ES2347489T3

ES2347489T3 - Compuestos multiciclicos y metodos de uso.

Info

Publication number: ES2347489T3
Application number: ES07751460T
Authority: ES
Inventors: Victor J. Cee; Holly L. Deak; Stephanie D. Geuns-Meyer; Brian L. Hodous; Hanh Nho Nguyen; Philip R. Olivieri; Vinod F. Patel; Karina Romero
Original assignee: Amgen Inc
Current assignee: Amgen Inc
Priority date: 2006-02-24
Filing date: 2007-02-22
Publication date: 2010-10-29
Anticipated expiration: 2027-02-22
Also published as: US20070213325A1; US7868177B2; EP1994030A1; WO2007100646A1; AU2007221294B2; AU2007221294A1; ATE478861T1; CA2643177C; EP1994030B1; DE602007008694D1; CA2643177A1

Abstract

Compuesto de fórmula I: **(Ver fórmula)** o estereoisómero, tautómero, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A es **(Ver fórmula)** en los que cada uno de A1 y A3 independientemente, es N o CR8 y A2 es NR9, O o S; B es un primer anillo monocíclico de 5-6 miembros completamente insaturado, (1) seleccionándose dicho primer anillo del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo e isotiazolilo, en el que el primer anillo monocíclico de B es un anillo de 6 miembros completamente insaturado, entonces, L1 y L2, juntos, están en para uno con respecto al otro en dicho primer anillo monocíclico de B, (2) estando fusionado opcionalmente a un segundo anillo monocíclico de 5-6 miembros parcial o completamente saturado o completamente insaturado formado por átomos de carbono que opcionalmente incluye 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y (3) en el que 0, 1, 2 ó 3 átomos de cada uno de dicho primer y segundo anillo están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-4 sustituyentes de R5; C1 es N o CR10; C2 es N o CH; D es **(Ver fórmula)** en el que D1 es N o CR11; D2 es N o CR12; R1 es H, OR14, SR14, OR15, SR15, NR14R15, NR15R15, (CHR15)nR14, (CHR15)nR15 o R15, en los que n es 0, 1, 2, 3 ó 4; R1a es H, CN o alquilo C1-10; alternativamente R1 tomado junto con cualquiera de R11 y R1a y los átomos de carbono o nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de átomos de carbono de 5 ó 6 miembros parcial o completamente insaturado que opcionalmente incluye 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y estando el anillo opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R15, SR14, OR14, SR15, OR15, OC(O)R15, COOR15, C(O)R15, C(O)NR15R15, NR14R15 o NR15R15; y R2 es SR14, OR14, SR15, OR15, NR14R15, NR15R15, C(O)R14, C(O)R15, COOR15, OC(O)R15, C(O)C(O)R15, C(O)NR14R15, C(O)NR15R15, NR15C(O)R14, NR15C(O)R15, NR15C(O)NR14R15, NR15C(O)NR15R15, NR15C(O)C(O)R15, NR15(COOR15), OC(O)NR15R15, S(O)2R14, S(O)2R15, S(O)2NR14R15, S(O)2NR15R15, NR15S(O)2NR14R15, NR15S(O)2 NR15R15, NR15S(O)2R14, NR15S(O)2R15 o R15; L1 es NR3, O, S o CR3R3; L2 es NR3, O, S o CR3R3; cada uno de R3 y R4, independientemente, es SR14, OR14, SR15, OR15, NR14R15, NR15R15, C(O)R14, C(O)R15, COOR15, OC(O)R15, C(O)C(O)R15, C(O)NR14R15, C(O)NR15R15, NR15C(O)R14, NR15C(O)R15, NR15C(O)NR14R15, NR15C(O)NR15R15, NR15C(O)C(O)R15, NR15(COOR15), OC(O)NR15R15, S(O)2R14, S(O)2R15, S(O)2NR14R15, S(O)2 NR15R15, NR15S(O)2NR15R15, NR15S(O)2R14, NR15S(O)2R15, NR15S(O)2NR14R15, NR15C(O)C(O)NR14R15, NR15C(O)C(O)NR15R15 o R15; alternativamente, cualquiera de R3 o R4, independientemente, tomado junto con R10 y los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de átomos de carbono de 5 ó 6 miembros parcial o completamente insaturado que opcionalmente incluye 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y estando el anillo opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R13, R14 o R15; cada R5, independientemente, es SR14, OR14, SR15, OR15, NR14R15, NR15R15, C(O)R14, C(O)R15, COOR15, OC(O)R15, C(O)C(O)R15, C(O)NR14R15, C(O)NR15R15, NR15C(O)R14, NR15C(O)R15, NR15C(O)NR14R15, NR15C(O)NR15R15, NR15C(O)C(O)R15, NR15(COOR15), OC(O)NR15R15, S(O)2R14, S(O)2R15, S(O)2NR14R15, S(O)2NR15R15, NR15S(O)2 NR15R15, NR15S(O)2R14, NR15S(O)2R15, NR15S(O)2NR14R15, NR15C(O)C(O)NR14R15, NR15C(O)C(O)NR15R15 o R15; cada uno de R6, R7 y R8, independientemente, es R13, R14 o R15; alternativamente, R6 y R7 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de átomos de carbono de 5 ó 6 miembros parcial o completamente insaturado que opcionalmente incluye 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y estando el anillo opcionalmente sustituido independientemente con 1-4 sustituyentes de R13, R14 o R15; R9 es R15; cada uno de R10, R11 y R12, independientemente, es SR14, OR14, SR15, OR15, NR14R15, NR15R15, C(O)R14, C(O)R15, COOR15, OC(O)R15, C(O)C(O)R15, C(O)NR14R15, C(O)NR15R15, NR15C(O)R14, NR15C(O)R15, NR15C(O)NR14R15, NR15C(O)NR15R15, NR15C(O)C(O)R15, NR15(COOR15), OC(O)NR15R15, S(O)2R14, S(O)2R15, S(O)2NR14R15, S(O)2 NR15R15, NR15S(O)2NR15R15, NR15S(O)2R14, NR15S(O)2R15, NR15S(O)2NR14R15, NR15C(O)C(O)NR14R15, NR15C(O)C(O)NR15R15 o R15; R13 es SR14, OR14, SR15, OR15, NR14R15, NR15R15, C(O)R14, C(O)R15, OC(O)R14, OC(O)R15, COOR14, COOR15, C(O)NR14R15, C(O)NR15R15, NR15C(O)R14, NR15C(O)R15, C(O)C(O)R15, NR15C(O)NR14R15, NR15C(O)NR15R15, NR15C(O)C(O)R15, NR15(COOR14), NR15(COOR15), NR15C(O)C(O)NR14R15, NR15C(O)C(O)NR15R15, S(O)2R14, S(O)2R15, S(O)2NR14R15, S(O)2NR15R15, NR15S(O)2R14, NR15S(O)2R15, NR15S(O)2NR14R15 o NR15S(O)2NR15R15; R14 es un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros parcial o completamente saturado o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente el sistema de anillo formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose los heteroátomos de O, N o S, en el que 0, 1, 2 ó 3 átomos de cada anillo están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-3 sustituyentes de R15; y R15 es H, halógeno, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros saturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillo formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S en el que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y el anillo de dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de halógeno, haloalquilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo; siempre que (1) no más de uno de D1 y D2 sea N, y (2) cada uno de L1 y L2, independientemente, esté unido al primer anillo de B.

Description

Compuestos multicíclicos y métodos de uso.

La presente invención se refiere al campo de los agentes farmacéuticos y, más específicamente, a compuestos multicíclicos, composiciones, usos y métodos para tratar trastornos oncológicos, incluyendo cáncer.

Las proteína cinasas desempeñan un papel central en la regulación y el mantenimiento de una amplia variedad de procesos celulares y la función celular. Por ejemplo, la actividad cinasa actúa como interruptores moleculares que regulan la proliferación, activación y/o diferenciación celular y procesos del ciclo celular. Se ha observado actividad cinasa descontrolada o excesiva en muchos estados patológicos incluyendo trastornos proliferativos benignos y malignos así como enfermedades que resultan de la activación inapropiada de diversos procesos celulares. Además, los receptores proteína tirosina cinasa específicos de células endoteliales, tales como Tie-2, median el proceso angiogénico y, por tanto, están implicados en el apoyo de la evolución de cánceres y otras enfermedades que implican vascularización descontrolada.

La capacidad para regular el crecimiento vascular tiene una utilidad potencial para el tratamiento de patologías inducidas por isquemia tales como infarto de miocardio, enfermedad coronaria, enfermedad vascular periférica y accidente cerebrovascular. La proliferación de nuevos vasos y/o la expansión de pequeños vasos en los tejidos isquémicos evitan la muerte del tejido isquémico e inducen la reparación del tejido. Por tanto, la regulación de la angiogénesis mediante la inhibición de determinadas rutas reconocidas en este proceso sería útil en el tratamiento de enfermedades, tales como neuvascularización ocular, incluyendo retinopatías (incluyendo retinopatía diabética), degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, hemangioblastoma, hemangioma, arterioesclerosis, enfermedad inflamatoria, artritis reumatoide, trastornos inflamatorios crónicos tales como asma crónica, ateroesclerosis arterial o postransplante, endometriosis y enfermedades neoplásicas tales como leucemias, que se sabe por lo demás que están asociadas con la angiogénesis desregulada.

Una diana identificada en la cascada de acontecimientos que conducen a la angiogénesis es la familia de receptores Tie. Los receptores Tie-1 y Tie-2 son receptores tirosina cinasa, transmembrana simples (Tie significa receptores tirosina cinasa con dominios de homología de inmunoglobulina y EGF). Tie-2 es un receptor tirosina cinasa específico de células endoteliales, que está implicado en procesos angiogénicos, tales como ramificación, proliferación, remodelamiento, maduración y estabilidad de los vasos. Modelos biológicos sugieren que la estimulación de Tie-2 mediante el ligando Ang1 está implicada directamente en la ramificación, proliferación e hipertrofia de nuevos vasos, y el reclutamiento e interacción de células de soporte periendoteliales importantes para mantener la integridad de los vasos e inducir quiescencia. La ausencia de la estimulación por Ang1 de Tie-2 o la inhibición de la autofosforilación de Tie-2 por Ang-2, que se produce a altos niveles en sitios de regresión vascular, puede provocar una pérdida en la estructura vascular y en los contactos con la matriz dando como resultado muerte endotelial, especialmente en ausencia de estímulos de crecimiento/supervivencia.

Recientemente, se ha encontrado regulación por incremento de la expresión de Tie-2 en el paño sinovial vascular de articulaciones artríticas de seres humanos, consecuente con el papel en la neovascularización inapropiada. Este hallazgo sugiere que Tie-2 desempeña un papel en la evolución de la artritis reumatoide. Se han identificado mutaciones puntuales que producen formas de Tie-2 activadas de manera constitutiva en asociación con trastornos de malformación venosa humana. Por tanto, los inhibidores de Tie-2 serían útiles en el tratamiento de tales trastornos, así como en otros casos de neovascularización inadecuada. Sin embargo, con el reconocimiento reciente de Ang3 y Ang4 como ligandos adicionales que se unen a Tie-2, es menos favorable seleccionar como diana una interacción ligando de Tie-2-receptor como enfoque terapéutico antiangiogénico. Por consiguiente, un enfoque de inhibición del receptor cinasa Tie-2 se ha convertido en una estrategia de elección.

El cáncer y los estados oncológicos relacionados también están provocados por la proliferación celular no regulada. El daño a uno o más genes, responsables de las rutas celulares, que controlan el progreso de la proliferación a través del ciclo celular, normalmente provoca la pérdida de la regulación normal de la proliferación celular. Estos genes codifican para diversas proteínas, que participan en una cascada de acontecimientos, incluyendo fosforilación de proteínas, conduciendo a la progresión del ciclo celular y la proliferación celular. Se han identificado diversas proteínas cinasas, que desempeñan papeles en la cascada del ciclo celular y en la fosforilación de proteínas en particular.

Una clase de proteínas que se encuentra que desempeñan un papel en el ciclo celular y, por tanto, la proliferación celular es la familia de proteínas Aurora cinasas. Las Aurora cinasas son enzimas de la familia de proteínas serina/treonina cinasas, que desempeñan un papel importante en la fosforilación de proteínas durante la fase mitótica del ciclo celular. Existen tres miembros conocidos de la familia Aurora cinasas, Aurora A, Aurora B y Aurora C, también comúnmente denominadas Aurora 2, Aurora 1 y Aurora 3, respectivamente.

Las Aurora cinasas parecen ser dianas viables para el tratamiento del cáncer. Las Aurora cinasas se sobreexpresan en diversos tipos de cánceres, incluyendo cánceres de colon, de mama, de pulmón, de páncreas, de próstata, de vejiga, de cabeza, de cuello, de cuello uterino y de ovario. El gen de Aurora A es parte de un amplicón que se encuentra en un subconjunto de tumores de mama, de colon, de ovario, de hígado, gástricos y pancreáticos. También se ha encontrado que Aurora B se sobreexpresa en la mayoría de los principales tipos de tumores. La sobreexpresión de Aurora B en fibroblastos de roedores induce transformación, sugiriendo que Aurora B es oncogénica. Más recientemente, se ha vinculado la expresión de ARNm de Aurora B con la inestabilidad cromosómica en cáncer de mama humano. (Y. Miyoshi et al., Int. J. Cancer, 92:370-373 (2001).

Además, se ha demostrado que la inhibición de una o más de las Aurora cinasas mediante varias partes inhibe la proliferación celular y desencadena la apoptosis en varias líneas de células tumorales. Particularmente, se ha encontrado que la inhibición de Aurora detiene el ciclo celular y promueve la muerte celular programada mediante apoptosis. Por consiguiente, ha habido un fuerte interés en encontrar inhibidores de proteínas Aurora cinasas.

Se han propuesto muchas clases de compuestos para inhibir general o específicamente la actividad cinasa, incluyendo Aurora cinasa. Por ejemplo, el documento WO 03/000660 describe compuestos de fenilo sustituido, la patente estadounidense n.º 6.143.764 describe quinolinas sustituidas, el documento WO 02/32872 describe quinolinas sustituidas, el documento WO 00/47212 describe derivados de quinazolina sustituida, el documento WO 04/039774 describe azaquinazolinas para tratar cáncer mediante la inhibición de Aurora cinasa, el documento WO 04/037814 describe indazolinonas para tratar cáncer mediante la inhibición de Aurora 2 cinasa, el documento WO 04/016612 describe derivados de purina 2,6,9-sustituida para tratar cáncer mediante la inhibición de Aurora cinasa, el documento WO 04/000833 describe compuestos de pirimidina tri y tetrasustituída útiles para tratar enfermedades mediadas por Aurora y la patente estadounidense n.º 6.919.338 y el documento WO 03/055491 describen cada uno derivados de quinazolina sustituida como inhibidores de aurora 2 cinasa.

El documento WO 2005/113494 da a conocer compuestos heterocíclicos útiles para tratar trastornos relacionados con una enzima proteína cinasa, por ejemplo, cáncer o infarto de miocardio.

El documento WO 2005/033086 da a conocer compuestos de pirimidina o 1,3,5-triazina, siendo dichos compuestos inhibidores de proteína cinasa útiles para tratar, por ejemplo, cáncer y trastornos proliferativos no malignos.

La presente invención proporciona una nueva clase de compuestos útiles en el tratamiento de estados oncológicos y/o estados patológicos relacionados con la actividad cinasa y, en particular, en el tratamiento de angiogénesis activa, trastornos del ciclo celular y enfermedades relacionadas, incluyendo cáncer. En una realización de la invención, los compuestos, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, generalmente se definen mediante la fórmula I

1

en la que A, B, C^{1}, C^{2}, D, L^{1}, L^{2} y R^{3-4} se definen en el presente documento.

En otra realización, la invención proporciona además compuestos de fórmulas II y III, que son similares en estructura a la fórmula I anterior.

La invención proporciona también procedimientos para preparar compuestos de fórmulas I-III, así como productos intermedios útiles en tales procedimientos. En una realización, hay un método de preparación de un compuesto de fórmulas I-III, comprendiendo el método la etapa de hacer reaccionar el compuesto de fórmula A

2

con un compuesto de fórmula B

3

en las que A, B, C^{1}, C^{2}, D, L^{1}, L^{2} y R^{3-4} se definen en el presente documento y X es un halógeno.

Los compuestos proporcionados mediante la invención tienen actividad moduladora de cinasas y, en particular, actividad inhibidora, con respecto a Tie-2 y/o Aurora cinasa. Para este fin, la invención proporciona además el uso de estos compuestos, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, en la preparación y/o fabricación de un medicamento o una composición farmacéutica para el tratamiento terapéutico, profiláctico, agudo o crónico de un estado patológico mediado por angiogénesis o un trastorno mediado por el ciclo celular, incluyendo los descritos en el presente documento. Por tanto, los compuestos descritos en el presente documento son útiles como agentes anticancerígenos. Más particularmente, estos compuestos son útiles en la fabricación de medicamentos para atenuar o prevenir trastornos a través de la inhibición de la actividad Tie-2 y/o Aurora cinasa. Por ejemplo, en una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, II o III en asociación con al menos un vehículo, adyuvante o diluyente farmacéuticamente
aceptable.

En una realización de la invención, se definen compuestos, incluyendo estereoisómeros, tautómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables útiles para tratar estados mediados por Tie-2 y/o Aurora cinasa mediante la fórmula I:

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4

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en la que A es

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5

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en las que cada uno de A^{1} y A^{3}, independientemente, es N o CR^{8} y A^{2} es NR^{9}, O o S;

B es un primer anillo monocíclico de 5-6 miembros completamente insaturado, (1) seleccionándose dicho primer anillo del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo e isotiazolilo, en el que el primer anillo monocíclico de B es un anillo de 6 miembros completamente insaturado, entonces, L_{1} y L_{2}, juntos, están en para uno con respecto al otro en dicho primer anillo monocíclico de B, (2) estando opcionalmente fusionado a un segundo anillo monocíclico de 5-6 miembros parcial o completamente saturado o completamente insaturado formado por átomos de carbono que opcionalmente incluye 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y (3) en el que 0, 1, 2 ó 3 átomos de cada uno de dicho primer y segundo anillo están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-4 sustituyentes de R^{5}

C^{1} es N o CR^{10};

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C^{2} es N o CH;

D es 6

en el que D^{1} es N o CR^{11};

D^{2} es N o CR^{12};

R^{1} es H, OR^{14}, SR^{14}, OR^{15}, SR^{15}, NR^{14}R^{15}, NR^{15}R^{15}, (CHR^{15})_{n}R^{14}, (CHR^{15})_{n}R^{15} o R^{15}, en los que n es 0, 1, 2, 3 ó 4;

R^{1a} es H, CN o alquilo C_{1-10};

alternativamente R^{1} tomado junto con cualquiera de R^{11} y R^{1a} y los átomos de carbono o nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de átomos de carbono de 5 ó 6 miembros parcial o completamente insaturado que opcionalmente incluye 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N, y S, y estando el anillo opcionalmente sustituido independientemente con 1-4 sustituyentes de R^{15}, SR^{14}, OR^{14}, SR^{15}, OR^{15}, OC(O)R^{15}, COOR^{15}, C(O)R^{15}, C(O)NR^{15}R^{15}, NR^{14}R^{15} o NR^{15}R^{15}; y

R^{2} es SR^{14}, OR^{14}, SR^{15}, OR^{15}, NR^{14}R^{15}, NR^{15}R^{15}, C(O)R^{14}, C(O)R^{15}, COOR^{15}, OC(O)R^{15}, C(O)C(O)R^{15}, C(O)NR^{14}R^{15}, C(O)NR^{15}R^{15}, NR^{15}C(O)R^{14}, NR^{15}C(O)R^{15}, NR^{15}C(O)NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)NR^{15}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)R^{15}, NR^{15}(COOR^{15}), OC(O)NR^{15}R^{15}, S(O)_{2}R^{14}, S(O)_{2}R^{15}, S(O)_{2}NR^{14}R^{15}, S(O)_{2}NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}NR^{14}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}
NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{14}, NR^{15}S(O)_{2}R^{15} o R^{15};

L^{1} es NR^{3}, O, S o CR^{3}R^{3};

L^{2} es NR^{3}, O, S o CR^{3}R^{3};

cada uno de R^{3} y R^{4}, independientemente, es SR^{14}, OR^{14}, SR^{15}, OR^{15}, NR^{14}R^{15}, NR^{15}R^{15}, C(O)R^{14}, C(O)R^{15}, COOR^{15}, OC(O)R^{15}, C(O)C(O)R^{15}, C(O)NR^{14}R^{15}, C(O)NR^{15}R^{15}, NR^{15}C(O)R^{14}, NR^{15}C(O)R^{15}, NR^{15}C(O)NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)NR^{15}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)R^{15}, NR^{15}(COOR^{15}), OC(O)NR^{15}R^{15}, S(O)_{2}R^{14}, S(O)_{2}R^{15}, S(O)_{2}NR^{14}R^{15}, S(O)_{2}
NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{14}, NR^{15}S(O)_{2}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{15}R^{15} o R^{15};

alternativamente, cualquiera de R^{3} o R^{4}, independientemente, tomado junto con R^{10} y los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de átomos de carbono de 5 ó 6 miembros parcial o completamente insaturado que opcionalmente incluye 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y estando el anillo opcionalmente sustituido independientemente con 1-4 sustituyentes de R^{13}, R^{14} o R^{15};

cada R^{5} es, independientemente, SR^{14}, OR^{14}, SR^{15}, OR^{15}, NR^{14}R^{15}, NR^{15}R^{15}, C(O)R^{14}, C(O)R^{15}, COOR^{15}, OC(O)R^{15}, C(O)C(O)R^{15}, C(O)NR^{14}R^{15}, C(O)NR^{15}R^{15}, NR^{15}C(O)R^{14}, NR^{15}C(O)R^{15}, NR^{15}C(O)NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)NR^{15}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)R^{15}, NR^{15}(COOR^{15}), OC(O)NR^{15}R^{15}, S(O)_{2}R^{14}, S(O)_{2}R^{15}, S(O)_{2}NR^{14}R^{15}, S(O)_{2}NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}
NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{14}, NR^{15}S(O)_{2}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{15}R^{15} o R^{15};

cada uno de R^{6}, R^{7} y R^{8}, independientemente, es R^{13}, R^{14} o R^{15};

alternativamente, R^{6} y R^{7} tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de átomos de carbono de 5 ó 6 miembros parcial o completamente insaturado que opcionalmente incluye 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y estando el anillo opcionalmente sustituido independientemente con 1-4 sustituyentes de R^{13}, R^{14} o R^{15};

