ES2347165T3 - Procedimiento de fluoracion para la sintesis de 2-(18f)fluoro-2-desoxi-d-glucosa. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de un derivado de glucosa fluorado, protegido, comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar un derivado de tetraacetil manosa con un fluoruro, caracterizado porque la reacción se realiza en un disolvente que contiene agua, en una cantidad mayor de 1000 ppm y menor de 50.000 ppm.
Description
Procedimiento de fluoración para la síntesis de
2-[^{18}F]fluoro-2-desoxi-D-glucosa.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la fluoración de derivados de azúcar y, en
particular, la invención se refiere a la producción de glucosa
fluorada. El procedimiento es especialmente útil para la producción
de derivados de azúcar radiofluorados, para su uso en procedimientos
tales como tomografía de emisión de positrones (PET).
En los procedimientos para producir compuestos
trazadores, marcados con [^{18}F], para su uso en PET, uno de los
factores más importantes es el rendimiento no corregido global de la
síntesis. Éste está dictado no sólo por el rendimiento químico
global del procedimiento, sino también por el tiempo de la síntesis,
que es importante debido a la semivida relativamente corta de
[^{18}F], que es de 109,7 minutos.
El ión [^{18}F]-fluoruro,
obtenido típicamente en forma de una solución acuosa producida por
irradiación en ciclotrón de una diana de
[^{18}O]-agua. Ha sido una práctica muy extendida
realizar diversas etapas para convertir
[^{18}F]-fluoruro en un reactivo nucleófilo
reactivo, que sea adecuado para su uso en reacciones de
radiomarcaje nucleófilo. Como con las fluoraciones no radiactivas,
estas etapas incluyen la eliminación de agua del ión
[^{18}F]-fluoruro y la provisión de un contraión
adecuado (Handbook of Radiopharmaceuticals 2003 Welch &
Redvanly eds. Cáp. 6, págs 195-227). Las reacciones
de radiofluoración nucleófila se realizan entonces usando
disolventes anhidros (Aigbirhio y col, 1995 J. Fluor. Chem. 70 págs.
279-87). La retirada de agua del ión fluoruro se
denomina preparación de ión fluoruro "puro". Se cree que la
presencia de cantidades significativas de agua es el resultado de
la solvatación de los iones fluoruro, que protege al fluoruro del
ataque nucleófilo sobre el precursor de azúcar protegido. La
retirada del agua, por lo tanto, se considera en la técnica como
una etapa que es necesaria para aumentar la reactividad del
fluoruro, así como para evitar que surjan subproductos hidroxilados
debido a la presencia de agua (Moughamir y col, 1998 Tett. Letts. 39
págs. 7305-6).
El documento US 6.172.207, que se refiere a un
procedimiento para sintetizar compuestos marcados con [^{18}F],
tales como [^{18}F]-fluorodesoxiglucosa
([^{18}F]-FDG), muestra que el agente de
fluoración debe hacerse totalmente anhidro mediante adiciones de
acetonitrilo a las soluciones acuosas, seguido de evaporación
azeotrópica hasta sequedad.
El procedimiento usado más habitualmente para la
síntesis de [^{18}F]-FDG, es el de Hamacher y col,
J. Nucl. Med. 27: 235-238 (1986), en que la
reacción de
1,3,4,6-tetra-O-acetil-2-O-trifluorometanosulfonil-8-D-manopiranosa
con [^{18}F]fluoruro, se realiza en un disolvente
anhidro.
Hay ciertos problemas que surgen de los
procedimientos usados actualmente para la producción de derivados
de azúcar marcados con [^{18}F]; uno de éstos es que retirar toda
el agua residual del ión fluoruro y el disolvente tarda tiempo y,
por lo tanto, afecta al rendimiento no corregido global de la
síntesis. También, tanto la complejidad sintética como mecánica en
cualquier sintetizador automatizado aumenta, si fuera necesario,
para retirar toda el agua residual. Por ejemplo, la síntesis puede
requerir más ciclos de secado, mientras que puede requerirse un
calentador más potente en el sintetizador para efectuar la
síntesis.
Adicionalmente, es difícil asegurar que la
reacción de radiofluoración sea reproducible de forma consiste.
