ES2348246T3 - Quinolinas como activadores alostéricos de receptores gaba-b. - Google Patents

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ES2348246T3 ES05800636T ES05800636T ES2348246T3 ES 2348246 T3 ES2348246 T3 ES 2348246T3 ES 05800636 T ES05800636 T ES 05800636T ES 05800636 T ES05800636 T ES 05800636T ES 2348246 T3 ES2348246 T3 ES 2348246T3
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Hasane Ratni
Roger David Norcross
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Abstract

Compuestos de la fórmula I R 5 R 6 R 4 R 3 O N R 1 es hidrógeno, alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7, di(alquil C1-C7)amino, cicloalquilo C3-C8 o un heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones; es alquilo C1-C7, arilo, (alcoxi C1-C7)-alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7 o cicloalquilo C3-C8; 10 R 3 , R 4 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C7, haloalcoxi C1-C7, di(alquil C1-C7)- amino, alquilsulfonilo C1-C7 o un heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones; R 5 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, halo- 15 alcoxi C1-C7 o ariloxi, o es -NR 7 R 8 en el que R 7 y R 8 son alquilo C1-C7 o R 7 y R 8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un grupo heterocicloalquilo de 4 a 8 esla- bones que puede estar sustituido por uno o varios susti- 20 tuyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, hidroxi, fenilo y di(alquil C1-C7)amino; ES 2 348 246 T3 R 2 (I) null R 6 es hidrógeno o junto con R 5 puede formar un grupo heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones, que puede estar sustituido por uno o varios halógenos; y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, excluyendo a los compuestos siguientes: 1-(6-cloro-2-metil-4-fenil-quinolin-3-il)-etanona; 1-(6-bromo-4-fenil-2-piperidin-1-il-quinolin-3-il)-etanona; 1-[4-(4-cloro-fenil)-2-metil-quinolin-3-il]-etanona; 1-(6-bromo-2-metil-4-fenil-quinolin-3-il)-etanona; 1-(2,6-dimetil-4-fenil-quinolin-3-il)-etanona; 1-(2-metil-4-fenil-6-trifluormetoxi-quinolin-3-il)-etanona; fenil-(4-fenil-quinolin-3-il)-metanona; fenil-(4-fenil-quinolin-3-il)-(2,4,6-trimetil-fenil)- metanona; ES 2 348 246 T3 (2-metil-4-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metanona; 1-(2-metil-4-fenil-quinolin-3-il)-etanona; 1-(6-cloro-2-metil-4-fenil-quinolin-3-il)-etanona; 1-(4-fenil-quinolin-3-il)-etanona; 1-(6-cloro-4-fenil-quinolin-3-il)-etanona; 1-(6-cloro-2-dimetilamino-4-fenil-quinolin-3-il)-etanona; 1-(6-metoxi-2-metil-4-fenil-quinolin-3-il)-etanona; 2,2,2-trifluoro-1-(2-metil-4-fenil-quinolin-3-il)-etanona; 1-(6-bromo-2-(4-morfolinil)-4-fenil-quinolin-3-il)-etanona; 1-(2,6-dimetil-4-fenil-quinolin-3-il)-etanona; 1-[4-(4-clorofenil)-2-metil-quinolin-3-il]-etanona; 1-[6-cloro-4-fenil-2-(1-piperidinil)-quinolin-3-il]-etanona; null 1-[6-bromo-4-fenil-2-(1-piperidinil)-quinolin-3-il]-etanona; (3-metilfenil) (4-fenil-quinolin-3-il)-metanona; (4-clorofenil) (7-cloro-4-fenil-quinolin-3-il)-metanona; (7- cloro-4-fenil-quinolin-3-il) fenil-metanona; (7-cloro-4-fenil-quinolin-3-il) (4-metoxifenil)-metanona; (7-cloro-4-fenil-quinolin-3-il) (4-etilfenil)-metanona; (4-clorofenil) (4-fenil-quinolin-3-il)-metanona; (4-etilfenil) (4-fenil-quinolin-3-il)-metanona; y (7-cloro-4-fenil-quinolin-3-il) (4-metilfenil)-metanona.

Description

La presente invención se refiere a compuestos de la 5 fórmula I
imagen1
como se define en las reivindicaciones anexas. Los compuestos excluidos del alance de la fórmula I se
10 conocen por J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 3477-3480; J. Heterocycl. Chem. 1976, 13, 131-133; J. Heterocycl. Chem. 1984, 21, 759-768; Synlett 2003, 203-206; Database Chemical Abstracts, database accession no. 2002:977034; ChemDiv Inc. Product Library (ChemDiv Inc., San Diego, CA, USA)
15 order-numbers: 3740-0533, 2085-0043, 2403-0022, 0663-0788, 0590-0585, fecha de publicación 25 abril 2003; Rare Chemicals Catalogue (Rare-Chemicals GmbH, Gettorf, Germany), ordernumbers: AL F1 3064, AL F1 3041, AL F1 2090, AL F1 2089, AL F1 2088, AL F1 2063, AL F1 3062, AL F1 2087, fecha de
20 publicación 27 Septiembre 2004. Los compuestos de la fórmula I y sus sales se distinguen por sus propiedades terapéuticamente valiosas. Se ha encontrado que estos compuestos son activos sobre el receptor GABAB.
El ácido γ-aminobutírico (GABA), el neurotransmisor inhibidor más abundante, activa tanto los receptores ionotrópicos GABAA/C como los metabotrópicos GABAB (Hill y Bowery, Nature 290, 149-152, 1981). Los receptores GABAB que están presentes en la mayoría de regiones del cerebro de los mamíferos en los terminales presinápticos y en las neuronas postsinápticas intervienen en el ajuste fino de la transmisión sináptica inhibidora. Los receptores GABAB presináticos, gracias a la modulación de los canales de Ca+2 activados por un voltaje elevado (de tipo P/Q y N), inhiben la liberación de muchos neurotransmisores. Los receptores postsináticos GABAB activan el canal K+ rectificador fijado interiormente sobre la proteína G (GIRK) y regula la adenilil-ciclasa (Billington y col., Trends Neurosci. 24, 277282, 2001; Bowery y col., Pharmacol. Rev. 54, 247-264, 2002). Dado que los GABAB están situados estratégicamente para modular la actividad de varios sistemas neurotransmisores, los ligandos de receptores GABAB podrían desplegar una actividad potencialmente terapéutica potencial en el tratamiento de la ansiedad, depresión, epilepsia, esquizofrenia y trastornos cognitivos (Vacher y Bettler, Curr. Drug Target, CNS Neurol. Disord. 2, 248, 259, 2003; Bettler y col., Physiol. Rev. 84, 835-867, 2004).
Los receptores GABAB nativos son estructuras heteroméricas compuestas por dos tipos de subunidades, las subunidades GABABR1 y GABABR2 (Kaupmann y col., Nature 386, 239-246, 1997 y Nature 396, 683-687, 1998. La estructura del GABABR1 y R2 indica que pertenecen a una familia de receptores fijados sobre la proteína G (GPCR), la llamada familia 3. Los demás GPCR que son miembros de la familia 3 incluyen a los glutamatos metabotrópicos (mGlu1-8), los receptores sensibles al calcio, vomeronasales, feromonas y los supuestos receptores gustativos (Pin y col., Pharmaco. Ther. 98, 325-354, 2003). La familia de receptores 3 (incluidos los receptores GABAB) se caracteriza por dos dominios topológicos claramente separados: un dominio extracelular terminado en amino, excepcionalmente largo (ATD, 500-600 aminoácidos), que contiene un módulo de dionea para la fijación del agonista (sitio ortostérico) (Galvez y col.,
J. Biol. Chem. 275, 41166-41174, 2000) y los segmentos helicoidales 7TM más el dominio intracelular terminado en carboxilo, que interviene en la activación del receptor y en la fijación de la proteína G. El mecanismo de activación del
receptor
con el agonista en el heterodímero GABABR1R2 es
único
entre los GPCR. En el heterómero, solamente la
subunidad
GABABR1 se fija sobre el GABA, mientras que la
GABABR2 es la que efectúa la fijación y la activación de la proteína G (Havlickova y col., Mol. Pharmacol. 62, 343-350; Kniazeff y col., J. Neurosci. 22, 7352-7361, 2002).
Schuler y col., Neuron 31, 47-58, 2001, han demostrado que los ratones “knock-out” (KO) GABABR1 presentan ataques espontáneos e hiperalgesia. Estos ratones KO han perdido todas las respuestas GABAB bioquímicas y electrofisiológicas. Es interesante constatar que los ratones KO GABABR1 se muestran más ansiosos en dos paradigmas de ansiedad, a saber: los ensayos de la caja oscura (menos tiempo de luz) y de la escalera (partes traseras menores y peldaños empinados). Muestran un claro desequilibrio del modelo de ejecución por evitación pasiva, que indica trastornos en los procesos de memoria. Además, los ratones KO GABABR1 muestran una mayor hiperlocomoción e hiperactividad en el nuevo entorno. Se mapea el gen GABABR1 hasta el cromosoma 6p21.3, que está dentro de la clase I de HLA, una región que guarda relación con la esquizofrenia, la epilepsia y la dislexia (Peters y col., Neurogenetics 2, 47-54, 1998). Mondabon y col., Am. J. Med. Genet. 122B/1, 134, 2003, han sugerido una débil asociación del gen GABABR1 del polimorfismo Ala20Val con la esquizofrenia. Por otro lado, Gassmann y col., J. Neurosci. 24, 6086-6097, 2004, han demostrado que los ratones KO GABABR2 sufren ataques espontáneos, hiperalgesia, actividad hiperlocomotora y graves trastornos de memoria, comparables a los de los ratones KO GABABR1. Por consiguiente, los receptores heteroméricos GABABR1R2 son los que intervienen en estos fenotipos.
