ES2621950T3 - Disolución de eluyente - Google Patents

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ES2621950T3 ES11808853.3T ES11808853T ES2621950T3 ES 2621950 T3 ES2621950 T3 ES 2621950T3 ES 11808853 T ES11808853 T ES 11808853T ES 2621950 T3 ES2621950 T3 ES 2621950T3
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Torild Wickstrom
Anders Svadberg
Ole Kristian Hjelstuen
Dag M. EVJE
Liane OCHSENFELD
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Abstract

Un método para la preparación de 18F- para uso en una reacción de radiofluoración en el que dicho método comprende: (i) atrapar una disolución acuosa de 18F- en una columna de intercambio aniónico; y, (ii) hacer pasar una disolución de eluyente a través de dicha columna de intercambio iónico en la que se absorbe dicho 18F- para obtener un eluyente de 18F-, en el que dicha disolución de eluyente comprende un contraión catiónico en un disolvente apropiado en el que dicho disolvente apropiado comprende etanol o metanol, con la condición de que dicha disolución de eluyente no comprenda acetonitrilo.

Description

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DESCRIPCION
Disolucion de eluyente Campo tecnico de la invencion
La presente invencion se refiere al campo de compuestos radiofarmaceuticos, y en particular a la preparacion de compuestos apropiados para uso en tomografia por emision de positrones (PET). Se proporciona un metodo util en la sintesis de compuestos marcados con "8F. Tambien se proporciona por la presente invencion una reaccion de radiofluoracion que comprende el metodo de la invencion y en forma de un casete para llevar a cabo convenientemente el metodo y la reaccion de radiofluoracion de la invencion.
Descripcion de la tecnica relacionada
La substitucion nucleofila con [18F]fluoruro (18F‘) es actualmente la ruta mas importante para obtener sondas marcadas con [18F] para generacion de imagenes de PET (Schubiger et al., Eds. “PET Chemistry: The Driving Force or Molecular Imaging” (En: Ernst Schering Res Found Workshop; 2007: 62); 2007 Springer GmbH).
El F- se produce normalmente en forma de una disolucion acuosa a partir de la reaccion nuclear O(p,n) F por irradiacion con protones de [18O]agua (Ruth and Wolf, Radiochim. Acta 1979; 26:21). Es bien conocido que el 18F" en forma acuosa no es muy reactivo y son necesarias varias manipulaciones para proporcionar un reactivo nucleofilo reactivo. Una etapa importante es la adicion de un contraion cationico (por ejemplo, el complejo cationico de Kryptofix y potasio o TBA+). Tipicamente, la disolucion acuosa de 18F" se adsorbe primero sobre una resina de intercambio anionico (Schlyer et al., Appl Rad Isotop 1990; 41: 531), seguido de elucion con una disolucion acuosa de acetonitrilo que contiene una sal de carbonato tal como K2CO3 o KHCO3 acompanada por un criptando tal como Kryptofix™ (K222) o tetrabutilamonio (Hamacher et al., J. Nucl Med 1986; 27: 235; Brodack et al. App Rad Isotop 1988; 39: 699). Alternativamente, el 18F" se puede eluir de la columna de intercambio anionico con la sal de carbonato y adicion de esto a una disolucion de criptando en acetonitrilo como se describe por McConathy et al. (Appl Rad Isotop 2003; 58: 657-666). El acetonitrilo es el disolvente de eleccion para la disolucion de eluyente principalmente debido a la excelente solubilidad de K[18F]/Kryptofix o tetrabutilamonio 18F-en ella. Ademas, dado que la etapa siguiente en la preparacion de 18F- reactivo generalmente implica el uso de acetonitrilo para proporcionar un azeotropo de menor punto de ebullicion para la retirada de agua hace que sea razonable usar acetonitrilo como disolvente en la etapa de adicion del contraion cationico. Otros disolventes descritos en la tecnica como apropiados para disoluciones de eluyente incluyen tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetona, 2-butanona, dimetilformamida, dimetilsulfoxido, 1,2-dimetoxietano, sulfolano y N-metilpirrolidona (EP2230229 A1, WO 2009/083530 A2). El uso de estos metodos estandar en la preparacion de 18F- para la sintesis de varias sondas de PET se describe en la tecnica. En particular el uso de acetonitrilo en la etapa de anadir un contraion cationico es una caracteristica consistente, como se describe por ejemplo por Yu (Biomedic Imaging Interven J 2006; 2(4): 1-11) en la sintesis de: 2-desoxi-2- [18F]fluoroglucosa ([18F]-FDG, por Oh et al. (Nuc Med Biol 2005; 32(8): 899-905) en la sintesis de 1-H-1-(3- [18F]fluoro-2-hidroxipropil)-2-nitroimidazol ([18F]FmISO), por OH et al. (Nuc Med Biol 2004; 31:803-809) en la sintesis de 3-desoxi-3-[18F]fluorotimidina (18F-FLT), por McConathy et al. (Appl Rad Isotop 2003; 58: 657-666) en la sintesis de acido 1-amino-3-[18Flfluorociclobutano-1-carboxilico ([18F]FAcBc), por Kryza et al. (Nuc Med Biol 2008; 35: 255260) en la sintesis de [18F]fluorocolina, por Ackerman et al. (2011 J Label Comp Radiopharm; 54: 788-794) en la sintesis de 2-[(4-[18F]fluorobenzoiloxi)metil]-1,4-naftalenodiona, y por Sun et al. (Nuc Med Biol 2006; 33: 153-158) en la sintesis de [18F]fluoroacetato de sodio.
