20-3,18 (2H,
m, CH_{2}), 3,03 (1H, s, CH_{alquino}), 2,62 (3H, s, NCH_{3}),
1,79-1,73 (2H m, CH_{2}), 1,00 (3H, t,
CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 111,
a partir de 326 mg (1 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico,
1,11 ml (8 mmol) de trietilamina y de 318 mg (1,5 mmol) de
N-terc-butoxicarbonil-N-metil-N'-prop-2-inil-etano-1,2-diamina
para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C
(di-n-propilsulfato como
dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía
sobre sílice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 1/1, después
1/9), 69 mg (12% en dos etapas) de
8-{[2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-etil]-prop-2-inil-sulfamoil}-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1-Boc)
445,26
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, CDCl_{3}
11,18 (1H, sa, NH), 10,41 (1H, sa, NH), 10,11
(1H, s, CH_{arom}), 8,03 (1H, s, CH_{arom}), 7,88 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,45 (1H, sa, CH_{arom}), 4,32-4,22
(4H, m, 2xCH_{2}), 3,51 (2H, sa, CH_{2}), 2,96 (3H, s,
NCH_{3}), 1,97-1,91 (1H, m, CH_{alquino}), 1,81
(2H, dd, CH_{2}), 1,46 (9H, t, 3xCH_{3}), 1,04 (3H, t,
CH_{3}).
A una disolución de 1,16 g (21 mmol) de
propargilamina en 50 ml de tetrahidrofurano anhidro se le añaden 2,7
ml (9,1 mmol) de isopropóxido de titanio y 1,2 g (7 mmol) de
(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-acetaldehído
(preparado según el procedimiento descrito por Kato, shiro et
al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1997, 21,
3219-26). Se agita la disolución durante 5 horas a
temperatura ambiente, después se le añaden 5 ml de metanol anhidro
y 317 mg (8,4 mmol) de borohidruro de sodio. Se mantiene la
agitación durante 2 horas adicionales, después se le añaden 2 ml de
agua. Se filtra la mezcla de reacción, después se evaporan los
disolventes. Se purifica el residuo mediante cromatografía sobre
sílice (eluyente diclorometano/metanol 98/2) para producir 550 mg
(37%) de
N-terc-butoxicarbonil-N-metil-N-prop-2-inil-etano-1,2-diamina
en forma de un aceite incoloro.
Se prepara este compuesto según la síntesis 139,
a partir de 57 mg (0,1 mmol) de
8-{[2-(terc-butoxicarbonilisopropil-amino)-etil]-prop-2-inil-sulfamoil}-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo y de 2,5 ml (5 mmol) de una disolución 2 M de ácido
clorhídrico en éter dietílico para dar, tras filtración, 42 mg
(82%) de clorhidrato de
8-[(2-isopropilamino-etil)-prop-2-inil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 473,25
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,27 (1H, sa, NH), 12,15 (1H, sa, NH), 9,91
(1H, s, CH_{arom}), 8,49 (2H, sa, NH_{2}), 8,12 (1H, s,
CH_{arom}), 7,86 (1H, d, CH_{arom}), 7,57 (1H, d, CH_{arom}),
4,28-4,24 (4H, m, 2xCH_{2}),
3,59-3,48 (2H, m, NCH_{2}),
3,42-3,36 (1H, m, CH), 3,23-3,14
(2H, sa, CH_{2}), 3,09 (1H, s, CH_{alquino}),
1,82-1,75 (2H, m, CH_{2}), 1,27 (6H, d,
2xCH_{3}), 1,00 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 111,
a partir de 326 mg (1 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico,
1,11 ml (8 mmol) de trietilamina y de 360 mg (1,5 mmol) de
N-terc-butoxicarbonil-N-isopropil-N'-prop-2-inil-etano-1,2-diamina
para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C
(di-n-propilsulfato como
dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía
sobre sílice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 1/1, después
1/9), y después trituración en éter dietílico, 260 mg (45% en dos
etapas) de
8-{[2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-etil]-prop-2-inil-sulfamoil}-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 573,38
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, CDCl_{3}
11,36 (1H, sa, NH), 10,65 (1H, sa, NH), 10,10
(1H, s, CH_{arom}), 8,03 (1H, s, CH_{arom}), 7,88 (1H, d,
CH_{arom}), 7,45 (1H, sa, CH_{arom}), 4,29-4,22
(4H, m, 2xCH_{2}), 3,45-3,36 (4H, m, 2xCH_{2}),
1,97 (1H, s, CH_{alquino}), 1,82-1,75 (2H, m,
CH_{2}), 1,67-1,62 (1H, m, CH_{ali}), 1,46 (9H,
s, 3xCH_{3}) 1,20 (6H, d, 2xCH_{3}), 1,00 (3H, t,
CH_{3}).
A una disolución de 1,65 g (30 mmol) de
propargilamina en 50 ml de tetrahidrofurano anhidro se le añaden 3,9
ml (13 mmol) de isopropóxido de titanio y 2 g (10 mmol) de
(terc-butoxicarbonil-isopropil-amino)acetaldehído
(preparado según el procedimiento descrito por Kato, shiro et
al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1997, 21,
3219-26). Se agita la disolución durante 5 horas a
temperatura ambiente, después se le añaden 5 ml de metanol anhidro
y 317 mg (8,4 mmol) de borohidruro de sodio. Se mantiene la
agitación durante 2 horas adicionales, después se le añaden 2
\mul de agua. Se filtra la mezcla de reacción, después se evaporan
los disolventes. Se purifica el residuo mediante cromatografía
sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 98/2) para producir
1,2 g (50%) de
N-terc-butoxicarbonil-N-isopropil-N'-prop-2-inil-etano-1,2-diamina
en forma de un aceite incoloro.
Se prepara este compuesto según la síntesis 139,
a partir de 82 mg (0,15 mmol) de
(S)-8-[(1-terc-butoxicarboniletil-pirrolidin-3-il)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo y de 7 ml (14 mmol) de una disolución 2 M de ácido
clorhídrico en éter dietílico para dar, tras filtración, 15 mg
(20%) de clorhidrato de
(S)-8-(etil-pirrolidin-3-il-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 447,30
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,29 (1H, sa, NH), 12,16 (1H, sa, NH), 9,86
(1H, d, CH_{arom}), 9,00-8,85 (1H, m, NH.HCl),
8,78-8,64 (1H, m, NH.HCl), 8,09 (1H, d,
CH_{arom}), 7,85 (1H, dd, CH_{arom}), 7,57 (1H, d, CH_{arom}),
4,61-4,51 (1H, m, CH_{ali}), 4,25 (2H, t,
CH_{2}), 3,63-3,57 (1H, m, CH_{ali}),
3,29-3,16 (3H, m, 3xCH_{ali}),
3,06-2,95 (1H, m, CH_{ali}),
2,85-2,75 (1H, m, CH_{ali}),
2,05-1,96 (1H, m, CH_{ali}),
1,82-1,69 (3H, m, CH_{ali} y CH_{2}), 1,20 (3H,
t, CH_{3}), 1,00 (3H, t, CH_{3}).
El
(S)-8-[(1-terc-butoxicarbonil-etil-pirrolidin-3-il)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-
carboxilato de propilo se prepara según la síntesis 111, a partir de 500 mg (1,53 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico, 640 \mul (4,6 mmol) de trietilamina y de 655 mg (3 mmol) de (S)-1-terc-butoxicarbonil-3-etilamino-pirrolidina para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (di-n-propilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 1/1, después 1/3), 85 mg (10% en dos etapas) de (S)-8-[(1-terc-butoxicarbonil-etil-pirrolidin-3-il)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
carboxilato de propilo se prepara según la síntesis 111, a partir de 500 mg (1,53 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico, 640 \mul (4,6 mmol) de trietilamina y de 655 mg (3 mmol) de (S)-1-terc-butoxicarbonil-3-etilamino-pirrolidina para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (di-n-propilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 1/1, después 1/3), 85 mg (10% en dos etapas) de (S)-8-[(1-terc-butoxicarbonil-etil-pirrolidin-3-il)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
A una disolución de 1,47 ml (8,4 mmol) de
(S)-3-amino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina
en 30 ml de metanol anhidro se le añaden 367 \mul (6,5 mmol) de
acetaldehído, 817 mg (13 mmol) de cianoborohidruro de sodio y 3,75
ml (65 mmol) de ácido acético. Se agita la disolución a temperatura
ambiente durante 24 horas, después se le añade una disolución
acuosa saturada en hidrogenocarbonato de sodio para ajustar el pH a
7. Se extrae el compuesto con acetato de etilo. Se secan las fases
orgánicas sobre sulfato de magnesio, se filtran, después se
evaporan y se purifica el residuo mediante cromatografía sobre
sílice (eluyente diclorometano/metanol 94/6) para producir 970 mg
(70%) de
(S)-1-terc-butoxicarbonil-3-etilamino-pirrolidina
en forma de un aceite amarillo.
Se prepara este compuesto según la síntesis 119,
a partir de 77 mg (0,16 mmol) de clorhidrato de
(S)-8-(etilpirroli-
din-3-il-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo, de 134 \mul (0,96 mmol) de trietilamina y de 30 \mul (0,32 mmol) de dimetilsulfato para dar, tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 9/1), 17 mg (23%) de (S)-8-[etil-(1-metil-pirrolidin-3-il)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
din-3-il-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo, de 134 \mul (0,96 mmol) de trietilamina y de 30 \mul (0,32 mmol) de dimetilsulfato para dar, tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 9/1), 17 mg (23%) de (S)-8-[etil-(1-metil-pirrolidin-3-il)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 461,34
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,22 (1H, sa, NH), 12,08 (1H, sa, NH), 9,82
(1H, d, CH_{arom}), 8,07 (1H, d, CH_{arom}), 7,80 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,54 (1H, d, CH_{arom}), 4,55-4,44
(1H, m, CH_{ali}), 4,25 (2H, t, CH_{2}),
3,36-3,21 (2H, m, 2xCH_{ali}),
2,81-2,61 (1H, m, CH_{ali}),
2,52-2,38 (1H, m, CH_{ali}), 2,25 (3H, s,
CH_{3}), 2,09-1,95 (1H, m, CH_{ali}),
1,90-1,76 (2H, m, CH_{2}),
1,63-1,50 (1H, m, CH_{ali}),
1,39-1,24 (4H, m, CH_{ali} y CH_{3}), 1,06 (3H,
t, CH_{3}), 0,97-0,87 (1H, m, CH_{ali}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 111,
a partir de 326 mg (1 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
y de 86 \mul (1,05 mmol) de pirrolidina para dar, tras
esterificación siguiendo el procedimiento general C (dietilsulfato
como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante
cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 97/3),
150 mg (38% en dos etapas) de
4-oxo-8-(pirrolidin-1-sulfonil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 390,14
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,20 (1H, sa, NH), 12,08 (1H, sa, NH), 9,80
(1H, d, CH_{arom}), 8,06 (1H, s, CH_{arom}), 7,80 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,57 (1H, d, CH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}),
3,23-3,15 (4H, m, 4xCH_{ali}),
1,67-1,58 (4H, m, 4xCH_{ali}), 1,35 (3H, t,
CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 111,
a partir de 326 mg (1 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
y de 162 mg (1,05 mmol) de
(S)-2-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidina
para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C
(dietilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación
mediante cromatografía sobre sílice (eluyente
cloroformo/metanol/amoniaco 250/25/4), 56 mg (12% en dos etapas) de
(S)-4-oxo-8-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-sulfonil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 473,10
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,21 (1H, sa, NH), 12,08 (1H, sa, NH), 9,87
(1H, d, CH_{arom}), (1H, s, CH_{arom}), 7,81 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,56 (1H, d, CH_{arom}), 4,32 (2H, q, CH_{2}),
3,85-3,78 (1H, m, CH_{ali}),
3,11-3,03 (1H, m, CH_{ali}),
2,65-2,39 (7H, m, 7xCH_{ali}),
1,78-1,58 (6H; m, 6xCH_{ali}),
1,45-1,33 (2H; m, 2xCH_{ali}), 1,34 (3H, t,
CH_{3}).
Se preparó este compuesto según el procedimiento
general de esterificación C a partir de 5,45 g (11,44 mmol) de
ácido
(S)-8-(3-terc-butoxicarbonilamino-pirrolidin-1-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico,
de 7,99 ml (45 mmol) de trietilamina y de 2,07 ml (12,58 mmol) de
di-n-propilsulfato. La agitación de
la disolución al 60ºC durante 4 horas produce, tras purificación
mediante cromatografía sobre sílice (eluyente acetato de etilo),
después recristalización en una mezcla propanol/éter diisopropílico,
2,94 g (49%) de
(S)-8-(3-terc-butoxicarbonilamino-pirrolidin-1-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 519,35
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,24 (1H, sa, NH), 12,13 (1H, sa, NH), 9,82
(1H, s, CH_{arom}), 8,08 (1H, s, CH_{arom}), 7,78 (1H, d,
CH_{arom}), 7,58 (1H, d, CH_{arom}), 6,94 (1H, d, BocNH), 4,25
(2H, t, CH_{2}), 3,83-3,75 (1H, m, CH_{pirrol}),
3,38-3,30 (2H, m, 2x CH_{pirrol}),
3,24-3,17 (1H, m, CH_{pirrol}),
3,00-2,94 (1H, m, CH_{pirrol}),
1,91-1,82 (1H, m, CH_{pirrol}), 1,75 (2H, m,
CH_{2}), 1,65-1,57 (1H, m, CH_{pirrol}), 1,28
(9H, s, 3xCH_{3}), 0,99 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 178,
a partir de 5,88 g (18 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico,
12,54 ml (90 mmol) de trietilamina y de 3,69 g (19,8 mmol) de
(S)-N-terc-butoxicarbonil-N'-pirrolidin-3-il-amina
para dar, tras purificación mediante precipitación y trituración en
agua, 6,18 g (72%) de ácido
(S)-8-(3-terc-butoxicarbonilamino-pirrolidin-1-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 477,31
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
\newpage
12,64 (1H, sa, CO_{2}H), 12,06 (1H, sa, NH),
9,97 (1H, s, CH_{arom}), 7,99 (1H, s, CH_{arom}), 7,76 (1H, d,
CH_{arom}), 7,55 (1H, d, CH_{arom}), 6,94 (1H, sa, BocNH),
3,89-3,75 (1H, m, CH_{pirrol}),
3,30-3,18 (3H, m, 3xCH_{pirrol}),
3,03-2,93 (1H,m, CH_{pirrol}),
1,93-1,82 (1H, m, CH_{pirrol}),
1,68-1,57 (1H, m, CH_{pirrol}), 1,30 (9H, s,
3xCH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 139,
a partir de 93 mg (0,18 mmol) de
(S)-8-(3-terc-butoxicarbonilamino-pirrolidin-1-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo y de 4,5 ml (9 mmol) de una disolución 2 M de ácido
clorhídrico en éter dietílico para dar, tras filtración, 58 mg
(71%) de clorhidrato de
(S)-8-(3-amino-ciclopentanosulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco:
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 419,29
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,25 (1H, sa, NH), 12,15 (1H, sa, NH), 9,84
(1H, s, CH_{arom}), 8,15 (2H, sa, NH.HCl), 8,09 (1H, s,
CH_{arom}), 7,82 (1H, d, CH_{arom}), 7,62 (1H, d, CH_{arom}),
4,26 (2H, t, CH_{2}), 3,75-3,63 (1H, m,
CH_{pirrol}), 3,49-3,39 (1H, m, CH_{pirrol}),
3,39-3,27 (1H, m, CH_{pirrol}),
3,27-3,12 (2H, m, 2xCH_{pirrol}),
2,10-2,00 (1H, m, CH_{pirrol},
1,81-1,74 (3H, m, CH_{pirrol} y CH_{2}), 1,05
(3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 139,
a partir de 72 mg (0,14 mmol) de
(R)-8-(3-terc-butoxicarbonilamino-pirrolidin-1-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo y de 3,5 ml (7 mmol) de una disolución 2 M de ácido
clorhídrico en éter dietílico para dar, tras filtración, 34 mg
(53%) de clorhidrato de
(R)-8-(3-amino-ciclopentanosulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 419,29
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,25 (1H, sa, NH), 12,15 (1H, sa, NH), 9,84
(1H, s, CH_{arom}), 8,15 (2H, sa, NH.HCl), 8,09 (1H, s,
CH_{arom}), 7,82 (1H, d, CH_{arom}), 7,62 (1H, d, CH_{arom}),
4,26 (2H, t, CH_{2}), 3,75-3,63 (1H, m,
CH_{pirrol}), 3,49-3,39 (1H, m, CH_{pirrol}),
3,39-3,27 (1H, m, CH_{pirrol}),
3,27-3,12 (2H, m, 2xCH_{pirrol}),
2,10-2,00 (1H, m, CH_{pirrol}),
1,81-1,74 (3H, m, CH_{pirrol} y CH_{2}), 1,05
(3H, t, CH_{3}).
El
(R)-8-(3-terc-butoxicarbonilamino-pirrolidin-1-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo se prepara según la síntesis 136, a partir de 360 mg
(1,1 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico,
de 767 \mul (5,5 mmol) de trietilamina y de 138 mg (1,21 mmol) de
(R)-N-terc-butoxicarbonil-N'-pirrolidin-3-il-amina
para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C
(di-n-propilsulfato como
dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía
sobre sílice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 2/3, después
acetato de etilo/metanol 98/2), 80 mg (14% en dos etapas) de
(R)-8-(3-terc-butoxicarbonilamino-pirrolidin-1-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido marrón.
Se prepara este compuesto según la síntesis 139,
a partir de 129 mg (0,25 mmol) de
8-[3-(terc-butoxicarbonilmetil-amino)-pirrolidin-1-sulfonil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo y de 6,3 ml (12,6 mmol) de una disolución 2 M de ácido
clorhídrico en éter dietílico para dar, tras filtración, 92 mg
(78%) de clorhidrato de
8-(3-metilamino-pirrolidin-1-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido de color crema.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 433,27
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,25 (1H, sa, NH), 12,15 (1H, sa, NH), 9,82
(1H, s, CH_{arom}), 9,13 (2H, sa, NH.HCl), 8,07 (1H, s,
CH_{arom}), 7,82 (1H, d, CH_{arom}), 7,62 (1H, d, CH_{arom}),
4,29-4,18 (2H, m, CH_{2}),
3,67-3,56 (1H, m, CH_{pirrol}),
3,45-3,25 (3H, m, 3xCH_{pirrol}),
3,19-3,10 (1H, m, CH_{pirrol}), 2,50 (3H, s,
NCH_{3}), 2,11-2,02 (1H; m, CH_{pirrol}),
1,97-1,87 (1H, m, CH_{pirrol}),
1,81-1,67 (2H, m, CH_{2}),
1,04-0,95 (3H, t, CH_{3}).
Se preparó este compuesto según el procedimiento
general de esterificación C a partir de 294 mg (0,6 mmol) de ácido
8-[3-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-pirrolidin-1-sulfonil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico,
de 836 \mul (6 mmol) de trietilamina y de 492 ml (3 mmol) de
di-n-propilsulfato para producir
tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente
diclorometano/metanol 98/2), 155 mg (50%) de
8-[3-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-pirrolidin-1-sulfonil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido marrón.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 533,41
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, CDCl_{3}
11,41 (1H, sa, NH), 10,71 (1H, sa, NH), 10,03
(1H, s, CH_{arom}), 8,02 (1H, s, CH_{arom}), 7,86 (1H, d,
CH_{arom}), 7,47 (1H, d, CH_{arom}), 4,77-4,62
(1H, m, CH), 4,28 (2H, t, CH_{2}), 3,71-3,58 (1H,
m, CH), 3,53-3,43 (1H, m, CH),
3,35-3,321 (2H, m, 2xCH), 2,74 (3H, s, NCH_{3}),
2,10-1,89 (2H, m, 2xCH), 1,85-1,74
(2H, m, CH_{2}), 1,40 (9H, s, 3xCH_{3}), 1,02 (3H, t,
CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 178,
a partir de 326 mg (1 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico,
697 \mul (5 mmol) de trietilamina y de 220 mg (1,1 mmol) de
N-terc-butoxicarbonil-N-metil-N'-pirrolidin-3-il-amina
para dar, tras purificación mediante precipitación y trituración en
agua, 389 mg (79%) de ácido
8-[3-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-pirrolidin-1-sulfonil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
en forma de un sólido marrón.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 491,27
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, CD_{3}OD
10,15 (1H, s, CH_{arom}), 8,10 (1H, s,
CH_{arom}), 7,88 (1H, d, CH_{arom}), 7,59 (1H, d, CH_{arom}),
4,55-4,35 (1H, m, CH), 3,63-3,39
(2H, m, CH_{2}), 2,70 (3H, s, NCH_{3}),
2,05-1,86 (3H, m, 3xCH), 1,34 (9H, s,
3xCH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 136,
a partir de 360 mg (1,1 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico,
de 767 \mul (5,5 mmol) de trietilamina y de 138 mg (1,21 mmol) de
(S)-N,N-dimetil-N'-pirrolidin-3-il-amina
para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C
(di-n-propilsulfato como
dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía
sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol/amoniaco 200/16/2), y
después trituración en éter dietílico, 68 mg (13% en dos etapas) de
(S)-8-(3-dimetilaminociclopentanosulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido marrón.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 447,4
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,26 (1H, sa, NH), 12,12 (1H, sa, NH), 9,84
(1H, s, CH_{arom}), 8,08 (1H, s, CH_{arom}), 7,83 (1H, d,
CH_{arom}), 7,58 (1H, d, CH_{arom}), 4,24 (2H, t, CH_{2}),
3,54-3,45 (1H, m, CH_{pirrol}),
3,19-3,08 (1H, m, CH_{pirrol}),
2,98-2,86 (1H, m, CH_{pirrol}), 2,01 (6H, s,
2xCH_{3}), 1,95-1,80 (1H, m, CH_{pirrol}),
1,79-1,70 (2H, m, CH_{2}),
1,54-1,42 (1H, m, CH_{pirrol}), 0,99 (3H, t,
CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 136,
a partir de 360 mg (1,1 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico,
de 767 \mul (5,5 mmol) de trietilamina y de 138 mg (1,21 mmol) de
(R)-N,N-dimetil-N'-pirrolidin-3-il-amina
para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C
(di-n-propilsulfato como
dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía
sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol/amoniaco 200/16/2), y
después trituración en éter dietílico, 119 mg (24% en dos etapas) de
(R)-8-(3-dimetilaminociclopentanosulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido marrón.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 447,34
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,26 (1H, sa, NH), 12,12 (1H, sa, NH), 9,84
(1H, s, CH_{arom}), 8,08 (1H, s, CH_{arom}), 7,83 (1H, d,
CH_{arom}), 7,58 (1H, d, CH_{arom}), 4,24 (2H, t, CH_{2}),
3,54-3,45 (1H, m, CH_{pirrol}), (1H, m,
CH_{pirrol}), 2,98-2,86 (1H, m, CH_{pirrol}),
2,01 (6H, s, 2xCH_{3}), 1,95-1,80 (1H, m,
CH_{pirrol}), 1,79-1,70 (2H, m, CH_{2}),
1,54-1,42 (1H, m, CH_{pirrol}), 0,99 (3H, t,
CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 136,
a partir de 457 mg (1,4 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico,
de 585 \mul (4,2 mmol) de trietilamina y de 193 \mul (1,68
mmol) de 2-isopropilamino-etanol
para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C
(di-n-propilsulfato como
dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía
sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 96/4), 25 mg (4% en dos
etapas) de
8-[(2-hidroxi-etil)-isopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 436,30
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,17 (1H, sa, NH), 12,06 (1H, sa, NH), 9,82
(1H, d, CH_{arom}), 8,06 (1H, s, CH_{arom}), 7,80 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,54 (1H, d, CH_{arom}), 4,75 (1H, t, OH), 4,25 (2H,
t, CH_{2}), 4,00 (1H, sept, CH), 3,55 (2H, q, CH_{2}), 3,13
(2H, t, CH_{2}), 1,76 (2H, sex, CH_{2}), 0,99 (3H, t, CH_{3}),
0,95 (6H, m, 2xCH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 136,
a partir de 490 mg (1,5 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico,
de 627 \mul (3 mmol) de trietilamina y de 227 mg (2,25 mmol) de
2-ciclopropilamino-etanol (preparado
según el procedimiento descrito por Morrow, D. F. et al., J.
