ES2362392T3 - Derivados de ácido {[5-(fenil)-6-fenilpirrolo[2,1-f][2,1,4]triazin-4-il]amino}carboxílico y compuestos relacionados como activadores del receptor ip de prostaciclina (pgl2) para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. - Google Patents

Derivados de ácido {[5-(fenil)-6-fenilpirrolo[2,1-f][2,1,4]triazin-4-il]amino}carboxílico y compuestos relacionados como activadores del receptor ip de prostaciclina (pgl2) para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Download PDF

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ES2362392T3 ES08851418T ES08851418T ES2362392T3 ES 2362392 T3 ES2362392 T3 ES 2362392T3 ES 08851418 T ES08851418 T ES 08851418T ES 08851418 T ES08851418 T ES 08851418T ES 2362392 T3 ES2362392 T3 ES 2362392T3
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Abstract

Compuesto de formula (I) **Fórmula** en la que A representa O o N-R3, en la que R3 significa hidrogeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7) o cicloalquenilo (C4-C7). M representa un grupo de la formula **Fórmula** en la que significa el sitio de union con el grupo A y significa el sitio de union con el grupo Z, R4 significa hidrogenoalquilo (C1-C4), que puede estar sustituido con hidroxilo o amino, L1 significa alcanodiilo (C1-C7) o alquenodiilo (C2-C7), que puede estar monosustituidos o bisustituidos con fluor, o un grupo de la formula *-L1A-V-L1B**, en la que * significa el sitio de union con el grupo -CHR4, ** significa el sitio de union con el grupo Z, L1A significa alcanodiilo (C1-C5), que puede estar monosustituido o bisustituido, de forma igual o diferente, con alquilo (C1-C4) y/o alcoxi (C1-C4), L1B un enlace o alcanodiilo (C1-C3), que puede estar monosustituido o bisustituido con fluor, y V significa O o N-R5, en la que R5 significa hidrogeno, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C7), L2 significa un enlace o alcanodiilo (C1-C4), L3 significa alcanodiilo (C1-C4), que puede estar monosustituido o bisustituido con fluor y en el que un grupo metileno puede estar sustituido por O o N-R6, en la que R6 significa hidrogeno, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C7), o significa alquenodiilo (C2-C4), y Q significa cicloalquilo (C3-C7), cicloalquenilo (C4-C7), fenilo, heterociclilo de 5 a 7 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros, que en cada caso pueden estar sustituidos hasta dos veces, de forma igual o diferente, con restos seleccionados de la serie fluor, cloro, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, amino, mono-alquil (C1-C4)-amino y di-alquil (C1- C4)-amino, puediendo estar el aqluilo (C1-C4), a su vez, sustituido con hidroxilo, alcoxi (C1-C4), amino, mono- o di-alquil (C1-C4)-amino, Z representa un grupo de la formula **Fórmula** o en la que significa el sitio de union con el grupo L1 o L3, y R7 significa hidrogeno o alquilo (C1-C4), y R1 y R2 representan, de forma igual o diferente, independientemente uno de otro, cicloalquilo (C3-C7), cicloalquenilo (C4-C7), fenilo, heterociclilo de 5 a 7 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros, que en cada caso puede estar sustituido hasta tres veces, de forma igual o diferente, con restos seleccionados de la serie halogeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquenilo (C4-C7), alcoxi (C1-C6), trifluorometilo, trifluorometoxi, alquiltio (C1-C6), acilo (C1-C6), amino, monoalquil-(C1-C6)-amino, dialquil-(C1-C6)-amino y acilamino (C1-C6), pudiendo estar sustituidos el alquilo (C1-C6) y el alcoxi (C1-C6), a su vez, en cada caso, con ciano, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), alquiltio (C1-C4), amino, mono- o di-alquil (C1-C4)-amino, o R1 y/o R2 representan fenilo, en el que dos restos unidos a atomos de carbono anulares adyacentes forman conjuntamente un grupo de la formula -O-CH2-O-, -O-CHF-O-, -O-CF2-O-, -O-CH2-CH2-O- o -O-CF2-CF2-O-, asi como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Description

imagen1
Los compuestos según la invención poseen propiedades farmacológicas valiosas y pueden usarse para la prevención y el tratamiento de enfermedades en seres humanos y en animales. En el caso de los compuestos según la invención se trata de activadores no prostanoides, química y metabólicamente estables, del receptor IP que imitan la actividad biológica de la PGI2.
Son adecuados, en particular, para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como, por ejemplo, angina de pecho estable e inestable, tensión arterial alta e insuficiencia cardiaca, la hipertensión pulmonar, para la prevención y/o la el tratamiento de enfermedades tromboembólicas e isquemias tales como infarto de miocardio, apoplejía, ataques transitorios e isquémicos, así como hemorragias subaracnoideas, y para impedir restenosis tales como, por ejemplo, después de terapias trombólisis, angioplastias percutáneas transluminales (PTA), angioplastias coronarias (PTCA) y derivaciones.
Los compuestos según la invención son particularmente adecuados para el tratamiento y/o la prevención de hipertensión pulmonar (PH), incluidas sus diversas manifestaciones. Por lo tanto, los compuestos según la invención son adecuados especialmente para el tratamiento y/o la prevención de la hipertensión arterial pulmonar (PAH) y sus subformas, tales como las enfermedades fibróticas idiopáticas, de origen familiar y, por ejemplo, con hipertensión portal, infección por VIH o hipertensión arterial pulmonar asociada a medicamentos o toxinas inadecuadas.
Los compuestos según la invención también pueden usarse para el tratamiento y/o la prevención de otras formas de hipertensión pulmonar. Pueden usarse, por ejemplo, para el tratamiento y/o la prevención de hipertensión pulmonar en el caso de enfermedades auriculares izquierdas o ventriculares izquierdas, así como en enfermedades de válvulas cardiacas de la parte izquierda. Además, los compuestos según la invención son adecuados para el tratamiento y/o la prevención de hipertensión pulmonar en el caso de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intesticial, fibrosis pulmonar, síndrome de apnea del sueño, enfermedades con hipoventilación alveolar, enfermedad de la altura, y transtornos del desarrollo pulmonares.
Además, los compuestos según la invención adecuados para el tratamiento y/o la prevención de la hipertensión arterial pulmonar debida a enfermedades trombóticas y/o embolicas crónicas, tales como, por ejemplo, tromboembolia de las arterias pulmonares próximas, obstrucción de las arterias pulmonares distales y embolia pulmonar. Además, los compuestos según la invención pueden usarse para el tratamiento y/o la prevención de la hipertensión arterial pulmonar acompañada de sarcoidosis, histiocitosis X o linfangioleiomiomatosis, así como una hipertensión arterial pulmonar provocada por una compresión vascular exterior (ganglios linfáticos, tumores, mediastanitis fibrosante).
Además, los compuestos según la invención también pueden usarse para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades vasculares periféricas o cardiacas, de enfermedades obstructivas periféricas (PAOD, PVD), así como de trastornos del riego sanguíneo.
Además, los compuestos según la invención pueden usarse para el tratamiento de arterioesclerosis, hepatitis, enfermedades asmáticas, enfermedades obstructivas crónicas de las vías respiratorias (COPD), edema pulmonar, enfermedades pulmonares fibrosas tales como fibrosis pulmonar idiopática (IPF) y ARDS, enfermedades vasculares inflamatorias tales como esclerodermia y lupus eritematoiso, de deficiencias renales y osteoporosis, así como para la prevención y el tratamiento de enfermedades cancerosas, en particular de tumores metastásicos.