Tradicionalmente, la disolucion de eluyente esta recien preparada el dia de la sintesis, pero los fabricantes modernos de sonda de tomografia por emision de positrones (PET) pueden preparar por conveniencia disoluciones patron o viales prellenados para almacenamiento. El uso de viales prellenados permite procedimientos de sintesis mejor definidos, fiables y reproducibles (Hjelstuen et al., Eur J Pharm Biopharm 2011; 78: 307). Ademas, los viales prellenados se pueden preparar con una baja carga biologica y una vida util documentada, que sirve como mejor punto de partida para fabricacion de calidad de buena practica de fabricacion (GMP) comparado con las disoluciones mezcladas manualmente.
Es sabido que el acetonitrilo se hidrolizara a pH alcalino, formando acetamida y acetato de amonio en un mecanismo de dos etapas (Chin, Acc Chem Res 1991; 24: 145) como se ilustra en la Fig. 1:
Las constantes de velocidad para la reaccion anterior son relativamente bajas. El acetato se considera normalmente un nucleofilo debil y no deberia presentar ningun problema en los procedimientos de marcado con 18F. Ademas, la acetamida es un conocido disolvente de marcado de [18F]fluoruro y no se cree que impacte negativamente en las reacciones de marcado de 18F (Knust et al., J Radioanal chem 1982; 74: 283; Knust et al., Appl Radiat Isot 1986; 37: 853).
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Los presentes inventores, sin embargo, han observado ahora que las disoluciones de eluyente que comprenden acetonitrilo usadas en la sintesis de [18F]FACBC y [18F]FDG generaban niveles de mg/ml de acetamida y acetato de amonio durante el almacenamiento a temperatura ambiente o por encima de ella, que conducen a problemas previamente no reconocidos en las reacciones de sintesis. Se encontro que la sintesis de [18F]FACBc estaba afectada por la degradacion del eluyente, con una reduction del RCY de 62,5% a 44,7% cuando la disolucion eluyente estaba almacenada durante 12 meses a 30°C. La sintesis de [18F]FDG estaba afectada cuando el eluyente se almaceno a 50°C, reduciendo el RCY de 86,8% a 66,7% despues de 3 meses de almacenamiento.
A la vista de estos problemas recientemente reconocidos, existe una necesidad de desarrollar nuevas estrategias para la sintesis de sondas de PET marcadas con 18F.
Sumario de la invencion
La presente invencion proporciona un nuevo metodo para la preparation de 18F-fluoruro (18F-) para uso en reacciones de radiofluoracion que tiene ventajas sobre los metodos conocidos. El metodo de la invencion es particularmente ventajoso cuando se preparan y almacenan disoluciones patron en viales prellenados en lugar de ser recien preparadas el dia de la sintesis. Tambien se proporciona por la presente invencion una reaction de radiofluoracion que comprende el metodo de la invencion, asi como un casete para uso para llevar a cabo el metodo de la invencion y/o el metodo de radiofluoracion de la invencion en un aparato de radiosintesis automatizada.
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 es un grafico que muestra acetamida generada en viales de eluyente [18F]FACBC y [18F]FDG durante el almacenamiento a 5°C, 25°C y 40°C (n = 2-3).
La Figura 2 es un grafico que muestra el acetato generado en viales de eluyente [18F]FACBC y [18F]FDG durante el almacenamiento a 5°C, 25°C y 40°C (n = 2-3).
La Figura 3 muestra el RCY de [18F]FACBC despues del eluyente almacenado a 30°C (•), 40°C (♦) y el RCY de [18F]FDG despues del eluyente almacenado con el eluyente a 25°C (■), 40°C( ▲).
La Figura 4 ilustra el RCY de [18F]FACBC despues del eluyente con metanol (MeOH) almacenado a 30°C (▲), 50°C (•) y el RCY de [18F]FDG despues de eluyente con acetonitrilo (MeCN) almacenado con el eluyente a 30°C (♦), 40°C (■).
Descripcion detallada de la invencion
En un aspecto, la presente invencion proporciona un metodo para la preparacion de 18F- para su uso en una reaccion de radiofluoracion en el que dicho metodo comprende:
(i) atrapar una disolucion acuosa de 18F- en una columna de intercambio ionico; y,
(ii) hacer pasar una disolucion de eluyente a traves de dicha columna de intercambio ionico en la que se adsorbe dicho 18F- para obtener un eluyente de 18F-, en el que dicha disolucion de eluyente comprende un contraion cationico en un disolvente apropiado en el que dicho disolvente apropiado comprende etanol o metanol, con la condition de que dicha disolucion de eluyente no comprenda acetonitrilo.
