ES2347002T3 - Compuesto de tiomorfolina y proceso para su obtencion. - Google Patents

Compuesto de tiomorfolina y proceso para su obtencion. Download PDF

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Masami Takahashi
Takeshi Yamanaka
Tsutomu Miyake
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Abstract

Un compuesto de tiomorfolina representado por la fórmula [I]:# **(Ver fórmula)** en donde el Anillo A representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido;# el anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido;# R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo carbonilo sustituido o un átomo de halógeno;# R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido;# R3a y R3b pueden ser los mismos o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido o combinado entre sí, en sus ambos extremos, para formar un grupo de alquileno, y n es un número entero de 1 ó 2 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

Description

Compuesto de tiomorfolina y proceso para su obtención.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de tiomorfolina que presenta una excelente actividad antagonista de receptor de taquiquinina y a la preparación del compuesto de piperidina.
Técnica anterior
La taquiquinina es una denominación general para un grupo de neuropéptidos y que se han conocido, en este ámbito, como sustancia P (en adelante referida como "SP"), neuroquinina A y neuroquinina B en los mamíferos. Estos péptidos son conocidos por presentar varias clases de actividades biológicas enlazando sus correspondientes receptores que existen in vivo (neuroquinina-1, neuroquinina-2, neuroquinina-3). Entre ellos, SP es uno de los que han sido estudiados durante más tiempo y en detalle. Su existencia fue confirmada en un extracto de conducto intestinal del caballo en 1931 y era un péptido que comprende 11 aminoácidos, cuya estructura fue determinada en 1971.
La sustancia SP existe ampliamente en sistemas nerviosos centrales y periféricos, y tiene actividades fisiológicas tales como acción vasodilatora, acción favorecedora de la permeabilidad vascular, acción de contracción muscular suave, acción excitadora neuronal, acción salivar, acción diurética, acción inmunológica, etc., así como una función de neurotransmisor de la neurona sensorial primaria.
En particular, se conoce que la sustancia SP liberada desde el terminal del asta posterior de la columna vertebral que transmite información del dolor a la neurona sensorial secundaria y que la sustancia SP liberada desde el terminus periférico induce una respuesta inflamatoria a través de sus receptores. A partir de estos hechos, la sustancia SP se considera que está implicada en varias dolencias (por ejemplo, dolor, inflamación, alergia, polaquiuria, incontinencia urinaria, enfermedad respiratoria, trastorno mental, depresión, ansiedad, vómitos, etc.) y además, la sustancia SP se considera que está implicada en la demencia del tipo Alzheimer [Revisión: Phisiological Reviews, vol.73, páginas 229-308 (1993), Journal de Autonomic Farmacology, vol.13, páginas 23-93 (1993).
Actualmente, como un compuesto que presenta una actividad antagonista de receptor de taquiquinina, en el documento W02003/011860 se da a conocer un compuesto representado por la fórmula siguiente:
1
en donde R^{1} representa hidrógeno o flúor y una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Además, en el documento W02002/032867 se da a conocer un compuesto representado por la fórmula siguiente:
2
donde R representa un átomo de halógeno o un grupo C_{1-4} alquilo;
R_{1} representa un grupo C_{1-4} alquilo;
R_{2} representa hidrógeno o un grupo C_{1-4} alquilo;
R_{3} representa hidrógeno o un grupo C_{1-4} alquilo;
R_{4} representa un grupo de trifluorometilo;
R_{5} representa hidrógeno, un grupo C_{1-4} alquilo o C(0)R_{6};
R_{6} representa un grupo C_{1-4} alquilo, un grupo C_{3-7} cicloalquilo, un grupo NH-C_{1-4} alquilo o un grupo N(C_{1-4} alquilo)_{2};
m es 0 o un número entero de 1 a 3;
n es un número entero de 1 a 3,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable o su compuesto solvatado; en el documento W02003/066589 se da a conocer un compuesto representado por la fórmula:
3
En donde:
R representa un halógeno o un grupo C_{1-4} alquilo;
R_{1} representa hidrógeno o un grupo C_{1-4} alquilo;
R_{2} representa hidrógeno, un grupo C_{1-4} alquilo, o R_{2} y R_{3} se combinan para formar un grupo C_{3-7} cicloalquilo;
R_{3} representa hidrógeno, un grupo C_{1-4} alquilo, un grupo C_{3-7} cicloalquilo o un grupo C_{3-6} alquenilo; o R_{1} y R_{3} forman un grupo heterocíclico de 5 o 6 elementos en el anillo, con los átomos de nitrógeno y de carbono a los que están enlazados en combinación;
R_{4} representa trifluorometilo, un grupo C_{1-4} alquilo, un C_{1-4} alkoxi, trifluorometoxi o un halógeno;
R_{5} es hidrógeno y R_{6} es NR_{7}R_{8}, o R_{5} es NR_{8}R_{9} y R_{6} es hidrogeno;
R_{7} representa hidrógeno o un grupo C_{1-4} alquilo o R_{7} y R_{8} forman un grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 elementos en el anillo, conteniendo oxígeno con el nitrógeno al que están enlazados en combinación;
R_{8} representa hidrógeno, fenilo, un grupo C_{3-7} cicloalquilo, un grupo (CH_{2})_{p}C(0)NR_{10}R_{11}, un grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 elementos en el anillo (que se puede sustituir por un grupo C_{1-4} alquilo, un grupo S(O)_{2}C_{1-4} alquilo o un grupo C(O)C_{1-4} alquilo), conteniendo 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, un grupo heteroarilo 5 elementos en el anillo (que se puede sustituir por un grupo C_{1-4} alquilo, S(O)_{2}C_{1-4} alquilo o C(O)C_{1-4} alquilo) conteniendo 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno o R_{8} es un grupo heteroarilo de 6 elementos en el anillo (que se puede sustituir por un grupo C_{1-4} alquilo, un grupo S(O)_{2}C_{1-4} alquilo o un grupo C(O)C_{1-4} alquilo) conteniendo 1 a 3 átomos de nitrógeno; o R_{8} es un grupo C_{1-6} alquilo que se puede sustituir opcionalmente por 1 ó 2 grupos seleccionados entre fluor, fenilo (que se puede sustituir por un grupo C_{1-4} alquilo, un grupo C(O)C_{1-4} alquilo o un halógeno), =0, un grupo C_{3-7} cicloalquilo, hidroxi, amino, dimetilamino, aminocarbonilo, un grupo C_{1-4}, alkoxi y trifluorometil;
R_{9}, representa hidrógeno o un grupo C_{1-4} alquilo o R_{9} y R_{8} pueden formar un grupo heterocíclico de 5 a 7 elementos con los átomos de nitrógeno los que se enlazan, que pueden contener otro heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y se puede sustituir por 1 o 2 grupos seleccionados entre un grupo C_{1-4} alquilo, =O, un grupo S(O)_{2}C_{1-4} alquilo, un C(O)C_{3-7} cicloalquilo y un C(O)C_{1-4} alquilo;
R_{10} y R_{11} representan cada uno independientemente hidrógeno o un grupo C_{1-4} alquilo;
X es un átomo de nitrógeno e Y es CH o X es CH e I es nitrógeno;
m es O o un número entero de 1 a 3;
n es un número entero de 1 a 3;
p es 0, 1 ó 2,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable y su solvato.
