ES2347593T3 - Nuevos derivados ciclicos sustituidos de furopirimidina y su uso para el tratamiento de enfermedades cardiobasculares. - Google Patents

Nuevos derivados ciclicos sustituidos de furopirimidina y su uso para el tratamiento de enfermedades cardiobasculares. Download PDF

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Mario Jeske
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Friederike Stoll
Martina Klein
Metin Akbaba
Andreas Knorr
Johannes-Peter Stasch
Lars Barfacker
Alexander Hillisch
Gunter Karig
Mark Meininghaus
Karl-Heinz Schlemmer
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Abstract

Compuesto de fórmula (I) **Fórmula** en la que A representa O, S o N-R4, en la que R4 significa hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 o cicloalquenilo C4C7, L1 representa un enlace o alcano C1-C4-diilo, el anillo Q representa cicloalquilo C3-C7, cicloalquenilo C4-C7, un heterociclo de 5 a 7 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que pueden estar sustituidos respectivamente hasta dos veces, de forma igual o distinta, con flúor, cloro, alquilo C1-C4, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo C1-C4, trifluorometoxilo, amino, monoalquil C1-C4-amino y/o dialquil C1-C4-amino, en los que alquilo C1-C4 puede estar sustituido a su vez con hidroxilo, alcoxilo C1C4, amino, mono- o dialquil C1-C4-amino, L2 representa alcano C1-C4-diilo que está sustituido una o dos veces con flúor y en el que puede estar intercambiado un grupo metileno por O o N-R5, en la que R5 significa hidrógeno, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7, o representa alqueno C2-C4-diilo, Z representa un grupo de fórmulas **Fórmula** en las que significa el sitio de unión con el grupo L2 y R6 significa hidrógeno o alquilo C1-C4, R1 y R2 representan independientemente entre sí un sustituyente seleccionado del grupo de halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C7, cicloalquenilo C4-C7, alcoxilo C1-C6, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquil C1-C6-tio, acilo C1-C6, amino, monoalquil C1-C6-amino, dialquil C1-C6-amino y acil C1-C6-amino, en los que alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 pueden estar sustituidos respectivamente a su vez con ciano, hidroxilo, alcoxilo C1-C4, alquil C1-C4-tio, amino, mono- o dialquil C1-C4-amino, o dos restos R1 y/o R2 unidos a átomos de carbono contiguos del anillo de fenilo respectivo forman conjuntamente un grupo de fórmula -O-CH2-O-, -O-CHF-O-, O- CF2-O-, -O-CH2-CH2-O- u -O-CF2-CF2-O-, n y o representan independientemente entre sí el número 0, 1, 2 ó 3, en los que en el caso de que R1 o R2 aparezcan varias veces, sus significados pueden ser respectivamente iguales o distintos, y R3 representa hidrógeno, alquilo C1-C4 o ciclopropilo, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Description

La presente solicitud se refiere a nuevos derivados cíclicos sustituidos de furopirimidina, a procedimientos para su preparación, así como a su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, así como a su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, particularmente para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares.
La prostaciclina (PGI2) pertenece a la familia de las prostaglandinas bioactivas, que representan derivados de ácido araquidónico. La PGI2 es el producto principal del metabolismo del ácido araquidónico en células endoteliales y tiene potentes propiedades vasodilatadoras y antiagregativas. La PGI2 es el antagonista fisiológico del tromboxano A2 (TxA2), un fuerte vasoconstrictor y estimulante de la agregación de trombocitos, y contribuye por tanto al mantenimiento de la homeostasis vascular. La reducción del nivel de PGI2 es probablemente corresponsable de la generación de distintas enfermedades cardiovasculares [Dusting, GJ. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344; Vane, J. et al., Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578].
Después de la liberación de ácido araquidónico partir de fosfolípidos mediante fosfolipasas A2, se sintetiza PGI2 mediante ciclooxigenasas y a continuación mediante PGI2 sintasa. La PGI2 no se almacena, sino que se libera inmediatamente después de la síntesis, con lo que despliega sus efectos localmente. La PGI2 es una molécula inestable que se transforma rápidamente (semivida de aprox. 3 minutos) de forma no enzimática en un metabolito inactivo, la 6-cetoprostaglandina F1 alfa [Dusting, GJ. et al., Pharmac. Ther. 1990,
48: 323-344].
Los efectos biológicos de la PGI2 se materializan mediante la unión a un receptor de membrana, el denominado receptor de prostaciclina o IP [Narumiya, S. et al., Physiol. Rev. 1999, 79: 1193-1226]. El receptor IP pertenece a los receptores acoplados a proteína G, que se caracterizan por 7 dominios transmembrana. Además del receptor IP humano, se han clonado también los receptores de prostaciclina de rata y ratón [Vane, J. et al., Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578]. En las células de músculo liso, la activación del receptor IP conduce a la estimulación de la adenilato ciclasa, que cataliza la formación de AMPc a partir de ATP. La elevación de la concentración de AMPc intracelular es reponsable de la vasodilatación inducida por prostaciclina así como de la inhibición de la agregación de trombocitos. Además de las propiedades vasoactivas, se han descrito para PGI2 efectos antiproliferativos [Schroer, K. et al., Agents Actions Suppl. 1997, 48: 63-91; Kothapalli, D. et al., Mol. Pharmacol. 2003, 64: 249-258; Planchon, P. et al., Life Sci. 1995, 57: 1233-1240] y antiarterioescleróticos [Rudic, R.D. et al., Circ. Res. 2005, 96: 1240-1247; Egan K.M. et al., Science 2004, 114: 784-794]. Además, se inhibe la formación de metástasis por PGI2 [Schneider, M.R. et al., Cancer Metastasis Rev.
1994, 13: 349-64). No está claro si estos efectos se materializan mediante la estimulación de la formación de AMPc o mediante una activación de otras rutas de transducción de señal mediadas por el receptor IP en las células diana respectivas [Wise, H. et al. TIPS 1996, 17: 1721], como por ejemplo la cascada de fosfoinositida así como canales de calcio.
Aunque los efectos de la PGI2 son de utilidad terapéutica en conjunto, el uso clínico de la PGI2 está fuertemente limitado por su inestabilidad química y metabólica. Podrían ponerse ciertamente a disposición análogos de PGI2 más estables como, por ejemplo, iloprost [Badesch, D.B. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43: 56S-61S] y treprostinil [Chattaraj, S.C., Curr. Opion. Invest. Drugs 2002, 3: 582-586], sin embargo la duración del efecto de estos compuestos es muy corta al igual que antes. También pueden administrarse las sustancias a los pacientes sólo mediante modos de administración complicados como, por ejemplo, mediante infusión continua, subcutánea o mediante varias inhalaciones. Estos modos de administración pueden conducir además a efectos secundarios adicionales como, por ejemplo, infecciones o dolores en el sitio de inyección. El uso del único derivado de PGI2 disponible por vía oral para los pacientes hasta ahora, beraprost [Barst, RJ. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2003,
41 : 2119-2125] está limitado a su vez por su corta duración del efecto.
Los compuestos descritos en la presente solicitud son activadores del receptor IP no prostanoides química y metabólicamente más estables en comparación con PGI2 que repiten el efecto biológico de PGI2 y por tanto pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades, particularmente de enfermedades cardiovasculares.
En los documentos DE 1.817.146, EP 1.018.514, EP 1.132.093, WO 02/092603, WO 03/022852, WO 2005/092896, WO 2005/121149 y WO 2006/004658, se describen distintos derivados de 4-oxi-, 4-tio-y/o 4-aminofuro[2,3-d]pirimidina y su uso para el tratamiento de enfermedades. En el documento WO 03/018589, se dan a conocer 4-aminofuropirimidinas como inhibidores de adenosina cinasa para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. La preparación de determinados derivados de 4-aminofuropirimidina está publicada en Chemica Scripta 1986, 26 (2): 337-342, Yakugaku Zasshi 1969, 89 (10): 1434-1439, así como Yakugaku Zasshi 1977, 97 (9): 1022-1033. En el documento WO 00/75145, se reivindican compuestos con una estructura central de heteroarilo bicíclico como inhibidores de la adhesión celular.
Los compuestos reivindicados en el marco de la presente solicitud se caracterizan en comparación con los compuestos del estado de la técnica por una estructura central de 5,6difenilfuro[2,3-d]pirimidina que está asociada por la posición 4 a una distancia espacial determinada con una funcionalidad ácido carboxílico o similar a ácido carboxílico.
Son objeto de la presente invención compuestos de fórmula general (I)
imagen1
en la que A representa O, S o N-R4, en la que R4 significa hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 o cicloalquenilo C4
5 C7, L1 representa un enlace o alcano C1-C4-diilo, el anillo Q representa cicloalquilo C3-C7, cicloalquenilo C4-C7, un heterociclo de 5 a 7
miembros, fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que pueden estar sustituidos respectivamente hasta dos veces, de forma igual o distinta, con flúor, cloro,
10 alquilo C1-C4, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo C1-C4, trifluorometoxilo, amino, monoalquil C1-C4-amino y/o dialquil C1-C4-amino, en los que alquilo C1-C4 puede estar sustituido a su vez con hidroxilo, alcoxilo C1C4, amino, mono-o dialquil C1-C4-amino,
L2 representa alcano C1-C4-diilo, que está sustituido una o dos veces con flúor y en 15 el que puede estar intercambiado un grupo metileno por O o N-R5, en la que R5 significa hidrógeno, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7,
o representa alqueno C2-C4-diilo, Z representa un grupo de fórmulas
imagen1
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en las que # significa el sitio de unión con el grupo L2
R1 y R2
y R6 significa hidrógeno o alquilo C1-C4, representan independientemente entre sí un sustituyente seleccionado del grupo
25
de halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C4,
cicloalquilo
C3-C7, cicloalquenilo C4-C7, alcoxilo C1-C6, trifluorometilo,
trifluorometoxilo, alquil C1-C6-tio, acilo C1-C6, amino, monoalquil C1-C6-amino,
dialquil C1-C6-amino y acil C1-C6-amino,
en los que alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 pueden estar sustituidos respectivamente
a su vez con ciano, hidroxilo, alcoxilo C1-C4, alquil C1-C4-tio, amino, mono-o
dialquil C1-C4-amino,
o
dos restos R1 y/o R2 unidos a átomos de carbono contiguos del anillo de fenilo
respectivo forman conjuntamente un grupo de fórmula -O-CH2-O-, -O-CHF-O-,
O-CF2-O-, -O-CH2-CH2-O-u -O-CF2-CF2-O-, n y o representan independientemente entre sí el número 0, 1, 2 ó 3, en los que en el
caso de que R1 o R2 aparezcan varias veces, sus significados pueden ser
respectivamente iguales o distintos, y R3 representa hidrógeno, alquilo C1-C4 o ciclopropilo,
así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Son compuestos según la invención los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, los compuestos comprendidos en la fórmula (I) de las fórmulas citadas a continuación y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, así como los compuestos comprendidos en la fórmula (I) citados a continuación como ejemplos de realización y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, a menos que en los compuestos citados a continuación comprendidos en la fórmula (I) no se trate ya de sales, solvatos y solvatos de las sales.
Los compuestos según la invención pueden existir, dependiendo de su estructura, en formas estereoisoméricas (enantiómeros, diastereómeros). La invención comprende por tanto los enantiómeros o diastereómeros y sus mezclas respectivas. A partir de dichas mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros, pueden aislarse de modo conocido los componentes estereoisoméricos individuales.
En caso de que los compuestos según la invención puedan presentarse en forma tautomérica, la presente invención comprende todas las formas tautoméricas.
Como sales en el marco de la presente invención, se prefieren las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención. Se comprenden también sales que no son adecuadas por sí mismas para aplicaciones farmacéuticas, pero que pueden usarse, por ejemplo, para el aislamiento o purificación de los compuestos según la invención.
Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención comprenden sales de adición de ácido de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo, sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
5
10
15
20
25
30
5
naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.
Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención comprenden también sales de bases habituales, como por ejemplo y preferiblemente, sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio y potasio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, sales de calcio y magnesio) y sales de amonio, derivadas de amoniaco o aminas orgánicas de 1 a 16 átomos de C como, por ejemplo y preferiblemente, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina y N-metilpiperidina.
Se designan como solvatos en el marco de la invención aquellas formas de compuestos según la invención que forman un complejo en estado sólido o líquido mediante coordinación con moléculas de disolvente. Los hidratos son una forma especial de solvatos en los que la coordinación se realiza con agua. Se prefieren como solvatos en el marco de la presente invención los hidratos.
La presente invención comprende particularmente los compuestos de fórmula (I) en la que Z representa un grupo de fórmulas
imagen1
y también derivados éster hidrolizables de estos compuestos. Se entiende entre ellos ésteres que pueden hidrolizarse en medios fisiológicos, en condiciones de ensayos biológicos descritos en otro lugar y particularmente in vivo de modo enzimático o químico hasta ácidos carboxílicos libres como los compuestos biológicos principales activos. Se prefieren como dichos ésteres ésteres de alquilo C1-C4, en los que el grupo alquilo puede ser de cadena lineal
o ramificada. Se prefieren especialmente el éster metílico o etílico (véanse también las correspondientes definiciones del resto R6). En el marco de la presente invención, los sustituyentes tienen el siguiente significado, a menos que se especifique otra cosa:
Alquilo C1-C6, alquilo C1-C5, alquilo C1-C4 y alquilo C1-C3 representan en el marco de la invención un resto alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4 ó 1 a 3 átomos de carbono. Se prefiere un resto alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4, con especial preferencia, de 1 a 3 átomos de carbono. Se citan como ejemplos y preferiblemente: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, 1-etilpropilo, n-pentilo y nhexilo.
Alquenilo C2-C6 y alquenilo C2-C5 representan en el marco de la invención un resto alquenilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 ó 2 a 5 átomos de carbono y uno o dos dobles enlaces. Se prefiere un resto alquenilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 5 átomos de carbono y un doble enlace. Se citan como ejemplos y preferiblemente: vinilo, alilo, isopropenilo y n-but-2-en-1-ilo.
Alquinilo C2-C4 representa en el marco de la invención un resto alquinilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 4 átomos de carbono y un triple enlace. Se prefiere un resto alquinilo de cadena lineal de 2 a 4 átomos de carbono. Se citan como ejemplos y preferiblemente: etinilo, n-prop-1-in-1-ilo, n-prop-2-in-1-ilo, n-but-2-in-1-ilo y n-but-3-in-1-ilo.
Alcano C1-C4-diilo y alcano C1-C3-diilo representan en el marco de la invención un resto alquilo divalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 ó 1 a 3 átomos de carbono. Se prefiere respectivamente un resto alcanodiilo de cadena lineal de 1 a 4 ó 1 a 3 átomos de carbono. Se citan como ejemplos y preferiblemente: metileno, 1,2-etileno, etano-1,1-diilo, 1,3-propileno, propano-1,1-diilo, propano-1,2-diilo, propano-2,2-diilo, 1,4-butileno, butano-1,2-diilo, butano-1,3-diilo y butano-2,3-diilo.
Alqueno C2-C4-diilo y alqueno C2-C3-diilo representan en el marco de la invención un resto alquenilo divalente de cadena lineal o ramificada de 2 a 4 ó 2 a 3 átomos de carbono y hasta 2 dobles enlaces. Se prefiere respectivamente un resto alquenodiilo de cadena lineal de 2 a 4 ó 2 a 3 átomos de carbono y un doble enlace. Se citan como ejemplos y preferiblemente: eteno-1,1-diilo, eteno-1,2-diilo, propeno-1,1-diilo, propeno-1,2-diilo, propeno-1,3-diilo, but-1-en1,4-diilo, but-1-en-1,3-diilo, but-2-en-1,4-diilo y but-1,3-dien-1,4-diilo.
Alcoxilo C1-C6 y alcoxilo C1-C4 representan en el marco de la invención un resto alcoxilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono. Se prefiere un resto alcoxilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono. Se citan como ejemplos y preferiblemente: metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, terc-butoxilo, n-pentoxilo y n-hexoxilo.
Alquil C1-C6-tio y alquil C1-C4-tio representan en el marco de la invención un resto alquiltio de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono. Se prefiere un resto alquiltio de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono. Se citan como ejemplos y preferiblemente: metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, n-pentiltio y n-hexiltio.
Acil C1-C6-alcanoílo C1-C6, acil C1-C5-alcanoílo C1-C5 y acil C1-C4-alcanoílo C1-C4 representan en el marco de la invención un resto alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6, 1 a 5 ó 1 a 4 átomos de carbono que porta en posición 1 un átomo de oxígeno unido por doble enlace y que está unido por la posición 1. Se prefiere un resto acilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono. Se citan como ejemplos y preferiblemente: formilo, acetilo, propionilo, n-butirilo, isobutirilo y pivaloílo.
Monoalquil C1-C6-amino y monoalquil C1-C4-amino representan en el marco de la invención un grupo amino con un sustituyente alquilo de cadena lineal o ramificada que presenta 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono. Se prefiere un resto monoalquilamino de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono. Se citan como ejemplos y preferiblemente: metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino y terc-butilamino.
Dialquil C1-C6-amino y dialquil C1-C4-amino representan en el marco de la invención un grupo amino con dos sustituyentes alquilo iguales o distintos de cadena lineal o ramificada que presentan respectivamente 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono. Se prefieren restos dialquilamino de cadena lineal o ramificada respectivamente de 1 a 4 átomos de carbono. Se citan como ejemplos y preferiblemente: N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-Nn-propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N-terc-butil-N-metilamino, N-etil-N-n-pentilamino y N-n-hexil-N-metilamino.
Acil C1-C6-amino y acil C1-C4-amino representan en el marco de la invención un grupo amino con un sustituyente acilo de cadena lineal o ramificada que presenta 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono y que está unido por el grupo carbonilo. Se prefiere un resto acilamino de 1 a 4 átomos de carbono. Se citan como ejemplos y preferiblemente: formamido, acetamido, propionamido, n-butiramido y pivaloilamido.
Cicloalquilo C3-C7 y cicloalquilo C3-C6 representan en el marco de la invención un grupo cicloalquilo saturado monocíclico de 3 a 7 ó 3 a 6 átomos de carbono. Se prefiere un resto cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. Se citan como ejemplos y preferiblemente: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Cicloalquenilo C4-C7, cicloalquenilo C4-C6 y cicloalquenilo C5-C6 representan en el marco de la invención un grupo cicloalquilo monocíclico de 4 a 7, 4 a 6 ó 5 ó 6 átomos de carbono y un doble enlace. Se prefiere un resto cicloalquenilo de 4 a 6, con especial preferencia de 5 ó 6 átomos de carbono. Se citan como ejemplos y preferiblemente: ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo.
Un heterociclo de 5 a 7 miembros representa en el marco de la invención un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 átomos de anillo, que contiene uno o dos heteroátomos de anillo del grupo de Ν y/u O y que está unido por átomos de carbono de anillo y/o eventualmente por átomos de nitrógeno de anillo. Se prefiere un heterociclo saturado de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos de anillo del grupo de N y/u O. Se citan como ejemplos: pirrolidinilo, pirrolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, hexahidrozepinilo y hexahidro-1,4-diazepinilo. Se prefieren pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo y tetrahidropiranilo.
Heteroarilo de 5 ó 6 miembros representa en el marco de la invención un heterociclo aromático (heteroaromático) de 5 ó 6 átomos de anillo, que contiene uno o dos heteroátomos de anillo del grupo de Ν, O y/o S y que está unido por átomos de carbono de anillo y/o eventualmente por un átomo de nitrógeno de anillo. Se citan como ejemplos: furilo, pirrolilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo. Se prefieren restos heteroarilo de 6 miembros como, por ejemplo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo.
Halógeno incluye en el marco de la invención flúor, cloro, bromo y yodo. Se prefieren cloro o flúor.
Cuando los restos de los compuestos según la invención están sustituidos, los restos pueden estar sustituidos una o varias veces, a menos que se especifique otra cosa. En el marco de la presente invención es válido que, para todos los restos que aparecen varias veces, su significado sea independiente entre sí. Se prefiere una sustitución con uno, dos o tres sustituyentes iguales o distintos. Se prefiere muy especialmente la sustitución con un sustituyente.
Se prefieren en el marco de la presente invención los compuestos de fórmula (I) en la que A representa O, S o N-R4, en la que
R4 significa hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 o cicloalquenilo C4
C7, L1 representa un enlace o alcano C1-C4-diilo, el anillo Q representa cicloalquilo C3-C7, cicloalquenilo C4-C7, un heterociclo de 5 a 7
miembros, fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que pueden estar sustituidos respectivamente hasta dos veces, de forma igual o distinta, con flúor, cloro, alquilo C1-C4, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo C1-C4, trifluorometoxilo, amino, monoalquil C1-C4-amino y/o dialquil C1-C4-amino, en los que alquilo C1-C4 puede estar sustituido a su vez con hidroxilo, alcoxilo C1C4, amino, mono-o dialquil C1-C4-amino,
L2 representa alcano C1-C4-diilo, que está sustituido una o dos veces con flúor y en el que puede estar intercambiado un grupo metileno por O o N-R5, en la que R5 significa hidrógeno, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7,
o representa alqueno C2-C4-diilo,
Z representa un grupo de fórmulas
imagen1
en las que
#
significa el sitio de unión con el grupo L2
R1 y R2
y R6 significa hidrógeno o alquilo C1-C4, representan independientemente entre sí un sustituyente seleccionado del grupo
de
halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C4,
cicloalquilo
C3-C7, cicloalquenilo C4-C7, alcoxilo C1-C6, trifluorometilo,
trifluorometoxilo, alquil C1-C6-tio, acilo C1-C6,
amino, monoalquil C1-C6-amino,
dialquil C1-C6-amino y acil C1-C6-amino,
en
los que alquilo C1-C6 y alcoxilo C1-C6 pueden estar sustituidos
respectivamente a su vez con hidroxilo, alcoxilo C1-C4, amino, mono-o dialquil
C1-C4-amino,
o
dos restos R1 y/o R2 unidos a átomos de carbono contiguos del anillo de fenilo
respectivo forman conjuntamente un grupo de fórmula -O-CH2-O-, -O-CHF-O-, -
O-CF2-O-, -O-CH2-CH2-O-u -O-CF2-CF2-O-,
n y o
representan independientemente entre sí el número 0, 1, 2 ó 3, en los que en el caso de que R1 o R2 aparezcan varias veces, sus significados pueden ser
respectivamente iguales o distintos,
y R3
representa hidrógeno, alquilo C1-C4 o ciclopropilo,
así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Se prefieren especialmente en el marco de la presente invención los compuestos de fórmula (I) en la que A representa O o N-R4, en la que
R4 significa hidrógeno, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6, L1 representa un enlace o alcano C1-C3-diilo, el anillo Q representa cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C4-C6, un heterociclo de 5 ó 6
miembros, fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que pueden estar sustituidos respectivamente hasta dos veces, de forma igual o distinta, con flúor, cloro, alquilo C1-C3, trifluorometilo, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, trifluorometoxilo, amino, en las que
metilamino, etilamino, dimetilamino y/o dietilamino,
en los que alquilo C1-C3 puede estar sustituido a su vez con hidroxilo, metoxilo,
etoxilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino o dietilamino,
L2
representa alcano C1-C3-diilo, que está sustituido una o dos veces con flúor,
5
alqueno C2-C3-diilo o un grupo de fórmulas *-M-CR7R8-, *-M-CH2-CR7R8- o *
CH2-M-CR7R8-, en las que
* representa el sitio de unión con el anillo Q
M significa O o N-R5, en la que
R5
representa hidrógeno, alquilo C1-C3 o ciclopropilo,
10
y
R7 y R8 significan independientemente entre sí hidrógeno o flúor
Z
representa un grupo de fórmulas
imagen1
15 # significa el sitio de unión con el grupo L2 y R6 significa hidrógeno, metilo o etilo,
R1 y R2 representan independientemente entre sí un sustituyente seleccionado del grupo de flúor, cloro, ciano, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, cicloalquilo C3-C6,
20 cicloalquenilo C4-C6, alcoxilo C1-C4, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquil C1-C4tio, acilo C1-C5, amino, monoalquil C1-C4-amino, dialquil C1-C4-amino y acil C1-C4amino, o dos restos R1 y/o R2 unidos a átomos de carbono contiguos del anillo de fenilo
25 respectivo forman conjuntamente un grupo de fórmula -O-CH2-O-, -O-CHF-O-u O-CF2-O-,
n y o representan independientemente entre sí el número 0, 1, 2 ó 3, en los que en el caso de que R1 o R2 aparezcan varias veces, sus significados pueden ser respectivamente iguales o distintos,
30 y
R3 representa hidrógeno o alquilo C1-C3, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales. Se prefieren muy especialmente en el marco de la presente invención los compuestos
de fórmula (I) en la que A representa O o N-R4, en la que R4 significa hidrógeno o alquilo C1-C4, L1 representa un enlace o alcano C1-C3-diilo,
5 el anillo Q representa cicloalquilo C4-C6, cicloalquenilo C5-C6, un heterociclo de 5 ó 6 miembros o fenilo, que pueden estar sustituidos respectivamente hasta dos veces, de forma igual o distinta, con flúor, cloro, alquilo C1-C3, trifluorometilo, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, trifluorometoxilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y/o dietilamino,
10 L2 representa alcano C1-C3-diilo, que puede estar sustituido una o dos veces con flúor, alqueno C2-C3-diilo o un grupo de fórmulas *-M-CR7R8-, *-M-CH2-CR7R8-o *-CH2-M-CR7R8-, en las que
* representa el sitio de unión con el anillo Q M significa O o N-R5, en la que 15 R5 representa hidrógeno o alquilo C1-C3, y
R7 y R8 significan independientemente entre sí hidrógeno o flúor Z representa un grupo de fórmulas
imagen1
20
en las que # significa el sitio de unión con el grupo L2
R1 y R2
y R6 significa hidrógeno, metilo o etilo, representan independientemente entre sí un sustituyente seleccionado del grupo
de
flúor, cloro, ciano, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, cicloalquilo C3-C6,
25
cicloalquenilo C4-C6, alcoxilo C1-C4, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquil C1-C4
tio, acilo C1-C5, amino, monoalquil C1-C4-amino, dialquil C1-C4-amino y acil C1-C4
amino,
o
dos restos R1 y/o R2 unidos a átomos de carbono contiguos del anillo de fenilo
30
respectivo forman conjuntamente un grupo de fórmula -O-CH2-O-, -O-CHF-O-u
O-CF2-O-,
n y o representan independientemente entre sí el número 0, 1 ó 2, en los que en el
caso de que R1 o R2 aparezcan varias veces, sus significados pueden ser
respectivamente iguales o distintos, y R3 representa hidrógeno o alquilo C1-C3,
5 así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Son de especial importancia en el marco de la presente invención los compuestos de fórmula (I) en la que A representa O o NH, L1 representa un enlace, metileno, etano-1,1-diilo o etano-1,2-diilo,
10 el anillo Q representa ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo o fenilo, que pueden estar sustituidos respectivamente hasta dos veces, de forma igual o distinta, con flúor, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, amino, metilamino y/o dimetilamino,
15 L2 representa alcano C1-C3-diilo, alqueno C2-C3-diilo o un grupo de fórmulas *-MCH2-o *-M-CH2-CH2-, en las que
* representa el sitio de unión con el anillo Q y M significa O o N-R5, en la que R5 representa hidrógeno o alquilo C1-C3,
20 Z representa un grupo de fórmulas
imagen1
en las que # significa el sitio de unión con el grupo L2
25
R1 y R2 y R6 significa hidrógeno, metilo o etilo, representan independientemente entre sí un sustituyente seleccionado del grupo
de
flúor, cloro, ciano, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, cicloalquilo C3-C6,
cicloalquenilo C4-C6, alcoxilo C1-C4, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquil C1-C4
tio, acilo C1-C5, amino, monoalquil C1-C4-amino, dialquil C1-C4-amino y acil C1-C4
30
amino,
o
dos restos R1 y/o R2 unidos a átomos de carbono contiguos del anillo de fenilo
respectivo forman conjuntamente un grupo de fórmula -O-CH2-O-, -O-CHF-O-u O-CF2-O-, n y o representan independientemente entre sí el número 0, 1 ó 2, en los que en el caso de que R1 o R2 aparezcan varias veces, sus significados pueden ser
5 respectivamente iguales o distintos, y R3 representa hidrógeno,
así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales. Son de muy especial importancia en el marco de la presente invención los compuestos
10 de fórmula (I) en la que A representa O o NH, L1 representa un enlace, metileno o etano-1,1-diilo, el anillo Q representa ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, pirrolidinilo,
piperidinilo o fenilo, que pueden estar sustituidos respectivamente hasta dos 15 veces, de forma igual o distinta, con flúor, metilo, hidroxilo y/o metoxilo, L2 representa alcano C1-C3-diilo, alqueno C2-C3-diilo o un grupo de fórmulas *-MCH2-o *-M-CH2-CH2-, en las que
* representa el sitio de unión con el anillo Q y
M significa O o NH, 20 Z representa un grupo de fórmulas
imagen1
en las que
#
significa el sitio de unión con el grupo L2
y
25
R6 significa hidrógeno, metilo o etilo,
R1
representa un sustituyente seleccionado del grupo de flúor, cloro, metilo, etilo,
vinilo, trifluorometilo y metoxilo,
R2
representa un sustituyente seleccionado del grupo de flúor, cloro, ciano, metilo,
etilo, n-propilo, vinilo, trifluorometilo, metoxilo, etoxilo, trifluorometoxilo, metiltio,
30
etiltio, amino, metilamino y etilamino,
n y o
representan independientemente entre sí el número 0, 1 ó 2, en los que en el
caso
de que R1 o R2 aparezcan varias veces, sus significados pueden ser
respectivamente iguales o distintos, y R3 representa hidrógeno,
así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
5 Las combinaciones de restos dadas en detalle en las combinaciones o combinaciones preferidas respectivas se sustituyen también independientemente de las combinaciones de restos dadas respectivas por otras definiciones de restos de otras combinaciones cualesquiera.
Se prefieren muy especialmente las combinaciones de dos o más de los intervalos preferidos anteriormente citados.
10 Es objeto adicional de la invención un procedimiento para la preparación de los compuestos según la invención de fórmula (I) en la que Z representa -COOH o -C(=O)-COOH, caracterizado porque
[A] se hacen reaccionar compuestos de fórmula (II)
imagen1
15 en la que R1, R2, R3, n y o tienen respectivamente los significados dados anteriormente y X1 representa un grupo saliente como, por ejemplo, halógeno, particularmente cloro,
en presencia de una base, eventualmente en un disolvente inerte, con un compuesto de fórmula (III)
imagen1
20
en la que A, L1, L2 y Q tienen respectivamente los significados dados anteriormente
y
Z1 representa ciano o un grupo de fórmula -[C(O)]y-COOR6A, en la que
y significa el número 0 ó 1 25 y
R6A significa alquilo C1-C4,
hasta compuestos de fórmula (IV) en la que A, L1, L2, Q, Z1, R1, R2, R3, n y o tienen respectivamente los significados dados anteriormente, o
imagen1
[B] se hacen reaccionar compuestos de fórmula (V-1)
imagen1
en la que R1, R3, X1 y n tienen respectivamente los significados dados anteriormente,
en presencia de una base, eventualmente en un disolvente inerte, con un compuesto de fórmula (III) hasta compuestos de fórmula (VI-1)
imagen2
en la que A, L1, L2, Q, Z1, R1, R3 y n tienen respectivamente los significados dados anteriormente, se broman entonces en un disolvente inerte, por ejemplo con Nbromosuccinimida, hasta compuestos de fórmula (VII-1)
imagen1
15 en la que A, L1, L2, Q, Z1, R1, R3 y n tienen respectivamente los significados dados
anteriormente, y se acoplan a continuación éstos en un disolvente inerte en presencia de una base y un catalizador de paladio adecuado con un ácido fenilborónico de fórmula (VIII-1)
imagen1
en la que R2 y o tienen los significados dados anteriormente, hasta compuestos de fórmula (IV)
o
[C] se hacen reaccionar compuestos de fórmula (V-2)
imagen1
en la que R2, R3, X y o tienen respectivamente los significados dados anteriormente,
en presencia de una base, eventualmente en un disolvente inerte, con un compuesto de
fórmula (III) hasta compuestos de fórmula (VI-2) en la que A, L1, L2, Q, Z1, R2, R3 y o tienen respectivamente los significados dados anteriormente, y se acoplan a continuación éstos en un disolvente inerte en presencia de una base y un catalizador de paladio adecuado con un ácido fenilborónico de fórmula (VIII-2)
imagen1
en
la que A, L1 , L2 , Q, Z1 , R2 , R3 y o tienen respectivamente los significados dados
anteriormente,
se broman entonces en un disolvente inerte, por ejemplo con N
15
bromosuccinimida, hasta compuestos de fórmula (VII-2)
imagen1
imagen1
en la que R1 y n tienen los significados dados anteriormente,
hasta compuestos de fórmula (IV),
y se transforman entonces los compuestos respectivamente resultantes de fórmula (IV)
mediante hidrólisis del grupo éster o ciano Z1 en los ácidos carboxílicos de fórmula (I-A)
imagen2
en la que A, L1, L2, Q, R1, R2, R3, n, o e y tienen respectivamente los significados dados anteriormente, y se hacen reaccionar éstos eventualmente con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases o ácidos hasta sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
Son disolventes inertes para las etapas de procedimiento (II) + (III) � (IV), (V-1) + (III)
15 � (VI-1) y (V-2) + (III) � (VI-2), por ejemplo, éteres como dietiléter, metil-terc-butiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o dietilenglicoldimetiléter, hidrocarburos como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, hidrocarburos halogenados como diclorometano diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, 1,2-dicloroetano, tricloroetano, tetracloroetano, tricloroetileno, clorobenceno o clorotolueno, u otros disolventes como
20 dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU), Nmetilpirrolidona (NMP) o acetonitrilo. Es igualmente posible utilizar mezclas de los disolventes citados. Se usan preferiblemente tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido o mezclas de éstos.
Eventualmente, las etapas de procedimiento (II) + (III) � (IV), (V-1) + (III) � (VI-1) y (V2) + (III) � (VI-2) pueden llevarse a cabo sin embargo también sin disolvente.
Son adecuadas como bases para las etapas de procedimiento (II) + (III) � (IV), (V-1) +
(III) → (VI-1) y (V-2) + (III) � (VI-2) las bases inorgánicas u orgánicas habituales. Pertenecen a ellas preferiblemente hidróxidos alcalinos como, por ejemplo, hidróxido de litio, sodio o potasio, carbonatos alcalinos o alcalinotérreos como carbonato de litio, sodio, potasio, calcio o cesio, alcoholatos alcalinos como terc-butilato de sodio o potasio, hidruros alcalinos como hidruro de sodio o potasio, amiduros como bis(trimetilsilil)amiduro de litio o potasio o diisopropilamiduro de litio, compuestos organometálicos como butil-litio o fenil-litio, o aminas orgánicas como trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, N,N-diisopropiletilamina o piridina.
En el caso de reacción con derivados de alcohol [A en (III) = O], son también convenientes bases de fosfazeno (las denominadas “bases de Schwesinger”) como, por ejemplo, P2-t-Bu o P4-t-Bu [véanse, por ejemplo, R. Schwesinger, H. Schlemper, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 26, 1167 (1987); T. Pietzonka, D. Seebach, Chem. Ber. 124, 1837 (1991)].
En la reacción con derivados de amina [A en (III) = Ν], se usan preferiblemente como bases aminas terciarias como particularmente N,N-diisopropiletilamina. Eventualmente, pueden realizarse sin embargo estas reacciones también con el uso de un exceso de componente amino (III), sin adición de una base auxiliar. En la reacción con derivados de alcohol [A en (III) = O], se prefieren carbonato de potasio o cesio o las bases de fosfazeno P2-t-Bu y P4-t-Bu.
Las etapas de procedimiento (II) + (III) � (IV), (V-1) + (III) � (VI-1) y (V-2) + (III) → (VI2) pueden llevarse a cabo eventualmente ventajosamente con adición de un éter corona.
En una variante de procedimiento, las reacciones (II) + (III) � (IV), (V-1) + (III) � (VI-1) y (V-2) + (III) � (VI-2) pueden llevarse a cabo también en una mezcla bifásica, compuesta por una solución acuosa de hidróxido alcalino como base y uno de los hidrocarburos o hidrocarburos halogenados anteriormente citados como disolvente adicional, usando un catalizador de transferencia de fase como hidrogenosulfato de tetrabutilamonio o bromuro de tetrabutilamonio.
Las etapas de procedimiento (II) + (III) � (IV), (V-1) + (III) � (VI-1) y (V-2) + (III) � (VI2) se realizan en la reacción con derivados de amina [A en (III) = N] en general en un intervalo de temperatura de +50ºC a +150ºC. En la reacción con derivados de alcohol [A en (III) = O], se llevan a cabo las reacciones en general en un intervalo de temperatura de -20ºC a +120ºC, preferiblemente a 0ºC a +60ºC.
La bromación en las etapas de procedimiento (VI-1) � (VII-1) o (VI-2) � (VII-2) se llevan a cabo preferiblemente en un hidrocarburo halogenado como disolvente, particularmente en tetraclorometano, en un intervalo de temperatura de +50ºC a +100ºC. Son adecuados como agente de bromación bromo elemental así como particularmente N-bromosuccinimida (NBS), eventualmente con adición de α,α'-azobis(isobutironitrilo) (AIBΝ) como iniciador.
Son disolventes inertes para las etapas de procedimiento (VII-1) + (VIII-1) � (IV) y (VII2) + (VIII-2) � (IV), por ejemplo, alcoholes como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, nbutanol o terc-butanol, éteres como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter, hidrocarburos como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, u otros disolventes como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilpropilenurea (DMPU), Nmetilpirrolidona (ΝMP), piridina, acetonitrilo o también agua. Es igualmente posible utilizar mezclas de los disolventes citados. Se prefiere una mezcla de dimetilsulfóxido y agua.
Son adecuadas como bases para las etapas de procedimiento (VII-1) + (VIII-1) � (IV) y (VII-2) + (VIII-2) � (IV) las bases inorgánicas habituales. Pertenecen a ellas particularmente hidróxidos alcalinos como, por ejemplo, hidróxido de litio, sodio o potasio, hidrogenocarbonatos alcalinos como hidrogenocarbonato de sodio o potasio, carbonatos alcalinos o alcalinotérreos como carbonato de litio, sodio, potasio, calcio o cesio, o hidrogenofosfatos alcalinos como hidrogenofosfato de disodio o dipotasio. Se usa preferiblemente carbonato de sodio o potasio.
Son adecuados como catalizador de paladio para las etapas de procedimiento (VII-1) + (VIII-1) � (IV) y (VII-2) + (VIII-2) � (IV) [“acoplamiento de Suzuki”], por ejemplo, paladio sobre carbón activado, acetato de paladio (II), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), cloruro de bis(acetonitrilo)paladio (II) y complejo de [1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)-diclorometano [véase, por ejemplo, J. Hassan y col., Chem. Rev. 102. 1359-1469 (2002)].
Las reacciones (VII-1) + (VIII-1) � (IV) y (VII-2) + (VIII-2) � (IV) se llevan a cabo en general en un intervalo de temperatura de +20ºC a +150ºC, preferiblemente a +50ºC a +100ºC.
La hidrólisis del grupo éster o nitrilo Z1 en la etapa de procedimiento (IV) � (I-A) se realiza según procedimientos habituales, tratando el éter o nitrilo en un disolvente inerte con ácidos o bases, transformando por último las sales generadas en primer lugar mediante tratamiento con ácido en los ácidos carboxílicos libres. En caso de éster terc-butílico, se realiza la escisión de éster con ácidos.
Son adecuados como disolvente inerte para estas reacciones agua o los disolventes orgánicos habituales para la escisión de éster. Pertenecen e ellos preferiblemente alcoholes como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o terc-butanol, o éteres como dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano o glicoldimetiléter, u otros disolventes como acetona, diclorometano, dimetilformamida o dimetilsulfóxido. Es igualmente posible utilizar mezclas de los disolventes citados. En el caso de una hidrólisis de éster básica, se utilizan preferiblemente
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mezclas de agua con dioxano, tetrahidrofurano, metanol y/o etanol, en la hidrólisis de nitrilo preferiblemente agua y/o n-propanol. En el caso de reacción con ácido trifluoroacético, se usa preferiblemente diclorometano y en el caso de reacción con ácido clorhídrico, preferiblemente tetrahidrofurano, dietiléter, dioxano o agua.
Son adecuadas como bases las bases inorgánicas habituales. Pertenecen a ellas preferiblemente hidróxidos alcalinos o alcalinotérreos como, por ejemplo, hidróxido de sodio, litio, potasio o bario o carbonatos alcalinos o alcalinotérreos como carbonato de sodio, potasio
o calcio. Se prefieren especialmente hidróxido de sodio o litio.
Son adecuados como ácidos para la escisión de éster en general ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido trifluorometanosulfónico o sus mezclas eventualmente con adición de agua. Se prefieren ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético en el caso de éster terc-butílico y ácido clorhídrico en el caso de éster metílico.
La escisión de éster se realiza en general en un intervalo de temperatura de 0ºC a +100ºC, preferiblemente a +0ºC a +50ºC. La hidrólisis de nitrilo se lleva a cabo en general en un intervalo de temperatura de +50ºC a +150ºC, preferiblemente a +80ºC a +120ºC.
Las reacciones citadas pueden llevarse a cabo a presión normal, elevada o reducida (por ejemplo, de 50 a 500 kPa). En general, se trabaja respectivamente a presión normal. Los compuestos de fórmula (I) según la invención en la que Z representa un grupo de fórmula
imagen1
pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula (IV) en la que Z1 representa ciano en un disolvente inerte con una azida alcalina en presencia de cloruro de amonio, o con trimetilsililazida eventualmente en presencia de un catalizador.
Son disolventes inertes para esta reacción, por ejemplo, éteres como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o dietilenglicoldimetiléter, hidrocarburos como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, u otros disolventes como dimetilsulfóxido, dimetilformamida, N,N’-dimetilpropilenurea (DMPU) o N-metilpirrolidona (ΝMP). Es igualmente posible utilizar mezclas de los disolventes citados. Se prefiere usar tolueno.
Es particularmente adecuado como reactivo azida la azida de sodio en presencia de cloruro de amonio o trimetilsililazida. Esta última reacción puede llevarse a cabo ventajosamente en presencia de un catalizador. Para ello, son particularmente adecuados compuestos como óxido de di-n-butilestaño, trimetilaluminio o bromuro de cinc. Se prefiere usar trimetilsililazida en combinación con óxido de di-n-butilestaño.
La reacción se lleva a cabo en general en un intervalo de temperatura de +50ºC a +150ºC, preferiblemente a +60ºC a +110ºC. La reacción puede llevarse a cabo a presión normal, elevada o reducida (por ejemplo, de 50 a 500 kPa). En general, se trabaja a presión normal.
Los compuestos de fórmula (I) según la invención en la que Z representa un grupo de fórmula
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10 pueden prepararse transformando compuestos de fórmula (IV) en la que Z1 representa metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, en primer lugar en un disolvente inerte con hidrazina en compuestos de fórmula (IX)
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en la que A, L1, L2, Q, R1, R2, R3, n y o tienen respectivamente los significados dados 15 anteriormente, y se hacen reaccionar entonces en un disolvente inerte con fosgeno o un equivalente de fosgeno como, por ejemplo, N,N'-carbonildiimidazol. Son adecuados como disolventes inertes para la primera etapa de esta serie de reacciones particularmente alcoholes como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol
20 o terc-butanol, o éteres como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o dietilenglicoldimetiléter. Es igualmente posible utilizar mezclas de estos disolventes. Se prefiere usar una mezcla de metanol y tetrahidrofurano. La segunda etapa de reacción se lleva a cabo preferiblemente en un éter, particularmente en tetrahidrofurano. Las reacciones se realizan en geneal en un intervalo de temperatura de 0ºC a +70ºC a presión normal.
25 Los compuestos de fórmula (I) según la invención en la que L2 representa un grupo de fórmulas *-M-CR7R8-o *-M-CH2-CR7R8-, en las que M, R7 y R8 tienen los significados dados anteriormente, pueden prepararse como alternativa también haciendo reaccionar compuestos
de fórmula (X)
imagen1
en la que A, L1, M, Q, R1, R2, R3, n y o tienen respectivamente los significados dados anteriormente, en presencia de una base, eventualmente en un disolvente inerte, con un compuesto de fórmula (XI) X2-(CH2)m-CR7R8-Z1 (XI) en la que R7, R8 y Z1 tienen respectivamente los significados dados anteriormente,
m
representa el número 0 ó 1
10
y
X2
representa un grupo saliente como, por ejemplo, halógeno, mesilato o tosilato,
o en el caso de que L2 represente *-M-CH2CH2-, se transforma con un compuesto de
fórmula (XII)
imagen1
15 en la que Z1 tiene el significado dado anteriormente, en compuestos de fórmula (IV-A)
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en la que A, L1, M, Q, Z1, R1, R2, R3, R7, R8, m, n y o tienen respectivamente los significados dados anteriormente, y se hacen reaccionar entonces de nuevo correspondientemente al 20 procedimiento anteriormente descrito. Los compuestos de fórmula (X) pueden obtenerse a partir de un compuesto de fórmulas (II), (V-1) o (V-2) mediante reacción catalizada por bases con un compuesto de fórmula (XIII)
imagen1
en la que A, L1, M y Q tienen respectivamente los significados dados anteriormente y T representa hidrógeno o un grupo protector de O o N temporal,
así como correspondientemente a otra reacción análoga a las variantes de
5 procedimiento [B] o [C] anteriormente descritas, pudiendo variar también en el caso de la secuencia de reacción (V-1) o (V-2) � (IV-A) el orden de las etapas de procedimiento individuales, en caso necesario (véanse también los siguientes esquemas de reacción 2-9).
Para las etapas de reacción (X) + (XI) o (XII) � (IV-A) y (II) + (XIIl) � (X), encuentran uso de forma análoga los parámetros de reacción descritos anteriormente para las reacciones 10 (II) + (III) � (IV), (V-1) + (III) � (VI-1) o (V-2) + (III) � (VI-2) como disolventes, bases y
temperatura de reacción.
Los compuestos de fórmulas (II), (III), (V-1), (VIII-1), (V-2), (VIII-2), (XI), (XII) y (XIII) son comercialmente obtenibles, conocidos en la bibliografía o pueden prepararse análogamente a procedimientos conocidos en la bibliografía (véase, por ejemplo, el documento WO 03/018589;
15 véase también el esquema de reacción 1). La preparación de los compuestos según la invención puede ilustrarse mediante los siguientes esquemas de síntesis:
Esquema 1 Esquema 2 Esquema 3 Esquema 4 Esquema 5
imagen1
imagen3
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Esquema 6
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Esquema 7
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[Y =O,NH o CH2].
Esquema 8
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Esquema 9
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[A =O oNH; x=1-3]. Los compuestos según la invención poseen propiedades farmacológicas valiosas y 5 pueden usarse para la prevención y el tratamiento de enfermedades en hombres y animales.
Son particularmente adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares como, por ejemplo, angina de pecho estable e inestable, enfermedades vasculares periféricas y cardiacas, hipertensión e insuficiencia cardiaca, hipertensión pulmonar, alteraciones de la circulación periférica, para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades
10 tromboembólicas e isquemias como infarto de miocardio, apoplejía cerebral, ataques transitorios e isquémicos así como hemorragias subaracnoideas y para la prevención de reestenosis como, por ejemplo, después de terapias trombolíticas, angioplastias percutáneas
transluminales (PTA), angioplastias coronarias (PTCA) y derivación.
Además, los compuestos según la invención pueden usarse para el tratamiento de arteriosclerosis, hepatitis, enfermedades asmáticas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedades pulmonares fibrosantes como fibrosis pulmonar idiopática (FPI) y SDAA, enfermedades vasculares inflamatorias como esclerodermia y lupus eritematoso, insuficiencia renal, artritis y osteoporosis.
Además, los compuestos según la invención pueden utilizarse para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades cancerosas, particularmente de tumores metastasizantes.
Además, los compuestos según la invención pueden usarse también como aditivo de medios de conservación de un transplante de órgano como, por ejemplo, riñones, pulmones, corazón o células de islote.
Es objeto adicional de la presente invención el uso de los compuestos según la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, particularmente de las enfermedades anteriormente citadas.
Es objeto adicional de la presente invención un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, particularmente de las enfermedades anteriormente citadas, usando una cantidad eficaz de al menos uno de los compuestos según la invención.