El termino “radiofluoracion” en el contexto de la presente invencion se refiere a una reaccion radioquimica para la production de un compuesto marcado con 18F en el que 18F- se hace reaccionar con un compuesto precursor que comprende un substituyente apropiado para la substitution nucleofila con 18F-.
El termino "atrapar" una disolucion acuosa de 18F- en una columna de intercambio ionico se refiere al proceso mediante el cual se retiene 18F- en la columna de intercambio ionico. Un “cartucho de intercambio ionico” apropiado en el contexto de la presente invencion es un cartucho de extraction en fase solida (SPE) que retiene 18F- y permite que pase a traves H218O cuando se hace pasar a traves una disolucion acuosa de la reaccion nuclear 18O(p,n)18F. Preferentemente, dicho cartucho de intercambio ionico es un cartucho de intercambio anionico, lo mas preferentemente un cartucho de metilamonio cuaternario (QMA).
El termino "eluyente de 18F-" se refiere a la disolucion que comprende 18F- y la disolucion de eluyente obtenida cuando la disolucion de eluyente se hace pasar a traves de la columna de intercambio ionico.
Dicha "disolucion de eluyente" esta libre de acetonitrilo, y preferentemente consiste en dicho contraion cationico en dicho disolvente apropiado.
Un "contraion cationico" en el contexto de la presente invencion es un contraion cargado positivamente que actua para mejorar la reactividad de 18F- cuando se combina con el mismo. Los ejemplos de contraiones cationicos apropiados para uso en el metodo de la presente invencion incluyen iones metalicos grandes pero blandos tales como rubidio, cesio, potasio complejado con un criptando, o sales de tetraalquilamonio. Un contraion cationico preferido es un complejo metalico de un criptando, lo mas preferentemente en el que dicho metal es potasio y en el
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que dicho criptando es Kryptofix 222.
El “disolvente apropiado” para la disolucion de eluyente no comprende ningun acetonitrilo. Dicho disolvente apropiado es un alcanol seleccionado de etanol o metanol, lo mas preferentemente metanol. Dicho disolvente apropiado es 100% alcanol, o es alternativamente una “disolucion acuosa de un alcanol”. Por ejemplo, dicho disolvente apropiado puede comprender una relacion de alcanol:agua en el intervalo de 60:40 a 100:0, preferentemente en el intervalo de 80:20 a 100:0 y lo mas preferentemente de 90:10 a 100:0. Una cierta cantidad de agua puede ayudar a la elucion consistente de 18F' pero es preferible tener tan poco agua como sea posible ya que el porcentaje de agua es directamente proporcional al subsecuente tiempo de secado.
El metodo de la invention es lo mas ventajoso cuando la disolucion de eluyente se prepara por conveniencia en forma de disolucion patron y/o en viales prellenados para almacenamiento. Como se advirtio en la description de la tecnica anterior, el uso de viales prellenados permite procedimientos de slntesis mejor definidos, fiables y reproducibles (Hjelstuen et al., Eur J Pharm Biopharm 2011; 78:307), y los viales prellenados se pueden preparar con una baja carga biologica y una vida util documentada, que sirve como mejor punto de partida para la fabrication de calidad de buena practica de fabricacion (GMP) comparado con las disoluciones mezcladas a mano.
El metodo de la invencion puede comprender opcionalmente la etapa adicional:
(iii) secar dicho 18F- eluido de dicha columna en la etapa (ii).
El termino “secar” se refiere a la evaporation del disolvente apropiado (como se describe anteriormente) para dar como resultado 18F- anhidro. Esta etapa de secado se lleva a cabo apropiadamente por aplicacion de calor y/o uso de un disolvente tal como acetonitrilo para proporcionar un azeotropo de mas bajo punto de ebullition.
Las sondas de PET marcadas con 18F se preparan convenientemente por medio de un aparato de radioslntesis automatizada. Hay varios ejemplos de tales aparatos comercialmente disponibles. Un aparato tal como FASTlab™ (GE Healthcare) comprende un casete desechable en el que se realiza la radioqulmica, que se acopla al aparato para realizar la radioslntesis.
En una realization preferida, el metodo de la presente invencion esta automatizado. Lo mas preferentemente, el metodo de la presente invencion se lleva a cabo en un casete apropiado para uso con un aparato de radioslntesis automatizada.
El termino “automatizado” se refiere a cuando un procedimiento se lleva a cabo predominantemente usando una maquina o aparato, es decir, que comprende un mlnimo numero de etapas manuales.
El termino “casete” se refiere a una unidad desechable en la que se realiza la radioqulmica. El casete esta acoplado a un aparato de slntesis automatizada para realizar una radioslntesis y normalmente incluye conducciones de fluido, un recipiente de reaction, y puertos para recibir viales de reactivo as! como cualquier cartucho de extraction de fase solida usado en etapas de limpieza despues de la radioslntesis. Hay varios ejemplos de “aparato de slntesis automatica” comercialmente disponibles, que incluyen TRACERlab™ y FASTlab™ (GE Healthcare Ltd).
