ES2346564T3 - Derivados de pirroloquinolinas y su utilizacion de proteinas cinasas. - Google Patents

Derivados de pirroloquinolinas y su utilizacion de proteinas cinasas.

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ES2346564T3 ES06777531T ES06777531T ES2346564T3 ES 2346564 T3 ES2346564 T3 ES 2346564T3 ES 06777531 T ES06777531 T ES 06777531T ES 06777531 T ES06777531 T ES 06777531T ES 2346564 T3 ES2346564 T3 ES 2346564T3
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Stephane Poigny
Hugues Bienhayme
Serge Grisoni
Remi Rabot
Rachid Rahali
Eric Tam
Pascaline Klein
Karim Bedjeguelal
Houcine Rahali
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Abstract

Compuesto de fórmula I: **(Ver fórmula)** en la que: R representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de entre los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, heteroarilo, -O-R5, o -NRS-R6, eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes, R1 y R4 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un halógeno o un grupo seleccionado de entre los radicales nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo o cicloalquilo, eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes, R2 y R3 representan un átomo de hidrógeno, un halógeno o un grupo seleccionado de entre los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, arilo, heteroarilo, ariloxilo, aralquiloxilo, eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes, y los radicales hidroxilo, ciano, -Y-(NR7)n-R8, -SOm-R8, -NR7-(Y)n-R8, -NO2, COOR9, n = 0 ó 1 m = 0 ó 1 Y = -CO- o -SO2- no siendo R2 y R3 simultáneamente en el mismo compuesto los siguientes grupos: arilo, heteroarilo, ariloxilo, aralquiloxilo, -Y-(NR7)n-R8, -SOm-R8, -NR7-(Y)n-R8, -NO2, COOR9, R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo de por lo menos 3 átomos de carbono no ramificado directamente en la insaturación, alquinilo de por lo menos 3 átomos de carbono no ramificado directamente en la insaturación, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclo saturado no nitrogenado alquilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes, R6 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo de por lo menos 3 átomos de carbono no ramificado directamente en la insaturación, alquinilo de por lo menos 3 átomos de carbono no ramificado directamente en la insaturación, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclo saturado no nitrogenado alquilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes, R7 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo de por lo menos 3 átomos de carbono no ramificado directamente en la insaturación, alquinilo de por lo menos 3 átomos de carbono no ramificado directamente en la insaturación, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes, R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de entre los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclo saturado o heterociclo saturado alquilo, eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes, R9 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de entre los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heterociclo saturado o heterociclo saturado alquilo, eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes, pudiendo formar R7 y R8 juntos un ciclo o un biciclo que contiene 1 o varios heteroátomos con el nitrógeno al que están unidos, estando dicho heterociclo eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, NR10R11, hidroxilo, alcoxilo, alcoílo, carbamoílo, sulfamoílo, sulfonilo, sulfenilo, sulfanilo, ciano o un radical oxo, R10 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo de por lo menos 3 átomos de carbono no ramificado directamente en la insaturación, alquinilo de por lo menos 3 átomos de carbono no ramificado directamente en la insaturación, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes, R11 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de entre los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclo saturado o heterociclo saturado alquilo, alcoílo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, sulfamoílo, eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes, pudiendo formar R10 y R11 juntos un ciclo que contiene 1 o varios heteroátomos con el nitrógeno al que están unidos, estando dicho heterociclo eventualmente sustituido y sus sales fisiológicamente aceptables con la excepción de los siguientes compuestos: **(Ver fórmula)** teniéndose en cuenta que por alquilo, se entiende los radicales alquilo lineales o ramificados C1, C2, C3, C4, C5 ó C6, aplicándose también esta definición a las partes alquilo de los radicales alcoxilo, alcoxi-carbonilo, carbonilamino, carbonilo, aralquilo o alcoxicarbonil-alquilo, por alquenilo, se entiende una cadena hidrocarbonada, monovalente, insaturada y que comprende por lo menos un doble enlace, lineal o ramificada, que comprende de 2 a 6 átomos de carbono, por alquinilo, se entiende una cadena hidrocarbonada, monovalente, insaturada y que comprende por lo menos un triple enlace, lineal o ramificada, que comprende de 2 a 6 átomos de carbono, por cicloalquilo, se entiende los cicloalquilos C3-C7, por arilo, se entiende uno o varios ciclos aromáticos que presentan de 6 a 10 átomos de carbono, que pueden ser contiguos o estar condensados, por heteroarilo, se entiende uno o varios ciclos aromáticos que presentan de 5 a 10 átomos, que pueden ser contiguos o estar condensados, que comprende en su ciclo por lo menos un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno o azufre, estando seleccionados los sustituyentes de entre los halógenos, los grupos hidroxilo, amino (amina primaria, secundaria o terciaria), nitro, los radicales alquilo C1-C4, los radicales perfluoroalquilo C1-C4, alcoxilo, perfluoroalcoxilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilo, carbamoílo, sulfamoílo, sulfonilo, sulfenilo, sulfanilo, carbonilamino, arilo, heteroarilo, ciano o un radical oxo.

Description

Derivados de pirroloquinolinas y su utilización como inhibidores de proteínas cinasas.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos que inhiben o modulan la actividad enzimática de proteínas cinasas, y que pueden emplearse en el tratamiento de diversas enfermedades, concretamente cáncer, inflamación o afecciones del sistema nervioso central. La presente invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos según la invención y a su utilización en terapia.
Las proteínas cinasas son enzimas conocidas por catalizar la transferencia del grupo fosfato terminal del adenosina trifosfato (ATP) en una tirosina, una serina o una treonina de sus proteínas sustrato. Existen dos grandes clases de proteínas cinasas: las tirosina cinasas (receptoras y no receptoras), que transfieren un grupo fosfato en un residuo de tirosina y que son enzimas de membrana o citoplasmáticas, y las serina/treonina cinasas, que transfieren el fosfato en una serina o una treonina y que son esencialmente enzimas citoplasmáticas.
Entre las tirosina cinasas, se distinguen dos categorías: las tirosina cinasas "receptoras", que son transmembrana, y presentan una parte extracelular susceptible de reconocer un ligando, y las tirosina cinasas "no receptoras", que son citoplasmáticas. Estas enzimas desempeñan un papel clave en la transducción de la señal celular, y como consecuencia se consideran importantes en procesos fisiológicos tales como la proliferación celular, la mitosis, la diferenciación, la invasión y la movilidad celular, la apoptosis, etc... Se considera que estas enzimas desempeñan un papel importante durante los diferentes estadios del desarrollo tumoral, y como consecuencia que son dianas farmacéuticas importantes para el tratamiento de los cánceres en particular.
Entre las tirosina cinasas receptoras (RTK), pueden citarse: ALK, EGFR, VEGFR, IGFR, FGFR, Trk, MET y RET. En esta familia, se ha descrito RET como un proto-oncogén implicado en la supervivencia y la proliferación de determinadas células. En particular, se ha demostrado que la fosforilación de RET induce la activación de otras cinasas tales como JAK-STAT, PKC, ERK5, p38MAPK, PI3K-AKT, RAS-ERK o JNK. Todas estas rutas metabólicas contribuyen a la transformación celular cuando están sobreactivadas, mientras que participan en la supervivencia de las células en condiciones normales. Se ha demostrado que RET puede activarse mediante mutaciones o reorganizaciones del gen, que conllevan neoplasias múltiples endocrinas de tipo II A (MEN 2A), de tipo II B (MEN 2B), la enfermedad de Hirschsprung (HSCR) o carcinomas medulares de la tiroides (MTC). Algunas de las mutaciones de oncogenes pueden provocar una autoactivación de la función cinasa de RET (Salvatore et al. 2000, J. Clin. Endocr. Metab. 85: 3898-3907). Esta activación da como resultado una autofosforilación de tirosinas que conlleva la inducción de la señal dependiente de RET.
Varios trabajos describen las consecuencias que conlleva la inhibición de RET en el metabolismo celular (para una revisión: Pützer and Drosten, 2004, Trends in Mol. Med. Vol.10, n.º 7: 351-357). En particular, la utilización de un mutante dominante negativo de RET en células TT tiene como efecto la inducción de una fuerte inhibición de la viabilidad de esas células, efecto que resulta a la vez de una inhibición del crecimiento celular, así como de una posible inducción de la apoptosis (Drosten et al. 2002, Surgery 132:991-7). Por otro lado, se ha demostrado que determinados inhibidores de cinasa tenían una acción sobre RET; por ejemplo, STI571 (Gleevec), genisteína y alil-geldanamicina inhiben la actividad de RET de una manera dependiente de la dosis (Cohen et al. 2002, Surgery 132:960-7). El inhibidor de cinasas de la familia Src, PP1, también presenta la capacidad de inhibir RET (Carlomagno et al. 2002, Cancer Research 62: 1077-1082). Estos autores han demostrado que PP1 inhibe fuertemente la tumorigenicidad de los fibroblastos NIH3T3 que expresan el oncogén RET/PTC3 en ratones desnudos.
La función de RET se ha descrito particularmente bien en la tiroides, tejido en el cual este receptor se expresa fuertemente, concretamente en presencia de tumores. Más generalmente, son los tumores cuyo origen son las crestas neurales los que expresan RET más fuertemente (neuroblastomas, feocromocitomas o carcinomas medulares de la tiroides) (Ikeda et al. 1990, Oncogene 5: 1291-1296; Santoro et al. 1990, Oncogene 5: 1595-1598). En los tejidos no tumorales, RET se expresa en las neuronas de los sistemas entéricos periféricos, simpáticos y sensoriales así como en el sistema nervioso central (neuronas de dopamina y de noradrenalina). Además, se ha descrito la expresión de RET en el riñón durante el desarrollo embrionario (Avantaggiato et al. 1994, Cell Growth Differ. 5: 305-311; Attie-Bitach et al. 1998, Am. J. Med. Genet. 80:481-486).
Estos estudios permiten mostrar la utilización de un inhibidor de la proteína RET en los cánceres (Takahashi et al. 1991 Oncogene 6:297-301), en particular, pero sin limitarse a, los tumores sólidos (Jhiang SM, 2000 Oncogene 19 (49):5590-5597), y en diferentes tipos de tejidos que sobreexpresan RET (tiroides, pulmón, próstata, mama, riñón, colon, páncreas). Un inhibidor de RET también puede estar indicado para enfermedades inflamatorias (Russell et al. 2004 J. Immunol. 172(7):4059-4067) y para el tratamiento de la diabetes (Harada et al. 2002 Diabetes Care 25(6):1060-1065).
\newpage
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
\quad
R representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de entre los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, heteroarilo -O-R5, o -NR5-R6, eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes,
\quad
R1 y R4 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un halógeno o un grupo elegido de los radicales nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo o cicloalquilo, eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes,
\quad
R2 y R3 representan un átomo de hidrógeno, un halógeno o un grupo seleccionado de entre los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, arilo, heteroarilo, ariloxilo, aralquiloxilo, eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes, y los radicales hidroxilo, ciano, -Y-(NR7)n-R8, -SOm-R8, -NR7-(Y)n-R8, -NO2, COOR9,
\quad
n = 0 ó 1
\quad
m = 0 ó 1
\quad
Y = -CO- o -SO2-
\quad
no siendo R2 y R3 simultáneamente en el mismo compuesto los siguientes grupos: arilo, heteroarilo, ariloxilo, aralquiloxilo, -Y-(NR7)n-R8, -SOm-R8, -NR7-(Y)n-R8, -NO2, COOR9,
\quad
R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo de por lo menos 3 átomos de carbono no ramificado directamente en la insaturación, alquinilo de por lo menos 3 átomos de carbono no ramificado directamente en la insaturación, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclo saturado no nitrogenado alquilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes,
\quad
R6 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo de por lo menos 3 átomos de carbono no ramificado directamente en la insaturación, alquinilo de por lo menos 3 átomos de carbono no ramificado directamente en la insaturación, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclo saturado no nitrogenado alquilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes,
\quad
R7 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo de por lo menos 3 átomos de carbono no ramificado directamente en la insaturación, alquinilo de por lo menos 3 átomos de carbono no ramificado directamente en la insaturación, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes,
\quad
R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de entre los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclo saturado o heterociclo saturado alquilo, eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes,
\quad
R9 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de entre los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heterociclo saturado o heterociclo saturado alquilo, eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes,
\quad
pudiendo formar R7 y R8 juntos un ciclo o un biciclo que contiene 1 o varios heteroátomos con el nitrógeno al que están unidos, estando dicho heterociclo eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, NR10R11, hidroxilo, alcoxilo, alcoílo, carbamoílo, sulfamoílo, sulfonilo, sulfenilo, sulfanilo, ciano o un radical oxo,
\quad
R10 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo de por lo menos 3 átomos de carbono no ramificado directamente en la insaturación, alquinilo de por lo menos 3 átomos de carbono no ramificado directamente en la insaturación, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes,
\quad
R11 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de entre los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclo saturado o heterociclo saturado alquilo, alcoílo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, sulfamoílo, eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes,
\quad
pudiendo formar R10 y R11 juntos un ciclo que contiene 1 o varios heteroátomos con el nitrógeno al que están unidos, estando dicho heterociclo eventualmente sustituido
\quad
y sus sales fisiológicamente aceptables.
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La invención se refiere más particularmente a compuestos de fórmula general I':
2
en la que R2, R3 y R5 se definieron anteriormente y a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Según un modo particular de realización de la invención, R2 se elige de los radicales arilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo -SOm-R8, -SO2-(NR7)n-R8 o -NR7-(Y)n-R8 eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes, definiéndose R7 y R8 anteriormente y a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera ventajosa,
- R3 es un átomo de hidrógeno, un halógeno, o un grupo hidroxilo o alcoxilo.
- R5 es un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heterociclo saturado no nitrogenado alquilo, y/o
- R7 es un hidrógeno o un alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes, y/o
- R8 se selecciona de entre los radicales alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclo saturado o heterociclo saturado alquilo, eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes. Para n = 1, R8 también puede ser un átomo de hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Pudiendo formar R7 y R8 juntos un ciclo o un biciclo que contiene 1 o varios heteroátomos con el nitrógeno al que están unidos, estando dicho heterociclo eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, NR10R11, hidroxilo, alcoxilo, alcoílo, carbamoílo, sulfamoílo, sulfonilo, sulfenilo, sulfanilo, ciano, alcoxicarbonilo o un radical oxo, definiéndose R10 y R11 anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera más ventajosa,
- R5 se selecciona de entre los grupos metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, iso-pentilo, alilo, isoprenilo, propargilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, tetrahidropiran-4-il-metilo o tetrahidrofuran-3-il-metilo, y/o
- R7 es un hidrógeno o se selecciona de entre los grupos metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, alilo, isoprenilo, propargilo ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, tetrahidropiran-4-il-metilo, tetrahidrofuran-3-il-metilo, hidroxi-2-etilo, y/o
- R8 se selecciona de entre los grupos metilo, hidroxi-2-etilo, amino-2-etilo, metilamino-2-etilo, dimetilamino-2-etilo, cianometilo, carbamoilmetilo, 2-cianoetilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-4-metilo, piperidin-3-metilo, piperidin-2-metilo, pirrolidin-3-il-metilo, pirrolidin-2-il-metilo, pirrolidin-3-ilo, azetidin-3-il-metilo, tetrahidro-tiopiran-4-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, imidazol-4-il-metilo, fenil, o-tolilo, m-tolilo, p-tolilo, 2-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 3-hidroxi-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-amino-fenilo, 4-nitro-fenilo, 4-fluoro-2-metil-fenilo, 3-fluoro-2-metil-fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,6-dicloro-fenilo, piridilo, tiofeno, 5-cloro-tiofeno o bencilo,
- pudiendo formar R7 y R8 con el nitrógeno al que están unidos un ciclo de 2,3-dihidro-indolilo, piperidinilo, piperazinilo, pirolidinilo o morfolinilo.
Según la invención, los sustituyentes se eligen ventajosamente de los halógenos, los grupos hidroxilo, amino (amina primaria, secundaria o terciaria), nitro, los radicales alquilo C1-C4, los radicales perfluoroalquilo C1-C4, alcoxilo, perfluoroalcoxilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilo, carbamoílo, sulfamoílo, sulfonilo, sulfenilo, sulfanilo, carbonilamino, arilo, heteroarilo, ciano o un radical oxo.
Por halógeno, se entiende en particular según la presente invención los siguientes halógenos: F, Cl, Br y I.
Por alquilo, se entiende en particular según la presente invención los radicales alquilo lineales o ramificados, en particular los radicales alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, en particular los radicales metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo o t-butilo. Esta definición también se aplica a las partes alquilo de los radicales alcoxilo, alcoxi-carbonilo, carbonilamino, carbonilo, aralquilo o alcoxicarbonil-alquilo.
Por alquenilo, se entiende preferentemente según la invención una cadena hidrocarbonada, monovalente, insaturada y que comprende por lo menos un doble enlace, lineal o ramificada, que comprende de 2 a 6 átomos de carbono, cuyos elementos representativos son por ejemplo los grupos vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, isoprenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo.
Por alquinilo, se entiende preferentemente según la invención una cadena hidrocarbonada, monovalente, insaturada y que comprende por lo menos un triple enlace, lineal o ramificada, que comprende de 2 a 6 átomos de carbono, cuyos elementos representativos son en particular los radicales etinilo, propargilo.
Por cicloalquilo, se entiende ventajosamente según la invención los cicloalquilos C3-C7, más particularmente los radicales ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Por arilo, se entiende preferentemente según la invención uno o varios ciclos aromáticos que presentan de 6 a 10 átomos de carbono, que pueden ser contiguos o estar condensados, en particular los radicales fenilo, naftilo. Esta definición también se aplica a la parte arilo de los radicales aralquilo y ariloxilo.
Por heteroarilo, se entiende según la invención uno o varios ciclos aromáticos que presentan de 5 a 10 átomos, que pueden ser contiguos o estar condensados, que comprenden en su ciclo por lo menos un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno o azufre, en particular los radicales bencimidazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, cromenilo, isocromenilo, cromanilo, isocromanilo, cinolinilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, bencisoxazolilo, isotiazolilo, bencisotiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, triazolilo. Esta definición también se aplica a la parte arilo de los radicales aralquilo.
Los radicales arilo o heteroarilo corresponden preferentemente a los grupos de las siguientes fórmulas,
3
en las que
X, Y o Z representan independientemente entre sí un átomo de carbono, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre o un átomo de oxígeno, teniéndose en cuenta que cuando X, Y o Z son un átomo de nitrógeno, de azufre o de oxígeno, la presencia de un radical R14, R15, R16 o R17 depende de respetar la valencia de dicho átomo de nitrógeno o de azufre conservando la aromaticidad del ciclo,
R12 representa un átomo de hidrógeno, un halógeno o un grupo alquilo
R13 a R16, representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un radical elegido de los grupos alquilo lineales o ramificados, alcoxilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, cicloalquilo, arilo, eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes, y el radical -NR7-(Y)n-R8, definiéndose R7 y R8 anteriormente,
pudiendo formar R13 y R14, R14 y R15 o R15 y R16 un ciclo alifático o aromático, con uno o varios heteroátomos seleccionados de entre oxígeno o nitrógeno, eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes,
R17 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, cicloalquilo o arilo, eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes, radical -NR7-(Y)n-R8 o -NR7-NH-R8, definiéndose R7 y R8 anteriormente.
Por heterociclo saturado, se entiende ventajosamente según la invención un ciclo C3-C7 que contiene por lo menos un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno o azufre, en particular los radicales pirrolidinilo, pirrolinilo, piperidinilo, tetrahidropiridinilo, azepinilo, azetidinilo, indolinilo, isoindolinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, perhidropirrolopirrolilo, quinuclidinilo.
Por sal farmacéuticamente aceptable se entiende preferentemente según la invención una sal de ácido farmacéuticamente aceptable, es decir con cualquier ácido no tóxico, incluidos los ácidos orgánicos e inorgánicos. Tales ácidos incluyen el ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tártarico y para-toluenosulfónico.
De manera ventajosa, los compuestos según la invención se eligen de los compuestos de las fórmulas II a IX a continuación.
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Definiéndose R, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R12, R13, R14, R15, R16, R17, X, Y y Z anteriormente.
Los compuestos a continuación se describen en la bibliografía como productos intermedios de síntesis (Jan Bergman* and Stanley Rehn, Tetrahedron 58 (2002) 9179-9185) sin que se describa ni se sugiera ninguna propiedad inhibidora de RET.
6
Se entiende que estos compuestos no son parte de los compuestos según la invención. En cambio, las composiciones farmacéuticas que los comprenden así como su utilización en terapia son parte de la presente invención.
La presente invención también se refiere a los compuestos definidos anteriormente y a continuación para su utilización en terapia, en particular para el tratamiento de cánceres, de enfermedades inflamatorias o de afecciones del sistema nervioso central.
También se refiere a la utilización de un compuesto de este tipo para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de cánceres, de enfermedades inflamatorias o del sistema nervioso central.
La invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto tal como se definió anteriormente y a continuación y un vehículo farmacéutico apropiado.
Estas composiciones pueden formularse para su administración a los mamíferos, incluido el ser humano. La posología varía según el tratamiento y según la afección en cuestión. Estas composiciones se realizan de manera que pueden administrarse por vía digestiva o parenteral.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, local o rectal, el principio activo puede administrarse en formas unitarias de administración, en mezcla con soportes farmacéuticos clásicos, a animales o a seres humanos. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral tales como los comprimidos, las cápsulas, los polvos, los gránulos y las disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual y bucal, las formas de administración subcutánea, intramuscular, intravenosa, intranasal o intraocular y las formas de administración rectal.
Cuando se prepara una composición sólida en forma de comprimidos, se mezcla el principio activo principal con un vehículo farmacéutico tal como la gelatina, el almidón, la lactosa, el estearato de magnesio, el talco, la goma arábiga o análogos. Pueden recubrirse los comprimidos con sacarosa u otros materiales apropiados o incluso pueden tratarse de tal manera que presenten una actividad prolongada o retardada y que liberen de una manera continuada una cantidad predeterminada de principio activo.
Se obtiene una preparación en cápsulas mezclando el principio activo con un diluyente y vertiendo la mezcla obtenida en cápsulas blandas o duras.
Una preparación en forma de jarabe o de elixir puede contener el principio activo junto con un edulcorante, un antiséptico, así como un agente que proporciona sabor y un colorante apropiado.
Los polvos o los gránulos dispersables en agua pueden contener el principio activo en mezcla con agentes de dispersión o agentes humectantes, o agentes de puesta en suspensión, así como con correctores del sabor o edulcorantes.
Los compuestos según la invención pueden emplearse en terapia solos, o en combinación con por lo menos otro principio activo. Estos otros principios activos se eligen en particular de los principios activos apropiados para el tratamiento de cánceres, de enfermedades inflamatorias o de afecciones del sistema nervioso central. Puede tratarse de adyuvantes que permiten mejorar la actividad de los compuestos según la invención, o incluso de otros principios activos conocidos por su empleo en el tratamiento de dichas afecciones. Tales principios activos los conoce bien el experto en la materia, están disponibles en el mercado o incluso se describen en obras de referencia tales como El Diccionario Vidal, editado con actualizaciones anuales, en particular los principios activos agrupados en las familias farmacoterapéuticas "Antiinflamatorios", "Cancerología", "Hematología" y "Neurología".
Por tanto, la presente invención también se refiere a un producto que comprende un compuesto según la invención y otro principio activo como producto de combinación para una utilización simultánea, separada o escalonada en el tiempo en terapia, y en particular en el tratamiento de cánceres, de enfermedades inflamatorias o de afecciones del sistema nervioso central.
La invención también se refiere a la utilización de un compuesto definido anteriormente y a continuación como inhibidor de cinasa. Esta utilización puede realizarse in vitro, in cellulo o in vivo. Concretamente, esta utilización puede realizarse en particular en procedimientos de selección con el fin de evaluar las propiedades de los compuestos según la invención en diferentes contextos biológicos.
Los compuestos según la invención pueden prepararse según los diferentes modos de preparación expuestos a continuación y en los ejemplos. Los esquemas de reacción se facilitan como anexo.
La figura 1 proporciona el esquema de síntesis del núcleo tricíclico y el acceso a los compuestos de tipo VII.
La figura 2 proporciona el esquema de acceso a los compuestos de tipo IV, V y VI.
La figura 3 proporciona el esquema de acceso a los compuestos de tipo III así como a determinados compuestos de tipo II.
La figura 4 proporciona el esquema de acceso a determinados compuestos de tipo II y VI y VIII.
La figura 5 proporciona el esquema de acceso a los compuestos de tipo IX así como a determinados compuestos de tipo VI y VIII.
La etapa 1 se realiza en presencia de una base de tipo di o tri-alquilamina (normalmente, piperidina) o de tipo aniónico tal como diisopropilamiduro de litio o butil-litio o de tipo mineral tal como hidróxido de sodio o carbonato de potasio según la naturaleza del grupo R1. La reacción se realiza en un disolvente aprótico en el caso de las bases aniónicas y cualquier tipo de disolvente en los demás casos, a una temperatura comprendida entre -78ºC, para las bases aniónicas, y la temperatura de ebullición del disolvente principalmente para las demás bases. Con frecuencia se acidifica el medio de reacción para permitir la eliminación de agua y para dar el producto intermedio deseado.
La etapa 2 se realiza con un isonitrilo derivado de glicina en presencia de una base de tipo trialquilamina (más generalmente, DBU) o de una base aniónica de tipo terc-butilato de potasio o butil-litio en un disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano, dioxano o un éter, a una temperatura comprendida entre -78ºC y la temperatura de ebullición del disolvente.
La etapa 3 se realiza con ayuda de un reductor de la función nitro tal como zinc, hierro o estaño por ejemplo, en presencia de un ácido o hidrógeno (o donador de hidrógeno de tipo formiato de amonio, ciclohexeno, ciclohexadieno) en presencia de un catalizador de hidrogenación (paladio, platino), en cualquier tipo de disolventes y a una temperatura comprendida entre -30ºC y la temperatura de ebullición del disolvente.
La etapa 5 se realiza con un glioxal, en presencia de una base de tipo di o tri-alquilamina, o de tipo mineral tal como carbonato de potasio. La reacción se realiza en cualquier tipo de disolvente, a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del disolvente. Con frecuencia se acidifica el medio de reacción para permitir la eliminación de agua y para dar el producto intermedio deseado.
Los productos de partida pueden prepararse en particular según los procedimientos descritos en las siguientes patentes (Peng Cho Tang et al., documento US2003/0069451; McNUTT Robert Walton Jr et al., documento WO99/10325; Lanzi chinzia et al., documento WO2004/009083).
La etapa 6 se realiza con un derivado de sulfonilmetilisonitrilo (normalmente, tosilmetilisonitrilo) eventualmente sustituido con un grupo R2 correspondiente a la definición de la fórmula general en presencia de una base aniónica de tipo terc-butilato de potasio, una base mineral de tipo amiduro de sodio, o una base de tipo trialquilamina (normalmente, DBU) en el seno de un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, dioxano o un éter a una temperatura comprendida entre -20ºC y la temperatura de ebullición del disolvente.
La etapa 7 se realiza en presencia de base mineral tal como hidróxido de sodio o de litio en una mezcla de disolventes compuesta por agua y por un disolvente polar, más generalmente un alcohol o un disolvente de tipo cetona (acetona), a una temperatura comprendida entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente.
La etapa 8 se realiza con una amina HNR5R6 en todas las condiciones de acoplamientos de tipo peptídico conocidas por el experto en la materia. Más generalmente, la reacción puede realizarse en presencia de agentes de acoplamiento de tipo 1-hidroxibenzotriazol/clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidinofosfonio en un disolvente inerte tal como dimetilformamida o un disolvente clorado (cloruro de metileno, cloroformo, por ejemplo) a una temperatura comprendida entre -20ºC y la temperatura de ebullición del disolvente.
La etapa 9 se realiza con un agente alquilante de tipo N-X-succinimida en el que X es el halógeno que se desea introducir en el seno de un disolvente inerte tal como dimetilformamida o un disolvente clorado (cloroformo o tetracloruro de carbono, por ejemplo) a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del disolvente.
La etapa 9a también puede realizarse con un dihalógeno Hal_{2} en presencia de un ácido (generalmente, ácido acético) utilizado como disolvente o diluido con un disolvente inerte a una temperatura comprendida entre -40ºC y la temperatura de ebullición del disolvente.
La etapa 10 puede estar constituida por cualquier acoplamiento organometálico conocido por el experto en la materia (normalmente, los acoplamientos de tipo Heck, Sonogashira, Stille y Suzuki) y se realiza en las condiciones habituales practicadas por el experto en la materia.
Normalmente, para la etapa 10a, se realiza con un compuesto etilénico R_{1}-CR_{2}=CHR_{3} en el que R_{1} es o bien un grupo electroatractor (más generalmente, un éster o una amida) o bien un grupo aromático y R_{2} y R_{3} puede ser cualquier grupo empezando por H en presencia de una base de tipo trialquilamina (generalmente, trietilamina) o mineral (generalmente, carbonato de potasio) y un compuesto de paladio de orden 0 (paladio tetrakis) o del par compuesto por paladio de orden II (generalmente, acetato de paladio)/triarilfosfina en el seno de un disolvente inerte de tipo tolueno o dimetilformamida a una temperatura comprendida entre -20ºC y la temperatura de ebullición del disolvente. También puede realizarse con un compuesto alquínico real en presencia de un compuesto del paladio de orden 0 (paladio tetrakis) o del par compuesto por paladio de orden II (generalmente, acetato de paladio)/triarilfosfina, de una base orgánica (normalmente, trietilamina) o mineral (normalmente, carbonato de potasio) y de yoduro de cobre (I) en el seno de un disolvente inerte de tipo tolueno, disolventes de éter (dioxano, dimetoxietano, tetrahidrofurano) o dimetilformamida a una temperatura comprendida entre -20ºC y la temperatura de ebullición del disolvente.
La etapa 10b se realiza con un ácido borónico (o éster borónico), un borano o un estannano en presencia de un compuesto del paladio de orden 0 (paladio tetrakis) o del par compuesto por paladio de orden II (generalmente, acetato de paladio)/triarilfosfina en presencia de una base mineral (carbonato de potasio, por ejemplo) u orgánica (normalmente, trietilamina) en el seno de un disolvente inerte de tipo tolueno, disolventes de éter (dioxano, dimetoxietano, tetrahidrofurano) o dimetilformamida a una temperatura comprendida entre -20ºC y la temperatura de ebullición del disolvente.
La etapa 10c se realiza con un tiol aromático o alifático o el anión tiolato correspondiente en presencia de un catalizador de paladio o de cobre (generalmente, yoduro de cobre (I)), de una base mineral (carbonato de potasio, por ejemplo), u orgánica (normalmente, trietilamina) y generalmente de co-ligandos variados en el seno de un disolvente inerte de tipo tolueno, disolventes de éter (dioxano, dimetoxietano, tetrahidrofurano) o dimetilformamida a una temperatura comprendida entre -20ºC y la temperatura de ebullición del disolvente.
La etapa 11 se realiza con un agente de nitración (normalmente, ácido nítrico o nitrato de sodio) en el seno de un ácido moderado (normalmente, ácido acético) a una temperatura comprendida entre -40ºC y la temperatura de ebullición del disolvente.
La etapa 12 se realiza con ayuda de un reductor de la función nitro tal como zinc, hierro o estaño por ejemplo, en presencia de un ácido o hidrógeno (o donador de hidrógeno de tipo formiato de amonio) en presencia de un catalizador (paladio, platino), en cualquier tipo de disolventes y a una temperatura comprendida entre -30ºC y la temperatura de ebullición del disolvente.
La etapa 13 se realiza en presencia o bien de un cloruro de sulfonilo R8SO_{2}Cl o bien de un cloruro de ácido R8COCl en presencia de una base de tipo trialquilamina (normalmente, trietilamina), piridínica o una base mineral de tipo carbonato de potasio en el seno de un disolvente inerte tal como el dimetilformamida, acetona o disolvente clorado (cloruro de metileno, cloroformo por ejemplo) a una temperatura comprendida entre -20ºC y la temperatura de ebullición del disolvente.
La etapa 14 se realiza con un aldehído o una cetona en presencia de un agente reductor de tipo borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio en el seno de un alcohol o de un éter (normalmente, tetrahidrofurano) a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del disolvente.
Alternativamente, la etapa 14 puede realizarse en dos subetapas, la primera consiste en una condensación de un agente acilante (normalmente, cloruro de ácido, formiato de etilo) en un disolvente tal como dimetilformamida, tolueno o un disolvente halogenado a una temperatura comprendida entre -30ºC y la temperatura de ebullición del disolvente; la segunda subetapa consiste en una reducción de esa amida intermedia por un agente reductor de tipo borano en un disolvente inerte de tipo tetrahidrofurano o éter a una temperatura comprendida entre -30ºC y la temperatura de ebullición del disolvente.
La etapa 15 se realiza con un agente de clorosulfonilación (normalmente, ácido clorosulfónico pero que también puede ser óleum seguido por un agente de cloración de tipo cloruro de tionilo u oxicloruro de fósforo) sin disolvente o en el seno de un disolvente clorado (cloruro de metileno o cloroformo, por ejemplo) a una temperatura comprendida entre -20ºC y la temperatura de ebullición de los reactivos.
La etapa 16 se realiza con una amina HNR7R8 en presencia de una base de tipo trialquilamina (normalmente, trietilamina), piridínica o una base mineral de tipo carbonato de potasio en el seno de un disolvente inerte tal como dimetilformamida, acetona o disolvente clorado (cloruro de metileno, cloroformo por ejemplo) a una temperatura comprendida entre -20ºC y la temperatura de ebullición del disolvente.
La etapa 17 se realiza en presencia o bien de un sistema reductor de tipo inorgánico (normalmente, el par sulfito de sodio, hidrogenosulfato de potasio) en agua o bien de un metal reductor de tipo zinc en un disolvente inerte de tipo tetrahidrofurano, éter a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del disolvente. Entonces se condensa el sulfinato obtenido con un halogenuro de alquilo en una mezcla compuesta por agua y por un disolvente inerte de tipo éter, cetona o dimetilformamida a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del disolvente.
En el transcurso de determinadas etapas, las condiciones utilizadas hidrolizan el éster. Le esterificación (etapa 18) se realiza en presencia de cloruro de sulfonilo o de un ácido anhidro (normalmente, HCl) en un alcohol R5OH en el que R5 es un alquilo a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del disolvente. La etapa 18 (R5 = Me) también puede realizarse en presencia de un precursor de diazometano (normalmente, trimetilsilildiazometano) en una mezcla de disolventes en la que los compuestos son solubles, de tipo alcohol, dimetilformamida, éter a una temperatura comprendida entre 0ºC y 50ºC. La etapa 18 también puede realizarse mediante condensación en un halogenuro de alquilo o un agente alquilante (el sulfato de metilo, por ejemplo) en presencia de una base orgánica de tipo amina terciaria (normalmente, trietilamina) o mineral (normalmente, carbonato de potasio o fluoruro de cesio) en un disolvente polar de tipo cetona, éter o dimetilformamida a una temperatura comprendida entre 0ºC
y 100ºC.
La etapa 19 se realiza en presencia de hidrógeno (o donador de hidrógeno de tipo formiato de amonio, ciclohexeno, ciclohexadieno) y de un catalizador de hidrogenación (paladio, platino), en cualquier tipo de disolventes (generalmente, alcoholes) en presencia o no de un ácido mineral (ácido clorhídrico) u orgánico y a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del disolvente y a una presión que varía de la presión atmosférica a algunos bares.
La etapa 20 se realiza con ayuda de un oxidante de tipo Oxone, agua oxigenada en disolventes de tipo agua, alcoholes, acetonitrilo, o con ayuda de oxidante de tipo ácido meta-cloroperbenzoico en disolventes clorados (de tipo diclorometano) o disolventes inertes de tipo tetrahidrofurano, dioxano a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del disolvente.
La etapa 21 se realiza con ayuda de reactivos de tipo terc-butoxibis(dimetilamino)metano o el dimetil-acetal de N,N-dimetilformamida en disolventes de tipo dioxano, tetrahidrofurano, dimetilformamida o sin disolvente a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del disolvente.
La etapa 22 se realiza en presencia de una guanidina en un disolvente de tipo dioxano o etanol, dimetilformamida o dimetilacetamida a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del disolvente.
La etapa 23 se realiza en presencia de una hidroxilamina o de una hidrazina en un disolvente de tipo dioxano, etanol, dimetilformamida o dimetilacetamida a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del disolvente.
La etapa 24 se realiza en presencia de un agente de halogenación de tipo dibromo, tribromuro de tetrabutilamonio o dicloroyodato de benciltrimetilamonio en un disolvente de tipo dioxano, tetrahidrofurano o ácido acético a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del disolvente.
La etapa 25 se realiza en presencia de una tioacetamida o de una tiourea en un disolvente de tipo dioxano, etanol, dimetilformamida o dimetilacetamida a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del disolvente.
La etapa 26 se realiza en presencia de cualquier nucleófilo de tipo amina primaria o secundaria, alcohol, tiol en presencia de una base, normalmente, una amina terciaria utilizando como disolvente o bien el propio nucleófilo o bien un disolvente inerte tal como dimetilformamida, acetona, acetonitrilo o disolvente clorado (cloruro de metileno, cloroformo, por ejemplo) a una temperatura comprendida entre -20ºC y la temperatura de ebullición del disolvente.
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Procedimientos de esterificación
En el transcurso de la síntesis de los diferentes compuestos, a veces es necesaria una etapa de esterificación. Ésta se ha realizado de varias maneras a lo largo del tiempo y según la naturaleza de los compuestos y del éster deseado. Las diferentes condiciones experimentales se agrupan a continuación:
Procedimiento A
En un tubo sellado, al ácido carboxílico (1 equivalente) en suspensión en el alcohol anhidro correspondiente (0,3 moles por litro o más diluido) se le añade a 0ºC una disolución de cloruro de tionilo (10 equivalentes) en el alcohol anhidro correspondiente. Se agita la disolución a reflujo durante de 1 a 5 días y después se enfría a temperatura ambiente. Se filtra el sólido, compuesto principalmente por el ácido que no ha reaccionado, y se evapora el filtrado y después se purifica mediante cromatografía en columna para dar el éster deseado.
Procedimiento B
Al ácido carboxílico (1 equivalente) disuelto en una mezcla de disolvente apropiada (generalmente una mezcla de dimetilformamida y metanol) se le añade una disolución 2 M en éter dietílico de trimetilsilildiazometano (1 equivalente). Se agita la reacción a temperatura ambiente y se realiza un seguimiento muy regular mediante CL/EM. Se añade la disolución 2 M en éter dietílico de trimetilsilildiazometano (generalmente de 0,5 a 2 equivalentes adicionales) hasta la desaparición del ácido de partida. Entonces se añade ácido acético (5 equivalentes) y se evaporan los disolventes. A continuación se purifica el residuo mediante trituración en agua o mediante cromatografía en columna de sílice para dar el éster metílico deseado.
Procedimiento C
Al ácido carboxílico (1 equivalente) disuelto en dimetilformamida se le añaden trietilamina (de 5 a 10 equivalentes) y el dialquilsulfato apropiado (2 equivalentes). Se agita la disolución a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añade el dialquilsulfato (generalmente de 3 a 5 equivalentes en total) con un seguimiento mediante CL/EM de la reacción. Se añade amoniaco y se mantiene la agitación durante 15 minutos adicionales. Se añade agua y se extrae el producto con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan y se purifica el residuo mediante cromatografía en columna para dar el éster deseado.
Los dialquilsulfatos o bien son comerciales o bien se preparan siguiendo el procedimiento utilizado por SoonY Ko et al., J Org. Chem., 1994, 59, 2570-6.
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Ejemplo 1
Síntesis de compuestos 4-Oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (1)
La síntesis de este compuesto la describe J. Bergman (Tetrahedron, 2002, 58, págs. 9179-9185).
A una disolución de 20,3 g (93,6 mmol) de (2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-etanoato de etilo disuelto en 340 ml de tetrahidrofurano anhidro se le añaden 18,3 g (93,6 mmol) de isonitrilo de p-toluenosulfonilmetilo seguido de una disolución de 54 ml (93,6 mmol) de una disolución al 20% de terc-butóxido de potasio en tetrahidrofurano en 700 ml de tetrahidrofurano anhidro (tiempo de adición de 90 minutos). Se pone la mezcla de reacción a reflujo durante 1 hora, después se filtra el sólido. Se vierte el filtrado en una mezcla de hielo y agua (aproximadamente 1 l) y se acidifica la disolución con la ayuda de ácido acético hasta un pH de 4. Se concentran los disolventes por evaporación a vacío, después se filtra el sólido, después se recristaliza en ácido acético para producir 11,05 g (37%) de 4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolino-1-carboxilato de etilo cocristalizado con un equivalente de ácido acético en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 256,89
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 250 MHz, DMSO
12,97 (1H, sa, NH), 11,66 (1H, s, NH), 9,22 (1H, d, CH_{arom}), 7,98 (1H, s, CH_{arom}), 7,43-7,35 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,26-7,17 (1H, m, CH_{arom}), 4,30 (2H, q, CH_{2}, 1,34 (3H, t, CH_{3}).
A una disolución de 24 g (180 mmol) de 1,3-dihidro-indol-2-ona disuelta en 350 ml de etanol se le añaden 73,5 ml (360 mmol) de una disolución al 50% de glioxalato de etilo en tolueno, después 3,6 ml (36 mmol) de piperidina y 4,2 ml (72 mmol) de ácido acético. Se agita la mezcla de reacción a 70ºC durante 20 horas, después se concentra a la cuarta parte por evaporación de los disolventes a vacío. Se filtra el sólido para producir 18,3 g (47%) de (2-oxo-1,2-dihidroindol-3-iliden)-etanoato de etilo en forma de un sólido anaranjado. Se evapora el filtrado, después se recristaliza en etanol para producir 2,7 g (7%) adicionales de (2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-iliden)-etanoato de etilo en forma de un sólido anaranjado.
4-Oxo-8-fenilsulfamoil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (2)
A 27 mg (0,07 mmol) de ácido 4-oxo-8-fenilsulfamoil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico en suspensión en 0,5 ml de etanol anhidro, se le añade gota a gota una disolución de 20 \mul (0,28 mmol) de cloruro de tionilo diluido en 0,5 ml de etanol anhidro. Se agita la disolución a reflujo durante 72 horas, después se enfría a temperatura ambiente. Se filtra el sólido para producir 3,5 mg (12%) de 4-oxo-8-fenilsulfamoil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 411,91
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 250 MHz, DMSO
13,18 (1H, sa, NH), 12,05 (1H, s, NH), 10,26 (1H, s, NH), 9,85 (1H, d, CH_{arom}), 8,04 (1H, d, CH_{arom}), 7,73 (1H, dd, CH_{arom}), 7,47 (1H, d, CH_{arom}), 7,22-7,10 (4H, m, 4xCH_{arom}), 7,00-6,92 (1H, m, CH_{arom}), 4,35 (2H, q, CH_{2}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
A 60 mg (0,18 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico en suspensión en 4 ml de diclorometano anhidro y 1 ml de dimetilformamida anhidra, se le añaden 30 \mul (0,37 mmol) de piridina y 20 \mul (0,22 mmol) de anilina. Se agita el medio de reacción durante 5 horas a temperatura ambiente, después se diluye con una disolución acuosa al 10% de carbonato de potasio y diclorometano. Se separan las fases y se acidifica la fase acuosa con ácido acético hasta un pH de 4. Se extrae el producto con diclorometano. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra, después se evapora. Se diluye el residuo con agua (5 ml), después se filtra el sólido y se seca a vacío para producir 30 mg (42%) de ácido 4-oxo-8-fenilsulfamoil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico en forma de un sólido beige.
A 106 \mul (1,65 mmol) de ácido clorosulfónico enfriado a 0ºC mediante un baño de hielo, se le añaden durante 90 minutos 85 mg (0,33 mmol) de 4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo tal como se preparó mediante la síntesis 1 anterior. Tras finalizar la adición, se agita la disolución durante 1 hora a temperatura ambiente, después 3 horas a 70ºC. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, después se vierte en agua helada (20 ml). Se agita la mezcla durante 15 minutos, después se filtra el sólido, se lleva a una mezcla de metanol/tolueno. Se evaporan los disolventes para producir 64 mg (60%) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico en forma de un sólido beige.
8-(Metil-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolino-1-carboxilato de etilo (3)
Se sintetizó este compuesto según la síntesis 1, a partir de 265 mg (0,88 mmol) de 5-(metilfenilsulfamoil)-1,3-dihidro-indol-2-ona para dar, tras recristalización en ácido acético, 15 mg (2% en dos etapas) de 8-(metil-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido gris.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 426,28
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 250 MHz, DMSO
13,21 (1H, sa, NH), 12,10 (1H, s, NH), 9,64 (1H, s, CH_{arom}), 8,05 (1H, s, CH_{arom}), 7,51-7,19 (5H, m, 5xCH_{arom}), 7,18-7,06 (2H, m, 2xCH_{arom}), 4,26 (2H, q, CH_{2}), 3,17 (3H, s, CH_{3}), 1,32 (3H, t, CH_{3}).
A 500 mg (2,16 mmol) de cloruro de 2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-sulfonilo en suspensión en 7 ml de diclorometano anhidro, se le añaden 350 \mul (4,32 mmol) de piridina y 270 \mul (2,48 mmol) de N-metilanilina. Se agita el medio de reacción durante 4 horas a temperatura ambiente, después se diluye en agua (20 ml). Se extrae el producto en diclorometano (3x20 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran, después se evaporan. Se purifica el residuo mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/acetato de etilo 8/2) para producir 273 mg (42%) de 5-(metil-fenilsulfamoil)-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de un sólido ligeramente rosado.
El cloruro de 2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-sulfonilo se sintetizó por Peng Cho Tang (documento US 2003/0069421). Se preparó el compuesto según este protocolo a partir de 2,5 g (18,8 mmol) de 1,3-dihidro-indol-2-ona para producir 3,1 g (71%) de cloruro de 2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-sulfonilo en forma de un sólido beige.
4-Oxo-8-o-tolilsulfamoil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (4)
Se prepara este compuesto según la síntesis 25, a partir de 150 mg (0,46 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (síntesis 2) y de 59 \mul (0,55 mmol) de 2-metilanilina. Tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 96/4), después de trituración en metanol, se obtienen 17 mg (9%) de 4-oxo-8-o-tolilsulfamoil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 425,82
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,17 (1H, sa, NH), 12,04 (1H, s, NH), 9,71 (1H, d, CH_{arom}), 9,47 (1H, s, NH), 8,03 (1H, s, CH_{arom}), 7,61 (1H, dd, CH_{arom}), 7,47 (1H, d, CH_{arom}), 7,12-7,00 (4H, m, 4xCH_{arom}), 4,30 (2H, q, CH_{2}), 2,00 (3H, s, CH_{3}), 1,33 (3H, t, CH_{3}).
4-Oxo-8-m-tolilsulfamoil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolino-1-carboxilato de etilo (5)
Se prepara este compuesto según la síntesis 25, a partir de 150 mg (0,46 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (síntesis 2) y de 59 \mul (0,55 mmol) de 3-metilanilina. Tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 96/4), y después trituración en éter dietílico, se obtienen 45 mg (23%) de 4-oxo-8-m-tolilsulfamoil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 425,83
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,17 (1H, sa, NH), 12,03 (1H, s, NH), 10,17 (1H, sa, NH), 9,87 (1H, d, CH_{arom}), 8,05 (1H, s, CH_{arom}), 7,75 (1H, dd, CH_{arom}), 7,49 (1H, d, CH_{arom}), 7,07-7,00. (2H, m, 2xCH_{arom}), 6,92 (1H, da, CH_{arom}), 6,77 (1H, da, CH_{arom}), 4,36 (2H, q, CH_{2}), 2,17 (3H, s, CH_{3}), 1,37 (3H, t, CH_{3}).
4-Oxo-8-p-tolilsulfamoil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (6)
Se prepara este compuesto según la síntesis 25, a partir de 150 mg (0,46 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (síntesis 2) y de 61 \mul (0,55 mmol) de 4-metilanilina. Tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 95/5), y después trituración en éter dietílico, se obtienen 40 mg (20%) de 4-oxo-8-p-tolilsulfamoil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 425,78
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,13 (1H, sa, NH), 12,01 (1H, s, NH), 10,06 (1H, sa, NH), 9,79 (1H, d, CH_{arom}), 8,03 (1H, s, CH_{arom}), 7,70 (1H, dd, CH_{arom}), 7,46 (1H, d, CH_{arom}), 7,02 (2H, d, 2xCH_{arom}), 6,98 (2H, d, 2xCH_{arom}), 4,35 (2H, q, CH_{2}), 2,14 (3H, s, CH_{3}), 1,36 (3H, t, CH_{3}).
8-(2-Metoxi-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (7)
Se prepara este compuesto según la síntesis 25, a partir de 150 mg (0,46 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (síntesis 2) y de 62 \mul (0,55 mmol) de 2-metoxi-anilina. Tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 95/5), y después trituración en éter dietílico, se obtienen 22 mg (11%) de 8-(2-metoxi-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 441,75
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,16 (1H, sa, NH), 12,01 (1H, s, NH), 9,72 (1H, d, CH_{arom}), 9,24 (1H, sa, NH), 8,03 (1H, s, CH_{arom}), 7,70 (1H, dd, CH_{arom}), 7,46 (1H, d, CH_{arom}), 7,29 (1H, dd, CH_{arom}), 7,06 (1H, dt, CH_{arom}), 6,86-6,81 (2H, m, 2xCH_{arom}), 4,32 (2H, q, CH_{2}), 3,44 (3H, s, CH_{4}), 1,35 (3H, t, CH_{3}).
8-(3-Metoxi-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (8)
Se prepara este compuesto según la síntesis 25, a partir de 150 mg (0,46 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (síntesis 2) y de 62 \mul (0,55 mmol) de 3-metoxi-anilina. Tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 95/5), y después trituración en éter dietílico, se obtienen 29 mg (14%) de 8-(3-metoxi-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 441,77
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,17 (1H, sa, NH), 12,04 (1H, s, NH), 10,26 (1H, sa, NH), 9,87 (1H, d, CH_{arom}), 8,05 (1H, d, CH_{arom}), 7,76 (1H, dd, CH_{arom}), 7,50 (1H, d, CH_{arom}), 7,07 (1H, t, CH_{arom}), 6,75 (1H, t, CH_{arom}), 6,72-6,66 (1H, m, CH_{arom}), 6,53 (1H, dd, CH_{arom}), 4,35 (2H, q, CH_{2}), 3,64 (3H, s, CH_{3}), 1,37 (3H, t, CH_{3}).
8-(4-Metoxi-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (9)
Se prepara este compuesto según la síntesis 25, a partir de 150 mg (0,46 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (síntesis 2) y de 64 \mul (0,55 mmol) de 4-metoxi-anilina. Tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol/acetonitrilo 95/3/2), y después trituración en éter dietílico, se obtienen 21 mg (10%) de 8-(4-metoxi-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 441,83
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,16 (1H, sa, NH), 12,02 (1H, s, NH), 9,85 (1H, sa, NH), 9,73 (1H, d, CH_{arom}), 8,03 (1H, s, CH_{arom}), 7,66 (1H, dd, CH_{arom}), 7,47 (1H, d, CH_{arom}) 7,02 (2H, d, 2xCH_{arom}), 6,76 (2H, d, 2xCHQ_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 3,63 (3H, s, CH_{3}), 1,36 (3H, t, CH_{3}).