Los compuestos según la invención pueden utilizarse solos o en caso necesario en combinación con otros principios activos. Son objeto adicional de la presente invención medicamentos que contienen al menos uno de los compuestos según la invención y uno o varios principios activos adicionales, particularmente para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades anteriormente citadas. Se citan por ejemplo y preferiblemente como principios activos de combinación adecuados:
•
nitratos orgánicos y donantes de NO como, por ejemplo, nitroprusiato de sodio, nitroglicerina, mononitrato de isosorbida, dinitrato de isosorbida, molsidomina o SIN-1, así como NO inhalado;
•
compuestos que inhiben la descomposición de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) y/o monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) como, por ejemplo, inhibidores de fosfodiesterasas (PDE) 1, 2, 3, 4 y/o 5, particularmente inhibidores de PDE-5 como sildenafilo, vardenafilo y tadalafilo;
•
estimulantes de la guanilato ciclasa independientes de NO pero dependientes de hemo como los compuestos descritos particularmente en los documentos WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 y WO 03/095451;
•
activadores de la guanilato ciclasa independientes de NO y de hemo como los compuestos descritos particularmente en los documentos WO 01/19355, WO 01/19776,
WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 y WO 02/070510;
•
compuestos que inhiben la elastasa neutrófila humana como, por ejemplo, sivelestat o DX-890 (Reltran);
•
compuestos inhibidores de la cascada de transducción de señal como, por ejemplo, inhibidores de tirosina cinasa y/o serina/treonina cinasa, particularmente imatinib, gefitinib, erlotinib, sorafenib y sunitinib;
•
compuestos que influyen en el metabolismo energético del corazón como, por ejemplo y preferiblemente, etomoxir, dicloroacetato, ranolazina o trimetazidina;
•
agentes de acción antitrombótica, por ejemplo y preferiblemente, del grupo de inhibidores de la agregación de trombocitos, anticoagulantes o sustancias profibrinolíticas;
•
principios activos reductores de la presión sanguínea, por ejemplo y preferiblemente, del grupo de antagonistas de calcio, antagonistas de angiotensina AII, inhibidores de ACE, antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, bloqueantes de receptores alfa, bloqueantes de receptores beta, antagonistas de receptor de mineralocorticoides, inhibidores de cinasa rho así como diuréticos; y/o
•
principios activos alteradores del metabolismo de grasas, por ejemplo y preferiblemente, del grupo de agonistas de receptor tiroideo, inhibidores de colesterol sintasa como, por ejemplo y preferiblemente, inhibidores de HMG-CoA reductasa o escualeno sintasa, inhibidores de ACAT, inhibidores de CETP, inhibidores de MTP, agonistas de PPAR-α, PPAR-γ y/o PPAR-δ, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores de lipasa, adsorbentes de ácido biliar poliméricos, inhibidores de la reabsorción de ácido biliar y antagonistas de lipoproteína (a). Se entiende por agentes de acción antitrombótica preferiblemente compuestos del
grupo de inhibidores de la agregación de trombocitos, anticoagulantes o sustancias profibrinolíticas.
En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un inhibidor de la agregación de trombocitos como, por ejemplo y preferiblemente, aspirina, clopidogrel, ticlopidina o dipiridamol.
En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un inhibidor de trombina como, por ejemplo y preferiblemente, ximelagatrano, melagatrano, bivalirudina o clexano.
En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un antagonista de GPIIb/IIIa como, por ejemplo y preferiblemente, tirofibán o abciximab.
En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un inhibidor del factor Xa como, por ejemplo y preferiblemente, BAY 59-7939, DU-176b, fidexabán, razaxabán, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 o SSR-128428.
En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con heparina o con un derivado de heparina de bajo peso molecular (LMW).
En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un antagonista de vitamina K como, por ejemplo y preferiblemente, cumarina.
Se entiende por agentes reductores de la presión sanguínea preferiblemente compuestos del grupo de antagonistas de calcio, antagonistas de angiotensina AII, inhibidores de ACE, antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, bloqueantes de receptores alfa, bloqueantes de receptores beta, antagonistas de receptor de mineralocorticoides, inhibidores de cinasa rho, así como diuréticos.
En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un antagonista de calcio como, por ejemplo y preferiblemente, nifedipino, amlodipino, verapamilo o diltiazem.
En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un bloqueante de receptores alfa 1 como, por ejemplo y preferiblemente, prazosina.
En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un bloqueante de receptores beta como, por ejemplo y preferiblemente, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol o bucindolol.
En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un antagonista de angiotensina AII como, por ejemplo y preferiblemente, losartán, candesartán, valsartán, telmisartán o embursatán.
En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un inhibidor de ACE como, por ejemplo y preferiblemente, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril o trandopril.
En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un antagonista de endotelina como, por ejemplo y preferiblemente, bosentano, darusentano, ambrisentano o sitaxsentano.
En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un inhibidor de renina como, por ejemplo y preferiblemente, aliskirén, SPP-600 o SPP-800.
En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un antagonista de receptor de mineralocorticoides como, por ejemplo y preferiblemente, espironolactona o eplerenona.
En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un inhibidor de cinasa rho como, por ejemplo y preferiblemente, fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 o BA1049.
En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un diurético como, por ejemplo y preferiblemente, furosemida.
Se entiende por agentes alteradores del metabolismo de grasas preferiblemente compuestos del grupo de inhibidores de CETP, agonistas de receptor tiroideo, inhibidores de colesterol sintasa como inhibidores de HMG-CoA reductasa o escualeno sintasa, inhibidores de ACAT, inhibidores de MTP, agonistas de PPAR-α, PPAR-γ y/o PPAR-δ, inhibidores de la absorción de colesterol, adsorbentes de ácido biliar poliméricos, inhibidores de la reabsorción de ácido biliar, inhibidores de lipasa así como antagonistas de lipoproteína (a).
En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un inhibidor de CETP como, por ejemplo y preferiblemente, torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 o vacuna de CETP (Avant).
En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un agonista de receptor tiroideo como, por ejemplo y preferiblemente, D-tiroxina, 3,5,3'-triyodotironina (T3), CGS 23425 o axitirom (CGS 26214).
En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un inhibidor de HMG-CoA reductasa de la clase de estatinas como, por ejemplo y preferiblemente, lovastatina, simvastatina, pravastatin, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, cerivastatina o pitavastatina.
En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un inhibidor de la síntesis de escualeno como, por ejemplo y preferiblemente, BMS-188494 o TAK-475.
En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un inhibidor de ACAT como, por ejemplo y preferiblemente, avasimiba, melinamida, pactimiba, eflucimiba o SMP-797.
En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un inhibidor de MTP como, por ejemplo y preferiblemente, implitapida, BMS-201038, R-103757 o JTT-130.
En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un agonista de PPAR-γ como, por ejemplo y preferiblemente, pioglitazona o rosiglitazona.
En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un agonista de PPAR-δ como, por ejemplo y preferiblemente, GW 501516 o BAY 68-5042.
En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un inhibidor de la absorción de colesterol como, por ejemplo y preferiblemente, ezetimiba, tiquesida o pamaquesida.
En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un inhibidor de lipasa como, por ejemplo y preferiblemente, orlistat.
En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un adsorbente de ácido biliar polimérico como, por ejemplo y preferiblemente, colestiramina, colestipol, colesolvam, CholestaGel o colestimida.
En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un inhibidor de la reabsorción de ácido biliar como, por ejemplo y preferiblemente, inhibidores de ASBT (=IBAT) como, por ejemplo, AZD-7806, S8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 o SC-635.
En una forma de realización preferida de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un antagonista de lipoproteína (a) como, por ejemplo y preferiblemente, gemcabeno de calcio (CI-1027) o ácido nicotínico.
Son un objeto adicional de la presente invención medicamentos que contienen al menos un compuesto según la invención, habitualmente junto con uno o varios coadyuvantes inertes no tóxicos farmacéuticamente adecuados, así como su uso con los fines anteriormente citados.
Los compuestos según la invención pueden actuar de forma sistémica y/o local. Con este fin, pueden administrarse de modo adecuado como, por ejemplo, por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntiva, ótica o como implante o prótesis endovascular.
Para estos modos de administración, los compuestos según la invención pueden administrarse en formas de administración adecuadas.
Para administración oral, son adecuadas formas de administración funcionales según el estado de la materia para el suministro rápido y/o modificado de los compuestos según la invención, que contienen los compuestos según la invención en forma cristalina y/o amorfizada y/o disuelta como, por ejemplo, comprimidos (comprimidos no recubiertos o recubiertos, por ejemplo con revestimientos gastrorresistentes o de disgregación retardada o insolubles, que controlan la liberación del compuesto según la invención), comprimidos o películas/obleas de desintegración rápida en la cavidad oral, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gelatina dura o blanda), grageas, gránulos, pellas, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.
La administración parenteral puede darse evitando una etapa de resorción (por ejemplo, por vía intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intraespinal o intralumbar) o incluyendo una resorción (por ejemplo, intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Para la administración parenteral, son adecuados como formas de administración, entre otros, preparados de inyección e infusión en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles.
Para los demás modos de administración, son adecuados, por ejemplo, formas de dosificación por inhalación (entre otros, inhaladores de polvo, nebulizadores), gotas, soluciones
o pulverizadores nasales, comprimidos, películas/obleas o cápsulas para administración lingual, sublingual o bucal, supositorios, preparaciones auriculares u oculares, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas agitadas), suspensiones lipófilas, pomadas, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (por ejemplo, apósitos), leches, pastas, espumas, polvos finos, implantes o prótesis endovasculares.
Se prefieren la administración oral o parenteral, particularmente la administración oral.
Los compuestos según la invención pueden transformarse en las formas de administración indicadas. Esto puede darse de modo conocido mediante mezclado con coadyuvantes inertes no tóxicos farmacéuticamente adecuados. Se cuentan entre estos coadyuvantes, entre otros, vehículos (por ejemplo, celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por ejemplo, polietilenglicoles líquidos), emulsionantes y dispersantes o humectantes (por ejemplo, dodecilsulfato de sodio, oleato de polioxisorbitán), aglutinantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo, albúmina), estabilizadores (por ejemplo, antioxidantes como, por ejemplo, ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo, pigmentos inorgánicos como, por ejemplo, óxido de hierro) y correctores del sabor y/u olor.
En general, se ha mostrado ventajoso en administración parenteral administrar cantidades de aproximadamente 0,001 a 1 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 0,5 mg/kg de peso corporal para conseguir resultados eficaces. En la administración oral, la dosificación asciende aproximadamente a 0,01 a 100 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 20 mg/kg y con muy especial preferencia de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal.
A pesar de ello, puede ser necesario apartarse de las cantidades citadas, ciertamente dependiendo del peso corporal, vía de administración, comportamiento individual frente al principio acivo, tipo de preparado y punto o intervalo temporal en el que se realiza la administración. Así, en algunos casos puede ser suficiente con menos de la cantidad mínima anteriormente citada, mientras que en otros casos debe superarse el límite superior citado. En caso de administración de grandes cantidades, puede ser recomendable repartir éstas en varias tomas individuales a lo largo del día.
Los ejemplos de realización siguientes ilustran la invención. La invención no está limitada a los ejemplos.
Los datos de porcentaje en los siguientes ensayos y ejemplos son porcentajes en peso, a menos que se indique otra cosa; las partes son partes en peso. Las relaciones de disolventes, relaciones de dilución y datos de concentración de soluciones líquido/líquido se refieren respectivamente al volumen.
A. Ejemplos Abreviaturas:
abs.
absoluto
Ac
acetilo
Ac2O
anhídrido acético
Boc
terc-butoxicarbonilo
Bu
butilo
c
concentración
DCI
ionización química directa (en EM)
DIEA
diisopropiletilamina (“base de Hünig”)
DMF
N,N-dimetilformamida
DMSO
dimetisulfóxido
d.t.
del teórico (en rendimiento)
EI
ionización por choque de electrones (en EM)
eq
equivalente(s)
ESI
ionización por electropulverización (en EM)
Et
etilo
P.f.
punto de fusión
CG-EM
cromatografía de gases acoplada con espectrometria de masas
sat.
saturado
h
hora(s)
HPLC
cromatografía líquida de alta presión
conc.
concentrado
CL-EM
cromatografía líquida acoplada con espectrometría de masas
Me
metilo
min
minuto(s)
Ms
metanosulfonilo (mesilo)
EM
espectrometría de masas
NBS
N-bromosuccinimida
RMN
espectrometría de resonancia nuclear
Pd/C
paladio sobre carbón activado
rac.
racémico
FI
fase inversa (en HPLC)
TA
temperatura ambiente
TR
tiempo de retención (en HPLC)
TFA
ácido trifluoroacético
THF
tetrahidrofurano
Procedimientos de CL-EM, CG-EM y HPLC:
Procedimiento 1 (HPLC):
Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columan: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2,1 mm, 3,5 µm; eluyente A: 5 ml de HClO4 (al 70%)/l de agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min 2% de B � 0,5 min 2% de B � 4,5 min 90% de B � 9 min 90% de B � 9,2 min 2% de B
�
10 min 2% de B; flujo: 0,75 ml/min; temperatura de columna: 30ºC; detección UV: 210 nm. Procedimiento 2 (HPLC):
Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2,1 mm, 3,5 µm; eluyente A: 5 ml de HClO4 (al 70%)/l de agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min 2% de B � 0,5 min 2% de B � 4,5 min 90% de B � 6,5 min 90% de B � 6,7 min 2% de B
�
7,5 min 2% de B; flujo: 0,75 ml/min; temperatura de columna: 30ºC; detección UV: 210 nm. Procedimiento 3 (CL-EM):
Tipo de dispositivo de EM: Micromass ZQ; tipo de dispositivo de HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Phenomenex Synergi 2µ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A � 2,5 min 30% de A � 3,0min 5%de A � 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min � 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; estufa: 50ºC; detección UV: 210 nm. Procedimiento 4 (CL-EM):
Instrumento: Micromass Plattform LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Thermo Hypersil GOLD 3µ 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 100% de A � 0,2 min 100% de A � 2,9 min 30% de A � 3,1 min 10% de A � 5,5 min 10% de A; estufa: 50ºC; flujo: 0,8 ml/min; detección UV. Procedimiento 5 (CL-EM):
Tipo de dispositivo de EM: Micromass ZQ; tipo de dispositivo de HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; columna: Phenomenex Synergi 2µ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A � 2,5 min 30% de A � 3,0 min 5% de A � 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min � 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; estufa: 50ºC; detección UV: 210 nm. Procedimiento 6 (CL-EM):
Instrumento: Micromass Quattro LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Phenomenex Synergi 2µ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A � 2,5 min 30% de A � 3,0 min 5% de A � 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min � 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; estufa: 50ºC; detección UV: 208-400 nm. Procedimiento 7 (CL-EM):
Tipo de dispositivo de EM: Micromass ZQ; tipo de dispositivo de HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 x 4,6 mm; eluyente A: agua + 500 µl de ácido fórmico al 50%/l, eluyente B: acetonitrilo + 500 µl de ácido fórmico al 50%/l; gradiente: 0,0 min 10% de B � 7,0 min 95% de B � 9,0 min 95% de B; estufa: 35ºC; flujo: 0,0 min 1,0 ml/min � 7,0 min 2,0 ml/min � 9,0 min 2,0 ml/min; detección UV: 210 nm. Procedimiento 8 (CL-EM):
Tipo de dispositivo de EM: Micromass ZQ; tipo de dispositivo de HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; columna: Phenomenex Gemini 3µ 30 mm x 3,00 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A � 2,5 min 30% de A � 3,0min 5% de A � 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min � 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; estufa: 50ºC; detección UV: 210 nm.
5
10
15
20
25
30 41
Procedimiento 9 (CG-EM):
Instrumento: Micromass GCT, GC6890; columna: Restek RTX-35, 15 m x 200 µm x 0,33 µm; flujo constante con helio: 0,88 ml/min; estufa: 70ºC; entrada: 250ºC; gradiente: 70ºC, 30°C/min � 310ºC (mantener 3 min). Procedimiento 10 (CG-EM):
Instrumento: Micromass GCT, GC6890; columna: Restek RTX-35MS, 30 m x 250 µmx 0,25 µm; flujo constante con helio: 0,88 ml/min; estufa: 60ºC; entrada: 250ºC; gradiente: 60ºC (mantener 0,30 min), 50ºC/min � 120ºC, 16°C/min � 250ºC, 30ºC/min � 300ºC (mantener 1,7 min). Procedimiento 11 (CG-EM):
Instrumento: Micromass GCT, GC6890; columna: Restek RTX-35, 15 m x 200 µm x 0,33 µm; flujo constante con helio: 0,88 ml/min; estufa: 70ºC; entrada: 250ºC; gradiente: 70°C, 30°C/min � 310ºC (mantener 12 min). Procedimiento 12 (CL-EM):
Instrumento: Micromass Quattro LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Phenomenex Gemini 3µ 30 mm x 3,00 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A � 2,5 min 30% de A � 3,0 min 5% de A � 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min � 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; estufa: 50ºC; detección UV: 208-400 nm. Procedimiento 13 (LC-EM):
Instrumento: Micromass Quattro LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Phenomenex Onyx Monolithic Cl 8, 100 mm x 3 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A � 2 min 65% de A � 4,5 min 5% de A � 6 min 5% de A; flujo: 2 ml/min; estufa: 40ºC; detección UV: 208-400 nm.
Compuestos de partida e intermedios: Ejemplo 1A
Éster metílico del ácido 3-nitrofenoxiacético
imagen1
Se disponen 50 g (359,4 mmol) de 3-nitrofenol y 175,67 g (539 mmol) de carbonato de cesio en 1,0 l de acetona y se mezclan con 71,5 g (467,3 mmol) de éster metílico del ácido bromoacético. Se agita la mezcla durante 1 h a 50ºC y se vierte después de enfriar sobre 7,5 l de agua. Se agita la suspensión durante 30 min, se separa entonces por filtración con succión y se lava el residuo de filtrado con agua. Se seca el sólido en cámara de secado a 50ºC y 10 kPa. Se obtienen 64,3 g (84,7% d.t.) del compuesto diana.
HPLC (procedimiento 1): TR = 4,07 min EM (DCI): m/z = 229 (M+NH4)+ RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ = 7,90 (dd, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,28 (dd, 1H),
4,75 (s, 2H), 3,86 (s, 3H).
Ejemplo 2A
imagen4
10
Se añaden 1,3 g de paladio sobre carbón activado (al 10%) a 13 g (61,6 mmol) de éster metílico del ácido 3-nitrofenoxiacético en 150 ml de metanol en atmósfera de argón. Se agita la mezcla durante 18 h a TA en atmósfera de hidrógeno (presión normal). Se separa el catalizador por filtración por tierra de diatomeas y se concentra el filtrado a vacío. Se obtienen
15 después de secar a alto vacío 10,7 g (95,9% d.t.) del compuesto diana. HPLC (procedimiento 2): TR= 2,81 min EM (DCI): m/z = 199 (M+NH4)+, 182 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ= 7,10-7,02 (m, 1H), 6,35-6,23 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,79
(s, 3H), 3,65 (s a, 2H).
20 Ejemplo 3A
2-Amino-4,5-difeniI-3-furonitrilo
imagen1
Se agitan 100 g (470 mmol) de benzoína, 62,25 g (940 mmol) de dinitrilo del ácido malónico y 47,68 g (470 mmol) de trietilamina durante una noche a TA en 1345 ml de DMF. Se 25 añaden otros 41 g (620 mmol) de dinitrilo del ácido malónico y se agita de nuevo la mezcla durante 24 h a TA. Se añaden después acetato de etilo y agua y se extrae la fase acuosa dos
veces con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se concentran a vacío. Después de cromatografía en columna de gel de sílice (fase móvil: diclorometano � diclorometano/metanol 98:2), se obtienen 120 g (97,9% d.t.) del producto diana en forma de un sólido amarillento.
HPLC (procedimiento 2): TR= 4,68 min EM (DCI): m/z = 278 (M+NH4)+, 261 (M+H)+.
Ejemplo 4A
5,6-Difenilfuro[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona
imagen1
10 Se añaden gota a gota 28,5 ml de ácido fórmico a 57 ml de anhídrido acético a 0ºC. Se agita la mezcla durante 30 min a 0ºC y se añaden entonces 10,0 g (40 mmol) de 2-amino-4,5difenil-3-furonitrilo. Se retira el enfriamiento y se calienta la mezcla durante una noche a reflujo. Después de enfriar, se añade un poco de dietiléter y se separa el sólido precipitado por filtración con succión. Se lava el residuo con dietiléter y se seca a alto vacío. Se obtienen 6 g
15 (52,2% d.t.) del producto diana. HPLC (procedimiento 2): TR= 4,40 min EM (DCI): m/z = 306 (MH-NH4)+, 289 (M+H)+.
Ejemplo 5A
4-Cloro-5,6-difenilfuro[2,3-d]pirimidina
imagen1
20
Se añaden 570 ml de oxicloruro de fósforo a 57 g (200 mmol) de 5,6-difenilfuro[2,3d]pirimidin-4(3H)-ona. Se agita la mezcla durante 3 h a reflujo, se enfría entonces y se concentra a vacío. Se agita el residuo durante 30 min con agua con hielo y se mezcla entonces con diclorometano. Se lava la fase orgánica resultante tres veces con agua, se seca sobre
25 sulfato de sodio y se concentra a vacío. Se obtienen 58 g (93,2% d.t.) del producto diana.
HPLC (procedimiento 1): TR= 5,26 min
EM (DCI): m/z = 324 (M+NH4)+, 307 (M+H)+
RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ = 8,78 (s, 1H), 7,62-7,58 (m, 2H), 7,55-7,42 (m, 5H), 7,38
7,30 (m, 3H).
Ejemplo 6A
(4-Metoxifenil)[(trimetilsilil)oxi]acetonitrilo
imagen1
Análogamente a las instrucciones de la bibliografía [J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1992, 2409-2417], se añade una solución de 221,88 g (2236 mmol) de cianuro de trimetilsililo en 25 l
10 de benceno a una mezcla de 290,0 g (2130 mmol) de 4-metoxibenzaldehído y 1,156 g (3,622 mmol) de yoduro de cinc en 37,5 l de benceno a TA con enfriamiento durante aprox. 5 min. Se agita la mezcla 90 min a TA y se concentra entonces a vacío. Se purifica el residuo mediante filtración en columna de gel de sílice (fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 4:1). Se obtienen 442,4 g (88,3% d.t.) del compuesto diana.
15 HPLC (procedimiento 2): TR= 3,76 min EM (DCI): m/z = 253 (M+NH4)+ RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ= 7,49 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 5,42 (s, 1H) 3,81 (s, 3H).
Ejemplo 7A
2-Hidroxi-1-(4-metoxifenil)-2-feniletanona
imagen1
20
Según las instrucciones de la bibliografía [J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1992, 24092417], se disuelven 292 ml (2,08 mol) de diisopropilamina en 3,6 l de 1,2-dimetoxietano y se enfría a -78ºC. Se dosifican 826 ml de solución de n-butil-litio (2,5 M en n-hexano, 2,066 mol) a menos de -60ºC. Se agita después la mezcla durante 15 min a <-60ºC y se añade entonces
25 gota a gota una solución de 442 g (1,877 mol) de (4-metoxifenil)[(trimetilsilil)oxi]acetonitrilo en 1,41 l de 1,2-dimetoxietano a <-60ºC. Después de agitar adicionalmente durante 30 min a 60ºC, se añade una solución de 199,3 g (1,878 mol) de benzaldehído en 1,4 l de 1,2dimetoxietano durante 20 min a -60ºC. A continuación, se calienta lentamente la mezcla de
reacción durante 4 h a TA. Se añaden 7 l de solución saturada de cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con solución de cloruro de amonio saturada, se seca y se concentra a vacío. Se recoge el residuo en 7 l de dioxano y 5 l de metanol y se mezcla con 6 l de ácido clorhídrico 1 N. Se agita la mezcla durante 3 h a TA, se 5 añaden entonces 3 l de una solución saturada de cloruro de sodio y se extrae la mezcla con 6,5 l de acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con 1,0 l de lejía de sosa 1 N y se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca y se concentra a vacío. Se recoge el residuo en 2 l de diisopropiléter, se separan por decantación los productos insolubles y se inocula con cristales. Se agita la suspensión generada durante 2 h a TA y se separan entonces los cristales 10 por filtración con succión. Se lava con 300 ml de diisopropiléter y éter de petróleo y se seca a
vacío. Se obtienen 236,8 g (47,8% d.t.) del compuesto diana.
HPLC (procedimiento 2): TR= 4,23 min
EM (DCl): m/z = 260 (M+NH4)+, 243 (M+H)+
RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ = 7,92 (d, 2H), 7,38-7,28 (m, 5H), 6,88 (d, 2H), 5,90 (d, 15 1H), 4,64 (d, 1H), 3,82 (s, 3H).
Ejemplo 8A
2-Amino-4-(4-metoxifenil)-5-fenil-3-furonitrilo
imagen1
Se disuelven 236 g (974 mmol) de 2-hidroxi-1-(4-metoxifenil)-2-feniletanona y 83,66 g
20 (1266 mmol) de dinitrilo del ácido malónico en 470 ml de DMF y se mezclan con enfriamiento con baño de hielo con 86,6 ml (836,7 mmol) de dietilamina. Después de 1 h, se calienta la mezcla a TA y se agita después otras 4 h a TA, antes de añadir 2,5 l de agua y algunos cristales de siembra. Después de 30 min, se separa el agua en exceso por decantación y se sustituye por 1,25 l de agua fresca. Se agita la suspensión y se separa el agua en exceso de
25 nuevo por decantación. Se recoge el residuo cristalino pegajoso en acetato de etilo y se concentra casi completamente entonces a vacío. Se agita el residuo con 730 ml de diisopropiléter y se deja la suspensión durante una noche a TA. Se separa entonces el sólido por filtración con succión y se seca a vacío. Se obtienen 211,5 g (57,6% d.t.) del compuesto del título.
HPLC (procedimiento 2): TR= 4,60 min
EM (DCI): m/z = 308 (M+NH4)+, 291 (M+H)+
RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ= 7,39-7,33 (m, 5H), 7,28-7,18 (m, 3H), 6,93 (d, 2H), 5,02
(s, 2H), 3,85 (s, 3H).
Ejemplo 9A
5-(4-Metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona
imagen1
Se añaden gota a gota a 0ºC 800 ml (21,21 mol) de ácido fórmico a 1600 ml (16,96 mol) de anhídrido acético. Se agita la mezcla durante 30 min a 0ºC y se añaden entonces 211 g 10 (727 mmol) de 2-amino-4-(4-metoxifenil)-5-fenil-3-furonitrilo. Se retira el enfriamiento y se calienta la mezcla, iniciándose un desprendimiento de gas a aprox. 80ºC que cesa después de aprox. 3h. Se agita en total 24 h a reflujo (temperatura de baño de aprox. 130ºC). Después de enfriar a TA, se agita durante 2 h a 10ºC y se separa el sólido generado por filtración. Se lava el residuo con dietiléter y se seca a alto vacío. Se obtienen 135,6 g (58,6% d.t.) del compuesto del
15 título.
HPLC (procedimiento 2): TR= 4,38 min
EM (DCI): m/z = 336 (M+NH4)+, 319 (M+H)+
RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ= 10,3 (s a, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,58-7,53 (m, 2H), 7,47 (d,
2H), 7,33-7,27 (m, 3H), 6,95 (d, 2H), 3,86 (s, 3H).
20 Ejemplo 10A
4-Cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina
imagen1
Se suspenden 135 g (424 mmol) de 5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4(3H)ona a TA en 675 ml (7241 mmol) de oxicloruro de fósforo y se calienta entonces la mezcla a ebullición (desprendimiento de HCl). Después de 1 h, se enfría la solución oscura a TA y se añade gota a gota a una mezcla agitada fuertemente de 2,25 l de agua y 4,05 l de solución
5 conc. de amoniaco (al 25% en peso) (calentamiento a 55-75ºC, pH >9). Después de terminada la adición, se enfría a TA y se extrae la mezcla tres veces con 1,0 l de diclorometano cada vez. Se secan las fases orgánicas combinadas y se concentran a vacío. Se agita el residuo con dietiléter, se separa por filtración con succión y se seca a alto vacío. Se obtienen 134,4 g (94,1% d.t.) del compuesto del título.
10 HPLC (procedimiento 2): TR= 4,96 min EM (DCI): m/z = 354 (M+NH4)+, 337 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ= 8,76 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,40-7,30 (m, 5H), 7,03 (d, 2H), 3,90 (s, 3H). Ejemplo 11A
15 2-Amino-5-fenil-3-furonitrilo
imagen1
Se añaden gota a gota a TA 68,6 ml (663 mol) de dietilamina a una mezcla de 60,0 g (301 mmol) de bromoacetofenona y 25,89 g (391,86 mmol) de dinitrilo del ácido malónico en 130 ml de DMF (necesario enfriamiento para mantener la temperatura). Hacia el final de la
20 adición, se retira el enfriamiento, se agita la mezcla durante 1 h a TA y se añade entonces sobre 385 ml de agua. Se diluye con otros 125 ml de agua y se agita durante 20 min a TA. Se separa el sólido precipitado por filtración con succión, se lava dos veces con 125 ml de agua cada vez, se seca por succión y se lava con éter de petróleo. Se seca el residuo a alto vacío. Se obtienen 33,3 g (50,1% d.t.) del compuesto diana en forma de cristales amarillos-marrones.
25 HPLC (procedimiento 2): TR= 4,27 min EM (DCI): m/z = 202 (M+NH4)+, 185 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ= 7,51-7,45 (m, 2H), 7,39-7,32 (m, 3H), 6,54 (s, 1H), 4,89 (s a, 1H). Ejemplo 12A
30 6-Fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona
imagen1
Se añaden gota a gota a 0ºC 424,5 ml (11,25 mol) de ácido fórmico a 884,9 ml (9,378 mol) de anhídrido acético. Se agita la mezcla durante 30 min a 0ºC y se añaden entonces 69,1 g (0,375 mol) de 2-amino-5-fenil-3-furonitrilo. Se retira el enfriamiento y se calienta la mezcla,
5 iniciándose un desprendimiento de gas a aprox. 80ºC que cesa después de aprox. 3 h. Se agita en total durante 24 h a reflujo (temperatura de baño aprox. 130ºC). Después de enfriar la suspensión a TA, se mezcla con 750 ml de diisopropiléter, se enfría a 0ºC y se separa por filtración. Se lava el residuo con diisopropiléter y se seca a alto vacío. Se obtienen 50,83 g (58,7% d.t.) del compuesto diana en forma de un sólido marrón.
10 HPLC (procedimiento 2): TR= 3,92 min EM: m/z = 213 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 12,68 (s a, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,52-7,48 (m, 3H), 7,42-7,38 (m, 1H). Ejemplo 13A
15 4-Cloro-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina
imagen1
Se suspenden 50 g (235,6 mmol) de 6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona a TA en 375 ml (4023 mmol) de oxicloruro de fósforo y se calienta a ebullición la mezcla (desprendimiento de HCl). Después de 1 h, se enfría la solución oscura a TA y se añade gota a gota a una
20 mezcla agitada fuertemente de 1,25 l de agua y 2,25 l de solución conc. de amoniaco (al 25% en peso) (calentamiento a 55-75ºC, pH >9). Después de terminada la adición, se enfría a TA y se extrae la mezcla tres veces con 1,6 l de diclorometano cada vez. Se secan las fases orgánicas combinadas y se concentran a vacío. Se agita el residuo con dietiléter, se separa por filtración con succión y se seca a alto vacío. Se obtienen 47,3 g (87% d.t.) del compuesto
25 diana. HPLC (procedimiento 2): TR= 4,67 min EM: m/z = 231 (M+H)+
RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): δ= 8,84 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,61-7,50 (m, 3H). Ejemplo 14A 2-Amino-4-fenil-3-furonitrilo
imagen1
5
Se añaden gota a gota con enfriamiento a TA 3,78 ml (36,67 mmol) de dietilamina a una mezcla de 10 g (73,4 mmol) de hidroxiacetofenona y 4,852 g (73,4 mmol) de dinitrilo del ácido malónico en 24 ml de DMF. Se agita la mezcla oscura durante 2 h a TA y se añade entonces lentamente con agitación y enfriamiento sobre agua (200 ml). Se agita después el sedimento
10 precipitado durante 30 min aprox. a 10ºC, se separa por filtración con succión, se suspende de nuevo dos veces con agua y se separa por filtración con succión de nuevo. Se seca el residuo a alto vacío hasta peso constante. Se obtienen 10,99 g (81,2% d.t.) del compuesto diana en forma de un sólido amarillo-marrón. CL-EM (procedimiento 3): TR= 1,81 min; m/z = 185 (M+H)+
15 RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,54 (d, 2H), 7,50 (s, 2H), 7,45-7,32 (m, 4H). Ejemplo 15A 5-Fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona
imagen1
Se enfrían a 0ºC 108,5 ml (1154 mmol) de anhídrido acético y se mezclan en atmósfera
20 de argón con 52,2 ml (1384 mmol) de ácido fórmico. Se agita la mezcla durante aprox. 45 min a 0ºC y se añaden entonces 8,5 g (46,2 mmol) de 2-amino-4-fenil-3-furonitrilo en porciones. Se genera una mezcla oscura que adopta un color violeta después de 15 min a 0ºC. Se retira el enfriamiento y se calienta la suspensión entonces azul a TA. Después de 15 min, se calienta la mezcla a reflujo (temperatura de baño 125-130ºC), con lo que se inicia un desprendimiento de
25 gas. Se agita la mezcla durante una noche a reflujo. Después de enfriar, se concentra la
mezcla a vacío y se seca el residuo a alto vacío. A partir del producto bruto, se obtienen
mediante filtración en columna de gel de sílice (gradiente de fase móvil: diclorometano �
diclorometano/metanol 50:1) aprox. 3 g de un sólido rojo oscuro a negro. Se disuelve éste en
aprox. 8 ml de diclorometano, se precipita con diisopropiléter, se separa por filtración con
5 succión y se seca a alto vacío. Se obtienen 1,81 g (pureza de aprox. 84%, rendimiento de
aprox. 15% d.t.) del compuesto diana en forma de un sólido rojo oscuro.
CL-EM (procedimiento 4): TR= 3,2 min; m/z = 211 (M-H)+
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 12,7 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,98 (d, 2H),
7,50-7,30 (m, 3H).
10 Ejemplo 16A
4-Cloro-5-fenilfuro[2,3-d]pirimidina
imagen1
Se mezclan 1,8 g (aprox. 6,8 mmol) de 5-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona a TA con 9,5 ml (101,8 mmol) de oxicloruro de fósforo y se calienta a reflujo la mezcla durante 1 h. Se enfría 15 a TA la mezcla negra resultante y se añade cuidadosamente gota a gota a <10ºC a una solución bien agitada enfriada a 0ºC de 70 ml de solución conc. de amoniaco y 50 ml de agua (pH >9). Después de terminada la adición, se calienta a TA la suspensión negra y se agita después durante otros 15 min. Se separa el sólido negro por filtración con succión, se vuelve a suspender tres veces en agua, se separa por filtración con succión de nuevo y se seca a alto
20 vacío. Se disuelve el sólido en diclorometano y se filtra en columna de gel de sílice (fase móvil: diclorometano). Se obtienen 1371 mg (80,6% d.t.) del compuesto diana en forma de un sólido amarillo.
CL-EM (procedimiento 5): TR= 2,47 min; m/z = 231 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,90 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,64-7,58 (m, 2H), 7,5225 7,45 (m, 3H).
Ejemplo 17A
3-{[5-(4-Metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}fenol
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Se calientan durante 2 h a 120ºC 500 mg (1,49 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6fenilfuro[2,3-d]pirimidina, 654 mg (5,94 mmol) de resorcina y 726 mg (2,23 mmol) de carbonato de cesio en 10 ml de DMF. Después de enfriar, se separa por filtración y se purifica el filtrado
5 directamente mediante HPLC preparativa. Se agita el producto obtenido con diclorometano, se separa por filtración con succión, se lava después con diclorometano y se seca a vacío. Se obtienen 171,4 mg (27% d.t.) del producto diana en forma de un sólido beis.
CL-EM (procedimiento 5): TR= 2,78 min; m/z = 411 (M+H)+.
Ejemplo 18A
10 3-{[5-(4-Metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}anilina
imagen1
Se agitan durante 8 h a 80ºC 1000 mg (2,97 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6fenilfuro[2,3-d]pirimidina, 1296 mg (11,9 mmol) de 3-aminofenol y 615,6 mg (4,45 mmol) de carbonato de potasio en 10 ml de DMF. Después de enfriar, se concentra a vacío y se recoge
15 el residuo en agua. Se separa por filtración el sólido precipitado, se lava el residuo de filtrado varias veces con agua y se seca el sólido a 50ºC a alto vacío. Se obtienen 1195 mg (98,3% d.t.) del producto diana en forma de un sólido amarronado.
CL-EM (procedimiento 3): TR= 2,53 min; m/z = 410 (M+H)+ RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): δ= 8,53 (s, 1H), 7,60-7,40 (m, 7H), 7,06-6,99 (m, 3H), 20 6,45 (dd, 1H), 6,34-6,27 (m, 2H), 6,25 (s a, 2H), 3,80 (s, 3H).
Ejemplo 19A
Amida del ácido 2-(3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenoxi)acético
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Se mezclan 800 mg (1,66 mmol) de éster metílico del ácido 3-{[5-(4-metoxifenil)-6fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenoxiacético (Ejemplo 9) a TA con amoniaco en metanol (14,2 ml de una solución aprox. 7 M) y se agita durante una noche. Se concentra la mezcla a
5 vacío, se agita con un poco de metanol y se separa por filtración con succión. Se lava después el residuo de filtrado con diisopropiléter y se seca durante una noche a 50ºC a alto vacío. Se obtienen 663 mg (86,5% d.t.) del producto diana en forma de un sólido casi blanco.
CL-EM (procedimiento 3): TR= 2,40 min; m/z = 467 (M+H)+ RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): δ= 8,54 (s, 1H), 7,63-7,50 (m, 5H), 7,45-7,20 (m, 9H), 10 6,90 (s, 1H), 6,81 (dd, 1H), 6,64 (dd, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,90 (s, 3H).
Ejemplo 20A
(3-{[5-(4-Metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenoxi)acetonitrilo
imagen1
Se disuelven 800 mg (1,72 mmol) de amida del ácido 2-(3-{[5-(4-metoxifenil)-6
15 fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenoxi)acético en 5 ml de DMF, se enfrían a 0ºC y se mezclan con 316 mg (1,72 mmol) de cloruro de cianurilo. Se agita la mezcla durante 2 h a 0ºC. Se añaden entonces agua y acetato de etilo. Después de separar las fases, se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas tres veces con solución tampón (pH 7), se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a vacío. Se
20 purifica el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice (fase móvil: diclorometano/acetato de etilo 20:1). Se obtienen 179 mg (22,3% d.t.) del producto diana en forma de un sólido blanco. CL-EM (procedimiento 3): TR= 2,84 min; m/z = 449 (M+H)+
RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8,57 (s, 1H), 7,63-7,51 (m, 4H), 7,45-7,20 (m, 7H), 6,99 (s, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,28 (dd, 1H), 5,65 (s, 2H), 3.90 (s, 3H). Ejemplo 21A Clorhidrato de éster metílico del ácido 3-(3-aminofenil)propanoico
imagen1
5
Se disponen 2000 mg (12,1 mmol) de ácido 3-(3-aminofenil)propanoico en 30 ml de metanol, se enfría a 0ºC y se añaden gota a gota 0,93 ml (12,7 mmol) de cloruro de tionilo. Se calienta lentamente la mezcla a TA y se agita durante una noche. Después de concentrar a vacío, se recoge el residuo en un poco de metanol. Después de añadir diisopropiléter, se
10 separa el sólido precipitado por filtración con succión. Se obtienen 2450 mg (93,8% d.t.) del
producto diana en forma de un sólido blanco. CL-EM (procedimiento 4): TR= 2,30 min; m/z = 180 (M-Cl+H)+ RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): δ= 10,15 (s a, aprox. 3H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,28-7,17
(m, 3H), 3,60 (s, 3H), 2,38 (t, 2H), 2,68 (t, 2H).
15 Se obtiene la anilina libre mediante lavado de una solución (o suspensión) del clorhidrato en diclorometano con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y concentración a vacío.
Ejemplo 22A
Clorhidrato de éster metílico del ácido 4-(4-aminofenil)butanoico
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20
Se disponen 700 mg (3,91 mmol) de ácido 4-(4-aminofenil)butanoico en 7 ml de metanol, se enfría a 0ºC y se añaden gota a gota a 0,3 ml (4,1 mmol) de cloruro de tionilo. Se calienta lentamente la mezcla a TA y se agita durante una noche. Después de concentrar a vacío, se agita el residuo en un poco de metanol y se separa el sólido precipitado por filtración
25 con succión. Se obtienen 800,6 mg (89,2% d.t.) del producto diana en forma de un sólido
blanco. CL-EM (procedimiento 5): TR= 1,10 min; m/z = 194 (M-Cl+H)+. Se obtiene la anilina libre mediante lavado de una solución (o suspensión) del clorhidrato en diclorometano con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y concentración a vacío.
Ejemplo 23A
Éster metílico del ácido 4-(2-nitrofenil)butanoico
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5
Se disponen 705 mg (3,37 mmol) de ácido 4-(2-nitrofenil)butanoico en 7 ml de metanol, se enfría a 0ºC y se añaden gota a gota 0,26 ml (3,54 mmol) de cloruro de tionilo. Se calienta lentamente la mezcla a TA y se agita durante una noche. Para la terminación de la reacción, se alimenta cloruro de tionilo en un exceso de aprox. un 20% y se agita la mezcla durante otras 5
10 h a TA. Después de concentra a vacío, se agita el residuo en un poco de metanol y se separa el sólido precipitado por filtración con succión. Se obtienen 700 mg (95,5% d.t.) del producto diana en forma de un sólido blanco. CL-EM (procedimiento 5): TR= 2,34 min; m/z = 224 (M+H)+. Ejemplo 24A
15 Éster metílico del ácido 4-(2-aminofenil)butanoico
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Se disponen 715 mg (3,2 mmol) de éster metílico del ácido 4-(2-nitrofenil)butanoico en 1,5 ml de etanol, se mezclan en atmósfera de argón con 34 mg de paladio sobre carbón activado (al 10%) y se agita en atmósfera de hidrógeno (presión normal) durante una noche a
20 TA. Para la terminación de la reacción, se añade de nuevo paladio sobre carbón activado y se agita durante otras 24 h a TA en atmósfera de hidrógeno. Se separa el catalizador por filtración y se concentra la solución a vacío. Se obtienen 229 mg (37,1% d.t.) del producto diana. CL-EM (procedimiento 5): TR= 1,67 min; m/z = 194 (M+H)+. Ejemplo 25A
25 Hidrazida del ácido 2-(3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenil)acético
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Se añaden a TA 215 mg (4,3 mmol) de hidrato de hidrazina a 100 mg (0,215 mmol) de éster metílico del ácido 3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenilacético (Ejemplo 28) disuelto en 1,5 ml de THF y 2 ml de metanol. Se agita la mezcla durante 1 h a 65ºC y durante una noche a TA y se concentra entonces a vacío. Después de agitar con diisopropiléter, se separa el sólido por filtración con succión y se seca a vacío. Se obtienen 89,3 mg (89,3% d.t.) del producto diana.
CL-EM (procedimiento 3): TR= 2,16 min; m/z = 466 (M+H)+
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,20 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,62-7,51 (m, 4H), 7,437,36 (m, 3H), 7,30-7,20 (m, 5H), 6,95 (d, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,24 (s a, 2H), 3,89 (s, 3H). Instrucciones generales de trabajo A: Reacción de aminas con derivados de 4-clorofuro[2,3d]pirimidina
Se agita durante 1-24 h a 80-140ºC una mezcla de 1,0 eq. de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina, 1,0 a 1,4 eq. de componente amina y 1,5 a 3,0 eq. de DIEA en DMF (concentración de 0,5 a 1,5 mol/l). Después de enfriar, se retira la DMF a vacío y se trata el residuo con agua. Se extrae con diclorometano, se lava la fase orgánica con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a vacío. A partir del producto bruto, puede aislarse y purificarse el compuesto diana mediante cristalización con disolventes alcohólicos (por ejemplo, metanol), mediante cromatografía en gel de sílice (son sistemas de fase móvil preferidos diclorometano/metanol y ciclohexano/acetato de etilo), mediante HPLC-FI (eluyente: agua/acetonitrilo) o mediante una combinación de estos procedimientos. Instrucciones generales de trabajo B: Reacción de alcoholes con derivados de 4-clorofuro[2,3d]pirimidina
Se añade gota a gota a 0ºC a TA una solución de 1,0 a 1,5 eq. de base de fosfazeno P2-t-Bu en THF (aprox. 2 mol/l) [compañía Fluka, nº de art. 79416] o base de fosfazeno P4-t-Bu en ciclohexano (aprox. 1 mol/l) [compañía Fluka, nº de art. 79421] a una mezcla de 1,0 eq. de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina y 1,0 a 1,5 eq. de componente alcohol en THF o DMF (o mezclas de los mismos, concentración de 0,2 a 1,0 mol/l). Se agita la mezcla durante 30 min a 6 h a TA. Se diluye después con diclorometano o acetato de etilo y se procesa acuosa. Se lava la fase orgánica con ácido clorhídrico 1 N, solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y/o solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. A partir del producto bruto, puede aislarse y purificarse el compuesto
5 diana mediante cristalización con disolventes alcohólicos (por ejemplo metanol), mediante cromatografía en gel de sílice (son sistemas de fase móvil preferidos diclorometano/metanol y ciclohexano/acetato de etilo), mediante HPLC-FI (eluyente: agua/acetonitrilo) o mediante una combinación de estos procedimientos.
Los siguientes compuestos se preparan según las instrucciones generales de trabajo A 10 o B a partir de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina y las correspondientes aminas o alcoholes:
Ejemplo
Estructura Datos analíticos
26A
(+/-)-cis/trans CL-EM (procedimiento 6): TR = 3,10 min; m/z= 515 (M+H)+ .
27A
(rac) CL-EM (procedimiento 6): TR = 3,22 min; m/z= 502 (M+H)+ . RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 8,61 (s, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,45-7,31 (m, 5H), 7,0 (d, 2H), 5,20 (s a, 1H), 4,34 (d a, 1H), 3,90-3,80 (m, 4H), 3,14 (s a, 1H), 2,28 (t a, 1H), 1,85-1,68 (m, 2H), 1,45-1,25 (m, 5H), 0,97 (s, 9H)
28A
(rac) CL-EM (procedimiento 6): TR = 3,27 min; m/z= 502 (M+H)+ . RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,58 (s, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,42-7,37 (m, 5H), 7,03 (d, 2H), 4,58-4,40 (m, 2H), 3,90-3,81 (m, 4H), 3,22-3,13 (m, 1H), 2,95-2,80 (m, 1H), 1,88-1,75 (m, 1H), 1,64-1,45 (m, 3H), 1,35 (s, 9H)
Ejemplo
Estructura Datos analíticos
29A
(rac) CL-EM (procedimiento 6): TR = 3,06 min; m/z= 501 (M+H)+ . RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,39 (s, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,47-7,33 (m, 5H), 7,15 (d, 2H), 4,92 (d, 1H), 4,05 (s a, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,60 (s a, 1H), 3,17 (s a, 1H), 2,89 (s a, 1H), 1,75 (s a, 1H), 1,45-1,10 (m, 12H)
30A
(enantiómero R) CL-EM (procedimiento 6): TR = 3,32 min; m/z= 502 (M+H)+ . RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,58 (s, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,42-7,37 (m, 5H), 7,03 (d, 2H), 4,59-4,40 (m, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,223,13 (m, 1H), 2,95-2,80 (m, 1H), 1,881,75 (m, 1H), 1,64-1,45 (m, 3H), 1,35 (s, 9H)
31A
(enantiómero S) CL-EM (procedimiento 6): TR = 3,14 min; m/z= 502 (M+H)+ . RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,58 (s, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,42-7,37 (m, 5H), 7,03 (d, 2H), 4,59-4,40 (m, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,223,13 (m, 1H), 2,95-2,80 (m, 1H), 1,881,75 (m, 1H), 1,64-1,45 (m, 3H), 1,35 (s, 9H)
Ejemplo 32A
(+/-)-cis/trans-3-{[5-(4-Metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}ciclohexanol
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Se disuelven 1,552 g (13,36 mmol) de 1,3-ciclohexanodiol (mezcla cis/trans) en 12 ml de THF absoluto, se enfría a 0ºC y se mezcla con 13,36 ml de base de fosfazeno P2-t-Bu en THF (solución aprox. 2 M). Después de terminada la adición, se agita después durante aprox.
