ES2347380T3 - Pirrolo(1,2-a)imidalzodiona, eficaz en el tratamiento de la neurotoxicidad periferica inducida por antineoplasticos. - Google Patents

Pirrolo(1,2-a)imidalzodiona, eficaz en el tratamiento de la neurotoxicidad periferica inducida por antineoplasticos. Download PDF

Info

Publication number
ES2347380T3
ES2347380T3 ES07847162T ES07847162T ES2347380T3 ES 2347380 T3 ES2347380 T3 ES 2347380T3 ES 07847162 T ES07847162 T ES 07847162T ES 07847162 T ES07847162 T ES 07847162T ES 2347380 T3 ES2347380 T3 ES 2347380T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
antineoplastic
treatment
formula
use according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES07847162T
Other languages
English (en)
Inventor
Carlo Farina
Carla Ghelardini
Paola Petrillo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Neurotune AG
Original Assignee
Neurotune AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37882430&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2347380(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Neurotune AG filed Critical Neurotune AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2347380T3 publication Critical patent/ES2347380T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la neurotoxicidad periférica inducida por quimioterapia.

Description

Pirrolo[1,2-a]imidazoldiona, eficaz en el tratamiento de la neurotoxicidad periférica inducida por antineoplásicos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de la terapia antineoplásica, y aborda el problema de reducir los efectos secundarios de los antineoplásicos.
Antecedentes de la invención
El tratamiento con diferentes antineoplásicos, tales como vincristina, taxol u oxaliplatino, causa en la mayoría de los casos el desarrollo de una neurotoxicidad crónica limitante de la dosis. El daño tóxico se hace evidente por la aparición de disfunciones neurales tales como alodinia mecánica y fría, dolor urente continuo, mialgias, hormigueos, entumecimiento, etc. (Cavaliere R. y Schiff D. 2006, Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 6: 218-26). La condición patológica resultante también se conoce como neurotoxicidad periférica inducida por quimioterapia chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity, CIPN). La CIPN a menudo representa la causa más importante de molestias y sufrimiento en los pacientes bajo quimioterapia antineoplásica, que limita enormemente la aplicabilidad práctica de la última. En pacientes con síntomas de CIPN, la interrupción de la quimioterapia no es una solución válida: se expone a un empeoramiento del tumor, mientras que la neurotoxicidad no se elimina necesariamente, ya que puede persistir o incluso desarrollarse tras la suspensión de la medicación. El grado de gravedad de la CIPN no sólo depende del fármaco, el tiempo y la dosis usados, sino también de la dosis total acumulativa aplicada.
Dependiendo de la sustancia usada, puede aparecer un síndrome puramente sensorial (con cisplatino, oxaliplatino, carboplatino) o una neurotoxicidad sensomotora mixta con o sin implicación del sistema nervioso autónomo (vincristina, taxol). Además, la administración previa o el tratamiento simultáneo con dos o más agentes neurotóxicos aumenta adicionalmente la incidencia y la gravedad de los efectos neurotóxicos. Por ejemplo, el cisplatino solo indujo efectos neurotóxicos en el 49% de los pacientes (Bacon M. y col. 2003, Int. J. Gynecol. Cancer 13: 428-34), mientras que cuando se coadministró con paclitaxel, se observó neurotoxicidad sensorial en el 91% de los pacientes. Estos efectos pueden dar lugar a discapacidad y un empeoramiento de la calidad de vida en ausencia de progresión del tumor, y representa un importante efecto secundario limitante de la dosis.
Además, el desarrollo del síndrome neurotóxico puede interferir con la óptima dosificación del fármaco, retrasar la secuenciación de la terapia o requerir la suspensión del tratamiento.
Se sabe poco sobre el mecanismo responsable del desarrollo de la CIPN y hasta la fecha no hay disponibles terapias satisfactorias (Quasthoff S. y Hartung H. P. 2002, J. Neurol. 249: 9-17).
