ES2347578T3 - Derivados del acido fenoxiacetico como agonistas de ppar. - Google Patents

Derivados del acido fenoxiacetico como agonistas de ppar. Download PDF

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Zdenek Polivka
Karel Sindelar
Per Sauerberg
Ingrid Pettersson
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Abstract

- Un compuesto de fórmula general (I): en la que X1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre - halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o - alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 , alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroalquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6 , ariloxi, aralcoxi, heteroalcoxi, tioalquilo C1-6, tioarilo, ciclotioalquilo C3-6, alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, alquil C1-6 sulfonilo, arilsulfonilo, alquil C1-6 amido, arilamido, alquilamino C1-6 carbonilo, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino o cicloalquil C3-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; o X1 es alquilo C1-6, cicloalquiloC3-6 , alquenilo C2-6, carbamoilo o cicloalquil C3-6 alquilo C1-6, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre - halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o - alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquil C3-6 alquilo C1-6, arilo, , aralquilo, heteroarilo, heteroalquilo, heterociclilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, cicloalquil C3-6 alcoxi C1-6, ariloxi, heteroariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, tioalquilo C1-6, ciclotioalquilo C3-6, cicloalquil C3-6 tioalquilo C1-6, tioarilo, heterotioarilo, aril tioalquilo C1-6, heteroaril tioalquilo C1-6, alquil C1-6 carbonilo, cicloalquil C3-6 carbonilo, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquil C1-6 sulfonilo, cicloalquil C3-6 sulfonilo, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 sulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquil C1-6 sulfamoilo, dialquil C1-6 sulfamoilo, alcoxi C1-6 carbonilo, cicloalcoxi C3-6 carbonilo, cicloalquil C3-6 alcoxi C1-6 carbonilo, aminoalquilo C1-6, alquil C1-6 aminoalquilo C1-6, dialquil C1-6 aminoalquilo C1-6, alquil C1-6 amido, cicloalquil C3-6 amido, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 amido, arilamido, alquil C1­ 6 aminocarbonilo, cicloalquil C3-6 aminocarbonilo, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 aminocarbonilo, dialquil C1-6 aminocarbonilo, dicicloalquil C3-6 alquil C1-6 aminocarbonilo, alquil C1-6 amino, cicloalquil C3-6 amino, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino, dicicloalquil C3-6 amino o dicicloalquil C3-6 alquil C1-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, ciano, hidroxi, acetilo u oxo; y X2 es arileno o heteroarileno, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre - halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o - alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, tioalquilo C1-6, ciclotioalquilo C3-6, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino o cicloalquil C3-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; y X3 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre - halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o - alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroalquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroalcoxi, tioalquilo C1-6, tioarilo, cicloalquil C3-6, alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, alquil C1-6 sulfonilo, arilsulfonilo, alquil C1-6 amido, arilamido, alquil C1-6 aminocarbonilo, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino o cicloalquil C3-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; o X3 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, carbamoilo o cicloalquilo C3-6 alquilo C1-6, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre - halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o - alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquil C3-6 alquilo C1-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroalquilo, heterociclilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, cicloalquil C3-6 alcoxi C1-6, ariloxi, heteroariloxi, aralcoxi, heteroalcoxi, tioalquilo C1-6, ciclotioalquilo C3-6, cicloalquil C3-6 tioalquilo C1-6, tioarilo, heterotioarilo, aril tioalquilo C1-6, heteroaril tioalquilo C1-6, alquil C1-6 carbonilo, cicloalquil C3-6 carbonilo, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquil C1-6 sulfonilo, cicloalquil C3-6 sulfonilo, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 sulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquil C1-6 sulfamoilo, dialquil C1-6 sulfamoilo, alcoxi C1-6 carbonilo, cicloalcoxi C3-6 carbonilo, cicloalquil C3-6 alcoxi C1-6 carbonilo, aminoalquilo C1-6, alquil C1-6 aminoalquilo C1-6, dialquil C1-6 aminoalquilo C1-6, alquil C1-6 amido, cicloalquil C3-6 amido, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 amido, arilamido, alquil C1­ 6 aminocarbonilo, cicloalquil C3-6 aminocarbonilo, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 aminocarbonilo, dialquil C1-6 aminocarbonilo, dicicloalquil C3-6 alquil C1-6 aminocarbonilo, alquil C1-6 amino, cicloalquil C3-6 amino, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino, dicicloalquil C3-6 amino o dicicloalquil C3-6 alquil C1-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, ciano, hidroxi, acetilo u oxo; y X4 es arileno o heteroarileno, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre - halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o - alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, tioalquilo C1-6, ciclotioalquilo C3-6, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino o cicloalquil C3-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; y Ar es arileno que está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre - halógeno, hidroxi o ciano; o - alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, tioalquilo C1-6, tioarilo o ciclotioalquilo C3-6, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; o - dos de los sustituyentes, cuando están colocados en posiciones adyacentes junto con los átomos a los cuales están unidos, pueden formar un anillo de cinco a ocho miembros; e Y1 es O ó S; e Y2 es O ó S; y Z es -(CH2)n- en el que n es 1, 2 ó 3; y R1 es hidrógeno, halógeno o un sustituyente seleccionado entre - alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, tioalquilo C1-6, tioarilo o ciclotioalquilo C3-6, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; y R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alqueninilo C4-6 o arilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables, o cualquier forma tautómera, estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros incluyendo una mezcla racémica, o polimorfos.

Description

CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos novedosos, al uso de dichos compuestos como composiciones farmacéuticas, a las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y a un procedimiento de tratamiento que emplea estos compuestos y composiciones. Más específicamente, los compuestos de la invención se pueden utilizar en el tratamiento y/o la prevención de dolencias mediadas por los Receptores Activados del Proliferador del Peroxisoma (PPAR), en particular, el subtipo PPARδ.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La arteriopatía coronaria (CAD) es la principal causa de muerte entre los pacientes diabéticos de Tipo 2 y con síndrome metabólico (es decir, pacientes que entran dentro de la categoría del ‘cuarteto de la muerte’ de tolerancia reducida a la glucosa, resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia y/u obesidad).
Los fibratos hipolipidémicos y las tiazolidinodionas antidiabéticas muestran actividades que disminuyen los triglicéridos de manera moderadamente eficaz, aunque no son ni suficientemente potentes ni eficaces para ser una única terapia de elección para la dislipidemia observada a menudo en los pacientes diabéticos de Tipo 2 o con síndrome metabólico Las tiazolidinodionas muestran también niveles más bajos de glucosa circulante en los modelos animales y humanos diabéticos de Tipo 2. Los estudios sobre las acciones moleculares de estos compuestos indican que las tiazolidinodionas y los fibratos ejercen su acción activando distintos factores de transcripción de la familia del receptor activado del proliferador del peroxisoma (PPAR), dando como resultado un aumento y disminución de la expresión de enzimas y apolipoproteínas específicas respectivamente, que juegan papeles claves en la regulación del contenido de triglicéridos en plasma. Los fibratos, por una parte, y los activadores de PPARα, actúan principalmente en el hígado Las tiazolidinodionas, por otra parte, son ligandos de elevada afinidad por PPARγ que actúan principalmente sobre el tejido adiposo.
El tejido adiposo juega un papel central en la homeostasis lipídica y en el mantenimiento del equilibrio de energía en los vertebrados. Los adipocitos almacenan energía en forma de triglicéridos durante periodos de afluencia y liberación nutricional en forma de ácidos grasos libres en momentos de privación nutricional. El desarrollo de tejido adiposo blanco es el resultado de un proceso continuo de diferenciación a lo largo de la vida. Muchas evidencias apuntan al papel central de la activación de PPARγ en el inicio y regulación de esta diferenciación celular. Se inducen diversas proteínas muy especializadas durante la diferenciación de los adipocitos, la mayor parte de ellas implicadas en el almacenamiento y metabolismo de los lípidos No se ha aclarado todavía la conexión exacta entre la activación de PPARγ y los cambios en el metabolismo de la glucosa, de manera más notable, una disminución en la resistencia a la insulina en el músculo. Una posible conexión es vía los ácidos grasos libres, de tal manera que la activación de PPARγ induce la Lipoproteína Lipasa (LPL), la Proteína de Transporte de los Ácidos Grasos (FATP) y la Acil-CoA Sintetasa (ACS) en el tejido adiposo pero no en el tejido muscular. Esto, a su vez, reduce drásticamente la concentración de ácidos grasos libres en el plasma, y debido a la competición por el sustrato a nivel celular, el músculo esquelético y otros tejidos con elevados índices metabólicos interrumpen eventualmente la oxidación de los ácidos grasos y la oxidación de la glucosa disminuyendo como consecuencia la resistencia a la insulina.
PPARα está implicado en la estimulación de la β-oxidación de los ácidos grasos. En roedores, un cambio mediado por PPARα en la expresión de los genes implicados en el metabolismo de los ácidos grasos está en la base del fenómeno de proliferación de los peroxisomas, una respuesta celular pleiotrópica, limitada principalmente al hígado y al riñón y que puede conducir a hepatocarcinogénesis en roedores. El fenómeno de proliferación de peroxisomas no se observa en el hombre. Adicionalmente a su papel en la proliferación de peroxisomas en roedores, PPARα está también implicado en el control de los niveles de colesterol HDL en roedores y seres humanos. Este efecto está, al menos parcialmente, basado en la regulación transcripcional mediada por PPARα de las principales apolipoproteínas HDL, apo A-I y apo A-2. La acción hipotrigliciridémica de los fibratos y los ácidos grasos implica también a PPARα y se puede resumir como sigue: (I) un aumento de la lipolisis y aclaramiento de las partículas restantes, debido a cambios en los niveles de la lipoproteína lipasa y apo C-III, (II) una estimulación de la captación de ácidos grasos celulares y su posterior conversión a derivados de acil-CoA mediante la inducción de la proteína de unión de los ácidos grasos y la acil-CoA sintasa,
(III) una inducción de las rutas de β-oxidación de los ácidos grasos, (IV) una reducción en la síntesis de los ácidos grasos y los triglicéridos, y finalmente (V) una disminución en la producción de VLDL. Por tanto, la potenciación del catabolismo de las partículas ricas en triglicéridos así como la reducción de la secreción de partículas de VLDL constituyen los mecanismos que contribuyen al efecto hipolipidémico de los fibratos.
Se informó inicialmente que la activación de PPARδ no estaba implicada en la modulación de los niveles de glucosa o triglicéridos (Berger y col., j. Biol. Chem., 1999, Vol 274, pp. 67186725). Posteriormente, se ha demostrado que la activación de PPARδ conduce a un aumento en los niveles de colesterol HDL en ratones db/db (Leibowitz y col. FEBS letters 2000, 473, 333-336). Además, cuando se dosificó a monos Rhesus obesos de edad media resistentes a la insulina produjo un drástico en el colesterol HDL en suero aumento dependiente de la dosis disminuyendo a la vez los niveles del LDL pequeño y denso, la ingesta de triglicéridos y la ingesta de insulina (Oliver y col. PNAS 2001, 98, 5306-5311). Mostró también el mismo papel cuando la activación de PPARδ aumentó el casete A1 de unión al ATP del transportador inverso del colesterol e indujo el efluvio de colesterol específico de la apolipoproteína A1. Se confirmó además la implicación de PPARδ en la oxidación de los ácidos grasos en los músculos en ratones con genes inactivados mediante PPARα. Muoio y col. (J. Biol. Chem. 2002, 277, 26089-26097) demostraron que elevados niveles de PPARδ en el músculo esquelético pueden compensar la deficiencia en PPARα.
Recientemente, dos modelos diferentes de ratón transgénico que expresan en exceso PPARδ tanto en tejido adiposo (Cell 2003, 113, 159-170) como en tejido muscular (FASEB J. 2003, 17, 209-223) han demostrado una regulación en exceso de los genes (LPL, FABP, FAT, CD36, CPT1b y ACS) y proteínas (UCP-2) responsables de la captación de lípidos y del desacoplamiento del metabolismo y la energía. Ambos tipos de modelos, que habían reducido el tejido adiposo y protegieron contra una dieta con un contenido elevado en grasa, indujeron ganancia corporal de peso. Además, el tratamiento farmacológico de ambas dietas elevadas en grasa indujo ratones resistentes a la insulina y diabéticos ob/ob con el potente agonista GW501516 de PPARδ que mostró una disminución de glucosa e insulina en plasma y mejoró la sensibilidad a la insulina (PNAS 2003, 100, 15924-15929. Se demostró el aumento del consumo de oxígeno in vivo sugiriendo la interrupción del combustible desde la glucosa A FFA, así como la oxidación de FFA en el músculo esquelético in vivo e in vitro. De apoyo de la hipótesis de que el músculo esquelético es el órgano diana principal en el que dos publicaciones sobre el tratamiento in vitro de las células musculares C2C12 con GW501516 que demuestran la regulación de los genes implicados con la hidrólisis de TG y la oxidación de FFA (LPL↑, ACS4↑, CTP1↑) la utilización preferentemente de lípidos (PDK4↑), el gasto de energía (UCP1↑,2↑,3↑) y el efluvio de lípidos (ABCA1/G1↑) (BioChem. Biophys. Acta 2003, 1633, 43-50; Mol. Endocrin. 2003, 17, 2477-2493). Mecanismos directos e indirectos demostraron recientemente apuntar a la sugerencia de los inventores de que “PPARδ y sus ligandos pueden servir como dianas terapéuticas para atenuar la inflamación y retardar la progresión de la ateroesclerosis” (Science 2003, 302, 453457).
Tomadas en conjunto, estas observaciones sugieren que la activación de PPARδ es útil en el tratamiento y la prevención de enfermedades y dolencias cardiovasculares que incluyen ateroesclerosis, hipertrigliceridemia, y dislipidemia mixta así como diabetes de tipo 2.
Se ha informado de numerosos compuestos PPARδ que son útiles en el tratamiento de la hiperglicemia, hiperlipidemia e hipercolesterolemia (documentos WO 01/00603, WO 02/59098, WO 03/084916, WO 03/074050, WO 03/074051, WO 03/074052, WO 03/035603, WO 03/97607, WO 04/005253, WO 03/33493, WO 03/16291, WO 02/76957, WO 02/46154, WO 03/16265, WO 021100812, WO 02/98840, WO 02/80899, WO 02/79162, WO 03/072100, WO 01/25181, WO 02/14291, WO 01/79197, WO 99/4815, WO 97/28149, WO 98/27974, WO 97/28115, WO 97/27857, WO 97/28137, WO 97/27847).
La disminución de la glucosa como único enfoque no resuelve las complicaciones macrovasculares asociadas con la diabetes de Tipo 2 y el síndrome metabólico. Deben por tanto proponerse tratamientos novedosos de la diabetes de Tipo 2 y del síndrome metabólico para la disminución de la hipertrigliceridemia manifiesta asociada con estos síndromes así como para el alivio de la hiperglicemia.
Esto indica que la investigación de compuestos que muestran diversos grados de activación de PPARα, PPARγ y PPARδ debería conducir a descubrimiento de fármacos eficaces que disminuyan los triglicéridos y/o el colesterol y/o la glucosa, que tengan un gran potencial en el tratamiento de enfermedades como la diabetes de tipo 2, la dislipidemia, el síndrome X (que incluye el síndrome metabólico, es decir, la tolerancia disminuida a la glucosa, la resistencia la insulina, la hipertrigliceridemia y/o la obesidad), las enfermedades cardiovasculares (que incluyen la ateroesclerosis) y la hipercolesterolemia.
DEFINICIONES
En las fórmulas estructurales proporcionadas en el presente documento y a lo largo de la presente memoria descriptiva, los siguientes términos tienen el significado indicado:
El término “alquilo C1-6” tal como se usa en el presente documento, solo o en combinación, representa una cadena de hidrocarburo saturado, lineal o ramificada, que tiene el número indicado de átomos de carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, npropilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo y similares.
El término “alquil C1-6 carbonilo”, tal como se usa en el presente documento, representa un grupo “alquilo C1-6” tal como se define anteriormente que tienen el número indicado de átomos de carbono unidos mediante un grupo carbonilo. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, sec-butilcarbonilo, terc-butilcarbonilo, n-pentilcarbonilo, isopentilcarbonilo, neopentilcarbonilo, terc-pentilcarbonilo, n-hexilcarbonilo, isohexilcarbonilo y similares.
El término “alquil C1-6 sulfonilo”, tal como se usa en el presente documento se refiere a un sustituyente monovalente que comprende un grupo “alquilo C1-6” tal como se define anteriormente unido mediante un grupo sulfonilo. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, secbutilsulfonilo, terc-butilsulfonilo, n-pentilsulfonilo, isopentilsulfonilo, neopentilsulfonilo, terc
pentilsulfonilo, n-hexilsulfonilo, isohexilsulfonilo y similares.
El término “alquil C1-6 amido”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo acilo unido mediante un grupo amino; los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a acetilamino, butirilamino, isobutirilamino, pivaloilamino, valerilamino y similares.
El término “cicloalquilo C1-6 ” tal como se usa en el presente documento, solo o en combinación, representa un grupo hidrocarburo monocíclico saturado que tiene el número indicado de átomos de carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.
El término “alquenilo C2-6”, tal como se usa en el presente documento, representa un grupo hidrocarburo lineal o ramificado olefínicamente insaturado que tiene entre 2 y el número especificado de átomos de carbono y al menos un doble enlace. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, alilo, iso-propenilo, 1,3-butadienilo, 1-butenilo, hexenilo, pentenilo y similares.
El término “alquinilo C2-6”, tal como se usa en el presente documento, representa un grupo hidrocarburo lineal o ramificado insaturado que tiene entre 2 y el número especificado de átomos de carbono y al menos un triple enlace. Los ejemplo representativos incluyen, pero no se limitan a, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo y similares.
El término “alqueninilo C4-6”, tal como se usa en el presente documento, representa un grupo hidrocarburo lineal o ramificado insaturado que tiene entre 4 y el número especificado de átomos de carbono y ambos al menos un doble enlace y al menos un triple enlace. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, 1-penten-4-inilo, 3-penten-1-inilo, 1,3-hexadieno-5inilo y similares.
El término “alcoxi C1-6”, tal como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a una configuración lineal o ramificada unida mediante un oxígeno del éter que tiene su valencia libre unida al oxígeno del éter. Los ejemplo de grupos alcoxi lineales son metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, hexoxi y similares. Los ejemplo de alcoxi ramificados son isopropoxi, secbutoxi, terc-butoxi, isopentiloxi, isohexiloxi y similares.
El término “ciclo alcoxi C3-6”, tal como se usa en el presente documento, solo o en combinación, representa un grupo hidrocarburo monocíclico saturado que tiene el número indicado de átomos de carbono unido mediante un oxígeno del éter que tiene su valencia libre unida al oxígeno del éter. Los ejemplos de grupos cicloalcoxi, son ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y similares.
El término “tioalquilo C1-6 ” tal como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un sustituyente monovalente lineal o ramificado que comprende un grupo “alquilo C1-6” tal como se define anteriormente unido mediante un átomo de azufre divalente que tiene su valencia libre unida al átomo de azufre y que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, tiometilo, tioetilo, tiopropilo, tiobutilo, tiopentilo y similares.
El término “ciclotioalquilo C3-6 ” tal como se usa en el presente documento, solo o en combinación, representa un grupo hidrocarburo monocíclico saturado que tiene el número indicado de átomos de carbono unido mediante un átomo de azufre divalente que tiene su valencia libre unida al átomo de azufre. Los ejemplos de grupos cicloalcoxi son ciclotiopropilo, ciclotiobutilo, ciclotiopentilo, ciclotiohexilo y similares.
El término “alquil C1-6 amino”, tal como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un sustituyente monovalente lineal o ramificado que comprende un grupo “alquilo C1-6 ” tal como se define anteriormente unido mediante un amino que tiene una valencia libre unida al átomo de nitrógeno. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, pentilamino y similares.
El término “alquil C1-6 aminocarbonilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un sustituyente monovalente que comprende un grupo monoalquil C1-6 amino unido mediante un grupo carbonilo tal como por ejemplo metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, npropilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, n-butilaminocarbonilo, sec-butilaminocarbonilo, isobutilaminocarbonilo, terc-butilaminocarbonilo, n-pentilaminocarbonilo, neopentilaminocarbonilo, n-hexilaminocarbonilo y 2-2-dimetilpropilaminocarbonilo y similares.
El término “cicloalquil C3-6 amino”, tal como se usa en el presente documente, solo o en combinación, representa un grupo hidrocarburo monocíclico saturado que tiene el número indicado de átomos de carbono unidos mediante amino que tiene una valencia libre unida al átomo de nitrógeno. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino y similares.
El término “alcoxi C1-6 alquilo C1-6”, tal como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo “alquilo C1-6” tal como se define anteriormente adonde se une un grupo “alcoxi C1-6” tal como se define anteriormente. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, etoxietilo y similares.
El término “arilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un grupo hidrocarburo aromático monocíclico o aromático condensado bi o tricíclico. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, azulenilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo y similares.
El término “arileno”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarburo divalente aromático monocíclico o divalente aromático condensado bi o tricíclico. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, fenileno, naftileno y similares.
El término “arilcarbonilo” tal como se usa en el presente documento, representa un grupo “arilo” tal como se define anteriormente unido mediante un grupo carbonilo los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, fenilcarbonilo, naftilcarbonilo, antracenilcarbonilo, fenantrenilcarbonilo, azulenilcarbonilo y similares.
El término “arilsulfonilo” tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo “arilo” tal como se define anteriormente unido mediante un grupo sulfonilo. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, fenilsulfonilo, naftilsulfonilo, antracenilsulfonilo, fenantrenilsulfonilo, azulenilsulfonilo, y similares.
El término “arilamido” tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilcarbonilo unido mediante un grupo amino. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a fenilcarbonilamino, naftilcarbonilamino, antracenilcarbonilamino, fenantrenilcarbonilamino, azulenilcarbonilamino y similares.
El término “halógeno” significa flúor, cloro, bromo o yodo.
El término “perhalometilo” significa trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo o triyodometilo.
El término “perhalometoxi” significa trifluorometoxi, triclorometoxi, tribromometoxi o triyodometoxi.
El término “dialquil C1-6 amino”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo amino en el que los dos átomos de hidrógeno independientemente está sustituidon con una cadena de hidrocarburo saturado, lineal o ramificada que tiene el número indicado de átomos de carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, dimetilamino, N-etil-Nmetilamino, dietilamino, dipropilamino, N-(n-butil)-N-metilamino, di(n-pentil)amino y similares.
El término “acilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un sustituyente monovalente que comprende un grupo “alquilo C1-6 ” tal como se define anteriormente unido mediante un grupo carbonilo. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pivaloilo, valerilo y similares.
El término “heteroarilo”, tal como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un sustituyente monovalente que comprende un sistema aromático monocíclico de 5-7 miembros o un sistema aromático bicíclico de 8-10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, por ejemplo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, isoindolilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, tetrazolilo, carbazolilo, benzotienilo, pteridinilo y purinilo y similares.
El término “heteroarileno”, tal como se usa en el presente documento, solo o en
combinación, se refiere a un sistema aromático monocíclico divalente de 5-7 miembros o a un sistema aromático bicíclico de 8-10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, por ejemplo, furileno, tienileno, pirrolileno, imidazolileno, pirazolileno, triazolileno, piridileno, pirazinileno, pirimidinileno, piradazinileno, isotiazolileno, isoxazolileno, oxazolileno, oxadiazolileno, tiadiazolileno, quinolileno, isoquinolileno, quinazolinileno, quinoxalinileno, indolileno, benzimidazolileno, benzofuranileno, benzotienileno, pteridinileno y purinileno y similares.
El término “heteroariloxi”, tal como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un heteroarilo tal como se define en el presente documento unido a un átomo de oxígeno que tiene su valencia libre unida al átomo d oxígeno, por ejemplo, pirroliloxi, imidazoliloxi, pirazoliloxi, triazoliloxi, piraziniloxi, pirimidiniloxi, piridaziniloxi, isotiazoliloxi, isoxazoliloxi, oxazoliloxi, oxadiazoliloxi, tiadiazoliloxi, quinoliniloxi, isoquinoliniloxi, quinazoliniloxi, quinoxaliniloxi, benzimidazoliloxi, benzofuraniloxi, pteridiniloxi y puriniloxi y similares.
El término “aralquilo”, tal como se usa en el presente documento se refiere a una cadena de carbono saturado lineal o ramificada que contiene entre 1 y 6 átomos de carbono sustituidos con un carbohidruro aromático. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, bencilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, 1-naftilmetilo, 2-(1-naftil)etilo y similares.
El término “ariloxi”, tal como se usa en el presente documento se refiere a fenoxi, 1naftiloxi, 2-naftiloxi y similares.
El término “aralcoxi” tal como se usa en el presente documento se refiere a un grupo alcoxi C1-6 sustituido con un carbohidruro aromático, tal como benciloxi, fenetoxi, 3-fenilpropoxi, 1naftilmetoxi, 2-(1-naftil)etoxi y similares.
El término “heteroalquilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere se refiere a una cadena de carbono saturado lineal o ramificada que contiene entre 1 y 6 carbonos sustituidos con un grupo heteroarilo; tal como (2-furil)metilo, (3-furil)metilo, (2-tienil)metilo, (3tienil)metilo, (2-piridil)metilo, 1-metil-1-(2-pirimidil)etilo y similares.
El término “heteroaralcoxi”, tal como se usa en el presente documento se refiere a un heteroarilalquilo tal como se define en el presente documento unido a un átomo de oxígeno que tiene su valencia libre unida al átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, (2-furil)metilo, (3-furil)metilo, (2-tienil)metilo, (3-tienil)metilo, (2-piridil)metilo, 1-metil-1(2-pirimidil)etilo unido a oxígeno, y similares.
El término “tioarilo”, tal como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido mediante un átomo de azufre divalente que tiene su valencia libre unida al átomo de azufre, siendo opcionalmente el grupo arilo mono o polisustituido con alquilo C16, halógeno, hidroxi o alcoxi C1-6. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a,
tiofenilo, (4-metilfenil)-tio, (2-clorofenil)tio y similares.