8-(3-Cloro-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (10)
Se prepara este compuesto según la síntesis 25, a partir de 150 mg (0,46 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (síntesis 2) y de 59 \mul (0,55 mmol) de 3-cloro-anilina. Tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 95/5), y después trituración en éter dietílico, se obtienen 15 mg (7%) de 8-(3-cloro-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 445,73-447,74
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,18 (1H, sa, NH), 12,05 (1H, s, NH), 10,52 (1H, sa, NH), 9,88 (1H, d, CH_{arom}), 8,04 (1H, s, CH_{arom}), 7,76 (1H, dd, CH_{arom}), 7,51 (1H, d, CH_{arom}), 7,23-7,18 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,08 (1H, da, CH_{arom}), 7,01 (1H, da, CH_{arom}), 4,36 (2H, q, CH_{2}), 1,37 (3H, t, CH_{3}).
8-(4-Cloro-fenilsulfamoil)4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (11)
Se prepara este compuesto según la síntesis 25, a partir de 150 mg (0,46 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (síntesis 2) y de 70 mg (0,55 mmol) de 4-cloro-anilina. Tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 96/4), y después trituración en éter dietílico, se obtienen 15 mg (7%) de 8-(4-cloro-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 445,72-447,61
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,18 (1H, sa, NH), 12,04 (1H, s, NH), 10,39 (1H, sa, NH), 9,82 (1H, d, CH_{arom}), 8,04 (1H, s, CH_{arom}), 7,73 (1H, dd, CH_{arom}), 7,49 (1H, d, CH_{arom}), 7,25 (2H, d, 2xCH_{arom}), 7,14 (2H, d 2xCH_{arom}), 4,35 (2H, q, CH_{2}), 1,36 (3H, t, CH_{3}).
8-(4-Fluoro-fenilsufamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (12)
Se prepara este compuesto según la síntesis 25, a partir de 300 mg (0,92 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (síntesis 2) y de 112 \mul (1,1 mmol) de 4-fluoro-anilina. Tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 95/5), y después trituración en agua, después en éter dietílico, se obtienen 45 mg (12%) de 8-(4-fluoro-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 429,66
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,17 (1H, sa, NH), 12,04 (1H, s, NH), 10,16 (1H, sa, NH), 9,77 (1H, d, CH_{arom}), 8,04 (1H, s, CH_{arom}), 7,70 (1H, dd, CH_{arom}), 7,48 (1H, d, CH_{arom}), 7,16-7,08 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,08-7,00 (2H, m, 2xCH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 1,36 (3H, t, CH_{3}).
8-[(4-Fluoro-fenil)-N-metil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (13)
Se prepara este compuesto según la síntesis 25, a partir de 150 mg (0,46 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (síntesis 2) y de 62 \mul (0,55 mmol) de (4-fluoro)-N-metilanilina. Tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 95/5), y después trituración en metanol, se obtienen 25 mg (12%) de 8-[(4-fluoro-fenil)-metil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 443,8
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,20 (1H, sa, NH), 12,10 (1H, s, NH), 9,59 (1H, d, CH_{arom}), 8,04 (1H, s, CH_{arom}) 7,51 (1H, d, CH_{arom}), 7,46 (1H, dd, CH_{arom}), 7,14 (4H, d, 4xCH_{arom}), 4,28 (2H, q, CH_{2}), 3,14 (3H, s, CH_{3}), 1,32 (3H, t, CH_{3}).
8-(4-Etoxicarbonil-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (14)
Se prepara este compuesto según la síntesis 25, a partir de 150 mg (0,46 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (síntesis 2) y de 91 mg (0,55 mmol) de 4-amino-benzoato de etilo. Tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 96/4), y después trituración en metanol, se obtienen 4 mg (2%) de 8-(4-etoxicarbonil-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 483,91
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,19 (1H, sa, NH), 12,06 (1H, s, NH), 10,82 (1H, sa, NH), 9,93 (1H, d, CH_{arom}), 8,05 (1H, d, CH_{arom}), 7,84-7,76 (3H, m, 3xCH_{arom}), 7,51 (1H, d, CH_{arom}), 7,28 (2H, d, 2xCH_{arom}), 4,37 (2H, q, CH_{2}), 4,22 (2H, q, CH_{2}), 1,38 (3H, t, CH_{3}), 1,25 (3H, t, CH_{3}).
8-(3-Hidroxi-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (15)
Se prepara este compuesto según la síntesis 25, a partir de 150 mg (0,46 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (síntesis 2) y de 60 mg (0,55 mmol) de 3-hidroxi-anilina. Tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 95/5), y después trituración en éter dietílico, se obtienen 22 mg (12%) de 8-(3-hidroxi-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido amarillo.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 427,77
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,17 (1H, sa, NH), 12,03 (1H, s, NH), 10,12 (1H, sa, NH), 9,84 (1H, d, CH_{arom}), 9,36 (1H, s, OH), 8,04 (1H, d, CH_{arom}), 7,73 (1H, dd, CH_{arom}), 7,48 (1H, d, CH_{arom}), 6,94 (1H, t, CH_{arom}), 6,61-6,55 (2H, m, 2xCH_{arom}), 6,36 (1H, dd, CH_{arom}), 4,36 (2H, q, CH_{2}), 1,37 (3H, t, CH_{3}).
8-(3-Fluoro-2-metil-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (16)
Se prepara este compuesto según la síntesis 25, a partir de 150 mg (0,46 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (síntesis 2) y de 63 \mul (0,55 mmol) de 3-fluoro-2-metilanilina. Tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 96/4), y después trituración en éter dietílico, se obtienen 3,5 mg (2%) de 8-(3-fluoro-2-metil-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 443,74
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,18 (1H, sa, NH), 12,06 (1H, s, NH), 9,70 (2H, m, CH_{arom} y NH), 8,03 (1H, s, CH_{arom}), 7,64 (1H, dd, CH_{arom}), 7,49 (1H, d, CH_{arom}), 7,13-7,06 (1H, m, CH_{arom}), 6,98 (1H, t, CH_{arom}), 6,88 (1H, d, CH_{arom}), 4,29 (2H, q, CH_{2}), 1,93 (311, d, CH_{3}), 1,33 (3h, t, CH_{3}).
8-(4-Fluoro-2-metil-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (17)
Se prepara este compuesto según la síntesis 25, a partir de 150 mg (0,46 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,s-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (síntesis 2) y de 61 \mul (0,55 mmol) de 4-fluoro-2-metil-anilina. Tras purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 95/5), y después trituración en éter dietílico, se obtienen 19 mg (9%) de 8-(4-fluoro-2-metil-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 443,72
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,17 (1H, sa, NH), 12,06 (1H, s NH), 9,64 (1H, d, CH_{arom}), 9,47 (1H, sa, NH), 8,03 (1H, s, CH_{arom}), 7,61 (1H, dd, CH_{arom}), 7,49 (1H, d, CH_{arom}), 7,04-6,87 (3H, m, 3xCH_{arom}), 4,28 (2H, q, CH_{2}), 1,96 (3H, s, CH_{3}), 1,32 (3H, t, CH_{3}).
8-(3,4-Difluoro-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (18)
Se prepara este compuesto según la síntesis 25, a partir de 150 mg (0,46 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (síntesis 2) y de 55 \mul (0,55 mmol) de 3,4-difluoro-anilina. Tras purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 95/5), y después trituración en éter dietílico, se obtienen 24 mg (12%) de 8-(3,4-difluoro-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 447,72
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,19 (1H, sa, NH), 12,06 (1H, s, NH), 10,42 (1H, sa, NH), 9,80 (1H, d, CH_{arom}), 8,04 (1H, s, CH_{arom}), 7,76 (1H, dd, CH_{arom}), 7,51 (1H, d, CH_{arom}), 7,32-7,17 (2H, m, 2xCH_{arom}), 6,91-6,85 (777, m, CH_{arom}), 4,34 (2H, q, CH_{2}), 1,36 (3H, t, CH_{3}).
8-(3,5-Difluoro-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (19)
Se prepara este compuesto según la síntesis 25, a partir de 150 mg (0,46 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (síntesis 2) y de 55 \mul (0,55 mmol) de 3,5-difluoro-anilina. Tras purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 95/5), y después trituración en éter dietílico, se obtienen 3 mg (2%) de 8-(3,5-difluoro-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 447,72
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,19 (1H, s achatado, NH), 12,08 (1H, sa, NH), 10,80 (1H, s achatado, NH), 9,94 (1H, d, CH_{arom}), 8,05 (1H, s, CH_{arom}), 7,82 (1H, dd, CH_{arom}), 7,54 (1H, d, CH_{arom}), 6,86-6,77 (3H, m, 3xCH_{arom}), 4,36 (2H, q, CH_{2}), 1,37 (3H, t, CH_{3}).
8-(4-Amino-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (20)
Se prepara este compuesto según la síntesis 25, a partir de 150 mg (0,46 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (síntesis 2) y de 115 mg (0,55 mmol) de N-terc-butoxicarbonil-para-fenilendiamina. Tras purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo/metanol/amoniaco 90/25/4), y después trituración en éter dietílico, se obtienen 5 mg (3%) de 8-(4-amino-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 426,77
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,14 (1H, sa, NH), 12,00 (1H, s, NH), 9,71 (1H, d, CH_{arom}), 9,43 (1H, s, NH), 8,03 (1H, s, CH_{arom}), 7,60 (1H, dd, CH_{arom}), 7,45 (1H, d, CH_{arom}), 6,72 (2H, d, 2xCH_{arom}), 6,36 (2H, d, 2xCH_{arom}), 4,90 (2H, sa, NH_{2}), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 1,36 (3H, t, CH_{3}).
8-(2,3-Dihidro-indol-1-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (21)
Se prepara este compuesto según la síntesis 25, a partir de 150 mg (0,46 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (síntesis 2) y de 62 \mul (0,55 mmol) de 2,3-dihidro-1H-indol. Tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 96/4), y después trituración en metanol, se obtienen 40 mg (20%) de 8-(2,3-dihidro-indol-1-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 437,77
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,18 (1H, sa, NH), 12,06 (1H, s, NH), 9,94 (1H, d, CH_{arom}), 8,05 (1H, s, CH_{arom}), 7,80 (1H, dd, CH_{arom}), 7,57 (1H, d, CH_{arom}), 7,49 (1H, d, CH_{arom}), 7,15-7,08 (2H, m, 2xCH_{arom}), 6,91 (1H, td, CH_{arom}), 4,39 (2H, q, CH_{2}), 3,96 (2H, t, CH_{2}), 2,93 (2H, t, CH_{2}), 1,39 (3H, t, CH_{3}).
8-(4-Morfolin-4-il-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (22)
Se prepara este compuesto según la síntesis 25, a partir de 150 mg (0,46 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (síntesis 2) y de 98 mg (0,55 mmol) de 4-morfolin-4-il-anilina. Tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 95/5), y después trituración en metanol, se obtienen 57 mg (25%) de 8-(4-morfolin-4-il-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido gris.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 496,93
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,16 (1H, sa, NH), 12,02 (1H, s, NH), 9,78 (1H, sa, NH), 9,73 (1H, d, CH_{arom}), 8,03 (1H, s, CH_{arom}), 7,67 (1H, dd, CH_{arom}), 7,47 (1H, d, CH_{arom}), 6,96 (2H, d, 2xCH_{arom}), 6,76 (2H, d, 2xCH_{arom}), 4,34 (2H, q, CH_{2}), 3,68-3,64 (4H, m, 4xCH_{morf}), 2,98-2,94 (4H, m, 4xCH_{morf}), 1,36 (3H, t, CH_{3}).
4-Oxo-8-(piridin-3-ilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (23)
Se prepara este compuesto según la síntesis 25, a partir de 150 mg (0,46 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-i-carboxílico (síntesis 2) y de 52 mg (0,55 mmol) de 3-aminopiridina. Tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 9/1, después cloroformo/metanol/amoniaco 90/25/4), y después trituración en éter dietílico, se obtienen 5 mg (3%) de 4-oxo-8-(piridin-3-ilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolino-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido amarillo.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 412,80
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,18 (1H, sa, NH), 12,06 (1H, s, NH), 10,58 (1H, sa, NH), 9,83 (1H, d, CH_{arom}), 8,32 (1H, d, CH_{arom}), 8,22 (1H, d, CH_{arom}), 8,03 (1H, d, CH_{arom}), 7,76 (1H, dd, CH_{arom}), 7,64-7,58 (1H, m, CH_{arom}), 7,51 (1H, d, CH_{arom}), 7,32-7,26 (1H, m, CH_{arom}), 4,34 (2H, q, CH_{2}), 1,36 (3H, t, CH_{3}).
8-(Bencil-metil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (24)
Se prepara este compuesto según la síntesis 25, a partir de 150 mg (0,46 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (síntesis 2) y de 71 \mul (0,55 mmol) de bencil-metilamina. Tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 95/5), y después trituración en metanol, se obtienen 35 mg (17%) de 8-(bencil-metil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 439,71
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,22 (1H, sa, NH), 12,10 (1H, s, NH), 9,86 (1H, d, CH_{arom}), 8,07 (1H, s, CH_{arom}), 7,85 (1H, dd, CH_{arom}), 7,61 (1H, d, CH_{arom}), 7,39-7,27 (5H, m, 5xCH_{arom}), 4,32 (2H, q, CH_{2}), 4,15 (2H, s, CH_{2}), 2,58 (3H, s, CH_{3}), 1,33 (3H, t, CH_{3}).
8-(Metil-fenetil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (25)
A 115 mg (0,35 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (síntesis 2) en suspensión en 2 ml de diclorometano anhidro y 0,5 ml de dimetilformamida anhidra, se le añaden 97 \mul (0,70 mmol) de trietilamina y 61 \mul (0,42 mmol) de N-metilfenetilamina. Se agita el medio de reacción durante 5 horas a temperatura ambiente. Se evaporan los disolventes, después se lleva el residuo a 2 ml de etanol anhidro. Entonces se añade lentamente una disolución de 255 \mul (3,5 mmol) de cloruro de tionilo en 1 ml de etanol anhidro. Se agita el medio de reacción a 70ºC durante 5 días, después se enfría a temperatura ambiente. Se filtra el sólido, después se evapora el filtrado. Se purifica el residuo mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 96/4) para producir 63 mg (40%) de 8-(metil-fenetil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 453,94
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,20 (1H, sa, NH), 12,07 (1H, s, NH), 9,80 (1H, d, CH_{arom}), 8,05 (1H, d, CH_{arom}), 7,76 (1H, dd, CH_{arom}), 7,56 (1H, d, CH_{arom}), 7,28-7,16 (5H, m, 5xCH_{arom}), 4,29 (2H, q, CH_{2}), 3,24 (2H, t, CH_{2}), 2,78 (2H, t, CH_{2}), 2,74 (3H, s, CH_{3}), 1,32 (3H, t, CH_{3}).
8-Dimetilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (26)
Se prepara este compuesto según la síntesis 25, a partir de 115 mg (0,35 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (síntesis 2), de 147 \mul (1,05 mmol) de trietilamina y de 35 mg (0,42 mmol) de clorhidrato de dimetilamina. Tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 95/5), y después trituración en metanol, se obtienen 30 mg (24%) de 8-dimetilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 363,95
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,25 (1H, sa, NH), 12,10 (1H, s, NH), 9,76 (1H, d, CH_{arom}), 8,07 (1H, s, CH_{arom}), 7,75 (1H, dd, CH_{arom}), 7,60 (1H, d, CH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 2,64 (6H, s, 2xCH_{3}), 1,35 (3H, t, CH_{3}).
8-Metilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (27)
Se prepara este compuesto según la síntesis 25, a partir de 115 mg (0,35 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (síntesis 2), de 147 \mul (1,05 mmol) de trietilamina y de 28 mg (0,42 mmol) de clorhidrato de metilamina. Tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 9/1), se obtienen 13 mg (11%) de 8-metilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 349,93
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,18 (1H, sa, NH), 12,05 (1H, s, NH), 9,79 (1H, d, CH_{arom}), 8,05 (1H, d, CH_{arom}), 7,77 (1H, dd, CH_{arom}), 7,56 (1H, d, CH_{arom}), 7,32 (1H, q, NH), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 2,45 (3H, d, CH_{3}), 1,35 (3H, t, CH_{3}).
8-(Morfolin-4-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (28)
Se prepara este compuesto según la síntesis 25, a partir de 115 mg (0,30 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (síntesis 2) y de 32 \mul (0,36 mmol) de morfolina. Tras trituración en metanol caliente, se obtienen 5 mg (4%) de 8-(morfolin-4-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido gris.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 405,99
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,22 (1H, sa, NH), 12,11 (1H, s, NH), 9,77 (1H, d, CH_{arom}), 8,07 (1H, d, CH_{arom}), 7,74 (1H, dd, CH_{arom}), 7,60 (1H, d, CH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 3,65-3,62 (4H, m, 4xCH_{morf}), 2,91-2,88 (4H, m, 4xCH_{morf}), 1,35 (3H, t, CH_{3}).
8-(2-Etoxicarbonil-etilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (29)
Se prepara este compuesto según la síntesis 25, a partir de 115 mg (0,35 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (síntesis 2), de 147 \mul (1,05 mmol) de trietilamina y de 59 mg (0,42 mmol) de clorhidrato de 3-aminopropanoato de metilo. Tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 96/4), se obtienen 25 mg (18%) de 8-(2-etoxicarbonil-etilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido gris.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 435,91
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,19 (1H, sa, NH), 12,05 (1H, s, NH), 9,79 (1H, d, CH_{arom}), 8,06 (1H, s, CH_{arom}), 7,78 (1H, dd, CH_{arom}), 7,60 (1H, t, NH), 7,55 (1H, d, CH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 3,99 (2H, q, CH_{2}), 3,06-3,00 (2H, m, CH_{2}), 2,44 (2H, t, CH_{2}), 1,35 (3H, t, CH_{3}), 1,12 (3H, t, CH_{3}).
8-Ciclohexilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (30)
Se prepara este compuesto según la síntesis 25, a partir de 115 mg (0,35 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (síntesis 2) y de 48 \mul (0,42 mmol) de ciclohexilamina. Tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 95/5), se obtienen 20 mg (14%) de 8-ciclohexilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 418,00
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,17 (1H, sa, NH), 12,03 (1H, s, NH), 9,80 (1H, s, CH_{arom}), 8,05 (1H, s, CH_{arom}), 7,80 (1H, d, CH_{arom}), 7,55-7,49 (2H, m, CH_{arom} y NH), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 3,08-2,98 (1H, m, CH_{ciclo}) 1,64-1,54 (4H, m, 4xCH_{ciclo}), 1,45-0,96 (9H, m, 6xCH_{ciclo} y CH_{3}).
8-Cicloheptilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (31)
Se prepara este compuesto según la síntesis 25, a partir de 150 mg (0,46 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (síntesis 2) y de 70 \mul (0,55 mmol) de cicloheptilamina. Tras purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 96/4), y después trituración en éter dietílico, se obtienen 15 mg (8%) de 8-cicloheptilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 431,80
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,16 (1H, sa, NH), 12,02 (1H, s, NH), 9,81 (1H, d, CH_{arom}), 8,05 (1H, s, CH_{arom}), 7,80 (1H, dd, CH_{arom}), 7,53 (1H, d, CH_{arom}), 7,50 (1H, d, NH), 4,34 (2H, q, CH_{2}), 3,30-3,18 (1H, m, CH), 1,68-1,59 (2H, m, 2xCH_{ciclohep}), 1,52-1,32 (11H, m, CH_{3} y 8xCH_{ciclohep}), 1,29-1,18 (2H, m, 2xCH_{ciclohep}).
8-(3-Dimetilamino-propilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (32)
Se prepara este compuesto según la síntesis 25, a partir de 115 mg (0,35 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (síntesis 2) y de 53 \mul (0,42 mmol) de 3-dimetilaminopropilamina. Tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente cloroformo/metanol/amoniaco 160/25/4), se obtienen 15 mg (10%) de 8-(3-dimetilamino-propilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 420,92
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 250 MHz, DMSO
13,17 (1H, sa, NH), 12,04 (1H, s, NH), 9,79 (1H, d, CH_{arom}), 8,05 (1H, s, CH_{arom}), 7,79 (1H, dd, CH_{arom}), 7,55 (1H, d, CH_{arom}), 7,50 (1H, sa, NH), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 2,81 (2H, t, CH_{2}), 2,24-2,15 (2H, m, CH_{2}), 2,06 (6H, s, 2xCH_{3}), 1,50 (2H, quint, CH_{2}), 1,36 (3H, t, CH_{3}).
8-(4-Amino-butilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (33)
Se prepara este compuesto según la síntesis 25, a partir de 115 mg (0,35 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (síntesis 2) y de 71 mg (0,42 mmol) de N-(terc-butoxicarbonil)-diaminobutano. Tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente cloroformo/metanol/amoniaco 90/25/4, después 65/25/4), se obtienen 26 mg (18%) de 8-(4-amino-butilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 406,99
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,22 (1H, sa, NH), 12,05 (1H, sa, NH), 9,80 (1H, d, CH_{arom}), 8,07 (1H, s, CH_{arom}), 7,79 (1H, dd, CH_{arom}), 7,56 (1H, d, CH_{arom}), 7,50 (3H, sa, NH y NH_{2}), 4,34 (2H, q, CH_{2}), 2,81 (2H, t, CH_{2}), 2,75 (2H, t, CH_{2}), 1,59-1,33 (4H, m, 2xCH_{2}), 1,36 (3H, t, CH_{3}).
8-[(3-Cloro-fenil)-metil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolino-1-carboxilato de etilo (34)
Se prepara este compuesto según la síntesis 3, a partir de 88 mg (0,21 mmol) de 5-(3-cloro-fenil-metilsulfamoil)-1,3-dihidro-indol-2-ona para dar, tras purificación mediante CL/EM preparativa, 13 mg (6% en dos etapas) de 8-[(3-cloro-fenil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 459,07
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 200 MHz, DMSO/CDCl_{3}
13,0 (1H, sa, NH), 11,96 (1H, s, NH), 9,78 (1H, s, CH_{arom}), 7,97 (1H, s, CH_{arom}), 7,54 (1H, d, CH_{arom}), 7,41 (1H, dd, CH_{arom}), 7,27 (3H, m, 3xCH_{arom}), 7,03 (1H, m, CH_{arom}), 4,34 (2H, q, CH_{2}), 3,22 (3H, s, CH_{3}), 1,40 (3H, t, CH_{3}).
4-Oxo-8-fenilmetanosulfonil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (35)
Se prepara este compuesto según la síntesis 1, a partir de 1,08 g (3,76 mmol) del 5-fenilmetanosulfonil-1,3-dihidro-indol-2-ona para producir tras recristalización en ácido acético 0,41 g (27% en dos etapas) de 4-oxo-8-fenilmetanosulfonil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 410,75
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
\newpage
13,21 (1H, sa, NH), 12,10 (1H, s, NH), 9,69 (1H, d, CH_{arom}), 8,05 (1H, s, CH_{arom}), 7,64 (1H, dd, CH_{arom}), 7,50 (1H, d, CH_{arom}), 7,31-7,24 (3H, m, 3xCH_{arom}), 7,19-7,15 (2H, m, 2xCH_{arom}), 4,61 (2H, s, CH_{2}), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 1,36 (3H, t, CH_{3}).
Se preparó 5-fenilmetanosulfonil-1,3-dihidro-indol-2-ona según el procedimiento descrito por Jiong Jack Chen et al (Organic Process Research and Development, 2003, 7, 313-317) a partir de 1 g (4,32 mmol) de cloruro de 2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-sulfonilo y 0,51 ml (4,32 mmol) de bromometil-benceno. Tras filtración y lavado con acetona, se obtienen 1,08 g (87%) de 5-fenilmetanosulfonil-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de un sólido blanco.
8-(2,6-Dicloro-fenilmetanosulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (36)
Se prepara este compuesto según la síntesis 35, a partir de 0,75 g (3,24 mmol) de cloruro de 2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-sulfonilo (sintetizado como en la síntesis 35) y de 0,78 g (3,24 mmol) de 2-bromometil-1,3-diclorobenceno para producir tras recristalización en ácido acético 82 mg (6% tras tres etapas) de 8-(2,6-diclorofenilmetanosulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido rosa.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 478,72 -482,73
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,13 (1H, s achatado, NH), 12,16 (1H, s, NH), 9,74 (1H, d, CH_{arom}), 8,06 (1H, s, CH_{arom}), 7,73 (1H, dd, CH_{arom}), 7,56 (1H, d, CH_{arom}), 7,49-7,43 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,37 (1H, dd, CH_{arom}), 4,88 (2H, s, CH_{2}), 4,30 (2H, q, CH_{2}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
8-Bencenosulfonilamino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (37)
A 60 mg (0,22 mmol) de 8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (síntesis 64) en suspensión en dimetilformamida anhidra (1 ml) se le añaden 62 \mul (0,44 mmol) de trietilamina, después 31 \mul (0,24 mmol) de cloruro de bencenosulfonilo. Se agita la disolución durante 1 h a 40ºC. Se evapora el disolvente y se purifica el producto bruto obtenido mediante recristalización en metanol para producir 51 mg (57%) de 8-bencenosulfonilamino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 412,26
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 250 MHz, DMSO
12,99 (1H, sa, NH), 11,62 (1H, s, NH), 10,15 (1H, s, NH), 8,96 (1H, d, CH_{arom}), 7,94 (1H, d, CH_{arom}), 7,76 (2H, d, 2xCH_{arom}), 7,60-7,46 (3H, m,3xCH_{arom}), 7,24 (1H, d, CH_{arom}), 7,06 (1H, dd, CH_{arom}), 4,32 (2H, q, CH_{2}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
8-Metanosulfonilamino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (38)
Se prepara este compuesto según la síntesis 37, a partir de 50 mg (0,18 mmol) de 8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (síntesis 64) y de 17 \mul (0,20 mmol) de cloruro de metanosulfonilo. Tras recristalización en metanol, se obtienen 29 mg (45%) de 8-metanosulfonilamino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 350,22
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 250 MHz, DMSO
13,02 (1H, sa, NH), 11,70 (1H, s, NH), 9,64 (1H, s, NH), 9,08 (1H, s, CH_{arom}), 7,98 (1H, d, CH_{arom}), 7,38 (1H, d, CH_{arom}), 7,26 (1H, dd, CH_{arom}), 4,32 (2H, q, CH_{2}), 3,01 (3H, s, CH_{3}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
4-Oxo-8-fenilmetanosulfonilamino-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (39)
Se prepara este compuesto según la síntesis 37, a partir de 50 mg (0,18 mmol) de 8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (síntesis 64) y de 39 mg (0,20 mmol) de cloruro de fenilmetanosulfonilo. Tras recristalización en metanol, se obtienen 9 mg (11%) de 8-fenilmetanosulfonilamino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 426,46
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 250 MHz, DMSO
13,03 (1H, sa, NH), 11,68 (1H, s, NH), 9,79 (1H, s, NH), 9,17 (1H, d, CH_{arom}), 8,00 (1H, d, CH_{arom}), 7,45-7,32 (6H, m, 6xCH_{arom}), 7,27 (1H, dd, CH_{arom}), 4,50 (2H, s, CH_{2}), 4,34 (2H, q, CH_{2}), 1,35 (3H, t, CH_{3}).
8-(4-Cloro-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (40)
Se prepara este compuesto según la síntesis 37, a partir de 60 mg (0,22 mmol) de 8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (síntesis 64) y de 51 mg (0,24 mmol) de cloruro de 4-cloro-bencenosulfonilo. Tras recristalización en metanol, se obtienen 25 mg (25%) de 8-(4-cloro-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 446,24-448,23
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 250 MHz, DMSO
13,00 (1H, sa, NH), 11,66 (1H, s, NH), 10,20 (1H, s, NH), 8,92 (1H, d, CH_{arom}), 7,95 (1H, s, CH_{arom}), 7,73 (2H, d, 2xCH_{arom}), 7,59 (2H, d, 2xCH_{arom}), 7,28 (1H, d, CH_{arom}), 7,08 (1H, dd, CH_{arom}), 4,31 (2H, q, CH_{2}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
8-(3-Cloro-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (41)
Se prepara este compuesto según la síntesis 37, a partir de 60 mg (0,22 mmol) de 8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (síntesis 64) y de 34 \mul (0,24 mmol) de cloruro de 3-cloro-bencenosulfonilo. Tras recristalización en metanol, y después trituración en metanol caliente, se obtienen 27 mg (27%) de 8-(3-cloro-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 445,86-447,88
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 250 MHz, DMSO
12,99 (1H, sa, NH), 11,64 (1H, s, NH), 10,26 (1H, s, NH), 8,95 (1H, s, CH_{arom}), 7,95 (1H, d, CH_{arom}), 7,84 (1H, s, CH_{arom}), 7,78-7,62 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,57-7,48 (1H, m, CH_{arom}), 7,29 (1H, d, CH_{arom}), 7,09 (1H, dd, CH_{arom}), 4,32 (2H, q, CH_{2}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
8-(2-Cloro-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (42)
Se prepara este compuesto según la síntesis 37, a partir de 60 mg (0,22 mmol) de 8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (síntesis 64) y de 33 \mul (0,24 mmol) de cloruro de 2-cloro-bencenosulfonilo. Tras trituración en metanol, se obtienen 46 mg (46%) de 8-(2-cloro-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 446,24-448,23
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 250 MHz, DMSO
12,98 (1H, sa, NH), 11,61 (1H, s, NH), 10,43 (1H, s, NH), 8,98 (1H, d, CH_{arom}), 8,02 (1H, d, CH_{arom}), 7,93 (1H, d, CH_{arom}), 7,65-7,52 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,47-7,38 (1H, m, CH_{arom}), 7,25 (1H, d, CH_{arom}), 7,12 (1H, dd, CH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 1,36 (3H, t, CH_{3}).
8-(4-Fluoro-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (43)
A 60 mg (0,20 mmol) de clorhidrato de 8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (síntesis 64) en suspensión en dimetilformamida anhidra (1 ml) se le añaden 82 \mul (0,59 mmol) de trietilamina. Se enfría la mezcla a 0ºC, después se le añaden 42 mg (0,21 mmol) de cloruro de 4-fluoro-bencenosulfonilo. Se agita la disolución durante 1 h a 0ºC. Se evapora el disolvente y se purifica el producto bruto obtenido mediante recristalización en metanol para producir 32 mg (38%) de 8-(4-fluoro-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido marrón claro.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 429,88
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 250 MHz, DMSO
12,98 (1H, sa, NH), 11,63 (1H, s, NH), 10,12 (1H, s, NH), 8,92 (1H, d, CH_{arom}), 7,94 (1H, d, CH_{arom}), 7,84-7,74 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,40-7,30 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,27 (1H, d, CH_{arom}), 7,07 (1H, dd, CH_{arom}), 4,31 (2H, q, CH_{2}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
8-(3-Fluoro-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (44)
Se prepara este compuesto según la síntesis 43, a partir de 60 mg (0,20 mmol) de clorhidrato de 8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (síntesis 64) y de 29 \mul (0,21 mmol) de cloruro de 3-fluoro-bencenosulfonilo. Tras recristalización en metanol, y después trituración en metanol caliente, se obtienen 20 mg (24%) de 8-(3-fluoro-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 429,92
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
12,98 (1H, sa, NH), 11,64 (1H, s, NH), 10,25 (1H, s, NH), 8,94 (1H, d, CH_{arom}), 7,94 (1H, d, CH_{arom}), 7,64-7,52 (3H, m, 3xCH_{arom}), 7,45-7,42 (1H, m, CH_{arom}), 7,28 (1H, d, CH_{arom}), 7,09 (1H, dd, CH_{arom}), 4,31 (2H, q, CH_{2}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
8-(2-Fluoro-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (45)
Se prepara este compuesto según la síntesis 43, a partir de 60 mg (0,20 mmol) de clorhidrato de 8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (síntesis 64) y de 28 \mul (0,21 mmol) de cloruro de 2-fluoro-bencenosulfonilo. Tras recristalización en metanol, se obtienen 38 mg (45%) de 8-(2-fluoro-bencenosulfonilamino) 4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido marrón claro.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 429,88
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
12,97 (1H, sa, NH), 11,62 (1H, s, NH), 10,41 (1H, s, NH), 8,97 (1H, d, CH_{arom}), 7,93 (1H, d, CH_{arom}), 7,79 (1H, ddd, CH_{arom}), 7,67-7,60 (1H, m, CH_{arom}), 7,41-7,36 (1H, m, CH_{arom}), 7,30-7,24 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,12 (1H, dd, CH_{arom}), 4,32 (2H, q, CH_{2}), 1,35 (3H, t, CH_{3}).
8-(4-Bromo-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (46)
Se prepara este compuesto según la síntesis 43, a partir de 60 mg (0,20 mmol) de clorhidrato de 8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolino-1-carboxilato de etilo (síntesis 64) y de 52 mg (0,21 mmol) de cloruro de 4-bromo-bencenosulfonilo. Tras recristalización en metanol, se obtienen 40 mg (42%) de 8-(4-bromo-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido marrón claro.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 489,85-491,84
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 250 MHz, DMSO
12,98 (1H, sa, NH), 11,64 (1H, s, NH), 10,19 (1H, s, NH), 8,92 (1H, d, CH_{arom}), 7,94 (1H, d, CH_{arom}), 7,73 (2H, d, 2xCH_{arom}), 7,65 (2H, d, 2xCH_{arom}), 7,28 (1H, d, CH_{arom}), 7,08 (1H, dd, CH_{arom}), 4,31 (2H, q, CH_{2}), 1,34 (3H, t,
CH_{3}).
4-Oxo-8-(4-toluenosulfonilamino)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (47)
Se prepara este compuesto según la síntesis 43, a partir de 60 mg (0,20 mmol) de clorhidrato de 8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (síntesis 64) y de 41 mg (0,21 mmol) de cloruro de 4-toluenosulfonilo. Tras recristalización en metanol, se obtienen 23 mg (28%) de 4-oxo-8-(4-toluenosulfonilamino)-4,5-dihidro-3H-pirroto[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido marrón.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 425,88
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
12,97 (1H, sa, NH), 11,60 (1H, s, NH), 10,06 (1H, s, NH), 8,95 (1H, d, CH_{arom}), 7,94 (1H, d, CH_{arom}), 7,64 (2H, d, 2xCH_{arom}), 7,29 (2H, d, 2xCH_{arom}), 7,24 (1H, d, CH_{arom}), 7,06 (1H, dd, CH_{arom}), 4,32 (2H, q, CH_{2}), 2,30 (3H, s, CH_{3}), 1,35 (3H, t, CH_{3}).
4-Oxo-8-(3-toluenosulfonilamino)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (48)
Se prepara este compuesto según la síntesis 43, a partir de 60 mg (0,20 mmol) de clorhidrato de 8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (síntesis 64) y de 31 mg (0,21 mmol) de cloruro de 3-toluenosulfonilo. Tras recristalización en metanol, se obtienen 33 mg (40%) de 4-oxo-8-(3-toluenosulfonilamino)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 425,88
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
\newpage
12,97 (1H, sa, NH), 11,60 (1H, s, NH), 10,10 (1H, s, NH), 8,95 (1H, d, CH_{arom}), 7,94 (1H, d, CH_{arom}), 7,65 (1H, s, CH_{arom}), 7,55-7,50 (1H, m, CH_{arom}), 7,39-7,34 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,25 (1H, d, CH_{arom}), 7,08 (1H, dd, CH_{arom}), 4,32 (2H, q, CH_{2}), 2,32 (3H, s, CH_{3}), 1,35 (3H, t, CH_{3}).
8-(4-terc-Butil-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (49)
Se prepara este compuesto según la síntesis 43, a partir de 60 mg (0,20 mmol) de clorhidrato de 8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (síntesis 64) y de 55 mg (0,23 mmol) de cloruro de 4-terc-butil-bencenosulfonilo. Tras recristalización en una mezcla acetonitrilo/diclorometano, se obtienen 36 mg (40%) de 8-(4-terc-butil-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido marrón claro.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 468,03
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
12,96 (1H, sa, NH), 11,60 (1H, s, NH), 10,01 (1H, s, NH), 8,94 (1H, d, CH_{arom}), 7,94 (1H, d, CH_{arom}), 7,69 (2H, d, 2xCH_{arom}), 7,52 (2H, d, 2xCH_{arom}), 7,25 (1H, d, CH_{arom}), 7,11 (1H, dd, CH_{arom}), 4,32 (2H, q, CH_{2}), 1,34 (3H, t, CH_{3}), 1,23 (9H, s, 3xCH_{3}).
8-(4-Metoxi-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (50)
Se prepara este compuesto según la síntesis 43, a partir de 60 mg (0,20 mmol) de clorhidrato de 8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (síntesis 64) y de 44 mg (0,21 mmol) de cloruro de 4-metoxi-bencenosulfonilo. Tras recristalización en metanol, se obtienen 45 mg (53%) de 8-(4-metoxi-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido marrón claro.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 441,91
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
12,98 (1H, sa, NH), 11,60 (1H, s, NH), 9,98 (1H, s, NH), 8,94 (1H, d, CH_{arom}), 7,94 (1H, d, CH_{arom}), 7,68 (2H, d, 2xCH_{arom}), 7,24 (1H, d, CH_{arom}), 7,06 (1H, dd, CH_{arom}), 7,01 (2H, d, 2xCH_{arom}), 4,32 (2H, q, CH_{2}), 3,76 (3H, s, CH_{3}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
8-(3-Metoxi-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (51)
Se prepara este compuesto según la síntesis 43, a partir de 60 mg (0,20 mmol) de clorhidrato de 8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (síntesis 64) y de 30 \mul (0,21 mmol) de cloruro de 3-metoxi-bencenosulfonilo. Tras recristalización en metanol, y después trituración en metanol caliente, se obtienen 21 mg (25%) de 8-(3-metoxi-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 441,91
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
12,98 (1H, sa, NH), 11,61 (1H, s, NH), 10,14 (1H, s, NH), 8,97 (1H, s, CH_{arom}), 7,94 (1H, s, CH_{arom}), 7,42-7,21 (4H, m, 4xCH_{arom}), 7,16-7,06 (2H, m, 2xCH_{arom}), 4,31 (2H, q, CH_{2}), 3,75 (3H, s, CH_{3}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
8-(4-Acetilamino-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (52)
Se prepara este compuesto según la síntesis 43, a partir de 60 mg (0,20 mmol) de clorhidrato de 8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (síntesis 64) y de 50 mg (0,21 mmol) de cloruro de 4-acetilamino-bencenosulfonilo. Tras trituración en metanol caliente, se obtienen 35 mg (38%) de 8-(4-acetilamino-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido naranja-marrón.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 468,93
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
12,97 (1H, sa, NH), 11,60 (1H, s, NH), 10,24 (1H, s, NH), 10,00 (1H, s, NH), 8,93 (1H, d, CH_{arom}), 7,94 (1H, d, CH_{arom}), 7,70-7,63 (4H, m, 4xCH_{arom}), 7,24 (1H, d, CH_{arom}), 7,05 (1H, dd, CH_{arom}), 4,31 (2H, q, CH_{2}), 2,03 (3H, s, CH_{3}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
8-(4-Nitro-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (53)
Se prepara este compuesto según la síntesis 43, a partir de 60 mg (0,20 mmol) de clorhidrato de 8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (síntesis 64) y de 45 mg (0,21 mmol) de cloruro de 4-nitro-bencenosulfonilo. Tras purificación mediante CL/EM preparativa, se obtienen 5 mg (6%) de 8-(4-nitro-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido marrón claro.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 456,85
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
12,99 (1H, sa, NH), 11,66 (1H, s, NH), 10,43 (1H, sa, NH), 8,88 (1H, d, CH_{arom}), 8,35 (2H, d, 2xCH_{arom}), 7,98 (2H, d, 2xCH_{arom}), 7,94 (1H, s, CH_{arom}), 7,30 (1H, d, CH_{arom}), 7,11 (1H, dd, CH_{arom}), 4,26 (2H, q, CH_{2}), 1,32 (3H, t, CH_{3}).
8-(Naftaleno-2-sulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (54)
Se prepara este compuesto según la síntesis 43, a partir de 60 mg (0,20 mmol) de clorhidrato de 8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (síntesis 64) y de 46 mg (0,21 mmol) de cloruro de naftaleno-2-sulfonilo. Tras recristalización en metanol, se obtienen 36 mg (40%) de 8-(naftaleno-2-sulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido marrón.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 461,92
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 250 MHz, DMSO
12,94 (1H, sa, NH), 11,58 (1H, s, NH), 10,26 (1H, s, NH), 8,98 (1H, d, CH_{arom}), 8,45 (1H, s, CH_{arom}), 8,05 (2H, d, 2xCH_{arom}), 7,97 (1H, d, CH_{arom}), 7,91 (1H, d, CH_{arom}), 7,80 (1H, dd, CH_{arom}), 7,69-7,56 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,23 (1H, d, CH_{arom}), 7,10 (1H, dd, CH_{arom}), 4,26 (2H, q, CH_{2}), 1,31 (3H, t, CH_{3}).
8-(4-Acetil-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (55)
Se prepara este compuesto según la síntesis 43, a partir de 60 mg (0,20 mmol) de clorhidrato de 8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (síntesis 64) y de 45 mg (0,21 mmol) de cloruro de 4-acetil-bencenosulfonilo. Tras recristalización en metanol y trituración en metanol caliente, se obtienen 44 mg (49%) de 8-(4-acetil-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido marrón.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 453,89
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 250 MHz, DMSO
12,97 (1H, sa, NH), 11,63 (1H, s, NH), 10,30 (1H, s, NH), 8,95 (1H, d, CH_{arom}), 8,05 (2H, d, 2xCH_{arom}), 7,94 (1H, d, CH_{arom}), 7,88 (2H, d, 2xCH_{arom}), 7,26 (1H, d, CH_{arom}), 7,08 (1H, dd, CH_{arom}), 4,29 (2H, q, CH_{2}), 2,56 (3H, s, CH_{3}), 1,33 (3H, t, CH_{3}).
4-Oxo-8-(tiofeno-2-sulfonilamino)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (56)
Se prepara este compuesto según la síntesis 43, a partir de 60 mg (0,20 mmol) de clorhidrato de 8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolino-1-carboxilato de etilo (síntesis 64) y de 39 mg (0,21 mmol) de cloruro de tiofeno-2-sulfonilo. Tras recristalización en metanol, se obtienen 17 mg (21%) de 4-oxo-8-(tiofeno-2-sulfonilamino)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido marrón claro.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 417,84
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 250 MHz, DMSO
12,98 (1H, sa, NH), 11,64 (1H, s, NH), 10,27 (1H, s, NH), 9,01 (1H, sa, CH_{arom}), 8,00-7,91 (1H, m, CH_{arom}), 7,90-7,80 (1H, m, CH_{arom}), 7,60-7,45 (1H, m, CH_{arom}), 7,34-7,23 (1H, m, CH_{arom}), 7,16-7,02 (2H, m, 2xCH_{arom}), 4,40-4,23 (2H, m, CH_{2}), 1,41-1,26 (3H, m, CH_{3}).
8-(5-Cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (57)
Se prepara este compuesto según la síntesis 45, a partir de 60 mg (0,20 mmol) de clorhidrato de 8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1l-carboxilato de etilo (síntesis 64) y de 29 \mul (0,21 mmol) de cloruro de 5-cloro-tiofeno-2-sulfonilo. Tras recristalización en metanol y trituración en metanol caliente, se obtienen 4 mg (3%) de 8-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 451,85-453,85
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
12,99 (1H, sa, NH), 11,66 (1H, s, NH), 10,40 (1H, sa, NH), 8,98 (1H, s, CH_{arom}), 7,96 (1H, s, CH_{arom}), 7,38-7,28 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,17-7,12 (2H, m, 2xCH_{arom}), 4,31 (2H, q, CH_{2}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
8-(Bencenosulfonil-metil-amino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (58)
A 135 mg de clorhidrato de 8-metilamino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (síntesis 63) contaminado con un 30% de 8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en suspensión en dimetilformamida anhidra (2 ml) se le añaden 177 \mul (1,27 mmol) de trietilamina y se enfría la mezcla a 0ºC, después se le añaden 56 \mul (0,44 mmol) de cloruro de bencenosulfonilo. Se agita la disolución durante 1 h a 0ºC. Se evapora el disolvente y se purifica el producto bruto obtenido mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol/acetonitrilo 96/2/2) para producir, tras trituración en éter dietílico, 47 mg (37%) de 8-(bencenosulfonil-metil-amino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 425,88
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,04 (1H, sa, NH), 11,77 (1H, s, NH), 8,95 (1H, d, CH_{arom}), 7,96 (1H, s, CH_{arom}), 7,77-7,65 (1H, m, CH_{arom}), 7,61-7,51 (4H, m, 4xCH_{arom}), 7,35 (1H, d, CH_{arom}), 7,13 (1H, dd, CH_{arom}), 4,23 (2H, q, CH_{2}), 3,19 (3H, s, CH_{3}), 1,31 (3H, t, CH_{3}).
8-(Metanosulfonil-metil-amino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (59)
Se prepara este compuesto según la síntesis 58, a partir de 130 mg de clorhidrato de 8-metilamino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (síntesis 63) contaminado con un 30% de 8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo al que se añaden 33 \mul (0,42 mmol) de cloruro de metanosulfonilo. Tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol/acetonitrilo 94/3/3), se obtienen 32 mg (31%) de 8-(metanosulfonil-metil-amino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 363,79
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,07 (1H, sa, NH), 11,77 (1H, sa, NH), 9,31 (1H, d, CH_{arom}), 8,02 (1H, s, CH_{arom}), 7,47 (1H, dd, CH_{arom}), 7,42 (1H, d, CH_{arom}), 4,32 (2H, q, CH_{2}), 3,28 (3H, s, CH_{3}), 3,02 (3H, s, CH_{3}), 1,35 (3H, t, CH_{3}).
8-Benzoilamino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (60)
A 50 mg (0,18 mmol) de 8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (síntesis 64) en suspensión en dimetilformamida anhidra (1 ml) se le añaden 52 \mul (0,37 mmol) de trietilamina, después 24 \mul (0,20 mmol) de cloruro de benzoílo. Se agita la disolución durante 2 h 30 a 40ºC. Se evapora el disolvente y se purifica el residuo obtenido mediante recristalización en metanol para producir 36 mg (52%) de 8-benzoilamino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 376,29
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 250 MHz, DMSO
13,02 (1H, sa, NH), 11,70 (1H, s, NH), 10,37 (1H, s, NH), 9,39 (1H, d, CH_{arom}), 8,06-7,95 (3H, m, 3xCH_{arom}), 7,73-7,49 (4H, m, 4xCH_{arom}), 7,40 (1H, d, CH_{arom}), 4,32 (2H, q, CH_{2}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
8-Acetilamina-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolino-1-carboxilato de etilo (61)
A 72 mg (0,24 mmol) de 8-nitro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (síntesis 66) disuelto en 4 ml de ácido acético se le añaden 134 mg (2,4 mmol) de hierro. Se pone la mezcla a reflujo durante 1 h. Se filtra la disolución en caliente y se enjuaga el sólido con una cantidad mínima de ácido acético caliente. Se evapora el filtrado, después se purifica el residuo (mezcla de 8-acetilamino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo y de 8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo 85/15) mediante CL/EM preparativa para dar 4 mg (5%) de 8-acetilamino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido gris.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 314,29
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 250 MHz, DMSO
12,96 (1H, sa, NH), 11,62 (1H, s, NH), 9,98 (1H, s, NH), 9,15 (1H, d, CH_{arom}), 7,96 (1H, s, CH_{arom}), 7,71 (1H, dd, CH_{arom}), 7,32 (1H, d, CH_{arom}), 4,32 (2H, q, CH_{2}), 2,05 (3H, s, CH_{3}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
8-Dimetilamino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolino-1-carboxilato de etilo (62)
A 100 mg (0,37 mmol) de 8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (síntesis 64) en suspensión en 1,2 ml de etanol se le añaden 33 \mul (0,41 mmol) de una disolución acuosa al 37% de formaldehído, 20 \mul (0,35 mmol) de ácido acético y 26 mg (0,41 mmol) de cianoborohidruro de sodio. Se agita la mezcla durante 6 horas a temperatura ambiente, después se le añaden de nuevo 33 \mul (0,41 mmol) de una disolución acuosa al 37% de formaldehído, 20 \mul (0,35 mmol) de ácido acético y 7 mg (0,11 mmol) de cianoborohidruro de sodio. Se agita la reacción durante una noche a temperatura ambiente. Se evaporan los disolventes y se purifica el residuo obtenido mediante CL/EM preparativa para dar 5 mg (5%) de 8-dimetilamina-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 299,95
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
12,85 (1H, sa, NH), 11,37 (1H, s, NH), 8,72 (1H, d, CH_{arom}), 7,93 (1H, s, CH_{arom}), 7,26 (1H, d, CH_{arom}), 6,96 (1H, dd, CH_{arom}), 4,29 (2H, q, CH_{2}), 2,92 (6H, s, 2xCH_{3}), 1,33 (3H, t, CH_{3}).
Clorhidrato de 8-metilamino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (63)
A una disolución de 45 mg (0,15 mmol) de 8-formilamino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en 0,5 ml de tetrahidrofurano anhidro se le añaden 0,41 ml (0,41 mmol) de una disolución 1 M de un complejo de borano-tetrahidrofurano en tetrahidrofurano. Se agita la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente, después 8 horas a reflujo antes de la adición complementaria de 0,3 ml de una disolución 1 M de un complejo de borano-tetrathidrofurano en tetrahidrofurano. A continuación se agita la reacción durante 3 horas a reflujo. Se evapora el disolvente a presión reducida, y se lleva el residuo a 1 ml de etanol anhidro y 0,76 ml (1,52 mmol) de ácido clorhídrico 2 M en éter dietílico. Se agita la disolución a 70ºC durante 3 horas. Se filtra el precipitado, se lava con etanol, después con éter dietílico para dar 24 mg (50%) de clorhidrato de 8-metilamino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 285,92
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,12 (1H, sa, NH), 11,82 (1H, s, NH), 10,53 (1H, sa, NH), 9,22 (1H, s, CH_{arom}), 8,03 (1H, s, CH_{arom}), 7,56-7,36 (2H, m, 2xCH_{arom}), 4,42-4,24 (2H, m, CH_{2}), 2,93 (3H, s, CH_{3}), 1,48-1,22 (3H, m, CH_{3}).
A 153 \mul (1,63 mmol) de anhídrido acético enfriado en un baño de hielo se le añaden lentamente 74 \mul (1,95 mmol) de ácido fórmico, después se agita la reacción durante 2 horas a 60ºC. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, después se añade a una disolución de 500 mg (1,63 mmol) de clorhidrato de 8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]-quinolin-1-carboxilato de etilo (síntesis 64) disuelto en 5 ml de dimetilformamida anhidra y 460 \mul (3,25 mmol) de trietilamina. Se agita la mezcla de reacción durante 2 horas a 60ºC. Se evapora el disolvente y se tritura el residuo en metanol caliente para dar 359 mg (74%) de 8-formilamino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido rosa pálido.