R^{9} es R^{15};

cada uno de R^{10}, R^{11} y R^{12}, independientemente, es SR^{14}, OR^{14}, SR^{15}, OR^{15}, NR^{14}R^{15}, NR^{15}R^{15}, C(O)R^{14}, C(O)R^{15}, COOR^{15}, OC(O)R^{15}, C(O)C(O)R^{15}, C(O)NR^{14}R^{15}, C(O)NR^{15}R^{15}, NR^{15}C(O)R^{14}, NR^{15}C(O)R^{15}, NR^{15}C(O)NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)NR^{15}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)R^{15}, NR^{15}(COOR^{15}), OC(O)NR^{15}R^{15}, S(O)_{2}R^{14}, S(O)_{2}R^{15}, S(O)_{2}NR^{14}R^{15}, S(O)_{2}
NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{14}, NR^{15}S(O)_{2}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{15}R^{15} o R^{15};

\newpage

\global\parskip1.000000\baselineskip

R^{13} es SR^{14}, OR^{14}, SR^{15}, OR^{15}, NR^{14}R^{15}, NR^{15}R^{15}, C(O)R^{14}, C(O)R^{15}, OC(O)R^{14}, OC(O)R^{15}, COOR^{14}, COOR^{15}, C(O)NR^{14}R^{15}, C(O)NR^{15}R^{15}, NR^{15}C(O)R^{14}, NR^{15}C(O)R^{15}, C(O)C(O)R^{15}, NR^{15}C(O)NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)NR^{15}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)R^{15}, NR^{15}(COOR^{14}), NR^{15}(COOR^{15}), NR^{15}C(O)C(O)NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{15}R^{15}, S(O)_{2}R^{14}, S(O)_{2}R^{15}, S(O)_{2}NR^{14}R^{15}, S(O)_{2}NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{14}, NR^{15}S(O)_{2}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}NR^{14}R^{15} o NR^{15}S(O)_{2}NR^{15}R^{15};

R^{14} es un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros parcial o completamente saturado o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente el sistema de anillo formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose los heteroátomos de O, N o S, en el que 0, 1, 2 ó 3 átomos de cada anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R^{15}; y

R^{15} es H, halógeno, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO_{2}, NH_{2}, acetilo, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquenilo C_{4-10}, alquilamino C_{1-10}, dialquilamino C_{1-10}, alcoxilo C_{1-10}, tioalcoxilo C_{1-10} o un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros saturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillo formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N, o S, en el que cada uno del alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquenilo C_{4-10}, alquilamino C_{1-10}, dialquilamino C_{1-10}, alcoxilo C_{1-10}, tioalcoxilo C_{1-10} y el anillo de dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de halógeno, haloalquilo, CN, NO_{2}, NH_{2}, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo;

siempre que (1) no más de uno de D^{1} y D^{2} sea N, y (2) cada uno de L^{1} y L^{2}, independientemente, esté unido al primer anillo de B.

Por consiguiente, la realización anterior no abarca compuestos de triazina, en los que tanto D^{1} como D^{2} son N, respectivamente. Los compuestos de triazina (fórmula III) de la presente invención se describen en otra realización más adelante en el presente documento. Además, la realización anterior incluye sólo aquellos compuestos en los que ambos conectores L^{1} y L^{2} están unidos al primer anillo de B, y no compuestos en los que un conector está unido a un anillo de un anillo B bicíclico condensado mientras que el segundo conector está unido al segundo anillo de B.

En otra realización, la invención incluye compuestos en los que C^{1} es N, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención incluye compuestos en los que C^{2} es N, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención incluye compuestos en los que C^{1} es CR^{10}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención incluye compuestos en los que C^{2} es H, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención incluye compuestos en los que D es 7 conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención incluye compuestos en los que D es 8 conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención incluye compuestos en los que R^{1a} es H, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención incluye compuestos en los que R^{1a} es CN o alquilo C_{1-10}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención incluye compuestos en los que D^{1} es N, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención incluye compuestos en los que D^{2} es N, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención incluye compuestos en los que D^{1} es CR^{11}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención incluye compuestos en los que D^{2} es CR^{12}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención incluye compuestos en los que D^{2} es N y D^{1} es CR^{11}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención incluye compuestos en los que D^{1} es N y D^{2} es CR^{12}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención incluye compuestos en los que C^{1} es CR^{10}, C^{2} es N y R^{2} es H, halógeno, NO_{2}, CN, alquilo C_{1-10} o alcoxilo C_{1-10}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención incluye compuestos en los que L^{1} es NR^{3}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención incluye compuestos en los que L^{1} es NR^{15}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención incluye compuestos en los que L^{1} es NH, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención incluye compuestos en los que L^{1} es O, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención incluye compuestos en los que L^{1} es S, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención incluye compuestos en los que L^{1} es CR^{3}R^{3}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención incluye compuestos en los que L^{1} es CHR^{15}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención incluye compuestos en los que L^{1} es CH_{2}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención incluye compuestos en los que L^{2} es NR^{3}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención incluye compuestos en los que L^{2} es NR^{15}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención incluye compuestos en los que L^{2} es NH, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención incluye compuestos en los que L^{2} es O, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención incluye compuestos en los que L^{2} es S, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención incluye compuestos en los que L^{2} es CR^{3}R^{3}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención incluye compuestos en los que L^{2} es CHR^{15}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención incluye compuestos en los que L^{2} es CH_{2}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención incluye compuestos en los que R^{1} es H, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención incluye compuestos en los que R^{1} es NR^{14}R^{15}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención incluye compuestos en los que R^{1} es NR^{15}R^{15}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención incluye compuestos en los que R^{1} es OR^{14}, SR^{14}, OR^{15}, SR^{15} o (CHR^{15})_{n}R^{14} o (CHR^{15})_{n}R^{15} en los que n es 0, 1, 2, 3 ó 4, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización anterior, la invención incluye compuestos en los que R^{1} es R^{15}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención incluye compuestos en los que cada uno de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}, independientemente, es H, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención incluye compuestos en los cada uno de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}, independientemente, es NR^{14}R^{15}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención incluye compuestos en los que cada uno de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}, independientemente, es NR^{15}R^{15}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención incluye compuestos en los que R^{2} es C(O)R^{14}, C(O)R^{15}, COOR^{15}, OC(O)R^{15}, C(O)C(O)R^{15}, C(O)NR^{14}R^{15}, C(O)NR^{15}R^{15}, NR^{15}C(O)R^{14}, NR^{15}C(O)R^{15}, NR^{15}C(O)NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)NR^{15}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)R^{15}, NR^{15}(COOR^{15}), OC(O)NR^{15}R^{15}, S(O)_{2}R^{14}, S(O)_{2}R^{15}, S(O)_{2}NR^{14}R^{15}, S(O)_{2}NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}NR^{14}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{14} o NR^{15}S(O)_{2}R^{15}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención incluye compuestos en los que cada uno de R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}, independientemente, es R^{15}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención incluye compuestos en los que R^{2} es H, halógeno, NO_{2}, CN, alquilo C_{1-10} o alcoxilo C_{1-10}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención incluye compuestos en los que cada uno de R^{3}, R^{4} y R^{5}, independientemente, es SR^{14}, OR^{14}, SR^{15}, OR^{15}, NR^{14}R^{15}, NR^{15}R^{15}, C(O)R^{14}, C(O)R^{15}, COOR^{15}, OC(O)R^{15}, C(O)C(O)R^{15}, C(O)NR^{14}R^{15}, C(O)NR^{15}R^{15}, NR^{15}C(O)R^{14}, NR^{15}C(O)R^{15}, NR^{15}C(O)NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)NR^{15}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)R^{15}, NR^{15}(COOR^{15}), OC(O)NR^{15}R^{15}, S(O)_{2}R^{14}, S(O)_{2}R^{15}, S(O)_{2}NR^{14}R^{15}, S(O)_{2}NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}
R^{14}, NR^{15}S(O)_{2}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{14}R^{15} o NR^{15}C(O)C(O)NR^{15}R^{15}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención incluye compuestos en los que cualquiera de R^{3} o R^{4}, independientemente, tomado junto con R^{10} y los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de átomos de carbono de 5 ó 6 miembros parcial o completamente insaturado que opcionalmente incluye 1-3 átomos seleccionados de O, N, o S, y estando el anillo opcionalmente sustituido independientemente con 1-4 sustituyentes de R^{13}, R^{14} o R^{15}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención incluye compuestos en los que L^{1} es NR^{15}, O, CHR^{15} o S y R^{2} es H, halógeno, NO_{2}, CN, alquilo C_{1-10} o alcoxilo C_{1-10}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención incluye compuestos en los que cada uno de L^{1} y L^{2}, independientemente, es CHR^{15}, NR^{15}, O o S; R^{2} es H, halógeno, NO_{2}, CN, alquilo C_{1-10} o alcoxilo C_{1-10}; cada uno de R^{3}, R^{4} y R^{9}, independientemente, es H; y C^{1} es CR^{10}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención incluye compuestos en los que el primer anillo monocíclico de B es fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, o isotiazoilo, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención incluye compuestos en los que el primer anillo monocíclico de B es un anillo de 6 miembros completamente insaturado según la reivindicación 1, y L^{1} y L^{2}, juntos, están en para uno con respecto al otro en dicho primer anillo monocíclico de B, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En la realización inmediatamente anterior, la invención incluye compuestos en los que R^{6} y R^{7} tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de átomos de carbono de 5 ó 6 miembros parcial o completamente insaturado que opcionalmente incluye 1-3 átomos de nitrógeno, y estando el anillo opcionalmente sustituido independientemente con 1-4 sustituyentes de R^{13}, R^{14} o R^{15}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En la realización inmediatamente anterior, la invención incluye compuestos en los que R^{6} y R^{7} tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de fenilo que opcionalmente incluye 1-3 átomos de nitrógeno, y estando el anillo opcionalmente sustituido independientemente con 1-4 sustituyentes de R^{13}, R^{14} o R^{15}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención incluye compuestos en los que A es 9 en la que A^{1} es N y A^{2} es NH, O o S, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En la realización inmediatamente anterior, la invención incluye compuestos en los que R^{6} y R^{7} tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de fenilo opcionalmente sustituido independientemente con 1-4 sustituyentes de R^{15}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención incluye compuestos en los que A es 10 conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención incluye compuestos en los que A es 11 conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención incluye compuestos en los que A es 12 conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención incluye compuestos en los que A es 13 conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En las tres realizaciones anteriores, la invención incluye compuestos en los que A^{1} es N, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En las tres realizaciones anteriores, la invención incluye compuestos en los que A^{1} es CR^{8}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En las tres realizaciones anteriores, la invención incluye compuestos en los que A^{3} es N, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En las tres realizaciones anteriores, la invención incluye compuestos en los que A^{3} es CR^{8}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En las tres realizaciones anteriores, la invención incluye compuestos en los que A^{2} es NR^{9}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En las tres realizaciones anteriores, la invención incluye compuestos en los que A^{2} es NH, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

\newpage

\global\parskip0.920000\baselineskip

En las tres realizaciones anteriores, la invención incluye compuestos en los que A^{2} es N-alquilo C_{1-10}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En las tres realizaciones anteriores, la invención incluye compuestos en los que A^{2} es O, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En las tres realizaciones anteriores, la invención incluye compuestos en los que A^{2} es S, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, los compuestos de fórmula I incluyen alquilo C_{1-10}, alcoxilo C_{1-10}, alquilamino C_{1-10}, arilamino, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heteroarilamino, arilalquilamino, heterociclilalquilamino y heteroarilalquilamino como R^{1}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, los compuestos de fórmula I incluyen R^{1} tomado junto con R^{11} para formar un anillo de átomos de carbono de 5 ó 6 miembros parcial o completamente insaturado que opcionalmente incluye 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y estando el anillo opcionalmente sustituido independientemente con 1-4 sustituyentes de R^{15}, halógeno, haloalquilo, oxo, NO_{2}, CN, SR^{15}, OR^{15}, OC(O)R^{15}, COOR^{15}, C(O)R^{15}, C(O)NR^{15}R^{15}, NR^{15}R^{15} o NR^{14}R^{15}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, los compuestos de fórmula I incluyen H, halógeno, haloalquilo, oxo, NO_{2}, CN, SR^{15}, OR^{15}, NR^{15}R^{15}, NR^{14}R^{15}, C(O)R^{15}, COOR^{15}, OC(O)R^{15}, C(O)C(O)R^{15}, C(O)NR^{15}R^{15}, C(O)NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)R^{15}, NR^{15}C(O)R^{14}, NR^{15}C(O)NR^{15}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)R^{15}, NR^{15}(COOR^{15}), OC(O)NR^{15}R^{15}, S(O)_{2}R^{15}, S(O)_{2}NR^{15}R^{1S}, NR^{15}S(O)_{2}
NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{14}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{15}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{14}R^{15} o alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{1-10}, alquinilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-8} o cicloalquenilo C_{4-8}, en los que el alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{1-10}, alquinilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-8} y cicloalquenilo C_{4-8} están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R^{15}, tal como R^{2}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, los compuestos de fórmula I incluyen H, halógeno, haloalquilo, NO_{2}, CN, SR^{15}, OR^{15}, NR^{15}R^{15}, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{1-10} o alquinilo C_{1-10}, en los que el alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{1-10} y alquinilo C_{1-10} están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R^{15}, tal como R^{2}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, los compuestos de fórmula I incluyen alquilo C_{1-10}, alcoxilo C_{1-10}, alquilamino C_{1-10}, arilamino, arilo, heteroarilo, heterocicliclo, heteroarilamino, arilalquilamino, heterociclilalquilamino y heteroarilalquilamino como R^{2}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, los compuestos de fórmula I incluyen R^{1} tomado junto con R^{1a} para formar un anillo de átomos de carbono de 5 ó 6 miembros parcial o completamente insaturado que opcionalmente incluye 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y estando el anillo opcionalmente sustituido independientemente con 1-4 sustituyentes de R^{15}, halógeno, haloalquilo, oxo, NO_{2}, CN, SR^{15}, OR^{15}, OC(O)R^{15}, COOR^{15}, C(O)R^{15}, C(O)NR^{15}R^{15}, NR^{15}R^{15} o NR^{14}R^{15}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, los compuestos de fórmula I incluyen alquilo C_{1-10}, alcoxilo C_{1-10}, alquilamino C_{1-10}, arilamino, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heteroarilamino, arilalquilamino, heterociclilalquilamino y heteroarilalquilamino como R^{3}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, los compuestos de fórmula I incluyen alquilo C_{1-10}, alcoxilo C_{1-10}, alquilamino C_{1-10}, arilamino, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heteroarilamino, arilalquilamino, heterociclilalquilamino y heteroarilalquilamino como R^{4}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, los compuestos de fórmula I incluyen H, halógeno, haloalquilo, oxo, NO_{2}, CN, SR^{15}, OR^{15}, NR^{15}R^{15}, NR^{14}R^{15}, C(O)R^{15}, COOR^{15}, OC(O)R^{15}, C(O)C(O)R^{15}, C(O)NR^{15}R^{15}, C(O)NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)R^{15}, NR^{15}C(O)R^{14}, NR^{15}C(O)NR^{15}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)R^{15}, NR^{15}(COOR^{15}), OC(O)NR^{15}R^{15}, S(O)_{2}R^{15}, S(O)_{2}NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}
NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{14}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{15}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{14}R^{15} o alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{1-10}, alquinilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-8} o cicloalquenilo C_{4-8}, en los que el alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{1-10}, alquinilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-8} y cicloalquenilo C_{4-8} están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R^{15}, tal como R^{5}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, los compuestos de fórmula I incluyen H, Cl, Br, F, I, CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, NO_{2}, CN, acetilo, oxo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO_{2}, NH_{2}, acetilo, alquilamino C_{1-10}, bencilo o fenilo como R^{5}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, los compuestos de fórmula I incluyen H, halógeno, haloalquilo, oxo, NO_{2}, CN, SR^{15}, OR^{15}, NR^{15}R^{15}, NR^{14}R^{15}, C(O)R^{15}, COOR^{15}, OC(O)R^{15}, C(O)C(O)R^{15}, C(O)NR^{15}R^{15}, C(O)NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)R^{15}, NR^{15}C(O)R^{14}, NR^{15}C(O)NR^{15}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)R^{15}, NR^{15}(COOR^{15}), OC(O)NR^{15}R^{15}, S(O)_{2}R^{15}, S(O)_{2}NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}
NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{14}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{15}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{14}R^{15} o alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{1-10}, alquinilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-8} o cicloalquenilo C_{4-8}, en los que el alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{1-10}, alquinilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-8} y cicloalquenilo C_{4-8} están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R^{15}, tal como R^{6}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

\newpage

\global\parskip1.000000\baselineskip

En otra realización, los compuestos de fórmula I incluyen H, Cl, Br, F, I, CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, NO_{2}, CN, acetilo, oxo, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, SH, NO_{2}, NH_{2}, acetilo, alquilamino C_{1-10}, bencilo o fenilo como R^{6}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, los compuestos de fórmula I incluyen H, halógeno, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, NO_{2}, NH_{2}, SH, acetilo, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquenilo C_{4-10}, alquilamino C_{1-10}, dialquilamino C_{1-10}, alcoxilo C_{1-10} o tioalcoxilo C_{1-10} como R^{7}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, los compuestos de fórmula I incluyen H, halógeno, haloalquilo, alquilo C_{1-10}, alquilamino C_{1-10}, dialquilamino C_{1-10} o alcoxilo C_{1-10} como R^{7}, conjuntamente con las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, los compuestos de fórmula I incluyen H, halógeno, haloalquilo, haloalcoxilo, CN, OH, NO_{2}, NH_{2}, SH, acetilo, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquenilo C_{4-10}, alquilamino C_{1-10}, dialquilamino C_{1-10}, alcoxilo C_{1-10} o tioalcoxilo C_{1-10} como R^{8}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, los compuestos de fórmula I incluyen H, halógeno, haloalquilo, alquilo C_{1-10}, alquilamino C_{1-10}, dialquilamino C_{1-10} o alcoxilo C_{1-10} como R^{8}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, los compuestos de fórmula I incluyen H, halógeno, haloalquilo, NO_{2}, CN, SR^{15}, OR^{15}, NR^{15}R^{15} o C(O)R^{15} como R^{9}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, los compuestos de fórmula I incluyen H como R^{10}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, los compuestos de fórmula I incluyen H, halógeno, haloalquilo, NO_{2}, CN, SR^{15}, OR^{15}, NR^{15}R^{15}, NR^{14}R^{15}, C(O)R^{15}, COOR^{15}, OC(O)R^{15}, C(O)C(O)R^{15}, C(O)NR^{15}R^{15}, NR^{15}C(O)R^{15}, NR^{15}(COOR^{15}), OC(O)NR^{15}R^{15}, NR^{15}C(O)NR^{15}R^{15}, C(S)R^{15}, C(S)NR^{15}R^{15}, NR^{15}C(S)R^{15}, NR^{15}C(S)NR^{15}R^{15}, S(O)_{2}R^{13}, S(O)_{2}NR^{13}R^{13}, S(O)_{2}NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}NR^{15}R^{13} o NR^{15}S(O)_{2}R^{15} como R^{10}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, los compuestos de fórmula I incluyen H, halógeno, haloalquilo, NO_{2}, CN, SR^{15}, OR^{15}, NR^{15}R^{15}, NR^{14}R^{15}, C(O)R^{15}, COOR^{15}, OC(O)R^{15}, C(O)C(O)R^{15}, C(O)NR^{15}R^{15}, NR^{15}C(O)R^{15}, NR^{15}(COOR^{15}), OC(O)NR^{15}R^{15}, NR^{15}C(O)NR^{15}R^{15}, C(S)R^{15}, C(S)NR^{15}R^{15}, NR^{15}C(S)R^{15}, NR^{15}C(S)NR^{15}R^{15}, S(O)_{2}R^{13}, S(O)_{2}NR^{13}R^{13}, S(O)_{2}NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}NR^{15}R^{13} o NR^{15}S(O)_{2}R^{15} como R^{12}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, los compuestos de fórmula I incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropirrolilo, piranilo, fenilo, naftilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, indolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolinilo, ftalazinilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo, benzoxazolilo, benzotiozolilo, bencisoxazolilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R^{15}, tal como R^{4}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