Además, en el documento WO2003/099787 se da a conocer un derivado de piperidina representado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde el Anillo A representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido, el Anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido, R^{l} representa un grupo de alquilo opcionalmente sustituido, un grupo de hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo tiol sustituido, un grupo carbonilo sustituido, un grupo sulfinilo sustituido, un grupo sulfonilo sustituido o un grupo representado por la fórmula:
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5 
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R^{11} y R^{12} pueden ser los mismos o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo carbonilo sustituido, un grupo sulfonilo sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico, que tienen 1 a 4 átomos seleccionados entre átomo de nitrógeno, átomo de oxigeno y átomo de azufre como heteroátomos, pudiéndose dicho grupo heterocíclico ser opcionalmente sustituido, y además, el átomo de nitrógeno contenido en dicho grupo heterocíclico se puede oxidar o se puede enlazar en sus ambos extremos entre sí con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un grupo heterocíclico seleccionado entre un grupo de piperidina, un grupo de azacicloheptilo, un grupo de pirrolidina, un grupo de imidazol-dinilo, un grupo de hexahidropirimidinilo, un grupo de tiazolidilo, un grupo de morfolina, un grupo de triazolilo, un grupo de tetrazolilo y un grupo de purinilo, pudiendo sustituirse opcionalmente dicho grupo heterocíclico y además, se puede oxidar el átomo de nitrógeno en dicho grupo heterocíclico, R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo carbonilo sustituido o un átomo de halógeno, Z representa un átomo de oxígeno o un grupo representado por -N(R^{3})-, R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido, R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Descripción de la invención Problemas a resolverse por la invención
Actualmente, como un agente terapéutico para las diversas enfermedades antes citadas (en particular, para vómitos, depresión, trastorno urinario, etc.), no se ha descubierto todavía ningún compuesto que presente una excelente acción antagonista de receptores de taquiquinina (en particular, acción antagonista de receptores de sustancia SP) y que tenga seguridad y sostenibilidad suficientemente satisfactorias (metabolismo, dinámica in vivo y absorción), etc. Por lo tanto, se ha buscado un compuesto que presente una excelente acción antagonista de receptores de taquiquinina y tenga un efecto clínico suficientemente satisfactorio como el agente terapéutico.
Medios para resolver problemas
La presente invención se refiere a un compuesto de tiomorfolina representado por la fórmula [I]:
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en donde el Anillo A representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido;
el Anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido;
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo carbonilo sustituido o un átomo de halógeno;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido;
R^{3a} y R^{3b} pueden ser los mismos o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido o combinado entre sí en sus ambos extremos para formar un grupo de alquileno, y n es un número entero de 1 ó 2 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Efectos de la invención
La presente invención da a conocer un compuesto que presenta una excelente acción antagonista de receptores de taquiquinina y que tenga efectos clínicos suficientemente satisfactorios, tales como seguridad y sostenibilidad (metabolismo, dinámica in vivo y absorción), etc.
Forma de realización preferida de la invención
En la presente invención, el Anillo A representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido, y como sustitutos del anillo de benceno pueden citarse entre un grupo alquilo, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo opcionalmente protegido o un grupo alkoxi. El Anillo A puede tener los mismos o diferentes 1 a 3 sustitutos seleccionados entre estos sustitutos.
En la presente invención, el Anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido, y los sustitutos del anillo de benceno pueden citarse entre un grupo de trihalógenoalquilo, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo fenilo, un grupo heterocíclico que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, un grupo alquilo, un grupo hidroxilo opcionalmente protegido o un grupo alkoxi. El Anillo B puede tener los mismos o diferentes 1 a 3 sustitutos seleccionados entre estos sustitutos.
Entre los ejemplos preferidos del Anillo A y del Anillo B, en el compuesto de la presente invención, puede citarse un compuesto en el que, por ejemplo, el Anillo A es un anillo de benceno representado por la fórmula:
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El Anillo B es un anillo de benceno representado por la fórmula:
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A^{l}, A^{2} y A^{3} pueden ser los mismos o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo hidroxilo opcionalmente protegido o un grupo alkoxi, B^{1}, B^{2} y B^{3} pueden ser los mismos o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo trihalógenoalquilo, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo fenilo, un grupo heterocíclico que tiene 1 a 4 átomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre como un heteroátomo, un grupo alquilo, un grupo hidroxilo opcionalmente protegido un grupo alkoxi. Como el grupo de trihalógenoalquilo, se puede citar, por ejemplo, un grupo trifluorometilo o un grupo triclorometilo, etc. Como el grupo heterocíclico, que tiene 1 a 4 átomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre como un heteroátomo, se puede citar, por ejemplo, un grupo tetrazolilo.