8-Amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (64)
A 500 mg (1,66 mmol) de 8-nitro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (síntesis 66) en suspensión en 10 ml de dimetilformamida anhidra se le añaden 30 mg de paladio sobre carbón (10% en peso) y 530 mg (8,30 mmol) de formiato de amonio. Se agita la mezcla de reacción durante 2 horas a 60ºC. A continuación se diluye la mezcla con acetato de etilo y se filtra sobre celita. Se evapora el filtrado y se tritura el residuo en éter dietílico para dar, tras filtración, 360 mg (80%) de 8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 272,29
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 250 MHz, DMSO
12,81 (1H, sa, NH), 11,30 (1H, s, NH), 8,37 (1H, d, CH_{arom}), 7,90 (1H, s, CH_{arom}), 7,12 (1H, d, CH_{arom}), 6,72 (1H, dd, CH_{arom}), 5,04 (2H, sa, NH_{2}), 4,29 (2H, q, CH_{2}), 1,33 (3H, t, CH_{3}).
Clorhidrato de 8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (64 HCl)
A 3,57 g (11,65 mmol) de 8-nitro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (síntesis 66) en suspensión en 80 ml de dimetilformamida anhidra se le añaden 0,22 g de paladio sobre carbón (10% en peso) y 3,74 g (59,25 mmol) de formiato de amonio. Se agita la mezcla de reacción durante 1 noche a 60ºC, después se le añaden 0,50 g de paladio sobre carbón (10% en peso) y 0,75 g (11,89 mmol) de formiato de amonio. Se prosigue con la agitación durante 4 h. A continuación se diluye la mezcla con acetato de etilo y se filtra sobre celita. Se evapora el filtrado y se tritura en éter para dar, tras filtración, 3,16 g de una mezcla de 8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo y de 8-formilamino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo. Se pone el residuo beige en suspensión en 40 ml de etanol anhidro antes de la adición de 11,7 ml (23,29 mmol) de ácido clorhídrico 2 M en éter dietílico. Se agita la disolución durante 90 minutos, después se filtra para producir 3,34 g (92%) de clorhidrato de 8-amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo que se obtienen en forma de un sólido violeta claro.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 272,29
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 250 MHz, DMSO
13,17 (1H, sa, NH), 11,91 (1H, s, NH), 10,38 (3H, sa, 3xNH), 9,29 (1H, d, CH_{arom}), 8,04 (1H, d, CH_{arom}), 7,53 (1H, d, CH_{arom}), 7,46 (1H, dd, CH_{arom}), 4,33 (2H q, CH_{2}) 1,35 (3H, t, CH_{3}).
8-(2-Etoxicarbonil-vinil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (65)
Se prepara este compuesto según la síntesis 68, a partir de 114 mg (0,3 mmol) de 8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo y 36 \mul (0,33 mmol) de acrilato de etilo. Tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 98/2), y después trituración en etanol, se obtienen 23 mg (22%) de 8-(2-etoxicarbonil-vinil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 355,25
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,09 (1H, sa, NM), 11,88 (1H, sa, NH), 9,56 (1H, s, CH_{arom}), 8,03 (1H, s, CH_{arom}), 7,80 (1H, d, CH_{arom}), 7,68 (1H, d, CH), 7,43 (1H, d, CH_{arom}), 6,54 (1H, d, CH), 4,35 (2H, q, CH_{2}), 4,22 (2H, q, CH_{2}), 1,36 (3H, t CH_{3}), 1,29 (3H, t, CH_{3}).
8-Nitro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (66)
En un baño de hielo se pone con agitación 1 g (3,90 mmol) de 4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (síntesis 1) en suspensión en 15 ml de anhídrido acético. Se añade gota a gota una disolución de 0,27 ml (5,85 mmol) de ácido nítrico en 2 ml de ácido acético y se agita la suspensión durante 2 horas a 0ºC. A esta mezcla se le añaden entonces 270 \mul de ácido nítrico y se prosigue con la agitación durante 1 h a 0ºC. Se filtra el sólido blanco-amarillo y se lava con ácido acético para dar una mezcla de 8-nitro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo y de 6-nitro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo. Se agita el sólido en ácido acético (20 ml) a 110ºC durante 1 h, después se filtra en caliente para dar 0,55 g (47%) de 8-nitro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 302,24
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 250 MHz, DMSO
13,29 (1H, sa, NH), 12,28 (1H, s, NH), 10,30 (1H, d, CH_{arom}), 8,26 (1H, dd, CH_{arom}), 8,08 (1H, d, CH_{arom}), 7,54 (1H, d, CH_{arom}), 4,35 (2H, q, CH_{2}), 1,36 (3H, t, CH_{3}).
6-Nitro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolino-1-carboxilato de etilo (67)
Este compuesto se forma durante la síntesis de 8-nitro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (síntesis 66). Se evapora el filtrado recuperado durante la filtración en caliente. Se recristaliza el sólido amarillo así obtenido, en metanol para dar 8 mg (1%) de 6-nitro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido amarillo.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 302,26
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 250 MHz, DMSO
13,41 (1H, sa, MH), 11,24 (1H, s, NH), 9,72 (1H, dd, CH_{arom}), 8,34 (1H, dd, CH_{arom}), 8,12 (1H, s, CH_{arom}), 7,45 (1H, t, CH_{arom}), 4,32 (2H, q, CH_{2}), 1,35 (3H, t, CH_{3}).
8-(2-Bencilcarbamoil-vinil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolino-1-carboxilato de etilo (68)
Bajo una atmósfera de argón, a 100 mg (0,30 mmol) de 8-bromo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (síntesis 71) disuelto en 0,6 ml de dimetilformamida anhidra se le añaden 53 mg (0,33 mmol) de N-bencil-acrilamida, 29 mg (0,10 mmol) de tri-o-tolil-fosfina, 83 \mul (0,60 mmol) de trietilamina y 6 mg (0,02 mmol) de acetato de paladio. Se agita la mezcla de reacción durante una noche a 80ºC. Se diluye la mezcla con acetato de etilo (20 ml) y una disolución saturada de cloruro de sodio (20 ml). Se separan las dos fases y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una disolución saturada de cloruro de sodio, se secan con sulfato de magnesio, después se evaporan. Se tritura el residuo obtenido en una mezcla de diclorometano/metanol (1,8 ml / 0,2 ml) para dar 87 mg de un sólido. Tras purificación mediante CL/EM preparativa, se obtiene 1 mg (1%) de 8-(2-bencilcarbamoil-vinil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 416,41
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 250 MHz, CD_{3}OD
9,73 (1H, s, CH_{arom}), 8,06 (1H, s, CH_{arom}), 7,70 (1H, d, CH_{etilo}), 7,68-7,60 (1H, m, CH_{arom}), 7,41 (1H, d, CH_{arom}), 7,38-7,18 (5H, m, 5xCH_{arom}), 6,73 (1H, d, CH_{etilo}), 4,51 (2H, s, CH_{2}), 4,40 (2H, q, CH_{2}), 1,42 (3H, t, CH_{3}).
8-[2-(2-Metoxicarbonil-etilcarbamoil)-vinil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (69)
Se prepara este compuesto según la síntesis 68, a partir de 70 mg (0,21 mmol) de 8-bromo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (síntesis 71) y 36 mg (0,23 mmol) de 3-acriloilamino-propionato de metilo. Tras trituración en diclorometano, se obtienen 10 mg (12%) de 8-[2-(2-metoxicarbonil-etilcarbamoil)-vinil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido marrón claro.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 412,39
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 250 MHz, DMSO
13,08 (1H, sa, NH), 11,85 (1H, s, NH), 9,45 (1H, s, CH_{arom}), 8,37-8,23 (1H, m, NH), 8,02 (1H, s, CH_{arom}), 7,62 (1H, d, CH_{arom}), 7,53-7,36 (2H, m, CH_{arom} y CH_{etilo}), 6,56 (1H, d, CH_{etilo}), 4,34 (2H, q, CH_{2}), 3,62 (3H, s, CH_{3}), 3,47-3,34 (2H, m, CH_{2}), 2,55 (2H, t, CH_{2}), 1,36 (3H, t, CH_{3}).
4-Oxo-8-estiril-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (70)
Se prepara este compuesto según la síntesis 68, a partir de 70 mg (0,21 mmol) de 8-bromo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (síntesis 71) y 26 \mul (0,23 mmol) de estireno. Tras filtración y trituración en éter dietílico, se obtienen 10 mg (14%) de 4-oxo-8-estiril-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido marrón claro.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 359,35
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 250 MHz, DMSO
13,04 (1H, sa, MH), 11,77 (1H, s, NH), 9,43 (1H, d, CH_{arom}), 8,01 (1H, s, CH_{arom}), 7,72 (1H, dd, CH_{arom}), 7,60 (2H, d, 2xCH_{arom}), 7,45-7,14 (6H, m, 4xCH_{arom} y 2xCH_{etilo}), 4,36 (2H, q, CH_{2}), 1,36 (3H, t, CH_{3}).
8-Bromo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (71)
A 500 mg (1,95 mmol) de 4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (síntesis 1) disuelto en 10 ml de dimetilformamida anhidra se le añaden 434 mg (2,44 mmol) de N-bromosuccinimida y se agita la mezcla de reacción 1 h a temperatura ambiente. A continuación se diluye la mezcla con 10 ml de acetato de etilo, se filtra el sólido, se enjuaga con éter dietílico, después se recristaliza en ácido acético para dar 360 mg (55%) de 8-bromo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo cocristalizado con un equivalente de ácido acético en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 334,77-336,77
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 250 MHz, DMSO
13,10 (1H, sa, NH), 11,80 (1H, s, NH), 9,49 (1H, d, CH_{arom}), 8,01 (1H, s, CH_{arom}), 7,56 (1H, dd, CH_{arom}), 7,36 (1H, d, CH_{arom}), 4,32 (2H, q, CH_{2}), 1,35 (3H, t, CH_{3}).
7,8-Dimetoxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (72)
Se sintetizó este compuesto según la síntesis 1, a partir de 0,8 g (4,14 mmol) de 5,6-dimetoxi-1,3-dihidroindol-2-ona para dar, tras recristalización en ácido acético, 0,19 g (14% en dos etapas) de 7,8-dimetoxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo cocristalizado con un equivalente de ácido acético en forma de un sólido gris.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 316,90
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 250 MHz, DMSO
12,84 (1H, sa, NH), 11,43 (1H, s, NH), 8,94 (1H, s, CH_{arom}), 7,94 (1H, s, CH_{arom}), 7,00 (1H, s, CH_{arom}), 4,30 (2H, q, CH_{2}), 3,83 (3H, s, CH_{3}), 3,80 (3H, s, CH_{3}), 1,33 (3H, t, CH_{3}).
La síntesis de 5,6-dimetoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona la describe C. Lanzi (documento WO2004/009083 A1). Se preparó este compuesto según este protocolo a partir de 4,34 g (22,13 mmol) de ácido (3,4-dimetoxi-fenil)-acético para dar, tras trituración en éter dietílico, 2,87 g (67% en dos etapas) de 5,6-dimetoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de un sólido beige.
4-Oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de metilo (73)
A 68 mg (0,3 mmol) de ácido 4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (síntesis 75) en suspensión en 2 ml de metanol anhidro, se le añade gota a gota una disolución de 55 \mul (0,75 mmol) de cloruro de tionilo en 1,5 ml de metanol anhidro. Se agita la disolución a reflujo durante 48 horas, después se enfría a temperatura ambiente. Se filtra el sólido para producir 15 mg (20%) de 4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de metilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 243,30
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 250 MHz, DMSO
12,98 (1H, sa, NH), 11,65 (1H, s, NH), 9,22 (1H, d, CH_{arom}), 7,99 (1H, s, CH_{arom}), 7,44-7,38 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,27-7,17 (1H, m, CH_{arom}), 3,83 (3H, s, CH_{3}).
4-Oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de bencilo (74)
A 50 mg (0,22 mmol) de ácido 4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (síntesis 75) en 0,5 ml de dimetilformamida anhidra, se le añaden 124 \mul (0,88 mmol) de trietilamina y 79 \mul (0,66 mmol) de bromuro de bencilo en porciones (durante 3 días) hasta la completa desaparición del producto de partida. Se purifica el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente diclorometano/metanol 94/6) para dar 56 mg de un producto impuro. Tras recristalización en metanol, se obtienen 4 mg (6%) de 4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de bencilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 319,25
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 250 MHz, DMSO
13,03 (1H, sa, NH), 11,66 (1H, s, NH), 9,21 (1H, d, CH_{arom}), 8,05 (1H, s, CH_{arom}), 7,55-7,47 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,46-7,27 (5H, m, 5xCH_{arom}), 7,24-7,14 (1H, m, CH_{arom}), 5,36 (2H, s, CH_{2}).
Ácido 4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (75)
A 1 g (3,9 mmol) de 4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (síntesis 1) en suspensión en 45 ml de etanol y 45 ml de agua, se le añaden 1,64 g (39 mmol) de hidróxido de litio monohidratado y se agita la disolución durante 17 h a 70ºC, después 5 h a 100ºC. Se evapora el etanol a vacío y se añade agua destilada. Se lava la disolución acuosa con acetato de etilo, después se acidifica con ácido acético hasta un pH 4-5. Se filtra el precipitado formado, después se seca a vacío a 55ºC para dar 0,9 g (100%) de ácido 4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 229,25
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 250 MHz, DMSO
13,31-11,76 (2H, señal achatada, NH y COOH), 11,55 (1H, s, NH), 9,66 (1H, dd, CH_{arom}), 7,78 (1H, s, CH_{arom}), 7,38 (1H, dd, CH_{arom}), 7,35-7,27 (1H, m, CH_{arom}), 7,18-7,10 (1H, m, CH_{arom}).
1-Benzoil-3,5-dihidro-pirrolo[2,3-c]quinolin-4-ona (76)
La síntesis de este compuesto la describe J. Bergman (Tetrahedron, 2002, 58, págs. 9179-9185). Se preparó el compuesto según este protocolo a partir de 0,8 g (6 mmol) de 1,3-dihidro-indol-2-ona para producir, tras trituración en diclorometano, 190 mg (11% en dos etapas) de 1-benzoil-3,5-dihidro-pirrolo[2,3-c]quinolin-4-ona en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 289,32
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 250 MHz, DMSO
13,04 (1H, sa, NH), 11,72 (1H, s, NH), 8,84 (1H, d, CH_{arom}), 7,87-7,80 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,70-7,51 (4H, m, 4xCH_{arom}), 7,47-7,35 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,23-7,14 (1H, m, CH_{arom}).
1-Acetil-3,5-dihidro-pirrolo[2,3-c]quinolin-4-ona (77)
Se prepara este compuesto según la síntesis 76, a partir de 930 mg (7 mmol) de 1,3-dihidro-indol-2-ona y 1,9 ml (aproximadamente 10,5 mmol) de una disolución acuosa al 40% de aldehído pirúvico. Tras trituración en acetato de etilo, se obtienen 63 mg (4% en dos etapas) de 1-acetil-3,5-dihidro-pirrolo[2,3-c]quinolin-4-ona en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 227,27
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 250 MHz, DMSO
13,02 (1H, sa, NH), 11,70 (1H, s, NH), 9,31 (1H, d, CH_{arom}), 8,35 (1H, d, CH_{arom}), 7,40-7,37 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,24-7,16 (1H, m, CH_{arom}), 2,58 (3H, s, CH_{3}).
4-Oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de isopropilo (78)
A una disolución de 120 mg (0,47 mmol) de ácido 4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico disuelto en 2 ml de dimetilformamida se le añaden 58 mg (0,42 mmol) de bromuro de isopropilo y 66 \mul (0,7 mmol) de carbonato de potasio. Se agita la mezcla de reacción 48 horas a 70ºC. Se sigue la reacción mediante CL/EM durante 7 días con la adición regular de bromuro de isopropilo (300 mg, 2,17 mmol) y carbonato de potasio (132 \mul, 1,4 mmol) adicionales de modo que se logre la completa desaparición del producto de partida. Se evaporan los disolventes y se purifica el residuo mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 95/5) para producir 20 mg (15%) de 4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de isopropilo en forma de un sólido
blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 270,76
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
12,94 (1H, sa, NH), 11,65 (1H, s, NH), 9,22 (1H, d, CH_{arom}), 7,94 (1H, s, CH_{arom}), 7,43-7,37 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,21 (1H, ddd, CH_{arom}), 5,14 (1H, sept, CH), 1,34 (6H, d, 2xCH_{3}).
N-(2-Dimetilamino-etil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida (79)
A 75 mg (0,33 mmol) de ácido 4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (síntesis 75) en suspensión en 0,7 ml de dimetilformamida anhidra se le añaden 49 mg (0,36 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol, 69 mg (0,36 mmol) de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, 73 \mul (0,66 mmol) de N-metilmorfolina y 40 \mul (0,36 mmol) de N,N-dimetiletilendiamina. Se agita la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla con acetato de etilo (20 ml) y una disolución saturada de cloruro de sodio (20 ml). Se separan las dos fases y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (3x20 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una disolución acuosa de carbonato de potasio (10%) (3x40 ml), agua (40 ml) y una disolución saturada de cloruro de sodio (50 ml), se secan con sulfato de magnesio y se evaporan. Se tritura el residuo obtenido en éter dietílico para dar 13 mg (13%) de N-(2-dimetilamino-etil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida en forma de un sólido marrón claro.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 299,36
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 250 MHz, CD_{3}OD
8,79 (1H, d, CH_{arom}), 7,82 (1H, s, CH_{arom}), 7,43-7,34 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,30-7,18 (1H, m, CH_{arom}), 3,58 (2H, t, CH_{2}), 2,65 (2H, t, CH_{2}), 2,36 (6H, s, 2xCH_{3}).
N-(3-Dimetilamino-propil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida (80)
Se prepara este compuesto según la síntesis 79 a partir de 75 mg (0,33 mmol) de ácido 4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (síntesis 75) y 46 \mul (0,36 mmol) de 3-dimetilaminopropilamina. Tras trituración en éter dietílico, se obtienen 37 mg (36%) de N-(3-dimetilamino-propil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 313,37
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 250 MHz, CD_{3}OD
8,76 (1H, d, CH_{arom}), 7,76 (1H, s, CH_{arom}), 7,43-7,35 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,28-7,19 (1H, m, CH_{arom}), 3,46 (2H, t, CH_{2}), 2,61-2,51 (2H, m, CH_{2}), 2,35 (6H, s, 2xCH_{3}), 1,97-1,81 (2H, m, CH_{2}).
3-[(4-Oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carbonil)-amino]-propanoato de metilo (81)
Se prepara este compuesto según la síntesis 79 a partir de 75 mg (0,33 mmol) de ácido 4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (síntesis 75), 108 \mul (0,99 mmol) de N-metilmorfolina y 51 mg (0,36 mmol) de clorhidrato de 3-aminopropanoato de metilo. Tras trituración en metanol, se obtienen 9 mg (9%) de 3-[(4-Oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carbonil)-amino]-propanoato de metilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 314,34
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 250 MHz, DMSO
12,60 (1H, sa, NH), 11,54 (1 h, s, NH), 8,99 (1H, d, CH_{arom}), 8,37-8,27 (1H, m, NH), 7,79 (1H, s, CH_{arom}), 7,42-7,28 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,22-7,09 (1H, m, CH_{arom}), 3,62 (3H, s, CH_{3}), 3,58-3,44 (2H, m, CH_{2}), 2,62 (2H, t, CH_{2}).
N-(Ciclohexilmetil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida (82)
Se prepara este compuesto según la síntesis 79 a partir de 75 mg (0,33 mmol) de ácido 4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (síntesis 75) y 47 \mul (0,36 mmol) de N-ciclohexil-metilamina. Tras recristalización en metanol, se obtienen 8 mg (8%) de N-(ciclohexilmetil)4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 324,41
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 250 MHz, CD_{3}OD
8,71 (1H, d, CH_{arom}), 7,73 (1H, s, CH_{arom}), 7,42-7,37 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,28-7,18 (1H, m, CH_{arom}), 3,26 (2H, d, CH_{2}), 1,94-1,57 (6H, m, 6xCH_{ciclo}), 1,43-1,17 (3H, m, 3xCH_{ciclo}), 1,15-0,96 (2H, m, 2xCH_{ciclo}).
N-(Bencil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida (83)
Se prepara este compuesto según la síntesis 79 a partir de 75 mg (0,33 mmol) de ácido 4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (síntesis 75) y 40 \mul (0,36 mmol) de bencilamina. Tras recristalización en metanol, se obtienen 8 mg (8%) de N-(bencil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 318,37
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 250 MHz, CD_{3}OD
8,72 (1H, d, CH_{arom}), 7,79 (1H, s, CH_{arom}), 7,46-7,16 (8H, m, 8xCH_{arom}), 4,62 (2H, s, CH_{2}).
N-[2-(1H-Indol-3-il)-etil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida (84)
Se prepara este compuesto según la síntesis 79 a partir de 75 mg (0,33 mmol) de ácido 4-oxo-4,5-hidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (síntesis 75) y 58 mg (0,36 mmol) de triptamina. Tras trituración en éter dietílico, se obtienen 48 mg (40%) de N-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida en forma de un sólido marrón claro.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 371,37
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 250 MHz, CD_{3}OD
8,68 (1H, d, CH_{arom}), 7,64 (1H, d, CH_{arom}), 7,59 (1H, s, CH_{arom}), 7,42-7,30 (3H, m, 3xCH_{arom}), 7,22-6,95 (4H, m, 4xCH_{arom}), 3,73 (2H, t, CH_{2}), 3,13 (2H, t, CH_{2}).
N-(3-Hidroxi-propil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida (85)
Se prepara este compuesto según la síntesis 79 a partir de 75 mg (0,33 mmol) de ácido 4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (síntesis 75) y 28 \mul (0,36 mmol) de 3-hidroxi-propilamina. Se evapora la fase acuosa, se lleva el residuo a metanol, después se filtra. Se evapora el filtrado y se purifica el residuo mediante CL/EM preparativa para dar 8 mg (9%) de N-(3-hidroxi-propil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 286,34
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 250 MHz, DMSO
12,57 (1H, s, NH), 11,53 (1H, s, NH), 9,00 (1H, d, CH_{arom}), 8,19 (1H, t, NH), 7,79 (1H, s, CH_{arom}), 7,40-7,28 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,18-7,10 (1H, m, CH_{arom}), 4,49 (1H, t, OH), 3,54-3,45 (2H, m, CH_{2}), 3,37-3,27 (2H, m, CH_{2}), 1,70 (2H, quint., CH_{2}).
N-(Piridin-4-ilmetil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida (86)
Se prepara este compuesto según la síntesis 79 a partir de 75 mg (0,33 mmol) de ácido 4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (síntesis 75) y 37 \mul (0,36 mmol) de piridin-4-ilmetilamina. Se filtra el precipitado formado en el transcurso de la reacción, después se lava con dimetilformamida y éter dietílico para producir 46 mg (44%) de N-(piridin-4-ilmetil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 319,37
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 250 MHz, DMSO
12,68 (1H, sa, NH), 11,57 (1H, sa, NH), 9,07-8,81 (2H, m, NH y CH_{arom}), 8,67-8,35 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,99 (1H, s, CH_{arom}), 7,54-7,23 (4H, m, 4xCH_{arom}), 7,17-7,02 (1H, m, CH_{arom}), 4,50 (2H, s, CH_{2}).
N-(Fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida (87)
Se prepara este compuesto según la síntesis 79 a partir de 75 mg (0,33 mmol) de ácido 4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (síntesis 75) y 33 \mul (0,36 mmol) de anilina. Tras trituración en éter dietílico, se obtienen 45 mg (45%) de N-(fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida en forma de un sólido marrón claro.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 304,33
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 250 MHz, DMSO
12,78 (1H, sa, NH), 11,61 (1H, s, NH), 10,15 (1H, s, NH), 8,87 (1H, d, CH_{arom}), 8,03 (1H, s, CH_{arom}), 7,79 (2H, d, 2xCH_{arom}), 7,44-7,30 (4H, m, 4xCH_{arom}), 7,21-7,03 (2H, m, 2xCH_{arom}).
N-(Metil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida (88)
Se prepara este compuesto según la síntesis 79 a partir de 37 mg (0,17 mmol) de ácido 4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (síntesis 75), 108 \mul (0,99 mmol) de N-metilmorfolina y 17 mg (0,25 mmol) de clorhidrato de metilamina. Tras trituración en éter dietílico, se obtienen 3 mg (7%) de N-(metil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida en forma de un sólido marrón claro.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 242,29
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 250 MHz, CD_{3}OD
8,77 (1H, d, CH_{arom}), 7,74 (1H, s, CH_{arom}), 7,43-7,36 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,29-7,19 (1H, m, CH_{arom}), 2,96 (3H, s, CH_{3}).
N,N-(Dimetil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida (89)
Se prepara este compuesto según la síntesis 79 a partir de 41 mg (0,18 mmol) de ácido 4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (síntesis 75), 108 \mul (0,99 mmol) de N-metilmorfolina y 22 mg (0,25 mmol) de clorhidrato de dimetilamina. Tras filtración del medio de reacción, se obtienen 10 mg (22%) de N,N-(dimetil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 256,26
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 250 MHz, DMSO
12,54 (1H, sa, NH), 11,48 (1H, s, NH), 7,84 (1H, d, CH_{arom}), 7,51 (1H, s, CH_{arom}), 7,42-7,29 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,19-7,11 (1H, m, CH_{arom}), 3,02 (6H, sa, 2xCH_{3}).
4-Oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida (90)
Se pone una suspensión de 84 mg (0,4 mmol) de 4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carbonitrilo en 1 ml de ácido polifosfórico a 130ºC durante 2 h. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, después se vierte en hielo. Se agita la mezcla durante 30 min. y se filtra el sólido así formado, después se lleva a una mezcla de metanol/tolueno. Tras evaporación de los disolventes, se purifica el residuo (mezcla de 4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida y de ácido 4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico 2/1) mediante CL/EM preparativa para dar 4 mg (4%) de 4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 228,24
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 250 MHz, DMSO
12,60 (1H, sa, NH), 11,53 (1H, s, NH), 9,57 (1H, d, CH_{arom}), 7,90 (1H, s, CH_{arom}), 7,69 (1H, sa, NH), 7,40-7,29 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,19-7,02 (2H, m, NH y CH_{arom}).
La síntesis de 4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carbonitrilo la describió J. Bergman (Tetrahedron, 2002, 58, págs. 9179-9185). Se preparó el compuesto según este protocolo a partir de 1,2 g (7,96 mmol) de 2-nitrobenzaldehído para producir, tras recristalización en ácido acético, 283 mg (17% en tres etapas) de 4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carbonitrilo en forma de un sólido blanco.
4-Oxo-8-(piperidin-4-ilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (91)
Se prepara este compuesto según la síntesis 25, a partir de 326 mg (1 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (síntesis 2) y de 236 mg (1 mmol) de clorhidrato de 4-amino-1-terc-butoxicarbonil piperidina y de 700 ml (5 mmol) de trietilamina. Tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente cloroformo/metanol/amoniaco 65/25/4), y después trituración en metanol, se obtienen 16 mg (4%) de 4-oxo-8-(piperidin-4-ilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 419,10
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
12,08 (1H, s, NH), 9,84 (1H, d, CH_{arom}), 8,07 (1H, s, CH_{arom}), 7,87 (1H, dd, CH_{arom}), 7,56 (1H, d, CH_{arom}), 4,34 (2H, q, CH_{2}), 3,40-3,30 (1H, m, CH_{pip}) 3,20-3,11 (2H, m, 2xCH_{pip}), 3,00-2,92 (1H, m, NH), 2,91-2,81 (2H, m, 2xCH_{pip}), 1,84-1,75 (2H, m, 2xCH_{pip}), 1,61-1,52 (2H, m, 2xCH_{pip}), 1,36 (3H, t, CH_{3}).
8-Ciclopentilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de metilo (92)
A 170 mg (0,5 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (síntesis 2) en suspensión en 2 ml de diclorometano anhidro y 0,5 ml de dimetilformamida anhidra, se le añaden 146 \mul (1,04 mmol) de trietilamina y 57 \mul (0,57 mmol) de ciclopentilamina. Se agita el medio de reacción durante 5 horas a temperatura ambiente. Se evaporan los disolventes, después se lleva el residuo a 2 ml de metanol anhidro. Entonces se añade lentamente una disolución de 380 \mul (5,2 mmol) de cloruro de tionilo en 2,5 ml de metanol anhidro. Se agita el medio de reacción a 70ºC durante 24 horas, después se enfría a temperatura ambiente. Se filtra el sólido, después se evapora el filtrado. Se purifica el residuo mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol/acetonitrilo 94/3/3) para producir 10 mg (5%) de 8-ciclopentilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de metilo en forma de un sólido beige contaminado con un 20% de su análogo de carboxilato de etilo.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 389,92
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,19 (1H, s, NH), 12,05 (1H, s, NH), 9,83 (1H, d, CH_{arom}), 8,07 (1H, s, CH_{arom}), 7,56-7,51 (2H, m, CH_{arom} y NH), 7,54 (1H, d, CH_{arom}), 3,86 (3H, s, CH_{3}), 3,53-3,45 (1H, m, CH_{pen}) 1,55-1,48 (4H, m, 4xCH_{pen}), 1,40-1,22 (6H, m, 6xCH_{pen}).
8-(Octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (93)
A 200 mg (0,61 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (síntesis 2) en suspensión en 3,5 ml de diclorometano anhidro y 1 ml de dimetilformamida anhidra, se le añaden 250 \mul (1,83 mmol) de trietilamina y 175 \mul (0,57 mmol) de clorhidrato de 2-bencil-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol (compuesto obtenido según el protocolo descrito por A. Madin, documento US 006107321). Se agita el medio de reacción durante 5 horas a temperatura ambiente. Se evaporan los disolventes, después se lleva el residuo a 2 ml de etanol anhidro. Entonces se añade lentamente una disolución de 450 \mul (6,1 mmol) de cloruro de tionilo en 2,5 ml de etanol anhidro. Se agita el medio de reacción a 70ºC durante 24 horas, después se enfría a temperatura ambiente. Se filtra el sólido, después se evapora el filtrado. Se purifica el residuo mediante cromatografía sobre sílice (eluyente cloroformo/metanol/amoniaco 80/5/2) para producir 70 mg de un sólido amarillo. Se disuelve el sólido en 5 ml de etanol. Se agita la reacción bajo una atmósfera de hidrógeno con la adición regular de paladio al 10% sobre carbón y de una disolución acuosa 1 M de ácido clorhídrico hasta la completa desaparición del producto de partida. Se filtra el medio de reacción sobre celita y se evapora el filtrado. Se purifica el residuo mediante cromatografía sobre sílice (eluyente cloroformo/metanol/amoniaco 65/25/4) para producir 18 mg (7% en tres etapas) de 8-(octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 431,13
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
12,15 (1H, s, NH), 9,80 (1H, d, CH_{arom}), 8,08 (1H, s, CH_{arom}), 7,78 (1H, dd, CH_{arom}), 7,62 (1H, d, CH_{arom}), 4,34 (2H, q, CH_{2}), 3,22-3,17 (2H, m, 2xCH_{pir}) 3,08-3,01 (2H, m, 2xCH_{pir}), 2,95-2,80 (6H, m, 6xCH_{pir}), 1,36 (3H, t,
CH_{3}).
8-(1-Azabiciclo[2,2.2]oct-3-ilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (94)
Se prepara este compuesto según la síntesis 25, a partir de 200 mg (0,6 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (síntesis 2), de 100 mg (0,8 mmol) de 3-aminoquinuclidina (en forma libre) y de 170 \mul (1,22 mmol) de trietilamina. Tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente cloroformo/metanol/amoniaco 85/13/2), se obtienen 11 mg (4%) de 8-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido marrón.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 444,83
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,10 (1H, s, NH), 12,07 (1H, s, NH), 9,81 (1H, d, CH_{arom}), 8,06 (1H, s, CH_{arom}), 7,81 (1H, dd, CH_{arom}), 7,75 (1H, d, NH), 7,53 (1H, d, CH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 3,27-3,22 (1H, m, CH_{qui}), 2,91-2,82 (1H, m, CH_{qui}), 2,80-2,65 (1H, m, CH_{qui}), 2,60-2,36 (3H, m, 3xCH_{qui}), 1,79-1,69 (1H, m, CH_{qui}), 1,68-1,61 (1H, m, CH_{qui}), 1,49-1,32 (5H, m, 2xCH_{qui} y CH_{3}), 1,24-1,15 (1H, m, CH_{qui}).
8-(4-Metil-piperazin-1-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de metilo (95)
A una suspensión de 38 mg (0,1 mmol) de ácido 8-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico disuelto en 1 ml de dimetilformamida y 1 ml de metanol se le añaden 60 \mul (0,12 mmol) de una disolución 2 M en éter dietílico de trimetilsilildiazometano. Tras seguirse mediante análisis de CL/EM, se añaden de nuevo 60 \mul (0,12 mmol) de la disolución 2 M en éter dietílico de trimetilsilildiazometano, después se agita la reacción durante una hora. Entonces se recoge el precipitado mediante filtración, después se lava con agua, con éter diisopropílico, después se seca en estufa de vacío para obtener 10 mg (17%) de 8-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de metilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 404,87
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,25 (1H, sa, NH), 12,12 (1H, s, NH), 9,80 (1H, s, CH_{arom}), 8,11 (1H, s, CH_{arom}), 7,76 (1H, dd, CH_{arom}), 7,61 (1H, d, CH_{arom}), 3,86 (3H, s, CH_{3}), 2,95 (4H, m, 2xCH_{2}), 2,39 (4H, m, 2xCH_{2}).
Se prepara el ácido 8-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico según la síntesis 25, a partir de 440 mg (0,75 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (síntesis 2) y de 164 ml (1,48 mmol) de 1-metil-piperazina para dar, tras lavado con agua, 340 mg (65%) de ácido 8-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico en forma de un sólido blanco.
4-Oxo-8-sulfamoil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (96)
En un tubo sellado, se disuelven 490 mg (1,5 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (síntesis 2) en 1,5 ml de una disolución acuosa de amoniaco al 28%. Se agita la mezcla a 100ºC durante 4 horas. Se enfría la disolución, después se evaporan los disolventes. Se lleva el residuo a 10 ml de etanol anhidro. Entonces se añade lentamente una disolución de 1,1 ml (15 mmol) de cloruro de tionilo en 4,5 ml de etanol anhidro. Se agita el medio de reacción a 70ºC durante 48 horas, después se enfría a temperatura ambiente. Se evaporan los disolventes y se purifica el residuo mediante cromatografía sobre sílice (eluyente cloroformo/metanol/amoniaco 85/13/2) para producir 18 mg (3%) de 4-oxo-8-sulfamoil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido beige;
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 335,98
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,08 (1H, s, NH), 12,01 (1H, s, NH), 9,82 (1H, d, CH_{arom}), 8,05 (1H, s, CH_{arom}), 7,84 (1H, dd, CH_{arom}), 7,53 (1H, d, CH_{arom}), 7,26 (2H, s, NH_{2}), 4,34 (2H, q, CH_{2}), 1,36 (3H, t, CH_{3}).
(S)-4-Oxo-8-[(pirrolidin-3-metil)-sulfamoil]-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (97)
Se prepara este compuesto según la síntesis 25, a partir de 392 mg (1,2 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (síntesis 2), de 252 mg (1,26 mmol) de (R)-2-(aminometil)-1-terc-butoxicarbonil-pirrolidina y de 200 \mul (1,44 mmol) de trietilamina. Tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente cloroformo/metanol/amoniaco 80/16/4), se obtienen 25 mg (4%) de (S)-4-oxo-8-[(pirrolidin-3-metil)-sulfamoil]-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 418,93
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,19 (1H, s, NH), 12,10 (1H, s, NH), 9,84 (1H, d, CH_{arom}), 8,87 (1H, sa, NH), 8,07 (1H, s, CH_{arom}), 7,95 (1H, s, NH), 7,84 (1H, dd, CH_{arom}), 7,59 (1H, d, CH_{arom}), 4,34 (2H, q, CH_{2}), 3,60-3,50 (1H, m, CH), 3,21-2,98 (4H, m, 4xCH), 2,21-1,95 (1H, m, CH), 1,94-1,78 (2H, m, 2xCH), 1,66-1,55 (1H, m, CH), 1,36 (3H, t, CH_{3}).
8-(4-Hidroxi-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (98)
Se prepara este compuesto según la síntesis 25, a partir de 440 mg (0,75 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (síntesis 2) y de 161 mg (1,48 mmol) de 4-hidroxianilina. Tras trituración en una mezcla de etanol/éter diisopropílico, después lavado con agua y secado, se obtienen 33 mg (11%) de 8-(4-hidroxi-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 427,77
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,15 (1H, sa, NH), 12,01 (1H, s, NH), 9,71 (1H, s, CH_{arom}), 9,67 (1H, s, OH), 9,20 (1H, s, NH), 8,03 (1H, s, CH_{arom}), 7,63 (1H, dd, CH_{arom}), 7,47 (1H, d, CH_{arom}), 6,88 (2H, d, 2xCH_{arom}), 6,56 (2H, d, 2xCH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 1,35 (3H, t, CH_{3}).
8-Fluoro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (99)
Se sintetizó este compuesto según la síntesis 1, a partir de 5,8 g (38 mmol) de 5-fluoro-1,3-dihidro-indol-2-ona para dar, tras recristalización en ácido acético, 805 mg (7% en dos etapas) de 8-fluoro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo cocristalizado con un equivalente de ácido acético en forma de un sólido gris.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 275,05
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,12 (1H, s, NH), 11,78 (1H, s, NH), 9,12-9,07 (1H, m, CH_{arom}), 8,02 (1H, s, CH_{arom}), 7,45-7,40 (1H, m, CH_{arom}), 7,34-7,25 (1H, m, CH_{arom}), 4,32 (2H, q, CH_{2}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
8-Fluoro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de 2-dietilaminoetilo (100)
A una disolución de 123 mg (0,5 mmol) de ácido 8-fluoro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico disuelto en 0,5 ml de dimetilformamida se le añaden 104 mg (0,4 mmol) de bromhidrato de 2-bromoetildietilamina y 163 mg (0,5 mmol) de carbonato de cesio. Se agita la mezcla de reacción durante 2 horas a temperatura ambiente, después se añade agua y se filtra el sólido. Este último se purifica mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol/trietilamina 95/5/0,1), después se tritura en metanol para producir 13 mg (7%) de 8-fluoro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de 2-dietilaminoetilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 345,97
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,12 (1H, sa, NH), 11,77 (1H, s, NH), 9,08 (1H, d, CH_{arom}), 8,05-7,97 (1H, m, CH_{arom}), 7,47-7,41 (1H, m, CH_{arom}), 7,33-7,27 (1H, m, CH_{arom}), 4,42-4,28 (2H, m, CH_{2}), 2,87-2,70 (2H, m, CH_{2}), 2,66-2,45 (4H, m, 2xCH_{2}), 1,15-0,91 (6H, m, 2xCH_{3}).
Se prepara ácido 8-fluoro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico según la síntesis 75 a partir de 403 mg (1,47 mmol) de 8-fluoro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo y de 616 mg (14,7 mmol) de hidróxido de litio monohidratado para producir, tras tratamiento ácido-básico, 365 mg (cuantitativo) de ácido 8-fluoro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolino-1-carboxílico en forma de un sólido rosa pálido.
8-Acetil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (101)
Se sintetizó este compuesto según la síntesis 1, a partir de 5-acetil-1,3-dihidro-indol-2-ona para dar, tras precipitación en HCl 1 N y lavado con agua y éter diisopropílico, 1,8 g (22% en dos etapas) de 8-acetil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido marrón.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 298,94
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,13 (1H, sa, NH), 11,99 (1H, s, NH), 10,01 (1H, s, CH_{arom}), 8,04 (1H, s, CH_{arom}), 7,96 (1H, d, CH_{arom}), 7,47 (1H, d, CH_{arom}), 4,34 (2H, q, CH_{2}), 2,62 (3H, s, CH_{3}), 1,35 (3H, t, CH_{3}).
La síntesis de 5-acetil-1,3-dihidro-indol-2-ona la describe Peng Cho Tang (documento US2003/0069421 A1). Se preparó este compuesto según este protocolo a partir de 6,65 g (50 mmol) de 1,3-dihidro-indol-2-ona, de tricloruro de aluminio (150 mmol) y de cloruro de acetilo (100 mmol) para dar, tras trituración en agua y secado, 7,32 g (83%) de 5-acetil-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de un sólido beige.
8-Benzoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (102)
Se sintetizó este compuesto según la síntesis 1, a partir de 5-benzoil-1,3-dihidro-indol-2-ona para dar, tras precipitación en HCl 1 N y lavado con agua y éter diisopropílico, 7 mg (3% en dos etapas) de 8-benzoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido marrón.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 361,06
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,14 (1H, sa, NH), 12,04 (1H, s, NH), 9,76 (1H, s, CH_{arom}), 8,02 (1H, s, CH_{arom}), 7,83-7,38 (7H, m, 7xCH_{arom}), 4,18 (2H, q, CH_{2}), 1,24 (3H, t, CH_{3}).
La síntesis de 5-benzoil-1,3-dihidro-indol-2-ona la describe McNutt (documento WO99/10325). Se preparó este compuesto según este protocolo a partir de 665 g (5 mmol) de 1,3-dihidro-indol-2-ona, de tricloruro de aluminio (15 mmol) y de cloruro de benzoílo (10 mmol) para dar, tras trituración en agua y secado, 880 mg (74%) de 5-benzoil-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de un sólido beige.
Ácido 8-[(4-fluoro-fenil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (103)
Se prepara este compuesto según la síntesis 75 a partir de 412 mg (0,93 mmol) de 8-[(4-fluoro-fenil)-metilsulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo y de 360 mg (13,95 mmol) de hidróxido de litio monohidratado para producir tras tratamiento ácido-básico y precipitación en una fase acuosa ácida (pH 5) 200 mg (52%) de ácido 8-[(4-fluoro-fenil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico en forma de un sólido rosa pálido.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 415,98
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, CD_{3}OD
10,03 (1H, s, CH_{arom}), 8,08 (1H, s, CH_{arom}), 7,44 (2H, s, 2xCH_{arom}), 7,17-7,14 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,03 (2H, t, 2xCH_{arom}), 3,28 (3H, t, NCH_{3}).
8-[(4-Fluoro-fenil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de 2-hidroxietilo (104)
A una disolución de 62 mg (0,15 mmol) de ácido 8-[(4-fluoro-fenil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico disuelto en 2 ml de etilenglicol se le añaden 5 ml de una disolución 2 M de ácido clorhídrico en éter dietílico. Se agita el medio de reacción a 80ºC durante 20 horas. Se le añade agua y se extrae el compuesto con una mezcla de diclorometano/metanol (95/5). Se secan las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan y se purifica el residuo mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 95/5) para producir 25 mg (36%) de 8-[(4-fluoro-fenil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de 2-hidroxietilo en forma de un producto de color castaño.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 460,14
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, CD_{3}OD
9,87 (1H, s, CH_{arom}), 8,23 (1H, s, CH_{arom}), 7,52-7,48 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,17-7,14 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,05-7,01 (2H, m, 2xCH_{arom}), 4,40 (2H, t, OCH_{2}), 3,91 (2H, t, CH_{2}), 3,26 (3H, t, NCH_{3}).
Trifluoroacetato de 8-[(4-fluoro-fenil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de 2-aminoetilo (105)
A una disolución de 5 mg (0,01 mmol) de 8-[(4-fluoro-fenil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de 2-terc-butoxicarbonilaminoetilo disuelto en 1 ml de dicloroetano se le añaden 10 \mul de ácido trifluoroacético. Se agita la disolución 18 horas a temperatura ambiente, después se recristaliza el residuo en una mezcla de diclorometano/éter dietílico para producir 4 mg (80%) de trifluoroacetato de 8-[(4-fluorofenil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de 2-aminoetilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 459,26
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, CD_{3}OD
9,77 (1H, s, CH_{arom}), 8,29 (1H, s, CH_{arom}), 7,52-7,50 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,15-7,13 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,06-7,04 (2H, m, 2xCH_{arom}), 4,56 (2H, t, OCH_{2}), 3,61-3,59 (2H, m, NCH_{2}), 3,24 (3H, t, NCH_{3}).
8-[(4-Fluoro-fenil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de 2-terc-butoxicarbonilaminoetilo (106)
A una disolución de 20 mg (0,05 mmol) de ácido 8-[(4-fluoro-fenil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico disuelto en 0,5 ml de dimetilformamida se le añaden 7 mg (0,03 mmol) de 2-bromo-N-terc-butoxicarbonil-etilamina y 19 mg (0,06 mmol) de carbonato de cesio. Se agita la mezcla de reacción durante 18 horas a temperatura ambiente, después se evaporan los disolventes. Se purifica el residuo mediante cromatografía sobre sílice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 2/8), después se tritura en éter dietílico para producir 5 mg (18%) de 8-[(4-fluoro-fenil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de 3-terc-butoxicarbonilaminoetilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 559,19
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, CD_{3}OD
9,84 (1H, s, CH_{arom}), 8,16 (1H, s, CH_{arom}), 7,46-7,44 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,14-7,03 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,00-6,98 (2H, m, 2xCH_{arom}), 4,42 (2H, t, OCH_{2}), 3,60-3,45 (2H, m, NCH_{2}), 3,23 (3H, t, NCH_{3}), 1,41 (9H, s, t-Bu).
Trifluoroacetato de 8-[(4-fluoro-fenil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de 3-aminopropilo (107)
A una disolución de 45 mg (0,08 mmol) de 8-[(4-fluoro-fenil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de 2-terc-butoxicarbonilaminopropilo disuelto en 1 ml de dicloroetano se le añaden 100 ml de ácido trifluoroacético. Se agita la disolución 18 horas a temperatura ambiente, después se recristaliza el residuo en una mezcla de diclorometano/éter dietílico para producir 12 mg (26%) de trifluoroacetato de 8-[(4-fluoro-fenil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de 2-aminopropilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 473,21
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, CD_{3}OD
9,71 (1H, s, CH_{arom}), 8,08 (1H, s, CH_{arom}), 7,45 (2H, dd, 2xC_{arom}), 7,09-7,06 (2H, m, 2xCH_{arom}), 6,99-6,97 (2H, m, 2xCH_{arom}), 4,37 (2H, t, OCH_{2}), 3,17 (3H, t, NCH_{3}), 3,10-3,07 (2H, m, NCH_{2}), 2,11-2,09 (2H, m, CH_{2}).
8-[(4-Fluoro-fenil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolino-1-carboxilato de 3-terc-butoxicarbonilamino-propilo (108)
A una disolución de 21 mg (0,05 mmol) de ácido 8-[(4-fluoro-fenil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico disuelto en 0,5 ml de dimetilformamida se le añaden 9 mg (0,04 mmol) de 3-bromo-N-terc-butoxicarbonil-propilamina y 8 mg (0,06 mmol) de carbonato de potasio. Se agita la mezcla de reacción 18 horas a temperatura ambiente, después se evaporan los disolventes. Se purifica el residuo mediante cromatografía sobre sílice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 2/8), después se tritura en éter dietílico para producir 6 mg (21%) de 8-[(4-fluoro-fenil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de 3-terc-butoxicarbonilamino-propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 573,26
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, CD_{3}OD
9,72 (1H, s, CH_{arom}), 8,04 (1H, s, CH_{arom}), 7,39-7,36 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,05-7,02 (2H, m, 2xCH_{arom}), 0,93-0,91 (2H, m, 2xCH_{arom}), 4,25 (2H, t, OCH_{2}), 3,25 (2H, m, NCH_{2}), 3,14 (3H, t, NCH_{3}), 1,86-1,83 (2H, m, CH_{2}) 1,33 (9H, s, t-Bu).
N-Propil-8-dimetilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida (109)
Se prepara este compuesto según la síntesis 79 a partir de 100 mg (0,3 mmol) de ácido 8-dimetilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico y de 27 \mul (0,33 mmol) de propilamina para dar, tras purificación mediante cromatografía en columna (eluyente diclorometano/metanol/acetonitrilo 90/5/5), 45 mg (40%) de N-propil-8-dimetilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 377,16
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
12,79 (1H, sa, NH), 11,94 (1H, sa, NH), 9,62 (1H, d, CH_{arom}), 8,25 (1H, t, NH), 7,92 (1H, s, CH_{arom}), 7,69 (1H, dd, CH_{arom}), 7,54 (1H, d, CH_{arom}), 3,24 (2H, q, CH_{2}), 2,63 (6H, s, 2x CH_{3}), 1,56 (2H, sext, CH_{2}), 0,92 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara ácido 8-dimetilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico según la síntesis 178, a partir de 326 mg (1 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico y de 85 mg (1,05 mmol) de clorhidrato de dimetilamina para dar, tras purificación mediante precipitación y trituración en agua, 210 mg (62%) de ácido 8-dimetilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico en forma de un sólido gris.
N-Metil-N-propil-8-dimetilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida (110)
Se prepara este compuesto según la síntesis 79 a partir de 100 mg (0,3 mmol) de ácido 8-dimetilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico y de 34 \mul (0,33 mmol) de N-metil-propilamina para dar, tras purificación mediante cromatografía en columna (eluyente diclorometano/metanol/acetonitrilo 90/5/5), 46 mg (40%) de N-metil-N-propil-8-dimetilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 391,35
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
12,77 (1H sa, NH), 11,93 (1H, sa, NH), 8,37-8,19 (1H, m, CH_{arom}), 7,69 (1H, dd, CH_{arom}), 7,65-7,56 (1H, m, CH_{arom}), 7,57 (1H, d, CH_{arom}), 3,50-3,34 (2H, m, CH_{2}), 3,01 (3H, ta, CH_{3}), 2,60 (6H, s, 2xCH_{3}), 1,75-1,37 (2H, m, CH_{2}), 1,01-0,53 (3H, m, CH_{3}).
8-Ciclohexilsulfamoil-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de metilo (111)
Se obtuvo este compuesto mediante el procedimiento de esterificación general B a partir de 258 mg (0,66 mmol) de ácido 8-ciclohexilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico y 995 \mul (1,99 mmol) de una disolución 2 M en éter dietílico de trimetilsilildiazometano para dar, tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 98/2), 57 mg (21%) de 8-ciclohexilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de metilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 404,05
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,19 (1H, sa, NH), 12,04 (1H, sa, NH), 9,83 (1H, s, CH_{arom}), 8,07 (1H, s, CH_{arom}), 7,80 (1H, dd, CH_{arom}), 7,54-7,51 (2H, m, CH_{arom}, NH), 3,86 (3H, s, CH_{3}), 3,02 (1H, m, CH), 1,62-1,56 (4H, m, 2xCH_{2}), 1,42 (2H, m, CH_{2}), 1,14-0,99 (5H, m, CH_{2} y CH_{3}).
A 490 mg (1,5 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico en suspensión en 4 ml de diclorometano anhidro y 1 ml de dimetilformamida anhidra, se le añaden 314 \mul (2,25 mmol) de trietilamina y 189 \mul (1,65 mmol) de ciclohexilamina. Se agita el medio de reacción durante 2 días a temperatura ambiente. Se evaporan los disolventes, después se lleva el residuo a agua. Se filtra el sólido, se enjuaga con agua, después con éter diisopropílico y se seca a vacío para dar 258 mg (44%) de ácido 8-ciclohexilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico en forma de un sólido crema.