Esto se debe a que, a menudo, puede haber una pequeña cantidad de
agua residual en el disolvente (por ejemplo, hasta aproximadamente
1000 ppm) y el rendimiento no corregido global de la síntesis varía
considerablemente de acuerdo con la cantidad de agua residual que
está presente durante la reacción de marcaje. Los resultados han
establecido que es posible mantener el contenido de agua a 1500 ppm
+/- 200 ppm, una desviación del 15%. A 750 ppm, dicha variación de
agua absoluta sería el doble de la desviación en términos de
porcentaje.
Los presentes inventores han hecho el
sorprendente descubrimiento de que no es necesario realizar la
fluoración de los derivados de azúcar en condiciones anhidras. De
hecho, si la cantidad de agua en la mezcla de reacción se controla
cuidadosamente, la pureza radioquímica (y, de esta manera, el
rendimiento global) del procedimiento mejora realmente.
Esto es particularmente sorprendente en vista
del énfasis en la técnica anterior sobre la necesidad de realizar
la reacción en condiciones anhidras.
Por lo tanto, en un primer aspecto de la
invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de
un derivado de glucosa fluorado, protegido, comprendiendo el
procedimiento hacer reaccionar un derivado de tetraacetil manosa
con un fluoruro, caracterizado porque la reacción se realiza en un
disolvente que contiene agua en una cantidad mayor de 1000 ppm y
menor de 50.000 ppm.
El procedimiento de la invención tiene ventajas
considerables respecto a los procedimientos de la técnica anterior.
En primer lugar, los inventores han descubierto que lejos de
disminuir, el rendimiento de la reacción realmente aumenta en
presencia de estas cantidades controladas de agua.
\newpage
En segundo lugar, debido a que la mezcla de
reacción contiene agua en una cantidad mayor de 1000 ppm, es mucho
más fácil asegurar que una cantidad consistente de agua está
presente en la mezcla de reacción (por ejemplo, contaminando
deliberadamente el disolvente de marcaje con agua) y esto significa
que las condiciones de reacción son reproducibles de forma
consistente.
En tercer lugar, puede ser posible eliminar
algunas de las etapas de secado usadas en los procedimientos de la
técnica anterior, y esto reduciría el coste global del procedimiento
en términos tanto de coste de reactivo como de coste de fabricación
del sintetizador. Se espera que un procedimiento más simple impacte
también positivamente sobre la fiabilidad global del
procedimiento.
En la presente memoria descriptiva, la expresión
"derivado de tetraacetil manosa" se refiere a un azúcar de
tetraacetil manosa en la que uno de los grupos OH se reemplaza por
un grupo saliente y que está opcionalmente unida a un soporte
sólido, por ejemplo, como se muestra en el documento
WO-A-03/002157, y los otros grupos
OH del azúcar están protegidos con un grupo protector acetilo.
La expresión "derivado de glucosa fluorado,
protegido" se refiere a una glucosa en la que uno de los grupos
OH está reemplazado por un flúor y los otros grupos OH del azúcar
están protegidos con un grupo protector adecuado.
Los grupos protectores adecuados para los
derivados azúcar protegidos, usados en la invención, se conocen
bien en la técnica y se describen, por ejemplo, en "Protecting
Groups in Organic Synthesis", Theodora W. Greene and Peter G. M.
Wuts, publicado por John Wiley & Sons Inc. Los grupos hidroxi
pueden protegerse mediante la conversión a ésteres de alquilo, por
ejemplo, por reacción con un cloruro de alcanoílo, tal como cloruro
de acetilo.
Los grupos salientes adecuados se conocen bien
también en la técnica, e incluyen tolueno sulfonato y metano
sulfonato. Sin embargo, se prefiere particularmente, que el grupo
saliente sea un grupo trifluorometano sulfonato (triflato).
La reacción de fluoración generalmente será una
reacción de sustitución nucleófila y reemplazar el grupo saliente
por flúor puede provocar una inversión de la estereoquímica del
azúcar por un mecanismo SN2.
La reacción es especialmente adecuada para la
preparación de
2-fluoro-1,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glucosa
(tetraacetilfluoroglucosa o pFDG) a partir de
1,3,4,6-tetra-O-acetil-2-trifluorometanosulfonil-\beta-D-manopiranosa
(triflato de tetraacetil manosa).
Los disolventes adecuados incluyen disolventes
orgánicos no próticos, tales como acetonitrilo, dimetilformamida,
dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, dioxano,
1,2-dimetoxietano, sulfolano,
N-metilpirrolidinona o una mezcla de cualquiera de ellos.