El baclofeno (Lioresal®, ß-clorofenil-GABA), un agonista de receptor selectivo de GABAB que tiene una EC50 = 210 nM en el receptor nativo, es el único ligando que se ha utilizado desde 1972 en estudios clínicos para el tratamiento de la espasticidad y la rigidez de músculos esqueletales en pacientes que han sufrido una lesión de columna vertebral, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis cerebral. La mayoría de los estudios preclínicos y clínicos con el baclofeno y agonistas de receptores GABAB se han centrado en el tratamiento del dolor neuropático y de las ansias asociadas con la cocaína y la nicotina (Misgeld y col., Prog. Neurobiol. 46, 423-262, 1993; Enna y col., Life Sci. 62, 1525-1530, 1998; McCarson y Enna, Neuropharmacology 38, 1767-1773, 1999; Brebner y col., Neuropharmacology 38, 1797-1804, 1999; Paterson y col., Psychopharmacology 172, 179-186, 2003). En los pacientes que sufren trastornos de pánico, el baclofeno ha demostrado ser significativamente eficaz en reducir el número de ataques de pánico y los síntomas de ansiedad, tal como se ha evaluado con la escala de ansiedad de Hamilton, la escala de ansiedad de Zung y la subescala de nerviosismo R de Katz (Breslow y col., Am. J. Psychiatry 146, 353-356, 1989). En un estudio con un pequeño grupo de veteranos aquejados de trastornos de estrés postraumático crónico, asociado con los combates (PTSD), el tratamiento con baclofeno se ha observado que es eficaz y bien tolerado. Como resultado del mismo se observan mejoras significativas en todos los síntomas de PTSD, de forma más notable la prevención, la insensibilidad emocional y los síntomas de hiperexcitación y también una reducción de la ansiedad y depresión concomitantes (Drake y col., Ann. Pharmacother. 37, 1177-1181, 2003). En un estudio preclínico, el baclofeno fue capaz de invertir la reducción de inhibición prepulsante (PPI) de la respuesta acústica inicial inducida por la dizocilpina, pero no la inducida por la apomorfina en el modelo de psicosis de PPI en ratas (Bortolato y col., Psychopharmacology 171, 322-330, 2004). Por consiguiente, el agonista de receptor GABAB tiene un potencial para la terapia farmacológica de trastornos psicóticos. Por desgracia, el baclofeno tiene un gran número de efectos secundarios, incluida la mala penetración a través de la barrera hematoencefálica, la duración muy corta de la acción y un estrecho margen terapéutico (relajación muscular, sedación y tolerancia), lo cual limita su utilidad.
Urwiler y col., Mol. Pharmacol. 60, 963-971, 2001, han publicado una nueva clase de ligandos receptores de GABAB, denominados moduladores alostéricos positivos, CGP7930 [2,6di-tert-butil-4-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-fenol] y su análogo aldehído CGP13501. Por sí mismos, estos ligandos no tienen efecto sobre los receptores GABAB, pero en combinación con el GABA endógeno, incrementan tanto la potencia como la eficacia máxima del GABA en los GABABR1R2 (Pin y col., Mol. Pharmacol. 60, 881-884, 2001). Es interesante anotar que un estudio reciente del CGP7930 (Binet y col., J. Biol. Chem. 279, 29085-29091, 2004) ha puesto de manifiesto que este modulador positivo activa directamente los siete dominios transmembrana (7TMD) de la subunidad GABABR2. Mombereau y col., Neuropsychopharmacology 1-13, 2004, han descrito recientemente los efectos ansiolíticos del tratamiento agudo y crónico con el modulador positivo del receptor GABAB, GS39783 (N,N-diciclopentil-2-metilsulfanil-5-nitro-pirimidina-4,6-diamina) (Urwiler y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. 307, 322-330, 2003) en los modelos experimentales de ansiedad de la caja oscura y del laberinto cero elevado. No se observa tolerancia después de un tratamiento crónico (21 días) con el GS39783 (10 mg/kg, vía oral, una vez al día). Dado que los intensificadores GABAB no tienen efecto sobre la actividad en ausencia del GABA, pero intensifican alostéricamente la afinidad del receptor GABAB para con el GABA endógeno, se espera que estos ligandos tengan un mejor perfil de efectos secundarios que el baclofeno. Es manifiesto que el GS39783 en dosis de 0,1-200 mg/kg, por vía oral, no tiene efecto alguno sobre la actividad locomotora espontánea, barra rotatoria, temperatura corporal y ensayo de tracción, si se compara con el baclofeno, que presenta estos efectos en una dosis de 2,515 mg/kg, por vía oral. El GS39783 no tiene efecto alguno en la actividad cognitiva, tal como se demuestra en un ensayo de conducta de prevención pasiva en ratones y ratas. Además, el GS39783 despliega efectos de tipo ansiolítico en los paradigmas de ensayo laberinto plus elevado (rata), laberinto cero elevado (ratones y ratas) e hipertermia inducida por estrés (ratones). Por consiguiente, el GS39783 constituye un nuevo ansiolítico sin efectos secundarios como los asociados al baclofeno o a las benzodiazepinas (Cryan y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. 310, 952-963, 2004). La investigación preclínica del CGP7930 y del GS39783 ha puesto de manifiesto que ambos compuestos son eficaces para terminar con la auto-administración de cocaína en las ratas (Smith y col., Psychopharmacology 173, 105-111, 2004). El modulador positivo, el CGP7930, ha sido objeto de estudios preclínicos para tratar la enfermedad del reflujo gastro-esofágico (GERD) y se ha observado que es eficaz (WO 03/090731: Uso de moduladores positivos de receptores GABAB en trastornos gastro-intestinales).
Se han descrito moduladores alostéricos positivos para otro grupo de 3 GPCR que incluyen el receptor mGlu1 (Knoflach y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, 13402-13407, 2001; Wichmann y col., Farmaco 57, 989-992, 2002), el receptor sensible al calcio (NPS R-467 y NPS R-568) (Hammerland y col., Mol. Pharmacol. 53, 1083-1088, 1998) (US 6,313, 146), el receptor mGlu2 [LY487379, N-(4-(2-metoxifenoxi)-fenil-N-(2,2,2trifluoretilsulfonil)-pirid-3-ilmetilamina y sus análogos] (WO 01/56990: Potenciadores de receptores de glutamato) y el receptor mGlu5 (CPPHA, N-{4-cloro-2-[(1,3-dioxo-1,3-dihidro2H-isoindol-2-il)metil]fenil}-2-hidroxibenzamida) (O’Brien y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. 27, 27 de enero de 2004). Es interesante anotar que se ha demostrado que estos moduladores positivos se fijan sobre un nuevo sitio alostérico, ubicado dentro de la región 7TMD, de este modo intensifican la afinidad del agonista ya que estabilizan el estado activo de la región 7TMD (Knoflach y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, 13402-13407, 2001; Schaffhauser y col., Mol. Pharmacol. 64, 798-810, 2003). Además, el NPS R-467, el NPS R-568 (Tecalcet) y los compuestos afines constituyen los primeros moduladores alostéricos positivos que consiguen entrar en los ensayos clínicos, debido a su modo de acción alostérico.
Son objetos de la invención los compuestos de la fórmula I y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, la obtención de los compuestos de la fórmula I y de las sales de los mismos, los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o una sal de
adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro objeto de la invención es el uso del compuesto de la fórmula I o de un compuesto elegido entre el grupo formado por: 1-(6-cloro-2-metil-4-fenil-quinolin-3-il)-etanona; 1-(6-bromo-4-fenil-2-piperidin-1-il-quinolin-3-il)-etanona; 1-[4-(4-cloro-fenil)-2-metil-quinolin-3-il]-etanona; 1-(6-bromo-2-metil-4-fenil-quinolin-3-il)-etanona; 1-(2,6-dimetil-4-fenil-quinolin-3-il)-etanona; y 1-(2-metil-4-fenil-6-trifluormetoxi-quinolin-3-il)-etanona, y las sales de adición de ácido aceptables de los mismos para la fabricación de dichos medicamentos útiles para el control
o prevención de enfermedades, en especial de enfermedades y trastornos del tipo mencionado anteriormente, tales como la ansiedad, depresión, epilepsia, esquizofrenia, trastornos cognitivos, espasticidad y rigidez de la musculatura esquelética, lesión de la columna vertebral, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis cerebral, dolor neuropático y las ansias asociadas con la cocaína y la nicotina, la psicosis, trastornos de pánico, trastornos de estrés postraumático o trastornos gastrointestinales y también para la fabricación de los medicamentos correspondientes.
Las siguientes definiciones de los términos generales empleados en la presente descripción se aplican con independencia de si los términos en cuestión aparecen aislados o combinados.
Tal como se emplea en esta descripción, el término “arilo” significa un resto hidrocarburo aromático cíclico monovalente. Los arilos preferidos incluyen, pero no se limitan a: fenilo o naftilo eventualmente sustituidos, así como aquellos grupos arilo ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen. Los ejemplos de sustituyentes de los grupos arilo son hidroxi, halógeno, alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, haloalcoxi C1-C7, alcoxi-alquilo C1C7, alquilsulfonilo C1-C7, di(alquil C1-C7)amino o ciclo-alquilo C3-C8.
“Ariloxi” indica un grupo arilo en el que el grupo
arilo
ya definido anteriormente y el grupo arilo está
conectado
a través de un átomo de oxígeno. El ariloxi
preferido es el PhO-.
“Alquilo C1-C7” indica un grupo de cadena carbonada lineal o ramificada, que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo: metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, n-hexilo así como los ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen.
“Haloalquilo C1-C7” significa un grupo alquilo C1-C7 ya definido anteriormente, en el que uno o varios hidrógenos se han sustituido por uno o varios halógenos. Los ejemplos de haloalquilo C1-C7 incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tertbutilo, pentilo o n-hexilo sustituidos por uno o varios átomos de Cl, F, Br o I así como aquellos grupos ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen. Los haloalquilos C1-C7 preferidos son el difluor- o trifluor-metilo o -etilo.