En un tubo sellado, se disuelven 1,42 g (4,5 mmol) de 4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo cocristalizado con un equivalente de ácido acético (síntesis 1) en 6 ml (90 mmol) de ácido clorosulfónico. Se sitúa la mezcla de reacción en un baño de aceite que se puso previamente a 85ºC durante 20 minutos, se enfría mediante un baño de hielo, después se vierte lentamente hielo picado. Se filtra el sólido, se enjuaga con agua, éter diisopropílico y pentano, después se seca a vacío para producir 1,47 g (cuantitativo) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico en forma de un sólido marrón.
4-Oxo-8-(piperidin-3-ilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de metilo (112)
A una disolución de 172 mg (0,32 mmol) de 8-(1-benciloxicarbonil-piperidin-3-ilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de metilo en 10 ml de metanol se le añaden una disolución de ácido clorhídrico 1 M en metanol (510 \mul, 0,64 mmol) y 17 mg de paladio al 10% sobre carbón. Se agita la disolución a temperatura ambiente durante 5 días, después se filtra sobre celita. Se evapora el filtrado, se lleva el residuo a diclorometano y se le añade trietilamina para liberar la amina en forma de base libre. Se evaporan los disolventes, después se purifica el residuo mediante cromatografía sobre sílice (eluyente cloroformo/metanol/amoniaco 150/25/4) para producir 56 mg (43%) de 4-oxo-8-(piperidin-3-ilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de metilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 405,05
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
12,05 (1H, sa, NH), 9,84 (1H, d, CH_{arom}), 8,07 (1H, s, CH_{arom}), 7,81 (1H, dd, CH_{arom}), 7,63 (1H, sa, NH), 7,54 (1H, d, CH_{arom}), 3,86 (3H, s, CH_{3}), 3,09-3,00 (1H, m, CH_{piper}), 2,81 (1H, dd, CH_{piper}), 2,71 (1H, dd, CH_{piper}), 2,37-2,31 (1H, m, CH_{piper}), 2,28 (1H, dd, CH_{piper}), 1,68-1,60 (1H, m, CH_{piper}), 1,55-1,49 (1H, m, CH_{piper}), 1,28-1,21 (2H, m, 2xCH_{piper}).
Se prepara 8-(1-benciloxicarbonil-piperidin-3-ilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de metilo según la síntesis 111, a partir de 326 mg (1 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico y de 246 mg (1,05 mmol) de 3-amino-1-benciloxicarbonil-piperidina para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general B y purificación mediante trituración en agua, 172 mg (32% en dos etapas) de 8-(1-benciloxicarbonil-piperidin-3-ilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de metilo en forma de un sólido blanco.
4-Oxo-8-(piperidin-4-ilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de metilo (113)
Se prepara este compuesto según la síntesis 111, a partir de 294 mg (0,9 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico, de 276 \mul (1,99 mmol) de trietilamina y de 224 mg (0,95 mmol) de clorhidrato de 4-amino-1-terc-butoxicarbonil-piperidina para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general A (metanol como alcohol utilizado) y purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente cloroformo/metanol/amoniaco 90/25/4), se obtienen 205 mg (52% en dos etapas) de 4-oxo-8-(piperidin-4-ilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de metilo en forma de un sólido amarillo claro.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 419,05
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,21 (1H, sa, NH), 12,10 (1H, sa, NH), 9,84 (1H, d, CH_{arom}), 8,08 (1H, s, CH_{arom}), 7,92 (1H, d, NH), 7,83 (1H, dd, CH_{arom}), 7,57 (1H, d, CH_{arom}), 3,86 (3H, s, CH_{3}), 3,40-3,31 (1H, m, CH_{piper}), 3,19-3,10 (2H, m, 2xCH_{piper}), 2,91-2,80 (2H, m, 2xCH_{piper}), 1,84-1,74 (2H, m, 2xCH_{piper}), 1,65-1,54 (2H, m, 2xCH_{piper}).
4-Oxo-8-(piperidin-4-ilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (114)
A una disolución de 150 mg (0,3 mmol) de ácido 8-(1-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-ilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico disuelto en 2 ml de dimetilformamida anhidra se le añaden 107 \mul (0,76 mmol) de trietilamina y 100 \mul (0,61 mmol) de di-n-propilsulfato. Se agita la disolución a temperatura ambiente durante 20 horas, después se añaden de nuevo 43 \mul (0,3 mmol) de trietilamina y 51 \mul (0,3 mmol) de di-n-propilsulfato. Se prosigue con la agitación durante 24 horas adicionales y se le añaden 3 ml de amoniaco. Tras 15 minutos de agitación adicionales, se añade agua y se extrae el producto con diclorometano. Se secan las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio, se filtran, después se evaporan. Se disuelve el residuo en 2 ml de dicloroetano y 1 ml de ácido trifluoroacético. Se agita la disolución a temperatura ambiente durante 1 hora, después se evaporan los disolventes. Se lleva el sólido a diclorometano, después se le añade trietilamina para liberar la amina. Se evaporan de nuevo los disolventes y se purifica el residuo mediante cromatografía sobre sílice (eluyente cloroformo/metanol/amoniaco 160/25/4) para producir 44 mg (33% en dos etapas) de 4-oxo-8-(piperidin-4-ilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 433,20
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
9,82 (1H, d, CH_{arom}), 8,05 (1H, s, CH_{arom}), 7,80 (1H, dd, CH_{arom}), 7,58 (1H, da, NH), 7,52 (1H, d, CH_{arom}), 4,25 (2H, t, CH_{2}), 3,13-3,04 (1H, m, CH_{piper}), 2,82-2,75 (2H, m, 2xCH_{piper}), 2,35-2,26 (2H, m, 2xCH_{piper}), 1,81-1,72 (2H, m, CH_{2}), 1,56-1,48 (2H, m, 2xCH_{piper}), 1,27-1,14 (2H, m, 2xCH_{piper}), 0,99 (3H, t, CH_{3}).
Se prepara ácido 8-(1-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-ilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico según la síntesis 178, a partir de 2,1 g (6,45 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico, 1,8 ml (12,9 mmol) de trietilamina y de 1,29 g (6,45 mmol) de 4-amino-1-terc-butoxicarbonil-piperidina para dar, tras purificación mediante precipitación y trituración en agua, 1,86 g (59%) de ácido 8-(1-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-ilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico en forma de un sólido beige.
4-Oxo-8-(piperidin-4-ilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de butilo (115)
Se prepara este compuesto según la síntesis 114, a partir de 100 mg (0,2 mmol) de ácido 8-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico, 85 \mul (0,61 mmol) de trietilamina y de 102 \mul (0,51 mmol) de di-n-butilsulfato para dar, tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente cloroformo/metanol/amoniaco 160/25/4), 31 mg (34% en dos etapas) de 4-oxo-8-(piperidin-4-ilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de butilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 447,01
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
9,82 (1H, d, CH_{arom}), 8,04 (1H, s, CH_{arom}), 7,80 (1H, dd, CH_{arom}), 7,58 (1H, da, NH), 7,52 (1H, d, CH_{arom}), 4,29 (2H, t, CH_{2}), 3,15-3,04 (1H, m, CH_{piper}), 2,83-2,75 (2H, m, 2xCH_{piper}), 2,35-2,26 (2H, m, 2xCH_{piper}), 1,77-1,69 (2H, m, CH_{2}), 1,56-1,49 (2H, m,2xCH_{piper}), 1,48-1,40 (2H, m, CH_{2}), 1,27-1,15 (2H, m, 2xC_{piper}), 0,95 (3H, t,
CH_{3}).
4-Oxo-8-(piperidin-4-ilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de ciclopentilo (116)
Se prepara este compuesto según la síntesis 114, a partir de 150 mg (0,3 mmol) de ácido 8-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico, 322 \mul (2,31 mmol) de trietilamina y de 500 mg (2,13 mmol) de diciclopentilsulfato para dar, tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente cloroformo/metanol/amoniaco 160/25/4), 80 mg (42% en dos etapas) de 4-oxo-8-(piperidin-4-ilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de ciclopentilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 459,19
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
9,83 (1H, d, CH_{arom}), 8,02 (1H, s, CH_{arom}), 7,80 (1H, dd, CH_{arom}), 7,58 (1H, sa, NH), 7,52 (1H, d, CH_{arom}), 5,37-5,32 (1H, m, CH), 3,14-3,05 (1H, m, CH), 2,82-2,75 (2H, m, 2xCH), 2,35-2,26 (2H, m, 2xCH), 1,99-1,89 (2H, m, 2xCH), 1,86-1,72 (4H, m, 4xCH), 1,67-1,49 (4H, m, 4xCH), 1,27-1,15 (2H, m, 2xCH).
4-Oxo-8-(piperidin-4-ilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de metilciclohexilo (117)
Se prepara este compuesto según la síntesis 114, a partir de 150 mg (0,3 mmol) de ácido 8-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilsulfamoil)-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico, 496 \mul (3,56 mmol) de trietilamina y de 975 mg (3,35 mmol) de diciclohexilmetilsulfato para dar, tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente cloroformo/metanol/amoniaco 160/25/4), después recristalización en metanol, 11 mg (7% en dos etapas) de 4-oxo-8-(piperidin-4-ilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de metilciclohexilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 487,19
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
12,01 (1H, sa, NH), 9,83 (1H, d, CH_{arom}), 8,05 (1H, s, CH_{arom}), 7,80 (1H, dd, CH_{arom}), 7,57 (1H, da, NH), 7,52 (1H, d, CH_{arom}), 4,11 (2H, d, CH_{2}), 3,14-3,04 (1H, m, CH), 2,82-2,75 (2H, m, 2xCH), 2,35-2,26 (2H, m, 2xCH), 1,84-1,60 (6H, m, 6xCH), 1,55-1,47 (2H, m, 2xCH), 1,33-0,98 (7H, m, 7xCH).
4-Oxo-8-(piperidin-4-ilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de metiltetrahidrofuran-3-ilo (118)
Se prepara este compuesto según la síntesis 114, a partir de 152 mg (0,31 mmol) de ácido 8-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico, 216 \mul (1,55 mmol) de trietilamina y de 372 mg (1,4 mmol) de di-(tetrahidrofuran-3-il)-metilsulfato para dar, tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente cloroformo/metanol/amoniaco 100/25/4), 19 mg (13% en dos etapas) de 4-oxo-8-(piperidin-4-ilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de metiltetrahidrofuran-3-ilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 475,13
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
12,02 (1H, sa, NH), 9,82 (1H, d, CH_{arom}), 8,08 (1H, s, CH_{arom}), 7,81 (1H, dd, CH_{arom}), 7,65 (1H, d, NH), 7,53 (1H, d, CH_{arom}), 4,28 (1H, dd, CH_{ali}), 4,20 (1H, dd, CH_{ali}), 3,84-3,75 (2H, m, 2xCH_{ali}), 3,70-3,63 (1H, m, CH_{ali}), 3,61-3,55 (1H, m, CH_{ali}), 3,17-3,07 (1H, m, CH_{ali}), 2,88-2,80 (2H, m, 2xCH_{ali}), 2,73-2,63 (1H, m, CH_{ali}), 2,44-2,33 (2H, m, 2xCH_{ali}), 2,10-2,00 (1H, m, CH_{ali}), 1,74-1,65 (1H, m, CH_{ali}), 1,60-1,50 (2H, m, 2xCH_{ali}), 1,31-1,18 (2H, m, 2xCH_{ali}).
8-(1-Metil-piperidin-4-ilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de ciclopentilo (119)
A una disolución de 55 mg (0,12 mmol) de 4-oxo-8-(piperidin-4-ilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de ciclopentilo disuelto en 5 ml de dimetilformamida anhidra se le añaden 83 \mul (0,6 mmol) de trietilamina y 22 \mul (0,24 mmol) de dimetilsulfato. Se agita la disolución a temperatura ambiente durante 3 horas antes de la adición de 2 ml de amoniaco. Tras haber continuado la agitación durante 10 minutos adicionales, se le añade agua y se extrae el producto con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan. Se purifica el residuo mediante cromatografía sobre sílice (eluyente cloroformo/metanol/amoniaco 300/24/4) para producir 22 mg (39%) de 8-(1-metil-piperidin-4-ilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de ciclopentilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 473,26
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, CD_{3}OD
10,04 (1H, d, CH_{arom}), 8,05 (1H, s, CH_{arom}), 7,90 (1H, dd, CH_{arom}), 7,55 (1H, d, CH_{arom}), 5,47-5,42 (1H, m, CH_{ali}), 3,55-3,47 (1H, m, CH_{ali}), 3,44-3,35 (2H, m, 2xCH_{ali}), 3,13-2,94 (2H, m, 2xCH_{ali}), 2,80 (3H, s, CH_{3}), 2,15-1,97 (4H, m, 4xCH_{ali}), 1,96-1,65 (8H, m, 8xCH_{ali}).
8-(Metil-piperidin-4-il-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (120)
Se prepara este compuesto según la síntesis 114, a partir de 294 mg (0,6 mmol) de ácido 8-[(4-terc-butoxicarbonilciclohexil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico, 418 \mul (3 mmol) de trietilamina y de 345 \mul (2,1 mmol) de di-n-propilsulfato para dar, tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente cloroformo/metanol/amoniaco 220/25/4), 80 mg (30% en dos etapas) de 8-(metil-piperidin-4-il-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 447,08
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
9,83 (1H, d, CH_{arom}), 8,06 (1H, s, CH_{arom}), 7,78 (1H, dd, CH_{arom}), 7,53 (1H, d, CH_{arom}), 4,25 (2H, t, CH_{2}), 3,86-3,75 (1H, m, CH_{piper}), 2,85 (2H, d, 2xCH_{piper}), 2,69 (3H, s, CH_{3}), 2,41 (2H, t, 2xCH_{piper}), 1,75 (2H, sex, CH_{2}), 1,45-1,33 (2H, m, 2xCH_{piper}), 1,22 (2H, d, 2xCH_{piper}), 0,99 (3H, t, CH_{3}).
El ácido 8-[(4-terc-butoxicarbonil-ciclohexil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico se prepara según la síntesis 178, a partir de 653 mg (2 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico, 334 ml (2,4 mmol) de trietilamina y de 557 mg (2,6 mmol) de 4-metilamino-1-terc-butoxicarbonil-piperidina para dar, tras purificación mediante precipitación y trituración en agua, 770 mg (76%) de ácido 8-[(4-terc-butoxicarbonil-ciclohexil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico en forma de un sólido beige.
A 3,7 ml (30 mmol) de una disolución de metilamina al 33% en etanol se le añaden 3,8 ml (13 mmol) de isopropóxido de titanio y 2 g (10 mmol) de 1-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-ona. Se agita la disolución durante 5 horas a temperatura ambiente, después se le añaden 378 mg (10 mmol) de borohidruro de sodio. Se mantiene la agitación durante 2 horas adicionales, después se le añaden 2 ml de agua. Se filtra la mezcla de reacción, después se evaporan los disolventes para producir 1,18 g (55%) de 4-metilamino-1-terc-butoxicarbonil-piperidina en forma de un aceite.
4-Oxo-8-[(piperidin-4-ilmetil)-sulfamoil]-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (121)
Se prepara este compuesto según la síntesis 25, a partir de 433 mg (1,32 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico, de 276 \mul (1,99 mmol) de trietilamina y de 313 mg (1,46 mmol) de 4-aminometil-1-terc-butoxicarbonil-piperidina para producir tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente cloroformo/metanol/amoniaco 65/25/4), después por CL preparativa 13 mg (2% en dos etapas) de 4-oxo-8-[(piperidin-4-ilmetil)-sulfamoil]-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 433,09
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,27 (1H, sa, NH), 12,06 (1H, sa, NH), 9,79 (1H, d, CH_{arom}), 8,45 (1H, m, NH), 8,10 (1H, sa, NH), 8,06 (1H, d, CH_{arom}), 7,79 (1H, dd, CH_{arom}), 7,65 (1H, t, NH), 7,55 (1H, d, CH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 3,28-3,20 (2H, m, 2xCH_{piper}), 2,87-2,75 (2H, m, 2xCH_{piper}), 2,72 (2H, t, CH_{2}), 1,83-1,75 (2H, m, 2xCH_{piper}), 1,73-1,63 (1H, m, CH_{piper}), 1,36 (3H, t, CH_{3}), 1,28-1,16 (2H, m, 2xCH_{piper}).
8-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (122)
A una disolución de 75 mg (0,14 mmol) de 8-(8-bencil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo disuelto en 15 ml de etanol se le añaden 4 mg de Pd al 10% activado sobre carbón. Se agita la disolución bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas, después se filtra sobre celita. Se evapora el filtrado y se purifica el residuo mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol/amoniaco 200/25/4) para dar 20 mg (32%) de 8-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido marrón.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 444,97
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
9,85 (1H, s, CH_{arom}), 8,06 (1H, s, CH_{arom}), 7,77 (1H, dd, CH_{arom}), 7,52 (1H, d, CH_{arom}), 7,42 (1H, d, NH), 4,33 (2H, dd, OCH_{2}), 2,41-2,51 (3H, m, 3xCH), 3,14 (3H, t, CH_{3}), 1,52-1,24 (8H, m,8xCH) 0,92 (3H, t, CH_{3}).
El 8-(8-bencil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo se prepara según la síntesis 111, a partir de 360 mg (1,1 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico y de 238 mg (1,1 mmol) de 8-bencil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilamina para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (dietilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y precipitación en agua, 411 mg (69% en dos etapas) de 8-(8-bencil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido marrón.
8-Ciclopropilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (123)
Se prepara este compuesto según la síntesis 111, a partir de 326 mg (1 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico y de 73 \mul (1,05 mmol) de ciclopropilamina para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (dietilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 97/3), 85 mg (23% en dos etapas) de 8-ciclopropilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido amarillo claro.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 376,07
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,16 (1H, sa, NH), 12,06 (1H, sa, NH), 9,83 (1H, d, CH_{arom}), 8,05 (1H, s, CH_{arom}), 7,83-7,78 (2H, m, NH y CH_{arom}), 7,56 (1H, d, CH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 2,20-2,12 (1H, m, CH_{ciclopro}), 1,36 (3H, t, CH_{3}), 0,51-0,44 (2H, m, 2xCH_{ciclopro}), (2H, m, 2xCH_{ciclopro}).
8-Ciclopropilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (124)
Se prepara este compuesto según la síntesis 111, a partir de 1,47 g (4,5 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico y de 624 \mul (9 mmol) de ciclopropilamina para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (di-n-propilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 98/2, después 90/10), 99 mg (6% en dos etapas) de 8-ciclopropilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 390,12
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,21 (1H, sa, NH), 12,07 (1H, sa, NH), 9,85 (1H, s, CH_{arom}), 8,06 (1H, s, CH_{arom}), 7,80 (2H, m, NH y CH_{arom}), 7,56 (1H, d, CH_{arom}), 4,24 (2H, q, CH_{2}), 2,20-2,05 (1H, m, CH_{cicloprop}), 1,87-1,67 (2H, m, CH_{2}), 0,99 (3H, t, CH_{3}), 0,58-0,28 (4H, m, 4xCH_{cicloprop}).
8-(Ciclopropil-metil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (125)
Se prepara este compuesto según la síntesis 111, a partir de 196 mg (0,6 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico, 485 \mul (4,8 mmol) de trietilamina y de 62 mg (0,9 mmol) de clorhidrato de N-metil-ciclopropilamina para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (di-n-propilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 97/3), y después trituración en éter dietílico, 100 mg (41% en dos etapas) de 8-(ciclopropil-metil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 404,12
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,23 (1H, sa, NH), 12,31 (1H, sa, NH), 9,85 (1H, s, CH_{arom}), 8,07 (1H, s, CH_{arom}), 7,80 (1H, dd, CH_{arom}), 7,60 (1H, d, CH_{arom}), 4,25 (2H, t, OCH_{2}), 2,70 (3H, s, NCH_{3}), 1,84-1,83 (1H, m, CH_{cicloprop}), 1,83-1,78 (2H, m, CH_{2}), 1,78-1,73 (2H, m, CH_{2}), 1,00 (3H, t, CH_{3}), 0,80-0,77 (4H, m, 4xCH_{cicloprop}).
En un tubo sellado, se calienta una disolución de 1,14 g (20 mmol) de ciclopropilamina en 5 ml de etilformiato a 60ºC durante 5 horas. Se evaporan los disolventes y se añade el residuo en porciones a una disolución de 1,07 g (28 mmol) de hidrogenuro de litio y de aluminio en 100 ml de tetrahidrofurano anhidro. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se le añade metanol y se filtra la mezcla de reacción sobre celita. Se añaden 10 ml (20 mmol) de una disolución 2 M de ácido clorhídrico en éter dietílico al filtrado. Se evaporan los disolventes para producir 1,5 g (74%) de clorhidrato de N-metilciclopropilamina en forma de un aceite.
8-[(2-Ciano-etil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolino-1-carboxilato de propilo (126)
Se prepara este compuesto según la síntesis 111, a partir de 163 mg (0,5 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico y de 29 mg (0,5 mmol) de 3-metilamino-propionitrilo para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (di-n-propilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 97/3), y después trituración en éter dietílico, 30 mg (14% en dos etapas) de 8-[(2-ciano-etil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 416,95
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,13 (1H, sa, NH), 9,82 (1H, s, CH_{arom}), 8,08 (1H, s, CH_{arom}), 7,82 (1H, dd, CH_{arom}), 7,58 (1H, d, CH_{arom}), 4,26 (2H, t, OCH_{2}), 3,31-3,28 (2H, m, CH_{2}), 2,83-2,81 (2H, m, NCH_{2}), 2,75 (3H, s, NCH_{3}), 1,77-1,75 (2H, dd, CH_{2}), 1,00 (3H, t, CH_{3}).
8-[(2-Ciano-etil)-ciclopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (127)
Se prepara este compuesto según la síntesis 111, a partir de 326 mg (1 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico y de 118 \mul (1,05 mmol) de 3-ciclopropilamino-propionitrilo para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (dietilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 97/3), 60 mg (14% en dos etapas) de 8-[(2-cianoetil)-ciclopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 429,13
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,23 (1H, sa, NH), 12,13 (1H, sa, NH), 9,88 (1H, d, CH_{arom}), 8,07 (1H, s, CH_{arom}), 7,85 (1H, dd, CH_{arom}), 7,59 (1H, d, CH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 3,41 (2H, t, CH_{2}), 2,84 (2H, t, CH_{2}), 2,08-2,01 (1H, m, CH_{ali}), 1,35 (3H, t, CH_{3}), 0,90-0,82 (2H, m, 2xCH_{ali}), 0,77-0,70 (2H, m, 2xCH_{ali}).
8-(Cianometil-metil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (128)
Se prepara este compuesto según la síntesis 111, a partir de 294 mg (0,9 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico, de 273 \mul (2,7 mmol) de trietilamina y de 143 mg (1,35 mmol) de clorhidrato de metilaminoacetonitrilo para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (di-n-propilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 99/1 a 95/5), 137 mg (38% en dos etapas) de 8-(cianometil-metil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 403,10
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,24 (1H, sa, NH), 12,12 (1H, s, NH), 9,86 (1H, d, CH_{arom}), 8,07 (1H, s, CH_{arom}), 7,82 (1H, dd, CH_{arom}), 7,59 (1H, d, CH_{arom}), 4,40 (2H, s, CH_{2}), 4,24 (2H, t, CH_{2}), 2,84 (3H, s, CH_{3}), 1,80-1,71 (2H, m, CH_{2}), 0,99 (3H, t, CH_{3}).
8-([1,3]Dioxolan-2-ilmetil-metil-sulfamoil)4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (129)
Se prepara este compuesto según la síntesis 111, a partir de 326 mg (1 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico, de 117 mg (1 mmol) de [1,3]dioxolan-2-ilmetil-metil-amina para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (di-n-propilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 97/3), 100 mg (21% en dos etapas) de 8-([1,3]dioxolan-2-ilmetil-metil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 449,95
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
12,09 (1H, sa, NH), 9,81 (1H, s, CH_{arom}), 8,07 (1H, s, CH_{arom}), 7,80 (1H, dd, CH_{arom}), 7,87 (1H, d, CH_{arom}), 4,99 (1H, t, CH), 4,45 (2H, t, OCH_{2}), 3,89-3,78 (4H, m, OCH_{2}CH_{2}O), 3,13 (2H, d, CH_{2}), 2,80 (3H, s, NCH_{3}), 1,78-1,73 (2H, m, CH_{2}), 0,98 (3H, t, CH_{3}).
8-[(1-Benzhidril-azetidin-3-il)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (130)
Se prepara este compuesto según la síntesis 111, a partir de 196 mg (0,6 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico, de 334 \mul (2,4 mmol) de trietilamina y de 50 mg (0,72 mmol) de clorhidrato de (1-benzhidril-azetidin-3-il)-metilamina (preparada según el procedimiento descrito por Okada Tetsuo et al., Chem. Pharm. Bull., 1993, 41(1), 126-31) para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (di-n-propilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 97/3), 60 mg (17% en dos etapas) de 8-[(1-benzhidril-azetidin-3-il)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 627,53
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,24 (1H, sa, NH), 12,08 (1H, sa, NH), 9,76 (1H, s, CH_{arom}), 8,08 (1H, s, CH_{arom}), 7,73 (1H, dd, CH_{arom}), 7,56 (1H, d, CH_{arom}), 7,38 (4H, dd, CH_{arom}), 7,26-7,22 (4H, m, CH_{arom}), 7,18-7,16 (2H, m, 2xCH_{arom}), 4,42 (1H, s, CH), 4,23 (2H, t, OCH_{2}), 3,74 (1H, quin, CH), 3,35 (2H, t, NCH_{2}), 2,90 (2H, t, NCH_{2}), 2,59 (3H, s, NCH_{3}), 1,80-1,75 (2H, m, CH_{2}), 1,05-1,01 (3H, m, CH_{3}).
8-[Metil-(tetrahidro-tiopiran-4-il)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (131)
Se prepara este compuesto según la síntesis 111, a partir de 326 mg (1 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico, de 558 \mul (4 mmol) de trietilamina y de 168 mg (1 mmol) de clorhidrato de metil-(tetrahidro-tiopiran-4-il)-amina para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (di-n-propilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 97/3), y después trituración en éter dietílico, 140 mg (30% en dos etapas) de 8-[metil-(tetrahidro-tiopiran-4-il)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 464,13
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
12,09 (1H, sa, NH), 9,86 (1H, s, CH_{arom}), 8,26 (1H, s, CH_{arom}), 7,80 (1H, dd, CH_{arom}), 7,52 (1H, d, CH_{arom}), 4,26 (2H, t, OCH_{2}), 3,80 (1H, quin, CH), 2,71 (3H, s, NCH_{3}), 2,50-2,52 (4H, m, 2xCH_{2}), 1,77 (2H, q, CH_{2}), 1,68-1,62 (4H, m, 2xCH_{2}), 1,00 (3H, t, CH_{3}).
A 3,7 ml (30 mmol) de una disolución de metilamina al 33% en etanol se le añaden 4 ml (13,2 mmol) de isopropóxido de titanio y 1,16 g (10 mmol) de tetrahidro-tiopiran-4-ona. Se agita la disolución durante 5 horas a temperatura ambiente, después se le añaden 378 mg (10 mmol) de borohidruro de sodio. Se mantiene la agitación durante 2 horas adicionales, después se le añaden 2 ml de agua. Se filtra la mezcla de reacción, después se evaporan los disolventes. Se lleva el residuo a éter dietílico, después se le añade una disolución 2 M de ácido clorhídrico en éter dietílico. Se filtra el sólido y se lava con éter dietílico para producir 920 mg (55%) de clorhidrato de N-metil-(tetrahidro-tiopiran-4-il)-amina en forma de un sólido marrón.
8-[(1,1-Dioxo-hexahidro-116-tiopiran-4-il)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (132)
A una disolución de 46 mg (0,1 mmol) de 8-[metil-(tetrahidro-tiopiran-4-il)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo disuelto en metanol (2 ml) se le añaden 307 mg (0,5 mmol) de Oxone. Se agita la disolución a temperatura ambiente durante 48 horas. Se evaporan los disolventes, después se lleva el residuo a agua. Se filtra el sólido, después se purifica mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 97/3), después se tritura en metanol para producir 36 mg (72%) de 8-[(1,1-dioxo-hexahidro-116-tiopiran-4-il)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 496,03
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,23 (1H, sa, NH), 12,09 (1H, sa, NH), 9,82 (1H, s, CH_{arom}), 8,08 (1H, s, CH_{arom}), 7,84 (1H, d, CH_{arom}), 7,55 (1H, d, CH_{arom}), 4,29-4,18 (3H, m, CH_{2} y CH), 3,02 (2H, d, CH_{2}), 2,73 (3H, s, NCH_{3}), 2,05 (2H, d, CH_{2}), 1,73-1,67 (4H, m, 2xCH_{2}), 1,00 (3H, t, CH_{3}).
8-[Metil-(tetrahidro-piran-4-il)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (133)
Se prepara este compuesto según la síntesis 111, a partir de 163 mg (0,5 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico, de 278 \mul (2 mmol) de trietilamina y de 76 mg (0,54 mmol) de clorhidrato de metil-(tetrahidro-piran-4-il)-amina para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (di-n-propilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 97/3), y después trituración en éter dietílico, 40 mg (18% en dos etapas) de 8-[metil-(tetrahidro-piran-4-il)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 448,39
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,22 (1H, sa, NH), 12,07 (1H, sa, NH), 9,85 (1H, s, CH_{arom}), 8,07 (1H, s, CH_{arom}), 7,81 (1H, dd, CH_{arom}), 7,54 (1H, d, CH_{arom}), 4,26 (2H, t, CH_{2}), 4,12-4,00 (1H, m, CH), 3,78 (2H, dd, CH_{2}), 3,32-3,30 (2H, m, CH_{2}), 2,71 (3H, s, NCH_{3}), 1,82-1,76 (2H, m, CH_{2}), 1,75-1,55 (2H, m, CH_{2}), 1,59 (2H, dd, CH_{2}), 1,01 (3H, t, CH_{3}).
A 3,7 ml (30 mmol) de una disolución de metilamina al 33% en etanol se le añaden 4 ml (13,2 mmol) de isopropóxido de titanio y 1 g (10 mmol) de tetrahidro-piran-4-ona. Se agita la disolución durante 5 horas a temperatura ambiente, después se le añaden 378 mg (10 mmol) de borohidruro de sodio. Se mantiene la agitación durante 2 horas adicionales, después se le añaden 2 ml de agua. Se filtra la mezcla de reacción, después se evaporan los disolventes. Se lleva el residuo a éter dietílico, después se le añade una disolución 2 M de ácido clorhídrico en éter dietílico. Se filtra el sólido y se lava con éter dietílico para producir 400 mg (26%) de clorhidrato de N-metil-(tetrahidro-piran-4-il)-amina en forma de un sólido marrón.
8-(Metil-prop-2-inil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (134)
Se prepara este compuesto según la síntesis 111, a partir de 196 mg (0,6 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico, de 242 \mul (2,4 mmol) de trietilamina y de 45 mg (0,66 mmol) de N-metil-prop-2-inil-amina para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (di-n-propilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 97/3), y después trituración en éter dietílico, 80 mg (33% en dos etapas) de 8-(metil-prop-2-inil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]-quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 401,96
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,22 (1H, sa, NH), 12,08 (1H, sa, NH), 9,82 (1H, s, CH_{arom}), 8,07 (1H, s, CH_{arom}), 7,79 (1H, dd, CH_{arom}), 7,56 (1H, d, CH_{arom}), 4,25 (2H, t, OCH_{2}), 4,01 (2H, s, NCH_{2}), 3,07 (1H, s, CH), 2,77 (3H, s, NCH_{3}), 1,80-1,75 (2H, m, CH_{2}), 1,00 (3H, t, CH_{3}).
8-[Metil-(2-metilsulfanil-etil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (135)
Se prepara este compuesto según la síntesis 111, a partir de 196 mg (0,6 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico, de 242 \mul (2,4 mmol) de trietilamina y de 102 mg (0,72 mmol) de clorhidrato de N-metil-(2-metilsulfanil-etil)-amina para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (di-n-propilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 97/3), y después trituración en éter dietílico, 80 mg (30% en dos etapas) de 8-[metil-(2-metilsulfaniletil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 438,10
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,22 (1H, sa, NH), 12,08 (1H, sa, NH), 9,81 (1H, s, CH_{arom}), 8,07 (1H, s, CH_{arom}), 7,79 (1H, dd, CH_{arom}), 7,57 (1H, d, CH_{arom}), 4,24 (2H, t, OCH_{2}), 3,20 (2H, t, CH_{2}), 2,74 (3H, s, NCH_{3}), 2,63 (2H, t, CH_{2}), 2,08 (3H, s, SCH_{3}), 1,77-1,72 (2H, m, CH_{2}), 1,00 (3H, t, CH_{3}).
En un tubo sellado, se calienta una disolución de 1 g (11 mmol) de 2-metilsulfanil-etilamina en 20 ml de etilformiato a 60ºC durante 5 horas. Se evaporan los disolventes y se añade el residuo en porciones a una disolución de 478 mg (12,6 mmol) de hidrogenuro de litio y de aluminio en 100 ml de tetrahidrofurano anhidro. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se le añade metanol y se filtra la mezcla de reacción sobre celita. Se le añaden 10 ml (20 mmol) de una disolución 2 M de ácido clorhídrico en éter dietílico al filtrado. El sólido se evapora y se lava con éter dietílico para producir 600 mg (50%) de clorhidrato de N-metil-(2-metilsulfanil-etil)-amina en forma de un sólido marrón.
8-[(2-Dimetilamino-etil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (136)
A 456 mg (1,4 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico en suspensión en 4 ml de diclorometano anhidro y 1 ml de dimetilformamida anhidra, se le añaden 292 \mul (2,09 mmol) de trietilamina y 213 \mul (1,68 mmol) de N,N,N'-trimetil-etano-1,2-diamina. Se agita el medio de reacción durante 20 horas a temperatura ambiente. Se evaporan los disolventes, después se lleva el residuo a dimetilformamida anhidra (6 ml) antes de la adición de 322 \mul (2,31 mmol) de trietilamina y 215 \mul (1,31 mmol) de di-n-propilsulfato. Se sigue la reacción mediante CL/EM durante tres días con adición de 107 \mul (0,77 mmol) y de 63 \mul (0,39 mmol) de di-n-propilsulfato de manera que se consume la totalidad del ácido carboxílico intermedio. Se le añade amoniaco (1 ml) y se evaporan los disolventes. Se purifica el residuo mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol/amoniaco 200/16/3) para producir el 37% (6% en dos etapas) de 8-[(2-dimetilamino-etil)-metilsulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido
blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 435,29
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,21 (1H, sa, NH), 12,05 (1H, sa, NH), 9,80 (1H, s, CH_{arom}), 8,06 (1H, s, CH_{arom}), 7,77 (1H, dd, CH_{arom}), 7,56 (1H, d, CH_{arom}), 4,24 (2H, t, CH_{2}), 3,08 (2H, t, CH_{2}), 2,72 (3H, s, CH_{3}), 2,38 (2H, t, CH_{2}), 2,13 (6H, s, 2xCH_{3}), 1,79-1,70 (2H, m, CH_{2}), 0,99 (3H, t, CH_{3}).
8-[Metil-(2-pirrolidin-1-il-etil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato depropilo (137)
Se prepara este compuesto según la síntesis 136, a partir de 196 mg (0,6 mmol) de ácido 8-clorosulfonil4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico, de 485 \mul (8 mmol) de trietilamina y de 128 mg (0,78 mmol) de clorhidrato de N-metil-(2-pirrolidin-1-il-etil)-amina para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (di-n-propilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol/trietilamina 97/3/1), y después trituración en éter dietílico, 50 mg (18% en dos etapas) de 8-[metil-(2-pirrolidin-1-il-etil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido amarillo.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 461,30
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,23 (1H, sa, NH), 12,08 (1H, sa, NH), 9,80 (1H, s, CH_{arom}), 8,07 (1H, s, CH_{arom}), 7,78 (1H, dd, CH_{arom}), 7,58 (1H, d, CH_{arom}), 4,24 (2H, t, OCH_{2}), 3,40-3,32 (2H, m, CH_{2}), 3,12 (2H, t, CH_{2}), 2,53-2,52 (2H, m, CH_{2}), 2,73 (3H, s, NCH_{3}), 2,44-2,43 (2H, m, CH_{2}), 1,77-1,72 (2H, m, CH_{2}), 1,23-1,20 (3H, m, CH_{3}), 1,19-0,98 (4H, m, 2xCH_{2}).
En un tubo sellado, se calienta una disolución de 1,14 g (10 mmol) de 2-pirrolidin-1-il-etilamina en 5 ml de etilformiato a 60ºC durante 5 horas. Se evaporan los disolventes y se añade el residuo en porciones a una disolución de 520 mg (13,7 mmol) de hidrogenuro de litio y de aluminio en 100 ml de tetrahidrofurano anhidro. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se le añade metanol y se filtra la mezcla de reacción sobre celita, después se le añaden 10 ml (20 mmol) de una disolución 2 M de ácido clorhídrico en éter dietílico. El sólido se evapora y se lava con éter dietílico para producir 980 mg (65%) de clorhidrato de N-metil-2-pirrolidin-1-il-etilamina en forma de un sólido marrón.
8-[(2-Dietilamino-etil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (138)
Se prepara este compuesto según la síntesis 111, a partir de 326 mg (1 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico y de 156 mg (1,2 mmol) de N,N-dietil-N'-metil-etano-1,2-diamina para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (di-n-propilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol/amoniaco 200/20/0, después 200/20/3), y después trituración en acetonitrilo, 29 mg (6% en dos etapas) de 8-[(2-dietilamino-etil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 463,35
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,22 (1H, sa, NH), 12,06 (1H, s, NH), 9,80 (1H, s, CH_{arom}), 8,06 (1H, s, CH_{arom}), 7,77 (1H, dd, CH_{arom}), 7,56 (1H, d, CH_{arom}), 4,24 (2H, t, CH_{2}), 3,06 (2H, dd, CH_{2}), 2,73 (3H, s, CH_{3}), 2,57-2,51 (2H, m, CH_{2}), 2,44 (4H, q, 2xCH_{2}), 1,80-1,71 (2H, m, CH_{2}), 0,99 (3H, t, CH_{3}), 0,90 (6H, t, 2xCH_{3}).
Clorhidrato de 8-[metil-(2-metilamino-etil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (139)
A una disolución de 50 mg (0,1 mmol) de 8-{[2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-etil]-metil-sulfamoil}-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo disuelto en 5 ml de tetrahidrofurano anhidro se le añaden 2 ml (4 mmol) de una disolución 2 M de ácido clorhídrico en éter dietílico. Se agita la disolución a temperatura ambiente durante 3 días, después se filtra el sólido formado, se tritura en éter diisopropílico para producir 26 mg (60%) de clorhidrato de 8-[metil-(2-metilamino-etil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 421,26
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,26 (1H, sa, NH), 12,15 (1H, s, NH), 9,82 (1H, s, CH_{arom}), 8,78 (2H, sa, NH.HCl), 8,07 (1H, d, CH_{arom}), 7,79 (1H, dd, CH_{arom}), 7,62 (1H, d, CH_{arom}), 4,24 (2H, t, CH_{2}), 3,28-3,22 (2H, m, CH_{2}), 3,17-3,09 (2H, m, CH_{2}), 2,75 (3H, s, CH_{3}), 2,59 (3H, t, CH_{3}), 1,80-1,70 (2H, m, CH_{2}), 0,99 (3H, t, CH_{3}).
8-{[2-(terc-Butoxicarbonil-metil-amino)-etil]-metil-sulfamoil}-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (140)
Se prepara este compuesto según la síntesis 111, a partir de 326 mg (1 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico y de 226 mg (1,2 mmol) de N-terc-butoxicarbonil-N,N'-dimetiletano-1,2-diamina (preparada según el procedimiento descrito por Kleemann, Heinz-Werner et al., J. Med. Chem., 1992, 35(3), 559-67) para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (di-n-propilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante trituración en una mezcla de diclorometano/acetato de etilo 1/1, 264 mg (50% en dos etapas) de 8-{[2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-etil]-metil-sulfamoil}-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 521,18
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,21 (1H, sa, NH), 12,07 (1H, s, NH), 9,79 (1H, s, CH_{arom}), 8,06 (1H, s, CH_{arom}), 7,75 (1H, dd, CH_{arom}), 7,57 (1H, d, CH_{arom}), 4,23 (2H, t, CH_{2}), 3,37-3,31 (2H, m, CH_{2}), 3,16-3,08 (2H, m, CH_{2}), 2,80 (3H, s, CH_{3}), 2,72 (3H, s, CH_{3}), 1,79-1,70 (2H, m, CH_{2}), 1,39 (9H, s, 3xCH_{3}), 0,99 (3H, t, CH_{3}).
Clorhidrato de 8-[ciclopropil-(2-metil-2-metilamino-propil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (141)
Se prepara este compuesto según la síntesis 139, a partir de 47 mg (0,1 mmol) de 8-{[2-(terc-butoxicarbonil-metilamino)-2-metil-propil]-ciclopropil-sulfamoil}-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo y de 3 ml (6 mmol) de una disolución 2 M de ácido clorhídrico en éter dietílico para dar, tras filtración, 32 mg (62%) de clorhidrato de 8-[ciclopropil-(2-metil-2-metilamino-propil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 475,00
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,26 (1H, sa, NH), 12,14 (1H, sa, NH), 9,88 (1H, s, CH_{arom}), 8,63 (2H, sa, NH.HCl), 8,07 (1H, s, CH_{arom}), 7,85 (1H, dd, CH_{arom}), 7,60 (1H, d, CH_{arom}), 4,23 (2H, t, CH_{2}), 3,46 (2H, s, CH_{2}), 2,58 (3H, s, CH_{3}), 2,37-2,30 (1H, m, CH), 1,80-1,71 (2H, m, CH_{2}), 1,34 (6H, s, 2xCH_{3}), 1,0 (3H, t, CH_{3}), 0,79-0,64 (4H, m, 4xCH_{cicloprop}).
El 8-{[2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-2-metil-propil]-ciclopropil-sulfamoil}-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo
[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo se prepara según la síntesis 111, a partir de 360 mg (1,1 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico y de 290 mg (1,2 mmol) de N-terc-butoxicarbonil-N'-ciclopropil-N-metil-2-metil-propano-1,2-diamina para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (di-n-propilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 7/3, después 1/1), 50 mg (8% en dos etapas) de 8-{[2-(terc-butoxicarbonil-metilamino)-2-metil-propil]-ciclopropil-sulfamoil}-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
A una disolución de 1,57 g (27,6 mmol) de ciclopropilamina en 10 ml de metanol anhidro se le añaden 3,6 ml (12 mmol) de isopropóxido de titanio y 1,85 g (9,2 mmol) de 2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-2-metilpropionaldehído (preparado según un procedimiento similar al descrito por Kato, shiro et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1997, 21, 3219-26). Se agita la disolución durante 5 horas a temperatura ambiente, después se le añaden 454 mg (12 mmol) de borohidruro de sodio. Se mantiene la agitación durante 2 horas adicionales, después se le añaden 2 ml de agua. Se filtra la mezcla de reacción, después se evaporan los disolventes. Se purifica el residuo mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 98/2) para producir 1,18 g (53%) de N-terc-butoxicarbonil-N'-ciclopropil-N-metil-2-metil-propano-1,2-diamina en forma de un aceite incoloro.
Clorhidrato de 8-[ciclopropil-(2-isopropilamino-etil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (142)
Se prepara este compuesto según la síntesis 139, a partir de 195 mg (0,34 mmol) de 8-{[2-(terc-butoxicarbonilisopropil-amino)-etil]-ciclopropil-sulfamoil}-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo y de 6,8 ml (13,6 mmol) de una disolución 2 M de ácido clorhídrico en éter dietílico para dar, tras filtración, 160 mg (92%) de clorhidrato de 8-[ciclopropil-(2-isopropilamino-etil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 475
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,26 (1H, sa, NH), 12,15 (1H, s, NH), 9,89 (1H, s, CH_{arom}), 8,67 (2H, sa, NH.HCl), 8,07 (1H, ds, CH_{arom}), 7,84 (1H, dd, CH_{arom}), 7,62 (1H, d, CH_{arom}), 4,24 (2H, t, CH_{2}), 3,43-3,25 (3H, m, CH y CH_{2}), 3,17-3,09 (2H, m, CH_{2}), 2,14-2,09 (1H, m, CH_{cicloprop}), (2H, m, CH_{2}), 1,23 (6H, d, 2xCH_{3}), 0,99 (3H, t, CH_{3}), 0,90-0,86 (2H, m, 2xCH_{cicloprop}), 0,78-0,72 (2H, m, 2xCH_{cicloprop}).
El 8-{[2-(terc-butoxicarbonil-isopropil-amino)-etil]-ciclopropil-sulfamoil}-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]
quinolin-1-carboxilato de propilo se prepara según la síntesis 111, a partir de 326 mg (1 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico y de 288 mg (1,2 mmol) de N-terc-butoxicarbonil-N'-ciclopropil-N-isopropil-etano-1,2-diamina para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (di-n-propilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 1/1, después 1/3), 201 mg (35% en dos etapas) de 8-{[2-(terc-butoxicarbonil-isopropil-amino)-etil]-ciclopropil-sulfamoil}-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
A una disolución de 1,71 g (30 mmol) de ciclopropilamina en 15 ml de metanol anhidro se le añaden 3,9 ml (13 mmol) de isopropóxido de titanio y 2 g (10 mmol) de (terc-butoxicarbonil-isopropil-amino)-acetaldehído (preparado según el procedimiento descrito por Kato, shiro et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1997, 21, 3219-26). Se agita la disolución durante 5 horas a temperatura ambiente, después se le añaden 454 mg (12 mmol) de borohidruro de sodio. Se mantiene la agitación durante 2 horas adicionales, después se le añaden 2 ml de agua. Se filtra la mezcla de reacción, después se evaporan los disolventes. Se purifica el residuo mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 98/2, después 95/5) para producir 852 mg (35%) de N-terc-butoxicarbonil-N-ciclopropil-N'-isopropiletano-1,2-diamina en forma de un aceite incoloro.
Clorhidrato de 8-[ciclopropil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (143)
Se prepara este compuesto según la síntesis 114, a partir de 353 mg (0,67 mmol) de ácido 8-[ciclopropil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico, 934 \mul (6,7 mmol) de trietilamina y de 440 \mul (2,68 mmol) de di-n-propilsulfato. Se purifica la base libre mediante cromatografía sobre sílice (eluyente cloroformo/metanol/amoniaco 220/25/4), después se forma el clorhidrato mediante adición de una disolución 2 M de ácido clorhídrico en éter sobre el compuesto libre disuelto en tetrahidrofurano anhidro para producir 16 mg (26% en dos etapas) de clorhidrato de 8-[ciclopropil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 470,29
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
14,35 (2H, sa, NH y HCl), 13,25 (1H, sa, NH), 12,15 (1H, sa, NH), 9,87 (1H, d, CH_{arom}), 8,99 (1H, s, CH_{arom}), 8,08 (1H, d, CH_{arom}), 7,82 (1H, dd, CH_{arom}), 7,60 (1H, d, CH_{arom}), 7,53 (1H, s, CH_{arom}), 4,40 (2H, s, CH_{2}), 4,24 (2H, t, CH_{2}), 2,09-2,02 (1H, m, CH_{ali}), 1,75 (2H, sex, CH_{2}), 0,99 (3H, t, CH_{3}), 0,74-0,64 (4H, m, 4xCH_{ali}).
El ácido 8-[ciclopropil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico se prepara según la síntesis 178, a partir de 284 mg (0,87 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico, 605 \mul (4,35 mmol) de trietilamina y de 309 mg (1,3 mmol) de ciclopropil-(1-terc-butoxicarbonil-1H-imidazol-4-ilmetil)-amina para dar, tras purificación mediante precipitación y trituración en agua, 350 mg (76%) de ácido 8-[ciclopropil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico en forma de un sólido beige.
A una disolución de 824 mg (4,2 mmol) de 1-terc-butoxicarbonil-1H-imidazol-4(5)-carbaldehído en 20 ml de metanol anhidro se le añaden 438 \mul (6,3 mmol) de ciclopropilamina, 527 mg (8,4 mmol) de cianoborohidruro de sodio y 1,52 ml (42 mmol) de ácido acético. Se agita la disolución a temperatura ambiente durante 24 horas, después se le añade una disolución acuosa saturada en hidrogenocarbonato de sodio para ajustar el pH a 7. Se extrae el compuesto con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio, se filtran, después se evaporan y se purifica el residuo mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 95/5) para producir 398 mg (40%) de ciclopropil-(1-terc-butoxicarbonil-1H-imidazol-4-ilmetil)-amina en forma de un aceite viscoso.
A una disolución de 961 mg (10 mmol) de 1H-imidazol-4-carboxaldehído disuelto en 40 ml de acetonitrilo se le añaden 2,6 g (11,9 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo y 610 mg (5 mmol) de 4-dimetilaminopiridina. Se agita la disolución a temperatura ambiente durante 7 horas, después se le añade una disolución acuosa saturada en cloruro de amonio para ajustar el pH a 5. Se extrae el producto con acetato de etilo y se secan las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan. Se purifica el residuo mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 88/12) para producir 1,68 g (85%) de 1-terc-butoxicarbonil-1H-imidazol-4(5)-carbaldehído.
Clorhidrato de (S)-8-(ciclopropil-pirrolidin-2-ilmetil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (144)
Se prepara este compuesto según la síntesis 139, a partir de 97 mg (0,17 mmol) de (S)-8-[(1-terc-butoxicarbonilpirrolidin-2-ilmetil)-ciclopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo y de 3,4 ml (6,8 mmol) de una disolución 2 M de ácido clorhídrico en éter dietílico para dar, tras filtración, 46 mg (53%) de clorhidrato de (S)-8-(ciclopropil-pirrolidin-2-ilmetil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 473,2
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,26 (1H sa, NH), 12,15 (1H, s, NH), 9,88 (1H, d, CH_{arom}), 9,27 (1H, sa, NH.HCl), 8,51 (1H, sa, NH.HCl), 8,07 (1H, d, CH_{arom}), 7,84 (1H, dd, CH_{arom}), 7,62 (1H, d, CH_{arom}), 4,24 (2H, t, CH_{2}), 3,89-3,78 (1H, m, CH), 3,38-3,18 (4H, m, 4xCH_{ali}), 2,15-2,02 (2H, m, 2xCH), 1,99-1,86 (2H, m, 2xCH), 1,80-1,70 (2H, m, CH_{2}), 1,68-1,58 (1H, m, CH), 0,99 (3H, t, CH_{3}), 0,91-0,86 (2H, m, 2xCH_{cicloprop}), 0,75-0,72 (2H, m, 2xCH_{cicloprop}).
El (S)-8-[(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-ilmetil)-ciclopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]
quinolin-1-carboxilato de propilo se prepara según la síntesis 111, a partir de 326 mg (1 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico y de 288 mg (1,2 mmol) de (S)-1-terc-butoxicarbonil-2-ciclopropilaminometil-pirrolidina para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (di-n-propilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 99/1, después 95/5), 99 mg (17% en dos etapas) de (S)-8-[(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-ilmetil)-ciclopropilsulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
A una disolución de 1,7 ml (30 mmol) de ciclopropilamina en 10 ml de metanol anhidro se le añaden 3,78 ml (13 mmol) de isopropóxido de titanio y 2 g (10 mmol) de (S)-1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-carbaldehído. Se agita la disolución durante 5 horas a temperatura ambiente, después se le añaden 378 mg (10 mmol) de borohidruro de sodio. Se mantiene la agitación durante 2 horas adicionales, después se le añaden 2 ml de agua. Se filtra la mezcla de reacción, después se evaporan los disolventes. Se añade agua y se extrae el compuesto con éter dietílico. Se secan las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan para producir 2,34 g (97%) de (S)-N-ciclopropil-1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-ilmetil-amina en forma de un aceite incoloro.