En la presente invención, como el grupo protector para el grupo hidroxilo opcionalmente protegido, se puede citar un grupo protector convencionalmente utilizado, tal como un grupo arilalquilo opcionalmente sustituido, un grupo sililo opcionalmente sustituido, un grupo acilo, etc. De estos, se puede citar como preferidos, por ejemplo, un grupo arilalquilo tal como un grupo benzilo, un grupo fenetilo, etc.; un grupo sililo sustituido tal como un grupo tert-butildimetilsililo, un grupo tert-butildifenilsili1o, etc.; un grupo acilo, tal como un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo malonilo, un grupo acriloilo, un grupo benzoilo, etc.
En la presente invención, como R^{1}, se puede citar un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo carbonilo sustituido o un átomo de halógeno.
En la presente invención, como un sustituto del grupo hidroxilo opcionalmente sustituido de R^{1}, puede citarse un grupo alquilo.
En la presente invención, como un sustituto del grupo amino opcionalmente sustituido de R^{1}, se puede citar un grupo alquilo.
En la presente invención, como un sustituto del grupo alquilo opcionalmente sustituido de R^{1}, se puede citar un grupo alkoxi.
En la presente invención, como un sustituto del grupo carbonilo sustituido se puede citar un grupo hidroxilo, un grupo alkoxi o un grupo alquilamino.
En la presente invención, como R^{2}, se puede citar un átomo de hidrógeno átomo o un grupo alquilo opcionalmente sustituido. Como sustituto del grupo alquilo opcionalmente sustituido de R^{2}, se puede citar un grupo hidroxilo, un grupo alkanoilo, un átomo de halógeno, un grupo alkoxi o un grupo alquilamino.
En la presente invención, R^{3a} y R^{3b} pueden ser los mismos o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido o un grupo que forme un grupo alquileno mediante enlace en ambos extremos. Como un sustituto del grupo alquilo opcionalmente sustituido, se puede citar un grupo hidroxilo, etc.
En la presente invención, n puede ser un número entero de 1 ó 2.
Como compuesto [I] de la presente invención, se prefiere un compuesto en el que el Anillo A es un anillo de benceno representado por la fórmula:
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A^{1} representa un grupo alquilo, A^{2} representa un átomo de halógeno, el Anillo B es un anillo de benceno representado por la fórmula:
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B^{1} representa un grupo trihalógenoalquilo, B^{2} representa un grupo trihalógenoalquilo, R^{1} representa un átomo de hidrógeno, R^{2} representa un grupo alquilo, R^{3a} y R^{3b} pueden ser los mismos o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno o grupo alquilo. Además, como compuesto [I] de la presente invención se prefiere un compuesto en el que n sea 2.
Además, en los compuestos de la presente invención, los compuestos preferidos son un compuesto seleccionado entre los siguiente (a) a (g) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
(a) 1,1-Dioxo-4-(S)-[1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometil- fenil)etil}-N-metil-2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)- aminocarbonilpiperidin-4-il]tiomorfolina,
(b) 1,1-Dioxo-4-(R)-[1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometil- fenil)etil}-N-metil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)- aminocarbonilpiperidin-4-il]tiomorfolina.
(c) 1,1-Dioxo-4-(S)-[1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometil- fenil)etil}-N-metil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)- aminocarbonilpiperidin-4-il]tiomorfolina,
(d) 1,1-Dioxo-4-(R)-[1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometil-fenil)etil}-N-metil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)- aminocarbonilpiperidin-4-il]tiomorfolina,
(e) 1,1-Dioxo-4-(S)-[1-{N-(3,5-bistrifluorometilfenil)- metil-N-metil}-2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)amino- carbonilpiperidin-4-il]tiomorfolina,
f) 1,1-Dioxo-4-(R)-[1-{N-(3,5-bistrifluorometilfenil)- metil-N-metil}-2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)amino-carbo-
nilpiperidin-4-il]tiomorfolina y
(g) 4-(S)-[1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)- eti1}-N-metil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)amino- carbonilpiperidin-4-il}-1-oxotiomorfolina.
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El compuesto [I] de la presente invención se puede utilizar para un uso farmacéutico en una forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
Como la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto [I] de la presente invención, se puede citar, por ejemplo, una sal de ácido inorgánico tal como hidrocloruro, sulfato, fosfato y hidrobromuro y una sal de ácido orgánico tal como acetato, fumarato, oxalato, citrato, metanosulfonato, bencenosulfonato, tosilato, maleato, succinato y tartarato.
Además, el compuesto [I] de la presente invención o su sal farmacéuticamente aceptable incluye cualquiera de sus sales internas, solvatos e hidratos, etc.
Aunque un isómero óptico, basado en un carbono asimétrico, puede estar presente en el compuesto [I] de la presente invención, la presente invención incluye cualquiera de estos isómeros ópticos y su mezcla. En la presente invención, entre estos isómeros ópticos, preferidos como un compuesto que tiene una configuración de R en la posición 2 del anillo de piperidina (la posición de conexión del Anillo A).