Med Chem., 1973, 16(6), 736-9) para dar, tras
esterificación siguiendo el procedimiento general C
(di-n-propilsulfato como
dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía
sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 95/5), 116 mg (17% en
dos etapas) de
8-[ciclopropil-(2-hidroxi-etil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 434,22
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,19 (1H, sa, NH), 12,08 (1H, sa, NH), 9,86
(1H, d, CH_{arom}), 8,06 (1H, s, CH_{arom}), 7,82 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,58 (1H, d, CH_{arom}), 4,71 (1H, t, OH), 4,25 (2H,
t, CH_{2}), 3,53 (2H, q, CH_{2}), 3,18 (2H, t, CH_{2}),
2,10-2,03 (1H, m, CH_{ali}),
1,80-1,68 (2H, m, CH_{2}), 0,99 (3H, t, CH_{3}),
0,86-0,77 (2H, m, 2xCH_{ali}),
0,73-0,64 (2H, m, 2xCH_{ali}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 136,
a partir de 490 mg (1,5 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
y de 223 mg (2,25 mmol) de
2-prop-2-inilamino-etanol
(preparado según el procedimiento descrito por Carretero, Juan
Carlos; Adrio Javier, Synthesis, 2001, 12, 1888-96),
para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C
(di-n-propilsulfato como
dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía
sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 95/5), 80 mg (10% en
dos etapas) de
8-[(2-hidroxietil)-prop-2-inil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 32,20
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,20 (1H, sa, NH), 12,06 (1H, sa, NH), 9,84
(1H, d, CH_{arom}), 8,06 (1H, s, CH_{arom}), 7,80 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,53 (1H, d, CH_{arom}), 4,82 (1H, t, OH), 4,25 (2H,
t, CH_{2}), 4,19-4,15 (2H, m, CH_{2}), 3,56
(2H, q, CH_{2}), 3,23 (2H, t, CH_{2}), 3,00-2,96
(1H, m, CH), 1,76 (2H, m, CH_{2}), 1,00 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 136,
a partir de 490 mg (1,5 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
y de 236 mg (2,25 mmol) de
2-(2-hidroxi-etilamino)-etanol
para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C
(di-n-propilsulfato como
dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante CL/EM
preparativa, 5 mg (1% en dos etapas) de
8-[bis-(2-hidroxi-etil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 438,25
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,24 (1H, sa, NH), 12,09 (1H, sa, NH), 9,82
(1H, d, CH_{arom}), 8,07 (1H, s, CH_{arom}), 7,80 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,55 (1H, d, CH_{arom}), 4,83 (2H, t, 2xOH), 4,25
(2H, t, CH_{2}), 3,53 (4H, q, 2xCH_{2}), 3,19 (4H, t,
CH_{2}), 1,75 (2H, m, CH_{2}), 0,99 (3H, t, CH_{3}).
Se preparó este compuesto según el procedimiento
general de esterificación C a partir de 265 mg (0,7 mmol) de ácido
8-(carbamoilmetil-metil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico,
de 1,4 ml (1,93 mmol) de trietilamina y de 690 \mul (4,2 mmol) de
di-n-propilsulfato para producir
tras purificación mediante CL preparativa 35 mg (11%) de
8-(carbamoilmetil-metil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 421,29
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,21 (1H, sa, NH), 12,08 (1H, sa, NH), 9,80
(1H, d, CH_{arom}), 8,07 (1H, s, CH_{arom}), 7,78 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,57 (1H, d, CH_{arom}), 7,38 (1H, s, NH), 7,17 (1H,
s, NH), 4,25 (2H, t, CH_{2}), 3,58 (2H, s, CH_{2}), 2,76 (3H,
s, CH_{3}), 1,75 (2H, sext, CH_{2}), 0,99 (3H, t, CH_{4}).
A 456 mg (1,4 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
en suspensión en 4 ml de diclorometano anhidro y 1 ml de
dimetilformamida anhidra, se le añaden 584 \mul (3 mmol) de
trietilamina y 208 mg (1,68 mmol) de
2-metilamino-acetamida. Se agita el
medio de reacción durante 3 días a temperatura ambiente. Se
evaporan los disolventes, después se lleva el residuo a metanol. Se
filtra el sólido, se enjuaga con metanol, después éter
diisopropílico y se seca a vacío para dar 279 mg (53%) de ácido
8-(carbamoilmetil-metil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 379,01
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,10 (1H, sa, NH), 12,56 (1H, sa, CO_{2}H),
12,04 (1H, s, NH), 9,92 (1H, s, CH_{arom}), 8,01 (1H, d,
CH_{arom}), (1H, dd, CH_{arom}), 7,55 (1H, d, CH_{arom}), 7,38
(1H, sa, NH), 7,18 (1H, sa, NH), 3,58 (2H, s, CH_{2}), 2,77 (3H,
s, CH_{3}).
Se preparó este compuesto según el procedimiento
general de esterificación C a partir de 251 mg (0,6 mmol) de ácido
8-(3-carbamoil-piperidin-1-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico,
de 1,67 ml (12 mmol) de trietilamina y de 394 \mul (2,4 mmol) de
di-n-propilsulfato para producir
tras purificación mediante CL preparativa 13 mg (5%) de
8-(3-carbamoil-piperidin-1-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 461,23
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,20 (1H, sa, NH), 12,08 (1H, s, NH), 9,77 (1H,
s, CH_{arom}), 8,06 (1H, s, CH_{arom}) 7,73 (1H, d,
CH_{arom}), 7,59 (1H, d, CH_{arom}), 7,38 (1H, sl0, NH_{2}),
6,88 (1H, sa, NH_{2}), 4,24 (2H, t, CH_{2}),
3,69-3,58 (2H, m, 2xCH_{piper}),
2,42-2,32 (1H, m, CH_{piper}), 2,23 (2H, dd,
2XCH_{piper}), 1,80-1,68 (4H m, 2xCH_{pip}er y
CH_{2}), 1,53-1,40 (1H, m, CH_{piper}),
1,27-1,16 (1H, m, CH_{piper}), 0,99 (3H, t,
CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 178,
a partir de 360 mg (1,1 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
y de 154 mg (1,2 mmol) de
piperidin-3-carboxamida para dar,
tras purificación mediante precipitación y trituración en metanol,
275 mg (66%) de ácido
8-(3-carbamoil-piperidin-1-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
en forma de un sólido de color crema.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 419,4
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
\newpage
13,07 (1H, sa, NH), 12,48 (1H, sa, CO_{2}H),
12,05 (1H, s, NH), 9,90 (1H, s, CH_{arom}), 8,01 (1H, s,
CH_{arom}), 7,73 (1H, dd, CH_{arom}), 7,57 (1H, d, CH_{arom}),
7,39 (1H, sa, NH), 6,87 (1H, sa, NH), 3,69-3,58
(2H, m, 2xCH_{piper}), 2,42-2,32 (1H, m,
CH_{piper}), 2,30-2,16 (2H, m, 2xCH_{piper}),
1,80-1,65 (2H, m, 2xCH_{piper}),
1,53-1,40 (1H, m, CH_{piper}),
1,29-1,16 (1H, m, CH_{piper}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 111,
a partir de 398 mg (1,22 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
y de 333 mg (1,46 mmol) de
(2-benciloxi-etil)-ciclopropil-amina
para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C
(di-n-propilsulfato como
dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía
sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 99/1), 193 mg (30% en
dos etapas) de
8-[(2-benciloxi-etil)-ciclopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 524,45
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,21 (1H, sa, NH), 12,07 (1H, sa, NH), 9,87
(1H, d, CH_{arom}), 8,05 (1H, s, CH_{arom}), 7,81 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,55 (1H, d, CH_{arom}), 7,32-7,18
(5H, m, 5xCH_{arom}), 4,40 (2H, s, CH_{2}), 4,22 (2H, q,
CH_{2}), 3,59 (2H, t, CH_{2}), 3,36 (2H, t, CH_{2}),
2,15-2,07 (1H, m, CH_{cicloprop}),
1,76-1,69 (2H, m, CH_{2}), 1,03 (3H, t,
CH_{3}), 0,83-0,77 (2H, m, 2CH_{cicloprop}),
0,72-0,67 (2H, m, 2xCH_{cicloprop}).
A una disolución de 2,1 ml (30 mmol) de
ciclopropilamina en 10 ml de metanol anhidro se le añaden 3,8 ml (13
mmol) de isopropóxido de titanio y 1,5 g (10 mmol) de
benciloxi-acetaldehído. Se agita la disolución
durante 5 horas a temperatura ambiente, después se le añaden 378 mg
(10 mmol) de borohidruro de sodio. Se mantiene la agitación durante
2 horas adicionales, después se le añaden 2 ml de agua. Se filtra la
mezcla de reacción, después se evaporan los disolventes. Se lleva
el residuo a éter dietílico, después se le añade una disolución 2 M
de ácido clorhídrico en éter dietílico. Se filtra el sólido y se
lava con éter dietílico para producir 1,94 g (85%) de clorhidrato
de
(2-benciloxi-etil)-ciclopropilamina
en forma de un sólido de color castaño.
A una disolución de 95 mg (0,2 mmol) de
8-(terc-butoxicarbonilmetil-metil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo disuelto en 9 ml de dicloroetano se le añade lentamente
ácido trifluoroacético (1 ml). Se agita la disolución a temperatura
ambiente durante 5 horas, después se evaporan los disolventes. Se
lleva el residuo y se tritura en acetonitrilo, después en éter
diisopropílico para producir 76 mg (90%) de
8-(carboximetil-metil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 422
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,21 (1H, s, NH), 12,61 (1H, s, CO_{2}H),
12,06 (1H, s, NH), 9,80 (1H, d, CH_{arom}), 8,07 (1H, d,
CH_{arom}), 7,77 (1H, dd, CH_{arom}), 7,55 (1H, d,
CH_{arom}), 4,25 (2H, t, CH_{2}), 3,87 (2H, s, NCH_{2}), 2,80
(3H, s, NCH_{3}), 1,75 (2H, m, CH_{2}), 0,99 (3H, t,
CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 111,
a partir de 326 mg (1 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
y de 272 mg (1,46 mmol) de clorhidrato de éster
terc-butílico de sarcosina para dar, tras
esterificación siguiendo el procedimiento general C
(di-n-propilsulfato como
dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía
sobre sílice (eluyente acetato de etilo/metanol 98/2, después 95/5),
104 mg (21% en dos etapas) de
8-(terc-butoxicarbonilmetil-metil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 478
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,21 (1H, s, NH), 12,06 (1H, s, NH), 9,79 (1H,
d, CH_{arom}), 8,06 (1H, d, CH_{arom}), 7,77 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,54 (1H, d, CH_{arom}), 4,25 (2H, t, CH_{2}),
3,90 (2H, s, NCH_{2}), 2,83 (3H, s, NCH_{3}),
1,80-1,71 (2H, m, CH_{2}), 1,27 (9H, s,
3xCH_{3}), 0,99 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 136,
a partir de 345 mg (1 mmol) de ácido
7-fluoro-8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico,
de 1 ml (10 mmol) de trietilamina y de 153 mg (1,5 mmol) de
N,N,N'-trimetil-etano-1,2-diamina
para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C
(di-n-propilsulfato como
dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía
sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol/amoniaco 400/16/3,
después 200/16/13), y después trituración en éter dietílico, 30 mg
(7% en dos etapas) de
8-[(2-dimetilamino-etil)-metil-sulfamoil]-7-fluoro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 453,17
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,30 (1H, sa, NH), 12,17 (1H, sa, NH), 9,88
(1H, s, CH_{arom}), 8,09 (1H, s, CH_{arom}), 7,35 (1H, d,
CH_{arom}), 4,24 (2H, t, OCH_{2}), 3,81-3,62
(2H, m, NCH_{2}), 2,83 (3H, s, MCH_{4}), 1,76 (2H, d,
CH_{2}), 1,00-0,86 (3H, m, CH_{3}).
En un tubo sellado, se disuelven 601 mg (1,8
mmol) de
7-fluoro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo cocristalizado con un equivalente de ácido acético en 2,4
ml (36 mmol) de ácido clorosulfónico. Se sitúa la mezcla de
reacción en un baño de aceite que se puso previamente a 85ºC durante
2 horas, se enfría mediante un baño de hielo, después se vierte
lentamente sobre hielo triturado. Se filtra el sólido, se enjuaga
con agua, éter diisopropílico y pentano, después se seca a vacío
para producir 580 mg (93%) de ácido
8-clorosulfonil-7-fluoro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
en forma de un sólido marrón.
Se prepara este compuesto según la síntesis 136,
a partir de 172 mg (0,5 mmol) de ácido
7-fluoro-8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico,
de 0,5 ml (10 mmol) de trietilamina y de 77 mg (0,75 mol) de
2-isopropilamino-etanol para dar,
tras esterificación siguiendo el procedimiento general C
(di-n-propilsulfato como
dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía
sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 97/3), y después
trituración en éter dietílico, 30 mg (13% en dos etapas) de
7-fluoro-8-[(2-hidroxi-etil)-isopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 454,26
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,22 (1H, sa, NH), 12,10 (1H, sa, NH), 9,89
(1H, d, CH_{arom}), 8,06 (1H, s, CH_{arom}), 7,32 (1H, d,
CH_{arom}), 4,78 (1H, sa, OH), 4,26 (2H, t, OCH_{2}),
4,01-3,90 (1H, m, CH), 3,52 (2H, dd, CH_{2}),
3,25 (2H, dd, ACH_{2}), 1,82-1,74 (2H, m,
CH_{2}), 1,05-0,95 (9H, m, 3xCH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 111,
a partir de 172 mg (0,5 mmol) de ácido
7-fluoro-8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico,
697 \mul (5 mmol) de trietilamina y de 61 mg (0,75 mmol) de
clorhidrato de dimetilamina para dar, tras esterificación siguiendo
el procedimiento general C
(di-n-propilsulfato como
dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía
sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 97/3), 59 mg (30% en
dos etapas) de
8-dimetilsulfamoil-7-fluoro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 396,06
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,23 (1H, sa, NH), 12,11 (1H, sa, NH), 9,83
(1H, d, CH_{arom}), 8,06 (1H, s, CH_{arom}), 7,33 (1H, d,
CH_{arom}), 4,24 (2H, t, OCH_{2}), 2,75 (6H, s, 2xCH_{3}),
1,74 (2H, dd, CH_{2}), 0,9 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 111,
a partir de 172 mg (0,5 mmol) de ácido
7-fluoro-8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico,
697 \mul (5 mmol) de trietilamina y de 80 mg (0,75 mmol) de
clorhidrato de
ciclopropil-metil-amina para dar,
tras esterificación siguiendo el procedimiento general C
(di-n-propilsulfato como
dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía
sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 97/3), 90 mg (43% en
dos etapas) de
8-(ciclopropil-metil-sulfamoil)-7-fluoro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 422,18
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,22 (1H, sa, NH), 12,12 (1H, sa, NH), 9,88
(1H, d, CH_{arom}), 8,06 (1H, s, CH_{arom}), 7,32 (1H, d,
CH_{arom}), 4,25 (2H, t, OCH_{2}), 2,79 (3H, s, NCH_{3}),
2,11-2,05 (1H, m, CH_{cicloprop}), 1,76 (2H, dd,
CH_{2}), 0,90 (3H, t, CH_{3}), 0,76-0,66 (4H, m,
4xCH_{cicloprop}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 111,
a partir de 86 mg de la mezcla 2/1 de ácido
7-cloro-8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
y de ácido
7-cloro-6-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico,
77 \mul (0,55 mmol) de trietilamina y de 30 mg (0,28 mmol) de
clorhidrato de
ciclopropil-metil-amina para dar,
tras esterificación siguiendo el procedimiento general C
(di-n-propilsulfato como
dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante CL preparativa,
4 mg (2% en tres etapas) de
7-cloro-8-(ciclopropilmetil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 434,28
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, CDCl_{3}
10,30 (1H, sa, NH), 10,04 (1H, s, CH_{arom}),
9,35 (1H, sa, NH), 8,01 (1H, d, CH_{arom}), 6,78 (1H, s,
CH_{arom}), 4,36 (2H, t, CH_{2}), 4,01 (3H, s, CH_{3}), 2,99
(3H, s, CH_{3}), 2,35-2,27 (1H, m, CH_{ali}),
1,82 (2H, sext, CH_{2}), 1,03 (3H, t, CH_{3}),
0,93-0,81 (2H, m, 2xCH_{ali}),
0,71-0,63 (2H, m, 2xCH_{ali}).
En un tubo sellado, se disuelven 100 mg (0,35
mmol) de
7-cloro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo cocristalizado con un equivalente de ácido acético en 465
\mul (7 mmol) de ácido clorosulfónico. Se sitúa la mezcla de
reacción en un baño de aceite que se puso previamente a 50ºC durante
2 horas, enfriado mediante un baño de hielo, después se vierte
lentamente sobre hielo triturado. Se filtra el sólido, se enjuaga
con agua, éter diisopropílico y pentano, después se seca a vacío
para producir 86 mg de una mezcla 2/1 de ácido
7-cloro-8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
y de ácido
7-cloro-6-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
en forma de un sólido marrón.
Se prepara este compuesto según la síntesis 111,
a partir de 542 mg (1,5 mmol) de ácido
7-cloro-8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico,
627 \mul (4,5 mmol) de trietilamina y de 146 mg (1,8 mmol) de
clorhidrato de dimetilamina para dar, tras esterificación siguiendo
el procedimiento general C
(di-n-propilsulfato como
dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante precipitación en
agua, y después trituración en metanol y éter diisopropílico, 83 mg
(13% en dos etapas) de
7-cloro-8-dimetilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido de color castaño.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 412,01
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,27 (1H, sa, MH), 12,10 (1H, sa, NH), 9,93
(1H, s, CH_{arom}), 8,09 (1H, s, CH_{arom}), 7,61 (1H, s,
CH_{arom}), 4,24 (2H, q, CH_{2}), 2,87 (6H s, 2xCH_{3}),
1,85-1,64 (2H, m, CH_{2}), 0,99 (3H, t,
CH_{3}).
En un tubo sellado, se disuelven 1,16 g (4 mmol)
de
7-cloro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en 5,3 ml (80 mmol) de ácido clorosulfónico. Se sitúa la
mezcla de reacción en un baño de aceite que se puso previamente a
90ºC durante 6 horas, enfriado mediante un baño de hielo, después se
vierte lentamente sobre hielo triturado. Se filtra el sólido, se
enjuaga con agua, éter diisopropílico y pentano, después se seca a
vacío para producir 1,3 g (90%) de ácido
7-cloro-8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
en forma de un sólido marrón.
Se prepara este compuesto según la síntesis 139,
a partir de 136 mg (0,24 mmol) de
(S)-8-(3-terc-butoxicarbonilamino-ciclopentanosulfonil)-7-cloro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo y de 9,8 ml (19,6 mmol) de una disolución 2 M de ácido
clorhídrico en éter dietílico para dar, tras filtración, 80 mg
(66%) de clorhidrato de
(S)-8-(3-amino-ciclopentanosulfonil)-7-cloro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 453
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,34 (1H, sa, NH), 12,17 (1H, sa, NH), 9,99
(1H, s, CH_{arom}), 8,34-8,20 (3H, m,
NH_{2}.HCl), 8,10 (1H, d, CH_{arom}), 7,65 (1H, s,
CH_{arom}), 4,24 (2H, t, CH_{2}), 3,89-3,80 (1H,
m, CH_{ali}), 3,68-3,53 (2H, m, 2xCH_{ali}),
3,44-3,33 (2H, m, 2xCH_{ali}),
2,32-2,20 (1H, m, CH_{ali}),
2,01-1,90 (1H, m, CH_{ali}), 1,75 (2H, sext,
CH_{2}), 0,99 (3H, t, CH_{3}).