(S)-8-[Ciclopropil-(1-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-sulfamoil]4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (145)
Se prepara este compuesto según la síntesis 119, a partir de 76 mg (0,15 mmol) de clorhidrato de (S)-8-(ciclopropil-pirrolidin-2-ilmetil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo, de 104 \mul (0,75 mmol) de trietilamina y de 28 \mul (0,3 mmol) de dimetilsulfato para dar, tras precipitación en agua y trituración en éter diisopropílico, 48 mg (65%) de (S)-8-[ciclopropil-(1-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 487,35
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
12,00 (1H, sa, NH), 9,86 (1H, sa, CH_{arom}), 8,07 (1H, s, CH_{arom}), 7,79 (1H, sa, CH_{arom}), 7,56 (1H, sa, CH_{arom}), 4,31-4,15 (2H, m, CH_{2}), 3,30-2,60 (4H, m, CH_{2} y 2xCH), 2,26 (3H, s, CH_{3}), 2,10-1,60 (8H, m, 6xCH y CH_{2}), 0,99 (3H, t, CH_{3}), 1,00-0,64 (4H, m, 4xCH_{cicloprop}).
(R)-8-[Ciclopropil-(1-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (146)
Se prepara este compuesto según la síntesis 119, a partir de 51 mg (0,1 mmol) de clorhidrato de (R)-8-(ciclopropil-pirrolidin-2-ilmetil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo, de 67 \mul (0,5 mmol) de trietilamina y de 14 \mul (0,15 mmol) de dimetilsulfato para dar, tras precipitación en agua y trituración en éter diisopropílico, 29 mg (60%) de (R)-8-[ciclopropil-(1-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 487,36
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
11,06 (1H, sa, NH), 9,86 (1H, s, CH_{arom}), 8,06 (1H, s, CH_{arom}), 7,81 (1H, d, CH_{arom}), 7,58 (1H, d, CH_{arom}), 4,24 (2H, t, CH_{2}), 3,03-2,90 (2H, m, 2xCH), 2,27 (3H, s, NCH_{3}), 2,12-2,02 (2H, m, 2xCH), 1,85-1,60 (7H, m, 7xCH), 0,99 (3H, t, CH_{3}), 0,85 (2H, m, CH_{2}), 0,73 (2H, m, CH_{2}).
(R)-8-[(1-terc-Butoxicarbonil-pirrolidin-2-ilmetil)-ciclopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (147)
Se prepara este compuesto según la síntesis 111, a partir de 360 mg (1,1 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico y de 292 mg (1,21 mmol) de (R)-1-terc-butoxicarbonil-2-ciclopropilaminometil-pirrolidina para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (di-n-propilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 1/1, después 1/4), 226 mg (36% en dos etapas) de (R)-8-[(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-ilmetil)-ciclopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 573,40
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, CDCl_{3}
11,43 (1H, sa, NH), 10,73 (1H, sa, NH), 10,05 (1H, d, CH_{arom}), 8,00 (1H, d, CH_{arom}), 7,90-7,84 (1H, m, CH_{arom}), 7,49-7,43 (1H, m, CH_{arom}), 4,25 (2H, t, CH_{2}), 3,47-3,34 (4H, m, 2xCH_{2}), 3,11 (1H, dd, CH), 2,28-2,24 (1H, m, CH), 2,13-2,05 (2H, m, 2xCH), 1,90-1,87 (2H, m, 2xCH), 1,77 (2H, q, CH_{2}), 1,42 (9H, s, 3xCH_{3}), 1,00 (3H, t, CH_{3}), 0,83-0,70 (4H, m, 4xCH_{cicloprop})
A una disolución de 1 ml (30 mmol) de ciclopropilamina en 5 ml de metanol anhidro se le añaden 1,9 ml (6 mmol) de isopropóxido de titanio y 1 g (10 mmol) de (R)-1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-carbaldehído. Se agita la disolución durante 5 horas a temperatura ambiente, después se le añaden 246 mg (605 mmol) de borohidruro de sodio. Se mantiene la agitación durante 2 horas adicionales, después se le añaden 2 ml de agua. Se filtra la mezcla de reacción, después se evaporan los disolventes. Se añade agua y se extrae el compuesto con éter dietílico. Se secan las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan para producir 1,17 g (97%) de (R)-1-terc-butoxicarbonil-2-ciclopropilaminometil-pirrolidina en forma de un aceite incoloro.
Clorhidrato de (R)-8-(ciclopropil-pirrolidin-2-ilmetil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (148)
Se prepara este compuesto según la síntesis 139, a partir de 220 mg (0,38 mmol) de (R)-8-[(1-terc-butoxicarbonilpirrolidin-2-ilmetil)-ciclopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo y de 11,5 ml (23 mmol) de una disolución 2 M de ácido clorhídrico en éter dietílico para dar, tras filtración, 126 mg (64%) de clorhidrato de (R)-8-(ciclopropil-pirrolidin-2-ilmetil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 473,34
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,26 (1H, sa, NH), 12,16 (1H, sa, NH), 9,90 (1H, s, CH_{arom}), 9,34 (1H, sa, NH.HCl), 8,59 (1H, sa, NH.HCl), 8,08 (1H, d, CH_{arom}), 7,86 (1H, d, CH_{arom}), 7,63 (1H, d, CH_{arom}), 4,24 (2H, t, CH_{2}), 3,86-3,80 (1H, m, CH_{ali}), 3,50-3,31 (2H, m, 2xCH_{ali}), 3,31-3,13 (2H, m, 2xCH_{ali}), 2,13-2,03 (2H, m, 2xCH_{ali}), 1,99-1,87 (2H, m, 2xCH_{ali}), 1,82-1,67 (2H, m, CH_{2}), 1,69-1,60 (1H, m, CH_{ali}), 0,99 (3H, CH_{3}), 0,93-0,83 (2H, m, 2xCH_{cicloprop}), 0,77-0,68 (2H, m, 2xCH_{cicloprop}).
Clorhidrato de (S)-8-(isopropil-pirrolidin-2-ilmetil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (149)
Se prepara este compuesto según la síntesis 139, a partir de 103 mg (0,18 mmol) de (S)-8-[1-terc-butoxicarbonilisopropil-pirrolidin-2-ilmetil-sulfamoil]4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo y de 4,5 ml (9 mmol) de una disolución 2 M de ácido clorhídrico en éter dietílico para dar, tras filtración, 60 mg (65%) de clorhidrato de (S)-8-(isopropil-pirrolidin-2-ilmetil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 475,2
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,26 (1H, sa, NH), 12,12 (1H, s, MH), 9,88 (1H, d, CH_{arom}), 9,18 (1H, sa, NH.HCl), 8,53 (1H, sa, AH.HCl), 8,07 (1H, s, CH_{arom}), 7,87 (1H, dd, CH_{arom}), 7,58 (1H, d, CH_{arom}), 4,25 (2H, t, CH_{2}), 4,09-4,00 (1H, m, CH_{ali}), 3,85-3,75 (1H, m, CH_{ali}), 3,48-3,17 (4H,m, 4xCH_{ali}), 2,19-2,09 (1H,m, CH_{ali}), 2,05-1,86 (2H, m, 2xCH_{ali}), 1,82-1,65 (3H, m, CH_{2} y CH_{ali}), 1,05-0,91 (9H, m, 3xCH_{3}).
El (S)-8-[1-terc-butoxicarbonil-isopropil-pirrolidin-2-ilmetil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo se prepara según la síntesis 111, a partir de 326 mg (1 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico y de 290 mg (1,2 mmol) de (S)-1-terc-butoxicarbonil-2-isopropilaminometil-pirrolidina para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (di-n-propilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 1/1, después 1/3), 106 mg (18% en dos etapas) de (S)-8-[1-terc-butoxicarbonil-isopropil-pirrolidin-2-ilmetil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido
blanco.
A una disolución de 886 mg (15 mmol) de isopropilamina en 10 ml de metanol anhidro se le añaden 1,9 ml (6 mmol) de isopropóxido de titanio y 1 g (5 mmol) de (S)-1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-carbaldehído. Se agita la disolución durante 5 horas a temperatura ambiente, después se le añaden 227 mg (6 mmol) de borohidruro de sodio. Se mantiene la agitación durante 2 horas adicionales, después se le añaden 2 ml de agua. Se filtra la mezcla de reacción, después se evaporan los disolventes. Se añade agua y se extrae el compuesto con éter dietílico. Se secan las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan para producir 1,05 g (86%) de (S)-1-terc-butoxicarbonil-2-isopropilaminometil-pirrolidina en forma de un aceite incoloro.
Clorhidrato de (S)-4-oxo-8-(prop-2-inil-pirrolidin-2-ilmetil-sulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (150)
Se prepara este compuesto según la síntesis 139, a partir de 188 mg (0,33 mmol) de (S)-8-[1-terc-butoxicarbonilprop-2-inil-pirrolidin-2-ilmetil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo y de 8,3 ml (16,6 mmol) de una disolución 2 M de ácido clorhídrico en éter dietílico para dar, tras filtración, 110 mg (65%) de clorhidrato de (S)-4-oxo-8-(prop-2-inil-pirrolidin-2-ilmetil-sulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 471,3
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,26 (1H, sa, NH), 12,13 (1H, s, NH), 9,89 (1H, d, CH_{arom}), 9,23 (1H, sa, NH.HCl), 8,54 (1H, sa, NH.HCl), 8,08 (1H, s, CH_{arom}), 7,84 (1H, dd, CH_{arom}), 7,57 (1H, d, CH_{arom}), 4,30-4,20 (4H, m, 2xCH_{2}), 3,91-3,80 (1H, m, CH_{ali}), 3,54-3,42 (1H, m, CH_{ali}), 3,41-3,33 (1H, m, CH_{ali}), 3,27-3,15 (1H, m, CH_{ali}), 3,00 (1H, t, CH_{alquino}), 2,12-1,88 (3H, m, 3xCH_{ali}), 1,81-1,66 (3H, m, CH_{ali} y CH_{2}), 1,00 (3H, t, CH_{3}).
El (S)-8-[1-terc-butoxicarbonil-prop-2-inil-pirrolidin-2-ilmetil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo se prepara según la síntesis 111, a partir de 326 mg (1 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico y de 288 mg (1,2 mmol) de (S)-1-terc-butoxicarbonil-prop-2-inilaminometil-pirrolidina para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (di-n-propilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 1/1, después 1/3), 192 mg (33% en dos etapas) de (S)-8-[1-terc-butoxicarbonil-prop-2-inil-pirrolidin-2-ilmetil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
A una disolución de 826 mg (15 mmol) de propargilamina en 10 ml de metanol anhidro se le añaden 1,9 ml (6 mmol) de isopropóxido de titanio y 1 g (5 mmol) de (S)-1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-carbaldehído. Se agita la disolución durante 5 horas a temperatura ambiente, después se le añaden 227 mg (6 mmol) de borohidruro de sodio. Se mantiene la agitación durante 2 horas adicionales, después se le añaden 2 ml de agua. Se filtra la mezcla de reacción, después se evaporan los disolventes. Se añade agua y se extrae el compuesto con éter dietílico. Se secan las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan para producir 1,2 g (cuantitativo) de (S)-1-terc-butoxicarbonil-prop-2-inilaminometil-pirrolidina en forma de un aceite incoloro.
(S)-8-[(1-Metil-pirrolidin-2-ilmetil)-prop-2-inil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (151)
Se prepara este compuesto según la síntesis 119, a partir de 51 mg (0,1 mmol) de clorhidrato de (S)-4-oxo-8-(prop-2-inil-pirrolidin-2-ilmetil-sulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo, de 67 \mul (0,5 mmol) de trietilamina y de 14 \mul (0,15 mmol) de dimetilsulfato para dar, tras precipitación en agua y trituración en éter diisopropílico, 34 mg (70%) de (S)-8-[(1-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-prop-2-inil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 485,3
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
12,00 (1H, s, NH), 9,84 (1H, d, CH_{arom}), 8,05 (1H, s, CH_{arom}), 7,78 (1 M, dd, CH_{arom}), 7,53 (1H, d, CH_{arom}), 4,29-4,11 (4H, m, 2xCH_{2}), 3,20-288 (4H, m, 4xCH_{ali}), 2,75 (1H, t, CH_{alquino}), 2,25 (3H, s, NCH_{3}), 2,15-2,05 (1H, m, CH_{ali}), 1,92-1-55 (6H, m, 6xCH_{ali}), 0,99 (3H, t, CH_{3}).
(S)-8-[(2-terc-Butoxicarbonilamino-propil)-ciclopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1- carboxilato de propilo (152)
Se prepara este compuesto según la síntesis 111, a partir de 326 mg (1 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico, 1,11 ml (8 mmol) de trietilamina y de 321 mg (1,5 mmol) de clorhidrato de (S)-N'-terc-butoxicarbonil-N-ciclopropil-propano-1,2-diamina para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (di-n-propilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 97/3), y después trituración en éter dietílico, 115 mg (21% en dos etapas) de (S)-8-[(2-terc-butoxicarbonilamino-propil)-ciclopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 547,19
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, CDCl_{3}
11,57 (1H, sa, NH), 10,91 (1H, sa, NH), 10,01 (1H, s, CH_{arom}), 8,01 (1H, s, CH_{arom}), 7,87 (1H, d, CH_{arom}), 7,46 (1H, d, CH_{arom}), 4,97 (1H, sa, NH), 4,26 (2H, t, OCH_{2}), 4,06 (1H, s; CH), 3,47 (1H, s, NCH_{2}), 3,17 (1H, s, NCH_{2}), 2,18 (1H, s, CH), 1,79 (2H, dd, CH_{2}), 1,42 (9H, s, 3xCH_{3}), 1,21 (3H, d, CH_{3}), 1,03 (3H, t, CH_{3}), 0,98 (2H, sa, 2xCH_{cicloprop}) 0,74 (2H, sa, 2xCH_{cicloprop}).
A una disolución de 1,88 g (33 mmol) de ciclopropilamina en 10 ml de metanol anhidro se le añaden 4,3 ml (14,3 mmol) de isopropóxido de titanio y 1,9 g (5 mmol) de (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-propionaldehído (preparado según el procedimiento descrito por Itaya, taisuke et al., Tetrahedron Lett., 1986, 52(27), 6349-52). Se agita la disolución durante 5 horas a temperatura ambiente, después se le añaden 227 mg (6 mmol) de borohidruro de sodio. Se mantiene la agitación durante 2 horas adicionales, después se le añaden 2 ml de agua. Se filtra la mezcla de reacción, después se evaporan los disolventes. Se purifica el residuo mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 98/2) para producir 400 mg (17%) de (S)-N'-terc-butoxicarbonil-N-ciclopropil-propano-1,2-diamina en forma de un aceite incoloro.
Clorhidrato de (S)-8-[(2-amino-propil)-ciclopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (153)
Se prepara este compuesto según la síntesis 139, a partir de 44 mg (0,08 mmol) de (S)-8-[(2-terc-butoxicarbonilamino-propil)-ciclopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo y de 2 ml (4 mmol) de una disolución 2 M de ácido clorhídrico en éter dietílico para dar, tras filtración, 35 mg (78%) de clorhidrato de (S)-8-[(2-amino-propil)-ciclopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 447,28
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,32 (1H, sa, NH), 12,22 (1H, sa, NH), 9,93 (1H, s, CH_{arom}), 8,12 (1H, s, CH_{arom}), 8,04 (2H, sa, NH_{2}), 7,88 (1H, d, CH_{arom}), 7,67 (1H, d, CH_{arom}), 4,27 (2H, t, OCH_{2}), 3,32-3,12 (3H, m, 3xCH_{ali}), 2,01 (1H, sa, CH), 1,85-1,75 (2H, m, CH_{2}), 1,23 (3H, d, CH_{3}), 1,05-1,00 (3H, m, CH_{3}), 0,93-0,74 (4H, m, 4xCH_{cicloprop}).
(R)-8-[(2-terc-Butoxicarbonilamino-propil)-ciclopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1- carboxilato de propilo (154)
Se prepara este compuesto según la síntesis 111, a partir de 326 mg (1 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico, 1,11 ml (8 mmol) de trietilamina y de 321 mg (1,5 mmol) de clorhidrato de (R)-N'-terc-butoxicarbonil-N-ciclopropil-propano-1,2-diamina para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (di-n-propilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 97/3), y después trituración en éter dietílico, 165 mg (30% en dos etapas) de (R)-8-[(2-terc-butoxicarbonilamino-propil)-ciclopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 547,19
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, CDCl_{3}
11,57 (1H, sa, NH), 10,91 (1H, sa, NH), 10,01 (1H, s, CH_{arom}), 8,01 (1H, s, CH_{arom}), (1H, d, CH_{arom}), 7,46 (1H, d, CH_{arom}), 4,97 (1H, sa, NH), 4,26 (2H, t, OCH_{2}), 4,06 (1H, s, CH), 3,47 (1H, s, CH_{2}), 3,17 (1H, s, CH_{2}), 2,18 (1H, s, CH), 1,79 (2H, dd, CH_{2}), 1,42 (9H, s, 3xCH_{3}), 1,21 (3H, d, CH_{3}), 1,03 (3H, t, CH_{3}), 0,98 (2H, sa, 2xCH_{cicloprop}) 0,74 (2H, sa, 2xCH_{cicloprop}).
A una disolución de 1,88 g (33 mmol) de ciclopropilamina en 10 ml de metanol anhidro se le añaden 4,3 ml (14,3 mmol) de isopropóxido de titanio y 1,9 g (5 mmol) de (R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-propionaldehído (preparado según el procedimiento descrito por Itaya, taisuke et al., Tetrahedron Lett., 1986, 52(27), 6349-52). Se agita la disolución durante 5 horas a temperatura ambiente, después se le añaden 227 mg (6 mmol) de borohidruro de sodio. Se mantiene la agitación durante 2 horas adicionales, después se le añaden 2 ml de agua. Se filtra la mezcla de reacción, después se evaporan los disolventes. Se purifica el residuo mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 98/2) para producir 350 mg (14%) de (R)-N'-terc-butoxicarbonil, N-ciclopropil-propano-1,2-diamina en forma de un aceite incoloro.
Clorhidrato de (R)-8-[(2-amino-propil)-ciclopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (155)
Se prepara este compuesto según la síntesis 139, a partir de 44 mg (0,08 mmol) de (R)-8-[(2-terc-butoxicarbonilamino-propil)-ciclopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo y de 2 ml (4 mmol) de una disolución 2 M de ácido clorhídrico en éter dietílico para dar, tras filtración, 36 mg (81%) de clorhidrato de (R)-8-[(2-amino-propil)-ciclopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 447,23
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,32 (1H, sa, NH), 12,22 (1H, sa, NH), 9,93 (1H, s, CH_{arom}), 8,12 (1H, s, CH_{arom}), 8,04 (2H, sa, NH_{2}), 7,88 (1H, d, CH_{arom}), 7,67 (1H, d, CH_{arom}), 4,27 (2H, t, OCH_{2}), 3,32-3,12 (3H, m, 3xCH_{ali}), 2,01 (1H, sa, CH), 1,85-1,75 (2H, m, CH_{2}), 1,23 (3H, d, CH_{3}), 1,05-1,00 (3H, m, CH_{3}), 0,93-0,74 (4H, m, 4xCH_{cicloprop}).
Clorhidrato de 8-[(2-metilamino-etil)-prop-2-inil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (156)
Se prepara este compuesto según la síntesis 139, a partir de 54 mg (0,1 mmol) de 8-{[2-(terc-butoxicarbonil-metilamino)-etil]-prop-2-inil-sulfamoil}-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo y de 2,5 ml (5 mmol) de una disolución 2 M de ácido clorhídrico en éter dietílico para dar, tras filtración, 42 mg (87%) de clorhidrato de 8-[(2-metilamino-etil)-prop-2-inil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 445,23
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,22 (1H, sa, NH), 12,13 (1H, sa, NH), 9,89 (1H, s, CH_{arom}), 8,64 (2H, sa, NH_{2}), 8,07 (1H, s, CH_{arom}), 7,83 (1H, dd, CH_{arom}), 7,57 (1H, d, CH_{arom}), 4,26-4,22 (4H, m, NCH_{2}, OCH_{2}), 3,45 (2H, sa, CH_{2}), 3,20-3,18 (2H, m, CH_{2}), 3,03 (1H, s, CH_{alquino}), 2,62 (3H, s, NCH_{3}), 1,79-1,73 (2H m, CH_{2}), 1,00 (3H, t, CH_{3}).
8-{[2-(terc-Butoxicarbonil-metil-amino)-etil]-prop-2-inil-sulfamoil}-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (157)
Se prepara este compuesto según la síntesis 111, a partir de 326 mg (1 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico, 1,11 ml (8 mmol) de trietilamina y de 318 mg (1,5 mmol) de N-terc-butoxicarbonil-N-metil-N'-prop-2-inil-etano-1,2-diamina para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (di-n-propilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 1/1, después 1/9), 69 mg (12% en dos etapas) de 8-{[2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-etil]-prop-2-inil-sulfamoil}-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1-Boc) 445,26
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, CDCl_{3}
11,18 (1H, sa, NH), 10,41 (1H, sa, NH), 10,11 (1H, s, CH_{arom}), 8,03 (1H, s, CH_{arom}), 7,88 (1H, dd, CH_{arom}), 7,45 (1H, sa, CH_{arom}), 4,32-4,22 (4H, m, 2xCH_{2}), 3,51 (2H, sa, CH_{2}), 2,96 (3H, s, NCH_{3}), 1,97-1,91 (1H, m, CH_{alquino}), 1,81 (2H, dd, CH_{2}), 1,46 (9H, t, 3xCH_{3}), 1,04 (3H, t, CH_{3}).
A una disolución de 1,16 g (21 mmol) de propargilamina en 50 ml de tetrahidrofurano anhidro se le añaden 2,7 ml (9,1 mmol) de isopropóxido de titanio y 1,2 g (7 mmol) de (terc-butoxicarbonil-metil-amino)-acetaldehído (preparado según el procedimiento descrito por Kato, shiro et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1997, 21, 3219-26). Se agita la disolución durante 5 horas a temperatura ambiente, después se le añaden 5 ml de metanol anhidro y 317 mg (8,4 mmol) de borohidruro de sodio. Se mantiene la agitación durante 2 horas adicionales, después se le añaden 2 ml de agua. Se filtra la mezcla de reacción, después se evaporan los disolventes. Se purifica el residuo mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 98/2) para producir 550 mg (37%) de N-terc-butoxicarbonil-N-metil-N-prop-2-inil-etano-1,2-diamina en forma de un aceite incoloro.
Clorhidrato de 8-[(2-isopropilamino-etil)-prop-2-inil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (158)
Se prepara este compuesto según la síntesis 139, a partir de 57 mg (0,1 mmol) de 8-{[2-(terc-butoxicarbonilisopropil-amino)-etil]-prop-2-inil-sulfamoil}-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo y de 2,5 ml (5 mmol) de una disolución 2 M de ácido clorhídrico en éter dietílico para dar, tras filtración, 42 mg (82%) de clorhidrato de 8-[(2-isopropilamino-etil)-prop-2-inil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 473,25
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,27 (1H, sa, NH), 12,15 (1H, sa, NH), 9,91 (1H, s, CH_{arom}), 8,49 (2H, sa, NH_{2}), 8,12 (1H, s, CH_{arom}), 7,86 (1H, d, CH_{arom}), 7,57 (1H, d, CH_{arom}), 4,28-4,24 (4H, m, 2xCH_{2}), 3,59-3,48 (2H, m, NCH_{2}), 3,42-3,36 (1H, m, CH), 3,23-3,14 (2H, sa, CH_{2}), 3,09 (1H, s, CH_{alquino}), 1,82-1,75 (2H, m, CH_{2}), 1,27 (6H, d, 2xCH_{3}), 1,00 (3H, t, CH_{3}).
8-{[2-(terc-Butoxicarbonil-isopropil-amino)-etil]-prop-2-inil-sulfamoil}-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quino- lin-1-carboxilato de propilo (159)
Se prepara este compuesto según la síntesis 111, a partir de 326 mg (1 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico, 1,11 ml (8 mmol) de trietilamina y de 360 mg (1,5 mmol) de N-terc-butoxicarbonil-N-isopropil-N'-prop-2-inil-etano-1,2-diamina para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (di-n-propilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 1/1, después 1/9), y después trituración en éter dietílico, 260 mg (45% en dos etapas) de 8-{[2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-etil]-prop-2-inil-sulfamoil}-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 573,38
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, CDCl_{3}
11,36 (1H, sa, NH), 10,65 (1H, sa, NH), 10,10 (1H, s, CH_{arom}), 8,03 (1H, s, CH_{arom}), 7,88 (1H, d, CH_{arom}), 7,45 (1H, sa, CH_{arom}), 4,29-4,22 (4H, m, 2xCH_{2}), 3,45-3,36 (4H, m, 2xCH_{2}), 1,97 (1H, s, CH_{alquino}), 1,82-1,75 (2H, m, CH_{2}), 1,67-1,62 (1H, m, CH_{ali}), 1,46 (9H, s, 3xCH_{3}) 1,20 (6H, d, 2xCH_{3}), 1,00 (3H, t, CH_{3}).
A una disolución de 1,65 g (30 mmol) de propargilamina en 50 ml de tetrahidrofurano anhidro se le añaden 3,9 ml (13 mmol) de isopropóxido de titanio y 2 g (10 mmol) de (terc-butoxicarbonil-isopropil-amino)acetaldehído (preparado según el procedimiento descrito por Kato, shiro et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1997, 21, 3219-26). Se agita la disolución durante 5 horas a temperatura ambiente, después se le añaden 5 ml de metanol anhidro y 317 mg (8,4 mmol) de borohidruro de sodio. Se mantiene la agitación durante 2 horas adicionales, después se le añaden 2 \mul de agua. Se filtra la mezcla de reacción, después se evaporan los disolventes. Se purifica el residuo mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 98/2) para producir 1,2 g (50%) de N-terc-butoxicarbonil-N-isopropil-N'-prop-2-inil-etano-1,2-diamina en forma de un aceite incoloro.
Clorhidrato de (S)-8-(etil-pirrolidin-3-il-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (160)
Se prepara este compuesto según la síntesis 139, a partir de 82 mg (0,15 mmol) de (S)-8-[(1-terc-butoxicarboniletil-pirrolidin-3-il)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo y de 7 ml (14 mmol) de una disolución 2 M de ácido clorhídrico en éter dietílico para dar, tras filtración, 15 mg (20%) de clorhidrato de (S)-8-(etil-pirrolidin-3-il-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 447,30
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,29 (1H, sa, NH), 12,16 (1H, sa, NH), 9,86 (1H, d, CH_{arom}), 9,00-8,85 (1H, m, NH.HCl), 8,78-8,64 (1H, m, NH.HCl), 8,09 (1H, d, CH_{arom}), 7,85 (1H, dd, CH_{arom}), 7,57 (1H, d, CH_{arom}), 4,61-4,51 (1H, m, CH_{ali}), 4,25 (2H, t, CH_{2}), 3,63-3,57 (1H, m, CH_{ali}), 3,29-3,16 (3H, m, 3xCH_{ali}), 3,06-2,95 (1H, m, CH_{ali}), 2,85-2,75 (1H, m, CH_{ali}), 2,05-1,96 (1H, m, CH_{ali}), 1,82-1,69 (3H, m, CH_{ali} y CH_{2}), 1,20 (3H, t, CH_{3}), 1,00 (3H, t, CH_{3}).
El (S)-8-[(1-terc-butoxicarbonil-etil-pirrolidin-3-il)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-
carboxilato de propilo se prepara según la síntesis 111, a partir de 500 mg (1,53 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico, 640 \mul (4,6 mmol) de trietilamina y de 655 mg (3 mmol) de (S)-1-terc-butoxicarbonil-3-etilamino-pirrolidina para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (di-n-propilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 1/1, después 1/3), 85 mg (10% en dos etapas) de (S)-8-[(1-terc-butoxicarbonil-etil-pirrolidin-3-il)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
A una disolución de 1,47 ml (8,4 mmol) de (S)-3-amino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina en 30 ml de metanol anhidro se le añaden 367 \mul (6,5 mmol) de acetaldehído, 817 mg (13 mmol) de cianoborohidruro de sodio y 3,75 ml (65 mmol) de ácido acético. Se agita la disolución a temperatura ambiente durante 24 horas, después se le añade una disolución acuosa saturada en hidrogenocarbonato de sodio para ajustar el pH a 7. Se extrae el compuesto con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio, se filtran, después se evaporan y se purifica el residuo mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 94/6) para producir 970 mg (70%) de (S)-1-terc-butoxicarbonil-3-etilamino-pirrolidina en forma de un aceite amarillo.
(S)-8-[Etil-(1-metil-pirrolidin-3-il)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (161)
Se prepara este compuesto según la síntesis 119, a partir de 77 mg (0,16 mmol) de clorhidrato de (S)-8-(etilpirroli-
din-3-il-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo, de 134 \mul (0,96 mmol) de trietilamina y de 30 \mul (0,32 mmol) de dimetilsulfato para dar, tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 9/1), 17 mg (23%) de (S)-8-[etil-(1-metil-pirrolidin-3-il)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 461,34
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,22 (1H, sa, NH), 12,08 (1H, sa, NH), 9,82 (1H, d, CH_{arom}), 8,07 (1H, d, CH_{arom}), 7,80 (1H, dd, CH_{arom}), 7,54 (1H, d, CH_{arom}), 4,55-4,44 (1H, m, CH_{ali}), 4,25 (2H, t, CH_{2}), 3,36-3,21 (2H, m, 2xCH_{ali}), 2,81-2,61 (1H, m, CH_{ali}), 2,52-2,38 (1H, m, CH_{ali}), 2,25 (3H, s, CH_{3}), 2,09-1,95 (1H, m, CH_{ali}), 1,90-1,76 (2H, m, CH_{2}), 1,63-1,50 (1H, m, CH_{ali}), 1,39-1,24 (4H, m, CH_{ali} y CH_{3}), 1,06 (3H, t, CH_{3}), 0,97-0,87 (1H, m, CH_{ali}).
4-Oxo-8-(pirrolidin-1-sulfonil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (162)
Se prepara este compuesto según la síntesis 111, a partir de 326 mg (1 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico y de 86 \mul (1,05 mmol) de pirrolidina para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (dietilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 97/3), 150 mg (38% en dos etapas) de 4-oxo-8-(pirrolidin-1-sulfonil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 390,14
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,20 (1H, sa, NH), 12,08 (1H, sa, NH), 9,80 (1H, d, CH_{arom}), 8,06 (1H, s, CH_{arom}), 7,80 (1H, dd, CH_{arom}), 7,57 (1H, d, CH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 3,23-3,15 (4H, m, 4xCH_{ali}), 1,67-1,58 (4H, m, 4xCH_{ali}), 1,35 (3H, t, CH_{3}).
(S)-4-Oxo-8-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-sulfonil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (163)
Se prepara este compuesto según la síntesis 111, a partir de 326 mg (1 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico y de 162 mg (1,05 mmol) de (S)-2-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidina para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (dietilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente cloroformo/metanol/amoniaco 250/25/4), 56 mg (12% en dos etapas) de (S)-4-oxo-8-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-sulfonil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 473,10
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,21 (1H, sa, NH), 12,08 (1H, sa, NH), 9,87 (1H, d, CH_{arom}), (1H, s, CH_{arom}), 7,81 (1H, dd, CH_{arom}), 7,56 (1H, d, CH_{arom}), 4,32 (2H, q, CH_{2}), 3,85-3,78 (1H, m, CH_{ali}), 3,11-3,03 (1H, m, CH_{ali}), 2,65-2,39 (7H, m, 7xCH_{ali}), 1,78-1,58 (6H; m, 6xCH_{ali}), 1,45-1,33 (2H; m, 2xCH_{ali}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
(S)-8-(3-terc-Butoxicarbonilamino-pirrolidin-1-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (164)
Se preparó este compuesto según el procedimiento general de esterificación C a partir de 5,45 g (11,44 mmol) de ácido (S)-8-(3-terc-butoxicarbonilamino-pirrolidin-1-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico, de 7,99 ml (45 mmol) de trietilamina y de 2,07 ml (12,58 mmol) de di-n-propilsulfato. La agitación de la disolución al 60ºC durante 4 horas produce, tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente acetato de etilo), después recristalización en una mezcla propanol/éter diisopropílico, 2,94 g (49%) de (S)-8-(3-terc-butoxicarbonilamino-pirrolidin-1-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 519,35
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,24 (1H, sa, NH), 12,13 (1H, sa, NH), 9,82 (1H, s, CH_{arom}), 8,08 (1H, s, CH_{arom}), 7,78 (1H, d, CH_{arom}), 7,58 (1H, d, CH_{arom}), 6,94 (1H, d, BocNH), 4,25 (2H, t, CH_{2}), 3,83-3,75 (1H, m, CH_{pirrol}), 3,38-3,30 (2H, m, 2x CH_{pirrol}), 3,24-3,17 (1H, m, CH_{pirrol}), 3,00-2,94 (1H, m, CH_{pirrol}), 1,91-1,82 (1H, m, CH_{pirrol}), 1,75 (2H, m, CH_{2}), 1,65-1,57 (1H, m, CH_{pirrol}), 1,28 (9H, s, 3xCH_{3}), 0,99 (3H, t, CH_{3}).
Ácido (S)-8-(3-terc-butoxicarbonilamino-pirrolidin-1-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (165)
Se prepara este compuesto según la síntesis 178, a partir de 5,88 g (18 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico, 12,54 ml (90 mmol) de trietilamina y de 3,69 g (19,8 mmol) de (S)-N-terc-butoxicarbonil-N'-pirrolidin-3-il-amina para dar, tras purificación mediante precipitación y trituración en agua, 6,18 g (72%) de ácido (S)-8-(3-terc-butoxicarbonilamino-pirrolidin-1-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 477,31
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
\newpage
12,64 (1H, sa, CO_{2}H), 12,06 (1H, sa, NH), 9,97 (1H, s, CH_{arom}), 7,99 (1H, s, CH_{arom}), 7,76 (1H, d, CH_{arom}), 7,55 (1H, d, CH_{arom}), 6,94 (1H, sa, BocNH), 3,89-3,75 (1H, m, CH_{pirrol}), 3,30-3,18 (3H, m, 3xCH_{pirrol}), 3,03-2,93 (1H,m, CH_{pirrol}), 1,93-1,82 (1H, m, CH_{pirrol}), 1,68-1,57 (1H, m, CH_{pirrol}), 1,30 (9H, s, 3xCH_{3}).
Clorhidrato de (S)-8-(3-amino-ciclopentanosulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (166)
Se prepara este compuesto según la síntesis 139, a partir de 93 mg (0,18 mmol) de (S)-8-(3-terc-butoxicarbonilamino-pirrolidin-1-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo y de 4,5 ml (9 mmol) de una disolución 2 M de ácido clorhídrico en éter dietílico para dar, tras filtración, 58 mg (71%) de clorhidrato de (S)-8-(3-amino-ciclopentanosulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco:
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 419,29
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,25 (1H, sa, NH), 12,15 (1H, sa, NH), 9,84 (1H, s, CH_{arom}), 8,15 (2H, sa, NH.HCl), 8,09 (1H, s, CH_{arom}), 7,82 (1H, d, CH_{arom}), 7,62 (1H, d, CH_{arom}), 4,26 (2H, t, CH_{2}), 3,75-3,63 (1H, m, CH_{pirrol}), 3,49-3,39 (1H, m, CH_{pirrol}), 3,39-3,27 (1H, m, CH_{pirrol}), 3,27-3,12 (2H, m, 2xCH_{pirrol}), 2,10-2,00 (1H, m, CH_{pirrol}, 1,81-1,74 (3H, m, CH_{pirrol} y CH_{2}), 1,05 (3H, t, CH_{3}).
Clorhidrato de (R)-8-(3-amino-ciclopentanosulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (167)
Se prepara este compuesto según la síntesis 139, a partir de 72 mg (0,14 mmol) de (R)-8-(3-terc-butoxicarbonilamino-pirrolidin-1-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo y de 3,5 ml (7 mmol) de una disolución 2 M de ácido clorhídrico en éter dietílico para dar, tras filtración, 34 mg (53%) de clorhidrato de (R)-8-(3-amino-ciclopentanosulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 419,29
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,25 (1H, sa, NH), 12,15 (1H, sa, NH), 9,84 (1H, s, CH_{arom}), 8,15 (2H, sa, NH.HCl), 8,09 (1H, s, CH_{arom}), 7,82 (1H, d, CH_{arom}), 7,62 (1H, d, CH_{arom}), 4,26 (2H, t, CH_{2}), 3,75-3,63 (1H, m, CH_{pirrol}), 3,49-3,39 (1H, m, CH_{pirrol}), 3,39-3,27 (1H, m, CH_{pirrol}), 3,27-3,12 (2H, m, 2xCH_{pirrol}), 2,10-2,00 (1H, m, CH_{pirrol}), 1,81-1,74 (3H, m, CH_{pirrol} y CH_{2}), 1,05 (3H, t, CH_{3}).
El (R)-8-(3-terc-butoxicarbonilamino-pirrolidin-1-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo se prepara según la síntesis 136, a partir de 360 mg (1,1 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico, de 767 \mul (5,5 mmol) de trietilamina y de 138 mg (1,21 mmol) de (R)-N-terc-butoxicarbonil-N'-pirrolidin-3-il-amina para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (di-n-propilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 2/3, después acetato de etilo/metanol 98/2), 80 mg (14% en dos etapas) de (R)-8-(3-terc-butoxicarbonilamino-pirrolidin-1-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido marrón.
Clorhidrato de 8-(3-metilamino-pirrolidin-1-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (168)
Se prepara este compuesto según la síntesis 139, a partir de 129 mg (0,25 mmol) de 8-[3-(terc-butoxicarbonilmetil-amino)-pirrolidin-1-sulfonil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo y de 6,3 ml (12,6 mmol) de una disolución 2 M de ácido clorhídrico en éter dietílico para dar, tras filtración, 92 mg (78%) de clorhidrato de 8-(3-metilamino-pirrolidin-1-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido de color crema.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 433,27
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,25 (1H, sa, NH), 12,15 (1H, sa, NH), 9,82 (1H, s, CH_{arom}), 9,13 (2H, sa, NH.HCl), 8,07 (1H, s, CH_{arom}), 7,82 (1H, d, CH_{arom}), 7,62 (1H, d, CH_{arom}), 4,29-4,18 (2H, m, CH_{2}), 3,67-3,56 (1H, m, CH_{pirrol}), 3,45-3,25 (3H, m, 3xCH_{pirrol}), 3,19-3,10 (1H, m, CH_{pirrol}), 2,50 (3H, s, NCH_{3}), 2,11-2,02 (1H; m, CH_{pirrol}), 1,97-1,87 (1H, m, CH_{pirrol}), 1,81-1,67 (2H, m, CH_{2}), 1,04-0,95 (3H, t, CH_{3}).
8-[3-(terc-Butoxicarbonil-metil-amino)-pirrolidin-1-sulfonil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (169)
Se preparó este compuesto según el procedimiento general de esterificación C a partir de 294 mg (0,6 mmol) de ácido 8-[3-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-pirrolidin-1-sulfonil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico, de 836 \mul (6 mmol) de trietilamina y de 492 ml (3 mmol) de di-n-propilsulfato para producir tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 98/2), 155 mg (50%) de 8-[3-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-pirrolidin-1-sulfonil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido marrón.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 533,41
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, CDCl_{3}
11,41 (1H, sa, NH), 10,71 (1H, sa, NH), 10,03 (1H, s, CH_{arom}), 8,02 (1H, s, CH_{arom}), 7,86 (1H, d, CH_{arom}), 7,47 (1H, d, CH_{arom}), 4,77-4,62 (1H, m, CH), 4,28 (2H, t, CH_{2}), 3,71-3,58 (1H, m, CH), 3,53-3,43 (1H, m, CH), 3,35-3,321 (2H, m, 2xCH), 2,74 (3H, s, NCH_{3}), 2,10-1,89 (2H, m, 2xCH), 1,85-1,74 (2H, m, CH_{2}), 1,40 (9H, s, 3xCH_{3}), 1,02 (3H, t, CH_{3}).
Ácido 8-[3-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-pirrolidin-1-sulfonil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1- carboxílico (170)
Se prepara este compuesto según la síntesis 178, a partir de 326 mg (1 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico, 697 \mul (5 mmol) de trietilamina y de 220 mg (1,1 mmol) de N-terc-butoxicarbonil-N-metil-N'-pirrolidin-3-il-amina para dar, tras purificación mediante precipitación y trituración en agua, 389 mg (79%) de ácido 8-[3-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-pirrolidin-1-sulfonil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico en forma de un sólido marrón.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 491,27
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, CD_{3}OD
10,15 (1H, s, CH_{arom}), 8,10 (1H, s, CH_{arom}), 7,88 (1H, d, CH_{arom}), 7,59 (1H, d, CH_{arom}), 4,55-4,35 (1H, m, CH), 3,63-3,39 (2H, m, CH_{2}), 2,70 (3H, s, NCH_{3}), 2,05-1,86 (3H, m, 3xCH), 1,34 (9H, s, 3xCH_{3}).
(S)-8-(3-Dimetilamino-ciclopentanosulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (171)
Se prepara este compuesto según la síntesis 136, a partir de 360 mg (1,1 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico, de 767 \mul (5,5 mmol) de trietilamina y de 138 mg (1,21 mmol) de (S)-N,N-dimetil-N'-pirrolidin-3-il-amina para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (di-n-propilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol/amoniaco 200/16/2), y después trituración en éter dietílico, 68 mg (13% en dos etapas) de (S)-8-(3-dimetilaminociclopentanosulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido marrón.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 447,4
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,26 (1H, sa, NH), 12,12 (1H, sa, NH), 9,84 (1H, s, CH_{arom}), 8,08 (1H, s, CH_{arom}), 7,83 (1H, d, CH_{arom}), 7,58 (1H, d, CH_{arom}), 4,24 (2H, t, CH_{2}), 3,54-3,45 (1H, m, CH_{pirrol}), 3,19-3,08 (1H, m, CH_{pirrol}), 2,98-2,86 (1H, m, CH_{pirrol}), 2,01 (6H, s, 2xCH_{3}), 1,95-1,80 (1H, m, CH_{pirrol}), 1,79-1,70 (2H, m, CH_{2}), 1,54-1,42 (1H, m, CH_{pirrol}), 0,99 (3H, t, CH_{3}).
(R)-8-(3-Dimetilamino-ciclopentanosulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (172)
Se prepara este compuesto según la síntesis 136, a partir de 360 mg (1,1 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico, de 767 \mul (5,5 mmol) de trietilamina y de 138 mg (1,21 mmol) de (R)-N,N-dimetil-N'-pirrolidin-3-il-amina para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (di-n-propilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol/amoniaco 200/16/2), y después trituración en éter dietílico, 119 mg (24% en dos etapas) de (R)-8-(3-dimetilaminociclopentanosulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido marrón.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 447,34
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,26 (1H, sa, NH), 12,12 (1H, sa, NH), 9,84 (1H, s, CH_{arom}), 8,08 (1H, s, CH_{arom}), 7,83 (1H, d, CH_{arom}), 7,58 (1H, d, CH_{arom}), 4,24 (2H, t, CH_{2}), 3,54-3,45 (1H, m, CH_{pirrol}), (1H, m, CH_{pirrol}), 2,98-2,86 (1H, m, CH_{pirrol}), 2,01 (6H, s, 2xCH_{3}), 1,95-1,80 (1H, m, CH_{pirrol}), 1,79-1,70 (2H, m, CH_{2}), 1,54-1,42 (1H, m, CH_{pirrol}), 0,99 (3H, t, CH_{3}).
8-[(2-Hidroxi-etil)-isopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (173)
Se prepara este compuesto según la síntesis 136, a partir de 457 mg (1,4 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico, de 585 \mul (4,2 mmol) de trietilamina y de 193 \mul (1,68 mmol) de 2-isopropilamino-etanol para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (di-n-propilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 96/4), 25 mg (4% en dos etapas) de 8-[(2-hidroxi-etil)-isopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 436,30
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,17 (1H, sa, NH), 12,06 (1H, sa, NH), 9,82 (1H, d, CH_{arom}), 8,06 (1H, s, CH_{arom}), 7,80 (1H, dd, CH_{arom}), 7,54 (1H, d, CH_{arom}), 4,75 (1H, t, OH), 4,25 (2H, t, CH_{2}), 4,00 (1H, sept, CH), 3,55 (2H, q, CH_{2}), 3,13 (2H, t, CH_{2}), 1,76 (2H, sex, CH_{2}), 0,99 (3H, t, CH_{3}), 0,95 (6H, m, 2xCH_{3}).
8-[Ciclopropil-(2-hidroxi-etil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (174)
Se prepara este compuesto según la síntesis 136, a partir de 490 mg (1,5 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico, de 627 \mul (3 mmol) de trietilamina y de 227 mg (2,25 mmol) de 2-ciclopropilamino-etanol (preparado según el procedimiento descrito por Morrow, D. F. et al., J. Med Chem., 1973, 16(6), 736-9) para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (di-n-propilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 95/5), 116 mg (17% en dos etapas) de 8-[ciclopropil-(2-hidroxi-etil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 434,22
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,19 (1H, sa, NH), 12,08 (1H, sa, NH), 9,86 (1H, d, CH_{arom}), 8,06 (1H, s, CH_{arom}), 7,82 (1H, dd, CH_{arom}), 7,58 (1H, d, CH_{arom}), 4,71 (1H, t, OH), 4,25 (2H, t, CH_{2}), 3,53 (2H, q, CH_{2}), 3,18 (2H, t, CH_{2}), 2,10-2,03 (1H, m, CH_{ali}), 1,80-1,68 (2H, m, CH_{2}), 0,99 (3H, t, CH_{3}), 0,86-0,77 (2H, m, 2xCH_{ali}), 0,73-0,64 (2H, m, 2xCH_{ali}).
8-[(2-Hidroxi-etil)-prop-2-inil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (175)
Se prepara este compuesto según la síntesis 136, a partir de 490 mg (1,5 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico y de 223 mg (2,25 mmol) de 2-prop-2-inilamino-etanol (preparado según el procedimiento descrito por Carretero, Juan Carlos; Adrio Javier, Synthesis, 2001, 12, 1888-96), para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (di-n-propilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 95/5), 80 mg (10% en dos etapas) de 8-[(2-hidroxietil)-prop-2-inil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 32,20
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,20 (1H, sa, NH), 12,06 (1H, sa, NH), 9,84 (1H, d, CH_{arom}), 8,06 (1H, s, CH_{arom}), 7,80 (1H, dd, CH_{arom}), 7,53 (1H, d, CH_{arom}), 4,82 (1H, t, OH), 4,25 (2H, t, CH_{2}), 4,19-4,15 (2H, m, CH_{2}), 3,56 (2H, q, CH_{2}), 3,23 (2H, t, CH_{2}), 3,00-2,96 (1H, m, CH), 1,76 (2H, m, CH_{2}), 1,00 (3H, t, CH_{3}).
8-[Bis(2-hidroxi-etil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (176)
Se prepara este compuesto según la síntesis 136, a partir de 490 mg (1,5 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico y de 236 mg (2,25 mmol) de 2-(2-hidroxi-etilamino)-etanol para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (di-n-propilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante CL/EM preparativa, 5 mg (1% en dos etapas) de 8-[bis-(2-hidroxi-etil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 438,25
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,24 (1H, sa, NH), 12,09 (1H, sa, NH), 9,82 (1H, d, CH_{arom}), 8,07 (1H, s, CH_{arom}), 7,80 (1H, dd, CH_{arom}), 7,55 (1H, d, CH_{arom}), 4,83 (2H, t, 2xOH), 4,25 (2H, t, CH_{2}), 3,53 (4H, q, 2xCH_{2}), 3,19 (4H, t, CH_{2}), 1,75 (2H, m, CH_{2}), 0,99 (3H, t, CH_{3}).
8-(Carbamoilmetil-metil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (177)
Se preparó este compuesto según el procedimiento general de esterificación C a partir de 265 mg (0,7 mmol) de ácido 8-(carbamoilmetil-metil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico, de 1,4 ml (1,93 mmol) de trietilamina y de 690 \mul (4,2 mmol) de di-n-propilsulfato para producir tras purificación mediante CL preparativa 35 mg (11%) de 8-(carbamoilmetil-metil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 421,29
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,21 (1H, sa, NH), 12,08 (1H, sa, NH), 9,80 (1H, d, CH_{arom}), 8,07 (1H, s, CH_{arom}), 7,78 (1H, dd, CH_{arom}), 7,57 (1H, d, CH_{arom}), 7,38 (1H, s, NH), 7,17 (1H, s, NH), 4,25 (2H, t, CH_{2}), 3,58 (2H, s, CH_{2}), 2,76 (3H, s, CH_{3}), 1,75 (2H, sext, CH_{2}), 0,99 (3H, t, CH_{4}).
Ácido 8-(carbamoilmetil-metil-sulfamoil)-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico (178)
A 456 mg (1,4 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico en suspensión en 4 ml de diclorometano anhidro y 1 ml de dimetilformamida anhidra, se le añaden 584 \mul (3 mmol) de trietilamina y 208 mg (1,68 mmol) de 2-metilamino-acetamida. Se agita el medio de reacción durante 3 días a temperatura ambiente. Se evaporan los disolventes, después se lleva el residuo a metanol. Se filtra el sólido, se enjuaga con metanol, después éter diisopropílico y se seca a vacío para dar 279 mg (53%) de ácido 8-(carbamoilmetil-metil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 379,01
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,10 (1H, sa, NH), 12,56 (1H, sa, CO_{2}H), 12,04 (1H, s, NH), 9,92 (1H, s, CH_{arom}), 8,01 (1H, d, CH_{arom}), (1H, dd, CH_{arom}), 7,55 (1H, d, CH_{arom}), 7,38 (1H, sa, NH), 7,18 (1H, sa, NH), 3,58 (2H, s, CH_{2}), 2,77 (3H, s, CH_{3}).
8-(3-Carbamoil-piperidin-1-sulfonil)-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (179)
Se preparó este compuesto según el procedimiento general de esterificación C a partir de 251 mg (0,6 mmol) de ácido 8-(3-carbamoil-piperidin-1-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico, de 1,67 ml (12 mmol) de trietilamina y de 394 \mul (2,4 mmol) de di-n-propilsulfato para producir tras purificación mediante CL preparativa 13 mg (5%) de 8-(3-carbamoil-piperidin-1-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 461,23
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,20 (1H, sa, NH), 12,08 (1H, s, NH), 9,77 (1H, s, CH_{arom}), 8,06 (1H, s, CH_{arom}) 7,73 (1H, d, CH_{arom}), 7,59 (1H, d, CH_{arom}), 7,38 (1H, sl0, NH_{2}), 6,88 (1H, sa, NH_{2}), 4,24 (2H, t, CH_{2}), 3,69-3,58 (2H, m, 2xCH_{piper}), 2,42-2,32 (1H, m, CH_{piper}), 2,23 (2H, dd, 2XCH_{piper}), 1,80-1,68 (4H m, 2xCH_{pip}er y CH_{2}), 1,53-1,40 (1H, m, CH_{piper}), 1,27-1,16 (1H, m, CH_{piper}), 0,99 (3H, t, CH_{3}).