El compuesto [I] o su sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención tiene una excelente acción antagonista de los receptores de taquiquinina, en particular, una acción antagonista de sustancia SP, por lo que es útil como un medicamento seguro para profilaxis y tratamiento para enfermedades inflamatorias o alérgicas (por ejemplo, dermatitis atópica, dermatitis, herpes, proriasis, asma, bronquitis, expectoración, rinitis, artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, esclerosis múltiple, conjuntivitis, oftalmia, cistitis, etc.), dolor, migraña, neuralgia, prurito, tos y otros trastornos del sistema nervioso central (por ejemplo, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, depresión, desasosiego, trastorno psicosomático, dependencia de la morfina, demencia (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, etc.), etc.), enfermedad de los órganos digestivos (por ejemplo, síndrome de intestino irritable, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, trastorno (por ejemplo, gastritis, úlcera gástrica, etc.) relacionado con el Spirillum ureasa-positivo (por ejemplo, helicobacter pilori,etc.), etc.), náusea, vómitos, trastorno urinario (por ejemplo, pollaquiurea, incontinencia urinaria, etc.), enfermedad circulatoria (por ejemplo, angina de pecho, hipertensión, insuficiencia cardíaca, trombosis, etc.) y inmunotrastorno, etc. en mamíferos (por ejemplo, ratón, cobayo, jerbo de Mongolia, hurón, rata, hámster, conejo, gato, perro, bovino, carnero, mono, ser humano, etc.). En particular, puesto que el compuesto [I] o una de sus sales farmacéuticamente aceptables que sea un ingrediente activo de la presente invención presenta una alta penetración en el cerebro y tiene una baja toxicidad (alta seguridad), no mostrando casi ningún efecto secundario, es útil como un agente terapéutico o profiláctico para enfermedades del sistema nervioso central, tales como vómitos, depresión, etc., o trastorno urinario tal como pollaquiuria, etc.
Las mediciones en el compuesto de la presente invención o en una de sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden realizar, según el método descrito en European Journal of Farmacology, vol. 254, páginas 221-227 (1994), con respecto a una acción vinculante de receptores de neuroquinina-1, según el método descrito en European Journal of Farmacology, vol. 265, páginas 179-183 (1994) con respecto a una acción antagonista de receptores de neuroquinina-1 y según el método descrito en Journal de Urology, vol. 155, Nº 1, páginas 355-360 (1996), con respecto a una acción inhibitoria sobre la pollaquiuria.
El compuesto [I] o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden administrar por vía oral o parenteral, y se puede formular en una preparación adecuada utilizando un portador farmacéutico convencionalmente utilizado para una administración oral o parenteral, tal como un portador farmacéutico, se puede citar, por ejemplo, un aglutinante (sirope, goma arábica, gelatina, sorbitol, tragacanto, polivinilpirrolidona, etc.), un excipiente (lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato potásico, sorbitol, glicina, etc.), un lubricante (estearato de magnesio, talco, polietileno glicol, sílice, etc.), un desintegrador (almidón de patata, etc.) y un agente humectante (sulfato sódico de laurilo anhidro, etc.), y compuestos similares. Además, cuando estas preparaciones farmacéuticas se administran por vía oral, pueden ser una preparación sólida tal como tabletas, gránulos, capsulas y polvos o una preparación líquida, tal como solución, suspensión y emulsión. Por el contrario, cuando se administran por vía parenteral por ejemplo, se pueden administrar como una solución de inyección o una solución de infusión utilizando agua destilada para inyección, salina fisiológica, solución acuosa de glucosa etc., o se pueden administrar como un supositorio, y productos similares.
Una dosis del compuesto [I] o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención, puede variar dependiendo del método de administración, de la edad, del peso corporal o de la condición del paciente, etc. y, por ejemplo, en caso de administración oral, se suele administrar en una dosis de 0,01 a 20 mg/kg por día y, en particular, preferentemente 0,01 a 10 mg/kg por día y en caso de administración parenteral, suele ser en una dosis de 0,01 a 10 mg/kg por día, en particular, preferentemente 0,01 a 1 mg/kg por día.
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Método A
El compuesto [I] objetivo de la presente invención se puede preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula [II]:
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en donde el Anillo A representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido;
el Anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido;
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo carbonilo sustituido o un átomo de halógeno;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido y
R^{3a} y R^{3b} pueden ser los mismos o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido o un grupo que forme un grupo alquileno en sus ambos extremos, en la presencia de un agente oxidante.
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Método B
El compuesto [I] objetivo de la presente invención se puede preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula [III]:
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en donde el Anillo A, R^{1} y n tienen los mismos significados que se definieron antes y un compuesto representado por la fórmula [IV]:
13
en donde el Anillo B, R^{2}, R^{3a} y R^{3b} tienen los mismos significados que se definieron antes, en la presencia de un agente formador de enlaces de urea.
Método C
El compuesto [I] objetivo de la presente invención se puede preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto o una de sus sales representada por la fórmula [V]:
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en donde el Anillo A, el Anillo B, R^{1}, R2, R^{3a} y R^{3b} tienen los mismos significados antes definidos y un compuesto representado por la fórmula [VI]:
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en donde n tiene los mismos significados antes definidos, en la presencia de una base.
Estos [Método A] a [Método C] se pueden realizar como sigue.
Método A
Este método de preparación se puede realizar haciendo reaccionar el compuesto [II] en la presencia de un agente oxidante, en un disolvente adecuado. Como el agente oxidante, se puede citar, por ejemplo, el ácido 3-cloroperbenzoico, el ácido peracético, periodato sódico, oxono, etc. Además, como el disolvente, se puede utilizar cualquier disolvente en tanto que no ejerza ningún efecto perjudicial sobre la reacción y, por ejemplo, iclorometano, cloroformo, acetonitrilo, dimetoxietano, tetrahidrofurano, agua, etc. se puede emplear opcionalmente. Esta reacción se puede realizar, por ejemplo, a una temperatura de -80ºC a 150ºC, preferentemente de 0ºC a 50ºC.