El
(S)-8-(3-terc-butoxicarbonilamino-ciclopentanosulfonil)-7-cloro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo se prepara según la síntesis 111, a partir de 505 mg
(1,4 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico,
582 \mul (4,2 mmol) de trietilamina y de 391 mg (2,1 mmol) de
(S)-N-terc-butoxicarbonil-N'-pirrolidin-3-il-amina
para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C
(di-n-propilsulfato como
dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía
sobre sílice (eluyente diclorometano/acetato de etilo 6/4), 136 mg
(10% en dos etapas) de
(S)-8-(3-terc-butoxicarbonilamino-ciclopentanosulfonil)-7-cloro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
Se prepara este compuesto según la síntesis 111,
a partir de 490 mg (1,5 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
y de 178 \muL (1,65 mmol) de 1-aminopiperidina
para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general B
y purificación mediante trituración en agua, 125 mg (20% en dos
etapas) de
4-oxo-8-(piperidin-1-ilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de metilo en forma de un sólido marrón claro.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 404,99
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,19 (1H, sa, MH), 12,06 (1H, sa, NH), 9,90
(1H, s, CH_{arom}), 8,57 (1H, s, CH_{arom}), 8,07 (1H, s,
CH_{arom}), 7,84 (1H, dd, CH_{arom}), 7,53 (1H, d, CH_{arom}),
3,87 (3H, s, CH_{3}), 2,46-2,40 (4H, m,
4xCH_{piper}), 1,39-1,31 (4H, m, 2xCH_{piper}),
1,20-1,15 (2H, m, CH_{piper}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 111,
a partir de 490 mg (1,5 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico,
de 627 \mul (4,5 mmol) de trietilamina y de 269 mg (1,65 mmol) de
clorhidrato de
2-amino-hexahidro-ciclopenta[c]pirrol
para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general B
y purificación mediante trituración en agua, 67 mg (10% en dos
etapas) de
8-(hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-ilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de metilo en forma de un sólido marrón claro.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 431,04
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,17 (1H, sa, MH), 12,06 (1H, sa, NH), 9,87
(1H, d, CH_{arom}), 8,42 (1H, s, CH_{arom}), 8,07 (1H, s,
CH_{arom}), 7,80 (1H, dd, CH_{arom}), 7,53 (1H, d, CH_{arom}),
3,86 (3H, s, CH_{3}), 2,63-2,53 (2H, m,
2xCH_{ali}), 2,28-2,17 (4H, m, 4xCH_{ali}),
1,53-1,42 (3H, m, 3xCH_{ali}),
1,28-1,19 (1H, m, CH_{ali}),
1,16-1,05 (2H, m, 2xCH_{ali}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 111,
a partir de 490 mg (1,5 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
y de 199 \mul (1,65 mmol) de
1-amino-4-metilpiperazina
para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general B
y purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente
diclorometano/metanol 95/5), 33 mg (5% en dos etapas) de
8-(4-metil-piperazin-1-ilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de metilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 419,97
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,16 (1H, sa, NH), 12,06 (1H, sa, NH), 9,90
(1H, s, CH_{arom}), 8,66 (1H, s, CH_{arom}), 8,07 (1H, s,
CH_{arom}), 7,83 (1H, dd, CH_{arom}), 7,52 (1H, d, CH_{arom}),
4,11-4,06 (1H, m, NH), 3,87 (3H, s, CH_{3}), 3,31
(4H, s, 2xCH_{2}), 3,16 (3H, sa, NCH_{3}),
2,33-2,17 (2H, m, 2xCH_{piper}),
2,12-2,04 (2H, m, CH_{piper}).
A una disolución de 139 mg (1,1 mmol) de sulfito
de sodio y de 78 mg (0,55 mmol) de fosfato de sodio dibásico
disuelto en 2,5 ml de agua se le añaden 180 mg (0,55 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico.
Se pone la disolución a 60ºC durante 20 horas, después se le añade
una disolución de 132 mg (0,55) de bromuro de
2,6-diclorobencilo en 2,5 ml de dimetilformamida. Se
mantiene la agitación a 60ºC durante 4 horas, después se filtra la
disolución. Se tritura el sólido en metanol caliente, después se
filtra de nuevo para producir 88 mg (35%) de ácido
8-(2,6-dicloro-fenilmetanosulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 450,87
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,20 (1H, sa, NH), 12,34 (1H, sa, CO_{2}H),
12,09 (1H, s, MH), 9,94 (1H, d, CH_{arom}), 7,99 (1H, s,
CH_{arom}), 7,73 (1H, dd, CH_{arom}), 7,54 (1H, d, CH_{arom}),
7,48-7,44 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,37 (1H, dd,
CH_{arom}), 4,86 (2H, s, CH_{2}).
A una disolución de 272 mg (2 mmol) de sulfito
de sodio y de 142 mg (1 mmol) de fosfato de sodio dibásico disuelto
en 3 ml de agua se le añaden 326 mg (1 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico.
Se pone la disolución a 60ºC durante 20 horas, después se le añade
una disolución de 150 mg (1,2 mmol) de
4-clorometilpiridina en 3 ml de acetona. Se mantiene
la agitación a 60ºC durante 24 horas, después se filtra la
disolución. Se esterifica el residuo mediante el procedimiento
general C con 520 \mul (4 mmol) de dietilsulfato en presencia de
700 \mul (5 mmol) de trietilamina para producir tras purificación
mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol
96/4) 11 mg (2%) de
4-oxo-8-(piridin-4-ilmetanosulfonil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 412,25
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,20 (1H, sa, NH), 12,09 (1H, s, NH), 9,68 (1H,
d, CH_{arom}), 8,46 (2H, d, 2xCH_{arom}), 8,04 (1H, s,
CH_{arom}), 7,67 (1H, dd, CH_{arom}), 7,51 (1H, d, CH_{arom}),
7,16 (2H, d, 2xCH_{arom}), 4,70 (2H, s, CH_{2}), 4,31 (2H, q,
CH_{2}), 1,35 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 195,
a partir de 326 mg (1 mmol) de ácido
8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
y de 130 mg (1,1 mmol) de 2-clorometilpiridina para
dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C
(dietilsulfato utilizado como dialquilsulfato) y purificación
mediante trituración en una mezcla de diclorometano/metanol 1/1, 40
mg (18% en dos etapas) de
4-oxo-8-(piridin-2-ilmetanosulfonil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 412,18
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,18 (1H, sa, NH), 12,10 (1H, s, NH), 9,66 (1H,
d, CH_{arom}), 8,35 (1H, d, CH_{arom}), 8,05 (1H, s,
CH_{arom}), 7,76 (1H, td, CH_{arom}), 7,62 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,49 (1H, d, CH_{arom}), 7,39 (1H, d, CH_{arom}),
7,32-7,27 (1H, m, CH_{arom}), 4,74 (2H, s,
CH_{2}), 4,31 (2H, q, CH_{2}), 1,35 (3H, t, CH_{3}).
A una disolución de 49 mg (0,13 mmol) de
8-ciclohexilsulfanil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en metanol (5 ml) y de acetonitrilo (1 ml) se le añade una
disolución de 410 mg (0,66 mmol) de Oxone en 2 ml de agua. Se agita
la disolución a temperatura ambiente durante 24 horas. Se evaporan
los disolventes, después se lleva el residuo a agua. Se extrae el
producto con acetato de etilo y se secan las fases orgánicas sobre
sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan. Se tritura el residuo
en éter dietílico para producir 40 mg (74%) de
8-ciclohexanosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 403,31
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,21 (1H, sa, NH), 12,12 (1H, sa, NH), 9,81
(1H, d, CH_{arom}), 8,06 (1H, s, CH_{arom}), 7,80 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,39 (1H, d, CH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}),
3,12-3,03 (1H, m, CH), 1,97-1,89
(2H, m, 2xCH), 1,77-1,69 (2H, m, 2xCH),
1,60-1,53 (1H, m, CH), 1,35 (3H, t, CH_{3}),
1,32-1,15 (4H, m, 4xCH), 1,12-0,99
(1H, m, CH).
A una disolución de 90 mg (0,24 mmol) de
8-bencilsulfanil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en suspensión en diclorometano (8 ml) y dioxano (8 ml) se
le añaden a 0ºC 41 mg (0,24 mmol) de ácido metacloroperbenzoico. Se
agita el medio de reacción durante 6 horas a 0-5ºC,
después se le añade una disolución acuosa de carbonato de potasio y
se extrae el producto con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica
con una disolución acuosa de cloruro de sodio, se seca sobre
sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. Se purifica el residuo
mediante CL/EM preparativa para producir 40 mg (42%) de
4-oxo-8-fenilmetanosulfinil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 395,31
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,12 (1H, sa, NH), 11,93 (1H, s, NH), 9,38 (1H,
s, CH_{arom}), 8,02 (1H, s, CH_{arom}), 7,56 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,51 (1H, d, CH_{arom}), 7,26-7,24
(3H, m,3xCH_{arom}), 7,14-7,09 (2H, m,
2xCH_{arom}), 4,30 (2H, q, CH_{2}), 4,20 (1H, d, CH_{ali}),
4,15 (1H, d, CH_{ali}), 1,35 (3H, t, CH_{3}).
A una disolución de 398 mg (1,13 mmol) de
4-oxo-8-trimetilsilaniletinil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en 10 ml de tetrahidrofurano se le añaden 1,2 ml (1,2
mmol) de una disolución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en
tetrahidrofurano, después se agita la mezcla durante 1 hora a
temperatura ambiente. Se evapora el disolvente y se extrae el
producto con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con una
disolución acuosa 1 M de ácido clorhídrico, una disolución saturada
de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y
se evapora. Se cristaliza el producto en una mezcla de
metanol/acetona (4/1) para dar 160 mg (50%) de
8-etinil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 281,17
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,12 (1H, s, NH), 11,88 (1H, s, NH), 9,43 (1H,
s, CH_{arom}), 8,02 (1H, s, CH_{arom}), 7,50 (1H, d,
CH_{arom}), 7,39 (1H, d, CH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}),
4,12 (1H, s, CH), 1,37 (3H, t, CH_{3}).
A una suspensión de 898 mg (235 mmol) de
8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en 30 ml de dioxano anhidro se le añaden 224 mg (1,2 mmol)
de yoduro de cobre, 309 mg (3 mmol) de trietilamina y 165 mg (0,23
mmol) de diclorobis(trifenilfosfina)-paladio
(II), después se desgasifica esta mezcla bajo argón. Tras 15
minutos, se le añaden 346 mg (3,52 mmol) de
etinil-trimetil-silano y se calienta
el medio de reacción a 100ºC durante 3 horas. Se filtra el producto
de reacción bruto sobre celita, después se evapora el filtrado
hasta sequedad y se purifica el residuo sobre sílice (eluyente
acetato de etilo) para producir 400 mg (48%) de
4-oxo-8-trimetilsilaniletinil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido amarillo.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 353,20
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,13 (1H, s, NH), 11,91 (1H, s, NH), 9,37 (1H,
s, CH_{arom}), 8,03 (1H, s, CH_{arom}), 7,47 (1H, d,
CH_{arom}), 7,40 (1H, d, CH_{arom}), 4,32 (2H, q, CH_{2}),
1,36 (3H, t, CH_{3}), 0,25 (9H, s, 3xCH_{3}).
A una suspensión de 80 mg (0,21 mmol) de
8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en 2,4 ml de dioxano anhidro se le añaden 20 mg (0,11
mmol) de yoduro de cobre, 28 mg (0,27 mmol) de trietilamina y 14 mg
(0,02 mmol) de
diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II),
después se desgasifica esta mezcla bajo argón. Tras 15 minutos, se
le añaden 32 mg (0,31 mmol) de fenilacetileno, después se calienta
el medio a 100ºC durante 3 horas. Se filtra el producto de reacción
bruto sobre celita, se evapora el filtrado hasta sequedad y se
purifica el residuo mediante cromatografía sobre sílice (eluyente
ciclohexano/acetato de etilo) para producir 70 mg (93%) de
4-oxo-8-feniletinil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido amarillo.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 357,26
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,14 (1H, s, NH), 11,92 (1H, s, NH), 9,48 (1H,
s, CH_{arom}), 8,04 (1H, s, CH_{arom}),
7,57-7,59 (3H, m, CH_{arom}),
7,43-7,45 (4H, m, CH_{arom}), 4,33 (2H, q,
CH_{2}), 1,37 (3H, t, CH_{3}).
A una suspensión de 80 mg (0,21 mmol) de
8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en 2,4 ml de dioxano anhidro se le añaden 20 mg (0,11
mmol) de yoduro de cobre, 28 mg (0,27 mmol) de trietilamina y 14 mg
(0,02 mmol) de
diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II),
después se desgasifica esta mezcla bajo argón. Tras 15 minutos, se
le añaden 32 mg (0,31 mmol) de
2-etinil-piridina, después se
calienta el medio a 100ºC durante 3 horas. Entonces se filtra el
producto de reacción bruto sobre celita, se evapora el filtrado
hasta sequedad y se purifica el residuo mediante cromatografía sobre
sílice (eluyente acetato de etilo) para producir 34 mg (46%) de
4-oxo-8-piridin-2-iletinil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido
marrón.
marrón.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 358,21
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,15 (1H, s, NH), 11,94 (1H, s, NH), 9,56 (1H,
s, CH_{arom}), 8,63 (1H, m, CH_{arom}), 8,05 (1H, s,
CH_{arom}), 7,84-7,88 (1H, m, CH_{arom}),
7,62-7,67 (2H, m, CH_{arom}),
7,42-7,48 (2H, m, CH_{arom}), 4,34 (2H, q,
CH_{2}), 1,37 (3H, t, CH_{3}).
A una suspensión de 200 mg (0,52 mmol) de
8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en 5 ml de dioxano anhidro se le añaden 50 mg (0,26 mmol)
de yoduro de cobre, 69 mg (0,68 mmol) de trietilamina y 37 mg (0,05
mmol) de diclorobis(trifenilfosfina)-paladio
(II), después se desgasifica esta mezcla bajo argón. Tras 15
minutos, se le añaden 65 mg (0,78 mmol) de
dimetil-prop-2-inil-amina,
después se calienta el medio a 100ºC durante 6 horas. Entonces se
filtra el producto de reacción bruto sobre celita, se evapora el
filtrado hasta sequedad y se purifica el residuo mediante
cromatografía sobre sílice (acetato de etilo/metanol/amoniaco) para
producir 64 mg (36%) de
8-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 338,27
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
12,82 (1H, sa, NH), 11,58 (1H, s, NH), 9,14 (1H,
s, CH_{arom}), 7,77 (1H, s, CH_{arom}), 7,21 (1H, d,
CH_{arom}), 7,16 (1H, d, CH_{arom}), 4,09 (2H, q, CH_{2}),
3,24 (2H, s, CH_{2}), 2,04 (6H, s, 2xCH_{3}), 1,13 (3H, t,
CH_{3}).
A una suspensión de 200 mg (0,52 mmol) de
8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en 5 ml de dioxano anhidro se le añaden 50 mg (0,26 mmol)
de yoduro de cobre, 69 mg (0,68 mmol) de trietilamina y 37 mg (0,05
mmol) de diclorobis(trifenilfosfina)-paladio
(II), después se desgasifica esta mezcla bajo argón. Tras 15
minutos, se le añaden 66 mg (0,78 mmol) de
2-metil-but-3-in-2-ol,
después se calienta el medio a 100ºC durante 1 hora. Entonces se
filtra el producto de reacción bruto sobre celita, se evapora el
filtrado hasta sequedad y se purifica el residuo mediante
cromatografía sobre sílice (acetato de etilo), después se tritura
el producto en metanol para producir 135 mg (76%) de
8-(3-hidroxi-3-metil-but-1-inil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 339,26
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,07 (1H, s, NH), 11,82 (1H, s, NH), 9,32 (1H,
s, CH_{arom}), 8,01 (1H, s, CH_{arom}),
7,36-7,48 (3H, m, 2xCH_{arom} y OH), 4,32 (2H, q,
CH_{2}), 1,49 (6H, s, 2xCH_{3}), 1,36 (3H, t, CH_{3}).
A una suspensión de 47 mg (0,17 mmol) de
8-etinil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en 5 ml de dioxano anhidro se le añaden 15 mg (0,17 mmol)
de para-formaldehído, 15 mg (0,17 mmol) de
morfolina y 3 mg (0,02 mmol) de yoduro de cobre, después se añade
una gota de ácido acético y se calienta la mezcla a 85ºC durante 48
horas. Entonces se filtra el producto de reacción bruto, después se
evapora el filtrado y se purifica el residuo por CL/EM preparativa
para dar 4 mg (6%) de
8-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 380,25
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, CD_{3}OD
9,55 (1H, sa, CH_{arom}), 8,06 (1H, s,
CH_{arom}), 7,49 (1H, dd, CH_{arom}), 7,38 (1H, d, CH_{arom}),
4,41 (2H, q, CH_{2}), 3,92-3,86 (2H, m,
CH_{2}), 3,83-3,76 (2H, m, CH_{2}), 3,63 (2H, s,
CH_{2}), 3,27-3,21 (2H, m, CH_{2}),
2,83-2,72 (2H, m, CH_{2}), 1,45 (3H, t,
CH_{3}).
A una suspensión de 98 mg (0,35 mmol) de
8-etinil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en 3 ml de dioxano anhidro se le añaden 31 mg (0,35 mmol)
de para-formaldehído, 35 mg (0,42 mmol) de
3-(metil-prop-2-inil-amino)-propionitrilo
y 7 mg (0,04 mmol) de yoduro de cobre, después se calienta la
mezcla a 110ºC durante 6 horas. Entonces se filtra el producto de
reacción bruto, después se evapora el filtrado. Se tritura el
residuo con metanol, después se evapora el nuevo filtrado. Se
recristaliza el producto con metanol para dar 10 mg (8%) de
8-{3-[(2-ciano-etil)-metil-amino]-prop-1-inil}-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 377,35
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,06 (1H, sa, NH), 11,82 (1H, sa, NH), 9,37
(1H, s, CH_{arom}), 8,01 (1H, s, CH_{arom}),
7,51-7,35 (2H, m, 2xCH_{arom}), 4,33 (2H, q,
CH_{2}), 3,64 (2H, s, CH_{2}), 3,30-3,26 (2H, m,
CH_{2}), 2,72 (3H, s, CH_{3}), 2,38-2,31 (2H,
m, CH_{2}), 1,35 (3H, t, CH_{3}).
A una suspensión de 14 mg (0,04 mmol) de
4-oxo-8-feniletinil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en 5 ml de etanol se le añaden 10 mg de paladio sobre
carbón y se coloca la mezcla bajo una atmósfera de hidrógeno
durante 24 horas. Entonces se filtra el producto de reacción bruto
sobre celita, después se evapora el filtrado. Se tritura el residuo
con metanol para dar 4 mg (28%) de
4-oxo-8-fenetil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 361,36
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
12,98 (1H, sa, NH), 11,62 (1H, sa, NH), 9,15
(1H, s, CH_{arom}), 8,00 (1H, s, CH_{arom}),
7,32-7,14 (7H, m, 7xCH_{arom}), 4,36 (2H, q,
CH_{2}), 3,02-2,97 (4H, m, 2xCH_{2}),
1,42-1,37 (3H, t, CH_{3}).
Se pone una suspensión de 47 mg (0,14 mmol) de
8-(3-hidroxi-3-metil-but-1-inil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo, de 164 mg (2,6 mmol) de formiato de amonio y de 5 mg de
paladio sobre carbón en 10 ml de etanol a reflujo durante 8 horas.
Entonces se filtra la disolución sobre celita, después se evapora.
Se añade agua y se extrae el producto dos veces con acetato de
etilo. Se secan las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio, se
filtran y se evaporan para producir 5 mg (10%) de
8-(3-hidroxi-3-metil-butil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un aceite incoloro.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 343,29
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, CD_{3}OD
9,15 (1H, s, CH_{arom}), 7,93 (1H, s,
CH_{arom}), 7,18-7,25 (2H, m, 2xCH_{arom}), 4,30
(2H, q, CH_{2}), 2,70-2,74 (2H, m, CH_{2}),
1,73-1,78 (2H, m, CH_{2}), 1,33 (3H, t, CH_{3})
1,19 (6H, s, 2xCH_{3}).
Procedimiento
D
A una suspensión de 1,61 g (5,17 mmol) de diyodo
y de 1,31 g (5,17 mmol) de sulfato de plata en etanol anhidro (100
ml) se le añaden 1,49 g (4,7 mmol) de
4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo cocristalizado con un equivalente de ácido acético. Se
agita el medio de reacción a temperatura ambiente durante 6 horas,
después se evaporan los disolventes a vacío. Se lleva el residuo a
agua y se extrae el producto abundantemente con una mezcla de
acetato de etilo/metanol 95/5. Se secan las fases orgánicas sobre
sulfato de magnesio, se filtran sobre celita y se evaporan a vacío
para producir 1,4 g (78%) de
8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
Procedimiento
E
Alternativamente, a una disolución de 316 mg (1
mmol) de
4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo cocristalizado con 1 equivalente de ácido acético y de 652
mg (1 mmol) de triflato de indio en acetonitrilo anhidro (20 ml) se
le añaden 1,5 ml (1,5 mmol) de una disolución 1 M de monocloruro de
yodo en diclorometano. Se pone la disolución durante 3 horas a
45ºC, después se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. Se
filtra el sólido, y se tritura con acetonitrilo y éter
diisopropílico para producir 368 mg (96%) de
8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 382,85
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,10 (1H, sa, NH), 11,79 (1H, sa, NH), 9,65
(1H, s, CH_{arom}), 8,01 (1H, d, CH_{arom}), 7,69 (1H, d,
CH_{arom}), 7,22 (1H, d, CH_{arom}), 4,33 (2H, dd, OCH_{2}),
1,37 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 209
(procedimiento D), a partir de 202 mg (0,75 mmol) de
4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo, de 190 mg (0,75 mmol) de diyodo y de 257 mg (0,82 mmol)
de sulfato de plata para producir, tras recristalización en una
mezcla de diclorometano/pentano, 190 mg (64%) de
8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 396,80
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,11 (1H, sa, NH), 11,78 (1H, sa, NH), 9,64
(1H, s, CH_{arom}), 8,01 (1H, d, CH_{arom}), 7,70 (1H, d,
CH_{arom}), 7,22 (1H, d, CH_{arom}), 4,24 (2H, t, OCH_{2}),
1,79-1,74 (2H, m, CH_{2}), 1,01 (3H, t,
CH_{3}).
El
4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo se preparó según el procedimiento de esterificación C a
partir de 194 mg (0,85 mmol) de ácido
4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico,
1,29 ml (12,75 mmol) de trietilamina y de 698 \mul (1,1 mmol) de
di-n-propilsulfato para producir
tras precipitación en agua 200 mg (87%) de
4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido beige.
Se prepara este compuesto según la síntesis 209
(procedimiento D), a partir de 251 mg (0,85 mmol) de
4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de ciclopentilo, de 237 mg (0,93 mmol) de diyodo y de 291 mg (0,93
mmol) de sulfato de plata para producir, tras trituración en éter
dietílico, 275 mg (76%) de
8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de ciclopentilo en forma de un sólido amarillo pálido.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 422,88
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,14 (1H, sa, NH), 11,82 (1H, sa, NH), 9,68
(1H, s, CH_{arom}), 8,03 (1H, d, CH_{arom}), 7,74 (1H, d,
CH_{arom}), 7,27 (1H, d, CH_{arom}), 5,40 (1H, sa, OCH),
1,99-1,67 (8H, m, CH_{2}).
