ES2344106T3 - Nuevos compuestos utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por ppar. - Google Patents

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Ingrid Pettersson
Per Sauerberg
Pavel Pihera
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Abstract

Un compuesto de fórmula general (I): **(Ver fórmula)** en la que X1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre - halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o - alquilo C1-6, cicloalquilo C3-67, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquil C1-8 tio, ariltio, cicloalquil C3-6 tio, alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, alquil C1-6 sulfonilo, arilsulfonilo, alquil C1-6 sulfoniloxi, arilsulfoniloxi, alquil C1-6 amido, arilamido, alquil C1-6 aminocarbonilo, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino o cicloalquil C3-6 amino, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; y X2 es arileno o heteroarileno, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre - halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o - alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, alquil C1-6 tio, cicloalquil C3-6 tio, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino o cicloalquil C3-6 amino, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; y X3 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre - halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o - alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquil C1-6 tio, ariltio, cicloalquil C3-6 tio, alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, alquil C1-6 sulfonilo, arilsulfonilo, alquil C1-6 sulfoniloxi, arilsulfoniloxi, alquil C1-6 amido, arilamido, alquil C1-6 aminocarbonilo, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino o cicloalquil C3-6 amino, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; y Ar es arileno que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre - halógeno, hidroxi o ciano; o - alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquil C1-6 tio, ariltio o cicloalquil C3-6 tio, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; y Y1 es O o S; y Y2 es O o S; y Z es -(CH2)n- en la que n es 1, 2 ó 3; y R1 es hidrógeno, halógeno o un sustituyente seleccionado entre - alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquil C1-6 tio, ariltio o cicloalquil C3-6 tio, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; y R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alqueninilo C4-6 o arilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquier forma tautomérica, estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros incluyendo una mezcla racémica, o polimorfos.

Description

Nuevos compuestos útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por PPAR.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos, al uso de estos compuestos como composiciones farmacéuticas y a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos. Más específicamente, los compuestos de la invención pueden utilizarse en el tratamiento y/o prevención de afecciones mediadas por los Receptores Activados por el Proliferador de Peroxisoma (PPAR), en particular el subtipo PPAR\delta.
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Antecedentes de la invención
La arteriopatía coronaria (AC) es la principal causa de fallecimientos en pacientes con diabetes Tipo 2 y síndrome metabólico (es decir, pacientes que están incluidos en la categoría del "cuarteto mortal" de tolerancia alterada a la glucosa, resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia y/o obesidad).
Los fibratos hipolipidémicos y las tiazolidindionas antidiabéticas presentan por separado actividades reductoras de triglicéridos eficaces aunque no están patentes ni son suficientemente eficaces para ser una terapia individual de elección para la dislipidemia observada a menudo en pacientes con diabetes Tipo 2 o con síndrome metabólico. Las tiazolidindionas también reducen de forma evidente los niveles de glucosa en circulación de modelos animales y humanos de diabetes Tipo 2. Sin embargo, los compuestos de clase fibrato no tienen efectos beneficiosos sobre la glucemia. Los estudios sobre las acciones moleculares de estos compuestos indican que las tiazolidindionas y fibratos ejercen su acción activando distintos factores de transcripción de la familia del receptor activado por el proliferador de peroxisoma (PPAR), dando como resultado un aumento y disminución de la expresión de enzimas específicas y apolipoproteínas, respectivamente, ambas elementos clave en la regulación del contenido de triglicéridos en plasma. Los fibratos, por un lado, son activadores de PPAR\alpha, actuando principalmente en el hígado. Las tiazolidindionas, por otro lado, son ligandos de alta afinidad para PPAR\gamma, actuando principalmente en el tejido adiposo.
El tejido adiposo desempeña un papel fundamental en la homeostasis de lípidos y en el mantenimiento del equilibrio energético en vertebrados. Los adipocitos almacenan energía en forma de triglicéridos durante periodos de aporte nutricional y la liberan en forma de ácidos grasos libres en los momentos de privación nutricional. El desarrollo de tejido adiposo blanco es el resultado de un procedimiento de diferenciación continuo a lo largo de la vida. Existen muchas evidencias que apuntan hacia el papel fundamental de la activación de PPAR\gamma en el inicio y regulación de esta diferenciación celular. Diversas proteínas altamente especializadas se inducen durante la diferenciación de los adipocitos, estando implicadas la mayoría de ellas en el almacenamiento y metabolismo de lípidos. La relación exacta entre la activación de PPAR\gamma y los cambios en el metabolismo de la glucosa, más particularmente una disminución en la resistencia a la insulina en el músculo, aún no se ha aclarado. Una posible relación es a través de los ácidos grasos libres de manera que la activación de PPAR\gamma induce la Lipoproteína Lipasa (LPL), la Proteína de Transporte de Ácido Graso (FATP) y Acil-CoA Sintetasa (ACS) en el tejido adiposo, pero no en el tejido muscular. Esto, a su vez, reduce la concentración de ácidos grasos libres en plasma drásticamente y, debido a la competición por el sustrato a nivel celular, el músculo esquelético y otros tejidos con altas velocidades metabólicas finalmente cambian de oxidación de ácido graso a oxidación de glucosa con una disminución de la resistencia a la insulina como
consecuencia.
El PPAR\alpha está implicado en la estimulación de la \beta-oxidación de ácidos grasos. En roedores, el cambio mediado por PPAR\alpha en la expresión de los genes implicado en el metabolismo del ácido graso se encuentra en la base del fenómeno de la proliferación de peroxisoma, una respuesta celular pleyotrópica, limitada fundamentalmente al hígado y al riñón, y que puede conducir a hepatocarcinogénesis en roedores. El fenómeno de proliferación de peroxisoma no se observa en el hombre. Además de su papel en la proliferación de peroxisoma en roedores, el PPAR\alpha está implicado también en el control de los niveles de colesterol HDL en roedores y seres humanos. Este efecto, al menos parcialmente, se basa en una regulación transcripcional mediada por PPAR\alpha de las principales apolipoproteínas HDL, apo A-I y apo A-II. La acción hipotrigliceridémica de los fibratos y ácidos grasos también implica PPAR\alpha y puede resumirse de la siguiente manera:
(I) un aumento de la lipólisis y aclaramiento de las partículas remanentes, debido a cambios en los niveles de lipoproteína lipasa y apo C-III, (II) una estimulación de la captación de ácido graso celular y su posterior conversión en derivados de acil-CoA por la inducción de la proteína de unión de ácido graso y acil-CoA sintasa, (III) una inducción de las rutas de \beta-oxidación de ácido graso, (IV) una reducción en la síntesis de ácido graso y triglicéridos y, finalmente, (V) una disminución en la producción de VLDL. Por lo tanto, tanto el catabolismo potenciado de partículas ricas en triglicéridos como una secreción reducida de partículas de VLDL constituyen mecanismos que contribuyen al efecto hipolipidémico de los fibratos.
Inicialmente, se informó de que la activación de PPAR\delta no estaba implicada en la modulación de los niveles de glucosa o triglicéridos. (Berger et al., J. Biol. Chem., 1999, Vol 274, pág. 6718-6725). Posteriormente, se ha demostrado que la activación de PPAR\delta conduce a un aumento de los niveles de colesterol HDL en ratones dbldb (Leibowitz et al. FEBS letters 2000, 473, 333-336). Además, cuando se dosifica un agonista de PPAR\delta a monos rhesus obesos de edad intermedia, resistentes a insulina, se provoca un aumento drástico dependiente de la dosis en el colesterol HDL en suero mientras que se reducen los niveles de LDL denso, pequeño, triglicéridos en ayunas e insulina en ayunas (Oliver et al. PNAS 2001, 98, 5306-5311). El mismo documento mostraba también que la activación de PPAR\delta aumentaba el módulo A1 de unión a ATP transportador de colesterol inverso e inducía un flujo de salida de colesterol específico para apolipoproteína A1. La implicación de PPAR\delta en la oxidación de ácido graso en los músculos se corroboró adicionalmente en PPAR\alpha knoCk-out mice. Muoio et al. (J. Biol. Chem. 2002, 277, 26089-26097) que mostraba que los altos niveles de PPAR\delta en músculo esquelético pueden compensar la deficiencia en PPAR\alpha. Tomadas juntas, estas observaciones sugieren que la activación de PPAR\delta es útil en el tratamiento y prevención de enfermedades y afecciones cardiovasculares incluyendo aterosclerosis, hipertrigliceridemia, y dislipidemia mixta (documento WO 01/00603).
Se ha informado de numerosos compuestos de PPAR\delta que son útiles en el tratamiento de hiperglicemia, hiperlipidemia e hipercolesterolemia (documentos WO 02/59098, WO 01/603, WO 01/25181, WO 02/14299, WO 01/799197, WO 99/4815, WO 97/28149, WO 98/27974, WO 97/28115, WO 97/27857, WO 97/28137, WO 97/27847).
La disminución de glucosa como un único procedimiento no supera las complicaciones macrovasculares asociadas con la diabetes Tipo 2 y el síndrome metabólico. Por lo tanto, los nuevos tratamientos de diabetes Tipo 2 y síndrome metabólico deben tener como objetivo reducir tanto la hipertrigliceridemia manifiesta asociada con estos síndromes como el alivio de la hiperglucemia.
Esto indica que la investigación para compuestos que presentan diversos grados de activación de PPAR\alpha, PPAR\gamma y PPAR\delta debería conducir al descubrimiento de fármacos eficaces para la reducción de triglicéridos y/o colesterol y/o glucosa que tengan un gran potencial en el tratamiento de enfermedades tales como diabetes tipo 2, dislipidemia, síndrome X (incluyendo el síndrome metabólico, es decir, la tolerancia alterada a la glucosa, resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia y/o obesidad), enfermedades cardiovasculares (incluyendo aterosclerosis) e hipercolesterolemia.
En el documento WO 97/48674, se han descrito diversos diarilos antimicrobianos como agentes anti-infecciosos. La invención comprende compuestos de fórmula:
1
en la que L puede seleccionarse entre el grupo constituido por N, CH y C; G, E pueden seleccionarse independientemente entre, entre otros, fenilo, fenilo sustituido (siendo los sustituyentes halógeno, alquilo o alcoxi), fenil-alquilo C_{1-4}, fenil-alquilo C_{1-4} sustituido, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-tienilo y 3-tienilo; J puede ser CH o O; X puede seleccionarse entre el grupo constituido por es O, S, NR, y C(O)NR; Ar puede ser arilo o arilo sustituido (siendo los sustituyentes halógeno, alquilo o alcoxi); W puede ser O o S; A puede seleccionarse entre el grupo constituido por, entre otros, NRR, amidino, COOH; CHRCOOH, CH=CHR, CH=C(COOH)_{2}; m, n pueden ser, independientemente, 0-6; y q, p pueden ser, independientemente, 0 ó 1.
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El documento WO 01/55085 A1 describe compuestos de fórmula general (I) para su uso en el tratamiento y/o prevención de afecciones mediadas por receptores nucleares, en particular los Receptores Activados por el Proliferador de Peroxisoma (PPAR):
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2 
\newpage
Definiciones
En las fórmulas estructurales dadas en el presente documento y a lo largo de la presente memoria descriptiva los siguientes términos tienen los significados indicados:
El término "alquilo C_{1-6}" como se usa en el presente documento, solo o en combinación, representa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada, saturado, que tiene el número indicado de átomos de carbono. Ejemplos representativos incluyen, aunque sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo y similares.
El término "alquil C_{1-6}" carbonilo como se usa en el presente documento, representa un grupo "alquilo C_{1-6}" como se ha definido anteriormente que tiene el número indicado de átomos de carbono unidos mediante un grupo carbonilo. Ejemplos representativos incluyen, aunque sin limitación, metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, sec-butilcarbonilo, terc-butilcarbonilo, n-pentilcarbonilo, isopentilcarbonilo, neopentilcarbonilo, terc-pentilcarbonilo, n-hexilcarbonilo, isohexilcarbonilo y similares.
El término "alquil C_{1-6} sulfonilo" como se usa en el presente documento se refiere a un sustituyente monovalente que comprende un grupo "alquilo C_{1-6}" como se ha definido anteriormente unido mediante un grupo sulfonilo. Ejemplos representativos incluyen, aunque sin limitación, metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, terc-butilsulfonilo, n-pentilsulfonilo, isopentilsulfonilo, neopentilsulfonilo, terc-pentilsulfonilo, n-hexilsulfonilo, isohexilsulfonilo y similares.
El término "alquil C_{1-6} sulfoniloxi" como se usa en el presente documento se refiere a un sustituyente monovalente que comprende un grupo "alquilo C_{1-6}" como se ha definido anteriormente unido mediante un grupo sulfoniloxi. Ejemplos representativos incluyen, aunque sin limitación, metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi, n-propilsulfoniloxi, isopropilsulfoniloxi, n-butilsulfoniloxi, isobutilsulfoniloxi, sec-butilsulfoniloxi, terc-butilsulfoniloxi, n-pentilsulfoniloxi, isopentilsulfoniloxi, neopentilsulfoniloxi, terc-pentil-sulfoniloxi, n-hexilsulfoniloxi, isohexilsulfoniloxi y similares.
El término "alquil C_{1-6} amido" como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo acilo unido mediante un grupo amino. Ejemplos representativos incluyen, aunque sin limitación, acetilamino, propionilamino, butirilamino, isobutirilamino, pivaloilamino, valerilamino y similares.
El término "cicloalquilo C_{3-6}" como se usa en el presente documento, solo o en combinación, representa un grupo hidrocarburo monocíclico saturado que tiene el número indicado de átomos de carbono. Ejemplos representativos incluyen, aunque sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.
El término "alquenilo C_{2-6}" como se usa en el presente documento, representa un grupo hidrocarburo, lineal o ramificado, olefínicamente insaturado que tiene de 2 al número especificado de átomos de carbono y al menos un doble enlace. Ejemplos representativos incluyen, aunque sin limitación, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, alilo, iso-propenilo, 1,3-butadienilo, 1-butenilo, hexenilo, pentenilo y similares.
El término "alquinilo C_{2-6}" como se usa en el presente documento, representa un grupo hidrocarburo lineal o ramificado, insaturado, que tiene de 2 al número especificado de átomos de carbono y al menos un triple enlace. Ejemplos representativos incluyen, aunque sin limitación, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo y similares.
El término "alqueninilo C_{4-6}" como se usa en el presente documento, representa un grupo hidrocarburo lineal o ramificado, insaturado, que tiene de 4 al número especificado de átomos de carbono y tanto al menos un doble enlace como al menos un triple enlace. Ejemplos representativos incluyen, aunque sin limitación, 1-penten-4-inilo, 3-penten-1-inilo, 1,3-hexadien-5-inilo y similares.
El término "alcoxi C_{1-6}" como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a una configuración lineal o ramificada unida mediante un oxígeno de éter que tiene su enlace de valencia libre al oxígeno de éter. Son ejemplos de grupos alcoxi lineales metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, hexoxi y similares. Los ejemplos de alcoxi ramificados son isopropoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, isopentiloxi, isohexiloxi y similares.
El término "cicloalcoxi C_{3-6}" como se usa en el presente documento, solo o en combinación, representa un grupo hidrocarburo monocíclico saturado que tiene el número indicado de átomos de carbono unidos mediante un oxígeno de éter que tiene su enlace de valencia libre del oxígeno de éter. Son ejemplos de grupos cicloalcoxi ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y similares.
El término "alquil C_{1-6} tio" como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un sustituyente monovalente, lineal o ramificado, que comprende un grupo "alquilo C_{1-6}" como se ha definido anteriormente unido mediante un átomo de azufre divalente que tiene su enlace de valencia libre del átomo de azufre y que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos representativos incluyen, aunque sin limitación, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio y similares.