Se han realizado intentos de abordar los síntomas con fármacos eficaces en el dolor de diversos orígenes. Por ejemplo, se ensayó el antidepresivo tricíclico nortriptilina, conocido por ser eficaz en el tratamiento del dolor de diferentes orígenes y neuropatías asociadas a diabetes, en un ensayo clínico con enmascaramiento doble controlado por placebo para establecer su capacidad para tratar un síndrome doloroso inducido por cisplatino (Hammack J.E. y col. 2002 Pain 98: 195-203). El estudio incluyó 51 pacientes y la dosis máxima de nortriptilina fue de 100 mg/día. El análisis estadístico global de los resultados del ensayo clínico mostró la ausencia de eficacia de la nortriptilina frente al placebo. La lamotrigina, un fármaco que reduce la CIPN en estudios clínicos en fase III (Renno S. I. y col. 2006, J. Clin. Oncol. 2006, ASCO Annual Meeting Proceeding Parte I Vol. 24, nº 18S: 8530). Todos los pacientes mostraron graves síntomas neurológicos inducidos por el tratamiento con alcaloides de la vinca (30%), taxanos (25%), agentes de platino (7%), combinaciones de quimioterapia (34%) y otros (3%). Después de 10 semanas de terapia, las puntuaciones medias eran similares para los grupos tratados con lamotrigina y placebo. La gabapentina es un anticonvulsivo usado para diversas neuropatías y neuralgias; (Rowbotham M. y col. 1998, JAMA 280: 1837-1842; Backonja M. y col. 1998, JAMA 280: 1831-1836). Este compuesto, ensayado en pacientes oncológicos con CIPN (Wong- G. Y. 2005, J. Clin. Oncol. 2005, ASCO Annual Meeting Proceeding Parte I Vol. 23, nº 16S: 8001), fracasó en la reducción de la intensidad del dolor (puntuación NRS), neuropatía sensorial (escala ECOG), y otros acontecimientos adversos. Además, los pacientes tratados con gabapentina refirieron significativamente más efectos secundarios adversos tales como nistagmo y vértigo. Los derivados del imidazol con actividad nootropa general se han descrito en el documento WO2004/085438; estos compuestos no se usaron en asociación con antineoplásicos y no se ha desvelado neuroprotección ni otro efecto beneficioso en la CIPN.
Como se resume anteriormente, no hay actualmente una terapia eficaz disponible para la neurotoxicidad inducida por quimioterapia. Se siente por tanto la necesidad de terapias eficaces en el tratamiento de la CIPN. Una necesidad particular es la del tratamiento curativo, es decir, capaz de tratar la causa subyacente, ya que el mero tratamiento sintomático ha fracasado hasta la fecha para obtener resultados apreciables. También se siente la necesidad de agentes capaces de mejorar la tolerabilidad de la terapia quimioterapéutica, incrementando así la aceptación clínica de la última. Una necesidad adicional es la de terapias simultáneas adecuadas capaces de sinergizar positivamente en el tratamiento eficaz del cáncer, mediante las cuales se inhiban los efectos secundarios de los antineoplásicos. También se desea disponer de composiciones farmacéuticas adecuadas para la terapia simultánea, mediante las cuales un agente inhiba el efecto neurotóxico del antineoplásico. Una necesidad adicional es la de agentes capaces de bloquear los efectos neurotóxicos de la CIPN que se desarrollan incluso después de la suspensión del antineoplásico.
Resumen
Hemos averiguado que un compuesto representado mediante la fórmula (I)
1
y solvatos del mismo, es fuertemente eficaz en el tratamiento y la prevención de la neurotoxicidad inducida por antineoplásicos, mientras que otros compuestos usados en la práctica clínica para proteger de las neuropatías y neuralgias inducidas por la quimioterapia, fueron mucho menos eficaces o incluso fracasaron en mostrar un efecto curativo cuando se ensayaron en las mismas condiciones.
La presente invención está por tanto dirigida al uso del compuesto de fórmula (I) y solvatos del mismo en el tratamiento y/o la prevención de la neurotoxicidad inducida por quimioterapia. La invención también se extiende al uso de una asociación de un compuesto de fórmula (I) o solvatos del mismo con un antineoplásico, en el tratamiento del cáncer. La invención comprende adicionalmente composiciones farmacéuticas en las que un compuesto de fórmula (I) o solvatos del mismo está presente en asociación con un antineoplásico.
Descripción de las figuras
Figura 1. Neuropatía periférica inducida por vincristina, presión en la pata: efecto del NiK-13317 y gabapentina administrados p.o.
*p < 0,01 en comparación con ratas tratadas con vincristina/vehículo. Cada valor representa la media de 8 ratas. La prueba se realizó 4 días después de la última inyección de vincristina
Figura 2. Neuropatía periférica inducida por vincristina, presión en la pata: tratamiento repetido (i.p., 5 días).
^p < 0,05 y *p < 0,01 en comparación con ratas tratadas con vincristina/vehículo. Cada valor representa la media de 8 ratas. Los compuestos (30 mg/kg i.p.) se administraron diariamente durante los últimos cinco días del protocolo con vincristina. La prueba se realizó 4 días después de la última inyección de vincristina.
Figura 3. Neuropatía periférica inducida por taxol, prueba de presión en la pata: efecto del NiK-13317 y gabapentina
Los compuestos de prueba se administraron p.o. a 100 mg/kg p.o. A), i.p. a 30 mg/kg B) o i.v. a 3 mg/mg C). ^p < 0,05 y *p < 0,01 frente a ratas tratadas con taxol. Cada valor representa la media de 8 ratas. La prueba se realizó 14-18 días después de la última inyección de taxol.
Figura 4. Efecto de la gabapentina y NiK-13317 administrados p.o. durante el desarrollo de una neuropatía periférica inducida por oxaliplatino: prueba de presión en la pata.
Los compuestos de prueba se administraron p.o. a 100 mg/kg una vez al día comenzando tres días antes del tratamiento con oxaliplatino y durante los mismos días de la inyección quimioterapéutica. La prueba se realizó 30 min después de la administración de los compuestos. *p < 0,01 frente a ratas tratadas con oxaliplatino. Cada valor representa la media de 11 ratas.