5 10 min a TA, se enfría entonces de nuevo a 0ºC y se añaden 3,0 g (8,91 mmol) de 4-cloro-5-(4metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina en porciones. Se agita la mezcla de reacción durante 1 h a TA, se añade sobre agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas con solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a vacío. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (fase móvil:
10 cicloehxano/acetato de etilo 5:1 � 1:1). Se obtienen 3,02 g (81% d.t.) del compuesto diana. CL-EM (procedimiento 3): TR del isómero 1= 2,52 min; m/z = 417 (M+H)+, TR del isómero 2= 2,55 min; m/z = 417 (M+H)+. Se realiza la separación de la mezcla de isómeros cis/trans así obtenida mediante
15 HPLC [eluyente: agua/acetonitrilo 1:1; columna Kromasil 100 C18, 250 mm x 20 mm; flujo: 25 ml/min; detección UV: 210 nm; temperatura: 30ºC]. Se reparten 2,0 g de mezcla isomérica, disuelta en 35 m de THF y aprox. 15 ml de agua, en varias inyecciones (volumen de inyección aprox. 1 ml). Se obtienen 750 mg de (+/-)-cis-3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4il]oxi}ciclohexanol (ejemplo 33A) así como 640 mg de (+/-)-trans-3-{[5-(4-metoxifenil)-6
20 fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}ciclohexanol (Ejemplo 34A).
Ejemplo 33A
(+/-)-cis-3-{[5-(4-Metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}ciclohexanol
imagen1
CL-EM (procedimiento 5): TR= 2,86 min; m/z = 417 (M+H)+
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,57 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, 5H), 7,0 (d,
2H), 5,11 (m, 1H), 4,69 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,27 (d, 1H), 2,01 (d, 1H), 1,79 (d, 1H), 1,62-1,68
(m, 1H), 1,30-1,05 (m, 4H).
Ejemplo 34A
(+/-)-trans-3-{[5-(4-Metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}ciclohexanol
imagen1
CL-EM (procedimiento 5): TR= 2,88 min; m/z = 417 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,58 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,42-7,39 (m, 5H), 7,04 (d, 10 2H), 5,59 (m, 1H), 4,42 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,48 (m, 1H), 1,90-1,82 (m, 1H), 1,62-1,45 (m, 5H), 1,25-1,15 (m, 2H).
Ejemplo 35A
(+/-)-todo-cis-5-{[5-(4-Metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}ciclohexano-1,3-diol
imagen1
15 Deshidratación de dihidrato de todo-cis-1,3,5-ciclohexanotriol. Se disuelve dihidrato de todo-cis-1,3,5-ciclohexanotriol en DMF a 70ºC. Se separan los componentes volátiles a vacío y se seca el residuo a alto vacío.
Se disuelven 0,81 g (6,12 mmol) de todo-cis-1,3,5-ciclohexanotriol en 15 ml de DMF, se enfrían a 0ºC y se mezclan en porciones con 245 mg de hidruro de sodio (dispersión aprox. al 20 60% en aceite, aprox. 6,12 mmol). Se agita la suspensión durante 1 h a TA y aprox. 2,5 h a 4050ºC. Después de enfriar a TA, se añaden 1,376 g (4,09 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6fenilfuro[2,3-d]pirimidina y se agita la mezcla durante una noche a TA. Se añade
cuidadosamente la mezcla de reacción sobre agua. Después saturar con cloruro de sodio, se extrae tres veces con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se concentran a vacío. Se somete a cromatografía el residuo en gel de sílice (fase móvil: diclorometano/metanol 30:1 �4:1). Se obtienen 1,38 g (77,8% d.t.) del compuesto
5 diana. CL-EM (procedimiento 3): TR= 2,04 min; m/z = 433 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,59 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,46-7,40 (m, 5H), 7,02 (d,
2H), 5,61 (m, 1H), 4,74 (d, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,58-3,49 (m, 2H), 2,27-2,20 (m, 2H), 2,05 (d, 1H), 1,06 (c, 3H).
10 Instrucciones generales de trabajo C: Escisión de grupos protectores Boc Se añaden gota a gota a 0ºC a TA 0,5-1,0 partes en volumen de TFA a una solución de amina protegida con Boc en diclorometano (concentración de 0,1 a 1,5 mol/l, eventualmente con unas pocas gotas de agua) (resulta una relación de diclorometano/TFA de aprox. 2:1 a 1:1). Se agita la mezcla durante un intervalo de 30 min a 18 h a TA. Después de diluir con
15 diclorometano, se lava con solución saturada de carbonato de sodio o hidrogenocarbonato de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio o sodio y se concentra a vacío. Eventualmente, puede realizarse otra purificación de la amina mediante HPLC preparativa o cromatografía en gel de sílice (fase móvil: diclorometano/metanol). Se preparan los siguientes compuestos según las instrucciones generales de trabajo C
20 a partir de los compuestos 26A-31A:
Ejemplo
Estructura Datos analíticos
36A
(+/-)-cis/trans CL-EM (procedimiento 3): TR = 1,56 min; m/z= 415 (M+H)+
37A
(rac) CL-EM (procedimiento 5): TR = 1,81 min; m/z= 402 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,68 (s, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,49-7,39 (m, 5H), 7,03 (d, 2H), 5,15 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 3,02 (dd, 1H), 2,722,55 (m, 3H), 1,97-1,90 (m, 1H), 1,56-1,32 (m, 3H)
Ejemplo
Estructura Datos analíticos
38A
(rac) CL-EM (procedimiento 3): TR = 1,54 min; m/z= 402 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,59 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,46-7,39 (m, 5H), 7,03 (d, 2H), 4,31 (c, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,5-3,30 (m, 2H), 2,80-2,72 (m, 1H), 2,20-2,12 (m, 1H), 1,781,70 (m, 1H), 1,60-1,55 (m, 2H), 1,40-1,30 (m, 1H)
39A
(rac) CL-EM (procedimiento 3): TR = 1,52 min; m/z= 401 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,35 (s, 1H), 7,50-7,47 (m, 4H), 7,40-7,31 (m, 4H), 7,15 (d, 2H), 5,29 (d, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,95 (d, 1H), 2,75-2,69 (m, 1H), 2,62-2,58 (m, 1H), 2,50-2,47 (m, 2H), 1,73-1,68 (m, 1H), 1,47-1,32 (m, 3H)
40A
(enantiómero R) CL-EM (procedimiento 6): TR = 1,66 min; m/z= 402 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,58 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,46-7,39 (m, 5H), 7,03 (d, 2H), 4,30 (dd, 1H), 4,20 (dd, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 1,69-1,52 (m, 3H), 1,301,20 (m, 2H)
41A
(enantiómero S) CL-EM (procedimiento 6): TR = 1,66 min; m/z= 402 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,58 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,46-7,39 (m, 5H), 7,03 (d, 2H), 4,30 (dd, 1H), 4,20 (dd, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 1,69-1,52 (m, 3H), 1,301,20 (m, 2H)
Ejemplo 42A
Éster terc-butílico del ácido (+/-)-cis-{[3-hidroxiciclohexil]oxi}acético
imagen1
Se disuelven 5,0 g (43 mmol) de cis/trans-1,3-ciclohexanodiol (mezcla cis/trans aprox. 1,2:1) en 20 ml de THF absoluto y se mezcla gota a gota a TA con 24,8 ml (aprox. 49,5 mmol) de base de fosfazeno P2-t-Bu en THF (solución aprox. 2 M). Se agita después la solución
5 durante 30 min a TA y a continuación se añade gota a gota a una mezcla de 9,5 ml (64,6 mmol) de éster terc-butílico del ácido bromoacético y 10 ml de THF. Se agita durante una noche a TA, se diluye entonces con diclorometano, se lava la fase orgánica consecutivamente con ácido clorhídrico 1 N, solución tampón (pH 7), así como solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía
10 en gel de sílice (fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 5:1 � 1:1). Se aíslan como fracción pura 2,73 g (27,6% d.t.) del compuesto diana de configuración cis. EM (DCI): m/z = 248 (M+NH4)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 4,59 (d, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,38-3,21 (m, 2H), 2,202,12 (m, 1H), 1,89 (d, 1H), 1,74 (d, 1H), 1,66-1,60 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,14-0,95 (m, 4H).
15 Ejemplo 43A
Éster terc-butílico del ácido (+/-)-trans-{[3-aminociclohexil]oxi}acético
imagen1
Etapa a): Se disuelven 500 mg (2,17 mmol) de éster terc-butílico del ácido (+/-)-cis-{[3
20 hidroxiciclohexil]oxi}acético y 0,907 ml (6,51 mmol) de trietilamina en 2 ml de diclorometano y se enfría a 0ºC. Se añaden gota a gota 0,20 ml (2,61 mmol) de cloruro del ácido metanosulfónico. Se agita después la mezcla durante 1 h a 0ºC y se añade entonces sobre agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la acuosa con diclorometano. Se lavan las fases orgánicas combinadas con solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de
25 magnesio y se concentran a vacío. Se obtienen 690 mg del mesilato, que se vuelve a hacer reaccionar directamente.
Etapa b:
Se disuelven 690 mg del mesilato obtenido anteriormente a TA en 2 ml de DMF y se mezclan con 873 mg (13,4 mmol) de azida de sodio. Se agita fuertamente la suspensión durante una noche a 60ºC y se añade entonces después de enfriar sobre agua. Se extrae tres veces con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas combinadas con solución saturada de
5 cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a vacío. Se obtienen 416 mg de la azida en forma de aceite amarillo, que se vuelve a hacer reaccionar directamente.
Etapa c):
Se disuelven 418 mg de la azida anteriormente obtenida en 1,8 ml de etanol y 0,2 ml de agua, se mezcla con paladio sobre carbón activado y se agita durante 2 h a TA en atmósfera
10 de hidrógeno (presión normal). Se separa el catalizador mediante filtración por tierra de diatomeas, se concentra el filtrado a vacío y se seca el residuo a alto vacío. Se obtienen 456 mg del compuesto diana que se vuelve a hacer reaccionar directamente sin purificación adicional. Ejemplo 44A
15 (+/-)-cis/trans-3-{[5-(4-Metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}ciclohexanol
imagen1
Se disponen 1,0 g (2,97 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina y 513 mg (aprox. 4,5 mmol) de (+/-)-cis/trans-3-aminociclohexanol en 2,7 ml de DMF (mezcla cis/trans aprox. 3:1, preparada según J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1994, 537). Después de
20 añadir 1,03 ml (5,94 mmol) de DIEA, se calienta la mezcla durante 2 h a 120ºC. Después de enfriar, se añade sobre agua con hielo. Se separa el sólido precipitado por filtración con succión, se lava con agua y se seca a vacío. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice (fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 2:1 � 1:2). Se obtienen 1,05 g (85,1% d.t.) del producto diana en forma de una mezcla cis/trans.
25 CL-EM (procedimiento 6): TR= 2,53 min; m/z = 416 (M+H)+.
Ejemplo 45A
(+/-)-cis-3-[(6-Fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclohexanol
imagen1
Se calienta a 120ºC durante una noche una mezcla de 4,0 g (17,34 mmol) de 4-cloro-6fenilfuro[2,3-d]pirimidina, 4,5 ml (26 mmol) de DIEA y 2,8 g de (+/-)-cis/trans-3aminociclohexanol (aprox. al 85%, aprox. 20,8 mmol; mezcla cis/trans aprox. 3:1; preparado
5 según J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1994, 537) en 15 ml de DMF. Después de enfriar, se añade la mezcla de reacción sobre agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a vacío. Se enriquece el producto en las aguas madre mediante agitación repetida del producto bruto con una mezcla de metil-terc-butiléter y
10 diclorometano. Después de concentrar las aguas madre, se separa el producto por filtración con succión después de cristalización con diclorometano/metanol (10:1) y se seca a vacío. Se obtienen 1,11 g (20,7% d.t.) del producto diana.
CL-EM (procedimiento 6): TR= 1,95 min; m/z = 310 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,25 (s, 1H), 7,88-7,72 (m, 3H), 7,55-7,47 (m, 2H), 15 7,46-7,38 (m, 2H), 4,71 (d, 1H), 4,11-4,01 (m, 1H), 3,59-3,47 (m, 1H), 2,19 (d, 1H), 1,96-1,19 (m, 3H), 1,36-1,05 (m, 4H).
Ejemplo 46A
Éster terc-butílico del ácido (+/-)-cis-({3-[(6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclohexil}oxi)
imagen5
Se añaden a 40ºC aprox. 0,06 mmol de hidrogenosulfato de tetrabutilamonio así como una solución de 200 mg (0,646 mmol) de (+/-)-cis-3-[(6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4il)amino]ciclohexanol en 0,5 ml de tolueno y 0,1 ml de THF a una mezcla de 517 mg de lejía de sosa al 50% (6,5 mmol) y 0,5 ml de tolueno. Se mezcla la mezcla resultante con agitación
fuerte con 0,19 ml (1,29 mmol) de éster terc-butílico del ácido bromoacético y se calienta a
70ºC. Después de 2 h, se enfría la mezcla y se añade sobre agua. Se extrae tres veces con
diclorometano, se lavan las fases orgánicas combinadas con solución saturada de cloruro de
5 sodio y se concentran a vacío. A partir del producto bruto, se aíslan después de HPLC-FI
preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua) 152 mg (55,5% d.t.) del producto diana.
CL-EM (procedimiento 6): TR= 2,87 min; m/z = 424 (M+H)+
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,26 (s, 1H), 7,89-7,78 (m, 3H), 7,51 (t, 2H), 7,45
7,39 (m, 2H), 4,17-4,05 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,49-3,40 (m, 1H), 2,33 (d a, 1H), 2,01 (d a, 1H), 10 1,91 (d a, 1H), 1,81-1,75 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,34-1,10 (m, 4H).
Ejemplo 47A
Éster terc-butílico del ácido (+/-)-cis-({3-[(5-bromo-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4il)amino]ciclohexil}oxi)acético
imagen1
15 Se suspenden 132 mg (0,312 mmol) de éster terc-butílico del ácido (+/-)-cis-({3-[(6fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclohexil}oxi)acético en 0,3 ml de tetraclorometano, se mezclan con 61 mg (0,343 mmol) de NBS y se calienta a reflujo. Después de terminada la reacción (aprox. 1 h), se enfría la mezcla de reacción y se aísla el producto directamente mediante HPLC-FI preparativa. Se obtienen 104 mg (66,4% d.t.) del compuesto diana.
20 CL-EM (procedimiento 5): TR= 3,36 min; m/z = 502, 504 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,34 (s, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,60-7,49 (m, 3H), 7,08 (d a, 1H), 4,42-4,25 (m, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,65-3,58 (m, 1H), 2,11 (d a, 1H), 1,81-1,68 (m, 4H), 1,65-1,47 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,41-1,30 (m, 1H). Ejemplo 48A
25 Éster terc-butílico del ácido (+/-)-cis-({3-[(5-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]ciclohexil}oxi)acético
imagen1
Se disuelven 500 mg (2,17 mmol) de éster terc-butílico del ácido (+/-)-cis-{[3hidroxiciclohexil]oxi}acético en 2,0 ml de THF seco, se enfría a 0ºC y se mezcla con 1,24 ml (aprox. 2,5 mmol) de una solución de base de fosfazeno P2-t-Bu 2 N en THF. Después se
5 retirar el enfriamiento, se agita después la mezcla durante 30 min a TA, antes de añadir 500,7 mg (2,17 mmol) de 4-cloro-5-fenilfuro[2,3-d]pirimidina a TA. Se agita la mezcla durante una noche a TA y se concentra entonces a vacío. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 10:1 � 8:1). Se obtiene el producto diana después de purificación adicional mediante HPLC-FI (eluyente: acetonitrilo/agua). Se aíslan
10 380 mg (41,2% d.t.). CL-EM (procedimiento 3): TR= 2,89 min; m/z = 425 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,61 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,49-7,39 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,47 (m, 1H), 2,12 (s a, 1H), 1,99 (d a, 1H), 1,32-1,26 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,40-1,12 (m, 5H).
15 Ejemplo 49A Éster terc-butílico del ácido (+/-)-cis-5-({3-[(6-bromo-5-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4il)oxi]ciclohexil}oxi)acético
imagen1
Se suspenden 100 mg (0,236 mmol) de éster terc-butílico del ácido (+/-)-cis-({3-[(5
20 fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]ciclohexil}oxi)acético en 0,2 ml de tetraclorometano y se mezclan con 46,1 mg (0,259 mmol) de NBS. Se agita la mezcla de reacción en total durante 2 h a 60ºC, añadiéndose después de 1 h otros 23 mg de NBS. Después de enfriar, se separa el tetraclorometano a vacío y se purifica el residuo mediante HPLC-FI preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua). Se obtienen 43,6 mg (36,8% d.t.) del producto diana.
CL-EM (procedimiento 5): TR= 3,31 min; m/z = 503, 505 (M+H)+
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,59 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,53-7,43 (m, 3H), 5,15
(m, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,41 (m, 1H), 2,45 (d a, 1H), 2,04 (d a, 1H), 1,95 (d a, 1H), 1,41 (s, 9H),
1,30-1,06 (m, 5H).
Ejemplo 50A
(4-Etilfenil)[(trimetilsilil)oxi]acetonitrilo
imagen1
Se mezclan 600 g (4,47 mol) de 4-etilbenzaldehído en 5,3 l de tolueno con 2,4 g (7,5 mmol) de yoduro de cinc. Se añaden a TA durante aprox. 5 min con enfriamiento suave 587,4
10 ml (4,7 mol) de trimetilsililcianuro, disuelto en 3,6 l de tolueno. Se agita la mezcla durante 90 min a TA, antes de retirar los componentes volátiles a vacío y se somete rápidamente a cromatografía el residuo en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 9:1). Se obtienen 990 g (94,9% d.t.) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ= 7,38 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 4,97 (s, 1H), 2,68 (c, 2H), 1,25
15 (t, 3H), 0,23 (s, 9H). Ejemplo 51A 1-(4-Etilfenil)-2-hidroxi-2-feniletanona
imagen1
Se disuelven 290 ml (2,069 mol) de diisopropilamina en 3,6 l de DME y se preenfrían a
20 78ºC. Se añaden gota a gota 820 ml (2,05 mol) de n-butil-litio (solución 2,5 M en hexano) durante aprox. 20 min (temperatura <-60ºC). Después de 15 min a -60ºC, se añade gota a gota una solución de 435 g (1,864 mol) de (4-etilfenil)[(trimetilsilil)oxi]acetonitrilo en 1,4 l de DME (temperatura <-60ºC). Se agita después la mezcla durante 30 min a -60ºC, antes de añadir una solución de 189,5 ml (1,864 mol) de benzaldehído en 1,4 l de DME (duración aprox. 20 min,
25 temperatura -60ºC). Se calienta la mezcla durante 4 h a TA, antes de añadir 7 l de solución sat. de cloruro de amonio. Se extrae la mezcla de reacción con acetato de etilo. Después de separar las fases, se lava la fase orgánica con solución sat. de cloruro de amonio, se seca y se concentra a vacío. Se disuelve el residuo en 7 l de dioxano así como 5 l de metanol y se mezcla con 6 l de ácido clorhídrico 1 N. Se agita la mezcla durante una noche a TA y después de añadir 11 l de solución sat. de cloruro de sodio se extrae con 6,5 l de acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua y solución sat. de cloruro e sodio, se seca y se concentra a vacío. Se disuelve el residuo en 2 l de diisopropiléter, se mezcla con cristales semilla y se agita
5 durante 2 h. Se separa el sólido precipitado mediante filtración con succión, se lava con 300 ml de diisopropiléter y éter de petróleo y se seca a vacío. Se concentran las aguas madre y se separa de nuevo el sólido precipitado mediante filtración con succión después de reposar durante 2 días a 4ºC, se lava con aprox. 100 ml de diisopropiléter y éter de petróleo y se seca a vacío. Se purifican ambos sólidos, y se obtienen 154,9 g (34% d.t.) del producto diana.
10 HPLC (procedimiento1): TR= 4,55 min. EM (DCI): m/z = 258 (M+NH4)+ RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ= 7,85 (d, 2H), 7,48-7,35 (m, 5H), 7,21 (d, 2H), 5,92 (d, 1H), 4,59 (d, 1H), 2,65 (c, 2H), 1,20 (t, 3H). Ejemplo 52A
15 2-Amino-4-(4-etilfenil)-5-fenil-3-furonitrilo
imagen1
Se enfría a 0ºC una mezcla de 145 g (603 mmol) de 1-(4-etilfenil)-2-hidroxi-2feniletanona y 51,8 g (784,4 mmol) de dinitrilo del ácido malónico en 2,23 l de DMF y se mezcla con enfriamiento con 53,7 ml (518 mmol) de dietilamina. Después de 1 h, se calienta la mezcla
20 de reacción a TA y se agita durante otras 4 h, antes de añadir 1,5 l de agua. Después de 30 min, se separa la mayoría del agua por decantación y se sustituye por 750 ml de agua fresca. Se agita fuertemente la mezcla, antes de separar el residuo orgánico pegajoso por decantación. Se disuelve el residuo en acetato de etilo, se seca y se concentra a vacío, hasta que el producto empieza a cristalizar. Se añaden 450 ml de diisopropiléter, se agita y se deja
25 reposar entonces durante una noche. Se separa el sedimento cristalino mediante filtración con succión, se lava dos veces con 50 ml de diisopropiléter y se seca a vacío. Se obtienen 98,5 g (56,6% d.t.) del producto diana. HPLC (procedimiento 1): TR= 5,10 min. EM (DCI): m/z = 306 (M+NH4)+
RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ= 7,90-7,82 (m, 4H), 7,28-7,18 (m, 5H), 4,98 (s, 2H), 2,69 (c, 2H), 1,28 (t, 3H). Ejemplo 53A 5-(4-Etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona
imagen1
5
Se enfrían a 0ºC 770 ml (8,16 mol) de anhídrido acético y se mezclan con enfriamiento con 372 ml (10,4 mol) de ácido fórmico. Se agita la mezcla durante 30 min a 0ºC, antes de incorporar 98 g (340 mmol) de 2-amino-4-(4-etilfenil)-5-fenil-3-furonitrilo. Se calienta la mezcla a reflujo (con un crecientemente fuerte desprendimiento de gas) y se agita durante 24 h a reflujo.
10 Después de enfriar, se agita durante aproximadamente 2 h a 10ºC y se separa entonces el sólido precipitado por filtración con succión, se lava con diisopropiléter y se seca a alto vacío. Se obtienen 69,3 g (64,5% d.t.) del producto diana.
HPLC (procedimiento 1): TR= 4,77 min. EM (DCI): m/z = 334 (M+NH4)+, 317 (M+H)+ 15 RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 12,63 (s a, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,40-7,30 (m, 5H), 7,25 (m, 2H), 3,35 (s, 2H), 2,68 (d, 2H), 1,25 (t, 3H).
Ejemplo 54A
4-Cloro-5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina
imagen1
Se disponen 72 g (227,6 mmol) de 5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona en 360 ml (4,6 mol) de oxicloruro de fósforo y se calienta a reflujo. Se agita la mezcla durante aprox. 1 h a 120ºC, antes de añadir gota a gota con dosificación controlada y agitación fuerte la mezcla de reacción, después de enfriar a TA, a una mezcla de 2,2 l de solución de amoniaco al 25% y 1,2 l de agua (pH >9, temperatura 55-75°C). Se extrae la mezcla acuosa tres veces con diclorometano, se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentran a vacío. Se lava el residuo con un poco de diisopropiléter y, después de filtrar y secar a alto vacío, se obtienen 66,1 g (85,2% d.t.) del producto diana.
5 HPLC (procedimiento 1): TR= 5,68 min. EM (DCI): m/z = 335 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ= 8,76 (s, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,48-7,30 (m, 7H), 2,78 (c,
2H), 1,36 (t, 3H).
Ejemplo 55A
10 6-Fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-amina
imagen1
Se suspenden 110 g (597 mmol) de 2-amino-5-fenil-3-furonitrilo en 355 ml (9 mol) de formamida y se calientan durante 1,5 h (temperatura de baño aprox. 210ºC). Se enfría después la mezcla a TA y se mezcla agitando con agua. Se separa el sólido precipitado por filtración
15 con succión y se lava con agua. Se agita el producto aún húmedo con diclorometano, se separa de nuevo por filtración con succión y se seca a vacío. Se obtienen 106 g (80% d.t.) del compuesto diana. CL-EM (procedimiento 4): TR= 3,1 min; m/z = 212 (M+H)+ HPLC (procedimiento 1): TR= 3,63 min.
20 RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,20 (s, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,55-7,32 (m, 6H). Ejemplo 56A 5-Bromo-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-amina
imagen1
Se calientan a 60ºC 80 g (378,7 mmol) de 6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-amina en 770 ml
25 de tetracloruro de carbono. Se añaden 84,3 g (473,4 mmol) de N-bromosuccinimida y se agita la mezcla durante una noche a reflujo. Después de enfriar, se separa por filtración, se agita la torta de filtrado consecutivamente con diclorometano y acetonitrilo y se separa de nuevo por filtración. Se seca entonces la torta de filtrado a vacío. Se obtienen 86 g del producto diana (78,2% d.t.).
EM (DCI): m/z = 290/292 (M+H)+
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,28 (s, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,60-7,50 (m, 5H).
Ejemplo 57A
5-Bromo-4-cloro-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina
imagen1
Se disponen 54 g (186 mmol) de 5-bromo-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-amina en 135 ml de cloroformo, se mezclan con 70 ml de ácido clorhídrico 4 N en dioxano (280 mmol) y se calientan a reflujo. Se añaden gota a gota con desprendimiento de gas 50 ml (372 mmol) de
10 nitrito de isoamilo. Después de terminada la adición, se agita durante 3 h a reflujo, antes de añadir la mezcla de reacción enfriada en agua y extraer con diclorometano. Se lava la fase orgánica con solución sat. de hidrogenocarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano). Se agita el producto en metanol para una purificación adicional, se
15 separa por filtración con succión y se seca a alto vacío. Se obtienen 32 g del producto diana
(55,5% d.t.). CL-EM (procedimiento 3): TR= 2,54 min; m/z = 309/310 (M+H)+ HPLC (procedimiento 1): TR= 5,08 min. RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ = 8,79 (s, 1H), 8,23-8,20 (m, 2H), 7,58-7,51 (m, 3H).
20 Ejemplo 58A y Ejemplo 59 A
(+/-)-trans-y (+/-)-cis-3-{[5-(4-Metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}ciclohexanol
imagen1
Se separan en los isómeros cis y trans puros 300 mg (0,72 mmol) de (+/-)-3-{[5-(4metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}ciclohexanol (mezcla cis/trans) mediante HPLC preparativa [columna: Phenomenex Gemini, C-18, 5 µm, 250 mm x 21,2 mm; flujo: 20 ml/min; temperatura: 25°C; eluyente: agua/THF 60:40]. Se obtienen 43 mg (14,3% d.t.) de (+/-)-trans-3{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}ciclohexanol (Ejemplo 58A) así como 150 mg (50,0% d.t.) de (+/-)-cis-3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4
5 il]amino}ciclohexanol (Ejemplo 59A).
Ejemplo 58A: CL-EM (procedimiento 6): TR= 2,49 min; m/z = 416 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,32 (s, 1H), 7,50 (d, 4H), 7,40-7,30 (m, 3H), 7,19 (d,
2H), 4,75 (d, 1H), 4,49 (s, 1H), 4,40-4,30 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,48 (s, IH), 1,67-1,01 (m, 8H).
10 Ejemplo 59A: CL-EM (procedimiento 6): TR= 2,51 min; m/z = 416 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,32 (s, 1H), 7,49-7,41 (m, 4H), 7,40-7,30 (m, 3H),
7,13 (d, 2H), 5,15 (s, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,10-4,00 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,53-3,48 (m, 1H), 1,800,89 (m, 8H).
15 Ejemplo 60A
(+/-)-4-(3-{[5-(4-Metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}piperidin-1-il)butanonitrilo
imagen1
Se añaden a TA 147,5 mg (0,996 mmol) de nitrilo del ácido 4-bromobutírico a una mezcla de 200 mg (0,498 mmol) de (+/-)-5-(4-metoxifenil)-6-fenil-4-(piperidin-3-iloxi)furo[2,320 d]pirimidina, 0,25 ml (1,5 mmol) de diisopropiletilamina y 8,3 mg de yoduro de potasio en 2 ml de THF. Se agita la mezcla durante 10 h a reflujo. Después de añadir otros 0,25 ml (1,5 mmol) de diisopropiletilamina y 147,5 mg (0,996 mmol) de nitrilo del ácido 4-bromobutírico, se agita de nuevo durante una noche a reflujo. Después de enfriar a TA, se diluye con diclorometano, se lava con solución sat. de hidrogenocarbonato de sodio, se separa la fase orgánica, se seca
25 sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. Después de purificar el residuo mediante HPLCFI preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua), se obtienen 189 mg del producto diana (81,1% d.t.).
CL-EM (procedimiento 6): TR= 1,80 min; m/z = 469 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,59 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,45-7,35 (m, 5H), 7,00 (d,
2H), 5,31-5,23 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,82-2,76 (m, 1H), 2,40 (t, 3H), 2,31 (t, 2H), 2,29-2,12 (m, 2H), 1,93-1,85 (m, 1H), 1,67 (t, 3H), 1,50-1,30 (m, 2H).
Ejemplo 61A
(+/-)-cis-3-{[3-{[5-(4-Metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}ciclohexil]oxi}propanonitrilo
imagen6
Se añade gota a gota una solución de 10 mg de terc-butilato de potasio en 0,5 ml de THF a una solución de 150 mg (0,36 mmol) de (+/-)-cis-3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3d]pirimidin-4-il]oxi}ciclohexanol en 1 ml de acrilonitrilo. Se agita la mezcla de reacción durante aprox. 2 h a TA con exclusión de luz. Después de diluir con diclorometano, se lava
10 consecutivamente con ácido clorhídrico 1 N, solución sat. de hidrogenocarbonato de sodio y solución sat. de cloruro de sodio y se concentra la fase orgánica a vacío. Después de purificar el residuo mediante HPLC-FI preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua), se obtienen 136,9 mg del producto diana (81% d.t.). CL-EM (procedimiento 3): TR= 2,88 min; m/z = 470 (M+H)+
15 RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,60 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,43-7,34 (m, 5H), 7,00 (d, 2H), 5,20-5,10 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,63-35,5 (m, 2H), 3,50-3,40 (m, 1H), 2,70 (t, 2H), 2,481,40 (m, 1H), 2,19-1,90 (m, 2H), 1,80-1,70 (m, 1H), 1,38-1,02 (m, 4H). Ejemplo 62A
(+/-)-trans-3-{[3-{[5-(4-Metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}ciclohexil]oxi}20 propanonitrilo
imagen1
Se añade gota a gota una solución de aprox. 2 mg de terc-butilato de potasio en 0,2 ml de THF a una solución de 34,4 mg (0,059 mmol) de (+/-)-trans-3-{[5-(4-metoxifenil)-6fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}ciclohexanol en 0,23 ml de acrilonitrilo. Se agita la mezcla de
reacción durante aprox. 2 h a TA con exclusión de luz. Después de diluir con diclorometano, se
lava consecutivamente con ácido clorhídrico 1 N, solución sat. de hidrogenocarbonato de sodio
y solución sat. de cloruro de sodio y se concentra la fase orgánica a vacío. Después de purificar
5 el residuo mediante HPLC-FI preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua), se obtienen
33,6 mg del producto diana (86,6% d.t.).
CL-EM (procedimiento 6): TR= 2,86 min; m/z = 469 (M+H)+
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,32 (s, 1H), 7,52-7,49 (m, 3H), 7,19 (d, 2H), 4,73 (d,
1H), 4,85-4,25 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,60-3,50 (m, 2H), 2,78-2,70 (m, 2H), 1,80-1,62 (m, 2H), 10 1,60-1,49 (m, 4H), 1,27-1,12 (m, 3H).
Ejemplo 63A
(+/-)-4-[2-({[5-(4-Metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}metil)pirrolidin-1-il]butanonitrilo
imagen1
Se añaden a TA 221,2 mg (0,996 mmol) de nitrilo del ácido bromobutírico a una
15 solución de 300 mg (0,747 mmol) de (+/-)-5-(4-metoxifenil)-6-fenil-4-(pirrolidin-2ilmetoxi)furo[2,3-d]pirimidina, 0,37 ml (2,24 mmol) de diisopropiletilamina y 12,4 mg de yoduro de potasio en 3 ml de THF. Se agita la mezcla durante 6 h a reflujo. Después de enfriar a TA, se diluye con diclorometano, se lava con solución sat. de hidrogenocarbonato de sodio, se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. Después de
20 purificar el residuo mediante HPLC-FI preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua), se
obtienen 178,1 mg del producto diana (50,9% d.t.). CL-EM (procedimiento 3): TR= 1,59 min; m/z = 469 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,49 (s, 1H), 7,57-7,50 (m, 2H), 7,43-7,36 (m, 5H),
7,01 (d, 2H), 4,36 (dd, 1H), 4,24 (dd, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,99-2,90 (m, 1H), 2,69-2,60 (m, 2H), 25 2,41-2,01 (m, 4H), 1,79-1,70 (m, 1H), 1,61-1,40 (m, 5H).
Ejemplo 64A
(+/-)-3-(3-{[5-(4-Metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}piperidin-1-il)propanonitrilo
imagen1
Se calienta a reflujo una mezcla de 900 mg (2,24 mmol) de (+/-)-5-(4-metoxifenil)-6-fenil4-(piperidin-3-iloxi)furo[2,3-d]pirimidina y 1,5 ml (22,4 mmol) de acrilonitrilo durante 3 h. Después de enfriar a TA, se concentra a vacío y se seca el residuo a alto vacío. Se obtienen 1000 mg (98,1% d.t.) del compuesto diana. CL-EM (procedimiento 3): TR= 1,97 min; m/z = 455 (M+H)+.
Se separa en los enantiómeros 1,0 g (2.2 mmol) del (+/-)-3-(3-{[5-(4-metoxifenil)-6fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}piperidin-1-il)propanonitrilo así obtenido mediante cromatografía en fase quiral (véanse los Ejemplos 65A y 66A) [columna: Daicel Chiralpak AS-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm; flujo: 15 ml/min; temperatura: 30ºC; eluyente: isohexano/THF 50:50]. Ejemplo 65A (-)-3-(3-{[5-(4-Metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}piperidin-1-il)propanonitrilo (enantiómero 1)
Rendimiento: 459 mg (45,1% d.t.)
[α]D20 = -60,5°, c = 0,545, CHCl3
CL-EM (procedimiento 6): TR= 2,05 min; m/z = 455 (M+H)+
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,60 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,48-7,37 (m, 5H), 7,01 (d, 2H), 5,31-5,23 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,91-2,82 (m, 1H), 2,68-2,58 (m, 3H), 2,55 (s, 2H), 2,382,22 (m, 2H), 1,93-1,82 (m, 1H), 1,69-1,58 (m, 1H), 1,50-1,29 (m, 2H). Ejemplo 66A (+)-3-(3-{[5-(4-Metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}piperidin-1-il)propanonitrilo (enantiómero 2)
Rendimiento: 479 mg (47,0% d.t.)
[α]D20 = +59,1°, c = 0,545, CHCl3
CL-EM (procedimiento 6): TR= 2,05 min; m/z = 455 (M+H)+
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,60 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,48-7,37 (m, 5H), 7,01 (d, 2H), 5,31-5,23 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,91-2,82 (m, 1H), 2,68-2,58 (m, 3H), 2,55 (s, 2H), 2,382,22 (m, 2H), 1,93-1,82 (m, 1H), 1,69-1,58 (m, 1H), 1,50-1,29 (m, 2H).
Ejemplo 67A
Éster metílico del ácido (2E)-3-{(2S,4R)-4-hidroxi-1-[(1R)-1-feniletil]piperidin-2-il}acrílico
imagen1
Se disuelven 2,0 g (8,647 mmol) de (1S,5R)-2-[(1R)-feniletil]-6-oxa-2azabiciclo[3.2.1]octan-7-ona [preparada a partir de N-[(1R)-1-feniletil]but-3-en-1-amina según 5 Bioorg. Med. Chem. Lett. 6 (8), 964 (1996)] en 8 ml de THF abs., se enfría a -78ºC y se mezcla con 9,5 ml (9,5 mmol) de una solución de L-selectrida 1 M en THF. Después de terminada la adición, se agita después durante 1 h a -78ºC, se calienta entonces a -20ºC y se mezcla con 2,1 ml (13 mmol) de éster trimetílico del ácido fosfonoacético. Se calienta a continuación la mezcla de reacción a 0ºC y se agita durante 1 h. Después, se añade agua y se ajusta a un
10 valor de pH de aprox. 7-8 con ácido clorhídrico 1 N. Se extrae la mezcla tres veces con diclorometano, se combinan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a vacío. Se obtienen 4,32 g de producto bruto, que se utiliza sin purificación adicional en las etapas siguientes. CL-EM (procedimiento 4): TR= 2,48 min; m/z = 290 (M+H)+.
15 Ejemplo 68A
(2R,4R)-4-Hidroxi-2-(3-metoxi-3-oxopropil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
imagen1
Se disuelven 3,8 g de éster metílico del ácido (2E)-3-{(2S,4R)-4-hidroxi-1-[(1R)-1feniletil]piperidin-2-il}acrílico (como producto bruto) en 50 ml de isopropanol y se mezclan con 20 4,3 g de bicarbonato de di-terc-butilo así como una cantidad catalítica de Pd/C al 10%. Se agita la mezcla durante una noche a TA y presión normal en atmósfera de hidrógeno. Se filtra por tierra de diatomeas y se concentra el filtrado a vacío. A partir del residuo, se obtienen después de purificación mediante cromatografía en gel de sílice (fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo
5:1 � 1:1) 0,98 g del producto diana. CL-EM (procedimiento 8): TR= 1,87 min; m/z = 288 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 4,64 (d, 1H), 4,08-3,99 (m, 1H), 3,91 (d, 1H), 3,69 (d,
1H), 3,58 (s, 3H), 3,05 (dt, 1H), 2,36-2,12 (m, 3H), 1,82-1,71 (m, 1H), 1,60 (s, 2H), 1,55-1,41 (m, 2H), 1,38 (s, 9H).
Ejemplo 69A
Éster terc-butílico del ácido (+/-)-({3-[(6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclohexil}oxi)acético
imagen1
Se disponen 1,61 g (6,98 mmol) de 4-cloro-6-fenilfuro[2,3-d]piridina y 1,60 g (6,98 mmol)
10 de éster terc-butílico del ácido (+/-)-trans-{[3-aminociclohexil]oxi}acético en 6,0 ml de DMF y se mezclan con 1,8 ml (10,5 mmol) de N,N-diisopropiletilamina. Se calienta a 120ºC durante 3 h la mezcla de reacción, se enfría entonces a TA y se añade sobre agua. Se extrae tres veces con acetato de etilo, se combinan las fases orgánicas, se lavan con solución sat. de cloruro de sodio y se concentran a vacío. A partir del residuo, se aíslan después de purificación mediante
15 cromatografía en gel de sílice (fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 20:1 � 2:1) 1,67 g del
producto diana (56,5% d.t.). CL-EM (procedimiento 3): TR= 2,62 min; m/z = 424 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,27 (s, 1H), 7,88-7,68 (m, 3H), 7,50 (t, 2H), 7,47
7,39 (m, 1H), 4,40 (s, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,80 (s, 1H), 2,15-1,50 (m, 8H), 1,50-1,30 (m, 9H).
20 Ejemplo 70A
Éster terc-butílico del ácido (+/-)-({3-[(5-bromo-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclohexil}oxi)acético
imagen1
5
10
15
20
25
30 78
Se suspenden 1,65 g (3,9 mmol) de éster terc-butílico del ácido (+/-)-({3-[(6-fenilfuro[2,3d]pirimidin-4-il)amino]ciclohexil}oxi)acético en 4 ml de tetracloruro de carbono y se mezclan con 762 mg (4,3 mmol) de N-bromosuccinimida. Se calienta a reflujo la mezcla de reacción durante 1 h. Después de enfriar a TA, se añaden otros 350 mg de N-bromosuccinimida. Se agita la mezcla de reacción otra vez durante 1 h a reflujo, se enfría entonces y se concentra a vacío. Se aíslan a partir del residuo después de purificación mediante cromatografía en gel de sílice (fase móvil: cicloehxano/acetato de etilo 5:1) 0,99 g del producto diana (50,6% d.t.).
CL-EM (procedimiento 3): TR= 3,09 min; m/z = 502 (M+H)+
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,38 (s, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,61-7,49 (m, 3H), 6,39 (d, 1H), 4,53-4,42 (m, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,78 (s, 1H), 2,09-1,42 (m, 8H), 1,40 (s, 9H). Ejemplo 71A y Ejemplo 72A Éster terc-butílico del ácido (+)-cis-{[3-hidroxiciclohexil]oxi}acético (enantiómero 1) y éster tercbutílico del ácido (-)-cis-{[3-hidroxiciclohexil]oxi}acético (enantiómero 2)
imagen1
Se separan en los enantiómeros 500 mg (2,17 mmol) de éster terc-butílico del ácido (+/-)-cis-{[3-hidroxiciclohexil]oxi}acético mediante cromatografía en fase quiral [columna: Daicel Chiralpak AS-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm; flujo: 15 ml/min; temperatura: 30ºC; eluyente: isohexano/etanol 75:25]. Enantiómero 1:
Rendimiento: 124 mg (24,8% d.t.)
[α]D20 = +2,4°, c = 0,50, CHCl3
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 4,60 (d, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,39-3,29 (m, 1H), 3,283,19 (m, 1H), 2,20-2,12 (m, 1H), 1,90 (d, 1H), 1,74 (d, 1H), 1,69-1,59 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,17-0,90 (m, 4H). Enantiómero 2:
Rendimiento: 121 mg (24,2% d.t.)
[α]D20 = -3,4°, c= 0,50, CHCl3
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 4,60 (d, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,39-3,29 (m, 1H), 3,283,19 (m, 1H), 2,20-2,12 (m, 1H), 1,90 (d, 1H), 1,74 (d, 1H), 1,69-1,59 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,17-0,90 (m, 4H). Ejemplo 73A (+/-)-3-(Benciloxi)piperidincarbamato de terc-butilo
imagen1
Se disuelven 15 g (74,5 mmol) de (+/-)-3-hidroxipiperidincarbamato de terc-butilo en caliente en 86,5 ml de tolueno y se mezclan consecutivamente con 11,9 ml de lejía de sosa al 50% (447 mmol), 2,53 g (7,5 mmol) de hidrogenosulfato de tetra-n-butilamonio y 11,5 ml (96,6
5 mmol) de bromuro de bencilo. Se agita fuertemente la mezcla de reacción bifásica a 70ºC durante 4 h. Después de enfriar, se añade agua y se neutraliza con ácido clorhídrico conc. Se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice (fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo
30:1 � 10:1). Se obtienen 16,21 g del producto diana (74,6% d.t.). 10 CL-EM (procedimiento 3): TR= 2,64 min; m/z = 293 (M+H)+
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 7,38-7,24 (m, 5H), 4,53 (dd, 2H), 3,43-3,35 (m, 2H), 3,30-3,18 (m, 2H), 1,84 (s a, 1H), 1,71-1,48 (m, 4H), 1,36 (s, 9H).
Ejemplo 74A y Ejemplo 75A
(-)-(3R)-3-(Benciloxi)piperidincarbamato de terc-butilo (enantiómero 1) y (+)-(3S)-315 (benciloxi)piperidincarbamato de terc-butilo (enantiómero 2)
imagen1
Se separan en los enantiómeros 16,0 g (54,9 mmol) de (+/-)-3(benciloxi)piperidincarbamato de terc-butilo mediante cromatografía en fase quiral [columna: Daicel Chiralpak AS-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm; flujo: 15 ml/min; temperatura: 28ºC; eluyente:
20 isohexano/2-propanol 95:5].
Enantiómero 1: Rendimiento: 7,40 g (49,3% d.t.) [α]D20 = -5,8°, c= 0,635, CHCl3 CL-EM (procedimiento 3): TR= 2,65 min; m/z = 292 (M+H)+
25 RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 7,49-7,23 (m, 5H), 4,60-4,45 (m, 2H), 3,42-3,38 (m, 2H), 1,82 (s a, 1H), 1,70-1,48 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,40-1,26 (m, 4H). Enantiómero 2:
Rendimiento: 6,50 g (43,3% d.t.)
[α]D20 = +6,0º, c = 1,045, CHCl3
CL-EM (procedimiento 3): TR= 2,65 min; m/z = 292 (M+H)+
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 7,49-7,23 (m, 5H), 4,60-4,45 (m, 2H), 3,42-3,38 (m,
2H), 1,82 (s a, 1H), 1,70-1,48 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,40-1,26 (m, 4H).
Ejemplo 76A
Éster metílico del ácido (+)-4-[(3R)-3-(benciloxi)piperidin-1-il]butanoico
imagen1
Se añade a TA una gota de agua y 7,7 ml de ácido trifluoroacético a una solución de
10 3,025 g (10,38 mmol) de (+)-(3S)-3-(benciloxi)piperidincarbamato de terc-butilo en 14,4 ml de diclorometano. Se agita la mezcla durante 1 h y a continuación se diluye con agua y diclorometano. Después de separar las fases, se lava la fase orgánica con solución sat. de cloruro de sodio y solución sat. de hidrogenocarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. Se obtienen 2,12 g de producto bruto, que se disuelve sin purificación
15 adicional en 37 ml de THF y se mezcla consecutivamente con 5,7 ml (32,9 mmol) de N,Ndiisopropiletilamina, 182 mg (1,1 mmol) de yoduro de potasio y 3,98 g (22 mmol) de éster metílico del ácido 4-bromobutírico. Se agita la mezcla a continuación durante 3 h a reflujo. Después de enfriar, se diluye con diclorometano, se lava consecutivamente con agua, solución sat. de cloruro de amonio y solución sat. de cloruro de sodio, se seca la fase orgánica sobre
20 sulfato de sodio y se concentra a vacío. A partir del residuo, se aíslan después de purificación mediante HPLC-FI preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua) 2,0 g del producto diana (62,6% d.t. en ambas etapas). [α]D20 = +1,3°, c = 0,51, CHCl3 CL-EM (procedimiento 8): TR= 0,89 min; m/z = 292 (M+H)+
25 RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 7,38-7,23 (m, 5H), 4,51 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,453,31 (m, 1H), 3,00-2,90 (m, 1H), 2,69-2,56 (m, 1H), 2,37-2,19 (m, 5H), 1,99-1,80 (m, 3H), 1,701,60 (m, 3H), 1,44-1,30 (m, 1H), 1,22-1,10 (m, 1H).
Ejemplo 77A
Éster metílico del ácido (-)-4-[(3R)-3-hidroxipiperidin-1-il]butanoico
imagen1
Se añaden a TA aprox. 200 mg de Pd/C al 10% a una solución de 2,0 g (6,86 mmol) de éster metílico del ácido (+)-4-[(3R)-3-(benciloxi)piperidin-1-il]butanoico en 15 ml de ácido acético. Se agita fuertemente la suspensión a TA durante una noche en atmósfera de
5 hidrógeno (presión normal). Se filtra después la mezcla de reacción por Celite, se lava después el residuo de filtrado con diclorometano y se concentra el filtrado a vacío. Se recoge el residuo en diclorometano, se lava con solución sat. de hidrogenocarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. Se obtienen 833,9 mg (60,4% d.t.) del compuesto diana.
10 [α]D20 = +6,9º, c = 0,57, CHCl3 CG-EM (procedimiento 9): TR= 5,20 min; m/z = 202 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 4,54 (s a, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,48-3,38 (m, 1H), 2,812,71 (m, 1H), 2,65-2,56 (m, 1H), 2,32-2,15 (m, 4H), 1,81-1,70 (m, 2H), 1,70-1,52 (m, 4H), 1,421,30 (m, 1H), 1,10-0,98 (m, 1H).