\newpage
El término "cicloalquil C_{3-6} tio" como se usa en el presente documento, solo o en combinación, representa un grupo hidrocarburo monocíclico saturado que tiene el número indicado de átomos de carbono unidos mediante un átomo de azufre divalente que tiene su enlace de valencia libre del átomo de azufre. Son ejemplos de grupos cicloalcoxi ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio, ciclohexiltio y similares.
El término "alquil C_{1-6} amino" como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un sustituyente monovalente, lineal o ramificado, que comprende un grupo "alquilo C_{1-6}" como se ha definido anteriormente unido mediante un amino que tiene un enlace de valencia libre del átomo de nitrógeno. Ejemplos representativos incluyen, aunque sin limitación, metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, pentilamino y similares.
El término "alquil C_{1-6} aminocarbonilo" como se usa en el presente documento se refiere a un sustituyente monovalente que comprende un grupo monoalquil C_{1-6} amino unido mediante un grupo carbonilo tal como, por ejemplo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, n-propilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, n-butilaminocarbonilo, sec-butilaminocarbonilo, isobutilaminocarbonilo, terc-butilaminocarbonilo, n-pentilaminocarbonilo, 2-metilbutilaminocarbonilo, 3-metilbutilaminocarbonilo, n-hexilaminocarbonilo, 4-metilpentilaminocarbonilo, neopentilaminocarbonilo, n-hexilaminocarbonilo y 2-2-dimetilpropilaminocarbonilo y similares.
El término "cicloalquil C_{3-6} amino" como se usa en el presente documento, solo o en combinación, representa un grupo hidrocarburo monocíclico saturado que tiene el número indicado de átomos de carbono unidos mediante un amino que tiene un enlace de valencia libre del átomo de nitrógeno. Ejemplos representativos incluyen, aunque sin limitación, ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino y similares.
El término "alcoxi C_{1-6} alquilo C_{1-6}" como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo "alquilo C_{1-6}" como se ha definido anteriormente al que está unido un grupo "alcoxi C_{1-6}" como se ha definido anteriormente. Ejemplos representativos incluyen, aunque sin limitación, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, etoxietilo y similares.
El término "arilo" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo hidrocarburo aromático monocíclico o aromático condensado bi- o tricíclico. Ejemplos representativos incluyen, aunque sin limitación, fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, azulenilo y similares.
El término "arileno" como se usa en el presente documento se refiere un grupo hidrocarburo divalente aromático monocíclico o divalente aromático condensado bi- o tricíclico. Ejemplos representativos incluyen, aunque sin limitación, fenileno, naftileno y similares.
El término "arilcarbonilo" como se usa en el presente documento representa un grupo "arilo" como se ha definido anteriormente unido mediante un grupo carbonilo. Ejemplos representativos incluyen, aunque sin limitación, fenilcarbonilo, naftilcarbonilo, antracenilcarbonilo, fenantrenilcarbonilo, azulenilcarbonilo y similares.
El término "arilsulfonilo" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo "arilo" como se ha definido anteriormente unido mediante un grupo sulfonilo. Ejemplos representativos incluyen, aunque sin limitación, fenilsulfonilo, naftilsulfonilo, antracenilsulfonilo, fenantrenilsulfonilo, azulenilsulfonilo, y similares.
El término "arilsulfoniloxi" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo "arilo" como se ha definido anteriormente unido mediante un grupo sulfoniloxi. Ejemplos representativos incluyen, aunque sin limitación, fenilsulfoniloxi, naftilsulfoniloxi, antracenilsulfoniloxi, fenantrenilsulfoniloxi, azulenilsulfoniloxi, y similares.
El término "arilamido" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo arilcarbonilo unido mediante un grupo amino. Ejemplos representativos incluyen, aunque sin limitación, fenilcarbonilamino, naftilcarbonilamino, antracenilcarbonilamino, fenantrenilcarbonilamino, azulenilcarbonilamino y similares.
El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "perhalometilo" se refiere a trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo o triyodometilo.
El término "perhalometoxi" se refiere a trifluorometoxi, triclorometoxi, tribromometoxi o triyodometoxi.
El término "dialquil C_{1-6} amino" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo amino en el que los dos átomos de hidrógeno están sustituidos independientemente con una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada, saturado, que tiene el número indicado de átomos de carbono. Ejemplos representativos incluyen, aunque sin limitación, dimetilamino, N-etil-N-metilamino, dietilamino, dipropilamino, N-(n-butil)-N-metilamino, di(n-pentil)amino y similares.
El término "acilo" como se usa en el presente documento se refiere a un sustituyente monovalente que comprende un grupo "alquilo C_{1-6}" como se ha definido anteriormente unido mediante un grupo carbonilo. Ejemplos representativos incluyen, aunque sin limitación, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pivaloílo, valerilo y similares.
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El término "heteroarilo" como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un sustituyente monovalente que comprende un sistema aromático monocíclico de 5-7 miembros o un sistema aromático bicíclico de 8-10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, por ejemplo furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, pteridinilo y purinilo y similares.
El término "heteroarileno" como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un sistema aromático monocíclico divalente de 5-7 miembros o un sistema aromático bicíclico de 8-10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, por ejemplo, furileno, tienileno, pirrolileno, imidazolileno, pirazolileno, triazolileno, pirazinileno, pirimidinileno, piridazinileno, isotiazolileno, isoxazolileno, oxazolileno, oxadiazolileno, tiadiazolileno, quinolileno, isoquinolileno, quinazolinileno, quinoxalinnileno, indolileno, bencimidazolileno, benzofuranileno, pteridinileno y purinileno y similares.
El término "heteroariloxi" como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un heteroarilo como se define en el presente documento unido a un átomo de oxígeno que tiene su enlace de valencia libre del átomo de oxígeno, por ejemplo, pirroliloxi, imidazoliloxi, pirazoliloxi, triazoliloxi, piraziniloxi, pirimidiniloxi, piridaziniloxi, isotiazoliloxi, isoxazoliloxi, oxazoliloxi, oxadiazoliloxi, tiadiazoliloxi, quinoliniloxi, isoquinoliniloxi, quinazoliniloxi, quinoxaliniloxi, indoliloxi, bencimidazoliloxi, benzofuraniloxi, pteridiniloxi y puriniloxi y similares.
El término "aralquilo" como se usa en el presente documento se refiere a una cadena de carbono lineal o ramificada, saturada, que contiene de 1 a 6 carbonos, sustituida con un carbohidruro aromático. Ejemplos representativos incluyen, aunque sin limitación, bencilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, 1-naftilmetilo, 2-(1-naftil)etilo y similares.
El término "ariloxi" como se usa en el presente documento se refiere a fenoxi, 1-naftiloxi, 2-naftiloxi y similares.
El término "aralcoxi" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo alcoxi C_{1-6} sustituido con un carbohidruro aromático, tal como benciloxi, fenetoxi, 3-fenilpropoxi, 1-naftilmetoxi, 2-(1-naftil)etoxi y similares.
El término "heteroaralquilo" como se usa en el presente documento se refiere a una cadena de carbono lineal o ramificada, saturada, que contiene de 1 a 6 carbonos, sustituida con un grupo heteroarilo; tal como (2-furil)metilo, (3-furil)metilo, (2-tienil)metilo, (3-tienil) metilo, (2-piridil)metilo, 1 -metil-1-(2-pirimidil)etilo y similares.
El término "heteroaralcoxi" como se usa en el presente documento se refiere a un heteroarilalquilo como se define en el presente documento unido a un átomo de oxígeno que tiene su enlace de valencia libre del átomo de oxígeno. Ejemplos representativos incluyen, aunque sin limitación, (2-furil)metiloxi, (3-furil)-metiloxi, (2-tienil)metiloxi, (3-tienil)metiloxi, (2-piridil)metiloxi, 1-metil-1-(2-pirimidil)etiloxi y similares.
El término "ariltio" como se usa en el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido mediante un átomo de azufre divalente que tiene su enlace de valencia libre del átomo de azufre, estando el grupo arilo opcionalmente mono- o polisustituido con alquilo C_{1-6}, halógeno, hidroxi o alcoxi C_{1-6}. Ejemplos representativos incluyen, aunque sin limitación, feniltio, (4-metilfenil)-tio, (2-clorofenil)tio y similares.
Algunos de los términos definidos anteriormente pueden aparecer más de una vez en las fórmulas estructurales y, en cada aparición, cada término se definirá independientemente del otro.
El término "opcionalmente sustituido" como se usa en el presente documento significa que los grupos en cuestión están no sustituidos o sustituidos con uno o más de los sustituyentes especificados. Cuando los grupos en cuestión están sustituidos con más de un sustituyente los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
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Descripción de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I):
3
en la que X_{i} es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
\bullet halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o
\bullet alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alcoxi C_{1-6}, cicloalcoxi C_{3-6}, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquil C_{1-6} tio, ariltio, cicloalquil C_{3-6} tio, alquil C_{1-6} carbonilo, aril-carbonilo, alquil C_{1-6} sulfonilo, arilsulfonilo, alquil C_{1-6} sulfoniloxi, arilsulfoniloxi, alquil C_{1-6} amido, arilamido, alquil C_{1-6} aminocarbonilo, alquil C_{1-6} amino, dialquil C_{1-6} amino o cicloalquil C_{3-6} amino, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; y
X_{2} es arileno o heteroarileno, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
\bullet halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o
\bullet alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-8}, alcoxi C_{1-8}, cicloalcoxi C_{3-6}, alquil C_{1-6} tio, cicloalquil C_{3-6} tio, alquil C_{1-6} amino, dialquil C_{1-6} amino o cicloalquil C_{3-6} amino, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; y
X_{3} es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
\bullet halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o
\bullet alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C_{1-6}, cicloalcoxi C_{3-6}, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquil C_{1-6} tio, ariltio, cicloalquil C_{3-6} tio, alquil C_{1-8} carbonilo, arilcarbonilo, alquil C_{1-8} sulfonilo, arilsulfonilo, alquil C_{1-6} sulfoniloxi, arilsulfoniloxi, alquil C_{1-6} amido, arilamido, alquil C_{1-8} aminocarbonilo, alquil C_{1-6} amino, dialquil C_{1-6} amino o cicloalquil C_{3-6} amino, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; y
Ar es arileno que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
\bullet halógeno, hidroxi o ciano; o
\bullet alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C_{1-6}, cicloalcoxi C_{3-6}, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquil C_{1-6} tio, ariltio o cicloalquil C_{3-6} tio, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; y
Y_{1} es O o S; y
Y_{2} es O o S; y
Z es -(CH_{2})_{n}- en la que n es 1, 2 ó 3; y
R_{1} es hidrógeno, halógeno o un sustituyente seleccionado entre
\bullet alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C_{1-6}, cicloalcoxi C_{3-6}, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquil C_{1-6} tio, ariltio o cicloalquil C_{3-6} tio, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; y
R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alqueninilo C_{4-6} o arilo; o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, o cualquier forma tautomérica, estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros incluyendo una mezcla racémica, o polimorfos.
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En una realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{1} es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
\bullet halógeno; o
\bullet alquilo C_{1-6}, arilo, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6} sulfonilo o alquil C_{1-6} sulfoniloxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{1} es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
\bullet halógeno; o
\bullet alquilo C_{1-6} o arilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{1} es arilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, fenilo o perhalometilo.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{1} es arilo.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{1} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
\bullet halógeno; o
\bullet alquilo C_{1-6}, arilo, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6} sulfonilo o alquil C_{1-6} sulfoniloxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{1} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
\bullet halógeno; o
\bullet alquilo C_{1-6} o arilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{1} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{1} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de fenilo.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{1} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de perhalometilo.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{1} es fenilo.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{1} es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
\bullet halógeno; o
\bullet alquilo C_{1}, arilo, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6} sulfonilo o alquil C_{1-6} sulfoniloxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{1} es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
\bullet halógeno; o
\bullet alquilo C_{1-6} o arilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{1} es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{1} es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C_{1-6} o perhalometilo.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{1} es heteroarilo.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{1} es furilo, tienilo, benzotienilo o benzofuranilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{1} es furilo, tienilo, benzotienilo o benzofuranilo opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C_{1-6}.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{2} es arileno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
\bullet halógeno; o
\bullet alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{2} es arileno opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{2} es arileno opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C_{1-6}.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{2} es arileno.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{2} es fenileno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
\bullet halógeno; o
\bullet alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{2} es fenileno opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{2} es fenileno opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C_{1-6}.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{2} es fenileno.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{2} es heteroarileno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
\bullet halógeno; o
\bullet alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{2} es heteroarileno opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{2} es heteroarileno.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{2} es benzofuranileno.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{3} es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
\bullet halógeno; o
\bullet alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6} sulfonilo o alquil C_{1-6} sulfoniloxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{3} es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
\bullet halógeno; o
\bullet alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{3} es arilo.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{3} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
\bullet halógeno; o
\bullet alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6} sulfonilo o alquil C_{1-6} sulfoniloxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
\newpage
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{3} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
\bullet halógeno; o
\bullet alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{3} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{3} es fenilo.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{3} es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
\bullet halógeno; o
\bullet alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6} sulfonilo o alquil C_{1-6} sulfoniloxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
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En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{3} es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
\bullet halógeno; o
\bullet alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{3} es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{3} es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C_{1-6}.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{3} es heteroarilo.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{3} es furilo, tienilo, benzotienilo o benzofuranilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{3} es furilo, tienilo, benzotienilo o benzofuranilo opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C_{1-6}.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{3} es furilo, tienilo, benzotienilo o benzofuranilo.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Ar es fenileno que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
\bullet halógeno, hidroxi o ciano; o
\bullet alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C_{1-6}, cicloalcoxi C_{3-6}, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquil C_{1-6} tio, ariltio o cicloalquil C_{3-6} tio, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Ar es fenileno que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
\bullet halógeno; o
\bullet alquilo C_{1-6}, arilo, alcoxi C_{1-6}, ariloxi o aralcoxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Ar es fenileno que está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Ar es fenileno que está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Ar es fenileno que está opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Ar es fenileno que está opcionalmente sustituido con uno o más arilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Ar es fenileno que está opcionalmente sustituido con metilo.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Ar es fenileno que está opcionalmente sustituido con metoxi.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Ar es fenileno que está opcionalmente sustituido con uno o más de fenilo.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Ar es fenileno.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Y_{1} es S.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Y_{1} es O.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Y_{2} es O.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Y_{2} es S.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que n es 1.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que R_{1} es hidrógeno o un sustituyente seleccionado entre
\bullet alquilo C_{1-6}, aralquilo, alcoxi C_{1-6}, ariloxi, aralcoxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
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En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que R_{1} es hidrógeno o un sustituyente seleccionado entre
\bullet alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
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En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que R_{1} es hidrógeno.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que R_{1} es metoxi o etoxi.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que R_{2} es hidrógeno.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que R_{2} es metilo o etilo.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que alquilo es metilo o etilo.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que alquenilo es vinilo o 1-propenilo.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que alquinilo es 1-propinilo.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que alqueninilo es 1-penten-4-ino.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que alcoxi es metoxi, etoxi, isopropoxi o ciclopropoxi.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que arilo es fenilo.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que arileno es fenileno.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que halógeno es bromo, flúor o cloro.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que perhalometilo es trifluorometilo.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que perhalometoxi es trifluorometoxi.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que heteroarilo es furilo o tienilo.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que aralquilo es bencilo.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que ariloxi es fenoxi.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que aralcoxi es benciloxi.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que los sustituyentes R_{1} y X_{3} están dispuestos en una configuración trans.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que los sustituyentes R_{1} y X_{3} están dispuestos en una configuración cis.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I que son agonistas de PPAR\delta.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I que son agonistas selectivos de PPAR\delta.