El término “heterociclilo”, tal como se usa en el presente documento, representa un anillo monocíclico saturado de 3 a 12 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, S(=O) y S(=O)2. Los ejemplos representativos son aziridinilo, acetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo, 1,1-dioxotiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidro-1,1-dioxotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxanilo, y similares. Se pretende también que heterociclilo represente un anillo bicíclico saturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, S(=O) y S(=O)2. Los ejemplos representativos son octahidroindolilo, decahidroquinoxalinilo, y similares. Se pretende también que heterociclilo represente un anillo heterocíclico saturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, S(=O) y S(=O)2 y que tienen uno o dos puentes. Los ejemplos representativos son 3-azabiciclo[3.2.2]nonilo, 2-azabiciclo[2.2.1]heptilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo, 2,5diazbiciclo[2.2.1]heptilo, atropinilo, tropinilo, quinuclidinilo, 1,4-diazabiciclo[2.2.1]octanilo, y similares. Se pretende también que heterociclilo represente un anillo heterocíclico saturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, S(=O) y S(=O)2 y que contiene uno o más átomos espiro. Los ejemplos representativos son 1,4dioxaespiro[4.5]decanilo, 8-azaespiro[4.5]decanilo, 2,8-diazaespiro[4.5]decanilo, y similares.
La expresión “anillo de cinco a ocho miembros”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado o insaturado, sustituida o no sustituida o a una cadena de hidrocarburo-heteroátomo que tiene entre 3 y 6 átomos en la que el átomo de carbono en Ar, al cual se unen, y el átomo de carbono adyacente forman un anillo de cinco a ocho miembros.
Algunos de los anteriores términos definidos pueden producirse más de una vez en las fórmulas estructurales, y en tal caso, cada término deberá definirse independientemente del otro.
El término “opcionalmente sustituido”, tal como se usa en el presente documento, significa que los grupos en cuestión son tanto no sustituidos como sustituidos con uno o más de los sustituyentes especificados. Cuando los grupos en cuestión está sustituidon con más de un sustituyente, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
El término “tratamiento” se define como el cometido y cuidado de un paciente von el objetivo de combatir o aliviar la enfermedad, dolencia o trastorno, y el término incluye la administración del compuesto activo para evitar el comienzo de los síntomas o las complicaciones,
o aliviar los síntomas o la complicaciones, o eliminar la enfermedad, dolencia, o trastorno. La expresión “farmacéuticamente aceptable” se define como ser adecuado para la administración a seres humanos sin episodios adversos.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula general (I):
imagen1
en la que X1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno
o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o
•
alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 , alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroalquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6 , ariloxi, aralcoxi, heteroalcoxi, tioalquilo C1-6, tioarilo, ciclotioalquilo C3-6, alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, alquil C1-6 sulfonilo, arilsulfonilo, alquil C1-6 amido, arilamido, alquilamino C1-6 carbonilo, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino o cicloalquil C3-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; o
X1 es alquilo C1-6, cicloalquiloC3-6 , alquenilo C2-6, carbamoílo o cicloalquil C3-6 alquilo C1-6, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o
•
alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquil C3-6 alquilo C1-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroalquilo, heterociclilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, cicloalquil C3-6 alcoxi C1-6, ariloxi, heteroariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, tioalquilo C1-6, ciclotioalquilo C3-6, cicloalquil C3-6 tioalquilo C1-6, tioarilo, heterotioarilo, tioariloalquilo C1-6, heterotioariloalquilo C1-6, alquil C1-6 carbonilo, cicloalquil C3-6 carbonilo, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquil C1-6 sulfonilo, cicloalquil C3-6 sulfonilo, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 sulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquil C1-6 sulfamoilo, dialquil C1-6 sulfamoilo, alcoxi C1-6 carbonilo, cicloalcoxi C3-6 carbonilo, cicloalquil C3-6 alcoxi C1-6 carbonilo, aminoalquilo C1-6, alquil C1-6 aminoalquilo C1-6, dialquil C1-6 aminoalquilo C1-6, alquil C1-6 amido, cicloalquil C3-6 amido, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 amido, arilamido, alquil C16 aminocarbonilo, cicloalquil C3-6 aminocarbonilo, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 aminocarbonilo, dialquil C1-6 aminocarbonilo, dicicloalquil C3-6 alquil C1-6 aminocarbonilo, alquil C1-6 amino, cicloalquil C3-6 amino, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino, dicicloalquil C3-6 amino o dicicloalquil C3-6 alquil C1-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido
opcionalmente con uno o más de halógeno, ciano, hidroxi, acetilo u oxo. X2 es arileno o heteroarileno, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o
•
alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, tioalquilo C1-6, ciclotioalquilo C3-6, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino o cicloalquil C3-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; y
X3 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o
•
alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroalquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroalcoxi, tioalquiloC1-6, tioarilo, cicloalquil C3-6, alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, alquil C1-6 sulfonilo, arilsulfonilo, alquil C1-6 amido, arilamido, alquil C1-6 aminocarbonilo, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino
o cicloalquil C3-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o
más halógenos; o X3 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, carbamoilo a cicloalquilo C3-6 alquilo C1-6, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno, hidroxi, ciano, mino o carboxi; o
•
alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquil C3-6 alquilo C1-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroalquilo, heterociclilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, cicloalquil C3-6 alcoxi C1-6, ariloxi, heteroariloxi, aralcoxi, heteroalcoxi, tioalquilo C1-6, ciclotioalquilo C3-6, cicloalquil C3-6 tioalquilo C1-6, tioarilo, heterotioarilo, tioariloalquilo C1-6, heterotioariloalquilo C1-6, alquil C1-6 carbonilo, cicloalquil C3-6 carbonilo, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquil C1-6 sulfonilo, cicloalquil C3-6 sulfonilo, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 sulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquil C1-6 sulfamoilo, dialquil C1-6 sulfamoilo, alcoxi C1-6 carbonilo, cicloalcoxi C3-6 carbonilo, cicloalquil C3-6 alcoxi C1-6 carbonilo, aminoalquilo C1-6, alquil C1-6 aminoalquilo C1-6, dialquil C1-6 aminoalquilo C1-6, alquil C1-6 amido, cicloalquil C3-6 amido, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 amido, arilamido, alquil C16 aminocarbonilo, cicloalquil C3-6 aminocarbonilo, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 aminocarbonilo, dialquil C1-6 aminocarbonilo, dicicloalquil C3-6 alquil C1-6 aminocarbonilo, alquil C1-6 amino, cicloalquil C3-6 amino, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino, dicicloalquil C3-6 amino o dicicloalquil C3-6 alquil C1-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, ciano, hidroxi, acetilo u oxo.
X4 es arileno o heteroarileno, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más
sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o
•
alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, tioalquilo C1-6, ciclotioalquilo C3-6, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino o cicloalquil C3-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; y
Ar es arileno que está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno, hidroxi o ciano; o
•
alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquil C1-6 tio, tioarilo o cicloalquil C3-6 tio, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; o
•
dos de los sustituyentes, cuando están colocados en posiciones adyacentes junto con los
átomos a los cuales están unidos, pueden formar un anillo de cinco a ocho miembros; e Y1 es O ó S; e Y2 es O ó S; y Z es –(CH2)n-en el que n es 1, 2 ó 3; y R1 es hidrógeno, halógeno o un sustituyente seleccionado entre
• alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, tioalquilo C1-6, tioarilo o ciclotioalquilo C3-6, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; y
R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alqueninilo C4-6 o arilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables, o cualquier forma tautómera, estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros que incluya una mezcla racémica, o polimorfos.
En una forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6, arilo, alcoxi C1-6, alquil C1-6 sulfonilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos. En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
en la que X1 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno, o
•
alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos. En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
en la que X1 es arilo opcionalmente sustituido con halógeno.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6, arilo, alcoxi C1-6, alquil C1-6 sulfonilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos. En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
en la que X1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
• halógeno; o
• alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos. En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos. En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de metilo o etilo. En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos d fórmula (I) en la que X1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de perhalometilo. En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es fenilo.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6, arilo, alcoxi C1-6 o alquil C1-6 sulfonilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos. En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
en la que X1 es pirrolilo, piridilo, furilo o tienilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más de halógenos o alquilo C1-6, que está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es pirrolilo o piridilo opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es furilo o tienilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos. En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es pirrolilo opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-6.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
en la que X1 es piridilo opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-6.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es furilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es tienilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es benzotienilo o benzofurilo opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-6.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es alquilo C1-6 o carbamoilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno, hidroxi, amino o carboxi; o
•
alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquil C3-6 alquilo C1-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, cicloalquil C36 alcoxi C1-6, ariloxi, heteroariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, tioalquilo C1-6, ciclotioalquilo C3-6, cicloalquil C3-6 tioalquilo C1-6, tioarilo, heterotioarilo, tioariloalquilo C1-6, heterotioariloalquilo C1-6, alquil C1-6 carbonilo, cicloalquil C3-6 carbonilo, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquil C1-6 sulfonilo, cicloalquil C3-6 sulfonilo, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 sulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquil C1-6 sulfamoilo, dialquil C1-6 sulfamoilo, alcoxi C1-6 carbonilo, cicloalcoxi C3-6 carbonilo, cicloalquil C3-6 alcoxi C1-6 carbonilo, aminoalquilo C1-6, alquil C1-6 aminoalquilo C1-6, dialquil C1-6 aminoalquilo C1-6, alquil C1-6 amido, cicloalquil C3-6 amido, cicloalquil C3-6 alquilo C1-6 amido, arilamido, alquil C1-6 aminocarbonilo, cicloalquil C3-6 aminocarbonilo, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 aminocarbonilo, dialquil C1-6 aminocarbonilo, dicicloalquil C3-6 alquil C1-6 aminocarbonilo, alquil C1-6 amino, cicloalquil C3-6 amino, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino, dicicloalquil C3-6 amino o dicicloalquil C3-6 alquil C1-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, ciano, hidroxi, acetilo u oxo. En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
en la que X1 es alquilo C1-6 o carbamoilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno o hidroxi; o
•
alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alcoxi C1-6, tioalquilo C1-6, ciclotioalquilo C3-6, cicloalquil C3-6 tioalquilo C1-6, tioarilo, heterotioarilo, tioariloalquilo C1-6, alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, alquil C1-6 sulfonilo, arilsulfonilo, aminoalquilo C1-6, alquil C1-6 aminoalquilo C16, dialquil C1-6 aminoalquilo C1-6, alquil C1-6 amido, arilamido, alquil C1-6 aminocarbonilo, dialquil C1-6 aminocarbonilo, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino, cada uno de los cuales
está sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, ciano, hidroxi, acetilo u oxo.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es alquilo C1-5 o carbamoilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-6, heteroarilo, heterociclilo, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más de acetilo u oxo.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-6, heteroarilo, heterociclilo, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más de acetilo u oxo.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-6.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con heteroarilo.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más de heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de acetilo u oxo.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de formula (I) en la que X1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más de morfolinilo, piperazinilo o pirrolidinilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más de acetilo u oxo.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquil C1-6 amino opcionalmente sustituido con acetilo.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con dialquil C1-6 amino.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X1 es carbamoilo opcionalmente sustituido con acetilo.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es arileno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
• halógeno o
• alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es arileno opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es fenileno opcionalmente sustituido con uno más sustituyentes seleccionados entre
• halógeno o
• alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos. En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es fenileno opcionalmente sustituido con uno o más halógenos. En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es fenileno opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-6. En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es fenileno.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es heteroarileno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno o
•
alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es heteroarileno opcionalmente sustituido con uno o más halógenos. En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es heteroarileno.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X2 es tienileno. En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X3 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6, arilo, alcoxi C1-6 o alquil C1-6 sulfonilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
en la que X3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
• halógeno, o
• alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos. En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos. En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de metilo o etilo. En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
en la que X3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de perhalometilo. En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
en la que X3 es fenilo.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X3 es fenilo.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X3 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6, arilo, alcoxi C1-6 o alquil C1-6 sulfonilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos. En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
en la que X3 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X3 es pirrolilo, piridilo, furilo o tienilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más de halógenos o alquilo C1-6, que está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X3 es pirrolilo o piridilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X3 es furilo o tienilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X3 es pirrolilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X3 es piridilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X3 es furilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X3 es tienilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X3 es benzotienilo o benzofurilo opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-6.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X3 es alquilo C1-6 o carbamoilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o
•
alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquil C3-6 alquilo C1-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, cicloalquil C36 alcoxi C1-6, ariloxi, heteroariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, tioalquilo C1-6, ciclotioalquilo C3-6, cicloalquil C3-6 tioalquilo C1-6, tioarilo, heterotioarilo, tioariloalquilo C1-6, heterotioariloalquilo C1-6, alquil C1-6 carbonilo, cicloalquil C3-6 carbonilo, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquil C1-6 sulfonilo, cicloalquil C3-6 sulfonilo, cicloalquil C3-6 alquil C2-6 sulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquil C1-6 sulfamoilo, dialquil C1-6 sulfamoilo, alcoxi C1-6 carbonilo, cicloalcoxi C3-6 carbonilo, cicloalquil C3-6 alcoxi C1-5 carbonilo, aminoalquilo C1-6, alquil C1-6 aminoalquilo C1-6, alquil C1-6 aminocarbonilo, cicloalquil C3-6 aminocarbonilo, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 aminocarbonilo, dialquil C1-6 aminocarbonilo, dicicloalquil C3-6 amino, dicicloalquil C3-6 alquil C1-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, ciano, hidroxi, acetilo u oxo. En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
en la que X3 es alquilo C1-6 o carbamoilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno o hidroxi; o
•
alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alcoxi C1-6, alquil C1-6 tio, ciclotioalquilo C3-6, cicloalquil C3-6 tioalquilo C1-6, tioarilo, heterotioarilo, tioariloalquilo C1-6, alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, alquil C1-6 sulfonilo, arilsulfonilo, aminoalquilo C1-6, alquil C1-6 aminoalquilo C16, dialquil C1-6 aminoalquilo C1-6, alquil C1-6 amido, arilamido, alquil C1-6 aminocarbonilo, dialquil C1-6 aminocarbonilo, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, ciano, hidroxi, acetilo u oxo. En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
en la que X3 es alquilo C1-6 o carbamoilo opcionalmente sustituido con uno más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-6, heteroarilo, heterociclilo, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más de acetilo u oxo.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-6, heteroarilo, heterociclilo, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más de acetilo u oxo.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-6.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
en la que X3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con heteroarilo.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más de heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de acetilo u oxo.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más de morfolinilo, piperazinilo o pirrolidinilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más de acetilo u oxo.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alquil C1-6 amino opcionalmente sustituido con acetilo.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con dialquil C1-6 amino.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X3 es carbamoilo opcionalmente sustituido con acetilo.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X4 es arileno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
• halógeno
• alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X4 es arileno opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X4 es fenileno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
• halógeno o
• alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos. En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X4 es fenileno opcionalmente sustituido con uno o más halógenos. En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X4 es fenileno opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-6. En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X4 es fenileno.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X4 es heteroarileno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
• halógeno o
• alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X4 es heteroarileno opcionalmente sustituido con uno o más halógenos. En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X4 es heteroarileno. En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X4 es tienileno.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Ar es fenileno que está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno, hidroxi o ciano; o
•
alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, tioalquiloC1-6, tioarilo o ciclotioalquilo C3-6, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno
o más halógenos; o. dos de los sustituyentes cuando están colocados en posiciones adyacentes, junto con los átomos a los que se unen, pueden formar un anillo de cinco a ocho miembros. En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
en la que Ar es fenileno que está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre
•
halógeno; o
•
alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ariloxi o aralcoxi, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; o
•
dos de los sustituyentes cuando están colocados en posiciones adyacentes junto con los átomos a los que se unen forman un ciclo de carbono de cinco miembros. En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
en la que Ar es fenileno que está sustituido opcionalmente con halógeno.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Ar es fenileno que está sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Ar es fenileno que está sustituido opcionalmente con uno más de alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Ar es fenileno que está sustituido opcionalmente con uno o más de ariloxi opcionalmente
sustituido con uno o más halógenos.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Ar es fenileno que está sustituido opcionalmente con uno o más de aralcoxi opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Ar es fenileno que está sustituido opcionalmente con metilo.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Ar es fenileno.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Y1 es S.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Y1 es O.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Y2 es O.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Y2 es S.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que n es 1.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que R1 es hidrógeno o un sustituyente seleccionado entre
• alquilo C1-6, aralquilo, alcoxi C1-6, ariloxi, aralcoxi, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos. En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
en la que R1 es hidrógeno o un sustituyente seleccionado entre
• alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos. En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
en la que R1 es hidrógeno. En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que R1 es metilo o etilo. En otra forma de realización la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que R1 es metoxi o etoxi. En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que R2 es hidrógeno o alquilo C1-6.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
en la que R2 es hidrógeno.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que R2 es metilo o etilo.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que alquilo es metilo o etilo.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que alquenilo es vinilo o 1-propenilo.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que alquinilo es 1-propinilo.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que alqueninilo es 1-penteno-4-ino.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que alcoxi es metoxi, etoxi, isopropoxi o ciclopropoxi.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que arilo es fenilo.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que arileno es fenileno.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que halógeno es bromo, flúor o cloro.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que perhalometilo es trifluorometilo.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que perhalometoxi es trifluorometoxi.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que heteroarilo es furilo o tienilo.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que heteroarilo es pirrolilo o piridilo.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que heteroarilo es benzofurilo o benzotienilo.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que arileno es fenileno.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que heteroarileno es tienileno.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en
la que aralquilo es bencilo.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que ariloxi es fenoxi. En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que aralcoxi es benciloxi. En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que los sustituyentes R1 y X4 se disponen en configuración trans. En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que los sustituyentes R1 y X4 se disponen en configuración cis. En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I que son agonistas de PPARδ. En otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I que son agonistas selectivos de PPARδ.
Ejemplos de compuestos de la invención son: Ácido {4-[3,3-bis-(4-feniletinil-fenil)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; Ácido {4-[3,3-bis-(4-feniletinil-fenil)-alilsulfanil]-2-bromo-fenoxi}-acético; o una de sus sales con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualquier forma tautómera
Otros ejemplos de compuestos de la invención son: Ácido [4-[3,3-bis[4-[(tiofen-2-il)etinil]fenil]alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético; Ácido {4-[3,3-bis-(4-tiofen-3-iletinilfenil)alilsulfanil]-2-metilfenoxi}acético; Ácido [4-[3,3-bis[4-[(piridina-2-il)etinil]fenil]alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético; Ácido {4-[3,3-bis-(4-piridin-2-letinilfenil)aliloxi]-2-metilfenoxi}acético; Ácido {4-[3,3-bis-(4-furan-2-iletinilfenil)alilsulfanil]-2-metilfenoxi}acético; Ácido (4-{3,3-Bis-[4-(1-metil-1H-pirrol-2-iletinil)fenil]alilsulfanil}-2-metilfenoxi]acético; Ácido [4-[3,3-bis[4-[3-(morfolina-4-il)propin-1-il]fenil]alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético; Ácido [4-[3,3-bis[4-[3-(N,N-dimetilamino)propin-1-il]fenil]alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético; Ácido [4-[3,3-bis[4-[3-(morfolina-4-il)propiinil]fenil]aliloxi]-2-metilfenoxi]acético; Ácido [4-(3,3-Bis-{4-(3-(4-acetil-piperazin-1-il)-prop-1-inil]-fenil}alilsulfanil)-2-metil-fenoxi]acético; Ácido [4-[3,3-bis[4-(3-pirrolidin-1-il-prop-1-inil)fenil]alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético; Ácido (4-{3,3-Bis-[4-(3-pirrolidin-1-il-prop-1-inil)fenil]aliloxi}-2-metilfenoxi)acético; Ácido [4-[3,3-bis[5-[3-(morfolina-4-il)propinil]tiofeno-2-il]alilsulfanil]-2-metilfenoxi]-acético; Ácido [4-[3,3-bis[5-[3-(N-acetil-N-metilamino)propinil]tiofeno-2-il]alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético; Ácido [4-[3,3-bis[4-[3,3,3-trimetilpropinil]fenil]alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético; Ácido [4-[3,3-bis[4-[3-(imidazol-1-il)propinil]fenil]alilsulfanil]2-metilfenoxi]acético; Ácido [4-[3,3-bis[4-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propinil]fenil]alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético; Ácido [4-[3,3-Bis(4-metilcarbamoiletinilfenil)alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético; o una de sus sales con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualquier forma tautómera.
La presente invención abarca también las sales farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos. Dichas sales incluyen las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables, las sales metálicas farmacéuticamente aceptables, las sales de amonio y amonio alquilado. Las sales de adición de ácido incluyen sales de ácidos inorgánicos así como de ácidos orgánicos. Los ejemplos representativos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico y similares. Los ejemplos representativos de ácidos orgánicos adecuados incluyen los ácidos fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, cinámico, cítrico, fumárico, glicólico, láctico, maleico, málico, malónico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metanosulfónico, etanosulfónico, tartárico, ascórbico, pamoico, bismetileno salicílico, etanodisulfónico, glucónico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico, ptoluensulfónico, sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, acetatos, benzoatos, hidroxinaftoatos, glicerofosfatos, cetoglutaratos y similares. Los ejemplos adicionales de sales de adición de ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptables incluyen las sales farmacéuticamente aceptables relacionadas en J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2 que se incorporan en el presente documento por referencia. Los ejemplos de sales metálicas incluyen sales de litio, sodio, potasio, magnesio, cinc, calcio y similares. Los ejemplos de aminas y aminas orgánicas incluyen amonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, butilamina, tetrametilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, meglumina, etilendiamina, colina, N,N’-dibenciletilendiamina, N-bencilfeniletilamina, N-metil-D-glucamina, guanidina y similares. Los ejemplos de aminoácidos catiónicos incluyen lisina, arginina, histidina y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables se preparan haciendo reaccionar el compuesto de fórmula I con de 1 a 4 equivalentes de una base tal como hidróxido de sodio, metóxido de sodio, hidruro de sodio, t-butóxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio y similares, en disolventes tipo éter, THF, metanol, t-butanol, dioxano, isopropanol, etanol, etc. Se puede usar la mezcla de disolventes. Se pueden usar también bases orgánicas tipo lisina, arginina, dietanolamina, colina, guanidina y sus derivados, etc. Alternativamente, se preparan sales de adición d ácido dondequiera que sea aplicable mediante el tratamiento con ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido ptoluensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido hidroxinaftoico, ácido ascórbico, ácido palmítico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido bencenosulfónico, ácido tartárico y similares en disolventes tipo acetato de etilo, éter, alcoholes, acetona, THF, dioxano, etc. Se puede usar también la mezcla de disolventes.
Se pueden preparar los estereoisómeros de los compuestos que forman parte de esta invención usando reactivos en su forma enantiomérica sencilla en el procedimiento en donde sea posible o llevando a cabo la reacción en presencia de reactivos o catalizadores en su forma enantiomérica sencilla o resolviendo la mezcla de estereoisómeros mediante procedimientos convencionales. Algunos de los procedimientos preferidos incluyen el uso de resolución microbiana, resolución enzimática, que resuelven las sales diasterómeras formadas con ácidos quirales tales como ácido mandélico, ácido alcanforsulfónico, ácido tartárico, ácido láctico, y similares allí donde sea aplicable o bases quirales tales como brucina, feniletilamina (R) o (S), alcaloides de chinchona y sus derivados y similares. Los procedimientos comúnmente usados están compilados por jaques y col en “Enatiomers, Racemates and Resolution” (Wiley Interscience, 1981). Más específicamente, se puede convertir el compuesto de fórmula Y a una mezcla 1.1 de amidas diasterómeras tratando con aminas quirales, aminoácidos, aminoalcoholes derivados de aminoácidos; se pueden emplear condiciones de reacción convencionales para convertir el ácido en una amida; se pueden separar los diastereómeros tanto mediante cristalización fraccionada o cromatografía y se pueden preparar los estereoisómeros del compuesto de fórmula I hidrolizando la amida diasteromérica pura.
Se pueden preparar diversos polimorfos del compuesto de fórmula general I que forma parte de esta invención mediante cristalización del compuesto de fórmula I en diferentes condiciones. Usando, por ejemplo, diferentes disolventes comúnmente usados o sus mezclas para la recristalización; cristalizaciones a diferentes temperaturas, diversos modos de enfriamiento, oscilando desde enfriamiento muy rápido a muy lento durante las cristalizaciones. Se pueden obtener también polimorfos calentando o fundiendo el compuesto seguido por enfriamiento gradual o rápido. Se puede determinar la presencia de polimorfos mediante espectroscopía de RMN con sonda sólida, espectroscopía de IR, calorimetría de barrido diferencial, difracción de rayos X en polvo u otras de dichas técnicas.
La invención abarca también profármacos de los presentes compuestos, que en administración experimentan conversión química mediante procesos metabólicos llegando a ser sustancias farmacológicas activas. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los presentes compuestos, que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido de fórmula (I). Los procedimientos convencionales para la selección y la preparación de los derivados profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en “Design of Prodrugs”, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
La invención abarca también metabolitos activos de los presentes compuestos.
La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, al menos un compuesto de fórmula I o cualquiera de sus formas isómera o tautómera geométricas incluyendo las mezclas de estas o una de sus sales farmacéuticamente aceptable junto con uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Además, la invención se refiere al uso de compuestos de fórmula general I o sus formas tautómeras, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables o sus solvatos farmacéuticamente aceptables para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o la prevención de dolencias mediadas por receptores nucleares, en particular los Receptores Activados del Proliferador de los Peroxisomas (PPAR) tales como las dolencias mencionadas anteriormente.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para tratar y/o evitar la diabetes de Tipo I o de Tipo II.
En un aspecto más adicional, la presente invención se refiere al uso de uno o más compuestos de fórmula general I o sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o la prevención de la diabetes de Tipo I o Tipo II.
En un aspecto más adicional, los presentes compuestos son útiles para el tratamiento y/o la prevención de IGT.
En un aspecto más adicional, los presentes compuestos son útiles para el tratamiento y/o la prevención de la diabetes de Tipo 2.
En un aspecto más adicional, los presentes compuestos son útiles para el retraso o la prevención de la progresión de IGT a la diabetes de Tipo 2.
En un aspecto más adicional, los presentes compuestos son útiles para el retraso o la prevención de la diabetes de Tipo 2 que no requiere insulina a la diabetes de Tipo 2 que requiere insulina.
En otro aspecto, los presentes compuestos reducen los niveles de glucosa y triglicéridos en sangre y de acuerdo con esto, son útiles para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades y trastornos tales como la diabetes y/o la obesidad.
En un aspecto más adicional, los presentes compuestos son útiles para el tratamiento y/o la profilaxis de la resistencia a la insulina (diabetes de Tipo 2), la tolerancia disminuida a la glucosa, la dislipidemia, los trastornos relacionados con el Síndrome X tales como hipertensión, obesidad, resistencia a la insulina, hiperglicemia, aterosclerosis, arterioesclerosis, hiperlipidemia, enfermedad de la arteria coronaria, isquemia de miocardio y otras enfermedades cardiovasculares.