En otro aspecto, la presente invencion proporciona una reaccion de radiofluoracion para obtener una sonda de tomografla por emision de positrones (PET) marcada con 18F en el que dicha reaccion de radiofluoracion comprende la reaccion de un compuesto precursor con 18F-, en el que dicho compuesto precursor puede comprender uno o mas grupos protectores, y en el que dicho 18F- se obtiene por el metodo como se define aqul.
Las realizaciones apropiadas y preferidas de cualquier caracterlstica del metodo de la invencion que son comunes a la reaccion de radiofluoracion de la invencion tambien se aplican a la reaccion de radiofluoracion de la invencion.
Una “sonda de PET marcada con 18F” es un compuesto marcado con 18F que cuando se administra a un sujeto preferentemente se une a una diana particular dentro de dicho sujeto para que se puedan generar imagenes de la diana detectanto emisiones del 18F externas a dicho sujeto usando generation de imagenes de PET. La expresion “generation de imagenes de PET” se refiere a la tecnica de generacion de imagenes en medicina nuclear que produce una imagen o dibujo tridimensional de procedimientos funcionales en el cuerpo. La tecnica detecta pares de rayos gamma emitidos indirectamente por radionuclido emisor de positrones tal como fluor 18, que se introduce en el cuerpo como parte de una sonda de PET. Las imagenes tridimensionales de la concentration de sonda dentro del cuerpo se construyen a continuation por analisis con ordenador.
Un “compuesto precursor” comprende un derivado no radiactivo de una sonda de PET marcada con 18F disenado de modo que la reaccion qulmica con 18F- ocurre especlficamente en el sitio, se puede realizar en el mlnimo numero de etapas (idealmente una sola etapa) y sin la necesidad de purification significativa (idealmente sin purification adicional), para dar una sonda de PET marcada con 18F. Tales compuestos precursores son sinteticos y se pueden obtener convenientemente con buena pureza qulmica.
Los “grupos protectores” apropiados son bien conocidos en la tecnica y se discuten con mas detalle por Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts en “Protective Groups in Organic Synthesis” (Fourth Edition, John Wiley & Sons,
2007).
Se apreciara por la persona experta que los metodos de la invencion descritos aqul se pueden aplicar para la preparacion de cualquier sonda de PET marcada con 18F que se puede preparar usando radiofluoracion nucleofila con 18F-. Los ejemplos no limitantes de tales sondas de PET marcadas con 18F incluyen aquellos descritos en la 5 Tabla 1 a continuacion.
Sonda de PET marcada con l8F
Metodo nucleofilo conocido
2-desoxi-2-[18]fluoro-D-glucosa ([18F]-FDG)
Desplazamiento de triflato
[18F]fluorotimidina ([18F]-FLT)
Desplazamiento de nosilato
[18F]fluoronitroimidazol ([18F]-FMISO)
Desplazamiento de tosilato
6-[18F]fluoroDOPA
Substitution aromatica de nitro
[18F]setoperona
Substitution aromatica de nitro
[18F]altanserina
Substitucion aromatica de nitro
[18F]-metilespiperona
Substitucion aromatica de nitro
6-[18F]fluorodopamina
Substitucion aromatica de 6-nitroperonal
(-)6-[18F]fluoro-norepinefrina
Substitucion aromatica
16a-[18F]fluoroestradiol
Desplazamiento de una sulfona clclica alifatica
[18F]fleroxacina,
Desplazamiento de mesilato
[18F]fluconazol
Reaction de Schiemann aromatica
acido 1-amino-3-[18F]fluorociclobutano-1-carboxllico ([18F]- FACBC)
Desplazamiento de triflato
Las reacciones listadas en la Tabla 1 anterior son conocimiento general comun en la tecnica y se describen, por ejemplo, en el capltulo 14 de “Fluorine in Medicinal Chemistry and Chemical Biology” (Wiley 2009, Ojima, Ed), capltulo 6 de “Handbook of Radiopharmaceuticals: Radiochemistry and Applicacions (Wiley 2003, Welch and 10 Redvanley, Eds), capltulo 6 de “Basic Sciences of Nuclear Medicine” Springer 20l1, Khalil, Ed) y en el capltulo 10 de “Molecular Imaging: Radiopharmaceuticals for PET and SPECT” (Springer 2009, Vallabhajosula, Ed).
En una realizacion preferida, la sonda de PET marcada con 18F es uno de [18F]FDG, [18F]FMISO, [18F]FLT y [18F]FMISO, lo mas preferentemente [18F]FDG o [18F]FACBC,y lo mas especialmente preferentemente [18F]FaCbC.