Son ejemplos de compuestos específicos de la invención:
ácido (E/Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-bromo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético,
ácido (E/Z) {4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético; o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, o cualquier forma tautomérica, estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros incluyendo una mezcla racémica, o polimorfos.
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Otros ejemplos de compuestos específicos de la invención son:
ácido {4-[3-(4-bromo-fenil)-3-[1,1';4' 1'']terfenil-4''-il-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético,
ácido (E/Z)-[2-metil-4-[3-[5-(5-metiltiofen-2-il)benzo[b]furan-2-il]-3-(tiofen-2-il)alilsulfanil]fenoxi]acético,
ácido (E/Z)-[4-[3-(bifenil-4-il)-3-(furan-2-il)alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético,
ácido (E/Z)-[4-[3-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(bifenil-4-il)alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético,
ácido [4-[(3-benzo[b]tiofen-2-il)-3-(bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi]-acético,
ácido (E/Z)-[4-[3-(4-bifenilil)-3-(5-metiltiofen-2-il)alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, o cualquier forma tautomérica, estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros incluyendo una mezcla racémica, o polimorfos.
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Otros ejemplos de compuestos específicos de la invención son:
ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(2-fluoro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(2-fluoro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxil}-acético;
ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(2-cloro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(2-cloro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(2-bromo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(2-bromo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(2-yodo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(2-yodo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(2-metoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(2-metoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(2-metil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(2-metil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(2-trifluorometil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(2-trifluorometil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(3-fluoro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(3-fluoro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(3-cloro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z)-{4-[3-bifenil-4-il-3-(3-cloro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(3-bromo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(3-bromo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(3-yodo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(3-yodo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(3-metoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(3-metoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(3-trifluorometoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z) (4-[3-bifenil-4-il-3-(3-trifluorometoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi)-acético;
ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(3-metil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(3-metil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(3-trifluorometil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(3-trifluorometil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-fluoro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-fluoro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-cloro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-cloro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E/Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-bromo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-bromo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-bromo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-yodo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-yodo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-metoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-metoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-metil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-metil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-trifluorometil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-trifluorometil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(2-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(2-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (E/Z) {4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (E) (4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi)-acético;
ácido (Z) {4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(3'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (Z) (4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(3'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi)-acético;
ácido (E) {4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (E/Z){4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(3'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(3'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (E/Z) {4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-(4-bromo-fenil)3-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(3'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(3'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (E) (4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi)-acético;
ácido (Z) {4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, o cualquier forma tautomérica, estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros incluyendo una mezcla racémica, o polimorfos.
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La presente invención abarca también sales farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos. Dichas sales incluyen sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables, sales de metales farmacéuticamente aceptables, sales de amonio y de amonio alquilado. Las sales de adición de ácidos incluyen sales de ácidos inorgánicos así como de ácidos orgánicos. Ejemplos representativos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico y similares. Ejemplos representativos de ácidos orgánicos adecuado incluyen ácido fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, cinámico, cítrico, fumárico, glicólico, láctico, maleico, málico, malónico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metanosulfónico, etanosulfónico, tartárico, ascórbico, pamoico, bismetilen salicílico, etanodisulfónico, glucónico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, acetatos, benzoatos, hidroxinaftoatos, glicerofosfatos, cetoglutaratos y similares. Otros ejemplos de sales de adición de ácido orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptable incluyen las sales farmacéuticamente aceptables mostradas en J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, que se incorpora en el presente documento como referencia. Los ejemplos de sales de metal incluyen sales de litio, sodio, potasio, magnesio, cinc, calcio y similares. Los ejemplos de aminas y aminas orgánicas incluyen amonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, butilamina, tetrametilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, meglumina, etilendiamina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, N-bencilfeniletilamina, N-metil-D-glucamina, guanidina y similares. Los ejemplos de aminoácidos catiónicos incluyen lisina, arginina, histidina y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables se preparan haciendo reaccionar el compuesto de fórmula I con de 1 a 4 equivalentes de una base tal como hidróxido sódico, metóxido sódico, hidruro sódico, t-butóxido potásico, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio y similares, en disolventes tales como éter, THF, metanol, t-butanol, dioxano, isopropanol, etanol etc. Puede usarse una mezcla de disolventes. Pueden usarse también bases orgánicas tales como lisina, arginina, dietanolamina, colina, guanidina y sus derivados etc. Como alternativa, las sales de adición de ácidos, cuando sea aplicable, se preparan por tratamiento con ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido hidroxinaftoico, ácido ascórbico, ácido palmítico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido bencenosulfónico, ácido tartárico y similares en disolventes tales como acetato de etilo, éter, alcoholes, acetona, THF, dioxano etc. Puede usarse también una mezcla de disolventes.
Los estereoisómeros de los compuestos que forman parte de la presente invención pueden prepararse usando reactantes en su forma enantiomérica individual en el procedimiento, cuando sea posible, o realizando la reacción en presencia de reactivos o catalizadores en su forma enantiomérica individual o resolviendo la mezcla de estereoisómeros por procedimientos convencionales. Algunos de los procedimientos preferidos incluyen el uso de resolución microbiana, resolución enzimática, resolución de las sales diastereoméricas formadas con ácidos quirales tales como ácido mandélico, ácido canfosulfónico, ácido tartárico, ácido láctico, y similares, cuando sea aplicable, o bases quirales tales como brucina, (R)- o (S)-feniletilamina, alcaloides de fuina y sus derivados y similares. Los procedimientos usados habitualmente han sido compilados por Jaques et al en "Enantiomers, Racemates and Resolution" (Wiley Interscience, 1981). Más específicamente, el compuesto de fórmula I puede convertirse en una mezcla 1:1 de amidas diastereoméricas por tratamiento con aminas quirales, aminoácidos, aminoalcoholes derivados de aminoácidos; pueden emplearse condiciones de reacción convencionales para convertir el ácido en una amida; los diastereómeros pueden separarse por cristalización fraccionada o cromatografía y los estereoisómeros del compuesto de fórmula I pueden prepararse hidrolizando la amida diastereomérica pura.
Pueden prepararse diversos polimorfos de compuesto de fórmula general I que forman parte de la presente invención mediante cristalización del compuesto de fórmula I en diferentes condiciones. Por ejemplo, usando diferente disolventes usados habitualmente o sus mezclas para recristalización; cristalizaciones a diferentes temperaturas; diversos modos de refrigeración, que varían de refrigeración muy rápida a muy lenta durante las cristalizaciones. Pueden obtenerse también polimorfos calentando o fundiendo el compuesto seguido de refrigeración gradual o rápida. La presencia de polimorfos puede determinarse mediante espectroscopía RMN con sonda sólida, espectroscopía IR, calorimetría de exploración diferencial, difracción de rayos X en polvo u otras técnicas similares.
Los profármacos de los presentes compuestos experimentan conversión química por procedimientos metabólicos durante la administración antes de convertirse en sustancias farmacológicas activas. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los presentes compuestos, que se pueden convertir fácilmente in vivo en el compuesto de fórmula (I) requerido. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden, como un ingrediente activo, al menos un compuesto de fórmula I o cualquier isómero óptico o geométrico o forma tautomérica del mismo incluyendo mezclas de éstos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Adicionalmente, la invención se refiere al uso de compuestos de fórmula general I o sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de afecciones mediadas por receptores nucleares, en particular los Receptores Activados por el Proliferador de Peroxisoma (PPAR) tales como las afecciones mencionadas anteriormente.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos para su uso en el tratamiento y/o prevención de diabetes de Tipo I o Tipo II .
En un aspecto adicional más, la presente invención se refiere al uso de uno o más compuestos de fórmula general I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de diabetes de Tipo I o Tipo II .
En un aspecto adicional más, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento y/o prevención de IGT.
En un aspecto adicional más, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento y/o prevención de diabetes Tipo 2.
En un aspecto adicional más, los compuestos de la presente invención son útiles para retrasar o prevenir el progreso de IGT a diabetes Tipo 2.
En un aspecto adicional más, los compuestos de la presente invención son útiles para retrasar o prevenir el progreso de diabetes Tipo 2 no dependiente de insulina a diabetes Tipo 2 dependiente de insulina.
En otro aspecto, los compuestos de la presente invención reducen los niveles de glucosa y triglicéridos en sangre y, por consiguiente, son útiles para tratamiento y/o prevención de enfermedades y trastornos tales como diabetes y/u obesidad.
En otro aspecto más, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de resistencia a la insulina (diabetes Tipo 2), tolerancia alterada a la glucosa, dislipidemia, trastornos relacionados con Síndrome X tales como hipertensión, obesidad, resistencia a la insulina, hiperglucemia, aterosclerosis, hiperlipidemia, arteriopatía coronaria, isquemia de miocardio y otros trastornos cardiovasculares.
En otro aspecto más, los compuestos de la presente invención son eficaces para reducir la apoptosis en células de mamífero tales como células beta de isletas de Langerhans.
En otro aspecto más, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de ciertas enfermedades renales incluyendo glomerulonefritis, glomeruloesclerosis, síndrome nefrítico, nefroesclerosis hipertensa.
En otro aspecto más, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles también para mejorar las funciones cognitivas en demencia, tratar complicaciones diabéticas, psoriasis, síndrome de ovario poliquísitico (PCOS) y prevención y tratamiento de pérdida ósea, por ejemplo osteoporosis.
En otro aspecto más, la invención se refiere también al uso de los compuestos de la presente invención, que después de la administración disminuyen los bio-marcadores de aterosclerosis tales como, aunque sin limitación, proteína c reactiva (CRP), TNF\alpha y IL-6.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse también junto con una o más sustancias farmacológicamente activas adicionales seleccionadas, por ejemplo, entre agentes antiobesidad, antidiabéticos, agentes antihipertensores, agentes para el tratamiento y/o prevención de complicaciones resultantes de o asociadas con diabetes y agentes para el tratamiento y/o prevención de complicaciones y trastornos resultantes de o asociados con obesidad.
De esta manera, en un aspecto adicional de la invención los compuestos de la presente invención pueden administrarse junto con uno o más agentes antiobesidad o agentes de regulación del apetito.
Dichos agentes pueden seleccionarse entre el grupo constituido por agonistas de CART (transcripción regulada por la anfetamina cocaína), antagonistas de NPY (neuropéptido Y), agonistas de MC4 (melanocortina 4), antagonistas de orexina, agonistas de TNF (factor de necrosis tumoral), agonistas de CRF (factor liberador de corticotropina), antagonistas de CRF BP (proteína de unión al factor de liberación de corticotropina), agonistas de urocortina, agonistas de \beta3, agonistas de MSH (hormona estimuladora de melanocitos), antagonistas de MCH (hormona concentradora de melanocitos), agonistas de CCK (colecistocinina), inhibidores de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, compuestos mixtos de serotonina y noradrenérgicos, agonistas de 5HT (serotonina), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona del crecimiento, compuestos liberadores de la hormona del crecimiento, agonistas de TRH (hormona liberadora de tireotropina), moduladores de UCP 2 o 3 (proteína de no acoplamiento 2 o 3), agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa, moduladores de RXR (receptor retinoide X) o agonistas de TR \beta.
En una realización de la invención el agente antiobesidad es leptina.
En otra realización el agente antiobesidad es dexanfetamina o anfetamina.
En otra realización el agente antiobesidad es fenfluramina o dexfenfluramina.
En aún otra realización más el agente antiobesidad es sibutramina.
En una realización más el agente antiobesidad es orlistat.
En otra realización el agente antiobesidad es mazindol o fentermina.
Los antidiabéticos adecuados comprenden insulina, derivados de GLP-1 (péptido-1 similar a glucagón) tales como aquellos descritos en el documento WO 98/08871 de Novo Nordisk A/S, que se incorpora en el presente documento como referencia así como agentes hipoglucémicos activos por vía oral.
Los agentes hipoglucémicos activos por vía oral preferentemente comprenden sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, inhibidores de glucosidasa, antagonistas de glucagón tales como aquellos descritos en el documento WO 99/01423 de Novo Nordisk A/S y Agouron Pharmaceuticals, Inc., agonistas de GLP-1, elementos de apertura del canal de potasio tales como aquellos descritos en los documentos WO 97/26265 y WO 99/03861 de Novo Nordisk A/S que se incorporan en el presente documento por referencia, inhibidores de DPP-IV (dipeptidil peptidasa-IV), inhibidores de enzimas hepáticas implicados en la estimulación de gluconeogénesis y/o glucogenosis, moduladores de la captación de glucosa, compuestos modificadores del metabolismo de lípidos tales como agentes antihiperlipidémicos y agentes antilipidémicos tales como inhibidores de HMG CoA (estatinas), compuestos que reducen la ingesta de alimentos, agonistas de RXR y agentes que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células \beta.
En una realización de la invención los compuestos de la presente invención se administran junto con insulina.
En una realización más los compuestos de la presente invención se administran junto con una sulfonilurea, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida o glicazida.
En otra realización los compuestos de la presente invención se administran junto con una biguanida, por ejemplo, metformina.
En otra realización los compuestos de la presente invención se administran junto con una meglitinida, por ejemplo, repaglinida o senaglinida.
En una realización adicional los compuestos de la presente invención se administran junto con un inhibidor de \alpha-glucosidasa, por ejemplo, miglitol o acarbosa.
En otra realización los compuestos de la presente invención se administran junto con un agente que actúa sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células \beta, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glicazida o repaglinida.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse junto con nateglinida.
En aún otra realización más los compuestos de la presente invención se administran junto con un agente antihiperlipidémico o agente antilipidémico, por ejemplo, colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrozilo, fenofibrato, bezafibrato, tesaglitazar, EML-4156, LY-518674, LY-519818, MK-767, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, cerivastina, acipimox, ezetimibe, probucol, dextrotiroxina o ácido nicotínico.
En otra realización los compuestos de la presente invención se administran junto con una tiazolidindiona, por ejemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona o rosiglitazona.
En una realización más los compuestos de la presente invención se administran junto con más de uno de los compuestos mencionados anteriormente, por ejemplo, junto con una sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina, insulina y lovastatina, etc.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse junto con uno o más agentes antihipertensores. Son ejemplos de agentes antihipertensores bloqueadores \beta tales como alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranolol y metoprolol, inhibidores de ACE (enzima conversora de angiotensina) tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril y ramipril, bloqueadores del canal de calcio tales como nifedipino, felodipino, nicardipino, isradipino, nimodipino, diltiazem y verapamilo, y bloqueadores \alpha tales como doxazosina, urapidilo, prazosina y terazosina. Puede hacerse referencia adicional a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19ª Edición, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
Debe entenderse que cualquier combinación adecuada de los compuestos de acuerdo con la invención con uno o más de los compuestos mencionados anteriormente y opcionalmente una o más sustancias farmacológicamente activas adicionales se consideran dentro del alcance de la presente invención.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de dichos nuevos compuestos anteriores, sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos farmacéuticamente aceptables.
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Composiciones farmacéuticas
Los compuestos de la invención pueden administrarse solos o junto con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, en monodosis o multidosis. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden formularse con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables así como cualquier otro adyuvante y excipiente conocido de acuerdo con técnicas convencional tales como aquellas descritas en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19ª Edición, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995. Las composiciones pueden presentarse en formas convencionales, por ejemplo cápsulas, comprimidos, aerosoles, soluciones, suspensiones o aplicaciones tópicas.