En otro aspecto más adicional, los presentes compuestos son útiles para el tratamiento y/o
la profilaxis de enfermedades o complicaciones relacionadas con la ateroesclerosis, tales como las enfermedades de las arterias coronarias, enfermedades cardiacas coronarias, ataque al corazón, infarto de miocardio, infarto de coronarias, ataque isquémico transitorio (TIA) o apoplejía.
En otro aspecto más adicional, los presentes compuestos son efectivos en la diminución de la apoptosis en células de mamíferos tales como células beta o Islotes de Langerhans.
En otro aspecto más adicional, los presentes compuestos son útiles para el tratamiento de algunas enfermedades renales que incluyen glomerulonefritis, glomeruloesclerosis, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva.
En otro aspecto más adicional, los presentes compuestos pueden ser también útiles para mejorar las funciones cognitivas en la demencia, complicaciones del tratamiento diabético, psoriasis, síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS) y prevención y tratamiento de la pérdida ósea, por ejemplo, osteoporosis.
En otro aspecto adicional, la invención se refiere también al uso de los presentes compuestos, que tras la administración disminuyen los biomarcadores del tipo de la ateroesclerosis, pero no se limitan a, proteína c reactiva (CRP), TNFα e IL-6.
Se pueden administrar también los presentes compuestos en combinación con una o más sustancias adicionales farmacológicamente activas, por ejemplo, seleccionadas entre agentes antiobesidad, antidiabéticos, agentes antihipertensivos, agentes para el tratamiento y/o la prevención de las complicaciones resultantes de o asociadas con la diabetes y agentes para el tratamiento y/o la prevención de complicaciones y trastornos resultantes de o asociados con la obesidad.
De esta manera, en un aspecto adicional de la invención, se pueden administrar los presentes compuestos en combinación con uno o más agentes antiobesidad o agentes reguladores del apetito.
Se pueden seleccionar dichos agentes entre el grupo constituido por agonistas de CART (transcripción regulad por cocaína anfetamina), antagonistas de NPY (neuropéptido Y), agonistas de MC4 (melanocortina 4), agonistas de TNF (factor de necrosis tumoral), agonistas de CRF (factor de liberación de la corticotropina), antagonistas de CRF BP (proteína de unión al factor de liberación de la corticotropina), agonistas de la urocortina, agonistas β3, agonistas de MSH (hormona estimuladora de los melanocitos), antagonistas de MCH (hormona concentradora de melanocitos), agonistas de CCK (colecistoquinina), inhibidores de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, compuestos mixtos de serotonina y noradrenérgicos, agonistas de 5HT (serotonina), agonistas de la bombesina, antagonistas de la galanina, hormona del crecimiento, compuestos liberadores de la hormona de crecimiento, agonistas de TRH (hormona liberadora de la tireotropina, moduladores de UCP2 o 3 (proteína de desacoplamiento 2 o 3), agonistas de la leptina, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina),
inhibidores de la lipasa/amilasa, moduladores de RXR (receptor X retinoide) o agonistas de TR β.
En una forma de realización de la invención, el agente antiobesidad es leptina.
En otra forma de realización, el agente antiobesidad es dexanfetamina o anfetamina.
En otra forma de realización, el agente antiobesidad es fenfluramina o dexfenfluramina.
En otra forma más de realización, el agente antiobesidad es sibutramina.
En una forma de realización adicional, el agente antiobesidad es orlitat.
En otra forma de realización el agente antiobesidad es mazindol o fentermina.
Los antidiabéticos adecuados comprenden insulina, derivados de GLP-1 (péptido 1 de tipo glucagón) tales como los dados a conocer en el documento WO 98/088871 de Novo Nordisk A/S, que se incorpora en el presente documento por referencia, así como agentes hipoglicémicos oralmente activos.
Los agentes hipoglicémicos oralmente activos comprenden preferiblemente sulfonilureas, biguanidas, melglitinidas, inhibidores de la glucosidasa, antagonistas del glucagón tales como los divulgados en el documento WO 99/01423 de Novo Nordisk A/S y Agouron Pharmaceuticals, Inc, agonistas GLP-1, aperturizantes del canal de potasio tales como los dados a conocer en los documentos WO 97/26265 y WO 99/03861 de Novo Nordisk A/S que se incorporan en el presente documento por referencia, inhibidores de DPP-IV (dipeptidil peptidasa-IV), inhibidores de las enzimas hepáticas implicados en la estimulación de la gluconeogénesis y/o la glicogenolisis, moduladores de la captación de glucosa, compuestos que modifican el metabolismo lípido tales como agentes antihiperlipidémicos y agentes antilipidémicos como inhibidores de la HMG CoA (estatinas), compuestos que disminuyen la ingesta de alimentos, agonistas de RXR y agentes que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células β.
En una forma de realización de la invención, los presentes compuestos se administran en combinación con insulina.
En una forma de realización adicional los presentes compuestos se administran en combinación con una sulfonilurea, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida o glicazida.
En otra forma de realización, los presentes compuestos se administran en combinación con biguanida, por ejemplo, metformina.
En otra forma de realización adicional, los presentes compuestos se administran en combinación con una meglitinida, por ejemplo, repaglinida o senaglinida.
En un forma de realización adicional, lo presentes compuestos se administran en combinación con un inhibidor de la α-glucosidasa, por ejemplo, miglitol o acarbosa.
En otra forma de realización, los presentes compuestos se administran en combinación con un agente que actúa sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células β, por
ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glicazida o repaglinida.
Además, se pueden administrar los presentes compuestos en combinación con nateglinida.
En otra forma de realización adicional, se administran los presentes compuestos en combinación con un agente antihiperlipidémico o agente antilipidémico, por ejemplo, colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrozil, fenofibrato, bezafibrato, tasaglitazar, EML-4156, LY-518674, LY519818, MK-767, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, cerivastatina, acipimox, ezetimibe probucol, dextrotiroxina o ácido nicotínico.
En otra realización adicional, se administran los presentes compuestos en combinación con una tiazolidinodiona, por ejemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona o rosiglitazona.
En una forma de realización adicional, se administran los presentes compuestos en combinación con más de uno de los compuestos anteriormente mencionados, por ejemplo, en combinación con una sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina, insulina y lovastatina, etc.
Además, los presentes compuestos se pueden administrar en combinación con uno o más agentes antihipertensivos. Los ejemplos de agentes antihipertensivos son β-bloqueantes tales como alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propanolol y metroprolol, inhibidores de ADE (enzima convertidora de la angiotensina) tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril y ramipril, bloqueantes del canal de calcio tales como nifedipina, felodipina, nicardipina, isradipina, nimodipina, diltiazem y verapamil, y α-bloqueantes tales como doxazosina, urapidil, prazosina y terazosina. Se puede hacer referencia adicional a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19ª Edición, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
Debe entenderse que cualquier combinación adecuada de los compuestos de acuerdo con la invención con uno o más de los compuestos anteriormente mencionados y opcionalmente una o más sustancias farmacológicamente activas adicionales se considera que está comprendida dentro del alcance de la presente invención.
La presente invención se refiere también a un procedimiento para la preparación de los novedosos compuestos anteriormente mencionados, sus derivados, sus análogos, sus formas tautómeras, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos farmacéuticamente aceptables.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS
Los compuestos de la invención se pueden administrar solos o en combinación con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, tanto en monodosis como en dosis múltiples. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden formular con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables así como con cualquier otro adyuvante y excipiente conocido de acuerdo con las técnicas convencionales tales como las dadas a conocer en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19ª Edición, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995. Las composiciones pueden aparecer en formas convencionales, por ejemplo, cápsulas, comprimidos, aerosoles, disoluciones, suspensiones o aplicaciones tópicas.
Las composiciones típicas incluyen un compuesto de fórmula I o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable que puede ser un vehículo o un diluyente o estar diluido por un vehículo, o encerrado dentro de un vehículo que puede estar en forma de cápsula, bolsita, papelillo u otro recipiente. En la preparación de las composiciones, se pueden usar técnicas convencionales para la preparación de las composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, el compuesto activo se mezclará normalmente con un vehículo, o se diluirá por un vehículo, o se encerrará dentro de un vehículo que puede estar en forma de una ampolla, cápsula, bolsita, papelillo u otro recipiente. Cuando el vehículo sirve como diluyente, puede ser material sólido, semisólido, o líquido que actúa como un vehículo, excipiente o medio para el compuesto activo. Se puede adsorber el compuesto activo en un contenedor de sólido granular, por ejemplo en una bolsita. Algunos ejemplos de vehículos adecuados son agua, disoluciones salinas, alcoholes, polietilenglicoles, aceite de ricino polihidroxietoxilado, aceite de cacahuete, aceite de oliva, gelatina, lactosa, tierra arcillosa, sacarosa, ciclodextrina, amilosa, estearato de magnesio, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, ácido esteárico o éteres de alquilo inferiores de celulosa, ácido silícico, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, pentaeritritol ésteres de ácidos grasos, polioxietileno, hidroximetilcelulosa y polivinilpirrolidona. De forma similar, el vehículo o diluyente puede incluir cualquier material de liberación mantenida conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, sólo o mezclado con una cera. La formulación puede incluir también agentes humectantes, agentes emulsionantes y suspensores, agentes conservantes, agentes endulzantes o agentes aromatizantes. Se pueden formular las formulaciones de la invención, de tal manera que proporciona en una liberación rápida, mantenida, o retardada del ingrediente activo tras la administración al paciente empleando procedimientos bien conocidos en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar y mezclar, si se desea, con agentes auxiliares, emulsionantes, una sal para influenciar la presión osmótica, tampones y/o sustancias colorantes y similares, que no reaccionan perjudicialmente con los compuestos activos.
La ruta de administración puede ser cualquier ruta, que transporte eficazmente el compuesto activo hasta el lugar de la acción apropiado o deseado, tal como la oral, pulmonar,
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transdérmica o parenteral, por ejemplo, rectal, de depósito, subcutánea, intravenosa, intrauretral, intramuscular, intranasal, disolución oftálmica o una pomada, prefiriéndose la ruta oral.
Si se usa un vehículo sólido para la administración oral, la preparación se puede empastillar, colocarse en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o aglomerado o puede estar en forma de comprimido grueso o pastilla para chupar. Si se usa un vehículo líquido, la preparación puede estar en forma de jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda o líquido inyectable estéril tal como una suspensión o disolución líquida acuosa o no acuosa.
Para la administración nasal, la preparación puede contener un compuesto de fórmula I disuelto o suspendido en un vehículo líquido, en particular un vehículo acuoso, para la aplicación en aerosol. El vehículo puede contener aditivos tales como agentes solubilizantes, por ejemplo, propilenglicol, tensioactivos, potenciadores de la absorción tales como lecitina (fosftidilcolina) o ciclodextrina, o conservantes tales como parabenos.
Para la aplicación parenteral, son particularmente adecuadas las disoluciones o suspensiones inyectables, preferiblemente las disoluciones acuosas con el compuesto activo disuelto en aceite de ricino polihidroxilado.
Son particularmente adecuados para la aplicación oral comprimidos, grageas, o cápsulas que tienen talco y/o un vehículo o ligante de carbohidrato o similar. Los vehículos preferibles par lo comprimidos, grageas, o cápsulas incluyen lactosa, almidón de maíz y/o almidón de patata. Se puede usar un jarabe o elixir en los casos en los que se puede emplear un vehículo endulzado.
Un comprimido típico que se puede preparar mediante técnicas de empastillado convencionales puede contener:
Núcleo
Compuesto activo (como compuesto libre o su sal)
5 mg
Dióxido de silicio coloidal (Aerosil)
1,5 mg
Celulosa, microcristalina (Avicel)
70 mg
Goma de celulosa modificada (Ac-Di-Sol)
7,5 mg
Estearato de magnesio
Ad.
Recubrimiento: HPMC aprox. 9 mg
* Mywacett 9-40 T aprox. 0,9 mg
Monoglicérido acilado usado como plastificante para el recubrimiento de la película.
Si se desea, la composición farmacéutica de la invención puede comprender el compuesto de fórmula (I) en combinación con sustancias farmacológicamente activas adicionales tales como
las descritas en lo anterior.
Los compuestos de la invención se pueden administrar a un mamífero, especialmente un ser humano que necesite dicho tratamiento, prevención, eliminación, alivio o mejora de las enfermedades relacionadas con la regulación del azúcar en sangre.
Dicho mamíferos incluyen también animales, animales domésticos, por ejemplo, mascotas del hogar, y animales no domésticos tales como los silvestres.
Los compuestos de la invención son eficaces en una amplia gama de dosificaciones. Una dosificación oral típica está en el intervalo de entre aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, preferiblemente entre aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, y más preferido entre aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día administrado en una o más dosificaciones, tales como 1 a 3 dosificaciones. La dosificación exacta dependerá de la frecuencia y el modo de administración, el sexo, la edad, el peso y la dolencia general del sujeto tratado, la naturaleza y la gravedad de la dolencia tratada y cualquier enfermedad concomitante que se vaya a tratar y otros factores evidentes a las personas expertas en la técnica.
Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de monodosis mediante los procedimientos conocidos por las personas expertas en la técnica. Una forma de dosificación unitaria típica para la administración oral una o más veces por día tal como 1 a 3 veces por día puede contener de entre 0,05 a aproximadamente 1000 mg, preferiblemente entre aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50,0 mg, y más preferido entre aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 200 mg.
Cualquier característica o combinación de características descritas en el presente documento se considera esencial en esta invención.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos y procedimientos generales se refieren a compuestos intermedios y productos finales identificados en la memoria descriptiva y en los esquemas de síntesis. Se describe en detalle la preparación de los compuestos de la presente invención usando los siguientes ejemplos. Ocasionalmente, la reacción puede no ser aplicable tal como se describe en cada compuesto incluido dentro del alcance que se da a conocer de la invención. Las personas expertas en la técnica reconocerán fácilmente los compuestos para los cuales sucede esto. En estos casos, las reacciones se pueden llevar a cabo satisfactoriamente mediante modificaciones convencionales conocidas por las personas expertas en la técnica, esto es, mediante la apropiada protección de los grupos interferentes, cambio a otros reactivos convencionales, o mediante modificación rutinaria de las condiciones de reacción. Alternativamente, serán aplicables otras reacciones dadas a conocer en el presente documento, o convencionales de cualquier otra forma, para la preparación de los correspondientes compuestos de la invención. En todos los procedimientos preparativos, se conocen todos los materiales de partida o se pueden preparar fácilmente a partir de materiales de partida conocidos. Las estructuras de los compuestos se confirman mediante resonancia magnética nuclear (RMN). Los desplazamientos de RMN (δ) se proporcionan en partes por millón (ppm). Pf es el punto de fusión y se proporciona en ºC.
Las abreviaturas tal como se usan en los ejemplos tienen el siguiente significado:
THF:
tetrahidrofurano
DMSO:
dimetilsulfóxido
CDCl3:
cloroformo deuterado
DMF:
N,N-dimetilformamida
min:
minutos
h:
horas
Procedimiento general (A) Etapa A
Hacer reaccionar un compuesto de fórmula II
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en la que X1, X2, X3 y X4 son como se han definido anteriormente, mediante un proceso de tipo Horner-Emmons con por ejemplo (EtO)2PO(CHR1)COOR6 (en el que R6 es un grupo alquilo), en presencia de una base tal como hidruro de sodio, EtONa y similar para dar un compuesto de fórmula III
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en la que X1, X2, X3, X4, R1 y R2 son como se han definido anteriormente
Etapa B:
Reducir el compuesto de fórmula III, en el que X1, X2, X3, X4, R1 y R6 son como se han definido anteriormente con un reactivo adecuado tal como hidruro de diisobutilaluminio, para dar un compuesto de fórmula IV
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en la que X1, X2, X3, X4 y R1 son como se han definido anteriormente, y
Etapa C:
Hacer reaccionar el compuesto de fórmula IV, en el que X1, X2, X3, X4, y R1 son como se han definido anteriormente (excepto que cuando X1, X2, X3 o X4, está sustituidon con hidroxi, ha de protegerse esta funcionalidad) con un compuesto de fórmula V
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en la que Y1, Ar, Y2, Z y R2 son como se han definido anteriormente, excepto en que R2 no es hidrógeno, en condiciones de Mitsunobu, usando un reactivo tal como trifenilfosfina/ dietilazodicarboxilato y similares, para obtener un compuesto de fórmula I, en la que X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Ar, Z, R1 y R2 son como se han definido anteriormente, excepto en que R2 no es hidrógeno.
Procedimiento general (B)
Etapa A:
Convertir la funcionalidad –OH en el compuesto de fórmula IV, en el que X1, X2, X3, X4 y R1 son como se han definido anteriormente, en un grupo saliente apropiado (L) tal como ptoluensulfonato, halógeno (por ejemplo, mediante los procedimientos de acuerdo con: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Alkohole III, 6/1 b, Thieme-verlag 1984, 4ª Ed., pp. 927939; Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations, VCH Publishers 1989., 1ª Ed., pp. 353-363 y J. Org. Chem., Vol. 36 (20), 3044-3045, 1971), triflato y similares, para dar un compuesto de fórmula VI.
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en la que, X1, X2, X3, X4, R1 y L son como se han definido anteriormente.
Etapa B:
Hacer reaccionar el compuesto de fórmula VI en el que L es un grupo saliente tal como ptoluensulfonato, metanosulfonato, halógeno, triflato y similares y en el que X1, X2, X3, X4 y R1 son como se han definido anteriormente con un compuesto de fórmula V en el que Y1, Ar, Y2, Z y R2 son como se han definido anteriormente, excepto en que R2 no es hidrógeno, para dar un compuesto de fórmula I en el que X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Ar, Z, R1 y R2 son como se han definido anteriormente, excepto en que R2 no es hidrógeno.
Procedimiento general (C)
Etapa A:
Hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII
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en la que X2, X4 y R1 son como se han definido anteriormente, con un derivado de acetileno de X1
o X3, en el que X1 y X3 son como se han definido anteriormente, en condiciones apropiadas de acoplamiento como Pd2(dba)3/Pd(P(t-Bu)3)2/Cul/iPr2NH/THF, para dar un compuesto de fórmula IV, en el que X1, X2, X3, X4 y R1 son como se han definido anteriormente, y
Etapa B:
Hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV como se describe en la etapa C del procedimiento A, para obtener un compuesto de fórmula I, en el que X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Ar, Z, R1 y R2 son como se han definido anteriormente, excepto en que R2 no es hidrógeno.
Procedimiento general (D)
Etapa A:
Mediante saponificación química o enzimática de un compuesto de fórmula I en el que X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Ar, Z, R1 y R2 son como se han definido anteriormente, excepto en que R2 no es hidrógeno, para dar un compuesto de fórmula I en el que X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Ar, Z, R1 y R2 son como se han definido anteriormente, excepto en que R2 es hidrógeno.
Procedimiento general (E)
Etapa A:
Hacer reaccionar un compuesto de fórmula VIII
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en la que X2, X4 y R1 son como se han definido anteriormente, con un compuesto de fórmula V, en
el que Y1, Ar, Y2, Z y R2
son como se han definido anteriormente, excepto en que R2 no es
hidrógeno,
en condiciones de Mitsunobu, usando un reactivo tal como
trifenilfosfina/dietilazodicarboxilato y similar, para obtener un compuesto de fórmula IX
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en la que X2, X4, Y2, Ar, Z, R1 y R2 son como se han definido anteriormente, excepto en que R2 no es hidrógeno.
Etapa B:
Hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX, en el que X2, X4, Y1, Y2, Ar, Z, R1 y R2 son como se han definido anteriormente, excepto en que R2 no es hidrógeno, con un derivado de acetileno de X1 o X3, en el que X1 y X3 son como se han definido anteriormente, en condiciones apropiadas de acoplamiento como Pd2(dba)3/Pd(P(t-Bu)3)2/CuI/iPr2NH/THF, para dar un compuesto de fórmula I, en el que X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Ar, Z, R1 y R2 son como se han definido anteriormente, excepto en que R2 no es hidrógeno.
Etapa C:
Hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX, en el que X2, X4, Y1, Y2, Ar, Z, R1 y R2 son como se han definido anteriormente, excepto en que R2 no es hidrógeno, con acetileno protegido en condiciones apropiadas de acoplamiento como Pd2(dba)3/Pd(P(t-Bu)3)2/CuI/iPr2NH/THF, para dar un compuesto de fórmula I, en el que X2, X4, Y1, Y2, Ar, Z, R1 y R2 son como se han definido anteriormente, excepto en que R2 no es hidrógeno y X1 y X3 son hidrógeno.
Etapa D:
Hacer reaccionar un compuesto de fórmula I, en el que X2, X4, Y1, Y2, Ar, Z, R1 y R2 son como se han definido anteriormente, excepto en que R2 no es hidrógeno y X1 y X3 son hidrógeno, con un derivado de halógeno de X1 o X3, en el que X1 y X3 son como se han definido anteriormente, en condiciones apropiadas de acoplamiento como Pd2(dba)3/Pd(P(t-Bu)3)2CuI/iPr2NH/THF, para dar un compuesto de fórmula I, en el que X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Ar, Z, R1 y R2 son como se han definido anteriormente, excepto en que R2 no es hidrógeno.
Procedimiento general (F)
Etapa A:
Convertir la funcionalidad –OH en el compuesto de fórmula VIII, en el que X2, X4 y R1 son como se han definido anteriormente, en un grupo saliente apropiado (L) tal como ptoluensulfonato, metanosulfonato, halógeno (por ejemplo, mediante los procedimientos de acuerdo con: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Alkohole III, 6/1 b, Thieme-verlag 1984, 4ª Ed., pp. 927-939; Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations, VCH Publishers 1989., 1ª Ed., pp. 353-363 y J. Org. Chem., Vol. 36 (20), 3044-3045, 1971), triflato y similares, para dar un compuesto de fórmula X:
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en la que X2, X4 y R1 son como se han definido anteriormente.
Etapa B:
Hacer reaccionar el compuesto de fórmula X en el que L es un grupo saliente tal como ptoluensulfonato, metanosulfonato, halógeno, triflato y similar y en el que X2, X4 y R1 son como se han definido anteriormente con un compuesto de fórmula V en el que Y1, Ar, Y2, Z y R2 son como se han definido anteriormente, excepto en que R2 no es hidrógeno, para dar un compuesto de fórmula IX, en el que X2, X4, Y1, Y2, Ar, Z, R1 y R2 son como se han definido anteriormente, excepto en que R2 no es hidrógeno.
Ejemplo 1
Ácido [4-[3,3-bis[4-(feniletinil)fenil]alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético
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Procedimiento general (A)
Etapa A:
Se añadió una disolución de fosfonoacetato de trietilo (7,60 g, 34 mmol) en benceno (30 ml) a una suspensión de hidruro de sodio (suspensión al 60 % en aceite; 1,40 g, 35 mmol) en benceno (30 ml) con agitación a temperatura ambiente. Después de 30 min, se añadió un disolución de 4,4’-(feniletinil)benzofenona (6,50 g, 17,0 mmol; preparada como se describe en Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Chim. 1996, 670) en una mezcla de benceno y N,N-dimetilformamida (1:1, 60 ml). La mezcla resultante se agitó durante 20 h, se detuvo rápidamente con disolución acuosa de ácido clorhídrico al 5 % (50 ml) y se lavó con agua (20 ml). Las disoluciones orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron a vacío para dar el 3,3bis[4-(feniletinil)fenil] acrilato de etilo. Rendimiento. 7,50 g (97 %).
P.f. 116-118º C RF (SiO2, benceno) 0,40. Espectro de RMN 1H (300 MHz, CDCl3, δH): 7,51-7,59 (m, 6 H); 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,35 (m, 6 H); 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 6,40 (s, 1 H); 4,07 (q, J = 7,2, 2 H); 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
Para C33H24O2: Calculado. C, 87,58 %; H, 5,35 %; Encontrado: C, 87,09 %; H, 5,39 %
Etapa B:
En atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (disolución al 16 % en tetrahidrofurano; 20 ml, 18,0 mmol) a una disolución del éster anterior (3,0 g, 6,6 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) a -10º C y la mezcla de reacción se agitó durante 48 a temperatura ambiente. Se detuvo rápidamente la mezcla con metanol (10 ml), agua (30 ml) y ácido clorhídrico concentrado (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas con carbonato de potasio anhidro y se evaporaron a vacío. Se sometió al residuo a cromatografía en columna (Fluka 60 en gel de sílice, cloroformo) dando como resultado el alcohol de 3,3-bis[4-(feniletinil)fenil]alilo como un sólido de color blanco además de éster de partida sin reaccionar (1,2 g). Rendimiento: 1,50 (calculado el 92 % sobre el compuesto de partida convertido).
P.f. 104-104,5º C. RF (SiO2, cloroformo) 0,30. Espectro de RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δH): 7,50-7,58 (m, 6 H); 7,46 (dt, 2 H); 7,34 (m, 6 H); 7,23 (dt, 2 H); 7,15 (dt, 2 H); 6,28 (t, J = 6,8 Hz, 1 H); 4,23 (d, J = 6,8 Hz, 2 H); 1,60 (s, 1 H).
Procedimiento general (B)
Etapa A:
Se añadieron trifenilfosfina (2,62 g, 10,0 mmol) y posteriormente tetrabromometano (3,32 g, 10,0 mmol) a una disolución enfriada del anterior alcohol de alilo (3,2 g, 7,80 mmol) en cloruro de metileno seco (60 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, se lavó con agua (15 ml), se secó con sulfato de magnesio anhidro y se filtró a través de un corto recorrido de gel de sílice (Fluka 60) dando como resultado el bromuro de 3,3-bis[4(feniletinil)fenil]alilo. Rendimiento bruto: 3,70 (100 %). RF (SiO2, benceno) 0,70. Espectro de RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δH): 7,18-7,64 (m, 18 H); 6,38 (t, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,05 (d, J = 8,5 Hz, 2 H).
Etapa B:
En atmósfera de nitrógeno, se añadieron gota a gota N,N-diisopropiletilamina (0,70 g, 5,30 mmol) y posteriormente una disolución de (4-mercapto-2-metilfenoxi) acetato de etilo (1,00 g, 4,40 mmol) en tetrahidrofurano seco (1 ml) a una disolución del bromuro anterior (1,90 g, 4,00 mmol) en tetrahidrofurano seco (15 ml). La mezcla resultante se agitó durante la noche, se filtró y se evaporó el filtrado a vacío. Se sometió el residuo a cromatografía en columna (Fluka 60 en gel de sílice, benceno) dando como resultado el [4-[3,3-bis[4-(feniletinil)fenil]-alilsulfanil]-2metilfenoxi]acetato de etilo. Resultado: 0,55 g (28 %).