Sin embargo, se ha descubierto que el acetonitrilo es un disolvente
particularmente adecuado para la reacción.
Aunque el rendimiento de reacción mejorado se
obtiene incluyendo al menos 1.000 ppm, pero menos de 50.000 ppm de
agua en el disolvente, se han conseguido mejoras aún mayores cuando
el contenido de agua es de aproximadamente 1000 a 15.000 ppm. Los
mejores resultados se obtuvieron usando un disolvente con un
contenido de agua de aproximadamente 2000 a 7000 ppm, adecuadamente
de 2500 a 5000 ppm. En una realización, el contenido de agua
preferido es de 3000 ppm a 6000 ppm.
Como se usa en el presente documento, el término
"ppm", cuando describe el contenido de agua de un disolvente
dado, se refiere a \mugramos de agua/gramo.
El nivel corregido de agua en el disolvente
puede conseguirse secando un disolvente húmedo hasta que se alcance
el contenido de agua deseado o añadiendo una cantidad adecuada de
agua a un disolvente seco. El fluoruro puede producirse en solución
acuosa y, en este caso, puede obtenerse una solución de fluoruro que
tiene el contenido de agua deseado, mediante adiciones repetidas
del disolvente, seguido de evaporación de la mezcla disolvente/agua,
o por dilución de fluoruro acuoso con el disolvente orgánico
deseado. El contenido de agua del disolvente puede reducirse
también usando una resina de depuración, tal como una resina de
poliestireno funcionalizada, por ejemplo, un epóxido,
metilisocianato, o resina funcionalizada con anhídrido de ácido,
para retirar el agua de la solución de fluoruro. Las resinas
adecuadas están disponibles en el mercado, por ejemplo, en
Novabiochem. El rendimiento de la resina de depuración puede
mejorarse usando un catalizador adecuado, por ejemplo,
4-dimetilaminopiridina
(4-DMAP).
(4-DMAP).
En esta realización, la etapa de secado puede
realizarse mezclando la resina de depuración con la solución de
fluoruro en un recipiente y, después, separando la resina de
depuración por filtración. Como alternativa, y particularmente
adecuadamente cuando la resina de depuración se usa dentro de un
aparato de síntesis automatizado, la resina de depuración puede
estar contenida en un recipiente, a través del cual se hace pasar la
solución de fluoruro. La solución de fluoruro puede hacerse pasar a
través de la resina de depuración como un flujo continuo, por
ejemplo, a un caudal de 0,1 ml/min a 100 ml/min, o en lotes, tal
como para permitir un tiempo de residencia suficiente sobre la
resina de depuración para que ocurra el secado.
\newpage
La reacción puede realizarse en fase solución o,
como alternativa, el derivado de tetraacetil manosa puede unirse a
un soporte sólido para formar una
resina-engarce-vector (RLV) de
fórmula (I):
(I)SOPORTE
SÓLIDO-ENGARCE-derivado de
tetraacetil
manosa
en el
que
el soporte sólido es cualquier soporte
sólido;
el derivado de tetraacetil manosa es como se ha
definido anteriormente;
X es un grupo que promueve la sustitución
nucleófila en un sitio específico en el derivado de tetraacetil
manosa, por ejemplo, -SO_{2}O-;
el engarce es cualquier grupo orgánico adecuado
que sirva para espaciar el sitio reactivo suficientemente de la
estructura del soporte sólido, tal como para maximizar la
reactividad; por ejemplo, de cero a cuatro grupos arilo (por
ejemplo, fenilo) y/o una cadena de alquilo o haloalquilo
C_{1}-C_{6} (especialmente, fluoroalquilo) y,
opcionalmente, de uno a cuatro grupos funcionales adicionales, tales
como grupos amida o sulfonamida.
Los sistemas RLV se analizan ampliamente en el
documento WO-A-03/002157, que
también da detalles de engarces adecuados.
El RLV de fórmula (I) se pone en contacto con
una solución del fluoruro, dando como resultado el desplazamiento
del azúcar del soporte sólido, para dar un derivado de glucosa
fluorado, protegido.