Las composiciones típicas incluyen un compuesto de fórmula I o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo, asociada con un excipiente farmacéuticamente aceptable que puede ser un vehículo o un diluyente o diluirse con un vehículo, o encerrarse dentro de un vehículo que puede estar en forma de una cápsula, sobre, papelillo u otro envase. Para preparar las composiciones, pueden usarse técnicas convencionales para la preparación de composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, el compuesto activo normalmente se mezclará con un vehículo, o se diluirá con un vehículo, o se encerrará dentro de un vehículo que puede estar en forma de una ampolla, cápsula, sobre, papel u otro envase. Cuando el vehículo sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semi-sólido, o líquido que actúa como un vehículo, excipiente, o medio para el compuesto activo. El compuesto activo puede adsorberse en un envase sólido granular, por ejemplo en un sobre. Algunos ejemplos de vehículos adecuados son agua, soluciones salinas, alcoholes, polietilenglicoles, aceite de ricino polihidroxietoxilado, aceite de cacahuete, aceite de oliva, gelatina, lactosa, terra alba, sacarosa, ciclodextrina, amilosa, estearato de magnesio, talco, gelatina, goma de agar, pectina, goma arábiga, ácido esteárico o éteres de celulosa de alquilo inferior, ácido silícico, ácidos grasos, aminas de ácido graso, monoglicéridos y diglicéridos de ácido graso, ésteres de ácido graso de pentaeritritol, polioxietileno, hidroximetilcelulosa y polivinilpirrolidona. Análogamente, el vehículo o diluyente puede incluir cualquier material de liberación sostenida conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o mezclado con una cera. Las formulaciones también pueden incluir agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes conservantes, agentes edulcorantes o agentes aromatizantes. Las formulaciones de la invención pueden formularse tal como para proporcionar una liberación rápida, sostenida, o retrasada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos bien conocidos en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas pueden esterilizarse y mezclarse, si se desea, con agentes auxiliares, emulsionantes, sal para influir en la presión osmótica, tampones y/o sustancias colorantes y similares, que no reaccionan perjudicialmente con los compuestos activos.
La vía de administración puede ser cualquier vía, que transporte eficazmente el compuesto activo al sitio de acción apropiado o deseado, tal como oral, nasal, pulmonar, transdérmica o parenteral, por ejemplo rectal, depósito, subcutánea, intravenosa, intrauretral, intramuscular, intranasal, solución oftálmica o una pomada, la vía oral es la preferida.
Si se usa un vehículo sólido para la administración oral, la preparación puede comprimirse, ponerse en una cápsula de gelatina dura en polvo o en forma de gránulos o puede estar en forma de un trocisco o pastilla. Si se usa un vehículo líquido, la preparación puede estar en forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda o líquido inyectable estéril tal como una suspensión o solución líquida acuosa o no acuosa.
Para administración nasal, la preparación puede contener un compuesto de fórmula I disuelto o suspendido en un vehículo líquido, en particular un vehículo acuoso, para aplicación en aerosol. El vehículo puede contener aditivos tales como agentes de solubilización, por ejemplo propilenglicol, tensioactivos, potenciadores de la absorción tales como lecitina (fosfatidilcolina) o ciclodextrina, o conservantes tales como parabenes.
Para aplicación parenteral, son particularmente adecuadas las soluciones o suspensiones inyectables, preferentemente soluciones acuosas con el compuesto activo disuelto en aceite de ricino polihidroxilado.
Los comprimidos, grageas, o cápsulas que tienen talco y/o un vehículo de carbohidrato o un aglutinante o similares son particularmente adecuados para aplicación oral. Los vehículos preferibles para comprimidos, grageas, o cápsulas incluyen lactosa, almidón de maíz, y/o almidón de patata. Puede usarse un jarabe o elixir en los casos en los que se emplea un vehículo edulcorado.
Un comprimido típico, que puede prepararse por técnicas convencionales de formación de comprimidos, puede contener:
4
Si se desea, la composición farmacéutica de la invención puede comprender el compuesto de fórmula (I) junto con sustancias farmacológicamente activas adicionales tales como las descritas en lo anterior.
Los compuestos de la invención pueden administrarse a un mamífero, especialmente un ser humano en necesidad de dicho tratamiento, prevención, eliminación, alivio o mejora de enfermedades relacionadas con la regulación del azúcar en la sangre.
Dichos mamíferos incluyen también animales, tanto animales domésticos, por ejemplo mascotas domésticas, como animales no domésticos, tales como fauna salvaje.
Los compuestos de la invención son eficaces en un amplio intervalo de dosificación. Una dosificación oral típica está en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, preferentemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, y lo más preferido de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día administrado en una o más dosificaciones, tal como de 1 a 3 dosificaciones. La dosificación exacta dependerá de la frecuencia y modo de administración, el sexo, edad, peso y estado general del sujeto tratado, la naturaleza y gravedad de la afección tratada y cualquier enfermedad concomitante a tratar y otros factores evidentes para los especialistas en la técnica.
Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de monodosis por procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica. Una forma de monodosis típica para administración oral una o más veces al día, tal como de 1 a 3 veces al día, puede contener de 0,05 a aproximadamente 1000 mg, preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg y, lo más preferido, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 200 mg.
Cualquier característica nueva o combinación de características descritas en el presente documento se considera esencial para la presente invención.
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Ejemplos
Los siguientes ejemplos y procedimientos generales se refieren a compuestos intermedios y productos finales identificados en la memoria descriptiva y en los esquemas de síntesis. La preparación de los compuestos de la presente invención se describe con detalle usando los siguientes ejemplos. Ocasionalmente, puede que la reacción no sea aplicable como se describe para cada compuesto incluido dentro del alcance descrito de la invención. Los compuestos para los que ocurre esto los reconocerán fácilmente aquellos especialistas en la técnica. En estos casos, las reacciones pueden realizarse satisfactoriamente mediante modificaciones convencionales conocidas por aquellos especialistas en la técnica, es decir, mediante la protección apropiada de grupos interferentes, cambiando a otros reactivos convencionales, o por modificación rutinaria de las condiciones de reacción. Como alternativa, otras reacciones descritas en el presente documento o convencionales de otra manera serán aplicables a la preparación de los compuestos de la invención correspondientes. En todos los procedimientos preparativos, todos los materiales de partida se conocen o pueden prepararse fácilmente a partir de materiales de partida conocidos. Las estructuras de los compuestos se confirman por resonancia magnética nuclear (RMN). Los desplazamientos de RMN (\delta) se dan en partes por millón (ppm), Pf es el punto de fusión y se da en ºC.
Las abreviaturas como se usan en los ejemplos tienen el siguiente significado:
THF:
tetrahidrofurano
DMSO:
dimetilsulfóxido
CDCl_{3}:
Cloroformo deuterado
DMF:
N,N-dimetilformamida
min:
minutos
h:
horas
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Procedimiento general (A)
Etapa A
Se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II)
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5 
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en la que X_{2} y X_{3} son como se han definido anteriormente y en la que HIg es bromo o yodo, mediante un procedimiento de tipo Wittig con por ejemplo (EtO)_{2}PO(CHR_{1})COOR_{6}, en la que R_{6} es un grupo alquilo y R_{1} es como se ha definido anteriormente, en presencia de una base tal como hidruro sódico, EtONa y similares dando un compuesto de fórmula (III)
6
en la que X_{2}, X_{3}, R., y R_{6} son como se han definido anteriormente y en la que HIg es bromo o yodo, y
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Etapa B
Se reduce el compuesto de fórmula (III) en la que X_{2}, X_{3}, R_{1} y R_{6} son como se han definido anteriormente y en la que HIg es bromo o yodo con un reactivo adecuado tal como hidruro de diisobutilaluminio, dando un compuesto de fórmula (IV)
7
en la que X_{2}, X_{3} y R_{1} son como se han definido anteriormente y en la que HIg es bromo o yodo, y
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Etapa C
Se hace reaccionar el compuesto de fórmula (IV), en la que X_{2}, X_{3} y R_{1} son como se han definido anteriormente y en la que HIg es bromo o yodo, (excepto que cuando X_{2} o X_{3} están sustituidos con hidroxi, esta funcionalidad tiene que protegerse) con un compuesto de fórmula (V)
8
en la que Y_{1}, Ar, Y_{2}, Z y R_{2} son como se han definido anteriormente, excepto que R_{2} no es hidrógeno en condiciones de Mitsunobu, usando un reactivo tal como trifenilfosfina/azodicarboxilato de dietilo y similares para obtener un compuesto de fórmula (VI)
9
en la que X_{2}, X_{3}, Y_{1}, Y_{2}, Ar, Z, R_{1} y R_{2} son como se han definido anteriormente, excepto que R_{2} no es hidrógeno y en la que HIg es bromo o yodo, y
\newpage
Etapa D
Se hace reaccionar un compuesto de fórmula (VI) en la que X_{2}, X_{3}, Y_{1}, Y_{2}, Ar, Z, R_{1} y R_{2} son como se han definido anteriormente, y en la que HIg es bromo o yodo, con un ácido borónico o con un derivado de tributilestaño de X_{1} en condiciones de acoplamiento apropiadas tal como Pd_{2}(dba)_{3}/Pd(P(t-Bu)_{3})_{2}/KF/THF, dando un compuesto de fórmula (I), en la que X_{1}, X_{2}, X_{3}, Y_{1}, Y_{2}, Ar, Z, R_{1} y R_{2} son como se han definido anteriormente, excepto que R_{2} no es hidrógeno.
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Procedimiento general (B)
Etapa A
Mediante la saponificación química o enzimática de un compuesto de fórmula (I) en el que X_{1}, X_{2}, X_{3}, Y_{1}, Y_{2}, Ar, Z, R_{1} y R_{2} son como se han definido anteriormente, excepto que R_{2} no es hidrógeno dando un compuesto de fórmula (I) en la que X_{1}, X_{2}, X_{3}, Y_{1}, Y_{2}, Ar, Z, R_{1} y R_{2} son como se han definido anteriormente, excepto que R_{2} es hidrógeno.
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Procedimiento general (C)
Etapa A
Mediante la saponificación química o enzimática de un compuesto de fórmula (VI) en la que X_{2}, X_{3}, Y_{1}, Y_{2}, Ar, Z, R_{1} y R_{2} son como se han definido anteriormente, excepto que R_{2} no es hidrógeno y en la que HIg es bromo o yodo dando un compuesto de fórmula (VI) en la que X_{1}, X_{2}, X_{3}, Y_{1}, Y_{2}, Ar, Z, R_{1} y R_{2} son como se han definido anteriormente, excepto que R_{2} es hidrógeno y en la que HIg es bromo o yodo, y
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Etapa B
Se hace reaccionar un compuesto de fórmula (VI) en la que X_{2}, X_{3}, Y_{1}, Y_{2}, Ar, Z, R_{1} y R_{2} son como se han definido anteriormente, excepto que R_{2} es hidrógeno y en la que HIg es bromo o yodo, con un ácido borónico derivado de X_{1} en condiciones de acoplamiento apropiadas tal como Pd_{2}(dba)_{3}/Pd(P(t-Bu)_{3})_{2}/KF/THF, dando un compuesto de fórmula (I), en la que X_{1}, X_{2}, X_{3}, Y_{1}, Y_{2}, Ar, Z, R_{1} y R_{2} son como se han definido anteriormente, excepto que R_{2} es hidrógeno.
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Procedimiento general (D)
Etapa A
Se hace reaccionar un compuesto de fórmula (VII)
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en la que X_{1}, X_{2} y X_{3} son como se han definido anteriormente, mediante un procedimiento de tipo Wittig con por ejemplo (EtO)_{2}PO(CHR_{1})COOR_{6}, en la que R_{6} es un grupo alquilo y R_{1} es como se ha definido anteriormente, en presencia de una base tal como hidruro sódico, EtONa y similares dando un compuesto de fórmula (VIII)
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en la que X_{1}, X_{2}, X_{3}, R_{1} y R_{6} son como se han definido anteriormente, y
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Etapa B
Se reduce el compuesto de fórmula (VIII) en la que X_{1}, X_{2}, X_{3}, R_{1} y R_{6} son como se han definido anteriormente, con un reactivo adecuado tal como hidruro de diisobutilaluminio, dando un compuesto de fórmula (IX)
12
en la que X_{1}, X_{2}, X_{3} y R_{1} son como se han definido anteriormente.
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Etapa C
Se hace reaccionar el compuesto de fórmula (IX), en la que X_{1}, X_{2}, X_{3} y R_{1} son como se han definido anteriormente (excepto que cuando X_{1}, X_{2} o X_{3} están sustituidos con hidroxi, esta funcionalidad tiene que protegerse) con un compuesto de fórmula (V) en la que Y_{1}, Ar, Y_{2}, Z y R_{2} son como se han definido anteriormente, excepto que R_{2} no es hidrógeno en condiciones de Mitsunobu, usando un reactivo tal como trifenilfosfina/azodicarboxilato de dietilo y similares para obtener un compuesto de fórmula (I), en la que X_{1}, X_{2}, X_{3}, Y_{1}, Y_{2}, Ar, Z, R_{1} y R_{2} son como se han definido anteriormente, excepto que R_{2} no es hidrógeno.
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Procedimiento general (E)
Etapa A
Se convierte la funcionalidad -OH en el compuesto de fórmula (IX), en la que X_{1}, X_{2}, X_{3} y R_{1} son como se han definido anteriormente, en un grupo saliente apropiado (L) tal como p-toluenosulfonato, metanosulfonato, halógeno (por ejemplo, mediante procedimientos de acuerdo con: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Alkohole III, 6/1b, Thieme-Verlag 1984, 4ª Ed., pág. 927-939; Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations, VCH Publishers 1989, 1ª Ed., pág. 353-363 y J. Org. Chem., Vol. 36 (20), 3044-3045, 1971), triflato y similares, dando un compuesto de fórmula (X)
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en la que X_{1}, X_{2}, X_{3}, R_{1} y L son como se han definido anteriormente.
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Etapa B
Se hace reaccionar el compuesto de fórmula (X) en la que L es un grupo saliente tal como p-toluenosulfonato, metanosulfonato, halógeno, triflato y similares y en la que X_{1}, X_{2}, X_{3} y R_{1} son como se han definido anteriormente, con un compuesto de fórmula (V) en la que Y_{1}, Ar, Y_{2}, Z y R_{2} son como se han definido anteriormente, excepto que R_{2} no es hidrógeno, dando un compuesto de fórmula (I) en la que X_{1}, X_{2}, X_{3}, Y_{1}, Y_{2}, Ar, Z, R_{1} y R_{2} son como se han definido anteriormente, excepto que R_{2} no es hidrógeno.
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Procedimiento general (F)
Etapa A
Se hace reaccionar un compuesto de fórmula (XI)
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14 
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en la que X_{1} y X_{2} son como se han definido anteriormente, con tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina dando un compuesto de fórmula (XII)
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15 
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en la que X_{1} y X_{2} son como se han definido anteriormente.
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Etapa B
Se hace reaccionar el compuesto de fórmula (XII), en la que X_{1} y X_{2} son como se han definido anteriormente, con paraformaldehído en presencia de una base fuerte tal como BuLi, dando un compuesto de fórmula (XIII)
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en la que X_{1} y X_{2} son como se han definido anteriormente.
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Etapa C
Se reduce el compuesto de fórmula (XIII), en la que X_{1} y X_{2} son como se han definido anteriormente, con LiAlH en presencia de una base, tal como metóxido sódico, seguido de tratamiento con carbonato de dimetilo y yodo dando un compuesto de fórmula (XIV)
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17 
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en la que X_{1} y X_{2} son como se han definido anteriormente.
\newpage
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Etapa D
Se convierte la función hidroxilo en el compuesto de fórmula (XIV) en un grupo saliente (L), como se describe en el Procedimiento general B, dando un compuesto de fórmula (XV)
18
en la que X_{1}, X_{2} y L son como se han definido anteriormente.