“Alcoxi C1-C7” significa un grupo en el que el resto alquilo tiene el significado definido anteriormente y el grupo alquilo está unido mediante un átomo de oxígeno. Los alcoxis preferidos son el MeO- y el Et-O así como aquellos restos ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen.
“Haloalcoxi C1-C7” significa un grupo alcoxi C1-C7 ya definido antes, en el que uno o varios hidrógenos se han sustituido por uno o varios halógenos. Los ejemplos de haloalcoxi C1-C7 incluyen, pero no se limitan a: metoxi o etoxi, sustituidos por uno o varios átomos de Cl, F, Br o I así como aquellos grupos ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen. Los haloalcoxi C1-C7 preferidos son el difluor- o trifluor-metoxi o -etoxi.
“Halógeno” significa cloro, yodo, flúor o bromo.
“Alcoxi-alquilo C1-C7” significa un grupo alquilo C1-C7 ya definido antes, que está sustituido por un grupo alcoxi C1-C7 ya definido antes.
“Alquilsulfonilo C1-C7” significa un grupo sulfonilo sustituido por un grupo alquilo C1-C7 ya definido antes. Los ejemplos de alquilsulfonilo C1-C7 incluyen, pero no se limitan a: metilsulfonilo y etilsulfonilo así como aquellos grupos ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen.
“Di(alquil C1-C7)amino” significa un grupo -NR7R8, en el que R7 y R8 son grupos alquilo C1-C7 ya definidos anteriormente. Los ejemplos de grupos di(alquil C1-C7)amino incluyen, pero no se limitan a: di(metil)amino, di(etil)amino, metiletilamino, así como aquellos grupos ilustrados específica-mente en los ejemplos que siguen.
“Hidroxi” indica un grupo –OH.
“Cicloalquilo C3-C8” significa un anillo cíclico carbo
nado saturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono como
eslabones del anillo e incluye pero no se limita a: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, así como aquellos grupos ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen.
“Heterocicloalquilo de 4 a 8 eslabones” significa un anillo mono- o bicíclico saturado, que tiene de 1 a 7 átomos de carbono como eslabones del anillo, los átomos restantes del anillo se eligen entre uno o varios O, N y S. Los grupos heterocicloalquilo de 4 a 8 eslabones son grupos heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo de 4 a 8 y de 5 ó 6 eslabones incluyen, pero no se limitan a: azetidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azepinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinuclidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, tiadiazolilidinilo, benzotiazolidinilo, benzoazolilidinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, sulfóxido de tiomorfolinilo, tiomorfolinilsulfona, dihidroquinolinilo, dihidrisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, 1-oxo-tiomorfolina, 1,1-dioxo-tiomorfolina, 1,4-diazepano, 1,4-oxazepano y 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo opcionalmente sustituidos, así como aquellos grupos ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen.
“R6 junto con R5 forman un grupo heterocicloalquilo de
5 ó 6 eslabones” significa grupos heterocicloalquilo de 5 ó 6
eslabones, ya definidos antes, que se han fusionado con el grupo quinolina a través de R5 y R6. Un ejemplo de estos de este tipo es, pero no se limita al resto siguiente:
imagen2
5 El término “sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables” abarca las sales de ácidos inorgánicos y orgánicos, que incluyen, pero no se limitan a: ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido
10 acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico. Los grupos preferidos de R1 pueden elegirse entre el grupo formado por metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo y t-butilo.
15 Los grupos preferidos de R2 pueden elegirse entre el grupo formado por metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, CHF2 y CF3.
Los restos preferidos de R3 pueden elegirse entre el 20 grupo formado por hidrógeno, Cl y F. Los restos preferidos de R4 pueden elegirse entre el grupo formado por hidrógeno, metoxi, metilsulfonilo, Cl y F.
Los restos preferidos de R5 pueden elegirse entre el grupo formado por Br, metilo, etilo, propilo, i-propilo, 25 butilo, i-butilo y t-butilo, CF3O, PhO, metoxi, metilsulfonilo, Cl, F e I y cuando R5 es –NR7R8, R7 y R8 junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un resto elegido entre el grupo formado por piperidin-1-ilo, morfolin4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, azetidin-1-ilo y azepan-1-ilo, que puede estar sustituido por uno o varios F, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, ibutilo, t-butilo, hidroxi, metoxi, fenilo, dimetilamino, 1,4oxazepano u 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo.
Muchos restos preferidos de R5 pueden elegirse entre el grupo formado por Br, I, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo y t-butilo, CF3O, PhO, metoxi, metilsulfonilo, Cl o F y cuando R5 es –NR7R8, R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un resto elegido entre el grupo formado por piperidin-1-ilo, 3,3-difluor-piperidin-1-ilo, 4-hidroxi-4-metil-piperidin-1ilo, 4-metoxi-piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, pirrolidin-1ilo, 2-metil-pirrolidin-1-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo, 3hidroxi-pirrolidin-1-ilo, 3-hidroxi-azetidin-1-ilo, 4-hidroxi-4fenil-piperidin-1-ilo, 3,3-dimetilamina-pirrolidin-1-ilo, azepan-1-ilo, 1,4-oxazepano y 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct3-ilo.
Son compuestos preferidos de la invención aquellos compuestos de la fórmula I, en la que
R1
es alquilo C1-C7;
R2
es alquilo C1-C7, fenilo, haloalquilo C1-C7 o cicloalquilo
C3-C8;
R3, R4 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-C7, alquilsulfonilo C1-C7;
R5 es halógeno, haloalcoxi C1-C7, ariloxi, o es -NR7R8 en el que R7 y R8 son alquilo C1-C7 o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un grupo heterocicloalquilo de 4 a 8 eslabones que puede estar sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-C7, hidroxi, alcoxi C1-C7, fenilo y di(alquil C1-C7)amino;
R6 es hidrógeno o junto con R5 puede formar un grupo heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones que puede estar sustituido por uno o varios halógenos.
Son también compuestos preferidos de la invención aquellos compuestos de la fórmula I en la que R2 es alquilo C1-C7, por ejemplo los compuestos siguientes: 1-(6-bromo-2-etil-4-fenil-quinolin-3-il)-propan-1-ona; 1-(6-bromo-2-isobutil-4-fenil-quinolin-3-il)-etanona; 1-(6-bromo-2-metil-4-fenil-quinolin-3-il)-3-metil-butan-1ona; 1-[4-(4-cloro-fenil)-2-metil-6-trifluormetoxi-quinolin-3-il]etanona; 1-(6-bromo-2-isopropil-4-fenil-quinolin-3-il)-2-metil-propan1-ona; 1-[4-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-6-trifluormetoxi-quinolin-3il]-etanona; 1-[4-(4-cloro-fenil)-2-metil-6-fenoxi-quinolin-3-il]-etanona; y 1-[4-(3-cloro-fenil)-2-metil-6-trifluormetoxi-quinolin-3-il]etanona.
Otros compuestos preferidos son los compuestos de la fórmula I en la que R2 es haloalquilo C1-C7, por ejemplo los compuestos siguientes: 1-(6-bromo-2-metil-4-fenil-quinolin-3-il)-2,2,2-trifluor-etanona; 1-(6-bromo-2-metil-4-fenil-quinolin-3-il)-2,2-difluor-etanona; 2,2,2-trifluor-1-(2-metil-4-fenil-6-trifluormetoxi-quinolin3-il)-etanona; 1-[4-(3-cloro-fenil)-2-metil-6-trifluormetoxi-quinolin-3-il]2,2,2-trifluor-etanona; 1-[4-(4-cloro-fenil)-2-metil-6-trifluormetoxi-quinolin-3-il]2,2,2-trifluor-etanona; 2,2,2-trifluor-1-[4-(4-metoxi-fenil)-2-metil-6-trifluormetoxi-quinolin-3-il]-etanona; 2,2,2-trifluor-1-[4-(4-fluor-fenil)-2-metil-6-trifluormetoxiquinolin-3-il]-etanona; 1-(6-tert-butil-2-metil-4-fenil-quinolin-3-il)-2,2,2-trifluor-etanona; 1-(2,2-difluor-6-metil-8-fenil-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinolin-7il)-2,2,2-trifluor-etanona; 1-[4-(3,4-difluor-fenil)-2-metil-6-trifluormetoxi-quinolin-3il]-2,2,2-trifluor-etanona; 2,2,2-trifluor-1-[4-(4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-6-trifluormetoxi-quinolin-3-il]-etanona; 2,2,2-trifluor-1-[4-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-2-metil-6-trifluormetoxi-quinolin-3-il]-etanona; 2,2,2-trifluor-1-(2-metil-4-fenil-6-piperidin-1-il-quinolin3-il)-etanona; 2,2,2-trifluor-1-(2-metil-6-morfolin-4-il-4-fenil-quinolin-3il)-etanona; 2,2,2-trifluor-1-(2-metil-4-fenil-6-pirrolidin-1-il-quinolin3-il)-etanona; 2,2,2-trifluor-1-[2-metil-6-(2-metil-pirrolidin-1-il)-4-fenil-quinolin-3-il]-etanona; 2,2,2-trifluor-1-[2-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-fenilquinolin-3-il]-etanona; 2,2,2-trifluor-1-[6-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-4-fenil-quinolin-3-il]-etanona; 2,2,2-trifluor-1-[6-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-2-metil-4-fenil-quinolin-3-il]-etanona; 1-[6-bromo-4-(4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-quinolin-3-il]2,2,2-trifluor-etanona; 1-[6-bromo-4-(4-fluor-fenil)-2-metil-quinolin-3-il]-2,2,2trifluor-etanona; 2,2,2-trifluor-1-[4-(4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-6-piperidin-1-il-quinolin-3-il]-etanona; 2,2,2-trifluor-1-[4-(4-fluor-fenil)-2-metil-6-piperidin-1-ilquinolin-3-il]-etanona; 2,2,2-trifluor-1-[4-(4-fluor-fenil)-2-metil-6-morfolin-4-ilquinolin-3-il]-etanona; 2,2,2-trifluor-1-[4-(4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-6-pirrolidin-1-il-quinolin-3-il]-etanona; 2,2,2-trifluor-1-[4-(4-fluor-fenil)-2-metil-6-pirrolidin-1
il-quinolin-3-il]-etanona;
2,2,2-trifluor-1-[4-(4-fluor-fenil)-6-(3-hidroxi-pirrolidin1-il)-2-metil-quinolin-3-il]-etanona; 2,2,2-trifluor-1-[6-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-2-metil-4-fenil-quinolin-3-il]-etanona; 2,2,2-trifluor-1-[6-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-4-(4metanosulfonil-fenil)-2-metil-quinolin-3-il]-etanona; 2,2,2-trifluor-1-[4-(4-fluor-fenil)-6-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-2-metil-quinolin-3-il]-etanona; 2,2,2-trifluor-1-[4-(4-fluor-fenil)-6-(3-hidroxi-azetidin-1il)-2-metil-quinolin-3-il]-etanona; 1-[6-azepan-1-il-4-(4-fluor-fenil)-2-metil-quinolin-3-il]2,2,2-trifluor-etanona; 1-(6-azepan-1-il-2-metil-4-fenil-quinolin-3-il)-2,2,2-trifluor-etanona; 1-[6-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-2-metil-4-fenil-quinolin-3-il]-2,2,2-trifluor-etanona; 1-[6-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-4-(4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-quinolin-3-il]-2,2,2-trifluor-etanona; 1-[6-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluor-fenil)-2-metil-quinolin-3-il]-2,2,2-trifluor-etanona; 2,2,2-trifluor-1-[6-yodo-4-(4-metanosulfonil-fenil)-2-metilquinolin-3-il]-etanona; 2,2,2-trifluor-1-[6-(4-hidroxi-4-metil-piperidin-1-il)-4-(4metanosulfonil-fenil)-2-metil-quinolin-3-il]-etanona; 2,2,2-trifluor-1-[4-(4-metanosulfonil-fenil)-6-(4-metoxi-piperidin-1-il)-2-metil-quinolin-3-il]-etanona; 1-[6-(3,3-difluor-piperidin-1-il)-4-(4-metanosulfonil-fenil)2-metil-quinolin-3-il]-2,2,2-trifluor-etanona; y 2,2,2-trifluor-1-[4-(4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-6-(8oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-quinolin-3-il]-etanona.