15 Ejemplo 78A
rac-3-[(5-Bromo-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]piperidin-1-carbamato de terc-butilo
imagen1
Se disuelven 1,1 g (3,55 mmol) de 5-bromo-4-cloro-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina a 70ºC en 20 ml de tolueno y 10 ml de 1,2-dimetoxietano. Se añaden 2,84 g de lejía de sosa al 50% (35,5 20 mmol), 120,6 mg (0,26 mmol) de hidrogenosulfato de tetra-n-butilamonio y 1,79 g (8,88 mmol) de 1-terc-butoxicarbonil-3-hidroxipiperidina y se agita fuertemente a continuación la mezcla de reacción a 70ºC durante 1 h. Después de enfriar, se añade la mezcla sobre agua y se ajusta a pH aprox. 7 con ácido clorhídrico conc. Se extrae la fase acuosa tres veces con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas combinadas con solución sat. de cloruro de sodio, se secan
25 sobre sulfato de magnesio y se concentran a vacío. A partir del residuo, se aíslan después de purificación mediante cromatografía en gel de sílice (fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 5:1) 1,06 g del compuesto diana (62,9% d.t.). CL-EM (procedimiento 3): TR= 3,03 min; m/z = 474 (M+H)+
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,66 (s, 1H), 8,07 (d, 2H), 7,63-7,51 (m, 3H), 5,33 (s
a, 1H), 4,30 (d a, 1H), 4,02-3,92 (m, 1H), 2,10-1,90 (m, 3H), 1,60-1,50 (m, IH), 1,34 (s, 2H),
0,92 (s, 9H).
Ejemplo 79A
rac-5-Bromo-6-fenil-4-(piperidin-3-iloxi)furo[2,3-d]pirimidina
imagen1
Se mezcla una solución de 1,05 g (2,21 mmol) de rac-3-[(5-bromo-6-fenilfuro[2,3d]pirimidin-4-il)oxi]piperidin-1-carbamato de terc-butilo en 2 ml de diclorometano a TA en varias porciones con un total de 3,5 ml de TFA y se agita durante 2 h a TA. Después, se diluye con
10 diclorometano, se mezcla cuidadosamente la solución con solución sat. de hidrogenocarbonato de sodio y a continuación se lava dos veces con solución sat. de hidrogenocarbonato de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra a vacío. Se agita el residuo oleoso con metanol, se separa el sólido precipitado por filtración con succión y se lava con metanol. Se combinan las aguas madre y la solución de lavado, se concentran a vacío y se
15 agitan de nuevo con un poco de metanol. Se separan los cristales obtenidos por filtración con succión, se lavan con metanol y se combinan con la primera fracción cristalina. Se obtienen en total 550 mg (66,4% d.t.) del compuesto diana.
CL-EM (procedimiento 6): TR= 1,61 min; m/z = 374 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,60 (s, 1H), 8,09 (d, 2H), 7,64-7,51 (m, 3H), 5,2920 5,20 (m, 1H), 3,15 (dd, 1H), 2,80-2,70 (m, 2H), 2,65-2,57 (m, 1H), 2,21-2,08 (m, 2H), 1,82-1,68 (m, 2H), 1,56-1,43 (m, IH).
Ejemplo 80A
Éster metílico del ácido (+/-)-4-{3-[(5-bromo-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]piperidin-1il}butanoico
imagen1
Se calienta a reflujo durante 2 h una mezcla de 550 mg (1,47 mmol) de rac-5-bromo-6fenil-4-(piperidin-3-iloxi)furo[2,3-d]pirimidina, 532 mg (2,94 mmol) de éster metílico del ácido 4bromobutírico, 24,4 mg (0,147 mmol) de yoduro de potasio y 0,77 ml (4,41 mmol) de N,N
5 diisopropiletilamina en 1,5 ml de THF. Después de enfriar, se diluye con diclorometano y se añade sobre agua. Después de separar las fases, se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se combinan las fases orgánicas, se lavan con solución sat. de hidrogenocarbonato de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a vacío. A partir del residuo, se aíslan después de purificación mediante HPLC-FI preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua) 780 mg del
10 producto diana, que se utiliza sin purificación adicional. CL-EM (procedimiento 3): TR= 1,62 min; m/z = 474 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,61 (s, 1H), 8,09 (d, 2H), 7,62-7,51 (m, 3H), 5,395,30 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 2,90 (d, 1H), 2,60-2,52 (m, 1H), 2,47-2,39 (m, 1H), 2,38-2,28 (m, 4H), 2,26-2,19 (m, 1H), 2,19-2,00 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,70-1,51 (m, 4H).
15 Ejemplo 81A y Ejemplo 82A Éster metílico del ácido (-)-4-{(3R)-3-[(5-bromo-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]piperidin-1il]}butanoico (enantiómero 1) y éster metílico del ácido (+)-4-{(3S)-3-[(5-bromo-6-fenilfuro[2,3d]pirimidin-4-il)oxi]piperidin-1-il}butanoico (enantiómero 2)
imagen1
Se separan en los enantiómeros 780 mg (1,64 mmol) de éster metílico del ácido (+/-)-3[(5-bromo-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]piperidin-1-il}butanoico mediante cromatografía en fase quiral [columna: Daicel Chiralpak AS-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm; flujo: 15 ml/min;
5 temperatura: 28ºC; eluyente: isohexano/2-propanol (+ 0,2% de dietilamina) 80:20].
Enantiómero 1: Rendimiento: 350 mg (44,8% d.t.) [α]D20 = -43,1°, c = 0,505, CHCl3 CL-EM (procedimiento 3): TR= 1,59 min; m/z = 475 (M+H)+
10 RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,62 (s, 1H), 8,08 (d, 2H), 7,64-7,51 (m, 3H), 5,385,30 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,94-2,88 (m, 1H), 2,47-2,40 (m, 1H), 2,38-2,29 (m, 4H), 2,25-2,19 (m, 1H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,70-1,52 (m, 4H), 0,90-0,79 (m, 1H). Enantiómero 2:
Rendimiento: 320 mg (41,0% d.t.)
15 [α]D20 = +42,2°, c = 0,53, CHCl3 CL-EM (procedimiento 3): TR= 1,59 min; m/z = 475 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,62 (s, 1H), 8,08 (d, 2H), 7,64-7,51 (m, 3H), 5,38
5,30 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,94-2,88 (m, 1H), 2,47-2,40 (m, 1H), 2,38-2,29 (m, 4H), 2,25-2,19 (m, 1H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,70-1,52 (m, 4H), 0,90-0,79 (m, 1H).
20 Ejemplo 83A
cis/trans-3-[(5-Bromo-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]ciclohexanol
imagen1
Se disuelven 1,1 g (8,88 mmol) de cis/trans-ciclohexanodiol a 70°C en 10 ml de tolueno y 5 ml de 1,2-dimetoxietano y se mezclan con 2,84 g de lejía de sosa al 50% (35,5 mmol). Se 5 añade agua hasta generar una mezcla de reacción bifásica. Se añaden 120,6 mg (3,55 mmol) de hidrogenosulfato de tetra-n-butilamonio y 1,10 g (3,55 mmol) de 5-bromo-4-cloro-6fenilfuro[2,3-d]pirimidina y se agita fuertemente la mezcla durante 1 h a 70CºC. Después de enfriar, se añade la mezcla de reacción sobre agua y se neutraliza con ácido clorhídrico conc. Se extrae la fase acuosa tres veces con acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas, se
10 lavan con solución sat. de hidrogenosulfato de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a vacío. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 5:1 � 3:1). Se obtienen 0,63 g del compuesto diana (45,6% d.t.).
CL-EM (procedimiento 3): TR= 2,47 min; m/z = 389 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,61 (s, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,63-7,51 (m, 3H), 5,3015 5,20 (m, 1H), 4,79 (d, 1H), 3,62-3,52 (m, 1H), 2,46-2,38 (m, 1H), 2,20-2,10 (m, 1H), 1,90-1,66 (m, 3H), 1,47-1,29 (m, 2H), 1,20-1,09 (m, 1H).
Ejemplo 84A
Éster terc-butílico del ácido cis/trans-({3-[(5-bromo-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4il)oxi]ciclohexil}oxi)acético
imagen7
Se añade una solución de 625 mg (1,606 mmol) de cis/trans-3-[(5-bromo-6-fenilfuro[2,3d]pirimidin-4-il)oxi]ciclohexanol en 3 ml de tolueno a una mezcla de 2 ml de tolueno y 1,28 g de lejía de sosa al 50% (16,05 mmol). Se añaden a continuación a la mezcla bifásica 54,5 mg (0,16 mmol) de hidrogenosulfato de tetra-n-butilamonio y 626 mg (3,21 mmol) de éster tercbutílico del ácido bromoacético y se agita fuertemente la mezcla de reacción a 60ºC. Después, se añade sobre agua y se neutraliza con ácido clorhídrico conc. Se extrae la fase acuosa tres veces con acetato de etilo, se combinan las fases orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (fase móvil: ciclohexano/acetato
5 de etilo 10:1 � 8:1). Se obtienen 592 mg del compuesto diana (73,2% d.t.). CL-EM (procedimiento 8): TR= 3,36 min; m/z = 503 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,61 (s, 1H), 8,10-8,04 (m, 2H), 7,63-7,51 (m, 3H),
5,30-5,20 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,52-3,42 (m, 1H), 2,20-2,10 (m, 1H), 2,06-1,98 (m, 1H), 1,881,78 (m, 1H), 1,50-1,12 (m, 14H).
10 Ejemplo 85A y Ejemplo 86A Éster terc-butílico del ácido (+)-({3-[(5-bromo-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4il)oxi]ciclohexil}oxi)acético (enantiómero 1) y éster terc-butílico del ácido (-)-({3-[(5-bromo-6fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]ciclohexil}oxi)acético (enantiómero 2)
imagen1
15 Se separan en los enantiómeros 780 mg (1,64 mmol) de éster terc-butílico del ácido (+/-)-({3-[(5-bromo-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]ciclohexil}oxi)acético mediante cromatografía en fase quiral [columna: Daicel Chiralpak AS-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm; flujo: 15 ml/min; temperatura: 28°C; eluyente: isohexano/2-propanol (+ 0,2% de dietilamina) 80:20]. Enantiómero 1:
20 Rendimiento: 159 mg (20,4% d.t.) [α]D20 = +64,5º, c = 0,495, CHCl3 CL-EM (procedimiento 8): TR= 3,37 min; m/z = 503 (M+H)+
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,61 (s, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,65-7,50 (m, 3H), 5,305,20 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,53-3,42 (m, 1H), 2,20-2,10 (m, 1H), 2,06-1,98 (m, 1H), 1,88-1,80 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,50-1,23 (m, 5H).
5 Enantiómero 2: Rendimiento: 320 mg (41,0% d.t.) [α]D20 = -68,9°, c = 0,54, CHCl3 CL-EM (procedimiento 8): TR= 3,37 min; m/z = 503 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,61 (s, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,65-7,50 (m, 3H), 5,30
10 5,20 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,53-3,42 (m, 1H), 2,20-2,10 (m, 1H), 2,06-1,98 (m, 1H), 1,88-18,0 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,50-1,23 (m, 5H).
Ejemplo 87A
(+/-)-cis/trans-3-{[5-(4-Metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}ciclopentanol
imagen1
15 Se mezclan 10 g (29,7 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina en 150 ml de tolueno calentado a 70ºC con 1,2-dimetoxietano, hasta generar una solución homogénea. A continuación, se añaden 23,75 g (296,9 mmol) de lejía de sosa al 50% y 2,5 ml de agua, así como 1,0 g (2,97 mmol) de hidrogenosulfato de tetra-n-butilamonio y 4,55 g (44,54 mmol) de (+/-)-cis/trans-1,3-ciclopentanodiol con agitación fuerte, y se agita la mezcla de
20 reacción durante 4 h a 70ºC. Después de enfriar, se añade la mezcla sobre agua y se neutraliza con ácido clorhídrico conc. Se extrae tres veces con diclorometano, se lavan las fases orgánicas combinadas con solución sat. de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a vacío. A partir del residuo, se obtiene mediante cromatografía en gel de sílice (fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 4:1 � 2:1) producto impurificado.
25 Mediante agitación con metanol, se cristaliza este producto bruto. Se separan los cristales obtenidos por filtración y se secan (rendimiento: 690 mg). Se concentran las aguas madre a vacío y se vuelven a purificar mediante HPLC-FI preparativa. De este modo, se logran 1230 mg del producto diana. En total, se obtienen 1920 mg del compuesto diana (16,1% d.t.). CL-EM (procedimiento 8): TR= 2,64 min; m/z = 403 (M+H)+
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,59 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,42-7,33 (m, 5H), 7,00 (d,
2H), 5,64-5,59 (m, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,15-4,09 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,15-2,03 (m, 1H), 1,92
1,84 (m, 1H), 1,83-1,74 (m, 1H), 1,73-1,62 (m, 1H), 1,61-1,51 (m, 1H), 1,50-0,91 (m, 1H).
Ejemplo 88A
Éster terc-butílico del ácido (+/-)-cis/trans-[(3-hidroxiciclopentil)oxi]acético
imagen1
Se disuelven 2,5 g (24,5 mmol) de cis/trans-ciclopentanodiol en 5 ml de THF y se mezclan a 0ºC con 16,3 ml (16,3 mmol) de base de fosfazeno P4-t-Bu (solución aprox. 1 M en hexano). Después de 10 min, se añade gota a gota la solución resultante a una solución
10 enfriada con hielo de 4,77 g (24,5 mmol) de éster terc-butílico del ácido bromoacético. Después de terminada la adición, se calienta a TA y se agita la mezcla durante una noche. Se retira parte del THF a vacío, se diluye con acetato de etilo y se lava consecutivamente con ácido clorhídrico 1 N, solución tampón a pH 7 y solución sat. de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. A partir del residuo, se aísla el producto mediante
15 cromatografía en gel de sílice (fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 10:1 �2:1). Se obtienen 631,4 mg (10,7% d.t.) del compuesto diana en forma de una mezcla cis/trans. CG-EM (procedimiento 10): TR= 7,35 min (cis), 7,21 min (trans); m/z = 217 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 4,52 (d, 0,25H, trans), 4,48 (d, 0,75H, cis), 4,20-4,13 (m, 1H), 4,07-3,98 (m, 1H), 3,90 (d, 2H), 2,14-1,49 (m, 5H), 1,41 (s, 9H).
20 Ejemplo 89A
Éster terc-butílico del ácido (+/-)-cis/trans-[(3-aminociclopentil)oxi]acético
imagen1
Etapa a): Se disuelven 620 mg (2,87 mmol) de éster terc-butílico del ácido (+/-)-cis/trans-[(3
25 hidroxiciclopentil)oxi]acético y 1,2 ml (8,6 mmol) de trietilamina en 6,5 ml de diclorometano y se enfrían a 0ºC. Se añaden gota a gota 0,28 ml (3,58 mmol) de cloruro del ácido metanosulfónico. Se calienta la mezcla durante 2 h a TA y se diluye entonces con diclorometano. Se lava la fase orgánica consecutivamente con agua, ácido clorhídrico 1 N, solución sat. de hidrogenocarbonato de sodio y solución sat. de cloruro de sodio, se seca sobre
30 sulfato de magnesio y se concentra a vacío. Se obtienen 849 mg del mesilato, que se vuelve a
5
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30 89
hacer reaccionar directamente.
Etapa b):
Se disuelven 849 mg del mesilato anteriormente obtenido a TA en 10 ml de DMF y se mezclan con 1125 mg (17,3 mmol) de azida de sodio. Se agita fuertemente la suspensión durante una noche a 70ºC y se añade entonces sobre agua después de enfriar. Se extrae tres veces con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas combinadas con solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a vacío. Se obtienen 695 mg de azida, que se hace reaccionar directamente más adelante. Etapa c):
Se disuelven 695 mg de la azida anteriormente obtenida en 3 ml de etanol y 0,3 ml de agua, se mezclan con 70 mg de paladio sobre carbón activado y se agita durante 4 h a TA en atmósfera de hidrógeno (presión normal). Se retira el catalizador mediante filtración por tierra de diatomeas, se concentra el filtrado a vacío y se seca el residuo a alto vacío. Se obtienen 560 mg del compuesto del título, que se utiliza sin purificación adicional. Ejemplo 90A Éster terc-butílico del ácido cis-(+/-)-{[(4-hidroxiciclopent-2-en-1-il]oxi}acético
imagen1
Se disuelven 2,0 g (20 mmol) de cis-4-ciclopenteno-1,3-diol en 1,5 ml de DMF y 15 ml de THF y se mezclan a 0ºC en porciones con 799 mg (al 60%, aprox. 20 mmol) de hidruro de sodio. Después de terminada la adición, se calienta la mezcla a TA y se agita después durante 1 h a TA, antes de añadir 2,7 ml (18,2 mmol) de éster terc-butílico del ácido bromoacético. Se agita la mezcla a continuación durante una noche a TA. Se añade después agua, se extrae con diclorometano, se lava la fase orgánica con solución sat. de cloruro de sodio, se concentra a vacío y se seca el residuo a alto vacío. Se aísla el producto mediante cromatografía en gel de sílice (fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 5:1 � 2:1). Se obtienen 1,10 g (25,6% d.t.) del compuesto diana.
CG-EM (procedimiento 11): TR= 7,19 min; m/z = 233 (M+H)+
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 5,90 (dt, 2H), 5,00 (d, 1H), 4,44 (c, 1H), 4,35 (t, 1H), 3,99 (s, 2H), 2,60 (dd, 1H), 1,62 (s, 9H), 1,37 (dd, 1H). Ejemplo 91A Éster terc-butílico del ácido cis-(-)-{[(1R,4S)-4-acetoxiciclopent-2-en-1-il]oxi}acético
imagen1
Se dispone 1,0 g (7,04 mmol) de (1R,4S)-cis-4-acetoxi-2-ciclopenten-1-ol en 5 ml de diclorometano y se mezcla en atmósfera de argón con 155 mg (0,25 mmol) de acetato de rodio
(II) (como dímero). Se añaden gota a gota entonces a la suspensión agitada fuertemente a TA
5 1,56 g (al 90%, aprox. 9,84 mmol) de éster del ácido terc-butilidiazoacético. Después de 30 min, se añaden gota a gota otros 0,3 eq. de éster del ácido terc-butildiazoacético y se agita la mezcla de reacción otros 30 min a TA. Después, se diluye con diclorometano y se lava tres veces con agua y solución sat. de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a vacío. A partir del residuo, se aísla el producto mediante cromatografía en gel de
10 sílice (fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 8:1). Se obtienen 1,33 g del compuesto diana
(73,7% d.t.). [α]D20 = -23°, c = 0,55, CHCl3 CG-EM (procedimiento 9): TR= 5,49 min; m/z = 257 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 6,18 (dd, 1H), 5,97 (dd, 1H), 5,41-5,36 (m, 1H), 4,48
15 4,41 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 2,72 (dt, 1H), 2,10-1,98 (m, 3H), 1155 (td, 1H), 1,43 (s, 9H).
Ejemplo 92A
Éster terc-butílico del ácido cis-(+)-{[(4-hidroxiciclopent-2-en-1-il]oxi}acético
imagen1
Se disuelven 1,30 g (5,07 mmol) de éster terc-butílico del ácido cis-(-)-{[(1R,4S)-4
20 acetoxiciclopent-2-en-1-il]oxi}acético en 3 m de THF y 2 ml de metanol y se mezclan gota a gota a TA con 5,6 ml de lejía de sosa 1 N. Después de 10 min, se diluye la mezcla con agua y se extrae tres veces con diclorometano. Se combinan las fases orgánicas, se lavan con solución sat. de hidrogenocarbonato de sodio y solución sat. de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a vacío. Se obtienen 780 mg del compuesto diana
25 (71,8% d.t.). [α]D2 = +6,5º, c = 0,515, CHCl3 CG-EM (procedimiento 9): TR= 4,93 min; m/z = 232 (M+NH4)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 5,93-5,89 (m, 2H), 5,00 (d, 1H), 4,45 (c, 1H), 4,36 (t,
1H), 3,99 (s, 2H), 2,65-2,56 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,40-1,31 (m, 1H).
Ejemplo 93A
Éster terc-butílico del ácido cis-(+)-{[(1S,3R)-3-hidroxiciclopentil]oxi}acético
imagen1
Se disuelven 350 mg (1,63 mmol) de éster terc-butílico del ácido cis-(+)-{[(4
5 hidroxiciclopent-2-en-1-il]oxi}acético en 7 ml de etanol y se mezclan con 35 mg (0,163 mmol) de óxido de platino (V). Se agita fuertemente la suspensión a TA durante 4 h en atmósfera de hidrógeno (presión normal). Después, se filtra la mezcla de reacción por tierra de diatomeas. Se lava después con etanol, se combinan todos los filtrados y se concentran a vacío. Se obtienen 278,8 mg del compuesto diana (81,5% d.t.).
10 [α]D20 = +6,8º, c = 0,51, CHCl3 CG-EM (procedimiento 9): TR= 4,93 min; m/z= 234 (M+NH4)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 4,50 (d, 1H), 4,01-3,96 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,88
3,81 (m, 1H), 2,14-2,05 (m, 2H), 1,71-0,96 (m, 4H), 1,40 (s, 9H).
Ejemplo 94A
15 Éster terc-butílico del ácido cis-(+)-{[(1S,4R)-4-acetoxiciclopent-2-en-1-il]oxi}acético
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Se añaden 248,7 mg (0,56 mmol) de acetato de rodio (II) (como dímero) a una solución de 1,6 g (11,26 mmol) de 1-acetato de (1R,3S)-(+)-cis-4-ciclopenteno-1,3-diol en 9,6 ml de diclorometano. Se agita fuertemente la suspensión resultante y se mezcla gota a gota con 2,49
20 g (al 90%, aprox. 15,8 mmol) de éster del ácido terc-butildiazoacético. Después de terminada la adición, se agita durante 2 h a TA. Después, se añaden otros 0,5 eq. de éster del ácido tercbutildiazoacético y se agita la mezcla durante otra hora a TA. Después de concentrar a vacío, se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 10:1). Se obtienen 1,96 g del compuesto diana (68% d.t.).
25 [α]D20 = +27,2°, c = 0,59, CHCl3 CL-EM (procedimiento 12): TR= 2,06 min; m/z = 257 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 6,20-6,15 (m, 1H), 6,00-5,94 (m, 1H), 5,41-5,37 (m, 1H), 4,47-4,41 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 2,79-2,70 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,58-1,50 (td, 1H), 1,42 (s, 9H).
Ejemplo 95A
Éster terc-butílico del ácido cis-(-)-{[(1S,4R)-4-hidroxiciclopent-2-en-1-il]oxi}acético
imagen1
Se disuelven 1000 mg (3,9 mmol) de éster terc-butílico del ácido cis-(+)-{[(1S,4R)-4
5 acetoxiciclopent-2-en-1-il]oxi}acético en 3 ml de THF y 2 ml de metanol y se mezclan gota a gota a TA con 4,7 ml de lejía de sosa 1 N. Después de 10 min, se diluye la mezcla con agua y se extrae tres veces con diclorometano. Se combinan las fases orgánicas, se lavan con solución sat. de hidrogenocarbonato de sodio y solución sat. de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a vacío. Se obtienen 570 mg del compuesto diana (68,2%
10 d.t). [α]D20 = -9,3°, c = 0,515, CHCl3 CG-EM (procedimiento 9): TR= 4,93 min; m/z = 232 (M+NH4)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 6,39-5,92 (m, 2H), 5,00 (d, 1H), 4,45 (c, 1H), 4,35 (t,
1H), 3,99 (s, 2H), 2,64-2,56 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,40-1,31 (m, 1H).
15 Ejemplo 96A
Éster terc-butílico del ácido cis-(-)-{[(1R,3S)-3-hidroxiciclopentil]oxi}acético
imagen1
Se disuelven 1170 mg (5,46 mmol) de éster terc-butílico de ácido cis-(-)-{[(1S,4R)-4hidroxiciclopent-2-en-1-il]oxi}acético en 10 ml de etanol y se mezclan con 25 mg de óxido de
20 platino (V). Se agita fuertemente la suspensión a TA durante 4 h en atmósfera de hidrógeno (presión normal). Se filtra después la mezcla de reacción por tierra de diatomeas. Se lava después dos veces con una mezcla de etanol y agua, se combinan todos los filtrados y se concentra a vacío. Se obtienen 940 mg del compuesto diana (79,9% d.t.).
[α]D20 = -7,4°, c = 0,475, CHCl3 25 CG-EM (procedimiento 9): TR= 3,88 min; m/z = 234 (M+NH4)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 4,50 (d, 1H), 4,00-3,91 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,893,80 (m, 2H), 1,71-1,45 (m, 6H), 1,40 (s, 9H).
Ejemplo 97A
4-Nitrobenzoato de trans-(-)-4-(2-terc-butoxi-2-oxoetoxi)ciclopent-2-en-1-ilo
imagen1
Se añaden en atmósfera de argón a TA consecutivamente 881,4 mg (3,36 mmol) de trifenilfosfina, 561,6 mg (3,36 mmol) de ácido 4-nitrobenzoico y gota a gota 1,46 g (aprox. 3,36 mmol) de una solución de azodicarboxilato de dietilo al 40% en tolueno a una solución a 400
5 mg (1,87 mmol) de éster terc-butílico del ácido cis-(-)-{[(1R,3S)-3-hidroxiciclopentil]oxi}acético en 1,8 ml de THF. Después de 3 h, se añaden otros 0,5 eq. de trifenilfosfina y 0,5 eq. de azodicarboxilato de dietilo en tolueno y se agita la mezcla de reacción durante otras 2 h a TA. Se añade entonces la mezcla de reacción sobre agua y se extrae tres veces con diclorometano. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se
10 concentran a vacío. A partir del residuo se aísla el producto mediante cromatografía en gel de sílice (fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 8:1 � 3:1). Se obtienen 555 mg (81,8% d.t.) del compuesto diana. [α]D20 = -169,8°, c = 0,48, CHCl3 CL-EM (procedimiento 12): TR= 2,71 min; m/z = 381 (M+NH4)+
15 RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,35 (d, 2H), 8,19 (d, 2H), 6,39-6,34 (m, 1H), 6,206,17 (m, 1H), 6,00-5,95 (m, 1H), 4,88-4,81 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 2,32-2,19 (m, 2H), 1,43 (s, 9H). Ejemplo 98A Éster terc-butílico del ácido trans-(-)-{[(4-hidroxiciclopent-2-en-1-il]oxi}acético
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Se disuelven 300 mg (0,83 mmol) de 4-nitrobenzoato de trans-(-)-4-(2-terc-butoxi-2oxoetoxi)ciclopent-2-en-1-ilo en 2,4 ml de THF y 0,6 ml de metanol y se mezclan a TA con 0,9 ml de lejía de sosa 1 N. Después de 30 min, se añade la mezcla de reacción sobre agua y se extrae tres veces con diclorometano. Se combinan las fases orgánicas y se lavan
25 consecutivamente con solución sat. de carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio y cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a vacío. Se obtienen 137,3 mg (77,6% d.t.) del compuesto diana. [α]D20 = -83,1°, c = 0,525, CHCl3 CG-EM (procedimiento 9): TR= 5,03 min; m/z = 157 (M-C4H9)+
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 5,97 (s, 2H), 4,81 (d, 1H), 4,79-4,71 (m, 1H), 4,684,62 (m, 1H), 3,93 (s, 2H), 2,00-1,93 (m, 1H), 1,80-1,73 (m, 1H), 1,40 (s, 9H).
Ejemplo 99A
Éster terc-butílico del ácido trans-{[4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclopent-2-en-1il]oxi}acético
imagen1
Se disuelven 250 mg (1,17 mmol) de éster terc-butílico del ácido cis-(-)-{[(4hidroxiciclopent-2-en-1-il]oxi}acético en 1,25 ml de THF y se mezclan en atmósfera de argón consecutivamente con 309 mg (2,1 mmol) de ftalimida, 550,9 mg (2,1 mmol) de trifenilfosfina y
10 gota a gota con 914 mg (aprox. 2,1 mmol) de una solución de azodicarboxilato de dietilo al 40% en tolueno. Después de 3 h, se añaden otros 0,5 eq. de trifenilfosfina y 0,5 eq. de azodicarboxilato de dietilo en tolueno y se agita la mezcla de reacción durante otras 2 h. Se añade la mezcla entonces sobre agua y se extrae tres veces con diclorometano. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se concentran a vacío. A partir del
15 residuo, se aísla el producto mediante cromatografía en gel de sílice (fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 8:1 � 3:1). Se obtienen 255 mg del compuesto diana (63,7% d.t.). [α]D20 = -256,6°, c = 0,545, CHCl3 CL-EM (procedimiento 3): TR= 2,29 min; m/z = 361 (M+NH4)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 7,83 (s, 4H), 6,20-6,15 (m, 1H), 5,97-5,90 (m, 1H),
20 5,38-5,30 (m, 1H), 4,92-4,88 (m, 1H), 4,03 (s, 2H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,19-2,19 (m, 1H), 1,46 (s, 9H). Ejemplo 100A Éster terc-butílico de ácido trans-{[(4-aminociclopent-2-en-1-il]oxi}acético
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Se mezclan 120 mg (0,349 mmol) de éster terc-butílico del ácido trans-{[4-(1,3-dioxo1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclopent-2-en-1-il]oxi}acético en 0,3 ml de etanol con 22 µl (0,545 mmol) de monohidrato de hidrazina. Se calienta la mezcla a reflujo durante 15 min. Se genera un sedimento voluminoso, que se retira después de enfriar mediante filtración y se lava
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después con un poco de etanol. Se concentra el filtrado a vacío y se utiliza el producto obtenido
(74 mg) sin purificación adicional.
CG-EM (procedimiento 9): TR= 4,93 min; m/z = 214 (M+H)+
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 5,96-5,90 (m, 1H), 5,89-5,83 (m, 1H), 4,68-4,60 (m, 1H), 4,04-3,85 (m, 4H), 2,07-1,98 (m, 1H), 1,97-1,79 (m, 1H), 1,68-1,57 (m, 1H), 1,41 (s, 9H). Ejemplo 101A 2-(2-Fluorofenil)-2-hidroxi-1-(4-metoxifenil)etanona
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Se añaden gota a gota 441 ml (1,10 mol) de una solución de n-butil-litio 2,5 M en nhexano a -78ºC a una solución de 156 ml (1,11 mol) de N,N-diisopropilamina en 1937 ml de 1,2-dimetoxietano de forma que la temperatura no supere los -60ºC. Después de 15 min de agitación a esta temperatura, se añade gota a gota durante 30 min una solución de 236 g (1,00 mol) de (4-metoxifenil)[(trimetilsilil)oxi]acetonitrilo [N. Kurono, J. Org. Chem. 2005, 16, 65306532] en 753 ml de 1,2-dimetoxietano. A continuación, se añade gota a gota después de 30 min de agitación a esta temperatura una solución de 128 g (1,00 mol) de 2-fluorobenzaldehído en 753 ml de 1,2-dimetoxietano durante 20 min. Se deja calentar la mezcla de reacción durante 4 h a temperatura ambiente. Después de añadir 3800 ml de solución acuosa sat. de cloruro de amonio, se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con solución sat. de cloruro de amonio, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra el filtrado a vacío. Se mezcla el residuo con 3800 ml de dioxano, 2700 ml de metanol, así como 3120 ml de ácido clorhídrico 1 M y se agita durante 16 h a temperatura ambiente. Después de añadir 8000 ml de solución acuosa sat. de cloruro de sodio, se extrae con 4000 ml de acetato de etilo. Se extrae después la fase acuosa con 2000 ml de acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas con 2000 ml de agua y 2000 ml de solución sat. de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentra el filtrado a vacío. Se agita el residuo en 600 ml de diisopropiléter y se filtra. Se concentran las aguas madre a vacío. Se recoge el residuo en diclorometano y se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 4:1). Se agita la fracción de producto así obtenida en diisopropiléter/éter de petróleo (1:1), se filtra y se seca a vacío. Se obtienen 94 g (80% de pureza, 29% d.t.) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 7): TR= 4,59 min; m/z = 261 (M+H)+
RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ= 7,93-7,91 (m, 2H), 7,28-7,18 (m, 2H), 7,10-7,04 (m, 2H), 6,89-6,86 (m, 2H), 6,19 (d, 1H), 4,69 (s, 1H), 3,82 (s, 3H). Ejemplo 102A 2-Amino-5-(2-fluorofenil)-4-(4-metoxifenil)-3-furonitrilo
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Se disponen 84 g (0,32 mol) de 2-(2-fluorofenil)-2-hidroxi-1-(4-metoxifenil)etanona y 32 g (0,48 mol) de dinitrilo del ácido malónico en 153 ml de THF. Después de 5 min de agitación, se añaden con enfriamiento con hielo 49 ml (36 g, 0,36 mol) de trietilamina. Se agita la mezcla de reacción durante 1 h con enfriamiento con hielo. Se calienta entonces la mezcla de reacción
10 a temperatura ambiente y se agita durante 4 h a esta temperatura. Después de añadir 1000 ml de acetato de etilo, se lava la fase orgánica 5 veces con 300 ml de agua, se seca sobre sulfato de sodio y se filtra. Se concentra el filtrado a vacío. Se recoge el residuo en diclorometano y se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (fase móvil: diclorometano/metanol 70:1, entonces ciclohexano/acetato de etilo 2:1). Se hacen reaccionar 37 g (0,11 mol) de la 2
15 (2-fluorofenil)-2-hidroxi-1-(4-metoxifenil)etanona así recuperada según las instrucciones anteriores de nuevo con 14 g (0,03 mol) de dinitrilo del ácido malónico y 21 ml (15 g, 0,15 mol) de trietilamina en 67 ml de THF. Se obtienen en total 70 g (52% de pureza, 36% d.t.) del compuesto diana. RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ= 7,23-7,11 (m, 4H), 7,03-6,95 (m, 2H), 6,82-6,79 (m, 2H),
20 4,86 (s, NH2), 3,74 (s, 3H).
Ejemplo 103 A
6-(2-Fluorofenil)-5-(4-metoxifeniI)furo[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona
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Se mezclan 436 ml de anhídrido acético a 0ºC gota a gota con 268 ml de ácido fórmico y se agita durante 30 min a esta temperatura. Se añade entonces una solución de 70 g (0,12 mol) de 2-amino-5-(2-fluorofenil)-4-(4-metoxifenil)-3-furonitrilo en 100 ml de anhídrido acético y
5 se agita la mezcla durante 24 h a 130ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, se concentra la preparación a vacío de bomba de aceite a 50ºC. Se agita el residuo en 250 ml de diisopropiléter con enfriamiento con hielo durante 30 min, se filtra, se lava con 70 ml de diisopropiléter y se seca a vacío. Se obtienen 23,7 g (60% d.t.) del compuesto diana.
HPLC (procedimiento 1): TR= 4,27 min. 10 EM (DCI): m/z = 354 (M+NH4)+ RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ= 12,68 (s a, NH), 8,19 (d, 1H), 7,53-7,45 (m, 2H), 7,347,25 (m, 4H), 6,91-6,88 (m, 2H), 3,76 (s, 3H).
Ejemplo 104A
4-Cloro-6-(2-fluorofenil)-5-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidina
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Se agita una mezcla de 20 g (0,06 mol) de 6-(2-fluorofenil)-5-(4-metoxifenil)furo[2,3d]pirimidin-4(3H)-ona en 78 ml de sulfolano y 11 ml (18 g, 0,12 mol) de oxicloruro de fósforo durante 1 h a 120ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añade la solución de reacción gota a gota con agitación fuerte y enfriamiento con hielo a una mezcla de 1000 ml de
20 agua y 100 ml de solución acuosa de amoniaco al 25%. Se separa el sólido precipitado a 10ºC
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por filtración y se lava varias veces con agua. Se disuelve de nuevo el sólido en 700 ml de acetato de etilo y se lava la solución dos veces con 500 ml de agua cada vez. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a vacío. Se agita el residuo en 60 ml de diisopropiléter, se filtra y se seca a vacío. Se obtienen 18 g (81% d.t.) del compuesto del título.
ΗPLC (procedimiento 1): TR= 5,03 min.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,90 (s, 1H), 7,58-7,50 (m, 2H), 7,36-7,27 (m, 4H), 7,01-6,97 (m, 2H), 3,79 (s, 3H). Ejemplo 105A 1-(4-Etilfenil)-2-(2-fluorofenil)-2-hidroxietanona
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Se añaden gota a gota 217 ml (0,54 mol) de una solución de n-butil-litio 2,5 M en hexano a -78ºC a una solución de 77 ml (56 g, 0,55 mol) de N,N-diisopropilamina en 960 ml de 1,2-dimetoxietano de modo que la temperatura no supere los -60ºC. Después de 15 min de agitación a esta temperatura, se añade gota a gota durante 30 min una solución de 116 g (0,50 mol) de (4-etilfenil)[(trimetilsilil)oxi]acetonitrilo [D.S. Dhanoa, J. Med. Chem. 1993, 36 (23), 3738-3742] en 373 ml de 1,2-dimetoxietano. A continuación, se añade gota a gota después de 30 min de agitación a esta temperatura una solución de 64 g (0,50 mol) de 2fluorobenzaldehído en 373 ml de 1,2-dimetoxietano durante 20 min. Se deja calentar la mezcla de reacción durante 4 h a temperatura ambiente. Después de añadir 1900 ml de solución acuosa sat. de cloruro de amonio, se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con cloruro de amonio sat., se seca sobre sulfato de sodio y se filtra. Se concentra el filtrado a vacío. Se mezcla el residuo con 1900 ml de dioxano, 1350 ml de metanol, así como 1560 ml de ácido clorhídrico 1 N y se agita durante 16 h a temperatura ambiente. Después de añadir 4000 ml de solución acuosa sat. de cloruro de sodio, se extrae con 2000 ml de acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con 1000 ml de agua y 1000 ml de de solución sat. de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se filtra. Se concentra el filtrado a vacío. Se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 5:1). Se agita la fracción de producto así obtenido en 80 ml de diisopropiléter y 240 ml de éter de petróleo, se filtra, se lava con éter de petróleo y se seca a vacío. Se obtienen 50 g (85% de pureza, 33% d.t.) del compuesto del título.
HPLC (procedimiento 1): TR= 4,50 min.
EM (DCI): m/z = 276 (M+NH4)+
RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ= 7,87-7,85 (m, 2H), 7,28-7,19 (m, 4H), 7,11-7,04 (m, 2H),
6,22 (d, 1H), 4,64 (d, 1H), 2,65 (c, 2H), 1,21 (t, 3H).
Ejemplo 106A
2-Amino-4-(4-etilfenil)-5-(2-fluorofenil)-3-furonitrilo
imagen1
Se disponen 50 g (0,19 mol) de 1-(4-etilfenil)-2-(2-fluorofenil)-2-hidroxietanona y 17 g (0,25 mol) de dinitrilo del ácido malónico en 93 ml de DMF. Después de 5 min de agitación, se añaden con enfriamiento con hielo 17 ml (12 g, 0,12 mol) de dietilamina. Se agita la mezcla de
10 reacción durante 1 h con enfriamiento con hielo. Se deja calentar entonces a temperatura ambiente y se agita durante 4 h a esta temperatura. Después de añadir 500 ml de agua, se separa la fase acuosa por decantación después de 30 min de agitación. Mediante la adición de 500 ml de agua de nuevo y decantación de nuevo, se obtiene un residuo oleoso que se disuelve en acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio y se filtra. Se concentra el filtrado a
15 vacío. El residuo contiene según el análisis de TLC (fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 4:1) 1-(4-etilfenil)-2-(2-fluorofenil)-2-hidroxietanona. Se hace reaccionar por tanto el residuo según las instrucciones anteriores en 90 ml de DMF de nuevo con 5,5 g (0,08 mol) de dinitrilo del ácido malónico y 10 ml (7 g, 0,10 mol) de dietilamina. Se añade la mezcla de reacción a 500 ml de acetato de etilo y se lava tres veces con 300 ml de agua cada vez y una vez con 300
20 ml de solución sat. de cloruro de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se filtra. Se concentra el filtrado a vacío. Se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 3:1). Se obtienen 36 g (61% d.t.) del compuesto del título, que se hace reaccionar sin caracterización adicional.
Ejemplo 107A
25 5-(4-Etilfenil)-6-(2-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona
imagen1
Se mezclan gota a gota 280 ml (2,97 mol) de anhídrido acético a 0ºC con 140 ml (3,71 mol) de ácido fórmico y se agita durante 30 min a esta temperatura. Se añaden entonces 36,0 g (0,12 mol) de 2-amino-4-(4-etilfenil)-5-(2-fluorofenil)-3-furonitrilo y se agita la mezcla durante
5 24 h a 130ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, se concentra la preparación a vacío de bomba de aceite a 50ºC. Se agita el residuo en 150 ml de diisopropiléter a -10ºC durante 30 min, se separa por filtración, se lava con diisopropiléter enfriado con hielo y se seca a vacío. Se obtienen 20,6 g (86% de pureza, 45% d.t.) del compuesto del título.
ΗPLC (procedimiento 1): TR= 4,65 min. 10 EM (ESIpos): m/z = 335 (M+Η)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 12,68 (s a, NH), 8,20 (s, 1H), 7,53-7,45 (m, 2H), 7,367,25 (m, 4H), 7,21-7,16 (m, 2H), 2,61 (c, 2H), 1,19 (t, 3H).
Ejemplo 108A
4-Cloro-5-(4-etilfenil)-6-(2-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidina
imagen1
15
Se agita una suspensión de 20,0 g (0,06 mol) de 5-(4-etilfenil)-6-(2-fluorofenil)furo[2,3d]pirimidin-4(3H)-ona en 100 ml (165 g, 1,07 mol) de oxicloruro de fósforo durante 1 h a 120ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añade gota a gota la solución de reacción con agitación fuerte a una mezcla de 330 ml de agua y 610 ml de solución acuosa de amoniaco al
20 25%, observándose un aumento de temperatura a 55-65ºC. Se deja enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Después de una doble extracción con 500 ml de diclorometano cada vez, se lava la fase orgánica con solución acuosa sat. de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se filtra. Se concentra el filtrado a vacío. Se agita el residuo en 150 ml éter de petróleo, se separa por filtración, se lava con éter de petrólo enfriado con hielo y
5 se seca a vacío. Se obtienen 18,7 g (90% de pureza, 80% d.t.) del compuesto del título. CL-EM (procedimiento 6): TR= 3,14 min; m/z = 353 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,91 (s, 1H), 7,58-7,49 (m, 2H), 7,36-7,24 (m, 6H),
2,66 (c, 2H), 1,21 (t, 3H).
Ejemplo 109A
10 1-[(Z)-2-Cloro-2-nitrovinil]-4-etilbenceno
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Se agita análogamente a las instrucciones de la bibliografía [D. Dauzonne, Synthesis, 1990, 66-70] una mezcla de 10,0 g (74,5 mmol) de 4-etilbenzaldehído, 6,8 ml (13,7 g, 97,6 mmol) de bromonitrometano, 54,7 g (670,7 mmol) de cloruro de dimetilamonio y 0,6 g (11,2
15 mmol) de fluoruro de potasio en 150 ml de xileno en separador de agua a 160ºC durante 15 horas, y a continuación a 175ºC durante 7 horas. Después de añadir 25 ml de agua y 100 ml de diclorometano, se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa tres veces con 100 ml de diclorometano cada vez. Se secan los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran a vacío. Se somete a cromatografía el residuo en gel de sílice (fase
20 móvil: ciclohexano/diclorometano 1:1). Se obtienen 11,9 g (85% de pureza, 64% d.t.) del compuesto diana. CL-EM (procedimiento 8): TR= 2,84 min. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,60 (s, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 2,68 (c, 2H), 1,21 (t, 3H).
25 Ejemplo 110A
5-(4-Etilfenil)furo[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona
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Se agita análogamente a las instrucciones de la bibliografía [D. Dauzonne, Tetrahedron, 1992, 3069-3080] una suspensión de 11,9 g (85% de pureza, 47,6 mmol) de 1-[(Z)-2-cloro-2nitrovinil]-4-etilbenceno y 5,9 g (52,3 mmol) de 4,6-dihidroxipirimidina en 200 ml de etanol
5 durante 30 minutos a 60-70ºC. A continuación, se añaden lentamente 14,4 ml (14,6 g, 96,1 mmol) de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. Se agita la solución de reacción resultante durante 6 horas a reflujo y después se agita durante 15 horas a 60ºC. Después de concentrar a vacío, se recoge el residuo en diclorometano y se somete a cromatografía en gel de sílice (fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 1:1 � 1:5). Se agita el sólido obtenido en dietiléter y se filtra.
10 Se obtienen 5,0 g (44% d.t.) del compuesto diana. CL-EM (procedimiento 8): TR= 2,14 min; m/z = 241 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 12,68 (s a, NH), 8,18 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 2,63 (c, 2H), 1,20 (t, 3H).
Ejemplo 111A
15 5-(4-Etilfenil)-6-yodofuro[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona
imagen1
Se mezcla una solución de 5,0 g (20,9 mmol) de 5-(4-etilfenil)furo[2,3-d]pirimidin-4(3H)ona en 250 ml de acetonitrilo/tetraclorometano (1:1) con 7,0 g (31,3 mmol) de Nyodosuccinimida. Se agita la suspensión resultante durante 2 horas a reflujo. Después de 20 enfriar a temperatura ambiente, se concentra la mezcla de reacción a vacío. Se agita el residuo en acetato de etilo y se filtra. Se mezcla el filtrado con agua. Después de separar la fase
orgánica, se extrae la fase acuosa varias veces con acetato de etilo. Se concentran las fases orgánicas combinadas a vacío. Se recoge el residuo en acetato de etilo y se somete a cromatografía en gel de sílice (fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 1:1 � 1:2). Se agita el sólido obtenido en dietiléter/n-pentano y se filtra. Se obtienen 1,4 g (85% de pureza, 16% d.t.)
5 del compuesto diana. CL-EM (procedimiento 8): TR= 2,34 min; m/z = 367 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 12,68 (s a, NH), 8,10 (s, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,29 (d,
2H), 2,66 (c, 2H), 1,23 (t, 3H).
Ejemplo 112 A
10 4-Cloro-5-(4-etilfenil)-6-yodofuro[2,3-d]pirimidina
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Se agita durante 1 hora a reflujo una suspensión de 1,4 g (85% de pureza, 3,3 mmol) de 5-(4-etilfenil)-6-yodofuro[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona en 20 ml (32,9 g, 214,6 mmol) de oxicloruro de fósforo. Después de concentrar a vacío, se mezcla el residuo con agua enfriada con hielo.
15 Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se filtra. Se concentra el filtrado a vacío y se
seca. Se obtiene 1,0 g (70% de pureza, 57% d.t.) del compuesto diana. CL-EM (procedimiento 6): TR= 2,97 min; m/z = 385 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,80 (s, 1H), 7,43-7,36 (m, 4H), 2,70 (c, 2H), 1,26 (t,
3H).
20 Ejemplo 113A
4-{[(3R)-1-Bencilpiperidin-3-il]oxi}-5-(4-etilfenil)-6-yodofuro[2,3-d]pirimidina
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Se mezcla una solución de 483 mg (2,53 mmol) de (3R)-1-bencilpiperidin-3-ol [H. Tomori, Bull. Chem. Soc. Jpn. 69, 1, 207-216 (1996)] en 5 ml de THF con 106 mg (2,65 mmol) de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral). Después de 10 minutos de agitación, se añade una solución de 1020 mg (70% de pureza, 1,86 mmol) 4-cloro-5-(4-etilfenil)-6
5 yodofuro[2,3-d]pirimidina en 5 ml de THF, así como 47 mg (0,13 mmol) de yoduro de tetra-nbutilamonio. Se agita la mezcla de reacción durante 5 horas a temperatura ambiente. Después de añadir agua y acetato de etilo, se lava la fase orgánica separada con ácido clorhídrico 1 N y solución sat. de cloruro de sodio y a continuación se concentra a vacío. Se recoge el residuo en acetonitrilo y se purifica mediante HPLC-FI preparativa (gradiente: agua/acetonitrilo). Se
10 obtienen 266 mg (20% d.t.) del producto deseado. CL-EM (procedimiento 8): TR= 1,93 min; m/z = 540 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,46 (s, 1H), 7,58-7,56 (m, 2H), 7,32-7,29 (m, 2H), 7,24-7,17 (m, 5H), 5,34-5,29 (m, 1H), 3,45 (d, 2H), 2,71-2,63 (m, 3H), 2,39-2,33 (m, 2H), 2,302,24 (m, 1H), 1,89-1,84 (m, 1H), 1,66-1,60 (m, 1H), 1,47-1,39 (m, 2H), 1,21 (t, 3H).