Aún en otra realización de la invención, generalmente se definen compuestos útiles para tratar la angiogénesis y el cáncer mediante la fórmula II:

14

en la que

A^{1} es N o CR^{8};

A^{2} es NR^{9}, O o S;

A' es fenilo, piridina, pirimidina o piridazina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R^{13}, R^{14} o R^{15};

cada uno de B^{1}, B^{2}, B^{3} y B^{4}, independientemente, es N o CR^{5}, siempre que no más de dos de B^{1}, B^{2}, B^{3} y B^{4} sean N;

alternativamente, cada uno de B^{1} y B^{2}, independientemente, es CR^{5}, en el que ambos grupos R^{5} tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de átomos de carbono de 5 ó 6 miembros, incluyendo dicho anillo opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O o S, y estando sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes de R^{13}, R^{14} o R^{15};

C^{1} es N o CR^{10};

D^{1} es N o CR^{11};

D^{2} es N o CR^{12};

L^{1} es NR^{3}, O, S o CR^{3}R^{3};

L^{2} es NR^{3}, O, S o CR^{3}R^{3};

R^{1} es OR^{14}, SR^{14}, OR^{15}, SR^{15}, NR^{14}R^{15}, NR^{15}R^{15}, (CHR^{15})_{n}R^{14}, (CHR^{15})_{n}R^{15} o R^{15}, en los que n es 0, 1, 2, 3 ó 4;

alternativamente R^{1} y R^{11} tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de átomos de carbono de 5 ó 6 miembros parcial o completamente insaturado que opcionalmente incluye 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y estando el anillo opcionalmente sustituido independientemente con 1-4 sustituyentes de R^{15}, SR^{14}, OR^{14}, SR^{15}, OR^{15}, OC(O)R^{15}, COOR^{15}, C(O)R^{15}, C(O)NR^{15}R^{15}, NR^{14}R^{15} o NR^{15}R^{15};

cada uno de R^{3} y R^{4}, independientemente, es SR^{14}, OR^{14}, SR^{15}, OR^{15}, NR^{14}R^{15}, NR^{15}R^{15}, C(O)R^{14}, C(O)R^{15} o R^{15};

alternativamente, cualquiera de R^{3} o R^{4}, independientemente, tomado junto con R^{10} y los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de átomos de carbono de 5 ó 6 miembros parcial o completamente insaturado que opcionalmente incluye 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y estando el anillo opcionalmente sustituido independientemente con 1-4 sustituyentes de R^{13}, R^{14} o R^{15};

cada R^{5}, independientemente, es SR^{14}, OR^{14}, SR^{15}, OR^{15}, NR^{14}R^{15}, NR^{15}R^{15}, C(O)R^{14}, C(O)R^{15}, COOR^{15}, OC(O)R^{15}, C(O)C(O)R^{15}, C(O)NR^{14}R^{15}, C(O)NR^{15}R^{15}, NR^{15}C(O)R^{14}, NR^{15}C(O)R^{15}, NR^{15}C(O)NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)NR^{15}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)R^{15}, NR^{15}(COOR^{15}), OC(O)NR^{15}R^{15}, S(O)_{2}R^{14}, S(O)_{2}R^{15}, S(O)_{2}NR^{14}R^{15}, S(O)_{2}NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}
NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{14}, NR^{15}S(O)_{2}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{14}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{15}R^{15} o R^{15};

R^{8} es SR^{14}, OR^{14}, SR^{15}, OR^{15}, NR^{14}R^{15}, NR^{15}R^{15}, C(O)R^{14}, C(O)R^{15} o R^{15};

R^{9} es H, halógeno, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO_{2}, NH_{2}, acetilo, alquilo C_{1-10}, alcoxilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10} o un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros saturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillo formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N, o S, en el que cada uno del alquilo C_{1-10}, alcoxilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10} y el anillo de dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de halógeno, haloalquilo, CN, NO_{2}, NH_{2}, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o
fenilo;

cada uno de R^{10}, R^{11} y R^{12}, independientemente, es SR^{14}, OR^{14}, SR^{15}, OR^{15}, NR^{14}R^{15}, NR^{15}R^{15}, C(O)R^{14}, C(O)R^{15} o R^{15};

\newpage

\global\parskip0.950000\baselineskip

R^{14} es un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros parcial o completamente saturado o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente el sistema de anillo formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose los heteroátomos de O, N o S, en el que 0, 1, 2 ó 3 átomos de cada anillo están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-3 sustituyentes de R^{15}; y

R^{15} es H, halógeno, haloaquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO_{2}, NH_{2}, acetilo, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquenilo C_{4-10}, alquilamino C_{1-10}, dialquilamino C_{1-10}, alcoxilo C_{1-10}, tioalcoxilo C_{1-10} o un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros, o tricíclico de 7-14 miembros saturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillo formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquenilo C_{4-10}, alquilamino C_{1-10}, dialquilamino C_{1-10}, alcoxilo C_{1-10}, tioalcoxilo C_{1-10} y el anillo de dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de halógeno, haloalquilo, CN, NO_{2}, NH_{2}, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo;

siempre que no más de uno de D^{1} y D^{2} sea N.

En otra realización, la invención incluye compuestos de fórmula II, en la que

A^{1} es N;

A^{2} es NR^{9}, O o S;

cada uno de B^{1}, B^{2}, B^{3} y B^{4}, independientemente, es CR^{5};

C^{1} es CR^{10};

D^{1} es N o CR^{11};

D^{2} es N o CR^{12};

L^{1} es NH, O o S;

L^{2} es NH, O o S;

R^{1} es H, halógeno, haloaquilo, NO_{2}, NH_{2}, acetilo, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-10}, alquilamino C_{1-10}, dialquilamino C_{1-10}, alcoxilo C_{1-10}, tioalcoxilo C_{1-10}, NHR^{14}, NHR^{15}, OR^{15}, SR^{15} o CH_{2}R^{15};

R^{2} es H, halógeno, NO_{2}, CN, alquilo C_{1-10} o alcoxilo C_{1-10};

cada uno de R^{3} y R^{4}, independientemente, es SR^{15}, OR^{15}, NR^{14}R^{15}, NR^{15}R^{15}, C(O)R^{14}, C(O)R^{15} o R^{15};

cada R^{5}, independientemente, es SR^{15}, OR^{15}, NR^{15}R^{15}, C(O)R^{15}, C(O)NR^{15}R^{15}, NR^{15}C(O)R^{15}, NR^{15}C(O)NR^{15}R^{15}, NR^{15}(COOR^{15}), S(O)_{2}R^{15}, S(O)_{2}NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}NR^{15}R^{15}, NR^{15}S(O)_{2}R^{15}, NR^{15}C(O)C(O)NR^{14}R^{15} o R^{15}; y

R^{8} es SR^{15}, OR^{15}, NR^{15}R^{15}, C(O)R^{15} o R^{15};

R^{9} es H, CN, acetilo, o alquilo C_{1-10}; y

cada uno de R^{10}, R^{11} y R^{12}, independientemente, es SR^{15}, OR^{15}, NR^{15}R^{15}, C(O)R^{14}, C(O)R^{15} o R^{15}, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

En otra realización, la invención incluye compuestos de fórmula II, en la que:

R^{1} es NR^{14}R^{15}, NR^{15}R^{15}, (CHR^{15})_{n}R^{14}, (CHR^{15})_{n}R^{15} o R^{15}; alternativamente R^{1} y R^{11} tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de átomos de carbono de 5 ó 6 miembros parcial o completamente insaturado que opcionalmente incluye 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y estando el anillo opcionalmente sustituido independientemente con 1-4 sustituyentes de R^{15};

R^{2} es H, halógeno, haloalquilo, CN, NO_{2}, NH_{2}, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo;

cada uno de R^{3} y R^{4}, independientemente, es H, halógeno, haloalquilo, CN, NO_{2}, NH_{2}, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo;

\newpage

\global\parskip1.000000\baselineskip

cada R^{5}, independientemente, es H, halógeno, haloalquilo, CN, NO_{2}, NH_{2}, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina o diisopropilamina;

R^{8} es H, halógeno, haloalquilo, CN, NO_{2}, NH_{2}, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina o diisopropilamina;

R^{9} es H o alquilo C_{1-10}; y

cada uno de R^{10}, R^{11} y R^{12}, independientemente, es H, halógeno, haloalquilo, CN, NO_{2}, NH_{2}, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina o diisopropilamina, conjuntamente con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.

Las realizaciones para diversos de los elementos descritos en el presente documento anteriormente con respecto a compuestos de fórmula I también se aplican a compuestos de fórmula II, cuando sea apropiado, tal como apreciarán los expertos en la técnica.

En otra realización, la invención incluye compuestos de fórmula III

\vskip1.000000\baselineskip

15

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

A^{1} es N o CR^{8};

A^{2} es NR^{9}, O o S;

C^{1} es N o CR^{10};

L^{1} es O, S, C(O), S(O), SO_{2} o CR^{3}R^{3};

L^{2} es NR^{3}, O, S o CR^{3}R^{3};

R^{1} es OR^{14}, SR^{14}, OR^{15}, SR^{15}, NR^{14}R^{15}, NR^{15}R^{15}, (CHR^{15})_{n}R^{14}, (CHR^{15})_{n}R^{15} o R^{15};

alternativamente, cualquiera de R^{3} o R^{4}, independientemente, tomado junto con R^{10} y los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de átomos de carbono de de 5 ó 6 miembros parcial o completamente insaturado que opcionalmente incluye 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y estando el anillo opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R^{13}, R^{14} o R^{15};

alternativamente, R^{6} y R^{7} tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de átomos de carbono de 5 ó 6 miembros parcial o completamente insaturado que opcionalmente incluye 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y estando el anillo opcionalmente sustituido independientemente con 1-4 sustituyentes de R^{13}, R^{14} o R^{15};

R^{9} es R^{15};

R^{14} es un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros parcial o completamente saturado o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente el sistema de anillo formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose los heteroátomos de O, N o S, en el que 0, 1, 2 ó 3 átomos de cada anillo están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-3 sustituyentes de R^{15};

R^{15} es H, halógeno, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO_{2}, NH_{2}, acetilo, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquenilo C_{4-10}, alquilamino C_{1-10}, dialquilamino C_{1-10}, alcoxilo C_{1-10}, tioalcoxilo C_{1-10} o un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros saturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillo formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomo de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquenilo C_{4-10}, alquilamino C_{1-10}, dialquilamino C_{1-10}, alcoxilo C_{1-10}, tioalcoxilo C_{1-10} y el anillo de dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de halógeno, haloalquilo, CN, NO_{2}, NH_{2}, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo; y

n es 0, 1, 2, 3 ó 4.

Las realizaciones para diversos de los elementos descritos en el presente documento anteriormente con respecto a compuestos de fórmula I también se aplican a compuestos de fórmula III, cuando sea apropiado, tal como apreciarán los expertos en la técnica.

Aún en otra realización, las fórmulas I, II y III incluyen los compuestos, solvatos, tautómeros a modo de ejemplo y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que se describen en los ejemplos en el presente docu-
mento.

Las siguientes definiciones deben ayudar adicionalmente en el entendimiento de la invención y su alcance tal como se describe en el presente documento.

Los términos "agonista" y "agonístico" cuando se usan en el presente documento hacen referencia a o describen una molécula que puede, directa o indirectamente, inducir, promover o mejorar sustancialmente la actividad biológica de una molécula biológica, tal como una enzima o un receptor, incluyendo Tie-2 y Aurora cinasa.

"Angiogénesis" se define como cualquier alteración de un lecho vascular existente o la formación de nueva vasculatura que beneficia la perfusión tisular. Esto incluye la formación de nuevos vasos mediante la propagación de células endoteliales a partir de vasos sanguíneos existentes o la remodelación de vasos existentes para modificar el tamaño, la madurez, la dirección y/o las propiedades de flujo para mejorar la perfusión sanguínea del tejido.

Los términos "cáncer" y "canceroso" cuando se usan en el presente documento hacen referencia a o describen el estado fisiológico en mamíferos que normalmente se caracteriza por un crecimiento celular no regulado. Los ejemplos de cáncer incluyen, sin limitación, carcinoma, linfoma, sarcoma, blastoma y leucemia. Ejemplos más particulares de tales cánceres incluyen carcinoma de células escamosas, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer de cuello uterino, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de mama, carcinoma de colon y cáncer de cabeza y cuello. Mientras que el término "cáncer" tal como se usa en el presente documento no se limita a ninguna forma específica de la enfermedad, se cree que los métodos de la invención serán particularmente eficaces para cánceres que se encuentra que van acompañados de niveles no regulados de Tie-2 y/o Aurora cinasa en el
mamífero.

Los términos "tratar", "que trata", "tratamiento" y "terapia" tal como se usan en el presente documento hacen referencia a la terapia, incluyendo sin limitación, terapia curativa, terapia profiláctica y terapia preventiva. Generalmente, el tratamiento profiláctico constituye o bien la prevención de la aparición de los trastornos en conjunto o bien el retraso de la aparición de un estadio evidente de manera preclínica de los trastornos en individuos.

El término "mamífero" tal como se usa en el presente documento hace referencia a cualquier mamífero clasificado como mamífero, incluyendo seres humanos, vacas, caballos, perros y gatos. En una realización de la invención, el mamífero es un ser humano.

Un "derivado farmacéuticamente aceptable" indica cualquier sal (también denominada "sal farmacéuticamente aceptable"), éster de un compuesto de esta invención o cualquier otro compuesto que tras la administración a un paciente puede proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de esta invención, o un metabolito o residuo del mismo, caracterizado por la capacidad para tratar un estado relacionado con la actividad de uno o más enzimas cinasas.

La frase "terapéuticamente eficaz" pretende cuantificar la cantidad de cada agente que logrará el fin de mejorar la gravedad del trastorno y la frecuencia de incidencia a lo largo del tratamiento de cada agente por sí mismo, mientras que se evitan efectos secundarios adversos normalmente asociados con terapias alternativas. Por ejemplo, agentes terapéuticos neoplásicos eficaces prolongan la supervivencia del paciente, inhiben el crecimiento celular de rápida proliferación asociado con el neoplasma o efectúan una regresión del neoplasma.

Los términos "anillo" y "sistema de anillo" hacen referencia a uno o más anillos, normalmente condensados entre sí en los que más de un anillo, comprendiendo el número de átomos delineado, siendo dichos átomos carbono o, cuando se indique, un heteroátomo tal como nitrógeno, oxígeno o azufre. El propio anillo, así como cualquier sustituyente sobre el mismo, puede estar unido a cualquier átomo que permita que se forme un compuesto estable. El término anillo o sistema de anillo "no aromático" hace referencia al hecho de que al menos uno, pero no necesariamente todos, de los anillos en un sistema de anillo bicíclico o tricíclico no está completamente
insaturado.

El término "H" indica un solo átomo de hidrógeno. Este radical puede estar unido, por ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo.

Cuando se usa el término "alquilo", o bien solo o bien dentro de otros términos tales como "haloalquilo" y "alquilamino", abarca radicales lineales o ramificados que preferiblemente tienen un número de átomos de carbono de alfa a beta. Por ejemplo un alquilo C_{1-10} es un alquilo que comprende de 1 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo y similares. Se contempla en el presente documento que los radicales alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con diversos sustituyentes, cuando se indique. El término "alquenilo" abarca radicales alquilo divalentes puente tales como metilenilo y etilenilo.

El término "alquenilo", solo o en combinación, abarca radicales lineales o ramificados que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono de dos o más átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen, sin limitación, etenilo, propenilo, alilo, propenilo, butenilo y 4-metilbutenilo. Los términos "alquenilo" abarcan radicales que tiene orientaciones "cis" y "trans", o alternativamente, orientaciones "E" y "Z", tal como se apreciará por los expertos habituales en la técnica. Se contempla en el presente documento que los radicales alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con diversos sustituyentes, cuando se indique.

El término "alquinilo", solo o en combinación, indica radicales lineales o ramificados que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono y que tienen dos o más átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen, sin limitación, etinilo, propinilo (propargilo), butinilo y similares. Se contempla en el presente documento que los radicales alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con diversos sustituyentes, cuando se indique.

El término "halógeno", solo o en combinación, significa halógenos tales como átomos de flúor, cloro, bromo o yodo.

El término "haloalquilo", solo o en combinación, abarca radicales en los que uno cualquiera o más de los átomos de carbono del alquilo están sustituidos con halógeno tal como se definió anteriormente. Por ejemplo, este término incluye radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo tales como un perhaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, por ejemplo, puede tener o bien un átomo de yodo, bromo, cloro o bien de flúor dentro del radical. Los radicales dihalo y polihaloalquilo puede tener dos o más de los mismos átomos de halógeno o una combinación de diferentes radicales halógeno. Los ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. "Perfluoroalquilo", tal como se usa en el presente documento, hace referencia a radicales alquilo que tienen todos los átomos de hidrógeno reemplazados por átomos de flúor. Los ejemplos incluyen trifluorometilo y pentafluoroetilo.

El término "hidroxialquilo", solo o en combinación, abarca radicales alquilo lineales o ramificados que tienen uno o más átomos de carbono uno cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales hidroxilo. Los ejemplos de tales radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo e hidroxihexilo.

El término "alcoxilo", solo o en combinación, abarca radicales que contienen oxilo lineales o ramificados, teniendo cada uno partes de alquilo de número de átomos de carbono de alfa a beta. Por ejemplo, un radical alcoxilo C_{1-10} indica que un alcóxido tiene de uno a diez átomos de carbono, dispuestos de una manera lineal o ramificada, unidos a un átomo de oxígeno. Los ejemplos de tales radicales incluyen metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo y terc-butoxilo. Los radicales alcoxilo además pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno, tales como flúor, cloro o bromo, para proporcionar radicales "haloalcoxilo". Los ejemplos de tales radicales incluyen fluorometoxilo, clorometoxilo, trifluorometoxilo, trifluorometoxilo, trifluoroetoxilo, fluoroetoxilo y fluoropropoxilo.

El término "parcial o completamente saturado" tal como se usa en el presente documento, hace referencia a un resto, de naturaleza lineal, ramificada o cíclica, que no tiene dobles o triples enlaces átomo-átomo, y uno o más dobles o triples enlaces átomo-átomo, dispuestos de modo que cuando la estructura es cíclica, la estructura del anillo no es aromática, tal como se apreciará por los expertos en la técnica.

El término "completamente insaturado" tal como se usa en el presente documento, hace referencia a un resto que tiene dobles o triples enlaces, dispuestos de tal manera que la estructura es aromática, tal como se apreciará por los expertos en la técnica.

El término "arilo", solo o en combinación, significa un resto aromático carbocíclico que contienen uno, dos o incluso tres anillos en el que tales anillos pueden estar unidos entre sí de una manera condensada. Por tanto, el término "arilo" abarca radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo, antracenilo e indanilo. Dicho grupo "arilo" puede tener de 1 a 3 sustituyentes tales como alquilo, hidroxilo, halógeno, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxilo y alquilamino, y similares. Fenilo sustituido con -O-CH_{2}-O forma un sustituyente arilbenzodioxilo. Arilo, tal como se usa en el presente documento, implica un anillo completamente insaturado.

El término "heterociclos" o "radicales heterocíclicos", solo o en combinación, abarca radicales de anillo que contienen heteroátomos saturados, parcialmente saturados e insaturados, en los que los heteroátomos pueden seleccionarse de nitrógeno, azufre y oxígeno. Este término no incluye anillos que contienen partes de -O-O-, -O-S- o -S-S-. Dicho "heterociclo" puede tener de 1 a 3 sustituyentes tales como hidroxilo, Boc, halógeno, haloalquilo, ciano, alquilo, aralquilo, oxo, alcoxilo, amino y alquilamino.

Los ejemplos de radicales heterocíclicos saturados incluyen grupos heteromonocíclicos de 3 a 6 miembros saturados que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno [por ejemplo pirrodinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, piperazinilo]; grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo morfolinilo]; grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo tiazolidinilo]. Los ejemplos de radicales heterociclilo parcialmente saturados incluyen dihidrotienilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrotiazo-
lilo.

Los ejemplos de radicales heterocíclicos insaturados, también denominados en el presente documento radicales "heteroarilo", incluyen grupo heteromonociclilo de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, [por ejemplo, 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo]; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, 2-furilo, 3-furilo, etc; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene un átomo de azufre, por ejemplo 2-tienilo, 3-tienilo, etc; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, [por ejemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo]; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo].

El término "heterociclo" también abarca radicales en los que los radicales heterocíclicos están fusionados/condensados con radicales arilo: grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo [por ejemplo, tetrazolo[1,5-b]piridazinilo]; grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo]; grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo]; y grupo heterocíclico condensado saturado, parcialmente insaturado e insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno o de azufre [por ejemplo, benzofurilo, benzotienilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo y dihidrobenzofurilo]. Los ejemplos de radicales heterocíclicos incluyen radicales fusionados o no fusionados de cinco a diez miembros. Ejemplos adicionales de radicales heteroarilo incluyen quinolilo, isoquinolilo, imidazolilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo, y pirazinilo. Otros ejemplos de radicales heteroarilo son radicales heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados de azufre, nitrógeno y oxígeno, tales como tienilo, furilo, pirrolilo, indazolilo, pirazolilo, oxazolilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piperidinilo y pirazinilo.