Son todavía compuestos preferidos de la invención aquellos compuestos de la fórmula I, en la que R2 es cicloalquilo C3-C8, por ejemplo los compuestos siguientes: [6-bromo-4-(4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-quinolin-3-il]ciclopropil-metanona; ciclopropil-[4-(4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-6-morfolin-4il-quinolin-3-il]-metanona; ciclopropil-[4-(4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-6-piperidin1-il-quinolin-3-il]-metanona; [(6-bromo-2-metil-4-fenil-quinolin-3-il)-ciclopropil-metanona; [6-bromo-4-(4-fluor-fenil)-2-metil-quinolin-3-il]-ciclopropil-metanona; ciclopropil-(2-metil-4-fenil-6-piperidin-1-il-quinolin-3-il)metanona; y ciclopropil-(2-metil-6-morfolin-4-il-4-fenil-quinolin-3-il)metanona.
Son todavía compuestos preferidos de la invención aquellos compuestos de la fórmula I, en la que R2 es fenilo, por ejemplo los compuestos siguientes: (6-bromo-2-metil-4-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metanona; y [4-(3-cloro-fenil)-2-metil-6-trifluormetoxi-quinolin-3-il]fenil-metanona.
Los compuestos de la fórmula I mencionados anteriormente pueden obtenerse por el siguiente proceso de la invención que consiste en el paso de la reacción de un compuesto de la fórmula II
imagen3 R4
R3
(II)
R6 NH2
con un compuesto de la fórmula III
(III)
imagen4 R1
5 en la que de R1 a R6 tienen los significados definidos para la fórmula I; para obtener el compuesto de la fórmula I; y, si se desea, el paso de la conversión del compuesto de la 10 fórmula I obtenido en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la fórmula I recién mencionados pueden obtenerse también con arreglo a la invención por el siguiente proceso alternativo, que consiste en el paso de la 15 reacción un compuesto de la fórmula IV
imagen5 R4
R3
(IV)
Br
R2
R6
R1
con un compuesto de la fórmula V
imagen6
(V)
para obtener un compuesto de la fórmula Ia;
imagen7
en la que de R1 a R8 tienen los significados definidos para
5 la fórmula I; y, si se desea, en el paso de la conversión del compuesto de la fórmula Ia obtenido en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Se da por supuesto que los compuestos de la fórmula Ia corresponden a los compuestos de la fórmula
10 I en la que R5 es –NR7R8 y R7 y R8 tienen los significados definidos para la fórmula I. La invención abarca además un compuesto de la fórmula I
o Ia, en el supuesto de que se obtenga con arreglo a los procesos recién mencionados. 15 A continuación se describe con mayor detalle la obtención de los compuestos de la fórmula I. En los esquemas 1 y 2 se describen procesos para la obtención del compuesto de la fórmula I o Ia.
La obtención de los compuestos de la fórmula I se 20 describe con mayor detalle en los ejemplos de trabajo 1 - 46.
Esquema 1
imagen8 R4
R4
R3
R3
A
imagen9 R2
imagen10 R2
+
R1
O
R6
R1
R6
imagen11
II III I
A) cat. (NaAuCl4 2H2O)
Método A Con arreglo al procedimiento desarrollado por A. Arcadi, M. Chiarini, S. Di Giuseppe y F. Marinelli, Synlett
5 203-206 (2003), se hace reaccionar la 2-aminobenzofenona II con la 1,3-diona III y tetracloruroaurato (III) sódico dihidratado como catalizador. El residuo puede purificarse por métodos convencionales.
Esquema 2
imagen12 R4 R4 R3 B
imagen13 R7
Br
R2
+
H
R6
R1
imagen14
IV V Ia
B) cat. Pd2dba3 CHCl3, rac-BINAP, Cs2CO3
10 Método B
Siguiendo la metodología desarrollada por J. P. Wolfe y
S. L. Buchwald (J. Org. Chem. 2000, 65, 1144-1157) se añade el complejo de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio-cloroformo al rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, carbonato de
5 cesio, la 2-amino-4-bromo-benzoquinona IV y la amina V. El residuo puede purificarse por métodos convencionales.
Una parte de los materiales de partida empleados para los procedimientos generales de los esquemas 1 y 2 son productos comerciales (p.ej. algunas de las benzofenonas de la
10 fórmula IV, todas las 1,3-dicetonas de la fórmula III y todas las aminas de la fórmula V). Sin embargo, la parte no disponible comercialmente de los materiales de partida puede obtenerse con arreglo al procedimiento general del método C para los compuestos de la fórmula II tal como se describe
15 seguidamente en el esquema 3 o con arreglo al procedimiento general del método A para obtener los compuestos idóneos de la fórmula IV del modo descrito en el anterior esquema 1. A menos que se especifique lo contrario, los compuestos intermedios descritos son compuestos nuevos:
Esquema 3
imagen15 R4
R3 imagen10 R4
R3 imagen10 C O+
R imagen16 6 R6NH2 NH2
CN VII VIII II
C) BCl3, GaCl3
Método C
Aplicando el procedimiento desarrollado por T. Sugasawa, T. Toyoda, M. Adachi y K. Sasakura, J. Am. Chem. Soc. 100, 4842-4852 (1978) y mejorado por A. W. Douglas, N. L. Abramson, I. N. Houpis, S. Karady, A. Molina, L. C. Xavier,
N. Yasuda, Tetrahedron Lett. 35, 6807-6810 (1994), se mezclan el cloruro de galio (III) o el cloruro de aluminio (III) con un disolvente clorado. Después se añaden a la mezcla fría la anilina VII, el tricloruro de boro y el benzonitrilo VIII. El producto en bruto puede purificarse por métodos convencionales.
La obtención de los compuestos de la fórmula II se describe también con detalle en los ejemplos de trabajo de A1 a A16.
Tal como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables poseen propiedades farmacológicas valiosas. Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención tienen afinidad con el receptor de GABAB.
Se investigan los compuestos con arreglo a los ensayos que se describen seguidamente.