Figura 5. Farmacodinámica de gabapentina A) y NiK-13317 B) administradas p.o. en una neuropatía periférica inducida por oxaliplatino: prueba de presión en la pata.
La prueba se realizó 48 h después de la última inyección de oxaliplatino. Los compuestos de prueba se administraron p.o. una vez al día comenzando tres días antes del tratamiento con oxaliplatino y durante los mismos días de la inyección quimioterapéutica. *p < 0,01 frente a ratas tratadas con oxaliplatino. Cada valor representa la media de 11 ratas. 
\newpage
Descripción detallada de la invención
Un primer objeto de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula (I)
2
o un solvato del mismo, en la elaboración de un medicamento útil para tratar y/o prevenir la neurotoxicidad inducida por antineoplásicos.
El compuesto (I) es eficaz en particular para reducir los diversos efectos neurotóxicos de los antineoplásicos, tales como alodinia mecánica y fría, dolor urente continuo, mialgias, hormigueos, entumecimiento, etc. La invención también incluye un procedimiento para tratar la neurotoxicidad inducida por antineoplásicos que implica la administración de un compuesto de fórmula (I) a un paciente en necesidad del mismo. Una parte adicional de la invención es dicho compuesto (I) o sus composiciones farmacéuticas, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la neurotoxicidad inducida por antineoplásicos.
En la fórmula (I) el símbolo Me significa CH_{3}. El compuesto de fórmula (I), a saber, 1-(4-metilfenil)dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5(3H,6H)-diona, puede usarse en forma de sus enantiómeros (S) o (R) aislados o mezclas de los mismos en cualquier proporción, incluyendo las mezclas racémicas, es decir, en las que los dos enantiómeros están presentes en una cantidad igual; dichos enantiómeros son (S)-1-(4-metilfenil)dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5(3H,6H)-diona (también identificado en este documento como NiK-16140) y (R)-1-(4-metilfenil)dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5(3H,6H)-diona (también identificado en este documento como NiK-16139); la mezcla racémica de dichos enantiómeros se identifica en este documento como NiK-13317.
La dosis de administración del compuesto (I) puede variarse según la gravedad de la neurotoxicidad a tratar, la vía de administración, el tipo de antineoplásico en uso, la condición del paciente, etc. Como referencia no limitante, las dosis diarias pro-Kg (por Kg de peso corporal) están comprendidas entre 0,5 y 50 mg.
Como se documenta en la parte experimental, se encontró que el presente compuesto era altamente eficaz en ratas tratadas con diversos antineoplásicos y que mostraban los síntomas de CIPN, mientras que fármacos tales como la gabapentina, usada actualmente para abordar estos efectos secundarios, mostró ser mucho menos eficaz o incluso no mostró actividad. La eficacia documentada en el presente documento del compuesto (I) con respecto a los diferentes tipos de antineoplásicos demuestra la extensa aplicabilidad del presente uso con respecto a la terapia antineo-
plásica.
Además, el compuesto de formula (I) no afectó a la eficacia de los tratamientos antineoplásicos, según se refiere en la parte experimental.
La presente invención halla por tanto una utilidad sustancial en mejorar la aplicabilidad práctica de las actuales terapias antineoplásicas (quimioterapia), en que se reducen los efectos secundarios de la CIPN asociada y se mejora la aceptación del paciente del tratamiento antineoplásico.
El compuesto de fórmula (I) se administra preferiblemente junto con el fármaco antineoplásico: esto puede realizarse bien mediante las administraciones por separado de los compuestos, o bien mediante la administración de una única unidad de dosificación que comprenda una mezcla de los compuestos
El compuesto de fórmula (I) también puede usarse previamente al tratamiento quimioterapéutico o antineoplásico, de forma que se prevenga el desarrollo de la CIPN. En este caso, el tratamiento con el compuesto (I) comienza antes que el tratamiento antineoplásico, y posiblemente continúe conjuntamente con el mismo.
El compuesto de fórmula (I) también es útil en el tratamiento de los posibles síntomas de CIPN que se desarrollen tras la conclusión del tratamiento con los fármacos quimioterapéuticos antineoplásicos; en este caso, el tratamiento con el compuesto (I) comienza (o continúa) tras la conclusión del tratamiento antineoplásico.
También se encontró que el compuesto de fórmula (I) no desarrollaba tolerancia, lo que es de fundamental importancia para la patología en cuestión, en la que la intervención terapéutica requiere ser continuada durante un largo periodo de tiempo.
Un objeto adicional de la presente invención es el uso de una asociación de un compuesto de fórmula (I) según se describe anteriormente o un solvato del mismo, con uno o más agentes quimioterapéuticos antineoplásicos, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del cáncer, estando dicho tratamiento ventajosamente libre de efectos secundarios de neurotoxicidad periférica.
El compuesto de fórmula (I) se conoce per se y puede prepararse según se describe en el documento
WO20041085438, incorporado al presente documento como referencia.