Los ejemplos de heteroarilo que no contiene nitrógeno incluyen, sin limitación, piranilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, benzofurilo, benzotienilo y similares.

Los ejemplos de heterociclilo parcialmente saturado y saturado incluyen, sin limitación, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, dihidrotienilo, 2,3-dihidro-benzo[1-4]dioxanilo, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzofurilo, isocromanilo, cromanilo, 1,2-dihidroquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolilo, 2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-3-aza-fluorenilo, 5,6,7-trihidro-1,2,4-triazolo[3,4-a]isoquinolilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, benzo[1,4]dioxanilo, 2,3-dihidro-1H-1\lambda'-benzo[d]isotiazol-6-ilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrotiazolilo, y
similares.

El término "sulfonilo", ya se use solo o ligado a otros términos tales como alquilsulfonilo, indica respectivamente radicales divalentes -SO_{2}-.

El término "carbonilo", ya se usa solo con otros términos, tales como "aminocarbonilo", indica -(C=O)-.

El término "aminocarbonilo" indica un grupo amida de la fórmula -C(=O)NH_{2}.

El término "aralquilo" abarca radicales alquilo sustituidos con arilo. Los ejemplos de tales radicales incluye bencilo, difenilmetilo y feniletilo. El arilo en dicho aralquilo puede estar adicionalmente sustituido con halógeno, alquilo, alcoxilo, haloalquilo y haloalcoxilo.

El término "aminoalquilo" y "diaminoalquilo" abarca "N-alquilamino" y "N,N-dialquilamino", respectivamente, en el que los grupos amino están independientemente sustituidos con un radical alquilo y con dos radicales alquilo, respectivamente. Los radicales alquilamino adecuados pueden ser mono o dialquilamino tales como N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino y similares.

El término "alquilamino C_{1-10}" indica grupos amino, que se han sustituido con uno o dos radicales alquilo, tales como N-metilamino. Además, los radicales alquilamino pueden estar sustituidos en la parte de alquilo del radical.

El término "arilalquilamino" o "aralquilamino" indica grupos amino, que se han sustituido con uno o dos radicales alquilo sustituidos con arilo, tales como bencilamino. Además, los radicales aralquilamino pueden estar sustituidos en la parte de arilo o alquilo del radical.

El término "heterociclilalquilamino" indica grupos amino, que se han sustituido con uno o dos radicales alquilo sustituidos con heterociclilo, tales como piperidilmetilamino. Además, los radicales heterociclilalquilamino pueden estar sustituidos en la parte de heterociclo o alquilo del radical.

El término "heteroarilalquilamino" o "heteroaralquilamino" indica grupos amino, que se han sustituido con uno o dos radicales alquilo sustituidos con heteroarilo, tales como pirimidilamino. Además, los radicales heteroaralquilamino pueden estar sustituidos en la parte de heteroarilo o alquilo del radical.

El término "arilamino" indica grupos amino, que se han sustituido con uno o dos radicales arilo, tales como N-fenilamino. Además, los radicales arilamino pueden estar sustituidos en la parte del anillo de arilo del radical.

El término "heteroarilamino" indica grupos amino, que se han sustituido con uno o dos radicales heteroarilo, tales como N-tienilamino. Además, los radicales "heteroarilamino" pueden estar sustituidos en la parte del anillo de heteroarilo del radical.

El término "cicloalquilo" incluye grupos carbocíclicos saturados. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen anillos C_{3}-C_{6}, tales como compuestos que incluyen ciclopentilo, ciclopropilo y ciclohexilo.

El término "cicloalquenilo" incluye grupos carbocíclicos que tienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono incluyendo compuestos de "cicloalquildienilo". Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen anillos C_{3}-C_{6}, tales como compuestos que incluyen, sin limitación, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo y cicloheptadie-
nilo.

El término "que comprende" pretende ser de extremos abiertos, incluyendo el/los componente(s) indicado(s) pero sin excluir otros elementos.

Los términos "fórmula I", "fórmula II" y "fórmula III" incluyen cualquier subfórmula.

La presente invención comprende procedimientos para la preparación de un compuesto de fórmulas I y II.

También se incluyen en la familia de compuestos de fórmulas I-III las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" abarca sales comúnmente usadas para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica, siempre que sea farmacéuticamente aceptable. Pueden prepararse sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas de compuestos de fórmulas I-III a partir de un ácido inorgánico o a partir de un ácido orgánico. Ejemplos de tales ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos a modo de ejemplo adecuados incluyen, sin limitación, clases alifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, arilalifáticas, heterocíclicas, carbocíclicas y sulfónicas de ácidos orgánicos, ejemplos de los cuales son ácido fórmico, acético, adípico, butírico, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucorónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, etanodisulfónico, pantoténico, 2-hidroxietanosulfónico, toluenosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, canfórico, canforsulfónico, diglucónico, ciclopentanopropiónico, dodecilsulfónico, glucoheptanoico, glicerofosfónico, heptanoico, hexanoico, 2-hidroxi-etanosulfónico, nicotínico, 2-naftalenosulfónico, oxálico, palmoico, pectínico, persulfúrico, 2-fenilpropiónico, pícrico, piválico, propiónico, succínico, tartárico, tiocianico, mesílico, undecanoico, esteárico, algénico, \beta-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galactourónico.

Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables adecuadas de compuestos de fórmulas I-III incluyen, sin limitación, sales metálicas tales como sales preparadas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc, o sales preparadas a partir de bases orgánicas incluyendo aminas primarias, secundarias, terciarias y aminas sustituidas incluyendo aminas cíclicas tales como cafeína, arginina, dietilamina, N-etil-piperidina, histidina, glucamina, isopropilamina, lisina, morfolina, N-etil-morfolina, piperazina, piperidina, trietilamina, trimetilamina. Todas estas sales pueden prepararse por medios convencionales a partir del correspondiente compuesto de la invención haciendo reaccionar, por ejemplo, la base o el ácido apropiado con el compuesto de fórmulas I-III. Cuando un grupo básico y un grupo ácido están presentes en la misma molécula, un compuesto de fórmulas I-III también puede formar sales internas.

Procedimientos sintéticos generales

Los compuestos de la invención pueden sintetizarse según los siguientes procedimientos de los esquemas 1-9, en los que los sustituyentes son tal como se definieron para las fórmulas I-III, anteriormente, excepto cuando se indique adicionalmente. Los métodos sintéticos descritos a continuación son meramente a modo de ejemplo, y los compuestos de la invención pueden sintetizarse mediante rutas alternativas tal como apreciarán los expertos habituales en la técnica.

La siguiente lista de abreviaturas usadas a lo largo de la memoria descriptiva representa lo siguiente:

BSA: - albúmina sérica bovina

Cs_{2}CO_{3}: - carbonato de cesio

CHCl_{3}: - cloroformo

DCM, MC: - diclorometano, cloruro de metileno

DIBAL: - hidruro de diisobutilaluminio

DIEA, (iPr)_{2}Net: - diisopropiletilamina

DME: - dimetoxietano

DMF: - dimetilformamida

DMAP: - 4-dimetilaminopiridina

DMSO: - dimetilsulfóxido

Et_{2}O: - dietil éter

EtOAc: - acetato de etilo

FBS: - Suero fetal bovino

g: - gramo

h: - hora

HBr: - ácido bromhídrico

HCl: - ácido clorhídrico

HOBt: - hidrato de 1-hidroxibenzotriazol

H_{2}: - hidrógeno

H_{2}O_{2}: - peróxido de hidrógeno

HPLC: - cromatografía de líquidos a alta presión

IPA, IpOH: - alcohol isopropílico

K_{2}CO_{3}: - carbonato de potasio

MgSO_{4}: - sulfato de magnesio

MeOH: - metanol

N_{2}: - nitrógeno

NaHCO_{3}: - bicarbonato de sodio

NaOH: - hidróxido de sodio

NaH: - hidruro de sodio

Na_{2}SO_{4}: - sulfato de sodio

NH_{4}Cl: - cloruro de amonio

NH_{4}OH: - hidróxido de amonio

PBS: - solución salina tamponada con fosfato

Pd/C: - paladio sobre carbono

Pd(PPh_{3})_{4}: - tetrakistrifenilfosfina de paladio (0)

Pd(OAc)_{2}: - acetato de paladio

TA: - temperatura ambiente

TEA, Et_{3}N: - trietilamina

TFA: - ácido trifluoroacético

THF: - tetrahidrofurano.

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Esquema 1

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16

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Según el método descrito de manera general en el esquema 1, puede prepararse el sistema de anillos de biarilo (3), incluyendo piridil-piridinas sustituidas o no sustituidas (en las que el anillo C y D son ambos piridinas), piridil-pirimidinas (en las que uno de los anillos C y D es una piridina y el otro es una pirimidina), piridil-triazinas (en las que D es una triazina), pirimidil-pirimidinas y pirimidil-triazinas (en las que el anillo D es una triazina) y denominado de manera general en el presente documento como la parte del anillo C-D de los compuestos de fórmulas I-III. Tal como se muestra, para sintetizar el compuesto (3) puede usarse la metodología de acoplamiento de Suzuki utilizando un haluro de arilo (1) en el que Z es un haluro tal como yoduro, bromuro o cloruro, y un borinato de arilo (2) en presencia de paladio, tal como Pd(PPh_{3})_{4}, y una base débil, tal como Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3} o NaHCO_{3}, en un disolvente polar tal como DME. LG es un grupo saliente conocido, tal como F o Cl. De manera similar, otros métodos de acoplamiento de arilo conocidos, tales como el uso de técnicas de acoplamiento de estannanos, zincatos y cobre, también son adecuados para preparar el compuesto (3).

De una manera similar, también pueden prepararse anillos C-D de fenil-piridinas, fenil-pirimidinas y fenil-triazina de los compuestos de fórmulas I-III según el método de Suzuki u otros métodos de química de metalación, en los que el borinato de arilo (2) es un borinato de fenilo deseablemente sustituido, tal como se describe en el esquema
1.

Alternativamente, pueden prepararse sistemas de anillos C-D de piridil-pirimidinas amino-sustituidas (8) según el método mostrado en el esquema 2.

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Esquema 2

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17

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Pueden tratarse cloruros de ácido cloro-nicotínico (4) con dimetilmalonato en presencia de una base adecuada y MgCl para formar el producto intermedio (5). Puede ciclarse el compuesto (5) para formar el compuesto de pirimidil-piridina sustituida con hidroxilo (6), en presencia de base adecuada y acetato de formamidina. Pueden instalarse grupos amino-R^{1} deseables en la posición 3 del anillo D de 4,6-pirimidina tratando simplemente el compuesto (7) con una amina primaria o secundaria, que tiene la sustitución deseada, con calor en condiciones más suaves que las requeridas para desplazar el cloruro de piridilo del compuesto (6). Además, puede tratarse el compuesto (6) con cloruro de p-toluen-sulfonilo, u otros reactivos de activación similares para convertir el grupo hidroxilo de pirimidina en un grupo saliente adecuado (LG) para su desplazamiento con un nucleófilo suficientemente reactivo, deseado, incluyendo nucleófilos de aminas, azufre y oxígeno. Además, puede tratarse el compuesto (6) con una base suficientemente fuerte para desprotonar el protón del hidroxilo con el fin de alquilar el grupo hidroxilo, formando de ese modo un resto éter, alcoxilo y similares. Además, puede convertirse el compuesto (6) en el tiol correspondiente utilizando reacciones y técnicas conocidas en la técnica. Este tiol (no mostrado) puede entonces convertirse en grupos R^{1} ligados a tiol correspondientes. Además, puede tratarse el compuesto (7) con amoniaco para dar el aducto de amino, que entonces puede alquilarse, acilarse o de otro modo sustituirse con un grupo deseado. Los expertos en la técnica conocen tales métodos, y se describen en Advance Organic Chemistry, 4ª edición (1992) de Jerry March, descripción que se incorpora al presente documento como referencia en su
totalidad.

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También puede prepararse el 2,4-regioisómero de las piridil-pirimidinas anteriores usando el siguiente esquema
3.

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Esquema 3

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18

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Puede prepararse el compuesto (10) tratando el cloruro de ácido del compuesto (9a) (anillo C) y convirtiéndolo en la metil cetona (9b) correspondiente seguido por el tratamiento con dimetil-formamida-dimetilacetal para obtener la enaminona (9c) correspondiente. Entonces, puede tratarse la guanidina HCl sustituida con una base adecuada, tal como metóxido de sodio, durante un periodo de tiempo antes de exponer la mezcla de guanidina a la enaminona (9c) para formar la piridil-pirimidina (10). Este método permite que se instalen grupos R^{1} deseados antes del cierre del anillo. Debe tenerse cuidado para restringir los grupos R^{1} en este método a aquéllos que no interfieran con o reaccionen durante la formación de los productos intermedios 9a-9c y también el cierre del anillo para formar el compuesto (10), tal como apreciarán los expertos en la técnica.

Alternativamente, puede tratarse el compuesto (9c) con guanidina HCl en presencia de NaOH en isopropanol para proporcionar el anillo D de 3-amino-pirimidina correspondiente (no mostrado, en el que R^{1} es NH_{2}). Puede modificarse la posición de R^{1} de este producto intermedio usando métodos de alquilación reductiva con aldehídos correspondientes, métodos de acilación y otros grupos, mediante métodos apreciados por los expertos en la técnica, para instalar los grupos deseados en esta posición en el anillo D de los compuestos de fórmulas I-III. Alternativamente, puede convertirse la 3-aminopirimidina en 3-fluoropirimidina con el uso de nitrato de t-butilo y HF-pirimidina, y entonces desplazarse el flúor con un grupo R^{1} deseado tal como NH_{2}R, OR y SR. También puede usarse esta última técnica para convertir amino-triazinas en las fluoro-triazinas correspondientes.

De manera similar, pueden prepararse sistemas de anillos de biarilo C-D de piridil-triazinas usando el método del esquema 4.

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Esquema 4

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19

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De una manera similar al método ilustrado y descrito en el esquema 2, pueden instalarse grupos amino-R^{1} deseables en la posición 3 de un anillo D de triazina tratando el compuesto (15) con una amina primaria o secundaria, que tiene la sustitución deseada, con calor en condiciones menos enérgicas que las requeridas para desplazar el cloruro de piridilo del compuesto (15).

Puede unirse la parte del anillo C-D de los compuestos de fórmulas I-III al anillo B del compuesto (17 ó 17a - véase el esquema 5 a continuación) mediante varios métodos convencionales conocidos en la técnica, tal como se dan a conocer en March. En los esquemas 5 y 6 a continuación, se ilustran métodos adecuados.

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Esquema 5

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20

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Tal como se muestra en el esquema 5, puede prepararse el compuesto (18 ó 18a), que comprende éteres y tioles de biarilo (en los que L^{1} = O y S, respectivamente), haciendo reaccionar el compuesto (16) (en el que LG es un grupo saliente, tal como un haluro, como un cloruro o un bromuro) con un compuesto de fenilo nucleófilo (17) en el que L^{1} es un nucleófilo adecuado, tal como OH o SH (esquema 5), o NHR o NH_{2} (esquema 6) o nucleófilo de carbono, suficiente para desplazar el cloro del anillo C del compuesto (16). Por ejemplo, pueden acoplarse fenoles (L^{1} = O) y tioles (L^{1} = S) con cloruros de arilo activados para formar los éteres y tioles de biarilo (compuesto 18) usando bases débiles tales como TEA, o bases inorgánicas tales como Cs_{2}CO_{3}, en DMSO a elevadas temperaturas, tales como que oscilan desde aproximadamente 70ºC hasta aproximadamente 130ºC. De manera similar, esta transformación también puede llevarse a cabo en NMP a aproximadamente 200ºC en un microondas.

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Esquema 6

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21

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Pueden acoplarse anilinas (compuesto 17 ó 17a) con cloruros de arilo activados (compuesto 16) para formar biaril-anilinas (compuesto 18 ó 18a) usando catálisis con Pd o NEt_{3}\cdotTFA en condiciones adecuadas, que pueden o no requerir la introducción de calor.

Alternativamente, y con referencia al esquema 2, en el que determinados grupos R^{1} y/o R^{2} interfieren o limitan la capacidad para acoplar el anillo C al anillo B mediante el método de desplazamiento nucleófilo descrito anteriormente, puede efectuarse el acoplamiento de anillos B-C a partir del compuesto intermedio (6) en el esquema 2 tal como sigue en el esquema 7.

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Esquema 7

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22

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Tal como se muestra, primero se hace reaccionar el compuesto (16) con la especie nucleófila de anillo B deseada antes de convertir el grupo hidroxilo del anillo D en el cloruro correspondiente para su posterior desplazamiento con una amina, u otro grupo R^{15} deseado.

Pueden prepararse compuestos de la invención (fórmulas I-III) en los que C^{1} es CR^{10} mediante el método general mostrado en el esquema 8.

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Esquema 8

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23

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Tal como se muestra, el ácido 2-hidroxinicotínico comercialmente disponible puede yodarse y someterse a cloruro de tionilo según el procedimiento dado a conocer en Elworthy et al., J. Med, Chem., 40(17):2674-2687 (1997), descripción que se incorpora al presente documento como referencia en su totalidad. La conversión del producto intermedio yodado (compuesto 22) en la pirimidina correspondiente (compuesto 23) avanza tal como se describió anteriormente en el esquema 2. Tras el desplazamiento del cloruro de piridilo (compuesto 23) con una anilina (compuesto 17) para formar el compuesto (24), el acoplamiento mediado por Pd (0) con un boronato de arilo en presencia de una base suave, tal como carbonato o bicarbonato de sodio o potasio, en tolueno proporciona el compuesto (25), una aril-piridil-pirimidina. También puede prepararse el compuesto (25) usando estannatos o zincatos correspondientes, tal como se conoce en la técnica. Alternativamente, pueden instalarse grupos R^{10} deseados en el anillo C mediante el yoduro, usando métodos convencionales (no mostrados), tal como apreciarán los expertos en la
técnica.

Alternativamente, puede instalarse el grupo arilo deseado en el anillo C (compuesto 20) incluso antes de construir la parte del anillo D-C de compuestos de fórmulas I-III. Por ejemplo, Church et al. describen la síntesis de 5-aril-2-clorpiridinas a partir de ácidos fenilacéticos en J. Org. Chem., 60:3750-3758 (1995), descripción que se incorpora al presente documento como referencia en su totalidad.

Los siguientes ejemplos representan métodos de síntesis o preparación de los compuestos deseados de fórmulas I-III y diversas partes estructurales de los compuestos. Debe apreciarse que estos ejemplos son sólo para fines ilustrativos y no deben interpretarse como limitativos del alcance de esta invención de ninguna manera. También debe apreciarse que también pueden utilizarse otros métodos alternativos convencionales, conocidos o desarrollados para preparar los compuestos de fórmulas I-III.

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Métodos analíticos

Al menos que se indique lo contrario, todos los análisis por HPLC se corrieron en un sistema Agilent modelo 1100 con una columna de fase inversa SB-C_{8} (5 \mu) de Agilent Technologies Zorbax (4,6 x 150 mm; parte n.º 883975-906) corrida a 30ºC con una velocidad de flujo de aproximadamente 1,50 ml/min. La fase móvil usó disolvente A (H_{2}O/TFA al 0,1%) y disolvente B (AcCN/TFA al 0,1%) con un gradiente de 11 minutos desde el 5% hasta el 100% de AcCN. El gradiente se siguió por un retorno de 2 minutos al 5% de AcCN y un ajuste de reequilibrado de aproximadamente 2,5 minutos (lavado).

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Método de LC-MS

Se corrieron las muestras en un sistema LC-MSD Agilent modelo 1100 con una columna de fase inversa XBD-C_{8} (3,5 \mu) de Agilent Technologies (4,6 x 75 mm) a 30ºC. La velocidad de flujo fue constante y osciló desde aproximadamente 0,75 ml/min hasta aproximadamente 1,0 ml/min.

La fase móvil usó una mezcla de disolvente A (H_{2}O/HOAc al 0,1%) y disolvente B (AcCN/HOAc al 0,1%) con un periodo de tiempo de 9 min. para un gradiente desde el 10% hasta el 90% del disolvente B. El gradiente se siguió por un periodo de 0,5 min. de retorno al 10% de disolvente B y un reequilibrado con el 10% de disolvente B de 2,5 minutos (lavado) de la columna.

Método de HPLC preparativa

Cuando se indicó, se purificaron los compuestos de interés mediante HPLC en fase inversa usando una estación de trabajo Gilson con una columna de 20 x 50 mm a 20 ml/min. La fase móvil usó una mezcla del disolvente A (H_{2}O/TFA al 0,1%) y el disolvente B (AcCN/TFA al 0,1%) con un gradiente de 10 min. desde el 5% hasta el 100% de disolvente B. El gradiente se siguió por un retorno de 2 minutos al 5% de AcCN.