En los experimentos publicados aqul en el almacenamiento de disoluciones de eluyente basado en acetonitrilo, se 15 encontro que la concentracion de acetato era 3 veces mas alta durante el marcado de [18F]FACBC comparado con [18F]FDG:
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Etapa del procedimiento FASTlab
Volumen (pl) Acetamida (pg/ml) Acetato (pg/ml)
Slntesis de [18F]FAC1105BC
Vial de eluyente
1.105 8.700 3.100
Reactor antes de secar
682 7.320 2.530
Reactor durante el marcado
1.000 3.495 1.795
Producto final
26.000 0,2-0,5 nm
Slntesis de [18F]FDG
Vial de eluyente
825 8.700 3.100
Reactor antes de secar
377 6.265 2.120
Reactor durante el marcado
1.600 844 597
Producto final
15.000 0,2-0,4 nm
Comparado con [18F]FDG, en la slntesis de [18F]FACBC se introduce en el recipiente de reaccion mas eluyente (1.105 pl vs. 825 pl) y por consiguiente mas acetato. La diferencia se aumenta durante el marcado porque el volumen usado para el marcado para [18F]FACBC es menor (1,0 ml vs. 1,6 ml). Estos factores coincidentes como menor volumen de eluyente y mayor volumen de disolvente de marcado hicieron la slntesis de [18F]FDG como se describe aqul mas resistente al almacenamiento de eluyente comparado con la reaccion de [18F]FACBC. Bien puede ser que la slntesis de [18F]FDG descrita en otra parte podrla ser mas propensa al almacenamiento de eluyente. Esto podrla ser igualmente cierto en el caso de otras sondas de PET marcadas con 18F tales como los listados anteriormente, y la presente invencion es por ello una disolucion que es facil de implementar y no es perjudicial para la calidad del producto final.
Lo mas preferido es que la reaccion de radiofluoracion de la invencion sea automatica, lo mas preferentemente en un aparato de radioslntesis automatizada como apropiada y preferentemente se describe anteriormente.
En otro aspecto mas, la presente invencion proporciona un casete para llevar a cabo la reaccion de radiofluoracion en un aparato de slntesis automatica en el que dicho casete comprende:
(i) una columna de intercambio anionico apropiada para atrapar una disolucion acuosa de 18F-, en el que dicha columna de intercambio anionico es como se define aqul;
(ii) un primer recipiente que contiene una disolucion de eluyente como se define aqul;
(iii) un segundo recipiente que contiene un compuesto precursor que al reaccionar con 18F- da como resultado una sonda de PET marcada con 18F como se define aqul, en el que dicho 18F- se obtiene por los metodos como se define aqul.
Las realizaciones apropiadas y preferidas de cualquier caracterlstica del metodo de la invencion y/o la reaccion de radiofluoracion de la invencion que son comunes para el casete de la invencion se aplican tambien para el casete de la invencion.
Breve descripcion de los ejemplos
El Ejemplo 1 describe un analisis de disoluciones de eluyente de la tecnica anterior que se almacenaron.
El Ejemplo 2 describe la slntesis de [18F]FACBC y [18F]FDG con eluyente de la tecnica anterior almacenado vs. recien preparado.
El Ejemplo 3 describe la slntesis de [18F]FACBC con eluyente de la presente invencion almacenado vs. recien preparado.
Lista de abreviaturas usadas en los Ejemplos
ATR reflectancia total atenuada
10
15
20
25
30
DTGS
sulfato de triglicina deuterada
[18F]FACBC
acido 1-amino-3-[18F]fluorociclobuano-1-carboxllico
[18F]FDG
2-desoxi-2-[18F]fluoro-D-glucosa
FT-IR
infrarrojos con transformada de Fourier
K222
Kryptofix 222
MeCN
acetonitrilo
MeOH
metanol
QMA
metilamonio cuaternario
RCY
rendimiento radioqulmico
SPE
extraccion en fase solida
TLC
cromatografla en capa delgada
UV
ultravioleta
Ejemplos
Todos los reactivos y disolventes se compraron de Merck y se usaron sin purificacion adicional. El precursor de [18F]FDG; 1,3,4,6-tetra-O-acetil-2-O-trifluorometanosulfonil-p-D-manopiranosa se compro de ABX mientras que el precursor de [18F]FACBC; ester etllico de acido Syn-1-(N-(terc-butoxicarbonil)amino)-3-[[(trifluorometil)sulfonil]oxi]- ciclobutano-1-carboxllico se obtuvo de GE Healthcare. El cartucho Oasis HLB plus y los cartuchos Sep-Pak: QMA light Plus (forma de K2CO3), tC18 light, Alumina N light se compraron de Waters (Milford, MA, USA). Su uso una camara ionica Nal Capintec para todas las medidas radiactivas (modelo CRC15R). Se realizo radio-cromatografla de capa fina (radio-TLC) en un generador de imagenes Packard instant usando placas pre-revestidas de gel de sllice (Merck 60F254).