El
4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de ciclopentilo se preparó según el procedimiento de esterificación
C a partir de 194 mg (0,85 mmol) de ácido
4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico,
1,29 ml (12,75 mmol) de trietilamina y de 1,99 g (8,5 mmol) de
diciclopentilsulfato para producir tras precipitación en agua 250
mg (98%) de
4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de ciclopentilo en forma de un sólido beige.
Se prepara este compuesto según la síntesis 209
(procedimiento D), a partir de 165 mg (0,58 mmol) de
4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de isobutilo, de 465 mg (1,83 mmol) de diyodo y de 570 mg (1,83
mmol) de sulfato de plata para producir tras trituración en metanol
160 mg (67%) de
8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de isobutilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 410,89
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,13 (1H, sa, NH), 11,79 (1H, sa, NH), 9,65
(1H, s, CH_{arom}), 8,01 (1H, d, CH_{arom}), 7,70 (1H, d,
CH_{arom}), 7,23 (1H, d, CH_{arom}), 4,07 (2H, d, OCH_{2}),
2,03-2,10 (1H, m, CH), 1,01 (6H, t, 2xCH_{3}).
El
4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de isobutilo se preparó según el procedimiento de esterificación C
a partir de 194 mg (0,85 mmol) de ácido
4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico,
1,29 ml (12,75 mmol) de trietilamina y de 892 mg (4,25 mmol) de
diisobutilsulfato para producir tras precipitación en agua 164 mg
(68%) de
4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de isobutilo en forma de un sólido beige.
Se sintetizó este compuesto según la síntesis 1,
a partir de 0,5 g (3,06 mmol) de
6-metoxi-1,3-dihidroindol-2-ona
(preparado según George J. Quallich y P.M. Morissey, Synthesis,
1993, 51-53) para dar, tras recristalización en
ácido acético, 140 mg (13% en dos etapas) de
7-metoxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo cocristalizado con un equivalente de ácido acético en
forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 287
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
12,86 (1H, sa, NH), 11,53 (1H, s, NH), 9,14 (1H,
d, CH_{arom}), 7,93 (1H, s, CH_{arom}), 6,95 (1H, d,
CH_{arom}), 6,84 (1H, dd, CH_{arom}), 4,29 (2H, q, CH_{2}),
3,50 (3H, s, CH_{3}), 1,33 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 209
(procedimiento E), a partir de 50 mg (0,14 mmol) de
7-metoxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo, 81 mg (0,14 mg) de triflato de indio y 140 \mul (0,14
mmol) de una disolución 1 M de monocloruro de yodo en diclorometano
para dar, tras filtración, y trituración en acetonitrilo, 25 mg
(43%) de
8-yodo-7-metoxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 413,19
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
12,97 (1H, sa, NH), 11,64 (1H, s, NH), 9,69 (1H,
s, CH_{arom}), 7,95 (1H, s, CH_{arom}), 7,00 (1H, s,
CH_{arom}), 4,31 (2H, q, CH_{2}), 3,86 (3H, s, CH_{3}), 1,35
(3H, t, CH_{3}).
Se sintetizó este compuesto según la síntesis 1,
a partir de 5 g (33 mmol) de
6-fluoro-1,3-dihidro-indol-2-ona
para dar, tras trituración en éter dietílico, 5,6 g (50% en dos
etapas) de
7-fluoro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo cocristalizado con un equivalente de ácido acético en
forma de un sólido marrón.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 275,10
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,02 (1H, sa, NH), 11,77 (1H, sa, NH), 9,30,
(1H, dd, CH_{arom}), 7,99 (1H, s, CH_{arom}), 7,17 (1H, d,
CH_{arom}), 7,09 (1H, t, CH_{arom}), 4,30 (2H, dd, OCH_{2}),
1,34 (3H, t, CH_{3}).
Se sintetizó este compuesto según la síntesis 1,
a partir de 0,5 g (3,06 mmol) de
6-cloro-1,3-dihidro-indol-2-ona
para dar, tras recristalización en etanol, 3,68 g (21% en dos
etapas) de
7-cloro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido de color crema.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 291,01
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,10 (1H, sa, NH), 11,79 (1H, sa, NH), 9,26
(1H, d, CH_{arom}), 8,01 (1H, s, CH_{arom}), 7,44 (1H, d,
CH_{arom}), 7,27 (1H, dd, CH_{arom}), 4,30 (2H, q, CH_{2}),
1,34 (3H, t, CH_{3}).
A una disolución de 1,49 g (5 mmol) de
8-acetil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo disuelto en 25 ml de dioxano anhidro se le añaden 4,36 g
(25 mmol) de
C-terc-butoxi-N,N,N',N'-tetrametilmetanodiamina.
Se agita la mezcla durante 1 hora a 90ºC, después se evapora el
disolvente. Se tritura el residuo con una mezcla de acetato de
etilo y de éter diisopropílico para dar un sólido que se filtra y se
lava con éter diisopropílico, después con pentano. Tras el secado,
se obtienen 1,66 g (94%) de
8-(3-dimetilamino-acriloil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido verde oscuro. El producto puede
utilizarse sin purificación complementaria. Una purificación
complementaria mediante cromatografía sobre sílice (eluyente
cloroformo/metanol 95/5) del sólido verde (50 mg) proporciona el
producto en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 354
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,04 (1H, s, NH), 11,83 (1H, s, NH), 9,87 (1H,
d, CH_{arom}), 8,00 (1H, s, CH_{arom}), 7,92 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,72 (1H, dd, CH_{arom}), 7,41 (1H, d, CH_{arom}),
5,94 (1H, d, CH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 3,16 (3H, sa,
CH_{3}), 2,94 (3H, s, CH_{3}), 1,36 (3H, t, CH_{3}).
Se pone una disolución de 80 mg (0,24 mmol) de
8-(2-cloro-acetil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en 420 \mul (4,8 mmol) de morfolina a 60ºC durante 4
horas. Se añade agua y se filtra el sólido, después se purifica
mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol
95/5) para producir 24 mg (26%) de
8-(2-morfolin-4-il-acetil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido marrón.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 384,074
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,04 (1H, s, NH), 11,99 (1H, s, NH), 10,02 (1H,
d, CH_{arom}), 8,04 (1H, s, CH_{arom}), 8,00 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,47 (1H, d, CH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}),
3,84 (2H, s, CH_{2}), 3,62-3,55 (4H, m,
2xCH_{2}), 2,60-2,53 (4H, m, 2xCH_{2}), 1,36
(3H, t, CH_{3}).
A una suspensión de 596 mg (2 mmol) de
8-acetil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en 10 ml de una mezcla
1,2-dicloroetano/metanol 3/1 se le añaden 1,04 g (3
mmol) de dicloroyodato de benciltrimetilamonio. Se agita la mezcla
a 80ºC durante 48 horas, después se enfría la mezcla a temperatura
ambiente. Se destruye el exceso de reactivo mediante adición de una
disolución acuosa de bisulfito de sodio, después se evapora el
disolvente. Se añade agua al residuo, después se agita la mezcla con
la ayuda de un baño con ultrasonidos para obtener una suspensión
fina. Se recoge el precipitado mediante filtración, después se
tritura en metanol, éter diisopropílico, después pentano para dar,
tras el secado, 385 mg (58%) de
8-(2-cloro-acetil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido beige.
Se prepara este compuesto según la síntesis 139,
a partir de 78 mg (0,15 mmol) de
(S)-8-[(1-terc-butoxicarbonilpirrolidin-2-ilmetil)-ciclopropil-carbamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo y de 4 ml (7,5 mmol) de una disolución 2 M de ácido
clorhídrico en éter dietílico para dar, tras filtración, 67 mg
(97%) de clorhidrato de
(S)-8-(ciclopropil-pirrolidin-2-ilmetil-carbamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 423,34
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,10 (1H, sa, NH), 11,89 (1H, s, NH), 9,57 (1H,
sa, NH.HCl), 9,48 (1H, s, CH_{arom}), 8,69 (1H, sa, NH.HCl), 8,01
(1H, d, CH_{arom}), 7,75 (1H, dd, CH_{arom}), 7,42 (1H, d,
CH_{arom}), 4,24 (2H, q, CH_{2}), 3,92-3,71
(3H, m, 3xCH_{ali}), 3,19-3,12 (3H, m,
3xCH_{ali}), 2,28-2,15 (1H m, CH_{ali}),
2,03-1,87 (2H, m, 2xCH_{ali}),
1,79-1,64 (1H, m, CH_{ali}), 1,34 (3H, t,
CH_{3}), 0,58-0,43 (4H, m,
4xCH_{cicloprop}).
A una disolución de 169 mg (0,35 mmol) de
(S)-2-{[ciclopropil-(3-etoxicarbonilmetilen-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonil)-amino]-metil}-pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo y de 75 mg (0,38 mmol) de
1-isocianometanosulfonil-4-metil-benceno
en 5 ml de dioxano anhidro se le añaden 232 \mul de una
disolución al 20% de terc-butóxido de potasio en
THF, después se agita la reacción durante 1 hora a 90ºC. Se evapora
el disolvente, después se extrae el producto dos veces con acetato
de etilo. Se lavan las fases orgánicas con agua, con una disolución
saturada de cloruro de sodio y se secan sobre sulfato de magnesio.
Se purifica el producto mediante cromatografía sobre sílice
(eluyente acetato de etilo/metanol 9/1) para dar 82 mg (45%) de
(S)-8-[(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-ilmetil)-ciclopropilcarbamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido
beige.
beige.
A una disolución de 231 mg (0,58 mmol) de
(S)-2-{[ciclopropil-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonil)-amino]-metil}-pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo, de 65 mg (0,64 mmol) de glioxalato
de etilo en 10 ml de etanol se le añaden 5 mg (0,05 mmol) de
piperidina, después se calienta la mezcla durante 18 horas a 70ºC.
Se evapora el disolvente, después se purifica el producto mediante
cromatografía sobre sílice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo
25/75) para dar 173 mg (62%) de
(S)-2-{[ciclopropil-(3-etoxicarbonilmetilen-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonil)-amino]-metil}-pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo en forma de un sólido amarillo.
A una disolución de 177 mg (1 mmol) de ácido
2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico
(preparado según el siguiente procedimiento: Li Sun, Ngoc Tran,
Congxin Liang, Flora Tang, Audie Rice, Randall Schreck, Kara Waltz,
Laura K. Shawver, Gerald McMahon, y Cho Tang, Journal of Medicinal
Chemistry, 1999, Vol. 42, 25, 5120), de 417 mg (1,1 mmol) de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio,
de 646 mg (5 mmol) de diisopropiletilamina y de 27 mg (0,1 mmol) de
1-hidroxibenzotriazol en 2 ml de dimetilformamida se
le añaden 264 mg (1,1 mmol) de
(S)-2-ciclopropilaminometil-pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo, después se agita la reacción a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Se evapora el disolvente,
después se extrae el producto con acetato de etilo. Se secan las
fases orgánicas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan.
Se purifica el residuo mediante cromatografía sobre sílice (acetato
de etilo/metanol 95/5, después 9/1) para dar 254 mg (64%) de
(S)-2-{[ciclopropil-{2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonil}-amino]-metil}-pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo en forma de un sólido beige.
En un tubo sellado, se purga una suspensión de
152 mg (0,4 mmol) de
8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo (síntesis 209) y 110 mg (0,8 mmol) de carbonato de potasio
en dimetoxietano (0,6 ml) mediante una corriente de argón antes de
la adición de 15 mg (0,08 mmol) de yoduro de cobre y de 86 mg (0,6
mmol) de tiofenol. Se calienta la mezcla de reacción a 90ºC durante
de 5 a 6 días, después se filtra sobre celita y se enjuaga con
diclorometano, después con metanol. Se evapora el filtrado, después
se purifica el residuo obtenido mediante cromatografía sobre sílice
(eluyente diclorometano/metanol 96/4, después 9/1) para producir 42
mg (29%) de
4-oxo-8-fenilsulfanil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 365,20
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,10 (1H, sa, NH), 11,85 (1H, s, NH), 9,48 (1H,
s, CH_{arom}), 8,01 (1H, s, CH_{arom}), 7,46 (2H, s,
2xCH_{arom}), 7,35-7,27 (2H, m, 2xCH_{arom}),
7,24-7,15 (3H, m, 3xCH_{arom}), 4,26 (2H, q,
CH_{2}), 1,30 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 220,
a partir de 152 mg (0,4 mmol) de
8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo y de 150 \mul (1,2 mmol) de ciclohexiltiol para dar,
tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente
diclorometano/metanol 98/2), 105 mg (71%) de
8-ciclohexilsulfanil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 371,33
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,02 (1H, sa, NH), 11,72 (1H, sa, NH), 9,33
(1H, d, CH_{arom}), 7,99 (1H, d, CH_{arom}), 7,41 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,36 (1H, d, CH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}),
3,20-3,12 (1H, m, CH_{ciclo}),
1,98-1,88 (2H, m, 2xCH_{ciclo}),
1,76-1,66 (2H, m, 2xCH_{ciclo}),
1,60-1,53 (1H, m, CH_{ciclo}), 1,35 (3H, t,
CH_{3}), 1,35-1,15 (5H, m, 5xCH_{ciclo}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 220,
a partir de 152 mg (0,4 mmol) de
8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo y de 34 \mul (0,29 mmol) de fenilmetanotiol para dar,
tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente
diclorometano/metanol 96/4), 106 mg (70%) de
8-bencilsulfanil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 379,11
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,04 (1H, sa, NH), 11,71 (1H, s, NH), 9,31 (1H,
s, CH_{arom}), 7,99 (1H, s, CH_{arom}),
7,41-7,30 (4H, m, 4xCH_{arom}), 7,26 (2H, t,
2xCH_{arom}), 7,20 (1H, d, CH_{arom}), 4,31 (2H, q, CH_{2}),
4,23 (2H, s, CH_{2}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 220,
a partir de 152 mg (0,4 mmol) de
8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo y de 100 mg (0,6 mmol) de
4-acetilaminobencenotiol para dar, tras purificación
mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol
96/4), y después trituración en éter dietílico, 67 mg (40%) de
8-(4-acetilamino-fenilsulfanil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 422,25
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSD
13,06 (1H, sa, NH), 11,79 (1H, s, NH), 10,00
(1H, s, NH), 9,37 (1H, s, CH_{arom}), 7,99 (1H, s, CH_{arom}),
7,55 (2H, d, 2xCH_{arom}), 7,41 (1H, d, CH_{arom}), 7,34 (1H,
dd, CH_{arom}), 7,23 (2H, m, 2xCH_{arom}), 4,26 (2H, q,
CH_{2}), 2,02 (3H, s, CH_{3}), 1,31 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 220,
a partir de 305 mg (0,8 mmol) de
8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo y 127 \mul (1,2 mmol) de
3-aminobencenotiol para dar, tras purificación
mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol
96/4), y después trituración en metanol, 150 mg (49%) de
8-(3-amino-fenilsulfanil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 380,15
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,07 (1H, sa, NH), 11,82 (1H, s, NH), 9,44 (1H,
s, CH_{arom}), 8,00 (1H, s, CH_{arom}),
7,45-7,39 (2H, m, 2xCH_{arom}), 6,92 (1H, t,
CH_{arom}), 6,39-6,31 (3H, m, 3xCH_{arom}), 5,13
(2H, s, NH_{2}), 4,28 (2H, q, CH_{2}), 1,32 (3H, t,
CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 60,
a partir de 132 mg (0,32 mmol) de
8-(3-amino-fenilsulfanil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo, de 89 \mul (0,64 mmol) de trietilamina y de 25 \mul
(0,35 mmol) de cloruro de acetilo para dar, tras precipitación en
agua y recristalización en metanol, 70 mg (62%) de
8-(3-acetilamino-fenilsulfanil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 422,21
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,09 (1H, sa, NH), 11,86 (1H, s, NH), 9,89 (1H,
s, NH), 9,47 (1H, s, CH_{arom}), 8,01 (1H, d, CH_{arom}),
7,48-7,38 (4H, m, 4xCH_{arom}), 7,21 (1H, t,
CH_{arom}), 6,86-6,82 (1H, m, CH_{arom}), 4,27
(2H, q, CH_{2}), 1,97 (3H, s, CH_{3}), 1,31 (3H, t,
CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 139,
a partir de 331 mg (0,8 mmol) de
8-(2-terc-butoxicarbonilaminoetilsulfanil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo y de 20 ml (40 mmol) de una disolución 2 M de ácido
clorhídrico en éter dietílico para dar, tras filtración, 194 mg
(65%) de clorhidrato de
8-(2-amino-etilsulfanil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido de color crema.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 332,36
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,08 (1H, sa, NH), 11,79 (1H, s, NH), 9,37 (1H,
d, CH_{arom}), 8,05 (3H, sa, NH_{2}.HCl), 8,01 (1H, d,
CH_{arom}), 7,52 (1H, dd, CH_{arom}), 7,42 (1H, d, CH_{arom}),
4,32 (2H, q, CH_{2}), 3,18 (2H, t, CH_{2}),
3,03-2,94 (2H, m, CH_{2}), 1,35 (3H, t,
CH_{3}).
El
8-(2-terc-butoxicarbonilamino-etilsulfanil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo se prepara según la síntesis 220, a partir de 305 mg (0,8
mmol) de
8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo y de 202 \mul (1,2 mmol) de
2-terc-butoxicarbonilamina-etanotiol
para dar, tras purificación mediante cromatografía sobre sílice
(eluyente diclorometano/metanol 96/4), y después trituración en éter
dietílico, 345 mg (cuantitativo) de
8-(2-terc-butoxicarbonilamino-etilsulfanil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
Este compuesto se aisló durante la purificación
mediante CL preparativa del trifluoroacetato de
4-oxo-8-[(piperidin-4-ilmetil)-sulfamoil]-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo para dar 4 mg (1%) de
4-oxo-8-sulfo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 336,92
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
\newpage
12,96 (1H, sa, NH), 11,70 (1H, sa, NH), 9,49
(1H, d, CH_{arom}), 7,97 (1H, d, CH_{arom}), 7,62 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,31 (1H, d, CH_{arom}), 4,32 (2H, q, CH_{2}),
1,37 (3H, t, CH_{3}).
A una disolución desgasificada de 100 mg (0,25
mmol) de
8-bromo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo disuelto en 5 ml de dioxano anhidro se le añaden 17 mg
(0,025 mmol) de
diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II), 45
mg (0,37 mmol) de ácido fenilborónico y 0,6 ml (1,2 ml) de una
disolución acuosa 2 M de carbonato de potasio. Se agita la reacción
a 110ºC durante 20 horas. Se le añade agua y se extrae el producto
con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas con una
disolución acuosa saturada en cloruro de sodio, se secan sobre
sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan. Se purifica el
residuo mediante cromatografía sobre sílice (eluyente
diclorometano/metanol 98/2), después se tritura en metanol para
producir 16 mg (19%) de
4-oxo-8-fenil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 332,96
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, CDCl_{3}
12,07 (1H, sa, NH), 10,76 (1H, sa, NH), 9,72
(1H, d, CH_{arom}), 8,07 (1H, d, CH_{arom}), 7,74 (2H), d,
2xCH_{arom}), 7,63 (1H, dd, CH_{arom}),
7,50-7,42 (3H, m, 3xCH_{arom}), 7,35 (1H, d,
CH_{arom}), 4,36 (2H, q, CH_{2}), 1,35 (3H, t, CH_{3}).
A una disolución desgasificada de 200 mg (0,49
mmol) de
8-bromo-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo disuelto en 10 ml de dioxano anhidro se le añaden 68 mg
(0,01 mmol) de
diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II), 92
mg (0,59 mmol) de ácido 2-clorofenilborónico y 1 ml
(2 mmol) de una disolución acuosa 2 M de trifosfato de potasio
tribásico. Se agita la reacción a 110ºC durante 20 horas. Se le
añade agua y se extrae el producto con acetato de etilo. Se lavan
las fases orgánicas con una disolución acuosa saturada en cloruro de
sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se
evaporan. Se purifica el residuo mediante cromatografía sobre
sílice (eluyente diclorometano/metanol 98/2) para producir 27 mg
(15%) de
8-(2-clorofenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1)
366,86-368,80
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,04 (1H, sa, NH), 11,80 (1H, sa, NH), 9,35
(1H, d, CH_{arom}), 8,00 (1H, d, CH_{arom}),
7,61-7,58 (1H, m,
CH_{arom}), 7,49-7,39 (5H, m, 5xCH_{arom}), 4,25 (2H, q, CH_{2}), 1,28 (3H, t, CH_{3}).
CH_{arom}), 7,49-7,39 (5H, m, 5xCH_{arom}), 4,25 (2H, q, CH_{2}), 1,28 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 229,
a partir de 200 mg (0,49 mmol) de
8-bromo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo y de 234 mg (0,74 mmol) de
4,4,5,5-tetrametil-2-(2-terc-butoxiaminofe-
nil)-[1,3,2]dioxaborolano para producir tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/
metanol 96/4), y después trituración en metanol, 111 mg (50%) de 8-(2-terc-butoxicarbonilamino-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido ligeramente amarillo.
nil)-[1,3,2]dioxaborolano para producir tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/
metanol 96/4), y después trituración en metanol, 111 mg (50%) de 8-(2-terc-butoxicarbonilamino-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido ligeramente amarillo.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 448,06
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,02 (1H, sa, NH), 11,73 (1H, sa, NH), 9,29 (1H
s, CH_{arom}), 8,13 (1H, s, NH), 8,00 (1H, d, CH_{arom}),
7,52-7,47 (1H, m, CH_{arom}),
7,46-7,40 (2H, m, 2xCH_{arom}),
7,37-7,37 (2H, m, 2xCH_{arom}),
7,29-7,24 (1H, m, CH_{arom}), 4,25 (2H, q,
CH_{2}), 1,28 (3H, t, CH_{3}), 1,26 (9H, s, 3xCH_{3}).
A una disolución de 100 mg (0,22 mmol) de
8-(2-terc-butoxicarbonilamino-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo disuelto en 2 ml de dicloroetano se le añaden 0,5 ml de
ácido trifluoroacético. Se agita la disolución a temperatura
ambiente durante 30 minutos, después se evaporan los disolventes. Se
tritura el residuo con éter diisopropílico, después se filtra el
sólido y se lava con diclorometano. Se lleva a 2 ml de
diclorometano, después se le añade trietilamina para liberar la
amina. Se le añade agua y se extrae el compuesto con diclorometano.