15 Ejemplo 114 A
4-{[(3R)-1-Bencilpiperidin-3-il]oxi}-5-(4-etilfenil)-6-(2-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidina
imagen1
Se mezcla una mezcla de 365 mg (0,68 mmol) de 4-{[(3R)-1-bencilpiperidin-3-il]oxi}-5(4-etilfenil)-6-yodofuro[2,3-d]pirimidina y 24 mg (0,03 mmol) de cloruro de
20 bis(trifenilfosfina)paladio (II) en 15 ml de DMSO con una solución acuosa de carbonato de sodio 2 M. A continuación, se añaden 118 mg (0,85 mmol) de ácido (2-fluorofenil)borónico y se agita la preparación durante 15 horas a 80ºC. Se filtra después la mezcla de reacción y se purifica directamente mediante HPLC-FI preparativa (gradiente: agua/acetonitrilo). Se obtienen 291 mg (84% d.t.) del compuesto diana.
25 CL-EM (procedimiento 12): TR= 2,18 min; m/z = 508 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,57 (s, 1H), 7,57-7,53 (m, 2H), 7,39-7,29 (m, 4H), 7,24-7,18 (m, 7H), 5,40-5,34 (m, 1H), 3,49-3,46 (m, 2H), 2,74-2,69 (m, 1H), 2,62 (c, 2H), 2,43
2,35 (m, 2H), 2,32-2,25 (m, 1H), 1,94-1,87 (m, 1H), 1,71-1,64 (m, 1H), 1,50-1,44 (m, 2H), 1,17 (t, 3H).
Ejemplo 115A
Formiato de (5R)-3-{[5-(4-etilfenil)-6-(2-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}piperidinio
imagen1
5
Se mezcla una solución recubierta con argón de 275 mg (0,54 mmol) de 4-{[(3R)-1bencilpiperidin-3-il]oxi}-5-(4-etilfenil)-6-(2-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidina en 5 ml de metanol/etanol (1:2) con 30 mg de paladio sobre carbón activado al 10% y se agita en atmósfera de hidrógeno (presión normal) a temperatura ambiente. Después de añadir otros 70
10 mg de paladio sobre carbón activado al 10%, se agita de nuevo la mezcla de reacción durante 19 horas en atmósfera de hidrógeno (presión normal) a temperatura ambiente. Se añaden otros 175 mg de paladio sobre carbón activado al 10%, así como 0,2 ml de ácido fórmico, y se agita la mezcla de reacción otra vez durante 15 horas en atmósfera de hidrógeno (presión normal) a temperatura ambiente. Después de separar el catalizador por filtración, se lava el residuo de
15 catalizador con metanol/agua. Se concentra el filtrado a vacío, se recoge el residuo en acetonitrilo/DMSO y se purifica mediante HPLC-FI preparativa (gradiente: agua/acetonitrilo/ácido fórmico). Se obtienen 137 mg (54% d.t.) del producto deseado. CL-EM (procedimiento 8): TR= 1,74 min; m/z = 418 (M-HCO2H+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,57 (s, 1H), 7,57-7,53 (m, 2H), 7,39-7,29 (m, 4H),
20 7,24-7,18 (m, 7H), 5,40-5,34 (m, 1H), 3,49-3,46 (m, 2H), 2,74-2,69 (m, 1H), 2,62 (c, 2H), 2,432,35 (m, 2H), 2,32-2,25 (m, 1H), 1,94-1,87 (m, 1H), 1,71-1,64 (m, 1H), 1,50-1,44 (m, 2H), 1,17 (t, 3H).
Ejemplo 116A
3-{[5-(4-Etilfenil)-6-(2-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}ciclohexanol
imagen1
Se mezcla una mezcla de 1,65 g (14,17 mmol) de ciclohexano-1,3-diol en 45 ml de tolueno, 15 ml de 1,2-dimetoxietano y 15 ml de agua a 70ºC con 4,5 ml de una lejía de sosa 12,5 N. Después de añadir 0,19 g (0,57 mmol) de hidrogenosulfato de tetra-n-butilamonio y 2,0
5 g (5,67 mmol) de 4-cloro-5-(4-etilfenil)-6-(2-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidina, se agita la mezcla de reacción durante 17 h a 70ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, se ajusta a pH 7 con ácido clorhídrico conc. Se extrae con diclorometano. Se lava la fase orgánica con solución sat. de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a vacío. Se somete a cromatografía el residuo en gel de sílice (fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 2:1).
10 Se obtienen 0,60 g (24% d.t.) del producto deseado en forma de una mezcla
diastereoisomérica racémica. CL-EM (procedimiento 8): TR= 2,96 min; m/z = 433 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): [estereoisómero minoritaroio entre corchetes] δ= 8,62 (s,
1H), [8,61, s, 1H], 7,57-7,52 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 4H), 7,20-7,18 (m, 2H), [5,68-5,64, m, 1H], 15 5,21-5,14 (m, 1H), 4,75 (d, OH), [4,45, d, OH], 3,57-3,48 (m, 1H), 2,63 (c, 2H), 2,37-2,31 (m, 1H), 2,08-2,03 (m, 1H), 1,82-1,77 (m, 1H), 1,74-1,69 (m, 1H), 1,34-1,02 (m, 4H), 1,20 (t, 3H).
Ejemplo 117A
4-{[(3R)-1-Bencilpiperidin-3-il]oxi}-6-(2-fluorofenil)-5-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidina
imagen1
Se disuelven 1037 mg (5,37 mmol) de (3R)-1-bencilpiperidin-3-ol [H. Tomori, Bull.
Chem. Soc. Jpn. 69, 1, 207-216 (1996)] en 10 ml de THF y se mezclan con 268 mg (6,71 mmol) de hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral). Después de 10 minutos, se añade una solución de 2000 mg (5,64 mmol) de 4-cloro-6-(2-fluorofenil)-5-(4-metoxifenil)furo[2,3d]pirimidina en 10 ml de THF, así como 99 mg (0,27 mmol) de yoduro de tetra-n-butilamonio. 5 Se calienta la mezcla de reacción durante 16 horas a reflujo. A continuación, se añaden 100 ml de agua y 100 ml de acetato de etilo. Se separa la fase orgánica y se lava con 50 ml de ácido clorhídrico 1 N así como 100 ml de solución sat. de cloruro de sodio. Se reextrae la fase acuosa con 50 ml de acetato de etilo, se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran a vacío. Se obtienen 2645 mg (89% d.t., 92% de pureza)
10 del producto deseado. CL-EM (procedimiento 8): TR= 1,92 min; m/z = 510 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,63 (s, 1H), 7,58-7,51 (m, 2H), 7,51-7,43 (m, 5H),
7,34-7,25 (m, 4H), 6,93-6,88 (m, 2H), 5,62-5,58 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,68-3,66 (m, 1H), 2,892,83 (m, 1H), 2,36-2,27 (m, 2H), 1,91-1,81 (m, 3H), 1,51-1,45 (m, 1H).
15 Ejemplo 118A
Formiato de 6-(2-fluorofenil)-5-(4-metoxifenil)-4-[(3R)-piperidin-3-iloxi]furo[2,3-d]pirimidina
imagen1
Se mezcla una solución recubierta con argón de 510 mg (1,00 mmol) de 4-{[(3R)-1bencilpiperidin-3-il]oxi}-6-(2-fluorofenil)-5-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidina en una solución de
20 ácido fórmico al 4,4% en metanol con 400 mg de negro de paladio y se agita durante dos días a temperatura ambiente. Después de separar el catalizador por filtración, se lava el residuo de catalizador con metanol/agua. Se concentra el filtrado a vacío y se purifica el residuo mediante HPLC-FI preparativa (eluyente: gradiente de agua/acetonitrilo con 0,1% de ácido fórmico). Se obtienen 70 mg (12% d.t., 80% de pureza) del producto deseado.
25 CL-EM (procedimiento 8): TR= 1,66 min; m/z = 420 (M-HCO2H+H)+.
Ejemplo 119A
6-(2-Fluorofenil)-5-(4-metoxifenil)-4-[(3R)-piperidin-3-iloxi]furo[2,3-d]pirimidina
imagen1
Se mezcla una solución recubierta con argón de 2600 mg (4,69 mmol) de 4-{[(3R)-1bencilpiperidin-3-il]oxi}-6-(2-fluorofenil)-5-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidina en 25 ml de una solución de ácido fórmico al 4,4% en metanol con 300 mg de negro de paladio y se agita
5 durante 5 horas a temperatura ambiente. Después, se añaden de nuevo 300 mg de negro de paladio así como 0,9 ml de ácido fórmico y se agita durante otras 16 horas a temperatura ambiente. Después de separar el catalizador por filtración, se lava el residuo de catalizador con metanol/agua. Se concentra el filtrado a vacío, se agita el residuo en acetonitrilo, se separa por filtración y se seca a vacío. Se obtienen 1376 mg (68% d.t.) del producto deseado.
10 CL-EM (procedimiento 8): TR= 1,62 min; m/z = 420 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,66 (s, 1H), 7,58-7,52 (m, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,357,30 (m, 2H), 6,93 (d, 2H), 5,45-5,40 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,47-3,30 (m, 2H), 3,10-3,04 (m, 2H), 2,07-2,02 (m, 1H), 1,78-1,71 (m, 3H). Ejemplo 120A
15 Éster metílico del ácido 3-[(2R,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3d]pirimidin-4-il]oxi}piperidin-2-il]propanoico
imagen1
Se disuelven 631,7 mg (1,87 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3d]pirimidina y 490 mg (1,71 mmol) de (2R,4R)-4-hidroxi-2-(3-metoxi-3-oxopropil)piperidin-120 carboxilato de terc-butilo en 1 ml de DMF, se enfrían a -10ºC y se mezclan con 1,02 ml (2,05
mmol) de base de fosfazeno P2-t-Bu (solución aprox. 2 M en THF). Se agita la mezcla de
reacción durante 1 h a 0ºC y se añade entonces sobre agua. Se extrae tres veces con
diclorometano, se combinan las fases orgánicas, se lavan con solución sat. de cloruro de sodio
y se secan sobre sulfato de sodio. Después de concentrar a vacío, se purifica el producto
5 mediante cromatografía en gel de sílice (fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 20:1 � 3:1).
Se obtienen 420 mg (38,1% d.t.) del compuesto diana.
CL-EM (procedimiento 8): TR= 3,26 min; m/z = 588 (M+H)+
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,60 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,43-7,32 (m, 5H), 7,02 (d,
2H), 5,58 (s, 1H), 4,02-3,93 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,70-3,60 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 1,91-1,60 (m, 10 6H), 1,47-1,39 (m, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,16-1,05 (m, 2H).
Ejemplo 121A
Ácido 3-[(2R,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4il]oxi}piperidin-2-il]propanoico
imagen1
15 Se disuelven 35 mg (0,06 mmol) de éster metílico del ácido 3-[(2R,4R)-1-(tercbutoxicarbonil)-4-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}piperidin-2-il]propanoico en 0,1 ml de metanol, se enfría a 0ºC y se mezcla con aprox. 240 mg de lejía de sosa al 10%. Se agita la mezcla aprox. a 40ºC durante varias horas, a continuación a TA durante una noche. Se acidifica ligeramente entonces la mezcla de reacción con ácido clorhídrico 1 N (pH aprox. 3)
20 y se extrae varias veces con diclorometano. Se lavan las fases orgánicas combinadas con solución sat. de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a vacío. Se obtiene el compuesto diana con rendimiento cuantitativo (34 mg) y no se vuelve a purificar.
Ejemplo 122A
[1-({[5-(4-Metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}metil)ciclobutil]metanol
imagen1
Se mezcla una solución de 1,72 g (14,85 mmol) de ciclobutano-1,1-diildimetanol [F.X. Tavares, J. Med. Chem. 2004, 47 (21), 5057-5068] en 20 ml de tolueno, 8 ml de 1,2dimetoxietano y 8 ml de agua a 70ºC con 2,6 ml de una lejía de sosa 11,25 N. Después de
5 añadir 0,10 g (0,30 mmol) de hidrogenosulfato de tetra-n-butilamonio y 1,00 g (2,97 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina, se agita la mezcla de reacción durante 17 h a 70ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, se ajusta a pH 7 con ácido clorhídrico concentrado. Se extrae tres veces con 50 ml de diclorometano cada vez. Se lavan los extractos orgánicos combinados con solución sat. de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y
10 se filtran. Se concentra el filtrado a vacío. Se agita el residuo en acetonitrilo, se filtra y se purifica el filtrado mediante HPLC-FI preparativa (gradiente: agua/acetonitrilo). Se obtienen 0,30 g (24% d.t.) del producto deseado. CL-EM (procedimiento 3): TR= 2,67 min; m/z = 417 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,58 (s, 1H), 7,56-7,54 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, 5H),
15 7,04-6,99 (m, 2H), 4,56 (t, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,21 (d, 2H), 1,77-1,58 (m, 6H). Ejemplos de realización: Ejemplo 1 Éster metílico del ácido 3-{[6-(4-bromofenil)-5-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenoxiacético
imagen1
Se calientan a 150ºC durante 1,5 h en un baño de aceite 400 mg (1,04 mmol) de 6-(4bromofenil)-4-cloro-5-fenilfuro[2,3-d]pirimidina (preparación según el documento WO 03/018589) y 225,5 mg (1,25 mmol) de éster metílico del ácido 3-aminofenoxiacético. Después de enfriar, se recoge el residuo en DMSO y se filtra por gel de sílice (fase móvil:
ciclohexano/acetato de etilo 2:1). Se obtienen 140 mg (25,5% d.t.) del compuesto diana en
forma de un sólido amarillento.
CL-EM (procedimiento 5): TR= 3,30 min; m/z = 530, 532 (M+H)+
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,57 (s, 1H), 7,19 (s, 5H), 7,61 (d, 2H), 7,44 (d, 2H),
7,22-7,18 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,61 (dd, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,71 (s, 3H).
Ejemplo 2
Éster metílico del ácido 3-[(5,6-difenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]fenoxiacético
imagen1
Se disuelven 200 mg (0,377 mmol) de éster metílico del ácido 3-{[6-(4-bromofenil)-5
10 fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenoxiacético en 5 ml de diclorometano y 2 ml de THF y se mezclan en atmósfera de argón con 40 mg de paladio sobre carbón activado al 10%. Se agita la mezcla a una presión de hidrógeno de 300 kPa de sobrepresión durante 3 h a TA, antes de retirar el catalizador por filtración. Se lava el residuo de catalizador con diclorometano y metanol, se concentran los filtrados combinados a vacío y se somete a cromatografía el residuo
15 en gel de sílice (fase móvil: diclorometano/acetato de etilo 10:1). Se obtienen 79,1 mg (45,5%
d.t.) del compuesto diana en forma de un sólido incoloro. CL-EM (procedimiento 3): TR= 2,87 min; m/z = 452 (M+H)+ RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): δ= 8,58 (s, 1H), 7,70 (s, 5H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,44
7,38 (m, 3H), 7,25-7,18 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,61 (dd, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,72 (s, 20 3H).
Ejemplo 3
Ácido 3-[(5,6-difenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]fenoxiacético
imagen1
Se disuelven 50 mg (0,111 mmol) de éster metílico del ácido 3-[(5,6-difenilfuro[2,3d]pirimidin-4-il)amino]fenoxiacético en 2 ml de THF, se mezclan a TA con 0,33 ml de lejía de sosa 1 N y se agita durante 1 h a 50ºC. Se enfría a TA y se retira el THF a vacío. Se mezcla el residuo con agua y entonces con enfriamiento con hielo con ácido clorhídrico 1 N. Se separa el
5 sólido precipitado por filtración, se lava varias veces con agua y se seca a vacío. Se obtienen
39,4 mg (81,3% d.t.) del compuesto diana en forma de un sólido blanco. CL-EM (procedimiento 3): TR= 2,52 min; m/z = 438 (M+H)+ RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): δ= 13,04 (s a, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,19 (s, 5H), 7,55-7,50
(m, 2H), 7,44-7,36 (m, 3H), 7,24-7,14 (m, 2H), 6,82-6,77 (m, 2H), 6,60 (dd, 1H), 4,62 (s, 2H).
10 Ejemplo 4
Éster metílico del ácido 3-{[6-(4-bromofenil)-5-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4il]amino}fenoxiacético
imagen1
Se calientan a 150ºC durante 1,5 h en un baño de aceite 400 mg (0,991 mmol) de 6-(4
15 bromofenil)-4-cloro-5-(4-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidina (para la preparación, véase el documento WO 03/018589) y 215,5 mg (1,19 mmol) de éster metílico del ácido 3aminofenoxiacético. Después de enfriar, se recoge el residuo en DMSO y se filtra por gel de sílice (fase móvil: diclorometano/acetato de etilo 10:1). Se aíslan 242 mg de una mezcla que se vuelve a purificar mediante HPLC preparativa. Se obtienen 120 mg (15% d.t.) del compuesto
20 diana en forma de un sólido incoloro. CL-EM (procedimiento 6): TR= 3,2 min. m/z = 548, 550 (M+H)+. Ejemplo 5 Éster metílico del ácido 3-{[5-(4-fluorofenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenoxiacético
imagen1
Se disuelven 115 mg (0,21 mmol) de éster metílico del ácido 3-{[6-(4-bromofenil)-5-(4fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenoxiacético en 5 ml de diclorometano y 5 ml de acetato de etilo y se mezclan en atmósfera de argón con 22 mg de paladio sobre carbón
5 activado al 10%. Se agita la mezcla en atmósfera de hidrógeno de 300 kPa de sobrepresión a TA, hasta que haya reaccionado completamente el material de partida. Se separa el catalizador por filtración, se concentra el filtrado obtenido a vacío y se somete a cromatografía el residuo en gel de sílice (fase móvil: diclorometano/acetato de etilo 10:1). Se obtienen 27,9 mg (28,3% d.t.) del compuesto diana en forma de un sólido incoloro.
10 CL-EM (procedimiento 6): TR= 3,02 min; m/z = 470 (M+H)+ RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): δ= 8,55 (s, 1H), 7,74-7,68 (m, 2H), 7,55-7,39 (m, 6H), 7,26-7,20 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,63 (dd, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,71 (s, 3H). Ejemplo 6 Ácido 3-{[5-(4-fluorofenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenoxiacético
imagen1
15
Se disuelven 21,1 mg (0,045 mmol) de éster metílico del ácido 3-{[5-(4-fluorofenil)-6fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenoxiacético en 1 ml de THF, se mezclan a TA con 0,135 ml de lejía de sosa y se agita durante 1 h a 50ºC. Se enfría a TA y se retira el THF a vacío. Se mezcla el residuo con agua y entonces con enfriamiento con hielo con ácido clorhídrico 1 N. Se
20 separa el sólido precipitado por filtración, se lava varias veces con agua y se seca a 40ºC a vacío. Se obtienen 11,5 mg (56,2% d.t.) del compuesto diana en forma de un sólido blanco. CL-EM (procedimiento 3): TR= 2,51 min; m/z = 456 (M+H)+ RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): δ= 13,03 (s a, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,75-7,69 (m, 2H), 7,55
7,38 (m, 7H), 7,8-7,19 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,61 (dd, 1H), 4,65 (s, 3H).
Ejemplo 7
Éster metílico del ácido 3-{[5,6-bis-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenoxiacético
imagen1
5 Se calientan a 150ºC durante 1,5 h en un baño de aceite 400 mg (1,091 mmol) de 4cloro-5,6-bis-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidina (para la preparación, véase el documento WO 03/018589) y 237,1 mg (1,309 mmol) de éster metílico del ácido 3-aminofenoxiacético. Después de enfriar, se mezcla el residuo con diclorometano y se purifica por gel de sílice (fase móvil: diclorometano/acetato de etilo 10:1). Se obtienen 139,3 mg (25% d.t.) del compuesto
10 diana en forma de un sólido amarillo claro. CL-EM (procedimiento 6): TR= 3,02 min; m/z = 512 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,51 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,28-7,18 (m,
4H), 6,99 (d, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,61 (dd, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,21 (s; 3H).
15 Ejemplo 8
Ácido 3-{[5,6-bis-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenoxiacético
imagen1
Se disuelven 107 mg (0,209 mmol) de éster metílico del ácido 3-{[5,6-bis-(4metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenoxiacético en 2 ml de THF, se mezclan a TA con 20 0,628 ml de lejía de sosa y se agita durante 1 h a 50ºC. Se enfría a TA y se retira el THF a vacío. Se mezcla el residuo con agua y entonces con enfriamiento con hielo con ácido clorhídrico 1 N. Se separa el sólido precipitado por filtración, se lava varias veces con agua y se
seca a 40ºC a vacío. Se obtienen 92,5 mg (88,9% d.t.) del compuesto diana en forma de un
sólido blanco. CL-EM (procedimiento 5): TR= 2,74 min; m/z = 498 (M+H)+ RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): δ= 13,04 (s a, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,46 (d,
2H), 7,28-7,18 (m, 4H), 6,98 (d, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,59 (dd, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,78 (s, 3H).
Ejemplo 9
Éster metílico del ácido 3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenoxiacético
imagen1
10 Se calientan a 150ºC durante 1,5 h en un baño de aceite 4,7 g (14 mmol) de 4-cloro-5(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina y 3,03 g (16,7 mmol) de éster metílico del ácido 3aminofenoxiacético. Después de enfriar, se mezcla el residuo con diclorometano y se purifica mediante gel de sílice (fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 2:1). Se obtienen 2,29 g (34,1% d.t.) del compuesto diana en forma de un sólido amarillo claro.
15 CL-EM (procedimiento 5): TR= 3,08 min; m/z = 482 (M+H)+ RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): δ= 8,56 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,56-7,50 (m, 2H), 7,447,35 (m, 3H), 7,28-7,20 (m, 4H), 6,91 (s, 1H), 6,81 (dd, 1H), 6,64 (dd, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,71 (s, 3H). Ejemplo 10
20 Ácido 3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenoxiacético
imagen1
Se disuelven 1000 mg (2,08 mmol) de éster metílico del ácido 3-{[5-(4-metoxifenil)-6fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenoxiacético en 10 ml de THF, se mezclan a TA con 4,2 ml de lejía de sosa 1 N y se agita durante 1 h a 50ºC. Se enfría a TA y se retira el THF a vacío. Se mezcla el residuo con agua y entonces con enfriamiento con hielo con ácido clorhídrico 1 N. Se separa el sólido precipitado por filtración, se lava varias veces con agua y se seca a 40ºC a vacío. Se obtienen 913,7 mg (92,5% d.t.) del compuesto diana en forma de un sólido blanco.
5 CL-EM (procedimiento 5): TR= 2,75 min; m/z = 468 (M+H)+
RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): δ= 12,90 (s a, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,57-7,51 (m, 2H), 7,44-7,35 (m, 3H), 7,26-7,18 (m, 4H), 6,89 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,59 (dd, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,91 (s, 3H).
Ejemplo 11
10 Sal de trisetanolamina del ácido 3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenoxiacético
imagen1
Se disponen 50 mg (0,107 mmol) de ácido 3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3d]pirimidin-4-il]amino}fenoxiacético en 2 ml de una mezcla 1:1 de metanol y diclorometano, se
15 mezclan con 13 mg (0,107 mmol) de 2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol (trisetanolamina) y se agita durante una noche a TA. Después, se concentra la mezcla a vacío. Se obtienen 60,3 mg del compuesto diana en forma de un vidrio incoloro.
CL-EM (procedimiento 5): TR= 2,53 min; m/z = 468 (C27H21N3O5)+ RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ= 8,45 (s, 1H), 7,60-7,51 (m, 4H), 7,36-7,11 (m, 7H), 6,81 20 (dd, 1H), 6,63 (dd, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,65 (s, 6H).
Ejemplo 12
Sal de sodio del ácido 3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenoxiacético
imagen1
Se suspenden 2,52 g (5,39 mmol) de ácido 3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3d]pirimidin-4-il]amino}fenoxiacético en una mezcla de 10 ml de THF, 10 ml de metanol y 1 ml de agua a TA. Se añaden 5,39 ml de lejía de sosa 1 N y se agita la solución resultante durante 10 min a TA, antes de separar por filtración por succión a través de una placa filtrante (retirada de
5 las partículas en suspensión). Se concentra la solución y se trata el residuo con etanol. Se separa el sólido insoluble por filtración con succión, se lava con un poco de etanol y se seca a vacío, después a alto vacío. Se concentra el filtrado, se agita el residuo de nuevo con un poco de etanol y se obtiene así después de la filtración con succión una segunda carga de producto. Después de combinar ambas fracciones, se obtienen en total 2,32 g (87,9% d.t.) del compuesto
10 diana en forma de un sólido incoloro. CL-EM (procedimiento 5): TR= 2,83 min; m/z = 467 (M-Na+2H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,54 (s, 1H), 7,62-7,51 (m, 4H), 7,43-7,36 (m, 3H), 7,27 (d, 2H), 7,11 (t, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,82-6,79 (m, 2H), 6,50 (d, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,91 (s, 3H).
15 Ejemplo 13
Éster etílico del ácido 3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}fenoxi)acético
imagen1
Se agitan durante 1,5 h a reflujo 300 mg (0,731 mmol) de 3-{[5-(4-metoxifenil)-6fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}fenol, 159 mg (0,95 mmol) de éster etílico del ácido
20 bromoacético y 357 mg (1,1 mmol) de carbonato de cesio. Después de enfriar, se concentra, se recoge el residuo en acetato de etilo y se lava la mezcla varias veces con agua. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra a vacío. Se obtienen 331,4 mg (91,3% d.t.) del compuesto diana en forma de un sólido amarillo.
CL-EM (procedimiento 3): TR= 2,92 min; m/z = 497 (M+H)+ 25 RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): δ= 8,51 (s, 1H), 7,60-7,51 (m, 4H), 7,46-7,41 (m, 3H), 7,33 (t, 1H), 7,02 (d, 2H), 6,88-6,81 (m, 3H), 4,78 (s, 2H), 4,17 (c, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,19 (t, 3H).
Ejemplo 14
Éster metílico del ácido 3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}fenoxi)acético
imagen1
Se agitan durante 45 min a reflujo 500 mg (01,22 mmol) de 3-{[5-(4-metoxifenil)-6fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}fenol, 242 mg (1,58 mmol) de éster metílico del ácido bromoacético y 595 mg (1,83 mmol) de carbonato de cesio. Después de enfriar, se concentra y se hace reaccionar el producto bruto sin purificación adicional en la reacción siguiente.
Ejemplo 15
Ácido 3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}fenoxi)acético
imagen1
Se agitan durante una noche a 50ºC 587 mg (aprox. 1,217 mmol) de 3-{[5-(4
10 metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}fenoxi)acético (producto bruto del ejemplo 14), 2,43 ml de lejía de sosa 1 N y 4 ml de dioxano. Después de enfriar, se acidifica con ácido clorhídrico 1 N y se separa el sólido precipitado por filtración con succión, se lava con agua y se seca a 40ºC a vacío. Se recoge el sólido en diclorometano y THF y se concentra la solución de nuevo hasta sequedad. Se obtienen 477,1 mg (81,2% d.t.) del compuesto diana en forma de
15 un sólido amarillento. CL-EM (procedimiento 3): TR= 2,49 min; m/z = 469 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 13,00 (s a, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,61-7,51 (m, 4H), 7,47
7,40 (m, 3H), 7,32 (t, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,88-6,78 (m, 3H), 4,68 (s, 2H), 3,80 (s, 3H).
Ejemplo 16
20 Éster metílico de N-(3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}fenil)glicina
imagen1
Se agitan durante una noche a reflujo 450 mg (1,1 mmol) de 3-{[5-(4-metoxifenil)-6fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}anilina, 202 mg (1,32 mmol) de éster metílico del ácido bromoacético y 465,5 mg (1,43 mmol) de carbonato de cesio en 10 ml de acetona. Se retira la
5 acetona a vacío, se recoge el residuo en agua y se extrae varias veces con diclorometano/acetato de etilo (1:1). Se secan las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio. Se somete a cromatografía el residuo dos veces en gel de sílice (fase móvil: diclorometano/acetato de etilo 1:1). Se obtienen 75,4 mg (13,8% d.t.) del compuesto diana en forma de una espuma blanca.
10 CL-EM (procedimiento 6): TR= 2,92 min; m/z = 482 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,53 (s, 1H), 7,59-7,40 (m, 7H), 7,09 (t, 1H), 7,02 (d, 2H), 6,45-6,39 (m, 3H), 6,20 (t, 1H), 3,91 (d, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,65 (s, 3H). Ejemplo 17 N-(3-{[5-(4-Metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}fenil)glicina
imagen1
15
Se agitan durante una noche a TA 65 mg (0,135 mmol) de éster metílico de N-(3-{[5-(4metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}fenil)glicina, 0,27 ml de lejía de sosa 1 Ν y 2 ml de dioxano. Se acidifica la mezcla con ácido clorhídrico 1 N y se extrae varias veces con acetato de etilo/diclorometano (1:1). Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de
20 magnesio y se concentran. Se somete a cromatografía el residuo en gel de sílice (fase móvil: diclorometano/metanol 100:1 � 50:1). Se obtienen 16,8 mg (13,8 d.t.) del compuesto diana en forma de un aceite solidificado amarillo. CL-EM (procedimiento 6): TR= 2,63 min; m/z = 468 (M+H)+
RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): δ= 12,30 (s a, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,59-7,40 (m, 8H), 7,09 (t, 1H), 7,04-7,00 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,40-6,35 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,78 (s, 2H). Ejemplo 18 5-(4-Metoxifenil)-6-fenil-N-[3-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)fenil]furo[2,3-d]pirimidin-4-amina
imagen6
Se agita durante una noche a 80ºC una mezcla de 100 mg (0,223 mmol) de (3-{[5-(4metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenoxi)acetonitrilo, 383 mg (3,345 mmol) de trimetilsililazida y 83,32 mg (0,334 mmol) de óxido de di-n-butilestaño en 5 ml de tolueno. Después de enfriar, se separa el sólido precipitado por filtración con succión, se lava con
10 tolueno y se seca durante una noche a 50ºC a alto vacío. Se obtienen 80,1 mg (73,1% d.t.) del
compuesto diana en forma de un sólido blanco. CL-EM (procedimiento 6): TR= 2,70 min; m/z = 492 (M+H)+ RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): δ= 8,55 (s, 1H), 7,62-7,50 (m, 4H), 7,45-7,35 (m, 4H),
7,29-7,21 (m, 3H), 6,93 (s, 1H), 6,81-6,73 (m, 2H).
15 Ejemplo 19
Ácido (3-{[5-(4-hidroxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenoxi)acético
imagen1
Se añaden a TA 109 mg (0,435 mmol) de tribromuro de boro a una mezcla de 170 mg (0,364 mmol) de ácido 3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenoxiacético y
20 4,5 ml de diclorometano. Se agita la mezcla durante una noche a TA y se hidroliza entonces con ácido clorhídrico 1 N. Después de añadir diclorometano, se separa el sólido insoluble por filtración y se seca durante una noche a alto vacío. Se obtienen 128,6 mg del compuesto diana, que puede volver a purificarse mediante recristalización con isopropanol.
CL-EM (procedimiento 6): TR= 2,41 min; m/z = 454 (M+H)+.
Ejemplo 20
Éster etílico del ácido (2E)-3-(3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenil)
imagen8
Se calientan durante 1,5 h a 150ºC 500 mg (1,85 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6fenifuro[2,3-d]pirimidina y 369 mg (1,93 mmol) de éster etílico del ácido amino-trans-cinámico. Después de enfriar, se añade diclorometano y se purifica el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice (fase móvil: diclorometano/acetato de etilo 20:1). Se obtienen
10 539,5 mg (73,9% d.t.) del producto diana en forma de un sólido amarillento. CL-EM (procedimiento 6): TR= 3,34 min; m/z = 492 (M+H)+ RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): δ= 8,53 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,62-7,51 (m, 5H), 7,46
7,35 (m, 6H), 7,23 (d, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,54 (d, 1H), 4,21 (c, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,27 (t, 3H).
Ejemplo 21
15 Ácido (2E)-3-(3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenil)acrílico
imagen1
Se añaden gota a gota 0,73 ml de lejía de sosa 1 N a una mezcla de 120 mg (0,244 mmol) de éster etílico del ácido (2E)-3-(3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4il]amino}fenil)acrílico en 2 ml de THF. Se agita la mezcla durante una noche a 50ºC, se enfría
20 entonces y se acidifica con ácido clorhídrico 1 N. Se separa el sólido precipitado por filtración con succión, se lava varias veces con agua y se seca durante una noche a 50ºC a alto vacío. Se obtienen 106 mg (93,7% d.t.) del compuesto diana en forma de un sólido incoloro. CL-EM (procedimiento 7): TR= 5,09 min; m/z = 464 (M+H)+
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 12,47 (s a, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,62-7,50 (m, 5H), 7,45-7,31 (m, 6H), 7,23 (d, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,44 (d, 1H), 3,39 (s, 3H).
Ejemplo 22
Sal de sodio del ácido (2E)-3-(3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4il]amino}fenil)acrílico
imagen1
Se disponen 76 mg (0,164 mmol) de ácido (2E)-3-(3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3d]pirimidin-4-il]amino}fenil)acrílico en 1,5 ml de una mezcla 1:1 de metanol y THF y se mezcla a TA con 0,164 ml de lejía de sosa 1 N. Se agita la mezcla durante 2 h a TA, se concentra
10 entonces a vacío y se seca el residuo durante una noche a alto vacío. Se obtienen 79,6 mg
(99,9% d.t.) del compuesto diana en forma de un sólido amarillo. CL-EM (procedimiento 5): TR= 3,01 min; m/z = 464 (M-Na+2H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-dö): δ= 8,54 (s, 1H), 7,65-7,48 (m, 5H), 7,43-7,34 (m, 3H),
7,31-7,21 (m, 4H), 7,15 (s a, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,71 (d, 1H), 3,91 (s, 3H).
15 Ejemplo 23
Éster metílico del ácido 3-(4-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}fenil)propanoico
imagen1
Se calientan a 120ºC durante 2 h 300 mg (0,891 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6
20 fenilfuro[2,3-d]pirimidina, 642 mg (3,65 mmol) de éster metílico del ácido 3-(4hidroxifenil)propanoico y 435,4 mg (1,34 mmol) de carbonato de cesio. Después de enfriar, se añade agua y se separa el producto bruto precipitado por filtración con succión. Se disuelve el sólido en acetato de etilo y se lava la solución dos veces con solución tampón (pH 7), se seca sobre sulfato de magnesio y se vuelve a concentrar. Después de tratar el residuo con metanol, precipita un sólido que se separa por filtración, se lava con un poco de metanol y se seca a vacío. Se obtienen 160 mg (36,3% d.t.) del compuesto diana en forma de un sólido incoloro.
CL-EM (procedimiento 3): TR= 2,93 min; m/z = 481 (M+H)+ RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): δ= 8,52 (s, 1H), 7,60-7,50 (m, 4H), 7,45-7,38 (m, 3H), 7,28 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 2,87 (t, 2H), 2,67 (t, 2H).
Ejemplo 24
Ácido 3-(4-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}fenil)propanoico
imagen1
10
Se disponen 137 mg (0,285 mmol) de éster metílico del ácido 3-(4-{[5-(4-metoxifenil)-6fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}fenil)propanoico en 4,5 ml de THF y se mezcla a TA con 0,855 ml de lejía de sosa 1 N. Se agita la mezcla durante 1 h a 50ºC. Después de enfriar, se acidifica con ácido clorhídrico 1 N y se separa el sólido precipitado por filtración con succión, se lava con
15 agua y se seca a alto vacío. Se obtienen 125,9 mg (94,7% d.t.) del compuesto diana. CL-EM (procedimiento 6): TR= 2,76 min; m/z = 467 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 12,16 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,61-7,51 (m, 4H), 7,48
7,40 (m, 3H), 7,29 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,85 (t, 2H), 2,56 (t, 2H).
Ejemplo 25
20 Éster metílico del ácido 3-(3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenil)propanoico
imagen1
Se calientan a 150ºC durante 1,5 h 2100 mg (6,34 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6fenilfuro[2,3-d]pirimidina y 1453 mg (8,11 mmol) de éster metílico del ácido 3-(3aminofenil)propanoico. Después de enfriar, se añade diclorometano y se purifica el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice (fase móvil: diclorometano/acetato de etilo 20:1).
5 Se agita el producto así obtenido con diisopropiléter, se separa el sólido precipitado por filtración con succión y se lava con un poco de diisopropiléter. Se obtienen 1367 mg (45,7% d.t.) del producto diana en forma de un sólido incoloro.
CL-EM (procedimiento 5): TR= 3,19 min; m/z = 480 (M+H)+.
Ejemplo 26
10 Ácido 3-(3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenil)propanoico
imagen1
Se mezclan 1000 mg (2,085 mmol) de éster metílico del ácido 3-(3-{[5-(4-metoxifenil)-6fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenil)propanoico en 30 ml de THF y se mezclan a TA con 6,3 ml de lejía de sosa 1 N. Se agita la mezcla durante 1 h a 50ºC y se acidifica fuertemente
15 entonces con ácido clorhídrico 1 N después de enfriar. Se separa el sólido precipitado por filtración con succión, se lava varias veces con agua y se seca durante una noche a 40ºC a alto vacío. Se obtienen 934,5 mg (96,3% d.t.) del producto diana en forma de un sólido incoloro.
CL-EM (procedimiento 3): TR= 2,62 min; m/z = 465 (M+H)+ RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): δ= 12,15 (s a, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,62-7,51 (m, 4H), 7,4520 7,36 (m, 3H), 7,27-7,20 (m, 5H), 6,95-6,90 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 2,51 (t, 2H).
Ejemplo 27
Sal de sodio del ácido 3-(3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenil)propanoico
imagen1
Se disuelven 150 mg (0,322 mmol) de ácido 3-(3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3d]pirimidin-4-i]amino}fenil)propanoico en 5 ml de THF y se mezclan con 0,322 ml de lejía de sosa 1 N. Se agita la mezcla durante 1 h a TA, se concentra entonces a vacío y se seca
5 durante una noche a alto vacío. Se obtienen 155,7 mg (99,1% d.t.) del producto diana en forma
de un sólido incoloro. CL-EM (procedimiento 5): TR= 2,95 min; m/z = 466 (M-Na+2H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,52 (s, 2H), 7,63-7,51 (m, 4H), 7,45-7,33 (m, 3H),
73,9-7,12 (m, 5H), 6,89 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,68 (s a, 2H), 2,08 (s a, 2H).
10 Ejemplo 28
Éster metílico del ácido 3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenilacético
imagen1
Se calientan a 150ºC durante 1,5 h 300 mg (0,89 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6fenilfuro[2,3-d]pirimidina y 191,3 mg (1,16 mmol) de éster metílico del ácido 3
15 aminofenilacético. Después de enfriar, se añade diclorometano y se separa el sólido resultante por filtración con succión, se lava después con diclorometano y se seca durante una noche a 50ºC a alto vacío. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice (fase móvil: diclorometano/acetato de etilo 10:1). Se obtienen 273,2 mg (65,9% d.t.) del producto diana en forma de un sólido amarillento.
20 CL-EM (procedimiento 3): TR= 2,88 min; m/z = 466 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,52 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,44-7,37 (m, 3H), 7,32-7,21 (m, 5H), 6,95 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3161 (s, 3H). Ejemplo 29
Ácido 3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenilacético
imagen1
Se disuelven 50 mg (0,107 mmol) de éster metílico del ácido 3-{[5-(4-metoxifenil)-6fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenilacético en 2 ml de THF, se mezclan a TA con 0,322 ml
5 de lejía de sosa 1 N y se agita durante 4 h a 50ºC. Se enfría a TA y se retira el THF a vacío. Se mezcla el residuo con agua y entonces con ácido clorhídrico 1 N. Se separa el sólido precipitado por filtración con succión, se lava con agua y se seca a 50ºC a vacío. Se obtienen 41,7 mg (86% d.t.) del compuesto diana en forma de un sólido blanco.
CL-EM (procedimiento 5): TR= 2,85 min; m/z = 452 (M+H)+ 10 RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,51 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,44-7,37 (m, 3H), 7,32-7,20 (m, 5H), 6,96 (d, 1H), 6,91 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,53 (s, 2H).
Ejemplo 30
Éster metílico del ácido 4-(4-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenil)
imagen9
Se calientan a 150ºC durante 1,5 h 200,8 mg (0,596 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina y 149,8 mg (0,775 mmol) de éster metílico del ácido 4-(4aminofenil)butanoico. Después de enfriar, se concentra a vacío, se añade diclorometano al residuo y se purifica el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice (fase móvil:
20 diclorometano/acetato de etilo 20:1). Se agita el producto así obtenido con diisopropiléter, se separa el sólido precipitado por filtración con succión y se lava con un poco de diisopropiléter. Se obtienen 236,7 mg (80,4% d.t.) del producto diana en forma de un sólido rosa claro. CL-EM (procedimiento 3): TR= 3,08 min; m/z = 494 (M+H)+
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,49 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,43-7,37 (m,
3H), 7,32 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 6,84 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 2,58-2,50
(m, 2H), 2,29 (t, 2H), 1,84-1,77 (m, 2H).
Ejemplo 31
Ácido 4-(4-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenil)butanoico
imagen1
Se disuelven 175,6 mg (0,356 mmol) de éster metílico del ácido 4-(4-{[5-(4-metoxifenil)6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenil)butanoico en 3,5 ml de THF, se mezclan a TA con 1,07 ml de lejía de sosa 1 N y se agita durante 1 h a 50ºC. Se enfría a TA y se separa el THF a
10 vacío. Se mezcla el residuo con agua y entonces con ácido clorhídrico 1 N. Se separa el sólido precipitado por filtración, se lava varias veces con agua y se seca durante una noche a 40ºC a vacío. Se obtienen 130 mg (76,2% d.t.) del compuesto diana en forma de un sólido blanco.
CL-EM (procedimiento 5): TR= 3,03 min; m/z = 480 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ= 8,54 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,38-7,25 (m, 15 5H), 7,18-7,10 (m, 4H), 6,60 (s, 1H), 2,68-2,61 (m, 2H), 2,40-2,33 (m, 2H), 1,98-1,90 (m, 2H).
Ejemplo 32
Éster metílico del ácido 4-(2-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenil)butanoico
imagen1
20 Se calientan a 150ºC durante una noche 259,8 mg (0,771 mmol) de 4-cloro-5-(4metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina y 228 mg de éster metílico del ácido 4-(2aminofenil)butanoico (al 85%, aprox. 1,0 mmol). Después de enfriar, se concentra a vacío, se añade diclorometano al residuo y se purifica el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice (fase móvil: diclorometano/acetato de etilo 50:1 � 10:1). Se vuelve a purificar el producto así obtenido mediante HPLC-FI preparativa. Se obtienen 33,1 mg (8,7% d.t.) del producto diana.
CL-EM (procedimiento 3): TR= 3,08 min; m/z = 494 (M+H)+
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,48 (s, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,42-7,12 (m,
9H), 6,83 (s, 1H), 6,39 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 2,59-2,50 (m, 2H), 2,33-2,28 (m, 2H), 1,83-1,75 (m,
2H).
Ejemplo 33
Ácido 4-(2-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenil)butanoico
imagen1
10
Se disuelven 28,9 mg (0,059 mmol) de éster metílico del ácido 4-(2-{[5-(4-metoxifenil)-6fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenil)butanoico en 1 ml de THF, se mezcla a TA con 0,176 ml de lejía de sosa 1 N y se agita durante 1 h a 50ºC. Se enfría a TA y se separa el THF a vacío. Se mezcla el residuo con agua y entonces con ácido clorhídrico 1 N. Se separa el sólido
15 precipitado por filtración, se lava varias veces con agua y se seca durante una noche a 40ºC a vacío. Se obtienen 16,9 mg (60,2% d.t.) del compuesto diana en forma de un sólido blanco. CL-EM (procedimiento 6): TR= 2,89 min; m/z = 480 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 12,02 (s a, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,43-7,12 (m, 9H), 6,84 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,58-2,49 (m, 2H), 2,20 (t, 2H), 1,27 (t, 2H).
20 Ejemplo 34
5-(3-{[5-(4-Metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}bencil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona
imagen1
Se calientan a reflujo durante 2 h 0,85 mg (0,183 mmol) de hidrazida del ácido 2-(3-{[5
(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}fenil)acético y 35,5 mg (0,219 mmol) de N,N'-carbonildiimidazol en 3 ml de THF. Después de enfriar a TA, se añade sobre agua y se extrae varias veces con diclorometano. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se concentran a vacío. Se obtienen 79,9 mg (89% d.t.) del producto diana en
5 forma de un sólido beis. CL-EM (procedimiento 3): TR= 2,55 min; m/z = 492 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,51 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,54 (d, 2H),
7,44-7,38 (m, 3H), 7,30-7,27 (m, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,06-6,97 (m, 3H), 3,90 (s, 2H), 3,88 (s, 3H).
Ejemplo 35 y Ejemplo 36
10 Éster metílico de (+/-)-cis-N-(3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4il]amino}ciclohexil)glicina y éster metílico de (+/-)-trans-N-(3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3d]pirimidin-4-il]amino}ciclohexil)glicina
imagen1
Se disuelven 132 mg (0,318 mmol) de (+/-)-cis/trans-N-[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3
15 d]pirimidin-4-il]ciclohexano-1,3-diamina (Ejemplo 36A) en 1,5 ml de diclorometano y se mezclan a TA con 18,7 µl de ácido acético. Se añaden 28 mg (0,318 mmol) de éster metílico del ácido oxoacético y después de 5 min 101 mg (0,478 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio. Se agita la mezcla durante 2 h a TA y se diluye entonces con agua y diclorometano. Se lava la fase orgánica con solución saturada de carbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se
20 concentra a vacío. Se purifica el producto bruto mediante HPLC-FI preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua) y se separan así los isómeros cis/trans: Éster metílico de (+/-)-cis-N-(3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4il]amino}ciclohexil)glicina (Ejemplo 35)
Rendimiento: 26,5 mg (17,1% d.t.) 25 CL-EM (procedimiento 3): TR= 1,70 min; m/z = 487 (M+H)+;
Éster metílico de (+/-)-trans-N-(3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4il]amino}ciclohexil)glicina (Ejemplo 36)
Rendimiento: 22,1 mg (14,3% d.t.) CL-EM (procedimiento 3): TR= 1,61 min; m/z = 487 (M+H)+.
Ejemplo 37
Éster terc-butílico del ácido (+/-)-cis-[(3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4il]oxi}ciclohexil)oxi]acético
imagen1
5 Se disuelven 350 mg (0,84 mmol) de (+/-)-cis-3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3d]pirimidin-4-il]oxi}ciclohexanol en 1 ml de THF absoluto, se enfría a 0ºC y se mezcla con 0,48 ml (aprox. 0,97 mmol) de base de fosfazeno P2-t-Bu (solución 2 M en THF). Se retira el enfriamiento, se agita la solución durante 10 min a TA y se añade entonces gota a gota a TA a una solución de 295 mg (1,51 mmol) de éster terc-butílico del ácido bromoacético en 2 ml de
10 THF. Después de 2 h a TA, se concentra la mezcla de reacción a vacío y se purifica directamente mediante cromatografía en gel de sílice (Biotage, fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 10:1 � 1:1). Se obtienen, además de 180 mg de material de partida, 207 mg (46,4% d.t.) del producto diana. CL-EM (procedimiento 6): TR= 3,38 min; m/z = 531 (M+H)+
15 RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,58 (s, 1H), 7,54 (dd, 2H), 7,43-7,39 (m, 5H), 7,0 (d, 2H), 5,13 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,42 (m, 1H), 2,41 (d a, 1H), 2,05-1,93 (m, 2H), 1,78-1,70 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,30-1,05 (m, 4H). Separación de los enantiómeros: Se disuelven 0,2 g de éster terc-butílico del ácido (+/-)-cis-[(3-{[5-(4-metoxifenil)-6
20 fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}ciclohexil)oxi]acético en 4 ml de etanol y 16 ml de isohexano. Se separa el racemato en los enantiómeros mediante HPLC preparativa en fase quiral (véanse los Ejemplos 38 y 39) [columna: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm; flujo: 15 ml/min; detección: 220 nm; volumen de inyección 0,5 ml; temperatura: 45ºC; eluyente: t = 0 min 90% de isohexano/10% de etanol � t = 7 min 90% de isohexano/10% de etanol].