P.f. ---(aceite). RF (SiO2, benceno) 0,40. Espectro de RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δH): 7,30-7,60 (m, 14 H); 7,13 (m, 4 H); 6,89 (m, 2 H); 6,57 (d, J = 9,0 Hz, 1 H); 6,18 (t, J = 7,9 Hz, 1 H); 4,61 (s, 2H); 4,24 (q, J = 7,2 Hz, 2 H); 3,53 (d, J = 7,9 Hz, 2 H); 2,22 (s, 3 H); 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
Procedimiento general (D)
Etapa A:
Se disolvió el éster anterior (0,55 g, 0,890 mmol) en etanol (50 ml) y tetrahidrofurano (5 ml). Se añadió disolución acuosa de hidróxido de sodio al 20 % (1 ml, 5 mmol) y se mantuvo la mezcla en reposo durante 48 h. Se evaporaron los disolventes a vacío, el residuo se disolvió en agua (10 ml) y se precipitó el producto mediante la adición de ácido clorhídrico. Se filtró la masa sólida con succión, se lavó con agua (5 ml) y se secó dando como resultado el compuesto del título como un sólido amorfo. Rendimiento: 0,45 g (82 %). RF (SiO2, cloroformo/etanol 10:1) 0,35. Espectro de RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δH): 7,30-7,60 (m, 14 H); 7,13 (m, 4 H); 6,91 (d, 2 H); 6,58 (d, J = 9,0 Hz, 1 H); 6,18 (t, J = 7,9 Hz, 1 H); 4,67 (s, 2 H); 3,52 (d, J = 7,9 Hz, 2 H); 2,21 (s, 3 H).
Se disolvió una mezcla del ácido del título (0,45 g, 0,730 mmol) y (L)-lisina (0,11 g, 0,730 mmol) en metanol (35 ml), el disolvente se evaporó a vacío y el residuo se trituró con éter dando como resultado el L-lisinato del compuesto del título en forma de dihidrato. Rendimiento: 0,50 g (90 %).
P.f. 163-179º C. Para C40H30O3S, C6H14N2OO2, 2 H2O: Calculado: C, 71,48 %; H, 6,26 %; N, 3,62 %; S, 4,15 %;
Encontrado: C, 71,00 %; H, 6,54 %; N 3,59 %; S, 4,28 %.
Ejemplo 2
Ácido 4-[3,3-bis[4-(feniletinil)fenil]alil]alilsulfanil]-2-bromofenoxi]acético
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Dietil éster del ácido 4,4’-ditiobis[2-bromofenoxi)acético]:
Se enfrió ácido clorosulfónico (168 g, 1,44 mol) a -5º C y se añadió (2-bromofenoxi) acetato de etilo (93,0 g, 0,36 mol, preparado tal como se describe en J. Org. Chem. 1962, 27, 3010) gota a gota con agitación, a tal velocidad que la temperatura de la mezcla de reacción no excedió de 0º C (aproximadamente 20 min). Se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente (1 h) y a continuación se vertió en hielo picado (1 kg). El producto se extrajo con diclorometano (3 x 250 ml); se secaron las disoluciones orgánicas combinadas con sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron a vacío dando como resultado el (2-bromo-4-clorosulfonilfenoxi) acetato de etilo bruto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación. Rendimiento: 40,0 g (31 %).
Se añadió una disolución del éster anterior (40,0 g, 0,112 mol) en ácido acético (80 ml) gota a gota a una mezcla agitada de fósforo rojo (10,0 g, 0,322 mol), yodo (1,38 g, 55,0 mmol) y ácido acético (80 ml) a 80º C. A continuación la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 3 h, se añadió agua (20 ml) y la mezcla completa se mantuvo a reflujo durante 3 h más. Tras el enfriamiento, se eliminó el fósforo rojo mediante filtración y se lavó con ácido acético (2 x 20 ml). Se diluyó el filtrado con agua (600 ml) y se aisló el producto mediante extracción con cloroformo (3 x 300 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados con sulfato de sodio anhidro y se evaporaron a vacío para dar como resultado el ácido 4-4’-ditiobis[(2-bromofenoxi)acético]. Rendimiento: 23,0 g (78%) Pf. 146-150º C
Se mantuvo a reflujo una mezcla del ácido anterior (23,0 g, 87,0 mmol), ácido sulfúrico (25,0 g, 261 mmol) y etanol (250 ml) durante 12 h, se evaporó el etanol a vacío y el residuo se disolvió en éter (200 ml). Se lavó la disolución con agua (2 x 50 ml) y disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 5 % (2 x 50 ml) y posteriormente, se secó con sulfato de
magnesio anhidro. Se evaporó a vacío la disolución orgánica y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Fluka 60 en gel de sílice, cloroformo) dando como resultado el dietil éster del ácido 4,4’-ditiobis[(2-bromofenoxi) acético]. Rendimiento: 19,0 g (75 %) Espectro de RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δH): 7,69(d, J= 2,4 Hz, 2 H);7,35 (dd,J = 2,4 y 8,8 Hz, 2 H); 6,69 (d, J = 8,8 Hz, 2 H); 4,67 (s, 4 H); 4,26 (q, J = 7,2 Hz, 4 H); 1,29 (t, J = 7,2, 6 H)
Procedimiento general (B)
Etapa B:
Se disolvió el diéster anterior (2,32 g, 400 mmol) en N,N-dimetilacetamida (20 ml), se añadió borohidruro de sodio (0,30 g, 7,90 mmol) en porciones a 5º C y la mezcla se agitó durante 30 min. Se añadieron una disolución de bromuro de 3,3-bis[4-(feniletinil)fenil]alilo (1,80 g, 3,80 mmol); preparada tal como se describe en el ejemplo 1) en 2-butanona (30 ml) y carbonato de potasio (1,40 g, 10,0 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y a continuación se mantuvo a reflujo durante 7 h. Se añadieron agua (200 ml) y benceno (150 ml); la capa orgánica se secó con carbonato de potasio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Fluka 60 en gel de sílice, benceno) dando el 5-[3,3-bis[4-(feniletinil)fenil]alilsulfanil]-2-bromofenoxi}acetato de etilo. Rendimiento: 1,45 g (56 %). RF (SiO2), benceno) 0,40. Espectro de RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δH): 7,48-7,59 (m, 6 H); 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 2 H); 7,30-7,39 (m, 7 H); 7,18 (dd, J = 2,2 y 8,5 Hz, 1 H); 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 2 H); 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 2 H); 6,66 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 6,16 (t, J = 7,9 Hz, 1 H); 4,68 (s, 2H); 4,25 (q, J 7,2 Hz, 2 H); 3,52 (d, J = 7,9 Hz, 2 H); 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
Procedimiento general (D)
Etapa A:
Se disolvió el éster anterior (1,45 g, 2,10 mmol) en una mezcla de etanol (30 ml) y tetrahidrofurano (30 ml); Se añadió disolución de hidróxido de sodio al 20 % (2 ml, 10,0 mmol) y se mantuvo la mezcla resultante en reposo durante 48 h. Se evaporaron los disolventes a vacío, el residuo se disolvió en agua (50 ml) y se acidificó con ácido clorhídrico. El producto se extrajo con cloroformo (3 x 25 ml). La capa orgánica combinada se secó con carbonato de potasio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Fluka 60 en
gel de sílice, cloroformo) dando como resultado el compuesto del título. Rendimiento: 0,87 g (62 %). RF (SiO2, cloroformo/etanol 10:1): 0,55. Espectro de RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δH): 7,48-7,59 (m, 6 H); 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 2 H); 7,39-7,30 (m, 7 H); 7,19 (dd, J = 2,2 y 8,5 Hz, 1 H); 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 2 H); 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 6,67 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 6,15 (t, J = 7,9 Hz, 1 H); 4,71 (s, 2 H); 3,53 (d, J = 7,9 Hz, 2 H).
Se disolvió una mezcla del ácido del título (0,87 g, 1,33 mmol) y (L)-lisina (0,194 g, 1,33 mmol) en metanol (35 ml), el disolvente se evaporó a vacío y el residuo se trituró con éter (2x10 ml) dando como resultado el L-lisinato del compuesto del título en forma de trihidrato. Rendimiento: 0,85 g (80 %).
P.f. 164-169º C. Para C45H41BrN2O5S, 3H2O: Calculado: C, 63,15 %; H, 5,53 %; Br 9,34 %; N, 3,27 %; S, 3,75 %; Encontrado: C, 62,79 %; H, 5,06 %; Br, 9,99 %; N, 4,07 %; S, 3,51 %.
Ejemplo 3
Ácido [4-[3,3-bis[4-[(tiofen-2-il)etinil]fenil]alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético
imagen1
Se añadió una pequeña parte de una disolución de bromuro de vinilo (9,0 g, 84 mmol) en tetrahidrofurano seco (70 ml) a cinta espiral de magnesio (2,0 g, 82 mmol) y se inició la reacción con algunas gotas de 1,2-dibromoetano. Se añadió el resto de la disolución de bromuro de vinilo gota a gota manteniendo caliente la mezcla de reacción y la mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió gota a gota una disolución de 4,4’-diyodobenzofenona (17,0 g, 39 mmol) en tetrahidrofurano seco (100 ml) a reflujo y cuando se completó la reacción, la mezcla de reacción se agitó durante los 30 min siguientes. Se enfrió la mezcla, se diluyó con benceno (100 ml) y a continuación se añadió gota a gota una disolución saturada de cloruro de amonio (15 ml). Después de 30 min, se separó la fase orgánica, se secó (K2CO3) y se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en benceno y se filtró a través de una columna con SiO2 (200 g) dando como resultado 14,4 g (79 %) de alcohol de 3,3-bis(4-yodofenil) alilo.
P.f. 83-85º C (petróleo ligero).
RF (SiO2, CHCl3) 0,31. Espectro de RMN 1H (200 MHz, CDCl3): 7,65 (m, 4 H); 6,92 (m, 4 H); 6,22 (t, J = 7,0 Hz, 1 H); 4,18 (d, J 7,0 Hz, 2 H); 1,61 (s, 1H).
Procedimiento general (F)
Etapa A:
Se añadió gota a gota una disolución de bromuro de trimetilsililo (5,2 g, 34 mmol) en diclorometano (50 ml) a una disolución del alcohol anterior (14,4 g, 31 mmol) en diclorometano (100 ml) a 0º C con agitación. Se mantuvo la mezcla de reacción en reposo durante la noche, a continuación se lavó con una disolución de hidrógeno carbonato de sodio al 5 % (200 ml), se secó (MgSO4) y se evaporó a vacío dando como resultado 15,9 g (97 %) de bromuro de 3,3-bis(4yodofenil)alilo.
P.f. 105-109º C (petróleo ligero).
RF (SiO2, benceno) 0,72. Espectro de RMN 1H (200 MHz, CDCl3): 7,76 (m, 2 H); 7,62 (m, 2 H); 6,93 (m, 4 H); 6,32 (t, J = 8,6 Hz, 1 H); 3,98 (d, J = 8,6 Hz, 2 H).
Etapa B:
Se añadió una disolución de (2-metil-4-mercaptofenoxi)acetato de etilo (3,4 g, 15,0 mmol) en 2-butanona (25 ml) a una mezcla del bromuro anterior (7,2 g, 14,0 mmol) y carbonato de potasio (2,5 g, 18,0 mmol) en 2-butanona (25 ml). Se mantuvo la mezcla resultante a reflujo durante 10 h, se filtró y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (Fluka 60 en gel de sílice, 170 g, benceno) dando como resultado 9,0 g (98 %) del 4-(3,3-bis(4yodofenil)alilsulfanil)-2-metilfenoxiacetato de etilo. RF (SiO2, benceno) 0,45. Espectro de RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δH): 7,59 (m, 4 H); 7,09 (m, 2 H); 6,85 (m, 2 H); 6,59 (m, 2 H); 6,11 (t, J = 8,0 Hz, 1 H); 4,62 (s, 2 H); 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2 H); 3,44 (d, J = 8,0 Hz); 2,20 (s, 3 H); 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
Procedimiento general (E)
Etapa B:
Se añadieron una disolución de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en tetrahidrofurano (4,70 ml, 4,7 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (412 mg, 0,357 mmol) a una disolución desgasificada de [4-[3,3-bis(4-yodofenil)alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acetato de etilo (1010 mg, 1,51 mmol), 2(trimetilsililetinil)tiofeno (850 mg, 4,71 mmol; preparado tal como se describe en J. Org. Chem. 1996, 61, 6909) y etanol (0,275 ml, 4,71 mmol) en tetrahidrofurano seco (15 ml). En atmósfera de nitrógeno, se calentó la mezcla resultante a 60º C durante 4,5 h y se enfrió posteriormente. Se diluyó la disolución con diclorometano (75 ml) y se lavó con agua (2 x 20 ml) y salmuera (2 x 20 ml). Se secó la disolución orgánica con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó posteriormente a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (Fluka 60 en gel de sílice, hexano/acetato de etilo 15:1 + 0,1 % de trietilamina) dando como resultado el [4-[3,3-bis[4[(tiofen-2-il)etinil]fenil]alilsulfanil]-2-metilfenoxi] acetato de etilo como un aceite de color amarillo. Rendimiento: 260 mg (27 %).
P.f. ---ºC (aceite). RF (SiO2, hexano/acetato de etilo 90.10) 0,15. Espectro de RMN 1H (250 MHz, CDCl3, δH): 7,45 (dm, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,40 (dm, J = 8,5 Hz, 2 H); 7,29 (m, 1 H); 7,12 (m, 4 H); 7,01 (m, 2 H); 6,90 (dm, J = 8,3 Hz, 2 H); 6,56 (dm, J = 9,1 Hz, 1 H); 6,18 (t, J = 8,0 Hz, 1 H); 4,62 (s, 2 H); 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2 H); 3,51 (d, J = 7,9 Hz, 2 H); 2,22 (s, 3 H); 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
Procedimiento general (D)
En atmósfera de nitrógeno, se añadió hidróxido de litio monohidrato (28 mg, 0,667 mmol) a una disolución del éster anterior (328 mg, 0,520 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano/metanol/agua destilada (%.1:1; 7 ml) enfriada en agua con hielo y la disolución resultante se agitó durante 60 min con enfriamiento. Se añadió disolución saturada de cloruro de amonio (10 ml), se acidificó la mezcla mediante unas pocas gotas de ácido clorhídrico 1 M y se extrajo la mezcla resultante con éter (3 x 20 ml). Se lavó la disolución orgánica con agua (2x10 ml) y salmuera (2x10 ml), se secó con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Fluka 60 en gel de sílice, cloroformo/metanol 95:5) dando como resultado el ácido del título. Rendimiento: 222 mg (71 %).
P.f. ---(aceite). RF (SiO2, cloroformo/metanol 85:15) 0,20. Espectro de RMN 1H (250 MHz, CDCl3, δH): 7,44 (dm, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,37 (dm, J = 8,5 Hz, 2 H); 7,29-7,24 (m, 4 H); 7,11 (m, 4 H); 7,02-6,97 (m, 2 H); 6,91 (d, J = 8,2 Hz, 2 H); 6,56 (d, J = 9,1 Hz, 1 H); 6,16 (t, J = 8,1 Hz, 1 H); 4,57 (s, 2 H); 3,49 (d, J = 7,9 Hz, 2 H); 2,17 (s, 3 H).
Se añadió una disolución de L-lisina (34 mg, 0,233 mmol) en agua destilada (0,5 ml) a una disolución del ácido anterior (145 mg, 0,241 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 ml). La disolución
resultante se agitó durante 40 min, se evaporó a vacío y se evaporó el residuo con etanol absoluto (2x10 ml). El residuo se trituró con éter anhidro (3x10 ml) dando como resultado el L-lisinato del ácido del título. Rendimiento: 159 mg (88 %).
P.f. 136-144º C (amorfo) Espectro de RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6, δH): 7,30-7,70 (m, ~ 8 H), 6,85-7,25 (m, 8 H); 6,65 (bd, 1 H); 6,23 (bd, 1 H); 4,25 (s, ~ 2 H); 3,45 (bd, 2 H); 3,24 (bs, 1 H); 2,70 (bm, ~ 2 H); 2,08 (s, 3 H); 1,80-1,15 (m, ~ 6 H).
Ejemplo 4
Ácido {4-[3,3-bis-(4-tiofen-3-iletinilfenil)alilsulfanil]-2-metilfenoxi}acético
imagen1
Procedimiento general (E)
Etapa B:
Se añadieron una disolución de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en tetrahidrofurano (3,60 ml, 3,6 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (345 mg, 0,299 mmol) a una disolución desgasificada de [4-[3,3-bis(4-yodofenil)alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acetato de etilo (1 g, 1,49 mmol; preparada tal como se describe en el ejemplo 3), 3-(trimetilsililetinil)tiofeno (753 mg, 4,18 mmol; preparado tal como se describe en J. Org. Chem. 1996, 61, 6909) y etanol (0,2 ml, 3,43 mmol) en tetrahidrofurano seco (14 ml). Se calentó la mezcla resultante en atmósfera de nitrógeno a 60º C durante 4,5 h y se añadieron de nuevo 3-(timetilsililetinil)tiofeno (377 mg, 2,09 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (173 mg, 0,150 mmol), disolución de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en tetrahidrofurano (1,80 ml, 1,8 mmol) y etanol (0,1 ml, 1,71 mmol). Se calentó la mezcla a 60º C durante 1,5 h y se enfrió posteriormente. Se diluyó la disolución con diclorometano (100 ml) y se lavó con agua (2 x 40 ml) y salmuera (2 x 40 ml). Se secó la disolución orgánica con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó posteriormente a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (Fluka 60 en gel de sílice, hexano/acetato de etilo 15:1) dando como resultado el [4-[3,3-bis[4-[(tiofen-3-il)etinil]fenil]alilisulfanil]-2-metilfenoxi] acetato de etilo como un aceite de color amarillo.
Rendimiento: 298 mg (32 %). RF (SiO2, hexano/acetato de etilo 90:10) 0,20. Espectro de RMN 1H (250 MHz, CDCl3, δH): 7,47-6,88 (m, ~ 17 H); 6,18 (t, 1 H); 4,62 (s, ~2 H); 4,23 (q, J = 7,1 Hz, 2 H); 3,51 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 2,22 (s, 3 H); 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).
Procedimiento general (D)
Etapa A:
En atmósfera de nitrógeno, se añadió hidróxido de litio monohidrato (25 mg, 0,596 mmol) a una disolución del éster anterior (248 mg, 0,393 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano/metanol/agua destilada (5:1:1; 28 ml) enfriada en agua con hielo y la disolución resultante se agitó con enfriamiento durante 90 min. Se añadió una disolución acuosa diluida de ácido tartárico (4 ml), se diluyó la mezcla con agua (50 ml) y se extrajo con dietil éter (2 x 100 ml). Se lavaron las capas etéreas combinadas con agua (30 ml) y salmuera (50 ml), se secó con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Fluka 60 en gel de sílice, cloroformo/metanol 98:2; 95:5) dando como resultado el ácido del título. Rendimiento: 130 mg (55 %). RF (SiO2, diclorometano/metanol 9:1) 0,20. Espectro de RMN 1H (250 MHz, DMSO, δH): 7,91-6,66 (m, ~ 17 H); 6,23 (t, J = 7,9 Hz, 1 H); 4,39 (s, 2 H), 3,47 (d, ~ 2 H); 2,09 (s, 3 H).
Se añadió una disolución de L-lisina (28 mg, 0,192 mmol) en agua destilada (0,5 ml) a una disolución del ácido anterior (121 mg, 0,201 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 ml). La disolución resultante se agitó durante 90 min, se evaporó a vacío y se evaporó el residuo con etanol absoluto (2x10 ml). El residuo se trituró con éter anhidro (2x15 ml) dando como resultado el L-lisinato del ácido del título. Rendimiento: 147 mg (98 %).
P.f. 150-157º C (amorfo). Espectro de RMN 1 H (200 MHz, DMSO-d6, δH): 7,78-6,44 (m, ~ 17 H); 6,09 (t, J = 8,0 Hz, 1 H); 4,06 (s, ~ 2 H); 3,29 (d, ~2 H (solapado)); 2,98 (m, ~1 H), 2,58-2,53 (m, 2 H): 1,92 (s, 3 H); 1,661,09 (m, ~6 H).
Ejemplo 5
Ácido [4-[3,3-bis[4-[(piridina-2-il)etinil]fenil]alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético
imagen1
Procedimiento general (E)
Etapa B:
Se añadieron yoduro de cobre(I) (77 mg, 0,404 mmol), isobutilamina (0,90 ml, 9,06 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (115 mg, 0,010 mmol) a una disolución desgasificada de [4-[3,3bis(4-yodofenil)alilsulfanil]-2-metilfenoxi] acetato de etilo (646 mg, 0,963 mmol; preparada como se describe en el ejemplo 3) y 2-etinilpiridina (0,40 ml, 3,96 mmol) en éter seco (35 ml). En atmósfera de nitrógeno, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se evaporó posteriormente a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (Fluka 60 en gel de sílice, hexano/acetato de etilo 2:1) dando como resultado el [4-[3,3-bis[4[(piridina-2-il)etinil]fenil]alilsulfanil]-2-metilfenoxi] acetato de etilo como un aceite de color amarillo. Rendimiento: 366 mg (61 %).
P.f. – (aceite). RF (SiO2, hexano/acetato de etilo 2:1) 0,10. Espectro de RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δH): 8,63 (m, 2 H); 7,69 (m, 2 H); 7,53 (m, 6 H); 7,24 (m, 2 H); 7,14 (m, 4 H), 6,90 (d, J = 8,1 Hz, 2 H); 6,57 (dm, J = 9,0 Hz, 1 H); 6,20 (t, J = 8,0 Hz, 1 H); 4,63 (s, 2 H); 4,23 (q, J = 7,1 Hz, 2 H); 3,50 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 2,22 (s, 3 H); 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).
Procedimiento general (D)
Etapa A:
En atmósfera de nitrógeno, se añadió hidróxido de litio monohidrato (30 mg, 0,715 mmol) a una disolución del éster anterior (346 mg, 0,557 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano/metanol/agua destilada (5:1:1; 7 ml) enfriada en agua con hielo y la disolución resultante se agitó durante 60 min con enfriamiento. Se concentró la mezcla de reacción hasta la mitad del volumen, se diluyó con agua (15 ml), se neutralizó con ácido acético (40 mg, 0,666 mmol) y se extrajo con éter (3 x 15 ml) y cloroformo (3 x 10 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua (2 x 10 ml) y salmuera (2 x 10 ml), se secaron con sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Fluka 60 en gel de sílice, diclorometano/metanol 96:4 – 92:8) dando como resultado el ácido del título. Rendimiento: 174 mg (53 %).
P.f. ---(aceite) RF (SiO2, diclorometano/metanol 90:10) 0,20. Espectro de RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δH): 8,63 (m, ~2 H); 7,79-7,14 (m, ~14 H); 6,76 (m, 3 H); 6,18 (t, J = 8,2 Hz, 1 H); 4,71 (bs, 2 H); 3,72 (n, 2 H); 2,27 (s, 3 H).
Se añadió una disolución de L-lisina (18,5 mg, 0,127 mmol) en agua destilada (0,5 ml) a una disolución del ácido anterior (79 mg, 0,133 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 ml). La disolución resultante se agitó durante 90 min, se evaporó a vacío y se evaporó el residuo con etanol absoluto (2x10 ml). El residuo se trituró con éter anhidro (3x10 ml) dando como resultado el L-lisinato del ácido del título. Rendimiento: 52 mg (53 %).
P.f. 144-152º C (amorfo). Espectro de RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6, δH): 8,61 (bs, 2H); 7,94-6,75 (m, ~17 H); 6,14 (bt, 1 H); 4,24 (bs, 2 H); 3,62 (bm, ~2 H); 3,13 (bm, ~1 H); 2,67 (M, 2 H); 2,15 (bs, 3 H); 1,75-1,19 (m, 6 H).
Ejemplo 6
Ácido {4-[3,3-bis-(4-piridin-2-iletinil)aliloxi]-2-metilfenoxi}acético
imagen1
Se añadieron carbonato de potasio (34,4, 0,250 mol) y disolución de bromoacetato de metilo (16,1 ml, 0,175 mol) en butanona (20 ml) a una disolución de 4-hidroxi-3-metilacetofenona (25 g, 0,166 mol) en butanona (180 ml) y se mantuvo la mezcla a reflujo durante 1 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, se eliminó mediante filtración un precipitado de color blanco y se evaporó el filtrado a vacío. Se recristalizó el sólido resultante disolviendo éste en una mezcla de hexanos/dietil éter/diclorometano (120 : 120 : 50 ml) y concentrando a vacío. (Se filtró el metil éster del ácido 4-Acetil-2-metil-fenoxi)acético y se lavó con hexanos (50 ml). Rendimiento. 35,0 g (95 %). RF (SiO2, hexanos/acetato de etilo 1:1) 0,75. Espectro de RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δH): 7,80-7,76 (m, 2 H); 6,70 (d, J = 9,0 Hz, 1 H); 4,74 (s, 2
H); 3,82 (s, 3 H); 2,55 (s, 3 H); 2,33 (s, 3 H).
A una disolución del éster anterior (33,0 g, 0,148 mol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (0,281 g, 0,00148 mol) en diclorometano (50 ml) se añadió una disolución de ácido 3cloroperoxibenzoico (53,1 g, 0,237 mol; 77 % en agua) en diclorometano (300 ml, seco con sulfato de magnesio antes de la adición). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, se añadió una disolución de sulfito de sodio (1 M, 150 ml) y la mezcla se agitó en dos fases durante 2º min. A continuación, se añadió una disolución de carbonato de sodio (2 M, 150 ml) y se agitó la mezcla heterogénea vigorosamente durante los siguientes 10 min. Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con diclorometano (50 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con disolución de carbonato de sodio al 10 % (2 x 200 ml) y salmuera (300 ml). Se secó la disolución orgánica con sulfato de magnesio anhidro y su evaporación dio como resultado el metil éster del ácido (4-acetoxi-2-metil-fenoxi)acético como un sólido de color amarillento. Rendimiento: 32,9 g (93 %). RF (SiO2, hexanos/acetato de etilo 1:1) 0,80. Espectro de RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δH): 6,90 (m, 2 H); 6,68 (d, J = 8,6, 1 H); 4,64 (s, 2 H); 3,80 (s, 3 H); 2,28 (s, 6 H).