Ácido 8-(3-carbamoil-piperidin-1-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolino-1-carboxílico (180)
Se prepara este compuesto según la síntesis 178, a partir de 360 mg (1,1 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico y de 154 mg (1,2 mmol) de piperidin-3-carboxamida para dar, tras purificación mediante precipitación y trituración en metanol, 275 mg (66%) de ácido 8-(3-carbamoil-piperidin-1-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico en forma de un sólido de color crema.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 419,4
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
\newpage
13,07 (1H, sa, NH), 12,48 (1H, sa, CO_{2}H), 12,05 (1H, s, NH), 9,90 (1H, s, CH_{arom}), 8,01 (1H, s, CH_{arom}), 7,73 (1H, dd, CH_{arom}), 7,57 (1H, d, CH_{arom}), 7,39 (1H, sa, NH), 6,87 (1H, sa, NH), 3,69-3,58 (2H, m, 2xCH_{piper}), 2,42-2,32 (1H, m, CH_{piper}), 2,30-2,16 (2H, m, 2xCH_{piper}), 1,80-1,65 (2H, m, 2xCH_{piper}), 1,53-1,40 (1H, m, CH_{piper}), 1,29-1,16 (1H, m, CH_{piper}).
8-[(2-Benciloxi-etil)-ciclopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (181)
Se prepara este compuesto según la síntesis 111, a partir de 398 mg (1,22 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico y de 333 mg (1,46 mmol) de (2-benciloxi-etil)-ciclopropil-amina para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (di-n-propilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 99/1), 193 mg (30% en dos etapas) de 8-[(2-benciloxi-etil)-ciclopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 524,45
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,21 (1H, sa, NH), 12,07 (1H, sa, NH), 9,87 (1H, d, CH_{arom}), 8,05 (1H, s, CH_{arom}), 7,81 (1H, dd, CH_{arom}), 7,55 (1H, d, CH_{arom}), 7,32-7,18 (5H, m, 5xCH_{arom}), 4,40 (2H, s, CH_{2}), 4,22 (2H, q, CH_{2}), 3,59 (2H, t, CH_{2}), 3,36 (2H, t, CH_{2}), 2,15-2,07 (1H, m, CH_{cicloprop}), 1,76-1,69 (2H, m, CH_{2}), 1,03 (3H, t, CH_{3}), 0,83-0,77 (2H, m, 2CH_{cicloprop}), 0,72-0,67 (2H, m, 2xCH_{cicloprop}).
A una disolución de 2,1 ml (30 mmol) de ciclopropilamina en 10 ml de metanol anhidro se le añaden 3,8 ml (13 mmol) de isopropóxido de titanio y 1,5 g (10 mmol) de benciloxi-acetaldehído. Se agita la disolución durante 5 horas a temperatura ambiente, después se le añaden 378 mg (10 mmol) de borohidruro de sodio. Se mantiene la agitación durante 2 horas adicionales, después se le añaden 2 ml de agua. Se filtra la mezcla de reacción, después se evaporan los disolventes. Se lleva el residuo a éter dietílico, después se le añade una disolución 2 M de ácido clorhídrico en éter dietílico. Se filtra el sólido y se lava con éter dietílico para producir 1,94 g (85%) de clorhidrato de (2-benciloxi-etil)-ciclopropilamina en forma de un sólido de color castaño.
8-(Carboximetil-metil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (182)
A una disolución de 95 mg (0,2 mmol) de 8-(terc-butoxicarbonilmetil-metil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo disuelto en 9 ml de dicloroetano se le añade lentamente ácido trifluoroacético (1 ml). Se agita la disolución a temperatura ambiente durante 5 horas, después se evaporan los disolventes. Se lleva el residuo y se tritura en acetonitrilo, después en éter diisopropílico para producir 76 mg (90%) de 8-(carboximetil-metil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 422
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,21 (1H, s, NH), 12,61 (1H, s, CO_{2}H), 12,06 (1H, s, NH), 9,80 (1H, d, CH_{arom}), 8,07 (1H, d, CH_{arom}), 7,77 (1H, dd, CH_{arom}), 7,55 (1H, d, CH_{arom}), 4,25 (2H, t, CH_{2}), 3,87 (2H, s, NCH_{2}), 2,80 (3H, s, NCH_{3}), 1,75 (2H, m, CH_{2}), 0,99 (3H, t, CH_{3}).
8-(terc-Butoxicarbonilmetil-metil-sulfamoil)4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (183)
Se prepara este compuesto según la síntesis 111, a partir de 326 mg (1 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico y de 272 mg (1,46 mmol) de clorhidrato de éster terc-butílico de sarcosina para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (di-n-propilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente acetato de etilo/metanol 98/2, después 95/5), 104 mg (21% en dos etapas) de 8-(terc-butoxicarbonilmetil-metil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 478
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,21 (1H, s, NH), 12,06 (1H, s, NH), 9,79 (1H, d, CH_{arom}), 8,06 (1H, d, CH_{arom}), 7,77 (1H, dd, CH_{arom}), 7,54 (1H, d, CH_{arom}), 4,25 (2H, t, CH_{2}), 3,90 (2H, s, NCH_{2}), 2,83 (3H, s, NCH_{3}), 1,80-1,71 (2H, m, CH_{2}), 1,27 (9H, s, 3xCH_{3}), 0,99 (3H, t, CH_{3}).
8-[(2-Dimetilamino-etil)-metil-sulfamoil]-7-fluoro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (184)
Se prepara este compuesto según la síntesis 136, a partir de 345 mg (1 mmol) de ácido 7-fluoro-8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico, de 1 ml (10 mmol) de trietilamina y de 153 mg (1,5 mmol) de N,N,N'-trimetil-etano-1,2-diamina para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (di-n-propilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol/amoniaco 400/16/3, después 200/16/13), y después trituración en éter dietílico, 30 mg (7% en dos etapas) de 8-[(2-dimetilamino-etil)-metil-sulfamoil]-7-fluoro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 453,17
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,30 (1H, sa, NH), 12,17 (1H, sa, NH), 9,88 (1H, s, CH_{arom}), 8,09 (1H, s, CH_{arom}), 7,35 (1H, d, CH_{arom}), 4,24 (2H, t, OCH_{2}), 3,81-3,62 (2H, m, NCH_{2}), 2,83 (3H, s, MCH_{4}), 1,76 (2H, d, CH_{2}), 1,00-0,86 (3H, m, CH_{3}).
En un tubo sellado, se disuelven 601 mg (1,8 mmol) de 7-fluoro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo cocristalizado con un equivalente de ácido acético en 2,4 ml (36 mmol) de ácido clorosulfónico. Se sitúa la mezcla de reacción en un baño de aceite que se puso previamente a 85ºC durante 2 horas, se enfría mediante un baño de hielo, después se vierte lentamente sobre hielo triturado. Se filtra el sólido, se enjuaga con agua, éter diisopropílico y pentano, después se seca a vacío para producir 580 mg (93%) de ácido 8-clorosulfonil-7-fluoro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico en forma de un sólido marrón.
7-Fluoro-8-[(2-hidroxi-etil)-isopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (185)
Se prepara este compuesto según la síntesis 136, a partir de 172 mg (0,5 mmol) de ácido 7-fluoro-8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico, de 0,5 ml (10 mmol) de trietilamina y de 77 mg (0,75 mol) de 2-isopropilamino-etanol para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (di-n-propilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 97/3), y después trituración en éter dietílico, 30 mg (13% en dos etapas) de 7-fluoro-8-[(2-hidroxi-etil)-isopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 454,26
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,22 (1H, sa, NH), 12,10 (1H, sa, NH), 9,89 (1H, d, CH_{arom}), 8,06 (1H, s, CH_{arom}), 7,32 (1H, d, CH_{arom}), 4,78 (1H, sa, OH), 4,26 (2H, t, OCH_{2}), 4,01-3,90 (1H, m, CH), 3,52 (2H, dd, CH_{2}), 3,25 (2H, dd, ACH_{2}), 1,82-1,74 (2H, m, CH_{2}), 1,05-0,95 (9H, m, 3xCH_{3}).
8-Dimetilsulfamoil-7-fluoro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (186)
Se prepara este compuesto según la síntesis 111, a partir de 172 mg (0,5 mmol) de ácido 7-fluoro-8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico, 697 \mul (5 mmol) de trietilamina y de 61 mg (0,75 mmol) de clorhidrato de dimetilamina para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (di-n-propilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 97/3), 59 mg (30% en dos etapas) de 8-dimetilsulfamoil-7-fluoro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 396,06
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,23 (1H, sa, NH), 12,11 (1H, sa, NH), 9,83 (1H, d, CH_{arom}), 8,06 (1H, s, CH_{arom}), 7,33 (1H, d, CH_{arom}), 4,24 (2H, t, OCH_{2}), 2,75 (6H, s, 2xCH_{3}), 1,74 (2H, dd, CH_{2}), 0,9 (3H, t, CH_{3}).
8-(Ciclopropil-metil-sulfamoil)-7-fluoro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolino-1-carboxilato de propilo (187)
Se prepara este compuesto según la síntesis 111, a partir de 172 mg (0,5 mmol) de ácido 7-fluoro-8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico, 697 \mul (5 mmol) de trietilamina y de 80 mg (0,75 mmol) de clorhidrato de ciclopropil-metil-amina para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (di-n-propilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 97/3), 90 mg (43% en dos etapas) de 8-(ciclopropil-metil-sulfamoil)-7-fluoro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 422,18
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,22 (1H, sa, NH), 12,12 (1H, sa, NH), 9,88 (1H, d, CH_{arom}), 8,06 (1H, s, CH_{arom}), 7,32 (1H, d, CH_{arom}), 4,25 (2H, t, OCH_{2}), 2,79 (3H, s, NCH_{3}), 2,11-2,05 (1H, m, CH_{cicloprop}), 1,76 (2H, dd, CH_{2}), 0,90 (3H, t, CH_{3}), 0,76-0,66 (4H, m, 4xCH_{cicloprop}).
7-Cloro-8-(ciclopropil-metil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (188)
Se prepara este compuesto según la síntesis 111, a partir de 86 mg de la mezcla 2/1 de ácido 7-cloro-8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico y de ácido 7-cloro-6-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico, 77 \mul (0,55 mmol) de trietilamina y de 30 mg (0,28 mmol) de clorhidrato de ciclopropil-metil-amina para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (di-n-propilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante CL preparativa, 4 mg (2% en tres etapas) de 7-cloro-8-(ciclopropilmetil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 434,28
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, CDCl_{3}
10,30 (1H, sa, NH), 10,04 (1H, s, CH_{arom}), 9,35 (1H, sa, NH), 8,01 (1H, d, CH_{arom}), 6,78 (1H, s, CH_{arom}), 4,36 (2H, t, CH_{2}), 4,01 (3H, s, CH_{3}), 2,99 (3H, s, CH_{3}), 2,35-2,27 (1H, m, CH_{ali}), 1,82 (2H, sext, CH_{2}), 1,03 (3H, t, CH_{3}), 0,93-0,81 (2H, m, 2xCH_{ali}), 0,71-0,63 (2H, m, 2xCH_{ali}).
En un tubo sellado, se disuelven 100 mg (0,35 mmol) de 7-cloro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo cocristalizado con un equivalente de ácido acético en 465 \mul (7 mmol) de ácido clorosulfónico. Se sitúa la mezcla de reacción en un baño de aceite que se puso previamente a 50ºC durante 2 horas, enfriado mediante un baño de hielo, después se vierte lentamente sobre hielo triturado. Se filtra el sólido, se enjuaga con agua, éter diisopropílico y pentano, después se seca a vacío para producir 86 mg de una mezcla 2/1 de ácido 7-cloro-8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico y de ácido 7-cloro-6-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico en forma de un sólido marrón.
7-Cloro-8-dimetilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (189)
Se prepara este compuesto según la síntesis 111, a partir de 542 mg (1,5 mmol) de ácido 7-cloro-8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico, 627 \mul (4,5 mmol) de trietilamina y de 146 mg (1,8 mmol) de clorhidrato de dimetilamina para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (di-n-propilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante precipitación en agua, y después trituración en metanol y éter diisopropílico, 83 mg (13% en dos etapas) de 7-cloro-8-dimetilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido de color castaño.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 412,01
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,27 (1H, sa, MH), 12,10 (1H, sa, NH), 9,93 (1H, s, CH_{arom}), 8,09 (1H, s, CH_{arom}), 7,61 (1H, s, CH_{arom}), 4,24 (2H, q, CH_{2}), 2,87 (6H s, 2xCH_{3}), 1,85-1,64 (2H, m, CH_{2}), 0,99 (3H, t, CH_{3}).
En un tubo sellado, se disuelven 1,16 g (4 mmol) de 7-cloro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en 5,3 ml (80 mmol) de ácido clorosulfónico. Se sitúa la mezcla de reacción en un baño de aceite que se puso previamente a 90ºC durante 6 horas, enfriado mediante un baño de hielo, después se vierte lentamente sobre hielo triturado. Se filtra el sólido, se enjuaga con agua, éter diisopropílico y pentano, después se seca a vacío para producir 1,3 g (90%) de ácido 7-cloro-8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico en forma de un sólido marrón.
Clorhidrato de (S)-8-(3-amino-ciclopentanosulfonil)-7-cloro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (190)
Se prepara este compuesto según la síntesis 139, a partir de 136 mg (0,24 mmol) de (S)-8-(3-terc-butoxicarbonilamino-ciclopentanosulfonil)-7-cloro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo y de 9,8 ml (19,6 mmol) de una disolución 2 M de ácido clorhídrico en éter dietílico para dar, tras filtración, 80 mg (66%) de clorhidrato de (S)-8-(3-amino-ciclopentanosulfonil)-7-cloro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 453
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,34 (1H, sa, NH), 12,17 (1H, sa, NH), 9,99 (1H, s, CH_{arom}), 8,34-8,20 (3H, m, NH_{2}.HCl), 8,10 (1H, d, CH_{arom}), 7,65 (1H, s, CH_{arom}), 4,24 (2H, t, CH_{2}), 3,89-3,80 (1H, m, CH_{ali}), 3,68-3,53 (2H, m, 2xCH_{ali}), 3,44-3,33 (2H, m, 2xCH_{ali}), 2,32-2,20 (1H, m, CH_{ali}), 2,01-1,90 (1H, m, CH_{ali}), 1,75 (2H, sext, CH_{2}), 0,99 (3H, t, CH_{3}).
El (S)-8-(3-terc-butoxicarbonilamino-ciclopentanosulfonil)-7-cloro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo se prepara según la síntesis 111, a partir de 505 mg (1,4 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico, 582 \mul (4,2 mmol) de trietilamina y de 391 mg (2,1 mmol) de (S)-N-terc-butoxicarbonil-N'-pirrolidin-3-il-amina para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (di-n-propilsulfato como dialquilsulfato utilizado) y purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/acetato de etilo 6/4), 136 mg (10% en dos etapas) de (S)-8-(3-terc-butoxicarbonilamino-ciclopentanosulfonil)-7-cloro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
4-Oxo-8-(piperidin-1-ilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de metilo (191)
Se prepara este compuesto según la síntesis 111, a partir de 490 mg (1,5 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico y de 178 \muL (1,65 mmol) de 1-aminopiperidina para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general B y purificación mediante trituración en agua, 125 mg (20% en dos etapas) de 4-oxo-8-(piperidin-1-ilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de metilo en forma de un sólido marrón claro.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 404,99
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,19 (1H, sa, MH), 12,06 (1H, sa, NH), 9,90 (1H, s, CH_{arom}), 8,57 (1H, s, CH_{arom}), 8,07 (1H, s, CH_{arom}), 7,84 (1H, dd, CH_{arom}), 7,53 (1H, d, CH_{arom}), 3,87 (3H, s, CH_{3}), 2,46-2,40 (4H, m, 4xCH_{piper}), 1,39-1,31 (4H, m, 2xCH_{piper}), 1,20-1,15 (2H, m, CH_{piper}).
8-(Hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-ilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de metilo (192)
Se prepara este compuesto según la síntesis 111, a partir de 490 mg (1,5 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico, de 627 \mul (4,5 mmol) de trietilamina y de 269 mg (1,65 mmol) de clorhidrato de 2-amino-hexahidro-ciclopenta[c]pirrol para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general B y purificación mediante trituración en agua, 67 mg (10% en dos etapas) de 8-(hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-ilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de metilo en forma de un sólido marrón claro.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 431,04
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,17 (1H, sa, MH), 12,06 (1H, sa, NH), 9,87 (1H, d, CH_{arom}), 8,42 (1H, s, CH_{arom}), 8,07 (1H, s, CH_{arom}), 7,80 (1H, dd, CH_{arom}), 7,53 (1H, d, CH_{arom}), 3,86 (3H, s, CH_{3}), 2,63-2,53 (2H, m, 2xCH_{ali}), 2,28-2,17 (4H, m, 4xCH_{ali}), 1,53-1,42 (3H, m, 3xCH_{ali}), 1,28-1,19 (1H, m, CH_{ali}), 1,16-1,05 (2H, m, 2xCH_{ali}).
8-(4-Metil-piperazin-1-ilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de metilo (193)
Se prepara este compuesto según la síntesis 111, a partir de 490 mg (1,5 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico y de 199 \mul (1,65 mmol) de 1-amino-4-metilpiperazina para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general B y purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 95/5), 33 mg (5% en dos etapas) de 8-(4-metil-piperazin-1-ilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de metilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 419,97
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,16 (1H, sa, NH), 12,06 (1H, sa, NH), 9,90 (1H, s, CH_{arom}), 8,66 (1H, s, CH_{arom}), 8,07 (1H, s, CH_{arom}), 7,83 (1H, dd, CH_{arom}), 7,52 (1H, d, CH_{arom}), 4,11-4,06 (1H, m, NH), 3,87 (3H, s, CH_{3}), 3,31 (4H, s, 2xCH_{2}), 3,16 (3H, sa, NCH_{3}), 2,33-2,17 (2H, m, 2xCH_{piper}), 2,12-2,04 (2H, m, CH_{piper}).
Ácido 8-(2,6-dicloro-fenilmetanosulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (194)
A una disolución de 139 mg (1,1 mmol) de sulfito de sodio y de 78 mg (0,55 mmol) de fosfato de sodio dibásico disuelto en 2,5 ml de agua se le añaden 180 mg (0,55 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico. Se pone la disolución a 60ºC durante 20 horas, después se le añade una disolución de 132 mg (0,55) de bromuro de 2,6-diclorobencilo en 2,5 ml de dimetilformamida. Se mantiene la agitación a 60ºC durante 4 horas, después se filtra la disolución. Se tritura el sólido en metanol caliente, después se filtra de nuevo para producir 88 mg (35%) de ácido 8-(2,6-dicloro-fenilmetanosulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 450,87
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,20 (1H, sa, NH), 12,34 (1H, sa, CO_{2}H), 12,09 (1H, s, MH), 9,94 (1H, d, CH_{arom}), 7,99 (1H, s, CH_{arom}), 7,73 (1H, dd, CH_{arom}), 7,54 (1H, d, CH_{arom}), 7,48-7,44 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,37 (1H, dd, CH_{arom}), 4,86 (2H, s, CH_{2}).
4-Oxo-8-(piridin-4-ilmetanosulfonil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (195)
A una disolución de 272 mg (2 mmol) de sulfito de sodio y de 142 mg (1 mmol) de fosfato de sodio dibásico disuelto en 3 ml de agua se le añaden 326 mg (1 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico. Se pone la disolución a 60ºC durante 20 horas, después se le añade una disolución de 150 mg (1,2 mmol) de 4-clorometilpiridina en 3 ml de acetona. Se mantiene la agitación a 60ºC durante 24 horas, después se filtra la disolución. Se esterifica el residuo mediante el procedimiento general C con 520 \mul (4 mmol) de dietilsulfato en presencia de 700 \mul (5 mmol) de trietilamina para producir tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 96/4) 11 mg (2%) de 4-oxo-8-(piridin-4-ilmetanosulfonil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 412,25
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,20 (1H, sa, NH), 12,09 (1H, s, NH), 9,68 (1H, d, CH_{arom}), 8,46 (2H, d, 2xCH_{arom}), 8,04 (1H, s, CH_{arom}), 7,67 (1H, dd, CH_{arom}), 7,51 (1H, d, CH_{arom}), 7,16 (2H, d, 2xCH_{arom}), 4,70 (2H, s, CH_{2}), 4,31 (2H, q, CH_{2}), 1,35 (3H, t, CH_{3}).
4-Oxo-8-(piridin-2-ilmetanosulfonil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (196)
Se prepara este compuesto según la síntesis 195, a partir de 326 mg (1 mmol) de ácido 8-clorosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico y de 130 mg (1,1 mmol) de 2-clorometilpiridina para dar, tras esterificación siguiendo el procedimiento general C (dietilsulfato utilizado como dialquilsulfato) y purificación mediante trituración en una mezcla de diclorometano/metanol 1/1, 40 mg (18% en dos etapas) de 4-oxo-8-(piridin-2-ilmetanosulfonil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 412,18
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,18 (1H, sa, NH), 12,10 (1H, s, NH), 9,66 (1H, d, CH_{arom}), 8,35 (1H, d, CH_{arom}), 8,05 (1H, s, CH_{arom}), 7,76 (1H, td, CH_{arom}), 7,62 (1H, dd, CH_{arom}), 7,49 (1H, d, CH_{arom}), 7,39 (1H, d, CH_{arom}), 7,32-7,27 (1H, m, CH_{arom}), 4,74 (2H, s, CH_{2}), 4,31 (2H, q, CH_{2}), 1,35 (3H, t, CH_{3}).
8-Ciclohexanosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (197)
A una disolución de 49 mg (0,13 mmol) de 8-ciclohexilsulfanil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en metanol (5 ml) y de acetonitrilo (1 ml) se le añade una disolución de 410 mg (0,66 mmol) de Oxone en 2 ml de agua. Se agita la disolución a temperatura ambiente durante 24 horas. Se evaporan los disolventes, después se lleva el residuo a agua. Se extrae el producto con acetato de etilo y se secan las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan. Se tritura el residuo en éter dietílico para producir 40 mg (74%) de 8-ciclohexanosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 403,31
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,21 (1H, sa, NH), 12,12 (1H, sa, NH), 9,81 (1H, d, CH_{arom}), 8,06 (1H, s, CH_{arom}), 7,80 (1H, dd, CH_{arom}), 7,39 (1H, d, CH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 3,12-3,03 (1H, m, CH), 1,97-1,89 (2H, m, 2xCH), 1,77-1,69 (2H, m, 2xCH), 1,60-1,53 (1H, m, CH), 1,35 (3H, t, CH_{3}), 1,32-1,15 (4H, m, 4xCH), 1,12-0,99 (1H, m, CH).
4-Oxo-8-fenilmetanosulfinil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (198)
A una disolución de 90 mg (0,24 mmol) de 8-bencilsulfanil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en suspensión en diclorometano (8 ml) y dioxano (8 ml) se le añaden a 0ºC 41 mg (0,24 mmol) de ácido metacloroperbenzoico. Se agita el medio de reacción durante 6 horas a 0-5ºC, después se le añade una disolución acuosa de carbonato de potasio y se extrae el producto con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con una disolución acuosa de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. Se purifica el residuo mediante CL/EM preparativa para producir 40 mg (42%) de 4-oxo-8-fenilmetanosulfinil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 395,31
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,12 (1H, sa, NH), 11,93 (1H, s, NH), 9,38 (1H, s, CH_{arom}), 8,02 (1H, s, CH_{arom}), 7,56 (1H, dd, CH_{arom}), 7,51 (1H, d, CH_{arom}), 7,26-7,24 (3H, m,3xCH_{arom}), 7,14-7,09 (2H, m, 2xCH_{arom}), 4,30 (2H, q, CH_{2}), 4,20 (1H, d, CH_{ali}), 4,15 (1H, d, CH_{ali}), 1,35 (3H, t, CH_{3}).
8-Etinil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (199)
A una disolución de 398 mg (1,13 mmol) de 4-oxo-8-trimetilsilaniletinil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en 10 ml de tetrahidrofurano se le añaden 1,2 ml (1,2 mmol) de una disolución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, después se agita la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente. Se evapora el disolvente y se extrae el producto con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con una disolución acuosa 1 M de ácido clorhídrico, una disolución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. Se cristaliza el producto en una mezcla de metanol/acetona (4/1) para dar 160 mg (50%) de 8-etinil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 281,17
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,12 (1H, s, NH), 11,88 (1H, s, NH), 9,43 (1H, s, CH_{arom}), 8,02 (1H, s, CH_{arom}), 7,50 (1H, d, CH_{arom}), 7,39 (1H, d, CH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 4,12 (1H, s, CH), 1,37 (3H, t, CH_{3}).
4-Oxo-8-trimetilsilaniletinil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (200)
A una suspensión de 898 mg (235 mmol) de 8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en 30 ml de dioxano anhidro se le añaden 224 mg (1,2 mmol) de yoduro de cobre, 309 mg (3 mmol) de trietilamina y 165 mg (0,23 mmol) de diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II), después se desgasifica esta mezcla bajo argón. Tras 15 minutos, se le añaden 346 mg (3,52 mmol) de etinil-trimetil-silano y se calienta el medio de reacción a 100ºC durante 3 horas. Se filtra el producto de reacción bruto sobre celita, después se evapora el filtrado hasta sequedad y se purifica el residuo sobre sílice (eluyente acetato de etilo) para producir 400 mg (48%) de 4-oxo-8-trimetilsilaniletinil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido amarillo.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 353,20
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,13 (1H, s, NH), 11,91 (1H, s, NH), 9,37 (1H, s, CH_{arom}), 8,03 (1H, s, CH_{arom}), 7,47 (1H, d, CH_{arom}), 7,40 (1H, d, CH_{arom}), 4,32 (2H, q, CH_{2}), 1,36 (3H, t, CH_{3}), 0,25 (9H, s, 3xCH_{3}).
4-Oxo-8-feniletinil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (201)
A una suspensión de 80 mg (0,21 mmol) de 8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en 2,4 ml de dioxano anhidro se le añaden 20 mg (0,11 mmol) de yoduro de cobre, 28 mg (0,27 mmol) de trietilamina y 14 mg (0,02 mmol) de diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II), después se desgasifica esta mezcla bajo argón. Tras 15 minutos, se le añaden 32 mg (0,31 mmol) de fenilacetileno, después se calienta el medio a 100ºC durante 3 horas. Se filtra el producto de reacción bruto sobre celita, se evapora el filtrado hasta sequedad y se purifica el residuo mediante cromatografía sobre sílice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo) para producir 70 mg (93%) de 4-oxo-8-feniletinil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido amarillo.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 357,26
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,14 (1H, s, NH), 11,92 (1H, s, NH), 9,48 (1H, s, CH_{arom}), 8,04 (1H, s, CH_{arom}), 7,57-7,59 (3H, m, CH_{arom}), 7,43-7,45 (4H, m, CH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 1,37 (3H, t, CH_{3}).
4-Oxo-8-piridin-2-iletinil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (202)
A una suspensión de 80 mg (0,21 mmol) de 8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en 2,4 ml de dioxano anhidro se le añaden 20 mg (0,11 mmol) de yoduro de cobre, 28 mg (0,27 mmol) de trietilamina y 14 mg (0,02 mmol) de diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II), después se desgasifica esta mezcla bajo argón. Tras 15 minutos, se le añaden 32 mg (0,31 mmol) de 2-etinil-piridina, después se calienta el medio a 100ºC durante 3 horas. Entonces se filtra el producto de reacción bruto sobre celita, se evapora el filtrado hasta sequedad y se purifica el residuo mediante cromatografía sobre sílice (eluyente acetato de etilo) para producir 34 mg (46%) de 4-oxo-8-piridin-2-iletinil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido
marrón.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 358,21
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,15 (1H, s, NH), 11,94 (1H, s, NH), 9,56 (1H, s, CH_{arom}), 8,63 (1H, m, CH_{arom}), 8,05 (1H, s, CH_{arom}), 7,84-7,88 (1H, m, CH_{arom}), 7,62-7,67 (2H, m, CH_{arom}), 7,42-7,48 (2H, m, CH_{arom}), 4,34 (2H, q, CH_{2}), 1,37 (3H, t, CH_{3}).
8-(3-Dimetilamino-prop-1-inil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (203)
A una suspensión de 200 mg (0,52 mmol) de 8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en 5 ml de dioxano anhidro se le añaden 50 mg (0,26 mmol) de yoduro de cobre, 69 mg (0,68 mmol) de trietilamina y 37 mg (0,05 mmol) de diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II), después se desgasifica esta mezcla bajo argón. Tras 15 minutos, se le añaden 65 mg (0,78 mmol) de dimetil-prop-2-inil-amina, después se calienta el medio a 100ºC durante 6 horas. Entonces se filtra el producto de reacción bruto sobre celita, se evapora el filtrado hasta sequedad y se purifica el residuo mediante cromatografía sobre sílice (acetato de etilo/metanol/amoniaco) para producir 64 mg (36%) de 8-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 338,27
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
12,82 (1H, sa, NH), 11,58 (1H, s, NH), 9,14 (1H, s, CH_{arom}), 7,77 (1H, s, CH_{arom}), 7,21 (1H, d, CH_{arom}), 7,16 (1H, d, CH_{arom}), 4,09 (2H, q, CH_{2}), 3,24 (2H, s, CH_{2}), 2,04 (6H, s, 2xCH_{3}), 1,13 (3H, t, CH_{3}).
8-(3-Hidroxi-3-metil-but-1-inil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (204)
A una suspensión de 200 mg (0,52 mmol) de 8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en 5 ml de dioxano anhidro se le añaden 50 mg (0,26 mmol) de yoduro de cobre, 69 mg (0,68 mmol) de trietilamina y 37 mg (0,05 mmol) de diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II), después se desgasifica esta mezcla bajo argón. Tras 15 minutos, se le añaden 66 mg (0,78 mmol) de 2-metil-but-3-in-2-ol, después se calienta el medio a 100ºC durante 1 hora. Entonces se filtra el producto de reacción bruto sobre celita, se evapora el filtrado hasta sequedad y se purifica el residuo mediante cromatografía sobre sílice (acetato de etilo), después se tritura el producto en metanol para producir 135 mg (76%) de 8-(3-hidroxi-3-metil-but-1-inil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 339,26
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,07 (1H, s, NH), 11,82 (1H, s, NH), 9,32 (1H, s, CH_{arom}), 8,01 (1H, s, CH_{arom}), 7,36-7,48 (3H, m, 2xCH_{arom} y OH), 4,32 (2H, q, CH_{2}), 1,49 (6H, s, 2xCH_{3}), 1,36 (3H, t, CH_{3}).
8-(3-Morfolin-4-il-prop-1-inil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (205)
A una suspensión de 47 mg (0,17 mmol) de 8-etinil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en 5 ml de dioxano anhidro se le añaden 15 mg (0,17 mmol) de para-formaldehído, 15 mg (0,17 mmol) de morfolina y 3 mg (0,02 mmol) de yoduro de cobre, después se añade una gota de ácido acético y se calienta la mezcla a 85ºC durante 48 horas. Entonces se filtra el producto de reacción bruto, después se evapora el filtrado y se purifica el residuo por CL/EM preparativa para dar 4 mg (6%) de 8-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 380,25
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, CD_{3}OD
9,55 (1H, sa, CH_{arom}), 8,06 (1H, s, CH_{arom}), 7,49 (1H, dd, CH_{arom}), 7,38 (1H, d, CH_{arom}), 4,41 (2H, q, CH_{2}), 3,92-3,86 (2H, m, CH_{2}), 3,83-3,76 (2H, m, CH_{2}), 3,63 (2H, s, CH_{2}), 3,27-3,21 (2H, m, CH_{2}), 2,83-2,72 (2H, m, CH_{2}), 1,45 (3H, t, CH_{3}).
8-{3-[(2-Ciano-etil)-metil-amino]-prop-1-inil}-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (206)
A una suspensión de 98 mg (0,35 mmol) de 8-etinil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en 3 ml de dioxano anhidro se le añaden 31 mg (0,35 mmol) de para-formaldehído, 35 mg (0,42 mmol) de 3-(metil-prop-2-inil-amino)-propionitrilo y 7 mg (0,04 mmol) de yoduro de cobre, después se calienta la mezcla a 110ºC durante 6 horas. Entonces se filtra el producto de reacción bruto, después se evapora el filtrado. Se tritura el residuo con metanol, después se evapora el nuevo filtrado. Se recristaliza el producto con metanol para dar 10 mg (8%) de 8-{3-[(2-ciano-etil)-metil-amino]-prop-1-inil}-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 377,35
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,06 (1H, sa, NH), 11,82 (1H, sa, NH), 9,37 (1H, s, CH_{arom}), 8,01 (1H, s, CH_{arom}), 7,51-7,35 (2H, m, 2xCH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 3,64 (2H, s, CH_{2}), 3,30-3,26 (2H, m, CH_{2}), 2,72 (3H, s, CH_{3}), 2,38-2,31 (2H, m, CH_{2}), 1,35 (3H, t, CH_{3}).
4-Oxo-8-fenetil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (207)
A una suspensión de 14 mg (0,04 mmol) de 4-oxo-8-feniletinil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en 5 ml de etanol se le añaden 10 mg de paladio sobre carbón y se coloca la mezcla bajo una atmósfera de hidrógeno durante 24 horas. Entonces se filtra el producto de reacción bruto sobre celita, después se evapora el filtrado. Se tritura el residuo con metanol para dar 4 mg (28%) de 4-oxo-8-fenetil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 361,36
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
12,98 (1H, sa, NH), 11,62 (1H, sa, NH), 9,15 (1H, s, CH_{arom}), 8,00 (1H, s, CH_{arom}), 7,32-7,14 (7H, m, 7xCH_{arom}), 4,36 (2H, q, CH_{2}), 3,02-2,97 (4H, m, 2xCH_{2}), 1,42-1,37 (3H, t, CH_{3}).
8-(3-Hidroxi-3-metil-butil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (208)
Se pone una suspensión de 47 mg (0,14 mmol) de 8-(3-hidroxi-3-metil-but-1-inil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo, de 164 mg (2,6 mmol) de formiato de amonio y de 5 mg de paladio sobre carbón en 10 ml de etanol a reflujo durante 8 horas. Entonces se filtra la disolución sobre celita, después se evapora. Se añade agua y se extrae el producto dos veces con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan para producir 5 mg (10%) de 8-(3-hidroxi-3-metil-butil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un aceite incoloro.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 343,29
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, CD_{3}OD
9,15 (1H, s, CH_{arom}), 7,93 (1H, s, CH_{arom}), 7,18-7,25 (2H, m, 2xCH_{arom}), 4,30 (2H, q, CH_{2}), 2,70-2,74 (2H, m, CH_{2}), 1,73-1,78 (2H, m, CH_{2}), 1,33 (3H, t, CH_{3}) 1,19 (6H, s, 2xCH_{3}).
8-Yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (209)
Procedimiento D
A una suspensión de 1,61 g (5,17 mmol) de diyodo y de 1,31 g (5,17 mmol) de sulfato de plata en etanol anhidro (100 ml) se le añaden 1,49 g (4,7 mmol) de 4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo cocristalizado con un equivalente de ácido acético. Se agita el medio de reacción a temperatura ambiente durante 6 horas, después se evaporan los disolventes a vacío. Se lleva el residuo a agua y se extrae el producto abundantemente con una mezcla de acetato de etilo/metanol 95/5. Se secan las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio, se filtran sobre celita y se evaporan a vacío para producir 1,4 g (78%) de 8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
Procedimiento E
Alternativamente, a una disolución de 316 mg (1 mmol) de 4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo cocristalizado con 1 equivalente de ácido acético y de 652 mg (1 mmol) de triflato de indio en acetonitrilo anhidro (20 ml) se le añaden 1,5 ml (1,5 mmol) de una disolución 1 M de monocloruro de yodo en diclorometano. Se pone la disolución durante 3 horas a 45ºC, después se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. Se filtra el sólido, y se tritura con acetonitrilo y éter diisopropílico para producir 368 mg (96%) de 8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 382,85
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,10 (1H, sa, NH), 11,79 (1H, sa, NH), 9,65 (1H, s, CH_{arom}), 8,01 (1H, d, CH_{arom}), 7,69 (1H, d, CH_{arom}), 7,22 (1H, d, CH_{arom}), 4,33 (2H, dd, OCH_{2}), 1,37 (3H, t, CH_{3}).
8-Yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (210)
Se prepara este compuesto según la síntesis 209 (procedimiento D), a partir de 202 mg (0,75 mmol) de 4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo, de 190 mg (0,75 mmol) de diyodo y de 257 mg (0,82 mmol) de sulfato de plata para producir, tras recristalización en una mezcla de diclorometano/pentano, 190 mg (64%) de 8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 396,80
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,11 (1H, sa, NH), 11,78 (1H, sa, NH), 9,64 (1H, s, CH_{arom}), 8,01 (1H, d, CH_{arom}), 7,70 (1H, d, CH_{arom}), 7,22 (1H, d, CH_{arom}), 4,24 (2H, t, OCH_{2}), 1,79-1,74 (2H, m, CH_{2}), 1,01 (3H, t, CH_{3}).
El 4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo se preparó según el procedimiento de esterificación C a partir de 194 mg (0,85 mmol) de ácido 4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico, 1,29 ml (12,75 mmol) de trietilamina y de 698 \mul (1,1 mmol) de di-n-propilsulfato para producir tras precipitación en agua 200 mg (87%) de 4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido beige.
8-Yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de ciclopentilo (211)
Se prepara este compuesto según la síntesis 209 (procedimiento D), a partir de 251 mg (0,85 mmol) de 4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de ciclopentilo, de 237 mg (0,93 mmol) de diyodo y de 291 mg (0,93 mmol) de sulfato de plata para producir, tras trituración en éter dietílico, 275 mg (76%) de 8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de ciclopentilo en forma de un sólido amarillo pálido.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 422,88
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,14 (1H, sa, NH), 11,82 (1H, sa, NH), 9,68 (1H, s, CH_{arom}), 8,03 (1H, d, CH_{arom}), 7,74 (1H, d, CH_{arom}), 7,27 (1H, d, CH_{arom}), 5,40 (1H, sa, OCH), 1,99-1,67 (8H, m, CH_{2}).
El 4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de ciclopentilo se preparó según el procedimiento de esterificación C a partir de 194 mg (0,85 mmol) de ácido 4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico, 1,29 ml (12,75 mmol) de trietilamina y de 1,99 g (8,5 mmol) de diciclopentilsulfato para producir tras precipitación en agua 250 mg (98%) de 4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de ciclopentilo en forma de un sólido beige.
8-Yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de isobutilo (212)
Se prepara este compuesto según la síntesis 209 (procedimiento D), a partir de 165 mg (0,58 mmol) de 4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de isobutilo, de 465 mg (1,83 mmol) de diyodo y de 570 mg (1,83 mmol) de sulfato de plata para producir tras trituración en metanol 160 mg (67%) de 8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de isobutilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 410,89
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,13 (1H, sa, NH), 11,79 (1H, sa, NH), 9,65 (1H, s, CH_{arom}), 8,01 (1H, d, CH_{arom}), 7,70 (1H, d, CH_{arom}), 7,23 (1H, d, CH_{arom}), 4,07 (2H, d, OCH_{2}), 2,03-2,10 (1H, m, CH), 1,01 (6H, t, 2xCH_{3}).
El 4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de isobutilo se preparó según el procedimiento de esterificación C a partir de 194 mg (0,85 mmol) de ácido 4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico, 1,29 ml (12,75 mmol) de trietilamina y de 892 mg (4,25 mmol) de diisobutilsulfato para producir tras precipitación en agua 164 mg (68%) de 4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de isobutilo en forma de un sólido beige.
7-metoxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (213)
Se sintetizó este compuesto según la síntesis 1, a partir de 0,5 g (3,06 mmol) de 6-metoxi-1,3-dihidroindol-2-ona (preparado según George J. Quallich y P.M. Morissey, Synthesis, 1993, 51-53) para dar, tras recristalización en ácido acético, 140 mg (13% en dos etapas) de 7-metoxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo cocristalizado con un equivalente de ácido acético en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 287
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
12,86 (1H, sa, NH), 11,53 (1H, s, NH), 9,14 (1H, d, CH_{arom}), 7,93 (1H, s, CH_{arom}), 6,95 (1H, d, CH_{arom}), 6,84 (1H, dd, CH_{arom}), 4,29 (2H, q, CH_{2}), 3,50 (3H, s, CH_{3}), 1,33 (3H, t, CH_{3}).
8-Yodo-7-metoxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (214)
Se prepara este compuesto según la síntesis 209 (procedimiento E), a partir de 50 mg (0,14 mmol) de 7-metoxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo, 81 mg (0,14 mg) de triflato de indio y 140 \mul (0,14 mmol) de una disolución 1 M de monocloruro de yodo en diclorometano para dar, tras filtración, y trituración en acetonitrilo, 25 mg (43%) de 8-yodo-7-metoxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 413,19
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
12,97 (1H, sa, NH), 11,64 (1H, s, NH), 9,69 (1H, s, CH_{arom}), 7,95 (1H, s, CH_{arom}), 7,00 (1H, s, CH_{arom}), 4,31 (2H, q, CH_{2}), 3,86 (3H, s, CH_{3}), 1,35 (3H, t, CH_{3}).
7-Fluoro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (215)
Se sintetizó este compuesto según la síntesis 1, a partir de 5 g (33 mmol) de 6-fluoro-1,3-dihidro-indol-2-ona para dar, tras trituración en éter dietílico, 5,6 g (50% en dos etapas) de 7-fluoro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo cocristalizado con un equivalente de ácido acético en forma de un sólido marrón.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 275,10
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,02 (1H, sa, NH), 11,77 (1H, sa, NH), 9,30, (1H, dd, CH_{arom}), 7,99 (1H, s, CH_{arom}), 7,17 (1H, d, CH_{arom}), 7,09 (1H, t, CH_{arom}), 4,30 (2H, dd, OCH_{2}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
7-Cloro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (216)
Se sintetizó este compuesto según la síntesis 1, a partir de 0,5 g (3,06 mmol) de 6-cloro-1,3-dihidro-indol-2-ona para dar, tras recristalización en etanol, 3,68 g (21% en dos etapas) de 7-cloro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido de color crema.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 291,01
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,10 (1H, sa, NH), 11,79 (1H, sa, NH), 9,26 (1H, d, CH_{arom}), 8,01 (1H, s, CH_{arom}), 7,44 (1H, d, CH_{arom}), 7,27 (1H, dd, CH_{arom}), 4,30 (2H, q, CH_{2}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
8-(3-Dimetilamino-acriloil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (217)
A una disolución de 1,49 g (5 mmol) de 8-acetil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo disuelto en 25 ml de dioxano anhidro se le añaden 4,36 g (25 mmol) de C-terc-butoxi-N,N,N',N'-tetrametilmetanodiamina. Se agita la mezcla durante 1 hora a 90ºC, después se evapora el disolvente. Se tritura el residuo con una mezcla de acetato de etilo y de éter diisopropílico para dar un sólido que se filtra y se lava con éter diisopropílico, después con pentano. Tras el secado, se obtienen 1,66 g (94%) de 8-(3-dimetilamino-acriloil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido verde oscuro. El producto puede utilizarse sin purificación complementaria. Una purificación complementaria mediante cromatografía sobre sílice (eluyente cloroformo/metanol 95/5) del sólido verde (50 mg) proporciona el producto en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 354
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,04 (1H, s, NH), 11,83 (1H, s, NH), 9,87 (1H, d, CH_{arom}), 8,00 (1H, s, CH_{arom}), 7,92 (1H, dd, CH_{arom}), 7,72 (1H, dd, CH_{arom}), 7,41 (1H, d, CH_{arom}), 5,94 (1H, d, CH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 3,16 (3H, sa, CH_{3}), 2,94 (3H, s, CH_{3}), 1,36 (3H, t, CH_{3}).
8-(2-Morfolin-4-il-acetil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (218)
Se pone una disolución de 80 mg (0,24 mmol) de 8-(2-cloro-acetil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en 420 \mul (4,8 mmol) de morfolina a 60ºC durante 4 horas. Se añade agua y se filtra el sólido, después se purifica mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 95/5) para producir 24 mg (26%) de 8-(2-morfolin-4-il-acetil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido marrón.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 384,074
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,04 (1H, s, NH), 11,99 (1H, s, NH), 10,02 (1H, d, CH_{arom}), 8,04 (1H, s, CH_{arom}), 8,00 (1H, dd, CH_{arom}), 7,47 (1H, d, CH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 3,84 (2H, s, CH_{2}), 3,62-3,55 (4H, m, 2xCH_{2}), 2,60-2,53 (4H, m, 2xCH_{2}), 1,36 (3H, t, CH_{3}).
A una suspensión de 596 mg (2 mmol) de 8-acetil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en 10 ml de una mezcla 1,2-dicloroetano/metanol 3/1 se le añaden 1,04 g (3 mmol) de dicloroyodato de benciltrimetilamonio. Se agita la mezcla a 80ºC durante 48 horas, después se enfría la mezcla a temperatura ambiente. Se destruye el exceso de reactivo mediante adición de una disolución acuosa de bisulfito de sodio, después se evapora el disolvente. Se añade agua al residuo, después se agita la mezcla con la ayuda de un baño con ultrasonidos para obtener una suspensión fina. Se recoge el precipitado mediante filtración, después se tritura en metanol, éter diisopropílico, después pentano para dar, tras el secado, 385 mg (58%) de 8-(2-cloro-acetil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido beige.
Clorhidrato de (S)-8-(ciclopropil-pirrolidin-2-ilmetil-carbamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (219)
Se prepara este compuesto según la síntesis 139, a partir de 78 mg (0,15 mmol) de (S)-8-[(1-terc-butoxicarbonilpirrolidin-2-ilmetil)-ciclopropil-carbamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo y de 4 ml (7,5 mmol) de una disolución 2 M de ácido clorhídrico en éter dietílico para dar, tras filtración, 67 mg (97%) de clorhidrato de (S)-8-(ciclopropil-pirrolidin-2-ilmetil-carbamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 423,34
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,10 (1H, sa, NH), 11,89 (1H, s, NH), 9,57 (1H, sa, NH.HCl), 9,48 (1H, s, CH_{arom}), 8,69 (1H, sa, NH.HCl), 8,01 (1H, d, CH_{arom}), 7,75 (1H, dd, CH_{arom}), 7,42 (1H, d, CH_{arom}), 4,24 (2H, q, CH_{2}), 3,92-3,71 (3H, m, 3xCH_{ali}), 3,19-3,12 (3H, m, 3xCH_{ali}), 2,28-2,15 (1H m, CH_{ali}), 2,03-1,87 (2H, m, 2xCH_{ali}), 1,79-1,64 (1H, m, CH_{ali}), 1,34 (3H, t, CH_{3}), 0,58-0,43 (4H, m, 4xCH_{cicloprop}).
A una disolución de 169 mg (0,35 mmol) de (S)-2-{[ciclopropil-(3-etoxicarbonilmetilen-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonil)-amino]-metil}-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo y de 75 mg (0,38 mmol) de 1-isocianometanosulfonil-4-metil-benceno en 5 ml de dioxano anhidro se le añaden 232 \mul de una disolución al 20% de terc-butóxido de potasio en THF, después se agita la reacción durante 1 hora a 90ºC. Se evapora el disolvente, después se extrae el producto dos veces con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas con agua, con una disolución saturada de cloruro de sodio y se secan sobre sulfato de magnesio. Se purifica el producto mediante cromatografía sobre sílice (eluyente acetato de etilo/metanol 9/1) para dar 82 mg (45%) de (S)-8-[(1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-ilmetil)-ciclopropilcarbamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido
beige.
A una disolución de 231 mg (0,58 mmol) de (S)-2-{[ciclopropil-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonil)-amino]-metil}-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo, de 65 mg (0,64 mmol) de glioxalato de etilo en 10 ml de etanol se le añaden 5 mg (0,05 mmol) de piperidina, después se calienta la mezcla durante 18 horas a 70ºC. Se evapora el disolvente, después se purifica el producto mediante cromatografía sobre sílice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 25/75) para dar 173 mg (62%) de (S)-2-{[ciclopropil-(3-etoxicarbonilmetilen-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonil)-amino]-metil}-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido amarillo.
A una disolución de 177 mg (1 mmol) de ácido 2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico (preparado según el siguiente procedimiento: Li Sun, Ngoc Tran, Congxin Liang, Flora Tang, Audie Rice, Randall Schreck, Kara Waltz, Laura K. Shawver, Gerald McMahon, y Cho Tang, Journal of Medicinal Chemistry, 1999, Vol. 42, 25, 5120), de 417 mg (1,1 mmol) de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, de 646 mg (5 mmol) de diisopropiletilamina y de 27 mg (0,1 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol en 2 ml de dimetilformamida se le añaden 264 mg (1,1 mmol) de (S)-2-ciclopropilaminometil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo, después se agita la reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se evapora el disolvente, después se extrae el producto con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan. Se purifica el residuo mediante cromatografía sobre sílice (acetato de etilo/metanol 95/5, después 9/1) para dar 254 mg (64%) de (S)-2-{[ciclopropil-{2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonil}-amino]-metil}-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido beige.
4-Oxo-8-fenilsulfanil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (220)
En un tubo sellado, se purga una suspensión de 152 mg (0,4 mmol) de 8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (síntesis 209) y 110 mg (0,8 mmol) de carbonato de potasio en dimetoxietano (0,6 ml) mediante una corriente de argón antes de la adición de 15 mg (0,08 mmol) de yoduro de cobre y de 86 mg (0,6 mmol) de tiofenol. Se calienta la mezcla de reacción a 90ºC durante de 5 a 6 días, después se filtra sobre celita y se enjuaga con diclorometano, después con metanol. Se evapora el filtrado, después se purifica el residuo obtenido mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 96/4, después 9/1) para producir 42 mg (29%) de 4-oxo-8-fenilsulfanil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 365,20
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,10 (1H, sa, NH), 11,85 (1H, s, NH), 9,48 (1H, s, CH_{arom}), 8,01 (1H, s, CH_{arom}), 7,46 (2H, s, 2xCH_{arom}), 7,35-7,27 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,24-7,15 (3H, m, 3xCH_{arom}), 4,26 (2H, q, CH_{2}), 1,30 (3H, t, CH_{3}).
8-Ciclohexilsulfanil-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (221)
Se prepara este compuesto según la síntesis 220, a partir de 152 mg (0,4 mmol) de 8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo y de 150 \mul (1,2 mmol) de ciclohexiltiol para dar, tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 98/2), 105 mg (71%) de 8-ciclohexilsulfanil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 371,33
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,02 (1H, sa, NH), 11,72 (1H, sa, NH), 9,33 (1H, d, CH_{arom}), 7,99 (1H, d, CH_{arom}), 7,41 (1H, dd, CH_{arom}), 7,36 (1H, d, CH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 3,20-3,12 (1H, m, CH_{ciclo}), 1,98-1,88 (2H, m, 2xCH_{ciclo}), 1,76-1,66 (2H, m, 2xCH_{ciclo}), 1,60-1,53 (1H, m, CH_{ciclo}), 1,35 (3H, t, CH_{3}), 1,35-1,15 (5H, m, 5xCH_{ciclo}).