Espectros de RMN del protón

A menos que se indique lo contrario, todos los espectros de RMN-^{1}H se corrieron en un instrumento Mercury serie Varian de 300 MHz o Bruker de 400 MHz. Cuando se caracterizó así, todos los protones observados se notifican como partes por millón (ppm) a campo más bajo que tetrametilsilano (TMS) u otra referencia interna en el disolvente apropiado indicado;

Ejemplo 1

Síntesis de 4-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-ilamino)fenol

Etapa 1

1-metil-4-fenil-1H-imidazol

A una suspensión de hidruro de sodio, al 60% en aceite mineral (1,2 g, 31 mmol) en 100 ml de THF anhidro a 0ºC, se le añadió 4-fenilimidazol (4,00 g, 28 mmol) en pequeñas porciones bajo nitrógeno. Tras completar la adición, la reacción era homogénea y naranja. Tras 10 minutos, se añadió yoduro de metilo (2,1 ml, 33 mmol) y se dejó calentar la reacción hasta temperatura ambiente. Tras 2 h, se extinguió la reacción con 10 ml de agua y se concentró a vacío. Se repartió el líquido resultante entre agua/salmuera y DMC. Se extrajo la fase acuosa con DCM (4x). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío dando un sólido naranja. Esto se disolvió en diclorometano y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, 120 g, 60 min, 0-50% de DCM/MeOH 90/10 en DCM, dando 1-metil-4-fenil-1H-imidazol y 1-metil-5-fenil-1H-imidazol como sólidos de color hueso.

Etapa 2

2-cloro-1-metil-4-fenil-1H-imidazol

A una disolución de 1-metil-4-fenil-1H-imidazol (0,600 g, 3,79 mmol) en 15 ml de THF a -78ºC bajo nitrógeno, se le añadió n-butil-litio 2,5 M en hexanos (1,67 ml, 4,17 mmol) gota a gota durante 3 min. Se dejó con agitación la disolución naranja-marrón resultante durante 30 min, momento en el que se añadió lentamente por las paredes del matraz una disolución de hexaclorometano (0,988 g, 4,17 mmol) en 5 ml de THF. Se dejó con agitación la disolución naranja-marrón durante 1 hora, y se extinguió con NH_{4}Cl ac. sat., se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se extrajo la mezcla con EtOAc, se recogieron las fases orgánicas y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío dando 2-cloro-metil-4-fenil-1H-imidazol como un sólido marrón. EM m/z = 193 [M+H]^{+}. Calculado para C_{10}H_{9}N_{2}Cl: 192,6.

Etapa 3

4-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-ilamino)fenol

Se calentó una suspensión de 4-aminofenol (0,227 g, 2,08 mmol), 2-cloro-1-metil-4-fenil-1H-imidazol (0,400 g, 2,08 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (0,395 g, 2,08 mmol) en 2,5 ml de 2-BuOH en un tubo sellado hasta aproximadamente 110ºC durante 24 h. Se aumentó la temperatura hasta aproximadamente 120ºC y se calentó la disolución durante 24 h. Se enfrió la reacción y se repartió entre 50 ml de tampón pH 7 y DCM. Se extrajo la fase acuosa con DCM (3x), y se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron a vacío. Se purificó el aceite marrón resultante mediante cromatografía en gel de sílice (0-100% DCM/MeOH 90/10 en DCM) dando 4-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-ilamino)fenol como un sólido de color tostado. EM m/z = 266 [M+H]^{+}. Calculado para C_{16}H_{15}N_{3}O: 265,3.

Ejemplo 2

Síntesis de N1-(2-(dimetilamino)etil)benceno-1,2-diamina

Etapa 1

N-(2-(dimetilamino)etil)-2-nitrobencenamina

A una mezcla de 2-fluoronitrobenceno (2,0 g, 14 mmol) y bicarbonato de sodio (5,9 g, 71 mmol) en 30 ml de THF bajo nitrógeno, se le añadió N1,N1-dimetiletano-1,2-diamina (1,7 ml, 16 mmol). Se dejó la reacción con agitación a temperatura ambiente durante 3 h, y luego se añadió un condensador de reflujo enfriado con agua y se calentó la mezcla hasta 70ºC durante 16 h. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente, se filtró a través de papel y se concentró a vacío dando N-(2-(dimetilamino)etil)2-nitrobencenamina como un aceite amarillo. Este material se usó sin purificación adicional.

Etapa 2

N1-(2-(dimetilamino)etil)benceno-1,2-diamina

Se combinaron bajo nitrógeno N-(2-(dimetilamino)etil)-2-nitrobencenamina (2,0 g, 14 mmol) y paladio al 10% sobre carbono, húmedo, 50% de agua (3,0 g). Se añadieron 30 ml de MeOH a través de una jeringa, y se sustituyó la atmósfera por hidrógeno de un globo. Se agitó la reacción rápidamente durante 20 h, punto en el que se lavó con nitrógeno la reacción, y se filtró a través de un lecho de Celite®, y se concentró a vacío dando N1-(2-(dimetilamino)etil)benceno-1,2-diamina como un sólido rojo-marrón. Este material se usó sin purificación adicional. EM m/z = 180 [M+H]^{+}. Calculado para C_{10}H_{17}N_{3}: 179,3.

Ejemplo 3

Síntesis de N1-(3-(dimetilamino)propil)benceno-1,2-diamina

Se sintetizó el compuesto del título de una manera análoga a la descrita en el ejemplo 2. EM m/z = 194 [M+H]^{+}. Calculado para C_{11}H_{19}N_{3}: 193,3.

Ejemplo 4 (Método A)

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24

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Etapa 1

4-(2-(4-isotiocianatofenoxi)fenil)-N-metilpirimidin-2-amina

A una suspensión de 4-(2-(4-aminofenoxi)fenil)-N-metilpirimidin-2-amina (0,300 g, 1,03 mmol) en MC se le añadió tionocarbonato de di-2-piridilo (0,227 g, 0,977 mmol). Se dejó la reacción naranja con agitación durante la noche, y entonces se diluyó con MC y se lavó 4 x H_{2}O. Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a vacío dando 4-(2-(4-isotiocianatofenoxi)fenil)-N-metilpirimidin-2-amina como un sólido de color hueso. Este material se usó sin purificación adicional. EM m/z = 335 [M+H]^{+}. Calculado para C_{18}H_{14}N_{4}OS: 334,4.

Etapa 2

N-(6-(3-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina

Se calentó una mezcla de benceno-1,2-amina (0,091 g, 0,85 mmol), 4-(2-(5-isotiocianatopiridin-2-iloxi)piridin-3-il)-N-metilpirimidin-2-amina (0,237 g, 0,70 mmol) y carbodiimida soportada sobre polímero (Argonaut technologies, 1,6 mmol/g, 1,3 g, 2,1 mmol) durante 14 h en THF anhidro en un vial sellado. Se enfrió la reacción y se filtró, aclarando con 100 ml de DCM. Se concentró el filtrado a vacío dando un sólido de color hueso. La sonicación en diclorometano dio un precipitado esponjoso, que se filtró y recogió dando un sólido de color hueso. Este material se adsorbió sobre 0,8 g de SiO_{2} a partir de MeOH/MC, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, 40 g, 0-10% de MeOH/MC dando N-(6-(3-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina como un sólido blanco. EM m/z = 411 [M+H]^{+}. Calculado para C_{22}H_{18}N_{8}O: 410,4.

Ejemplo 5 (Método B1)

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25

Se calentó una suspensión de p-toluenosulfonato de piridinio (0,18 g, 0,72 mmol), 4-(2-(4-aminofenoxi)piridin-3-il)pirimidin-2-amina (0,100 g, 0,36 mmol) y 2-cloro-5-fenil-1,3,4-tiadiazol (0,077 g, 0,39 mmol; preparado mediante el método descrito en J. Med. Chem., 31:902 (1988)) en 2 ml de 2-BuOH en un tubo sellado hasta 110ºC. La reacción se volvió de color marrón oscuro y homogénea. Tras 2 h, se extinguió la reacción con NaOH 1 N y DCM. Se extrajo la fase acuosa 2 x DCM, y se filtró la fase acuosa emulsionada y se aclaró con diclorometano. Se adsorbió el sólido resultante sobre gel de sílice a partir de MeOH/DCM, se secó y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, 0-100% de DCM/MeOH 90/10 en DCM dando 4-(2-(4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)fenoxi)piridin-3-il)pirimidin-2-amina como un sólido blanco. EM m/z = 440 [M+H]^{+}. Calculado para C_{23}H_{17}N_{7}OS: 439,5.

Ejemplo 6 (Método B2)

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26

Etapa 1

4-metil-3-(metiltio)-5-fenil-4H-1,2,4-triazol

A una disolución de 4-metil-5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (2,00 g, 10 mmol) en NaOH 1,0 M en H_{2}O (21 ml, 21 mmol), se le añadió una disolución de CH_{3}I (0,98 ml, 16 mmol) en 6 ml de EtOH. La reacción se volvió turbia y luego transparente. Tras 15 min, un sólido blanco precipitó de la reacción. Se filtró la reacción, aclarándose con agua. Se recogió el sólido y se secó a vacío dando 4-metil-3-(metiltio)-5-fenil-4H-1,2,4-triazol como un sólido blanco. EM m/z = 206 [M+H]^{+}. Calculado para C_{10}H_{11}N_{3}S: 205,3.

Etapa 2

4-metil-3-(metilsulfonil)-5-fenil-4H-1,2,4-triazol

Se agitó rápidamente una suspensión de 4-metil-3-(metiltio)-5-fenil-4H-1,2,4-triazol (0,360 g, 175 mmol) y compuesto de monosulfato de Oxone(r) (2,16 g, 3,51 mmol) en 5 ml de MeOH durante la noche. Se concentró la reacción y se diluyeron los sólidos con agua, hielo, y se trataron con NaOH 6 N hasta un pH > 10. Se extrajo el material resultante 3 x DCM, y se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron dando 4-metil-3-(metilsulfonil)-5-fenil-4H-1,2,4-triazol como un sólido blanco. EM m/z = 238 [M+H]^{+}. Calculado para C_{10}H_{11}N_{3}O_{2}S: 237,3.

Etapa 3

4-(2-(4-(4-metil-5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-ilamino)fenoxi)piridin-3-il)pirimidin-2-amina

A una suspensión de 4-(2-(4-aminofenoxi)piridin-3-il)pirimidin-2-amina (0,150 g, 0,54 mmol) y 4-metil-3-(metilsulfonil)-5-fenil-4H-1,2,4-triazol (0,14 g, 0,59 mmol) en 0,6 ml de THF, se le añadió bis(trimetilsilil)amida de litio, disolución 1,0 M en tetrahidrofurano (1,1 ml, 1,1 mmol). La reacción se volvió un sólido, y se selló y calentó hasta 70ºC, punto en el que se volvió una mezcla marrón heterogénea que podía agitarse. Tras 2 h, la reacción no parecía avanzar más. Se extinguió la reacción con NH_{4}Cl acuoso saturado y se repartió entre DCM y agua. Se extrajo la fase acuosa 1 x DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se absorbió el material sobre gel de sílice a partir de MeOH/DCM y se secó. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice, 40 g (0-100% de DCM/MeOH 90/10 en MC) dando 4-(2-(4-(4-metil-5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-ilamino)fenoxi)piridin-3-il)pirimidin-2-amina como un sólido blanco. EM m/z = 437 [M+H]^{+}.
Calculado para C_{24}H_{20}N_{8}O: 436,5.

Ejemplo 7 (Método B3)

27

A 3-metil-4-(3-pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi) bencenamina (30 mg, 0,11 mmol) en tolueno (2,0 ml) se le añadió 2-clorobenzo[d]oxazol (0,014 ml, 0,12 mmol). Se calentó la mezcla resultante hasta 100ºC durante 47 h. Se diluyó la mezcla con DMSO y se purificó mediante HPLC en fase inversa de Gilson. Se combinaron las fracciones que contenían producto, se diluyeron con cloruro de metileno y se extrajeron con carbonato de sodio saturado. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para producir el compuesto del título como un sólido de color tostado. EM m/z = 396 [M+H]^{+}. Calculado para C_{23}H_{17}N_{6}O_{2}: 395,42.

Ejemplo 8 (Método C)

28

Etapa 1

Bis-t-butilcarbamato de 1-(4-(3-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)guanidina

A una disolución oscura de 4-(2-(4-aminofenoxi)piridin-3-il)-N-metilpirimidin-2-amina (0,750 g, 2,6 mmol) en DMF, se le añadió TEA (1,1 ml, 7,9 mmol) y 1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea (0,78 g, 2,7 mmol) seguido de cloruro de mercurio (II) (0,89 g, 2,9 mmol). Tras la adición del mercurio, la reacción se volvió muy espesa y difícil de agitar. Se dejo la reacción con agitación durante la noche, y luego se diluyó con DCM y disolución de carbonato de sodio 2 N. Se filtró la mezcla a través de un lecho de Celite® de 2 cm en una frita de vidrio, aclarando con agua y diclorometano. Se lavó tres veces con agua la fase orgánica, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el aceite marrón resultante mediante cromatografía en gel de sílice, 80 g, 0-30% de MC/MeOH 90/10 en MC, dando bis-t-butilcarbamato de 1-(4-(3-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)guanidina como un sólido de color melocotón. EM m/z = 536 [M+H]^{+}. Calculado para C_{27}H_{33}N_{7}O_{5}: 535,6.

Etapa 2

Sal de bis-TFA de 1-(4-(3-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)guanidina

A una disolución naranja de bis-t-butilcarbamato de 1-(4-(3-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)guanidina (1,1 g, 2,1 mmol) en 15 ml de DCM bajo nitrógeno a 0ºC, se le añadió TFA (3,1 ml, 41 mmol). Se dejó calentar la reacción hasta temperatura ambiente y se dejó con agitación durante la noche. Se concentró la reacción a vacío dando sal de bis-TFA de 1-(4-(3-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)guanidina como un aceite marrón, que se usó sin purificación adicional. EM m/z = 336 [M+H]^{+}. Calculado para C_{17}H_{17}N_{7}O: 335,2.

Etapa 3

N-metil-4-(2-(4-(5-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-ilamino)fenoxi)piridin-3-il)pirimidin-2-amina

A una mezcla de sal de bis-TFA de 1-(4-(3-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)guanidina (0,200 g, 0,35 mmol) y carbonato de potasio (0,20 g, 1,14 mmol) en 1 ml de DMSO, se le añadió 2-bromo-1-fenilpropan-1-ona (0,054 mmol, 0,35 mmol). Se dejó la reacción con agitación a temperatura ambiente durante 30 min, luego a 70ºC. Tras 16 h, se extinguió la reacción mediante la adición de agua y se extrajo con EtOAc. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el aceite verde/marrón resultante mediante cromatografía en gel de sílice (40 g, 0-100% de MC/MeOH 90/100 en MC) dando un aceite. Esto se liofilizó de MeOH/agua dando N-metil-4-(2-(4-(5-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-ilamino)fenoxi)piridin-3-il)pirimidin-2-amina como un sólido de color hueso. EM m/z = 450 [M+H]^{+}. Calculado para C_{26}H_{23}N_{7}O: 449,5.

Ejemplo 9 (Método D)

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29

Etapa 1

1-benzoil-2-metil-3-(4-(3-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)isotiourea

A una mezcla marrón heterogénea de 4-(2-(4-aminofenoxi)piridin-3-il)-N-metilpirimidin-2-amina (0,260 g, 0,886 mmol) en 2 ml de acetona, se le añadió isotiocianato de benzoílo (0,136 ml, 0,975 mmol) gota a gota mediante una jeringa. La mezcla se volvió homogénea y permaneció marrón. Tras 10 min, se formó un precipitado. Tras 16 h, se añadió yodometano (0,0554 ml, 0,886 mmol), y se calentó la reacción hasta 80ºC. La mezcla se volvió homogénea. Tras 3 h, se añadió más yodometano (0,0554 ml, 0,886 mmol) y tras 1 h a 80ºC y 3 días a temperatura ambiente, se adsorbió la reacción sobre 1,7 g de SiO_{2} y se secó. Se purificó el sólido mediante cromatografía en gel de sílice, 40 g, 0-10% de MeOH/MC, dando 1-benzoil-2-metil-3-(4-(3-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)isotiourea que se usó sin purificación adicional. EM m/z = 471 [M+H]^{+}. Calculado para C_{25}H_{22}N_{6}O_{2}: 470,5.

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Etapa 2

N-metil-4-(2-(4-(5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-ilamino)fenoxi)piridin-3-il)pirimidin-2-amina

Se selló una suspensión de 1-benzoil-2-metil-3-(4-(3-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)isotiourea (0,174 g, 0,37 mmol) e hidrazina anhidra (0,35 ml, 11 mmol) en EtOH, y se calentó hasta 80ºC. Tras 16 h, se formó un precipitado amarillo. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente, se filtró, aclarando con 2 x 1 ml de EtOH, y se secó el sólido a vacío dando N-metil-4-(2-(4-(5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-ilamino)fenoxi)piridin-3-il)pirimidin-2-amina como un sólido blanco. EM m/z = 437 [M+H]^{+}. Calculado para C_{24}H_{20}N_{8}O: 436,5.

Ejemplo 10 (Método E)

30

Etapa 1

Preparación de N-(4-metoxifenil)-4-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-amina

Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con 4-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-ol (1,00 g, 5,68 mmol), 4-metoxibencenamina (2,27 g, 18,44 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (0,59 g, 3,12 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 140ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 h. Se enfrió la reacción y se disolvió en una disolución de NaOH al 1% y éter. Se separó la fase orgánica, se lavó con disolución de HCl al 1% y agua, entonces se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró proporcionando N-(4-metoxifenil)-4-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-amina como un sólido marrón. EM m/z = 282,2 [M+H]^{+}. Calculado para C_{17}H_{19}N_{3}O: 281,35.

Etapa 2

Preparación de N-(4-metoxifenil)-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3-amina

Se cargó, bajo nitrógeno, un matraz de fondo redondo de 200 ml con N-(4-metoxifenil)-4-metil-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-amina (0,85 g, 3,02 mmol) y DCM (60,42 ml, 0,05 M). A esta disolución se le añadió lentamente dióxido de manganeso (0,58 g, 6,65 mmol). Se agitó la reacción a TA bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 h. Se diluyó la mezcla de reacción con DCM y se filtró sobre Celite®. Se concentró el filtrado proporcionando un aceite marrón, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice ISCO (20-40% de EtOAc/hexanos) proporcionando N-(4-metoxifenil)-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3-amina. EM m/z = 280,2 [M+H]^{+}. Calculado para C_{17}H_{17}N_{3}O: 279,34.

Etapa 3

Preparación de 4-(4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3-ilamino)fenol

Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con N-(4-metoxifenil)-4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3-amina (0,37 g, 1,33 mmol), ácido bromhídrico (2,16 ml, 39,74 mmol) y ácido acético (2,27 ml, 39,74 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 110ºC durante 4 h, entonces se enfrió hasta TA y se diluyó con agua. Se neutralizó la disolución con NaOH 6 N hasta un pH de aproximadamente 6, tras lo cual el producto precipitó de la disolución. Se filtró el sólido y se secó a alto vacío proporcionando 4-(4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3-ilamino)fenol como un sólido oscuro. EM m/z = 266,1 [M+H]^{+}. Calculado para C_{16}H_{15}N_{3}O: 265,31.

Etapa 4

Preparación de 4-(2-(4-(4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3-ilamino)fenoxi)piridin-3-il)pirimidin-2-amina

Se cargó un tubo de reacción que puede volverse a cerrar con 4-(4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3-ilamino)fenol (0,12 g, 0,45 mmol), 4-(2-cloropiridin-3-il)pirimidin-2-amina (0,09 g, 0,45 mmol), carbonato de cesio (0,30 g, 0,91 mmol) y DMSO (2,26 ml, 0,2 M). Se selló el recipiente de reacción y se agitó la mezcla a 130ºC durante 16 h. Se enfrió la reacción hasta TA, se diluyó con 1 ml de DMSO y se pasó a través de un filtro Acrodisc de PTFE por medio de una jeringa. Se purificó el residuo mediante cromatografía en fase inversa de Gilson (del 10% al 90% de CH_{3}CN/H_{2}O/TFA al 0,1%), y se combinaron las fracciones que contenían producto, se basificaron mediante adición de NaHCO_{3} ac. y se extrajeron con acetato de etilo. Se secó la parte orgánica con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró proporcionando 4-(2-(4-(4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3-ilamino)fenoxi)piridin-3-il)pirimidin-2-amina puro como un sólido de color tostado. EM m/z = 436,2 [M+H]^{+}. Calculado para C_{25}H_{21}N_{7}O: 435,48.

Ejemplo 11 (Método F1)

31

Etapa 1

Preparación de 4-(3-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)bencenamina

Se cargó un frasco a presión que puede volverse a cerrar con 4-(2-cloropiridin-3-il)-2-(metiltio)pirimidina (2,85 g, 12,00 mmol), 4-aminofenol (1,44 g, 26,5 mmol) y carbonato de cesio (1,44 g, 13,20 mmol). Se suspendieron estos reactivos en DMSO (24 ml, 0,50 M), y se selló el recipiente y se calentó la mezcla hasta 130ºC durante 48 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta TA, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se recogió la fase orgánica, se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró dando un residuo de color marrón claro, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (ISCO, del 10% al 50% de acetato de etilo/hexanos) proporcionando 4-(3-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)bencenamina como un sólido de color amarillo claro. EM m/z = 311 [M+H]^{+}. Calculado para C_{16}H_{14}N_{4}OS: 310,37.

Etapa 2

Preparación de 4-(2-(4-isotiocianatofenoxi)piridin-3-il)-2-(metiltio)pirimidina

Se cargó, bajo nitrógeno, un matraz de fondo redondo de 100 ml seco con 4-(3-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)bencenamina (1,72 g, 5,54 mmol), carbonotioato de O,O-dipiridin-2-ilo (1,35 g, 5,82 mmol) y DCM (37 ml, 0,15 M). Se cerró el recipiente, se mantuvo bajo nitrógeno y se agitó la mezcla a TA durante 18 h. Se diluyó la reacción con 20 ml de DCM y se lavó con agua. Se recogió la fase orgánica, se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró dando 4-(2-(4-isotiocianatofenoxi)piridin-3-il)2-(metiltio)pirimidina como un sólido amarillo. EM m/z = 353,0 [M+H]^{+}. Calculado para C_{17}H_{12}N_{4}OS_{2}: 352,43.