Ensayo de movilización del Ca2+ intracelular
Se siembran células de ovario de hámster chino (CHO),
que expresan de forma estable el GABABR1aR2a y Gα16 humanos, a razón de 5x104 células/hoyo en placas de fondo negro/transparente de 96 hoyos, tratadas con poli-D-lisina (BD Biosciences, Palo Alto, CA). 24 h después se cargan las células a 37ºC durante 90 min con el éster Flou-4acetoximetilo 4 µM (nº de catálogo F-14202, Molecular Probes, Eugene, OR) en un tampón de carga (1xHBSS, 20 mM HEPES, 2,5 mM Probenecid). La solución salina equilibrada de Hanks (HBSS) (10X) (nº de catálogo 14065-049) y HEPES (1M) (nº de catálogo 15630-056) se adquieren a Invitrogen, Carlsbad, CA. El Probenecid (250 mM) (nº de catálogo P8761) se adquiere a Sigma, Buchs, Switzerland. Se lavan las células cinco veces con tampón de carga, para eliminar el exceso de colorante y se mide la movilización del calcio intracelular, [Ca2+]i, con un lector de placas del tipo Fluorometric Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Menlo Park, CA) del modo descrito previamente (Porter y col., Br. J. Pharmacol. 128, 13-20, 1999). Se aplican los intensificadores 15 min antes de la aplicación del GABA. Para el ensayo de desplazamiento del GABA se determinan las curvas de concentración-respuesta del GABA (0,0003-30 µM) en ausencia y en presencia de intensificador de concentración 10 µM. Se define el desplazamiento GABA como el log [EC50 (GABA + intensificador 10 µM) / EC50 (GABA solo)]. El % del efecto intensificador máximo (% Emáx) y la potencia (valor EC50) de cada intensificador se determina a partir de la curva de concentración-respuesta del intensificador (0,001-30 µM) en presencia de GABA 10 nM (EC10). Las respuestas se miden en forma de incremento de pico de fluorescencia menos el valor basal, normalizado con respecto al efecto estimulador máximo inducido por el GABA 10 µM solo (considerado 100%) y GABA 10 nM solo (considerado 0%). Los datos se ajustan con la ecuación Y = 100 + (Máx – 100) / (1+(EC50/[fármaco])n), en la que Máx es el efecto máximo, EC50
26 es la concentración que produce un efecto semimáximo y n es la pendiente de Hill.
Ej.
Ensayo de movilización del Ca2+ intracelular en células CHOGABABR1aR2a-Gα16 Desplazamiento de GABA
Emáx (%) para GABA 10 nM solo = 0% GABA 10 µM solo = 100%
EC50 (µM) para GABA 10 nM log [EC50(GABA + comp. 10 µM ) / EC50(GABA solo)]
3
124 0,80 -1,20
11
65 0,80 -1,00
15
67 1,60 -1,15
19
63 0,90 -0,70
33
62 0,33 -0,90
56
58 2,20 -0,90
Los compuestos de la fórmula I así como sus sales de adición de ácido farmacéuticamente utilizables pueden em5 plearse como medicamentos, p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo,
10 la administración puede efectuarse también por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios o parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente utilizables pueden procesarse 15 junto con excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéutica-mente inertes, para la producción de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Para las
tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura son excipientes idóneos p.ej. la lactosa, el almidón de maíz o sus derivados, el talco, el ácido esteárico o sus sales, etc.
Los excipientes idóneos para las cápsulas de gelatina
blanda
son p.ej. los aceites vegetales, las ceras, las
grasas, los polioles semisólidos y líquidos.
Los
excipientes idóneos para la fabricación de
soluciones y jarabes incluyen, pero no se limitan a: agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa.
Los excipientes idóneos para las soluciones inyectables incluyen, pero no se limitan a: agua, alcoholes, polioles, glicerina, aceites vegetales.
Los excipientes idóneos para los supositorios incluyen, pero no se limitan a: aceites naturales e hidrogenados, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos.
Sin embargo, las preparaciones farmacéuticas pueden contener además conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, enmascarantes y antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente valiosas.
La dosificación puede variar dentro de amplios límites y se ajustará como es obvio a los requisitos individuales de cada caso particular. En general, en el caso de administración oral puede ser apropiada una dosificación diaria de 10 a 1000 mg de un compuesto de la formula general I por persona, aunque el límite superior podrá rebasarse cuando sea
necesario.
Formulación de tabletas (granulación húmeda) Elem. Ingrediente mg/tableta 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
1.
compuesto de la fórmula I 5 25 100 500
2.
lactosa anhidra DTG 125 105 30 150
3.
Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4.
celulosa microcristalina 30 30 30 150
5.
estearato magnésico 1 1 1 1
total 167 167 167 831 Procedimiento de fabricación
1.
Se mezclan los elementos 1, 2, 3 y 4 y se granulan con agua purificada.
2.
Se seca el granulado a 50°C.
3.
Se pasa el granulado por un molino adecuado.
4.
Se añade el elemento 5 y se mezcla durante tres minutos; se comprime en forma de tableta en una prensa idónea. Formulación de cápsulas
Elem.Ingrediente mg/cápsula 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
1.
compuesto de la fórmula I 5 25 100 500
2.
lactosa hidratada 159 123 148 ---
3.
almidón de maíz 25 35 40 70
4.
talco 10 15 10 25
5.
estearato magnésico 1 2 2 5
total 200 200 300 600 Procedimiento de fabricación
1.
Se mezclan los elementos 1, 2 y 3 en una máquina mezcladora idónea durante 30 minutos.
2.
Se añaden los elementos 4 y 5 y se mezclan durante 3 minutos.
3.
Se envasa en cápsulas idóneas. EJEMPLOS Síntesis de compuestos intermedios de la fórmula II Ejemplo A1 (2-amino-5-tert-butil-fenil)-fenil-metanona Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al
procedimiento general del método C. En un matraz de vidrio, equipado con varilla agitadora magnética, junta de caucho, termómetro, condensador de Hickmann, borboteador purgado con nitrógeno y conectado a un frasco lavador que contiene NaOH del 30 %, se introduce en una porción el contenido de una ampolla de cloruro de galio (III) (5 g, 29 mmoles) y seguidamente se disuelve por adición de 1,2-dicloroetano (80 ml). Se enfría esta solución sobre hielo, después se añade lentamente la 4-tert-butilanilina (36 mmoles) manteniendo la temperatura por debajo de 5 °C. Se enfría la solución a -10 °C y con una jeringuilla dotada de un grifo de Teflon se añade una solución 1M recién preparada de tricloruro de boro en diclorometano (27 ml), manteniendo la temperatura por debajo de -5 °C. Finalmente se añade el benzonitrilo (24 mmoles) y se deja calentar la mezcla a 20 °C. Se reemplaza el condensador de Hickmann por un condensador normal de reflujo y se calienta la mezcla reaccionante en un baño de aceite (90 °C) durante 1-2 h con el fin de sacar todo el diclorometano por destilación (se recoge aprox. un total de 50 ml de destilado) hasta que la temperatura de reflujo se sitúa en 80 °C. Se continúa el reflujo durante 14 h. Se enfría la mezcla reaccionante en hielo y se hidroliza lentamente con agua (40 ml), después se calienta a 60-80 °C durante 20-30 min con el fin de hidrolizar la imina. Se enfría de nuevo la mezcla reaccionante y se extrae con diclorometano y agua. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de gel de sílice en heptano/acetato de etilo (4:1) y se analiza el producto purificado (rendimiento: 40%) por EM: m/z = 254 (M+H).
Ejemplo A2
(2-amino-5-bromo-fenil)-(4-fluor-fenil)-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado por reacción de la 4-bromoanilina y del 4-metilsulfonil-benzonitrilo aplicando el procedimiento del ejemplo A1. Rendimiento: 37%; EM: m/z = 294 (M).
Ejemplo A3
(2-amino-5-trifluormetoxi-fenil)-(4-cloro-fenil)-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado por reacción de la 4-(trifluormetoxi)anilina y 4-cloro-benzonitrilo aplicando el procedimiento del ejemplo A1, excepto que se emplea cloruro de aluminio (III), que el período de reacción es de 4 h y que se emplea heptano/acetato de etilo (2:1) para la cromatografía. Rendimiento: 18%; EM: m/z = 315 (M).
Ejemplo A4
(2-amino-5-trifluormetoxi-fenil)-(3,4-dicloro-fenil)metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado por reacción de la
4-(trifluormetoxi)anilina y 3,4-dicloro-benzonitrilo aplican
do el procedimiento del ejemplo A3, excepto que el tiempo de
reacción es de 16 h. Rendimiento: 15%; EM: m/z = 408 (M+OAc).
Ejemplo A5
(2-amino-5-fenoxi-fenil)-(4-cloro-fenil)-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado por reacción de la 4-fenoxianilina y 4-cloro-benzonitrilo aplicando el procedimiento del ejemplo A3, excepto que el tiempo de reacción es de 14 h y se utiliza un gradiente de heptano/acetato de etilo para la cromatografía. Rendimiento: 38%; EM: m/z = 324 (M+H).
Ejemplo A6
(2-amino-5-trifluormetoxi-fenil)-fenil-metanona
Se conoce el compuesto epigrafiado por FR 7666 y se obtiene por reacción de la 4-(trifluormetoxi)anilina y benzonitrilo aplicando el procedimiento del ejemplo A1, excepto que el tiempo de reacción es de 16 h y se emplea heptano/acetato de etilo (5:1) para la cromatografía. Rendimiento: 40%; EM: m/z = 282 (M+H).
Ejemplo A7
(2-amino-5-trifluormetoxi-fenil)-(3-cloro-fenil)-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado por reacción de la 4-(trifluormetoxi)anilina y 3-cloro-benzonitrilo aplicando el procedimiento del ejemplo A1. Rendimiento: 19%; EM: m/z = 315 (M).
Ejemplo A8
(2-amino-5-trifluormetoxi-fenil)-(4-metoxi-fenil)-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado por reacción de la 4-fenoxianilina y 4-metoxi-benzonitrilo aplicando el procedimiento del ejemplo A1, excepto que el tiempo de reacción es de 19 h y se utiliza un gradiente de heptano/acetato de etilo para la cromatografía. Rendimiento: 19%; EM: m/z = 312 (M+H).
Ejemplo A9
(2-amino-5-trifluormetoxi-fenil)-(4-fluor-fenil)-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado por reacción de la 4-(trifluormetoxi)anilina y 4-fluorbenzonitrilo aplicando el procedimiento del ejemplo A1. Rendimiento: 26%; EM: m/z = 299 (M).
Ejemplo A10
(6-amino-2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-fenil-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado por reacción del 2,2-difluor-5-aminobenzodioxol y benzonitrilo aplicando el procedimiento del ejemplo A1. Rendimiento: 1,5%; EM: m/z = 366 (M+OAc).