8-Bencilsulfanil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (222)
Se prepara este compuesto según la síntesis 220, a partir de 152 mg (0,4 mmol) de 8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo y de 34 \mul (0,29 mmol) de fenilmetanotiol para dar, tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 96/4), 106 mg (70%) de 8-bencilsulfanil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 379,11
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,04 (1H, sa, NH), 11,71 (1H, s, NH), 9,31 (1H, s, CH_{arom}), 7,99 (1H, s, CH_{arom}), 7,41-7,30 (4H, m, 4xCH_{arom}), 7,26 (2H, t, 2xCH_{arom}), 7,20 (1H, d, CH_{arom}), 4,31 (2H, q, CH_{2}), 4,23 (2H, s, CH_{2}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
8-(4-Acetilamino-fenilsulfanil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (223)
Se prepara este compuesto según la síntesis 220, a partir de 152 mg (0,4 mmol) de 8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo y de 100 mg (0,6 mmol) de 4-acetilaminobencenotiol para dar, tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 96/4), y después trituración en éter dietílico, 67 mg (40%) de 8-(4-acetilamino-fenilsulfanil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 422,25
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSD
13,06 (1H, sa, NH), 11,79 (1H, s, NH), 10,00 (1H, s, NH), 9,37 (1H, s, CH_{arom}), 7,99 (1H, s, CH_{arom}), 7,55 (2H, d, 2xCH_{arom}), 7,41 (1H, d, CH_{arom}), 7,34 (1H, dd, CH_{arom}), 7,23 (2H, m, 2xCH_{arom}), 4,26 (2H, q, CH_{2}), 2,02 (3H, s, CH_{3}), 1,31 (3H, t, CH_{3}).
8-(3-Amino-fenilsulfanil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (224)
Se prepara este compuesto según la síntesis 220, a partir de 305 mg (0,8 mmol) de 8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo y 127 \mul (1,2 mmol) de 3-aminobencenotiol para dar, tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 96/4), y después trituración en metanol, 150 mg (49%) de 8-(3-amino-fenilsulfanil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 380,15
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,07 (1H, sa, NH), 11,82 (1H, s, NH), 9,44 (1H, s, CH_{arom}), 8,00 (1H, s, CH_{arom}), 7,45-7,39 (2H, m, 2xCH_{arom}), 6,92 (1H, t, CH_{arom}), 6,39-6,31 (3H, m, 3xCH_{arom}), 5,13 (2H, s, NH_{2}), 4,28 (2H, q, CH_{2}), 1,32 (3H, t, CH_{3}).
8-(3-Acetilamino-fenilsulfanil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (225)
Se prepara este compuesto según la síntesis 60, a partir de 132 mg (0,32 mmol) de 8-(3-amino-fenilsulfanil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo, de 89 \mul (0,64 mmol) de trietilamina y de 25 \mul (0,35 mmol) de cloruro de acetilo para dar, tras precipitación en agua y recristalización en metanol, 70 mg (62%) de 8-(3-acetilamino-fenilsulfanil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 422,21
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,09 (1H, sa, NH), 11,86 (1H, s, NH), 9,89 (1H, s, NH), 9,47 (1H, s, CH_{arom}), 8,01 (1H, d, CH_{arom}), 7,48-7,38 (4H, m, 4xCH_{arom}), 7,21 (1H, t, CH_{arom}), 6,86-6,82 (1H, m, CH_{arom}), 4,27 (2H, q, CH_{2}), 1,97 (3H, s, CH_{3}), 1,31 (3H, t, CH_{3}).
Clorhidrato de 8-(2-amino-etilsulfanil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolino-1-carboxilato de etilo (226)
Se prepara este compuesto según la síntesis 139, a partir de 331 mg (0,8 mmol) de 8-(2-terc-butoxicarbonilaminoetilsulfanil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo y de 20 ml (40 mmol) de una disolución 2 M de ácido clorhídrico en éter dietílico para dar, tras filtración, 194 mg (65%) de clorhidrato de 8-(2-amino-etilsulfanil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido de color crema.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 332,36
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,08 (1H, sa, NH), 11,79 (1H, s, NH), 9,37 (1H, d, CH_{arom}), 8,05 (3H, sa, NH_{2}.HCl), 8,01 (1H, d, CH_{arom}), 7,52 (1H, dd, CH_{arom}), 7,42 (1H, d, CH_{arom}), 4,32 (2H, q, CH_{2}), 3,18 (2H, t, CH_{2}), 3,03-2,94 (2H, m, CH_{2}), 1,35 (3H, t, CH_{3}).
El 8-(2-terc-butoxicarbonilamino-etilsulfanil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo se prepara según la síntesis 220, a partir de 305 mg (0,8 mmol) de 8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo y de 202 \mul (1,2 mmol) de 2-terc-butoxicarbonilamina-etanotiol para dar, tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 96/4), y después trituración en éter dietílico, 345 mg (cuantitativo) de 8-(2-terc-butoxicarbonilamino-etilsulfanil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
4-Oxo-8-sulfo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (227)
Este compuesto se aisló durante la purificación mediante CL preparativa del trifluoroacetato de 4-oxo-8-[(piperidin-4-ilmetil)-sulfamoil]-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo para dar 4 mg (1%) de 4-oxo-8-sulfo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 336,92
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
\newpage
12,96 (1H, sa, NH), 11,70 (1H, sa, NH), 9,49 (1H, d, CH_{arom}), 7,97 (1H, d, CH_{arom}), 7,62 (1H, dd, CH_{arom}), 7,31 (1H, d, CH_{arom}), 4,32 (2H, q, CH_{2}), 1,37 (3H, t, CH_{3}).
4-Oxo-8-fenil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (228)
A una disolución desgasificada de 100 mg (0,25 mmol) de 8-bromo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo disuelto en 5 ml de dioxano anhidro se le añaden 17 mg (0,025 mmol) de diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II), 45 mg (0,37 mmol) de ácido fenilborónico y 0,6 ml (1,2 ml) de una disolución acuosa 2 M de carbonato de potasio. Se agita la reacción a 110ºC durante 20 horas. Se le añade agua y se extrae el producto con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas con una disolución acuosa saturada en cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan. Se purifica el residuo mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 98/2), después se tritura en metanol para producir 16 mg (19%) de 4-oxo-8-fenil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 332,96
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, CDCl_{3}
12,07 (1H, sa, NH), 10,76 (1H, sa, NH), 9,72 (1H, d, CH_{arom}), 8,07 (1H, d, CH_{arom}), 7,74 (2H), d, 2xCH_{arom}), 7,63 (1H, dd, CH_{arom}), 7,50-7,42 (3H, m, 3xCH_{arom}), 7,35 (1H, d, CH_{arom}), 4,36 (2H, q, CH_{2}), 1,35 (3H, t, CH_{3}).
8-(2-Cloro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (229)
A una disolución desgasificada de 200 mg (0,49 mmol) de 8-bromo-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo disuelto en 10 ml de dioxano anhidro se le añaden 68 mg (0,01 mmol) de diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II), 92 mg (0,59 mmol) de ácido 2-clorofenilborónico y 1 ml (2 mmol) de una disolución acuosa 2 M de trifosfato de potasio tribásico. Se agita la reacción a 110ºC durante 20 horas. Se le añade agua y se extrae el producto con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas con una disolución acuosa saturada en cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan. Se purifica el residuo mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 98/2) para producir 27 mg (15%) de 8-(2-clorofenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 366,86-368,80
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,04 (1H, sa, NH), 11,80 (1H, sa, NH), 9,35 (1H, d, CH_{arom}), 8,00 (1H, d, CH_{arom}), 7,61-7,58 (1H, m,
CH_{arom}), 7,49-7,39 (5H, m, 5xCH_{arom}), 4,25 (2H, q, CH_{2}), 1,28 (3H, t, CH_{3}).
8-(2-terc-Butoxicarbonilamino-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (230)
Se prepara este compuesto según la síntesis 229, a partir de 200 mg (0,49 mmol) de 8-bromo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo y de 234 mg (0,74 mmol) de 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-terc-butoxiaminofe-
nil)-[1,3,2]dioxaborolano para producir tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/
metanol 96/4), y después trituración en metanol, 111 mg (50%) de 8-(2-terc-butoxicarbonilamino-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido ligeramente amarillo.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 448,06
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,02 (1H, sa, NH), 11,73 (1H, sa, NH), 9,29 (1H s, CH_{arom}), 8,13 (1H, s, NH), 8,00 (1H, d, CH_{arom}), 7,52-7,47 (1H, m, CH_{arom}), 7,46-7,40 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,37-7,37 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,29-7,24 (1H, m, CH_{arom}), 4,25 (2H, q, CH_{2}), 1,28 (3H, t, CH_{3}), 1,26 (9H, s, 3xCH_{3}).
8-(2-Amino-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (231)
A una disolución de 100 mg (0,22 mmol) de 8-(2-terc-butoxicarbonilamino-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo disuelto en 2 ml de dicloroetano se le añaden 0,5 ml de ácido trifluoroacético. Se agita la disolución a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se evaporan los disolventes. Se tritura el residuo con éter diisopropílico, después se filtra el sólido y se lava con diclorometano. Se lleva a 2 ml de diclorometano, después se le añade trietilamina para liberar la amina. Se le añade agua y se extrae el compuesto con diclorometano. Se secan las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan. Se tritura el sólido con agua para producir 35 mg (45%) de 8-(2-amino-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 348,05
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,01 (1H, sa, NH), 11,76 (1H, sa, NH), 9,27 (1H, d, CH_{arom}), 7,99 (1H, s, CH_{arom}), 7,49 (1H, d, CH_{arom}), 7,43 (1H, dd, CH_{arom}), 7,08-7,02 (2H, m, 2xCH_{arom}), 6,77 (1H, dd, CH_{arom}), 6,65 (1H, ddd, CH_{arom}), 4,78 (2H, sa, NH_{2}), 4,26 (2H, q, CH_{2}), 1,29 (3H, t, CH_{3}).
8-(2-Metanosulfonilamino-fenil)-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (232)
A una disolución de 70 mg (0,2 mmol) de 8-(2-amino-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo disuelto en 0,3 ml de piridina anhidra se le añaden 24 \mul (0,3 mmol) de cloruro de metanosulfonilo. Se agita la disolución a temperatura ambiente durante 4 horas, después se le añade agua. Se extrae el compuesto con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas con una disolución acuosa de sulfato de cobre, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan para producir 22 mg (25%) de 8-(2-metanosulfonilaminofenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 426,01
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,01 (1H, sa, NH), 11,77 (1H, sa, NH), 9,27 (1H, d, CH_{arom}), 8,81 (1H, sa, NH), 7,99 (1H, s, CH_{arom}), 7,54 (1H, dd, CH_{arom}), 7,49-7,44 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,43-7,31 (3H, m, 3xCH_{arom}), 4,25 (2H, q, CH_{2}), 2,79 (3H, s, CH_{3}), 1,28 (3H, t, CH_{3}).
8-(3-terc-Butoxicarbonilamino-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carbonato de etilo (233)
Se prepara este compuesto según la síntesis 229, a partir de 200 mg (0,49 mmol) de 8-bromo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo y de 174 mg (0,74 mmol) de ácido 3-terc-butoxiaminofenilborónico para producir, tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 95/5), 135 mg (61%) de 8-(3-terc-butoxicarbonilamino-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido ligeramente amarillo.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 447,95
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,04 (1H, sa, NH), 11,76 (1H, sa, NH), 9,55 (1H, d, C_{arom}), 9,44 (1H, sa, NH), 8,01 (1H, d, CH_{arom}), 7,85 (1H, s, CH_{arom}), 7,62 (1H, dd, CH_{arom}), 7,49 (1H, d, CH_{arom}), 7,45-7,35 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,32-7,28 (1H, m, CH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 1,50 (9H, s, 3xCH_{3}), 1,33 (3H, t, CH_{3}).
Trifluoroacetato de 8-(3-amino-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (234)
A una disolución de 120 mg (0,22 mmol) de 8-(3-terc-butoxicarbonilamino-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo disuelto en 2 ml de dicloroetano se le añaden 0,5 ml de ácido trifluoroacético. Se agita la disolución a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se evaporan los disolventes. Se tritura el residuo con éter diisopropílico, después se filtra el sólido y se lava con diclorometano para producir 86 mg (69%) de trifluoroacetato de 8-(3-amino-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 348,00
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,05 (1H, sa, NH), 11,79 (1H, sa, NH), 9,58 (1H, s, CH_{arom}), 8,02 (1H, s, CH_{arom}), 7,65 (1H, d, CH_{arom}), 7,49 (1H, d, CH_{arom}), 7,38 (1H, t, CH_{arom}), 7,32-7,19 (2H, m, 2xCH_{arom}), 6,98-6,90 (1H, m, CH_{arom}), 4,32 (2H, q, CH_{2}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
8-(3-Metanosulfonilamino-fenil)-4-oxo-0,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (235)
Se prepara este compuesto según la síntesis 232, a partir de 70 mg (0,15 mmol) de trifluoroacetato de 8-(3-amino-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolino-1-carboxilato de etilo y de 14 \mul (0,18 mmol) de cloruro de metanosulfonilo para producir tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente acetato de etilo/ciclohexano 7/3) 29 mg (45%) de 8-(3-metanosulfonilamino-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 425,95
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,04 (1H, sa, NH), 11,77 (1H, sa, NH), 9,91 (1H, sa, NH), 9,61 (1H, s, CH_{arom}), 8,02 (1H, s, CH_{arom}), 7,67 (1H, dd, CH_{arom}), 7,55 (1H, d, CH_{arom}), 7,50 (1H, d, CH_{arom}), 7,49-7,41 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,22-7,17 (1H, m, CH_{arom}), 4,32 (2H, q, CH_{2}), 3,09 (3H, s, CH_{3}), 1,33 (3H, t, CH_{3}).
8-(3-Acetilamino-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (236)
Se prepara este compuesto según la síntesis 229, a partir de 150 mg (0,36 mmol) de 8-bromo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo y de 98 mg (0,55 mmol) de ácido 3-acetilaminofenilborónico para producir tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 98/2) 23 mg (16%) de 8-(3-acetilamino-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 389,96
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,04 (1H, sa, NH), 11,77 (1H, sa, NH), 10,04 (1H, sa, NH), 9,56 (1H, s, CH_{arom}), 8,02 (1H, s, CH_{arom}), 7,88 (1H, s, CH_{arom}), 7,61 (2H, t,2xCH_{arom}), 7,50 (1H, d, CH_{arom}), 7,42 (1H, t, CH_{arom}), 7,35 (1H, d, CH_{arom}), 4,32 (2H, q, CH_{2}), 2,08 (3H, s, CH_{3}), 1,33 (3H, t, CH_{3}).
8-(3-Hidroxi-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolino-1-carboxilato de etilo (237)
Se prepara este compuesto según la síntesis 229, a partir de 150 mg (0,36 mmol) de 8-bromo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo y de 76 mg (0,55 mmol) de ácido 3-hidroxifenilborónico para producir tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 95/5) 10 mg (8%)
de 8-(3-hidroxi-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido
amarillo.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 348,88
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
12,95 (1H, sa, NH), 11,75 (1H, sa, NH), 9,58 (1H, d, CH_{arom}), 9,53 (1H, s, OH), 8,01 (1H, s, CH_{arom}), 7,67 (1H, dd, CH_{arom}), 7,47 (1H, d, CH_{arom}), 7,28 (1H, t, CH_{arom}), 7,16-7,09 (2H, m, 2xCH_{arom}), 6,78-6,74 (1H, m, CH_{arom}) 4,33 (2H, q, CH_{2}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
8-(3-Metanosulfonil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (238)
Se prepara este compuesto según la síntesis 229, a partir de 140 mg (0,36 mmol) de 8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo y de 105 mg (0,55 mmol) de ácido 3-metanosulfonilfenilborónico para producir tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 95/5), y después trituración en metanol, 30 mg (20%) de 8-(3-metanosulfonil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 410,97
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,08 (1H, sa, NH), 11,83 (1H, sa, NH), 9,69 (1H, s, CH_{arom}), 8,22 (1H, s, CH_{arom}), 8,09-8,01 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,92 (1H, d, CH_{arom}), 7,87-7,77 (2H, m,2xCH_{arom}), 7,54 (1H, d, CH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 3,31 (3H, s, CH_{3}), 1,33 (3H, t, CH_{3}).
8-(3-Ciano-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (239)
Se prepara este compuesto según la síntesis 229, a partir de 200 mg (0,52 mmol) de 8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo y de 115 mg (0,78 mmol) de ácido 3-cianofenilborónico para producir tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 98/2) 19 mg (10%) de 8-(3-ciano-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido amarillo pálido.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 358,29
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,08 (1H, sa, NH), 11,82 (1H, sa, NH), 9,67 (1H, s, CH_{arom}), 8,14 (1H, s, CH_{arom}), 8,08-8,01 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,83 (2H d,2xCH_{arom}), 7,73 (1H, t, CH_{arom}), 7,51 (1H, d, CH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 1,33 (3H, t, CH_{3}).
8-(3-Hidroximetil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (240)
Se prepara este compuesto según la síntesis 229, a partir de 200 mg (0,49 mmol) de 8-bromo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo y de 158 mg (0,73 mmol) de ácido 3-bromometilfenilborónico para producir tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 96/4) 29 mg (14%) de 8-(3-hidroximetil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido amarillo pálido.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 363,03
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,04 (1H, sa, NH), 11,76 (1H, sa, NH), 9,61 (1H, d, CH_{arom}), 8,01 (1H, s, CH_{arom}), 7,72 (1H, dd, CH_{arom}), 7,67 (1H, s, CH_{arom}), 7,59 (1H, d, CH_{arom}), 7,49 (1H, d, CH_{arom}), 7,46 (1H, t, CH_{arom}), 7,31 (1H, d, CH_{arom}), 5,25 (1H, t, OH), 4,59 (2H, d, CH_{2}), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
8-(3-Metilaminometil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (241)
A una disolución desgasificada de 200 mg (0,52 mmol) de 8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo disuelto en 10 ml de dioxano anhidro se le añaden 68 mg (0,1 mmol) de diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II), 117 mg (0,78 mmol) de ácido 3-formilfenilborónico y 1 ml (2 mmol) de una disolución acuosa 2 M de trifosfato de potasio tribásico. Se agita la reacción a 110ºC durante 20 horas. Se le añade agua y se extrae el producto con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas con una disolución acuosa saturada en cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan. Se purifica el residuo mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 95/5) para producir 107 mg de una mezcla 8/2 de 8-(3-formil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo y de 4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo. Se lleva la mezcla a 0,3 ml de metanol anhidro antes de la adición de 220 \mul de una disolución etanólica al 33% de metilamina y de 300 \mul (1 mmol) de isopropóxido de titanio. Se agita la disolución durante 5 horas a temperatura ambiente, después se le añaden 133 mg (3,5 mmol) de borohidruro de sodio. Se mantiene la agitación durante 24 horas adicionales, después se le añaden 2 ml de agua. Se filtra la mezcla de reacción, después se evaporan los disolventes. Se purifica el residuo mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 9/1, después cloroformo/metanol/amoniaco 200/16/3) para producir 10 mg (35%) de 8-(3-metilaminometilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 376,15
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
11,75 (1H, sa, NH), 9,61 (1H, d, CH_{arom}), 8,01 (1H, s, CH_{arom}), 7,73 (1H, dd, CH_{arom}), 7,66 (1H, s, CH_{arom}), 7,58 (1H, d, CH_{arom}), 7,49 (1H, d, CH_{arom}), 7,44 (1H, t, CH_{arom}), 7,30 (1H, d, CH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 3,72 (2H, s, CH_{2}), 2,31 (3H, s, CH_{3}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
8-(3-Dimetilaminometil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (242)
En un tubo sellado, se disuelven 30 mg (0,14 mmol) de ácido 3-bromometilfenilborónico en 100 \mul de una disolución acuosa al 40% de dimetilamina y se calienta la disolución a 100ºC durante 4 horas. Se evaporan los disolventes y se lleva el residuo a 1,5 ml de dioxano anhidro. Se desgasifica la disolución antes de la adición de 38 mg (0,14 mmol) de 8-bromo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo, 13 mg (0,028 mmol) de diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II) y 200 \mul (0,4 mmol) de una disolución acuosa 2 M de trifosfato de potasio tribásico. Se agita la reacción a 110ºC durante 20 horas. Se le añade agua y se extrae el producto con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas con una disolución acuosa saturada en cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan. Se purifica el residuo mediante cromatografía sobre sílice (eluyente cloroformo/metanol/amoniaco 90/25/4) para producir 5 mg (10%) de 8-(3-dimetilaminometil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 390,16
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,04 (1H, sa, NH), 11,76 (1H, sa, NH), 9,62 (1H, d, CH_{arom}), 8,02 (1H, s, CH_{arom}), 7,73 (1H, dd, CH_{arom}), 7,67 (1H, s, CH_{arom}), 7,64 (1H, d, CH_{arom}), 7,49 (2H, d, 2xCH_{arom}), 7,32 (1H, d, CH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 3,65 (2H, s, CH_{2}), 2,31 (6H, s, 2xCH_{3}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
8-(4-terc-Butoxicarbonilamino-fenil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (243)
Se prepara este compuesto según la síntesis 229, a partir de 200 mg (0,49 mmol) de 8-bromo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo y de 174 mg (0,74 mmol) de ácido 4-terc-butoxiaminofenilborónico para producir tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 95/5) 131 mg (59%) de 8-(4-terc-butoxicarbonilamino-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido ligeramente amarillo.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 447,92
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,01 (1H, sa, NH), 11,71 (1H, sa, NH), 9,58 (1H, d, CH_{arom}), 9,43 (1H, sa, NH), 8,00 (1H, s, CH_{arom}), 7,69 (1H, dd, CH_{arom}), 7,62 (2H, d, 2xCH_{arom}), 7,57 (2H, d, 2xCH_{arom}), 7,46 (1H, d, CH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 1,50 (9H, s, 3xCH_{3}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
8-(4-Amino-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (244)
Se prepara este compuesto según la síntesis 051816, a partir de 110 mg (0,24 mmol) de 8-(4-terc-butoxicarbonilamino-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo para producir, tras trituración en éter dietílico, 35 mg (41%) de 8-(4-amino-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 348,01
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
12,97 (1H, sa, NH), 11,64 (1H, sa, NH), 9,47 (1H s, CH_{arom}), 7,99 (1H, s, CH_{arom}), 7,61 (1H, d, CH_{arom}), 7,46-7,357 (3H, m, 3xCH_{arom}), 6,67 (2H, d, 2xCH_{arom}), 5,19 (2H, s, NH_{2}), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
8-(4-Metanosulfonil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (245)
Se prepara este compuesto según la síntesis 229, a partir de 200 mg (0,49 mmol) de 8-bromo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo y de 110 mg (0,55 mmol) de ácido 4-metanosulfonilfenilborónico para producir tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 95/5) 49 mg (32%) de 8-(4-metanosulfonil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 410,86
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,09 (1H, sa, NH), 11,84 (1H, sa, NH), 9,73 (1H, d, CH_{arom}), 8,05 (2H, d, 2xCH_{arom}), 8,04 (1H, s, CH_{arom}), 7,97 (2H, d, 2xCH_{arom}), 7,83 (1H, dd, CH_{arom}), 7,54 (1H, d, CH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 3,27 (3H, s, CH_{3}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
8-(4-Metoxi-fenil)-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (246)
Se prepara este compuesto según la síntesis 229, a partir de 200 mg (0,49 mmol) de 8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo y de 119 mg (0,78 mmol) de ácido 4-metoxifenilborónico para producir tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 97/3) 51 mg (27%) de 8-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 363,21
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,01 (1H, sa, NH), 11,71 (1H, sa, NH), 9,58 (1H, d, CH_{arom}), 8,01 (1H, s, CH_{arom}), 7,69 (1H, dd, CH_{arom}), 7,66 (2H, d, 2xCH_{arom}), 7,46 (1H, d, CH_{arom}), 7,08 (2H, d, 2xCH_{arom}), 4,32 (2H, q, CH_{2}), 3,81 (3H, s, CH_{3}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
8-(4-Ciano-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolino-1-carboxilato de etilo (247)
Se prepara este compuesto según la síntesis 229, a partir de 200 mg (0,49 mmol) de 8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo y de 115 mg (0,78 mmol) de ácido 4-cianofenilborónico para producir tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 98/2), después recristalización en metanol, 11 mg (6%) de 8-(4-ciano-fenil)-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido amarillo pálido.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 358,17
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,09 (1H, sa, NH), 11,85 (1H, sa, NH), 9,75 (1H, d, CH_{arom}), 8,04 (1H, s, CH_{arom}), 7,98 (2H, d, 2xCH_{arom}), 7,93 (2H, d, 2xCH_{arom}), 7,85 (1H, dd, CH_{arom}), 7,53 (1H, d, CH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
8-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (248)
Se prepara este compuesto según la síntesis 229, a partir de 200 mg (0,52 mmol) de 8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo y de 141 mg (0,78 mmol) de ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilborónico para producir tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 98/2), después recristalización en metanol, 70 mg (34%) de 8-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 391,22
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,01 (1H, sa, NH), 11,71 (1H, sa, NH), 9,56 (1H, d, CH_{arom}), 8,00 (1H, s, CH_{arom}), 7,64 (1H, dd, CH_{arom}), 7,44 (1H, d, CH_{arom}), 7,22-7,18 (2H, m, 2xCH_{arom}), 6,98 (1H, d, CH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 4,29 (4H, s, 2xCH_{2}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
8-Naftalen-1-il-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolino-1-carboxilato de etilo (249)
A una disolución desgasificada de 200 mg (0,49 mmol) de 8-bromo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo disuelto en 4 ml de dioxano anhidro se le añaden 68 mg (0,1 mmol) de diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II), 149 mg (0,59 mmol) de bis(pinacolo)diborano y 273 \mul (1,96 mmol) de trietilamina. Se agita la reacción a 110ºC durante 4 días. Se le añade agua y se extrae el producto con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas con una disolución acuosa saturada en cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan. Se lleva el residuo a 5 ml de dioxano anhidro. Se desgasifica la disolución con una corriente de nitrógeno antes de añadir 81 \mul (0,59 mmol) de 1-bromonaftaleno, 69 mg (0,1 mmol) de diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II) y 1 ml (2 mmol) de una disolución acuosa 2 M de trifosfato de potasio tribásico. Se agita la reacción a 110ºC durante 20 horas. Se le añade agua y se extrae el producto con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas con una disolución acuosa saturada en cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan. Se purifica el residuo mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 98/2) para producir 27 mg (3% en dos etapas) de 8-naftalen-1-il-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido
beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 383,18
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, CD_{3}OD
9,57 (1H, s, CH_{arom}), 8,07 (1H, s, CH_{arom}), 7,96 (2H, d, 2xCH_{arom}), 7,92 (1H, d, CH_{arom}), 7,60-7,43 (6H, m, 6xCH_{arom}), 4,26 (2H, q, CH_{2}), 1,28 (3H, t, CH_{3}).
4-Oxo-8-quinolin-8-il-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (250)
Se prepara este compuesto según la síntesis 229, a partir de 180 mg (0,47 mmol) de 8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo y de 244 mg (1,41 mmol) de ácido 8-quinolinilborónico para dar, tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 98/2), y después trituración en una mezcla de diclorometano, de acetato de etilo y de metanol 1/1/1, 2 mg (3%) de 4-oxo-8-quinolin-8-il-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 384,27
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,00 (1H, sa, NH), 11,76 (1H, s, NH), 9,42 (1H, d, CH_{arom}), 8,90-8,88 (1H, m, CH_{arom}), 8,45 (1H, dd, CH_{arom}), 8,02 (1H, dd, CH_{arom}), 7,99 (1H, s, CH_{arom}), 7,82 (1H, dd, CH_{arom}), 7,75-7,70 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,58 (1H, d, CH_{arom}), 7,50 (1H, d CH_{arom}), 4,20 (2H, q, CH_{2}), 1,22 (3H, t, CH_{2}).
8-(2-Amino-5-metanosulfonil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (251)
Se prepara este compuesto según la síntesis 249, a partir de 200 mg (0,49 mmol) de 8-bromo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo, de 149 mg (0,59 mmol) de bis(pinacolo)diborano y de 175 mg (0,59 mmol) de 2-yodo-4-metanosulfonil-fenilamina (preparada según el procedimiento descrito por Lachance nicolas, Chan wing yan, J. Heterocycl. Chem., 2003, 10(2), 289-96) para dar, tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 98/2, después 96/4), 26 mg (12%) de 8-(2-amino-5-metanosulfonil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 426,05
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,02 (1H, sa, NH), 11,79 (1H, sa, NH), 9,31 (1H, d, CH_{arom}), 8,00 (1H, s, CH_{arom}), 7,56 (1H, dd, CH_{arom}), 7,51 (1H, d, CH_{arom}), 7,47 (1H, d, CH_{arom}), 7,44 (1H, dd, CH_{arom}), 6,88 (1H, d, CH_{arom}), 5,81 (2H, sa, NH_{2}), 4,26 (2H, q, CH_{2}), 1,29 (3H, t, CH_{3}).
8-(1H-Indol-5-il)-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (252)
A una disolución de 70 mg (0,15 mmol) de 8-(1-terc-butoxicarbonil-1H-indol-5-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[1,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo disuelto en 4 ml de dicloroetano se le añade 1 ml de ácido trifluoroacético. Se agita la disolución durante 2 horas a temperatura ambiente, después se filtra el precipitado formado y se lava con éter dietílico para producir 26 mg (45%) de 8-(1H-indol-5-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido marrón.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 372,2
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,02 (1H, sa, NH), 11,73 (1H, s, NH), 11,16 (1H, s, NH), 9,61 (1H, s, CH_{arom}), 8,01 (1H, d, CH_{arom}), 7,86 (1H, s, CH_{arom}), 7,74 (1H, dd, CH_{arom}), 7,55-7,40 (3H, m, 3xCH_{arom}), 7,38 (1H, d, CH_{arom}), 6,50 (1H, s, CH_{arom}), 4,32 (2H, q, CH_{2}), 1,33 (3H, t, CH_{3}).
8-(1-terc-Butoxicarbonil-1H-indol-5-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (253)
Se prepara este compuesto según la síntesis 229, a partir de 191 mg (0,5 mmol) de 8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo y de 343 mg (1 mmol) de 1-terc-butoxicarbonil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-il)-indol para producir tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente acetato de etilo/metanol 95/5) 97 mg (41%) de 8-(1-terc-butoxicarbonil-1H-indol-5-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido ligeramente amarillo pálido.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 472,3
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,07 (1H, sa, NH), 11,79 (1H, s, NH), 9,65 (1H, s, CH_{arom}), 8,14 (1H, d, CH_{arom}), 8,03 (1H, s, CH_{arom}), 7,93 (1H, s, CH_{arom}), 7,76-7,48 (4H, m, 4xCH_{arom}), 6,80 (1H, d, CH_{arom}), 4,32 (2H, q, CH_{2}), 1,66 (9H, s, 3xCH_{3}), 1,33 (3H, t, CH_{3}).
8-(3-Metanosulfonil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo (254)
Se prepara este compuesto según la síntesis 229, a partir de 147 mg (0,37 mmol) de 8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo y de 148 mg (0,74 mmol) de ácido 3-metanosulfonilfenilborónico para producir tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 96/4), y después trituración en metanol, 70 mg (45%) de 8-(3-metanosulfonil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo en forma de un sólido ligeramente amarillo.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 425,15
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,10 (1H, sa, NH), 11,83 (1H, sa, NH), 9,69 (1H, s, CH_{arom}), 8,21 (1H, s, CH_{arom}), 8,07-8,03 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,94-7,91 (1H, m, CH_{arom}), 7,86-7,79 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,54 (1H, d, CH_{arom}), 4,26 (2H, t, OCH_{2}), 3,31 (3H, s, CH_{3}), 1,78-1,72 (2H, m, CH_{2}), 0,98 (3H, t, CH_{3}).
8-(3-Metanosulfonil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de isobutilo (255)
Se prepara este compuesto según la síntesis 229, a partir de 152 mg (0,37 mmol) de 8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de isobutilo y de 148 mg (0,74 mmol) de ácido 3-metanosulfonilfenilborónico para producir tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 96/4), y después trituración en metanol, 45 mg (28%) de 8-(3-metanosulfonil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de isobutilo en forma de un sólido ligeramente amarillo.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 439,18
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,12 (1H, sa, NH), 11,83 (1H, sa, NH), 9,70 (1H, s, CH_{arom}), 8,22 (1H, s, CH_{arom}), 8,05-8,03 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,93-7,91 (1H, m, CH_{arom}), 7,86-7,80 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,55 (1H, d, CH_{arom}), 4,09 (2H, t, OCH_{2}), 3,31 (3H, s, CH_{3}), 2,12-2,00 (1H, m, CH), 0,98 (6H, d, 2xCH_{3}).
8-(3-Metanosulfonil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de ciclopentilo (256)
Se prepara este compuesto según la síntesis 229, a partir de 224 mg (0,53 mmol) de 8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de ciclopentilo y de 212 mg (1,06 mmol) de ácido 3-metanosulfonilfenilborónico para producir tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 96/4), y después trituración en metanol, 95 mg (40%) de 8-(3-metanosulfonil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de ciclopentilo en forma de un sólido ligeramente amarillo.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 451,17
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,06 (1H, sa, NH), 11,80 (1H, sa, NH), 9,68 (1H, s, CH_{arom}), 8,20 (1H, s, CH_{arom}), 8,05-7,83 (3H, m, 3xCH_{arom}), 7,82-7,78 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,53 (1H, d, CH_{arom}), 5,35 (1H, sa, OCH), 3,31 (3H, s, CH_{3}), 1,92-1,59 (8H, m, 9xCH_{pirrol} y CH_{3}).
7-Cloro-8-(3-metanosulfonil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (257)
Se prepara este compuesto según la síntesis 229, a partir de 196 mg (0,47 mmol) de 7-cloro-8-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo para dar, tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 96/4), y después trituración en metanol, 60 mg (29%) de 7-cloro-8-(3-metanosulfonil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 445,07-447,05
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,16 (1H, sa, NH), 11,89 (1H, s, NH), 9,40 (1H, s, CH_{arom}), 8,05-7,98 (3H, m, 3xCH_{arom}), 7,88-7,78 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,61 (1H, s, CH_{arom}), 4,24 (2H, q, CH_{2}), 3,29 (3H, s, CH_{3}), 1,26 (3H, t, CH_{3}).
4-Oxo-8-piridin-3-il-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (258)
A una disolución desgasificada de 300 mg (0,73 mmol) de 8-bromo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo disuelto en 15 ml de dioxano anhidro se le añaden 63 mg (0,001 mmol) de diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II), 197 mg (1,34 mmol) de 3-dietilboranil-piridina y 7 ml de una disolución acuosa saturada en hidrogenocarbonato de sodio. Se agita la reacción a 110ºC durante 20 horas. Se filtra el sólido formado para dar 210 mg de una mezcla de 4-oxo-8-piridin-3-il-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo y de ácido 4-oxo-8-piridin-3-il-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico. Se esterifica esta mezcla según el procedimiento general A de esterificación (etanol como alcohol utilizado) para producir tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 85/15, después cloroformo/metanol/amoniaco 65/25/4) 37 mg (15%) de 4-oxo-8-piridin-3-il-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido
beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 334,10
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,10 (1H, sa, NH), 11,84 (1H, sa, NH), 9,70 (1H, s, CH_{arom}), 8,97 (1H, s, CH_{arom}), 8,58 (1H s, CH_{arom}), 8,11 (1H, d, CH_{arom}), 8,04 (1H, d, CH_{arom}), 7,82 (1H, d, CH_{arom}), 7,59-7,50 (2H, m, 2xCH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 1,33 (3H, t, CH_{3}).
8-(6-Cloro-piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (259)
Se prepara este compuesto según la síntesis 229, a partir de 200 mg (0,49 mmol) de 8-bromo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo y de 117 mg (0,49 mmol) de 2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-il)-piridina para producir tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente acetato de etilo), y después trituración en acetonitrilo, 14 mg (8%) de 8-(6-cloro-piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 368,00-369,96
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,09 (1H, sa, NH), 11,83 (1H, sa, NH), 9,68 (1H, d, CH_{arom}), 8,77 (1H, d, CH_{arom}), 8,17 (1H, dd, CH_{arom}), 8,03 (1H, s, CH_{arom}), 7,82 (1H, dd, CH_{arom}), 7,67 (1H, d, CH_{arom}), 7,53 (1H, d, CH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
8-(6-Metoxi-piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (260)
Se prepara este compuesto según la síntesis 229, a partir de 200 mg (0,49 mmol) de 8-bromo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo y de 112 mg (0,73 mmol) de ácido 6-metoxi-piridin-3-ilborónico para producir tras purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol 95/5, después 90/10) 86 mg (48%) de 8-(6-metoxi-piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 363,96
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,04 (1H, sa, NH), 11,75 (1H, sa, NH), 9,61 (1H, d, CH_{arom}), 8,53 (1H, d, CH_{arom}), 8,04 (1H, dd, CH_{arom}), 8,02 (1H, s, CH_{arom}), 7,73 (1H, dd, CH_{arom}), 7,49 (1H, d, CH_{arom}), 6,97 (1H, d, CH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 3,91 (3H, s, CH_{3}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
8-(2-Amino-pirimidin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (261)
A una suspensión de 204 mg (0,58 mmol) de 8-(3-dimetilamino-acriloil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en 2,3 ml de dimetilacetamida anhidra se le añaden 83 mg (0,87 mmol) de clorhidrato de guanidina. Se agita la mezcla a 130ºC durante 4 días, después se evapora el disolvente. Se tritura el residuo con metanol para dar un sólido que se recoge mediante filtración, después se lava con metanol, después con éter diisopropílico. Tras el secado, se obtienen 114 mg (56%) de 8-(2-amino-pirimidin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido marrón.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 350,23
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
11,64 (1H, s, NH), 9,96 (1H, s, CH_{arom}), 8,32 (1H, d, CH_{arom}), 8,11 (1H, dd, CH_{arom}), 7,98 (1H, s, CH_{arom}), 7,45 (1H, d, CH_{arom}), 7,09 (1H, d, CH_{arom}), 6,58 (2H, sa, NH_{2}), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
8-(2-Dimetilamino-pirimidin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (262)
A una suspensión de 102 mg (0,29 mmol) de 8-(3-dimetilamino-acriloil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en 2,5 ml de dimetilacetamida anhidra se le añaden 80,5 mg (0,44 mmol) de sulfato de N,N-dimetilguanidina. Se agita la mezcla a 130ºC durante 5 días, después se evapora el disolvente. Se purifica el producto mediante CL/EM preparativa para dar, tras el secado, 10 mg (9%) de 8-(2-dimetilamino-pirimidin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido marrón.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 378,15
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,06 (1H, s, NH), 11,86 (1H, s, NH), 10,16 (1H, s, CH_{arom}), 8,43 (1H, d, CH_{arom}), 8,21 (1H, d, CH_{arom}), 8,02 (1H, s, CH_{arom}), 7,50 (1H, d, CH_{arom}), 7,13 (1H, d, CH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 3,25 (6H, s, 2xCH_{3}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
Formiato de 8-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (263)
A una suspensión de 102 mg (0,29 mmol) de 8-(3-dimetilamino-acriloil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en 2,5 ml de dimetilacetamida anhidra se le añaden 48 mg (0,44 mmol) de clorhidrato de N-metilguanidina. Se agita la mezcla a 130ºC durante 4 días, después se evapora el disolvente. Se purifica el producto mediante CL/EM preparativa para dar, tras el secado, 31 mg (26%) de 8-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido marrón de monosal de ácido fórmico.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 364,1
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,07 (1H, s, NH), 11,88 (1H, s, NH), 10,06 (1H, s, CH_{arom}), 8,38 (1H, sa, CH_{arom}), 8,20 (1H, da, CH_{arom}), 8,16 (1H, s, HCO_{2}H), 8,03 (1H, s, CH_{arom}), 7,50 (1H, d, CH_{arom}), 7,11 (1H, d, CH_{arom}), 7,04 (1H, q, NH), 4,34 (2H, qa, CH_{2}), 2,94 (3H, sa, CH_{3}), 1,35 (3H, t, CH_{3}).
8-(2-Etilamino-pirimidin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (264)
A una suspensión de 102 mg (0,29 mmol) de 8-(3-dimetilamino-acriloil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en 2,5 ml de dimetilacetamida anhidra se le añaden 60 mg (0,44 mmol) de hemisulfato de N-etilguanidina. Se agita la mezcla a 130ºC durante 5 días, después se le añaden 121 \mul (0,44 mmol) de una disolución al 21% de etilato de sodio en etanol para acelerar la reacción. Tras una noche a 130ºC, se evapora el disolvente. Se purifica el producto mediante CL/EM preparativa para dar, tras el secado, 15 mg (13%) de 8-(2-etilaminopirimidin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido marrón.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 378,38
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,05 (1H, s, NH), 11,88 (1H, s, NH), 10,07 (1H, s, CH_{arom}), 8,37 (1H, sa, CH_{arom}), 8,18 (1H, d, CH_{arom}), 8,03 (1H, s, CH_{arom}), 7,50 (1H, d, CH_{arom}), 7,14-7,09 (2H, m, NH y CH_{arom}), 4,35 (2H, qa, CH_{2}), 3,45 (2H, m, CH_{2}), 1,36 (3H, t, CH_{3}), 1,19 (3H, t, CH_{3}).
4-Oxo-8-[2-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-pirimidin-4-il]-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (265)
A una suspensión de 102 mg (0,29 mmol) de 8-(3-dimetilamino-acriloil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en 2,5 ml de dimetilacetamida anhidra se le añaden 145 mg (0,44 mmol) de yodhidrato de 4-piridin-2-ilpiperazin-1-carboximidamida. Se agita la mezcla a 130ºC durante 4 días, después se evapora el disolvente. Se purifica el producto mediante CL/EM preparativa para dar, tras el secado, 25 mg (17%) de 4-oxo-8-[2-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-pirimidin-4-il]-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido marrón.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 496,2
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,08 (1H, s, NH), 11,88 (1H, s, NH), 10,26 (1H, s, CH_{arom}), 8,50 (1H, d, CH_{arom}), 8,22 (1H, d, CH_{arom}), 8,16 (1H, sa, CH_{arom}), 8,04 (1H, s, CH_{arom}), 7,61-7,55 (1H, m, CH_{arom}), 7,52 (1H, d, CH_{arom}), 7,22 (1H, d, CH_{arom}), 6,90 (1H, d, CH_{arom}), 6,68 (1H, d, CH_{arom}), 4,39 (2H, q, CH_{2}), 4,04 (4H, sa, 2xCH_{2}), 3,65 (4H, sa, 2xCH_{2}), 1,39 (3H, t, CH_{3}).
4-Oxo-8-(2-fenilamino-pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (266)
A una suspensión de 88 mg (0,25 mmol) de 8-(3-dimetilamino-acriloil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en 2 ml de dimetilacetamida anhidra se le añaden 51 mg (0,38 mmol) de carbonato de fenilguanidina. Se agita la mezcla a 130ºC durante 2 días, después se evapora el disolvente. Se tritura el residuo con acetonitrilo para dar un sólido que se recoge mediante filtración, después se lava con acetonitrilo, después con éter diisopropílico. Tras el secado, se obtienen 47 mg (44%) de 4-oxo-8-(2-fenilamino-pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido marrón.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 426,07
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,11 (1H, sa, NH), 11,94 (1H, s, NH), 10,05 (1H, s, NH), 9,63 (1H, s, CH_{arom}), 8,59 (1H, d, CH_{arom}), 8,23 (1H, dd, CH_{arom}), 8,05 (1H, s, CH_{arom}), 7,90 (2H, d, 2xCH_{arom}), 7,55 (1H, d, CH_{arom}), 7,37-7,29 (3H, m, 3xCH_{arom}), 6,96 (1H, t, CH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 1,34 (3H, t, CH_{3}).
8-[2-(1H-Benzoimidazol-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (267)
A una suspensión de 102 mg (0,29 mmol) de 8-(3-dimetilamino-acriloil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en 2,5 ml de dimetilacetamida anhidra se le añaden 76 mg (0,44 mmol) de 2-guanidinobencimidazol. Se agita la mezcla a 130ºC durante 4 días, después se evapora el disolvente. Se tritura el sólido en metanol, después se recoge mediante filtración. Se lava el sólido con dioxano caliente, después con metanol caliente para dar, tras el secado, 21 mg (15%) de 8-[2-(1H-benzoimidazol-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido marrón.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 466,17
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,16 (1H, s, NH), 12,15-11,85 (2H, m, 2xNH), 11,21 (1H, s, NH), 10,16 (1H, s, CH_{arom}), 8,76 (1H, d, CH_{arom}), 8,28 (1H, d, CH_{arom}), 8,08 (1H, s, CH_{arom}), 7,64-7,52 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,44 (2H, sa, 2xCH_{arom}), 7,07 (2H, sa, 2xCH_{arom}), 4,26 (2H, q, CH_{2}), 1,31 (3H, t, CH_{3}).
8-[2-(4-Acetil-piperazin-1-il)-pirimidin-4-il]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (268)
A una suspensión de 102 mg (0,29 mmol) de 8-(3-dimetilamino-acriloil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en 2,5 ml de dimetilacetamida anhidra se le añaden 130 mg (0,44 mmol) de yodhidrato de 4-acetil-piperazin-1-carboxamidina. Se agita la mezcla a 130ºC durante 4 días, después se evapora el disolvente. Se purifica el producto mediante CL/EM preparativa para dar, tras el secado, 32 mg (24%) de 8-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)-pirimidin-4-il]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido marrón.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 461,2
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,08 (1H, s, NH), 11,88 (1H, s, NH), 10,26 (1H, s, CH_{arom}), 8,48 (1H, d, CH_{arom}), 8,20 (1H, d, CH_{arom}), 8,04 (1H, s, CH_{arom}), 7,51 (1H, d, CH_{arom}), 7,23 (1H, d, CH_{arom}), 4,35 (2H, q, CH_{2}), 3,93 (4H, da, 2xCH_{2}), 3,59 (4H, sa, 2xCH_{2}), 2,08 (3H, s, CH_{3}), 1,37 (3H, t, CH_{3}).
Formiato de 8-{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-pirimidin-4-il}-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (269)
A una suspensión de 102 mg (0,29 mmol) de 8-(3-dimetilamino-acriloil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en 2,5 ml de dimetilacetamida anhidra se le añaden 119 mg (0,44 mmol) de yodhidrato de N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilguanidina. Se agita la mezcla a 130ºC durante 5 días, después se evapora el disolvente. Se purifica el producto mediante CL/EM preparativa para dar, tras el secado, 22 mg (16%) de 8-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido marrón de monosal de ácido fórmico.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 435,2
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,07 (1H, s, NH), 11,88 (1H, s, NH), 10,16 (1H, s, CH_{arom}), 8,44 (1H, d, CH_{arom}), 8,22-8,17 (2H, m, HCO_{2}H y CH_{arom}), 8,03 (1H, s, CH_{arom}), 7,50 (1H, d, CH_{arom}), 7,14 (1H, d, CH_{arom}), 4,34 (2H, q, CH_{2}), 3,87 (2H, sa, CH_{2}), 3,24 (2H, sa, CH_{2}), 2,54 (3H, s, CH_{3}), 2,25 (6H, s, 2xCH_{3}), 1,36 (3H, t, CH_{3}).
8-(2-Amino-tiazol-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (270)
A una suspensión de 57 mg (0,15 mmol) de 8-(2-bromo-acetil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en 3 ml de etanol se le añaden 17 mg (1,5 mmol) de tiourea. Se agita la mezcla a 90ºC durante 3 horas, después se enfría la mezcla a temperatura ambiente. Se añade trietilamina (2 mmol), después se evapora el disolvente y se purifica el producto mediante cromatografía sobre sílice (cloroformo/metanol/trietilamina 8/2/1). Tras el secado, se obtienen 9 mg (17%) de 8-(2-amino-tiazol-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 355,1
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
12,99 (1H, sa, NH), 11,70 (1H, sa, NH), 9,62 (1H, d, CH_{arom}), 7,98 (1H, d, CH_{arom}), 7,80 (1H, dd, CH_{arom}), 7,38 (1H, d, CH_{arom}), 7,05 (2H, sa, NH_{2}), 6,78 (1H, s, CH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 1,33 (3H, t, CH_{3}).
A una disolución de 596 mg (2 mmol) de 8-acetil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en 10 ml de dioxano anhidro se le añaden 383 mg (2,4 mmol) de bromo. Se agita la mezcla a 70ºC durante 2 horas, después se enfría la mezcla a temperatura ambiente. Se recoge el precipitado mediante filtración, después se tritura en éter diisopropílico, después en pentano para dar, tras el secado, 610 mg (81%) de 8-(2-bromo-acetil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido marrón.
4-Oxo-8-(2-fenilamino-tiazol-4-il)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (271)
A una suspensión de 57 mg (0,15 mmol) de 8-(2-bromo-acetil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en 3 ml de etanol se le añaden 34 mg (1,5 mmol) de N-feniltiourea. Se agita la mezcla a 90ºC durante 48 horas, después se enfría la mezcla a temperatura ambiente. Se añade trietilamina (2 mmol), después se evapora el disolvente y se purifica el producto mediante cromatografía sobre sílice (cloroformo/metanol/trietilamina 8/2/1). Tras el secado, se obtienen 11 mg (17%) de 4-oxo-8-(2-fenilamino-tiazol-4-il)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 431,2
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
12,99 (1H, s, NH), 11,67 (1H, s, MH), 9,15 (1H, d, CH_{arom}), 7,95 (1H, s, CH_{arom}), 7,28 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,23-7,15 (4H, m, 4xCH_{arom}), 7,02 (1H, dd, CH_{arom}), 6,27 (1H, s, CH_{arom}), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 1,36 (3H, t, CH_{3}).
8-[2-(2-Cloro-fenilamino)-tiazol-4-il]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (272)
A una suspensión de 124 mg (0,33 mmol) de 8-(2-bromo-acetil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en 3,5 ml de etanol se le añaden 74 mg (1,2 mmol) de (2-cloro-fenil)-tiourea. Se agita la mezcla a 90ºC durante 6 horas, después se enfría la mezcla a temperatura ambiente. Se evapora el disolvente, después se purifica el producto mediante CL/EM preparativa. Tras el secado, se obtienen 41 mg (27%) de 8-[2-(2-cloro-fenilamino)-tiazol-4-il]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 465,20
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,03 (1H, sa, NH), 11,75 (1H, s, NH), 9,78 (1H, s, CH_{arom}), 9,61 (1H, s, CH_{arom}), 7,98 (1H, sa, CH_{arom}), 7,76 (1H, d, CH_{arom}), 7,61 (2H, d, CH_{arom}), 7,40 (2H, d, CH_{arom}), 7,02 (1H, sa, CH_{arom}), 4,26 (2H, q, CH_{2}), 1,32 (3H, t, CH_{3}).