Además, los compuestos según la invención pueden usarse también como aditivo al medio de conservación de órganos para transplantes tales como, por ejemplo, riñones, pulmones, corazón o células insulares.
Otro objeto de la presente invención es el uso de compuestos según la invención para el tratamiento y la prevención de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas anteriormente.
Otro objeto de la presente invención es el uso de los compuestos según la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento y la prevención de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas anteriormente.
Los compuestos según la invención pueden usarse solos, o cuando sea necesario, en combinación con otros principios activos. Son otro objeto de la presente invención medicamentos que contienen al menos uno de los compuestos según la invención y uno o varios principios activos adicionales, particularmente para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades mencionadas anteriormente. Se pueden mencionar como principios activos adecuados para combinación, por ejemplo y preferentemente:
-nitratos orgánicos y donantes de NO como, por ejemplo, nitroprusiato de sodio, nitroglicerina, mononitrato de isosorbida, dinitrato de isosorbida, molsidomina o SIN-1, así como NO de inhalación;
-compuestos que inhiben la degradación de guanosinmonofosfato cíclico (GMPc) y/o adenosinmonofosfato cíclico (AMPc), tales como, por ejemplo, inhibidores de fosfodiesterasa (PDE) 1, 2, 3, 4 y/o 5, en particular inhibidores de PDE 5 como sildenafilo, vardenafilo y tadalafilo;
-estimulantes independientes de NO pero dependientes de hemo de la guanilatociclasa tales como, particularmente, los compuestos descritos en los documentos WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 y WO 03/095451;
-activadores de guanilatociclasa independientes de NO y hemo, tales como, en particular, los compuestos que se describen en los documentos WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 y WO 02/070510;
-Compuestos que inhiben la elastasa neutrófila humana (HNE) inhibieren, tales como, por ejemplo sivelestat, DX-890 (reltran), elafino o, en particular, los compuetos que se describen en los documentos WO 03/053930, WO 2004/020410, WO 2004/020412, WO 2004/024700, WO 2004/024701, WO 2005/080372, WO 2005/082863 y WO 2005/082864;
-compuestos inhibidores de la cascada de transducción de señales, tales como, por ejemplo, del grupo de los inhibidores de tirosinquinasa, en particular del grupo de inhibidores de la tirosinquinasa y/o serina/treoninquinasa;
-Compuestos que inhiben la epoxidhidrolasa soluble (EHs), tales como, por ejemplo, N,N'-diciclohexilurea, ácido 12-(3-adamantan-1-il-ureido)-dodecanoico o 1-adamantan-1-il-3-{5-[2-(2-etoxietoxi)etoxi]pentil}-urea;
-compuestos que influyen en el metabolismo energético del corazón, como por ejemplo etomoxir, dicloroacetato, ranolazina o trimetazidina;
-Agonsitas de los receptores VPAC, tales como, por ejemplo y preferentemente, el polipéptido vasoactivo intestinal (VIP);
-agentes de acción antitrombótica, por ejemplo y preferiblemente, del grupo de inhibidores de la agregación de trombocitos, de anticoagulantes o de sustancias profibrinolíticas;
-principios activos hipotensores, por ejemplo y preferiblemente del grupo de antagonistas de calcio, antagonistas de angiotensina AII, inhibidores de ACE, antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, bloqueantes de receptores alfa, bloqueantes de receptores beta, antagonistas de receptor de mineralocorticoides, inhibidores de quinasa rho, así como diuréticos; y/o
-principios activos modificadores del metabolismo de grasas, por ejemplo y preferentemente del grupo de agonistas de receptor tiroideo, inhibidores de colesterol sintasa tales como, por ejemplo y preferentemente, inhibidores de HMG-CoA reductasa o escualeno sintasa, inhibidores de ACAT, inhibidores de CETP, inhibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gamma y/o PPAR-delta, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores de lipasa, adsorbentes de ácido biliar polimérico, inhibidores de la reabsorción de ácido biliar y antagonistas de lipoproteína (a).
En una forma de realización preferente, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de quinasa, tal como, por ejemplo y preferentemente, canertinib, imatinib, gefitinib, erlotinib, lapatinib, lestaurtinib, lonafamib, pegaptinib, pelitinib, semaxanib, tandutinib, tipifarnib, vatalanib, sorafenib, sunitinib, bortezomib, lonidamina, leflunomid, fasudil o Y-27632.
Se entiende por agentes con actividad antitrombótica preferiblemente compuestos del grupo de los inhibidores de la agregación de trombocitos, anticoagulantes o sustancias profibrinolíticas.
En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de la agregación de trombocitos tal como, por ejemplo y preferentemente, aspirina, clopidogrel, ticlopidina o dipiridamol.
En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de trombina tal como, por ejemplo y preferentemente, ximelagatrano, melagatrano, bivalirudina o clexano.
En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un antagonista de GPIIb/IIIa tal como, por ejemplo y preferentemente, tirofibano o abciximab.
En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor del factor Xa tal como, por ejemplo y preferentemente, rivaroxabán, DU-176b, fidexabán, razaxabán, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 o SSR-128428.
En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con heparina o un derivado de heparina de bajo peso molecular (BPM).
En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un antagonista de vitamina K, tal como, por ejemplo y preferentemente, cumarina.
Se entiende por agentes hipotensores preferentemente compuestos del grupo de antagonistas de calcio, antagonistas de angiotensina AII, inhibidores de ACE, antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, bloqueantes de receptores alfa, bloqueantes de receptores beta, antagonistas del receptor de mineralocorticoide, inhibidores de rho-quinasaasí como diuréticos.
En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un antagonista de calcio tal como, por ejemplo y preferentemente, nifedipino, amlodipino, verapamilo o diltiazem.
En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un bloqueante de receptores alfa-1 tal como, por ejemplo y preferentemente, prazosina.
En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un bloqueante de receptor beta tal como, por ejemplo y preferentemente, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol o bucindolol.
En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con antagonistas de angiotensina AII tales como, por ejemplo y preferentemente, losartán, candesartán, valsartán, telmisartán o embusartán.
En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de ACE tales como, por ejemplo y preferentemente, enalaprilo, captoprilo, lisinoprilo, ramiprilo, delaprilo, fosinoprilo, quinoprilo, perindoprilo o trandoprilo.
En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un antagonista de endotelina tales como, por ejemplo y preferentemente bosentán, darusentán, ambrisentán o sitaxsentán.
En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de renina tales como, por ejemplo y preferentemente, aliskireno, SPP-600 o SPP-800.
En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un antagonista de receptor de mineralocorticoides tales como, por ejemplo y preferentemente, espironolactona o eplerenona.
En una forma de realización preferente de la invención se administran compuestos según la invención en combinación con un inhibidor de rho-quinasa tales como, por ejemplo y preferentemente, fasudilo, Y-27632, SLx2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095, SB-772077, GSK-269962A o BA-1049.
En una forma de realización preferente de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinación con un diurético, tal como, por ejemplo y preferentemente, furosemida.
Se entiende por agentes modificadores del metabolismo de grasas preferentemente compuestos del grupo de inhibidores de CETP, agonistas de receptor tiroideo, inhibidores de colesterol sintasa como inhibidores de HMG-CoA reductasa o escualeno sintasa, inhibidores de ACAT, inhibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gamma y/o PPAR-delta, inhibidores de la absorción de colesterol, adsorbentes de ácido biliar poliméricos, inhibidores de la reabsorción de ácidos biliares, inhibidores de lipasa así como antagonistas de lipoproteína (a).