Un objeto adicional de la invención es una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto de fórmula (I) en asociación con uno o más agentes quimioterapéuticos antineoplásicos, en la opcional presencia de excipientes farmacéuticamente aceptables. No hay presente limitación con respecto al tipo de agente quimioterapéutico antineoplásico que puede usarse en asociación con el compuesto de fórmula (I); adecuadamente, pueden elegirse de entre aquellos usados habitualmente en la práctica médica; la invención es más útil cuando se asocia con aquellos antineoplásicos que ejercen los mayores estímulos neurotóxicos. Algunos ejemplos de antineoplásicos que pueden usarse en asociación con el compuesto de fórmula (I) son compuestos organometálicos, por ejemplo, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, compuestos de rutenio, etc., alcaloides de la Vinca, por ejemplo, vincristina, vinblastina, derivados de taxol, por ejemplo, paclitaxel.
El compuesto de fórmula (I) está presente en las composiciones farmacéuticas en cualquier cantidad adecuada para el tratamiento requerido; las cantidades indicativas varían entre 10 y 2500 mg, preferiblemente entre 50 y 1000 mg, muy preferiblemente entre 100 y 500 mg.
El agente quimioterapéutico antineoplásico, si está presente, se usa en cualquier cantidad adecuada para el tratamiento requerido.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden adaptarse a las diversas vías de administración, y pueden proporcionarse, por ejemplo, en forma de disoluciones inyectables, disoluciones para infusión, disoluciones para inhalación, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires, gotas, supositorios, comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas duras o blandas, microcápsulas, gránulos, microgránulos, aglomerados, polvos dispersables, lociones, cremas, ungüentos, parches medicinales, etc. Estas composiciones también incluyen formulaciones de liberación sosteni-
da.
Los excipientes opcionalmente presentes en estas composiciones son los usados habitualmente en la tecnología farmacéutica; pueden usarse en la forma y cantidad conocidas habitualmente por el experto en la materia.
Las formas de administración sólidas, tales como comprimidos y cápsulas para su administración por vía oral, se proporcionan preferiblemente en unidades de dosificación.
Las composiciones pueden contener excipientes convencionales tales como ligantes, agentes de relleno, diluyentes, agentes de compresión, lubricantes, detergentes, disgregantes, colorantes y agentes humectantes, y pueden estar recubiertos según los procedimientos bien conocidos en la materia.
Los agentes de relleno incluyen, por ejemplo, celulosa, manitol, lactosa y agentes similares. Los disgregantes incluyen almidón, polivinilpirrolidona y derivados de almidón tales como glicolato sódico de almidón; los lubricantes incluyen, por ejemplo, estearato magnésico; los agentes humectantes incluyen, por ejemplo, laurilsulfato sódico.
Estas composiciones sólidas orales pueden prepararse con procedimientos convencionales de mezcla, rellenado o compresión. Las operaciones de mezcla pueden repetirse para dispersar el agente activo en las composiciones que contengan grandes cantidades de agentes de relleno.
Las composiciones líquidas pueden proporcionarse como tales o en forma de un producto seco que será reconstituido con agua o con un líquido portador adecuado en el momento de su uso. Las composiciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes suspensores, por ejemplo, sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas hidrogenadas comestibles, agentes emulsionantes, por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitán; portadores no acuosos (que pueden incluir aceite comestible), por ejemplo, aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos tales como ésteres de glicerina, propilenglicol o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o propilo, o ácido sórbico, y si se desea, saborizantes o colorantes convencionales.
Para su administración por vía parenteral, pueden prepararse unidades de dosificación fluidas que contengan los compuestos activos y un portador estéril. Los compuestos activos, dependiendo del portador y la concentración, pueden suspenderse o disolverse. Las disoluciones parenterales se preparan normalmente disolviendo el compuesto en un vehículo y esterilizando mediante filtración, antes de rellenar los viales o ampollas adecuados y sellar.
Ventajosamente, pueden disolverse coadyuvantes tales como anestésicos locales, conservantes y agentes tamponantes en el portador. Con objeto de incrementar la estabilidad, la composición puede ser congelada después de rellenarse el vial y eliminarse el agua a vacío. Las suspensiones parenterales se preparan esencialmente de la misma forma, con la diferencia de que los compuestos activos pueden suspenderse en lugar de disolverse en el portador, y pueden esterilizarse mediante la exposición a óxido de etileno antes de ser suspendidos en el portador estéril. Ventajosamente pueden incluirse tensioactivos o humectantes para facilitar la uniforme distribución de los compuestos activos.
Para su administración por vía tópica, la composición puede ser en forma de un ungüento o parche transdérmico para la administración sistémica del compuesto activo, y puede prepararse de una forma convencional, por ejemplo, según se describe en los libros de texto estándares tales como "Dermatological Formulations"-B. W. Barry (Drugs and the Pharmaceutical Sciences-Dekker) o Harrys Cosmeticology (Leonard Hill Books). Según es práctica habitual, las composiciones se acompañan normalmente por las instrucciones escritas o impresas, para su uso en el tratamiento concerniente.