Ejemplo1: almacenamiento de disoluciones de eluyente de la tecnica anterior
Viales de eluyente FASTlab de 3,0 ml que consisten en vidrio de borosilicato de tipo 1 (FIOLAX, MGlas AG, Munnerstadt, Alemania), tapados con un tapon de clorobutilo revestido con Fluorotec® (West) y sellados con un tapon de aluminio despues de introducir la disolucion de eluyente se usaron para el almacenamiento de dos disoluciones de eluyente optimizadas para la slntesis de [18F]FACBC o de [18F]FDG.
Las disoluciones de diluyente eran las siguientes:
Composition de eluyente
[18F]FACBC [18F]FDG
K222
53,0 mg/ml 53,0 mg/ml
K2CO3
7,3 mg/ml 9,5 mg/ml
MeCN:H2O
79,5:20,5 (v/v) 79,5:20,5 (v/v)
Volumen de llenado
1,105 ml 0,825 ml
Los viales se almacenaron en la oscuridad en posicion vertical usando temperaturas de almacenamiento de 5, 25, 30, 40 y 50°C. Ambos eluyente se almacenaron durante un periodo de nueve meses, tiempo durante el cual se midieron los niveles de acetamida y acetato. La acetamina se cuantifico por espectroscopla de infrarrojos usando un espectrometro de FT-IR Perkin Elmer Spectrum 2000 Explorer con un detector de DTGS y una ATR de diamante de una sola reflexion (DuraSampllR II de SensIR Technologies). El acetato se cuantifico por cromatografla de llquidos con detection UV (Agilent 1100 series).
Se generaron niveles notables (mg/ml) de acetamida y acetato durante un periodo de nueve meses de almacenamiento como se ve en la Figura 1 (acetamida generada en viales de eluyente de FACBC y FDG durante el almacenamiento a 5°C, 25°C y 40°C; n = 2-3) y la Figura 2 (acetato generado en viales de eluyente de FACBC y FDG durante el almacenamiento a 5°C, 25°C y 40°C. n = 2-3).
Ejemplo 2: Slntesis de [18F]FACBC y [18F]FDG con eluyente de la tecnica anterior almacenado vs. recien preparado.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
La slntesis de [18F]FACBC y [18F]FDG se ensayo con eluyentes tanto almacenados como recien preparados para investigar el impacto de los niveles generados de acetamida y acetato de amonio en el RCY.
Se produjo [ F]fluoruro sin vehlculo anadido via la reaccion nuclear O(p,n) F en un ciclotron GE PETtrace 6 (Norwegian Cyclotron Centre, Oslo). Las irradiaciones se realizaron usando una corriente de 30 pA de doble haz sobre dos dianas de Ag iguales con laminas HAVAR usando protones de 16,5 MeV. Cada diana contenla 1,6 ml de >96% de [18O]agua (Marshall Isotopes). Despues de la irradiacion y suministro a una celda caliente, cada blanco se lavo con 1,6 ml de [16O]agua (Merck, agua para analisis GR), dando aproximadamente 2-5 Gbq en 3,2 ml de [16O]agua.
Toda la radioqulmica se realizo en un GE FASTlab™ comercialmente disponible con casetes de un solo uso. Cada casete se construye alrededor de un colector moldeado de una sola pieza con 25 llaves de paso de tres vlas, todas hechas de polipropileno. En resumen, el casete incluye un reactor de 5 ml (copollmero de olefina clclica), una jeringa de 1 ml y dos jeringas de 5 ml, espigas para conexion con cinco viales prellenados, una bolsa de agua (100 ml) as! como varios cartuchos de SPE y filtros. Las conducciones de fluido se controlan con purga de nitrogeno, vaclo y las tres jeringas. El sistema totalmente automatizado se disena para fluoraciones de una sola etapa con [18F]fluoruro producido con ciclotron. El FASTlab se programo con el paquete de software en una secuencia paso a paso dependiente del tiempo de sucesos tales como mover las jeringas, purgar con nitrogeno, vaclo, y regulacion de temperatura. Las slntesis de [18F]FDG y [18F]FACBC se personalizaron en casetes separados, pero ambas slntesis segulan las tres etapas generales: (a) [18F]fluoracion, (b) hidrolisis de los grupos de proteccion y (c) purificacion por SPE.
Slntesis de [18F]FDG de la tecnica anterior.