En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de CETP tal como, por ejemplo y preferentemente, torcetrapib (CP-529 414), JJT-705
o vacuna de CETP (Avant).
En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un agonista del receptor tiroideo tal como, por ejemplo y preferentemente, D-tiroxina, 3,5,3'triyodotironina (T3), CGS 23425 o axitiromo (CGS 26214).
En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de HMG-CoA reductasa de la clase de estatinas tal como, por ejemplo y preferentemente, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, cerivastatina o pitavastatina.
En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de escualeno sintasa tal como, por ejemplo y preferentemente, BMS-188494 o TAK
475.
En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de ACAT tal como, por ejemplo y preferentemente, avasimiba, melinamida, pactimiba, eflucimiba o SMP-797.
En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de MTP tal como, por ejemplo y preferentemente, implitapida, BMS-201038, R-103757
o JTT130.
En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un agonista de PPAR-gamma tal como, por ejemplo y preferentemente, pioglitazona o rosiglitazona.
En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un antagonista de PPAR-delta tal como, por ejemplo y preferentemente, GW501516 o BAY 685042.
En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de la absorción de colesterol tal como, por ejemplo y preferentemente, ezetimiba, tiquesida o pamaquesida.
En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de lipasa tal como, por ejemplo y preferentemente, orlistat.
En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un adsorbente de ácidos biliares tal como, por ejemplo y preferentemente, colestiramina, colestipol, colesolvam, CholestaGel o colestimida.
En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares tal como, por ejemplo y preferentemente, inhibidores de ASBT (= IBAT) tales como, por ejemplo, AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 o SC-635.
En una forma de realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un antagonista de lipoproteína (a) tal como, por ejemplo y preferentemente, gemcabeno de calcio (CI-1027) o ácido nicotínico.
Son objeto adicional de la presente invención medicamentos que contienen al menos un compuesto según la invención, habitualmente junto con uno o varios coadyuvantes inertes no tóxicos farmacéuticamente adecuados, así como su uso con los fines mencionados anteriormente.
Los compuestos según la invención pueden actuar sistémica y/o localmente. Para este fin, pueden administrarse de modo adecuado como, por ejemplo, por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntival, ótica o como implante o prótesis endovascular.
Para estas vías de administración, pueden administrarse los compuestos según la invención en formas de administración adecuadas.
Para la administración oral son adecuados según el estado de la técnica formas de aplicación de buen funcionamiento que suministran los compuestos según la invención de forma rápida y/o modificada, que contienen los compuestos según la invención en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, como por ejemplo comprimidos (comprimidos no recubiertos o recubiertos, por ejemplo con recubrimientos entéricos o retardantes o insolubles que controlan la liberación de los compuestos según la invención), comprimidos que se descomponen rápidamente en la cavidad bucal o películas/obleas, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo cápsulas de gelatina dura o blanda) grageas, granulados, pellas, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.
La administración parenteral puede efectuarse evitando la etapa de reabsorción (por vía, por ejemplo intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intraespinal o intralumbar) o con inclusión de una reabsorción (por ejemplo, por vía intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Para la administración parenteral, son adecuadas como formas de administración, entre otras, preparados de inyección e infusión en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles.
Para las demás vías de administración, son adecuadas, por ejemplo, formas farmaceúticas por inhalación (entre otros inhaladores de polvo, nebulizadores), gotas, soluciones o pulverizadores nasales, comprimidos, películas/obleas o cápsulas de administración lingual, sublingual y bucal, supositorios, preparados auriculares u oculares, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para agitar), suspensiones lipófilas, pomadas, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (por ejemplo, parches), leches, pastas, espumas, polvos finos, implantes o prótesis endovasculares.
Se prefieren la administración oral o parenteral, particularmente la administración oral y la intravenosa.
Los compuestos según la invención pueden convertirse en las formas de administración indicadas. Esto puede realizarse de forma conocida mediante mezclado con coadyuvantes inertes no tóxicos farmacéuticamente adecuados. Estos coadyuvantes incluyen, entre otras cosas, vehículos (por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por ejemplo polietilenglicol líquido), emulsionantes y dispersantes o humectantes (por ejemplo dodecilsulfato de sodio, oleato de polioxisorbitán), aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos
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y naturales (por ejemplo albúmina), estabilizantes (por ejemplo antioxidantes, tales como, por ejemplo, ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo pigmentos inorgánicos tales como, por ejemplo, óxido de hierro) y correctores del sabor y/o el aroma.
En general, se considera ventajoso administrar, en el caso de administración parenteral, cantidades de aproximadamente 0,001 a 1 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 0,5 mg/kg de peso corporal para conseguir resultados eficaces. En el caso de administración oral, la dosis asciende aproximadamente a 0,01 a 100 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 0,01 a 20 mg/kg y, de forma muy particularmente preferente, a 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal.
No obstante, puede ser necesario, dado el caso, desviarse de las cantidades mencionadas y, concretamente, en función del peso corporal, de la vía de administración, del comportamiento individual frente al principio activo, del tipo de preparado y del punto temporal o del intervalo en el que se realiza la administración. Así, en algunos casos puede ser suficiente administrar menos de la cantidad mínima mencionada, mientras que en otros casos se debe superar el límite superior indicado. En caso de administrar cantidades más grandes puede ser recomendable repartir las mismas entre varias dosis individuales durante el día.
Los siguientes ejemplos de realización explican la invención. La invención no está limitada a los ejemplos.
Los datos de porcentaje en los ensayos y ejemplos siguientes son, a menos de que se indique lo contrario, porcentajes en peso; las partes son partes en peso. Las proporciones de disolventes, proporciones de diluyentes y datos de concentración de disoluciones líquido/líquido se refieren en cada caso al volumen.
Ejemplos
Abreviaturas: abs. absoluto Ac acetilo Ac2O anhídrido acético aq. acuoso, solución acuosa
concentración CCF cromatografía en capa fina IQD ionización química directa (en EM) DIBAH hidruro de diisobutilaluminio DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido
d.t. del valor teórico (en rendimientos) ee exceso enantiomérico IE ionización por impacto electrónico (en EM) eq equivalente(s) IEP ionización por electropulverización (en EM) Pf. punto de fusión sat. saturado h hora(s) HPLC cromatografía líquida de alta presión cat. catalítico conc. concentrado CL-EM espectroscopía de masas acoplada a cromatografía líquida
5
10
15
20
25
30
35
40
Me
metilo
min
minuto(s)
EM
espectroscopia de masas
RMN
espectrometría de resonancia nuclear
rac.
racémico
FI
fase inversa (en HPLC)
TA
temperatura ambiente
Tr
tiempo de retención (en HPLC)
TFA
ácido trifluoroacético
THF
tetrahidrofurano
Procedimientos de CL-EM
Procedimiento 1:
Tipo de aparato de EM: Micromass ZQ; tipo de aparato de HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; columna: Phenomenex Gemini 3 m 30 mm x 3,00 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A → 2,5 min 30% de A → 3,0 min 5 % de A → 4,5 min 5 % de A; caudal: 0,0 min 1 ml/min → 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; estufa: 50 °C; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 2:
instrumento: Micromass Quattro Premier con Waters UPLC Acquity; columna: Thermo Hypersil GOLD 1,9 m, 50 mm x 1 mm; eluyente A: 1 1 de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %, eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A → 0,1 min 90 % de A → 1,5 min 10 % de A → 2,2 min 10 % de A; estufa: 50 ºC, caudal: 0,33 ml/min; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 3:
Tipo de aparato de EM: Micromass ZQ; tipo de aparato de HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Phenomenex Synergi 2,5 m MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90 % de A → 0,1 min 90 % de A
→ 3,0 min 5 % de A → 4,0 min 5 % de A → 4,01 min 90 % de A; caudal: 2 ml/min; estufa: 50 ºC; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 4:
instrumento: Micromass Quattro Micro MS con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Thermo Hypersil GOLD 3m, 50 mm x 1 mm; eluyente A: 1 1 de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %, eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %; gradiente: 0,0 min 100 % de A → 3,0min10%deA 4,0min10%deA → 4,01 min 100 % de A (flujo 2,5 ml) → 5,00 min 100 % de A; estufa: 55 ºC; caudal: 2 ml/min; detección UV: 210 nm.