Los soportes sólidos adecuados se analizan
también en el documento
WO-A-03/002157, e incluyen polímeros
tales como poliestireno (que puede estar injertado en bloques, por
ejemplo, con polietilenglicol), poliacrilamida, polipropileno o
revestido con vidrio o sílice con dicho polímero. Como alternativa,
puede usarse una resina, por ejemplo, como se detalla en el
documento WO-A-03/002157. El soporte
sólido puede estar en forma de partículas discretas pequeñas, tal
como perlas o gránulos, o como un revestimiento sobre la superficie
interna de un cartucho o un recipiente microfabricado. La
realización del procedimiento de la invención sobre un soporte
sólido posibilita que el producto se obtenga en forma pura, sin
necesidad de ninguna etapa de separación adicional. Esto es
especialmente ventajoso cuando la fluoración es una radiofluoración,
puesto que cualquier tiempo que se ahorre en el procedimiento da
como resultado un rendimiento radioquímico no corregido mayor.
La reacción normalmente se realiza a una
temperatura de 5ºC a 180ºC, aunque particularmente de 75ºC a
125ºC.
El procedimiento de la presente invención puede
realizarse como parte de una síntesis automatizada. Este es el caso
si la reacción tiene lugar en solución, o si el derivado de
tetraacetil manosa se une a una fase sólida.
El fluoruro que se hace reaccionar con el
derivado de tetraacetil manosa puede ser un compuesto iónico, y
puede estar provisto de cualquier contraión. Es importante, sin
embargo, que el contraión sea suficientemente soluble en el
disolvente de reacción para mantener la solubilidad del fluoruro.
Por lo tanto, los contraiones adecuados incluyen iones metálicos
grandes, aunque blandos, tales como rubidio o cesio o, como
alternativa, iones no metálicos tales como tetraalquilamonio y
tetraalquilfosfonio. Los iones potasio pueden usarse también como
contraiones, en cuyo caso, para aumentar la reactividad del
fluoruro, puede añadirse un catalizador de transferencia de fase,
tal como
4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo-[8,8,8]-hexacosano
(comercializado con la marca comercial Kryptofix^{TM} 2.2.2),
para solubilizar la sal potásica en disolventes orgánicos.
El procedimiento de la presente invención es muy
adecuado para la producción de derivados radiomarcados,
particularmente derivados marcados con [^{18}F] y, por lo tanto,
el fluoruro puede comprender un ión
[^{18}F]-fluoruro.
Como se ha analizado previamente anteriormente,
el ión [^{18}F]-fluoruro puede prepararse mediante
la irradiación de una diana de [^{18}O]-agua y
ésta puede ser una etapa inicial en el procedimiento de la
invención
El procedimiento de la presente invención es
particularmente útil para producir derivados de azúcar
radiofluorados, tales como [^{18}F]-pFDG, que
pueden desprotegerse después para dar compuestos tales como
[^{18}F]-FDG, un trazador para PET bien conocido.
La desprotección puede ser una etapa adicional en el procedimiento.
Cuando el grupo protector en el producto de azúcar fluorado es un
éster, por ejemplo, un derivado de acetilo, la desprotección puede
conseguirse mediante hidrólisis con ácido o base.
Otras etapas adicionales incluyen la retirada
del exceso de [^{18}F]-fluoruro de la solución, y
la retirada del disolvente orgánico. El exceso de
[^{18}F]-fluoruro puede retirarse por cualquier
procedimiento convencional, por ejemplo, mediante cromatografía de
intercambio de iones o absorbentes en fase sólida. Las resinas de
intercambio de iones adecuadas incluyen BIO-RAD AG
1-X8^{TM} y Waters QMA^{TM} y los absorbentes en
fase sólida adecuados incluyen alúmina.
\newpage
El disolvente orgánico puede retirarse por
evaporación a temperatura elevada al vacío o haciendo pasar una
corriente de gas inerte, tal como nitrógeno o argón, sobre la
solución.
El compuesto trazador de [^{18}F], que es el
producto final de estas etapas, puede formularse para administración
a un paciente, por ejemplo, como una solución acuosa que puede
prepararse disolviendo el trazador marcado con [^{18}F] en
solución salina isotónica, estéril, que puede contener hasta un 10%
de un disolvente orgánico adecuado, tal como etanol o, como
alternativa, en una solución tamponada adecuada, tal como tampón
fosfato. Pueden usarse otros aditivos, por ejemplo, ácido
ascórbico, que reduce la radiólisis.