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Etapa E
Se hace reaccionar el compuesto de fórmula (XV), en la que L es un grupo saliente, tal como p-toluenosulfonato, metanosulfonato, halógeno, triflato y similares, y en la que X_{1} y X_{2} son como se han definido anteriormente, con el compuesto de fórmula (V), en la que Y_{1}, Ar, Y_{2}, Z y R_{2} son como se han definido anteriormente, excepto que R_{2} no es hidrógeno, dando un compuesto de fórmula (XVI)
19
en la que X_{1}, X_{2}, Y_{1}, Y_{2}, Ar, Z y R_{2} son como se han definido anteriormente, excepto que R_{2} no es hidrógeno.
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Etapa F
Se hace reaccionar el compuesto de fórmula (XVI), en la que X_{1}, X_{2}, Y_{1}, Y_{2}, Ar, Z y R_{2} son como se han definido anteriormente, excepto que R_{2} no es hidrógeno, con X_{2}-tributilestaño en presencia de un catalizador de paladio, tal como Pd_{2}(dba)_{3}, y tri(t-butil)fosfina dando el compuesto de fórmula (I), en la que X_{1}, X_{2}, X_{3}, Y_{1}, Y_{2}, Ar, Z, R_{1} y R_{2} son como se han definido anteriormente, excepto que R_{1} es hidrógeno y R_{2} no es hidrógeno.
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Procedimiento general (G)
Etapa A
Se hace reaccionar un compuesto de fórmula X_{1}-X_{2}-halógeno, en la que X_{1} y X_{2} son como se han definido anteriormente, en condiciones de tipo Heck con alcohol propargílico en presencia de un catalizador de paladio, tal como
Pd_{2}(dba)_{3}, y cobre (l) dando el compuesto de fórmula (XIII), en la que X_{1} y X_{2} son como se han definido anteriormente.
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Procedimiento general (H)
Etapa A
Se hace reaccionar el compuesto de fórmula (XIV), en la que X_{1} y X_{2} son como se han definido anteriormente, con X_{3}-tributilestaño en presencia de un catalizador de paladio, tal como Pd_{2}(dba)_{3}, y tri(t-butil)fosfina dando un compuesto de fórmula (XVII)
20
en la que X, X_{2} y X_{3}, son como se han definido anteriormente.
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Usando una combinación de los procedimientos anteriores, o procedimientos análogos a los mismos, pueden prepararse diversos compuestos dentro del alcance de la presente invención.
La presente invención se ejemplifica adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, que ilustran la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención. Sin embargo, los ejemplos no pretenden limitar el alcance de la invención de ninguna manera.
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Ejemplo 1 Ácido (E/Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-bromo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético
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Procedimiento general A
Etapa A
A una solución de NaH (3,53 g, 88,2 mmol) en tolueno seco (300 ml) se le añadió gota a gota a 0ºC una solución de trietilfosfonoacetato (13,2 g, 58,8 mmol) en tolueno (100 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min. después de lo cual se añadió una solución de 4,4-dibromobenzofenona (10,0 g, 29,4 mmol) en THF (100 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 48 h. Se añadieron etanol (10 ml) y agua (300 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo-metanol (2%, 2 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyente: éter) dando 3,3-bis-(4-bromofenil)-acrilato de etilo en forma de una goma. La cristalización en hexanos dio cristales blancos con un rendimiento del
8,77 g (73%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz); \delta 1,20 (3 H, t), 4,05 (2 H, c), 6,35 (1 H, s), 7,0-7,1 (4 H, m), 7,40-7,52 (4 H, m).
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Etapa B
Se disolvió 3,3-bis-(4-bromofenil)-acrilato de etilo (8,75 g, 21,3 mmol) en THF seco (35 ml). Se añadió DIBAL-H (1,5 M en tolueno, 43 ml, 64,0 mmol) a -15ºC y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Se añadió una solución de cloruro de amonio en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron dando 3,3-bis-(4-bromofenil)-pro-2-en-1-ol con un rendimiento del 6,0 g (76%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz); \delta 1,15 (1 H, s a), 4,16-4,20 (2 H, dd), 6,25 (1 H, t), 7,0-7,1 (4 H, m), 7,40-7,52 (4 H, m).
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Etapa C
Se disolvieron 3,3-bis-(4-bromofenil)-pro-2-en-1-ol (2,98 g, 8,1 mmol) y tributilfosfina (2,4 g, 12,1 mmol) en THF seco (150 ml) y se enfrió a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (ADDP) (3,1 g, 12,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 min. Se añadió lentamente (5 min) éster metílico del ácido (4-mercapto-2-metil-fenoxi)-acético (2,06 g, 9,7 mmol) y la agitación continuó durante 2 h a 0ºC. Se añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyente: diclorometano) dando 4,0 g (88%) de éster metílico del ácido {4-[3,3-bis-(4-bromo-fenil)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz); \delta 2,20 (3 H, s), 3,44 (2 H, d), 3,78 (3 H, s), 4,64 (2 H, s), 6,11 (1 H, t), 6,55 (1 H, d), 6,73 (2 H, d), 6,98 (2 H, d), 7,10 (2 H, s a), 7,38 (2 H, d), 7,43 (2 H, d).
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Procedimiento general C
Etapa A
Una solución de éster metílico del ácido {4-[3,3-bis-(4-bromo-fenil)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético (530 mg, 0,94 mmol) en etanol (20 ml) y NaOH 1 M (2,0 ml, 2,0 mmol) se agitó a temperatura ambiente, durante 2 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción (20 ml) y HCl 1 N (3,0 ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron dando 482 mg (93%) de ácido {4-[3,3-bis-(4-bromofenil)-alil-sulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz); \delta 2,20 (3 H, s), 3,45 (2 H, d), 4,68 (2 H, s), 6,10 (1 H, t), 6,58 (1 H, d), 6,75 (2 H, d), 6,98 (2 H, d), 7,10-7,13 (2 H, m), 7,38 (2 H, d), 7,43 (2 H, d).
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Etapa B
Una mezcla de ácido {4-[3,3-bis-(4-bromofenil)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético (97 mg, 0,177 mmol), ácido fenilborónico (47 mg, 389 mmol), KF (34 mg, 0,584 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (10 mg, 0,011 mmol) y Pd(P(t-Bu)_{3})_{2} (11 mg, 0,021 mmol) se sometió a vacío para eliminar el aire y se mantuvo en atmósfera de nitrógeno. Se añadió THF (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (5 ml), y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se purificaron en cromatografía en columna usando cloruro de metileno:THF (8:3) como eluyente. Los productos aislados se purificaron adicionalmente en HPLC usando acetonitrilo:agua (4:6) aumentando a acetonitrilo puro como eluyente. El producto del título se aisló como una mezcla E/Z con un rendimiento de 4 mg.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta 7,60-6,75 (m, 15 H); 6,47 (d, J = 7 Hz, 1 H); 6,16 (t, J = 7 Hz, 0,7 H); 6,07
(t, J = 7 Hz, 0,3 H); 4,37 (s, 2 H); 3,53 (d, J = 7 Hz, 0,6 H); 3,45 (d, J = 7 Hz, 1,4 H); 2,07 (s, 3 H).
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Ejemplo 2 Ácido (E/Z) {4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético
22
Procedimiento general C
Etapa B
Una mezcla de ácido {4-[3,3-bis-(4-bromo-fenil)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético (descrito anteriormente)
(231 mg, 0,421 mmol), ácido 3-(trifluorometil)fenilborónico (203 mg, 1,07 mmol), KF (81 mg, 1,39 mmol),
Pd_{2}(dba)_{3} (23 mg, 0,025 mmol) y Pd(P(t-Bu)_{3})_{2} (26 mg, 0,051 mmol) se sometió a vacío para eliminar el aire y se mantuvo en atmósfera de nitrógeno. Se añadió THF (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante una noche. Se añadió una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (5 ml), y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron. Los productos aislados se purificaron adicionalmente por HPLC usando acetonitrilo:agua (4:6) aumentando a acetonitrilo puro como eluyente. El producto del título se aisló como una mezcla E/Z con un rendimiento de 95 mg (37%).
RMN de ^{1}H(CDCl_{3}, 400 MHz); \delta 7,87-7,00 (m, 13 H), 6,84 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,60 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,21 (t, J = 6 Hz, 0,3 H), 6,14 (t, J = 6 Hz, 0,6 H), 4,66 (s, 2 H), 3,55 (d, J = 7 Hz, 1,4 H), 3,51 (d, J = 7 Hz, 0,6 H), 2,21 (s, 1 H), 2,19 (s, 2 H).
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Ejemplo 3 Ácido {4-[3-(4-bromo-fenil)-3-[1,1';4',1'']terfenil-4''-il-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético
23
Procedimiento general C
Etapa B
Una mezcla de ácido {4-[3,3-bis-(4-bromo-fenil)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético (ejemplo 1) (225 mg, 0,410 mmol), ácido 4-bifenilborónico (163 mg, 0,82 mmol), KF (79 mg, 1,35 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (23 mg, 0,025 mmol) y
Pd(P(t-Bu)_{3})_{2} (25 mg, 0,049 mmol) se sometió a vacío para eliminar el aire y se mantuvo en atmósfera de nitrógeno. Se añadió THF (6 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante una noche. Se añadió una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (5 ml) y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron. Los productos aislados se purificaron adicionalmente por cromatografía en columna usando cloruro de metileno:THF (40:1) como eluyente. Los productos aislados se purificaron adicionalmente por HPLC usando acetonitrilo:agua (7:3) aumentando a acetonitrilo puro como eluyente. El producto del título se aisló como una mezcla E/Z con un rendimiento de 40 mg (16%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta 7,70-6,97 (m, xx H), 6,83 (d, 1 H), 6,57 (d, 1 H), 6,20 (t, 1/3 H), 6,12 (t, 2/3 H), 4,64 (s, 2/3 H), 4,63 (s, 4/3 H), 3,57 (d, 4/3), 3,47 (d, 2/3 H), 2,18 (s, 2/3 H), 2,17 (s, 4/3 H).
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Ejemplo 4 Procedimiento general (A) Ácido (E/Z)-[2-metil-4-[3-[5-(5-metiltiofen-2-il)benzo[b]furan-2-il]-3-(tiofen-2-il)alilsulfanil]fenoxi]acético
24
Se añadieron carbonato potásico (12,0 g, 0,087 mol) y posteriormente 2-bromo-1-(tiofen-2-il)etanona (7,0 g, 0,034 mol; preparada como se describe en J. Med. Chem. 30, 1497 (1987)) a una solución agitada de 5-bromosalicilaldehído (6,9 g, 0,034 mol) en acetona (150 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min en un primer momento y después se calentó a reflujo durante 1 h. La masa sólida se retiró por filtración, se lavó con acetona caliente (2 x 50 ml) y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo (11,3 g) se cristalizó en etanol (15 ml) dando (5-bromobenzo[b]furan-2-il)-(tiofen-2-il)metanona.
Rendimiento: 8,0 g (77%). P.f. 84-86ºC.
R_{F} (SiO_{2}, hexano/acetato de etilo 3:1) 0,70.
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Etapa A
En una atmósfera de nitrógeno, una solución 2 M de diisopropilamiduro de litio en tetrahidrofurano/heptano/etil-
benceno (33 ml, 66,0 mmol) se añadió gota a gota a una solución enfriada con agua con hielo de fosfonoacetato de trietilo (12 ml, 60,0 mmol) en tetrahidrofurano (180 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, una solución de la metanona anterior (9,2 g, 30,0 mmol) en tetrahidrofurano (92 ml) se añadió gota a gota y toda la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 39 h. La mezcla se diluyó con diclorometano (150 ml), se lavó con agua (150 ml) y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (200 ml), salmuera (200 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron al vacío. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, hexano/acetato de etilo 9:1) del residuo obtenido dio éster etílico del ácido (E/Z)-3-(5-bromobenzo[b]furan-2-il)-3-(tiofen-2-il)acrílico en forma de un aceite amarillo.
Rendimiento: 8,0 g (71%). R_{F} (SiO_{2}, hexano/acetato de etilo 9:1) 0,30.
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Etapa B
En una atmósfera de nitrógeno, una solución de cloruro de aluminio anhidro (1,03 g, 7,71 mmol) en éter seco (39 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (0,88 g, 23,1 mmol) en éter seco (74 ml) a -15ºC. La mezcla se agitó durante 30 min permitiendo que la temperatura de reacción alcanzara los 0ºC. La suspensión se enfrió a -15ºC de nuevo, una solución del éster anterior (2,90 g, 7,71 mmol) en éter seco (39 ml) se añadió gota a gota y la mezcla resultante se agitó durante 1 h con refrigeración. Se añadieron gota a gota agua (0,6 ml), solución acuosa al 10% de hidróxido sódico (0,6 ml) y agua (1,8 ml) a la mezcla fría; el precipitado segregado se retiró por filtración y se lavó con éter (70 ml). Las fases etéreas combinadas se lavaron con agua (2 x 50 ml), salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron al vacío. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, hexano/acetato de etilo 4:1) proporcionando (E/Z)-3-(5-bromobenzo[b]furan-2-il)-3-(tiofen-2-il)prop-2-en-1-ol en forma de un sólido cristalino blanco.
Rendimiento: 1,61 g (62%). R_{F} (SiO_{2}, hexano/acetato de etilo 4:1) 0,30.
Espectro RMN de ^{1}H del isómero principal (250 MHz, CDCl_{3}): 7,71 (dd, J = 1,8 y 0,7 Hz, 1 H); 7,43 (dd, J = 8,8 y 1,9 Hz, 1 H); 7,37 (dm, J = 8,8 Hz, 1 H); 7,29 (dd, J = 5,1 y 1,2 Hz, 1 H); 7,10 (m, 1 H); 7,03 (m, 1 H); 6,76 (s, 1 H); 6,35 (t, J = 6,6 Hz, 1 H); 4,60 (d, J = 6,6 Hz, 2 H).
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Procedimientos análogos al "Procedimiento general E, Etapa A-B"
En una atmósfera de nitrógeno, se añadió tetrabromometano (1,48 g, 4,46 mmol) a una solución enfriada con hielo del derivado hidroxi anterior (1,00 g, 2,98 mmol) y trifenilfosfina (1,25 g, 4,77 mmol) en cloruro de metileno seco (40 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, se filtró rápidamente a través de una corta trayectoria de gel de sílice y el filtrado se evaporó al vacío. En una atmósfera de nitrógeno, se añadieron tetrahidrofurano (38 ml), N,N-diisopropiletilamina (0,94 ml, 5,40 mmol) y una solución de (4-mercapto-2-metilfenoxi)acetato de etilo (1,27 g, 5,61 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) al residuo. La mezcla de reacción se agitó durante una noche, se filtró, el sólido precipitado se lavó con tetrahidrofurano (10 ml) y las soluciones orgánicas recogidas se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice Merck 60, hexano/acetato de etilo 15:1) proporcionando éster etílico del ácido (E/Z)-[4-[3-(5-bromobenzo[b]furan-2-il)-3-(tiofen-2-il)alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético.
Rendimiento: 1,4 g (87%). R_{F} (SiO_{2}, hexano/ acetato de etilo 4:1) 0,50.