25 Ejemplo 38
Éster terc-butílico del ácido cis-[(3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4
il]oxi}ciclohexil)oxi]acético (enantiómero 1) CL-EM (procedimiento 3): TR= 3,22 min; m/z = 531 (M+H)+ [α]D20 = -59°, c = 0,525, CHCl3.
Ejemplo 39
Éster terc-butílico del ácido cis-[(3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4
il]oxi}ciclohexil)oxi]acético (enantiómero 2) CL-EM (procedimiento 3): TR= 3,22 min; m/z = 531 (M+H)+ [α]D20 = +55,5°, c= 0,51, CHCl3.
Ejemplo 40
Éster terc-butílico del ácido (+/-)-trans-[(3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4il]oxi}ciclohexil)oxi]acético
imagen1
10 Se calientan a 40ºC 920 mg (11,53 mmol) de lejía de sosa al 50% y aprox. 5 ml de tolueno y se mezclan con 65,2 mg (0,192 mmol) de hidrogenosulfato de tetrabutilamonio así como 800 mg (1,91 mmol) de (+/-)-trans-3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4il]oxi}ciclohexanol. Se diluye la suspensión con un poco de THF, disolviéndose el sólido. Después de añadir 749 mg (3,84 mmol) de éster terc-butílico del ácido bromoacético, se
15 calienta la suspensión a 60ºC con agitación muy fuerte. Después de un total de 3 h a 60ºC, añadiendo mientras tanto otros 920 mg de lejía de sosa al 50% y aprox. 1500 mg de éster tercbutílico del ácido bromoacético, se enfría la mezcla de reacción y se añade sobre agua. Se extrae tres veces con diclorometano y se concentra a vacío. Se separa el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice (fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 10:1 � 1:1).
20 Se aíslan, además de 473 mg de material de partida, 286 mg (28,1% d.t.) del compuesto diana. CL-EM (procedimiento 6): TR= 3,36 min; m/z = 531 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,58 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,43-7,39 (m, 5H), 7,05 (d, 2H), 5,58 (m, 1H), 3,88 (d, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,21 (m, 1H), 1,99-1,92 (m, 1H), 1,78-1,70 (m, 1H), 1,61-1,53 (m, 3H), 1,49-1,40 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,27-1,17 (m, 2H).
25 Separación de los enantiómeros: Se disuelven 0,3 g de éster terc-butílico del ácido (+/-)-trans-[(3-{[5-(4-metoxifenil)-6fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}ciclohexil)oxi]acético en 2 ml de etanol y 8 ml de isohexano. Se separa el racemato en los enantiómeros mediante HPLC preparativa en fase quiral (véanse los Ejemplos 41 y 42) [columna: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm; flujo: 15 ml/min;
detección: 220 nm; volumen de inyección 0,5 ml; temperatura: 40ºC; eluyente: t = 0 min 90% de isohexano/10% de etanol � t = 10 min 90% de isohexano/10% de etanol].
Ejemplo 41
Éster terc-butílico del ácido (+)-trans-[(3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4
5 il]oxi}ciclohexil)oxi]acético (enantiómero 1) [α]D20 = +60,6°, c= 0,50, CHCl3 RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,58 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,43-7,39 (m, 5H), 7,05 (d,
2H), 5,58 (s a, 1H), 3,88 (d, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,21 (m, 1H), 1,99-1,92 (m, IH), 1,78-1,70 (m, 1H), 1,61-1,53 (m, 3H), 1,49-1,40 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,27-1,17 (m, 2H).
10 Ejemplo 42
Éster terc-butílico del ácido (-)-trans-[(3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4
il]oxi}ciclohexil)oxi]acético (enantiómero 2) [α]D20 = -70,4°, c= 0,525, CHCl3 RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,58 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,43-7,39 (m, 5H), 7,05 (d,
15 2H), 5,58 (s a, 1H), 3,88 (d, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,21 (m, 1H), 1,99-1,92 (m, 1H), 1,78-1,70 (m, 1H), 1,61-1,53 (m, 3H), 1,49-1,40 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,27-1,17 (m, 2H).
Ejemplo 43
Éster terc-butílico del ácido (+/-)-todo-cis-[(3-hidroxi-5-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3
imagen10
Se mezcla una solución enfriada a 0ºC de 600 mg (1,39 mmol) de (+/-)-todo-cis-5-{[5-(4metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}ciclohexano-1,3-diol en 1,2 ml de DMF con 0,69 ml (aprox. 1,39 mmol) de base de fosfazeno P2-t-Bu (solución aprox. 2 M en THF). Se agita la solución resultante durante 5 min a 0ºC y se mezcla entonces con 0,25 ml (1,67 mmol) de éster
25 terc-butílico del ácido bromoacético. Se retira el enfriamiento y se agita la mezcla durante 15 min a TA. Se añade después sobre agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentran a vacío. Después de purificar mediante HPLC-FI preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua), se obtienen
207 mg (27,3% d.t.) del producto diana. CL-EM (procedimiento 6): TR= 2,90 min; m/z = 547 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,60 (s, 1H), 7,56 (dd, 2H), 7,43-7,38 (m, 5H), 7,02
(d, 2H), 5,13 (m, 1H), 4,85 (d, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,59-3,49 (m, 2H), 2,96-2,90 (m, 1H), 2,30-2,18 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,13-1,02 (m, 3H).
Ejemplo 44
Éster metílico del ácido (+/-)-3-(3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}piperidin1-il)propanoico
imagen1
10 Se disuelven 200 mg (0,5 mmol) de (+/-)-5-(4-metoxifenil)-6-fenil-4-(piperidin-3iloxi)furo[2,3-d]pirimidina (Ejemplo 37A) en 1 ml de THF y se mezclan con 69 µl (0,5 mmol) de trietilamina. Después de añadir 54 µl (0,5 mmol) de éster metílico del ácido 3-bromopropiónico, se agita la mezcla durante 8 h a 20-40ºC. Mientras tanto, se añaden dos veces más trietilamina (en total aprox. 1,2 mmol) y éster metílico del ácido 3-bromopropiónico (en total aprox. 1,2
15 mmol). Después de diluir con diclorometano, se lava la mezcla con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se concentra a vacío. Se purifica el producto bruto mediante HPLC-FI preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 118 mg (45,7% d.t.) del producto diana. CL-EM (procedimiento 5): TR= 1,91 min; m/z = 488 (M+H)+
20 RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,59 (s, 1H), 7,58-7,52 (m, 2H), 7,43-7,39 (m, 5H), 7,01 (d, 2H), 5,26 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 2,80-2,75 (m, 1H), 2,60-2,50 (m, 2H), 2,46-2,22 (m, 5H), 1,89-1,81 (m, 1H), 1,68-1,59 (m, 1H), 1,45-1,32 (m, 2H). Ejemplo 45
Éster metílico del ácido (+/-)-4-(3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}piperidin25 1-il)butanoico
imagen1
Se mezclan 500 mg (1,25 mmol) de (+/-)-5-(4-metoxifenil)-6-fenil-4-(piperidin-3iloxi)furo[2,3-d]pirimidina (Ejemplo 37A) en 1 ml de THF consecutivamente con 0,65 ml (3,74 mmol) de DIEA, 20,6 mg (0,125 mmol) de yoduro de potasio, así como 450 mg (2,5 mmol) de éster metílico del ácido 4-bromobutírico. Se calienta a reflujo la mezcla durante 4 h, se enfría entonces, se diluye con diclorometano, se lava con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se concentra a vacío. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice (fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 4:1 � 1:1). Se obtienen 662 mg (100% d.t.) del compuesto diana.
CL-EM (procedimiento 5): TR= 1,89 min; m/z = 502 (M+H)+
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,58 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,43-7,39 (m, 5H), 7,00 (d, 2H), 5,24 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 2,79-2,74 (m, 1H), 2,48-2,41 (m, 1H), 2,28-2,21 (m, 5H), 2,14 (m, 1H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,68-1,58 (m, 3H), 1,47-1,30 (m, 2H). Separación de los enantiómeros:
Se disuelve éster metílico del ácido (+/-)-4-(3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3d]pirimidin-4-il]oxi}piperidin-1-il)butanoico racémico en una mezcla 1:4 de etanol e isohexano y se separa en los enantiómeros mediante HPLC preparativa en fase quiral (véanse los Ejemplos 46 y 47) [columna: Daicel Chiralpak AS-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm; flujo: 15 ml/min; detección: 220 nm; volumen de inyección 0,5 ml; temperatura: 28ºC; eluyente: t = 0 min 90% de isohexano/10% de etanol � t = 8 min 90% de isohexano/10% de etanol]. Ejemplo 46 Éster metílico del ácido 4-(3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}piperidin-1il)butanoico (enantiómero 1)
CL-EM (procedimiento 6): TR= 1,84 min; m/z = 502 (M+H)+;
TR= 7,26 min [columna: Daicel Chiralpak AS-H, 5 µm, 250 mm x 4,6 mm; flujo: 1,0 ml/min; detección: 230 nm; temperatura: 25ºC; eluyente: 90% de isohexano/10% de etanol con 0,2% de dietilamina];
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,58 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,43-7,39 (m, 5H), 7,00 (d, 2H), 5,24 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 2,79-2,74 (m, 1H), 2,48-2,41 (m, 1H), 2,28-2,21
(m, 5H), 2,18-2,12 (m, 1H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,68-1,58 (m, 3H), 1,47-1,30 (m, 2H).
Ejemplo 47
Éster metílico del ácido 4-(3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}piperidin-1il)butanoico (enantiómero 2) 5 CL-EM (procedimiento 3): TR= 1,67 min; m/z = 502 (M+H)+;
TR= 7,63 min [columna: Daicel Chiralpak AS-H, 5 µm, 250 mm x 4,6 mm; flujo: 1,0 ml/min; detección: 230 nm; temperatura: 25ºC; eluyente: 90% de isohexano/10% de etanol con 0,2% de dietilamina];
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,58 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,43-7,39 (m, 5H), 7,00 (d, 10 2H), 5,24 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 2,79-2,74 (m, 1H), 2,48-2,41 (m, 1H), 2,28-2,21 (m, 5H), 2,19-2,12 (m, 1H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,68-1,58 (m, 3H), 1,47-1,30 (m, 2H).
Ejemplo 48
Éster metílico del ácido (+/-)-3-[2-({[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4
imagen11
15
Se disuelven 160 mg (0,4 mmol) de (+/-)-5-(4-metoxifenil)-6-fenil-4-(pirrolidin-2ilmetoxi)furo[2,3-d]pirimidina (Ejemplo 38A) en 0,8 ml de THF y se mezclan con 110 µl (0,8 mmol) de trietilamina así como 87 µl (0,8 mmol) de éster metílico del ácido 3-bromopropiónico. Se agita la mezcla durante una noche a 20-40ºC, se diluye entonces con diclorometano y se
20 lava con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se concentra la solución a vacío y se purifica el aceite obtenido mediante HPLC-FI preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 90 mg (44% d.t.) del producto diana.
CL-EM (procedimiento 6): TR= 1,79 min; m/z = 488 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,58 (s, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,42-7,36 (m, 5H), 7,01 (d, 25 2H), 4,39 (dd, 1H), 4,18 (dd, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 2,96-2,89 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 2,41-2,30 (m, 3H), 2,12 (c, 1H), 1,75-1,35 (m, 4H).
Se preparan los siguientes compuestos enantioméricamente puros de modo análogo (4 h de tiempo de reacción aproximadamente a 40ºC, grandes excesos totales de DIEA y éster metílico del ácido 3-bromopropiónico) a partir de los derivados de pirrolidina
enantioméricamente puros de los Ejemplos 40A o 41A:
Ejemplo
Estructura Datos analíticos
49
CM-EM (procedimiento 5): TR = 1,91 min; m/z= 488 (M+H)+; RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,58 (s, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,42-7,36 (m, 5H), 7,01 (d, 2H), 4,38 (dd, 1H), 4,18 (dd, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 2,97-2,89 (m, 2H), 2,69-2,61 (m, 1H), 2,41-2,30 (m, 3H), 2,12 (c, 1H), 1,75-1,35 (m, 4H)
50
imagen1 CM-EM (procedimiento 6): TR = 1,80 min; m/z= 488 (M+H)+; RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,58 (s, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,42-7,36 (m, 5H), 7,01 (d, 2H), 4,39 (dd, 1H), 4,18 (dd, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 2,97-2,89 (m, 2H), 2,69-2,61 (m, 1H), 2,41-2,30 (m, 3H), 2,12 (c, 1H), 1,75-1,35 (m, 4H)
Ejemplo 51
Éster metílico del ácido (+/-)-(3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}piperidin
imagen12
Se mezcla una solución de 150 mg (0,375 mmol) de (+/-)-5-(4-metoxifenil)-6-fenil-Npiperidin-3-ilfuro[2,3-d]pirimidin-4-amina (Ejemplo 39A) en 0,75 ml de THF con 82 µl (0,749 mmol) de éster metílico del ácido 3-bromopropanoico así como 104 µl (0,749 mmol) de trietilamina y se agita durante una noche a 20-40ºC. Se diluye la mezcla con diclorometano y se
10 lava con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Después de concentrar a vacío, se agita el residuo con metanol, se separa el producto precipitado por filtración con succión y se seca a alto vacío. Se aísla a partir del filtrado, después de concentrar mediante HPLC-FI preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua), una segunda carga de producto. Se
obtienen en total 124 mg (67,1% d.t.) del producto diana. CL-EM (procedimiento 5): TR= 1,83 min; m/z = 487 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,31 (s, 1H), 7,49-7,44 (m, 4H), 7,39-7,30 (m, 3H),
7,14 (d, 2H), 5,59 (d, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 2,42-2,35 (m, 2H), 2,28-2,18 (m, 2H), 2,05-1,97 (m, 1H), 1,62-1,55 (m, 1H), 1,40 (s a, 2H).
Ejemplo 52
Éster metílico del ácido (+/-)-4-[2-({[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4il]oxi}metil)pirrolidin-1-il]butanoico
imagen2
Se disuelven 100 mg (0,25 mmol) de (+/-)-5-(4-metoxifenil)-6-fenil-4-(pirrolidin-2ilmetoxi)furo[2,3-d]pirimidina (Ejemplo 38A) en 2 ml de THF y se mezclan consecutivamente con 65 µl (0,374 mmol) de DIEA, 4,1 mg (0,025 mmol) de yoduro de potasio y 45 mg (0,25 mmol) de éster metílico del ácido 4-bromobutírico. Se calienta la mezcla durante 1 h a reflujo y
15 se añade entonces después de enfriar sobre agua. Se extrae tres veces con acetato de etilo y se lavan las fases orgánicas combinadas dos veces con solución tampón (pH 7) y con solución saturada de cloruro de sodio. Se seca la solución sobre sulfato de magnesio y se concentra a vacío. Se purifica el producto bruto mediante HPLC-FI preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 47 mg (37,6% d.t.) del producto diana.
20 CL-EM (procedimiento 3): TR= 1,73 min; m/z = 502 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,60 (s, 1H), 7,55-7,52 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, 5H), 7,01 (d, 2H), 4,32 (dd, 1H), 4,19 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 2,93 (t, 1H), 2,62-2,50 (m, 2H), 2,20-2,02 (m, 4H), 1,74-1,67 (m, 1H), 1,60-1,37 (m, 5H). Se preparan los siguientes compuestos enantioméricos puros de modo análogo a partir
25 de los derivados de pirrolidina enantioméricamente puros de los Ejemplos 40A o 41A:
Ejemplo
Estructura Datos analíticos
53
CL-EM (procedimiento 3): TR = 1,72 min; m/z= 502 (M+H)+; RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,60 (s, 1H), 7,55-7,52 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, 5H), 7,01 (d, 2H), 4,32 (dd, 1H), 4,19 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 2,93 (t, 1H), 2,62-2,50 (m, 2H), 2,20-2,02 (m, 4H), 1,74-1,67 (m, 1H), 1,60-1,37 (m, 5H)
54
imagen1 CL-EM (procedimiento 3): TR = 1,70 min; m/z= 502 (M+H)+; RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,60 (s, 1H), 7,55-7,52 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, 5H), 7,01 (d, 2H), 4,32 (dd, 1H), 4,19 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 2,93 (t, 1H), 2,62-2,50 (m, 2H), 2,20-2,02 (m, 4H), 1,74-1,67 (m, 1H), 1,60-1,37 (m, 5H)
Ejemplo 55
Éster metílico del ácido (+/-)-4-(3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4
imagen13
Se calienta a reflujo durante 1 h una mezcla de 100 mg (0,25 mmol) de (+/-)-5-(4metoxifenil)-6-fenil-N-piperidin-3-ilfuro[2,3-d]pirimidin-4-amina (Ejemplo 39A), 65 µl (0,375 mmol) de DIEA, 4,1 mg (0,025 mmol) de yoduro de potasio y 45 mg (0,25 mmol) de éster metílico del ácido 4-bromobutírico en 2 ml de THF. Después de enfriar, se añade la mezcla de
10 reacción sobre agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas dos veces con solución tampón (pH 7) y solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a vacío. Se purifica el producto bruto mediante HPLC-FI preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua), seguido de cromatografía en gel de sílice (fase móvil: diclorometano � diclorometano/metanol 50:1). Después de agitar el producto obtenido con metanol, se separa el sedimento por filtración con succión, se lava después con un poco de metanol y se seca a alto vacío. Se aíslan 58 mg
5 (46,4% d.t.) del producto diana. CL-EM (procedimiento 6): TR= 1,85 min; m/z = 501 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,31 (s, 1H), 7,48-7,42 (m, 4H), 7,39-7,30 (m, 3H),
7,13 (d, 2H), 5,58 (d a, 1H), 4,28 (s a, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 2,50-2,42 (m, 1H), 2,382,31 (m, 1H), 2,22-2,15 (m, 3H), 2,12 (t, 1H), 2,02 (s a, 1H), 1,58-1,40 (m, 6H).
10 Ejemplo 56
Éster terc-butílico del ácido (+/-)-trans-[(3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4il]amino}ciclohexil)oxi]acético
imagen1
Se agita a 120ºC durante 2 h una mezcla de 549 mg (1,63 mmol) de 4-cloro-5-(4
15 metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina, 0,43 ml (2,45 mmol) de DIEA y 456 mg de éster tercbutílico del ácido (+/-)-trans-{[3-aminociclohexil]oxi}acético (Ejemplo 43/producto bruto, aprox. 1,63 mmol) en 1,5 ml de DMF. Después de enfriar, se añade la mezcla sobre agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas con solución saturada de cloruro de sodio y se concentran a vacío. Se purifica el producto bruto mediante HPLC-FI
20 preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 434 mg (50,3% d.t.) del
producto diana. CL-EM (procedimiento 5): TR= 3,29 min; m/z = 530 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,35 (s, 1H), 7,50-7,45 (m, 4H), 7,40-7,31 (m, 3H),
7,18 (d, 2H), 4,71 (d, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,38-3,30 (m, 1H), 1,77-1,67 25 (m, 2H), 1,55-1,42 (m, 4H), 1,38 (s, 9H), 1,18-1,10 (m, 2H). Separación de los enantiómeros:
Se disuelven 0,39 g de éster terc-butílico del ácido (+/-)-trans-[(3-{[5-(4-metoxifenil)-6fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}ciclohexil)oxi]acético en 4 ml de 2-propanol y 13 ml de isohexano. Se separa el racemato en los enantiómeros mediante HPLC preparativa en fase quiral (véanse los Ejemplos 57 y 58) [columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 mm x20 mm; flujo: 15 ml/min; detección: 215 nm; volumen de inyección 1,0 ml; temperatura: 30ºC; eluyente: t = 0 min 80% de isohexano/20% de 2-propanol � t = 9,5 min 80% de isohexano/20% de 2propanol].
5 Ejemplo 57
Éster terc-butílico del ácido (+)-trans-[(3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4
il]amino}ciclohexil)oxi]acético (enantiómero 1) [α]D20 = +43,3°, c= 0,51, CHCl3 RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,34 (s, 1H), 7,50-7,45 (m, 4H), 7,40-7,31 (m, 3H),
10 7,18 (d, 2H), 4,72 (d, 1H), 4,36-4,28 (m, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,38-3,30 (m, 1H), 1,771,67 (m, 2H), 1,55-1,42 (m, 4H), 1,40 (s, 9H), 1,18-1,10 (m, 2H).
Ejemplo 58
Éster terc-butílico del ácido (-)-trans-5-[(3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4il]amino}ciclohexil)oxi]acético (enantiómero 2) 15 [α]D20 = -49,1°, c= 0,49, CHCl3
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,35 (s, 1H), 7,50-7,45 (m, 4H), 7,40-7,31 (m, 3H), 7,18 (d, 2H), 4,72 (d, 1H), 4,36-4,28 (m, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,38-3,30 (m, 1H), 1,771,67 (m, 2H), 1,55-1,42 (m, 4H), 1,40 (s, 9H), 1,19-1,10 (m, 2H).
Ejemplo 59
20 Éster terc-butílico del ácido (+/-)-cis-[(3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4il]amino}ciclohexil)oxi]acético
imagen1
Se añaden a 40ºC 1,05 g (2,53 mmol) de (+/-)-cis/trans-3-{[5-(4-metoxifenil)-6fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}ciclohexanol (Ejemplo 44A) en solución en 2,5 ml de tolueno 25 así como 0,75 ml (5,05 mmol) de éster terc-butílico del ácido bromoacético a una mezcla de 2,02 g de lejía de sosa al 50% (25,3 mmol), 2,5 ml de tolueno y 85,8 mg (0,25 mmol) de hidrogenosulfato de tetrabutilamonio. Se agita muy fuertemente la mezcla heterogénea a 70ºC durante 2 h. Después de enfriar, se añade la mezcla sobre agua y se extrae tres veces con diclorometano. Se lavan las fases orgánicas combinadas con solución saturada de cloruro de
amonio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a vacío. A partir del producto bruto, se obtienen mediante cromatografía en gel de sílice (Biotage, fase móvil: diclorometano/metanol 500:1 � 100:1) 671 mg (50,2% d.t.) del compuesto diana.
CL-EM (procedimiento 5): TR= 3,33 min; m/z = 530 (M+H)+
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,34 (s, 1H), 7,48-7,41 (m, 4H), 7,39-7,30 (m, 3H), 7,14 (d, 2H), 5,13 (d a, 1H), 4,14-4,08 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,82 (d, 2H), 3,43-3,35 (m, 1H), 2,09 (d a, 1H), 1,81-1,60 (m, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,30-1,04 (m, 4H). Separación de los enantiómeros:
Se disuelve éster terc-butílico del ácido (+/-)-cis-[(3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3d]pirimidin-4-il]amino}ciclohexil)oxi]acético en la misma cantidad de etanol e isohexano. Se separa el racemato en los enantiómeros mediante HPLC preparativa en fase quiral (véanse los Ejemplos 60 y 61) [columna: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm; flujo: 15 ml/min; detección: 220 nm; volumen de inyección 0,5 ml; temperatura: 29°C; eluyente: t = 0 min 80% de isohexano/20% de etanol � t = 12 min 80% de isohexano/20% de etanol]. Ejemplo 60 Éster terc-butílico del ácido (+)-cis-[(3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4il]amino}ciclohexil)oxi]acético (enantiómero 1)
[α]D20 = +77,4°, c = 0,53, CHCl3
CL-EM (procedimiento 3): TR= 3,10 min; m/z = 530 (M+H)+
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,34 (s, 1H), 7,48-7,41 (m, 4H), 7,39-7,30 (m, 3H), 7,14 (d, 2H), 5,13 (d a, 1H), 4,14-4,08 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,82 (d, 2H), 3,43-3,35 (m, 1H), 2,09 (d a, 1H), 1,81-1,71 (m, 2H), 1,68-1,60 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,30-1,04 (m, 4H). Ejemplo 61 Éster terc-butílico del ácido (-)-trans-[(3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4il]amino}ciclohexil)oxi]acético (enantiómero 2)
[α]D20 = -71,4°, c = 0,54, CHCl3
CL-EM (procedimiento 3): TR= 3,09 min; m/z = 530 (M+H)+
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,34 (s, 1H), 7,48-7,41 (m, 4H), 7,39-7,30 (m, 3H), 7,14 (d, 2H), 5,13 (d a, 1H), 4,14-4,08 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,82 (d, 2H), 3,43-3,35 (m, 1H), 2,09 (d a, 1H), 1,81-1,71 (m, 2H), 1,68-1,60 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,30-1,04 (m, 4H). Ejemplo 62 Éster terc-butílico del ácido (+/-)-cis-({[(5,6-difenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclohexil}oxi)acético
imagen1
Se disuelven 50 mg (0,10 mmol) de éster terc-butílico del ácido (+/-)-cis-({[(5-bromo-6fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclohexil}oxi)acético (Ejemplo 47A) en 0,33 ml de DMSO y se mezclan con 3,5 mg de cloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II). Se añaden en atmósfera de
5 argón a TA consecutivamente 0,1 ml de solución de carbonato de sodio 2 N y 15,2 mg (0,124 mmol) de ácido fenilborónico. Se agita fuertemente la mezcla heterogénea durante 4 h a 80ºC. Después de enfriar, se aísla el producto directamente mediante HPLC-FI preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 43,9 mg (88,3% d.t.) del compuesto diana.
CL-EM (procedimiento 5): TR= 3,38 min; m/z = 500 (M+H)+
10 RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,35 (s, 1H), 7,64-7,53 (m, 5H), 7,46-7,40 (m, 2H), 7,38-7,31 (m, 3H), 5,03 (d, 1H), 4,07 (d a, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,41-3,35 (m, 1H), 2,08 (d, 1H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,65-1,55 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,30-1,12 (m, 2H), 1,08-0,95 (m, 2H). Ejemplo 63
Éster terc-butílico del ácido (+/-)-cis-({3-[(5,6-difenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]ciclohexil}oxi)15 acético
imagen1
Se disuelven 36 mg (0,072 mmol) de éster terc-butílico del ácido (+/-)-cis-({[(6-bromo-5fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]ciclohexil}oxi)acético (Ejemplo 49A) en 0,15 ml de DMSO y se mezclan con 2,5 mg de cloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II). Se añaden en atmósfera de
20 argón a TA consecutivamente 0,07 ml de solución de carbonato de sodio 2 N y 10,9 mg (0,089 mmol) de ácido fenilborónico. Se agita fuertemente la mezcla heterogénea durante 4 h a 80ºC. Después de enfriar, se purifica el producto directamente mediante HPLC-FI preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 19,8 mg (55,3% d.t.) del compuesto diana.
CL-EM (procedimiento 6): TR= 3,41 min; m/z = 501 (M+H)+
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,59 (s, 1H), 7,56-7,39 (m, 10H), 5,11 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,40 (m, 1H), 2,39 (d a, 1H), 2,03-1,92 (m, 2H), 1,75-1,67 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,281,02 (m, 4H).
5 Instrucciones generales de trabajo D: Hidrólisis de ésteres metílico o etílico hasta los correspondientes derivados de ácido carboxílico
Se añaden a TA 1,5 a 10 eq. de hidróxido de sodio en forma de solución acuosa 1 N a una solución del éster metílico o etílico en THF o THF/metanol (1:1) (concentración de aprox. 0,05 a 0,5 mol/l). Se agita la mezcla durante un periodo de 0,5-18 h a TA y se neutraliza o
10 acidifica débilmente entonces con ácido clorhídrico 1 N. En caso de precipitar así un sólido, el producto, puede aislarse el producto mediante filtración, lavado con agua y secado a alto vacío. Como alternativa, el compuesto diana se aísla directamente a partir del producto bruto, eventualmente después de procesamiento extractivo con diclorometano, mediante HPLC-FI preparativa (eluyente: gradiente de agua/acetonitrilo).
15 Instrucciones generales de trabajo E: Escisión de ésteres terc-butílicos hasta los correspondientes derivados de ácido carboxílico Se añade gota a gota a 0ºC a TA TFA a una solución del éster terc-butílico en diclorometano (concentración 0,05 a 1,0 mol/l; adicionalmente una gota de agua), hasta alcanzar una relación de diclorometano/TFA de aprox. 2:1 a 1:1. Se agita la mezcla durante 1
20 18 h a TA y se concentra entonces a vacío. Se purifica el residuo mediante HPLC-FI preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se preparan los siguientes ejemplos según las instrucciones generales de trabajo D o E a partir de los compuestos anteriormente descritos:
Ejemplo
Material de partida (procedimiento) Estructura Datos analíticos
64
Ejemplo 36 (D) (+/-)-trans CL-EM (procedimiento 6): TR = 1,90 min; m/z= 473 (M+H)+
Ejemplo
Material de partida (procedimiento) Estructura Datos analíticos
65
Ejemplo 35 (D) (+/-)-cis CL-EM (procedimiento 6): TR = 1,94 min; m/z= 473 (M+H)+
66
Ejemplo 37 (E) (+/-)-cis CL-EM (procedimiento 3): TR = 2,57 min; m/z= 475 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): δ= 8,59 (s, 1H), 7,587,53 (m, 2H), 7,44-7,39 (m, 5H), 7,01 (d, 2H), 5,13 (m, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,49-3,35 (m, 2H), 2,46-2,40 (m, 1H), 2,061,93 (m, 2H), 1,78-1,70 (m, 1H), 1,37-1,05 (m, 4H)
Ejemplo
Material de partida (procedimiento) Estructura Datos analíticos
67
Ejemplo 38 (E) (enantiómero -) CL-EM (procedimiento 5): TR = 2,84 min; m/z= 475 (M+H)+ [α]D 20= -64,2º, c= 0,55 CHCl3 RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): δ= 8,59 (s, 1H), 7,587,53 (m, 5H), 7,44-7,39 (m, 5H), 7,01 (d, 2H), 5,15-5,08 (m, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,49-3,35 (m, 1H), 2,46-2,40 (m, 1H), 2,061,93 (m, 2H), 1,78-1,70 (m, 1H), 1,37-1,05 (m, 4H)
68
Ejemplo 39 (E) (enantiómero +) CL-EM (procedimiento 5): TR = 2,84 min; m/z= 475 (M+H)+ [α]D 20= -62,8º, c= 0,55 CHCl3 RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): δ= 8,59 (s, 1H), 7,587,53 (m, 2H), 7,44-7,39 (m, 5H), 7,01 (d, 2H), 5,17-5,08 (m, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,49-3,35 (m, 1H), 2,46-2,40 (m, 1H), 2,061,93 (m, 2H), 1,78-1,70 (m, 1H), 1,37-1,05 (m, 4H)
Ejemplo
Material de partida (procedimiento) Estructura Datos analíticos
69
Ejemplo 40 (E) (+/-)-trans CL-EM (procedimiento 3): TR = 2,53 min; m/z= 475 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): δ= 12,54 (s a, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,43-7,35 (m, 5H), 7,05 (d, 2H), 5,63-5,59 (m, 1H), 3,90 (d, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,30-3,20 (m, 1H), 1,961,90 (m, 1H), 1,79-1,43 (m, 5H), 1,30-1,13 (m, 2H)
70
Ejemplo 41 (E) (enantiómero +) CL-EM (procedimiento 3): TR = 2,53 min; m/z= 475 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): δ= 12,55 (s a, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,43-7,35 (m, 5H), 7,05 (d, 2H), 5,63-5,59 (m, 1H), 3,90 (d, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,30-3,20 (m, 1H), 1,961,90 (m, 1H), 1,76-1,69 (m, 1H), 1,65-1,54 (m, 3H), 1,51-1,43 (m, 1H), 1,301,13 (m, 2H) [α]D 20= +62,4º, c= 0,48 CHCl3
Ejemplo
Material de partida (procedimiento) Estructura Datos analíticos
71
Ejemplo 42 (E) enantiómero (-) CL-EM (procedimiento 5): TR = 2,80 min; m/z= 475 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): δ= 12,54 (s a, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,43-7,35 (m, 5H), 7,05 (d, 2H), 5,63-5,59 (m, 1H), 3,90 (d, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,30-3,20 (m, 1H), 1,961,90 (m, 1H), 1,76-1,69 (m, 1H), 1,65-1,54 (m, 3H), 1,51-1,43 (m, 1H), 1,301,13 (m, 2H) [α]D 20= -74,0º, c= 0,50 CHCl3
72
Ejemplo 43 (E) (+/-)-cis CL-EM (procedimiento 5): TR = 2,42 min; m/z= 491 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): δ= 8,60 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,45-7,38 (m, 5H), 7,02 (d, 2H), 5,15 (m, 1H), 4,80 (s a, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,58-3,35 (m, 2H), 2,45-2,38 (m, 1H), 2,20-2,10 (m, 2H), 1,181,02 (m, 3H)
Ejemplo
Material de partida (procedimiento) Estructura Datos analíticos
73
Ejemplo 44 (D) (rac) CL-EM (procedimiento 3): TR = 1,68 min; m/z= 474 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): δ= 8,59 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,45-7,40 (m, 5H), 7,01 (d, 2H), 5,26 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,45-3,25 (m, 2H), 2,83 (d, 1H), 2,60-2,45 (m, 2H), 2,39-2,27 (m, 4H), 1,90-1,82 (m, 1H), 1,651,55 (m, 2H), 1,48-1,31 (m, 2H)
74
Ejemplo 48 (D) (rac) CL-EM (procedimiento 6): TR = 1,76 min; m/z= 464 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): δ= 8,59 (s, 1H), 7,54 (dd, 2H), 7,43-7,35 (m, 5H), 7,02 (d, 2H), 4,41 (dd, 1H), 4,22 (dd, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,99-2,88 (m, 2H), 2,722,65 (m, 1H), 2,42-2,38 (m, 1H), 2,30-2,22 (m, 2H), 2,22-2,12 (m, 1H), 1,761,68 (m, 1H), 1,65-1,55 (m, 1H), 1,50-1,40 (m, 2H)
Ejemplo
Material de partida (procedimiento) Estructura Datos analíticos
75
Ejemplo 49 (D) (enantiómero R) CL-EM (procedimiento 5): TR = 1,85 min; m/z= 474 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): δ= 8,56 (s, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,43-7,36 (m, 5H), 7,01 (d, 2H), 4,42 (dd, 1H), 4,15 (dd, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,96-2,88 (m, 2H), 2,672,60 (m, 1H), 2,42-2,35 (m, 1H), 2,21-2,10 (m, 3H), 1,73-1,35 (m, 4H)
76
Ejemplo 50 (D) (enantiómero S) CL-EM (procedimiento 5): TR = 1,83 min; m/z= 474 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): δ= 8,56 (s, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,43-7,36 (m, 5H), 7,01 (d, 2H), 4,42 (dd, 1H), 4,15 (dd, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,96-2,88 (m, 2H), 2,672,60 (m, 1H), 2,42-2,35 (m, 1H), 2,21-2,10 (m, 3H), 1,73-1,35 (m, 4H)
Ejemplo
Material de partida (procedimiento) Estructura Datos analíticos
77
Ejemplo 51 (D) (rac) CL-EM (procedimiento 6): TR = 1,80 min; m/z= 473 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): δ= 8,32 (s, 1H), 7,507,45 (m, 4H), 7,40-7,30 (m, 3H), 7,14 (d, 2H), 5,59 (d a, 1H), 4,25 (s a, 1H), 3,84 (s, 2H), 2,48-2,35 (m, 2H), 2,27-1,98 (m, 3H), 1,55 (s a, 1H), 1,48 (s a, 2H)
78
Ejemplo 55 (D) (rac) CL-EM (procedimiento 5): TR = 1,87 min; m/z= 487 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): δ= 8,32 (s, 1H), 7,497,45 (m, 4H), 7,39-7,30 (m, 3H), 7,14 (d, 2H), 5,58 (d a, 1H), 4,27 (s a, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,50-2,42 (m, 1H), 2,39-2,32 (m, 1H), 2,272,19 (m, 1H), 2,16-2,02 (m, 4H), 1,55-1,26 (m, 5H)
Ejemplo
Material de partida (procedimiento) Estructura Datos analíticos
79
Ejemplo 52 (D) (rac) CL-EM (procedimiento 3): TR = 1,61 min; m/z= 488 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): δ= 8,58 (s, 1H), 7,53 (dd, 2H), 7,42-7,37 (m, 5H), 7,02 (d, 2H), 4,38 (dd, 1H), 4,16 (dd, 1H), 3,81 (s, 3H, 2,95 (t a, 1H), 2,62-2,50 (m, 1H), 2,18-1,92 (m, 4H), 1,74-1,65 (m, 1H), 1,601,37 (m, 6H)
80
Ejemplo 53 (D) (enantiómero R) CL-EM (procedimiento 3): TR = 1,59 min; m/z= 488 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): δ= 8,58 (s, 1H), 7,53 (dd, 2H), 7,42-7,37 (m, 5H), 7,02 (d, 2H), 4,38 (dd, 1H), 4,16 (dd, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,95 (t a, 1H), 2,62-2,50 (m, 1H), 2,18-1,92 (m, 4H), 1,74-1,65 (m, 1H), 1,601,37 (m, 6H). [α]D 20= -124,4º, c= 0,50 CHCl3
Ejemplo
Material de partida (procedimiento) Estructura Datos analíticos
81
Ejemplo 54 (D) (enantiómero S) CL-EM (procedimiento 5): TR = 1,86 min; m/z= 488 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): δ= 8,58 (s, 1H), 7,53 (dd, 2H), 7,42-7,37 (m, 5H), 7,02 (d, 2H), 4,38 (dd, 1H), 4,16 (dd, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,95 (t a, 1H), 2,62-2,50 (m, 1H), 2,18-1,92 (m, 4H), 1,74-1,65 (m, 1H), 1,601,37 (m, 6H). [α]D 20= +81,0º, c= 0,50 CHCl3
82
Ejemplo 45 (D) (rac) CL-EM (procedimiento 5): TR = 1,88 min; m/z= 488 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): δ= 8,57 (s, 1H), 7,54 (dd, 2H), 7,45-7,38 (m, 5H), 7,00 (d, 2H), 5,24 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,84 (d a, 1H), 2,53-2,45 (m, 1H), 2,292,22 (m, 2H), 2,18-1,99 (m, 4H), 1,93-1,86 (m, 1H), 1,64-1,52 (m, 2H), 1,491,36 (m, 1H), 1,34-1,25 (m, 1H)
Ejemplo
Material de partida (procedimiento) Estructura Datos analíticos
83
Ejemplo 48 (D) (enantiómero +) CL-EM (procedimiento 5): TR = 1,87 min; m/z= 488 (M+H)+ [α]D 20= +84,0º, c= 0,50 CHCl3
84
Ejemplo 47 (D) (enantiómero -) CL-EM (procedimiento 5): TR = 1,88 min; m/z= 488 (M+H)+ [α]D 20= -85,7º, c= 0,50 CHCl3
85
Ejemplo 56 (E) (+/-)-trans CL-EM (procedimiento 3): TR = 2,39 min; m/z= 474 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): δ= 8,35 (s, 1H), 7,527,47 (m, 2H), 7,39-7,30 (m, 3H), 7,18 (d, 2H), 4,73 (d, 1H), 4,34 (s a, 1H), 3,95 (s a, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,403,25 (m, 1H), 1,80-1,63 (m, 2H), 1,60-1,40 (m, 4H), 1,20-1,10 (m, 2H)
Ejemplo
Material de partida (procedimiento) Estructura Datos analíticos
86
Ejemplo 58 (E) (enantiómero -) CL-EM (procedimiento 6): TR = 2,55 min; m/z= 474 (M+H)+ [α]D 20= -72,2º, c= 0,50 CHCl3 RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): δ= 12,66 (s a, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,52-7,45 (m, 5H), 7,39-7,30 (m, 3H), 7,18 (d, 2H), 4,74 (d, 1H), 4,40-4,30 (m, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,40-3,25 (m, 1H), 1,80-1,62 (m, 2H), 1,60-1,40 (m, 4H), 1,201,08 (m, 2H)
87
Ejemplo 57 (E) (enantiómero +) CL-EM (procedimiento 6): TR = 2,55 min; m/z= 474 (M+H)+ [α]D 20= +63º, c= 0,50 CHCl3 RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): δ= 12,66 (s a, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,52-7,45 (m, 5H), 7,39-7,30 (m, 3H), 7,18 (d, 2H), 4,74 (d, 1H), 4,40-4,30 (m, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,40-3,25 (m, 1H), 1,80-1,62 (m, 2H), 1,60-1,40 (m, 4H), 1,201,08 (m, 2H)
Ejemplo
Material de partida (procedimiento) Estructura Datos analíticos
88
Ejemplo 59 (E) (+/-)-cis CL-EM (procedimiento 3): TR = 2,39 min; m/z= 474 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): δ= 12,40 (s a, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,48-7,42 (m, 4H), 7,39-7,30 (m, 3H), 7,14 (d, 2H), 5,15 (d a, 1H), 4,15-4,07 (m, 1H), 3,35 (2s, 5H), 3,45-3,38 (m, 1H), 2,10 (d a, 1H), 1,82-1,72 (m, 2H), 1,66-1,55 (m, 1H), 1,28-1,18 (m, 2H), 1,121,02 (m, 2H)
89
Ejemplo 60 (E) (enantiómero +) CL-EM (procedimiento 6): TR = 2,54 min; m/z= 474 (M+H)+ [α]D 20= +69,5º, c= 0,50 CHCl3 RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): δ= 12,57 (s a, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,48-7,42 (m, 4H), 7,39-7,30 (m, 3H), 7,14 (d, 2H), 5,18-5,11 (m, 1H), 4,15-4,07 (m, 1H), 3,35 (2s, 5H), 3,45-3,36 (m, 1H), 2,10 (d a, 1H), 1,821,72 (m, 2H), 1,66-1,55 (m, 1H), 1,28-1,18 (m, 2H), 1,12-1,02 (m, 2H)
Ejemplo
Material de partida (procedimiento) Estructura Datos analíticos
90
Ejemplo 61 (E) (enantiómero -) CL-EM (procedimiento 6): TR = 2,54 min; m/z= 474 (M+H)+ [α]D 20= -85,4º, c= 0,50 CHCl3 RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): δ= 12,57 (s a, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,48-7,42 (m, 4H), 7,39-7,30 (m, 3H), 7,14 (d, 2H), 5,18-5,11 (m, 1H), 4,15-4,07 (m, 1H), 3,35 (2s, 5H), 3,45-3,36 (m, 1H), 2,10 (d a, 1H), 1,821,72 (m, 2H), 1,66-1,55 (m, 1H), 1,28-1,18 (m, 2H), 1,12-1,02 (m, 2H)
91
Ejemplo 63 (E) (+/-)-cis CL-EM (procedimiento 3): TR = 2,59 min; m/z= 445 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): δ= 12,35 (s a, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,56-7,37 (m, 10H), 5,15-5,06 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,46-3,25 (m, 1H), 2,41 (d a, 1H), 2,051,95 (m, 2H), 1,71 (d a, 1H), 1,30-1,02 (m, 4H)
Ejemplo
Material de partida (procedimiento) Estructura Datos analíticos
92
Ejemplo 62 (E) (+/-)-cis CL-EM (procedimiento 5); TR = 2,70 min; m/z= 444 (M+H)+
Ejemplo 93
Ácido (+/-)-(5-cis,3-trans)-[(3-fluoro-5-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}ciclohexil)oxi]acético
imagen1
5 Se disponen 150 mg (0,27 mmol) de éster terc-butílico del ácido (+/-)-todo-cis-[(3hidroxi-5-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-i]oxi}ciclohexil)oxi]acético en 2,5 ml de diclorometano y se enfría a 0ºC. Se añaden 53 mg (0,33 mmol) de trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) y se deja llegar entonces a TA. Se diluye después con agua y diclorometano y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa dos veces con diclorometano,
10 se lavan las fases orgánicas combinadas con solución sat. de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. Se disuelve el residuo en 5 ml de diclorometano, se añade 1 ml de ácido trifluoroacético y se agita durante 30 min a TA. Se añade entonces solución sat. de hidrogenocarbonato de sodio, se separa la fase acuosa y se lava la fase acuosa una vez con dietiléter. A continuación, se acidifica con ácido clorhídrico 1 N y se extrae
15 la fase acuosa dos veces con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas una vez con solución sat. de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se somete a cromatografía el residuo sobre una placa de capa gruesa de gel de sílice (fase móvil: diclorometano/metanol 9:1). Se extrae la zona de producto con diclorometano/metanol
9:1. Se purifica a continuación de nuevo mediante HPLC-FI preparativa (eluyente gradiente de acetonitrilo/agua) y se obtienen 46 mg (34,0% d.t.) del compuesto diana. CL-EM (procedimiento 8): TR= 2,76 min; m/z = 493 (M+H)+
5 RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 12,55 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,44-7,35 (m, 5H), 7,01 (d, 2H), 5,45-5,35 (m, 1H), 5,15-4,96 (d, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,78-3,69 (m, 1H), 2,52-2,42 (m, 1H), 2,42-2,21 (m, 2H), 1,65-1,33 (m, 3H). Instrucciones generales de trabajo F: Reacción de nitrilos con trimetilsililazida hasta los correspondientes derivados de tetrazol
10 Se añaden a TA aprox. 15 eq. de trimetilsililazida y aprox. 1,5 eq. de óxido de di-nbutilestaño a una solución del nitrilo en tolueno (concentración de aprox. 100 mg/ml). Se agita la mezcla en un intervalo de temperatura de 70ºC a reflujo durante varias horas, preferiblemente durante una noche. Después de terminada la reacción, se añade un gran exceso de etilenglicol y se agita la mezcla durante aprox. 1 h a reflujo. Después de enfriar, se
15 diluye con acetato de etilo, se lava con solución sat. de hidrogenocarbonato de sodio, ácido clorhídrico 1 N y solución sat. de cloruro de sodio y se concentra a vacío. Se obtiene el producto después de purificación mediante HPLC-FI preparativa (eluyente: gradiente de agua/acetonitrilo) o mediante cromatografía en gel de sílice.
Se obtienen los siguientes ejemplos según las instrucciones generales de trabajo F:
Ejemplo
Estructura Datos analíticos
94
(+/-)-trans CL-EM (procedimiento 5): TR = 1,88 min; m/z= 512 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,59 (s, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,46-7,35 (m, 5H), 7,00 (d, 2H), 5,78 (s, 0,3H), 5,795,71 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,90-2,85 (m, 1H), 2,61-2,56 (m, 1H), 2,30 (t, 2H), 2,19-2,04 (m, 2H), 1,95-1,86 (m, 1H), 1,79-1,65 (m, 2H), 1,69-1,57 (m, 1H), 1,50-1,40 (m, 1H), 1,32-1,21 (m, 1H)
Ejemplo
Estructura Datos analíticos
95
(+/-)-cis CL-EM (procedimiento 6): TR = 2,69 min; m/z= 513 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,60 (s, 1H), 8,00-7,71 (m, 1H), 7,59-7,50 (m, 2H), 7,44-7,38 (m, 5H), 7,01 (d, 2H), 5,19-5,09 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,71-3,62 (m, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,472,39 (m, 1H), 2,07-1,90 (m, 2H), 1,791,68 (m, 1H), 1,32-1,00 (m, 5H)
96
(+/-)-trans CL-EM (procedimiento 3): TR = 2,42 min; m/z= 512 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,60 (s, 1H), 7,60-7,52 (m, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,31-7,22 (m, 4H), 7,09 (d, 2H), 4,71 (d, 1H), 4,35-4,23 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,82-3,78 (m, 1H), 3,70 (s, 1H), 3,40-3,29 (m, 2H), 2,50-2,41 (m, 1H), 1,85-0,81 (m, 9H)
97
(+/-) CL-EM (procedimiento 8): TR = 1,82 min; m/z= 512 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,60 (s, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,44-7,32 (m, 5H), 7,00 (d, 2H), 4,43-4,35 (m, 1H), 4,23-4,15 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,012,94 (m, 1H), 2,72-2,45 (m, 7H), 2,282,19 (m, 1H), 2,18-2,07 (m, 1H), 1,791,39 (m, 4H)
Ejemplo
Estructura Datos analíticos
98
(+/-) CL-EM (procedimiento 3): TR = 1,70 min; m/z= 498 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,59 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,45-7,32 (m, 5H), 6,98 (d, 2H), 5,76 (s, 0,3H), 5,305,21 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,01 (t, 2H), 2,88 (d, 1H), 2,73 (t, 2H), 2,42-2,28 (m, 2H), 1,90-1,82 (m, 1H), 1,64-1,53 (m, 1H), 1,50-1,20 (m, 3H)
99
(enantiómero -) CL-EM (procedimiento 3): TR = 1,71 min; m/z= 498 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,59 (s, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,45-7,32 (m, 5H), 6,98 (d, 2H), 5,31-5,22 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,08 (s, 2H), 2,93 (d, 1H), 2,80 (t, 2H), 2,65-2,36 (m, 4H), 1,921,82 (m, 1H), 1,68-1,55 (m, 1H), 1,511,30 (m, 2H)
100
(enantiómero +) CL-EM (procedimiento 6): TR = 1,81 min; m/z= 498 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,59 (s, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,45-7,32 (m, 5H), 6,98 (d, 2H), 5,31-5,22 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,08 (s, 2H), 2,93 (d, 1H), 2,80 (t, 2H), 2,65-2,36 (m, 4H), 1,921,82 (m, 1H), 1,68-1,55 (m, 1H), 1,511,30 (m, 2H)
Ejemplo 101
Ácido (+)-3-[(3S)-3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}piperidin-1-il]propanoico
imagen1
Se suspenden 50 mg (0,10 mmol) de (+)-3-(3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3d]pirimidin-4-il]oxi}piperidin-1-il)propanonitrilo en 0,5 ml de ácido clorhídrico conc. y se calienta a reflujo durante 30 min. Después de enfriar, se concentra a alto vacío y se ajusta el residuo a
5 pH 7 con lejía de sosa 1 N. Se purifica la mezcla mediante HPLC-FI preparativa (eluyente:
gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 29,8 mg (57,2% d.t.) del compuesto diana. [α]D20 = +76,1°, c = 0,49, CHCl3 CL-EM (procedimiento 8): TR= 1,94 min; m/z = 474 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,59 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,45-7,34 (m, 5H), 7,00 (d,
10 2H), 5,28-5,19 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,60-3,00 (a, 4H), 2,84 (d, 1H), 2,28-2,09 (m, 4H), 1,921,81 (m, 1H), 1,64-1,51 (m, 1H), 1,49-1,37 (m, 1H), 1,36-1,21 (m, 1H).