Se secan las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio, se filtran y
se evaporan. Se tritura el sólido con agua para producir 35 mg
(45%) de
8-(2-amino-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 348,05
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,01 (1H, sa, NH), 11,76 (1H, sa, NH), 9,27
(1H, d, CH_{arom}), 7,99 (1H, s, CH_{arom}), 7,49 (1H, d,
CH_{arom}), 7,43 (1H, dd, CH_{arom}), 7,08-7,02
(2H, m, 2xCH_{arom}), 6,77 (1H, dd, CH_{arom}), 6,65 (1H, ddd,
CH_{arom}), 4,78 (2H, sa, NH_{2}), 4,26 (2H, q, CH_{2}), 1,29
(3H, t, CH_{3}).
A una disolución de 70 mg (0,2 mmol) de
8-(2-amino-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo disuelto en 0,3 ml de piridina anhidra se le añaden 24
\mul (0,3 mmol) de cloruro de metanosulfonilo. Se agita la
disolución a temperatura ambiente durante 4 horas, después se le
añade agua. Se extrae el compuesto con acetato de etilo. Se lavan
las fases orgánicas con una disolución acuosa de sulfato de cobre,
se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan para
producir 22 mg (25%) de
8-(2-metanosulfonilaminofenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 426,01
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,01 (1H, sa, NH), 11,77 (1H, sa, NH), 9,27
(1H, d, CH_{arom}), 8,81 (1H, sa, NH), 7,99 (1H, s, CH_{arom}),
7,54 (1H, dd, CH_{arom}), 7,49-7,44 (2H, m,
2xCH_{arom}), 7,43-7,31 (3H, m, 3xCH_{arom}),
4,25 (2H, q, CH_{2}), 2,79 (3H, s, CH_{3}), 1,28 (3H, t,
CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 229,
a partir de 200 mg (0,49 mmol) de
8-bromo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo y de 174 mg (0,74 mmol) de ácido
3-terc-butoxiaminofenilborónico para
producir, tras purificación mediante cromatografía sobre sílice
(eluyente diclorometano/metanol 95/5), 135 mg (61%) de
8-(3-terc-butoxicarbonilamino-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido ligeramente amarillo.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 447,95
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,04 (1H, sa, NH), 11,76 (1H, sa, NH), 9,55
(1H, d, C_{arom}), 9,44 (1H, sa, NH), 8,01 (1H, d, CH_{arom}),
7,85 (1H, s, CH_{arom}), 7,62 (1H, dd, CH_{arom}), 7,49 (1H, d,
CH_{arom}), 7,45-7,35 (2H, m, 2xCH_{arom}),
7,32-7,28 (1H, m, CH_{arom}), 4,33 (2H, q,
CH_{2}), 1,50 (9H, s, 3xCH_{3}), 1,33 (3H, t, CH_{3}).
A una disolución de 120 mg (0,22 mmol) de
8-(3-terc-butoxicarbonilamino-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo disuelto en 2 ml de dicloroetano se le añaden 0,5 ml de
ácido trifluoroacético. Se agita la disolución a temperatura
ambiente durante 30 minutos, después se evaporan los disolventes. Se
tritura el residuo con éter diisopropílico, después se filtra el
sólido y se lava con diclorometano para producir 86 mg (69%) de
trifluoroacetato de
8-(3-amino-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 348,00
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,05 (1H, sa, NH), 11,79 (1H, sa, NH), 9,58
(1H, s, CH_{arom}), 8,02 (1H, s, CH_{arom}), 7,65 (1H, d,
CH_{arom}), 7,49 (1H, d, CH_{arom}), 7,38 (1H, t, CH_{arom}),
7,32-7,19 (2H, m, 2xCH_{arom}),
6,98-6,90 (1H, m, CH_{arom}), 4,32 (2H, q,
CH_{2}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 232,
a partir de 70 mg (0,15 mmol) de trifluoroacetato de
8-(3-amino-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolino-1-carboxilato
de etilo y de 14 \mul (0,18 mmol) de cloruro de metanosulfonilo
para producir tras purificación mediante cromatografía sobre sílice
(eluyente acetato de etilo/ciclohexano 7/3) 29 mg (45%) de
8-(3-metanosulfonilamino-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 425,95
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,04 (1H, sa, NH), 11,77 (1H, sa, NH), 9,91
(1H, sa, NH), 9,61 (1H, s, CH_{arom}), 8,02 (1H, s, CH_{arom}),
7,67 (1H, dd, CH_{arom}), 7,55 (1H, d, CH_{arom}), 7,50 (1H, d,
CH_{arom}), 7,49-7,41 (2H, m, 2xCH_{arom}),
7,22-7,17 (1H, m, CH_{arom}), 4,32 (2H, q,
CH_{2}), 3,09 (3H, s, CH_{3}), 1,33 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 229,
a partir de 150 mg (0,36 mmol) de
8-bromo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo y de 98 mg (0,55 mmol) de ácido
3-acetilaminofenilborónico para producir tras
purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente
diclorometano/metanol 98/2) 23 mg (16%) de
8-(3-acetilamino-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 389,96
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,04 (1H, sa, NH), 11,77 (1H, sa, NH), 10,04
(1H, sa, NH), 9,56 (1H, s, CH_{arom}), 8,02 (1H, s, CH_{arom}),
7,88 (1H, s, CH_{arom}), 7,61 (2H, t,2xCH_{arom}), 7,50 (1H, d,
CH_{arom}), 7,42 (1H, t, CH_{arom}), 7,35 (1H, d, CH_{arom}),
4,32 (2H, q, CH_{2}), 2,08 (3H, s, CH_{3}), 1,33 (3H, t,
CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 229,
a partir de 150 mg (0,36 mmol) de
8-bromo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo y de 76 mg (0,55 mmol) de ácido
3-hidroxifenilborónico para producir tras
purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente
diclorometano/metanol 95/5) 10 mg (8%)
de 8-(3-hidroxi-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido
amarillo.
de 8-(3-hidroxi-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido
amarillo.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 348,88
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
12,95 (1H, sa, NH), 11,75 (1H, sa, NH), 9,58
(1H, d, CH_{arom}), 9,53 (1H, s, OH), 8,01 (1H, s, CH_{arom}),
7,67 (1H, dd, CH_{arom}), 7,47 (1H, d, CH_{arom}), 7,28 (1H, t,
CH_{arom}), 7,16-7,09 (2H, m, 2xCH_{arom}),
6,78-6,74 (1H, m, CH_{arom}) 4,33 (2H, q,
CH_{2}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 229,
a partir de 140 mg (0,36 mmol) de
8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo y de 105 mg (0,55 mmol) de ácido
3-metanosulfonilfenilborónico para producir tras
purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente
diclorometano/metanol 95/5), y después trituración en metanol, 30 mg
(20%) de
8-(3-metanosulfonil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 410,97
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,08 (1H, sa, NH), 11,83 (1H, sa, NH), 9,69
(1H, s, CH_{arom}), 8,22 (1H, s, CH_{arom}),
8,09-8,01 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,92 (1H, d,
CH_{arom}), 7,87-7,77 (2H, m,2xCH_{arom}), 7,54
(1H, d, CH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 3,31 (3H, s,
CH_{3}), 1,33 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 229,
a partir de 200 mg (0,52 mmol) de
8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo y de 115 mg (0,78 mmol) de ácido
3-cianofenilborónico para producir tras purificación
mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol
98/2) 19 mg (10%) de
8-(3-ciano-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido amarillo pálido.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 358,29
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,08 (1H, sa, NH), 11,82 (1H, sa, NH), 9,67
(1H, s, CH_{arom}), 8,14 (1H, s, CH_{arom}),
8,08-8,01 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,83 (2H
d,2xCH_{arom}), 7,73 (1H, t, CH_{arom}), 7,51 (1H, d,
CH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 1,33 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 229,
a partir de 200 mg (0,49 mmol) de
8-bromo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo y de 158 mg (0,73 mmol) de ácido
3-bromometilfenilborónico para producir tras
purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente
diclorometano/metanol 96/4) 29 mg (14%) de
8-(3-hidroximetil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido amarillo pálido.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 363,03
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,04 (1H, sa, NH), 11,76 (1H, sa, NH), 9,61
(1H, d, CH_{arom}), 8,01 (1H, s, CH_{arom}), 7,72 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,67 (1H, s, CH_{arom}), 7,59 (1H, d, CH_{arom}),
7,49 (1H, d, CH_{arom}), 7,46 (1H, t, CH_{arom}), 7,31 (1H, d,
CH_{arom}), 5,25 (1H, t, OH), 4,59 (2H, d, CH_{2}), 4,33 (2H, q,
CH_{2}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
A una disolución desgasificada de 200 mg (0,52
mmol) de
8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo disuelto en 10 ml de dioxano anhidro se le añaden 68 mg
(0,1 mmol) de
diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II),
117 mg (0,78 mmol) de ácido 3-formilfenilborónico y
1 ml (2 mmol) de una disolución acuosa 2 M de trifosfato de potasio
tribásico. Se agita la reacción a 110ºC durante 20 horas. Se le
añade agua y se extrae el producto con acetato de etilo. Se lavan
las fases orgánicas con una disolución acuosa saturada en cloruro de
sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se
evaporan. Se purifica el residuo mediante cromatografía sobre
sílice (eluyente diclorometano/metanol 95/5) para producir 107 mg de
una mezcla 8/2 de
8-(3-formil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo y de
4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo. Se lleva la mezcla a 0,3 ml de metanol anhidro antes de
la adición de 220 \mul de una disolución etanólica al 33% de
metilamina y de 300 \mul (1 mmol) de isopropóxido de titanio. Se
agita la disolución durante 5 horas a temperatura ambiente, después
se le añaden 133 mg (3,5 mmol) de borohidruro de sodio. Se mantiene
la agitación durante 24 horas adicionales, después se le añaden 2
ml de agua. Se filtra la mezcla de reacción, después se evaporan los
disolventes. Se purifica el residuo mediante cromatografía sobre
sílice (eluyente diclorometano/metanol 9/1, después
cloroformo/metanol/amoniaco 200/16/3) para producir 10 mg (35%) de
8-(3-metilaminometilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 376,15
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
11,75 (1H, sa, NH), 9,61 (1H, d, CH_{arom}),
8,01 (1H, s, CH_{arom}), 7,73 (1H, dd, CH_{arom}), 7,66 (1H, s,
CH_{arom}), 7,58 (1H, d, CH_{arom}), 7,49 (1H, d, CH_{arom}),
7,44 (1H, t, CH_{arom}), 7,30 (1H, d, CH_{arom}), 4,33 (2H, q,
CH_{2}), 3,72 (2H, s, CH_{2}), 2,31 (3H, s, CH_{3}), 1,34 (3H,
t, CH_{3}).
En un tubo sellado, se disuelven 30 mg (0,14
mmol) de ácido 3-bromometilfenilborónico en 100
\mul de una disolución acuosa al 40% de dimetilamina y se
calienta la disolución a 100ºC durante 4 horas. Se evaporan los
disolventes y se lleva el residuo a 1,5 ml de dioxano anhidro. Se
desgasifica la disolución antes de la adición de 38 mg (0,14 mmol)
de
8-bromo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo, 13 mg (0,028 mmol) de
diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II) y
200 \mul (0,4 mmol) de una disolución acuosa 2 M de trifosfato de
potasio tribásico. Se agita la reacción a 110ºC durante 20 horas. Se
le añade agua y se extrae el producto con acetato de etilo. Se
lavan las fases orgánicas con una disolución acuosa saturada en
cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y
se evaporan. Se purifica el residuo mediante cromatografía sobre
sílice (eluyente cloroformo/metanol/amoniaco 90/25/4) para producir
5 mg (10%) de
8-(3-dimetilaminometil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 390,16
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,04 (1H, sa, NH), 11,76 (1H, sa, NH), 9,62
(1H, d, CH_{arom}), 8,02 (1H, s, CH_{arom}), 7,73 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,67 (1H, s, CH_{arom}), 7,64 (1H, d, CH_{arom}),
7,49 (2H, d, 2xCH_{arom}), 7,32 (1H, d, CH_{arom}), 4,33 (2H,
q, CH_{2}), 3,65 (2H, s, CH_{2}), 2,31 (6H, s, 2xCH_{3}), 1,34
(3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 229,
a partir de 200 mg (0,49 mmol) de
8-bromo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo y de 174 mg (0,74 mmol) de ácido
4-terc-butoxiaminofenilborónico para
producir tras purificación mediante cromatografía sobre sílice
(eluyente diclorometano/metanol 95/5) 131 mg (59%) de
8-(4-terc-butoxicarbonilamino-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido ligeramente amarillo.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 447,92
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,01 (1H, sa, NH), 11,71 (1H, sa, NH), 9,58
(1H, d, CH_{arom}), 9,43 (1H, sa, NH), 8,00 (1H, s, CH_{arom}),
7,69 (1H, dd, CH_{arom}), 7,62 (2H, d, 2xCH_{arom}), 7,57 (2H,
d, 2xCH_{arom}), 7,46 (1H, d, CH_{arom}), 4,33 (2H, q,
CH_{2}), 1,50 (9H, s, 3xCH_{3}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis
051816, a partir de 110 mg (0,24 mmol) de
8-(4-terc-butoxicarbonilamino-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo para producir, tras trituración en éter dietílico, 35 mg
(41%) de
8-(4-amino-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 348,01
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
12,97 (1H, sa, NH), 11,64 (1H, sa, NH), 9,47 (1H
s, CH_{arom}), 7,99 (1H, s, CH_{arom}), 7,61 (1H, d,
CH_{arom}), 7,46-7,357 (3H, m, 3xCH_{arom}),
6,67 (2H, d, 2xCH_{arom}), 5,19 (2H, s, NH_{2}), 4,33 (2H, q,
CH_{2}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 229,
a partir de 200 mg (0,49 mmol) de
8-bromo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo y de 110 mg (0,55 mmol) de ácido
4-metanosulfonilfenilborónico para producir tras
purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente
diclorometano/metanol 95/5) 49 mg (32%) de
8-(4-metanosulfonil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 410,86
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,09 (1H, sa, NH), 11,84 (1H, sa, NH), 9,73
(1H, d, CH_{arom}), 8,05 (2H, d, 2xCH_{arom}), 8,04 (1H, s,
CH_{arom}), 7,97 (2H, d, 2xCH_{arom}), 7,83 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,54 (1H, d, CH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}),
3,27 (3H, s, CH_{3}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 229,
a partir de 200 mg (0,49 mmol) de
8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo y de 119 mg (0,78 mmol) de ácido
4-metoxifenilborónico para producir tras
purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente
diclorometano/metanol 97/3) 51 mg (27%) de
8-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 363,21
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,01 (1H, sa, NH), 11,71 (1H, sa, NH), 9,58
(1H, d, CH_{arom}), 8,01 (1H, s, CH_{arom}), 7,69 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,66 (2H, d, 2xCH_{arom}), 7,46 (1H, d,
CH_{arom}), 7,08 (2H, d, 2xCH_{arom}), 4,32 (2H, q, CH_{2}),
3,81 (3H, s, CH_{3}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 229,
a partir de 200 mg (0,49 mmol) de
8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo y de 115 mg (0,78 mmol) de ácido
4-cianofenilborónico para producir tras purificación
mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol
98/2), después recristalización en metanol, 11 mg (6%) de
8-(4-ciano-fenil)-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido amarillo pálido.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 358,17
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,09 (1H, sa, NH), 11,85 (1H, sa, NH), 9,75
(1H, d, CH_{arom}), 8,04 (1H, s, CH_{arom}), 7,98 (2H, d,
2xCH_{arom}), 7,93 (2H, d, 2xCH_{arom}), 7,85 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,53 (1H, d, CH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}),
1,34 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 229,
a partir de 200 mg (0,52 mmol) de
8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo y de 141 mg (0,78 mmol) de ácido
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilborónico
para producir tras purificación mediante cromatografía sobre sílice
(eluyente diclorometano/metanol 98/2), después recristalización en
metanol, 70 mg (34%) de
8-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 391,22
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,01 (1H, sa, NH), 11,71 (1H, sa, NH), 9,56
(1H, d, CH_{arom}), 8,00 (1H, s, CH_{arom}), 7,64 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,44 (1H, d, CH_{arom}), 7,22-7,18
(2H, m, 2xCH_{arom}), 6,98 (1H, d, CH_{arom}), 4,33 (2H, q,
CH_{2}), 4,29 (4H, s, 2xCH_{2}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
A una disolución desgasificada de 200 mg (0,49
mmol) de
8-bromo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo disuelto en 4 ml de dioxano anhidro se le añaden 68 mg
(0,1 mmol) de
diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II),
149 mg (0,59 mmol) de bis(pinacolo)diborano y 273
\mul (1,96 mmol) de trietilamina. Se agita la reacción a 110ºC
durante 4 días. Se le añade agua y se extrae el producto con acetato
de etilo. Se lavan las fases orgánicas con una disolución acuosa
saturada en cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se
filtran y se evaporan. Se lleva el residuo a 5 ml de dioxano
anhidro. Se desgasifica la disolución con una corriente de
nitrógeno antes de añadir 81 \mul (0,59 mmol) de
1-bromonaftaleno, 69 mg (0,1 mmol) de
diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II) y 1
ml (2 mmol) de una disolución acuosa 2 M de trifosfato de potasio
tribásico. Se agita la reacción a 110ºC durante 20 horas. Se le
añade agua y se extrae el producto con acetato de etilo. Se lavan
las fases orgánicas con una disolución acuosa saturada en cloruro
de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se
evaporan. Se purifica el residuo mediante cromatografía sobre sílice
(eluyente diclorometano/metanol 98/2) para producir 27 mg (3% en
dos etapas) de
8-naftalen-1-il-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido
beige.
beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 383,18
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, CD_{3}OD
9,57 (1H, s, CH_{arom}), 8,07 (1H, s,
CH_{arom}), 7,96 (2H, d, 2xCH_{arom}), 7,92 (1H, d,
CH_{arom}), 7,60-7,43 (6H, m, 6xCH_{arom}),
4,26 (2H, q, CH_{2}), 1,28 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 229,
a partir de 180 mg (0,47 mmol) de
8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo y de 244 mg (1,41 mmol) de ácido
8-quinolinilborónico para dar, tras purificación
mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol
98/2), y después trituración en una mezcla de diclorometano, de
acetato de etilo y de metanol 1/1/1, 2 mg (3%) de
4-oxo-8-quinolin-8-il-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 384,27
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,00 (1H, sa, NH), 11,76 (1H, s, NH), 9,42 (1H,
d, CH_{arom}), 8,90-8,88 (1H, m, CH_{arom}),
8,45 (1H, dd, CH_{arom}), 8,02 (1H, dd, CH_{arom}), 7,99 (1H,
s, CH_{arom}), 7,82 (1H, dd, CH_{arom}),
7,75-7,70 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,58 (1H, d,
CH_{arom}), 7,50 (1H, d CH_{arom}), 4,20 (2H, q, CH_{2}), 1,22
(3H, t, CH_{2}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 249,
a partir de 200 mg (0,49 mmol) de
8-bromo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo, de 149 mg (0,59 mmol) de
bis(pinacolo)diborano y de 175 mg (0,59 mmol) de
2-yodo-4-metanosulfonil-fenilamina
(preparada según el procedimiento descrito por Lachance nicolas,
Chan wing yan, J. Heterocycl. Chem., 2003, 10(2),
289-96) para dar, tras purificación mediante
cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 98/2,
después 96/4), 26 mg (12%) de
8-(2-amino-5-metanosulfonil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 426,05
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,02 (1H, sa, NH), 11,79 (1H, sa, NH), 9,31
(1H, d, CH_{arom}), 8,00 (1H, s, CH_{arom}), 7,56 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,51 (1H, d, CH_{arom}), 7,47 (1H, d, CH_{arom}),
7,44 (1H, dd, CH_{arom}), 6,88 (1H, d, CH_{arom}), 5,81 (2H,
sa, NH_{2}), 4,26 (2H, q, CH_{2}), 1,29 (3H, t, CH_{3}).
A una disolución de 70 mg (0,15 mmol) de
8-(1-terc-butoxicarbonil-1H-indol-5-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[1,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo disuelto en 4 ml de dicloroetano se le añade 1 ml de ácido
trifluoroacético. Se agita la disolución durante 2 horas a
temperatura ambiente, después se filtra el precipitado formado y se
lava con éter dietílico para producir 26 mg (45%) de
8-(1H-indol-5-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido marrón.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 372,2
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,02 (1H, sa, NH), 11,73 (1H, s, NH), 11,16
(1H, s, NH), 9,61 (1H, s, CH_{arom}), 8,01 (1H, d, CH_{arom}),
7,86 (1H, s, CH_{arom}), 7,74 (1H, dd, CH_{arom}),
7,55-7,40 (3H, m, 3xCH_{arom}), 7,38 (1H, d,
CH_{arom}), 6,50 (1H, s, CH_{arom}), 4,32 (2H, q, CH_{2}),
1,33 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 229,
a partir de 191 mg (0,5 mmol) de
8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo y de 343 mg (1 mmol) de
1-terc-butoxicarbonil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-il)-indol
para producir tras purificación mediante cromatografía sobre sílice
(eluyente acetato de etilo/metanol 95/5) 97 mg (41%) de
8-(1-terc-butoxicarbonil-1H-indol-5-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido ligeramente amarillo pálido.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 472,3
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,07 (1H, sa, NH), 11,79 (1H, s, NH), 9,65 (1H,
s, CH_{arom}), 8,14 (1H, d, CH_{arom}), 8,03 (1H, s,
CH_{arom}), 7,93 (1H, s, CH_{arom}), 7,76-7,48
(4H, m, 4xCH_{arom}), 6,80 (1H, d, CH_{arom}), 4,32 (2H, q,
CH_{2}), 1,66 (9H, s, 3xCH_{3}), 1,33 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 229,
a partir de 147 mg (0,37 mmol) de
8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo y de 148 mg (0,74 mmol) de ácido
3-metanosulfonilfenilborónico para producir tras
purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente
diclorometano/metanol 96/4), y después trituración en metanol, 70
mg (45%) de
8-(3-metanosulfonil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo en forma de un sólido ligeramente amarillo.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 425,15
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,10 (1H, sa, NH), 11,83 (1H, sa, NH), 9,69
(1H, s, CH_{arom}), 8,21 (1H, s, CH_{arom}),
8,07-8,03 (2H, m, 2xCH_{arom}),
7,94-7,91 (1H, m, CH_{arom}),
7,86-7,79 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,54 (1H, d,
CH_{arom}), 4,26 (2H, t, OCH_{2}), 3,31 (3H, s, CH_{3}),
1,78-1,72 (2H, m, CH_{2}), 0,98 (3H, t,
CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 229,
a partir de 152 mg (0,37 mmol) de
8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de isobutilo y de 148 mg (0,74 mmol) de ácido
3-metanosulfonilfenilborónico para producir tras
purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente
diclorometano/metanol 96/4), y después trituración en metanol, 45
mg (28%) de
8-(3-metanosulfonil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de isobutilo en forma de un sólido ligeramente amarillo.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 439,18
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,12 (1H, sa, NH), 11,83 (1H, sa, NH), 9,70
(1H, s, CH_{arom}), 8,22 (1H, s, CH_{arom}),
8,05-8,03 (2H, m, 2xCH_{arom}),
7,93-7,91 (1H, m, CH_{arom}),
7,86-7,80 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,55 (1H, d,
CH_{arom}), 4,09 (2H, t, OCH_{2}), 3,31 (3H, s, CH_{3}),
2,12-2,00 (1H, m, CH), 0,98 (6H, d, 2xCH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 229,
a partir de 224 mg (0,53 mmol) de
8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de ciclopentilo y de 212 mg (1,06 mmol) de ácido
3-metanosulfonilfenilborónico para producir tras
purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente
diclorometano/metanol 96/4), y después trituración en metanol, 95
mg (40%) de
8-(3-metanosulfonil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de ciclopentilo en forma de un sólido ligeramente amarillo.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 451,17
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,06 (1H, sa, NH), 11,80 (1H, sa, NH), 9,68
(1H, s, CH_{arom}), 8,20 (1H, s, CH_{arom}),
8,05-7,83 (3H, m, 3xCH_{arom}),
7,82-7,78 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,53 (1H, d,
CH_{arom}), 5,35 (1H, sa, OCH), 3,31 (3H, s, CH_{3}),
1,92-1,59 (8H, m, 9xCH_{pirrol} y CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 229,
a partir de 196 mg (0,47 mmol) de
7-cloro-8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo para dar, tras purificación mediante cromatografía sobre
sílice (eluyente diclorometano/metanol 96/4), y después trituración
en metanol, 60 mg (29%) de
7-cloro-8-(3-metanosulfonil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1)
445,07-447,05
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,16 (1H, sa, NH), 11,89 (1H, s, NH), 9,40 (1H,
s, CH_{arom}), 8,05-7,98 (3H, m, 3xCH_{arom}),
7,88-7,78 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,61 (1H, s,
CH_{arom}), 4,24 (2H, q, CH_{2}), 3,29 (3H, s, CH_{3}), 1,26
(3H, t, CH_{3}).