Se agitó una mezcla del éster anterior (32,9 g, 0,138 mol) con metóxido de sodio (0,746 g, 0,0138 mol) en metanol anhidro (250 ml) durante 24 h. La mezcla se evaporó hasta sequedad y se disolvió un residuo sólido en acetato de etilo (200 ml). Se filtró la mezcla turbia y se lavó el filtrado con disolución saturada acuosa de hidrógeno carbonato de sodio (2 x 150 ml) y salmuera (200 ml). Se secó la disolución orgánica con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a vacío. Se recristalizó el producto bruto a partir de acetato de etilo/hexanos dando como resultado el metil éster del ácido (4-Hidroxi-2-metilfenoxi)acético como cristales de color crema. Rendimiento: 24,0 g (89 %). RF (SiO2, diclorometano/metanol 99:1) 0,30. Espectro de RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δH): 6,66-6,58 (m, 3 H); 4,76 (s, 1 H); 4,59 (s, 2 H); 3,80 (s, 3 H); 2,25 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H).
Se añadió gota a gota una disolución de fosfonoacetato de trietilo (17,0 g, 78 mmol) en benceno (30 ml) a la mezcla de hidruro de sodio (suspensión al 60 % en aceite; 3,20 g, 80 mmol) en benceno (30 ml) con agitación a temperatura ambiente. Después de 30 min, se añadió una disolución de 4,4-diyodobenzofenona (17,0 g, 39 mmol) en una mezcla de benceno y N,Ndimetilformamida (2.1, 200 ml). La mezcla resultante se agitó durante 20 h, se detuvo rápidamente con disolución acuosa de ácido clorhídrico al 5 % (100 ml) y se lavó con agua (100 ml). Se secaron las disoluciones orgánicas combinadas con sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron a vacío para dar el 3,3-bis[4-yodofenil] acrilato de etilo .
Rendimiento: 17,40 g (88 %).
P.f. 95-100º C. RF (SiO2, benceno) 0,46. Espectro de RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δH): 7,69 (q, 4 H); 6,97 (q, 4 H); 6,34 (s, 1 H); 4,07 (q, J = 7,15, 2 H); 1,16 (t, J = 7,15 Hz, 3 H).
En atmósfera de nitrógeno, se añadió hidruro de diisobutilaluminio (disolución al 16 % en tetrahidrofurano (100 ml, 90 mmol) gota a gota a una disolución del éster anterior (16,4 g, 32 mmol) en tetrahidrofurano (150 ml) a -10º C. La mezcla de reacción se agitó durante 48 h a temperatura ambiente y se detuvo rápidamente con agua (100 ml) y ácido clorhídrico concentrado (30 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 100 ml), se secaron las capas orgánicas combinadas con carbonato de potasio anhidro y se evaporaron a vacío. Se sometió el residuo a cromatografía en columna Fluka 60 en gel de sílice, cloroformo). Las primeras fracciones contenían el éster de partida (3,2 g), las siguientes fracciones dieron como resultado el 3-bis(4yodofenil)prop-2-en-1-ol como un sólido de color blanco. Rendimiento: (86 % calculado sobre el compuesto de partida convertido). P.f. 140º C. RF (SiO2, cloroformo) 0,31. Espectro de RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δH): 7,65 (q, 4 H); 6,92 (q, 4 H); 6,22 (t, J 6,7 Hz, 1 H); 4,18 (d, J = 6,7 Hz, 2 H); 1,61 (s, 1 H).
Procedimiento general (E)
Etapa A:
A una disolución de 3,3-bis(4-yodofenil)prop-2-en-1-ol (3,8 g, 8,2 mmol) y (4-hidroxi-2metilfenoxi) acetato de etilo (1,8 g, 9,0 mmol) en benceno (150 ml), se añadió tri-n-butilfosfina (2,43 g, 12,0 mol) con nitrógeno. Se enfrió la mezcla de reacción a 0º C, y se añadió cuidadosamente diisopropilazodicarboxilato (3,08 g, 15,0 mmol). Se continuó la agitación a 0º C durante 2 h y a continuación a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se evaporó a vacío y el residuo se purificó sobre cromatografía en columna usando como eluyente la mezcla de hexanos/benceno 4:1. Esto dio como resultado 2,4 g (46 %) del metil éster del ácido (4[3,3-bis-(4-yodofenil)aliloxi]-2-metilfenoxi)acético como un aceite. RF (SiO2, hexano/acetato de etilo 5:2) 0,65. Espectro de RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δH); 6,93-7,80 (m, 8 H); 6,65 (m, 3 H); 6,33 (t, J = 8 Hz, 1 H); 4,61 (s, 2 H); 4,49 (d, J = 8 Hz, 2 H); 3,81 (s, 3 H); 2,28 (s, 3 H).
Etapa B:
Se añadieron yoduro de cobre(I) (70 mg, 0,50 mmol), isobutilamina (1,0 ml, 10 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (138 mg, 0,012 mmol) a una disolución desgasificada del metil éster anterior (672 mg, 1,0 mmol) y 2-etinilpiridina (0,40 ml, 4,0 mmol) en éter seco (45 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h en atmósfera de argón y posteriormente se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (Fluka 60 en gel de sílice, hexano/acetato de etilo 2:1 -> acetato de etilo) dando como resultado el metil éster del ácido {4-[3,3-bis-(4-piridin-2-iletinilfenil)alilsulfanil]-2-metilfenoxi}acético como un aceite. Rendimiento: 490 mg (79 %). RF (SiO2, hexano/acetato de etilo 2:1) 0,20 Espectro de RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δH): 8,63 (m, 2 H); 7,52-7,74 (m, 8 H); 7,24 (m, 6 H); 6,95 (m, 3 H); 6,38 (t, J = 8,0 Hz, 1 H); 4,59 (s, 2 H); 4,54 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 3,79 (s, 3 H); 2,26 (s, 3 H).
Procedimiento general (D)
En atmósfera de argón, se añadió hidróxido de litio monohidrato (42 mg, 1,0 mmol) a una disolución enfriada en agua con hielo del éster anterior (460 mg, 0,739 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano/metanol/agua destilada (5:1:1; 10 ml) y la disolución resultante se agitó durante 90 min con enfriamiento. Se neutralizó la mezcla de reacción con disolución de cloruro de amonio al 10 % y se extrajo con cloroformo (3 x 25 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (2 x 10 ml), se secaron con sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Fluka 60 en gel de sílice, cloroformo/metanol 9:1) dando como resultado el ácido del título. Rendimiento: 174 mg (78 %).
P.f. ---(aceite). RF (SiO2, hexano/acetato de etilo 2:1) 0,15. Espectro de RMN 1H (250 MHz, CD3COOD, δH): 8,60 (m, 2 H); 7,35 (m, 12 H); 7,27 (m, 2 H); 6,486,65 (m, 3 H); 6,43 (t, J = 8,0 Hz, 1 H); 4,45 (d, 2 H); 4,21 (s, 2 H); 2,11 (s, 3 H).
Se añadió una disolución de L-lisina (72 mg, 0,493 mmol) en agua destilada (1,0 ml) a una disolución del ácido anterior (300 mg, 0, 493 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). La disolución resultante se agitó durante 90 min, se filtró con carbón activo y se evaporó a vacío. El residuo se trituró con éter anhidro (3 x 10 ml) dando como resultado el L-lisinato del ácido del título. Rendimiento: 149 mg (40 %).
P.f. 185-193º C (amorfo). Espectro de RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6, δH): 8,60 (m, 2 H); 7,79 (m, 2 H); 7,55-7,70 (m, 6 H);
7,41 (m, 2 H); 7,30 (m, 4 H); 6,52-6,70 (m, 3 H); 6,43 (t, J = 7,8 Hz, 1 H); 4,45 (d, 2 H); 4,21 (s, 2 H); 3,45 (bm, -2 H); 2,11 (s, 3 H):
Ejemplo 7
Ácido {4-[3,3-bis-(4-furan-2-iletinilfenil)alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético
imagen1
Procedimiento general (E)
Etapa C:
Se añadió etiniltrimetilsilano (1,33 ml, 9,60 mmol) a una disolución desgasificada de etil éster del ácido {4-[3,3-bis-(4-yodofenil)alilsulfanil]-2-metilfenoxi}acético (2,20 g, 3,28 mmol; preparado como se describe en el ejemplo 3), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (114 mg, 0,099 mmol) y yoduro de cobre(I) (44 mg, 0,231 mmol) en trietilamina (71 ml). La mezcla resultante se agitó en atmósfera de nitrógeno a 80º C durante 30 min y se evaporó posteriormente a vacío. El residuo se trituró con éter (100 ml), se eliminó mediante filtración la suspensión obtenida y se evaporó el filtrado a vacío. El residuo se purificó obtenido mediante cromatografía en columna (Fluka 60 en gel de sílice, hexano/acetato de etilo 20:1) dando como resultado el etil éster del ácido {4-[3,3-bis(4-trimetilsilaniletinilfenil)alilsulfanil]-2-metilfenoxi}acético. Rendimiento. 1,42 g (71 %). RF (SiO2, hexano/acetato de etilo 20:1) 0,25. Espectro de RMN 1H (250 MHz, CDCl3, δH): 7,41-6,54 (m, ~11 H); 6,14 (t, 1 H); 4,60 (s, 2 H); 4,23 (q, J = 7,1 Hz, 2 H); 3,46 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 2,20 (s, 3 H); 1,26 (t, J = 7,1 Hz, ~3 H); 0,25 (m, ~18 H).
Se disolvió el éster anterior (1,11 g, 1,82 mmol) en metanol absoluto (42 ml) y diclorometano seco (42 ml), se desgasificó la disolución resultante y se enfrió con agua con hielo. En atmósfera de nitrógeno, se añadió carbonato de potasio anhidro (43 mg, 0,311 mmol) y se agitó la suspensión resultante durante 19 h con enfriamiento. Se diluyó la mezcla con diclorometano (200 ml) y con salmuera (250 ml) y se separaron las capas. Se extrajo la capa acuosa con diclorometano (100 ml), se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua (3 x 150 ml), salmuera (150 ml), se secaron con sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron
posteriormente a vacío. El residuo se purificó obtenido mediante cromatografía en columna (Fluka 60 en gel de sílice, hexano/acetato de etilo 20:1) dando como resultado el metil éster del ácido {4[3,3-bis-(4-etinilfenil)alilsulfanil]-2-metilfenoxi}acético como un aceite de color amarillo. Rendimiento: 595 mg (72 %). RF (SiO2, hexano/acetato de etilo 9:1) 0,20. Espectro de RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δH): 7,44-6,53 (m, ~11 H); 6,16 (t, J = 8,0 Hz, 1 H); 4,64 (s, 2 H); 3,77 (s, 3 H); 3,47 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 3,11 )s, 1 H); 3,09 (s, 1 H); 2,20 (s, 3 H).
Etapa D:
Se añadieron yoduro de cobre(I) (7 mg, 36 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina) paladio (II) (7 mg, 10 mmol) a una mezcla desgasificada del metil éster del ácido {4-[3,3-bis-(4etinilfenil)alilsulfanil]2-metilfenoxi}acético (340 mg, 0,7512 mmol), 2-bromofurano (232 mg, 1,58 mmol) y trifenilfosfina (10 mg, 38,1 mmol) en trietilamina (4 ml). En atmósfera de nitrógeno, se calentó la mezcla resultante a 80º C durante 2 h y se enfrió posteriormente. Se diluyó la disolución con diclorometano (35 ml), se filtró, se lavó con agua (2 x 15 ml) y salmuera (15 ml). Se secó la disolución orgánica con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó posteriormente a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Fluka 60 en gel de sílice, hexano/acetato de etilo 9:1) dando como resultado el ácido {4-[3,3-bis-(4-furan-2-iletinilfenil)alilsulfanil]-2metilfenoxi}acético como un aceite. Rendimiento: 360 mg (82 %). RF (SiO2, hexano/acetato de etilo 9:1) 0,20. Espectro de RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δH): 7,42 (m, 6 H); 7,12 (m, 4 H); 6,87 (m, 2 H); 6,68 (m, 2 H); 6,53 (m, 1 H); 6, 44 (m, 2 H); 6,19 (t, 1 H), 4,64 (s, 2 H); 3,76 (s, 3 H); 3,49 (d, 2 H); 2,21 (s, 3 H).
Procedimiento general (D)
En atmósfera de nitrógeno, se añadió una disolución de hidróxido de litio monohidrato (43 mg, 0,847 mmol) en agua destilada (1 ml) a una disolución enfriada en agua con hielo del éster anterior (330 mg), 0,564 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano/metanol (1.1; 15 ml) y la disolución resultante se agitó durante 90 min con enfriamiento. La mezcla de reacción se diluyó con agua (15 ml), se neutralizó con disolución de ácido tartárico al 10 % (0,049 ml, 0,857 mmol) y se extrajo con cloroformo (3 x 20 ml). La mezcla se lavó con agua (10 ml), se secó con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a vacío dando como resultado el ácido del título bruto suficientemente puro. Rendimiento: 295 mg (92 %).
P.f. ---(aceite). RF (SiO2, cloroformo/metanol 9:1) 0,20.
Se añadió una disolución de L-lisina (69 mg, 0,473 mmol) en agua destilada (1,0 ml) a una disolución del ácido anterior (290 mg, 0,473 mmol) en tetrahidrofurano seco (25 ml). La disolución resultante se agitó durante 30 min, se filtró (con carbón activo Norite) y se evaporó a vacío. El residuo se trituró con éter anhidro (3 x 30 ml) dando como resultado el L-lisinato del ácido del título. Rendimiento: 126 mg (37 %).
P.f. 145.155º C (amorfo). Espectro de RMN 1H (300 MHz, CD3COOD, δH): 7,42-7,53 (m, 6 H); 7,11-7,19 (m, 4 H); 6,87 (m, 2 H); 6,70 (m, 3 H); 6,48 (m, 2 H); 6,25 (t, J = 7,9 Hz, 1 H); 4,75 (s, 2 H); 4,07 (bs, 1 H); 3,50 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 3,09 (bs, 2 H); 2,13 (s, 3 H).
Ejemplo 8
Ácido (4-{3,3-Bis-[4-(1-metil-1H-pirrol-2-iletinil)fenil]alilsulfanil}-2-metilfenoxi)acético
imagen1
Procedimiento general (E)
Etapa B:
Se añadió 1-Metil-2-trimetilsilaniletinil-1H-pirrol (0,63 g, 3,55 mmol; preparado como se describe en Synthesis, 1996, 589) a una disolución desgasificada de etil éster del ácido {4-[3,3-bis(4-yodofenil)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}acético (1,00 g, 1,49 mmol; preparado como se describe en el ejemplo 3) en tetrahidrofurano anhidro (15 ml). Se añadieron etanol anhidro (0,21 ml, 0,35 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (disolución 1 M en THF, 3,6 ml, 3,60 mmol), se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 15 min y a continuación se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,35 g, 0,30 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50º C durante 4 h. A continuación se añadió la porción de 1-metil-2-trimetilsilaniletinil-1H-pirrol (0,32 g, 1,80 mmol) y la mezcla se agitó de color marrón oscuro a 50º C durante 3 h más. Se diluyó la disolución de color marrón oscuro resultante con diclorometano (100 ml), se lavó la fase orgánica
con agua (3 x 50 ml) y salmuera 82 x 25 ml), se secó con sulfato de magnesio y se evaporó a vacío. El residuo se purificó usando la cromatografía en columna de gel de sílice (Fluka 60, hexano/acetato de etilo 95:5) dando como resultado el etil éster del ácido (4-{3,3-bis-[4-(1-metil1H-pirrol-2-iletinil)-fenil]alilsulfanil}-2-metilfenoxi)acético. Rendimiento. 0,27 g (29 %). RF (SiO2, cloroformo/metanol 95:5) 0,40. Espectro de RMN 1H (250 MHz, CDCl3, δH): 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2 H); 7,12-7,10 (m, 4 H); 6,88 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 6,70-6,68 (m-2 H); 6,58-6,47 (m, 3 H), 6,16 (t, J = 7,9 Hz, 1 H); 6,14-6,11 (m, 2 H); 4,61 (s, 2 H); 4,23 (q, J = 7,1 Hz, 2 H); 3,76 (s, 3 H); 3,72 (s, 3 H); 3,51 (d, J = 7,9 Hz, 2 H); 2,21 (s, 3 H); 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).
Procedimiento general (D)
Etapa A:
Se añadió una disolución de hidróxido de litio monohidrato (36 mg, 0,85 mmol) en agua (1,5 ml) a una disolución del etil éster anterior en etanol (1,5 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se diluyó la disolución resultante con agua (10 ml), se acidificó con ácido clorhídrico 2 M a pH 2 y se extrajo con dietil éter. Se lavaron los extractos orgánicos con agua (3 x 15 ml) y salmuera (2 x 10 ml), se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad. Se purificó un residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Fluka 60, diclorometano/metanol 95:5) dando el ácido del título. Rendimiento 140 mg (59 %). RF (SiO2, cloroformo/metanol 90:10) 0,25. Espectro de RMN 1H (250 MHz, CDCl3 + 50 µl CD3COOD, δH): 7,40 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,12-7,08 (m, 4 H); 6,87 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 6,68-6,65 (m, 2 H); 6,54-6,52 (m, 1 H); 6,48-6,43 (m, 2 H); 6,14 (t, J = 7,9 Hz, 1 H); 6,11-6,07 (m, 2 H); 4,65 (s, 2 H); 3,73 (s, 3 H); 3,70 (s, 3 H); 3,4+ (d, J = 7,9 Hz, 2 H); 2,18 (s, 3 H).
Se añadió una disolución de L-lisinato (30 mg, 0,2 mmol) en agua (0,7 ml) a una disolución del ácido anterior (120 mg, 0,2 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y la disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. se evaporaron los disolventes a sequedad, se evaporó el residuo dos veces con etanol anhidro (20 ml) y se trituró el sólido obtenido con dietil éter anhidro (3 x 25 ml). Esto dio como resultado el L-lisinato del ácido del título. Rendimiento. 130 mg (88 %). P.f.: 146-148º C. Espectro de RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6, δH): 7,47 (d,J= 8,0Hz, 2H);7,41 (d,J= 8,2Hz, 2H); 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 2 H); 7,04-7,02 (m, 2 H); 6,91-6,88 (m, 4 H); 6,62 (d, J = 8,9 Hz, 1 H); 6,446,41 (m, 2 H); 6,20 /t, J = 7,9 Hz, 1 H); 6,05-6,02 (m, 2 H); 4,21 (s, 2 H); 3,69 (s, 3 H); 3,66 (s, 3 H); 3,45 (d, J = 7,7 Hz, 2 H); 3,12 (m, ~ 1 H); 2,71-2,63 (m, ~ 2 H); 2,06 (s, 3 H); 1,66-1,21 (m, -6 H).
Ejemplo 9
Ácido [4-[3,3-bis[4-[3-(morfolina-4-il)propin-1-il]fenil]alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético
imagen1
Se añadieron paraformaldehído (122 mg, 4,06 mmol), yoduro de cobre(I) (74 mg, 0,389 mmol) y morfolina (0,35 ml, 4,01 mmol) a una disolución de alcohol de 3,3-bis(4-etinilfenil)alilo (478 mg, 1,85 mmol; preparado como se describe en el ejemplo 10) en dioxano (20 ml). Se mantuvo a reflujo la mezcla resultante durante 160 min, se enfrió y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (Fluka 60 en gel de sílice, cloroformo saturado con amoníaco/metanol 98,5:1,5) dando como resultado el alcohol de 3,3-bis[4-[3(morfolina-4-il)propin-1-il]fenil]alilo como un aceite. Rendimiento: 696 mg (82 %).
P.f. ---(aceite). RF (SiO2, cloroformo saturado con amoníaco/metanol 95:5) 0,40. Espectro d RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δH): 7,45 (dm, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,35 (dm, J = 8,5 hz, 2 H); 7,16(dm,J=8,5Hz,2H);7,10(dm,J=8,4Hz,2H); 6,26(t,J= 6,7Hz,1H); 4,22(d, J=6,7Hz, 2 H); 3,77 (m, 8 H); 3,53 (s, 2 H); 3,51 (s, 2 H); 2,65 (m, 8 H).
Procedimiento general (B)
Etapa A y B:
Se añadió gota a gota un exceso de una disolución de cloruro de hidrógeno en éter seco a una disolución del alcohol de alilo anterior (406 mg, 0,889 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 ml). La mezcla se agitó heterogénea formada durante 10 min y se evaporó posteriormente a vacío. Se añadió cloruro de tionilo (10 ml) al residuo; se agitó la disolución formada durante 90 min y se evaporó a vacío. Se añadió tolueno seco (15 ml) al residuo y se evaporó la mezcla de nuevo. En atmósfera de nitrógeno, el residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida seca (10 ml) y N,Ndiisopropiletilamina (1,55 ml, 8,90 mmol) y se añadieron posteriormente una disolución de (4mercapto-2-metilfenoxi) acetato de etilo (339 mg, 1,50 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (2 ml). La mezcla resultante se agitó durante la noche y se vertió posteriormente en agua (75 ml). Se extrajo la mezcla heterogénea con acetato de etilo 83 x 30 ml), se recogieron las capas orgánicas y se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), agua (2 x 20 ml) y salmuera (2 x 20 ml). Se secó la disolución orgánica con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (Fluka 60 en gel de sílice, cloroformo saturado con amoníaco/metanol 99:1) dando como resultado el [4-[3,3-bis[4-[3-(morfolina-4-il)propin-1il]fenil]alilsulfanil]-3-metilfenoxi] acetato de etilo como un aceite. Rendimiento: 464 mg (79 %).
P.f. ---(aceite) RF(SiO2, cloroformo saturado con amoníaco/metanol 95:5) 0,45. Espectro d RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δH): 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,08 (m,4H),6,84(d,J=8,3Hz,2H);6,56(d,J=9,2Hz,1H);6,14(t, J=7,8Hz, 1H); 4,61(s, 2H); 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2 H); 3,79 (m, 8 H); 3,50 (m, 6 H); 2,65 (m, 8 H); 2,20 (s, 3 H); 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
Procedimiento general (D)
Etapa A:
En atmósfera de nitrógeno, se añadió hidróxido de litio monohidrato (45 mg, 1,07 mmol) a una disolución enfriada con hielo del éster anterior (450 mg, 0,667 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano/metanol/agua (5:1:1; 7 ml) y la disolución resultante se agitó durante 2 h con enfriamiento. Se diluyó la disolución de reacción con agua (20 ml) y se lavó la mezcla completa con tolueno (4 x 10 ml). Se descartaron las capas orgánicas y se neutralizó la capa acuosa mediante adición de una disolución de ácido acético glacial (64 mg, 1,07 mmol) en agua (3 ml). Se añadió cloruro de sodio sólido a la disolución turbia y se extrajo la mezcla con éter (4 x 20 ml). Se lavó la disolución orgánica combinada con salmuera (2 x 10 ml), se secó con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a vacío dando como resultado el ácido del título como un aceite. Rendimiento, 294 mg (68 %).
P.f. ---(aceite). RF (SiO2, cloroformo/metanol 85:15) 0,10. Espectro de RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δH): 11,10 y 10,55 (bs, 1 H); 7,35-6,95 (m, -8 H); 6,73 (d, J= 7,9 Hz, 2H); 6,54 (d, J= 8,4 Hz, 1H); 6,17 (t, J = 8,3 Hz, 1H); 4,58 (s, 2 H); 3,80 (bs, 8 H); 3,55 (s, 2 H); 3,44 (d, J= 8,2 Hz, 2H); 2,82 (bs, ∼4H; 2,73 (bs, ∼4H); 2,20 (s, 3H).
Una disolución de lisina (57 mg, 0,390 mmol) en agua destilada (1 ml) se añadió a una disolución del ácido anterior (261 mg, 0,410 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 ml). La disolución resultante se ágitó durante 90 min,m se evaporó a vacío, y el residuo se evaporó con etanol absoluto ( 2 x 10 ml). EL residuo se trituró con éter anhidro (2 x 10 ml) dando como resultado el Llisinato del ácido del título. Espectro de RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δH): 8,07 (bs, -2 H); 7,43-6,83 (m, 10 H); 6,61 (bd, J = 8,4 Hz, 1 H); 6,18 (bt, J = 7,9 Hz, 1 H); 4,26 (bs, 2 H); 3,59-3,42 (m, 14 H); 3,23 (bs, ~1 H); 2,70 (bs, ~2 H); -2,50 (bs, ~8 H); 2,06 (s, 3 H); 1,69-1,30 (m, ~6 H).
Ejemplo 10
Ácido [4-[3,3-bis[4-[3,N-dimetilamino)propin-1-il]fenil]alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético
imagen1
Se añadió etiniltrimetilsilano (1,95 ml, 14,1 mmol) a una disolución desgasificada de alcohol de 3,3-di(4-yodofenil)alilo (2,50 g, 5,41 mmol; preparado como se describe en el ejemplo 3), tetrakis(trifenilfosfina) paladio (188 mg, 0,163 mmol) y yoduro de cobre(I) (72 mg, 0,378 mmol) en trietilamina (40 ml). En atmósfera de nitrógeno, la mezcla resultante se agitó durante 90 min y se diluyó posteriormente con éter (40 ml). Se filtró la suspensión obtenida y se evaporó el filtrado a vacío. El residuo se disolvió en éter (100 ml) y se lavó la disolución formada con ácido clorhídrico 1 M (3 x 20 ml), agua (20 ml), disolución acuosa de hidrógeno carbonato de sodio al 10 % (20 ml), agua (20 ml) y salmuera (20 ml). Se secó la disolución orgánica con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó posteriormente a vacío. El residuo se disolvió en metanol absoluto (70 ml), se desgasificó la disolución turbia resultante y se enfrió con agua con hielo. En atmósfera de nitrógeno, se añadió carbonato de potasio anhidro (1,55 g, 11,2 mmol) y se agitó la suspensión resultante en diclorometano (100 ml) y se lavó la disolución con agua (3 x 20 ml) y salmuera (20 ml). Se secó la disolución orgánica con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó posteriormente a vacío. El residuo se purificó obtenido mediante cromatografía en columna (Fluka 60 en gel de sílice, hexano/acetato de etilo 2:1) dando como resultado el alcohol de 3,3-bis(4-etinilfenil)alilo como un aceite que solidificó. Rendimiento: 1,02 g (73 %).
P.f. 94-97º C (ciclohexano).
RF(SiO2, diclorometano) 0,25. Espectro de RMN 1H (250 MHz, CDCl3, δH): 7,50 (dm, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,41 (dm, J = 8,5 Hz, 2 H); 7,18(dm,J=8,7Hz,2H);7,12(dm,J=8,5Hz,2H); 6,27(t,J= 6,9Hz,1H); 4,21(d, J=6,9Hz, 2 H); 3,12 (s, 1 H); 3,10 (s, 1 H).