El vial A contenla K222 (43,7 mg, 117 pmol), K2CO3 (7,8 mg, 56,7 pmol) en 79,5% (v/v) de MeCN(ac) (825 pl). El vial B contenla el precursor (39 mg, 81,2 pmol) en 2,0 ml de MeCN con 1.700 ppm de agua. El vial C contenla MeCN (4,1 ml). El vial D contenla NaOH 2M (4,1 ml). El vial E contenla acido fosforico 2,3M (4,1 ml). Se hizo pasar [18F]fluoruro acuoso (1 ml, 100-200 Mbq) a traves de QMA y dentro del vial de recuperacion de 18O-H2O. El [18F]fluoruro atrapado se eluyo dentro del reactor usando eluyente del vial A (450 pl) y a continuacion se concentro a sequedad por destilacion azeotropica con acetonitrilo (80 pl, vial C). Aproximadamente 1,6 ml de la disolucion de precursor (corresponde a 31,2 mg; 65 pmol de precursor) del vial B se anadio al reactor y se calento a 125°C durante 2 minutos. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se envio a traves del cartucho tC18. El reactor se lavo con agua y se envio a traves del cartucho tC18. El intermedio marcado, fijado en el cartucho tC18 se lavo primero con agua, a continuacion se incubo con NaOH 2M (2,0 ml) durante 2 minutos. La mezcla en bruto se mezclo con agua (1,5 ml) y acido fosforico 2,3M (1,5 ml) y se hizo pasar a traves de cartucho de HLB y alumina al vial de producto hecho de vidrio (30 ml). El agua (9 ml) a continuacion se envio a traves de los cartuchos de HLB y alumina y dentro del vial de producto. La formulacion purificada de [18F]FDG contenla un volumen final de 15 ml. La pureza radioqulmica se ensayo por radio-TLC usando una mezcla de MeCN:H2O (95:5) como fase movil. El rendimiento radioqulmico (RCY) se expreso como la cantidad de radiactividad en la fraccion de [18F]FDG dividida entre la actividad total del [18F]fluoruro usado (decaimiento corregido). El tiempo total de slntesis era 22 min.
Slntesis de [18F]FACBC de la tecnica anterior.
El vial A contenla K222 (58,8 mg, 156 pmol), K2CO3 (8,4 mg, 60,8 pmol) en 79,5% (v/v) de MeCN(ac) (1.105 pl). El vial B contenla HCl 4M (2,0 ml). El vial C contenla MeCN (4,1 ml). El vial D contenla el precursor (48,4 mg, 123,5 pmol) en su forma seca (almacenado a -20°C hasta el montaje del casete). El vial E contenla NaOH 2M (4,1 ml). El vial de vidrio de recogida de producto de 30 ml se lleno con tampon de citrato 200 mM (10 ml). Se hizo pasar [18F]fluoruro acuoso (1-1,5 ml, 100-200 Mbq) a traves del QMA y dentro del vial de recuperacion de 18O-H2O. El QMA se lavo a continuacion con MeCN y se envio a los desechos. El [18F]fluoruro atrapado se eluyo dentro del reactor usando eluyente del vial A (730 pl) y a continuacion se concentro a sequedad por destilacion azeotropica con acetonitrilo (80 pl, vial C). Aproximadamente 1,7 ml de MeCN se mezclo con precursor en el vial D del que 1,0 ml del precursor disuelto (corresponde a 28,5 mg; 72,7 pmol de precursor) se anadio al reactor y se calento a 85°C durante 3 minutos. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se envio a traves del cartucho tC18. El reactor se lavo con agua y se envio a traves del cartucho tC18. El intermedio marcado, fijado en el cartucho tC18 se lavo con agua, y a continuacion se incubo con NaOH 2M (2,0 ml) durante 5 minutos. El intermedio marcado (sin el grupo ester) se eluyo fuera del cartucho tC18 dentro del reactor usando agua. El grupo BOC se hidrolizo anadiendo HCl 4M (1,4 ml) y calentando el reactor durante 5 min a 60°C. El contenido del reactor con el [18F]FACBC en bruto se envio a traves de los cartuchos de HLB y alumina y dentro del vial de producto de 30 ml. Los cartuchos de HLB y alumina se lavaron con agua (9,1 ml en total) y se recogio en el vial de producto. Finalmente, se anadio al vial de producto NaOH 2M (0,9 ml) y agua (2,1 ml), dando la formulacion purificada de [18F]FACBC con un volumen total de 26 ml. La pureza radioqulmica se midio por radio-TLC usando una mezcla de MeCN:MeOH:H2O:CH3COOH (20:5:5:1) como fase movil. El rendimiento radioqulmico (RCY) se expreso como la cantidad de radiactividad en la fraccion de [18F]FACBC dividida entre la actividad total del [18F]fluoruro usado (decaimiento corregido). El tiempo total de slntesis era 43 min.
Usando eluyentes recien preparados, los RCY de [18F]FACBC y [18F]FDG eran 62,5%±1,93 (SD), n=4 y 86,8%±1,25 (SD), n=9 respectivamente.
Cuando el eluyente FACBC se almaceno a 30 o 40°C, se observo una disminucion del RCY con incremento del tiempo de almacenamiento como se muestra en la Figura 3, que muestra el RCY de [18F]FACBC despues del eluyente almacenado a 30°C (•), 40°C (♦) y el RCY de [18F]FDG despues del eluyente almacenado con el eluyente a 25°C (■), 40°C (▲). El RCY de [18F]FaCBC disminuyo de 62,5% a 44,7% cuando el eluyente FACBC se almaceno a 5 30°C durante 12 meses y de 62,5% a 33,6% cuando se almaceno a 40°C durante 6 meses. Por lo tanto, se observo
una correlation negativa entre la degradation del acetonitrilo y la reduction del RCY de [18F]FACBC. Se observo que el RCY de [18F] FDG disminuyo de 86,8% a 66,7% para [18F]FDG cuando la disolucion de eluyente se almaceno a 50°C durante 3 meses (n=3).