Ejemplo A11
(2-amino-5-trifluormetoxi-fenil)-(3-trifluormetoxi-fenil)-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado por reacción de la 4-(trifluormetoxi)anilina y 3-(trifluormetoxi)benzonitrilo aplicando el procedimiento del ejemplo A1. Rendimiento: 29%; EM: m/z = 365 (M).
Ejemplo A12
(2-amino-5-trifluormetoxi-fenil)-(3,4-difluor-fenil)metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado por reacción de la 4-(trifluormetoxi)anilina y 3,4-difluorbenzonitrilo aplicando el procedimiento del ejemplo A1. Rendimiento: 36%; EM: m/z = 317 (M).
Ejemplo A13
(2-amino-5-trifluormetoxi-fenil)-(4-metanosulfonil-fenil)-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado por reacción de la 4-(trifluormetoxi)anilina y 4-metilsulfonilbenzonitrilo aplicando el procedimiento del ejemplo A1. Rendimiento: 71%; EM: m/z = 359 (M).
Ejemplo A14
(2-amino-5-trifluormetoxi-fenil)-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado por reacción de la 4-(trifluormetoxi)anilina y 3-metoxibenzonitrilo aplicando el procedimiento del ejemplo A1. Rendimiento: 19%; EM: m/z = 329 (M).
Ejemplo A15
(2-amino-5-bromo-fenil)-(4-metanosulfonil-fenil)-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado por reacción de la 4-bromoanilina y 4-metilsulfonilbenzonitrilo aplicando el procedimiento del ejemplo A1. Rendimiento: 51%; EM: m/z = 355
(M+H).
Ejemplo A16
(2-amino-5-bromo-fenil)-fenil-metanona
Se conoce el compuesto epigrafiado por US 20040127536 A1 y se obtiene con arreglo al método desarrollado por D. Roche, K. Prasad, O. Repic, T. J. Blacklock, Tetrahedron Lett. 41, 2083-2085 (2000). Se suspende la 2-aminobenzofenona (30 g, 152 mmoles) en ácido acético (300 ml). Se añaden el bromuro potásico (19,9 g, 167 mmoles), perborato sódico tetrahidratado (28 g, 183 mmoles) y molibdato amónico tetrahidratado (1,5 g) y se prosigue la agitación a 0ºC durante 3 horas. Se diluye el precipitado amarillo denso, que se ha formado, con agua-hielo (300 ml), se filtra, se lava con agua-hielo y se seca. Se obtienen 40,3 g (96%) de un sólido amarillo. EM: m/z = 276 (M).
Ejemplo A17
(2-amino-5-yodo-fenil)-(4-metanosulfonil-fenil)-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado por reacción de la 4-yodoanilina y 4-metilsulfonilbenzonitrilo aplicando el procedimiento del ejemplo A1. Rendimiento: 31 %; EM: m/z = 402 (M + H).
Síntesis de compuestos de la fórmula I de la invención
Ejemplo 1
1-(6-bromo-2-etil-4-fenil-quinolin-3-il)-propan-1-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento general del método A. En un carrusel de Radley se calientan en paralelo en atmósfera de nitrógeno la (2amino-5-bromo-fenil)-fenil-metanona [ejemplo A16] (en una escala de 0,1 – 1 g) y la 3,5-heptanodiona (1,5 equiv.) y tetracloruroaurato (III) sódico dihidratado (0,025 equiv.) en etanol (solución al 10 % p/p de (2-amino-5-bromo-fenil)fenil-metanona) y se hacen reaccionar durante 24 h. Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice en heptano/acetato de etilo (20:1). Rendimiento: 37 %. EM: m/z = 368 (M).
Ejemplo 2
(6-bromo-2-metil-4-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (2amino-5-bromo-fenil)-fenil-metanona [ejemplo A16] y 1-fenil1,3-butanodiona, excepto que se purifica el residuo por cristalización espontánea de la mezcla reaccionante. Rendimiento: 61 %; EM: m/z = 402 (M+H).
Ejemplo 3
1-(6-bromo-2-metil-4-fenil-quinolin-3-il)-2,2,2-trifluor-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (2amino-5-bromo-fenil)-fenil-metanona [ejemplo A16] y de la 1,1,1-trifluor-2,4-pentanodiona con arreglo al procedimiento del ejemplo 1, excepto que se emplea heptano/acetato de etilo (10:1). Rendimiento: 50 %; EM: m/z = 392/394 (M).
Ejemplo 4
1-(6-bromo-2-isobutil-4-fenil-quinolin-3-il)-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (2amino-5-bromo-fenil)-fenil-metanona [ejemplo A16] y 6-metil2,4-heptanodiona con arreglo al procedimiento del ejemplo 1.
Rendimiento: 9 %. EM: m/z = 381 (M).
Ejemplo 5
1-(6-bromo-2-metil-4-fenil-quinolin-3-il)-3-metil-butan-1-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (2amino-5-bromo-fenil)-fenil-metanona [ejemplo A16] y 6-metil2,4-heptanodiona con arreglo al procedimiento del ejemplo 1. Rendimiento: 55 %. EM: m/z = 381 (M).
Ejemplo 6
1-(6-bromo-2-metil-4-fenil-quinolin-3-il)-2,2-difluoretanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (2amino-5-bromo-fenil)-fenil-metanona [ejemplo A16] y 1,1difluoracetilacetona con arreglo al procedimiento del ejemplo 1, excepto que el residuo se purifica por cromatografía a través de gel de sílice aminado con heptano/acetato de etilo (5:1). Rendimiento: 36 %. EM: m/z = 377 (M).
Ejemplo 7
1-[4-(4-cloro-fenil)-2-metil-6-trifluormetoxi-quinolin3-il]-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (2amino-5-trifluormetoxi-fenil)-(4-cloro-fenil)-metanona [ejemplo A3] y acetilacetona con arreglo al método del ejemplo 1, excepto que se emplea heptano/acetato de etilo (1:2). Rendimiento: 61 %. EM: m/z = 379 (M).
Ejemplo 8
1-(6-bromo-2-isopropil-4-fenil-quinolin-3-il)-2-metilpropan-1-ona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (2amino-5-bromo-fenil)-fenil-metanona [ejemplo A16] y 2,6dimetil-3,5-heptanodiona con arreglo al método del ejemplo 1, excepto que el tiempo de reacción es de 96 h y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice aminado con heptano/acetato de etilo (85:15). Rendimiento: 46%. EM: m/z = 395/397 (M).
Ejemplo 9
1-[4-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-6-trifluormetoxi-quinolin-3-il]-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (2amino-5-trifluormetoxi-fenil)-(3,4-dicloro-fenil)-metanona [ejemplo A4] y acetilacetona con arreglo al método del ejemplo 1, excepto que heptano/acetato de etilo (1:2). Rendimiento: 59%. EM: m/z = 414 (M).
Ejemplo 10
1-[4-(4-cloro-fenil)-2-metil-6-fenoxi-quinolin-3-il]etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (2amino-5-fenoxi-fenil)-(4-cloro-fenil)-metanona [ejemplo A5] y acetilacetona con arreglo al método del ejemplo 1, excepto que el disolvente es isopropanol, el tiempo de reacción es de 16,5 h y se purifica el residuo por cristalización espontánea de la mezcla reaccionante. Rendimiento: 42 %; EM: m/z = 387
(M).
Ejemplo 11
2,2,2-trifluor-1-(2-metil-4-fenil-6-trifluormetoxi-quinolin-3-il)-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (2amino-5-trifluormetoxi-fenil)-fenil-metanona [ejemplo A6] y 1,1,1-trifluor-2,4-pentanodiona con arreglo al procedimiento del ejemplo 1, excepto que el tiempo de reacción es de 44 h y se emplea heptano/acetato de etilo (10:1). Rendimiento: 63 %; EM: m/z = 399 (M).
Ejemplo 12
1-[4-(3-cloro-fenil)-2-metil-6-trifluormetoxi-quinolin3-il]-2,2,2-trifluor-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (2amino-5-trifluormetoxi-fenil)-(3-cloro-fenil)-metanona [ejemplo A7] y 1,1,1-trifluor-2,4-pentanodiona con arreglo al procedimiento del ejemplo 1, excepto que el disolvente es isopropanol, el tiempo de reacción es de 60 h y se emplea heptano/acetato de etilo (1:2). Rendimiento: 58 %; EM: m/z = 433 (M).
Ejemplo 13
[4-(3-cloro-fenil)-2-metil-6-trifluormetoxi-quinolin-3il]-fenil-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (2amino-5-trifluormetoxi-fenil)-(3-cloro-fenil)-metanona [ejemplo A7] y benzoilacetona con arreglo al procedimiento del ejemplo 1, excepto que el disolvente es isopropanol y se emplea heptano/acetato de etilo (1:2). Rendimiento: 57 %; EM:
m/z = 441 (M).
Ejemplo 14
1-[4-(4-cloro-fenil)-2-metil-6-trifluormetoxi-quinolin3-il]-2,2,2-trifluor-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (2amino-5-trifluormetoxi-fenil)-(4-cloro-fenil)-metanona [ejemplo A3] y 1,1,1-trifluor-2,4-pentanodiona con arreglo al procedimiento del ejemplo 1, excepto que el disolvente es isopropanol, el tiempo de reacción es de 16 h y se emplea heptano/acetato de etilo (1:2). Rendimiento: 34 %; EM: m/z = 433 (M).
Ejemplo 15
1-[4-(3-cloro-fenil)-2-metil-6-trifluormetoxi-quinolin3-il]-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (2amino-5-trifluormetoxi-fenil)-(3-cloro-fenil)-metanona [ejemplo A7] y acetilacetona con arreglo al procedimiento del ejemplo 1, excepto que el disolvente es isopropanol y se emplea heptano/acetato de etilo (1:2). Rendimiento: 55 %; EM: m/z = 380 (M+H).