A una disolución desgasificada de 300 mg (0,73
mmol) de
8-bromo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo disuelto en 15 ml de dioxano anhidro se le añaden 63 mg
(0,001 mmol) de
diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II),
197 mg (1,34 mmol) de
3-dietilboranil-piridina y 7 ml de
una disolución acuosa saturada en hidrogenocarbonato de sodio. Se
agita la reacción a 110ºC durante 20 horas. Se filtra el sólido
formado para dar 210 mg de una mezcla de
4-oxo-8-piridin-3-il-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo y de ácido
4-oxo-8-piridin-3-il-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico.
Se esterifica esta mezcla según el procedimiento general A de
esterificación (etanol como alcohol utilizado) para producir tras
purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente
diclorometano/metanol 85/15, después cloroformo/metanol/amoniaco
65/25/4) 37 mg (15%) de
4-oxo-8-piridin-3-il-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido
beige.
beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 334,10
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,10 (1H, sa, NH), 11,84 (1H, sa, NH), 9,70
(1H, s, CH_{arom}), 8,97 (1H, s, CH_{arom}), 8,58 (1H s,
CH_{arom}), 8,11 (1H, d, CH_{arom}), 8,04 (1H, d, CH_{arom}),
7,82 (1H, d, CH_{arom}), 7,59-7,50 (2H, m,
2xCH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 1,33 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 229,
a partir de 200 mg (0,49 mmol) de
8-bromo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo y de 117 mg (0,49 mmol) de
2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-il)-piridina
para producir tras purificación mediante cromatografía sobre sílice
(eluyente acetato de etilo), y después trituración en acetonitrilo,
14 mg (8%) de
8-(6-cloro-piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1)
368,00-369,96
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,09 (1H, sa, NH), 11,83 (1H, sa, NH), 9,68
(1H, d, CH_{arom}), 8,77 (1H, d, CH_{arom}), 8,17 (1H, dd,
CH_{arom}), 8,03 (1H, s, CH_{arom}), 7,82 (1H, dd, CH_{arom}),
7,67 (1H, d, CH_{arom}), 7,53 (1H, d, CH_{arom}), 4,33 (2H, q,
CH_{2}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara este compuesto según la síntesis 229,
a partir de 200 mg (0,49 mmol) de
8-bromo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo y de 112 mg (0,73 mmol) de ácido
6-metoxi-piridin-3-ilborónico
para producir tras purificación mediante cromatografía sobre sílice
(eluyente diclorometano/metanol 95/5, después 90/10) 86 mg (48%) de
8-(6-metoxi-piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 363,96
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,04 (1H, sa, NH), 11,75 (1H, sa, NH), 9,61
(1H, d, CH_{arom}), 8,53 (1H, d, CH_{arom}), 8,04 (1H, dd,
CH_{arom}), 8,02 (1H, s, CH_{arom}), 7,73 (1H, dd, CH_{arom}),
7,49 (1H, d, CH_{arom}), 6,97 (1H, d, CH_{arom}), 4,33 (2H, q,
CH_{2}), 3,91 (3H, s, CH_{3}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
A una suspensión de 204 mg (0,58 mmol) de
8-(3-dimetilamino-acriloil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en 2,3 ml de dimetilacetamida anhidra se le añaden 83 mg
(0,87 mmol) de clorhidrato de guanidina. Se agita la mezcla a 130ºC
durante 4 días, después se evapora el disolvente. Se tritura el
residuo con metanol para dar un sólido que se recoge mediante
filtración, después se lava con metanol, después con éter
diisopropílico. Tras el secado, se obtienen 114 mg (56%) de
8-(2-amino-pirimidin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido marrón.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 350,23
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
11,64 (1H, s, NH), 9,96 (1H, s, CH_{arom}),
8,32 (1H, d, CH_{arom}), 8,11 (1H, dd, CH_{arom}), 7,98 (1H, s,
CH_{arom}), 7,45 (1H, d, CH_{arom}), 7,09 (1H, d, CH_{arom}),
6,58 (2H, sa, NH_{2}), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 1,34 (3H, t,
CH_{3}).
A una suspensión de 102 mg (0,29 mmol) de
8-(3-dimetilamino-acriloil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en 2,5 ml de dimetilacetamida anhidra se le añaden 80,5 mg
(0,44 mmol) de sulfato de N,N-dimetilguanidina. Se
agita la mezcla a 130ºC durante 5 días, después se evapora el
disolvente. Se purifica el producto mediante CL/EM preparativa para
dar, tras el secado, 10 mg (9%) de
8-(2-dimetilamino-pirimidin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido marrón.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 378,15
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,06 (1H, s, NH), 11,86 (1H, s, NH), 10,16 (1H,
s, CH_{arom}), 8,43 (1H, d, CH_{arom}), 8,21 (1H, d,
CH_{arom}), 8,02 (1H, s, CH_{arom}), 7,50 (1H, d, CH_{arom}),
7,13 (1H, d, CH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 3,25 (6H, s,
2xCH_{3}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
A una suspensión de 102 mg (0,29 mmol) de
8-(3-dimetilamino-acriloil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en 2,5 ml de dimetilacetamida anhidra se le añaden 48 mg
(0,44 mmol) de clorhidrato de N-metilguanidina. Se
agita la mezcla a 130ºC durante 4 días, después se evapora el
disolvente. Se purifica el producto mediante CL/EM preparativa para
dar, tras el secado, 31 mg (26%) de
8-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido marrón de monosal de ácido
fórmico.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 364,1
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,07 (1H, s, NH), 11,88 (1H, s, NH), 10,06 (1H,
s, CH_{arom}), 8,38 (1H, sa, CH_{arom}), 8,20 (1H, da,
CH_{arom}), 8,16 (1H, s, HCO_{2}H), 8,03 (1H, s, CH_{arom}),
7,50 (1H, d, CH_{arom}), 7,11 (1H, d, CH_{arom}), 7,04 (1H, q,
NH), 4,34 (2H, qa, CH_{2}), 2,94 (3H, sa, CH_{3}), 1,35 (3H, t,
CH_{3}).
A una suspensión de 102 mg (0,29 mmol) de
8-(3-dimetilamino-acriloil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en 2,5 ml de dimetilacetamida anhidra se le añaden 60 mg
(0,44 mmol) de hemisulfato de N-etilguanidina. Se
agita la mezcla a 130ºC durante 5 días, después se le añaden 121
\mul (0,44 mmol) de una disolución al 21% de etilato de sodio en
etanol para acelerar la reacción. Tras una noche a 130ºC, se evapora
el disolvente. Se purifica el producto mediante CL/EM preparativa
para dar, tras el secado, 15 mg (13%) de
8-(2-etilaminopirimidin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido marrón.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 378,38
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,05 (1H, s, NH), 11,88 (1H, s, NH), 10,07 (1H,
s, CH_{arom}), 8,37 (1H, sa, CH_{arom}), 8,18 (1H, d,
CH_{arom}), 8,03 (1H, s, CH_{arom}), 7,50 (1H, d, CH_{arom}),
7,14-7,09 (2H, m, NH y CH_{arom}), 4,35 (2H, qa,
CH_{2}), 3,45 (2H, m, CH_{2}), 1,36 (3H, t, CH_{3}), 1,19 (3H,
t, CH_{3}).
A una suspensión de 102 mg (0,29 mmol) de
8-(3-dimetilamino-acriloil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en 2,5 ml de dimetilacetamida anhidra se le añaden 145 mg
(0,44 mmol) de yodhidrato de
4-piridin-2-ilpiperazin-1-carboximidamida.
Se agita la mezcla a 130ºC durante 4 días, después se evapora el
disolvente. Se purifica el producto mediante CL/EM preparativa para
dar, tras el secado, 25 mg (17%) de
4-oxo-8-[2-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-pirimidin-4-il]-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido marrón.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 496,2
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,08 (1H, s, NH), 11,88 (1H, s, NH), 10,26 (1H,
s, CH_{arom}), 8,50 (1H, d, CH_{arom}), 8,22 (1H, d,
CH_{arom}), 8,16 (1H, sa, CH_{arom}), 8,04 (1H, s, CH_{arom}),
7,61-7,55 (1H, m, CH_{arom}), 7,52 (1H, d,
CH_{arom}), 7,22 (1H, d, CH_{arom}), 6,90 (1H, d, CH_{arom}),
6,68 (1H, d, CH_{arom}), 4,39 (2H, q, CH_{2}), 4,04 (4H, sa,
2xCH_{2}), 3,65 (4H, sa, 2xCH_{2}), 1,39 (3H, t, CH_{3}).
A una suspensión de 88 mg (0,25 mmol) de
8-(3-dimetilamino-acriloil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en 2 ml de dimetilacetamida anhidra se le añaden 51 mg
(0,38 mmol) de carbonato de fenilguanidina. Se agita la mezcla a
130ºC durante 2 días, después se evapora el disolvente. Se tritura
el residuo con acetonitrilo para dar un sólido que se recoge
mediante filtración, después se lava con acetonitrilo, después con
éter diisopropílico. Tras el secado, se obtienen 47 mg (44%) de
4-oxo-8-(2-fenilamino-pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido marrón.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 426,07
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,11 (1H, sa, NH), 11,94 (1H, s, NH), 10,05
(1H, s, NH), 9,63 (1H, s, CH_{arom}), 8,59 (1H, d, CH_{arom}),
8,23 (1H, dd, CH_{arom}), 8,05 (1H, s, CH_{arom}), 7,90 (2H, d,
2xCH_{arom}), 7,55 (1H, d, CH_{arom}),
7,37-7,29 (3H, m, 3xCH_{arom}), 6,96 (1H, t,
CH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
A una suspensión de 102 mg (0,29 mmol) de
8-(3-dimetilamino-acriloil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en 2,5 ml de dimetilacetamida anhidra se le añaden 76 mg
(0,44 mmol) de 2-guanidinobencimidazol. Se agita la
mezcla a 130ºC durante 4 días, después se evapora el disolvente. Se
tritura el sólido en metanol, después se recoge mediante
filtración. Se lava el sólido con dioxano caliente, después con
metanol caliente para dar, tras el secado, 21 mg (15%) de
8-[2-(1H-benzoimidazol-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido marrón.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 466,17
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,16 (1H, s, NH), 12,15-11,85
(2H, m, 2xNH), 11,21 (1H, s, NH), 10,16 (1H, s, CH_{arom}), 8,76
(1H, d, CH_{arom}), 8,28 (1H, d, CH_{arom}), 8,08 (1H, s,
CH_{arom}), 7,64-7,52 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,44
(2H, sa, 2xCH_{arom}), 7,07 (2H, sa, 2xCH_{arom}), 4,26 (2H, q,
CH_{2}), 1,31 (3H, t, CH_{3}).
A una suspensión de 102 mg (0,29 mmol) de
8-(3-dimetilamino-acriloil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en 2,5 ml de dimetilacetamida anhidra se le añaden 130 mg
(0,44 mmol) de yodhidrato de
4-acetil-piperazin-1-carboxamidina.
Se agita la mezcla a 130ºC durante 4 días, después se evapora el
disolvente. Se purifica el producto mediante CL/EM preparativa para
dar, tras el secado, 32 mg (24%) de
8-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)-pirimidin-4-il]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido marrón.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 461,2
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,08 (1H, s, NH), 11,88 (1H, s, NH), 10,26 (1H,
s, CH_{arom}), 8,48 (1H, d, CH_{arom}), 8,20 (1H, d,
CH_{arom}), 8,04 (1H, s, CH_{arom}), 7,51 (1H, d, CH_{arom}),
7,23 (1H, d, CH_{arom}), 4,35 (2H, q, CH_{2}), 3,93 (4H, da,
2xCH_{2}), 3,59 (4H, sa, 2xCH_{2}), 2,08 (3H, s, CH_{3}), 1,37
(3H, t, CH_{3}).
A una suspensión de 102 mg (0,29 mmol) de
8-(3-dimetilamino-acriloil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en 2,5 ml de dimetilacetamida anhidra se le añaden 119 mg
(0,44 mmol) de yodhidrato de
N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilguanidina.
Se agita la mezcla a 130ºC durante 5 días, después se evapora el
disolvente. Se purifica el producto mediante CL/EM preparativa para
dar, tras el secado, 22 mg (16%) de
8-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido marrón de monosal de ácido
fórmico.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 435,2
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,07 (1H, s, NH), 11,88 (1H, s, NH), 10,16 (1H,
s, CH_{arom}), 8,44 (1H, d, CH_{arom}),
8,22-8,17 (2H, m, HCO_{2}H y CH_{arom}), 8,03
(1H, s, CH_{arom}), 7,50 (1H, d, CH_{arom}), 7,14 (1H, d,
CH_{arom}), 4,34 (2H, q, CH_{2}), 3,87 (2H, sa, CH_{2}), 3,24
(2H, sa, CH_{2}), 2,54 (3H, s, CH_{3}), 2,25 (6H, s,
2xCH_{3}), 1,36 (3H, t, CH_{3}).
A una suspensión de 57 mg (0,15 mmol) de
8-(2-bromo-acetil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en 3 ml de etanol se le añaden 17 mg (1,5 mmol) de
tiourea. Se agita la mezcla a 90ºC durante 3 horas, después se
enfría la mezcla a temperatura ambiente. Se añade trietilamina (2
mmol), después se evapora el disolvente y se purifica el producto
mediante cromatografía sobre sílice (cloroformo/metanol/trietilamina
8/2/1). Tras el secado, se obtienen 9 mg (17%) de
8-(2-amino-tiazol-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 355,1
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
12,99 (1H, sa, NH), 11,70 (1H, sa, NH), 9,62
(1H, d, CH_{arom}), 7,98 (1H, d, CH_{arom}), 7,80 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,38 (1H, d, CH_{arom}), 7,05 (2H, sa, NH_{2}),
6,78 (1H, s, CH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 1,33 (3H, t,
CH_{3}).
A una disolución de 596 mg (2 mmol) de
8-acetil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en 10 ml de dioxano anhidro se le añaden 383 mg (2,4 mmol)
de bromo. Se agita la mezcla a 70ºC durante 2 horas, después se
enfría la mezcla a temperatura ambiente. Se recoge el precipitado
mediante filtración, después se tritura en éter diisopropílico,
después en pentano para dar, tras el secado, 610 mg (81%) de
8-(2-bromo-acetil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido marrón.
A una suspensión de 57 mg (0,15 mmol) de
8-(2-bromo-acetil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en 3 ml de etanol se le añaden 34 mg (1,5 mmol) de
N-feniltiourea. Se agita la mezcla a 90ºC durante
48 horas, después se enfría la mezcla a temperatura ambiente. Se
añade trietilamina (2 mmol), después se evapora el disolvente y se
purifica el producto mediante cromatografía sobre sílice
(cloroformo/metanol/trietilamina 8/2/1). Tras el secado, se
obtienen 11 mg (17%) de
4-oxo-8-(2-fenilamino-tiazol-4-il)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 431,2
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
12,99 (1H, s, NH), 11,67 (1H, s, MH), 9,15 (1H,
d, CH_{arom}), 7,95 (1H, s, CH_{arom}), 7,28 (2H, m,
2xCH_{arom}), 7,23-7,15 (4H, m, 4xCH_{arom}),
7,02 (1H, dd, CH_{arom}), 6,27 (1H, s, CH_{arom}), 4,33 (2H, q,
CH_{2}), 1,36 (3H, t, CH_{3}).
A una suspensión de 124 mg (0,33 mmol) de
8-(2-bromo-acetil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en 3,5 ml de etanol se le añaden 74 mg (1,2 mmol) de
(2-cloro-fenil)-tiourea.
Se agita la mezcla a 90ºC durante 6 horas, después se enfría la
mezcla a temperatura ambiente. Se evapora el disolvente, después se
purifica el producto mediante CL/EM preparativa. Tras el secado, se
obtienen 41 mg (27%) de
8-[2-(2-cloro-fenilamino)-tiazol-4-il]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 465,20
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,03 (1H, sa, NH), 11,75 (1H, s, NH), 9,78 (1H,
s, CH_{arom}), 9,61 (1H, s, CH_{arom}), 7,98 (1H, sa,
CH_{arom}), 7,76 (1H, d, CH_{arom}), 7,61 (2H, d, CH_{arom}),
7,40 (2H, d, CH_{arom}), 7,02 (1H, sa, CH_{arom}), 4,26 (2H, q,
CH_{2}), 1,32 (3H, t, CH_{3}).
A una suspensión de 124 mg (0,33 mmol) de
8-(2-bromo-acetil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en 3,5 ml de etanol se le añaden 87 mg (1,2 mmol) de
(3,4-dicloro-fenil)-tiourea.
Se agita la mezcla a 90ºC durante 6 horas, después se enfría la
mezcla a temperatura ambiente. Se evapora el disolvente, después se
purifica el producto mediante CL/EM preparativa. Tras el secado, se
obtienen 23 mg (14%) de
8-[2-(3,4-dicloro-fenilamino)-tiazol-4-il]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 499,20
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,02 (1H, sa, NH), 11,76 (1H, s, NH), 10,78
(1H, s, NH), 9,91-9,87 (1H, m, CH_{arom}), 8,18
(1H, dd, CH_{arom}), 8,04-8,00 (1H, m,
CH_{arom}), 7,93-7,89 (2H, m, CH_{arom}, 7,59
(1H, d, CH_{arom}), 7,44 (1H, d, C_{arom}), 7,26 (1H, sa,
CH_{arom}), 4,38 (2H, q, CH_{2}), 1,36 (3H, t, CH_{3}).
A una suspensión de 124 mg (0,33 mmol) de
8-(2-bromo-acetil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en 3,5 ml de etanol se le añaden 87 mg (1,2 mmol) de
(2,6-dicloro-fenil)-tiourea.
Se agita la mezcla a 90ºC durante 6 horas, después se enfría la
mezcla a temperatura ambiente. Se evapora el disolvente, después se
purifica el producto mediante CL/EM preparativa. Tras el secado, se
obtienen 43 mg (26%) de
8-[2-(2,6-dicloro-fenilamino)-tiazol-4-il]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 499,22
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,03 (1H, sa, NH), 11,76 (1H, s, NH), 10,58
(1H, s, CH_{arom}), 9,89 (1H, s, CH_{arom}), 8,17 (1H, d,
CH_{arom}), 8,02 (1H, sa, CH_{arom}), 7,91 (1H, sa,
CH_{arom}), 7,61 (2H, d, CH_{arom}), 7,44 (1H, d, CH_{arom}),
7,26 (1H, sa, CH_{arom}), 4,36 (2H, q, CH_{2}), 1,36 (3H, t,
CH_{3}).
A una suspensión de 1,24 mg (0,33 mmol) de
8-(2-bromo-acetil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en 3,5 ml de etanol se le añaden 57 mg (1,2 mmol) de
ciclopropanocarbonil-tiourea. Se agita la mezcla a
90ºC durante 6 horas, después se enfría la mezcla a temperatura
ambiente. Se evapora el disolvente, después se purifica el producto
mediante CL/EM preparativa. Tras el secado, se obtienen 39 mg (28%)
de
8-[2-(ciclopropanocarbonil-amino)-tiazol-4-il]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 423,24
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
11,82 (1H,s, NH), 9,75 (1H, s, CH_{arom}),
8,03 (1H, s, C_{arom}), 7 92 (1H, d, CH_{arom}), 7,46 (1H, d
CH_{arom}), 7,34 (1H, s, CH_{arom}), 4,34 (2H, q, CH_{2}),
2,02 (1H, m, CH), 1,35 (3H, t, CH_{3}), 0,91 (4H, m,
4xCH_{ciclopro}).
A una suspensión de 57 mg (0,15 mmol) de
8-(2-bromo-acetil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en 3 ml de etanol se le añaden 38 mg (1,5 mmol) de
fenilsulfanilmetil-tiourea. Se agita la mezcla a
90ºC durante 3 horas, después se enfría la mezcla a temperatura
ambiente. Se añade trietilamina (2 mmol), después se evapora el
disolvente y se purifica el producto mediante cromatografía sobre
sílice (cloroformo/metanol 98/2, después 95/5). Tras el secado, se
obtienen 26 mg (38%) de
4-oxo-8-(2-fenilsulfanilmetil-tiazol-4-il)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 462
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,03 (1H, sa, NH), 11,77 (1H, sa, NH), 9,75
(1H, d, CH_{arom}), 8,00 (1H, d, CH_{arom}), 7,92 (1H, dd,
CH_{arom}), 7,76 (1H, s, CH_{arom}), 7,54-7,47
(2H, m, 2xCH_{arom}), 7,42-7,35 (3H, m,
3xCH_{arom}), 7,22 (1H, t, CH_{arom}), 4,69 (2H, s, SCH_{2}),
4,33 (2H, q, CH_{2}), 1,36 (3H, t, CH_{3}).