Como ya se ha mencionado, un compuesto
particularmente preferido que puede prepararse mediante el
procedimiento de la invención es [^{18}F]-pFDG y,
por lo tanto, en un segundo aspecto de la invención se proporciona
un procedimiento para la preparación de
[^{18}F]-pFDG, comprendiendo el procedimiento
hacer reaccionar triflato de tetraacetil manosa con
[^{18}F]-fluoruro, caracterizado porque el
fluoruro se disuelve en un disolvente que contiene agua, en una
cantidad mayor de 1000 ppm y menor de 50.000 ppm. En una realización
de este aspecto de la invención, se hace reaccionar triflato de
tetraacetil manosa (1 equivalente) con
[^{18}F]-fluoruro en presencia de
Kryptofix^{TM} 2.2.2 (de 0,9 a 1,1 equivalentes molares,
adecuadamente de 0,98 a 0,99 equivalentes molares), carbonato
potásico (de 0,4 a 0,6 equivalentes molares, adecuadamente de 0,50 a
0,60 equivalentes molares), en acetonitrilo que contiene agua, en
una cantidad mayor de 1000 ppm y menor de 50.000 ppm.
Las características preferidas de la invención
son como se han detallado anteriormente para el primer aspecto. En
particular, el procedimiento puede comprender la etapa inicial de
producir el [^{18}F]-fluoruro irradiando una
diana de [^{18}O]-agua y una etapa adicional de
convertir el [^{18}F]-pFDG en
[^{18}F]-FDG mediante hidrólisis ácida o
alcalina.
La invención se describirá ahora con mayor
detalle con referencia a los ejemplos y los dibujos, en los que:
La Figura 1 es una representación que muestra la
correlación de la pureza radioquímica de un producto
[^{18}F]-pFDG, con el contenido de agua del
disolvente.
La Figura 2 es un gráfico que muestra la
correlación entre la formación de [^{18}F]-pFDG y
pGlucosa durante el procedimiento de marcaje con
resina-engarce-vector.
La Figura 3 es una representación que muestra la
correlación de la pureza radioquímica de un producto
[^{18}F]-pFDG en una síntesis automatizada, con
el contenido de agua del disolvente.
En este ejemplo, se usaron tres procedimientos
diferentes para marcar un azúcar con ^{18}F y el efecto se evaluó
de la variación del contenido de agua de la mezcla de reacción.
El ^{18}F se introdujo en el Tracerlab
MX^{TM} y se secó usando el procedimiento de secado convencional
usado en la producción de
2-[18F]fluoro-2-desoxiglucosa.
Se usaron Kryptofix^{TM} 2.2.2/carbonato potásico para
solubilizar el fluoruro en acetonitrilo. Tras completarse el
procedimiento de secado, seguido de disolución del fluoruro en
acetonitrilo, se tomó una muestra del ^{18}F secado en
acetonitrilo, para análisis del contenido de agua, y se midió en un
medidor de valoración Karl Fisher. Cuando fue necesario, se
introdujeron adiciones extra de agua para llevar el contenido de
agua por encima del obtenido normalmente por el procedimiento de
secado.
Un cartucho Hi Trap® de 1 ml se llenó con
aproximadamente 370 mg de un precursor de manosa protegida, unido,
en fase sólida, a una sustitución de 0,003 mmol/g. Un extremo del
cartucho se conectó a través de un bucle a un activador de jeringa.
El otro extremo del cartucho se conectó después a un vial lleno con
N_{2}, equipado con una purga de tamiz molecular. Después, se usó
una pistola de aire caliente para calentar el cartucho a una
temperatura del cartucho externo de 80ºC.
Después, se inyectaron 6 x 0,5 ml de
acetonitrilo seco a través del sistema, para lavar cualquier
impureza y el agua (presente de forma natural en la resina debido,
por ejemplo, a un secado incompleto) y el acetonitrilo se desechó
después. El vial auto-muestreador, que contenía la
solución de ^{18}F secado (450 \mul), se instaló en el aparato
en su sitio. El activador de jeringa movió entonces el fluoruro
secado hacia atrás y hacia delante, a un caudal de 180 \mul/min
durante 5 ciclos. El fluoruro secado reaccionó con el precursor de
manosa en fase sólida, liberando un derivado de
[^{18}F]-2-desoxi glucosa
protegido (que, después de la desprotección, da
2-[^{18}F]-2-desoxiglucosa).