Compuestos de partida e intermedios:
Ejemplo 1A
Éster terc-butílico del ácido (2E, 6R)-6-hidroxihept-2-enoico
imagen1
Solución A: Se suspendieron 10,71 g (267,7 mmol) de hidruro de sodio al 60 % en 150 ml de THF abs. y se añadieron con enfriamiento 43,3 ml (276,7 mmol) de éster terc-butílico del ácido P,P-dimetilfosfonoacético. La mezcla se agitó a TA generando una solución después de 30 min.
5
10
15
20
25
30
35
A una solución enfriada a -78 ºC de 17,87 g (178,5 mmol) de (R)-γ-valerolactona [(5R)-5-metildihidrofuran-2(3H)-ona] en 200 ml de THF abs. se añadieron gota a gota 187,4 ml (187,4 mmol) de una solución 1 M de DIBAH en THF. La solución se agitó 1 h a -78 C y a continuación se añadió la solución A preparada anteriormente. Después de concluir la adición la mezcla se calentó lentamente a TA y se agitó durante la noche a TA. La mezcla de reacción se añadió a 300 ml de acetato de etilo y se agitó con 50 ml de solución concentrada de tartatro de potasio y sodio. Después de separar las fases, se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución sat. de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 5:1). Se obtuvieron 32,2 g (90,1 % d. t.) del producto objetivo, que contenía cantidades reducidas del isómero cis.
EM (IQD): m/z = 218 (M+H4)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6,70 (dt, 1H), 5,73 (d, 1H), 4,44 (d, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,28-2,13 (m, 2H), 1,471,40 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,04 (d, 3H).
Ejemplo 2A
Éster terc-butílico del ácido (-)-6-hidroxiheptanoico
imagen1
Se disolvieron 32,2 g (160,8 mmol) de éster terc-butílico del ácido (2S,6R)-6-hidroxihept-2-enoico en 200 ml de etanol y se añadieron 1,7 g de paladio al 10 % sobre carbón. La mezcla se agitó a TA en atmósfera de hidrógeno (presión normal) durante 2 h y, a continuación, se separó por filtración sobre celite. El filtrado se concentró al vacío. Se obtuvieron a partir del residuo por cromatografía en gel de sílice (fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 10:1 ^ 6:1) 15,66 g del producto objetivo (48,1 % d. t.).
EM (IQD): m/z = 220 (M+NH4)+.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 3,85-3,75 (m, 1H), 2,22 (t, 2H), 1,68-1,54 (m, 2H), 1,53-1,30 (m, 4H), 1,45 (s, 9H), 1,18 (d, 3H).
[α]D20 = -21°, c = 0,118, cloroformo.
Ejemplo 3A
1-(4-Metoxifenil)-2-feniletanona
imagen1
Se añadieron gota a gota 10,0 g (64,7 mmol) de cloruro de ácido fenilacético a 0 °C a una suspensión de 9,86 g (73,9 mmol) de tricloruro de aluminio en 200 ml de 1,2-dicloroetano. La mezcla se agitó durante 5 min a 0 °C, antes de añadir gota a gota 6,66 g (61,6 mmol) de anisol (temperatura interna 5-8 ºC). Al finalizar la adición se retiró el enfriamiento y la mezcla se agitó durante 2,5 h a TA. A continuación se vertió el preparado con agitación vigorosa sobre agua helada. Después de la adición de ácido clorhídrico concentrado se extrajo con 1,2-dicloroetano. La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua, lejía de hidróxido de sodio 1 N y solución sat. de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se secó al alto vacío. Se obtuvieron 16,24 g del producto objetivo, que se usó en la reacción siguiente sin purificación adicional.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 2,50 min; m/z = 227 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,04 (d, 2H), 7,35-7,20 (m, 5H), 7,05 (d, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,86 (s, 3H).
Ejemplo 4A
3-(Dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)-2-fenilprop-2-en-1-ona
imagen1
Se disolvieron 21,7 g (95,9 mmol) de 1-(4-metoxifenil)-2-feniletanona en 110 ml de tolueno, se calentaron a 50 ºC y se añadieron 19,1 ml (143,9 mmol) de N,N-dimetilformamida-dimetilacetal. La mezcla de reacción se agitó durante la
5 noche a 80 ºC y, a continuación, después de enfriar, se concentró al vacío. El residuo se recogió varias veces sucesivas en tolueno y se concentró en cada caso de nuevo al vacío hasta sequedad. El sólido generado se agitó en éter de petróleo, se separó por filtración y se secó al alto vacío. Se obtuvieron 24,26 g del producto objetivo (89,9 % d.t.). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,37 (d, 2H), 7,31-7,18 (m, 4H), 7,10 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,68 (s, 6H).
10 Ejemplo 5A
3-(4-Metoxifenil)-4-fenil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
imagen1
A una solución de 24,0 g (85,3 mmol) de 3-(dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)-2-fenilprop-2-en-1-ona en 144 ml de ácido acético se añadieron 8,45 g (85,3 mmol) de 2-amino-2-cianoacetamida. La mezcla de reacción se calentó 1 h 15 a 80 ºC. Después de enfriar a TA se añadieron 5 ml de ácido sulfúrico y la mezcla de reacción se agitó durante otra hora a TA. A continuación, se vertió el preparado en agua y se extrajo con diclorometano. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con solución sat. de hidrogenocarbonato de sodio y solución sat. de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 6:1 → 4:1). Se obtuvieron 13,49 g del producto objetivo (49,2
20 % d.t.). CL-EM (procedimiento 1): Tr = 2,65 min; m/z = 275 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,53 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,29-7,15 (m, 7H), 6,94 (d, 2H), 3,80 (s, 3H).
Ejemplo 6A
1-Amino-3-(4-metoxifenil)-4-fenil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
imagen1
5
10
15
20
25
30
A una suspensión enfriada de 700 mg (17,5 mmol, al 60 %) de hidruro de sodio en 30 ml de DMF en atmósfera de argón se añadió gota a gota una solución de 960 mg (2,5 mmol) de 3-(4-metoxifenil)-4-fenil-1H-pirrol-2-carbonitrilo en 3,4 ml de DMF. La mezcla se agitó durante 10 min a 0 ºC. A continuación se añadió una solución de 1.130 mg (aproximadamente 5 mmol) de o-mesitilensulfonilhidroxilamina (todavía ligeramente húmeda (con agua), recién preparada según Synthesis, 1972,140; cuidado: puede ser explosiva en estado seco) en aproximadamente 5 ml de DMF. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 0 ºC, a continuación se diluyó con acetato de etilo y se añadió cuidadosamente solución de cloruro de amonio sat. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con solución sat. de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 7:1). Se obtuvieron 594 mg del producto objetivo (58,7 % d.t.).