Ejemplo 3: Slntesis de [18F]FACBC con eluyente de la presente invention almacenado vs. recien preparado
10 Los viales de eluyente de FACBC en los que el acetonitrilo fue reemplazado por metanol se almacenaron durante puntos de tiempo predeterminados y se ensayaron en la slntesis de [18F]FACBC. La Figura 4 ilustra el RCY de [18F]FACBC despues de eluyente con MeOH almacenado a 30°C (▲), 50°C (•) y el RCY de [18F]FDG despues del eluyente con MeCN almacenado con el eluyente a 30°C (♦), 40°C (■). Mientras que el eluyente basado en acetonitrilo dio como resultado una disminucion gradual del RCY con el aumento del tiempo de almacenamiento, el 15 RCY permanecio sin cambios con el eluyente basado en metanol incluso cuando se almaceno a 50°C durante 6 meses.

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Un metodo para la preparacion de 18F' para uso en una reaccion de radiofluoracion en el que dicho metodo comprende:
    (i) atrapar una disolucion acuosa de 18F- en una columna de intercambio anionico; y,
    (ii) hacer pasar una disolucion de eluyente a traves de dicha columna de intercambio ionico en la que se absorbe dicho 18F- para obtener un eluyente de 18F-, en el que dicha disolucion de eluyente comprende un contraion cationico en un disolvente apropiado en el que dicho disolvente apropiado comprende etanol o metanol, con la condicion de que dicha disolucion de eluyente no comprenda acetonitrilo.
  2. 2. El metodo como se define en la reivindicacion 1, en el que dicha columna de intercambio anionico es una columna de metilamonio cuaternario (QMA).
  3. 3. El metodo como se define en la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en el que dicho contraion cationico es un complejo metalico de un criptando.
  4. 4. El metodo como se define en la reivindicacion 3, en el que dicho metal de dicho complejo metalico de un criptando es potasio.
  5. 5. El metodo como se define en la reivindicacion 3 o la reivindicacion 4, en el que dicho criptando de dicho complejo metalico de un criptando es Kryptofix 222 (K222).
  6. 6. El metodo como se define en la reivindicacion 1, en el que dicho disolvente apropiado es una disolucion acuosa de etanol o metanol.
  7. 7. El metodo como se define en la reivindicacion 8, en el que dicho alcanol es metanol.
  8. 8. El metodo como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 que comprende una etapa
    adicional:
    (iii) secar dicho18F- eluido de dicha columna en la etapa (ii).
  9. 9. El metodo como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 que esta automatizado.
  10. 10. El metodo como se define en la reivindicacion 9, que se lleva a cabo en un casete apropiado para uso con
    un aparato de radioslntesis automatizada.
  11. 11. Una reaccion de radiofluoracion para obtener una sonda de tomografla por emision de positrones (PET) marcada con 18F en la que dicha reaccion de radiofluoracion comprende la reaccion de un compuesto precursor con 18F-, en la que dicho compuesto precursor puede comprender uno o mas grupos protectores, y en la que dicho 18F- se obtiene por el metodo como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-9.
  12. 12. La reaccion de radiofluoracion como se define en la reivindicacion 11, en la que dicha sonda de PET marcada con 18F es 2-desoxi-2-[18F]fluoro-D-glucosa ([18F]-FDG), [18F]fl u o roti midina ([18F]-FLT),
    [18F]fluoronitroimidazol ([18F]-FMISO), 6-[18F]fluoroDOPA [18F]setoperona, [18F]altanserina, [18F]-metilespiperona, 6- [18F]fluorodopamina, (-)6-[18F]fluoro-norepinefrina, 16a-[18F]fluoroestradiol, [18F]fleroxacina, [18F]fluconazol o acido 1- amino-3-[18F]fluorociclobutano-1-carboxllico ([18F]-FACBC).
  13. 13. La reaccion de radiofluoracion como se define en la reivindicacion 11 o la reivindicacion 12 que esta automatizada.
  14. 14. La reaccion de radiofluoracion como se define en la reivindicacion 13, que se lleva a cabo en un casete apropiado para uso con un aparato de radioslntesis automatizada.
  15. 15. Un casete para llevar a cabo la reaccion de radiofluoracion como se define en la reivindicacion 14, que comprende:
    (i) una columna de intercambio anionico apropiada para atrapar una disolucion acuosa de 18F-, en el que dicha columna de intercambio anionico es como se define en la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2;
    (ii) un primer recipiente que contiene una disolucion de eluyente como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3-7;
    (iii) un segundo recipiente que contiene un compuesto precursor que al reaccionar con 18F- da como resultado una sonda de PET marcada con 18F como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 13-15, en el que dicho 18F- se obtiene por el metodo como se define en la reivindicacion 10.
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