Se añadieron paraformaldehído (79 mg, 2,63 mmol), yoduro de cobre(I) (49 mg, 0,257 mmol) y disolución acuosa de dimetilamina al 40 % (0,48 ml, 3,79 mmol) a una disolución del alcohol de alilo anterior (298 mg, 1,15 mmol) en dioxano (13 ml). Se mantuvo a reflujo la mezcla resultante durante 1 h, se enfrió y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (Fluka 60 en gel de sílice, cloroformo saturado con amoníaco/metanol 97:3) dando como resultado el alcohol de 3,3-bis[4-[3-(N,Ndimetilamino)propin-1-il]fenil]alilo como un aceite. Rendimiento: 307 mg (72 %).
P.f. ---(aceite). RF (SiO2, cloroformo saturado con amoníaco/etanol 95:5) 0,30. Espectro de RMN 1H (250 MHz, CDCl3, δH): 7,43 (dm, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,34 (dm, J = 8,6 Hz, 2 H); 7,17(dm,J=8,6Hz,2H);7,09(dm,J=8,4Hz,2H); 6,25(t,J= 6,9Hz,1H); 4,22(d, J=6,8Hz, 2 H); 3,47 (s, 2 H); 3,45 (s, 2 H); 2,37 (s, 6 H); 2,35 (s, 6 H)
Procedimiento general (B)
Etapa A y B:
Se añadió un exceso de una disolución de cloruro de hidrógeno en éter seco gota a gota a una disolución del alcohol de alilo anterior (307 mg, 0,824 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 ml). La mezcla se agitó heterogénea formada durante 10 min y se evaporó posteriormente a vacío. Se añadió cloruro de tionilo (10 ml) al residuo; se agitaron las disoluciones formadas durante 60 min y se evaporaron a vacío. Se añadió tolueno seco (15 ml) al residuo y se evaporó la mezcla de nuevo. En atmósfera de nitrógeno, el residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida seca (10 ml) y N,N-diisopropiletilamina (1,40 ml, 8,03 mmol) y se añadieron posteriormente una disolución de (4mercapto-2-metilfenoxi) acetato de etilo (308 mg, 1,36 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (2 ml). La mezcla resultante se agitó durante la noche y se vertió posteriormente en agua (75 ml). Se extrajo la mezcla heterogénea con acetato de etilo (3 x 30 ml); se recogieron las capas orgánicas y se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), agua (2 x 20 ml) y salmuera (2 x 20 ml). Se secó la disolución orgánica con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (Fluka 60 en gel de sílice, cloroformo saturado con amoníaco/metanol 99:1) dando como resultado el [4-[3,3-bis[4-[3-(N,N-dimetilamino)propin-1
il]fenil]alilsulfanil]-2-metilfenoxi] acetato de etilo. Rendimiento: 304 mg (63 %).
P.f. ---(aceite). RF (SiO2, cloroformo saturado con amoníaco/metanol 95:5) 0,45.
5 Espectro de RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δH). 7,37 (dm, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,32 (dm, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,09 (m, 4 H); 6,83 (dm, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,55 (d, J = 9,0 Hz, 1 H); 6,13 (t, J = 7,8 Hz, 1 H); 4,61 (s, 2 H); 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2 H); 3,48 (m, 6 H); 2,38 (s, 6 H); 2,35 (s, 6 H); 2,20 (s, 3 H); 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
10 Procedimiento general (D)
Etapa A:
En atmósfera de nitrógeno, una disolución de hidróxido de litio monohidrato (12 mg, 0, 286 mmol) en agua destilada (0,5 ml) se añadió a una disolución del éster anterior (109 mg, 0,188 15 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano/metanol (5:1, 3 ml) enfriada con agua con hielo. La disolución resultante se agitó durante 60 min con enfriamiento, se neutralizó mediante la adición de una disolución de ácido acético glacial (17 mg, 0,283 mmol) en agua (0,8 ml) y se diluyó con diclorometano (30 ml). La mezcla se lavó con agua (3 x 10 ml) y se volvieron a extraer las fases acuosas recogidas con diclorometano (10 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron con
20 sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron a vacío. El residuo se trituró con acetonitrilo (2 x 4 ml) dando como resultado el ácido del título como una masa sólida. Rendimiento; 51 mg (49 %).
P.f. 136-144º C (amorfo). RF (SiO2, cloroformo saturado con amoníaco/metanol 95:5) 0,05.
25 Espectro de RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δH): 9,49 (bs, ~1 H); 7,32 (m, -4 H); 7,07 (m, 4 H); 6,71 (d, J = 7,9 Hz, 2 H); 6,59 (d, J = 9,0 Hz, 1 H); 6,15 (t, J = 8,0 Hz, 1 H); 4,55 (s, 2 H); 3,64 (s, 2 H); 3,52 (s, 2 H); 3,42 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 2,51 (s, 6 H); 2,41 (s, 6 H); 2,18 (s, 3 H).
Ejemplo 11
30 Ácido [4-[3,3-bis[4-[3-(morfolina-4-il)propinil]fenil]aliloxi]-2-metilfenoxi]acético
imagen1
Procedimiento general (A)
Etapa C:
En atmósfera de nitrógeno, se añadió diisopropilazodicarboxilato (0,16 ml, 0,807 mmol) a una disolución enfriada con agua con hielo del alcohol de 3,3-bis[4-[3-(morfolina-4il)propinil]fenil]alilo (290 mg, 0,635 mmol; preparado como se describe en el ejemplo 9), trifenilfosfina (217 mg, 0,827 mmol) y (4-hidroxi-2-metilfenoxi) acetato de metilo (137 mg, 0,698 mmol; preparado como se describe en el ejemplo 6) en una mezcla de tolueno anhidro y tetrahidrofurano (2:1, 12 ml). La mezcla se agitó durante 20 min con enfriamiento y posteriormente durante la noche a temperatura ambiente. Se concentró la disolución de reacción a la mitad del volumen a vacío; se añadió tolueno (20 ml) y se lavó la disolución resultante con disolución acuosa de hidróxido de sodio al 10 % (3 x 20 ml), agua (20 ml) y salmuera (2 x 20 ml). Se secó la disolución orgánica con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Fluka 60 en gel de sílice, diclorometano/metanol 98:2) dando como resultado el [4-[3,3-bis[4-[3-(morfolina-4-il)propinil]fenil]aliloxi]-2-metilfenoxi] acetato de etilo. Rendimiento: 297 mg (74 %).
P. f. ---(aceite). RF (SiO2, diclorometano/metanol 95:5) 0,30. Espectro de RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δH): 7,72-6,57 (m, ~11 H), 6,32 (t, J = 6,7 Hz, 1 H), 4,58 (s, 2 H), 4,50 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 3,79 (s, ~3 H), 3,78 (m, ~8H), 3,54 (s, 2 H), 3,51 (s, 2 H), 2,62 (m, ~8 H), 2,25 (s, 3 H).
Procedimiento general (D)
Etapa A:
Se añadió hidróxido de litio monohidrato (38 mg, 0,906 mmol) a una disolución del metil éster anterior (191 mg, 0,301 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano/metanol/agua (5.1:1; 7 ml). La disolución resultante se agitó a 40º C durante 1 h y se añadió posteriormente una disolución de ácido acético glacial (51,5 µl, 0,901 mmol) en agua destilada (4 ml) y se diluyó la mezcla con agua (50 ml) y éter (30 ml). Se extrajo la fase acuosa con éter (2 x 30 ml) y se lavaron las capas etéreas combinadas con agua (2 x 20 ml) y salmuera (2 x 20 ml). Se secó la disolución orgánica con sulfato de sodio anhidro y se evaporó a vacío dando como resultado el ácido del título como un aceite. Rendimiento: 171 mg (92 %).
P.f. ---(aceite).
RF (SiO2, diclorometano/metanol 90:10) 0,20. Espectro de RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δH): 7,44-6,58 (m, ~11 H), 6,33 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,54 (s, ~2 H), 4,46 (d, J = 6,8 Hz, -2 H), 3,81 (m, ~8 H), 3,63 (s, ~2 H), 3,58 (s, ~2 H), 2,76 (m, ~8 H), 2,25 (s, -3 H).
Se añadió una disolución de L-lisina (37 mg, 0,253 mmol) en agua destilada (0,5 ml) a una disolución del ácido anterior (164 mg, 0,264 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 ml). La disolución resultante se agitó durante 90 min, se evaporó a vacío y se evaporó el residuo con etanol absoluto (3 x 10 ml). El residuo se trituró con éter anhidro (2 x 15 ml) dando como resultado el L-lisinato del ácido del título. Rendimiento: 147 mg (73 %). P.f. 136-145º C (amorfo). Espectro de RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6, δH): 7,51-6,58 (m, ~11 H); 6,36 (t, J = 6,8 Hz, 1 H); 4,44 (d, J = 6,8 Hz, 2 H); 4,21 (s, 2 H); 3,59 (m, ~8 H); 3,52 (s, ~2 H); 3,50 (s, ~2 H); 3,18 (m, 1 H); 2,71 (m, ~2 H); -2,50 (m, ~8 H), 2,09 (s, 3 H), 1,70-1,27 (m, 6 H).
Ejemplo 12
Ácido [4-(3,3-Bis-{4-[3-(4-acetil-piperazin-1-il)-prop-1-inil]-fenil}alilsulfanil)-2-metilfenoxi]acético
imagen1
Una mezcla de 1-piperazin-1-il-etanona (15,2, 0,119 mol; preparada como se describe en el documento US 2973362), 3-bromo-propino (17 g, 0,143 mol) y carbonato de potasio anhidro (21,5 g, 0,156 mol) en 2-butanona (150 ml) se mantuvo a reflujo durante 6 h. se eliminó mediante filtración un sólido separado, se lavó con 2-butanona (80 ml) y se evaporó la 2-butanona a vacío. El residuo se purificó mediante destilación a vacío para dar como resultado la 1-(4-prop-2inilpiperazin-1-il)etanona, p.e. 115º C/7 Torr (933 N/m2)). Rendimiento: 12,2 g (62 %).
P.f. 63-65º C.
Procedimiento general (E)
Etapa B:
Se añadieron yoduro de cobre(I) (24 mg, 0,126 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (63
mg, 0,055 mmol) a una disolución desgasificada de [4-[3,3-bis(4-yodofenil)-alilsulfanil]-2metilfenoxi] acetato de etilo (600 mg, 0,895 mmol; preparada como se describe en el ejemplo 3, 1(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)etanona (447 mg, 2,69 mmol) en la mezcla de trietilamina anhidra (25 ml) y tetrahidrofurano (15 ml). En atmósfera de nitrógeno, la mezcla resultante se agitó a 50º C durante 5 h. La suspensión oscura se evaporó a vacío, se añadió acetato de etilo (50 ml) al residuo y la mezcla se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (2 x 40 ml). Se secó la disolución orgánica con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (Fluka 60 en gel de sílice, diclorometano/metanol 982, 95:5) dando como resultado el [4-[3,3-bis[acetilpiperazin-1-il)prop-1-inil]fenil]alilsulfanil]-2metilfenoxi] acetato de etilo como un aceite de color marrón. Rendimiento: 368 mg (58 %).
P.f. ---ºC (aceite). RF (SiO2 diclorometano/metanol 95:5) 0,20. Espectro de RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δH): 7,38-6,50 (m, ~11 H); 6,14 (t, J = 7,9 Hz, 1 H); 4,62 (s, 2 H); 4,24 (q, ~2 H); 3,71-3,46 (m, ~8 H); 3,58 (s, ~2 H), 3,55 (s, ~2 H); 3,55 (s, ~2 H); 3,48 (d, ~2 H); 2,62 (m, ~8 H); 2,20 (s, ~3 H); 2,10 (s, ~3 H); 2,08 (s, ~3 H); 1,27 (t, ~3 H)
Procedimiento general (D)
Etapa A:
En atmósfera de nitrógeno, se añadió hidróxido de litio monohidrato (32 mg, 0,763 mmol) a una disolución enfriada con agua con hielo del éster anterior (378 mg, 0,506 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano/metanol/agua destilada (5:1:1; 7 ml) y la disolución resultante se agitó durante 2 h con enfriamiento. Se añadió gota a gota ácido acético glacial (0,043 ml, 0,752 mmol) y se agitó la disolución durante 10 min más. Se diluyó con cloroformo la mezcla de reacción (40 ml), se lavó con agua (2 x 40 ml) y salmuera (2 x 40 ml). Se secó la disolución orgánica con sulfato de sodio anhidro y se evaporó a vacío proporcionando el ácido del título suficientemente puro. Rendimiento: 188 mg (52 %).
P.f. ---(aceite). RF (SiO2, diclorometano/metanol 90:10) 0,15. Espectro de RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δH): 7,74-6,47 (m, ~11 H); 6,18 (t, J = 8,2 Hz, 1 H); 4,61 (s, 2 H); 3,68-3,50 (m, ~8 H); 3,60 (s, ~2 H); 3,55 (s, ~2 H); 3,42 (d, J = 8,2 Hz, 2 H); 2,67 (m, ~8 H); 2,17 8s, ~3 H); 2,14 (s, ~3 H); 2,11 (s, ~3 H).
Se añadió una disolución de L-lisina (37 mg, 0,253 mmol) en agua destilada (0,5 ml) a una disolución del ácido anterior (188 mg, 0,262 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 ml). La disolución
resultante se agitó durante 2,5 h, se evaporó a vacío y se evaporó el residuo con etanol absoluto (3 x 10 ml). El residuo se trituró con éter anhidro (2 x 10 ml) dando como resultado el ácido del título. Rendimiento: 144 mg (64 %). P.f. 105-115º C (amorfo). Espectro de RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6, δH): 7,41-6,63 (m, 11 H); 6,18 (t, J = 7,7 Hz, 1 H); 4,35 (s, 2 H); 3,58 (s, 2 H); 3,55 (s, 2 H); 3,50 (d, ~2 H); 3,46 (m, 8 H); 3,12 (m, ~1 H); 2,77 (m, ~2 H); 2,50 (m, ~8 H); 2,07 (s, ~3 H); 2,00 (s, ~3 H); 1,98 (s, ~3 H); 1,79-1,19 (m, ~6 H).
Ejemplo 13
Ácido [4-[3,3-bis[4-(3-pirrolidin-1-il-prop-1-inil)fenil]alilsulfanil]2-metilfenoxi]acético
imagen1
Procedimiento general (E)
Etapa B:
Se añadieron yoduro de cobre(I) (20 mg, 0,105 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (52 mg, 0,045 mmol) a una disolución desgasificada de [4-[3,3-bis(4-yodofenil)-alilsulfanil]-2metilfenoxi] acetato de etilo (500 mg, 0,746 mmol) y 1-prop-2-inil-pirrolidina (244 mg, 2,24 mmol; preparado como se describe en J. Med. Chem. 1991, 34, 1073) en trietilamina anhidra (20 ml) y tetrahidrofurano (10 ml). En atmósfera de nitrógeno, la mezcla resultante se agitó a 50º C durante 3 h. La suspensión oscura se evaporó a vacío, se añadió acetato de etilo (50 ml) al residuo y la mezcla se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (2 x 40 ml). Se secó la disolución orgánica con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (Fluka 60 en gel de sílice, diclorometano/metanol 98:2, 95:5) dando como resultado el [4-[3,3-bis[4-(3-pirrolidin-1-il-prop-1-inil)fenil]alilsulfanil-2-metilfenoxi] acetato de etilo como un aceite de color marrón. Rendimiento: 491 mg.
P.f. --ºC (aceite). RF (SiO2, diclorometano/metanol 95:5) 0,20. Espectro de RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δH): 7,74-6,54 (m, ~11 H); 6,13 (t = 7,8 Hz, 1 H); 4,62 (s, 2 H); 4,24 (q, ~2 H); 3,71 (s, ~2 H); 3,68 (s, ~2 H); 3,48 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 2,79 (m, ~8 H); 2,20 (s, 3 H); 1,88 (m, ~8 H); 1,27 (t, -3 H).
Procedimiento general (D)
Etapa A.
En atmósfera de nitrógeno, se añadió hidróxido de litio monohidrato (48 mg, 1,14 mmol) a una disolución enfriada con agua con hielo del éster anterior (487 mg, 0,777 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano/metanol/agua destilada (5:1:1; 7 ml) y la disolución resultante se agitó durante 90 min con enfriamiento. Se añadió gota a gota ácido acético glacial (0,066 ml, 1,15 mmol) y se agitó la disolución durante 10 min más. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (40 ml), se lavó con agua (2 x 40 ml) y salmuera (2 x 40 ml). Se secó la disolución orgánica con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a vacío proporcionando el ácido del título suficientemente puro. Rendimiento: 184 mg (40 %). P.f. ---(aceite). Espectro de RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δH): 7,74-6,51 (m, ~11 H); 6,18 (t, J = 8,3 Hz, 1 H); 4,53 (s, 2 H); 3,83 (s, 2 H); 3,70 (s, 2 H); 3,41 (d, J = 7,9 Hz, 2 H); 3,01 (m, ~8 H); 1,95 (m, ~8 H).
Se añadió una disolución de L-lisina (40 mg, 0,274 mmol) en agua destilada (0,5 ml) a una disolución del ácido anterior (174 mg, 0,288 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 ml). La disolución resultante se agitó durante 1,5 h, se evaporó a vacío y se evaporó el residuo con etanol absoluto (3 x 10 ml). Se trituro el residuo con éter anhidro (3 x 10 ml) dando como resultado el L-lisinato del ácido del título. Rendimiento: 109 mg (51 %).
P.f. 134-150º C (amorfo). Espectro de RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6, δH): 7,40-6,57 (m, ~11 H); 6,17 (t, J = 7,9 Hz, 1 H); 4,22 (s, 2 H); 3,58 (s, ~2 H); 3,61 (s, ~2 H); 3,43 (d, J = 7,7 Hz, ~2 H); 3,13 (m, 1 H); 2,72 (m, 2 H); 2,50 (m, ~8 H); 2,05 (s, 3 H); 1,71 (m, ~8 H); 1,59-1,29 (m, ~6 H).
Ejemplo 14
Ácido (4-{3,3-Bis-[4-(3-pirrolidin-1-il-prop-1-inil)fenil]aliloxi}-2-metilfenoxi)acético
imagen1
Procedimiento general (E) Etapa B:
Se añadieron yoduro de cobre(I) (26 mg, 0,14 mmol), y tetrakis(trifenilfosfina) paladio (69
mg, 0,06 mmol) a una disolución desgasificada del metil éster del ácido {4-[3,3-bis-(4yodofenil)alilsulfanil]-2-metilfenoxi}acético (640 mg, 1,0 mmol), N-propargilpirrolidina (382 mg, 3,5 mmol), y trietilamina (25 ml) en tetrahidrofurano seco (15 ml). La mezcla resultante se agitó a 50º C durante 3 h en atmósfera de argón y se evaporó posteriormente a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (60 ml), se lavó la disolución con agua (25 ml), salmuera (25 ml), se secó (MgSO4) y se evaporó. El residuo el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (Fluka 60 en gel de sílice). Se descartaron las fracciones eluídas con diclorometano y con una mezcla de metanol/diclorometano. La siguiente fracción que se eluyó con la mezcla de metanol/cloroformo saturado con NH3/diclorometano (5:10:85) dio como resultado el metil éster del ácido (-{3,3-bis-[4-(3-pirrolidin-1-il-prop-1-inil)fenil]aliloxi}-2-metilfenoxi)acético como un aceite. Rendimiento: 530 mg (88 %). RF (SiO2, diclorometano/metanol 9:1) 0,30. Espectro de RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δH); 7,11-7,48 (m, 8 H); 6,55-6,67 (m, 3 H); 6,32 (t, J = 6,7 Hz, 1 H); 4,58 (s, 2 H); 4,49 (d, J = 6,6 Hz, 2 H); 3,79 (s, 3 H); 3,70 (m, 4 H); 2,79 (m, 8 H); 2,25 (s, 3 H); 1,88 (m, 8 H).
Procedimiento general (D)
Etapa A:
En atmósfera de argón, se añadió hidróxido de litio monohidrato (52 mg, 1,24 mmol) a una disolución del éster anterior (530 mg, 0,827 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano/agua destilada (5:1:1; 9 ml) enfriada con hielo y la disolución resultante se agitó durante 90 min con enfriamiento. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml), se neutralizó con ácido acético y se extrajo con cloroformo (3 x 25 ml): Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 ml), salmuera (2 x 10 ml); se secaron con sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron a vacío dando como resultado el ácido del título. Rendimiento: 460 mg (95 %). Espectro de RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6 + CD3COOD, δH): 7,33-7,51 (m, ~4 H); 7,13-7,19 (m, 4 H); 6,43-6,63 (m, 3 H); 6,35 (t, 1 H); 4,55 (s, 2 H); 4,44 (d, 2 H); 4,26 (d, 4 H); 3,69 (m, 8 H); 2,03 (m, 8 H).
Se añadió una disolución de L-lisina (107 mg, 0,73 mmol) en agua destilada (1,0 ml) a una disolución del ácido anterior (430 mg, 0,73 mmol) en la mezcla de tetrahidrofurano (15 ml) y acetona (25 ml). La disolución resultante se agitó durante 90 min, se filtró y se evaporó a vacío. El residuo se trituró con éter anhidro (3 x 30 ml) para dar el L-lisinato del ácido del título. Rendimiento: 380 mg (71 %):
P.f. 155-165º C. Espectro de RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6 + CD3COOD, δH): 7,37-7,51 (m, 4 H); 7,15-7,20 (m, 4 H); 6,55-6,65 (m, 3 H); 6,36 (t, J = 6,6 Hz, 1 H); 4,44 (s, 2 H), 4,43 (d, J = 6,2 Hz, 2 H); 3,90 s y 3,92 s, E 4 H; 3,39 (bt, 1 H); 2,94 (m, ~ 8 H); 2,75 (bt, 2 H); 2,10 (s, 3H); 1,30-1,85 (m, ~ 12 H).
Ejemplo 15
Ácido [4-[3,3-bis[5-[3-(morfolina-4-il)propinil]tiofeno-2-il]alilsulfanil]-2-metilfenoxi]-acético
imagen1
En atmósfera de nitrógeno, una disolución de fosfonoacetato de trietilo (4,30 ml, 21,5 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de hidruro de sodio (80 %; 0,680 g, 22,7 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 ml). Cuando finalizó la evolución del gas, se calentó la mezcla a reflujo durante 30 min. Se enfrió la disolución formada, se añadió una disolución de la di(5-bromotiofen-2-il)metanona (3,03 g, 8,61 mmol), preparada como se describe en Rec. Tav. Chim. Pays-Bas 1949, 68,29) en una mezcla de tetrahidrofurano anhidro y tolueno (2:1, 15 ml) y la disolución resultante se mantuvo a reflujo durante 2 h. Se enfrió la mezcla de reacción, se vertió en disolución acuosa diluida de ácido tartárico (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua (2 x 30 ml), disolución acuosa de hidrógeno carbonato de sodio al 10 % (30 ml), disolución acuosa de metabisulfito de sodio al 10 % (2 x 30 ml) y salmuera (2 x 30 ml). Se secó la disolución orgánica con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó posteriormente a vacío. El residuo se purificó mediante cristalización a partir de etanos dando como resultado el 3,3-di(5-bromotiofen-2-il) acrilato de etilo como cristales arenosos. Rendimiento: 2,55 g (70 %). P.f. 69-70º C (etanol). RF (SiO2, hexano/tolueno 3.1) 0,15. Espectro de RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δH): 7,04 (d, J = 3,8 Hz, 1 H); 6,99 (d, J = 3,9 Hz, 1 H); 6,90 (d, J = 3,8 Hz, 1 H); 6,86 (d, J = 4,0 Hz, 1 H); 6,23 (s, 1 H); 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 2 H); 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
En atmósfera de nitrógeno, una disolución fría de cloruro de aluminio (0,666 g, 4,99 mmol) en éter anhidro 815 ml) se añadió gota a gota a una disolución enfriada (-20º C) de hidruro de aluminio litio (0,569 g, 15,0 mmol) en éter seco (50 ml) manteniendo la temperatura de reacción entre -5 y 0º C durante 30 min y enfriada a -19º C de nuevo. La disolución enfriada del acrilato anterior (2,11 g, 5,00 mmol en éter anhidro (15 ml) se añadió lentamente a la mezcla de reacción manteniendo la temperatura de reacción entre -20 y -17º C. Se agitó la mezcla de reacción durante 45 min por debajo de -17º C y posteriormente, se añadieron agua (0,6 ml) disolución acuosa de hidróxido de sodio al 10 % (0,6 ml) y de nuevo agua (1,8 ml). Se dejó calentar la suspensión resultante hasta la temperatura ambiente; se eliminó mediante filtración la masa sólida y se lavó con éter. Se lavaron los filtrados combinados con agua (2 x 50 ml) y salmuera (2 x 50 ml). Se secó la disolución orgánica con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó posteriormente a vacío dando como resultado el alcohol de 3,3-di(5-bromotiofen-2-il)alilo bruto como un aceite que solidificó lentamente. Rendimiento: 1,72 g (91 %). RF (SiO2, hexano/acetato de etilo 2:1) 0,30. Espectro de RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δH): 7,04 (d, J 3,8 Hz, 1 H); 6,92 (d, J = 3,9 Hz, 1 H); 6,80 (d, J = 3,8 Hz, 1 H); 6,70 (d, J = 3,9 Hz, 1 H); 6,21 (t, J = 6,8 Hz, 1 H); 4,28 (d, J = 6,8 Hz, 2 H).
Procedimiento general (E)
Etapa A:
En atmósfera de nitrógeno, la disolución enfriada de tetrabromometano (2,25, 6,78 mmol) en diclorometano seco (2 ml) se añadió a una disolución enfriada con agua con hielo del alcohol de alilo anterior (1,72 g, 4,52 mmol) y trifenilfosfina (1,78 g, 6,79 mmol) en diclorometano seco (50 ml). Se agitó la mezcla durante 30 min con enfriamiento y se añadió posteriormente agua (15 gotas). Después de 15 min, se añadieron N,N-diisopropiletilamina (1,50 ml, 8,61 mmol) y posteriormente una disolución de (4-mercapto-2-metilfenoxi)acetato de etilo (2,05 g, 9,06 mmol) en diclorometano seco (3 ml) y la disolución resultante se agitó durante 3,5 h a temperatura ambiente con nitrógeno y durante 15 min más con aire. Se diluyó la mezcla con diclorometano (50 ml) y se lavó la disolución con agua (2 x 25 ml) y salmuera (2 x 25 ml). Se secó la disolución orgánica con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Fluka 60 en gel de sílice, hexano/acetato de etilo 20:1 + 0,1 de trietilamina) dando como resultado [4-[3,3-di(5-bromotiofen-2-il)alilsulfanil]-2-metilfenoxi] acetato de etilo como un aceite de color rojo oscuro. Rendimiento: 1,64 mg (62 %).