CL-EM (procedimiento 2): Tr = 1,23 min; m/z = 290 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,31 (s, 1H), 7,29-7,11 (m, 7H), 6,95 (d, 2H), 6,49 (s, 2H), 3,79 (s, 3H).
Ejemplo 7A
4-Amino-5-(4-metoxifenil)-6-fenilpirrolo[2,1-F][1,2,4]triazina
imagen1
Se dispusieron 590 mg (2,04 mmol) de 1-amino-3-(4-metoxifenil)-4-fenil-1H-pirrol-2-carbonitrilo en 1,6 ml de formamida y se calentaron en el microondas a 140 ºC. Después de 10 h se enfrió la mezcla a TA y se añadió agua y mucho acetato de etilo. La fase orgánica separada se concentró en su mayor parte al vacío y la suspensión remanente se trató con acetonitrilo. El sólido precipitado se separó mediante filtración con succión y se secó al alto vacío. Se obtuvieron 456 mg del producto objetivo (70,7 % d.t.).
CL-EM (procedimiento 3): Tr = 1,77 min; m/z = 317 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,03 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,30-7,16 (m, 7H), 7,03 (d, 2H), 4,95 (s ancho, 2H), 3,81 (s, 3H).
Ejemplo 8A
5-(4-Metoxifenil)-6-fenilpirrolo[2,1-F][1,2,4]triazin-4(3H)-ona
imagen1
Se enfriaron 2,4 ml (25,9 mmol) de anhídrido acético a 0 °C y se añadieron gota a gota 1,2 ml (31,1 mmo l) de ácido fórmico. La mezcla se agitó durante 30 min a 0 ºC. A continuación se añadieron 300 mg (1,04 mmol) de 1-amino-3(4-metoxifenil)-4-fenil-1H-pirrol-2-carbonitrilo. La mezcla de reacción se calentó a 130 ºC (temperatura de baño) y se agitó durante 24 h. Después de enfriar la mezcla de reacción se concentró al alto vacío y el residuo se recogió en un poco de DMSO. El producto se aisló mediante HPLC preparativo en fase inversa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtuvieron 47,8 mg del compuesto objetivo (14,5 % d.t.).
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 2,30 min; m/z = 318 (M+H)+ RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ =11,54 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,21-7,15 (m, 4H), 6,85 (d, 2H), 3,78 (s, 3H).
Ejemplo 9A
4-Cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilpirrolo[2,1-F][1,2,4]triazina
imagen1
5
Se añadieron 76 mg (0,24 mmol) de 5-(4-metoxifenil)-6-fenilpirrolo[2,1-F][1,2,4]triazin-4(3H)-ona a TA a 0,45 ml (4,79 mmol) de oxicloruro de fósforo. La suspensión se calentó durante 3 h a reflujo, llevando el sólido a disolución. Después de enfriar se diluyó con diclorometano y con se añadió agua y solución de amoniaco (valor de pH de la fase acuosa de aproximadamente 9). Después de separar las fases, se extrajo de nuevo la fase acuosa dos veces
10 con diclorometano. Se combinaron todas las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de magnesio y se diluyeron al vacío. Después de HPLC preparativo en fase inversa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua) se obtuvieron 62,7 mg del producto objetivo (78,0 % d.t.). CL-EM (procedimiento 3): Tr = 2,43 min; m/z = 336 (M+H)+
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8,61 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,30-7,23 (m, 7H), 6,97 (d, 2H), 3,80 (s, 3H).
Ejemplos de realización:
15 Ejemplo 1
Éster etílico del ácido (6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilpirrolo[2,1-F][1,2,4]triazin-4-il]amino}hexanoico
imagen1
A una mezcla de 87,0 mg (0,275 mmol) de 4-amino-5-(4-metoxifenil)-6-fenilpirrolo-[2,1-f][1,2,4]triazina y 92,0 mg (0,412 mmol) de éster etílico de ácido 6-bromohexanoico en 0,32 ml de DMF abs. se añadieron a 0 ºC 11,6 mg
20 (0,289 mol, al 60 %) de hidruro de sodio. La mezcla de reacción se calentó lentamente a TA y se agitó durante 2 h a esta temperatura, antes de vertirla sobre agua. Se extrajo básicamente con acetato de etilo, se lavó la fase orgánica con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa en fase inversa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtuvieron 49,4 mg del compuesto objetivo (39,2 % d.t.).
25 CL-EM (procedimiento 3): Tr = 2,53 min; m/z = 459 (M+H)+
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7,99 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,28-7,17 (m, 5H), 7,03 (d,2H), 5,28 (t, 1H), 4,03 (c,2H), 3,82 (s, 3H), 3,34 (c, 2H), 2,24 (t, 2H), 1,49-1.41 (m, 2H), 1,40-1,43 (m, 2H), 1,17 (t, 3H), 1,13-1,05 (m, 2H).
Ejemplo 2
30 Éster terc-butílico del ácido (6R)-6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilpirrolo[2,1-F][1,2,4]triazin-4-il]oxi}heptanoico.
imagen1
A una solución de 61,0 mg (0,182 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilpirrolo-[2,1-F][1,2,4]triazina y 51,4 mg (0,254 mmol) de éster terc-butílico del ácido (-)-6-hidroxiheptanoico en 0,27 ml de DMF abs. se añadieron gota a gota a -5 ºC en atmósfera de argón 0,24 ml (0,24 mmol) de una solución 1 M de base P4-fosfaceno en THF. Al
5 finalizar la adición, la mezcla se calentó a 0 ºC y se agitó a 40 min. A continuación, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó directamente mediante HPLC preparativa en FI (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtuvieron 21,2 mg del producto objetivo (23,3 % d.t.).
CL-EM (procedimiento 4): Tr = 3,29 min; m/z = 502 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 7,99 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,30-7,20 (m, 7H), 6,83 (d, 2H), 5,30 (m, 1H), 3,84 (s, 10 3H), 2,12 (t, 2H), 1,54-1,45 (m, 4H), 1,42 (s, 9H), 1,28 (d, 3H), 1,22-1,10 (m, 2H).
Instrucciones generales A: Hidrólisis de ésteres metílicos o etílicos dando los ácidos carboxílicos
correspondientes
A una solución del éster metílico o metílico en THF o THF/metanol (1:1) (concentración aproximadamente 0,05 a 0,5 mol/l)se añaden a TA 1,5 a 10 eq. de hidróxido de sodio en forma de solución acuosa 1 N. La mezcla se agita 15 durante un periodo de 0,5-18 h a TA y, a continuación, se neutraliza o se acidifica levemente con ácido clorhídrico 1
N. A este respecto, en caso de que precipite un sólido, puede aislarse el producto por filtración, lavado con agua y secado al alto vacío. Alternativamente se aísla el compuestos objetivo directamente a partir del producto bruto, dado el caso después del procesamiento extractivo con diclorometano, por HPLC preparativa en FI (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua) o se purifica mediante agitación en un disolvente inerte.
20 El ejemplo de realización siguiente se obtuvo según las instrucciones generales A:
Ejemplo
Estructura Datos analíticos
3
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 2,49 min; m/z = 431 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ =12,02 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,95 (s, 1H),7,31 (d, 2H), 7,287,16 (m, 5H), 7,05 (d, 2H), 5,29 (t, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,40-3,35 (m, 2H), 2,17 (t, 2H), 1,471,32(m,4H), 1,14-1,05 (m, 2H).