Método B
La reacción del compuesto [III] y compuesto [IV] se puede realizar en la presencia de un agente formador de enlace de urea, en un disolvente adecuado. Como el agente formador de enlaces de urea se puede citar un compuesto representado por la fórmula:
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en donde W^{l} y W^{2} pueden ser los mismos o diferentes entre sí y cada uno representa un grupo electrodonante. W^{1} y W^{2} pueden ser los mismos o diferentes entre sí y cada uno puede seleccionarse entre un grupo de imidazolilo, un átomo de halógeno o grupo fenoxi. Concretamente, se prefieren 1,1'-carbonildiimidazol, fosgeno, etc. y por ejemplo, se puede utilizar dihaluro de carbonilo, tal como 1,1'-carbonildiimidazol, trifosgeno o fosgeno, etc. Además, como el disolvente, se puede utilizar cualquier disolvente en tanto que no ejerza ningún efecto perjudicial sobre la reacción y, por ejemplo, se puede emplear opcionalmente acetonitrilo, diclorometano, tetrahidrofurano, etc. Esta reacción se puede realizar, por ejemplo, a una temperatura de 0ºC a 80ºC, preferentemente de 0ºC a 50ºC.
Además, esta reacción se puede realizar haciendo reaccionar el compuesto [III] y un agente formador de enlaces de urea representado por la fórmula:
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en donde W^{l} y W^{2} tienen los mismos significados antes definidos, para preparar un compuesto representado por la fórmula [VII]:
18
en donde el Anillo A, R^{1}, W^{2} y n tienen los mismos significados antes definidos; a continuación, el compuesto [VII] se lleva a su derivado reactivo y se le hace reaccionar con el compuesto [IV] o bien, haciendo reaccionar el compuesto [IV] y un agente formador de enlaces de urea representado por la fórmula:
19
en donde W^{1} y W^{2} tienen los mismos significados antes definidos, para preparar un compuesto representado por la fórmula [VIII]:
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en donde el Anillo B, R^{2}, R^{3a}, R^{3b} y W^{2} tienen los mismos significados antes definidos y luego, el compuesto [VIII] se lleva a su derivado reactivo y se le hace reaccionar con el compuesto [III] para preparar el compuesto [I].
Como los derivados reactivos, se puede citar, por ejemplo, en el compuesto [VII] o en el compuesto [VIII], un compuesto en el que W^{2} se lleva a un grupo representado por la fórmula:
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La reacción entre el compuesto [III] o el compuesto [IV] y el agente formador de enlaces de urea se puede realizar, por ejemplo, a una temperatura de 0ºC a 80ºC, preferentemente de 0ºC a 50ºC. Además, como el disolvente, se puede utilizar cualquier disolvente en tanto que no ejerza ningún efecto perjudicial sobre la reacción y, por ejemplo, se puede emplear opcionalmente acetonitrilo, diclorometano, tetrahidrofurano, etc.
Una reacción que lleva el compuesto [VII] o el compuesto [VIII] a sus derivados reactivos se puede realizar, por ejemplo, utilizando un agente derivatizador reactivo tal como yoduro de metilo a una temperatura de 0ºC a 80ºC, preferentemente de 0ºC a 50ºC. Además, como el disolvente, cualquier disolvente se puede utilizar en tanto que no ejerza ningún efecto perjudicial sobre la reacción y, por ejemplo, se puede emplear opcionalmente acetonitrilo, diclorometano, tetrahidrofurano, etc.
La reacción de los respectivos derivados reactivos y el compuesto [III] o el compuesto [IV] se puede realizar, por ejemplo, en la presencia de una base, a una temperatura de 0ºC a 80ºC, preferentemente de 0ºC a 50ºC. Además, como la base, se puede utilizar cualquier compuesto, por ejemplo, trietilamina, etc., y como el disolvente, se puede utilizar cualquier compuesto, en tanto que no ejerza ningún efecto perjudicial sobre la reacción y se puede emplear opcionalmente, por ejemplo, tolueno, acetonitrilo, diclorometano, tetrahidrofurano, etc.
Método C
La reacción del compuesto [V] y del compuesto [VI] se puede realizar, en la presencia de una base, en un disolvente adecuado. Como la base, se puede citar, por ejemplo, una base orgánica tal como trietilamina, diisopropiletilamina, tri-n-butilamina, piridina, 1,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno, etc. o una base inorgánica tal como carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de cesio, hidróxido potásico, hidróxido sódico, metóxido potásico, tert-butóxido potásico etc. Además, como el disolvente, se puede utilizar cualquier disolvente en tanto que no ejerza ningún efecto perjudicial sobre la reacción y, por ejemplo, se puede emplear opcionalmente metanol, etanol, isopropianol, N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetrahidroforano, acetato de etilo, tolueno, etc. o el disolvente mezclado o la mezcla del disolvente o su disolvente mezclado y agua. Como la sal del compuesto [V], se puede citar, por ejemplo, una sal de ácido inorgánico, tal como hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, etc. y una sal de ácido orgánico, tal como metanosulfonato, p-tolueno sulfonato, acetato, carbonato, trifluoroacetato, etc. Esta reacción se puede realizar, por ejemplo, a una temperatura de 10ºC bajo reflujo, preferiblemente de 50ºC a 120ºC.
Ocasionalmente, el compuesto representado por la fórmula [IX]:
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en donde el Anillo A, el Anillo B, R^{1}, R^{2}, R^{3a} y R^{3b} tienen los mismos significados antes definidos o su isómero óptico se puede preparar según el método dado a conocer en el documento WO 2003/099787.
El compuesto [II] se puede obtener sometiendo el compuesto [IX], o una de sus sales y tiomorfolina en un disolvente adecuado para una aminación reductora. Esta aminación reductora se puede realizar bajo condiciones acídicas efectuando una hidrogenación con un agente reductor, tal como boro-hidruro sódico, triacetoxi-borohidruro sódico, cianoboro-hidruro sódico, etc. o un catalizador reductor tal como paladio, etc. Como el disolvente, se puede utilizar cualquier disolvente en tanto que no ejerza ningún efecto perjudicial sobre la reacción y por ejemplo, se puede emplear opcionalmente diclorometano, ácido acético, etanol, metanol, etc. Como una sal del compuesto [IX], se puede usar opcionalmente hidrocloruro, acetato, etc. Esta reacción se puede realizar, por ejemplo, a una temperatura de -10ºC a 80ºC, preferentemente de 0ºC a 30ºC.