Ejemplo 16
2,2,2-trifluor-1-[4-(4-metoxi-fenil)-2-metil-6-trifluormetoxi-quinolin-3-il]-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (2amino-5-trifluormetoxi-fenil)-(4-metoxi-fenil)-metanona [ejemplo A8] y 1,1,1-trifluor-2,4-pentanodiona con arreglo al procedimiento del ejemplo 1, excepto que el disolvente es isopropanol, el tiempo de reacción es de 17 h y se emplea un gradiente de heptano/acetato de etilo. Rendimiento: 58 %; EM:
m/z = 429 (M).
Ejemplo 17
2,2,2-trifluor-1-[4-(4-fluor-fenil)-2-metil-6-trifluormetoxi-quinolin-3-il]-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (2amino-5-trifluormetoxi-fenil)-(4-fluor-fenil)-metanona [ejemplo A9] y 1,1,1-trifluor-2,4-pentanodiona con arreglo al procedimiento del ejemplo 1, excepto que el disolvente es isopropanol, el tiempo de reacción es de 16 h y se emplea heptano/acetato de etilo (1:2). Rendimiento: 96 %; EM: m/z = 417 (M).
Ejemplo 18
1-(6-tert-butil-2-metil-4-fenil-quinolin-3-il)-2,2,2trifluor-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (2amino-5-tert-butil-fenil)-fenil-metanona [ejemplo A1] y de la 1,1,1-trifluor-2,4-pentanodiona con arreglo al procedimiento del ejemplo 1, excepto que el disolvente es isopropanol, el tiempo de reacción es de 16 h y se emplea heptano/acetato de etilo (1:2). Rendimiento: 37 %; EM: m/z = 372 (M+H).
Ejemplo 19
1-(2,2-difluor-6-metil-8-fenil-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinolin-7-il)-2,2,2-trifluor-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (6amino-2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-fenil-metanona [ejemplo A10] y 1,1,1-trifluor-2,4-pentanodiona con arreglo al procedimiento del ejemplo 1, excepto que el disolvente es isopropanol, el tiempo de reacción es de 16 h y se emplea heptano/acetato de etilo (1:2). Rendimiento: 30 %; EM: m/z = 396 (M+H).
Ejemplo 20
1-[4-(3,4-difluor-fenil)-2-metil-6-trifluormetoxi-quinolin-3-il]-2,2,2-trifluor-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (2amino-5-trifluormetoxi-fenil)-(3,4-difluor-fenil)-metanona [ejemplo A12] y 1,1,1-trifluor-2,4-pentanodiona con arreglo al procedimiento del ejemplo 1, excepto que el disolvente es isopropanol, el tiempo de reacción es de 16 h y se emplea heptano/acetato de etilo (1:2). Rendimiento: 36 %; EM: m/z = 435 (M).
Ejemplo 21
2,2,2-trifluor-1-[4-(4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-6trifluormetoxi-quinolin-3-il]-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (2amino-5-trifluormetoxi-fenil)-(4-metanosulfonil-fenil)-metanona [ejemplo A13] y 1,1,1-trifluor-2,4-pentanodiona con arreglo al procedimiento del ejemplo 1, excepto que el disolvente es isopropanol, el tiempo de reacción es de 16 h y se emplea heptano/acetato de etilo (1:2). Rendimiento: 45 %; EM: m/z = 477 (M).
Ejemplo 22
2,2,2-trifluor-1-[4-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-2-metil-6trifluormetoxi-quinolin-3-il]-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (2
amino-5-trifluormetoxi-fenil)-(4-metanosulfonil-fenil)-meta
nona [ejemplo A14] y 1,1,1-trifluor-2,4-pentanodiona con arreglo al procedimiento del ejemplo 1, excepto que el disolvente es isopropanol, el tiempo de reacción es de 16 h y se emplea heptano/acetato de etilo (1:2). Rendimiento: 62 %; EM: m/z = 477 (M).
Ejemplo 23
1-[6-bromo-4-(4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-quinolin3-il]-2,2,2-trifluor-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (2amino-5-bromo-fenil)-(4-metanosulfonil-fenil)-metanona [ejemplo A15] y 1,1,1-trifluor-2,4-pentanodiona con arreglo al procedimiento del ejemplo 1, excepto que el disolvente es isopropanol, el tiempo de reacción es de 16 h y se emplea heptano/acetato de etilo (1:2). Rendimiento: 55 %; EM: m/z = 473 (M+H).
Ejemplo 24
1-[6-bromo-4-(4-fluor-fenil)-2-metil-quinolin-3-il]2,2,2-trifluor-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (2amino-5-bromo-fenil)-(4-fluor-fenil)-metanona [ejemplo A2] y 1,1,1-trifluor-2,4-pentanodiona con arreglo al procedimiento del ejemplo 1, excepto que el disolvente es isopropanol, el tiempo de reacción es de 16 h y se emplea heptano/acetato de etilo (1:2). Rendimiento: 80 %; EM: m/z = 411/413 (M).
Ejemplo 25
2,2,2-trifluor-1-(2-metil-4-fenil-6-piperidin-1-il-quinolin-3-il)-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo al procedimiento general del método B. Aplicando la metodología desarrollada por J. P. Wolfe y S. L. Buchwald (J. Org. Chem. 2000, 65, 1144-1157) se lava con una corriente de argón un vial de vidrio (50 ml), resistente a la presión, dotado de tapón roscado y de varilla agitadora magnética y se introducen en él el complejo de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio-cloroformo (0,01 mmoles), el rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (0,02 mmoles), dioxano (7,5 ml) y tert-butanol (7,5 ml) y se agita durante 1 min de la adición del carbonato de cesio (1,4 mmoles), la 1-(6-bromo-2metil-4-fenil-quinolin-3-il)-2,2,2-trifluor-etanona [ejemplo 3] (1 mmol) y la piperidina (1,2 mmoles). Se cierra el vial de vidrio con un sello resistente a la presión, se aprieta fuertemente el tapón roscado y se calienta 120 °C en un baño de aceite durante 2 h. Se enfría el vial de vidrio en hielo antes de abrirlo, se diluye la mezcla reaccionante con heptano (5 ml), se filtra a través de un cartucho de Dicalite filter-aid y se enjuaga con heptano. Se concentra el líquido filtrado y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice en heptano/acetato de etilo (4:1). Rendimiento: 74 %; EM: m/z = 399 (M+H).
Ejemplo 26
2,2,2-trifluor-1-(2-metil-6-morfolin-4-il-4-fenil-quinolin-3-il)-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 1(6-bromo-2-metil-4-fenil-quinolin-3-il)-2,2,2-trifluor-etanona [ejemplo 3] y morfolina con arreglo al procedimiento del
ejemplo 25. Rendimiento: 49 %; EM: m/z = 401 (M+H). Ejemplo 27 2,2,2-trifluor-1-(2-metil-4-fenil-6-pirrolidin-1-il
quinolin-3-il)-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 1(6-bromo-2-metil-4-fenil-quinolin-3-il)-2,2,2-trifluor-etanona [ejemplo 3] y pirrolidina con arreglo al procedimiento del ejemplo 25. Rendimiento: 56 %; EM: m/z = 385 (M+H).
Ejemplo 28 2,2,2-trifluor-1-[2-metil-6-(2-metil-pirrolidin-1-il)4-fenil-quinolin-3-il]-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 1(6-bromo-2-metil-4-fenil-quinolin-3-il)-2,2,2-trifluor-etanona [ejemplo 3] y 2-metilpirrolidina con arreglo al procedimiento del ejemplo 25, excepto que el tiempo de reacción es de 16 h. Rendimiento: 21 %; EM: m/z = 399 (M+H).
Ejemplo 29 2,2,2-trifluor-1-[2-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-4fenil-quinolin-3-il]-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 1(6-bromo-2-metil-4-fenil-quinolin-3-il)-2,2,2-trifluor-etanona [ejemplo 3] y N-metilpiperazina con arreglo al procedimiento del ejemplo 25, excepto que el tiempo de reacción es de 16 h. Rendimiento: 73 %; EM: m/z = 414 (M+H).
Ejemplo 30 2,2,2-trifluor-1-[6-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-2-me
til-4-fenil-quinolin-3-il]-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 1(6-bromo-2-metil-4-fenil-quinolin-3-il)-2,2,2-trifluor-etanona [ejemplo 3] y 3-pirrolidinol con arreglo al procedimiento del ejemplo 25, excepto que el tiempo de reacción es de 16 h. Rendimiento: 92 %; EM: m/z = 401 (M+H).
Ejemplo 31
2,2,2-trifluor-1-[6-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-2-metil4-fenil-quinolin-3-il]-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 1(6-bromo-2-metil-4-fenil-quinolin-3-il)-2,2,2-trifluor-etanona [ejemplo 3] y azetidin-3-ol con arreglo al procedimiento del ejemplo 25, excepto que el tiempo de reacción es de 16 h. Rendimiento: 22 %; EM: m/z = 387 (M+H).
Ejemplo 32
2,2,2-trifluor-1-[4-(4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-6piperidin-1-il-quinolin-3-il]-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 1[6-bromo-4-(4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-quinolin-3-il]2,2,2-trifluor-etanona [ejemplo 23] y piperidina con arreglo al procedimiento del ejemplo 25, excepto que el tiempo de reacción es de 16 h. Rendimiento: 36 %; EM: m/z = 277 (M+H).
Ejemplo 33
2,2,2-trifluor-1-[4-(4-fluor-fenil)-2-metil-6-piperidin-1-il-quinolin-3-il]-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 1[6-bromo-4-(4-fluor-fenil)-2-metil-quinolin-3-il]-2,2,2-trifluor-etanona [ejemplo 24] y piperidina con arreglo al procedimiento del ejemplo 25, excepto que el tiempo de reacción es
de 16 h. Rendimiento: 84 %; EM: m/z = 417 (M+H).