Espectro RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}): 7,60-6,27 (m, \sim9 H); 6,73 y 6,22 (t, J = 8,3 Hz, 1 H); 6,59 y 6,46 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 4,60 y 4,53 (s, 2 H); 4,24 y 4,12 (c, J = 7,2 Hz, 2 H); 3,86 y 3,62 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 2,21 y 2,08 (s, 3 H); 1,28 y 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
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Procedimiento general A
Etapa D
A una solución de éster etílico del ácido (E/Z)-[4-[3-(5-bromobenzo[b]furan-2-il)-3-(tiofen-2-il)alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético (330 mg, 0,607 mmol) y tributil-(5-metiltiofen-2-il)estaño (250 mg, 0,644 mmol, preparado con un rendimiento del 69% de acuerdo con J. Med. Chem. 44, 3355 (2001)) en N,N-dimetilformamida seca (15 ml) se añadió el complejo tris(dibencilidenoacetona)-cloroformo de dipaladio (19,5 mg, 0,019 mmol). Se retiraron las trazas de humedad y oxígeno y se añadió una solución 0,20 M de tri(terc-butil)fosfina en ciclohexano (0,4 ml, 0,080 mmol) en atmósfera de nitrógeno y toda la mezcla se agitó a 50ºC durante 3 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (40 ml), salmuera (40 ml), solución acuosa al 10% de fluoruro potásico (40 ml) y salmuera (50 ml). La solución orgánica se secó con sulfato sódico anhidro y su evaporación dio un aceite que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, hexano/acetato de etilo 16:1) proporcionando éster etílico del ácido (E/Z)-[2-metil-4-[3-[5-(5-metiltiofen-2-il)benzo[b]furan-2-il]-3-(tiofen-2-il)alilsulfanil]fenoxi]acético en forma de un aceite amarillo.
Rendimiento: 256 mg (75%). R_{F} (SiO_{2}, hexano/acetato de etilo 16:1). 0,30.
Espectro RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}): 7,68-6,30 (m, \sim11 H); 6,21 (t, J = 8,3 Hz, 1 H); 6,59 y 6,47 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 4,60 y 4,52 (s, 2 H); 4,23 y 4,12 (c, J = 7,2 Hz, 2 H); 3,91 y 3,63 (d, J = 8, 2 Hz, 2 H); 2,51 y 2,49 (s, 3 H); 2,22 y 2,09 (s, 3 H); 1,26 y 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
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Procedimiento general B
Etapa A
A una solución enfriada con agua con hielo del éster anterior (144 mg, 0,257 mmol) en a mezcla de tetrahidrofurano/metanol/agua (5:1:1, 7 ml) se le añadió hidróxido de litio monohidrato (16 mg, 0,381 mmol). La solución resultante se agitó durante 70 min con refrigeración y posteriormente se añadió una solución diluida de ácido tartárico (5 ml) seguido de la adición de éter (20 ml). Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con éter (10 ml) y las fases etéreas combinadas se lavaron con agua (3 x 10 ml) y salmuera (2 x 10 ml) y se secaron con sulfato sódico anhidro. El aceite obtenido por evaporación de la solución orgánica se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, cloroformo/metanol 99:1-98:2) proporcionando el compuesto del título. Rendimiento: 25 mg (18%). P.f. - (espuma). R_{F} (SiO_{2}, cloruro de metileno/metanol 85: 15) 0,25.
Se añadió L-lisina (6 mg, 0,041 mmol) a una solución del ácido anterior (25 mg, 0,047 mmol) en metanol seco (3 ml). La mezcla se agitó durante 2 h, se evaporó al vacío y el residuo se trituró dos veces con éter anhidro proporcionando el L-lisinato del ácido del título. Rendimiento: 20 mg (63%). P.f. 142-161ºC (amorfo).
Espectro RMN de ^{1}H (250 MHz, DMSO-d_{6}): 7,81-6,21 (m, \sim13 H); 4,38 y 4,34 (s, 2 H); 3,88 y 3,68 (d, \sim2 H); 3,16 (m, \sim1 H); 2,75 (m, 2 H); 2,47 y 2,45 (d, \sim3 H); 2,10 y 1,96 (s, 3 H); 1,70-1,25 (m, \sim6 H).
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Ejemplo 5 Procedimiento general (F) Ácido (E/Z)-[4-[3-(bifenil-4-il)-3-(furan-2-il)alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético
25
Etapa A
Se añadió tetrabromometano (21,8 g, 166 mmol) a una solución enfriada de bifenil-4-carbaldehído (10,0 g, 54,9 mmol) y trifenilfosfina (35,5 g, 131,8 mmol) en cloruro de metileno seco (100 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (50 ml), se secó con sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se evaporó al vacío. El producto bruto se recristalizó dos veces en metanol dando 1,1-dibromo-2-(4-bifenilil)eteno en forma de un sólido blanco.
Rendimiento: 14,9 g (80%). R_{F} (SiO_{2}, hexano) 0,80.
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Etapa B
El derivado de bromo anterior (3,0 g, 8,9 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano seco (100 ml) y en atmósfera inerte se refrigeró a -78ºC. Una solución 2 M de n-butillitio (12 ml, 22 mmol) se añadió gota a gota a la solución y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h con refrigeración. Se añadió paraformaldehído finamente pulverizado (0,7 g, 22 mmol) a la mezcla y se agitó durante 3 h a -60ºC aumentando lentamente la temperatura de reacción a temperatura ambiente. Se añadió salmuera (50 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con éter (4 x 50 ml). Las fases orgánicas recogidas se secaron con sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice Merck 60, hexano/acetato de etilo 1:0-3:1) proporcionando 3-(4-bifenilil)-prop-2-in-1-ol.
Rendimiento: 4,1 g (74%). R_{F} (SiO_{2}, hexano/acetato de etilo 4:1) 0,45.
Espectro RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}): 7,63-7,30 (m, 9 H); 4,52 (s, 2 H).
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Etapa C
Una solución del alquino anterior (1,0 g, 4,8 mmol) en tetrahidrofurano seco (20 ml) se añadió gota a gota a una solución enfriada con hielo de hidruro de litio y aluminio (380 mg, 10 mmol) y metóxido sódico (10 mg, 250 \mumol, 5%) en tetrahidrofurano seco (10 ml) en atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h, una solución de carbonato de dimetilo (900 mg, 10 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 ml) se añadió gota a gota a 0ºC y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h más. Se añadió una solución de yodo (2,5 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y la mezcla resultante se dejó en reposo durante una noche en el frigorífico. Se añadió metanol (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h. Se añadieron solución acuosa saturada de tiosulfato sódico (25 ml) y salmuera (100 ml) y la mezcla heterogénea se extrajo con éter (4 x 100 ml). Las soluciones orgánicas recogidas se secaron con sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice Merck 60, hexano/ cloruro de metileno 9:1 - cloruro de metileno/metanol 3:1) proporcionando (Z)-3-(4-bifenilil)-3-yodoprop-2-en-1-ol.
Rendimiento: 1,3 g (80%). R_{F} (SiO_{2}, hexano/acetato de etilo 4:1) 0,50.
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Etapa D-E
Una solución de tetrabrometano (1,0 g, 3,0 mmol) en cloruro de metileno seco (20 ml) se añadió gota a gota a una solución enfriada con hielo del derivado hidroxi anterior (0,6 g, 2,0 mmol) y trifenilfosfina (0,8 g, 3,0 mmol) en cloruro de metileno seco (50 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, se añadieron N,N-diisopropiletilamina (250 mg, 2 mmol) y una gota de agua, la solución se agitó durante 0,5 h más y se evaporó al vacío. En una atmósfera de nitrógeno, se añadieron tetrahidrofurano (25 ml), N,N-diisopropiletilamina (390 \mul, 3,0 mmol) y (4-mercapto-2-metilfenoxi)acetato de etilo (560 mg, 2,5 mmol) al residuo. La mezcla de reacción se agitó durante una noche, se filtró a través de una corta trayectoria de gel de sílice y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice Merck 60, hexano/acetato de etilo 1:0-9:1) proporcionando (Z)-[4-[3-(4-bifenilil)-3-yodoprop-2-enilsulfanil]-2-metilfenoxi]acetato de etilo.
Rendimiento: 0,5 g (50%). R_{F} (SiO_{2}, hexano/acetato de etilo 4:1) 0,50.
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Etapa F
A una solución de (Z)-[4-[3-(bifenil-4-il)-3-yodoalilsulfanil]-2-metilfenoxi]-acetato de etilo (424 mg, 0,779 mmol) y tributil-(furan-2-il)estaño (283 mg, 0,792 mmol, preparado con un rendimiento del 78% de acuerdo con Morimoto et al.: J. Med. Chem. 44, 3355 (2001)) en N,N-dimetilformamida seca (8 ml) se le añadió Pd_{2}(dba)_{3}.CHCl_{3} (23,8 mg, 0,023 mmol). Se retiraron las trazas de humedad y oxígeno y una solución 0,20 M de tri(terc-butil)fosfina en ciclohexano (0,46 ml, 0,092 mmol) se añadió en atmósfera de nitrógeno y toda la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y durante 3 h más a 60ºC. La solución oscura se vertió en solución acuosa al 10% de fluoruro potásico (15 ml) y posteriormente se añadió acetato de etilo (50 ml). Las capas se separaron, la capa acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 15 ml) y las fases orgánicas recogidas se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), solución al 10% de fluoruro potásico (2 x 10 ml), agua (2 x 10 ml) y salmuera (2 x 10 ml). La solución orgánica se secó con sulfato sódico anhidro y su evaporación dio un aceite que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, hexano/acetato de etilo 10:1 + 0,1% de trietilamina) proporcionando 330 mg de (Z)-[4-[3-(Bifenil-4-il)-3-(furan -2-il)alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acetato de etilo bruto.
Rendimiento bruto: 330 mg (88%). R_{F} = 0,25 (SiO_{2}, hexano/acetato de etilo 10:1).
Espectro RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}): 7,61-7,15 (m, 12 H); 6,59 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 6,40 (dd, J = 3,4 y 1,9 Hz, 1 H); 6,19 (d, J = 3,4 Hz, 1 H); 5,88 (t, J = 7,9 Hz, 1 H); 4,58 (s, 2 H); 4,23 (c, J = 7,2 Hz, 2 H); 3,96 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 2,21 (s, 3 H); 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
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Procedimiento general B
Etapa A
A una solución del éster anterior (330 mg, 0,681 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano/metanol (1:3, 8 ml) se le añadió una solución de hidróxido de litio monohidrato (42 mg, 1,00 mmol) en agua destilada (0,5 ml). La solución resultante se agitó durante 30 min y posteriormente se evaporó al vacío. El residuo se diluyó con agua (30 ml), se neutralizó con ácido acético (60 mg, 1,00 mmol) y se extrajo con éter (3 x 25 ml). Las fases orgánicas recogidas se lavaron con agua (15 ml) y salmuera (2 x 15 ml) y se secaron con sulfato sódico anhidro. El aceite obtenido mediante su evaporación se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, cloroformo + 3-15% de metanol) proporcionando 161 mg de una mezcla aproximadamente equimolar de ambos isómeros del ácido (E/Z)-[4-[3-(Bifenil-4-il)-3-(furan -2-il)alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético.
Rendimiento: 161 mg (52%). P.f.: - (aceite). R_{F} = 0,30 (SiO_{2}, cloroformo/metanol 85:15).
Espectro RMN de ^{1}H (250 MHz, DMSO-d_{6}): 7,74-7,07 (m, 12 H); 6,75 (d, 1 H); 6,57 y 6,46 (dd, 1 H); 6,35 y 5,92 (d, 1 H); 6,28 y 5,93 (t, 1 H); 4,62 y 4,59 (s, 2 H); 3,93 y 3,53 (d, 2 H); 2,14 y 2,11 (s, 3 H).
El ácido anterior (155 mg, 0,339 mmol) se disolvió en la cantidad mínima de cloruro de metileno seco (aproximadamente 1 ml), la solución formada se diluyó con metanol anhidro (8 ml) y se añadió L-lisina (47 mg, 0,321 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se evaporó al vacío y el residuo se trituró con éter anhidro (2 x 8 ml) proporcionando 140 mg del L-lisinato del ácido del título.
Rendimiento: 140 mg (68%). P.f.: 135-150ºC (amorfo).
Espectro RMN de ^{1}H (250 MHz, DMSO-d_{6}): 7,73-6,63 (m, 13 H); 6,55 y 6,43 (dd, 1 H); 6,33 y 5,90 (d, 1 H); 6,25 y 5,91 (t, 1 H); 4,26 y 4,24 (s, 2 H); 3,88 y 3,49 (d, 2 H); 3,25 (m, 1 H); 2,71 (m, 2 H); 2,10 y 2,08 (s, 3 H); 1,79-1,27(m, 6 H).
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Ejemplo 6 Procedimiento general (F) Ácido (E/Z)-[4-[3-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(bifenil-4-il)alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético
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Etapa F
A una solución de (Z)-[4-[3-(bifenil-4-il)-3-yodoalilsulfanil]-2-metilfenoxi]-acetato de etilo (307,4 mg, 0,565 mmol; ejemplo 5, etapa D-E) y (benzo[b]tiofen-3-il)-tributilestaño (242,4 mg, 0,573 mmol; preparado con un rendimiento del 71% de acuerdo con Morimoto et al.: J. Med. Chem. 44, 3355 (2001)) en N,N-dimetilformamida seca (3 ml) se le añadió Pd_{2}(dba)_{3}-CHCl_{3} (17,9 mg, 0,0173 mmol). Se retiraron las trazas de humedad y oxígeno y se añadió una solución 0,20 M de tri(terc-butil)fosfina en ciclohexano (0,367 ml, 0,073 mmol) en atmósfera de nitrógeno y toda la mezcla se agitó a 86ºC durante 6 h. La solución oscura se vertió en solución acuosa al 10% de fluoruro potásico (20 ml) y posteriormente se añadió acetato de etilo (30 ml). Las capas se separaron, la capa acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 15 ml) y las fases orgánicas recogidas se lavaron con salmuera (10 ml), solución al 10% de fluoruro potásico (20 ml), agua (20 ml) y salmuera (20 ml). La solución orgánica se secó con sulfato sódico anhidro y su evaporación dio un aceite que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, hexano/acetato de etilo 9:1) proporcionando 224 mg de (Z)-[4-[3-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(bifenil-4-il)alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acetato de etilo bruto.
Rendimiento: 224 mg (71%). R_{F} = 0,30 (SiO_{2}, hexano/acetato de etilo 9:1).
Espectro RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}): 6,61-7,60 (m, 16 H); 6,59 (d, 1 H); 6,28 (t, 1 H); 4,61 (s, 2 H); 4,24 (c, 2 H); 3,75 (d, 2 H); 2,19(s, 3 H); 1,26 (t, 3 H).
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Procedimiento general B
Etapa A
A una solución del éster anterior (222 mg, 0,403 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano/etanol (1:1, 16,8 ml) se le añadió una solución 0,968 M de hidróxido de litio monohidrato (0,52 ml, 0,503 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 h y posteriormente se evaporó al vacío. El residuo se diluyó con agua (10 ml), se acidificó con ácido clorhídrico 1 M a pH 2-3 y se extrajo con éter (40 + 15 ml). Las fases orgánicas recogidas se lavaron con agua (25 ml) y salmuera (30 ml) y se secaron con sulfato de magnesio anhidro. El aceite obtenido mediante su evaporación se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, cloroformo + 3-15% de metanol) proporcionando 87,5 mg de una mezcla de ambos isómeros del ácido (E/Z)-[4-[3-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(bifenil-4-il)alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético.
Rendimiento: 87,5 mg (42%). R_{F} = 0,10 (SiO_{2}, cloroformo + 15% metanol).
El ácido anterior (87,5 mg, 0,167 mmol) se disolvió en la cantidad mínima de cloruro de metileno seco (aproximadamente 2 ml), la solución formada se diluyó con metanol anhidro (5 ml) y se añadió L-lisina (23,5 mg, 0,161 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 h, se evaporó al vacío y el residuo se trituró con éter anhidro (2 x 5 ml) proporcionando 50,6 mg del L-lisinato del ácido del título.
Rendimiento: 50,6 mg (45%). P.f.: 125-145ºC (amorfo).