La invención se ilustra ahora mediante los siguientes ejemplos.
Parte experimental Ejemplo 1 Síntesis de (S)-1-(4-metilfenil)dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5(3H,6H)-diona (NiK-16140) 
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con agitador magnético y un condensador a reflujo se colocan 10 ml de dimetilformamida, 1,2 g de (R)-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5(3H,6H)-diona, 0,456 g de yoduro de cobre, 1,2 g de carbonato potásico y 4,0 g de 1-yodo-4-metilbenceno. La mezcla de reacción bien agitada se calienta a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar, el disolvente se elimina a vacío (50ºC, 7 mbar) y el residuo se trata con 70 ml de acetato de etilo y se filtra la parte insoluble. Entonces el disolvente orgánico se lava con 20 ml de una disolución saturada de NaCl, se seca con Na_{2}SO_{4}, se filtra y se evapora a vacío. El residuo se tritura con 30 ml de éter dietílico y después se cristaliza con 20 ml de isopropanol, obteniendo 0,92 g (y = 47%) del compuesto del título como un polvo blanquecino.
pf: 149-150ºC
[\alpha]_{D}: +138,2 (c = 0,4, MeOH)
IR y RMN-^{1}H coincidían con los del correspondiente racemato.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Síntesis de (R)-1-(4-metilfenil)dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5(3H,6H)-diona !!(NiK-16139)!!
Se obtuvo el compuesto del título siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, partiendo de (S)-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5(3H,6H)-diona.
pf: 150-151ºC
[\alpha]_{D}: -139,9 (c = 0,4, MeOH)
IR y RMN-^{1}H coincidían con los del correspondiente racemato.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 Síntesis del racémico 1-(4-metilfenil)dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]imidazol-2,5(3H,6H)-diona (NiK-13317)
Este compuesto se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, partiendo del racémico dihidro-1H-pirrolo[l,2-a]imidazol-2,5(3H,6H)-diona.
pf: 131-132ºC
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta ppm): 7,27 (d, 2H); 7,24 (d, 2H); 5,79 (m, 1H); 4,45 (d, 1H); 3,73 (d, 1H); 2,72 (ddd, 1H); 2,70 (m, 1H); 2,47 (dd, 1H); 2,38 (s, 3H); 2,08-1,98 (m, 1H).
IR (nujol, cm-^{1}): 1722, 1515, 1376, 1328.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 Pruebas farmacológicas in vivo
Con el fin de detectar los efectos neuroprotectores del compuesto de fórmula (I) en la CIPN, los inventores han desarrollado diferentes modelos de rata de esta patología usando tres esquemas de dosificación sistémica diferentes de vincristina, paclitaxel y oxaliplatino. Para comparar se probó el fármaco antihiperalgésico gabapentina, un compuesto usado clínicamente para tratar la CIPN, con los mismos protocolos.
Se indujeron neuropatías periféricas en ratas (Sprague Dawley adultas, 150-200 g), mediante la administración repetida de vincristina, taxol y oxaliplatino usando los siguientes esquemas de tratamiento.
Se administró vincristina i.v. (150 \mug/kg), cada dos días hasta que se alcanzó una dosis acumulativa de 750 \mug/kg. Se evaluó la hipersensibilidad mecánica de la pata 4 días después de la última inyección de vincristina (Marchand F. y col. 2003, Brain Res. 980: 117-120).
Se indujo una neuropatía por taxol mediante la administración (0,5 mg/kg) una vez al día en los días 1, 3, 5, 8. La dosis acumulativa de taxol era de 2 mg/kg. La prueba farmacológica se realizó 14-18 días después de la última inyección de taxol (Polomano R.C. y col. 2001, Pain 94: 293-304).
Se administró oxaliplatino a la dosis de 2,4 mg/kg durante 5 días consecutivos cada semana, durante tres semanas (inyección i.p.). La dosis acumulativa de oxaliplatino era de 36 mg/kg (Cavaletti G. y col. 2001, Eur. J. Cancer 37: 2457-2463). La prueba se realizó 48 h después de la última inyección de oxaliplatino.
Cuando se iba a administrar una inyección de antineoplásico el mismo día que la prueba de comportamiento, las ratas fueron inyectadas después de haber realizado las mediciones.
Se determinó la hipersensibilidad mecánica de la pata usando un aparato Randall & Selitto que ejercía una fuerza que se incrementaba a una tasa constante (32 g/s) de acuerdo con Leighton G. E. y col. (1988, Br: J. Pharmacol 93: 553-560). El estímulo con el cual las ratas retiraban la pata se evaluó antes y en diferentes momentos después del tratamiento con los fármacos. Los resultados representan la media de los umbrales mecánicos expresados en gramos. Para evitar cualquier posible daño al animal la fuerza máxima aplicada a la pata se fijó en 240 g. Se obtuvieron los siguientes resultados.
a. Neuropatía periférica inducida por vincristina
Los resultados se resumen en la Figura 1. El tratamiento con vincristina produjo una acentuada y prolongada hiperalgesia mecánica patente por la reducción en el umbral de presión mecánica en la pata de las ratas tratadas. Se desencadenó una significativa y pronunciada reversión de la hipersensibilidad mecánica por vincristina con 100 mg/kg del compuesto del Ejemplo 3 (NiK-13317) administrado p.o. después de 30 y 60 min del tratamiento con el compuesto (Figura 1). Interesantemente, la gabapentina, administrada la misma dosis, carecía de cualquier efecto significativo. NiK-13317 y gabapentina estaban desprovistos de cualquier actividad significativa sobre los animales tratados con vehículo.