Instrucciones generales B: Disociación del éster terc-butílico dando los ácidos carboxílicos
correspondientes
Se añade gota a gota a 0 ºC a TA ácido trifluoroacético (TFA) a una solución del éster terc-butílico en diclorometano
25 (concentración de aprox. 0,1 a 1,0 mol/l; con adición opcional de una gota de agua), hasta alcanzar una relación de diclorometano/TFA de aprox. 2:1 a 1:2. Se agita la mezcla de reacción durante 1-18 h a TA y, a continuación, se concentra al vacío. Alternativamente, la mezcla de reacción se diluye con diclorometano, se lava con agua y solución de cloruro de sodio, se seca y se concentra al vacío. El producto bruto puede purificarse, en caso de que sea necesario, por ejemplo mediante HPLC preparativa en FI (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua).
30 El ejemplo de realización siguiente se obtuvo según las instrucciones generales B: 31
Ejemplo
Estructura Datos analíticos
4
CL-EM (procedimiento 4): Tr = 2,66 min; m/z = 446 (M+H)+ RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ =11,94 (s ancho, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,29-7,14 (m, 7H), 6,89 (d, 2H), 5,27 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,10 (t, 2H), 1,49-1,32 (m, 4H), 1,21 (d, 3H), 1,15-1,02 (m, 2H). [α]D 20 = -81°, c = 0,105, cloroformo.
5
10
15
20
25
30
B Valoración de la actividad farmacológica
La actividad farmacológica de los compuestos según la invención puede demostrarse en los ensayos siguientes:
B-1. Estudios de unión con receptores de prostaciclina (receptores IP) de membranas de trombocitos humanos
Para obtener las membranas de trombocitos se centrifugan 50 ml de sangre humana (capa leucocitaria con estabilizante CDP, empresa Maco Pharma, Langen) durante 20 min a 160 x g. El sobrenadante (plasma rico en plaquetas, PRP) se separa y, a continuación, se centrifuga otra vez a 2000 x g durante 10 min a temperatura ambiente. El sedimento se resuspende en tris-(hidroximetil)-aminometano 50 mM, que está ajustado con ácido clorhídrico 1 N a un pH de 7,4, y se mantiene a -20 ºC durante la noche. Al día siguiente la suspensión se centrifuga a 80.000 x g y 4 °C durante 30 min. El sobrenadante se desecha. El sedimento se resuspende en tris-(hidroximetil)aminometano 50 mM / ácido clorhídrico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) 0,25 mM, pH 7,4, y a continuación se centrifuga de nuevo a 80000 x g y 4º C durante 30 min. El sedimento de membrana se recoge en tampón de unión (tris-(hidroximetil)-aminometano 50 mM / ácido clorhídrico, cloruro de magnesio 5 mM, pH 7,4) y se almacena hasta un ensayo de unión a -70 ºC.
Para el ensayo de unión se incuba en 3H-Iloprost (592 GBq/mmol, empresa AmershamBioscience) 3 nM durante 60 min con 300-1000 µg/ml de membrana de trombocitos humanos por preparación (max. 0,2 ml) en presencia de sustancia de ensayo a temperatura ambiente. Después de la detención, se añaden a las membranas tampón de unión frío y se lavan con albúmina de suero de carnero al 0,1 %. Tras añadir centelleador Ultima Gold, la radioactividad unida a las membranas se cuantifica con un contador de centelleo. La unión no específica se define como radioactividad en presencia de Iloprost 1 µM (empresa: Cayman Chemical, Ann Arbor) es por regla general < 25 % de la radioactividad total unida. Los datos de unión (valores de CI50) se determinan con el programa GraphPad Prism Versión 3.02.
En la tabla 1 se indican los resultados representativos de los compuestos según la invención:
Tabla 1
Nº de ejemplo
CI50 [nM]
3
636
4
224
B-2. Estimulación del receptor IP sobre las células completas
La actividad del agonista IP de la sustancia de ensayo se determina usando la línea celular de eritroleucemia humana (HEL), que expresa endógenamente el receptor IP [Murray, R., FEBS Letters 1989, 1: 172-174]. Para ello las células en suspensión (4 x 107 células/ml) se incuban en tampón [HEPES ácido (4-(2-hidroxietil)-1piperazinetanosulfónico) 10 mM / PBS (solución salina tamponada con fosfato, empresa; Oxoid, Reino Unido)], cloruro de calcio 1 mM, cloruro de magnesio 1 mM, IBMX (3-isobutil-1-metilxantina) 1 mM, pH 7,4, con la sustancia de ensayo correspondientes durante 5 minutos a 30 ºC. A continuación se detiene la reacción mediante la adición de etanol enfriado a 4 ºC y las preparaciones se almacenan durante 30 minutos a 4 ºC. A continuación, las muestras se centrifugan a 10.000 x g y 4 ºC. El sobrenadante resultante se desecha y el sedimento se usa para la determinación de la concentración de adenosinmonofosfato cíclico (AMPc) en un radioinmunoensayo de AMPc obtenido comercialmente (empresa: IBL, Hamburgo, Alemania). Los agonistas IP conducen en este ensayo a un aumento de la concentración de AMPc; los antagonistas IP son inactivos. La concentración eficaz (valores de CI50) se determina con el programa GraphPad Prism Versión 3.02.
B-3. Inhibición de la agregación de trombocitos in vitro
Para determinar la inhibición de la agregación de trombocitos se usa sangre de probandos sanos de ambos sexos. A una parte de solución de citrato de sodio al 3,8 % como coagulante se añaden 9 partes de sangre. La sangre se centrifuga a 900 revoluciones/min durante 20 min. El valor del pH del plasma rico en plaquetas obtenido se ajusta con solución ACD (citrato de sodio/ácido cítrico/glucosa) a pH 6,5. A continuación, los trombocitos se separan por centrifugación, se recogen en tampón y se separan por centrifugación de nuevo. El precipitado de trombocitos se recoge en tampón y, adicionalmente, se resuspende con cloruro de calcio de concentración 2 mmol/l.
Para medir las agregaciones se incuban partes alícuotas de la suspensión de trombocitos con la sustancia de ensayo durante 10 min a 37 ºC. A continuación, se determina la agregación añadiendo ADP de forma inducida y por medio de procedimientos turbidométricos según Born en el agregómetro a 37 ºC [Born G.V.R., J. Physiol. (Londres) 168, 178-179 (1963)].
B-4. Medición de la tensión arterial en ratas narcotizadas
Se anestesiaron ratas Wistar con un peso corporal de 300-350 g con tiopental (100 mg/kg i.p.). Después de la traqueitomía se cateterizó la arteria femoral para medir la tensión arterial. Las sustancias que se van a analizar se administraron como solución oral por medio de sonda de alimentación a través de la vena femoral intravenosamente en un vehículo adecuado.