Etapa 3

Preparación de 5,6-difluoro-N-(4-(3-(2-(metiltio) pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina

Se cargó, bajo nitrógeno, un vial a presión que puede volverse a cerrar con 4-(2-(4-isotiocianatofenoxi)piridin-3-il)-2-(metiltio)pirimidina (1,12 g, 3,18 mmol), PS-DCC (ciclohexilcarboiimida soportada sobre polímero 1,27 mmol/g) (7,50 g, 9,53 mmol), 4,5-difluorobenceno-l,2-diamina (0,69 g, 4,77 mmol) y THF (45 ml, 0,07 M). Se selló el recipiente y se agitó la mezcla de reacción a 70ºC durante 4 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta TA, se diluyó con DCM y se filtró sobre celite. Se concentró el filtrado proporcionando un residuo amarillo, que se trituró con DCM, se filtró y se secó a alto vacío proporcionando 5,6-difluoro-N-(4-(3-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina como un sólido

\hbox{de color tostado. EM  m/z  = 436,1
[M+H] ^{+} . Calculado para C _{23} H _{16} F _{2} N _{6} OS:
 462,48.}

Etapa 4

Preparación de 5,6-difluoro-N-(4-(3-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina

Se cargó un matraz de fondo redondo seco de 100 ml con 5,6-difluoro-N-(4-(3-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (0,82 g, 1,76 mmol) y se sonicó en metanol (17,62 ml, 0,10 M) durante 20 minutos. A esto se le añadió Oxone (3,25 g, 5,29 mmol) y se agitó la mezcla a TA durante 2 días. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0ºC y se basificó con NaHCO_{3} ac. Se filtraron los sólidos resultantes, se lavaron con agua y se secaron a alto vacío proporcionando 5,6-difluoro-N-(4-(3-(2-(metilsulfonil) pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina como un sólido de color amarillo claro. EM m/z = 495,1 [M+H]^{+}. Calculado para C_{23}H_{16}F_{2}N_{6}O_{3}S: 494,47.

Etapa 5

Preparación de 5,6-difluoro-N-(4-(3-(2-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina

Se cargó un vial a presión que puede volverse a cerrar con 5,6-difluoro-N-(4-(3-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (0,14 g, 0,28 mmol), 3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-amina (0,18 g, 1,13 mmol) y 2-propanol (1,89 ml, 0,15 M). Se selló el recipiente de reacción y se agitó la mezcla a 70ºC durante 16 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta TA, se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO_{3} ac. Se recogió la fase orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró proporcionando un residuo marrón, que se purificó mediante cromatografía en fase inversa de Gilson (del 10% al 90% de CH_{3}CN/H_{2}O/TFA al 0,1%). Se combinaron las fracciones que contenían producto, se basificaron mediante adición de NaHCO_{3} ac. y se extrajeron con acetato de etilo. Se secó la parte orgánica con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró proporcionando 5,6-difluoro-N-(4-(3-(2-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina pura como un sólido amarillo. EM m/z = 572,2 [M+H]^{+}. Calculado para C_{30}H_{31}F_{2}N_{9}O: 571,62.

Ejemplo 12 (Método F2)

32

Se cargó, bajo nitrógeno, un frasco a presión que puede volverse a cerrar con 5,6-difluoro-N-(4-(3-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (0,13 g, 0,26 mmol), 4-(4-metilpiperazin-1-il)bencenamina (0,25 g, 1,31 mmol), TFA (0,12 ml, 1,58 mmol) y 2-propanol (10,00 ml, 0,03 M). Se selló el recipiente de reacción y se agitó la mezcla a 90ºC durante 4 días. Se enfrió la mezcla de reacción hasta TA y se concentró dando un residuo marrón. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice Biotage (2%-8% de MeOH/diclorometano) seguido por cromatografía en fase inversa de Gilson (del 10% al 90% de CH_{3}CN/H_{2}O/TFA al 0,1%). Se combinaron las fracciones que contenían producto, se basificaron mediante adición de NaHCO_{3} ac. y se extrajeron con acetato de etilo. Se secó la parte orgánica con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró proporcionando 5,6-difluoro-N-(4-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina como un sólido amarillo. EM m/z = 606,1 [M+H]^{+}. Calculado para C_{33}H_{29}F_{2}N_{9}O: 605,64.

Ejemplo 13 (Método F3)

33

Se cargó, bajo nitrógeno, un vial de reacción que puede volverse a cerrar con piridin-3-amina (0,04 g, 42,50 mmol) y DMF (0,80 ml, 0,1 M). Se enfrió esto hasta 0ºC y se añadió hidruro de sodio al 60% en peso en aceite (0,01 g, 42,50 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante 35 min. Se añadió lentamente 5,6-difluoro-N-(4-(3-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (0,04 g, 0,08 mmol) a la mezcla que se dejó calentar hasta TA y se agitó durante 1 h. Se calentó la mezcla de reacción hasta 60ºC y se agitó durante 1 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta TA, entonces se diluyó con agua y acetato de etilo. Se separaron las fases, se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida dando un residuo aceitoso, que se purificó mediante placa preparativa de sílice (0,5% de NH_{4}OH/9,5% de MeOH/diclorometano) seguido por cromatografía en fase inversa de Gilson (del 10% al 90% de CH_{3}CN/H_{2}O/TFA al 0,1%) proporcionando 5,6-difluoro-N-(4-(3-(2-(piridin-3-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina como un sólido amarillo. EM m/z = 509,0 [M+H]^{+}. Calculado para C_{27}H_{18}F_{2}N_{8}O: 508,48.

Ejemplo 14

34

Etapa 1

4-(2-(6-cloropiridin-3-iloxi)piridin-3-il)-2-(metiltio)pirimidina

Se selló una mezcla de carbonato de cesio (5,03 g, 15,4 mmol), 6-cloropiridin-3-ol (1,00 g, 7,72 mmol) y 4-(2-cloropiridin-3-il)-2-(metiltio)pirimidina (1,83 g, 7,72 mmol) y se calentó hasta 120ºC durante la noche. Se enfrió ligeramente la reacción y se vertió lentamente en una disolución con agitación rápida de 250 ml de agua. Se obtuvo como resultado un precipitado de color tostado que se recogió mediante filtración a través de un filtro de 0,45 micras. Se lavó 3 veces el sólido con agua, entonces se secó a vacío durante la noche dando 4-(2-(6-cloropiridin-3-iloxi)piridin-3-il)-2-(metiltio)pirimidina como un sólido de color tostado. EM m/z = 331 [M+H]^{+}. Calculado para C_{15}H_{11}ClN_{4}OS: 330,8.

Etapa 2

5-(3-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)piridin-2-amina

A una disolución marrón de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,68 g, 0,75 mmol), 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (0,50 g, 1,4 mmol) y 4-(2-(6-cloropiridin-3-iloxi)piridin-3-il)-2-(metiltio)pirimidina (1,9 g, 5,7 mmol) en 15 ml de dioxano se le añadió bis(trimetilsilil)amida de litio sólida (2,9 g, 17 mmol). Se burbujeó argón a través de la reacción durante 1 min., y entonces se selló y se calentó hasta 65ºC durante 3,5 días. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se acidificó a un pH de aproximadamente 1 con agitación, entonces se llevó a pH de aproximadamente 5 con NaOH 6 N. Se añadió diclorometano y se filtró la reacción a través de 2 cm de Celite® en una frita, aclarando con MC y agua. Se separaron las fases, y se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} anhid., se filtró y se concentró a vacío. Se diluyó el material en 100 ml de MC, y se extrajo 3 x 100 ml de HCl 1 N. Se enfriaron las fases acuosas hasta 0ºC y se basificaron con NaOH 6 N hasta aproximadamente pH de 10. Se extrajo la fase acuosa 3 x 100 ml con MC. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío dando un aceite marrón. Se purificó el residuo de aceite mediante cromatografía en gel de sílice, 120 g, 0-50% de MC - MC/MeOH 90/10, proporcionando 5-(3-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)piridin-2-amina como un sólido amarillo. EM m/z = 312 [M+H]^{+}. Calculado para C_{15}H_{13}N_{5}OS: 311,4.

Etapa 3

4-(2-(6-isotiocianatopiridin-3-iloxi)piridin-3-il)-2-(metiltio)pirimidina

A una mezcla de 5-(3-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)piridin-2-amina (0,170 g, 0,546 mmol) en DCM se le añadió tionocarbonato de di-2-piridilo (0,133 g, 0,573 mmol). Se dejó con agitación la reacción durante la noche. Tras 16 h, se lavó la reacción 4 veces con agua, entonces se transfirió a un embudo de decantación y se diluyó con DCM. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío dando 4-(2-(6-isotiocianatopiridin-3-iloxi)piridin-3-il)-2-(metiltio)pirimidina. EM m/z = 354 [M+H]^{+}. Calculado para C_{16}H_{11}N_{5}OS_{2}: 353,4.

Etapa 4

6,7-difluoro-N-(5-(3-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)piridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina

Se calentó una mezcla de 4-(2-(6-isotiocianatopiridin-3-iloxi)piridin-3-il)-2-(metiltio)pirimidina (0,205 g, 0,580 mmol), 3,4-difluorobenceno-1,2-diamina (0,100 g, 0,696 mmol) y carbodiimida soportada sobre polímero (1,34 g, 1,74 mmol, 1,3 mmol/g) en THF en un vial sellado. Tras 4 h, se enfrió ligeramente la reacción y se filtró, aclarando con 100 ml de DCM. Se concentró a vacío el filtrado dando 0,280 g de un sólido amarillo. Se añadieron 6 ml de MeOH al sólido y se sonicó la suspensión durante 2 min. Se filtró la suspensión, y se aclaró el sólido 1 x 1 ml de MeOH, 1 x 1 ml de dietil éter, y se secó a vacío dando 6,7-difluoro-N-(5-(3-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)piridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina como un sólido de color amarillo claro. EM m/z = 464 [M+H]^{+}. Calculado para C_{22}H_{15}F_{2}N_{7}OS: 463,4.

Etapa 5

Dar 6,7-difluoro-N-(5-(3-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)piridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina

A una suspensión de 6,7-difluoro-N-(5-(3-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)piridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (0,179 g, 0,39 mmol) en metanol se le añadió Oxone(r) (0,65 ml, 1,2 mmol). Se dejó con agitación la reacción a temperatura ambiente durante 5 h. Se añadió 1 equivalente de Oxone y se agitó la reacción durante la noche. Se añadieron 2 ml de MeOH y 3 equivalentes de Oxone, que se convirtió en polvo fino con un almirez y mano de almirez, a la reacción, que se agitó durante otras 24 h. Se concentró la reacción hasta 1/2 del volumen, se añadió agua y se basificó el pH con NaOH 6 N a 0ºC. Se filtró la mezcla, y se aclaró el sólido con agua y metanol. Se secó a vacío el sólido, y se suspendió el sólido en el 10% de MeOH/MC y se filtró a través de un tapón de 1 cm de gel de sílice en una frita, eluyendo con 50 ml del 10% de MeOH/MC, y se concentró dando un sólido marrón que era una mezcla de 6,7-difluoro-N-(5-(3-(2-(metilsulfinil)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)piridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina y 6,7-difluoro-N-(5-(3-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)piridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina que se usó directamente en la siguiente reacción.

Se calentó la mezcla de 6,7-difluoro-N-(5-(3-(2-(metilsulfinil)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)piridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina y 6,7-difluoro-N-(5-(3-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)piridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (0,140 g, 0,28 mmol) en metilamina, disolución 2,0 M en THF (2,1 ml, 4,2 mmol) en un tubo sellado hasta 70ºC. Tras 4 h, se repartió la reacción entre EtOAc y NaOH 1 N, y se extrajo la suspensión acuosa 1 x EtOAc, 3 x diclorometano, y entonces se filtró la suspensión y se aclaró con metanol. Se combinó el material sólido con las fases orgánicas combinadas adsorbidas sobre 2 g de gel de sílice y se purificó con cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 0 - 75% de MC - MC/MeOH 90/10 dando un sólido blanco. Se sonicó el sólido en metanol y se filtró, aclarando con Et_{2}O. Se secó a vacío el material resultante dando 6,7-difluoro-N-(5-(3-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)piridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina como un sólido blanco. EM m/z = 447 [M+H]^{+}. Calculado para C_{22}H_{16}F_{2}N_{8}O: 446,4.

Se prepararon los siguientes compuestos mostrados a modo de ejemplo en la tabla I usando varios de los métodos A, B1-B3, C, D, E y F1-F3 descritos en los ejemplos anteriores.

TABLA I

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Aunque los ejemplos descritos anteriormente proporcionan procedimientos para sintetizar compuestos de fórmulas I-III, pueden utilizarse otros métodos para preparar tales compuestos. En los procedimientos descritos en el presente documento, pueden realizarse las etapas en un orden alternativo y pueden precederse, o continuarse, por etapas de protección/desprotección adicionales según sea necesario. Los procedimientos pueden usar además condiciones de reacción apropiadas, incluyendo disolventes inertes, reactivos adicionales, tales como bases (por ejemplo, LDA, DIEA, piridina, K_{2}CO_{3} y similares), catalizadores, y formas de sales de los anteriores. Pueden aislarse o continuarse in situ los productos intermedios, con o sin purificación. En la técnica se conocen métodos de purificación e incluyen, por ejemplo, cristalización, cromatografía (en fase gaseosa y líquida, y similares), extracción, destilación, trituración, HPLC en fase inversa y similares, muchos de los cuales se utilizaron en los ejemplos anteriores. En la técnica se conocen condiciones de las reacciones tales como temperatura, duración, presión y atmósfera (gas inerte, ambiente) y pueden ajustarse según sea apropiado para la reacción.

Pueden usarse métodos que implican el uso de grupos protectores. Particularmente, pueden usarse diversos grupos protectores convencionales conocidos si deben o necesitan protegerse uno o más grupos funcionales, por ejemplo grupos carboxilo, hidroxilo, amino o mercapto, en la preparación de los compuestos de la invención, puesto que no se pretende que participen en una transformación química o reacción específica. Por ejemplo, pueden usarse grupos protectores utilizados normalmente en la síntesis de compuestos naturales y sintéticos, incluyendo péptidos, ácidos nucleicos, derivados de los mismos y azúcares, que tienen múltiples centros reactivos, centros quirales y otros sitios potencialmente sensibles a las condiciones y/o reactivos de reacción.

Los grupos protectores pueden estar ya presentes en precursores y deben proteger los grupos funcionales de interés frente a reacciones secundarias no deseadas, tales como acilaciones, eterificaciones, esterificaciones, oxidaciones, solvólisis y reacciones similares. Es una característica de los grupos protectores que se presten fácilmente, es decir sin reacciones secundarias no deseadas, a su eliminación, llevada a cabo normalmente mediante solvólisis, reducción, fotólisis u otros métodos de eliminación tales como mediante actividad enzimática, en condiciones análogas a las condiciones fisiológicas. También debe apreciarse que los grupos protectores no deben estar presentes en los productos finales. Los expertos en la técnica conocen, o pueden establecer fácilmente, qué grupos protectores son adecuados con las reacciones descritas en el presente documento.

La protección de grupos funcionales mediante grupos protectores, los propios grupos protectores y sus reacciones de eliminación (denominadas comúnmente como "desprotección") se describen, por ejemplo, en trabajos de referencia habituales, tales como J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, Londres y Nueva York (1973), en T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nueva York (1981), en The Peptides, volumen 3, editores E. Gross y J. Meienhofer, Academic Press, Londres y Nueva York (1981), en Methoden der Organischen Chemie (Métodos de química orgánica), Houben Weyl, 4ª edición, volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Estútgart (1974), en H.-D. Jakubke y H. Jescheit, Aminosäuren, Peptide, Proteine (Aminoácidos, péptidos, proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basel (1982), y en Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate (Química de carbohidratos: monosacáridos y derivados), Georg Thieme Verlag, Estútgart (1974).

También pueden llevarse a cabo procedimientos sintéticos en los que pueden estar presentes grupos funcionales de compuestos de partida, que no están destinados a participar en la reacción, de forma no protegida sin la etapa adicional de proteger ese grupo mediante, por ejemplo, uno o más de los grupos protectores mencionados anteriormente o enseñados en la referencias anteriores.

Pueden prepararse sales de un compuesto de la invención que tiene un grupo formador de sal de manera convencional o de manera conocida por los expertos en la técnica. Por ejemplo, pueden obtenerse sales de adición de ácido de compuestos de la invención mediante tratamiento con un ácido o con un reactivo de intercambio aniónico adecuado. También puede convertirse una sal con dos moléculas ácidas (por ejemplo un dihalogenuro) en una sal con una molécula ácida por compuesto (por ejemplo un monohalogenuro); esto puede realizarse calentando hasta un estado fundido, o por ejemplo calentando como un sólido a un alto vacío a elevada temperatura, por ejemplo desde 50ºC hasta 170ºC, expulsándose una molécula del ácido por molécula del compuesto.

Habitualmente pueden convertirse sales de ácido en compuestos de base libre, por ejemplo tratando la sal con agentes básicos adecuados, por ejemplo con carbonatos de metal alcalino, hidrogenocarbonatos de metal alcalino o hidróxidos de metal alcalino, normalmente carbonato de potasio o hidróxido de sodio. Se describen adicionalmente sales de adición de ácido y base adecuadas en la sección de definiciones en el presente documento.

Pueden llevarse a cabo todos los procedimientos sintéticos descritos en el presente documento en condiciones de reacción conocidas, ventajosamente en las descritas en el presente documento, o bien en ausencia o bien en presencia (habitualmente) de disolventes o diluyentes. Como aprecian los expertos en la técnica, los disolventes deben se inertes con respecto a, y deben poder disolver, los materiales de partida y otros reactivos usados. Los disolventes deben poder solubilizar parcial o completamente los reactivos en ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensación o agentes neutralizantes, por ejemplo intercambiadores iónicos, normalmente intercambiadores catiónicos por ejemplo en forma de H^{+}. La capacidad del disolvente de permitir y/o influir en el progreso o la velocidad de la reacción depende generalmente del tipo y las propiedades del/de los disolvente(s), las condiciones de reacción incluyendo temperatura, presión, condiciones atmosféricas tales como en una atmósfera inerte bajo argón o nitrógeno, y la concentración, y de los propios reactivos.

Los disolventes adecuados para llevar a cabo reacciones para sintetizar compuestos de la invención incluyen, sin limitación, agua, ésteres, incluyendo alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo, EtOAc; éteres incluyendo éteres alifáticos, por ejemplo, Et_{2}O y dimetil éter de etilenglicol o éteres cíclicos, por ejemplo, THF; hidrocarburos aromáticos líquidos, incluyendo benceno, tolueno y xileno; alcoholes, incluyendo MeOH, EtOH, 1-propanol, IPOH, n- y t-butanol; nitrilos incluyendo CH_{3}CN; hidrocarburos halogenados, incluyendo CH_{2}Cl_{2}, CHCl_{3} y CCl_{4}; amidas ácidas incluyendo DMF; sulfóxidos, incluyendo DMSO; bases, incluyendo bases de nitrógeno heterocíclicas, por ejemplo piridina; ácidos carboxílicos, incluyendo ácidos alcanocarboxílicos inferiores, por ejemplo, AcOH; ácidos inorgánicos incluyendo HCl, HBr, HF, H_{2}SO_{4} y similares; anhídridos de ácido carboxílico, incluyendo anhídridos de ácido de alcano inferior, por ejemplo, anhídrido acético; hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, incluyendo ciclohexano, hexano, pentano, isopentano y similares, y mezclas de estos disolventes, tales como combinaciones puramente de disolventes orgánicos, o combinaciones de disolventes que contienen agua por ejemplo, disoluciones acuosas. También pueden usarse estos disolventes y mezclas de disolventes en el "tratamiento final" de la reacción así como en el tratamiento de la reacción y/o aislamiento del/de los producto(s) de reacción, tal como en cromatografía.

La invención abarca además compuestos "intermedios", incluyendo estructuras producidas a partir de los procedimientos sintéticos descritos, ya sean aisladas o no, antes de obtener el compuesto deseado final. Las estructuras que resultan de llevar a cabo etapas a partir de un material de partida transitorio, las estructuras que resultan a partir de la divergencia del/de los método(s) descrito(s) en cualquier fase, y las estructuras que forman materiales de partida en las condiciones de reacción son todos "productos intermedios" incluidos en la invención. Además, las estructuras producidas usando materiales de partida en forma de una sal o un derivado reactivo, o producidas mediante un compuesto obtenible por medio del procedimiento según la invención y las estructuras que resultan de tratar los compuestos de la invención in situ también están dentro del alcance de la invención.

Igualmente son objeto de esta invención nuevos materiales de partida y/o productos intermedios, así como procedimientos para la preparación de los mismos. En realizaciones seleccionadas, se usan tales materiales de partida y se seleccionan así las condiciones de reacción con el fin de obtener el/los compuesto(s) deseado(s).