En experimentos subcrónicos se administraron gabapentina o NiK-13317 (ambos a 30 mg/kg; i.p.) diariamente durante los últimos cinco días del tratamiento con vincristina. Las pruebas de presión en la pata se realizaron 1 h antes y 1 y 12 h después de la última inyección de compuesto. Después del tratamiento repetido, la gabapentina no tenía efectos significativos sobre la hiperalgesia mecánica en ninguno de los tiempos ensayados. NiK-13317 mostró un efecto antihiperalgésico estadísticamente significativo (p < 0,01) 1 h y 12 h después de la última administración, sin desarrollar tolerancia (Figura 2). Interesantemente, NiK-13317 indujo un efecto estadísticamente significativo (p < 0,05) también 23 h después de la 4ª administración.
b. Neuropatía periférica inducida por taxol
Como la vincristina, también el tratamiento con taxol produjo una hiperalgesia mecánica significativa. En este modelo, NiK-13317 (100 mg/kg administrados por vía oral) incrementó significativamente el umbral de presión en la pata de la rata 30 y 60 min después del tratamiento. Por el contrario, la referencia estándar gabapentina, en las mismas condiciones experimentales, no fue capaz de inducir ningún efecto antihiperalgésico (Figura 3A). Esta ausencia de eficacia era coherente con los datos previos obtenidos usando el modelo de hiperalgesia con vincristina. NiK-13317 a también es eficaz después de i.p. (30 mg/kg) e i.v. (3 mg/kg) a los 30-60 min de la administración. La gabapentina, administrada i.p. o i.v., careció de cualquier efecto significativo (Figuras 3B y C, respectivamente).
c. Neuropatía periférica inducida por oxaliplatino
La administración repetida de oxaliplatino provocó un descenso en el umbral de presión de la pata que es evidente a partir de la primera semana de tratamiento (Figura 4). El máximo de hiperalgesia se obtuvo después de un periodo de dos semanas de tratamiento. Se administraron repetidamente NiK-13317 y gabapentina p.o. (100 mg/kg) una vez al día comenzando tres días antes del tratamiento con oxaliplatino. La administración del compuesto se realizó en los mismos días de la inyección de antineoplásico. Se ensayó la hiperalgesia mecánica de las ratas cada semana 30 min después de la administración de NiK-13317 y antes de la inyección de oxaliplatino.
En estas condiciones, NiK-13317 evitó completamente la disminución en el umbral mecánico inducida por oxaliplatino en todos los tiempos ensayados. La gabapentina administrada con el mismo esquema de tratamiento sólo mostró un moderado efecto antihiperalgésico en la tercera semana (Figura 4).
Los experimentos farmacodinámicos realizados después de 3 semanas de tratamiento con oxaliplatino demostraron que NiK-13317 administrado por vía oral era activo 30 min y 4 h después de la administración del compuesto. A 100 mg/kg, el compuesto todavía era activo después de 8 h de tratamiento (Figura 5B). Interesantemente, la gabapentina sólo mostró un efecto moderado después de 30 min de tratamiento (Figura 5A). Ni NiK-13317 ni la gabapentina indujeron unos efectos significativos sobre los animales tratados con vehículo.
Se obtuvieron unos resultados similares en las pruebas usando los enantiómeros (S) y (R) del compuesto de fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 Estudios de combinación in vitro con taxol, oxaliplatino y vincristina
Con objeto de comprobar si el uso de NiK-13317 para el tratamiento de la CIPN no afectaría a la eficacia de los tratamientos antineoplásicos, se examinó in vitro el efecto de NiK-13317 sobre la citotoxicidad de los fármacos antineoplásicos conocidos usando la línea celular de carcinoma de colon humano HT29.
Se colocaron en placas células HT29 (4000 células/pocillo) en placas de cultivo tisular de 96 pocillos, y después de 24 h, se trataron con concentraciones fijas de fármacos antineoplásicos (taxol, oxaliplatino y vincristina) solos o en combinación, con concentraciones crecientes de NiK-13317 (desde 1 hasta 1000 \muM). Después de 72 horas, las células se lisaron y la actividad metabólica celular se cuantificó con el kit ATPlite (Perkin Elmer Life Science) siguiendo las recomendaciones del fabricante. El ATP presente en todas las células metabólicamente activas cataliza una reacción de transformación de la D-luciferina por parte de la luciferasa, produciendo una señal luminiscente medida usando un lector VICTOR^{3TM} Multi Label (Perkin-Elmer). Los resultados se expresaron como porcentaje de luminiscencia producida (es decir, ATP producido) en comparación con el control. Se construyeron las curvas de concentración-respuesta completas con los antineoplásicos con objeto de identificar las concentraciones que producían un efecto citotóxico submáximo y máximo, que se utilizarán en los experimentos de combinación.