P.f. ---(aceite). RF (SiO2, hexano/acetato de etilo 20:1) 0,10.
Espectro de RMN 1 H (200 MHz, CDCl3, δH): 7,15 (m, 2 H); 6,94 (d, J = 3,8 Hz, 1 H); 6,87 (d, J = 3,9Hz,1H);6,58(d,J=8,4Hz,1H);6,55(d,J=3,9Hz,1H);6,44(d, J=3,8Hz, 1H);6,10(t,J = 8,0 Hz, 1 H); 4,63 (s, 2 H); 4,25 (q, J = 7,2 Hz, 2 H); 3,53 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 2,23 (s, 3 H); 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
Etapa B:
Se añadieron yoduro de cobre(I) (22 mg, 0,116 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (67 mg, 0,058 mmol) a una disolución desgasificada del [4-[3,3-bis(5-bromotiofeno-2-il)alilsulfanil]-2metilfenoxi] acetato de etilo (424 mg, 0,721 mmol) y N-propargilmorfolina (375 mg, 3,00 mmol) en trietilamina anhidra (15 ml). En atmósfera de nitrógeno, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y posteriormente durante 3 h a 65º C. La suspensión oscura se evaporó a vacío, se añadió diclorometano (50 ml) al residuo y la mezcla se lavó con agua (2 x 10 ml), disolución acuosa de bisulfito de sodio (2 x 10 ml) y salmuera (2 x 10 ml). Se secó la disolución orgánica con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Fluka 60 en gel de sílice, diclorometano/metanol/trietilamina 97:3:0,1) dando como resultado el [4-[3,3-bis[5-[3-(morfolina-4-il)propinil]tiofeno-2-il]alilsulfanil]-2metilfenoxi] acetato de etilo como un aceite de color marrón. Rendimiento: 411 mg (84 %). P.f. ---ºC (aceite). RF (SiO2, diclorometano/metanol 95:5) 0,35. Espectro de RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δH): 7,17 (m, 2 H); 7,07 (d, J = 3,6 Hz, 1 H); 6,99 (d, J = 3,8 Hz, 1 H); 6,64(d, J=3,8Hz, 1 H); 6,58(bd, J= 9,0 Hz, 1H); 6,54(d, J=3,6 Hz, 1H);6,19(t,J= 7,9 Hz, 1 H); 4,63 (s, 2 H); 4,25 (q, J = 7,2 Hz, 2 H); 3,77 (m, -8 H); 3,54 (m, 6 H); 2,62 (m, -8 H); 2,23 (s, 3 H); 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
Procedimiento general (D)
Etapa A:
En atmósfera de nitrógeno, se añadió una disolución de hidróxido de litio monohidrato (38 mg, 0,906 mmol) en agua destilada (1 ml) a una disolución enfriada con agua con hielo del éster anterior (411 mg, 0,607 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano/metanol (5:1; 6 ml) y la disolución resultante se agitó durante 45 min con enfriamiento. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml), se añadieron ácido acético (54 mg, 0,899 mmol) y cloruro de sodio sólido y la disolución se extrajo con éter (5 x 15 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua (2 x 10 ml) y salmuera (2 x 10 ml), se secaron con sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron a vacío dando como resultado el ácido del título suficientemente puro.
Rendimiento: 291 mg (74 %).
P.f. ---(aceite). RF (SiO2, diclorometano/metanol 90:10) 0,20. Espectro de RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δH): 7,16 (m, ~2 H); 6,98 (m, 2 H); 6,63 (m, 3 H); 6,24 (t, J = 8,2 Hz, 1 H); 4,62 (s, 2 H); 3,79 (m, ~8 H); 3,56 (s, 2 H); 3,53 (s, 3 H); 3,43 (d, J = 8,2 Hz, 2 H); 2,82 (bs, ~4 H); 2,19 (s, 3 H).
Se añadió una disolución de L-lisina (50 mg, 0,341 mmol) en agua destilada (0,8 ml) a una disolución del ácido anterior (235 mg, 0,362 mmol) en tetrahidrofurano seco (8 ml). La disolución resultante se agitó durante 60 min, se evaporó a vacío y se evaporó el residuo con etanol absoluto (2 x 10 ml): El residuo se trituró con éter anhidro (3 x 10 ml) dando como resultado el L-lisinato del ácido del título. Rendimiento: 243 mg (84 %).
P.f. 113-128º C (amorfo). Espectro de RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6, δH): 7,31-7,07 (m, ~4 H); 6,94-6,61 (m, 3 H); 6,28 (t, J = 8,0 Hz, 1 H); 4,25 (bs, 2 H); 3,59 (m, 14 H); 3,20 (bs, ~1 H); 2,72 (bs, ~2 H); 2,50 (m, ~8 H); 2,09 (s, 3 H); 1,73-1,27 (m, ~6 H).
Ejemplo 16
Ácido [4-[3,3-bis[5-[3-(N-acetil-N-metilamino)propinil]tiofeno-2-il]alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético
imagen1
Procedimiento general (E)
Etapa B:
Se añadieron yoduro de cobre(I) (27 mg, 0,142 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (80 mg, 0,069 mmol) a una disolución desgasificada de [4-[3,3-bis)5-bromotiofeno-2-il)alilsulfanil]-2metilfenoxi] acetato de etilo (512 mg, 0,870 mmol); preparado como se describe en el ejemplo 15) y N-metil-N-propargilacetamida (338 mg, 3,04 mmol; preparada como se describe en J. Med. Chem, 1991, 34, 1073) en trietilamina anhidra (15 ml). En atmósfera de nitrógeno, la mezcla
resultante se agitó a 65º C durante 6 h. La suspensión oscura se evaporó a vacío, se añadió diclorometano (50 ml) al residuo y la mezcla se lavó con agua (2 x 10 ml) y salmuera (2 x 10 ml). Se secó la disolución orgánica con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (Fluka 60 en gel de sílice, diclorometano/metanol 97:3) dando como resultado el [4-[3,3-bis[5-[3-(N-acetil-Nmetilamino)propinil]tiofeno-2-il]alilsulfanil]-2-metilfenoxi] acetato de etilo como un aceite de color marrón. Rendimiento: 250 mg (44 %).
P.f. ---ºC (aceite). RF (SiO2, diclorometano/metanol 95:5) 0,20. Espectro de RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δH): 7,17-6,97 (m, ~4 H); 6,66-6,51 (m, 3 H); 6,21 y 6,19 (t, 1 H); 4,63 (s, 2 H); 4,47 y 4,46 y 4,29 y 4,27 (s, 4 H); 4,25 (q, J = 7,2 Hz, 2 H); 3,54 (d, 2H); 3,13 y 3,11 y 3,04 y 3,03 (s, 6 H); 2,23 (s, 3 H); 2,21 y 2,20 y 2,14 y 2,13 (s, 6 H); 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
Procedimiento general (D)
Etapa A:
En atmósfera de nitrógeno, se añadió una disolución de hidróxido de litio monohidrato (18,9 mg, 0,450 mmol) en agua destilada (1 ml) a una disolución enfriada con agua con hielo del éster anterior (188 mg, 0,290 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano/metanol (5:1, 6 ml) y la disolución resultante se agitó durante 45 min con enfriamiento. Se añadió gota a gota ácido acético (0,025 ml, 0,437 mmol), se agitó la disolución durante 10 min y se diluyó posteriormente con diclorometano (50 ml). La mezcla se lavó con agua (2 x 10 ml) y salmuera (2 x 10 ml), se secó con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a vacío dando como resultado el ácido del título suficientemente puro. Rendimiento: 150 mg (83 %).
P.f. ---(aceite). RF (SiO2, diclorometano/metanol 90:10) 0,15.
Se añadió una disolución de L-lisina (34 mg, 0,233 mmol) en agua destilada (0,5 ml) a una disolución del ácido anterior (150 mg, 0,242 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 ml). La disolución resultante se agitó durante 60 min, se evaporó a vacío y se evaporó el residuo con etanol absoluto (2 x 10 ml). El residuo se trituró con éter anhidro (3 x 10 ml) dando como resultado el L-lisinato del ácido del título. Rendimiento: 152 mg (82 %): P.f. 102-121º C (amorfo). Espectro de RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6, δH): 7,28 y 7,25 (d, 1 H); 7,19 y 7,16 (d, 1 H); 7,07 (m, 2 H); 6,84 (m, 1 H); 6,71 (m, 1 H); 6,64 (bd, 1 H); 6,29 (bt, 1 H); 4,46 y 4,44 y 4,40 y 4,38 (s, 4H); 4,25 (bs, 2 H); 3,55 (bd, 2 H); 3,17 (bs, 1 H); 3,05 y 3,03 y 2,88 y 2,86 (s, 6 H); 2,73 (bt, ~2 H); 2,09 (s, 3 H); 2,09 y 2,07 y 2,03 y 2,02 (s, 6 H); 1,70-1,15 (m, ~6 H).
Ejemplo 17
imagen1
Procedimiento general (E)
Etapa B:
Se añadieron yoduro de cobre(I) (28 mg, 0,147 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (72 mg, 0,062 mmol) a una disolución desgasificada de [4-[3,3-bis(4-yodofenil)alilsulfanil]-2metilfenoxi] acetato de etilo (700 mg, 1,04 mmol) y 3,3-dimetil-1-butino (1,4 ml, 11,5 mmol) en trietilamina anhidra (25 ml) y tetrahidrofurano (15 ml). La mezcla resultante se agitó a 50º C durante 0,5 h en atmósfera de nitrógeno. La suspensión oscura se evaporó a vacío, se añadió acetato de etilo (50 ml) al residuo y la mezcla se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (2 x 50 ml). Se secó la disolución orgánica con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (Fluka 60 en gel de sílice, hexano/acetato de etilo 30.1) dando como resultado el [4-[3,3-bis[4-[3,3,3trimetilpropinil]fenil]alilsulfanil]-2-metilfenoxi] acetato de etilo como un sólido cristalino de color amarillo. Rendimiento. 500 mg (83 %). RF (SiO2, hexano/acetato de etilo 9:1) 0,40. Espectro de RMN 1H (300 MHz, CDCl3, δH): 7,33-6,54 (m, ~11 H); 6,10 (t, J = 7,9 Hz, 1 H); 4,60 (s, 2 H); 4,23 (q, J = 7,1 Hz, 2 H); 3,47 (d, J = 7,9 Hz, 2 H); 2,20 (s, 3 H); 1,33 (s, ~9 H); 1,27 (t, J = 7,1 Hz, ~3 H).
Procedimiento general (D)
Etapa A:
En atmósfera de nitrógeno, se añadió hidróxido de litio monohidrato (42 mg, 1,0 mmol) a
una disolución del éster anterior (388 mg, 0,670 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano/metanol/agua (5:1:1; 7 ml) enfriada con agua con hielo y la disolución resultante se agitó durante 40 min con enfriamiento. Se añadió gota a gota ácido acético (0,058 ml, 1,01 mmol) y se agitó la disolución durante 10 min y se diluyó posteriormente con cloroformo (40 ml). La mezcla se lavó con agua (2 x 40 ml) y salmuera (2 x 40 ml), se secó con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a vacío dando como resultado el ácido del título suficientemente puro. Rendimiento: 310 mg (84 %). RF (SiO2, acetato de etilo/metanol 7:3) 0,30. Espectro de RMN 1H (300 MHz, CDCl3, δH): 7,33-6,57 (m, ~11 H); 6,10 (t, J = 7,9 Hz, 1 H); 4,65 (s, 2 H); 3,49 (d, J = 7,9 Hz, 2 H); 2,20 (s, 3 H); 1,33 (s, 9 H); 1,29 (s, 9 H).
Se añadió una disolución de L-lisina (79 mg, 0,540 mmol) en agua destilada (0,5 ml) a una disolución del ácido anterior (302 mg, 0,548 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 90 min, se evaporó a vacío y se evaporó el residuo con etanol absoluto (3 x 10 ml). El residuo se trituró con éter anhidro (3 x 10 ml) dando como resultado el L-lisinato del ácido del título. Rendimiento: 318 mg (83 %). P.f. 155-164º C (amorfo). Espectro de RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, δH): 7,31-6,58 (m, ~11 H); 6,13 (t, J = 7,9 Hz, 1 H); 4,22 (s, 2 H); ~3,33 (d, ~2 H (solapado)); 3,11 (m, ~1 H); 2,71 (m, 1,7 H); 2,05 (s, 3 H); 1,70-1,42 (m, 4 H); 1,28 (s, ~9 H); 1,25 (s, ~9 H).
Ejemplo 18
Ácido [4-[3,3-bis[4-[3-(imidazol-1-il)propinil]fenil]alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético
imagen1
Procedimiento general (E)
Etapa B:
Se añadieron yoduro de cobre(I) (22 mg, 0,116 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (65 mg, 0,056 mmol) a una disolución desgasificada de [4-[3,3-bis(4-yodofenil)alilsulfanil]2-2metilfenoxi] acetato de etilo (624 mg, 0,931 mmol) y N-propargilimidazol 8396 mg, 3,73 mmol, preparado como se describe en Tetrahedron 2001, 57, 607) en una mezcla de tetrahidrofurano seco (7 ml) – trietilamina seca (14 ml). En atmósfera de nitrógeno, se calentó la mezcla resultante a 65º C durante 6 h, se enfrió, y se evaporó posteriormente a vacío. El residuo se purificó mediante doble cromatografía instantánea en columna (Fluka 60 en gel de sílice, diclorometano/metanol 95:5) dando como resultado el [4-[3,3-bis[4-[3-(imidazol-1il)propinil]fenil]alilsulfanil]-2-metilfenoxi] acetato de etilo como un aceite de color amarillo. Rendimiento: 412 mg (71 %).
P.f. ---ºC (aceite). RF (SiO2, diclorometano/metanol 95:5 elución doble) 0,25. Espectro de RMN 1H (300 MHz, CDCl3, δH): 7,66 (s, 1 H); 7,63 (s, 1 H); 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,08 (m, 8 H); 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 6,56 (bd, J = 8,8 Hz, 1 H); 6,15 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,97 (s, 2 H); 4,94 (s, 2 H); 4,60 (s, 2 H); 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2 H); 3,45 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 2,18 (s, 3 H); 1,24 (t, J = 7,2 Hz, ~3 H).
Procedimiento general (D)
Etapa A:
En atmósfera de nitrógeno, se añadió una disolución de hidróxido de litio monohidrato (33 mg, 0,786 mmol) en agua destilada (1 ml) a una disolución enfriada con agua con hielo del éster anterior (392 mg, 0,625 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano/metanol (5:1; 6 ml) y la disolución resultante se agitó durante 45 min con enfriamiento. Se neutralizó la mezcla de reacción con ácido acético (0,045 ml, 0,787 mmol), se agitó durante 15 min y se diluyó con diclorometano (75 ml). La mezcla se lavó con una disolución diluida de cloruro de sodio (3 x 20 ml) y salmuera (2 x 15 ml). Se secó la capa orgánica con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a vacío dando como resultado el ácido del título suficientemente puro. Rendimiento: 329 mg (88 %) P.f. ---(aceite). RF (SiO2, diclorometano/metanol 85:15) 0,05. Espectro de RMN 1H (300 MHz, CDCl3, δH): 8,46 (s, 1 H); 7,72 (s, 1 H); 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,18 (d, J = 2,2 Hz, 1 H); 7,10 (m, 6 H); 7,03 (s, 1 H); 6,60 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 6,53 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 6,21 (t, J = 8,3 Hz, 1 H); 4,94 (s, 2 H); 4,93 (s, 2 H); 4,68 (s, 2 H); 3,33 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 2,20 (s, 3 H).
Se añadieron una disolución de L-lisina (64 mg, 0,438 mmol) en agua destilada (0,5 ml) junto con unas pocas gotas de metanol a una disolución del ácido anterior (286 mg, 0,478 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 ml). La disolución resultante se agitó durante 90 min, se evaporó a vacío y se evaporó el residuo con etanol absoluto (2 x 5 ml). El residuo se trituró con una mezcla de acetonitrilo/diclorometano (1:1, 5 ml) y posteriormente con éter anhidro (3 x 5 ml) dando como resultado el L-lisinato del ácido del título. Rendimiento: 260 mg (73 %).
P.f. 115-121º C (amorfo). Espectro de RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, δH): 7,75 (s, 1 H); 7,72 (s, 1 H); 7,43-7,26 (m, 6 H); 7,09-6,80 (m, 8 H), 6,58 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 6,18 (t, J = 7,4 Hz, 1 H); 5,18 (s, 2 H); 5,15 (s, 2 H); 4,22 (s, 2 H); 3,41 (d, J = 7,4 Hz, 2 H); 3,17 (m, 1 H), 2,69 (m, 2 H); 2,03 (s, 3 H), 1,75-1,26 (m, ~6 H).
Ejemplo 19
Ácido [4-[3,3-bis[4-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propinil]fenil]alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético
imagen1
Procedimiento general (E)
Etapa B:
Se añadieron yoduro de cobre(I) (23 mg, 0,121 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (67 mg, 0,056 mmol) a una disolución desgasificada de [4-[3,3-bis(4-yodofenil)-alilsulfanil]-2metilfenoxi] acetato de etilo (649 mg, 0,968 mmol) y N-propargilpirrolidinona (476 mg, 3,86 mmol; preparada como se describe en J. Med. Chem, 1990, 33, 580) en una mezcla de tetrahidrofurano seco (5 ml) trietilamina seca (15 ml). En atmósfera de nitrógeno, la mezcla resultante se calentó a 60º C durante 2 h, se enfrió y se evaporó posteriormente a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (Fluka 60 en gel de sílice, diclorometano/metanol 98:2) dando como resultado el [4-[3,3-bis[4-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propinil]-fenil]alilsulfanil]-2-metilfenoxi] acetato de etilo como un aceite de color amarillo. Rendimiento: 504 mg (79 %).
P.f. ---ºC (aceite). RF (SiO2, diclorometano/metanol 95:5) 0,35. Espectro de RMN 1H (300 MHz, CDl3, δH): 7,35 (dm, J = 8,5 Hz, 2 H); 7,28 (dm, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,10 (m, 2H); 7,05 (dm, J = 8,5 Hz, 2 H); 6,83 (dm, J = 8,3 Hz, 2 H); 6,55 (dm, J = 8,8 Hz, 2 H); 6,14 (t, J = 8,0 Hz, 1 H); 4,61 (s, 2 H); 4,34 (s, 2H); 4,31 (s, 2 H); 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2 H); 3,56 (m,
4 H); 3,46 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 2,43 (m, 4 H); 2,20 (s, 3 H); 2,08 (m, 4 H); 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
Procedimiento general (D)
Etapa A:
En atmósfera de nitrógeno, se añadió una disolución de hidróxido de litio monohidrato (36 mg, 0,858 mmol) en agua destilada (1 ml) a una disolución enfriada con agua con hielo del éster anterior (417 mg, 0,631 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano/metanol (5:1; 6 ml) y la disolución resultante se agitó durante 60 min con enfriamiento. Se neutralizó la mezcla de reacción con ácido acético (0,049 ml, 0,857 mmol), se agitó durante 10 min y se diluyó con diclorometano (75 ml). La mezcla se lavó con agua (2 x 15 ml) y salmuera 2 x 15 ml). Se secó la disolución orgánica con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a vacío dando como resultado el ácido del título bruto suficientemente puro. Rendimiento: 290 mg (73 %).
P.f. ---(aceite). RF (SiO2, diclorometano/metanol 85:15) 0,20. Espectro de RMN 1H (300 MHz, CDCl3, δH): 7,30 (m, 4 H); 7,09 (m, 3 H); 6,98 (bd, J = 7,7 Hz, 1 H); 6,65 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 6,52 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 6,16 (t, J = 8,3 Hz, 1 H); 4,64 (s, 2 H); 4,31 (s, 2 H); 4,30 (s, 2 H); 3,58 (t, J = 7,4 Hz, 2 H); 3,54 (t, J = 6,9 Hz, 2 H); 3,41 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 2,48 (t, J = 8,3 Hz, 2 H); 2,43 (t, J = 8,3 Hz, 2 H); 2, 19 (s, 3 H); 2,09 (m, 4 H).
Se añadieron una disolución de L-lisina (58 mg, 0,397 mmol) en agua destilada (0,7 ml) junto con unas pocas gotas de metanol a una disolución del ácido anterior (270 mg, 0,427 mmol) en tetrahidrofurano seco (7 ml). La disolución resultante se agitó durante 90 min, se evaporó a vacío y se evaporó el residuo con etanol absoluto 82 x 5 ml). El residuo se trituró con éter anhidro (5 x 5 ml) dando como resultado el L-lisinato del ácido del título. Rendimiento: 290 mg (87 %).
P.f. 114-124º C (amorfo). Espectro de RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, δH): 7,41 (d,J= 8,1Hz, 2H);7,35 (d,J= 8,4Hz, 2H); 7,05 (m, 4 H); 6,83 (d, J = 7,7 Hz, 2 H); 6,60 (d, J = 8,8 Hz, 1 H); 6,18 (t, J = 7,7 Hz, 1 H); 4,27 (m, 6 H); 3,42 (m, ~6 H); 3,17 (m, 1 H); 2,70 (m, 2 H); 2,25 (m, 4 H); 2,04 (s, 3 H); 1,96 (m, 4 H); 1,741,23 (m, 6 H).
Ejemplo 20
Ácido [4-[3,3-Bis(4-metilcarbamoiletinilfenil)alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético
imagen1
Procedimiento general (E)
Etapa B:
Se añadieron yoduro de cobre(I) (58 mg, 0,305 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (151 mg, 0,131 mmol) a una disolución desgasificada de [4-[3,3-bis(4-yodofenil)alilsulfanil]-2metilfenoxi] acetato de etilo (1,2 g, 1,79 mmol) y metilamida del ácido propiónico (542 mg, 6,52 mmol) en trietilamina anhidra (50 ml) y tetrahidrofurano (28 ml). En atmósfera de nitrógeno, la mezcla resultante se agitó a 70º C durante 5 h. la suspensión oscura se evaporó a vacío, se añadió diclorometano (50 ml) al residuo y la mezcla se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (2 x 40 ml). Se secó la disolución orgánica con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (Fluka 60 en gel de sílice hexano/acetato de etilo 1:6) dando como resultado el [4-[3,3-bis(4metilcarbamoiletinilfenil)alilsulfanil]-2-metilfenoxi} acetato de etilo como un aceite de color amarillo. Rendimiento: 301 mg (29 %). RF (SiO2, acetato de etilo) 0,45. Espectro de RMN 1H (300 MHz, CDCl3, δH): 7,45-6,53 (m, ~11 H); 6,20 (t, J = 8,0 Hz, 1 H); 5,96 (m, 1 H); 5,88 (m, 1 H); 4,62 (s, 2 H); 4,23 (q, J = 7,1 Hz, 2 H); 3,45 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 2,93 (m, -6 H); 2,19 (s, 3 H), 1,27 (t, ~3 H).
Procedimiento general (D)
Etapa A:
En atmósfera de nitrógeno, se añadió hidróxido de litio monohidrato (32 mg, 0,763 mmol) a una disolución enfriada con agua con hielo del éster anterior (291 mg, 0,501 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano/metanol/agua (5:1:1; 7 ml) y la disolución resultante se agitó durante 60 min con enfriamiento. Se añadió gota agota ácido acético (0,043 ml, 0,752 mmol), se agitó la disolución durante 10 min y se diluyó posteriormente con cloroformo (40 ml). La mezcla se lavó con agua (2 x 40 ml) y salmuera (2 x 40 ml), se secó con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a vacío dando como resultado el ácido del título suficientemente puro.
Rendimiento: 210 mg (76 %). RF (SiO2, acetato de etilo/metanol 7:3) 0,15. Espectro de RMN 1H (300 MHz, CDCl3, δH): 7,39-6,47 (m, ~11 H); 6,32 (m, 1 H); 6,21 (t, J = 7,9 Hz, 1 H); 6,10 (m, 1 H); 4,65 (s, 2 H); 3,40 (d, J = 8,2 Hz, ~2 H); 2,93 (m, ~6 H); 2,18 (s, 3 H).
Se añadió una disolución de L-lisina (41 mg, 0,281 mmol) en agua destilada (0,5 ml) a una disolución del ácido anterior (158 mg, 0,286 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 ml). La disolución resultante se agitó durante 60 min, se evaporó a vacío y se evaporó el residuo con etanol absoluto (3 x 10 ml): El residuo se trituró con éter anhidro (3 x 10 ml) dando como resultado el L-lisinato del ácido del título. Rendimiento: 173 mg (87 %).
P.f. 150-159º C (amorfo). Espectro de RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, δH): 8,99 (m, 1 H); 8,74 (m, 1 H); 7,51-6,56 (m, ~11 H); 6,26 (t, J = 8,0 Hz, 1 H); 4,28 (s, 2 H); 3,36 (d, ~2 H); 3,16 (m, 1 H); 2,69 (m, ~2 H); 2,64 (m, ~6 H); 2,04 (s, 3 H); 1,74-1,24 (m, 6 H).
PROCEDIMIENTOS FARMACOLÓGICOS
Actividad de activación de PPARalfa, PPARgamma y PPARdelta in vitro
Los ensayos de activación trans transitoria de PPAR se basan en la transfección transitoria en células HEK293 humanas de dos plásmidos que codifican una proteína quimérica de ensayo y una proteína indicadora respectivamente. La proteína quimérica de ensayo es una condensación de la región de unión del ADN (DBD) procedente del factor de transcripción GAL4 de levadura con la región de unión al ligando (LBD) de las proteínas PPAR humanas. El resto PPAR-LBD alberga, además de la bolsa de unión al ligando también la región de activación natural (función de activación 2 = AF2) permitiendo a la proteína de fusión funcionar como un factor de transcripción dependiente del ligando de PPAR. La DBD de GAL4 dirigirá la proteína quimérica para que se una únicamente a los potenciadores Gal4 (de los cuales no existe ninguno en células HEK293). El plásmido indicador contenía un potenciador Gal4 que impulsa la expresión de la proteína de la luciferasa de luciérnaga. Después de la transfección, las células HEK293 expresaron la proteína de fusión GAL4-DBD-PPAR-LBD. La proteína de fusión volverá a unirse de nuevo al potenciador Gal4 que controla la expresión de la luciferasa, y no hará nada en ausencia del ligando. Tras la adición a las células se producirá una proteína luciferasa del ligando de PPAR en cantidades que corresponden a la activación de la proteína PPAR. La cantidad de la proteína luciferasa se mide por la ligera emisión tras la adición del sustrato apropiado.