B-5. Modelo PAH en perros narcotizados
En este modelo animal de la hipertensión arterial pulmonar (PAH) se usan perros Mongrel con un peso corporal de aproximadamente 25 kg. La anestesia comienza mediante administración i.v. lenta de 25 mg/kg de tiopental sodio (Trapanal®) y 0,15 mg/kg de cloruro de alcuronio (Alloferin®) y durante el experimento se mantiene por medio de una infusión continua de 0,04 mg/kg/h de Fentanyl®, 0,25 mg/kg/h de Droperidol (Dehidrobenzoperidol®) y 15 µg/kg/h de cloruro de alcuronio (Alloferin®). La influencia reflexiva sobre la frecuencia cardiaca mediante la disminución de la tensión arterial se minimiza mediante bloqueante autónomo [infusión continua de atropina (aproximadamente 10 µg/kg/h) y propanolol (aproximadamente 20 µg/kg/h)]. Después de la entubación los animales se enchufan a una máquina de respiración artificial con un volumen constante de respiración de tal modo que se alcanza una concentración de CO2 al final de la espiración del 5 %. La respiración se realiza con aire ambiental, enriquecido con aproximadamente el 30 % de oxígeno (normoxia). Para medir los parámetros hemodinámicos se implanta un catéter lleno de líquido en la arteria femoral para medir la tensión arterial. Se inserta el catéter de flotación Swan-Ganz® de doble lumen en la arteria pulmonar a través de la vena yugular (lumen distal para medir la tensión pulmonar arterial, lumen próximo para medir la presión venosa central). La presión ventricular izquierda se mide después de la introducción de un catéter de micropunta (Millar® Instruments) a través de la arteria carótida en el ventrículo izquierdo y se deduce de la misma el valor de dP/dt para la contractibilidad. Las sustancias se aplicaron
i.v. a través de la vena femoral. Las señales hemodinámicas se registran y analizan por medio de un captadores de presión/potenciadores PONEMAH® como programa de registro de datos .
Para inducir una hipertensión pulmonar aguda, se usa como estímulo bien hipoxia o bien una infusión continua de tromboxano A2 o análogo de tromboxano A2. La hipoxia agua se induce mediante disminución graduada del oxígeno en el aire de respiración a aproxidamente el 14 %, de tal modo que los valores de PAPm aumentan a >25 mm Hg. En el caso de un análogo de tromboxano A2 como estímulo, se infunden 0,21-0,32 µg/kg/min de U-46619 [9,11dideoxi-9α,11α-epoxi-metano-prostaglandina F2α (empresa Sigma)], para aumentar la PAPm a >25 mm Hg.
B-6. Modelo PAH en cerdos enanos Göttinger narcotizados
En este modelo animal de la hipertensión arterial pulmonar (PAH) se usan cerdos enanos Göttinger con un peso corporal de aproximadamente 25 kg. La anestesia comienza con 30 mg/kg de quetamina (Ketavet®) i.m., seguida por una administración i.v. de 10 mg/kg de tiopental sodio (Trapanal®); se mantiene durante el experimento por medio de anestesia de inhalación de enflurano (2-2,5 %) en una mezcla de aire ambiental, enriquecido con un 30-35 % de oxígeno/ N2O (1:1,5). Para medir los parámetros hemodinámicos se implanta un catéter lleno de líquido en la arteria carótida para medir la tensión arterial. Se inserta el catéter de flotación Swan-Ganz® de doble lumen en la arteria pulmonar a través de la vena yugular (lumen distal para medir la tensión pulmonar arterial, lumen próximo para medir la presión venosa central). La presión ventricular izquierda se mide después de la introducción de un catéter de micropunta (Millar® Instruments) a través de la arteria carótida en el ventrículo izquierdo y se deduce de la misma el valor de dP/dt para la contractibilidad. Las sustancias se administran i.v. a través de la vena femoral. Las señales hemodinámicas se registran y analizan por medio de un captadores de presión/potenciadores PONEMAH® como programa de registro de datos.
Para inducir una hipertensión pulmonar aguda se usa como estímulo una infusión continua de un análogo de tromboxano A2. A este respecto, se infunden 0,12-0,14 µg/kg/min de U-46619 [9,11-dideoxi-9α,11α-epoxi-metanoprostaglandina F2α (empresa Sigma)], para aumentar la PAPm a >25 mm Hg.
C. Ejemplos de realización de composiciones farmacéuticas Los compuestos según la invención pueden transformarse en preparaciones farmacéuticas de la siguiente manera: Comprimido: Composición: 100 mg del compuesto según la invención, 50 mg de lactosa (monohidrato), 50 mg de almidón de maíz (nativo), 10
mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (empresa BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio. Peso del comprimido 212 mg, diámetro 8 mm, radio de la curvatura 12 mm. Z La mezcla del compuesto según la invención, lactosa y almidón se granula con una solución al 5% (m/m) de la PVP
en agua. El granulado se mezcla después del secado con estearato de magnesio durante 5 minutos. Esta mezcla se comprime con una prensa de comprimidos habitual (formato del comprimido: véase anteriormente). Como valor normativo para la compresión se usa una fuerza de presión de 15 kN.
Suspensión de administración oral: Composición: 1000 mg del compuesto según la invención, 1000 mg de etanol (96 %), 400 mg de Rhodigel® (goma xantana de la
empresa FMC, Pennsylvania, Estados Unidos) y 99 g de agua.
Una dosis individual de 100 mg del compuesto según la invención corresponden a 10 ml de suspensión oral. Preparación: El Rhodigel se suspende en etanol y a la suspensión se añade el compuesto según la invención. La adición de agua
se realiza con agitación. Hasta completar la hinchazón del Rhodigel, se agita durante aproximadamente 6 h. Solución de administración oral: Composición: 500 mg del compuesto según la invención, 2,5g de polisorbato y 97 g de polietilenglicol 400. Una dosis individual de
100 mg de compuesto según la invención corresponde a 20 g de solución oral. Preparación: El compuesto según la invención se suspende en una mezcla de polietilenglicol y polisorbato con agitación. Se
prosigue el proceso de agitación hasta la disolución completa del compuesto según la invención. Solución i.v.: El compuesto según la invención se disuelve en una concentración inferior a la solubilidad de saturación en un
disolvente fisiológicamente digerible (por ejemplo, solución isotónica de sal común, solución al 5 % de glucosa y/o solución al 30 % de PEG 400). La solución se filtra de manera estéril y se rellenan con ella recipientes de inyección estériles y exentos de pirógenos.