A una suspensión de 57 mg (0,15 mmol) de
8-(2-bromo-acetil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en 3 ml de etanol se le añaden 55 mg (1,5 mmol) de
4-tiocarbamoil-piperidino-1-carboxilato
de terc-butilo. Se agita la mezcla a 90ºC durante 3
horas, después se enfría la mezcla a temperatura ambiente. Se añade
trietilamina (2 mmol), después se evapora el disolvente y se
purifica el producto mediante cromatografía sobre sílice
(cloroformo/metanol/trietilamina 8/2/1). Tras el secado, se
obtienen 11 mg (17%) de
4-oxo-8-(2-piperidin-4-il-tiaxol-4-il)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 423,24
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
11,76 (1H, sa, NH), 9,76 (1H, d, CH_{arom}),
8,00 (1H, s, CH_{arom}), 7,95 (1H, dd, CH_{arom}) 7,74 (1H, s,
CH_{arom}), 7,44 (1H, d, CH_{arom}), 4,35 (2H, q, CH_{2}),
3,35-3,30 (1H, m, CH_{piper}),
3,16-3,10 (2H, m, 2xCH_{piper}),
2,80-2,72 (2H, m, 2xCH_{piper}),
2,13-2,06 (2H, m, 2xCH_{piper}),
1,77-1,68 (2H, m, 2xCH_{piper}), 1,36 (3H, t,
CH_{3}).
A una suspensión de 57 mg (0,15 mmol) de
8-(2-bromo-acetil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en 3 ml de etanol se le añaden 17 mg (1,5 mmol) de
tioacetamida. Se agita la mezcla a 90ºC durante 3 horas, después se
enfría la mezcla a temperatura ambiente. Se añade trietilamina (2
mmol), después se evapora el disolvente y se purifica el producto
mediante cromatografía sobre sílice (cloroformo/metanol 95/5). Tras
el secado, se obtienen 18 mg (34%) de
8-(2-metil-tiazol-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 354,09
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,02 (1H, s, NH), 11,75 (1H, sa, NH), 9,76
(11H, d, CH_{arom}), 8,00 (1H, d, CH_{arom}), 7,95 (1H dd,
CH_{arom}), 7,69 (1H, s, CH_{arom}), 7,44 (1H, d, CH_{arom}),
4,35 (2H, q, CH_{2}), 2,74 (3H, s, CH_{3}), 1,37 (3H, t,
CH_{3}).
A una suspensión de 124 mg (0,33 mmol) de
8-(2-bromo-acetil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en 3,5 ml de etanol se le añaden 54 mg (1,2 mmol) de
tiobenzamida. Se agita la mezcla a 90ºC durante 6 horas, después se
enfría la mezcla a temperatura ambiente. Se evapora el disolvente,
después se purifica el producto mediante CL/EM preparativa. Tras el
secado, se obtienen 29 mg (21%) de
4-oxo-8-(2-fenil-tiazol-4-il)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 416,20
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,03 (1H, sa, NH), 11,79 (1H, s, NH), 9,92 (1H,
s, CH_{arom}), 8,92-7-9,5 (4H, m,
4xCH_{arom}), 7,67-7,48 (5H, m, 5xCH_{arom}),
4,38 (2H, q, CH_{2}), 1,38 (3H, t, CH_{3}).
A una suspensión de 124 mg (0,33 mmol) de
8-(2-bromo-acetil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en 3,5 ml de etanol se le añaden 66 mg (1,2 mmol) de
1-feniltiosemicarbazida. Se agita la mezcla a 90ºC
durante 6 horas, después se enfría la mezcla a temperatura ambiente.
Se evapora el disolvente, después se purifica el producto mediante
CL/EM preparativa. Tras el secado, se obtienen 62 mg (42%) de
4-oxo-8-[2-(N'-fenil-hidrazino)-tiazol-4-il]-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 446,24
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
12,70 (1H, sa, NH), 11,41 (1H s, NH), 9,10 (1H,
s, CH_{arom}), 7,69 (1H, sa, C_{arom}),
7,04-6,95 (2H, m, 2xCH_{arom}),
7,73-6,45 (4H, m, 4xCH_{arom}), 7,20 (2H, d,
2xCH_{arom}), 5,01 (1H, sa, NH), 4,0 (2H, t, CH_{2}), 1,08 (3H,
t, CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 64 mg (0,18 mmol) de
8-(3-dimetilamino-acriloil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en 2 ml de dimetilformamida anhidra se le añaden 25 mg
(0,36 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina. Se agita la mezcla a
130ºC durante 3 horas, después se precipita el producto mediante
adición de metanol. Se tritura el sólido en metanol, después se
recoge mediante filtración. Se lava el sólido con éter
diisopropílico, después con pentano para dar, tras el secado, 22 mg
(38%) de
8-isoxazol-5-il-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 324,04
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,13 (1H, s, NH), 11,93 (1H, sa, NH), 9,84 (1H,
d, CH_{arom}), 8,64 (1H, d, CH_{arom}), 8,05 (1H, s,
CH_{arom}), 7,90 (1H, dd, CH_{arom}), 7,53 (1H, d, CH_{arom}),
6,87 (1H, d, CH_{arom}), 4,36 (2H, q, CH_{2}), 1,36 (3H, t,
CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 88 mg (0,25 mmol) de
8-(3-dimetilamino-acriloil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en 2 ml de etanol se le añaden 63 mg (1,25 mmol) de
hidrato de hidrazina. Se agita la mezcla a 80ºC durante 3 horas,
después se enfría la mezcla a temperatura ambiente. Se filtra el
precipitado, después se tritura en etanol. Se lava el sólido con
éter diisopropílico, después con pentano para dar, tras el secado,
46 mg (57%) de
4-oxo-8-(1H-pirazol-3-il)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 323,05
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
12,82 (1H, s, 1H), 11,70 (1H, sa, NH), 9,69 (1H,
sa, CH_{arom}), 7,99 (1H, s, CH_{arom}),
7,85-7,40 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,42 (1H, d,
CH_{arom}), 6,63 (1H, s, CH_{arom}), 4,34 (2H, q, CH_{2}),
1,36 (3H, t, CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 88 mg (0,25 mmol) de
8-(3-dimetilamino-acriloil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en 2 ml de etanol se le añaden 58 mg (1,25 mmol) de
metilhidrazina. Se agita la mezcla a 80ºC durante 3 horas, después
se enfría la mezcla a temperatura ambiente. Se filtra el
precipitado, después se tritura en etanol. Se lava el sólido con
éter diisopropílico, después con pentano para dar, tras el secado,
27 mg (32%) de
8-(1-metil-1H-pirazol-3-il)4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 337,05
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm
400 MHz, DMSO
13,07 (1H, s, NH), 11,83 (1H, s, NH), 9,45 (1H,
d, CH_{arom}), 8,02 (1H, s, CH_{arom}),
7,58-7,48 (3H, m, 3xCH_{arom}), 6,41 (1H, d,
CH_{arom}), 4,30 (2H, q, CH_{2}), 3,92 (3H, s, CH_{3}), 1,31
(3H, t, CH_{3}).
\newpage
Ejemplo
2
Se estima la inhibición de la actividad cinasa
de los compuestos de la invención mediante la medición de su
CI_{50} sobre RET. Esta CI_{50} representa la concentración de
compuesto necesaria para inhibir el 50% de la actividad cinasa de
RET y se calcula a partir de la curva de regresión no lineal cuya
ecuación es la siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- Y es el valor de la luminiscencia
- X es el logaritmo de la concentración en
compuesto
- punto inferior es el valor de Y mínimo
- punto superior es el valor de Y máximo
- LogCI50 es el valor de X cuando Y es el 50% de
punto superior - punto inferior.
\vskip1.000000\baselineskip
Se incuba la proteína RET (Upstate n.º
14-570MG lote PP030) en un tampón que contiene MOPS
40 mM/NaOH pH 7,0 (Sigma M-8899), EDTA 1 mM
(Amresco 0105-100G-APP), en
presencia de 1,5 mg/ml de sustrato poli-EY4 (Sigma
n.º P-0275), de 30 mM de acetato de magnesio (Sigma
229768) y de 20 \muM de ATP. La cantidad de RET necesaria es de 2
\mug/ml.
El tampón de dilución de RET es el siguiente:
MOPS 20 mM/NaOH pH 7,0, EDTA 1 mM, 5% de glicerol, 0,01% de Brij35
(Sigma B4184), 0,1% de 2-mercaptoetanol, BSA 1 mg/ml
(Sigma A3059-10G).
Se añade previamente el compuesto que va a
someterse a prueba a la enzima de manera que se alcanza un volumen
de reacción de 50 \mul. Se reparte la dilución de los compuestos
de la invención de manera que se obtiene una escala de
concentraciones finales comprendidas entre 10 nM y 30 \muM.
Tras una incubación de la reacción de dos horas
a 30ºC, se valora la tasa de ATP restante utilizando el
Kinase-Glo Luminescent Kinase Assay (ensayo de
cinasa luminiscente Kinase-Glo) (Promega n.º V6712)
según las condiciones recomendadas por el proveedor. La
luminiscencia inducida se lee en un lector de placas
(Envision-Perkin Elmer).
\vskip1.000000\baselineskip
Las tablas a continuación indican los valores de
CI_{50} para compuestos de fórmulas II a IX, definiéndose los
sustituyentes R, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R12, R13, R14, R15, R16 y
R17 a continuación. Los valores de CI_{50} se facilitan por
categorías:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
3
También se estimó la inhibición de la actividad
cinasa de algunos de los compuestos de la invención por inhibición
mediante la medición de su CI_{50} sobre otras cinasas.
Se incubó la proteína PIM-1
(Upstate n.º 14-573 lote 25864U) a una concentración
de 0,625 \mug/ml en un tampón que contenía 8 mM de MOPS/NaOH pH
7, EDTA 0,2 mM, MgAc 5 mM (Sigma n.º 229768), 0,01% de Triton Tx100,
en presencia de 70 \muM de péptido sustrato S6 Cinasa/Rsk2
(Upstate n.º 12-243), y de 10 \muM de ATP.
El tampón de dilución de PIM-1
es el siguiente: MOPS 20 mM/NaOH pH 7, EDTA 1 mM, 5% de glicerol,
0,01% de Brij35, 0,1% de 2-mercapto, BSA 1
mg/ml
Se añade previamente el compuesto que va a
someterse a prueba a la enzima de manera que se alcanza un volumen
de reacción de 50 \mul. Se reparte la dilución de los compuestos
de la invención de manera que se obtiene una escala de
concentraciones finales comprendidas entre 10 nM y 30 \muM.
Tras una incubación de la reacción de cuarenta
minutos a 30ºC, se valora la tasa de ATP restante utilizando el
Kinase-Glo Luminescent Kinase Assay (Promega n.º
V6712) según las condiciones recomendadas por el proveedor. La
luminiscencia inducida se lee en un lector de placas
(Envision-Perkin Elmer).
Se incubó la proteína TrkA (Upstate
14-571; lote n.º 25654U) a una concentración de 4
\mug/ml en un tampón que contenía 8 mM de MOPS/NaOH pH 7, EDTA
0,2 mM, MgAc 40 mM (Sigma n.º 229768), DTT 1 mM (Fluka n.º 43816),
NaOV 1 mM, 0,01% de Triton Tx100, en presencia de 1 mg/ml de péptido
sustrato poli-EY (Upstate n.º P0275), y de 30
\muM de ATP.
El tampón de dilución de TrkA es el siguiente:
MOPS 20 mM/NaOH pH 7, EDTA 1 mM, 5% de glicerol, 0,01% de Brij35,
0,1% de 2-mercapto, BSA 1 mg/ml.
Se añade previamente el compuesto que va a
someterse a prueba a la enzima de manera que se alcanza un volumen
de reacción de 50 \mul. Se reparte la dilución de los compuestos
de la invención de manera que se obtiene una escala de
concentraciones finales comprendidas entre 10 nM y 30 \muM.
Tras una incubación de la reacción de dos horas
a 30ºC, se valora la tasa de ATP restante utilizando el
Kinase-Glo Luminescent Kinase Assay (Promega n.º
V6712) según las condiciones recomendadas por el proveedor. La
luminiscencia inducida se lee en un lector de placas
(Envision-Perkin Elmer).
Se incubó la proteína TrkB (Upstate
14-507; lote n.º 25578U) a una concentración de 4
\mug/ml en un tampón que contenía 8 mM de MOPS/NaOH pH 7, EDTA
0,2 mM, MgAc 40 mM (Sigma n.º 229768), DTT 1 mM (Fluka n.º 43816),
NaOV 1 mM, 2-glicerolfosfato 25 mM (Sigma n.º
G9891), en presencia de 2,5 mg/ml de péptido sustrato
poli-EY (Upstate n.º P0275), y de 40 \muM de
ATP.
El tampón de dilución de TrkB es el siguiente:
MOPS 20 mM/NaOH pH 7, EDTA 1 mM, 5% de glicerol, 0,01% de Brij35,
0,1% de 2-mercapto, BSA 1 mg/ml.
Se añade previamente el compuesto que va a
someterse a prueba a la enzima de manera que se alcanza un volumen
de reacción de 50 \mul. Se reparte la dilución de los compuestos
de la invención de manera que se obtiene una escala de
concentraciones finales comprendidas entre 10 nM y 30 \muM.
Tras una incubación de la reacción de dos horas
a 30ºC, se valora la tasa de ATP restante utilizando el
Kinase-Glo Luminescent Kinase Assay (Promega n.º
V6712) según las condiciones recomendadas por el proveedor. La
luminiscencia inducida se lee en un lector de placas
(Envision-Perkin Elmer).
Se incubó una placa ViewPlate (Packard n.º
6005182) con el sustrato PLC\gamma1-GST (forma
recombinante purificada) a 0,1 mg/ml en tampón PBS (100
\mul/pocillo) durante una hora con agitación. A continuación, se
satura la placa por una disolución de bloqueo que comprende el 5%
de BSA (Sigma n.º B-7906) en tampón PBS.
Tras haber añadido el inhibidor a la
concentración final deseada (intervalo habitual comprendido entre 30
\muM y 10 nM) se realiza la reacción añadiendo la cinasa ALK a
180 ng/ml en tampón de reacción (Tris 13 mM pH 7,5, MgCl_{2} 6,5
mM, DTT 0,65 mM, \beta-glicerofosfato 39 mM, NaOV
0,65 mM) y 250 \muM de ATP. Se realiza la incubación durante 30
minutos a 30ºC con agitación.
Tras tres lavados con tampón
PBS/Tween-20 al 0,1% con agitación, se incuba un
anticuerpo anti-fosfotirosina acoplado a HRP (UBI
n.º 16105) diluido a 1/1000 con tampón PBS que contiene BSA 5 mg/ml
durante una hora con agitación. Después, tras tres nuevos lavados
con PBS/Tween, se incuban los pocillos durante dos minutos con 100
\mul de mezcla SuperSignal ELISA (Pierce n.º 37070).
Se lee la señal en modo luminiscente con ayuda
de un luminómetro.
La tabla IX a continuación agrupa algunos
valores de CI_{50} para los compuestos de tipo II a IX sobre las
cinasas ALK, PIM-1, TrkA y TrkB. Los valores de
CI_{50} se facilitan para las mismas categorías que las
anteriores.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
4
Estas cinasas se producen por Upstate y se
seleccionan según los protocolos respectivos indicados por el
proveedor
(http://www.upstate.com/features/kp_{-}protocols.asp). Se
sometieron a prueba los ejemplos 1, 12, 166 y 238 a una
concentración respectiva de 20 \muM, 10 \muM, 1 \muM y 1
\muM en presencia de 10 \muM de ATP para los ejemplos 1 y 12 y
a las concentraciones de ATP indicadas entre paréntesis para los
ejemplos 166 y 238. Los resultados indicados en la tabla VII
corresponden a un porcentaje de inhibición de la cinasa sometida a
prueba en presencia del compuesto, con respecto a un control
realizado sin el compuesto
Los resultados se notifican en la tabla X a
continuación.
Ejemplo
5
Se sometió a prueba la inhibición de la
proliferación de líneas celulares por determinados compuestos de la
invención. De manera general, las líneas de células de la tiroides,
y en particular las células procedentes de cánceres de tiroides
medular (MTC) presentan una proliferación fuertemente inhibida por
la mayor parte de los compuestos de la invención. En el ejemplo, se
utilizaron líneas derivadas de cánceres de útero, de sistema
nervioso central, de colon, de estómago, de cabeza y cuello, de
pulmón, de mama, de páncreas, de riñón así como de linfoma, de
mieloma, de pleura, o de melanoma.
La prueba WST de medición de la proliferación y
de la viabilidad celular utilizada (Roche Applied Science) se basa
en la escisión de sal de tetrazolio por las deshidrogenasas
mitocondriales en las células viables.
Tras cuatro días de incubación de los compuestos
con la línea celular, se añadieron 14 \mul de reactivo
WST-1 en cada pocillo y se incubaron las placas
durante cuatro horas a 37ºC en atmósfera húmeda al 5% de CO_{2}.
Entonces se valora la tasa de formazán formado con
espectrofotometría a 450 nm mientras que se mide una referencia a
650 nm. Un control con células no tratadas está representado por
seis pocillos por placa y el grupo de las células tratadas se
produce por triplicado para cada una de las concentraciones medidas.
Los compuestos se someten a prueba a cinco concentraciones
comprendidas entre 10 nM y 100 \muM y se utilizan dos agentes
citotóxicos como controles: la adriamicina y el
5-fluorouracilo.
Los resultados obtenidos (tabla XI para el
ejemplo 238) muestran una inhibición de la proliferación por el
compuesto 238, en particular en las células de pulmón, las células
procedentes del sistema nervioso central, las células de mama y en
menor medida, las células de útero, de pleura, de melanoma, de
páncreas, de riñón y los linfocitos. Otro compuesto sometido a
prueba, el compuesto 166, facilita resultados similares a los
obtenidos con el ejemplo 238 en estas líneas, con tasas de
inhibición ligeramente inferiores.
Claims (30)
1. Compuesto de fórmula I:
en la
que:
- \quad
- R representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de entre los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, heteroarilo, -O-R5, o -NRS-R6, eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes,
- \quad
- R1 y R4 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un halógeno o un grupo seleccionado de entre los radicales nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo o cicloalquilo, eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes,
- \quad
- R2 y R3 representan un átomo de hidrógeno, un halógeno o un grupo seleccionado de entre los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, arilo, heteroarilo, ariloxilo, aralquiloxilo, eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes, y los radicales hidroxilo, ciano, -Y-(NR7)n-R8, -SOm-R8, -NR7-(Y)n-R8, -NO2, COOR9,
- \quad
- n = 0 ó 1
- \quad
- m = 0 ó 1
- \quad
- Y = -CO- o -SO2-
- \quad
- no siendo R2 y R3 simultáneamente en el mismo compuesto los siguientes grupos: arilo, heteroarilo, ariloxilo, aralquiloxilo, -Y-(NR7)n-R8, -SOm-R8, -NR7-(Y)n-R8, -NO2, COOR9,
- \quad
- R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo de por lo menos 3 átomos de carbono no ramificado directamente en la insaturación, alquinilo de por lo menos 3 átomos de carbono no ramificado directamente en la insaturación, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclo saturado no nitrogenado alquilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes,
- \quad
- R6 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo de por lo menos 3 átomos de carbono no ramificado directamente en la insaturación, alquinilo de por lo menos 3 átomos de carbono no ramificado directamente en la insaturación, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclo saturado no nitrogenado alquilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes,
- \quad
- R7 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo de por lo menos 3 átomos de carbono no ramificado directamente en la insaturación, alquinilo de por lo menos 3 átomos de carbono no ramificado directamente en la insaturación, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes,
- \quad
- R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de entre los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclo saturado o heterociclo saturado alquilo, eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes,
- \quad
- R9 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de entre los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heterociclo saturado o heterociclo saturado alquilo, eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes,
- \quad
- pudiendo formar R7 y R8 juntos un ciclo o un biciclo que contiene 1 o varios heteroátomos con el nitrógeno al que están unidos, estando dicho heterociclo eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, NR10R11, hidroxilo, alcoxilo, alcoílo, carbamoílo, sulfamoílo, sulfonilo, sulfenilo, sulfanilo, ciano o un radical oxo,
- \quad
- R10 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo de por lo menos 3 átomos de carbono no ramificado directamente en la insaturación, alquinilo de por lo menos 3 átomos de carbono no ramificado directamente en la insaturación, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes,
- \quad
- R11 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de entre los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclo saturado o heterociclo saturado alquilo, alcoílo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, sulfamoílo, eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes,
- \quad
- pudiendo formar R10 y R11 juntos un ciclo que contiene 1 o varios heteroátomos con el nitrógeno al que están unidos, estando dicho heterociclo eventualmente sustituido
- \quad
- y sus sales fisiológicamente aceptables
- \quad
- con la excepción de los siguientes compuestos:
- \quad
- teniéndose en cuenta que
- \quad
- por alquilo, se entiende los radicales alquilo lineales o ramificados C1, C2, C3, C4, C5 ó C6, aplicándose también esta definición a las partes alquilo de los radicales alcoxilo, alcoxi-carbonilo, carbonilamino, carbonilo, aralquilo o alcoxicarbonil-alquilo,
- \quad
- por alquenilo, se entiende una cadena hidrocarbonada, monovalente, insaturada y que comprende por lo menos un doble enlace, lineal o ramificada, que comprende de 2 a 6 átomos de carbono,
- \quad
- por alquinilo, se entiende una cadena hidrocarbonada, monovalente, insaturada y que comprende por lo menos un triple enlace, lineal o ramificada, que comprende de 2 a 6 átomos de carbono,
- \quad
- por cicloalquilo, se entiende los cicloalquilos C3-C7,
- \quad
- por arilo, se entiende uno o varios ciclos aromáticos que presentan de 6 a 10 átomos de carbono, que pueden ser contiguos o estar condensados,
- \quad
- por heteroarilo, se entiende uno o varios ciclos aromáticos que presentan de 5 a 10 átomos, que pueden ser contiguos o estar condensados, que comprende en su ciclo por lo menos un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno o azufre,
- \quad
- estando seleccionados los sustituyentes de entre los halógenos, los grupos hidroxilo, amino (amina primaria, secundaria o terciaria), nitro, los radicales alquilo C1-C4, los radicales perfluoroalquilo C1-C4, alcoxilo, perfluoroalcoxilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilo, carbamoílo, sulfamoílo, sulfonilo, sulfenilo, sulfanilo, carbonilamino, arilo, heteroarilo, ciano o un radical oxo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque responde a la fórmula general I':
en la que R2, R3 y R5 se definen en
la reivindicación
1.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuesto según una de las reivindicaciones 1
ó 2, caracterizado porque:
R2 se selecciona de entre los radicales
-SO2-(NR7)n-R8 o
-NR7-(Y)n-R8,
definiéndose n, R7 y R8 en la reivindicación
1.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuesto según una de las reivindicaciones 1
a 3, caracterizado porque:
- -
- R5 se selecciona de entre los grupos metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, iso-pentilo, alilo, isoprenilo, propargilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, tetrahidropiran-4-il-metilo o tetrahidrofuran-3-il-metilo, y/o
- -
- R7 es un hidrógeno o seleccionado de entre los grupos metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, alilo, isoprenilo, propargilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, tetrahidropiran-4-il-metilo, tetrahidrofuran-3-il-metilo, hidroxi-2-etilo, y/o
- -
- R8 se selecciona de entre los grupos metilo, hidroxi-2-etilo, amino-2-etilo, metilamino-2-etilo, dimetilamino-2-etilo, cianometilo, carbamoilmetilo, 2-cianoetilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-4-metilo, piperidin-3-metilo, piperidin-2-metilo, pirrolidin-3-il-metilo, pirrolidin-2-il-metilo, pirrolidin-3-ilo, azetidin-3-il-metilo, tetrahidro-tiopiran-4-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, imidazol-4-il-metilo, fenilo, o-tolilo, m-tolilo, p-tolilo, 2-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 3-hidroxi-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-amino-fenilo, 4-nitro-fenilo, 4-fluoro-2-metil-fenilo, 3-fluoro-2-metil-fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,6-dicloro-fenilo, piridilo, tiofeno, 5-cloro-tiofeno o bencilo,
- -
- pudiendo formar R7 y R8 con el nitrógeno al que están unidos un ciclo 2,3-dihidro-indolilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo o morfolinilo.