Los materiales de partida de la invención o bien se conocen, están disponibles comercialmente o bien pueden sintetizarse de manera análoga a, o según, métodos que se conocen en la técnica. Pueden prepararse muchos materiales de partida según procedimientos conocidos y, en particular, pueden prepararse usando procedimientos descritos en los ejemplos. En la síntesis de materiales de partida, pueden protegerse grupos funcionales con grupos protectores adecuados cuando sea necesario. Anteriormente se describieron grupos protectores, su introducción y eliminación.

Los compuestos de la presente invención pueden poseer, en general, uno o más átomos de carbono asimétricos y por tanto pueden existir en forma de isómeros ópticos así como en forma de mezclas racémicas o no racémicas de los mismos. Pueden obtenerse los isómeros ópticos mediante resolución de las mezclas racémicas según procedimientos convencionales, por ejemplo, mediante formación de sales diastereoisoméricas, mediante tratamiento con una base o un ácido ópticamente activo. Ejemplos de ácidos apropiados son ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico y canforsulfónico y después separación de la mezcla de diastereoisómeros mediante cristalización seguida por liberación de las bases ópticamente activas de estas sales. Un procedimiento diferente para la separación de isómeros ópticos implica el uso de una columna para cromatografía quiral elegida de manera óptima para maximizar la separación de los enantiómeros. Todavía otro método disponible implica la síntesis de moléculas diastereoisoméricas covalentes haciendo reaccionar compuestos de la invención con un ácido ópticamente puro en una forma activada o un isocianato ópticamente puro. Pueden separarse los diastereoisómeros sintetizados mediante medios convencionales tales como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación, y entonces hidrolizarse para liberar el compuesto enantioméricamente puro. Igualmente pueden obtenerse los compuestos ópticamente activos de la invención usando materiales de partida ópticamente activos. Estos isómeros pueden estar en forma de un ácido libre, una base libre, un éster o una sal.

Los compuestos de la invención pueden contener uno o más centros asimétricos y por tanto se producen como racematos y mezclas racémicas, mezclas escalémicas, enantiómeros únicos, diastereómeros individuales y mezclas diastereoméricas. Se incluyen expresamente todas las formas isoméricas de este tipo de estos compuestos en la presente invención.

También pueden representarse los compuestos de esta invención en múltiples formas tautoméricas. La invención incluye expresamente todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en el presente documento.

También pueden producirse los compuestos en formas isoméricas de doble enlace E o Z o cis o trans. Se incluyen expresamente todas las formas isoméricas de este tipo de tales compuestos en la presente invención. Se incluyen expresamente todas las formas de cristales de los compuestos descritos en el presente documento en la presente invención.

Pueden unirse sustituyentes en restos de anillo (por ejemplo, fenilo, tienilo, etc.) a átomos específicos, mediante lo cual se pretende que se fijen a ese átomo, o pueden dibujarse no unidos a un átomo específico, mediante lo cual se pretende que se unan a cualquier átomo disponible que no esté ya sustituido con un átomo diferente de H (hidrógeno).

Los compuestos de esta invención pueden contener sistemas de anillos heterocíclicos unidos a otro sistema de anillos. Pueden unirse tales sistemas de anillos heterocíclicos a través de un átomo de carbono o un heteroátomo en el sistema de anillos.

Como puede apreciar el experto, los esquemas sintéticos anteriores no pretenden comprender una lista exhaustiva de todos los medios mediante los que pueden sintetizarse los compuestos descritos y reivindicados en esta solicitud. Métodos adicionales resultarán evidentes para los expertos en la técnica. Adicionalmente, pueden realizarse las diversas etapas sintéticas descritas anteriormente en un orden o una secuencia alternativa para dar los compuestos deseados. Se conocen en la técnica las transformaciones de química sintética y las metodologías de grupo protector (protección y desprotección) útiles para sintetizar los compuestos inhibidores descritos en el presente documento e incluyen, por ejemplo, aquéllas tales como las descritas en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, John Wiley and Sons (1999); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); A. Katritzky y A. Pozharski, Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2ª edición (2001); M. Bodanszky, A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin Heidelberg (1984); J. Seyden-Penne, Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis, 2ª edición, Wiley-VCH, (1997); y L. Paquette, editor, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).

Pueden modificarse los compuestos de la invención añadiendo funcionalidades apropiadas para mejorar propiedades biológicas selectivas. Tales modificaciones se conocen en la técnica e incluyen las que aumentan la penetración biológica hacia el interior de un compartimento biológico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), aumentan la disponibilidad oral, aumentan la solubilidad para permitir la administración mediante inyección, alteran el metabolismo y alteran la tasa de excreción. A modo de ejemplo, puede modificarse un compuesto de la invención para incorporar un grupo hidrófobo o un resto "graso" en un intento por mejorar el paso del compuesto a través de una membrana hidrófoba, tal como una pared celular.

Estas descripciones detalladas caen dentro del alcance de, y sirven para mostrar a modo de ejemplo, los procedimientos sintéticos generales descritos anteriormente que forman parte de la invención. Estas descripciones detalladas se presentan para fines ilustrativos solamente y se pretende que sean una limitación del alcance de la invención.

Evaluación biológica

Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la invención (fórmulas I - III) varían con un cambio estructural, en general, la actividad que poseen los compuestos de fórmulas I - III puede demostrarse tanto in vitro como in vivo. Particularmente, las propiedades farmacológicas de los compuestos de esta invención pueden confirmarse mediante varios ensayos farmacológicos in vitro y/o in vivo. Se han llevado a cabo los siguientes ensayos farmacológicos mostrados a modo de ejemplo con los compuestos según la invención. En resumen, se encontró que compuestos representativos de la invención inhiben la actividad del receptor Tie-2 cinasa y aurora cinasa, de manera selectiva o no selectiva, a dosis inferiores a 25 \muM. Esta actividad demuestra la utilidad de los compuestos de la invención como inhibidores de proteína cinasa y en la profilaxis y el tratamiento de estados oncológicos, trastornos proliferativos celulares, cáncer y similares, tal como se describen en el presente documento.

Pueden emplearse los siguientes ensayos para determinar el grado de actividad de un compuesto como un inhibidor de proteína cinasa.

Ensayo de fluorescencia de resolución temporal homogénea (HTRF) de Tie-2 cinasa

Se midieron las CI_{50} para la inhibición de la enzima Tie-2 cinasa para compuestos individuales usando un ensayo HTRF, utilizando el siguiente procedimiento:

se colocó en una placa de 96 pocillos (disponible de Costar Co.) 1 \mul de cada compuesto de prueba y patrón por pocillo en DMSO al 100% tendiendo una concentración final del compuesto de 25 \muM (3 veces, dilución de 10 puntos). Se añadieron a cada pocillo 20 \mul de una mezcla de reacción formada a partir de Tie-2 (4,0 \mul; de una disolución madre 10 mM disponible de Gibco), BSA al 0,05% (0,1 \mul; de una disolución madre al 10% disponible de Sigma-Aldrich Co.), 0,002 mM de BLC HER-2 KKK (péptido de cadena larga biotinilado; 0,04 \mul; de una disolución madre 0,002 mM), concentración 0,01 mM de ATP (0,02 \mul; disponible comercialmente de Sigma-Aldrich Co.) y la disolución restante era agua (15,84 \mul) para preparar un volumen total de 20 \mul/pocillo.

Se inició la reacción en cada pocillo añadiendo 20 \mul por pocillo de una preparación enzimática que consistía de una concentración 50 mM de Hepes (1,0 \mul; de una disolución madre 1000 mM disponible comercialmente de Gibco Co,), concentración del 0,05% de BSA (0,1 \mul), 4 mM de DTT (0,08 \mul; de una disolución madre 1000 mM disponible de Sigma-Aldrich Co,), una concentración de 2,4 x 10^{-7} de Tie-2 (0,02 \mul, de una disolución madre con una concentración de 4 mM), siendo el volumen restante agua (18,8 \mul) para diluir la preparación enzimática hasta un volumen total de 20 \mul. Se incubó la placa durante aproximadamente 90 minutos a TA. Tras la incubación, se añadieron a cada pocillo 160 \mul de una mezcla de detección filtrada, preparada a partir de 0,001 mg/ml de SA-APC (0,0765 \mul; disponible como una disolución madre de 2,09 mg/ml de Gibco), concentración de 0,03125 nM de Eu-Ac (0,1597 \mul; disponible en una disolución madre 31,3 nM de Gibco), siendo el volumen restante tampón de detección (159,73 \mul) para detener la reacción en los mismos. Entonces se dejó equilibrar la placa durante aproximadamente 3 h y se leyó en un lector de fluorescencia Ruby Star (disponible de BMG Technologies, Inc,) usando un ajuste de 4 parámetros que usa la actividad base para calcular las CI_{50} correspondientes para los compuestos de prueba y patrón en cada pocillo. Se encontró que los ejemplos 4-6, 8-46, 51-61, 63-65, 68-103 y 105-115 tenían CI_{50} para la inhibición de Tie-2 según se midió mediante el ensayo HTRF inferior o igual a 5 \muM.

También se encontró que los compuestos de la invención tenían actividad inhibidora con respecto a las enzimas aurora cinasa. Se usaron los ensayos a modo de ejemplo descritos tal como sigue para realizar tal determinación.

Ensayos HTRF de aurora cinasa Ensayo de fluorescencia de resolución temporal homogénea (HTRF) de AuroraA-TPX2 cinasa

El ensayo HTRF de AuroraA comienza cuando AuroraA en presencia de ATP fosforila el péptido biotinilado PLK. La reacción se incuba durante aproximadamente 120 min. Se añaden reactivos de detección para extinguir la reacción. Estos agentes detienen la reacción eliminando mediante dilución la enzima y quelando los metales debido a la presencia de EDTA. Tras la adición, se incuba el ensayo durante la noche para dejar que se equilibren los reactivos de detección.

El ensayo HTRF de AuroraA comprende 1 \mul de compuesto en DMSO al 100%, 20 \mul de ATP y PLK biotinilado, y 20 \mul de AuroraA-TPX2 KD GST para dar un volumen final de 41 \mul. La concentración final de PLK es aproximadamente de 1 \muM. La concentración final de ATP es aproximadamente de 1 \muM (Km(app)= 1 \muM +/- 0,1) y la concentración final de AuroraA es aproximadamente de 5 \muM. Las condiciones del tampón son tal como sigue: HEPES 60 mM pH 7,5, NaCl 25 mM, MgCl 10 mM, DTT 2 mM, BSA al 0,05%.

Se extingue y se detiene el ensayo con 160 \mul de reactivo de detección. Los reactivos de detección son tal como sigue: tampón compuesto por Tris 50 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM, EDTA 3 mM, BSA al 0,05%, Tween 20 al 0,1%. Se añaden a este tampón antes de la lectura estreptavidina-aloficocianina (SA-APC) a una conc. final en el ensayo de 0,0005 mg/ml y Ac anti-fosfoPLK con europio (Eu-anti-PLK) a una conc. final de 0,02 nM.

Se lee la placa de ensayo en un instrumento o bien Discovery o bien RubyStar. El eu-anti-PLK se excita a 320 nm y emite a 615 nm para excitar la SA-APC que a su vez emite a 655 nm. La razón de SA-APC a 655 nm (excitada debido a la estrecha proximidad al Eu-anti-PLK debido a la fosforilación del péptido) con respecto a Eu-anti-PLK libre a 615 nm proporcionará la fosforilación del sustrato.

Los siguientes compuestos a modo de ejemplo 5-7, 10-12, 15-26, 28-38, 46, 48, 51-54, 57-106 y 115 exhibieron actividad de CI_{50} inferior o igual a 5 \muM en el ensayo HTRF de aurora cinasa A.

Ensayo de fluorescencia de resolución temporal homogénea (HTRF) de AuroraB cinasa

El ensayo HTRF de AuroraB comienza cuando AuroraB en presencia de ATP fosforila el péptido biotinilado histona H3. La reacción se incuba durante aproximadamente 90 min. Se extingue la reacción mediante la adición de reactivos de detección, que detienen la reacción eliminando mediante dilución la enzima y quelando los metales debido a la presencia de EDTA. Tras la adición, se incuba el ensayo durante aproximadamente 60 min. para dejar que se equilibren los reactivos de detección.

El ensayo HTRF de AuroraB comprende 1 \mul de compuesto en DMSO al 100%, 20 \mul de ATP e histona H3 biotinilada, y 20 \mul de AuroraB FL His para dar un volumen final de 41 \mul. La concentración final de histona H3 es aproximadamente de 0,1 \muM. La concentración final de ATP es aproximadamente de 23 \muM (Km(app)= 23 \muM +/- 2,6) y la concentración final de AuroraB es aproximadamente de 400 pM. Las condiciones del tampón son tal como sigue: HEPES 50 mM pH 7,5, NaCl 5 mM, MgCl 0,5 mM, MnCl 0,5 mM, DTT 2 mM, BSA al 0,05%.

Se extingue y se detiene el ensayo con 160 \mul de reactivo de detección. Los reactivos de detección son tal como sigue: tampón compuesto por Tris 50 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM, EDTA 3 mM, BSA al 0,05%, Tween 20 al 0,1%. Se añaden a este tampón antes de la lectura estreptavidina-aloficocianina (SA-APC) a una conc. final en el ensayo de 0,001 mg/ml y Ac anti-fosfoHistona H3 con europio (Eu-anti-HisH3) a una conc. final de 0,064 nM.

Se lee la placa de ensayo en un instrumento o bien Discovery o bien RubyStar. El eu-anti-HisH3 se excita a 320 nm y emite a 615 nm para excitar la SA-APC que a su vez emite a 655 nm. La razón de SA-APC a 655 nm (excitada debido a la estrecha proximidad al Eu-anti-HisH3 debido a la fosforilación del péptido) con respecto a Eu-anti-HisH3 libre a 615 nm proporcionará la fosforilación del sustrato.

Los siguientes compuestos a modo de ejemplo 4-6, 8-46 y 51-115 exhibieron actividad de CI_{50} inferior o igual a 5 \muM en el ensayo HTRF de aurora cinasa B.

Indicaciones

Los compuestos de la invención tienen actividad moduladora de cinasa tanto para Tie-2 como para aurora cinasa. En una realización de la invención, se proporciona un uso médico de modulación de tie-2 y aurora cinasa en un sujeto, comprendiendo el uso médico administrar al sujeto una cantidad de dosis eficaz de un compuesto de fórmulas I - III.

Por consiguiente, los compuestos de la invención son útiles para, pero sin limitarse a, la prevención o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la proliferación celular y ciclo celular y angiogénesis. Los compuestos pueden ser útiles para el tratamiento de neoplasia que incluye cáncer y metástasis, incluyendo, pero sin limitarse a: carcinoma tal como cáncer de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas), esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello del útero, tiroides, próstata y piel (incluyendo carcinoma de células escamosas); tumores hematopoyéticos de linaje linfoide (incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett); tumores hematopoyéticos de linaje mieloide (incluyendo leucemias mielógenas aguda y crónica, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica); tumores de origen mesenquimal (incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma, y otros sarcomas, por ejemplo de tejido blando y hueso); tumores del sistema nervioso central y periférico (incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas); y otros tumores (incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenodermia pigmentosa, queratoacantoma, cáncer folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi). Los compuestos son útiles para el tratamiento de neoplasia seleccionada de cáncer de pulmón, cáncer de colon y cáncer de mama.

Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de indicaciones relacionadas con cáncer tales como tumores sólidos, sarcomas (especialmente sarcoma de Ewing y osteosarcoma), retinoblastoma, rabdomiosarcomas, neuroblastoma, neoplasias malignas hematopoyéticas, incluyendo leucemia y linfoma, derrames pericárdico o pleural inducidos por tumor y ascitis maligna.

Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de estados diabéticos tales como microangiopatía y retinopatía diabéticas.

Además de ser útiles para el tratamiento de seres humanos, estos compuestos son útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores y similares. Por ejemplo, pueden tratarse animales incluyendo caballos, perros y gatos con los compuestos proporcionados por la invención.

Formulaciones

También queda abarcada dentro de esta invención una clase de composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos activos de fórmulas I - III en asociación con uno o más excipientes y/o diluyentes y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos (denominados colectivamente en el presente documento materiales "excipientes") y, si se desea, otros principios activos. Pueden procesarse los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención según métodos convencionales de farmacia para producir agentes medicinales para su administración a pacientes, incluyendo seres humanos y otros mamíferos.

Pueden administrarse los compuestos de la presente invención a un sujeto mediante cualquier vía adecuada, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica, adaptada a una vía de este tipo, y en una dosis eficaz para el tratamiento destinado. Por ejemplo, pueden administrarse los compuestos y las composiciones de la presente invención por vía oral, a través de las mucosas, por vía tópica, por vía rectal, por vía pulmonar tal como mediante aerosol para inhalación, o por vía parenteral incluyendo por vía intravascular, por vía intravenosa, por vía intraperitoneal, por vía subcutánea, por vía intramuscular, por vía intraesternal y técnicas de infusión, en formulaciones de unidades de dosificación que contienen excipientes, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales.

Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma, por ejemplo, de un comprimido, una cápsula, una suspensión o un líquido, que puede prepararse usando métodos convencionales conocidos. Se prepara preferiblemente la composición farmacéutica en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del principio activo. Ejemplos de tales unidades de dosificación son comprimidos o cápsulas. Por ejemplo, éstos pueden contener una cantidad de principio activo de desde aproximadamente 1 hasta 2000 mg, y normalmente desde aproximadamente 1 hasta 500 mg. Una dosis diaria adecuada para un ser humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo del estado del paciente y otros factores, pero una vez más, puede determinarse usando prácticas y métodos de rutina.

La cantidad de compuestos que se administran y el régimen de dosificación para tratar una enfermedad con los compuestos y/o las composiciones de esta invención dependen de una variedad de factores, incluyendo la edad, peso, sexo y estado médico del sujeto, el tipo de enfermedad, la gravedad de la enfermedad, la vía y frecuencia de administración y el compuesto particular empleado. Por tanto, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero puede determinarse de manera rutinaria usando métodos habituales. Puede ser apropiada una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a 500 mg/kg, ventajosamente entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 50 mg/kg, y más ventajosamente aproximadamente 0,01 y aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal. Puede administrarse la dosis diaria en de una a cuatro dosis al día.

Para fines terapéuticos, se combinan normalmente los compuestos activos de esta invención con uno o más adyuvantes o "excipientes" apropiados para la vía indicada de administración. Si se administran según cada dosis, pueden mezclarse los compuestos con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o poli(alcohol vinílico), para formar la formulación final. Por ejemplo, el/los compuesto(s) activo(s) y excipiente(s) puede(n) formarse como comprimidos o cápsulas mediante métodos conocidos y aceptables para su administración conveniente. Los ejemplos de formulaciones adecuadas incluyen, sin limitación, píldoras, comprimidos, cápsulas de gelatina de vaina dura y blanda, trociscos, formas que pueden disolverse por vía oral y formulaciones de liberación controlada o retardada de las mismas. Particularmente, las formulaciones de comprimido o cápsula pueden contener uno o más agentes de liberación controlada, tales como hidroxipropilmetilcelulosa, como una dispersión con el/los compuesto(s) activo(s).

Formulaciones adecuadas para la administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para su penetración a través de la piel (por ejemplo, linimentos, lociones, ungüentos, cremas, pastas, suspensiones y similares) y gotas adecuadas para su administración al ojo, oído o nariz. Una dosis tópica adecuada de principio activo de un compuesto de la invención es de 0,1 mg a 150 mg administrados de una a cuatro, preferiblemente una o dos veces diarias. Para la administración tópica, el principio activo puede comprender desde el 0,001% hasta el 10% p/p, por ejemplo, desde el 1% hasta el 2% en peso de la formulación, aunque puede comprender hasta el 10% p/p, pero preferiblemente no más del 5% p/p, y más preferiblemente desde el 0,1% hasta el 1% de la formulación.

Cuando se formula en un ungüento, pueden emplearse los principios activos con una base para ungüento o bien parafínica o bien miscible en agua. Alternativamente, pueden formularse los principios activos en una crema con una base para crema aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base para crema puede incluir, por ejemplo al menos el 30% p/p de un alcohol polihidroxilado tal como propilenglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglicol y mezclas de los mismos. La formulación tópica puede incluir deseablemente un compuesto, que aumente la absorción o penetración del principio activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Ejemplos de tales aumentadores de la penetración dérmica incluyen DMSO y análogos relacionados.

También pueden administrarse los compuestos de esta invención mediante un dispositivo transdérmico. Preferiblemente, se realizará la administración transdérmica usando un parche o bien del tipo de membrana porosa y de depósito o bien de una variedad de matriz sólida. En cualquier caso, el agente activo se suministra continuamente desde el depósito o las microcápsulas a través de una membrana en el adhesivo permeable al agente activo, que está en contacto con la piel o mucosa del receptor. Si se absorbe el principio activo a través de la piel, se administra un flujo controlado y predeterminado del agente activo al receptor. En el caso de las microcápsulas, el agente de encapsulación también puede funcionar como la membrana.

La fase aceitosa de las emulsiones de esta invención puede estar constituida a partir de componentes conocidos de manera conocida. Aunque la fase puede comprender simplemente un emulsionante, puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o tanto con un grasa como con un aceite. Preferiblemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo, que actúa como estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. En conjunto, el/los emulsionante(s) con o sin estabilizante(s) constituye(n) la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa constituye la denominada base para ungüento emulsionante, que forma la fase dispersa aceitosa de las formulaciones de cremas. Los emulsionantes y estabilizantes de emulsión adecuados para su uso en la formulación de la presente invención incluyen, por ejemplo, Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, laurilsulfato de sodio, diestearato de glicerilo solo o con una cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica.