Además, el compuesto representado por la fórmula [X]:
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en donde R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector para el grupo amino, el Anillo A y R^{1} tienen los mismos significados antes definidos o su isómero óptico se puede preparar según el método dado a conocer en el documento WO 2002/032867.
Como el grupo protector para el grupo amino de R^{4}, se puede citar un grupo alkoxicarbonilo, tal como tert-butoxicarbonilo, etc. y un grupo arilalkoxicarbonilo tal como benziloxicarbonilo, etc.
El compuesto [III] se puede obtener sometiendo el compuesto [X] o una de sus sales y tiomorfolina a una aminación reductora en un disolvente adecuado y cuando R^{4} es un grupo protector para el grupo amino y luego se retira el grupo protector. La aminación reductora se puede realizar bajo condiciones acídicas efectuando una hidrogenación con un agente reductor tal como borohidruro sódico, triacetoxi-borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico, etc. o un catalizador reductor tal como paladio, etc. Como el disolvente, se puede utilizar cualquier disolvente en tanto que no ejerza ningún efecto sobre la reacción y por ejemplo, se puede emplear opcionalmente diclorometano, ácido acético, etanol, metanol, etc. Como una sal del compuesto [X], se puede utilizar opcionalmente hidrocloruro, acetato, etc. Esta reacción se puede realizar, por ejemplo, a una temperatura de -10ºC a 80ºC, preferentemente de 0ºC a 30ºC. Además, la retirada del grupo protector del grupo amino se puede efectuar según la manera convencional.
Además, el compuesto representado por la fórmula [XI]:
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en donde el Anillo A, el Anillo B, R^{1}, R^{2}, R^{3a} y R^{3b} tienen los mismos significados antes definidos o su isómero óptico se puede preparar por el método dado a conocer en el documento WO 2003/099787.
El compuesto representado por la fórmula [XII]:
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en donde el Anillo A, el Anillo B, R^{1}, R^{2}, R^{3a} y R^{3b} tienen los mismos significados antes definidos, o su isómero óptico, se puede preparar por el método dado a conocer en el documento WO 2003/099787.
Además, el compuesto [III] se puede preparar de la misma manera del Método C anterior, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto o una de sus sales que se representa por la fórmula [XIII]:
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en donde el Anillo A, R^{1} y R4 tienen los mismos significados antes definidos y un compuesto representado por la fórmula [VI]:
27
en donde n tiene los mismos significados antes definidos, en la presencia de una base, y luego, retirando el grupo protector de un grupo amino grupo (R^{4}), si así se desea.
Además, para preparar los compuestos objetivos y compuestos de partida de la presente invención, cuando los compuestos de partida o los respectivos compuestos intermedios tienen grupos funcionales, un grupo protector adecuado se introduce en los respectivos grupos funcionales según la manera convencional de química sintética distinta a las anteriormente citadas y si no se necesitan, estos grupos protectores se pueden retirar opcionalmente.
En la presente especificación, el grupo alquilo significa, por ejemplo, un grupo alquilo recto o bifurcado, que tiene 1 a 6 átomos de carbono, tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo tert-butilo, un grupo isopentilo, etc., preferentemente los que tienen 1 a 4 átomos de carbono. El grupo alquenilo significa, por ejemplo, un grupo alquenilo recto o bifurcado, que tiene 2 a 7 átomos de carbono, tal como un grupo vinilo, un grupo alilo, un grupo propenilo, un grupo isopropenilo, etc., preferentemente los que tienen 2 a 5 átomos de carbono. El grupo alkoxi significa, por ejemplo, un grupo recto o bifurcado, que tiene 1 a 6 átomos de carbono, tal como un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, etc., preferentemente los que tienen 1 a 4 átomos de carbono. El grupo alkanoilo significa, por ejemplo, un grupo alkanoilo recto o bifurcado, que tiene 1 a 6 átomos de carbono, tal como un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo, un grupo valerilo, un grupo tert-butilcarbonilo, etc., preferentemente los que tienen 1 a 4 átomos de carbono. El grupo cicloalquilo significa, por ejemplo, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 8 átomos de carbono, tal como un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo, un grupo ciclooctilo, etc., preferentemente los que tienen 3 a 6 átomos de carbono. Además, el átomo de halógeno puede ser, a modo de ejemplo, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de flúor o un átomo de iodo.
Ejemplos Ejemplo 1
A 2 ml de una solución de diclorometano, conteniendo 90 mg de 4-(S)-[1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)-etil}-N-metil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)amino-carbonilpiperidin-4-il]tiomorfolina se añadieron 0,02 ml de ácido metanosulfónico y 105 mg de ácido meta-cloroperbenzoico y la mezcla fue agitada, a la temperatura ambiente, durante 3 horas. A la mezcla de la reacción se añadió una solución acuosa de tio- sulfato sódico y la mezcla resultante fue agitada, a la temperatura ambiente, durante 30 minutes. A la mezcla se añadió agua y cloroformo, se separaron los líquidos y la capa acuosa fue, de nuevo, extraída con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado mediante por cromatografía en columna de gel de sílice básica (n-hexano: acetato de etilo=3:1) y luego, mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: acetato de etilo=3:1) para obtener 44 mg de 1,1-dioxo-4-(S)-[1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)-etil}-N-metil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)amino-carbonilpiperidin-4-il]tiomorfolina, según se muestra en la siguiente Tabla 1.
Ejemplos 2 a 6
Utilizando los correspondientes compuestos de partida, se realizaron los mismos procedimientos, como en el Ejemplo 1, para obtener los compuestos indicados en las siguientes Tablas 1 y 2.