5. Compuesto según la reivindicación 4,
caracterizado porque los sustituyentes se seleccionan de
entre los halógenos, los grupos hidroxilo, amino (amina primaria,
secundaria o terciaria), nitro, los radicales alquilo
C1-C4, los radicales perfluoroalquilo
C1-C4, alcoxilo, perfluoroalcoxilo, alcoxicarbonilo,
carbamoílo, sulfamoílo, sulfonilo, sulfenilo, sulfanilo, ciano o un
radical oxo, carbonilamino, arilo, heteroarilo o cicloalquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuesto según una de las reivindicaciones 1
a 5, caracterizado porque responde a la fórmula general
(II):
definiéndose R5, R7 y R8 en las
reivindicaciones 1 a
5.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuesto según la reivindicación 6,
seleccionado de entre los siguientes compuestos:
y sus sales fisiológicamente aceptables:
4-Oxo-8-fenilsulfamoil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(Metil-fenil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
4-Oxo-8-o-tolilsulfamoil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
4-Oxo-8-m-tolilsulfamoil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
4-Oxo-8-p-tolilsulfamoil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(2-Metoxi-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(3-Metoxi-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(4-Metoxi-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(3-Cloro-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(4-Cloro-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(4-Fluoro-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-[(4-Fluoro-fenil)-metil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
Ácido
8-[(4-fluoro-fenil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
8-[(4-Fluoro-fenil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de 2-hidroxietilo
Clorhidrato de
8-[(4-fluoro-fenil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de 2-aminoetilo
8-[(4-Fluoro-fenil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de
2-terc-butoxicarbonilaminoetilo
Clorhidrato de
8-[(4-fluoro-fenil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de 3-aminopropilo
8-[(4-Fluoro-fenil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de
3-terc-butoxicarbonilamino-propilo
8-(4-Etoxicarbonil-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(3-Hidroxi-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(3-Fluoro-2-metil-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(4-Fluoro-2-metil-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(3,4-Difluoro-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(3,5-Difluoro-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(4-Amino-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(2,3-Dihidro-indol-1-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(4-Morfolin-4-il-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
4-Oxo-8-(piridin-3-ilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(Bencil-metil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(Metil-fenetil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-Dimetilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
N-propil-8-dimetilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida
N-Metil-N-propil-8-dimetilsulfainoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida
8-Metilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(Morfolin-4-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(2-Etoxicarbonil-etilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-Ciclohexilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de metilo
8-Ciclohexilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-Cicloheptilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(3-Dimetilamino-propilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(4-Amino-butilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-[(3-Cloro-fenil)-metil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
4-Oxo-8-(piperidin-4-ilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
4-Oxo-8-(piperidin-3-ilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de metilo
4-Oxo-8-(piperidin-4-ilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de metilo
4-Oxo-8-(piperidin-4-ilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo
4-Oxo-9-(piperidin-4-ilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de butilo
4-Oxo-8-(piperidin-4-ilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de pentilo
4-Oxo-8-(piperidin-4-ilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de metilciclohexilo
4-Oxo-8-(piperidin-4-ilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de metiltetrahidrofuran-3-ilo
8-(1-Metil-piperidin-4-ilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de ciclopentilo
8-(Metil-piperidin-4-il-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo
4-Oxo-8-[(piperidin-4-ilmetil)-sulfamoil]-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-Ciclopentilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de metilo
8-(Hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(4-Metil-piperazin-1-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
4-Oxo-8-sulfamoil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
4-Oxo-8-[(pirrolidin-3-metil)-sulfamoil]-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
4-Oxo-8-(4-hidroxi-fenilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-Ciclopropilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-Ciclopropilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo
8-(Ciclopropil-metil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo
8-[(2-Ciano-etil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo
8-[(2-Ciano-etil)-ciclopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(Cianometil-metil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo
8-([1,3]Dioxolan-2-ilmetil-metil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo
8-[(1-Benzhidril-azetidin-3-il)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo
8-[Metil-(tetrahidro-tiopiran-4-il)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo
8-[(1,1-Dioxo-hexahidro-116-tiopiran-4-il)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-car-
boxilato de propilo
boxilato de propilo
8-[Metil-(tetrahidro-piran-4-il)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo
8-(Metil-prop-2-inil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo
8-[Metil-(2-metilsulfanil-etil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo
8-[(2-Dimetilamino-etil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo
8-[Metil-(2-pirrolidin-1-il-etil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo
8-[(2-Dietilamino-etil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo
Clorhidrato de
8-[metil-(2-metilamino-etil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo
8-{[2-(terc-Butoxicarbonil-metil-amino)-etil]-metil-sulfamoil}-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-
carboxilato de propilo
carboxilato de propilo
Clorhidrato de
8-[ciclopropil-(2-metil-2-metilamino-propil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo-[2,3-c]
quinolin-1-carboxilato de propilo
quinolin-1-carboxilato de propilo
Clorhidrato de
8-[ciclopropil-(2-isopropilamino-etil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-
carboxilato de propilo
carboxilato de propilo
Clorhidrato de
8-[ciclopropil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo
Clorhidrato de
(S)-8-(ciclopropil-pirrolidin-2-ilmetil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-
carboxilato de propilo
carboxilato de propilo
(S)-8-[Ciclopropil-(1-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo
(R)-8-[Ciclopropil-(1-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo
(R)-8-[(1-terc-Butoxicarbonil-pirrolidin-2-ilmetil)-ciclopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]
quinolin-1-carboxilato de propilo
quinolin-1-carboxilato de propilo
Clorhidrato de
(R)-8-(ciclopropil-pirrolidin-2-ilmetil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-
carboxilato de propilo
carboxilato de propilo
Clorhidrato de
(S)-8-(isopropil-pirrolidin-2-ilmetil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo
Clorhidrato de
(S)-4-Oxo-8-(prop-2-inil-pirrolidin-2-ilmetil-sulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo
(S)-8-[(1-Metil-pirrolidin-2-ilmetil)-prop-2-inil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo
(S)-8-[(2-terc-Butoxicarbonilamino-propil)-ciclopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo
Clorhidrato de
(S)-8-[(2-amino-propil)-ciclopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo
(R)-8-[(2-terc-Butoxicarbonilamino-propil)-ciclopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-
1-carboxilato de propilo
1-carboxilato de propilo
Clorhidrato de
(R)-8-[(2-amino-propil)-ciclopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo
Clorhidrato de
8-[(2-metilamino-etil)-prop-2-inil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-car-
boxilato de propilo
boxilato de propilo
8-{[2-(terc-Butoxicarbonil-metil-amino)-etil]-prop-2-inil-sulfamoil}-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quino-
lin-1-carboxilato de propilo
lin-1-carboxilato de propilo
Clorhidrato de
8-[(2-isopropilamino-etil)-prop-2-inil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-
carboxilato de propilo
carboxilato de propilo
8-{[2-(terc-Butoxicarbonil-isopropil-amino)-etil]-prop-2-inil-sulfamoil}-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]
quinolin-1-carboxilato de propilo
quinolin-1-carboxilato de propilo
Clorhidrato de
8-(etil-pirrolidin-3-il-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo
8-[Etil-(1-metil-pirrolidin-3-il)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo
4-Oxo-8-(pirrolidin-1-sulfonil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
4-Oxo-8-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-sulfonil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
(S)-8-(3-terc-Butoxicarbonilamino-pirrolidin-1-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carbo-
xilato de propilo
xilato de propilo
Ácido
(S)-8-(3-terc-butoxicarbonilamino-pirrolidin-1-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-
carboxílico
carboxílico
Clorhidrato de
(S)-8-(3-amino-ciclopentanosulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo
Clorhidrato de
(R)-8-(3-amino-ciclopentanosulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo
de propilo
Clorhidrato de
8-(3-metilamino-pirrolidin-1-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo
8-[3-(terc-Butoxicarbonil-metil-amino)-pirrolidin-1-sulfonil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo
Ácido
8-[3-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-pirrolidin-1-sulfonil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
(S)-8-(3-Dimetilamino-ciclopentanosulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo
(R)-8-(3-Dimetilamino-ciclopentanosulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo
8-[(2-Hidroxi-etil)-isopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo
8-[Ciclopropil-(2-hidroxi-etil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo
8-[(2-Hidroxi-etil)-prop-2-inil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo
8-[Bis-(2-hidroxi-etil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo
8-(Carbamoilmetil-metil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo
Ácido
8-(carbamoilmetil-metil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
8-(3-Carbamoil-piperidin-1-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo
Ácido
8-(3-carbamoil-piperidin-1-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
8-[(2-Benciloxi-etil)-ciclopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo
8-(Carboximetil-metil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo
8-(terc-Butoxicarbonilmetil-metil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo
8-[(2-Dimetilamino-etil)-metil-sulfamoil]-7-fluoro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo
7-Fluoro-8-[(2-hidroxi-etil)-isopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de
propilo
propilo
8-Dimetilsulfamoil-7-fluoro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo
8-(Ciclopropil-metil-sulfamoil)-7-fluoro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo
8-(Ciclopropil-metil-sulfamoil)-7-metoxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo
7-Cloro-8-dimetilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo
Clorhidrato de
(S)-8-(3-amino-ciclopentanosulfonil)-7-cloro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo
4-Oxo-8-(piperidin-1-ilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de metilo
8-(Hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-ilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de metilo
8-(4-Metil-piperazin-1-ilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Compuesto según una de las reivindicaciones 1
a 5, caracterizado porque responde a la fórmula general
(III):
definiéndose R8 en una de las
reivindicaciones 1 a
5.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Compuesto según la reivindicación 8,
seleccionado de entre los siguientes compuestos:
y sus sales fisiológicamente aceptables:
4-Oxo-8-fenilmetanosulfonil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(2,6-Dicloro-fenilmetanosulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
Ácido
8-(2,6-dicloro-fenilmetanosulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
4-Oxo-8-(piridin-4-ilmetanosulfonil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
4-Oxo-8-(piridin-2-ilmetanosulfonil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-Ciclohexanosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
4-Oxo-8-fenilmetanosulfinil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuesto según una de las reivindicaciones
1 a 5, caracterizado porque responde a la fórmula general
(IV):
definiéndose R7 y R8 en una de las
reivindicaciones 1 a
5.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Compuesto según la reivindicación 10,
seleccionado de entre los siguientes compuestos:
y sus sales fisiológicamente aceptables:
8-Bencenosulfonilamino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-Metanosulfonilamino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
4-Oxo-8-fenilmetanosulfonilamino-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(4-Cloro-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(3-Cloro-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato,
de etilo
8-(2-Cloro-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(4-Fluoro-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(3-Fluoro-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(2-Fluoro-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(4-Bromo-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
4-Oxo-8-(4-toluenosulfonilamino)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
4-Oxo-8-(3-toluenosulfonilamino)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(4-terc-Butil-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(4-Metoxi-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(3-Metoxi-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(4-Acetilamino-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(4-Nitro-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(Naftaleno-2-sulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(4-Acetil-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
4-Oxo-8-(tiofeno-2-sulfonilamino)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(5-Cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(Bencenosulfonil-metil-amino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(Metanosulfonil-metil-amino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-carboxilato
de etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Compuesto según una de las reivindicaciones
1 a 5, caracterizado porque responde a la fórmula general
(V):
definiéndose R7 y R8 en una de las
reivindicaciones 1 a
5.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Compuesto según la reivindicación 12,
seleccionado de entre los siguientes compuestos:
y sus sales fisiológicamente aceptables:
8-Benzoilamino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-Acetilamino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Compuesto según una de las reivindicaciones
1 a 5, caracterizado porque responde a la fórmula general
(VI):
definiéndose R2, R3 y R4 en una de
las reivindicaciones 1 a
5.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Compuesto según la reivindicación 14,
seleccionado de entre los siguientes compuestos:
y sus sales fisiológicamente aceptables:
8-Dimetilamino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-Metilamino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-Amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-Nitro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
6-Nitro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(2-Etoxicarbonil-vinil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(2-Bencilcarbamoil-vinil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-[2-(2-Metoxicarbonil-etilcarbamoil)-vinil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
4-Oxo-8-estiril-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-Etinil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
4-Oxo-8-trimetilsilaniletinil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
4-Oxo-8-feniletinil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
4-Oxo-8-piridin-2-iletinil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(3-Dimetilamino-prop-1-inil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(3-Hidroxi-3-metil-but-1-inil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(3-Morfolin-4-il-prop-1-inil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-{3-[(2-Ciano-etil)-metil-amino]-prop-1-inil}-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
4-Oxo-8-fenetil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(3-Hidroxi-3-metil-butil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-Bromo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-Yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-Yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo
8-Yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de ciclopentilo
8-Yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de isobutilo
7,8-Dimetoxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
7-Metoxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-Yodo-7-metoxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-Fluoro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-Fluoro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de 2-dietilaminoetilo
7-Fluoro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
7-Cloro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-Acetil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-Benzoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(3-Dimetilamino-acriloil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(2-Morfolin-4-il-acetil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
Clorhidrato de
(S)-8-(ciclopropil-pirrolidin-2-ilmetil-carbamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
4-Oxo-8-fenilsulfanil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-Ciclohexilsulfanil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-Bencilsulfanil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(4-Acetilamino-fenilsulfanil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(3-Amino-fenilsulfanil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(3-Acetilamino-fenilsulfanil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
Clorhidrato de
8-(2-amino-etilsulfanil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
4-Oxo-8-sulfo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Compuesto según una de las reivindicaciones
1 a 5, caracterizado porque responde a la fórmula general
(VII):
definiéndose R en una de las
reivindicaciones 1 a
5.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Compuesto según la reivindicación 16,
seleccionado de entre los siguientes compuestos: y sus sales
fisiológicamente aceptables:
4-Oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de bencilo
4-Oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de isopropilo
1-Acetil-3,5-dihidro-pirrolo[2,3-c]quinolin-4-ona
N-(2-Dimetilamino-etil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida
N-(3-Dimetilamino-propil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida
3-[(4-Oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carbonil)-amino]-propanoato
de metilo
N-(ciclohexilmetil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida
N-(bencil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilamida
N-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida
N-(3-Hidroxi-propil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida
N-(Piridin-4-ilmetil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida
N-(Fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida
N-(Metil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida
N,N-(Dimetil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida
4-Oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Compuesto según una de las reivindicaciones
1 a 5, caracterizado porque responde a la fórmula general
(VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que X, Y o Z representan independientemente entre sí un átomo de carbono, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre o un átomo de oxígeno, teniéndose en cuenta que cuando X, Y o Z son un átomo de nitrógeno, de azufre o de oxígeno, la presencia de un radical R14, R15 o R16 depende de respetar la valencia de dicho átomo de nitrógeno o de azufre conservando la aromaticidad del ciclo,
- \quad
- R12 representa un átomo de hidrógeno, un halógeno o un grupo alquilo
- \quad
- R13 a R16, representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un radical elegido de los grupos alquilo lineales o ramificados, alcoxilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, cicloalquilo, arilo, eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes, y el radical -NR7-(Y)n-R8,
- \quad
- pudiendo formar R13 y R14, R14 y R15 o R15 y R16 un ciclo alifático o aromático, con uno o varios heteroátomos seleccionados de entre oxígeno o nitrógeno, eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes,
- \quad
- definiéndose R5, R7 y R8 en una de las reivindicaciones 1 a 5.
\newpage
19. Compuesto según la reivindicación 18,
seleccionado de entre los siguientes compuestos: y sus sales
fisiológicamente aceptables:
4-Oxo-8-fenil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(2-Cloro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(2-terc-Butoxicarbonilamino-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(2-Amino-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(2-Metanosulfonilamino-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(3-terc-Butoxicarbonilamino-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(3-Amino-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(3-Metanosulfonilamino-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(3-Acetilamino-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(3-Hidroxi-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(3-Metanosulfonil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(3-Ciano-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(3-Hidroximetil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(3-Metilaminometil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(3-Dimetilaminometil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(4-terc-Butoxicarbonilamino-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(4-Amino-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(4-Metanosulfonil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(4-Metoxi-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(4-Ciano-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-Naftalen-1-il-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
4-Oxo-8-quinolin-8-il-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(2-Amino-5-metanosulfonil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(1H-Indol-5-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(1-terc-Butoxicarbonil-1H-indol-5-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(3-Metanosulfonil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo
8-(3-Metanosulfonil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de isobutilo
8-(3-Metanosulfonil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de ciclopentilo
7-Cloro-8-(3-metanosulfonil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
4-Oxo-8-piridin-3-il-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(6-Cloro-piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(6-Metoxi-piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(2-Amino-pirimidin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(2-Dimetilamino-pirimidin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
Formiato de
8-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(2-Etilamino-pirimidin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
4-Oxo-8-[2-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-pirimidin-4-il]-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
4-Oxo-8-(2-fenilamino-pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-[2-(1H-Benzoimidazol-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-[2-(4-Acetil-piperazin-1-il)-pirimidin-4-il]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
Formiato de
8-{2-[(2-Dimetilamino-etil)-metil-amino]-pirimidin-4-il}-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]-quinolin-1-carboxilato
de etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Compuesto según una de las reivindicaciones
1 a 5, caracterizado porque responde a la fórmula general
(IX):
- \quad
- en la que X, Y o Z representan independientemente entre sí un átomo de carbono, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre o un átomo de oxígeno, teniéndose en cuenta que cuando X, Y o Z son un átomo de nitrógeno, de azufre o de oxígeno, la presencia de un radical R17 depende de respetar la valencia de dicho átomo de nitrógeno o de azufre conservando la aromaticidad del ciclo,
- \quad
- R17 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, cicloalquilo o arilo, eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes, o un arilo, radical -NR7-(Y)n-R8 o -NR7-NH-R8,
- \quad
- definiéndose R5, R7 y R8 en una de las reivindicaciones 1 a 5.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Compuesto según la reivindicación 20,
seleccionado de entre los siguientes compuestos: y sus sales
fisiológicamente aceptables:
8-(2-Amino-tiazol-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-[2-fenilamino-tiazol-4-il]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-[2-(2-Cloro-fenilamino)-tiazol-4-il]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-[2-(3,4-Dicloro-fenilamino)-tiazol-4-il]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-[2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-tiazol-4-il]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-[2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-tiazol-4-il]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
4-Oxo-8-(2-fenilsulfanilmetil-tiazol-4-il)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
4-Oxo-8-(2-piperidin-4-il-tiazol-4-il)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(2-Metil-tiazol-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
4-Oxo-8-(2-fenil-tiazol-4-il)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
4-Oxo-8-[2-(N'-fenil-hidrazino)-tiazol-4-il]-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-Isoxazol-5-il-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
4-Oxo-8-(1H-pirazol-3-il)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo
8-(1-Metil-1H-pirazol-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
22. Composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéutico apropiado y un compuesto seleccionado de
entre los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 21 y los
siguientes compuestos y sus sales fisiológicamente aceptables:
\vskip1.000000\baselineskip
23. Compuesto seleccionado de entre los
compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 21 y los siguientes
compuestos y sus sales fisiológicamente aceptables: para su
utilización en terapia:
\vskip1.000000\baselineskip
24. Compuestos según la reivindicación 23 para
su utilización en el tratamiento de cánceres, enfermedades
inflamatorias o afecciones del sistema nervioso central.
25. Utilización según una de las
reivindicaciones 23 ó 24, en asociación con por lo menos otro
principio activo.
\vskip1.000000\baselineskip
26. Utilización de un compuesto seleccionado de
entre los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 21 y los
siguientes compuestos y sus sales fisiológicamente aceptables:
para la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento de cánceres, enfermedades
inflamatorias o afecciones del sistema nervioso
central.
\vskip1.000000\baselineskip
27. Utilización según la reivindicación 26, en
asociación con por lo menos otro principio activo.
28. Utilización no terapéutica como inhibidor de
cinasa de un compuesto seleccionado de entre los compuestos según
una de las reivindicaciones 1 a 21 y los siguientes compuestos y sus
sales fisiológicamente aceptables:
29. Producto que comprende un compuesto
seleccionado de entre los compuestos según una de las
reivindicaciones 1 a 21 y los siguientes compuestos y sus sales
fisiológicamente aceptables:
y otro principio activo como
producto de combinación para una utilización simultánea, separada o
escalonada en el tiempo en
terapia.
30. Producto según la reivindicación 29, para su
utilización en el tratamiento de cánceres, enfermedades
inflamatorias o afecciones del sistema nervioso central.
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