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula (I)
    imagen1
    en la que A representa O o N-R3, en la que R3 significa hidrógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7) o cicloalquenilo (C4-C7). M representa un grupo de la fórmula
    imagen1
    10
    en la que
    # significa el sitio de unión con el grupo A y
    ## significa el sitio de unión con el grupo Z,
    R4 significa hidrógenoalquilo (C1-C4), que puede estar sustituido con hidroxilo o amino,
    15 L1 significa alcanodiilo (C1-C7) o alquenodiilo (C2-C7), que puede estar monosustituidos o bisustituidos con flúor, o un grupo de la fórmula *-L1A-V-L1B**, en la que
    * significa el sitio de unión con el grupo -CHR4, ** significa el sitio de unión con el grupo Z, L1A significa alcanodiilo (C1-C5), que puede estar monosustituido o bisustituido, de forma igual o diferente, con alquilo
    20 (C1-C4) y/o alcoxi (C1-C4), L1B
    un enlace o alcanodiilo (C1-C3), que puede estar monosustituido o bisustituido con flúor, y
    V significa O o N-R5, en la que
    R5 significa hidrógeno, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C7),
    L2 significa un enlace o alcanodiilo (C1-C4), 25 L3 significa alcanodiilo (C1-C4), que puede estar monosustituido o bisustituido con flúor y en el que un grupo metileno
    puede estar sustituido por O o N-R6, en la que
    R6 significa hidrógeno, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C7), o significa alquenodiilo (C2-C4),
    y
    Q significa cicloalquilo (C3-C7), cicloalquenilo (C4-C7), fenilo, heterociclilo de 5 a 7 miembros o heteroarilo de 5 ó 6 30 miembros, que en cada caso pueden estar sustituidos hasta dos veces, de forma igual o diferente, con restos
    seleccionados de la serie flúor, cloro, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, amino, mono-alquil (C1-C4)-amino y di-alquil (C1-C4)-amino, puediendo estar el aqluilo (C1-C4), a su vez, sustituido con hidróxilo, alcoxi (C1-C4), amino, mono-o di-alquil (C1-C4)-amino,
    Z representa un grupo de la fórmula
    imagen2
    o
    imagen1
    10 enlaque ### significa el sitio de unión con el grupo L1 o L3, y R7 significa hidrógeno o alquilo (C1-C4), y R1 y R2 representan, de forma igual o diferente, independientemente uno de otro, cicloalquilo (C3-C7), cicloalquenilo
    15 (C4-C7), fenilo, heterociclilo de 5 a 7 miembros o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que en cada caso puede estar sustituido hasta tres veces, de forma igual o diferente, con restos seleccionados de la serie halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquenilo (C4-C7), alcoxi (C1-C6), trifluorometilo, trifluorometoxi, alquiltio (C1-C6), acilo (C1-C6), amino, monoalquil-(C1-C6)-amino, dialquil-(C1-C6)-amino y acilamino (C1-C6),
    20 pudiendo estar sustituidos el alquilo (C1-C6) y el alcoxi (C1-C6), a su vez, en cada caso, con ciano, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), alquiltio (C1-C4), amino, mono-o di-alquil (C1-C4)-amino,
    o R1 y/o R2 representan fenilo, en el que dos restos unidos a átomos de carbono anulares adyacentes forman conjuntamente un grupo de la fórmula -O-CH2-O-, -O-CHF-O-, -O-CF2-O-, -O-CH2-CH2-O-o -O-CF2-CF2-O-,
    25 así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
  2. 2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 en la que A representa O o NH, M representa un grupo de la fórmula
    imagen1
    en la que
    # significa el sitio de unión con el grupo A y ## significa el sitio de unión con el grupo Z, R4 significa hidrógeno, metilo o etilo,
    5 L1 significa alcanodiilo (C3-C7), alquenodiilo (C3-C7) o un grupo de la fórmula *-L1A-V-L1B-**, en la que
    * significa el sitio de unión con el grupo -CHR4, ** significa el sitio de unión con el grupo Z, L1A representa alcanodiilo (C1-C3), que puede estar monosustituido o bisustituido con metilo, L1B representa alcanodiilo (C1-C3) y V O o N-CH3,
    10 L2 significa un enlace, metileno, etano-1,1-diilo o etano-1,2-diilo, L3 significa alcanodiilo (C1-C3) o un grupo de las fórmulas •-W-CH2-•• o •-W-CH2-CH2-••, en las que
    • representa el sitio de unión con el anillo Q, •• representa el sitio de unión con el grupo Z y W representa O o N-R6, en la que
    15 R6 significa hidrógeno o alquilo (C1-C3), y Q significa ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo,
    tetrahidropiranilo, morfolinilo o fenilo, que en cada caso pueden estar sustituidos hasta dos veces, de forma igual o diferente, con restos seleccionados de la serie flúor, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi y etoxi, Z representa un grupo de la fórmula
    imagen1
    20
    en la que
    ### significa el sitio de unión con el grupo L1 o L3, y
    R1 y R2 son iguales o diferentes y representan independientemente uno de otro ciclopenten-1-ilo, ciclohexen1-ilo,
    25 fenilo, tienilo o piridilo, que en cada caso pueden estar monosustituidos o bisustituidos, de forma igual o diferente, con restos seleccionados de la serie flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), trifluorometilo y trifluorometoxi,
    así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
  3. 3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, en la que
    30 A representa O o NH, M representa el grupo de la fórmula
    imagen1
    en la que # significa el sitio de unión con el grupo A y ## significa el sitio de unión con el grupo Z,
    5 R4 significa hidrógeno o metilo, y L1 saignifica butano-1,4-diilo, pentano-1,5-diilo o un grupo de la fórmula *-L1A-O-L1B-**, en la que
    * significa el sitio de unión con el grupo -CHR4, ** significa el sitio de unión con el grupo Z,
    10 L1A representa metileno o etano-1,2-diilo, que puede estar monosustituido o bisustituido con metilo, y L1B representa metileno o etano-1,2-diilo, Z representa un grupo de la fórmula
    imagen1
    15 enlaque ## significa el sitio de unión con el grupo L1, R1 representa fenilo, que puede estar sustituido con flúor o cloro, y R2 representa fenilo, que puede estar sustituido con metilo, etilo, metoxi o etoxi, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
    20 4. Procedimiento para la preparación de compuestos tal como se definen en las reivindicaciones 1 a 3 en los que Z representa -COOH o -C(=O)-COOH, caracterizado porque se hacen reaccionar bien
    [A] compuestos de la fórmula (II)
    imagen1
    25 en la que R1 y R2 tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 3 y X1 representa un grupo saliente tal como, por ejemplo, halógeno, en particular cloro, en un disolvente inerte, en presencia de una base con un compuesto de fórmula (III) en la que A y M tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 3 y
    imagen1
    Z1 representa ciano o un grupo de la fórmula -[C(O)]y-COOR7A, en la que y significa el número 0 ó 1 y R7A significa alquilo (C1-C4), dando compuestos de la fórmula (IV)
    imagen1
    en la que A, M, Z', R1 y R2 tienen respectivamente los significados dados anteriormente, o bien
    [B] compuestos de la fórmula (V)
    imagen1
    10 en la que A, R1 y R2, en cada caso, tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 3, en un disolvente inerte en presencia de una base con un compuestos de la fórmula (VI)
    imagen1
    en la que M tiene los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 3 y Z1 tiene el significado indicado anteriormente y 15 x2 representa un grupo saliente tal como, por ejemplo, halógeno, mesilato, tosilato o triflato, dando compuestos de la fórmula (IV)
    imagen1
    en la que A, M, Z1, R1 y R2 tienen respectivamente los significados dados anteriormente,
    y los compuestos de la fórmula (IV), a continuación, mediante hidrólisis del grupo éster o ciano Z1 se transforman en 20 los ácidos carboxílicos de la fórmula (I-A)
    imagen1
    en la que A, M, R1, R2 e y tienen respectivamente los significados dados anteriormente,
    y éstos, dado el caso, se hacen reaccionar con (i) los disolventes y/o (ii) bases o ácidos correspondientes dando sus 5 solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
  4. 5.
    Compuesto tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades.
  5. 6.
    Uso de un compuesto tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, para preparar un
    medicamento para el tratamiento y/o prevención de angina de pecho, hipertensión pulmonar, enfermedades 10 tromboembólicas y enfermedades obstructivas periféricas.
  6. 7.
    Medicamento que contiene un compuesto tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, en combinación con uno coadyuvante inerte no tóxico farmacéuticamente adecuado.
  7. 8.
    Medicamento que contiene un compuesto tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, en combinación con otro principio activo.
    15 9. Medicamento según la reivindicación 7 u 8 para el tratamiento y/o la prevención de angina de pecho, hipertensión pulmonar, enfermedades tromboembólicas y enfermedades obstructivas periféricas.
ES08851418T 2007-10-30 2008-10-16 Derivados de ácido {[5-(fenil)-6-fenilpirrolo[2,1-f][2,1,4]triazin-4-il]amino}carboxílico y compuestos relacionados como activadores del receptor ip de prostaciclina (pgl2) para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Active ES2362392T3 (es)

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