Se tomó una muestra de 5 \mul del vial
auto-muestreador para análisis por cromatografía en
capa fina (CCF) y se salpicó sobre una placa de gel de sílice 60
F254 y después se ensayó en un disolvente de acetonitrilo/agua,
preparado a una proporción 90/10. La pureza radioquímica se
estableció en un Perkin Elmer Instant Imager.
Se preparó una solución de 32 mg de
K_{2}CO_{3}, disuelta en 600 \mul de H_{2}O de calidad para
HPLC, más 150 mg de Kryptofix^{TM} 2.2.2 disuelto en 2,5 ml de
acetonitrilo. Se añadieron 0,6 ml de ésta a un reactor de carbono
vítreo, junto con aproximadamente 40 MBq de ^{18}F en agua
enriquecida con ^{18}O. El controlador del calentador se ajustó a
95ºC y el recipiente de reacción se calentó durante un total de 35
minutos para secar el fluoruro. El agua y el acetonitrilo se
evaporaron en un flujo de nitrógeno.
Se inyectó 1 ml de acetonitrilo, tres veces en
total, a intervalos de 2 minutos, para facilitar la retirada
azeotrópica del agua del fluoruro, siendo la primera adición 20
minutos en el procedimiento de secado. A los 35 minutos se
desconectó el calentador y el recipiente de reacción se enfrió
mediante un flujo de aire comprimido, externo al recipiente de
reacción, a aproximadamente 45ºC.
Después, se añadieron 25 mg de triflato de
manosa en 2,0 ml de CH_{3}CN al fluoruro secado, seguido de
mezcla. El controlador del calentador se ajustó a 85ºC. 2 minutos
después de alcanzar la temperatura ajustada, se obtuvo una muestra
para análisis por CCF.
El calentador se conectó y el recipiente de
reacción se refrigeró mediante un flujo de aire comprimido a
aproximadamente 45ºC.
La muestra para el análisis por CCF se salpicó
sobre una tira de gel de sílice y después se ensayó en un disolvente
de acetonitrilo/agua, preparado a una proporción de 95/5. La pureza
radioquímica se estableció en un Perkin Elmer Instant Imager. La
parte superior del recipiente de reacción se retiró después y se
tomaron 50 \mul de muestra para el análisis del contenido de agua
en un medidor de valoración Karl Fisher.
El marcaje se realizó en una plataforma de
síntesis automatizada prototipo que comprendía 25 válvulas de tres
vías, con un recipiente de reactor calentado en su interior, y un
módulo de polipropileno desechable. La trayectoria del fluido en el
módulo permite también la purificación por SPE de los intermedios o
el producto final.
El fluoruro quedó atrapado inicialmente en un
cartucho QMA y se eluyó con una solución de 20 mg de
Kryptofix^{TM} 2.2.2, 4,1 mg de K_{2}CO_{3}, 320 \mul de
CH_{3}CN, 80 \mul de H_{2}O. Esto se secó después a
105ºC/120ºC, durante aproximadamente 6 minutos, en una corriente de
nitrógeno y se redisolvió en 1,5 ml de aproximadamente 20 mg/ml de
triflato de tetraacetil manosa en acetonitrilo.
La reacción de marcaje se realizó a una
temperatura de marcaje de 105 o 125ºC, con tiempos de reacción a 90
ó 270 segundos. Después del marcaje, la
2[^{18}F]-2-desoxiglucosa
se analizó por CCF. La placa de CCF era un gel sílice 60 F254 que
empleaba un 95% de acetonitrilo y un 5% de agua como disolvente de
revelado. La pureza radioquímica se estableció en un Perkin Elmer
Instant Imager.