8-[2-(3,4-Dicloro-fenilamino)-tiazol-4-il]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (273)
A una suspensión de 124 mg (0,33 mmol) de 8-(2-bromo-acetil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en 3,5 ml de etanol se le añaden 87 mg (1,2 mmol) de (3,4-dicloro-fenil)-tiourea. Se agita la mezcla a 90ºC durante 6 horas, después se enfría la mezcla a temperatura ambiente. Se evapora el disolvente, después se purifica el producto mediante CL/EM preparativa. Tras el secado, se obtienen 23 mg (14%) de 8-[2-(3,4-dicloro-fenilamino)-tiazol-4-il]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 499,20
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,02 (1H, sa, NH), 11,76 (1H, s, NH), 10,78 (1H, s, NH), 9,91-9,87 (1H, m, CH_{arom}), 8,18 (1H, dd, CH_{arom}), 8,04-8,00 (1H, m, CH_{arom}), 7,93-7,89 (2H, m, CH_{arom}, 7,59 (1H, d, CH_{arom}), 7,44 (1H, d, C_{arom}), 7,26 (1H, sa, CH_{arom}), 4,38 (2H, q, CH_{2}), 1,36 (3H, t, CH_{3}).
8-[2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-tiazol-4-il]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (274)
A una suspensión de 124 mg (0,33 mmol) de 8-(2-bromo-acetil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en 3,5 ml de etanol se le añaden 87 mg (1,2 mmol) de (2,6-dicloro-fenil)-tiourea. Se agita la mezcla a 90ºC durante 6 horas, después se enfría la mezcla a temperatura ambiente. Se evapora el disolvente, después se purifica el producto mediante CL/EM preparativa. Tras el secado, se obtienen 43 mg (26%) de 8-[2-(2,6-dicloro-fenilamino)-tiazol-4-il]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 499,22
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,03 (1H, sa, NH), 11,76 (1H, s, NH), 10,58 (1H, s, CH_{arom}), 9,89 (1H, s, CH_{arom}), 8,17 (1H, d, CH_{arom}), 8,02 (1H, sa, CH_{arom}), 7,91 (1H, sa, CH_{arom}), 7,61 (2H, d, CH_{arom}), 7,44 (1H, d, CH_{arom}), 7,26 (1H, sa, CH_{arom}), 4,36 (2H, q, CH_{2}), 1,36 (3H, t, CH_{3}).
8-[2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-tiazol-4-il]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (275)
A una suspensión de 1,24 mg (0,33 mmol) de 8-(2-bromo-acetil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en 3,5 ml de etanol se le añaden 57 mg (1,2 mmol) de ciclopropanocarbonil-tiourea. Se agita la mezcla a 90ºC durante 6 horas, después se enfría la mezcla a temperatura ambiente. Se evapora el disolvente, después se purifica el producto mediante CL/EM preparativa. Tras el secado, se obtienen 39 mg (28%) de 8-[2-(ciclopropanocarbonil-amino)-tiazol-4-il]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 423,24
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
11,82 (1H,s, NH), 9,75 (1H, s, CH_{arom}), 8,03 (1H, s, C_{arom}), 7 92 (1H, d, CH_{arom}), 7,46 (1H, d CH_{arom}), 7,34 (1H, s, CH_{arom}), 4,34 (2H, q, CH_{2}), 2,02 (1H, m, CH), 1,35 (3H, t, CH_{3}), 0,91 (4H, m, 4xCH_{ciclopro}).
4-Oxo-8-(2-fenilsulfanilmetil-tiazol-4-il)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (276)
A una suspensión de 57 mg (0,15 mmol) de 8-(2-bromo-acetil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en 3 ml de etanol se le añaden 38 mg (1,5 mmol) de fenilsulfanilmetil-tiourea. Se agita la mezcla a 90ºC durante 3 horas, después se enfría la mezcla a temperatura ambiente. Se añade trietilamina (2 mmol), después se evapora el disolvente y se purifica el producto mediante cromatografía sobre sílice (cloroformo/metanol 98/2, después 95/5). Tras el secado, se obtienen 26 mg (38%) de 4-oxo-8-(2-fenilsulfanilmetil-tiazol-4-il)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 462
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,03 (1H, sa, NH), 11,77 (1H, sa, NH), 9,75 (1H, d, CH_{arom}), 8,00 (1H, d, CH_{arom}), 7,92 (1H, dd, CH_{arom}), 7,76 (1H, s, CH_{arom}), 7,54-7,47 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,42-7,35 (3H, m, 3xCH_{arom}), 7,22 (1H, t, CH_{arom}), 4,69 (2H, s, SCH_{2}), 4,33 (2H, q, CH_{2}), 1,36 (3H, t, CH_{3}).
4-Oxo-8-(2-piperidin-4-il-tiazol-4-il)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (277)
A una suspensión de 57 mg (0,15 mmol) de 8-(2-bromo-acetil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en 3 ml de etanol se le añaden 55 mg (1,5 mmol) de 4-tiocarbamoil-piperidino-1-carboxilato de terc-butilo. Se agita la mezcla a 90ºC durante 3 horas, después se enfría la mezcla a temperatura ambiente. Se añade trietilamina (2 mmol), después se evapora el disolvente y se purifica el producto mediante cromatografía sobre sílice (cloroformo/metanol/trietilamina 8/2/1). Tras el secado, se obtienen 11 mg (17%) de 4-oxo-8-(2-piperidin-4-il-tiaxol-4-il)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 423,24
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
11,76 (1H, sa, NH), 9,76 (1H, d, CH_{arom}), 8,00 (1H, s, CH_{arom}), 7,95 (1H, dd, CH_{arom}) 7,74 (1H, s, CH_{arom}), 7,44 (1H, d, CH_{arom}), 4,35 (2H, q, CH_{2}), 3,35-3,30 (1H, m, CH_{piper}), 3,16-3,10 (2H, m, 2xCH_{piper}), 2,80-2,72 (2H, m, 2xCH_{piper}), 2,13-2,06 (2H, m, 2xCH_{piper}), 1,77-1,68 (2H, m, 2xCH_{piper}), 1,36 (3H, t, CH_{3}).
8-(2-Metil-tiazol-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (278)
A una suspensión de 57 mg (0,15 mmol) de 8-(2-bromo-acetil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en 3 ml de etanol se le añaden 17 mg (1,5 mmol) de tioacetamida. Se agita la mezcla a 90ºC durante 3 horas, después se enfría la mezcla a temperatura ambiente. Se añade trietilamina (2 mmol), después se evapora el disolvente y se purifica el producto mediante cromatografía sobre sílice (cloroformo/metanol 95/5). Tras el secado, se obtienen 18 mg (34%) de 8-(2-metil-tiazol-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 354,09
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,02 (1H, s, NH), 11,75 (1H, sa, NH), 9,76 (11H, d, CH_{arom}), 8,00 (1H, d, CH_{arom}), 7,95 (1H dd, CH_{arom}), 7,69 (1H, s, CH_{arom}), 7,44 (1H, d, CH_{arom}), 4,35 (2H, q, CH_{2}), 2,74 (3H, s, CH_{3}), 1,37 (3H, t, CH_{3}).
4-Oxo-8-(2-fenil-tiazol-4-il)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (279)
A una suspensión de 124 mg (0,33 mmol) de 8-(2-bromo-acetil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en 3,5 ml de etanol se le añaden 54 mg (1,2 mmol) de tiobenzamida. Se agita la mezcla a 90ºC durante 6 horas, después se enfría la mezcla a temperatura ambiente. Se evapora el disolvente, después se purifica el producto mediante CL/EM preparativa. Tras el secado, se obtienen 29 mg (21%) de 4-oxo-8-(2-fenil-tiazol-4-il)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 416,20
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,03 (1H, sa, NH), 11,79 (1H, s, NH), 9,92 (1H, s, CH_{arom}), 8,92-7-9,5 (4H, m, 4xCH_{arom}), 7,67-7,48 (5H, m, 5xCH_{arom}), 4,38 (2H, q, CH_{2}), 1,38 (3H, t, CH_{3}).
4-Oxo-8-[2-(N'-fenil-hidrazino)-tiazol-4-il]-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (280)
A una suspensión de 124 mg (0,33 mmol) de 8-(2-bromo-acetil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en 3,5 ml de etanol se le añaden 66 mg (1,2 mmol) de 1-feniltiosemicarbazida. Se agita la mezcla a 90ºC durante 6 horas, después se enfría la mezcla a temperatura ambiente. Se evapora el disolvente, después se purifica el producto mediante CL/EM preparativa. Tras el secado, se obtienen 62 mg (42%) de 4-oxo-8-[2-(N'-fenil-hidrazino)-tiazol-4-il]-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 446,24
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
12,70 (1H, sa, NH), 11,41 (1H s, NH), 9,10 (1H, s, CH_{arom}), 7,69 (1H, sa, C_{arom}), 7,04-6,95 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,73-6,45 (4H, m, 4xCH_{arom}), 7,20 (2H, d, 2xCH_{arom}), 5,01 (1H, sa, NH), 4,0 (2H, t, CH_{2}), 1,08 (3H, t, CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
8-Isoxazol-5-il-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (281)
A una disolución de 64 mg (0,18 mmol) de 8-(3-dimetilamino-acriloil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en 2 ml de dimetilformamida anhidra se le añaden 25 mg (0,36 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina. Se agita la mezcla a 130ºC durante 3 horas, después se precipita el producto mediante adición de metanol. Se tritura el sólido en metanol, después se recoge mediante filtración. Se lava el sólido con éter diisopropílico, después con pentano para dar, tras el secado, 22 mg (38%) de 8-isoxazol-5-il-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 324,04
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,13 (1H, s, NH), 11,93 (1H, sa, NH), 9,84 (1H, d, CH_{arom}), 8,64 (1H, d, CH_{arom}), 8,05 (1H, s, CH_{arom}), 7,90 (1H, dd, CH_{arom}), 7,53 (1H, d, CH_{arom}), 6,87 (1H, d, CH_{arom}), 4,36 (2H, q, CH_{2}), 1,36 (3H, t, CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
4-Oxo-8-(1H-pirazol-3-il)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (282)
A una suspensión de 88 mg (0,25 mmol) de 8-(3-dimetilamino-acriloil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en 2 ml de etanol se le añaden 63 mg (1,25 mmol) de hidrato de hidrazina. Se agita la mezcla a 80ºC durante 3 horas, después se enfría la mezcla a temperatura ambiente. Se filtra el precipitado, después se tritura en etanol. Se lava el sólido con éter diisopropílico, después con pentano para dar, tras el secado, 46 mg (57%) de 4-oxo-8-(1H-pirazol-3-il)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 323,05
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
12,82 (1H, s, 1H), 11,70 (1H, sa, NH), 9,69 (1H, sa, CH_{arom}), 7,99 (1H, s, CH_{arom}), 7,85-7,40 (2H, m, 2xCH_{arom}), 7,42 (1H, d, CH_{arom}), 6,63 (1H, s, CH_{arom}), 4,34 (2H, q, CH_{2}), 1,36 (3H, t, CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
8-(1-Metil-1H-pirazol-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo (283)
A una suspensión de 88 mg (0,25 mmol) de 8-(3-dimetilamino-acriloil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en 2 ml de etanol se le añaden 58 mg (1,25 mmol) de metilhidrazina. Se agita la mezcla a 80ºC durante 3 horas, después se enfría la mezcla a temperatura ambiente. Se filtra el precipitado, después se tritura en etanol. Se lava el sólido con éter diisopropílico, después con pentano para dar, tras el secado, 27 mg (32%) de 8-(1-metil-1H-pirazol-3-il)4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo en forma de un sólido beige.
CL/EM (EI, m/z): (M+1) 337,05
^{1}H-RMN: \delta_{H} ppm 400 MHz, DMSO
13,07 (1H, s, NH), 11,83 (1H, s, NH), 9,45 (1H, d, CH_{arom}), 8,02 (1H, s, CH_{arom}), 7,58-7,48 (3H, m, 3xCH_{arom}), 6,41 (1H, d, CH_{arom}), 4,30 (2H, q, CH_{2}), 3,92 (3H, s, CH_{3}), 1,31 (3H, t, CH_{3}).
\newpage
Ejemplo 2
Prueba de medición de la inhibición de la actividad cinasa de RET mediante el procedimiento de RET recombinante
Se estima la inhibición de la actividad cinasa de los compuestos de la invención mediante la medición de su CI_{50} sobre RET. Esta CI_{50} representa la concentración de compuesto necesaria para inhibir el 50% de la actividad cinasa de RET y se calcula a partir de la curva de regresión no lineal cuya ecuación es la siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
- Y es el valor de la luminiscencia
- X es el logaritmo de la concentración en compuesto
- punto inferior es el valor de Y mínimo
- punto superior es el valor de Y máximo
- LogCI50 es el valor de X cuando Y es el 50% de punto superior - punto inferior.
\vskip1.000000\baselineskip
Se incuba la proteína RET (Upstate n.º 14-570MG lote PP030) en un tampón que contiene MOPS 40 mM/NaOH pH 7,0 (Sigma M-8899), EDTA 1 mM (Amresco 0105-100G-APP), en presencia de 1,5 mg/ml de sustrato poli-EY4 (Sigma n.º P-0275), de 30 mM de acetato de magnesio (Sigma 229768) y de 20 \muM de ATP. La cantidad de RET necesaria es de 2 \mug/ml.
El tampón de dilución de RET es el siguiente: MOPS 20 mM/NaOH pH 7,0, EDTA 1 mM, 5% de glicerol, 0,01% de Brij35 (Sigma B4184), 0,1% de 2-mercaptoetanol, BSA 1 mg/ml (Sigma A3059-10G).
Se añade previamente el compuesto que va a someterse a prueba a la enzima de manera que se alcanza un volumen de reacción de 50 \mul. Se reparte la dilución de los compuestos de la invención de manera que se obtiene una escala de concentraciones finales comprendidas entre 10 nM y 30 \muM.
Tras una incubación de la reacción de dos horas a 30ºC, se valora la tasa de ATP restante utilizando el Kinase-Glo Luminescent Kinase Assay (ensayo de cinasa luminiscente Kinase-Glo) (Promega n.º V6712) según las condiciones recomendadas por el proveedor. La luminiscencia inducida se lee en un lector de placas (Envision-Perkin Elmer).
\vskip1.000000\baselineskip
Las tablas a continuación indican los valores de CI_{50} para compuestos de fórmulas II a IX, definiéndose los sustituyentes R, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 a continuación. Los valores de CI_{50} se facilitan por categorías:
\vskip1.000000\baselineskip
8
TABLA I
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22 
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
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TABLA II
23
TABLA III
24
25
TABLA IV
26 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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TABLA V
27
28
29
30
31 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA VI
32
33
34 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA VII
35
36
37
38 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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TABLA VIII
39
40 
\newpage
Ejemplo 3
Prueba de medición de la inhibición de la actividad cinasa de ALK, PIM-1, TrkA y TrkB
También se estimó la inhibición de la actividad cinasa de algunos de los compuestos de la invención por inhibición mediante la medición de su CI_{50} sobre otras cinasas.
Prueba de medición de la inhibición de la cinasa PIM-1
Se incubó la proteína PIM-1 (Upstate n.º 14-573 lote 25864U) a una concentración de 0,625 \mug/ml en un tampón que contenía 8 mM de MOPS/NaOH pH 7, EDTA 0,2 mM, MgAc 5 mM (Sigma n.º 229768), 0,01% de Triton Tx100, en presencia de 70 \muM de péptido sustrato S6 Cinasa/Rsk2 (Upstate n.º 12-243), y de 10 \muM de ATP.
El tampón de dilución de PIM-1 es el siguiente: MOPS 20 mM/NaOH pH 7, EDTA 1 mM, 5% de glicerol, 0,01% de Brij35, 0,1% de 2-mercapto, BSA 1 mg/ml
Se añade previamente el compuesto que va a someterse a prueba a la enzima de manera que se alcanza un volumen de reacción de 50 \mul. Se reparte la dilución de los compuestos de la invención de manera que se obtiene una escala de concentraciones finales comprendidas entre 10 nM y 30 \muM.
Tras una incubación de la reacción de cuarenta minutos a 30ºC, se valora la tasa de ATP restante utilizando el Kinase-Glo Luminescent Kinase Assay (Promega n.º V6712) según las condiciones recomendadas por el proveedor. La luminiscencia inducida se lee en un lector de placas (Envision-Perkin Elmer).
Prueba de la medición de la inhibición de la cinasa TrkA
Se incubó la proteína TrkA (Upstate 14-571; lote n.º 25654U) a una concentración de 4 \mug/ml en un tampón que contenía 8 mM de MOPS/NaOH pH 7, EDTA 0,2 mM, MgAc 40 mM (Sigma n.º 229768), DTT 1 mM (Fluka n.º 43816), NaOV 1 mM, 0,01% de Triton Tx100, en presencia de 1 mg/ml de péptido sustrato poli-EY (Upstate n.º P0275), y de 30 \muM de ATP.
El tampón de dilución de TrkA es el siguiente: MOPS 20 mM/NaOH pH 7, EDTA 1 mM, 5% de glicerol, 0,01% de Brij35, 0,1% de 2-mercapto, BSA 1 mg/ml.
Se añade previamente el compuesto que va a someterse a prueba a la enzima de manera que se alcanza un volumen de reacción de 50 \mul. Se reparte la dilución de los compuestos de la invención de manera que se obtiene una escala de concentraciones finales comprendidas entre 10 nM y 30 \muM.
Tras una incubación de la reacción de dos horas a 30ºC, se valora la tasa de ATP restante utilizando el Kinase-Glo Luminescent Kinase Assay (Promega n.º V6712) según las condiciones recomendadas por el proveedor. La luminiscencia inducida se lee en un lector de placas (Envision-Perkin Elmer).
Prueba de la medición de la inhibición de la cinasa TrkB
Se incubó la proteína TrkB (Upstate 14-507; lote n.º 25578U) a una concentración de 4 \mug/ml en un tampón que contenía 8 mM de MOPS/NaOH pH 7, EDTA 0,2 mM, MgAc 40 mM (Sigma n.º 229768), DTT 1 mM (Fluka n.º 43816), NaOV 1 mM, 2-glicerolfosfato 25 mM (Sigma n.º G9891), en presencia de 2,5 mg/ml de péptido sustrato poli-EY (Upstate n.º P0275), y de 40 \muM de ATP.
El tampón de dilución de TrkB es el siguiente: MOPS 20 mM/NaOH pH 7, EDTA 1 mM, 5% de glicerol, 0,01% de Brij35, 0,1% de 2-mercapto, BSA 1 mg/ml.
Se añade previamente el compuesto que va a someterse a prueba a la enzima de manera que se alcanza un volumen de reacción de 50 \mul. Se reparte la dilución de los compuestos de la invención de manera que se obtiene una escala de concentraciones finales comprendidas entre 10 nM y 30 \muM.
Tras una incubación de la reacción de dos horas a 30ºC, se valora la tasa de ATP restante utilizando el Kinase-Glo Luminescent Kinase Assay (Promega n.º V6712) según las condiciones recomendadas por el proveedor. La luminiscencia inducida se lee en un lector de placas (Envision-Perkin Elmer).
Prueba de medición de la inhibición de la cinasa ALK
Se incubó una placa ViewPlate (Packard n.º 6005182) con el sustrato PLC\gamma1-GST (forma recombinante purificada) a 0,1 mg/ml en tampón PBS (100 \mul/pocillo) durante una hora con agitación. A continuación, se satura la placa por una disolución de bloqueo que comprende el 5% de BSA (Sigma n.º B-7906) en tampón PBS.
Tras haber añadido el inhibidor a la concentración final deseada (intervalo habitual comprendido entre 30 \muM y 10 nM) se realiza la reacción añadiendo la cinasa ALK a 180 ng/ml en tampón de reacción (Tris 13 mM pH 7,5, MgCl_{2} 6,5 mM, DTT 0,65 mM, \beta-glicerofosfato 39 mM, NaOV 0,65 mM) y 250 \muM de ATP. Se realiza la incubación durante 30 minutos a 30ºC con agitación.
Tras tres lavados con tampón PBS/Tween-20 al 0,1% con agitación, se incuba un anticuerpo anti-fosfotirosina acoplado a HRP (UBI n.º 16105) diluido a 1/1000 con tampón PBS que contiene BSA 5 mg/ml durante una hora con agitación. Después, tras tres nuevos lavados con PBS/Tween, se incuban los pocillos durante dos minutos con 100 \mul de mezcla SuperSignal ELISA (Pierce n.º 37070).
Se lee la señal en modo luminiscente con ayuda de un luminómetro.
La tabla IX a continuación agrupa algunos valores de CI_{50} para los compuestos de tipo II a IX sobre las cinasas ALK, PIM-1, TrkA y TrkB. Los valores de CI_{50} se facilitan para las mismas categorías que las anteriores.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA IX
42 
\newpage
Ejemplo 4
Prueba de medición de la inhibición de la actividad de un panel de cinasas por los compuestos descritos en la invención
Estas cinasas se producen por Upstate y se seleccionan según los protocolos respectivos indicados por el proveedor (http://www.upstate.com/features/kp_{-}protocols.asp). Se sometieron a prueba los ejemplos 1, 12, 166 y 238 a una concentración respectiva de 20 \muM, 10 \muM, 1 \muM y 1 \muM en presencia de 10 \muM de ATP para los ejemplos 1 y 12 y a las concentraciones de ATP indicadas entre paréntesis para los ejemplos 166 y 238. Los resultados indicados en la tabla VII corresponden a un porcentaje de inhibición de la cinasa sometida a prueba en presencia del compuesto, con respecto a un control realizado sin el compuesto
Los resultados se notifican en la tabla X a continuación.
TABLA X
43
Ejemplo 5
Prueba de medición de la inhibición de la proliferación de un panel de líneas celulares por los compuestos descritos en la invención
Se sometió a prueba la inhibición de la proliferación de líneas celulares por determinados compuestos de la invención. De manera general, las líneas de células de la tiroides, y en particular las células procedentes de cánceres de tiroides medular (MTC) presentan una proliferación fuertemente inhibida por la mayor parte de los compuestos de la invención. En el ejemplo, se utilizaron líneas derivadas de cánceres de útero, de sistema nervioso central, de colon, de estómago, de cabeza y cuello, de pulmón, de mama, de páncreas, de riñón así como de linfoma, de mieloma, de pleura, o de melanoma.
La prueba WST de medición de la proliferación y de la viabilidad celular utilizada (Roche Applied Science) se basa en la escisión de sal de tetrazolio por las deshidrogenasas mitocondriales en las células viables.
Tras cuatro días de incubación de los compuestos con la línea celular, se añadieron 14 \mul de reactivo WST-1 en cada pocillo y se incubaron las placas durante cuatro horas a 37ºC en atmósfera húmeda al 5% de CO_{2}. Entonces se valora la tasa de formazán formado con espectrofotometría a 450 nm mientras que se mide una referencia a 650 nm. Un control con células no tratadas está representado por seis pocillos por placa y el grupo de las células tratadas se produce por triplicado para cada una de las concentraciones medidas. Los compuestos se someten a prueba a cinco concentraciones comprendidas entre 10 nM y 100 \muM y se utilizan dos agentes citotóxicos como controles: la adriamicina y el 5-fluorouracilo.
Los resultados obtenidos (tabla XI para el ejemplo 238) muestran una inhibición de la proliferación por el compuesto 238, en particular en las células de pulmón, las células procedentes del sistema nervioso central, las células de mama y en menor medida, las células de útero, de pleura, de melanoma, de páncreas, de riñón y los linfocitos. Otro compuesto sometido a prueba, el compuesto 166, facilita resultados similares a los obtenidos con el ejemplo 238 en estas líneas, con tasas de inhibición ligeramente inferiores.
TABLA XI Actividad antiproliferativa in vitro del compuesto 238 en líneas celulares
44

Claims (30)

1. Compuesto de fórmula I:
45
en la que:
\quad
R representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de entre los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, heteroarilo, -O-R5, o -NRS-R6, eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes,
\quad
R1 y R4 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un halógeno o un grupo seleccionado de entre los radicales nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo o cicloalquilo, eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes,
\quad
R2 y R3 representan un átomo de hidrógeno, un halógeno o un grupo seleccionado de entre los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, arilo, heteroarilo, ariloxilo, aralquiloxilo, eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes, y los radicales hidroxilo, ciano, -Y-(NR7)n-R8, -SOm-R8, -NR7-(Y)n-R8, -NO2, COOR9,
\quad
n = 0 ó 1
\quad
m = 0 ó 1
\quad
Y = -CO- o -SO2-
\quad
no siendo R2 y R3 simultáneamente en el mismo compuesto los siguientes grupos: arilo, heteroarilo, ariloxilo, aralquiloxilo, -Y-(NR7)n-R8, -SOm-R8, -NR7-(Y)n-R8, -NO2, COOR9,
\quad
R5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo de por lo menos 3 átomos de carbono no ramificado directamente en la insaturación, alquinilo de por lo menos 3 átomos de carbono no ramificado directamente en la insaturación, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclo saturado no nitrogenado alquilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes,
\quad
R6 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo de por lo menos 3 átomos de carbono no ramificado directamente en la insaturación, alquinilo de por lo menos 3 átomos de carbono no ramificado directamente en la insaturación, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclo saturado no nitrogenado alquilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes,
\quad
R7 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo de por lo menos 3 átomos de carbono no ramificado directamente en la insaturación, alquinilo de por lo menos 3 átomos de carbono no ramificado directamente en la insaturación, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes,
\quad
R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de entre los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclo saturado o heterociclo saturado alquilo, eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes,
\quad
R9 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de entre los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo, heterociclo saturado o heterociclo saturado alquilo, eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes,
\quad
pudiendo formar R7 y R8 juntos un ciclo o un biciclo que contiene 1 o varios heteroátomos con el nitrógeno al que están unidos, estando dicho heterociclo eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, NR10R11, hidroxilo, alcoxilo, alcoílo, carbamoílo, sulfamoílo, sulfonilo, sulfenilo, sulfanilo, ciano o un radical oxo,
\quad
R10 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alquenilo de por lo menos 3 átomos de carbono no ramificado directamente en la insaturación, alquinilo de por lo menos 3 átomos de carbono no ramificado directamente en la insaturación, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes,
\quad
R11 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de entre los radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclo saturado o heterociclo saturado alquilo, alcoílo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, sulfamoílo, eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes,
\quad
pudiendo formar R10 y R11 juntos un ciclo que contiene 1 o varios heteroátomos con el nitrógeno al que están unidos, estando dicho heterociclo eventualmente sustituido
\quad
y sus sales fisiológicamente aceptables
\quad
con la excepción de los siguientes compuestos:
46
\quad
teniéndose en cuenta que
\quad
por alquilo, se entiende los radicales alquilo lineales o ramificados C1, C2, C3, C4, C5 ó C6, aplicándose también esta definición a las partes alquilo de los radicales alcoxilo, alcoxi-carbonilo, carbonilamino, carbonilo, aralquilo o alcoxicarbonil-alquilo,
\quad
por alquenilo, se entiende una cadena hidrocarbonada, monovalente, insaturada y que comprende por lo menos un doble enlace, lineal o ramificada, que comprende de 2 a 6 átomos de carbono,
\quad
por alquinilo, se entiende una cadena hidrocarbonada, monovalente, insaturada y que comprende por lo menos un triple enlace, lineal o ramificada, que comprende de 2 a 6 átomos de carbono,
\quad
por cicloalquilo, se entiende los cicloalquilos C3-C7,
\quad
por arilo, se entiende uno o varios ciclos aromáticos que presentan de 6 a 10 átomos de carbono, que pueden ser contiguos o estar condensados,
\quad
por heteroarilo, se entiende uno o varios ciclos aromáticos que presentan de 5 a 10 átomos, que pueden ser contiguos o estar condensados, que comprende en su ciclo por lo menos un heteroátomo elegido de nitrógeno, oxígeno o azufre,
\quad
estando seleccionados los sustituyentes de entre los halógenos, los grupos hidroxilo, amino (amina primaria, secundaria o terciaria), nitro, los radicales alquilo C1-C4, los radicales perfluoroalquilo C1-C4, alcoxilo, perfluoroalcoxilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilo, carbamoílo, sulfamoílo, sulfonilo, sulfenilo, sulfanilo, carbonilamino, arilo, heteroarilo, ciano o un radical oxo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque responde a la fórmula general I':
47
en la que R2, R3 y R5 se definen en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque:
R2 se selecciona de entre los radicales -SO2-(NR7)n-R8 o -NR7-(Y)n-R8,
definiéndose n, R7 y R8 en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque:
-
R5 se selecciona de entre los grupos metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, iso-pentilo, alilo, isoprenilo, propargilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, tetrahidropiran-4-il-metilo o tetrahidrofuran-3-il-metilo, y/o
-
R7 es un hidrógeno o seleccionado de entre los grupos metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, alilo, isoprenilo, propargilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, tetrahidropiran-4-il-metilo, tetrahidrofuran-3-il-metilo, hidroxi-2-etilo, y/o
-
R8 se selecciona de entre los grupos metilo, hidroxi-2-etilo, amino-2-etilo, metilamino-2-etilo, dimetilamino-2-etilo, cianometilo, carbamoilmetilo, 2-cianoetilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-4-metilo, piperidin-3-metilo, piperidin-2-metilo, pirrolidin-3-il-metilo, pirrolidin-2-il-metilo, pirrolidin-3-ilo, azetidin-3-il-metilo, tetrahidro-tiopiran-4-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, imidazol-4-il-metilo, fenilo, o-tolilo, m-tolilo, p-tolilo, 2-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 3-hidroxi-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-amino-fenilo, 4-nitro-fenilo, 4-fluoro-2-metil-fenilo, 3-fluoro-2-metil-fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,6-dicloro-fenilo, piridilo, tiofeno, 5-cloro-tiofeno o bencilo,
-
pudiendo formar R7 y R8 con el nitrógeno al que están unidos un ciclo 2,3-dihidro-indolilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo o morfolinilo.
5. Compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque los sustituyentes se seleccionan de entre los halógenos, los grupos hidroxilo, amino (amina primaria, secundaria o terciaria), nitro, los radicales alquilo C1-C4, los radicales perfluoroalquilo C1-C4, alcoxilo, perfluoroalcoxilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, sulfamoílo, sulfonilo, sulfenilo, sulfanilo, ciano o un radical oxo, carbonilamino, arilo, heteroarilo o cicloalquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque responde a la fórmula general (II):
48
definiéndose R5, R7 y R8 en las reivindicaciones 1 a 5.
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7. Compuesto según la reivindicación 6, seleccionado de entre los siguientes compuestos:
y sus sales fisiológicamente aceptables:
4-Oxo-8-fenilsulfamoil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(Metil-fenil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
4-Oxo-8-o-tolilsulfamoil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
4-Oxo-8-m-tolilsulfamoil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
4-Oxo-8-p-tolilsulfamoil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(2-Metoxi-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(3-Metoxi-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(4-Metoxi-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(3-Cloro-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(4-Cloro-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(4-Fluoro-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-[(4-Fluoro-fenil)-metil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
Ácido 8-[(4-fluoro-fenil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
8-[(4-Fluoro-fenil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de 2-hidroxietilo
Clorhidrato de 8-[(4-fluoro-fenil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de 2-aminoetilo
8-[(4-Fluoro-fenil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de 2-terc-butoxicarbonilaminoetilo
Clorhidrato de 8-[(4-fluoro-fenil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de 3-aminopropilo
8-[(4-Fluoro-fenil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de 3-terc-butoxicarbonilamino-propilo
8-(4-Etoxicarbonil-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(3-Hidroxi-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(3-Fluoro-2-metil-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(4-Fluoro-2-metil-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(3,4-Difluoro-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(3,5-Difluoro-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(4-Amino-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(2,3-Dihidro-indol-1-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(4-Morfolin-4-il-fenilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
4-Oxo-8-(piridin-3-ilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(Bencil-metil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(Metil-fenetil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-Dimetilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
N-propil-8-dimetilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida
N-Metil-N-propil-8-dimetilsulfainoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida
8-Metilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(Morfolin-4-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(2-Etoxicarbonil-etilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-Ciclohexilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de metilo
8-Ciclohexilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-Cicloheptilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(3-Dimetilamino-propilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(4-Amino-butilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-[(3-Cloro-fenil)-metil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
4-Oxo-8-(piperidin-4-ilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
4-Oxo-8-(piperidin-3-ilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de metilo
4-Oxo-8-(piperidin-4-ilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de metilo
4-Oxo-8-(piperidin-4-ilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo
4-Oxo-9-(piperidin-4-ilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de butilo
4-Oxo-8-(piperidin-4-ilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de pentilo
4-Oxo-8-(piperidin-4-ilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de metilciclohexilo
4-Oxo-8-(piperidin-4-ilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de metiltetrahidrofuran-3-ilo
8-(1-Metil-piperidin-4-ilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de ciclopentilo
8-(Metil-piperidin-4-il-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo
4-Oxo-8-[(piperidin-4-ilmetil)-sulfamoil]-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-Ciclopentilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de metilo
8-(Hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(4-Metil-piperazin-1-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
4-Oxo-8-sulfamoil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
4-Oxo-8-[(pirrolidin-3-metil)-sulfamoil]-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
4-Oxo-8-(4-hidroxi-fenilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-Ciclopropilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-Ciclopropilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo
8-(Ciclopropil-metil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo
8-[(2-Ciano-etil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo
8-[(2-Ciano-etil)-ciclopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(Cianometil-metil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo
8-([1,3]Dioxolan-2-ilmetil-metil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo
8-[(1-Benzhidril-azetidin-3-il)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo
8-[Metil-(tetrahidro-tiopiran-4-il)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo
8-[(1,1-Dioxo-hexahidro-116-tiopiran-4-il)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-car-
boxilato de propilo
8-[Metil-(tetrahidro-piran-4-il)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo
8-(Metil-prop-2-inil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo
8-[Metil-(2-metilsulfanil-etil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo
8-[(2-Dimetilamino-etil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo
8-[Metil-(2-pirrolidin-1-il-etil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo
8-[(2-Dietilamino-etil)-metil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo
Clorhidrato de 8-[metil-(2-metilamino-etil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo
8-{[2-(terc-Butoxicarbonil-metil-amino)-etil]-metil-sulfamoil}-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-
carboxilato de propilo
Clorhidrato de 8-[ciclopropil-(2-metil-2-metilamino-propil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo-[2,3-c]
quinolin-1-carboxilato de propilo
Clorhidrato de 8-[ciclopropil-(2-isopropilamino-etil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-
carboxilato de propilo
Clorhidrato de 8-[ciclopropil-(1H-imidazol-4-ilmetil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo
Clorhidrato de (S)-8-(ciclopropil-pirrolidin-2-ilmetil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-
carboxilato de propilo
(S)-8-[Ciclopropil-(1-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo
(R)-8-[Ciclopropil-(1-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo
(R)-8-[(1-terc-Butoxicarbonil-pirrolidin-2-ilmetil)-ciclopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]
quinolin-1-carboxilato de propilo
Clorhidrato de (R)-8-(ciclopropil-pirrolidin-2-ilmetil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-
carboxilato de propilo
Clorhidrato de (S)-8-(isopropil-pirrolidin-2-ilmetil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo
Clorhidrato de (S)-4-Oxo-8-(prop-2-inil-pirrolidin-2-ilmetil-sulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo
(S)-8-[(1-Metil-pirrolidin-2-ilmetil)-prop-2-inil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo
(S)-8-[(2-terc-Butoxicarbonilamino-propil)-ciclopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo
Clorhidrato de (S)-8-[(2-amino-propil)-ciclopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo
(R)-8-[(2-terc-Butoxicarbonilamino-propil)-ciclopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-
1-carboxilato de propilo
Clorhidrato de (R)-8-[(2-amino-propil)-ciclopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo
Clorhidrato de 8-[(2-metilamino-etil)-prop-2-inil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-car-
boxilato de propilo
8-{[2-(terc-Butoxicarbonil-metil-amino)-etil]-prop-2-inil-sulfamoil}-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quino-
lin-1-carboxilato de propilo
Clorhidrato de 8-[(2-isopropilamino-etil)-prop-2-inil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-
carboxilato de propilo
8-{[2-(terc-Butoxicarbonil-isopropil-amino)-etil]-prop-2-inil-sulfamoil}-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]
quinolin-1-carboxilato de propilo
Clorhidrato de 8-(etil-pirrolidin-3-il-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo
8-[Etil-(1-metil-pirrolidin-3-il)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo
4-Oxo-8-(pirrolidin-1-sulfonil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
4-Oxo-8-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-sulfonil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
(S)-8-(3-terc-Butoxicarbonilamino-pirrolidin-1-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carbo-
xilato de propilo
Ácido (S)-8-(3-terc-butoxicarbonilamino-pirrolidin-1-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-
carboxílico
Clorhidrato de (S)-8-(3-amino-ciclopentanosulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo
Clorhidrato de (R)-8-(3-amino-ciclopentanosulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato
de propilo
Clorhidrato de 8-(3-metilamino-pirrolidin-1-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo
8-[3-(terc-Butoxicarbonil-metil-amino)-pirrolidin-1-sulfonil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo
Ácido 8-[3-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-pirrolidin-1-sulfonil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
(S)-8-(3-Dimetilamino-ciclopentanosulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo
(R)-8-(3-Dimetilamino-ciclopentanosulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo
8-[(2-Hidroxi-etil)-isopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo
8-[Ciclopropil-(2-hidroxi-etil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo
8-[(2-Hidroxi-etil)-prop-2-inil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo
8-[Bis-(2-hidroxi-etil)-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo
8-(Carbamoilmetil-metil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo
Ácido 8-(carbamoilmetil-metil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
8-(3-Carbamoil-piperidin-1-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo
Ácido 8-(3-carbamoil-piperidin-1-sulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxílico
8-[(2-Benciloxi-etil)-ciclopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo
8-(Carboximetil-metil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo
8-(terc-Butoxicarbonilmetil-metil-sulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo
8-[(2-Dimetilamino-etil)-metil-sulfamoil]-7-fluoro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo
7-Fluoro-8-[(2-hidroxi-etil)-isopropil-sulfamoil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de
propilo
8-Dimetilsulfamoil-7-fluoro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo
8-(Ciclopropil-metil-sulfamoil)-7-fluoro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo
8-(Ciclopropil-metil-sulfamoil)-7-metoxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo
7-Cloro-8-dimetilsulfamoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo
Clorhidrato de (S)-8-(3-amino-ciclopentanosulfonil)-7-cloro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo
4-Oxo-8-(piperidin-1-ilsulfamoil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de metilo
8-(Hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-ilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de metilo
8-(4-Metil-piperazin-1-ilsulfamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque responde a la fórmula general (III):
49
definiéndose R8 en una de las reivindicaciones 1 a 5.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Compuesto según la reivindicación 8, seleccionado de entre los siguientes compuestos:
y sus sales fisiológicamente aceptables:
4-Oxo-8-fenilmetanosulfonil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(2,6-Dicloro-fenilmetanosulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
Ácido 8-(2,6-dicloro-fenilmetanosulfonil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
4-Oxo-8-(piridin-4-ilmetanosulfonil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
4-Oxo-8-(piridin-2-ilmetanosulfonil)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-Ciclohexanosulfonil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
4-Oxo-8-fenilmetanosulfinil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque responde a la fórmula general (IV):
50
definiéndose R7 y R8 en una de las reivindicaciones 1 a 5.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Compuesto según la reivindicación 10, seleccionado de entre los siguientes compuestos:
y sus sales fisiológicamente aceptables:
8-Bencenosulfonilamino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-Metanosulfonilamino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
4-Oxo-8-fenilmetanosulfonilamino-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(4-Cloro-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(3-Cloro-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato, de etilo
8-(2-Cloro-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(4-Fluoro-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(3-Fluoro-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(2-Fluoro-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(4-Bromo-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
4-Oxo-8-(4-toluenosulfonilamino)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
4-Oxo-8-(3-toluenosulfonilamino)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(4-terc-Butil-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(4-Metoxi-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(3-Metoxi-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(4-Acetilamino-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(4-Nitro-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(Naftaleno-2-sulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(4-Acetil-bencenosulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
4-Oxo-8-(tiofeno-2-sulfonilamino)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(5-Cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(Bencenosulfonil-metil-amino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(Metanosulfonil-metil-amino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-carboxilato de etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque responde a la fórmula general (V):
51
definiéndose R7 y R8 en una de las reivindicaciones 1 a 5.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Compuesto según la reivindicación 12, seleccionado de entre los siguientes compuestos:
y sus sales fisiológicamente aceptables:
8-Benzoilamino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-Acetilamino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque responde a la fórmula general (VI):
52
definiéndose R2, R3 y R4 en una de las reivindicaciones 1 a 5.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Compuesto según la reivindicación 14, seleccionado de entre los siguientes compuestos:
y sus sales fisiológicamente aceptables:
8-Dimetilamino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-Metilamino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-Amino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-Nitro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
6-Nitro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(2-Etoxicarbonil-vinil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(2-Bencilcarbamoil-vinil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-[2-(2-Metoxicarbonil-etilcarbamoil)-vinil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
4-Oxo-8-estiril-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-Etinil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
4-Oxo-8-trimetilsilaniletinil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
4-Oxo-8-feniletinil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
4-Oxo-8-piridin-2-iletinil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(3-Dimetilamino-prop-1-inil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(3-Hidroxi-3-metil-but-1-inil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(3-Morfolin-4-il-prop-1-inil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-{3-[(2-Ciano-etil)-metil-amino]-prop-1-inil}-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
4-Oxo-8-fenetil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(3-Hidroxi-3-metil-butil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-Bromo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-Yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-Yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo
8-Yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de ciclopentilo
8-Yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de isobutilo
7,8-Dimetoxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
7-Metoxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-Yodo-7-metoxi-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-Fluoro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-Fluoro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de 2-dietilaminoetilo
7-Fluoro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
7-Cloro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-Acetil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-Benzoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(3-Dimetilamino-acriloil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(2-Morfolin-4-il-acetil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
Clorhidrato de (S)-8-(ciclopropil-pirrolidin-2-ilmetil-carbamoil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
4-Oxo-8-fenilsulfanil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-Ciclohexilsulfanil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-Bencilsulfanil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(4-Acetilamino-fenilsulfanil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(3-Amino-fenilsulfanil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(3-Acetilamino-fenilsulfanil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
Clorhidrato de 8-(2-amino-etilsulfanil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
4-Oxo-8-sulfo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque responde a la fórmula general (VII):
53
definiéndose R en una de las reivindicaciones 1 a 5.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Compuesto según la reivindicación 16, seleccionado de entre los siguientes compuestos: y sus sales fisiológicamente aceptables:
4-Oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de bencilo
4-Oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de isopropilo
1-Acetil-3,5-dihidro-pirrolo[2,3-c]quinolin-4-ona
N-(2-Dimetilamino-etil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida
N-(3-Dimetilamino-propil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida
3-[(4-Oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carbonil)-amino]-propanoato de metilo
N-(ciclohexilmetil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida
N-(bencil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilamida
N-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida
N-(3-Hidroxi-propil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida
N-(Piridin-4-ilmetil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida
N-(Fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida
N-(Metil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida
N,N-(Dimetil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida
4-Oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxamida.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque responde a la fórmula general (VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
54 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que X, Y o Z representan independientemente entre sí un átomo de carbono, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre o un átomo de oxígeno, teniéndose en cuenta que cuando X, Y o Z son un átomo de nitrógeno, de azufre o de oxígeno, la presencia de un radical R14, R15 o R16 depende de respetar la valencia de dicho átomo de nitrógeno o de azufre conservando la aromaticidad del ciclo,
\quad
R12 representa un átomo de hidrógeno, un halógeno o un grupo alquilo
\quad
R13 a R16, representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un radical elegido de los grupos alquilo lineales o ramificados, alcoxilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, cicloalquilo, arilo, eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes, y el radical -NR7-(Y)n-R8,
\quad
pudiendo formar R13 y R14, R14 y R15 o R15 y R16 un ciclo alifático o aromático, con uno o varios heteroátomos seleccionados de entre oxígeno o nitrógeno, eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes,
\quad
definiéndose R5, R7 y R8 en una de las reivindicaciones 1 a 5.
\newpage
19. Compuesto según la reivindicación 18, seleccionado de entre los siguientes compuestos: y sus sales fisiológicamente aceptables:
4-Oxo-8-fenil-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(2-Cloro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(2-terc-Butoxicarbonilamino-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(2-Amino-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(2-Metanosulfonilamino-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(3-terc-Butoxicarbonilamino-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(3-Amino-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(3-Metanosulfonilamino-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(3-Acetilamino-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(3-Hidroxi-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(3-Metanosulfonil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(3-Ciano-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(3-Hidroximetil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(3-Metilaminometil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(3-Dimetilaminometil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(4-terc-Butoxicarbonilamino-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(4-Amino-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(4-Metanosulfonil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(4-Metoxi-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(4-Ciano-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-Naftalen-1-il-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
4-Oxo-8-quinolin-8-il-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(2-Amino-5-metanosulfonil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(1H-Indol-5-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(1-terc-Butoxicarbonil-1H-indol-5-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(3-Metanosulfonil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de propilo
8-(3-Metanosulfonil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de isobutilo
8-(3-Metanosulfonil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de ciclopentilo
7-Cloro-8-(3-metanosulfonil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
4-Oxo-8-piridin-3-il-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(6-Cloro-piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(6-Metoxi-piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(2-Amino-pirimidin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(2-Dimetilamino-pirimidin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
Formiato de 8-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(2-Etilamino-pirimidin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
4-Oxo-8-[2-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-pirimidin-4-il]-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
4-Oxo-8-(2-fenilamino-pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-[2-(1H-Benzoimidazol-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-[2-(4-Acetil-piperazin-1-il)-pirimidin-4-il]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
Formiato de 8-{2-[(2-Dimetilamino-etil)-metil-amino]-pirimidin-4-il}-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]-quinolin-1-carboxilato de etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque responde a la fórmula general (IX):
55
\quad
en la que X, Y o Z representan independientemente entre sí un átomo de carbono, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre o un átomo de oxígeno, teniéndose en cuenta que cuando X, Y o Z son un átomo de nitrógeno, de azufre o de oxígeno, la presencia de un radical R17 depende de respetar la valencia de dicho átomo de nitrógeno o de azufre conservando la aromaticidad del ciclo,
\quad
R17 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, cicloalquilo o arilo, eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes, o un arilo, radical -NR7-(Y)n-R8 o -NR7-NH-R8,
\quad
definiéndose R5, R7 y R8 en una de las reivindicaciones 1 a 5.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Compuesto según la reivindicación 20, seleccionado de entre los siguientes compuestos: y sus sales fisiológicamente aceptables:
8-(2-Amino-tiazol-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-[2-fenilamino-tiazol-4-il]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-[2-(2-Cloro-fenilamino)-tiazol-4-il]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-[2-(3,4-Dicloro-fenilamino)-tiazol-4-il]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-[2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-tiazol-4-il]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-[2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-tiazol-4-il]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
4-Oxo-8-(2-fenilsulfanilmetil-tiazol-4-il)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
4-Oxo-8-(2-piperidin-4-il-tiazol-4-il)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(2-Metil-tiazol-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
4-Oxo-8-(2-fenil-tiazol-4-il)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
4-Oxo-8-[2-(N'-fenil-hidrazino)-tiazol-4-il]-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-Isoxazol-5-il-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
4-Oxo-8-(1H-pirazol-3-il)-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo
8-(1-Metil-1H-pirazol-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-pirrolo[2,3-c]quinolin-1-carboxilato de etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
22. Composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéutico apropiado y un compuesto seleccionado de entre los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 21 y los siguientes compuestos y sus sales fisiológicamente aceptables:
56 
\vskip1.000000\baselineskip
23. Compuesto seleccionado de entre los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 21 y los siguientes compuestos y sus sales fisiológicamente aceptables: para su utilización en terapia:
57 
\vskip1.000000\baselineskip
24. Compuestos según la reivindicación 23 para su utilización en el tratamiento de cánceres, enfermedades inflamatorias o afecciones del sistema nervioso central.
25. Utilización según una de las reivindicaciones 23 ó 24, en asociación con por lo menos otro principio activo.
\vskip1.000000\baselineskip
26. Utilización de un compuesto seleccionado de entre los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 21 y los siguientes compuestos y sus sales fisiológicamente aceptables:
58
para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de cánceres, enfermedades inflamatorias o afecciones del sistema nervioso central.
\vskip1.000000\baselineskip
27. Utilización según la reivindicación 26, en asociación con por lo menos otro principio activo.
28. Utilización no terapéutica como inhibidor de cinasa de un compuesto seleccionado de entre los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 21 y los siguientes compuestos y sus sales fisiológicamente aceptables:
59
29. Producto que comprende un compuesto seleccionado de entre los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 21 y los siguientes compuestos y sus sales fisiológicamente aceptables:
60
y otro principio activo como producto de combinación para una utilización simultánea, separada o escalonada en el tiempo en terapia.
30. Producto según la reivindicación 29, para su utilización en el tratamiento de cánceres, enfermedades inflamatorias o afecciones del sistema nervioso central.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2008012506A (es) 2006-03-31 2008-10-14 Wellstat Therapeutics Corp Tratamiento de combinacion de trastornos metabolicos.
EP2056673A4 (en) 2006-08-17 2010-06-16 Wellstat Therapeutics Corp COMBINATION TREATMENT FOR METABOLISM DISEASES
ES2546816T3 (es) * 2007-02-27 2015-09-28 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Isoquinolinpirrolopiridinonas activas como inhibidores de cinasa
WO2011137089A1 (en) * 2010-04-29 2011-11-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Activators of human pyruvate kinase
AU2015101598A4 (en) * 2015-09-17 2015-12-03 Macau University Of Science And Technology Novel ros1 inhibitor and its use
AU2017263174A1 (en) 2016-05-13 2018-12-13 Instituto de Medicina Molecular João Lobo Antunes Methods of treating diseases associated with ILC3 cells
KR20220042293A (ko) * 2019-08-05 2022-04-05 베이징 즈지엔진루이 셩우이야오 커지 요우시엔공스 질소 함유 다환 축합 고리계 화합물, 이의 약학 조성물, 제조 방법 및 용도
TWI818424B (zh) * 2021-02-08 2023-10-11 大陸商北京志健金瑞生物醫藥科技有限公司 含氮多環稠環類化合物，其藥物組合物、製備方法和用途
JP2024522938A (ja) 2021-06-03 2024-06-21 フンダサン デー．アンナ ジ ソーメル チャンパリマウド エー ドクトル カルロス モンテス チャンパリマウド 脳－脂肪回路を介してｉｌｃ２および肥満度を制御する神経－間葉単位
WO2024073610A2 (en) * 2022-09-28 2024-04-04 Solve Therapeutics, Inc. Compositions and uses thereof
US11884668B1 (en) 2023-08-02 2024-01-30 King Faisal University Substituted pyrido[3′,4′:4,5]pyrrolo[2,3-c]quinolines as CK2 inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR205437A1 (es) * 1972-09-25 1976-05-07 Hoffmann La Roche Procedimiento para la preparacion de derivados de indoloquinolinona
FR2636063B1 (fr) * 1988-09-05 1993-04-30 Centre Nat Rech Scient Composes phenylpyrroliques utiles en tant que medicaments, leur preparation et leur application
US6335342B1 (en) * 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
US7169788B2 (en) * 2001-10-30 2007-01-30 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
KR20040111445A (ko) * 2002-03-28 2004-12-31 에자이 가부시키가이샤 신경퇴행성 질환 치료용 ｃ─Ｊｕｎ Ｎ─말단 키나아제억제제로서의 ７─아자인돌
WO2006112331A1 (ja) * 2005-04-13 2006-10-26 Dainippon Simitomo Pharma Co., Ltd. 新規縮合ピロール誘導体

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