Espectro RMN de ^{1}H (250 MHz, DMSO-d_{6}): 8,00-6,63 (m, 17 H); 6,31 (t, 1 H); 4,22 + 4,21 (s, 2 H); 3,74 + 3,51 (d, 2 H); 3,18 (t a, 1 H); 2,71 (t a, 2 H); 2,10 + 2,08 (s, 3 H); 1,80-1,30 (m, 6 H).
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Ejemplo 7 Procedimiento general (F) Ácido [4-[(3-benzo[b]tiofen-2-il)-3-(bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi]-acético 
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Etapa F
A una solución de (Z)-[4-[3-(bifenil-4-il)-3-yodoalilsulfanil]-2-metilfenoxi]-acetato de etilo (419 mg, 0,770 mmol; ejemplo 5, etapa D-E) y (benzo[b]tiofen-2-il)-tributilestaño (335 mg, 0,792 mmol, preparado de acuerdo con Morimoto et al.: J. Med. Chem. 44, 3355 (2001)) en N,N-dimetilformamida seca (9 ml) se le añadió Pd_{2}(dba)_{3}.CHCl_{3} (23,1 mg, 0,023 mmol). Se retiraron las trazas de humedad y oxígeno y una solución 0,20 M de tri(terc-butil)fosfina en ciclohexano (0,39 ml, 0,098 mmol) se añadió en atmósfera de nitrógeno y toda la mezcla se agitó a 50ºC durante 10 h y después se dejó reposar durante una noche. La solución oscura se vertió en solución acuosa al 10% de fluoruro potásico (30 ml) y posteriormente se añadió acetato de etilo (40 ml). Las capas se separaron, la capa acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 15 ml) y las fases orgánicas recogidas se lavaron con salmuera (10 ml), solución al 10% de fluoruro potásico (20 ml), agua (20 ml) y salmuera (20 ml). La solución orgánica se secó con sulfato sódico anhidro y su evaporación dio un aceite que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, hexano/acetato de etilo 93 : 7).
Rendimiento 190 mg (45%) de (Z)-[4-[(3-Benzo[b]tiofen-2-il)-3-(bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi] acetato de etilo bruto. R_{F} = 0,35 (SiO_{2}, hexano/acetato de etilo 9:1).
Espectro RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}): 6,61-7,60 (m, 16 H); 6,59 (d, 1 H); 6,28 (t, 1 H); 4,61 (s, 2 H); 4,24 (c, 2 H); 3,75 (d, 2 H);2,19(s, 3 H); 1,26 (t, 3 H).
\newpage
Procedimiento general B
Etapa A
A una solución del éster anterior (190 mg, 0,345 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano/etanol (1:1, 16 ml) se le añadió una solución de hidróxido de litio monohidrato (17,7 mg, 0,422 mmol) en agua (0,15 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h y posteriormente se evaporó al vacío. El residuo se diluyó con agua (10 ml), se acidificó con ácido clorhídrico 1 M a pH 2-3 y se extrajo con éter (30 + 15 ml). Las fases orgánicas recogidas se lavaron con agua (2 x 15 ml) y salmuera (30 ml) y se secaron con sulfato de magnesio anhidro. El aceite obtenido mediante su evaporación se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, tolueno/metanol/ácido acético
100:5:1) proporcionando 66 mg de la mezcla de ambos isómeros del ácido (E/Z)-4-[(3-benzo[b]tiofen-2-il)-3-(bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi]-acético.
Rendimiento: 87,5 mg (49%). R_{F} = 0,10 (SiO_{2}, cloroformo + 15% metanol).
El ácido anterior (66 mg, 0,126 mmol) se disolvió en metanol (5 ml) y se añadió L-lisina (18,4 mg, 0,126 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se evaporó al vacío y el residuo se trituró con éter anhidro (3 x 5 ml) proporcionando 67 mg (78%) del L-lisinato del ácido del título. P.f.: 140-155ºC (amorfo).
Espectro RMN de ^{1}H (250 MHz, DMSO-d_{6}): 7,98-6,82 (m, \sim17); 6,12 (t, 1 H); 4,32 (s, \sim2 H); 3,90 (m, \sim2 H); 3,20 (t, 1 H); 2,73 (m, \sim2 H); 2,16 (s, \sim3 H); 1,78-1,30 (m, \sim6 H).
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Ejemplo 8 Procedimiento general (F) Ácido (E/Z)-[4-[3-(4-bifenilil)-3-(5-metiltiofen-2-il)alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético 
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Etapa F
A una solución de (Z)-[4-[3-(4-bifenilil)-3-yodoalilsulfanil]-2-metilfenoxi]-acetato de etilo (240 mg, 0,441 mmol; Ejemplo 5, Etapa D-E) y tributil-(5-metiltiofen-2-il)estaño (180 mg, 0,461 mmol, preparado con un rendimiento del 86% de acuerdo con Morimoto et al.: J. Med. Chem. 44, 3355 (2001)) en N,N-dimetilformamida seca (5 ml) se le añadió el complejo tris(dibencilidenoacetona)-cloroformo de dipaladio (13,5 mg, 0,013 mmol). Se retiraron las trazas de humedad y oxígeno y se añadió una solución 0,25 M de tri(terc-butil)fosfina en ciclohexano (0,2 ml, 0,050 mmol) en atmósfera de nitrógeno y toda la mezcla se agitó a 50ºC durante 3 h. La solución oscura se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se lavó con salmuera (2 x 10 ml), agua (2 x 10 ml), solución al 10% de fluoruro potásico (2 x 10 ml), solución al 10% de pirosulfito sódico (10 ml), ácido clorhídrico 0,1 M (2 x 10 ml), agua (10 ml), solución al 10% de hidrogenocarbonato sódico (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml). La solución orgánica se secó con sulfato sódico anhidro y su evaporación dio un aceite. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, hexano/acetato de etilo 8:1) proporcionando (Z)-[4-[3-(4-bifenilil)-3-(5-metiltiofen-2-il)alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acetato de etilo.
Rendimiento: 190 mg (84%). R_{F} (SiO_{2}, hexano/acetato de etilo 8:1) 0,30.
Espectro RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}): 7,60-7,10 (m, 11 H); 6,63 (m, 3 H); 6,06 (t, J =7,8 Hz, 1 H); 4,60 (s, 2 H); 4,23 (c, J = 7,1 Hz, 2 H); 3,77 (d, J = 7,8 Hz, 2 H); 2,48 (s, 3 H); 2,23 (s, 3 H); 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).
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Procedimiento general B
Etapa A
A una solución del éster anterior (260 mg, 0,505 mmol) en una mezcla tetrahidrofurano/etanol (1:1,6 ml) se le añadió una solución de hidróxido de litio monohidrato (26 mg, 0,620 mmol) en agua destilada (0,4 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h y posteriormente se evaporó al vacío. El residuo se diluyó con agua (30 ml), se acidificó con ácido clorhídrico 1 M a pH 3 y se extrajo con éter (3 x 20 ml). Las fases orgánicas recogidas se lavaron con agua (20 ml) y una solución al 10% de carbonato potásico (3 x 20 ml). Las soluciones alcalinas se recogieron, se acidificaron con ácido clorhídrico 1 M a pH 3 y se extrajeron con éter (3 x 20 ml) de nuevo. Las soluciones orgánicas recogidas se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (2 x 20 ml) y se secaron con sulfato sódico anhidro. El aceite obtenido mediante su evaporación se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, cloroformo/metanol 10:1) proporcionando el compuesto del título como una mezcla aproximadamente equimolar de ambos isómeros.
Rendimiento: 140 mg (60%). P.f. - (espuma). R_{F} (SiO_{2}, cloruro de metileno/metanol 9:1) 0,25.
Espectro RMN de ^{1}H (250 MHz, DMSO-d_{6}): 7,74-6,44 (m, 14 H); 6,09 y 6,06 (t, 1 H); 4,71 y 4,69 (s, 2 H); 4,13 y 3,76 (d, 2 H); 2,46 y 2,41 (s, 3 H); 2,16 y 2,12 (s, 3 H).
Se añadió L-lisina (42 mg, 0,287 mmol) a una solución del ácido anterior (140 mg, 0,288 mmol) en una mezcla de metanol seco y éter (2:1, 6 ml). La suspensión formada se evaporó y el residuo se re-disolvió en una mezcla de metanol seco y acetona (3:1, 4 ml). La solución formada se agitó durante 2 h, se evaporó al vacío y el residuo se trituró repetidamente con éter anhidro proporcionando el L-lisinato del ácido del título.
Rendimiento: 170 mg (93%). P.f.: 129-138ºC (amorfo).
Espectro RMN de ^{1}H (250 MHz, DMSO-d_{6}): 7,75-6,45 (m, 14 H); 6,08 y 6,04 (t, 1 H); 4,28 (s a, 2 H); 3,72 y 3,42 (d, 2 H); 3,23 (s a, 1 H); 2,74 (s a, 2 H); 2,46 y 2,41 (s, 3 H); 2,14 y 2,10 (s, 3 H); 1,70-1,35 (m, 6 H).
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Procedimientos farmacológicos Actividad de activación in vitro de PPARalfa, PPARgamma y PPARdelta
Los ensayos de transactivación transitoria de PPAR se basan en la transfección transitoria en células HEK293 humanas de dos plásmidos que codifican una proteína de ensayo quimérica y una proteína informadora, respectivamente. La proteína de ensayo quimérica es una fusión del dominio de unión a ADN (DUA) del factor de transcripción de la levadura GAL4 al dominio de unión a ligando (DUL) de las proteínas PPAR humanas. El resto PPAR-DUL contenía, además de la cavidad de unión de ligando, también el dominio de activación nativo (función activadora 2 = AF2) permitiendo que la proteína de fusión funcione como un factor de transcripción dependiente del ligando PPAR. El DUA de GAL4 dirigirá la proteína quimérica a unirse sólo a los potenciadores de Gal4 (de los cuales no existía ninguno en las células HEK293). El plásmido informador contenía un potenciador de Gal4 que dirigía la expresión de la proteína luciferasa de luciérnaga. Después de la transfección, las células HEK293 expresaban la proteína de fusión GAL4-DUA-PPAR-DUL. La proteína de fusión, a su vez, se unirá al potenciador de Gal4 controlando la expresión de la luciferasa, y no hará nada en ausencia del ligando. Tras la adición a las células de un ligando de PPAR se producirá proteína luciferasa en cantidades correspondientes a la activación de la proteína PPAR. La cantidad de proteína luciferasa se mide mediante emisión de luz después de la adición del sustrato apropiado.
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Cultivo celular y transfección
Las células HEK293 se desarrollaron en DMEM + FCS al 10%. Las células se sembraron en placas de 96 pocillos el día antes de la transfección dando una confluencia del 50-80% en la transfección. Se transfectó un total de 0,8 \mug de ADN que contenía 0,64 \mug de pM1\alpha/\gammaDUL, 0,1 \mug de pCMV\betaGal, 0,08 \mug de pGL2(Gal4)_{5} y 0,02 \mug de pADVANTAGE por pocillo usando el reactivo de transfección FuGene de acuerdo con las instrucciones de los fabricantes (Roche). Se permitió que las células expresaran la proteína durante 48 h seguido de la adición del compuesto. Plásmidos: se obtuvieron PPAR \alpha, \gamma y \delta humanas por amplificación PCR usando ADNc sintetizado por transcripción inversa de ARNm de hígado humano, tejido adiposo y placenta, respectivamente. Los ADNc amplificados se clonaron en pCR2.1 y se secuenciaron. El dominio de unión a ligando (DUL) de cada isoforma de PPAR se generó por PCR (PPAR\alpha: aa 167 - extremo C; PPAR\gamma: aa 165 - extremo C; PPAR\delta: aa 128 - extremo C) y se condensó al dominio de unión a ADN (DUA) del factor de transcripción GAL4 de la levadura subclonando fragmentos en la fase al vector pM1 (Sadowski et al. (1992), Gene 118, 137) generando los plásmidos pM1\alphaDUL, pM1\gammaDUL y pM1\delta. Las fusiones resultantes se verificaron por secuenciación. El informador se construyó insertando un oligonucleótido que codifica cinco repeticiones de la secuencia de reconocimiento de GAL4 (5 x CGGAGTACTGTCCTCCG(AG)) (Webster et al. (1988), Nucleic Acids Res. 16, 8192) en el promotor del vector pGL2 (Promega), generando el plásmido pGL2(GAL4)_{5}. pCMVpGal se adquirió en Clontech y pADVANTAGE se adquirió en Promega.
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Ensayo de transactivación in vitro
Compuestos: todos los compuestos se disolvieron en DMSO y se diluyeron 1:1000 tras la adición a las células. Los compuestos se ensayaron por cuadruplicado en concentraciones que variaban de 0,001 a 300 \muM. Las células se trataron con el compuesto durante 24 h seguido del ensayo de luciferasa. Cada compuesto se ensayó en al menos dos experimentos diferentes.
Ensayo de luciferasa: se aspiró el medio, que incluía el compuesto de ensayo y se añadieron 100 \mul de PBS incl. Mg++ y Ca++ 1 mM a cada pocillo. El ensayo de luciferasa se realizó usando el kit LucLite de acuerdo con las instrucciones de los fabricantes (Packard Instruments). La emisión de luz se cuantificó contando en un Packard LumiCounter. Para medir la actividad e \beta-galactosidasa se transfirieron 25 \mul de sobrenadante de cada lisado de transfección a una nueva microplaca. Los ensayos de \beta-galactosidasa se realizaron en las placas de micropocillos usando un kit de Promega y se leyeron en un lector Labsistems Ascent Multiscan. Los datos de \beta-galactosidasa se usaron para normalizar (eficacia de transfección, crecimiento celular, etc.) los datos de luciferasa.
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Procedimientos estadísticos
La actividad de un compuesto se calcula como cantidad de inducción comparada con una muestra sin tratar. Para cada compuesto la eficacia (actividad máxima) se da como una actividad relativa comparado con Wy14,643 para PPAR\alpha, Rosiglitazona para PPAR\gamma y Carbaciclina para PPAR\delta. La CE50 es la concentración que da un 50% de la actividad observada máxima. Los valores de CE50 se calcularon mediante regresión no lineal usando GraphPad PRISM 3,02 (GraphPad Software, San Diego, Ca). Los resultados se expresaron como medias \pm DT.

Claims (51)

1. Un compuesto de fórmula general (I):
29
en la que X_{1} es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
\bullet halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o
\bullet alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-67}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alcoxi C_{1-6}, cicloalcoxi C_{3-6}, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquil C_{1-8} tio, ariltio, cicloalquil C_{3-6} tio, alquil C_{1-6} carbonilo, arilcarbonilo, alquil C_{1-6} sulfonilo, arilsulfonilo, alquil C_{1-6} sulfoniloxi, arilsulfoniloxi, alquil C_{1-6} amido, arilamido, alquil C_{1-6} aminocarbonilo, alquil C_{1-6} amino, dialquil C_{1-6} amino o cicloalquil C_{3-6} amino, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; y
X_{2} es arileno o heteroarileno, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
\bullet halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o
\bullet alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, cicloalcoxi C_{3-6}, alquil C_{1-6} tio, cicloalquil C_{3-6} tio, alquil C_{1-6} amino, dialquil C_{1-6} amino o cicloalquil C_{3-6} amino, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; y
X_{3} es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
\bullet halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o
\bullet alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C_{1-6}, cicloalcoxi C_{3-6}, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquil C_{1-6} tio, ariltio, cicloalquil C_{3-6} tio, alquil C_{1-6} carbonilo, arilcarbonilo, alquil C_{1-6} sulfonilo, arilsulfonilo, alquil C_{1-6} sulfoniloxi, arilsulfoniloxi, alquil C_{1-6} amido, arilamido, alquil C_{1-6} aminocarbonilo, alquil C_{1-6} amino, dialquil C_{1-6} amino o cicloalquil C_{3-6} amino, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; y
Ar es arileno que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
\bullet halógeno, hidroxi o ciano; o
\bullet alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C_{1-6}, cicloalcoxi C_{3-6}, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquil C_{1-6} tio, ariltio o cicloalquil C_{3-6} tio, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; y
Y_{1} es O o S; y
Y_{2} es O o S; y
Z es -(CH_{2})_{n}- en la que n es 1, 2 ó 3; y
R_{1} es hidrógeno, halógeno o un sustituyente seleccionado entre
\bullet alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C_{1-6}, cicloalcoxi C_{3-6}, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquil C_{1-6} tio, ariltio o cicloalquil C_{3-6} tio, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; y
R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alqueninilo C_{4-6} o arilo; o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquier forma tautomérica, estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros incluyendo una mezcla racémica, o polimorfos.