La elección de grasas y aceites adecuados para la formulación se basa en conseguir las propiedades cosméticas deseadas, dado que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de los aceites que probablemente se usan en formulaciones de emulsión farmacéuticas es muy baja. Por tanto, la crema debe ser preferiblemente un producto no graso, que no manche y lavable con una consistencia adecuada para evitar la fuga desde los tubos u otros envases. Pueden usarse ésteres alquílicos mono o dibásicos, de cadena lineal o ramificada, tales como diisoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una combinación de ésteres de cadena ramificada. Éstos pueden usarse solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente, pueden usarse lípidos de alto punto de fusión tales como parafina blanda blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales.

Las formulaciones para la administración parenteral pueden estar en forma de suspensiones o disoluciones para inyección estériles isotónicas acuosas o no acuosas. Pueden prepararse estas disoluciones o suspensiones a partir de gránulos o polvos estériles usando uno o más de los excipientes o diluyentes mencionados para su uso en las formulaciones para la administración oral o usando otros agentes de suspensión y agentes humectantes o de dispersión adecuados. Pueden disolverse los compuestos en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro de sodio, goma tragacanto y/o diversos tampones. Otros adyuvantes y modos de administración son bien y ampliamente conocidos en la técnica farmacéutica. También puede administrarse el principio activo mediante inyección como una composición con excipientes adecuados incluyendo solución salina, dextrosa o agua, o con ciclodextrina (es decir Captisol), solubilización con codisolvente (es decir propilenglicol) o solubilización micelar (es decir Tween 80).

La preparación inyectable estéril también puede ser una suspensión o disolución inyectable estéril en un disolvente o diluyente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los disolventes y vehículos aceptables que pueden emplearse están agua, disolución de Ringer y disolución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos, estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite fijo suave, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran su uso en la preparación de productos inyectables.

Para la administración pulmonar, puede administrarse la composición farmacéutica en forma de un aerosol o con un inhalador incluyendo aerosol en polvo seco.

Pueden prepararse supositorios para la administración rectal del fármaco mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao y polietilenglicoles que son sólidos a temperaturas normales pero líquidos a la temperatura rectal y por tanto se derretirán en el recto y liberarán el fármaco.

Pueden someterse las composiciones farmacéuticas a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, tampones, etc. Pueden prepararse adicionalmente comprimidos y píldoras con recubrimientos entéricos. Tales composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.

Combinaciones

Aunque pueden dosificarse o administrarse los compuestos de la invención como el único agente farmacéutico activo, también pueden usarse en combinación con uno o más compuestos de la invención o conjuntamente con otros agentes. Cuando se administran como una combinación, pueden formularse los agentes terapéuticos como composiciones separadas que se administran simultánea o secuencialmente en diferentes momentos, o pueden administrarse los agentes terapéuticos como una sola composición.

Se pretende que la expresión "co-terapia" (o "terapia de combinación"), en la definición del uso de un compuesto de la presente invención y otro agente farmacéutico, abarque la administración de cada agente de manera secuencial en un régimen que proporcionará efectos beneficiosos de la combinación de fármacos, y también se pretende que abarque la administración conjunta de estos agentes de una manera sustancialmente simultánea, tal como en una sola cápsula que tiene una razón fija de estos agentes activos o en múltiples cápsulas separadas para cada agente.

Específicamente, la administración de compuestos de la presente invención puede darse conjuntamente con terapias adicionales conocidas para aquellos expertos en la técnica en la prevención o el tratamiento de neoplasia, tales como radioterapia o con agentes citotóxicos o citostáticos.

Si se formulan como una dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro de los intervalos de dosis aceptados. También pueden administrarse compuestos de fórmulas I-III secuencialmente con agentes citotóxicos o contra el cáncer conocidos cuando una formulación de combinación resulta inapropiada. La invención no se limita en cuanto a la secuencia de administración; los compuestos de la invención pueden administrarse antes de, simultáneamente con o tras la administración del agente citotóxico o contra el cáncer conocido.

Hay un gran número de agentes antineoplásicos disponibles en uso comercial, en evaluación clínica y en desarrollo pre-clínico, que se seleccionarían para el tratamiento de neoplasia mediante quimioterapia farmacológica de combinación. Tales agentes antineoplásicos se encuentran dentro de varias categorías principales, concretamente, agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolitos, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón y una categoría de otros agentes.

Claims

1. Compuesto de fórmula I:

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47

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o estereoisómero, tautómero, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

A es

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en los que cada uno de A^{1} y A^{3} independientemente, es N o CR^{8} y A^{2} es NR^{9}, O o S;

B es un primer anillo monocíclico de 5-6 miembros completamente insaturado, (1) seleccionándose dicho primer anillo del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo e isotiazolilo, en el que el primer anillo monocíclico de B es un anillo de 6 miembros completamente insaturado, entonces, L^{1} y L^{2}, juntos, están en para uno con respecto al otro en dicho primer anillo monocíclico de B, (2) estando fusionado opcionalmente a un segundo anillo monocíclico de 5-6 miembros parcial o completamente saturado o completamente insaturado formado por átomos de carbono que opcionalmente incluye 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y (3) en el que 0, 1, 2 ó 3 átomos de cada uno de dicho primer y segundo anillo están opcionalmente sustituidos independientemente con 1-4 sustituyentes de R^{5};

C^{1} es N o CR^{10};

C^{2} es N o CH;

D es 49

en el que D^{1} es N o CR^{11};

D^{2} es N o CR^{12};

R^{1a} es H, CN o alquilo C_{1-10};

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alternativamente R^{1} tomado junto con cualquiera de R^{11} y R^{1a} y los átomos de carbono o nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de átomos de carbono de 5 ó 6 miembros parcial o completamente insaturado que opcionalmente incluye 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y estando el anillo opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R^{15}, SR^{14}, OR^{14}, SR^{15}, OR^{15}, OC(O)R^{15}, COOR^{15}, C(O)R^{15}, C(O)NR^{15}R^{15}, NR^{14}R^{15} o NR^{15}R^{15}; y

L^{1} es NR^{3}, O, S o CR^{3}R^{3};

L^{2} es NR^{3}, O, S o CR^{3}R^{3};

alternativamente, cualquiera de R^{3} o R^{4}, independientemente, tomado junto con R^{10} y los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de átomos de carbono de 5 ó 6 miembros parcial o completamente insaturado que opcionalmente incluye 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y estando el anillo opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R^{13}, R^{14} o R^{15};

R^{9} es R^{15};

R^{15} es H, halógeno, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO_{2}, NH_{2}, acetilo, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquenilo C_{4-10}, alquilamino C_{1-10}, dialquilamino C_{1-10}, alcoxilo C_{1-10}, tioalcoxilo C_{1-10} o un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros saturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillo formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S en el que cada uno del alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquenilo C_{4-10}, alquilamino C_{1-10}, dialquilamino C_{1-10}, alcoxilo C_{1-10}, tioalcoxilo C_{1-10} y el anillo de dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de halógeno, haloalquilo, CN, NO_{2}, NH_{2}, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo;

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2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que D^{1} es N, D^{2} es CR^{12}.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que D^{2} es N y D^{1} es CR^{11}.

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que

C^{1} es CR^{10};

C^{2} es N; y

R^{2} es H, halógeno, NO_{2}, CN, alquilo C_{1-10} o alcoxilo C_{1-10}.

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5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que

L^{1} es NR^{15}, O, CHR^{15} o S; y

R^{2} es H, halógeno, NO_{2}, CN, alquilo C_{1-10} o alcoxilo C_{1-10}.

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6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que

cada uno de L^{1} y L^{2}, independientemente, es CHR^{15}, NR^{15}, O o S;

R^{2} es H, halógeno, NO_{2}, CN, alquilo C_{1-10} o alcoxilo C_{1-10};

cada uno de R^{3}, R^{4} y R^{9}, independientemente, es H; y

C^{1} es CR^{10}.

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7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que R^{6} y R^{7} tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de átomos de carbono de 5 ó 6 miembros parcial o completamente insaturado que opcionalmente incluye 1-3 átomos de nitrógeno, y el anillo opcionalmente sustituido independientemente con 1-4 sustituyentes de R^{13}, R^{14} o R^{15}.

8. Compuesto según la reivindicación 7, en el que A es

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50

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en el que A^{1} es N y A^{2} es NH, O o S.

9. Compuesto según la reivindicación 8, en el que R^{6} y R^{7} tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de fenilo opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R^{15}.

10. Compuesto según la reivindicación 1, en el que A es

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51

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11. Compuesto según la reivindicación 1, en el que A es

52

12. Compuesto de fórmula II:

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53

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y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que

A^{1} es N o CR^{8};

A^{2} es NR^{9}, O ó S;

A es fenilo, piridina, pirimidina o piridazina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R^{13}, R^{14} o R^{15};

alternativamente, cada uno de B^{1} y B^{2}, independientemente, es CR^{5}, en el que ambos grupos R^{5} tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de átomos de carbono de 5 ó 6 miembros, incluyendo opcionalmente dicho anillo 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O o S, y estando sustituido opcionalmente con 1-4 sustituyentes de R^{13}, R^{14} o R^{15};

C^{1} es N o CR^{10};

D^{1} es N o CR^{11};

D^{2} es N o CR^{12};

L^{1} es NR^{3}, O, S o CR^{3}R^{3};

L^{2} es NR^{3}, O, S o CR^{3}R^{3};

alternativamente, cualquiera de R^{3} o R^{4}, independientemente, tomados junto con R^{10} y los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de átomos de carbono de 5 ó 6 miembros parcial o completamente insaturado que opcionalmente incluye 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S y estando el anillo opcionalmente sustituido independientemente con 1-4 sustituyentes de R^{13}, R^{14} o R^{15};

R^{9} es H, halógeno, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO_{2}, NH_{2}, acetilo, alquilo C_{1-10}, alcoxilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10} o un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros saturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillo formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C_{1-10}, alcoxilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10} y el anillo de dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de halógeno, haloalquilo, CN, NO_{2}, NH_{2}, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo;

R^{15} es H, halógeno, haloaquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO_{2}, NH_{2}, acetilo, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquenilo C_{4-10}, alquilamino C_{1-10}, dialquilamino C_{1-10}, alcoxilo C_{1-10}, tioalcoxilo C_{1-10} o sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros saturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillo formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquenilo C_{4-10}, alquilamino C_{1-10}, dialquilamino C_{1-10}, alcoxilo C_{1-10}, tioalcoxilo C_{1-10} y el anillo de dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de halógeno, haloalquilo, CN, NO_{2}, NH_{2}, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo;

siempre que no más de uno de D^{1} y D^{2} sea N.

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13. Compuesto según la reivindicación 12, en el que

A^{1} es N;

A^{2} es NR^{9}, O ó S;

cada uno de B^{1}, B^{2}, B^{3} y B^{4}, independientemente, es CR^{5};

C^{1} es CR^{10};

D^{1} es N o CR^{11};

D^{2} es N o CR^{12};

L^{1} es NH, O ó S;

L^{2} es NH, O ó S;

R^{2} es H, halógeno, NO_{2}, CN, alquilo C_{1-10} o alcoxilo C_{1-10};

R^{8} es SR^{15}, OR^{15}, NR^{15}R^{15}, C(O)R^{15} o R^{15};

R^{9} es H, CN, acetilo o alquilo C_{1-10}; y

cada uno de R^{10}, R^{11} y R^{12}, independientemente, es SR^{15}, OR^{15}, NR^{15}R^{15}, C(O)R^{14}, C(O)R^{15} o R^{15};

siempre que no más de uno de D^{1} y D^{2} sea N.

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14. Compuesto según la reivindicación 12, en el que,

R^{9} es H o alquilo C_{1-10}; y

cada uno de R^{10}, R^{11} y R^{12}, independientemente, es H, halógeno, haloalquilo, CN, NO_{2}, NH_{2}, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina o diisopropilamina.

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15. Compuesto de fórmula III:

54

o estereoisómero, tautómero, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

A^{1} es N o CR^{8};

A^{2} es NR^{9}, O o S;

C^{1} es N o CR^{10};

L^{1} es O, S, C(O), S(O), SO_{2} o CR^{3}R^{3};

L^{2} es NR^{3}, O, S o CR^{3}R^{3};

alternativamente, cualquiera de R^{3} o R^{4}, independientemente, tomados junto con R^{10} y los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de átomos de carbono de 5 ó 6 miembros parcial o completamente insaturado que opcionalmente incluye 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y estando el anillo opcionalmente sustituido independientemente con 1-4 sustituyentes de R^{13}, R^{14} o R^{15};

R^{9} es R^{15};

R^{15} es H, halógeno, haloalquilo, haloalcoxilo, oxo, CN, OH, SH, NO_{2}, NH_{2}, acetilo, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquenilo C_{4-10}, alquilamino C_{1-10}, dialquilamino C_{1-10}, alcoxilo C_{1-10}, tioalcoxilo C_{1-10} o un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros saturado o parcial o completamente insaturado, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillo formado por átomos de carbono 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, en el que cada uno del alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquenilo C_{4-10}, alquilamino C_{1-10}, dialquilamino C_{1-10}, alcoxilo C_{1-10}, tioalcoxilo C_{1-10} y el anillo de dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de halógeno, haloalquilo, CN, NO_{2}, NH_{2}, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo; y

n es 0, 1, 2, 3 ó 4.

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16. Compuesto según cualquiera de la reivindicación 1 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, seleccionado de:

N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-1-naftalenil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-amina;

N-(4-((3-(4-(metilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-2-piridinil)oxi)-1-naftalenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-1-naftalenil)-1,3-benzoxazol-2-amina;

N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-1-naftalenil)-1,3-benzotiazol-2-amina;

5,6-difluoro-N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-1-naftalenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

N-(4-((3-(2-((2-(4-morfolinil)etil)amino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-1-naftalenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

N-(4-((3-(2-(metilsulfanil)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-1-naftalenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

N-(4-((3-(2-(metilsulfonil)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-1-naftalenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

5,7-difluoro-N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-1-naftalenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

N-1-(4-(2-((4-(1H-bencimidazol-2-ilamino)-1-naftalenil)oxi)-3-piridinil)-2-pirimidinil)-N-4-,N-4-dimetil-1,4-butanodiamina;

N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-1-naftalenil)-5,7-bis(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-amina;

N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-1-naftalenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina;

N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-1-naftalenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-amina;

N-(4-((3-(2-((3-(1-pirrolidinil)propil)amino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-1-naftalenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

N-(3-metil-4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-1-naftalenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

N-(3,5-dicloro-4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

N-1H-bencimidazol-2-il-8-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-5-quinolinamina;

4,5-difluoro-N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)2-piridinil)oxi)-1-naftalenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

6,7-difluoro-N-(6-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)2-piridinil)oxi)3-piridinil)-1H-bencimidazol-2-amina;

N-(4-((2-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)fenil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

6,7-difluoro-N-(4-((2-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)fenil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

2-((4-((6,7-difluoro-1H-bencimidazol-2-il)amino)fenil)oxi)-N-metil-3,4'-bipiridin-2'-amina;

N-(4-((3-(2-amino-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-3-metil-1-naftalenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

N-(4-((3-(2-((2-(1-metil-2-pirrolidinil)etil)amino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-1-naftalenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

5,7-dimetil-N-(3-metil-4-((3-(4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1,3-benzoxazol-2-amina;

6-metil-N-(3-metil-4-((3-(4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1,3-benzoxazol-2-amina;

N-(4-((3-(2-(((1-etil-4-piperidinil)metil)amino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-1-naftalenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

N-(4-((3-(2-((1-metil-4-piperidinil)amino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-1-naftalenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

4,5-difluoro-N-(4-((3-(1H-pirazol-4-il)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

N-(4-((3-(2-amino-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-4,5-difluoro-1H-bencimidazol-2-amina;

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N-(6-((3-(2-amino-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-3-piridinil)-6,7-difluoro-1H-bencimidazol-2-amina;

N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1,3-benzoxazol-2-amina;

N-(3-metil-4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-l,3-benzoxazol-2-amina;

N-(3-metil-4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

5-metil-N-(4-((3-(2-(metilamino)4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-amina;

5-metil-N-(3-metil-4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

N-(3-metil-4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-amina;

1-metil-N-(3-metil-4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

1-metil-N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

1-metil-N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-amina;

5,6-difluoro-N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

5-(1,1-dimetiletil)-N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

6-cloro-5-fluoro-N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

4-metil-N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

5-fluoro-N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

5-fluoro-N-(3-metil-4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

5,6-difluoro-N-(3-metil-4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

6-cloro-5-fluoro-N-(3-metil-4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

N-(2-metil-4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

N-(2,3-dimetil-4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

5,6-dimetil-N-(4-(3-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina;

4,6-difluoro-N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

5-fluoro-N-(4-((3-(2-((3-(4-morfolinil)propil)amino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-4,6-bis(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-amina;

5-cloro-6-metil-N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

5-fluoro-N-(4-((3-(2-((4-(4-metil-1-piperazinil)fenil)amino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-5-(4-metil-1-piperazinil)-1H-bencimidazol-2-amina;

N'-(4-(2-((4-((5,6-difluoro-1H-bencimidazo1-2-il)amino)fenil)oxi)-3-piridinil)-2-pirimidinil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina;

4,5-difluoro-N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

N-(4-((3-(2-((3-(1-piperidinil)propil)amino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-1-naftalenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

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\global\parskip1.000000\baselineskip

N'-(4-(2-((4-(1H-bencimidazol-2-ilamino)-1-naftalenil)oxi)-3-piridinil)-2-pirimidinil)-N,N,2,2-tetrametil-1,3-propanodiamina;

5,6-difluoro-N-(4-((3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

5,6-difluoro-N-(4-((3-(2-((3-(4-tiomorfolinil)propil)amino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

N'-(4-(2-((4-((5,6-difluoro-1H-bencimidazol-2-il)amino)fenil)oxi)-3-piridinil)-2-pirimidinil)-N,N-dimetil-l,4-butanodiamina;

2,2'-((3-((4-(2-((4-((5,6-difluoro-1H-bencimidazol-2-il)amino)fenil)oxi)-3-piridinil)-2-pirimidinil)amino)propil)imino)dietanol

N'-(4-(2-((4-((5,6-difluoro-1H-bencimidazol-2-il)amino)fenil)oxi)-3-piridinil)-2-pirimidinil)-N,N-dimetil-1,6-hexanodiamina;

5,6-difluoro-N-(4-((3-(2-((3-(4-morfolinil)propil)amino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

4,5,6-trifluoro-N-(4-(3-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina;

N-(4-(3-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)fenil)-1H-tieno[3,4-d]imidazol-2-amina;

N-(4-((3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

4,5-difluoro-N-(4-((3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

4,5-difluoro-N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)tio)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

4,5-difluoro-N-(4-((3-(2-((4-(4-metil-1-piperazinil)fenil)amino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

4,5-difluoro-N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-3-(metiloxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-3-(metiloxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

4,5-difluoro-N-(3-metil-4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

4,5,6,7-tetrafluoro-N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

4,5-difluoro-N-(2-fluoro-4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-1-fenil-1H-bencimidazol-2-amina;

N-(3-cloro-4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)fenil)-4,5-difluoro-1H-bencimidazol-2-amina;

4-(2-((4-((4-metil-1-fenil-lH-pirazol-3-il)amino)fenil)oxi)-3-piridinil)-2-pirimidinamina;

N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-1-naftalenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

4-metil-N-(4-((3-(2-(metilamino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-1-naftalenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

6-cloro-5-fluoro-N-(4-((3-(2-(metil-amino)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-1-naftalenil)-1H-bencimidazol-2-amina;

N-(4-((3-(2-(metilsulfanil)-4-pirimidinil)-2-piridinil)oxi)-1-naftalenil)-1H-bencimidazol-2-amina

y combinaciones de los mismos.

17. Composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad de dosificación eficaz del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.

18. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para tratar cáncer en un sujeto.

19. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para reducir el tamaño de un tumor sólido en un sujeto.

20. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para tratar un trastorno proliferativo celular en un sujeto.

21. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para tratar un cáncer seleccionado de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata y piel; un tumor hematopoyético de linaje linfoide seleccionado de leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett; un tumor hematopoyético de linaje mieloide seleccionado de leucemias mieloides aguda y crónica, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; un tumor de origen mesenquimal seleccionado de fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; un tumor del sistema nervioso central y periférico seleccionado de astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; un melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodermia pigmentosa, queratoacantoma, cáncer folicular de tiroides o sarcoma de Kaposi; o una combinación de los mismos.

22. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.

23. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer seleccionado de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata, piel, leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas, linfoma de Burkett, leucemia mieloide aguda o crónica, síndrome mielodisplásico, leucemia promielocítica, fibrosarcoma y rabdomiosarcoma, astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannoma, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodermia pigmentosa, queratoacantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi, o una combinación de los mismos.

24. Método de preparación de un compuesto según la reivindicación 1, comprendiendo el método la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula A

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con un compuesto de fórmula B

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en las que A, B, C^{1}, C^{2}, D, L^{1}, L^{2} y R^{3-4} se definen en la reivindicación 1 y X es un halógeno, para preparar un compuesto de fórmula I.