CULTIVO CELULAR Y TRANSFECCIÓN
Se hicieron crecer células HEK293 en DMEM + FCS al 10 %. Se sembraron las células en placas de 96 pocillos el día antes de la transfección para proporcionar una confluencia del 50-80 % en la transfección. Se transfectaron un total de 0,8 µg de ADN que contenían 0,64 µg de pM1 α/γLBD, 0,1 µg de pCMVβGal, 0,08 µg de pGL2(Gal4)s y 0,02 µg de pADVANTAGE por pocillo usando reactivo de transfección FuGene de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Roche). Se dejó a las células expresar la proteína durante 48 h seguido por la adición del compuesto. Plásmidos: Se obtuvieron PPAR α, γ y δ de ser humano mediante la amplificación de la PCR usando ADNc sintetizado mediante transcripción inversa del ARNm de hígado, tejido adiposo y placenta de ser humano, respectivamente. Los ADNc amplificados se clonaron en pCR2.1 y se secuenció. Se generó la región de unión ligando (LBD) de cada isoforma PPAR mediante la PCR (PPARα: aa 167 – término C; PPARγ: aa 165 – término C; PPARδ: aa 128 – término C) y se condensaron con la región de unión al ADN (DBD) del factor GAL4 de transcripción de levadura subclonando los fragmentos en marco en el vector pM1 (Sadowski y col. (1992), Gene 118, 137) que genera los plásmidos pM1αLBD, pM1γLBD y pM1δ. Se verificaron las condensaciones consiguientes mediante secuenciación. Se construyó el indicador insertando un oligonucleótido que codificaba cinco repeticiones de la secuencia de reconocimiento de GAL4 (5 x CGGAGTACTGTCCTCCG(AG)) (Webster y col. (1988), Nucleic Acids Res. 16, 8192) en el promotor del vector pGL2 (Promega) que genera el plásmido pGL2(GAL4)5. pCMVβGal se adquirió de Clontech y pADVANTAGE se adquirió de Promega.
ENSAYO DE ACTIVACIÓN TRANS IN VITRO
Compuestos: Se disolvieron todos los compuestos en DMSO y se diluyeron 1.100 tras adición a las células: Se ensayaron los compuestos por cuadriplicado en concentraciones que oscilaban entre 0,001 y 300 µM. Se trataron las células con el compuesto durante 24 h seguido por el ensayo de la luciferasa. Se ensayó cada compuesto en al menos dos experimentos separados.
Ensayo de la luciferasa: Se aspiró medio que incluía el compuesto de ensayo y 100 µl de PBS incl.. Se añadieron a cada pocillo Mg++ y Ca++ 1 mM. Se llevó a cabo el ensayo de la luciferasa usando el kit LucLite de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Packard Instruments). Se cuantificó la emisión de luz mediante recuento en el LumiCounter de Packard. Para medir la actividad de la β-galactosidasa, se transfirieron 25 µl del sobrenadante de cada lisado de la transfección a una nueva microplaca. Se llevaron a cabo los ensayos de la βgalactosidasa en las placas de micropocillos usando un kit de Promega y lectura en un lector Ascent Multiscan de Labsystems. Se usaron los datos de la β-galactosidasa para normalizar (eficacia de la transfección, crecimiento celular, etc) los datos de la luciferasa.
PROCEDIMIENTOS ESTADÍSTICOS
Se calculó la actividad de un compuesto como las veces de inducción en comparación con una muestra no tratada. Se proporciona para cada compuesto la eficacia (actividad máxima) como una actividad relativa en comparación con Wy14.643 de PPARα. Se calcularon los valores de la DE50 mediante regresión no lineal usando GraphPad PRISM 3.02 (GraphPad Software, San Diego, Ca). Se expresaron los resultados como promedios ± DS.

Claims (65)

  1. REIVINDICACIONES
    1.-Un compuesto de fórmula general (I):
    imagen1
    en la que X1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno
    o más sustituyentes seleccionados entre
    •
    halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o
    •
    alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 , alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroalquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6 , ariloxi, aralcoxi, heteroalcoxi, tioalquilo C1-6, tioarilo, ciclotioalquilo C3-6, alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, alquil C1-6 sulfonilo, arilsulfonilo, alquil C1-6 amido, arilamido, alquilamino C1-6 carbonilo, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino o cicloalquil C3-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; o
    X1 es alquilo C1-6, cicloalquiloC3-6 , alquenilo C2-6, carbamoilo o cicloalquil C3-6 alquilo C1-6, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre
    •
    halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o
    •
    alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquil C3-6 alquilo C1-6, arilo, , aralquilo, heteroarilo, heteroalquilo, heterociclilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, cicloalquil C3-6 alcoxi C1-6, ariloxi, heteroariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, tioalquilo C1-6, ciclotioalquilo C3-6, cicloalquil C3-6 tioalquilo C1-6, tioarilo, heterotioarilo, aril tioalquilo C1-6, heteroaril tioalquilo C1-6, alquil C1-6 carbonilo, cicloalquil C3-6 carbonilo, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquil C1-6 sulfonilo, cicloalquil C3-6 sulfonilo, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 sulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquil C1-6 sulfamoilo, dialquil C1-6 sulfamoilo, alcoxi C1-6 carbonilo, cicloalcoxi C3-6 carbonilo, cicloalquil C3-6 alcoxi C1-6 carbonilo, aminoalquilo C1-6, alquil C1-6 aminoalquilo C1-6, dialquil C1-6 aminoalquilo C1-6, alquil C1-6 amido, cicloalquil C3-6 amido, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 amido, arilamido, alquil C16 aminocarbonilo, cicloalquil C3-6 aminocarbonilo, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 aminocarbonilo, dialquil C1-6 aminocarbonilo, dicicloalquil C3-6 alquil C1-6 aminocarbonilo, alquil C1-6 amino, cicloalquil C3-6 amino, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino, dicicloalquil C3-6 amino o dicicloalquil C3-6 alquil C1-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido
    opcionalmente con uno o más de halógeno, ciano, hidroxi, acetilo u oxo; y X2 es arileno o heteroarileno, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre
    •
    halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o
    •
    alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, tioalquilo C1-6, ciclotioalquilo C3-6, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino o cicloalquil C3-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; y
    X3 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre
    •
    halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o
    •
    alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroalquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroalcoxi, tioalquilo C1-6, tioarilo, cicloalquil C3-6, alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, alquil C1-6 sulfonilo, arilsulfonilo, alquil C1-6 amido, arilamido, alquil C1-6 aminocarbonilo, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino
    o cicloalquil C3-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o
    más halógenos; o X3 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, carbamoilo o cicloalquilo C3-6 alquilo C1-6, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre
    •
    halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o
    •
    alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquil C3-6 alquilo C1-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroalquilo, heterociclilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, cicloalquil C3-6 alcoxi C1-6, ariloxi, heteroariloxi, aralcoxi, heteroalcoxi, tioalquilo C1-6, ciclotioalquilo C3-6, cicloalquil C3-6 tioalquilo C1-6, tioarilo, heterotioarilo, aril tioalquilo C1-6, heteroaril tioalquilo C1-6, alquil C1-6 carbonilo, cicloalquil C3-6 carbonilo, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquil C1-6 sulfonilo, cicloalquil C3-6 sulfonilo, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 sulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquil C1-6 sulfamoilo, dialquil C1-6 sulfamoilo, alcoxi C1-6 carbonilo, cicloalcoxi C3-6 carbonilo, cicloalquil C3-6 alcoxi C1-6 carbonilo, aminoalquilo C1-6, alquil C1-6 aminoalquilo C1-6, dialquil C1-6 aminoalquilo C1-6, alquil C1-6 amido, cicloalquil C3-6 amido, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 amido, arilamido, alquil C16 aminocarbonilo, cicloalquil C3-6 aminocarbonilo, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 aminocarbonilo, dialquil C1-6 aminocarbonilo, dicicloalquil C3-6 alquil C1-6 aminocarbonilo, alquil C1-6 amino, cicloalquil C3-6 amino, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino, dicicloalquil C3-6 amino o dicicloalquil C3-6 alquil C1-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, ciano, hidroxi, acetilo u oxo; y
    X4 es arileno o heteroarileno, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o
    más sustituyentes seleccionados entre
    •
    halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o
    •
    alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, tioalquilo C1-6, ciclotioalquilo C3-6, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino o cicloalquil C3-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; y
    Ar es arileno que está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre
    •
    halógeno, hidroxi o ciano; o
    •
    alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, tioalquilo C1-6, tioarilo o ciclotioalquilo C3-6, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; o
    •
    dos de los sustituyentes, cuando están colocados en posiciones adyacentes junto con los
    átomos a los cuales están unidos, pueden formar un anillo de cinco a ocho miembros; e Y1 es O ó S; e Y2 es O ó S; y Z es –(CH2)n-en el que n es 1, 2 ó 3; y R1 es hidrógeno, halógeno o un sustituyente seleccionado entre
    • alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, tioalquilo C1-6, tioarilo o ciclotioalquilo C3-6, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; y R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alqueninilo C4-6 o arilo; o
    una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables, o cualquier forma tautómera, estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros incluyendo una mezcla racémica, o polimorfos.
  2. 2.-Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre
    •
    halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o
    •
    alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 , alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroalquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6 , ariloxi, aralcoxi, heteroalcoxi, tioalquilo C1-6, tioarilo, ciclotioalquilo C3-6, alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, alquil C1-6 sulfonilo, arilsulfonilo, alquil C1-6 amido, arilamido, alquilamino C1-6 carbonilo, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino o cicloalquil C3-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido
    opcionalmente con uno o más halógenos; X2 es arileno o heteroarileno, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre
    •
    halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o
    •
    alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, tioalquilo C1-6, ciclotioalquilo C3-6, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino o cicloalquil C3-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; y
    X3 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre
    •
    halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o
    •
    alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroalquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroalcoxi, tioalquilo C1-6, tioarilo, cicloalquil C3-6, alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, alquil C1-6 sulfonilo, arilsulfonilo, alquil C1-6 amido, arilamido, alquil C1-6 aminocarbonilo, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino
    o cicloalquil C3-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o
    más halógenos; y X4 es arileno o heteroarileno, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre
    •
    halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o
    •
    alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, tioalquilo C1-6, ciclotioalquilo C3-6, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino o cicloalquil C3-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; y
    Ar es arileno que está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre
    •
    halógeno, hidroxi o ciano; o
    •
    alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, tioalquilo C1-6, tioarilo o ciclotioalquilo C3-6, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; o
    •
    dos de los sustituyentes, cuando están colocados en posiciones adyacentes junto con los
    átomos a los cuales están unidos, pueden formar un anillo de cinco a ocho miembros; e Y1 es O ó S; e Y2 es O ó S; y Z es –(CH2)n-en el que n es 1, 2 ó 3; y R1 es hidrógeno, halógeno o un sustituyente seleccionado entre
    • alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi
    C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, tioalquilo C1-6, tioarilo o ciclotioalquilo
    C3-6, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; y R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alqueninilo C4-6 o arilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables, o cualquier forma tautómera, estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros que incluya una mezcla racémica, o polimorfos.
  3. 3.-Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que X1 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
    •
    halógeno; o
    •
    alquilo C1-6, arilo, alcoxi C1-6, alquil C1-6 sulfonilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos.
  4. 4.-Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que X1 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
    •
    halógeno; o
    •
    alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
  5. 5.-Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que X1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
    •
    halógeno; o
    •
    alquilo C1-6, arilo, alcoxi C1-6 o alquil C1-6 sulfonilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos.
  6. 6.-Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 ó 5, en el que X1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
    •
    halógeno; o
    •
    alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
  7. 7.-Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X1 es fenilo.
  8. 8.-Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que X1 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
    •
    halógeno, o
    •
    alquilo C1-6, arilo, alcoxi C1-6 o alquil C1-6 sulfonilo cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos
  9. 9.-Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que X1 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
    •
    halógeno; o
    •
    alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
  10. 10.-Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 ó 9 en el X1 es pirrolilo, piridilo, furilo o tienilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más de halógenos o alquilo C1-6, que está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
  11. 11.-Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que X1 es furilo o tienilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
  12. 12.-Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que X1 es pirrolilo o piridilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo C1-6.
  13. 13.-Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X1 es alquilo C1-6 o carbamoilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
    •
    halógeno, hidroxi, ciano, mino o carboxi; o
    •
    alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquil C3-6 alquilo C1-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroalquilo, heterociclilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, cicloalquil C3-6 alcoxi C1-6, ariloxi, heteroariloxi, aralcoxi, heteroalcoxi, tioalquilo C1-6, ciclotioalquilo C3-6, cicloalquil C3-6 tioalquilo C1-6, tioarilo, heterotioarilo, ariltioalquilo C1-6, heteroariltioalquilo C16, alquil C1-6 carbonilo, cicloalquil C3-6 carbonilo, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquil C1-6 sulfonilo, cicloalquil C3-6 sulfonilo, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 sulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquil C1-6 sulfamoilo, dialquil C1-6 sulfamoilo, alcoxi C1-6 carbonilo, cicloalcoxi C3-6 carbonilo, cicloalquil C3-6 alcoxi C1-6 carbonilo, aminoalquilo C1-6, alquil C1-6 aminoalquilo C1-6, dialquil C1-6 aminoalquilo C1-6, alquil C1-6 amido, cicloalquil C3-6 amido, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 amido, arilamido, alquil C16 aminocarbonilo, cicloalquil C3-6 aminocarbonilo, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 aminocarbonilo, dialquil C1-6 aminocarbonilo, dicicloalquil C3-6 alquil C1-6 aminocarbonilo, alquil C1-6 amino, cicloalquil C3-6 amino, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino, dicicloalquil C3-6 amino o dicicloalquil C3-6 alquil C1-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido
    opcionalmente con uno o más de halógeno, ciano, hidroxi, acetilo u oxo.
  14. 14.-Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 en el que X1 es alquilo C1-6 o carbamoilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
    •
    halógeno o hidroxi; o
    •
    alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alcoxi C1-6, tioalquilo C1-6, ciclotioalquilo C3-6, cicloalquil C3-6 tioalquilo C1-6, tioarilo, heterotioarilo, ariltioalquilo C1-6, alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, alquil C1-6 sulfonilo, arilsulfonilo, aminoalquilo C1-6, alquil C1-6 aminoalquilo C16, dialquil C1-6 aminoalquilo C1-6, alquil C1-6 amido, arilamido, alquil C1-6 aminocarbonilo, dialquil C1-6 aminocarbonilo, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, ciano, hidroxi, acetilo u oxo.
  15. 15.-Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 ó 14 en el que X1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-6, heteroarilo, heterociclilo, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más de acetilo u oxo.
  16. 16.-Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 ó 14 en el que X3 es carbamoilo opcionalmente sustituido con acetilo.
  17. 17.-Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X2 es arileno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
    •
    halógeno; o
    •
    alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
  18. 18.-Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en el que X2 es fenileno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
    •
    halógeno o
    •
    alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
  19. 19.-Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17 ó 18, en el que X2 es fenileno.
  20. 20.-Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en el que X2 es heteroarileno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
    •
    halógeno o
    •
    alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
  21. 21.-Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X3 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
    •
    halógeno; o
    •
    alquilo C1-6, arilo, alcoxi C1-6 o alquil C1-6 sulfonilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos.
  22. 22.-Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en el que X3 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
    •
    halógeno; o
    •
    alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
  23. 23.-Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en el que X3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
    •
    halógeno; o
    •
    alquilo C1-6, arilo, alcoxi C1-6 o alquil C1-6 sulfonilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos.
  24. 24.-Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22 ó 23, en el que X3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
    •
    halógeno; o
    •
    alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
  25. 25.-Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 21-24, en el que Xa es fenilo.
  26. 26.-Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-20, en el que X3 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
    •
    halógeno; o
    •
    alquilo C1-6, arilo, alcoxi C1-6 o alquil C1-6 sulfonilo cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos
  27. 27.-Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 26, en el que X3 es heteroarilo
    opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
    •
    halógeno; o
    •
    alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
  28. 28.-Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 27, en el que X3 es pirrolilo, piridilo, furilo o tienilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más de halógenos
    o alquilo C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
  29. 29.-Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, en el que X3 es furilo o tienilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
  30. 30. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, en el que X3 es pirrolilo o piridilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo C1-6.
  31. 31.-un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X3 es alquilo C1-6 o carbamoilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
    •
    halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o
    •
    alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquil C3-6 alquilo C1-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroalquilo, heterociclilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, cicloalquil C3-6 alcoxi C1-6, ariloxi, heteroariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, tioalquilo C1-6, ciclotioalquilo C3-6, cicloalquil C3-6 tioalquilo C1-6, tioarilo, heterotioarilo, ariltioalquilo C1-6, heteroaril tioalquilo C16, alquil C1-6 carbonilo, cicloalquil C3-6 carbonilo, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquil C1-6 sulfonilo, cicloalquil C3-6 sulfonilo, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 sulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquil C1-6 sulfamoilo, dialquil C1-6 sulfamoilo, alcoxi C1-6 carbonilo, cicloalcoxi C3-6 carbonilo, cicloalquil C3-6 alcoxi C1-6 carbonilo, aminoalquilo C1-6, alquil C1-6 aminoalquilo C1-6, dialquil C1-6 aminoalquilo C1-6, alquil C1-6 amido, cicloalquil C3-6 amido, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 amido, arilamido, alquil C16 aminocarbonilo, cicloalquil C3-6 aminocarbonilo, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 aminocarbonilo, dialquil C1-6 aminocarbonilo, dicicloalquil C3-6 alquil C1-6 aminocarbonilo, alquil C1-6 amino, cicloalquil C3-6 amino, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino, dicicloalquil C3-6 amino o dicicloalquil C3-6 alquil C1-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, ciano, hidroxi, acetilo u oxo.
    •
    halógeno o hidroxi; o
    •
    alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alcoxi C1-6, tioalquilo C1-6, ciclotioalquilo C3-6, cicloalquil C3-6 tioalquilo C1-6, tioarilo, heterotioarilo, aril tioalquilo C1-6, alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, alquil C1-6 sulfonilo, arilsulfonilo, aminoalquilo C1-6, alquil C1-6 aminoalquilo C16, dialquil C1-6 aminoalquilo C1-6, alquil C1-6 amido, arilamido, alquil C1-6 aminocarbonilo, dialquil C1-6 aminocarbonilo, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, ciano, hidroxi, acetilo u oxo.
  32. 32.-un compuesto de acuerdo con la reivindicación 31 en el que X3 el alquilo C1-6 o carbamoilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
  33. 33.-Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 31 ó 32 en el que X3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-6, heteroarilo, heterociclilo, alquil C1-5 amino, dialquil C1-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más de acetilo u oxo.
  34. 34.-Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 31 ó 32 en el que X3 es carbamoilo opcionalmente sustituido con acetilo.
  35. 35.-Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X4 es arileno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
    •
    halógeno o
    •
    alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
  36. 36.-Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 35, en el que X4 es fenileno opcionalmente sustituido con uno más sustituyentes seleccionados entre
    •
    halógeno o
    •
    alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno más halógenos.
  37. 37.-un compuesto de acuerdo con la reivindicación 35 ó 36 en el que X4 es fenileno.
  38. 38.-Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-34, en el que X4 es heteroarileno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
    •
    halógeno o
    •
    alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
  39. 39.-Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Ar es fenileno que está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre
    •
    halógeno, hidroxi o ciano; o
    •
    alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, tioalquilo C1-6, tioarilo o ciclotioalquilo C3-6, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; o
    •
    dos de los sustituyentes, cuando están colocados en posiciones adyacentes junto con los átomos a los cuales están unidos, pueden formar un anillo de cinco a ocho miembros.
  40. 40.-Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 39, en el que Ar es fenileno que está sustituido opcionalmente con uno más sustituyentes seleccionados entre
    •
    halógeno; o
    •
    alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ariloxi o aralcoxi, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; o
    •
    dos de los sustituyentes cuando están colocados en posiciones adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un ciclo de carbono de cinco miembros.
  41. 41.-Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 39 ó 40, en el que Ar es fenileno que está sustituido opcionalmente con halógeno.
  42. 42.-Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 39-41, en el que Ar es fenileno que está sustituido opcionalmente con metilo.
  43. 43.-Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Y1 es S.
  44. 44.-Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que Y2 es O.
  45. 45.-Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que n es 1.
  46. 46.-Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 es hidrógeno o un sustituyente seleccionado entre
    • alquilo C1-6, aralquilo, alcoxi C1-6, ariloxi, aralcoxi, cada uno de los cuales está sustituido
    opcionalmente con uno o más halógenos.
  47. 47.-Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 46, en el que R1 es hidrógeno o un sustituyente seleccionado entre
    • alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos.
  48. 48.-Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 46 ó 47, en el que R1 es hidrógeno.
  49. 49.-Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R2 es hidrógeno o alquilo C1-6.
  50. 50.-Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 49 en el que R2 es hidrógeno.
  51. 51.-Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es:
    Ácido {4-[3,3-Bis-(4-feniletinil-fenil)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
    Ácido {4-[3,3-Bis-(4-feniletinil-fenil)-alilsulfanil]-2-bromo-fenoxi}-acético; o
    una de sus sales con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero
    óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualquier forma
    tautómera
  52. 52.-Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-50 anteriores, que es:
    Ácido [4-[3,3-bis[4-[(tiofen-2-il)etinil]fenil]alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético;
    Ácido {4-[3,3-Bis-(4-tiofen-3-iletinilfenil)alilsulfanil]-2-metilfenoxi}acético;
    Ácido [4-[3,3-Bis[4-[(piridina-2-il)etinil]fenil]alilsulfanil]2-metilfenoxi]acético;
    Ácido {4-[3,3-Bis-(4-piridin-2-il-etinilfenil)aliloxi]-2-metilfenoxi}acético;
    Ácido {4-[3,3-Bis-(4-furan-2-iletinilfenil)alilsulfanil]-2-metilfenoxi}acético;
    Ácido (4-{3,3-Bis-[4-(1-metil-1H-pirrol-2-iletinil)fenil]alilsulfanil}-2-metilfenoxi]acético;
    Ácido [4-[3,3-bis[4-[3-(morfolina-4-il)propin-1-il]fenil]alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético;
    Ácido [4-[3,3-bis[4-[3-(N,N-dimetilamino)propin-1-il]fenil]alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético;
    Ácido [4-[3,3-bis[4-[3-(morfolina-4-il)propiinil]fenil]aliloxi]-2-metilfenoxi]acético;
    Ácido [4-(3,3-Bis-{4-(3-(4-acetil-piperazin-1-il)-prop-1-inil]-fenil}alilsulfanil)-2-metil
    fenoxi]acético;
    Ácido [4-[3,3-bis[4-(3-pirrolidin-1-il-prop-1-inil)fenil]alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético;
    Ácido (4-{3,3-Bis-[4-(3-pirrolidin-1-il-prop-1-inil)fenil]aliloxi}-2-metilfenoxi)acético;
    Ácido [4-[3,3-bis[5-[3-(morfolina-4-il)propinil]tiofeno-2-il]alilsulfanil]-2-metilfenoxi]-acético; Ácido [4-[3,3-bis[5-[3-(N-acetil-N-metilamino)propinil]tiofeno-2-il]alilsulfanil]-2metilfenoxi]acético; Ácido [4-[3,3-bis[4-[3,3,3-trimetilpropinil]fenil]alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético; Ácido [4-[3,3-bis[4-[3-(imidazol-1-il)propinil]fenil]alilsulfanil]2-metilfenoxi]acético; Ácido [4-[3,3-bis[4-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propinil]fenil]alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético; Ácido [4-[3,3-Bis(4-metilcarbamoiletinilfenil)alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético; o una de sus sales con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualquier forma tautómera.
  53. 53.-Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es un agonista de PPARδ.
  54. 54.-Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 53, que es un agonista selectivo de PPARδ.
  55. 55.-Una combinación de un compuesto tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 54 y una o más sustancias farmacológicamente activas.
  56. 56.-La combinación de acuerdo con la reivindicación 55 en la que la una o más sustancias farmacológicamente activas adicionales están seleccionadas entre agentes antiobesidad, antidiabéticos, agentes antihipertensivos, agentes para el tratamiento y/o la prevención de complicaciones resultantes de, o asociadas con, la diabetes y agentes para el tratamiento y/o la prevención de complicaciones y trastornos resultantes de, o asociados con, la obesidad.
  57. 57.-Una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-54, o una combinación de acuerdo con la reivindicación 55 ó 56, junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
  58. 58.-Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 57 en forma de dosificación unitaria, que comprende entre aproximadamente 0,05 mg y aproximadamente 1000 mg, preferiblemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 500 mg y especialmente preferido entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 200 mg por día de compuesto de
    acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-54.
  59. 59.-Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 57 o la reivindicación 58 para la administración oral, nasal, transdérmica, pulmonar o parenteral.
  60. 60.-Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-54, una combinación de acuerdo con la reivindicación z ó 56 , o una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 57-59, para uso como medicamento.
  61. 61.-Un compuesto, combinación o composición de acuerdo con la reivindicación 60 para el tratamiento y/o la prevención de afecciones mediadas por receptores nucleares, en particular los Receptores Activados del Proliferador del Peroxisoma (PPAR).
  62. 62.-Un compuesto, combinación o composición de acuerdo con la reivindicación 60 para el tratamiento y/o la prevención de la diabetes de Tipo 1, la diabetes de Tipo 2, la dislipidemia, el síndrome X (incluyendo el síndrome metabólico, es decir, la disminución de la tolerancia a la glucosa, la resistencia a la insulina, la hipertrigliceridemia y/o la obesidad), las enfermedades cardiovasculares (incluyendo la aterosclerosis) y la hipercolesterolemia.
  63. 63.-Un compuesto, combinación o composición de acuerdo con la reivindicación 60 para el tratamiento y/o la prevención de la diabetes de tipo I, la diabetes de tipo II, la disminución de la tolerancia a la glucosa, la resistencia a la insulina o la obesidad.
  64. 64.-Un compuesto, combinación o composición de acuerdo con la reivindicación 60 en el que la cantidad efectiva del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 154 está en el intervalo de entre aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 1000 mg, preferiblemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 500 mg y especialmente preferido entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 200 mg por día.
  65. 65.-Uso de un compuesto tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 54, o una combinación tal como se define en la reivindicación 55 o la reivindicación 56, o una composición tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 57 a 59, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad o afección tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 61 a 64.
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