Ejemplo 102
Ácido (-)-3-[(3R)-3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}piperidin-1-il]propanoico
imagen1
15 Se suspenden 55 mg (0,121 mmol) de (-)-3-(3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3d]pirimidin-4-il]oxi}piperidin-1-il)propanonitrilo en 0,55 ml de ácido clorhídrico conc. y se calienta a reflujo durante 30 min. Después de enfriar, se concentra a alto vacío y se ajusta el residuo a pH 7 con lejía de sosa 1 N. Se purifica la mezcla mediante HPLC-FI preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 38,4 mg (67,0% d.t.) del compuesto diana.
20 [α]D20 = -87,9°, c= 0,565, CHCl3 CL-EM (procedimiento 3): TR= 1,68 min; m/z = 474 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 12,60 (a, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,46-7,35
(m, 5H), 7,00 (d, 2H), 5,29-5,20 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,82 (d, 1H), 2,61-2,54 (m, 1H), 2,40-2,21 (m, 4H), 2,19 (s, 2H), 1,91-1,81 (m, 1H), 1,65-1,52 (m, 1H), 1,49-1,29 (m, 2H).
Ejemplo 103
Ácido 3-[(2R,4R)-4-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}piperidin-2-il]propanoico
imagen1
5 Se agitan a TA durante 30 min 34 mg de ácido 3-[(2R,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-{[5(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}piperidin-2-il]propanoico en aprox. 0,1 ml de una mezcla 3:2 de ácido trifluoroacético y diclorometano. Se retiran después los componentes volátiles a vacío y se seca el residuo a alto vacío. Se recoge el residuo en acetonitrilo/agua y se ajusta a neutralidad (pH aprox. 7) con lejía de sosa 1 N. Se separa el sólido precipitado incoloro
10 por filtración con succión, se lava dos veces con agua y dos veces con acetonitrilo y se seca a
alto vacío. Se obtienen 20 mg (71,3% d.t.) del compuesto diana. CL-EM (procedimiento 4): TR= 3,12 min; m/z = 474 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,59 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,45-7,38 (m, 5H), 7,00 (d,
2H), 5,30-5,20 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,05-2,99 (m, 1H), 2,31-2,23 (m, 1H), 2,10 (s, 7H), 2,0215 1,95 (m, 1H).
Ejemplo 104
Ácido 3-[(2R,4R)-4-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-1-metilpiperidin-2il]propanoico
imagen1
Se disuelven 8 mg (17 µmol) de ácido 3-[(2R,4R)-4-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3d]pirimidin-4-il]oxi}piperidin-2-il]propanoico en 50 µl de ácido acético y se mezclan consecutivamente con 13 µl de solución conc. de formalina (aprox. 37%) y 53,7 µg (253 µmol) de triacetoxiborohidruro de sodio. Se agita la mezcla durante 4 h a TA. Después, se añaden de nuevo 13 µl de solución conc. de formalina así como 53,7 µg (253 µmol) de triacetoxiborohidruro de sodio y se vuelve a agitar la mezcla durante una noche. Se purifica entonces directamente la mezcla mediante HPLC-FI preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 5 mg del producto diana (60,7% d.t.).
5 CL-EM (procedimiento 8): TR= 1,69 min; m/z = 488 (M+H)+
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,59 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,43-7,36 (m, 5H), 7,01 (d, 2H), 5,19-5,10 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,84-2,79 (m, 1H), 2,66-2,57 (m, 6H), 2,13-1,93 (m, 2H), 1,72-1,58 (m, 2H), 1,48-1,38 (m, 1H), 1,21 (s, 3H). Instrucciones generales de trabajo G: Arilación catalizada por paladio de derivados de 5-bromo
10 6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina Se añaden a TA consecutivamente 1,2 a 1,5 eq. del correspondiente ácido arilborónico y como base aprox. 2,0 eq. de carbonato de sodio (en forma de solución acuosa 2 M) o aprox. 1,5 a 2,5 eq. de carbonato de potasio sólido, así como metanol (aprox. al 10% en vol.), a una solución de 1,0 eq. de derivado de 5-bromo-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina en DMSO (aprox. 0,1 a
15 0,5 mol/1). Después, se añaden en atmósfera de argón aprox. 5% en moles de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II). Se agita la mezcla durante un periodo de 3-18 h a temperaturas de 70-100ºC. Después de enfriar, se aísla directamente el producto diana a partir de la solución de reacción mediante HPLC-FI (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). En caso necesario, se realiza otra purificación mediante cromatografía en gel de sílice (fase móvil: mezclas de
20 diclorometano/metanol o ciclohexano/acetato de etilo). Se obtienen los siguientes ejemplos según las instrucciones generales de trabajo G:
Ejemplo
Estructura Datos analíticos
105
(+/-)-trans CL-EM (procedimiento 6): TR= 3,16 min; m/z= 548 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ= 8,41 (s, 1H), 7,58-7,51 (m, 2H), 7,32-7,19 (m, 5H), 7,18-7,10 (m, 1H), 4,59 (d, 1H), 4,50-4,40 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,98 (d, 1H), 3,50 (s a, 1H), 2,01-1,91 (m, 1H), 1,891,60 (m, 3H), 1,59 (s, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,30-1,17 (m, 3H)
Ejemplo
Estructura Datos analíticos
106
(+/-)-trans CL-EM (procedimiento 8): TR= 3,40 min; m/z= 534 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ= 8,40 (s, 1H), 7,58-7,49 (m, 4H), 7,44 (d, 2H), 7,31-7,24 (m, 3H), 4,50-4,40 (m, 2H), 3,99 (d, 2H), 3,48 (s a, 1H), 2,01-1,91 (m, 1H), 1,88-1,60 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,26 (s, 4H), 0,91-0,85 (m, 1H)
107
(+/-)-trans CL-EM (procedimiento 8): TR= 3,01 min; m/z= 515 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ= 8,39 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,307,20 (m, 5H), 6,85 (d, 2H), 4,78 (d, 1H), 4,50-4,40 (m, 1H), 4,05-3,88 (m, 3H), 3,40 (s a, 1H), 1,93-1,82 (m, 1H), 1,80-1,67 (m, 2H), 1,651,50 (m, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,311,19 (m, 3H)
108
(+/-)-trans CL-EM (procedimiento 8): TR= 3,38 min; m/z= 568 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ= 8,43 (s, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,53-6,97 (m, 2H), 7,37-7,29 (m, 3H), 4,50-4,40 (m, 1H), 4,38 (d, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,46 (s a, 1H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,88-1,69 (m, 3H), 1,68-1,51 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,20-1,09 (m, 2H)
Ejemplo
Estructura Datos analíticos
109
(+/-)-trans CL-EM (procedimiento 3): TR= 3,27 min; m/z= 528 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ= 8,39 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,427,35 (m, 3H), 7,30-7,21 (m, 4H), 4,61 (d, 1H), 4,50-4,40 (m, 1H), 3,95 (d, 2H), 3,42-3,34 (m, 1H), 2,79 (c, 2H), 1,88-1,79 (m, 1H), 1,78-1,62 (m, 2H), 1,60-1,51 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,32 (t, 3H), 1,22-1,03 (m, 3H)
110
(+/-)-trans CL-EM (procedimiento 6): TR= 3,31 min; m/z= 544 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ= 8,40 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,30-7,22 (m, 3H), 7,05 (d, 2H), 4,65 (d, 1H), 4,49-4,39 (m, 1H), 4,13 (c, 2H), 3,97 (d, 2H), 3,40 (s a, 1H), 2,19 (s, 1H), 1,94-1,87 (m, 1H), 1,82-1,66 (m, 2H), 1,621,53 (m, 4H), 1,48 (s, 9H), 1,291,13 (m, 3H)
111
(+/-)-trans CL-EM (procedimiento 3): TR= 3,19 min; m/z= 514 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ= 8,40 (s, 1H), 7,60-7,52 (m, 3H), 7,40-7,32 (m, 4H), 7,30-7,21 (m, 2H), 4,61 (d, 1H), 4,48-4,39 (m, 1H), 3,94 (d, 2H), 3,39 (s a, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,90-1,81 (m, 1H), 1,80-1,64 (m, 2H), 1,59 (s, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,30-1,11 (m, 4H)
Ejemplo
Estructura Datos analíticos
112
(+/-)-trans CL-EM (procedimiento 6): TR= 3,35 min; m/z= 526 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ= 8,43 (s, 1H), 7,88-7,78 (m, 2H), 7,50-7,40 (m, 3H), 7,40-7,30 (m, 1H), 6,97-6,86 (m, 3H), 5,70 (s a, 1H), 5,52 (d, 1H), 4,64-4,53 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,60 (s a, 1H), 2,12-2,03 (m, 1H), 1,98-1,88 (m, 1H), 1,82-1,71 (m, 1H), 1,64 (s, 4H), 1,50 (s, 9H), 1,26 (s, 2H), 0,91-0,80 (m, 1H)
113
(+/-)-trans CL-EM (procedimiento 3): TR= 3,11 min; m/z= 500 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ= 8,40 (s, 1H), 7,60-7,48 (m, 7H), 7,31-7,22 (m, 3H), 4,54 (d, 1H), 4,48-4,39 (m, 1H), 3,96 (d, 2H), 3,40 (s a, 1H), 1,92-1,83 (m, 1H), 1,80-1,64 (m, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,23-1,10 (m, 2H)
114
(+/-)-trans CL-EM (procedimiento 6): TR= 3,35 min; m/z= 584 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ= 8,41 (s, 1H), 7,58-7,49 (m, 4H), 7,42 (d, 2H), 7,31-7,29 (m, 3H), 4,50-4,38 (m, 2H), 3,96 (d, 2H), 3,49 (s a, 1H), 1,98-1,90 (m, 1H), 1,86-1,69 (m, 2H), 1,68-1,60 (m, 1H), 1,55 (s, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,21-1,09 (m, 2H)
Ejemplo
Estructura Datos analíticos
115
(+/-)-trans CL-EM (procedimiento 3): TR= 3,35 min; m/z= 535 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,61 (s, 1H), 7,55-7,49 (m, 6H), 7,48-7,40 (m, 3H), 5,18-5,08 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,48-3,38 (m, 1H), 2,45-2,3 (m, 1H), 2,04-1,90 (m, 2H), 1,78-1,69 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,29-1,04 (m, 4H)
116
imagen1 CL-EM (procedimiento 3): TR= 3,40 min; m/z= 547 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,61 (s, 1H), 7,59-7,51 (m, 2H), 7,48-7,40 (m, 3H), 7,39-7,29 (m, 2H), 7,22-7,19 (m, 1H), 5,18-5,07 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,47-3,38 (m, 1H), 2,71 (c, 2H), 2,45-2,37 (m, 1H), 2,06-1,89 (m, 2H), 1,78-1,69 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,29-1,01 (m, 7H)
117
CL-EM (procedimiento 8): TR= 1,86 min; m/z= 520 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,60 (s, 1H), 7,59-7,51 (m, 2H), 7,47-7,39 (m, 5H), 7,24-7,18 (m, 2H), 7,30-7,20 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,80-2,70 (m, 1H), 2,31-2,20 (m, 5H), 2,19-2,11 (m, 1H), 1,93-1,81 (m, 1H), 1,681,53 (m, 2H), 1,50-1,30 (m, 2H)
Ejemplo
Estructura Datos analíticos
118
CL-EM (procedimiento 8): TR= 2,01 min; m/z= 518 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,60 (s, 1H), 7,59-7,51 (m, 2H), 7,48-7,39 (m, 3H), 7,38-7,30 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 5,29-5,20 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,75-2,61 (m, 3H), 2,42-2,35 (m, 1H), 2,35-2,12 (m, 5H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,661,49 (m, 3H), 1,48-1,30 (m, 2H), 1,29-1,15 (m, 4H)
119
imagen1 CL-EM (procedimiento 8): TR= 1,88 min; m/z= 506 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,60 (s, 1H), 7,56-7,47 (m, 6H), 7,48-7,39 (m, 3H), 5,30-5,20 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 2,78-2,69 (m, 1H), 2,48-2,39 (m, 1H), 2,30-2,20 (m, 5H), 2,20-2,11 (m, 1H), 1,901,81 (m, 1H), 1,66-1,50 (m, 3H), 1,49-1,29 (m, 2H)
Ejemplo 120
Éster terc-butílico del ácido (-)-{[(3-{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4il]oxi}ciclohexil]oxi}acético
imagen1
Se añaden con enfriamiento 0,104 ml (0,208 mmol) de base de fosfazeno P2-t-Bu
(solución 2 M en THF) a una mezcla de 40 mg (0,174 mmol) de éster terc-butílico del ácido (-)
cis-{[3-hidroxiciclohexil]oxi}acético y 58,15 mg (0,174 mmol) de 4-cloro-5-(4-etilfenil)-6
fenilfuro[2,3-d]pirimidina en 0,3 ml de DMF. Se agita la mezcla durante 1 hora a TA. Después, se añade agua y se extrae con diclorometano. Se lava la fase orgánica con solución tampón a pH 7 y con solución sat. de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. Se aíslan a partir del residuo 45,6 mg (49,7% d.t.) del compuesto diana mediante HPLC
5 FI preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua). [α]D20 = -56,7°, c= 0,485, CHCl3 CL-EM (procedimiento 3): TR= 3,41 min; m/z = 529 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,60 (s, 1H), 7,58-7,50 (m, 2H), 7,43-7,35 (m, 5H),
7,29 (d, 2H), 5,18-5,07 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,46-3,36 (m, 1H), 2,70 (c, 2H), 2,44-2,36 (m, 1H), 10 2,05-1,90 (m, 2H), 1,78-1,69 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,25 (t, 3H), 1,20-1,01 (m, 4H).
Ejemplo 121
Éster terc-butílico de ácido (+)-{[(3-{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4il]oxi}ciclohexil]oxi}acético
imagen1
15 Se obtiene el compuesto del título análogamente al ejemplo 120, mediante reacción de éster terc-butílico del ácido (+)-cis-{[3-hidroxiciclohexil]oxi}acético con 4-cloro-5-(4-etilfenil)-6fenilfuro[2,3-d]pirimidina.
[α]D20 = +54,7°, c= 0,505, CHCl3 CL-EM (procedimiento 3): TR= 3,41 min; m/z = 529 (M+H)+
20 RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,60 (s, 1H), 7,58-7,50 (m, 2H), 7,43-7,35 (m, 5H), 7,29 (d, 2H), 5,18-5,07 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,46-3,36 (m, 1H), 2,70 (c, 2H), 2,44-2,36 (m, 1H), 2,05-1,90 (m, 2H), 1,78-1,69 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,25 (t, 3H), 1,20-1,01 (m, 4H).
Ejemplo 122
Éster metílico del ácido (-)-4-[(3R)-3-{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}piperidin-125 il]butanoico
imagen1
Se añaden con enfriamiento con hielo 1,55 ml (3,10 mmol) de base de fosfazeno P4-t-Bu (solución 1 M en hexano) a una mezcla de 798 mg (2,39 mmol) de 4-cloro-5-(4-etilfenil)-6fenilfuro[2,3-d]pirimidina y 600 mg (2,981 mmol) de éster metílico del ácido (-)-4-[(3R)-3
5 hidroxipiperidin-1-il]butanoico en 2 ml de DMF. Después de 2 h a TA, se añaden otros 220 mg de éster metílico del ácido (-)-4-[(3R)-3-hidroxipiperidin-1-il]butanoico así como 0,57 ml de base de fosfazeno P4-t-Bu (solución 1 M en hexano) y se agita la mezcla durante otras 2 h a TA. Para el procesamiento, se diluye la mezcla con diclorometano, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. Después de purificar el residuo mediante HPLC-FI
10 preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua), se obtienen 548,4 mg del producto diana
(46,0% d.t.). [α]D20 = -40,6°, c= 0,505, CHCl3 CL-EM (procedimiento 8): TR= 1,95 min; m/z = 500 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,59 (s, 1H), 7,59-7,52 (m, 2H), 7,46-7,38 (m, 5H),
15 7,30-7,21 (m, 2H), 5,25-5,19 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 2,73-2,65 (m, 3H), 2,44-2,38 (m, 1H), 2,302,20 (m, 5H), 2,19-2,05 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,64-1,50 (m, 3H), 1,44-1,39 (m, 2H), 1,23 (t, 3H).
Ejemplo 123
Éster metílico del ácido 4-[(3S)-3-{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-i]oxi}piperidin-120 il]butanoico
imagen1
Se añaden en atmósfera de argón consecutivamente 5,2 mg (0,007 mmol) de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), 30,6 mg (0,221 mmol) de carbonato de potasio, 0,04 ml de
metanol así como 31 mg (0,207 mmol) de ácido 4-etilbencenoborónico a una solución de 70 mg (0,148 mmol) de éster metílico del ácido (+)-4-{(3S)-3-[(5-bromo-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4il)oxi]piperidin-1-il}butanoico en 0,4 ml de DMSO. Se agita la mezcla en total durante 3,5 h a 80ºC. Después de enfriar, se purifica directamente la mezcla de reacción mediante HPLC-FI 5 preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se aíslan 37,3 mg (50,6% d.t.) del
compuesto diana. CL-EM (procedimiento 8): TR= 1,86 min; m/z = 500 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,59 (s, 1H), 7,59-7,52 (m, 2H), 7,46-7,38 (m, 5H),
7,30-7,21 (m, 2H), 5,25-5,19 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 2,73-2,65 (m, 3H), 2,44-2,38 (m, 1H), 2,3010 2,20 (m, 5H), 2,19-2,05 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,64-1,50 (m, 3H), 1,44-1,39 (m, 2H), 1,23 (t, 3H).
Ejemplo 124
Éster terc-butílico del ácido rac-(cis/trans)-{[3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4il]oxi}ciclopentil]oxi}acético
imagen14
Se mezclan 4,97 g (62,1 mmol) de lejía de sosa al 50% y 10 ml de tolueno a 40ºC consecutivamente con una solución de 2,5 g (6,2 mmol) de rac-(cis/trans)-3-{[5-(4-metoxifenil)6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}ciclopentanol en 10 ml de tolueno y 10 ml de 1,2dimetoxietano, 210,9 mg (0,62 mmol) de hidrogenosulfato de tetra-n-butilamonio así como 1,8
20 ml (12,4 mmol) de éster terc-butílico del ácido bromoacético. Se agita fuertemente la mezcla de reacción bifásica a 60ºC en total durante 3 h. Después de enfriar, se añade la mezcla de reacción sobre agua y se neutraliza con ácido clorhídrico conc. Se extrae tres veces con acetato de etilo, se combinan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a vacío. A partir del residuo, se aíslan mediante cromatografía en gel de sílice (fase
25 móvil: ciclohexano/acetato de etilo 10:1 � 1:1) 300 mg (9,4% d.t.) del compuesto diana. CL-EM (procedimiento 3): TR= 3,17 min; m/z = 517 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,60 (s, 1H), 7,59-7,52 (m, 2H), 7,45-7,36 (m, 5H), 7,08-6,99 (m, 2H), 5,62-5,40 (m, 1H), 3,89 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,10-1,60 (m, 6H), 1,40 (d, 9H), 1,10-1,00 (m, 1H), 0,90-0,79 (m, 1H).
Separación de los isómeros cis/trans y los enantiómeros:
Se separan 300 mg (0,581 mmol) de éster terc-butílico del ácido rac-(cis/trans)-{[3-{[5(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}ciclopentil]oxi}acético en los isómeros/ enantiómeros mediante cromatografía en fase quiral (véanse los Ejemplos 125-128) [columna:
5 Daicel Chiralpak AD-H 5 µm, 250 mm x 20 mm; flujo: 15 ml/min; detección: 220 nm; temperatura: 25ºC; eluyente: isohexano/2-propanol 90:10]. Ejemplo 125 Éster terc-butílico del ácido (-)-cis-{[3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4il]oxi}ciclopentil]oxi}acético
imagen2
Rendimiento: 75 mg (25,0% d.t.)
[α]D20 = -24,7°, c= 0,455, CHCl3
CL-EM (procedimiento 3): TR= 3,17 min; m/z = 517 (M+H)+
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,59 (s, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,47-7,35 (m, 5H), 7,00 (d, 15 2H), 5,47-5,40 (m, 1H), 4,00-3,92 (m, 1H), 3,88 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,37-2,26 (m, 1H), 1,961,61 (m, 5H), 1,40 (s, 9H).
Ejemplo 126
Éster terc-butílico del ácido (+)-cis-{{[3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4
imagen15
Ejemplo 127
Éster terc-butílico del ácido (+)-trans-{[3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4il]oxi}ciclopentil]oxi}acético
imagen1
5 Rendimiento: 23 mg (7,7% d.t.)
[α]D20 = +32,6°, c= 0,48, CHCl3
CL-EM (procedimiento 6): TR= 3,31 min; m/z = 517 (M+H)+
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,59 (s, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,45-7,36 (m, 5H), 7,01 (d,
2H), 5,63-5,58 (m, 1H), 3,97-3,90 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,10-1,84 (m, 3H), 1,7610 1,57 (m, 3H), 1,42 (s, 9H).
Ejemplo 128
Éster terc-butílico del ácido (-)-trans-{[3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4il]oxi}ciclopentil]oxi}acético
imagen1
Rendimiento: 39 mg (13,0% d.t.) [α]D20 = -30,1°, c= 0,54, CHCl3.
Ejemplo 129
Éster terc-butílico del ácido (+)-cis-{[(1R,3S)-3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4il]oxi}ciclopentil]oxi}acético
imagen1
Se disuelven 233,6 mg (0,694 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3d]pirimidina y 150 mg (0,694 mmol) de éster terc-butílico del ácido cis-(-)-{[(1R,3S)-3hidroxiciclopentil]oxi}acético en 0,35 ml de DMF, se enfría a 0ºC y se mezclan con 0,69 ml (0,69
5 mmol) de base de fosfazeno P4-t-Bu (solución 1 M en hexano). Después de 1 h de agitación a TA, se añade la mezcla de reacción sobre agua, se ajusta a pH 7 con ácido clorhídrico 1 N y se extrae tres veces con diclorometano. Se combinan las fases orgánicas, se lavan con solución sat. de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a vacío. Después de purificar mediante HPLC-FI preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua), se
10 obtienen 27,2 mg (7,6% d.t.) del compuesto diana. [α]D20 = +28,4°, c= 0,48, CHCl3 CL-EM (procedimiento 3): TR= 3,18 min; m/z = 517 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,59 (s, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,47-7,35 (m, 5H), 7,00 (d,
2H), 5,47-5,40 (m, 1H), 4,00-3,92 (m, 1H), 3,88 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,37-2,26 (m, 1H), 1,9615 1,61 (m, 5H), 1,40 (s, 9H).
Ejemplo 130 y Ejemplo 131
Éster terc-butílico del ácido rac-trans-{[3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4il]amino}ciclopentil]oxi}acético y éster terc-butílico del ácido rac-cis-{[3-{[5-(4-metoxifenil)-6fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}ciclopentil]oxi}acético
imagen1
Se añaden 0,86 ml (5,2 mmol) de diisopropiletilamina a una mezcla de 560,4 mg de éster terc-butílico del ácido (+/-)-cis/trans-[(3-aminociclopentil)oxi]acético (producto bruto, aprox. 2,60 mmol) y 964,3 mg (2,86 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3
5 d]pirimidina en 2,0 ml de DMF. Se calienta la mezcla de reacción a 100ºC durante 6 h. Después de enfriar, se añade agua y se extrae con diclorometano. Se lava la fase orgánica con solución sat. de hidrogenocarbonato de sodio y solución sat. de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. Después de secar a alto vacío, se purifica la mezcla de producto mediante HPLC-FI preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua) y se separa
10 en los isómeros cis/trans.
Isómero rac-trans (Ejemplo 130): Rendimiento: 153,7 mg (11,5% d.t.) CL-EM (procedimiento 3): TR= 3,02 min; m/z = 516 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,32 (s, 1H), 7,47-7,39 (m, 4H), 7,38-7,29 (m, 3H),
15 7,10 (d, 2H), 5,31 (d, 1H), 4,61-4,52 (m, 1H), 3,92 (s a, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,52-1,43 (m, 2H), 1,40 (s, 9H). Isómero rac-cis (Ejemplo 131):
Rendimiento: 404,1 mg (30,1% d.t.) CL-EM (procedimiento 3): TR= 3,05 min; m/z = 516 (M+H)+
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,35 (s, 1H), 7,51-7,45 (m, 4H), 7,40-7,30 (m, 3H), 7,15 (d, 2H), 4,81 (d, 1H), 4,51-4,40 (m, 1H), 3,90 (s a, 3H), 3,86 (s, 3H), 2,10-1,99 (m, 2H), 1,81-1,53 (m, 2H), 1,49-1,35 (m, 2H), 1,42 (s, 9H). Separación de las mezclas racémicas en los enantiómeros:
5 Se separan 350 mg (0,679 mmol) de éster terc-butílico del ácido rac-cis-{[3-{[5-(4metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}ciclopentil]oxi}acético o 119 mg (0,231 mmol) de éster terc-butílico del ácido rac-trans-{[3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4il]amino}ciclopentil]oxi}acético en los enantiómeros respectivos mediante cromatografía en fase quiral (véanse los ejemplos 132-135) [columna: Sepapak-2 5 µm, 250 mm x 20 mm; flujo: 15
10 ml/min; detección: 220 nm; temperatura: 40ºC; eluyente: isohexano/2-propanol 50:50].
Ejemplo 132
Éster terc-butílico del ácido cis-(-)-{[3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4il]amino}ciclopentil]oxi}acético
imagen1
15 Rendimiento: 165 mg (47,1% d.t.)
[α]D20 = -12,2°, c= 0,455, CHCl3
CL-EM (procedimiento 6): TR= 3,20 min; m/z = 516 (M+H)+
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,35 (s, 1H), 7,48-7,40 (m, 4H), 7,39-7,29 (m, 3H),
7,11 (d, 2H), 5,32 (d, 1H), 4,62-4,52 (m, 1H), 3,97-3,90 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 2,0020 1,90 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,53-1,44 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).
Ejemplo 133
Éster terc-butílico del ácido cis-(+)-{[3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4il]amino}ciclopentil]oxi}acético
imagen1
Rendimiento: 163 mg (46,6% d.t.) [α]D20 = +8,4°, c= 0,51, CHCl3 CL-EM (procedimiento 6): TR= 3,20 min; m/z = 516 (M+H)+
5 RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,34 (s, 1H), 7,47-7,39 (m, 4H), 7,38-7,29 (m, 3H), 7,10 (d, 2H), 5,32 (d, 1H), 4,61-4,51 (m, 1H), 3,97-3,90 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 2,001,89 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,53-1,47 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 0,90-0,79 (m, 1H).
Ejemplo 134
Éster terc-butílico del ácido trans-(+)-{[3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-410 il]amino}ciclopentil]oxi}acético
imagen1
Rendimiento: 54 mg (45,4% d.t.)
[α]D20 = +29,5°, c= 0,46, CHCl3
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,35 (s, 1H), 7,50-7,45 (m, 4H), 7,40-7,30 (m, 3H), 15 7,16 (d, 2H), 4,80 (d, 1H), 4,50-4,40 (m, 1H), 3,95-3,39 (m, 3H), 3,86 (s, 3H), 2,08-1,98 (m, 2H), 1,81-1,71 (m, 1H), 1,63-1,54 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,40-1,32 (m, 1H), 1,21-1,10 (m, 1H).
Ejemplo 135
Éster terc-butílico del ácido trans-(-)-{[3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4il]amino}ciclopentil]oxi}acético
imagen1
Rendimiento: 50 mg (42,0% d.t.) [α]D20 = -30,3°, c= 0,52, CHCl3 RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,36 (s, 1H), 7,51-7,44 (m, 4H), 7,40-7,30 (m, 3H),
7,17 (d, 2H), 4,81 (d, 1H), 4,51-4,40 (m, 1H), 3,95-3,89 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,10-1,99 (m, 2H), 1,81-1,71 (m, 1H), 1,65-1,54 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,40-1,35 (m, IH), 1,21-1,11 (m, 1H).
Ejemplo 136
Éster terc-butílico del ácido cis-(+/-)-{[4-{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4
imagen16
Se disuelven 390,7 mg (1,17 mmol) de 4-cloro-5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina y 250 mg (1,17 mmol) de éster terc-butílico del ácido cis-(+/-)-{[(4-hidroxiciclopent-2-en-1il]oxi}acético en 0,95 ml de DMF, se enfría a 0ºC y se mezcla con 0,58 ml (1,17 mmol) de base de fosfazeno P2-t-Bu (solución 2 M en THF). Después de terminada la adición, se calienta la
15 mezcla a TA y se agita después durante 1 h. Se añade la mezcla de reacción entonces sobre agua, se ajusta a pH 7 con ácido clorhídrico 1 N y se extrae tres veces con diclorometano. Se combinan las fases orgánicas, se lavan con solución sat. de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a vacío. Se aísla el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice (fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 20:1 �5:1). Se obtienen
20 510 mg (85,3% d.t.) del compuesto diana. CL-EM (procedimiento 8): TR= 3,47 min; m/z = 513 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,61 (s, 1H), 7,49-7,51 (m, 2H), 7,44-7,35 (m, 5H), 7,28 (d, 2H), 6,13 (dd, 2H), 5,84-5,79 (m, 1H), 4,53-4,48 (m, 1H), 3,93 (s, 2H), 2,88-2,79 (m,
1H), 2,68 (c, 2H), 1,52 (td, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,23 (t, 3H).
Ejemplo 137
Éster terc-butílico del ácido cis-(-)-{[4-{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}ciclopent2-en-1-il]oxi}acético
imagen6
Se disuelven 125 mg (0,373 mmol) de 4-cloro-5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina y 80 mg (0,373 mmol) de éster terc-butílico del ácido cis-(+)-{[(4-hidroxiciclopent-2-en-1il]oxi}acético en 0,19 ml de DMF, se enfría a 0ºC y se mezcla con 0,19 ml (0,373 mmol) de base de fosfazeno P2-t-Bu (solución 2 M en THF). Después de terminada la adición, se calienta la
10 mezcla a TA y se agita después durante 1 h. Se añade entonces la mezcla de reacción sobre agua, se ajusta a pH 7 con ácido clorhídrico 1 N y se extrae tres veces con diclorometano. Se combinan las fases orgánicas, se lavan con solución sat. de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a vacío. Se purifica el producto bruto mediante HPLC-FI preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 140,5 mg (73,4% d.t.) del
15 compuesto diana. [α]D20 = -92,2°, c= 0,515, CHCl3 CL-EM (procedimiento 12): TR= 3,37 min; m/z = 513 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,61 (s, 1H), 7,58-7,52 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, 5H),
7,28 (d, 2H), 6,12 (dd, 2H), 5,85-5,79 (m, 1H), 4,53-4,49 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,88-2,79 (m, 20 1H), 2,69 (c, 2H), 1,53 (td, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,23 (t, 3H).
Ejemplo 138
Éster terc-butílico del ácido cis-(-)-{[4-{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}ciclopent2-en-1-il]oxi}acético
imagen1
Se disuelven 218 mg (0,652 mmol) de 4-cloro-5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina y 141 mg (0,652 mmol) de éster terc-butílico del ácido cis-(+)-{[(1S,3R)-3hidroxiciclopentil]oxi}acético en 0,19 ml de DMF, se enfría a 0ºC y se mezcla con 0,65 ml (0,65
5 mmol) de base de fosfazeno P4-t-Bu (solución 1 M en hexano). Después de terminada la adición, se calienta la mezcla a TA y se agita después durante 1 h. Se añade entonces la mezcla de reacción sobre agua, se ajusta a pH 7 con ácido clorhídrico 1 N y se extrae tres veces con diclorometano. Se combinan las fases orgánicas, se lavan con solución sat. de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a vacío. Se purifica el
10 producto bruto mediante HPLC-FI preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se
obtienen werden 92,1 mg (27,5% d.t.) del compuesto diana. [α]D20 = -36,2°, c= 0,490, CHCl3 CL-EM (procedimiento 12): TR= 3,40 min; m/z = 515 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,60 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,45-7,37 (m, 5H), 7,29 (d,
15 2H), 5,45-5,39 (m, 1H), 4,00-3,94 (m, 1H), 3,81 (d, 2H), 2,69 (c, 2H), 2,34-2,22 (m, 1H), 1,941,83 (m, 1H), 1,81-1,71 (m, 1H), 1,70-1,56 (m, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,22 (t, 3H).
Ejemplo 139
Éster terc-butílico del ácido trans-(-)-{[4-{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4
imagen17
Se disuelven 393,9 mg (1,18 mmol) de 4-cloro-5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina y 274 mg (80% de pureza, aprox. 1,02 mmol) de éster terc-butílico del ácido trans-(-)-{[(4hidroxiciclopent-2-en-1-il]oxi}acético en 0,59 ml de THF, se enfría a 0ºC y se mezcla lentamente
con 1,02 ml (1,02 mmol) de base de fosfazeno P4-t-Bu (solución 1 M en hexano). Después de 1 h de agitación a 0ºC, se añade la mezcla de reacción sobre agua. Se ajusta a pH 7 con ácido clorhídrico 1 N y se extrae tres veces con diclorometano. Se combinan las fases orgánicas, se lavan con solución sat. de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se 5 concentran a vacío. Se purifica el producto bruto mediante HPLC-FI preparativa (eluyente:
gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 258,3 mg (42,8% d.t.) del compuesto diana. [α]D20 = -102,7°, c= 0,58, CHCl3 CL-EM (procedimiento 8): TR= 3,49 min; m/z = 513 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,61 (s, 1H), 7,59-7,51 (m, 2H), 7,47-7,31 (m, 5H),
10 7,30-7,21 (m, 2H), 6,28-6,22 (m, 1H), 6,19-6,09 (m, 2H), 4,67-4,60 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 2,69 (c, 2H), 2,65-2,57 (m, 1H), 2,20-2,10 (m, 1H), 2,05-1,95 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,29-1,20 (m, 2H).
Ejemplo 140
Éster terc-butílico de ácido trans-(-)-{[4-{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-415 il]amino}ciclopent-2-en-1-il]oxi]acético
imagen1
Se añaden 87 µl (0,524 mmol) de diisopropiletilamina a una mezcla de 128,6 mg (0,384 mmol) de 4-cloro-5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina y 74,5 mg de éster terc-butílico del ácido trans-{[(4-aminociclopent-2-en-1-il]oxi}acético (producto bruto) en 0,5 ml de DMF. Se
20 calienta la mezcla de reacción a 100ºC durante 4,5 h. Después de enfriar, se añade agua y se extrae con diclorometano. Se lava la fase orgánica con solución sat. de hidrogenocarbonato de sodio y solución sat. de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. Se purifica el producto bruto mediante HPLC-FI preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 70,5 mg (39,5% d.t.) del compuesto diana.
25 [α]D20 = -195,3°, c= 0,50, CHCl3 CL-EM (procedimiento 3): TR= 3,20 min; m/z = 512 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,39 (s, 1H), 7,52-7,48 (m, 2H), 7,47-7,30 (m, 7H), 6,07-6,01 (m, 1H), 5,90 (d, 1H), 5,24-5,16 (m, 1H), 4,65 (d, 1H), 4,59-4,51 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 2,72 (c, 2H), 2,20-2,10 (m, 1H), 1,67-1,58 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,27 (t, 3H).
Ejemplo 141
Éster terc-butílico del ácido cis-(+)-{[4-{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}ciclopent2-en-1-il]oxi}acético
imagen1
5 Se disuelven 233,6 mg (0,698 mmol) de 4-cloro-5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina y 150,9 mg (0,698 mmol) de éster terc-butílico del ácido cis-(-)-{[(1R,3S)-3hidroxiciclopentil]oxi}acético en 0,35 ml de DMF, se enfría a 0ºC y se mezcla con 0,7 ml (0,7 mmol) de base de fosfazeno P4-t-Bu (solución 1 M en hexano). Después de 2 h de agitación a 0ºC, se añade la mezcla de reacción sobre agua. Se ajusta a pH 7con ácido clorhídrico 1 N y
10 se extrae tres veces con diclorometano. Se combinan las fases orgánicas, se lavan con solución sat. de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a vacío. Se purifica el producto bruto mediante HPLC-FI preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 60,9 mg (17,0% d.t.) del compuesto diana. [α]D20 = +26,7°, c= 0,475, CHCl3
15 CL-EM (procedimiento 12): TR= 3,39 min; m/z = 515 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,60 (s, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,44-7,38 (m, 5H), 7,29 (d, 2H), 5,45-5,40 (m, 1H), 4,00-3,92 (m, 1H), 3,82 (d, 2H), 2,69 (c, 2H), 2,32-2,25 (m, 1H), 1,921,85 (m, 1H), 1,81-1,74 (m, 1H), 1,70-1,58 (m, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,22 (t, 3H). Se preparan los siguientes ejemplos según las instrucciones generales de trabajo D o E
20 (véase anteriormente) a partir de los compuestos anteriormente descritos:
Ejemplo
Estructura Datos analíticos
142
(+/-)-trans CL-EM (procedimiento 6): TR = 2,50 min; m/z= 492 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ= 8,40 (s, 1H), 7,59-7,50 (m, 3H), 7,34-7,10 (m, 5H), 4,60-4,53 (m, 1H), 4,49-4,39 (m, 1H), 4,18-4,05 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,64-3,50 (m, 1H), 2,11-2,00 (m, 2H), 1,88-1,53 (m, 2H), 1,28 (s, 4H), 0,93-0,80 (m, 2H)
143
(+/-)-trans CL-EM (procedimiento 6): TR = 2,69 min; m/z= 478 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ= 8,40 (s, 1H), 7,59-7,49 (m, 4H), 7,46 (d, 2H), 7,33-7,29 (m, 3H), 4,50-4,38 (m, 2H), 4,20-4,05 (m, 2H), 3,55 (s a, 1H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,88-1,79 (m, 1H), 1,78-1,62 (m, 2H), 1,61-1,50 (m, 1H), 1,49-1,11 (m, 4H)
144
(+/-)-trans CL-EM (procedimiento 6): TR = 2,19 min; m/z= 459 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ= 8,40 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,33-7,21 (m, 5H), 6,90 (d, 2H), 4,80 (d, 1H), 4,49 (s a, 1H), 4,10 (dd, 2H), 3,20 (s a, 1H), 1,88-1,73 (m, 2H), 1,72-1,53 (m, 5H), 1,49-1,38 (m, 1H), 1,36-1,20 (m, 3H)
Ejemplo
Estructura Datos analíticos
145
(+/-)-trans CL-EM (procedimiento 6): TR = 2,74 min; m/z= 512 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ= 8,43 (s, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,51-7,44 (m, 2H), 7,34-7,29 (m, 3H), 4,48-4,38 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 4,01 (dd, 2H), 3,58 (s a, 1H), 2,11-2,00 (m, 1H), 1,88-1,79 (m, 1H), 1,77-1,63 (m, 2H), 1,58-1,47 (m, 1H), 1,45-1,35 (m, 1H), 1,28 (s, 2H), 1,18-1,04 (m, 1H)
146
(+/-)-trans CL-EM (procedimiento 6): TR = 2,81 min; m/z= 472 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ= 8,40 (s, 1H), 7,60-7,53 (m, 2H), 7,43-7,35 (m, 4H), 7,30-7,22 (m, 3H), 4,60 (d, 1H), 4,48-4,38 (m, 1H), 4,10 (dd, 2H), 3,50 (s a, 1H), 2,80 (c, 2H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,80-1,45 (m, 5H), 1,32 (t, 3H), 1,29-1,10 (m, 3H)
147
(+/-)-trans CL-EM (procedimiento 8): TR = 2,87 min; m/z= 488 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ= 8,40 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,32-7,22 (m, 3H), 7,07 (d, 2H), 4,64 (d, 1H), 4,48-4,37 (m, 1H), 4,19-4,02 (m, 4H), 3,49 (s a, 1H), 2,03-1,94 (m, 1H), 1,80-1,68 (m, 2H), 1,60 (s a, 2H), 1,51 (t, 3H), 1,39-1,20 (m, 4H)
Ejemplo
Estructura Datos analíticos
148
(+/-)-trans CL-EM (procedimiento 6): TR = 2,68 min; m/z= 458 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ= 8,40 (s, 1H), 7,59-7,50 (m, 2H), 7,40-7,34 (m, 5H), 7,31-7,21 (m, 2H), 4,60 (d, 1H), 4,48-4,36 (m a, 1H), 4,19-4,00 (m a, 2H), 3,50 (s a, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,05-1,92 (m, 1H), 1,81-1,40 (m, 5H), 1,35-1,12 (m, 3H)
149
(+/-)-trans CL-EM (procedimiento 3): TR = 2,57 min; m/z= 470 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ= 8,49 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,55 (s, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 6,82 (dd, 1H), 5,91 (d, 1H), 5,42 (d, 1H), 4,904,78 (m a, 1H), 4,51-4,40 (m a, 1H), 4,09 (dt, 2H), 3,50 (s, 1H), 2,09-1,90 (m, 1H), 1,89-1,78 (m, 1H), 1,77-1,61 (m, 2H), 1,54-1,42 (m, 1H), 1,41-1,30 (m, 2H), 1,20-1,10 (m, 1H), 0,92-0,80 (m, 1H)
150
(+/-)-trans CL-EM (procedimiento 6): TR = 2,55 min; m/z= 444 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ= 8,42 (s, 1H), 7,60-7,49 (m, 7H), 7,29 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,55 (d, 1H), 4,484,36 (m a, 1H), 4,10 (dd, 2H), 3,48 (s a, 1H), 2,02-1,92 (m, 1H), 1,81-1,50 (m, 3H), 1,49-1,39 (m, 1H), 1,38-1,12 (m, 3H)
Ejemplo
Estructura Datos analíticos
151
(+/-)-trans CL-EM (procedimiento 3): TR = 2,67 min; m/z= 528 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ= 8,42 (s, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,52-7,49 (m, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,33-7,29 (m, 3H), 4,50-4,38 (m, 2H), 4,11 (dd, 2H), 3,60 (s a, 1H), 2,11-2,01 (m, 1H), 1,91-1,80 (m, 1H), 1,79-1,62 (m, 2H), 1,58-1,48 (m, 1H), 1,47-1,38 (m, 1H), 1,37-1,22 (m, 1H), 1,17-1,04 (m, 1H)
152
imagen1 CL-EM (procedimiento 3): TR = 2,90 min; m/z= 473 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 12,51 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,58-7,51 (m, 2H), 7,43-7,35 (m, 5H), 7,29 (d, 2H), 5,18-5,09 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,15-3,08 (m, 1H), 2,74-2,65 (m, 3H), 2,05-1,92 (m, 2H), 1,79-1,69 (m, 1H), 1,24 (t, 3H), 1,20-1,00 (m, 4H)
153
CL-EM (procedimiento 3): TR = 2,89 min; m/z= 473 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 12,51 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,59-7,51 (m, 2H), 7,43-7,36 (m, 5H), 7,29 (d, 2H), 5,18-5,08 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,49-3,39 (m, 1H), 2,70 (c, 2H), 2,051,91 (m, 2H, 1,79-1,69 (m, 1H), 1,24 (t, 3H), 1,20-1,00 (m, 5H)
Ejemplo
Estructura Datos analíticos
154
(enantiómero -) CL-EM (procedimiento 6): TR = 1,99 min; m/z= 486 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,60 (s, 1H), 7,59-7,51 (m, 2H), 7,437,38 (m, 5H), 7,28 (d, 2H), 5,25-5,18 (m, 1H), 3,63-3,59 (m, 1H), 2,80 (d, 1H), 2,70 (c, 2H), 2,25-2,18 (m, 2H), 2,14-2,02 (m, 2H), 1,92-1,72 (m, 4H), 1,61-1,49 (m, 3H), 1,48-1,35 (m, 2H), 1,25 (t, 3H)
155
(enantiómero +) CL-EM (procedimiento 8): TR = 1,87 min; m/z= 486 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,60 (s, 1H), 7,59-7,51 (m, 2H), 7,437,38 (m, 5H), 7,28 (d, 2H), 5,25-5,18 (m, 1H), 3,63-3,59 (m, 1H), 2,80 (d, 1H), 2,70 (c, 2H), 2,25-2,18 (m, 2H), 2,14-2,02 (m, 2H), 1,92-1,72 (m, 4H), 1,61-1,49 (m, 3H), 1,48-1,35 (m, 2H), 1,25 (t, 3H)
156
CL-EM (procedimiento 3: TR = 2,78 min; m/z= 479 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,60 (s, 1H), 7,55-7,49 (m, 6H), 7,567,39 (m, 3H), 5,15-5,04 (m, 1H), 3,55 (s, 2H), 2,14 (d, 1H), 2,02-1,90 (m, 2H), 1,75-1,67 (m, 1H), 1,30-1,15 (m, 4H), 1,14-0,95 (m, 2H)
157
CL-EM (procedimiento 8): TR = 3,19 min; m/z= 491 (M+H)+
Ejemplo
Estructura Datos analíticos
158
enantiómero 1 CL-EM (procedimiento 3): TR = 1,68 min; m/z= 506 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,60 (s, 1H), 7,71-7,68 (m, 1H), 7,667,60 (m, 1H), 7,59-7,51 (m, 1H), 7,507,35 (m, 4H), 7,23-7,17 (m, 1H), 5,955,86 (m, 1H), 5,32-5,21 (m, 1H), 4,704,67 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 2,86-2,78 (m, 1H), 2,30-2,07 (m, 3H), 2,00 (s, 1H), 1,95-1,86 (m, 1H), 1,65-1,51 (m, 2H), 1,50-1,40 (m, 1H), 1,40-1,29 (m, 2H)
159
enantiómero 1 CL-EM (procedimiento 8): TR = 1,88 min; m/z= 504 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ= 8,51 (s, 1H), 7,65-7,59 (m, 2H), 7,36-7,31 (m, 3H), 7,30-7,18 (m, 3H), 5,40-5,31 (m, 1H), 3,12 (s a, 1H), 2,86-2,73 (m, 1H), 2,77 (c, 2H), 2,68-2,53 (m, 3H), 2,47 (s a, 1H), 2,09 (s a, 1H), 1,831,68 (m, 4H), 1,51-1,40 (m, 2H), 1,30 (t, 3H), 1,25 (s, 1H), 0,90-0,81 (m, 1H)
160
enantiómero 1 CL-EM (procedimiento 8): TR = 1,81 min; m/z= 492 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ= 8,54 (s, 1H), 7,61-7,53 (m, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,37-7,30 (m, 3H), 5,41-5,32 (m, 1H), 3,08 (s a, 1H), 2,76 (s a, 1H), 2,70-2,48 (m, 6H), 2,01 (s a, 1H), 1,85-1,68 (m, 4H), 1,48 (s a, 1H), 1,26 (s, 1H)
Ejemplo
Estructura Datos analíticos
161
CL-EM (procedimiento 8): TR = 2,74 min; m/z= 461 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,59 (s, 1H), 7,59-7,51 (m, 2H), 7,447,32 (m, 5H), 7,05-6,98 (m, 2H), 5,625,55 (m, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,71 (d, 2H), 2,14 (d, 1H), 2,05-1,55 (m, 2H)
162
imagen1 CL-EM (procedimiento 8): TR = 2,71 min; m/z= 461 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ= 8,50 (s, 1H), 7,67-7,60 (m, 2H), 7,40-7,33 (m, 2H), 7,32-7,28 (m, 3H), 6,99-6,81 (m, 2H), 5,72-5,65 (m, 2H), 5,31 (s, 2H), 4,16 (s a, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,402,21 (m, 2H), 2,21-2,10 (m, 1H), 2,061,98 (m, 1H), 1,88-1,63 (m, 2H)
163
CL-EM (procedimiento 8): TR = 2,72 min; m/z= 461 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,58 (s, 1H), 7,59-7,51 (m, 2H), 7,457,33 (m, 5H), 7,04-6,95 (m, 2H), 5,455,38 (m, 1H), 4,06-3,96 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,62 (s, 1H), 2,15 (d, 1H), 1,79-1,60 (m, 2H), 1,28 (s, 4H)
164
CL-EM (procedimiento 3): TR = 2,45 min; m/z= 461 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,59 (s, 1H), 7,59-7,52 (m, 2H), 7,467,35 (m, 5H), 7,00 (d, 2H), 5,48-5,40 (m, 1H), 4,04-3,97 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 2,39-2,28 (m, 2H), 1,98-1,89 (m, 2H), 1,84-1,76 (m, 1H), 1,75-1,62 (m, 3H)
Ejemplo
Estructura Datos analíticos
165
(+/-)-trans CL-EM (procedimiento 3): TR = 2,27 min; m/z= 460 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ= 8,42 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,31-7,26 (m, 3H), 7,08 (d, 2H), 4,66 (d, 1H), 4,61-4,53 (m, 1H), 4,10-4,00 (m, 3H), 3,91 (s, 3H), 2,29-2,17 (m, 2H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,81-1,71 (m, 1H), 1,50-1,41 (m, 1H), 1,30-1,18 (m, 2H)
166
(+/-)-cis CL-EM (procedimiento 3): TR = 2,25 min; m/z= 460 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,41 (s, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,30-7,24 (m, 3H), 7,05 (d, 2H), 5,07 (d, 1H), 4,69-4,60 (m, 1H), 4,094,03 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,88 (d, 2H), 2,20-2,04 (m, 2H), 1,81-1,74 (m, 2H), 1,62-1,48 (m, 3H)
167
(enantiómero -) CL-EM (procedimiento 6): TR = 2,42 min; m/z= 460 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 12,62 (s a, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,487,40 (m, 4H), 7,39-7,29 (m, 3H), 7,11 (d, 2H), 5,31 (d, 1H), 4,61-4,52 (m, 1H), 4,00-3,94 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 2,00-1,88 (m, 2H), 1,701,61 (m, 2H), 1,54-1,35 (m, 2H)
Ejemplo
Estructura Datos analíticos
168
(enantiómero +) CL-EM (procedimiento 6): TR = 2,42 min; m/z= 460 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 12,62 (s a, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,487,40 (m, 4H), 7,39-7,29 (m, 3H), 7,11 (d, 2H), 5,31 (d, 1H), 4,61-4,52 (m, 1H), 4,00-3,94 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 2,00-1,88 (m, 2H), 1,701,61 (m, 2H), 1,54-1,35 (m, 2H)
169
(enantiómero +) CL-EM (procedimiento 8): TR = 2,55 min; m/z= 460 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 12,60 (s a, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,517,45 (m, 4H), 7,40-7,30 (m, 3H), 7,27 (d, 2H), 4,81 (d, 1H), 4,52-3,90 (m, 1H), 3,98-3,90 (m, 3H), 3,88 (s, 3H), 2,09-1,99 (m, 2H), 1,82-1,71 (m, 1H), 1,67-1,55 (m, 1H), 1,45-1,3 (m, 1H), 1,21-1,11 (m, 1H)
170
(enantiómero -) CL-EM (procedimiento 8): TR = 2,55 min; m/z= 460 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 12,60 (s a, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,517,45 (m, 4H), 7,40-7,30 (m, 3H), 7,27 (d, 2H), 4,81 (d, 1H), 4,52-3,90 (m, 1H), 3,98-3,90 (m, 3H), 3,88 (s, 3H), 2,09-1,99 (m, 2H), 1,82-1,71 (m, 1H), 1,67-1,55 (m, 1H), 1,45-1,35 (m, 1H), 1,21-1,11 (m, 1H)
Ejemplo
Estructura Datos analíticos
171
(+/-)-cis CL-EM (procedimiento 3): TR = 2,66 min; m/z= 457 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 12,65 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,48-7,31 (m, 5H), 7,28 (d, 2H), 6,14 (dd, 2H), 5,89-5,80 (m, 1H), 4,554,50 (m, 1H), 3,97 (s, 2H), 2,83 (c, 2H), 1,96-1,88 (m, 1H), 1,53 (td, 1H), 1,22 (t, 3H)
172
(enantiómero -) CL-EM (procedimiento 8): TR = 2,92 min; m/z= 457 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,60 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,43-7,38 (m, 5H), 7,28 (d, 2H), 6,20 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 5,82-5,78 (m, 1H), 4,594,51 (m, 1H), 3,51 (d, 2H), 2,82-2,71 (m, 1H), 2,69 (c, 2H), 1,52-1,44 (m, 1H), 1,22 (t, 3H), 1,06 (t, 1H)
173
(enantiómero -) CL-EM (procedimiento 3): TR = 2,72 min; m/z= 459 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,59 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,45-7,36 (m, 5H), 7,29 (d, 2H), 5,46-5,39 (m, 1H), 4,03-3,96 (m, 1H), 3,50 (d, 2H), 2,70 (c, 2H), 2,38-2,25 (m, 1H), 2,222,12 (m, 1H), 1,95-1,74 (m, 2H), 1,711,58 (m, 3H), 1,25 (t, 3H)
174
(enantiómero +) RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 12,55 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,45-7,36 (m, 5H), 7,29 (d, 2H), 5,46-5,39 (m, 1H), 4,03-3,96 (m, 1H), 3,88 (d, 2H), 2,70 (c, 2H), 2,38-2,25 (m, 1H), 1,95-1,74 (m, 2H), 1,71-1,58 (m, 3H), 1,25 (t, 3H)
Ejemplo
Estructura Datos analíticos
175
(enantiómero -) CL-EM (procedimiento 8): TR = 3,13 min; m/z= 457 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 12,65 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,60-7,52 (m, 2H), 7,47-7,30 (m, 5H), 7,27 (d, 2H), 6,28 (d, 1H), 6,15 (d, 1H), 6,11 (d, 1H), 4,70-4,63 (m, 1H), 4,02 (s, 2H), 2,70 (c, 2H), 2,20-2,10 (m, 1H), 2,05-1,98 (m, 1H), 1,24 (t, 3H)
176
(enantiómero -) CL-EM (procedimiento 12): TR = 2,66 min; m/z= 456 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 12,60 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,47-7,30 (m, 7H), 6,06 (d, 1H), 5,90 (d, 1H), 5,22-5,16 (m, 1H), 4,65 (d, 1H), 4,60-4,54 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 2,71 (c, 2H), 2,20-2,11 (m, 1H), 1,67-1,58 (m, 1H), 1,23 (t, 3H)
Ejemplo 177
Éster terc-butílico del ácido [(3-{[5-(4-etilfenil)-6-(2-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4il]oxi}ciclohexil)oxi]acético (mezcla diastereoisómerica racémica)
imagen1
5 Se mezcla una solución de 700 mg (1,62 mmol) de 3-{[5-(4-etilfenil)-6-(2fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}ciclohexanol en 15 ml de tolueno a 70ºC con 1,4 ml de una lejía de sosa 11,25 N. Después de añadir 55 mg (0,16 mmol) de hidrogenosulfato de tetran-butilamonio y 631 mg (3,24 mmol) de éster terc-butílico del ácido bromoacético, se agita la mezcla de reacción durante 30 horas a 70ºC. Se mezcla a continuación la mezcla de reacción con otros 330 mg (1,69 mmol) de éster terc-butílico del ácido bromoacético y se agita de nuevo durante 14 horas a 70ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, se ajusta a pH 7 con ácido clorhídrico conc. Se extrae con diclorometano. Se lava la fase orgánica con solución sat.