Taxol, vincristina y oxaliplatino produjeron un efecto citotóxico relacionado con la concentración con unos valores de DI_{50} de 8 nM, 7 nM y 36 \muM respectivamente, con un efecto máximo observado a 100 nM para taxol y vincristina, y 100 \muM para oxaliplatino, en concordancia con los datos de la bibliografía (Perego P y col. 2001, Cancer Res. 61: 6034-7; Raymond E y col. 2002, Mol. Cancer Ther. 1: 227-35; Fogler WE y col. 1995, J. Natl. Cancer Inst. 87: 94-104).
Los resultados obtenidos en los experimentos de combinación mostraron claramente que NiK-13317 (desde 1 hasta 1000 \muM) no modificó ningún efecto citotóxico producido por los antineoplásicos ensayados.

Claims (17)

1. Compuesto de fórmula (I)
4
o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la neurotoxicidad periférica inducida por quimioterapia.
2. El compuesto para su uso según la reivindicación 1, que está en la forma del enantiómero (S) o (R) aislado, o como una mezcla de los mismos.
3. El compuesto para su uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que dicha neurotoxicidad es inducida por un antineoplásico elegido de entre compuestos organometálicos, alcaloides de la Vinca, taxol y derivados de los mismos.
4. El compuesto para su uso según la reivindicación 3, en el que el antineoplásico se elige de entre cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, compuestos de rutenio, vincristina, vinblastina, paclitaxel.
5. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la cantidad de compuesto de fórmula (I) está comprendida entre 0,5 y 50 mg por kg.
6. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el tratamiento y/o la prevención de la neurotoxicidad periférica inducida por quimioterapia se lleva a cabo mediante la administración por separado del compuesto de fórmula (I) y el antineoplásico, o mediante la administración de una unidad de dosificación individual que comprende una mezcla del compuesto de fórmula (I) y el antineoplásico.
7. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el tratamiento y/o la prevención de la neurotoxicidad periférica inducida por quimioterapia es conjuntamente con el antineoplásico, o previo a un tratamiento quimioterapéutico antineoplásico o tras la conclusión del tratamiento con antineoplásicos.
8. Asociación de un compuesto de fórmula (I)
5
o un solvato del mismo, con uno o más antineoplásicos, para su uso en el tratamiento del cáncer.
9. La asociación para su uso según la reivindicación 8, en la que el compuesto de fórmula (I) está en la forma del enantiómero (S) o (R) aislado, o como unas mezclas de los mismos.
10. La asociación para su uso según la reivindicación 8 ó 9, en la que el agente quimioterapéutico antineoplásico se elige de entre compuestos organometálicos, alcaloides de la Vinca, taxol y derivados de los mismos.
11. La asociación para su uso según la reivindicación 10, en la que el agente quimioterapéutico antineoplásico se elige de entre cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, compuestos de rutenio, vincristina, vinblastina, paclitaxel.
12. La asociación para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en la que la cantidad de compuesto de fórmula (I) está comprendida entre 0,5 y 50 mg por kg.
13. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I)
6
o un solvato del mismo, en asociación con uno o más agentes quimioterapéuticos antineoplásicos y excipientes farmacéuticos opcionales, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la neurotoxicidad periférica inducida por dichos antineoplásicos.
14. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 13, en la forma de una unidad de dosificación, en la que el compuesto de fórmula (I) está presente en cantidades que varían entre 10 y 2500 mg.
15. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 14, en la que el compuesto de fórmula (I) está presente en cantidades que varían entre 50 y 1000 mg.
16. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 15, en la que el compuesto de fórmula (I) está presente en cantidades que varían entre 100 y 500 mg.
17. Uso de un compuesto de fórmula (I)
7
o un solvato del mismo, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la neurotoxicidad periférica inducida por quimioterapia.