Los resultados de los tres experimentos del
Ejemplo 1 se muestran en la Figura 1, a partir de la cual puede
verse que la pureza radioquímica del producto era relativamente baja
cuando el contenido de agua de la mezcla de reacción estaba por
debajo de 1000 ppm, pero que mejoraba en gran medida cuando el
contenido de agua estaba entre 1000 y 5000 ppm. La representación
muestra que los niveles óptimos de agua en el disolvente estaban
entre aproximadamente 2000 y 7000 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
El marcaje con 18-fluoruro de
RLV se consiguió en acetonitrilo en presencia de Kryptofix^{TM}
2.2.2, carbonato potásico y cantidades variables de agua. Tras el
marcaje, la mezcla resultante se sometió a HPLC en fase inversa,
ejecutando un gradiente de disolvente A al 90%: disolvente B al 10%
(disolvente A = solución de ácido trifluoroacético al 0,1% en agua;
disolvente B = solución de ácido trifluoroacético al 0,1% en
acetonitrilo) hasta A al 5%, B al 95%, durante 10 minutos a 1
ml/min, y usando una columna C_{18} Phenomenex Luna de 5 \mum
(4,6 mm x 150 mm). La integración de los picos que identificaban la
glucosa protegida a un tiempo de retención de 3 minutos y FDG
protegido a los 6,6 minutos (debido principalmente a la presencia de
[19F]-FDG, que será proporcional a
[18F]-FDG) se determinaron y correlacionaron.
Generalmente, se cree que la presencia de
grandes cantidades de agua en la mezcla de reacción da como
resultado la formación de grandes cantidades de glucosa protegida
(en lugar de [^{18}F]-pFDG) como resultado del
desplazamiento nucleófilo en el grupo triflato. De esta manera,
sería de esperar que un gráfico que represente la concentración de
[^{18}F]-pFDG frente a la concentración del
derivado de glucosa protegido en la mezcla de productos, tuviera
una pendiente negativa, produciendo un alto contenido de agua altos
niveles de glucosa protegida y bajos niveles de
[^{18}F]-pFDG.
\newpage
Sin embargo, a partir de estudios de marcaje
sobre triflato de tetraacetil manosa unido a una resina, se
estableció que hay una buena correlación positiva (véase la Figura
2) entre los dos picos de HPLC. Esto indica que cuando está
presente una alta concentración de agua, ésta inhibe la formación de
ambos productos.
\vskip1.000000\baselineskip
Tomar muestras de la mezcla de reacción
radiactiva al inicio del procedimiento de marcaje fue problemático.
Por lo tanto, el contenido de agua se midió al final de la reacción
de marcaje, junto con el RCP (medido por CCFI). El contenido de
agua al inicio del procedimiento de marcaje se calculó después
factorizando la retención de agua, como se describe más
adelante.
La síntesis de
1,3,4,6,-tetra-O-acetil-2-fluoro-\beta-D-manopiranosa
se consiguió en un sintetizador automatizado, diseñado para la
fijación de un módulo desechable de un solo uso. Este módulo
comprende un módulo desechable de 25 válvulas, que comprende
diversos viales que contienen reactivo, junto con jeringas y espacio
para cartuchos de extracción en fase sólida.
Se ejecutó una secuencia de síntesis que atrapó
aproximadamente 50 MBq de 18-fluoruro en 2 ml de
agua en un cartucho Waters Access PlusQMA (en su forma carbonato) y
después se eluyó el cartucho con una solución de kryptofix y
carbonato en acetonitrilo/agua (kryptofix 222-20,3
mg, carbonato potásico-4,3 mg,
acetonitrilo-320 \mul, agua-80
\mul) en un reactor calentado. Esto se secó calentando en una
corriente de nitrógeno seco y, después, una solución de triflato de
manosa en acetonitrilo, a contenidos de agua definidos, se añadió
al reactor.
Se permitió que la reacción transcurriera
durante 80 segundos más, con una temperatura del calentador externo
de 125ºC, después se extrajeron 0,6 ml y se desecharon como residuo
(para retirar cualquier agua residual de las líneas) y el resto se
transfirió al vial del producto. El contenido de agua del vial del
producto se determinó por valoración de Karl Fisher usando 50
\mul de solución y el RCP se midió mediante cromatografía en capa
fina instantánea (CCFI). La CCF se realizó en placas de CCF de
sílice, eluyendo las manchas con 95% de acetonitrilo, 5% de agua y
midiendo después la proporción relativa de
18-fluoruro y
1,3,4,6,-tetra-O-acetil-2-fluoro-\beta-D-manopiranosa
(en todos los casos, los dos únicos componentes), usando CCFI.
Se realizaron tres ensayos en frío, en los que
un volumen definido del líquido del reactor se muestreó, tanto
antes como después del marcaje, para ver cuánta agua se había
perdido a través de la reacción con triflato de manosa. Esto hizo
posible factorizar la retención de agua en los contenidos de agua
medidos.