5 de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a vacío. Se purifica el residuo mediante HPLC-FI preparativa (eluyente: gradiente de agua/acetonitrilo). Se obtienen 632 mg (69% d.t.) del producto deseado en forma de una mezcla diastereoisomérica racémica.
CL-EM (procedimiento 8): TR= 3,47 min; m/z = 547 (M+H)+
10 RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): [estereoisómero minoritario entre corchetes] δ = 8,62 (s, 1H), 7,57-7,50 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 4H), 7,21-7,19 (m, 2H), [5,69-5,64, m, 1H], 5,23-5,16 (m, 1H), 3,99 (d, 2H), [3,89, d, 2H], 3,47-3,40 (m, 1H), 2,64 (c, 2H), 2,46-2,42 (m, 1H), 2,09-2,05 (m, 1H), 1,99-1,93 (m, 1H), 1,78-1,73 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,30-1,12 (m, 4H), 1,20 (t, 3H). Ejemplo 178
15 Éster terc-butílico del ácido [(3-{[5-(4-etilfenil)-6-(2-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4il]oxi}ciclohexil)oxi]acético (enantiómero cis 1)
imagen1
A partir de 600 mg (1,10 mmol) de éster terc-butílico del ácido [(3-{[5-(4-etilfenil)-6-(2fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}ciclohexil)oxi]acético (mezcla diestereoisomérica
20 racémica) se obtienen, después de separación cromatográfica de los enantiómeros en fase quiral, 236 mg (39% d.t.) del enantiómero cis 1 puro [columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm; flujo: 15 ml/min; detección: 220 nm; temperatura: 30ºC; eluyente: 93% de isohexano/7% de etanol].
HPLC [columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 mm x 4,6 mm; flujo: 1 ml/min; 25 detección: 215 nm; temperatura: 35ºC; eluyente: 93% de isohexano/7% de etanol]: TR= 6,64 min. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,62 (s, 1H), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 4H),
7,21-7,19 (m, 2H), 5,23-5,16 (m, 1H), 3,98 (d, 2H), 3,47-3,40 (m, 1H), 2.64 (c, 2H), 2,48-2,44 (m, 1H), 2,09-2,05 (m, 1H), 1,98-1,94 (m, 1H), 1,78-1,73 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,30-1,10 (m, 4H), 1,20 (t, 3H).
Ejemplo 179
Éster terc-butílico del ácido [(3-{[5-(4-etilfenil)-6-(2-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4il]oxi}ciclohexil)oxi]acético (enantiómero cis 2)
imagen1
A partir de 600 mg (1,10 mmol) de éster terc-butílico del ácido [(3-{[5-(4-etilfenil)-6-(2fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}ciclohexil)oxi]acético (mezcla diastereoisomérica
10 racémica) se obtienen, después de separación cromatográfica de los enantiómeros en fase quiral, 263 mg (43% d.t.) del enantiómero cis 2 puro [columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm; flujo: 15 ml/min; detección: 220 nm; temperatura: 30ºC; eluyente: 93% de isohexano/7% de etanol].
HPLC [columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 mm x 4,6 mm; flujo: 1 ml/min; 15 detección: 215 nm; temperatura: 35ºC; eluyente: 93% de isohexano/7% de etanol]: TR= 8,06 min.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,62 (s, 1H), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 4H), 7,21-7,19 (m, 2H), 5,23-5,16 (m, 1H), 3,98 (d, 2H), 3,47-3,40 (m, 1H), 2,64 (c, 2H), 2,48-2,44 (m, 1H), 2,09-2,05 (m, 1H), 1,98-1,94 (m, 1H), 1,78-1,73 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,30-1,10 (m,
20 4H), 1,20 (t, 3H).
Ejemplo 180
Éster metílico del ácido 4-[(3R)-3-{[5-(4-etilfenil)-6-(2-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4il]oxi}piperidin-1-il]butírico
imagen1
Se mezcla una solución de 2250 mg (4,9 mmol) de 5-(4-etilfenil)-6-(2-fluorofenil)-4-[(3R)piperidin-3-iloxi]furo[2,3-d]pirimidina en 100 ml de THF y 10 ml de acetonitrilo con 1677 mg (12,1 mmol) de carbonato de potasio. A continuación, se añaden 0,74 ml (1054 mg, 5,8 mmol)
5 de éster metílico del ácido 4-bromoacético y 72 mg (0,19 mmol) de yoduro de tetra-nbutilamonio. Se agita la mezcla de reacción durante 13 horas a 80ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, se separa el residuo por filtración, se lava después con THF, se concentra el filtrado a vacío y se purifica el residuo por cromatografía en columna en gel de sílice (fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 1:2). Se obtienen 2005 mg (75% d.t.) del
10 compuesto diana. CL-EM (procedimiento 12): TR= 1,82 min; m/z = 518 (M+H)+ RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): δ= 8,63 (s, 1H), 7,56-7,53 (m, 2H), 7,35-7,28 (m, 4H), 7,18 (d, 2H), 5,33-5,31 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 2,78-2,75 (m, 1H), 2,64 (c, 2H), 2,44-2,40 (m, 1H), 2,36-2,23 (m, 6H), 1,93-1,89 (m, 1H), 1,67-1,59 (m, 3H), 1,44-1,42 (m, 2H), 1,19 (t, 3H).
15 Ejemplo 181
Ácido 4-[(3R)-3-{[5-(4-etilfenil)-6-(2-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}piperidin-1-il]butírico
imagen1
Se disuelven 500 mg (0,97 mmol) de éster metílico del ácido 4-[(3R)-3-{[5-(4-etilfenil)-6fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}piperidin-1-il]butírico en 10 ml de dioxano y se mezclan con 2,9 20 ml de una lejía de sosa 1 N. Se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Después, se
añaden 2,9 ml de ácido clorhídrico 1 N y se extrae la mezcla con 20 ml de acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante HPLC-FI preparativa (eluyente: gradiente de agua/acetonitrilo con 0,1% de ácido fórmico). Se recoge el producto obtenido en 10 ml de acetato de etilo y se lava dos veces
5 con 10 ml cada vez de una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio 1 M. Se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. Se obtienen 309 mg (62% d.t.) del compuesto diana.
CL-EM (procedimiento 3): TR= 1,74 min; m/z = 504 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 12,12 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,3610 7,27 (m, 4H), 7,18 (d, 2H), 5,32 (t, 1H), 2,83-2,80 (m, 1H), 2,63 (c, 2H), 2,49-2,47 (m, 1H), 2,332,25 (m, 4H), 2,19 (t, 2H), 1,94-1,91 (m, 1H), 1,65-1,57 (m, 3H), 1,43-1,39 (m, 2H), 1,19 (t, 3H).
Ejemplo 182
Formiato del ácido 4-[(3R)-3-{[5-(4-etilfenil)-6-(2-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}piperidin1-il]butírico
imagen14
Se disuelven 500 mg (0,97 mmol) de éster metílico del ácido 4-[(3R)-3-{[5-(4-etilfenil)-6fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}piperidin-1-il]butírico en 10 ml de dioxano y se mezclan con 2,9 ml de una lejía de sosa 1 N. Se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Después, se añaden 2,9 ml de ácido clorhídrico 1 N y se extrae la mezcla con 20 ml de acetato de etilo. Se
20 separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante HPLC-FI preparativa (eluyente: gradiente de agua/acetonitrilo con 0,1% de ácido fórmico). Se obtienen 411 mg (77% d.t.) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 8): TR= 1,88 min; m/z = 504 (M-HCO2H+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,62 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,3625 7,29 (m, 4H), 7,19 (d, 2H), 5,33 (t, 1H), 2,83-2,80 (m, 1H), 2,63 (c, 2H), 2,49-2,47 (m, 1H), 2,332,25 (m, 4H), 2,19 (t, 2H), 1,94-1,91 (m, 1H), 1,66-1,58 (m, 3H), 1,48-1,34 (m, 2H), 1,19 (t, 3H).
Ejemplo 183
Éster metílico del ácido 4-[(3R)-3-{[6-(2-fluorofenil)-5-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4
il]oxi}piperidin-1-il]butírico
imagen1
Se mezcla una suspensión de 500 mg (1,2 mmol) de 6-(2-fluorofenil)-5-(4-metoxifenil)-4[(3R)-piperidin-3-iloxi]furo[2,3-d]pirimidina en 10 ml de THF con 411 mg (3,0 mmol) de 5 carbonato de potasio. A continuación, se añaden 0,18 ml (259 mg, 1,4 mmol) de éster metílico del ácido 4-bromobutírico y 17 mg (0,05 mmol) de yoduro de tetra-n-butilamonio. Se agita la mezcla de reacción durante 13 horas a 80ºC. Después, se añaden 10 ml de DMF y se agita la mezcla de nuevo durante 13 horas a 70ºC. Después de añadir 10 ml de cada uno de agua, ácido clorhídrico 1 N así como acetato de etilo, se separa la fase orgánica, se concentra a 10 vacío y se purifica el residuo mediante HPLC-FI preparativa (eluyente: gradiente de
agua/acetonitrilo). Se obtienen 146 mg (22% d.t.) del compuesto diana.
CL-EM (procedimiento 13): TR= 2,77 min; m/z = 520 (M+H)+
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,61 (s, 1H), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,32
7,28 (m, 2H), 6,90 (d, 2H), 5,34-5,31 (m, 1H), 3,76 (s, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,81-2,79 (m, 1H), 15 2,48-2,42 (m, 1H), 2,32-2,18 (m, 6H), 2,00-1,92 (m, 1H), 1,67-1,60 (m, 3H), 1,45-1,41 (m, 2H).
Ejemplo 184
Formiato de éster metílico del ácido 4-[(3R)-3-{[6-(2-fluorofenil)-5-(4-metoxifenil)furo[2,3d]pirimidin-4-il]oxi}piperidin-1-il]butírico
imagen1
Se mezcla una solución de 70 mg (0,15 mmol) de formiato de 6-(2-fluorofenil)-5-(4
metoxifenil)-4-[(3R)-piperidin-3-iloxi]furo[2,3-d]pirimidina en 1 ml de THF con 52 mg (0,38 mmol) de carbonato de potasio. A continuación, se añaden 0,02 ml (33 mg, 0,18 mmol) de éster metílico de ácido 4-bromobutírico y 2 mg (0,01 mmol) de yoduro de tetra-n-butilamonio. Se agita la mezcla de reacción durante 13 horas a 80ºC. Después de enfriar a temperatura
5 ambiente, se concentra a vacío y se purifica el residuo mediante HPLC-FI preparativa (eluyente: gradiente de agua/acetonitrilo con 0,1% de ácido fórmico). Se obtienen 40 mg (42% d.t.) del compuesto diana.
CL-EM (procedimiento 3): TR= 1,75 min; m/z = 520 (M+H)+ RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): δ= 8,62 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,53-7,51 (m, 2H), 7,35 (d, 10 2H), 7,32-7,28 (m, 2H), 6,90 (d, 2H), 5,5-5,30 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 2,82-2,79 (m, 1H), 2,36-2,24 (m, 5H), 1,94-1,88 (m, 1H), 1,67-1,60 (m, 2H), 1,45-1,41 (m, 2H).
Ejemplo 185
Ácido 4-[(3R)-3-{[6-(2-fluorofenil)-5-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}piperidin-1il]butírico
imagen14
Se disuelven 113 mg (0,20 mmol) de éster metílico del ácido 4-[(3R)-3-{[6-(2-fluorofenil)5-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}piperidin-1-i]butírico en 3 ml de dioxano y se mezclan con 0,8 ml de una lejía de sosa 1 N. Se agita durante 16 horas a temperatura ambiente, se añaden entonces 0,8 ml de ácido clorhídrico 1 N y se mezclan con 10 ml de
20 acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se
concentra. Se obtienen 95 mg (90% d.t.) del compuesto diana. CL-EM (procedimiento 8): TR= 1,70 min; m/z = 504 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 12,20 (s a, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,37
7,29 (m, 4H), 6,91 (d, 2H), 5,35 (t, 1H), 3,76 (s, 1H), 2,99-2,94 (m, 1H), 2,64-2,62 (m, 1H), 2,4025 2,32 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2,02-1,98 (m, 1H), 1,67-1,63 (m, 3H), 1,43-1,39 (m, 2H).
Ejemplo 186
Ácido {[(1S,3R)-3-{[5-(4-etilfenil)-6-(2-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}ciclohexil]oxi}acético
imagen1
Se mezclan 237 mg (0,43 mmol) de éster terc-butílico del ácido {[(1S,3R)-3-{[5-(4etilfenil)-6-(2-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}ciclohexil]oxi}acético con 10 ml de ácido clorhídrico 4 N en dioxano y se agita a temperatura ambiente durante 16 h. Después de retirar
5 el disolvente a vacío, se purifica el residuo mediante HPLC-FI preparativa (eluyente: gradiente
de agua/acetonitrilo). Se obtienen 132 mg (62% d.t.) del compuesto diana. CL-EM (procedimiento 8): TR= 3,10 min; m/z = 491 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 12,54 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,34
7,28 (m, 4H), 7,20 (d, 2H), 5,22-5,16 (m, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,48-3,43 (m, 1H), 2,63 (c, 2H), 10 2,12-2,06 (m, 1H), 2,00-1,96 (m, 1H), 1,77-1,73 (m, 1H), 1,29-1,08 (m, 4H), 1,19 (t, 3H). [α]D20 = +62°, c= 0,525, CHCl3.
Ejemplo 187
Ácido {[(1R,3S)-3-{[5-(4-etilfenil)-6-(2-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}ciclohexil]oxi}acético
imagen1
15 Se mezclan 215 mg (0,39 mmol) de éster terc-butílico del ácido {[(1R,3S)-3-{[5-(4etilfenil)-6-(2-fluorofenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}ciclohexil]oxi}acético con 10 ml de ácido clorhídrico 4 N en dioxano y se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de retirar el disolvente a vacío, se purifica el residuo mediante HPLC-FI preparativa (eluyente: gradiente de agua/acetonitrilo). Se obtienen 128 mg (66% d.t.) del compuesto diana.
20 CL-EM (procedimiento 8): TR= 3,11 min; m/z = 491 (M+H)+ RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): δ= 12,54 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,34
7,28 (m, 4H), 7,20 (d, 2H), 5,22-5,16 (m, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,48-3,43 (m, 1H), 2,63 (c, 2H),
2,12-2,06 (m, 1H), 2,00-1,96 (m, 1H), 1,77-1,74 (m, 1H), 1,29-1,08 (m, 4H), 1118 (t, 3H).
[α]D20 = -57°, c= 0,660, CHCl3.
Ejemplo 188
Éster terc-butílico del ácido {[1-({[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4il]oxi}metil)ciclobutil]metoxi}acético
imagen1
Se mezcla una solución de 285 mg (0,68 mmol) de [1-({[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3
10 d]pirimidin-4-il]oxi}metil)ciclobutil]metanol en 5 ml de tolueno con 0,6 ml de una lejía de sosa 11,25 N. Después de añadir 23 mg (0,07 mmol) de hidrogenosulfato de tetra-n-butilamonio y 267 mg (1,37 mmol) de éster terc-butílico del ácido bromoacético, se agita la reacción a 70ºC durante 20 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se ajusta a pH 7 con ácido clorhídrico conc. Se extrae tres veces con 20 ml de diclorometano cada vez. Se lavan los
15 extractos orgánicos combinados con solución acuosa sat. de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se filtran. Se concentra el filtrado a vacío. Se purifica el producto bruto mediante HPLC-FI preparativa (gradiente: agua/acetonitrilo). Se obtienen 260 mg (72% d.t.) del producto deseado. CL-EM (procedimiento 8): TR= 3,38 min; m/z = 531 (M+H)+
20 RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 8,58 (s, 1H), 7,56-7,54 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, 5H), 7,04-7,00 (m, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,22 (s, 2H), 1,78-1,65 (m, 6H), 1,38 (s, 9H). Ejemplo 189 Ácido {[1-({[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}metil)ciclobutil]metoxi}acético
imagen1
Se disuelven 237 mg (0,45 mmol) de éster terc-butílico del ácido {[1-({[5-(4-metoxifenil)6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}metil)ciclobutil]metoxi}acético en 1 ml de dioxano, se mezclan con 2 ml de ácido clorhídrico 4 N en dioxano y se agita a TA durante 16 h. Después de concentrar la solución de reacción a vacío, se purifica el residuo mediante HPLC-FI preparativa (gradiente: agua/acetonitrilo). Se obtienen 180 mg (85% d.t.) del producto deseado.
CL-EM (procedimiento 8): TR= 2,84 min; m/z = 475 (M+H)+
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ= 12,49 (s a, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,56-7,54 (m, 2H), 7,427,36 (m, 5H), 7,04-7,00 (m, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,23 (s, 2H), 1,80-1,67 (m, 6H).
B. Valoración de la actividad farmacológica
El efecto farmacológico de los compuestos según la invención puede mostrarse en los siguientes ensayos: B-1. Estudios de unión con receptores de prostaciclina (receptores IP) de membranas de trombocitos humanos
Para la obtención de membranas de trombocitos, se centrifugan 50 ml de sangre humana (linfa cuajada con estabilizador CDP, compañía Maco Pharma, Langen) durante 20 min a 160 x g. Se recoge el sobrenadante (plasma rico en plaquetas, PRP) y a continuación se centrifuga otra vez a 2000 x g durante 10 min a temperatura ambiente. Se resuspende el sedimento en tris(hidroximetil)aminometano 50 mM, que se ajusta a un valor de pH de 7,4 con ácido clorhídrico 1 N, y se mantiene a -20ºC durante una noche. El día siguiente, se centrifuga la suspensión a 80000 x g y a 4ºC durante 30 min. Se desecha el sobrenadante. Se resuspende el sedimento en tris(hidroximetil)aminometano/ácido clorhídrico 50 mM y ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) 0,25 mM y se centrifuga después otra vez a 80000 x g y 4ºC durante 30 min. Se recoge el sedimento de membrana en tampón de unión (tris(hidroximetil)aminometano/ácido clorhídrico 50 mM, pH 7,4) y se almacena a -70ºC hasta el ensayo de unión.
Para el ensayo de unión, se incuba 3H-iloprost 3 nM (592 GBq/mmol, compañía
AmershamBioscience) durante 60 min con membranas de trombocitos humanos 300-1000 µg/ml por preparación (máx. 0,2 ml) en presencia de las sustancias de ensayo a temperatura ambiente. Después de la detención, se mezclan las membranas con tampón de unión frío y se lavan con seroalbúmina bovina al 0,1%. Después de añadir Ultima Gold-Szintillator, se 5 cuantifica la radiactividad unida a las membranas mediante un contador de centelleo. Se define la unión no específica como la radiactividad en presencia de iloprost 1 µM (compañía Cayman Chemical, Ann Arbor) y asciende generalmente a < 25% de la radiactividad total unida. Los datos de unión (valores de CI50) se determinan mediante el programa GraphPad Prism versión
3.02. 10 Se indican en la Tabla 1 los resultados representativos de los compuestos según la
invención: Tabla 1
Nº de ejemplo
CI50 (nM)
6
237
9
43
10
18
21
11
24
15
67
388
68
34
69
8
84
152
87
17
99
34
146
20
154
28
156
293
159
83
162
37
168
71
170
6
175
13
176
24
181
27
183
218
B-2. Estimulación de receptor IP en células completas
Se determina el efecto agonista de IP de las sustancias de ensayo con ayuda de la línea celular de eritroleucemia humana (HEL), que expresa endógenamente el receptor IP [Murray, R., FEBS Letters 1989, 1: 172-174]. Para ello, se incuban las células en suspensión (4 x 107 células/ml) en tampón [HEPES 10 mM (ácido 4-(2-hidroxietil)-1piperazinetanosulfónico)/PBS (solución salina tamponada con fosfato, compañía Oxoid, RU)], cloruro de calcio 1 mM, cloruro de magnesio 1 mM, IBMX (3-isobutil-1-metilxantina) 1 mM, pH 7,4, con la sustancia de ensayo respectiva durante 5 minutos a 30ºC. A continuación, se detiene la reacción mediante la adición de etanol enfriado a 4ºC y se almacenan las preparaciones otros 30 minutos a 4ºC. Después, se centrifugan las muestras a 10000 x g y 4ºC. Se desecha el sobrenadante resultante y se utiliza el sedimento para la determinación de la concentración de fosfato de adenosina cíclico (AMPc) en un radioinmunoensayo de AMPc obtenible comercialmente (compañía IBL, Hamburgo). Los agonistas de IP conducen en este ensayo a un aumento de la concentración de AMPc, los antagonistas de IP no tienen efecto. Se determina la concentración eficaz (valores de CE50) mediante el programa GraphPad Prism versión 3.02. B-3. Inhibición de la agregación de trombocitos in vitro
Para la determinación de la inhibición de la agregación de trombocitos, se usa sangre de sujetos sanos de ambos sexos. Se agrega 1 parte de solución de citrato de sodio al 3,8% como coagulante por 9 partes de sangre. Se centrifuga la sangre a 900 rpm durante 20 min. Se ajusta el valor de pH del plasma rico en plaquetas obtenido con una solución de ACD (citrato de sodio/ácido cítrico/glucosa) a pH 6,5. Se separan a continuación los trombocitos por centrifugación, se recogen en tampón y se separan de nuevo por centrifugación. Se recoge el sedimento de los trombocitos en tampón y se resuspende adicionalmente con cloruro de calcio 2 mmol/l.
Para las medidas de agregación, se incuban alícuotas de la suspensión de trombocitos con la sustancia de ensayo durante 10 min a 37ºC. A continuación, se induce la agregación mediante la adición de ADP y se determina mediante el procedimiento turbidimétrico según Born en un agregómetro a 37ºC [Born G.V.R., J. Physiol (London) 168, 178-179 (1963)]. B-4. Medida de la presión sanguínea en ratas anestesiadas
Se anestesian ratas Wistar macho con un peso corporal de 300-350 g con tiopental (100 mg/kg i.p.). Después de la traqueotomía, se cateteriza la arteria femoral para la medida de la presión sanguínea. Se administran las sustancias para ensayar en forma de solución por vía oral mediante sonda esofágica o por vía intravenosa por la vena femoral en un vehículo adecuado.
C. Ejemplos de realización para composiciones farmacéuticas
Los compuestos según la invención pueden transformarse del modo siguiente en preparados farmacéuticos: Comprimido: Composición:
100 mg del compuesto según la invención, 50 mg de lactosa (monohidratada), 50 mg de almidón de maíz (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (compañía BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio.
Peso de comprimido: 212 mg. Diámetro: 8 mm, radio de curvatura: 12 mm. Preparación:
Se granula la mezcla de compuesto según la invención, lactosa y almidón con una solución al 5% (m/m) de PVP en agua. Se mezcla el granulado con el estearato de magnesio durante 5 min después de secar. Se comprime esta mezcla con una prensa de comprimidos habitual (para el formato del comprimido, véase anteriormente). Se usa como valor de referencia para la compresión una fuerza de compresión de 15 kN. Suspensión de administración oral: Composición:
1000 mg del compuesto según la invención, 1000 mg de etanol (al 96%), 400 mg de Rhodigel® (goma xantana de la compañía FMC, Pensilvania, EE.UU.) y 99 g de agua.
Una monodosis de 100 mg del compuesto según la invención corresponde a 10 ml de suspensión oral. Preparación:
Se suspende el Rhodigel en etanol, se añade el compuesto según la invención a la suspensión. Se realiza la adición de agua con agitación. Se agita durante aprox. 6 h hasta la terminación del hinchamiento del Rhodigel. Solución de administración oral:
Composición: 500 mg del compuesto según la invención, 2,5 g de polisorbato y 97 g de polietilenglicol
400. Una monodosis de 100 mg del compuesto según la invención corresponde a 20 g de solución oral. Preparación:
Se suspende el compuesto según la invención en la mezcla de polietilenglicol y polisorbato con agitación. Se continúa el proceso de agitación hasta la disolución completa del compuesto según la invención.
Solución i.v.:
Se disuelve el compuesto según la invención a una concentración inferior a la solubilidad de saturación en un disolvente fisiológicamente compatible (por ejemplo, solución isotónica de sal común, solución de glucosa al 5% y/o solución de PEG 400 al 30%). Se esteriliza por filtración la solución y se rellenan recipientes de solución inyectable estériles y exentos de pirógenos.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula (I)
    imagen1
    5 en la que
    A representa O, S o N-R4, en la que R4 significa hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 o cicloalquenilo C4C7,
    L1 representa un enlace o alcano C1-C4-diilo,
    10 el anillo Q representa cicloalquilo C3-C7, cicloalquenilo C4-C7, un heterociclo de 5 a 7 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que pueden estar sustituidos respectivamente hasta dos veces, de forma igual o distinta, con flúor, cloro, alquilo C1-C4, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo C1-C4, trifluorometoxilo, amino, monoalquil C1-C4-amino y/o dialquil C1-C4-amino,
    15 en los que alquilo C1-C4 puede estar sustituido a su vez con hidroxilo, alcoxilo C1C4, amino, mono-o dialquil C1-C4-amino,
    L2 representa alcano C1-C4-diilo que está sustituido una o dos veces con flúor y en el que puede estar intercambiado un grupo metileno por O o N-R5, en la que R5 significa hidrógeno, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7,
    20 o representa alqueno C2-C4-diilo, Z representa un grupo de fórmulas
    imagen1
    en las que # significa el sitio de unión con el grupo L2 25 y R6 significa hidrógeno o alquilo C1-C4, R1 y R2 representan independientemente entre sí un sustituyente seleccionado del grupo
    de
    halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C4,
    cicloalquilo
    C3-C7, cicloalquenilo C4-C7, alcoxilo C1-C6, trifluorometilo,
    trifluorometoxilo, alquil C1-C6-tio, acilo C1-C6,
    amino, monoalquil C1-C6-amino,
    dialquil C1-C6-amino y acil C1-C6-amino,
    en los que alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 pueden estar sustituidos respectivamente
    a su vez con ciano, hidroxilo, alcoxilo C1-C4, alquil C1-C4-tio, amino, mono-o
    dialquil C1-C4-amino,
    o
    dos restos R1 y/o R2 unidos a átomos de carbono contiguos del anillo de fenilo
    respectivo forman conjuntamente un grupo de fórmula -O-CH2-O-, -O-CHF-O-,
    O-CF2-O-, -O-CH2-CH2-O-u -O-CF2-CF2-O-,
    n y o
    representan independientemente entre sí el número 0, 1, 2 ó 3, en los que en el
    caso
    de que R1 o R2 aparezcan varias veces, sus significados pueden ser
    respectivamente iguales o distintos,
    y
    R3
    representa hidrógeno, alquilo C1-C4 o ciclopropilo,
    así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
  2. 2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que
    A representa O, S o N-R4, en la que R4 significa hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 o cicloalquenilo C4C7,
    L1 representa un enlace o alcano C1-C4-diilo,
    el anillo Q representa cicloalquilo C3-C7, cicloalquenilo C4-C7, un heterociclo de 5 a 7 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que pueden estar sustituidos respectivamente hasta dos veces, de forma igual o distinta, con flúor, cloro, alquilo C1-C4, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo C1-C4, trifluorometoxilo, amino, monoalquil C1-C4-amino y/o dialquil C1-C4-amino, en los que alquilo C1-C4 puede estar sustituido a su vez con hidroxilo, alcoxilo C1C4, amino, mono-o dialquil C1-C4-amino,
    L2 representa alcano C1-C4-diilo que está sustituido una o dos veces con flúor y en el que puede estar intercambiado un grupo metileno por O o N-R5, en la que R5 significa hidrógeno, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7,
    o representa alqueno C2-C4-diilo,
    Z representa un grupo de fórmulas
    imagen1
    en las que # significa el sitio de unión con el grupo L2 y R6 significa hidrógeno o alquilo C1-C4,
    R1 y R2 representan independientemente entre sí un sustituyente seleccionado del grupo de halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C7, cicloalquenilo C4-C7, alcoxilo C1-C6, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquil C1-C6-tio, acilo C1-C6, amino, monoalquil C1-C6-amino, dialquil C1-C6-amino y acil C1-C6-amino, en los que alquilo C1-C6 y alcoxilo C1-C6 pueden estar sustituidos respectivamente a su vez con hidroxilo, alcoxilo C1-C4, amino, mono-o dialquil C1-C4-amino, o dos restos R1 y/o R2 unidos a átomos de carbono contiguos del anillo de fenilo respectivo forman conjuntamente un grupo de fórmula -O-CH2-O-, -O-CHF-O-, O-CF2-O-, -O-CH2-CH2-O-u -O-CF2-CF2-O-,
    n y o representan independientemente entre sí el número 0, 1, 2 ó 3, en los que en el caso de que R1 o R2 aparezcan varias veces, sus significados pueden ser respectivamente iguales o distintos,
    y R3 representa hidrógeno, alquilo C1-C4 o ciclopropilo, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
  3. 3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, en la que A representa O o N-R4, en la que
    R4 significa hidrógeno, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6, L1 representa un enlace o alcano C1-C3-diilo, el anillo Q representa cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C4-C6, un heterociclo de 5 ó 6
    miembros, fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que pueden estar sustituidos respectivamente hasta dos veces, de forma igual o distinta, con flúor, cloro, alquilo C1-C3, trifluorometilo, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, trifluorometoxilo, amino, en las que
    metilamino, etilamino, dimetilamino y/o dietilamino,
    en los que alquilo C1-C3 puede estar sustituido a su vez con hidroxilo, metoxilo,
    etoxilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino o dietilamino,
    L2
    representa alcano C1-C3-diilo que está sustituido una o dos veces con flúor,
    5
    alqueno C2-C3-diilo o un grupo de fórmulas *-M-CR7R8-, *-M-CH2-CR7R8- o *
    CH2-M-CR7R8-, en las que
    * representa el sitio de unión con el anillo Q
    M significa O o N-R5, en la que
    R5
    representa hidrógeno, alquilo C1-C3 o ciclopropilo,
    10
    y
    R7 y R8 significan independientemente entre sí hidrógeno o flúor
    Z
    representa un grupo de fórmulas
    imagen1
    15 # significa el sitio de unión con el grupo L2 y R6 significa hidrógeno, metilo o etilo,
    R1 y R2 representan independientemente entre sí un sustituyente seleccionado del grupo de flúor, cloro, ciano, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, cicloalquilo C3-C6,
    20 cicloalquenilo C4-C6, alcoxilo C1-C4, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquil C1-C4tio, acilo C1-C5, amino, monoalquil C1-C4-amino, dialquil C1-C4-amino y acil C1-C4amino, o dos restos R1 y/o R2 unidos a átomos de carbono contiguos del anillo de fenilo
    25 respectivo forman conjuntamente un grupo de fórmula -O-CH2-O-, -O-CHF-O-u O-CF2-O-,
    n y o representan independientemente entre sí el número 0, 1, 2 ó 3, en los que en el caso de que R1 o R2 aparezcan varias veces, sus significados pueden ser respectivamente iguales o distintos,
    30 y R3 representa hidrógeno o alquilo C1-C3, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
  4. 4. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, 2 ó 3, en la que A representa O o N-R4, en la que R4 significa hidrógeno o alquilo C1-C4, L1 representa un enlace o alcano C1-C3-diilo,
    5 el anillo Q representa cicloalquilo C4-C6, cicloalquenilo C5-C6, un heterociclo de 5 ó 6 miembros o fenilo, que pueden estar sustituidos respectivamente hasta dos veces, de forma igual o distinta, con flúor, cloro, alquilo C1-C3, trifluorometilo, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, trifluorometoxilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y/o dietilamino,
    10 L2 representa alcano C1-C3-diilo, que puede estar sustituido una o dos veces con flúor, alqueno C2-C3-diilo o un grupo de fórmulas *-M-CR7R8-, *-M-CH2-CR7R8-o *-CH2-M-CR7R8-, en las que
    * representa el sitio de unión con el anillo Q M significa O o N-R5, en la que 15 R5 representa hidrógeno o alquilo C1-C3, y
    R7 y R8 significan independientemente entre sí hidrógeno o flúor Z representa un grupo de fórmulas
    imagen1
    20
    en las que # significa el sitio de unión con el grupo L2
    R1 y R2
    y R6 significa hidrógeno, metilo o etilo, representan independientemente entre sí un sustituyente seleccionado del grupo
    de
    flúor, cloro, ciano, alquilo C1-C3, alquenilo C2-C5, cicloalquilo C3-C6,
    25
    cicloalquenilo C4-C6, alcoxilo C1-C4, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquil C1-C4
    tio, acilo C1-C5, amino, monoalquil C1-C4-amino, dialquil C1-C4-amino y acil C1-C4
    amino,
    o
    dos restos R1 y/o R2 unidos a átomos de carbono contiguos del anillo de fenilo
    30
    respectivo forman conjuntamente un grupo de fórmula -O-CH2-O-, -O-CHF-O-u
    O-CF2-O-,
    n y o
    representan independientemente entre sí el número 0, 1 ó 2, en los que en el
    caso de que R1 o R2 aparezcan varias veces, sus significados pueden ser
    respectivamente iguales o distintos, y R3 representa hidrógeno o alquilo C1-C3,
    5 así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
  5. 5. Compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 4, en la que A representa O o NH, L1 representa un enlace, metileno, etano-1,1-diilo o etano-1,2-diilo,
    10 el anillo Q representa ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo o fenilo, que pueden estar sustituidos respectivamente hasta dos veces, de forma igual o distinta, con flúor, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, amino, metilamino y/o dimetilamino,
    15 L2 representa alcano C1-C3-diilo, alqueno C2-C3-diilo o un grupo de fórmulas *-MCH2-o *-M-CH2-CH2-, en las que
    * representa el sitio de unión con el anillo Q y M significa O o N-R5, en la que R5 representa hidrógeno o alquilo C1-C3,
    20 Z representa un grupo de fórmulas
    imagen1
    en las que # significa el sitio de unión con el grupo L2
    25
    R1 y R2 y R6 significa hidrógeno, metilo o etilo, representan independientemente entre sí un sustituyente seleccionado del grupo
    de
    flúor, cloro, ciano, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, cicloalquilo C3-C6,
    cicloalquenilo C4-C6, alcoxilo C1-C4, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquil C1-C4
    tio, acilo C1-C5, amino, monoalquil C1-C4-amino, dialquil C1-C4-amino y acil C1-C4
    30
    amino,
    o
    dos restos R1 y/o R2 unidos a átomos de carbono contiguos del anillo de fenilo
    respectivo forman conjuntamente un grupo de fórmula -O-CH2-O-, -O-CHF-O-u O-CF2-O-, n y o representan independientemente entre sí el número 0, 1 ó 2, en los que en el caso de que R1 o R2 aparezcan varias veces, sus significados pueden ser
    5 respectivamente iguales o distintos, y R3 representa hidrógeno, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
    10 6. Compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 5, en la que A representa O o NH, L1 representa un enlace, metileno o etano-1,1-diilo, el anillo Q representa ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, pirrolidinilo,
    piperidinilo o fenilo, que pueden estar sustituidos respectivamente hasta dos 15 veces, de forma igual o distinta, con flúor, metilo, hidroxilo y/o metoxilo, L2 representa alcano C1-C3-diilo, alqueno C2-C3-diilo o un grupo de fórmulas *-MCH2-o *-M-CH2-CH2-, en las que
    * representa el sitio de unión con el anillo Q y
    M significa O o NH, 20 Z representa un grupo de fórmulas
    imagen1
    en las que
    #
    significa el sitio de unión con el grupo L2
    y
    25
    R6 significa hidrógeno, metilo o etilo,
    R1
    representa un sustituyente seleccionado del grupo de flúor, cloro, metilo, etilo,
    vinilo, trifluorometilo y metoxilo,
    R2
    representa un sustituyente seleccionado del grupo de flúor, cloro, ciano, metilo,
    etilo, n-propilo, vinilo, trifluorometilo, metoxilo, etoxilo, trifluorometoxilo, metiltio,
    30
    etiltio, amino, metilamino y etilamino,
    n y o
    representan independientemente entre sí el número 0, 1 ó 2, en los que en el
    caso
    de que R1 o R2 aparezcan varias veces, sus significados pueden ser
    respectivamente iguales o distintos, y R3 representa hidrógeno,
    así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
  6. 7. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I), como se definen en las reivindicaciones 1 a 6, en la que Z representa -COOH o -C(=O)-COOH, caracterizado porque
    [A] se hacen reaccionar compuestos de fórmula (II)
    imagen1
    10
    en la que R1, R2, R3, n y o tienen respectivamente los significados dados anteriormente en las reivindicaciones 1 a 6 y X1 representa un grupo saliente como, por ejemplo, halógeno, particularmente cloro,
    15 en presencia de una base, eventualmente en un disolvente inerte, con un compuesto de fórmula (III)
    imagen1
    en la que A, L1, L2 y Q tienen respectivamente los significados dados anteriormente en las reivindicaciones 1 a 6 20 y
    Z1 representa ciano o un grupo de fórmula -[C(O)]y-COOR6A, en la que y significa el número 0 ó 1 y R6A significa alquilo C1-C4,
    25 hasta compuestos de fórmula (IV) en la que A, L1, L2, Q, Z1, R1, R2, R3, n y o tienen respectivamente los significados dados anteriormente, o
    imagen1
    [B] se hacen reaccionar compuestos de fórmula (V-1)
    imagen1
    en la que R1, R3, X1 y n tienen respectivamente los significados dados anteriormente en las reivindicaciones 1 a 6, en presencia de una base, eventualmente en un disolvente inerte, con un compuesto de 10 fórmula (III) hasta compuestos de fórmula (VI-1)
    imagen1
    en la que A, L1, L2, Q, Z1, R1, R3 y n tienen respectivamente los significados dados anteriormente, se broman entonces en un disolvente inerte hasta compuestos de fórmula (VII1)
    imagen2
    en la que A, L1, L2, Q, Z1, R1, R3 y n tienen respectivamente los significados dados anteriormente, y se acoplan a continuación éstos en un disolvente inerte en presencia de una base y un catalizador de paladio adecuado con un ácido fenilborónico de fórmula (VIII-1)
    imagen1
    en la que R2 y o tienen los significados dados anteriormente en las reivindicaciones 1 a 6, hasta compuestos de fórmula (IV)
    o
    [C] se hacen reaccionar compuestos de fórmula (V-2)
    imagen1
    10 en la que R2, R3, X y o tienen respectivamente los significados dados anteriormente en las reivindicaciones 1 a 6, en presencia de una base, eventualmente en un disolvente inerte, con un compuesto de fórmula (III) hasta compuestos de fórmula (VI-2)
    imagen1
    15 en la que A, L1, L2, Q, Z1, R2, R3 y o tienen respectivamente los significados dados anteriormente, se broman entonces en un disolvente inerte hasta compuestos de fórmula (VII2)
    imagen1
    en la que A, L1, L2, Q, Z1, R2, R3 y o tienen respectivamente los significados dados anteriormente, y se acoplan a continuación éstos en un disolvente inerte en presencia de una base y un catalizador de paladio adecuado con un ácido fenilborónico de fórmula (VIII-2)
    imagen1
    en la que R1 y n tienen los significados dados anteriormente en las reivindicaciones 1 a 6, hasta compuestos de fórmula (IV), y se transforman entonces los compuestos respectivamente resultantes de fórmula (IV)
    mediante hidrólisis del grupo éster o ciano Z1 en los ácidos carboxílicos de fórmula (I-A)
    imagen3
    en la que A, L1, L2, Q, R1, R2, R3, n, o e y tienen respectivamente los significados dados anteriormente, y se hacen reaccionar éstos eventualmente con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases o ácidos hasta sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
    15 8. Compuesto de fórmula (I), como se define en una de las reivindicaciones 1 a 6, para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.
  7. 9. Uso de un compuesto de fórmula (I), como se define en una de las reivindicaciones 1 a
    6, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades 20 cardiovasculares.
  8. 10.
    Medicamento que contiene un compuesto de fórmula (I), como se define en una de las reivindicaciones 1 a 6, en combinación con un coadyuvante inerte no tóxico farmacéuticamente adecuado.
  9. 11.
    Medicamento que contiene un compuesto de fórmula (I), como se define en una de las reivindicaciones 1 a 6, en combinación con otro principio activo.
  10. 12.
    Medicamento según la reivindicación 10 u 11 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares.
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