Ejemplo 7
A 5 ml de una solución de diclorometano, conteniendo 80 mg de 4-(S)-[1-[N-{(1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)-etil}-N-metil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)amino-carbonilpiperidin-4-il]tiomorfolina se añadió, mediante goteo, 0,034 ml de solución 4M de ácido clorhídrico (1,4-dioxano)y luego, 33 mg de ácido meta-cloroperbenzoico (70%) se añadió a la mezcla a una temperatura de -10ºC y la mezcla resultante fue agitada durante una hora. A la mezcla de la reacción se añadió una solución acuosa de carbonato hidrógeno sódico y diclorometano y luego, se separaron los líquidos. La capa orgánica obtenida fue secada sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente fue eliminado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol=19:1). El producto fue liofilizado con tert-butanol para obtener 50 mg de 4-(S)-[1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)aminocarbonilpiperidin-4-il]-1-oxotiomorfolina según se indica en la siguiente Tabla 2.
Ejemplo 8
A 15 ml de una solución de 1,4-dioxano, conteniendo 11,3 g de (2R,4S)-1-(N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)-etil}-N-metil]aminocarboni1-4-tert-butoxicarbonilamino-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina se añadió por goteo 45 ml de 4M ácido clorhídrico (solución de 1,4-dioxano) y la mezcla resultante fue agitada durante dos horas, a temperatura ambiente. El disolvente fue eliminado bajo presión reducida y el residuo fue secado bajo vacío. A 50 ml de una solución de etanol, conteniendo el residuo, se añadió 3 g de divinil sulfona y 5,1 g de trietilamina y la mezcla resultante fue agitada, durante dos horas y media, bajo reflujo. El disolvente fue eliminado bajo presión reducida y el residuo fue cristalizado por diisopropiléter para obtener 10,3 g del mismo compuesto que se indica en el Ejemplo 1 antes citado.
Ejemplo 1 de referencia
A 60 ml de una solución de tetrahidrofurano, conteniendo 3,91 g de N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N- metilamina fue añadido 2,34 g de 1,1'-carbonildiimidazol y la mezcla fue agitada a 40ºC durante la noche. Después de que el disolvente fuera eliminado por destilación desde la mezcla de la reacción, se añadió acetato de etilo al residuo y las capas orgánicas completas se lavaron con agua y solución salina saturada y secada, mientras que el disolvente fue eliminado por destilación. El residuo fue cristalizado con éter de diisopropilo y recogido mediante filtración. Los cristales blancos obtenidos fueron disueltos en 60 ml de acetonitrilo, luego se añadió 3,4 ml de ioduro de metilo a la solución y la mezcla se hizo reaccionar, a una temperatura de 60ºC, durante 2 horas, y el disolvente fue eliminado por destilación. El residuo fue disuelto en 40 ml de dicloro-metano, y bajo enfriamiento con hielo, se añadió 3,47 g de 2-(4-fluoro-2- metilfenil)-4,4-dimetoxipiperidina y 3,82 ml de trietilamina se añadió a la solución y la mezcla fue agitada, a temperatura ambiente, durante la noche. La mezcla de la reacción fue vertida en agua, se separaron los líquidos y la capa acuosa fue extraída con diclorometano. Las capas orgánicas completas se lavaron, con agua y una solución salina saturada, y secadas, mientras que el disolvente fue eliminado por destilación. El residuo fue disuelto en 90 ml de tetrahidrofurano, y bajo enfriamiento con hielo, se añadió 30 ml de solución acuosa 1M de ácido sulfúrico a la solución y la mezcla fue agitada, a temperatura ambiente, durante 5 horas. Después de ajustar el pH de la mezcla de 8 a 9, utilizando solución acuosa 1M de hidróxido sódico, el tetrahidrofurano fue eliminado por destilación, se añadió agua y acetato de etilo al residuo y se separaron los líquidos y la capa acuosa fue, de nuevo, extraída con acetato de etilo. Las capas orgánicas completas se lavaron con agua y una salmuera saturada, se secaron y el disolvente fue eliminado por destilación. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo =2:1) para obtener 2,12 g de (2R)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]amino-carbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxopiperidina que se indica en la siguiente Tabla 3.
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Ejemplos 2 y 3 de referencia
Utilizando los correspondientes compuestos de partida, se realizaron los mismos procedimientos que en el Ejemplo 1 de referencia para obtener los compuestos indicados en la siguiente Tabla 3.
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Ejemplo 4 de referencia
A 15 ml de una solución de diclorometano, conteniendo 504 mg de (2R)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)- etil}-N-metillaminocarboni1-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxopiperidina, 155 mg de tiomorfolina y 0,057 ml de ácido acético se añadió 446 mg de triacetoxi boro-hidruro sódico y la mezcla fue agitada, a temperatura ambiente, durante 16 horas. A la mezcla de la reacción se añadió 52 mg de tiomorfolina y 112 mg de triacetoxi-borohidruro sódico y la mezcla fue también agitada, a temperatura ambiente, durante 3 horas. Se añadió agua y cloroformo a la mezcla, se separaron los líquidos y la capa acuosa fue, de nuevo, extraída con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnético anhidro y se concentraron, bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (n- hexano: acetato de etilo=3:1) y luego, por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: acetato de etilo=3:1) para obtener 92 mg de (a) 4-(S)-[2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]amino-carbonilpiperidin-4-il]tiomorfolina y 164 mg de (b) 4-(R)-[2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonilpiperidin-4-il]tiomorfolina según se indica en la siguiente Tabla 3.
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Ejemplos 5 y 6 de referencia
Utilizando los correspondientes compuestos de partida se realizaron los mismos procedimientos que en el ejemplo 4 de referencia para obtener los compuestos indicados en la siguiente Tabla 4.
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Ejemplo 7 de referencia
A una solución de N,N-dimetilformamida, conteniendo 280 mg de (2R,4R)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)-etil}-N-metil]aminocarbonil-4-bromo-2-(4-fluoro-2-metil-fenil)piperidina se añadió 0,2 ml de tiomorfolina y la mezcla fue agitada, a una temperatura de 90ºC, durante 16 horas. La mezcla de la reacción fue concentrada bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo=1:3) para obtener 80 mg del mismo compuesto que en el ejemplo 4 (a) de referencia antes citado.