ES07847162T 2006-11-15 2007-11-14 Pirrolo(1,2-a)imidalzodiona, eficaz en el tratamiento de la neurotoxicidad periferica inducida por antineoplasticos. Active ES2347380T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06124142 2006-11-15
EP06124142A EP1925304A1 (en) 2006-11-15 2006-11-15 Pyrrolo[1,2-a]imidazoledione effective in the treatment of peripheral neurotoxicity induced by chemotherapeutic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2347380T3 true ES2347380T3 (es) 2010-10-28

Family

ID=37882430

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES07847162T Active ES2347380T3 (es) 2006-11-15 2007-11-14 Pirrolo(1,2-a)imidalzodiona, eficaz en el tratamiento de la neurotoxicidad periferica inducida por antineoplasticos.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7973066B2 (es)
EP (2) EP1925304A1 (es)
JP (1) JP2010509389A (es)
CN (1) CN101605541A (es)
AR (1) AR063819A1 (es)
AT (1) ATE478668T1 (es)
AU (1) AU2007321218A1 (es)
BR (1) BRPI0718904A2 (es)
CA (1) CA2669853A1 (es)
CL (1) CL2007003281A1 (es)
DE (1) DE602007008759D1 (es)
EA (1) EA200900552A1 (es)
ES (1) ES2347380T3 (es)
IL (1) IL198689A0 (es)
MX (1) MX2009005125A (es)
NZ (1) NZ576995A (es)
PE (1) PE20081494A1 (es)
WO (1) WO2008058988A1 (es)
ZA (1) ZA200904148B (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20030573A1 (it) * 2003-03-24 2004-09-25 Nikem Research Srl Composti ad azione nootropica, loro preparazione,
US9125898B2 (en) 2008-11-14 2015-09-08 Neurotune Ag Acetam derivatives for pain relief
EP3174851A1 (en) * 2014-07-31 2017-06-07 GlaxoSmithKline Intellectual Property Management Limited Use of cxcr2 antagonists for the prevention and/or treatment of chemotherapy induced peripheral neuropathy (cipn)
US12440469B2 (en) 2019-09-02 2025-10-14 Syddansk Universitet P-gp inducers as protectors against chemotherapy-induced side effects, such as peripheral neuropathy (CIPN) and hair loss

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20030573A1 (it) * 2003-03-24 2004-09-25 Nikem Research Srl Composti ad azione nootropica, loro preparazione,

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0718904A2 (pt) 2013-12-10
CL2007003281A1 (es) 2008-06-27
MX2009005125A (es) 2009-11-02
EP2094265A1 (en) 2009-09-02
CA2669853A1 (en) 2008-05-22
US7973066B2 (en) 2011-07-05
IL198689A0 (en) 2010-02-17
JP2010509389A (ja) 2010-03-25
AU2007321218A1 (en) 2008-05-22
ATE478668T1 (de) 2010-09-15
NZ576995A (en) 2010-12-24
PE20081494A1 (es) 2008-12-19
EP1925304A1 (en) 2008-05-28
US20100062077A1 (en) 2010-03-11
ZA200904148B (en) 2010-04-28
CN101605541A (zh) 2009-12-16
DE602007008759D1 (de) 2010-10-07
EP2094265B1 (en) 2010-08-25
WO2008058988A1 (en) 2008-05-22
AR063819A1 (es) 2009-02-18
EA200900552A1 (ru) 2009-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2263816T3 (es) Composiciones para el tratamiento de la enfermedad d eparkinson que contienen un antagonista del receptor cb1 y un producto que activa la neurotransmision depaminergica en el cerebro.
ES2767251T3 (es) Antagonista de la bomba de ácido para el tratamiento de enfermedades involucradas en la motilidad gastrointestinal anormal
ES2654768T3 (es) Fármaco para prevenir y/o tratar enfermedad renal poliquística
ES2255287T3 (es) Composiciones para el tratamiento de la leucemia linfocitica cronica.
ES3055488T3 (en) Tegavivint for use in the treatment of pulmonary fibrosis
JP2006523216A5 (es)
ES2698363T3 (es) Composiciones de oxprenolol para tratar el cáncer
CN101237852A (zh) 液体制剂
JP2023506787A (ja) Ｐａｒｐ阻害薬と組み合わせたａｔｒ阻害薬の使用
JP2012505879A5 (es)
ES2236551T3 (es) Combinacion de principios activos para el tratamiento medico de toxicomanias.
JP2008510758A5 (es)
ES2383433T3 (es) Formulación farmacéutica de apomorfina para administración bucal
ES2924728T3 (es) Derivados de carbazol para el tratamiento de enfermedades fibróticas, así como de síntomas y afecciones relacionados con las mismas
ES2226281T3 (es) Tratamiento de la impotencia debida a lesiones de la medula espinal.
WO2006088193A1 (ja) 抗腫瘍剤
US7973066B2 (en) Pyrrolo[1,2-A]imidazoledione effective in the treatment of peripheral neurotoxicity induced by chemotherapeutic agents
ES2312978T3 (es) Potenciador del efecto antitumoral y agente antitumoral.
US20190231793A1 (en) Use of harringtonines in the treatment of breast cancer, in particular triple-negative breast cancer
CN110913851B (zh) 治疗外伤性脑损伤的组合物和方法
ES2649491T3 (es) (R)-pirlindol y sus sales farmacéuticamente aceptables para uso en medicina
ES2634026T3 (es) Composiciones medicinales
ES2662570T3 (es) Composición para tratar el trastorno de deseo sexual hipoactivo
ES2233493T3 (es) Agentes terapeuticos y/o profilacticos para trastornos del sistema nervioso.
ES2199541T3 (es) Aplicacion del 2-amino-6-trifluorometoxi-benzotiazol para la prevencion o el tratamiento de disfunciones del cerebelo.