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2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X_{1} es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
\bullet halógeno; o
\bullet alquilo C_{1-6}, arilo, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6} sulfonilo o alquil C_{1-6} sulfoniloxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que X_{1} es fenilo, furilo, tienilo, benzotienilo o benzofuranilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
\bullet halógeno; o
\bullet alquilo C_{1-6}, arilo, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6} sulfonilo o alquil C_{1-6} sulfoniloxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que X_{1} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-6}, arilo o perhalometilo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que X_{1} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre fenilo o trifluorometilo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que X_{1} es fenilo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que X_{1} es furilo, tienilo, benzotienilo o benzofuranilo con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-6}, arilo o perhalometilo.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 en el que X_{1} es furilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-6}, fenilo o trifluorometilo.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que X_{1} es tienilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-6}, fenilo o trifluorometilo.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que X_{1} es benzotienilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-6}, fenilo o trifluorometilo.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X_{2} es arileno o heteroarileno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
\bullet halógeno; o
\bullet alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que X_{2} es fenileno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
\bullet halógeno; o
\bullet alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que X_{2} es fenileno opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que X_{2} es fenileno.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que X_{2} es benzofuranileno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
\bullet halógeno; o
\bullet alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
\newpage
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en el que X_{2} es benzofuranileno opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}.
17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X_{3} es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
\bullet halógeno; o
\bullet alquilo C_{1-67}, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6} sulfonilo o alquil C_{1-6} sulfoniloxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en el que X_{3} es fenilo, furilo, tienilo, benzotienilo o benzofuranilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
\bullet halógeno; o
\bullet alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6} sulfonilo o alquil C_{1-6} sulfoniloxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en el que X_{3} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18 en el que X_{3} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6} o perhalometilo.
21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en el que X_{3} es fenilo.
22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en el que X_{3} es furilo, tienilo, benzotienilo o benzofuranilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-6} o perhalometilo.
23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en el que X_{3} es furilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-6} o trifluorometilo.
24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en el que X_{3} es tienilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-6} o trifluorometilo.
25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en el que X_{3} es benzotienilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-6} o trifluorometilo.
26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en el que X_{3} es benzofuranilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-6} o trifluorometilo.
27. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Ar es fenileno que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
\bullet halógeno, hidroxi o ciano; o
\bullet alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C_{1-6}, cicloalcoxi C_{3-6}, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquil C_{1-6} tio, ariltio o cicloalquil C_{3-6}, tio, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
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28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 27, en el que Ar es fenileno que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
\bullet halógeno; o
\bullet alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, ariloxi o aralcoxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
29. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, en el que Ar es fenileno que está opcionalmente sustituido con metilo.
30. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, en el que Ar es fenileno.
31. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Y_{1} es S.
32. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Y_{2} es O.
33. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que n es 1.
34. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R_{1} es hidrógeno o un sustituyente seleccionado entre alquilo C_{1-6}, aralquilo, alcoxi C_{1-6}, ariloxi, aralcoxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
35. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 34, en el que R_{1} es hidrógeno o un sustituyente seleccionado entre alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
36. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 35, en el que R_{1} es hidrógeno.
37. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R_{2} es hidrógeno.
38. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R_{2} es metilo o etilo.
39. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es:
ácido (E/Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-bromo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E/Z){4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético; o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquier forma tautomérica, estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros incluyendo una mezcla racémica, o polimorfos.
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40. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, que es:
ácido {4-[3-(4-bromo-fenil)-3-[1,1';4',1''] terfenil-4''-il-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (E/Z)-[2-metil-4-[3-[5-(5-metiltiofen-2-il)benzo[b]furan-2-il]-3-(tiofen-2-il)alilsulfanil]fenoxi]acético;
ácido (E/Z)-[4-[3-(bifenil-4-il)-3-(furan-2-il)alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético;
ácido (E/Z)-[4-[3-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(bifenil-4-il)alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético;
ácido [4-[(3-benzo[b]tiofen-2-il)-3-(bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi]-acético;
ácido (E/Z)-[4-[3-(4-bifenilil)-3-(5-metiltiofen-2-il)alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquier forma tautomérica, estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros incluyendo una mezcla racémica, o polimorfos.
\vskip1.000000\baselineskip
41. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, que es:
ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(2-fluoro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}acético;
ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(2-fluoro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(2-cloro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(2-cloro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(2-bromo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}acético;
ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(2-bromo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(2-yodo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(2-yodo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(2-metoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(2-metoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(2-metil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(2-metil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(2-trifluorometil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(2-trifluorometil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(3-fluoro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(3-fluoro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(3-cloro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(3-cloro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(3-bromo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(3-bromo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(3-yodo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(3-yodo-fenil)-alilsulfanil]fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(3-metoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(3-metoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(3-trifluorometoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(3-trifluorometoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(3-metil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}acético;
ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(3-metil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(3-trifluorometil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(3-trifluorometil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-fluoro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-fluoro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-cloro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-cloro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E/Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-bromo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-bromo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-bromo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-yodo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-yodo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-metoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-metoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-metil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-metil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-trifluorometil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(4-trifluorometil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (E/Z) {4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}acético;
ácido (E) {4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(3'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(3'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (E/Z) {4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(3'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(3'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (E/Z) {4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(3'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(3'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (E) {4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (Z) {4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquier forma tautomérica, estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros incluyendo una mezcla racémica, o polimorfos.
\vskip1.000000\baselineskip
42. Una combinación de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41 y una o más sustancias farmacológicamente activas adicionales.
43. La combinación de acuerdo con la reivindicación 42 en la que la una o más sustancias farmacológicamente activas adicionales se seleccionan entre agentes antiobesidad, antidiabéticos, agentes antihipertensivos, agentes para el tratamiento y/o prevención de complicaciones resultantes de o asociadas con diabetes y agentes para el tratamiento y/o prevención de complicaciones y trastornos resultantes de o asociados con obesidad.
44. Una composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, al menos un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41, o una combinación de acuerdo con la reivindicación 42 ó 43, junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
45. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 44 en forma de monodosis, que comprende de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 1000 mg, preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg de y especialmente preferentemente de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 200 mg por día de compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41.
46. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 44 o la reivindicación 45 para administración oral, nasal, transdérmica, pulmonar o parenteral.
47. Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41, una combinación como se ha definido en la reivindicación 42 ó 43, o una composición como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 44 a 46, para su uso como un medicamento.
48. Un compuesto, combinación o composición de acuerdo con la reivindicación 47 para el tratamiento y/o prevención de afecciones mediadas por los Receptores Activados por el Proliferador de Peroxisoma (PPAR).
49. Un compuesto, combinación o composición de acuerdo con la reivindicación 47 para el tratamiento y/o prevención de diabetes Tipo 1; diabetes Tipo 2; dislipidemia; síndrome X incluyendo síndrome metabólico, tolerancia alterada a la glucosa, resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia y/o obesidad; enfermedades cardiovasculares, incluyendo aterosclerosis; e hipercolesterolemia.
50. Un compuesto, combinación o composición de acuerdo con la reivindicación 47 para el tratamiento y/o prevención de hiperglucemia e hiperlipidemia.
51. Un procedimiento para preparar un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41, procedimiento que se selecciona entre (A) a (F), a continuación:
(A) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
30
en la que X_{2} y X_{3} se definen como en la reivindicación 1 y en la que HIg es bromo o yodo, mediante un procedimiento de tipo Wittig con (EtO)_{2}PO(CHR_{1})COOR_{6} en la que R_{6} es un grupo alquilo y R_{1} se define como en la reivindicación 1, en presencia de una base dando un compuesto de fórmula (III)
31
en la que X_{2}, X_{3}, R_{1} y R_{6} son como se han definido anteriormente y en la que HIg es bromo o yodo, y reducir el compuesto de fórmula (III) dando un compuesto de fórmula (IV)
32
en la que X_{2}, X_{3} y R_{1} son como se han definido anteriormente y en la que HIg es bromo o yodo, y hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV), en la que X_{2}, X_{3} y R_{1} son como se han definido anteriormente y en la que HIg es bromo o yodo, excepto que cuando X_{2} o X_{3} están sustituidos con hidroxi, esta funcionalidad tiene que protegerse con un compuesto de fórmula (V)
33
en la que Y_{1}, Ar, Y_{2}, Z y R_{2} se definen como en la reivindicación 1, excepto que R_{2} no es hidrógeno en condiciones de Mitsunobu, usando un reactivo tal como trifenilfosfina/azodicarboxilato de dietilo para obtener un compuesto de fórmula (VI)
34
en la que X_{2}, X_{3}, Y_{1}, Y_{2}, Ar, Z, R_{1} y R_{2} son como se han definido anteriormente, excepto que R_{2} no es hidrógeno y en la que HIg es bromo o yodo, y
\newpage
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI) con un ácido borónico o con un derivado de tributilestaño de X_{1} en condiciones de acoplamiento apropiadas dando un compuesto de fórmula (I), en la que X_{1}, X_{2}, X_{3}, Y_{1}, Y_{2}, Ar, Z, R_{1} y R_{2} son como se han definido anteriormente, excepto que R_{2} no es hidrógeno; o
\vskip1.000000\baselineskip
(B) Saponificar química o enzimáticamente un compuesto de fórmula (I) en la que X_{1}, X_{2}, X_{3}, Y_{1}, Y_{2}, Ar, Z, R_{1} y R_{2} se definen como en la reivindicación 1, excepto que R_{2} no es hidrógeno, dando un compuesto de fórmula (I) en la que X_{1}, X_{2}, X_{3}, Y_{1}, Y_{2}, Ar, Z, R_{1} y R_{2} son como se han definido anteriormente, excepto que R_{2} es hidrógeno; o
(C) Saponificar química o enzimáticamente un compuesto de fórmula (VI) en la que X_{2}, X_{3}, Y_{1}, Y_{2}, Ar, Z, R_{1}, y R_{2} se definen como en la reivindicación 1, excepto que R_{2} no es hidrógeno, y en la que HIg es bromo o yodo, dando un compuesto de fórmula (VI) en la que X_{1}, X_{2}, X_{3}, Y_{1}, Y_{2}, Ar, Z, R_{1} y R_{2} son como se han definido anteriormente, excepto que R_{2} es hidrógeno y en la que HIg es bromo o yodo, y
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI) con un derivado de ácido borónico de X_{1} en condiciones de acoplamiento apropiadas dando un compuesto de fórmula (I), en la que X_{1}, X_{2}, X_{3}, Y_{1}, Y_{2}, Ar, Z, R_{1} y R_{2} son como se han definido anteriormente, excepto que R_{2} es hidrógeno; o
\vskip1.000000\baselineskip
(D) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
35
en la que X_{1}, X_{2} y X_{3} se definen como en la reivindicación 1; mediante un procedimiento de tipo Wittig con
(EtO)_{2}PO(CHR_{1})COOR_{6}, en la que R_{6} es un grupo alquilo y R_{1} se define como en la reivindicación 1, en presencia de una base dando un compuesto de fórmula(VIII)
\vskip1.000000\baselineskip
36
en la que X_{1}, X_{2}, X_{3}, R_{1} y R_{6} se definen como en el caso anterior, y
reducir el compuesto de fórmula (VIII) en la que X_{1}, X_{2}, X_{3}, R_{1} y R_{6} son como se han definido anteriormente dando un compuesto de fórmula (IX)
\vskip1.000000\baselineskip
37
en la que X_{1}, X_{2}, X_{3} y R_{1} se definen como en el caso anterior, y
hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IX), en la que X_{1}, X_{2} y X_{3}, y R_{1} son como se han definido anteriormente, excepto que cuando X_{1}, X_{2} o X_{3} están sustituidos con hidroxi, esta funcionalidad tiene que protegerse con un compuesto de fórmula (V) como se ha definido en el procedimiento (A) anterior, en condiciones de Mitsunobu, usando un reactivo tal como trifenilfosfina/azodicarboxilato de dietilo para obtener un compuesto de fórmula (I), en la que X_{1}, X_{2}, X_{3}, Y_{1}, Y_{2}, Ar, Z, R_{1} y R_{2} son como se han definido anteriormente, excepto que R_{2} no es hidrógeno; o
\newpage
(E) Convertir la funcionalidad -OH en el compuesto de fórmula (IX) como se ha definido en el procedimiento (D) anterior, en un grupo saliente apropiado (L) tal como p-toluenosulfonato, metanosulfonato, halógeno o triflato dando un compuesto de fórmula (X)
\vskip1.000000\baselineskip
38
en la que X_{1}, X_{2}, X_{3}, R_{1} y L son como se han definido anteriormente,
hacer reaccionar el compuesto de fórmula (X) con un compuesto de fórmula (V) como se ha definido en el procedimiento (A) anterior, dando un compuesto de fórmula (I) en la que X_{1}, X_{2}, X_{3}, Y_{1}, Y_{2}, Ar, Z, R_{1} y R_{2} son como se han definido anteriormente, excepto que R_{2} no es hidrógeno; o
\vskip1.000000\baselineskip
(F) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XI)
\vskip1.000000\baselineskip
39
en la que X_{1} y X_{2} son como se ha definido en la reivindicación 1, con tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina dando un compuesto de fórmula (XII)
\vskip1.000000\baselineskip
40
en la que X_{1} y X_{2} son como se han definido anteriormente,
hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XII), con paraformaldehído en presencia de una base fuerte, dando un compuesto de fórmula (XIII)
\vskip1.000000\baselineskip
41
en la que X_{1} y X_{2} son como se han definido anteriormente,
reducir el compuesto de fórmula (XIII), con LiAIH en presencia de una base, seguido de tratamiento con carbonato de dimetilo y yodo dando un compuesto de fórmula (XIV)
\vskip1.000000\baselineskip
42
en la que X_{1} y X_{2} son como se han definido anteriormente,
\newpage
convertir la función hidroxilo en el compuesto de fórmula (XIV) en un grupo saliente (L), como se describe en (E), dando un compuesto de fórmula (XV)
43
en la que X_{1} y X_{2} son como se han definido anteriormente y L es un grupo saliente tal como p-toluenosulfonato, metanosulfonato, halógeno o triflato,
hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XV), con el compuesto de fórmula (V), como se ha definido en el procedimiento (A), dando un compuesto de fórmula (XVI)
44
en la que X_{1}, X_{2}, Y_{1}, Y_{2}, Ar, Z y R_{2} son como se han definido anteriormente, excepto que R_{2} no es hidrógeno,
hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XVI), con X_{2}-tributilestaño en presencia de un catalizador de paladio, y tri (t-butil)fosfina dando el compuesto de fórmula (I), en la que X_{1}, X_{2}, X_{3}, Y_{1}, Y_{2}, Ar, Z, R_{1} y R_{2} son como se han definido anteriormente, excepto que R_{1} es hidrógeno y R_{2} no es hidrógeno;
y, opcionalmente, convertir el producto de cualquiera de (A) a (F) en una sal farmacéuticamente aceptable.
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