Se ejecutó una secuencia de síntesis análoga al
experimento de radiomarcaje, en la que 2 ml de agua se hicieron
pasar a través de un cartucho Waters Access PlusQMA (en su forma
carbonato) y, después, el cartucho se eluyó con una solución de
kryptofix y carbonato en acetonitrilo/agua (kryptofix
222-20,3 mg, carbonato potásico-4,3
mg, acetonitrilo-320 \mul, agua-80
\mul) en un reactor calentado. Esto se secó calentando en una
corriente de nitrógeno seco y, después, una solución de triflato de
manosa en acetonitrilo a contenidos de agua definidos, se añadió al
reactor.
Tan pronto como la solución de triflato de
manosa se hubo añadido al reactor, se extrajeron 0,6 ml y se
inyectaron a un vial de producto. Se permitió entonces que la
reacción de marcaje transcurriera durante 80 segundos más a una
temperatura del calentador externo de 125ºC, después el resto de la
solución se extrajo y se transfirió a un vial de producto
diferente. El contenido de agua para cada vial se midió usando un
valorador de Karl Fisher usando 50 \mul de solución.
Los resultados de los ensayos de retención de
agua se muestran en la Tabla 1, que muestra los niveles de agua
presentes en el disolvente acetonitrilo:
\newpage
A niveles bajos y medios de agua no hubo una
retención significativa de agua debida a la reacción con triflato
de manosa. Sin embargo, a niveles de agua mayores hubo
aproximadamente una disminución del 7% en el contenido de agua.
Se midió el contenido de agua de cada reacción
de radiomarcaje y, después, se ajustó factorizando el agua retenida
por el triflato de manosa, para proporcionar un contenido de agua
previo al marcaje. El RCP obtenido para cada contenido de agua se
da en la Tabla 2 y se ilustra en la Figura 3.
Estos resultados soportan un contenido de agua
preferido de 3000 a 6000 ppm. Ignorando el resultado engañoso a
73,6% de RCP, la reacción tiende a formar una asíntota alrededor del
85% de RCP, incluso cuando las condiciones de reacción son muy
húmedas.
Claims (14)
1. Un procedimiento para la preparación de un
derivado de glucosa fluorado, protegido, comprendiendo el
procedimiento hacer reaccionar un derivado de tetraacetil manosa
con un fluoruro, caracterizado porque la reacción se realiza
en un disolvente que contiene agua, en una cantidad mayor de 1000
ppm y menor de 50.000 ppm.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, para la preparación de
2-fluoro-1,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glucosa
(tetraacetilfluoro-glucosa o pFDG) a partir de
1,3,4,6-tetra-O-acetil-2-trifluorometanosulfonil-\beta-D-manopiranosa
(triflato de tetraacetil manosa).
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en el que el disolvente se selecciona entre
acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano,
dioxano, 1,2-dimetoxietano, sulfolano y
N-metilpirrolidinona.
4. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 3, en el que el disolvente es acetonitrilo.
5. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el contenido de
agua del disolvente es de 1000 a 15.000 ppm.
6. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 5, en el que el contenido de agua del disolvente es
de 2000 a 7000 ppm.
7. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 5, en el que el contenido de agua del disolvente es
de 3000 ppm a 6000 ppm.
8. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que se realiza en fase
solución.
9. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que está automatizado.
10. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el fluoruro es
un fluoruro iónico con un contraión potasio y un catalizador de
transferencia de fase, tal como
4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo-[8,8,8]-hexacosano,
se añade al fluoruro.
11. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la preparación de
un derivado de azúcar radiofluorado.
12. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 11, en el que el derivado de azúcar radiofluorado es
un derivado de azúcar marcado con [^{18}F].
13. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la preparación de
[^{18}F]-pFDG, comprendiendo el procedimiento
hacer reaccionar triflato de tetraacetil manosa con
[^{18}F]-fluoruro.
14. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que comprende
adicionalmente, en cualquier orden, una o más etapas adicionales
de:
i. retirar el exceso de fluoruro de la
solución;
ii. desproteger el derivado de azúcar fluorado,
protegido, para dar un derivado de azúcar fluorado,
desprotegido;
iii. retirar el disolvente orgánico; y
iv. formular el derivado de azúcar fluorado,
desprotegido, en solución acuosa.
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