TABLA 1
28
TABLA 2
29
TABLA 3
30
TABLA 4
31
Utilizabilidad en la industria
Los compuestos de la presente invención tienen una excelente acción antagonista de receptores de taquiquinina. Además, los compuestos de la presente invención tienen una alta seguridad y propiedades excelentes en cuanto a los puntos de absorción, penetración al cerebro, estabilidad en el metabolismo, concentración en sangre, sostenibilidad, etc., y por consiguiente, tienen excelentes efectos médicos.

Claims (10)

1. Un compuesto de tiomorfolina representado por la fórmula [I]:
32 
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en donde el Anillo A representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido;
el anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido;
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo carbonilo sustituido o un átomo de halógeno;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido;
R^{3a} y R^{3b} pueden ser los mismos o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido o combinado entre sí, en sus ambos extremos, para formar un grupo de alquileno, y n es un número entero de 1 ó 2 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de tiomorfolina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, según la reivindicación 1, en donde el Anillo A es un anillo de benceno representado por la fórmula:
33 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde A^{1} es un grupo alquilo y A^{2} es un átomo de halógeno, el Anillo B es un anillo de benceno representado por la fórmula:
34 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde B^{1} representa un grupo trihalógenoalquilo y B^{2} representa un grupo de trihalógenoalquilo,
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, R^{2} representa un grupo alquilo, R^{3a} y R^{3b} son los mismos o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto, según la reivindicación 1, seleccionado entre los siguientes (a) a (g):
(a) 1,1-Dioxo-4-(S)-[1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometil- fenil)etil}-N-metil-2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)- aminocarbonilpiperidin-4-il]tiomorfolina,
(b) 1-1-Dioxo-4-(R)-[1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometil-fenil)etil}-N-metil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)-aminocarbonilpiperidin-4-il]tiomorfolina,
(c) 1,1-Dioxo-4-(S)-[1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometil- fenil)etil}-N-metil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)- aminocarbonilpiperidin-4-il]tiomorfolina,
(d) 1,1-Dioxo-4-(R)-[1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometil- fenil)etil}-N-metil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)- aminocarbonilpiperidin-4-il]tiomorfolina,
(e) 1,1-Dioxo-4-(S)-[1-{N-(3,5-bistrifluorometilfenil)- metil-N-metil}-2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)amino- carbonilpiperidin-4-il]tiomorfolina y
(f) 1,1-Dioxo-4-(R)-[1-{N-(3,5-bistrifluorometilfenil)- metil-N-metil}-2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)amino-carbonilpiperidin-4-il]tiomorfolina y
(g) 4-(S)-[1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)- etil}-N-metil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metilfenil)amino- carbonilpiperidin-4-il}-1-oxotiomorfolina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un proceso para preparar un compuesto de tiomorfolina representado por la fórmula [I]:
35 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde el Anillo A representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido;
el anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido;
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo carbonilo sustituido o un átomo de halógeno;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido;
R^{3a} y R^{3b} pueden ser los mismos o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido o combinado entre sí, en sus ambos extremos, para formar un grupo de alquileno, y
n es un número entero de 1 ó 2
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula [II]:
36 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde el Anillo A, el Anillo B, R^{1}, R^{2}, R^{3a} y R^{3b} tienen los mismos significados antes definidos, en la presencia de un agente oxidante y luego, convertirlo en una de sus sales farmacéuticamente aceptable, si así se desea.
\newpage
5. Un proceso para preparar un compuesto de tiomorfolina compuesto representado por la fórmula [I]:
37 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde el Anillo A representa un opcionalmente sustituido benceno anillo;
el anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido;
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo carbonilo sustituido o un átomo de halógeno;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido;
R^{3a} y R^{3b} pueden ser los mismos o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido o combinado entre sí, en sus ambos extremos, para formar un grupo de alquileno, y
n es un número entero de 1 ó 2
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula [III]:
38 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde el Anillo A, R^{1} y n tienen los mismos significados antes definidos y un compuesto representado por la fórmula [IV]:
39 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde el Anillo B, R^{2}, R^{3a} y R^{3b} tienen los mismos significados que se definieron antes, en la presencia de un agente formador de enlaces de urea y luego, convertirlo en una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
\newpage
6. Un proceso para preparar un compuesto de tiomorfolina representado por la fórmula [I]:
40
en donde el Anillo A representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido;
el anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido;
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo carbonilo sustituido o un átomo de halógeno;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido;
R^{3a} y R^{3b} pueden ser los mismos o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido o combinado entre sí, en sus ambos extremos, para formar un grupo de alquileno, y n es un número entero de 1 ó 2
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, que comprende hacer reaccionar un compuesto, o una de sus sales, según se representa por la fórmula [V]:
41
en donde el Anillo A, el Anillo B, R^{1}, R^{2}, R^{3a} y R^{3b} tienen los mismos significados antes definidos y un compuesto representado por la fórmula [VI]:
42
en donde n tiene los mismos significados antes definidos, en la presencia de una base y luego, convertirlo en una de sus sales farmacéuticamente aceptable, si así se desea.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en una dosis clínicamente efectiva y un portador farmacéuticamente aceptable.
8. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para un uso como un ingrediente clínicamente efectivo.
9. El uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para preparación de un medicamento para tratamiento y profilaxis de una enfermedad seleccionada entre inflamación, enfermedades alérgicas, dolor, migraña, neuralgia, prurito, tos, enfermedades del sistema nervioso central, náuseas de enfermedad de los órganos digestivos, vómitos, trastorno urinario, enfermedad circulatoria e inmunotrastornos.
10. El uso según la reivindicación 9, en donde la enfermedad es un trastorno urinario.
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