Ejemplo 34
2,2,2-trifluor-1-[4-(4-fluor-fenil)-2-metil-6-morfolin4-il-quinolin-3-il]-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 1[6-bromo-4-(4-fluor-fenil)-2-metil-quinolin-3-il]-2,2,2-trifluor-etanona [ejemplo 24] y morfolina con arreglo al procedimiento del ejemplo 25, excepto que el tiempo de reacción es de 16 h. Rendimiento: 75 %; EM: m/z = 419 (M+H).
Ejemplo 35
2,2,2-trifluor-1-[4-(4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-6pirrolidin-1-il-quinolin-3-il]-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 1[6-bromo-4-(4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-quinolin-3-il]2,2,2-trifluor-etanona [ejemplo 23] y pirrolidina con arreglo al procedimiento del ejemplo 25, excepto que el tiempo de reacción es de 16 h. Rendimiento: 51 %; EM: m/z = 463 (M+H).
Ejemplo 36
2,2,2-trifluor-1-[4-(4-fluor-fenil)-2-metil-6pirrolidin-1-il-quinolin-3-il]-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 1[6-bromo-4-(4-fluor-fenil)-2-metil-quinolin-3-il]-2,2,2-trifluor-etanona [ejemplo 24] y pirrolidina con arreglo al procedimiento del ejemplo 25, excepto que el tiempo de reacción es de 16 h. Rendimiento: 64 %; EM: m/z = 403 (M+H).
Ejemplo 37
2,2,2-trifluor-1-[4-(4-fluor-fenil)-6-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-quinolin-3-il]-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 1[6-bromo-4-(4-fluor-fenil)-2-metil-quinolin-3-il]-2,2,2-trifluor-etanona [ejemplo 24] y 3-pirrolidinol con arreglo al procedimiento del ejemplo 25, excepto que el tiempo de reacción es de 16 h. Rendimiento: 39 %; EM: m/z = 419 (M+H).
Ejemplo 38
2,2,2-trifluor-1-[6-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)2-metil-4-fenil-quinolin-3-il]-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 1[6-bromo-4-(4-fenil)-2-metil-quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoretanona [ejemplo 24] y 4-hidroxi-4-fenilpiperidina con arreglo al procedimiento del ejemplo 25, excepto que el tiempo de reacción es de 16 h. Rendimiento: 29 %; EM: m/z = 491 (M+H).
Ejemplo 39
2,2,2-trifluor-1-[6-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)4-(4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-quinolin-3-il]-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 1[6-bromo-4-(4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-quinolin-3-il]2,2,2-trifluor-etanona [ejemplo 24] y 4-hidroxi-4-fenilpiperidina con arreglo al procedimiento del ejemplo 25, excepto que el tiempo de reacción es de 16 h. Rendimiento: 17 %; EM: m/z = 569 (M+H).
Ejemplo 40
2,2,2-trifluor-1-[4-(4-fluor-fenil)-6-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-2-metil-quinolin-3-il]-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 1[6-bromo-4-(4-fluor-fenil)-2-metil-quinolin-3-il]-2,2,2-trifluor-etanona [ejemplo 24] y 4-hidroxi-4-fenilpiperidina con arreglo al procedimiento del ejemplo 25, excepto que el tiempo de reacción es de 16 h. Rendimiento: 32 %; EM: m/z = 509 (M+H).
Ejemplo 41
2,2,2-trifluor-1-[4-(4-fluor-fenil)-6-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-2-metil-quinolin-3-il]-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 1[6-bromo-4-(4-fluor-fenil)-2-metil-quinolin-3-il]-2,2,2-trifluor-etanona [ejemplo 24] y azetidin-3-ol con arreglo al procedimiento del ejemplo 25, excepto que el tiempo de reacción es de 12 h. Rendimiento: 12 %; EM: m/z = 405 (M+H).
Ejemplo 42
1-[6-azepan-1-il-4-(4-fluor-fenil)-2-metil-quinolin-3il]-2,2,2-trifluor-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 1[6-bromo-4-(4-fluor-fenil)-2-metil-quinolin-3-il]-2,2,2-trifluor-etanona [ejemplo 24] y azepano con arreglo al procedimiento del ejemplo 25, excepto que el tiempo de reacción es de 16 h. Rendimiento: 32 %; EM: m/z = 431 (M+H).
Ejemplo 43
1-(6-azepan-1-il-2-metil-4-fenil-quinolin-3-il)-2,2,2trifluor-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 1(6-bromo-2-metil-4-fenil-quinolin-3-il)-2,2,2-trifluor-etanona [ejemplo 3] y azepano con arreglo al procedimiento del ejemplo 25, excepto que el tiempo de reacción es de 16 h.
Rendimiento: 14 %; EM: m/z = 413 (M+H).
Ejemplo 44
1-[6-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-2-metil-4-fenilquinolin-3-il]-2,2,2-trifluor-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 1(6-bromo-2-metil-4-fenil-quinolin-3-il)-2,2,2-trifluor-etanona [ejemplo 3] y 3-(dimetilamino)pirrolidina con arreglo al procedimiento del ejemplo 25, excepto que el tiempo de reacción es de 16 h y que se emplea acetato de etilo/metanol (9:1). Rendimiento: 37 %; EM: m/z = 428 (M+H).
Ejemplo 45
1-[6-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-4-(4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-quinolin-3-il]-2,2,2-trifluor-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 1[6-bromo-4-(4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-quinolin-3-il]2,2,2-trifluor-etanona [ejemplo 23] y 3-(dimetilamino)pirrolidina con arreglo al procedimiento del ejemplo 25, excepto que el tiempo de reacción es de 16 h y que se emplea acetato de etilo/metanol (9:1). Rendimiento: 47 %; EM: m/z = 506 (M+H).
Ejemplo 46 1-[6-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluor-fenil)-2-metil-quinolin-3-il]-2,2,2-trifluor-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 1[6-bromo-4-(4-fluor-fenil)-2-metil-quinolin-3-il]-2,2,2-trifluor-etanona [ejemplo 24] y 3-(dimetilamino)pirrolidina con arreglo al procedimiento del ejemplo 25, excepto que el tiempo de reacción es de 16 h y que se emplea acetato de
etilo/metanol (9:1). Rendimiento: 44 %; EM: m/z = 446 (M+H).
Ejemplo 47
2,2,2-trifluor-1-[6-yodo-4-(4-metanosulfonil-fenil)-2metil-quinolin-3-il]-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (2amino-5-yodo-fenil)-(4-metanosulfonil-fenil)-metanona [ejemplo A17] y 1,1,1-trifluor-2,4-pentanodiona con arreglo al procedimiento del ejemplo 1, excepto que el disolvente es isopropanol, el tiempo de reacción es de 16 h y se emplea heptano/acetato de etilo (1:2). Rendimiento: 55 %; EM: m/z = 519 (M).
Ejemplo 48
2,2,2-trifluor-1-[6-(4-hidroxi-4-metil-piperidin-1-il)4-(4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-quinolin-3-il]-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 1[6-bromo-4-(4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-quinolin-3-il]2,2,2-trifluor-etanona [ejemplo 23] y 4-metil-piperidin-4-ol con arreglo al procedimiento del ejemplo 25. Rendimiento: 14 %; EM: m/z = 507 (M+H).
Ejemplo 49
2,2,2-trifluor-1-[4-(4-metanosulfonil-fenil)-6-(4-metoxi-piperidin-1-il)-2-metil-quinolin-3-il]-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 1[6-bromo-4-(4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-quinolin-3-il]2,2,2-trifluor-etanona [ejemplo 23] y 4-metoxi-piperidina con arreglo al procedimiento del ejemplo 25. Rendimiento: 14 %;
EM: m/z = 507 (M+H).
Ejemplo 50
[6-bromo-4-(4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-quinolin-3il]-ciclopropil-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (2amino-5-bromo-fenil)-(4-metanosulfonil-fenil)-metanona [ejemplo A15] y 1-ciclopropil-1,3-butanodiona con arreglo al procedimiento del ejemplo 1, excepto que el disolvente es isopropanol, el tiempo de reacción es de 16 h y se emplea heptano/acetato de etilo (1:2). Rendimiento: 47 %; EM: m/z = 443 (M+H).
Ejemplo 51
Ciclopropil-[4-(4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-6-morfolin-4-il-quinolin-3-il]-metanona
Se carga un tubo colocado en atmósfera de argón con el complejo de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio-cloroformo (5 mg), 2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilfibenilo (5 mg) y carbonato de cesio (110 mg, 0,33 mmoles). Se le añade la [6-bromo-4-(4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-quinolin-3il]-ciclopropil-metanona [ejemplo 50] (100 mg, 0,22 mmoles) en t-BuOH (5 ml) y después morfolina (24 mg, 0,27 mmoles). Se sella el tubo y se calienta a 110ºC durante 6 h. Se enfría la mezcla reaccionante a 20ºC, se diluye con heptano, se filtra a través de Celite y se purifica directamente por cromatografía flash a través de gel de sílice con heptano/AcOEt 80:20, obteniéndose un sólido amarillo (52 mg, 51 %). EM: m/z = 451 (M + H).
Ejemplo 52
1-[6-(3,3-difluor-piperidin-1-il)-4-(4-metanosulfonilfenil)-2-metil-quinolin-3-il]-2,2,2-trifluor-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 1[6-bromo-4-(4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-quinolin-3-il]2,2,2-trifluor-etanona [ejemplo 23] y del clorhidrato de la 3,3-difluorpiperidina con arreglo al procedimiento del ejemplo 51. Rendimiento: 50 %; EM: m/z = 513 (M+H).
Ejemplo 53
2,2,2-trifluor-1-[4-(4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-6(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-quinolin-3-il]-etanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la 1[6-bromo-4-(4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-quinolin-3-il]2,2,2-trifluor-etanona [ejemplo 23] y del 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano con arreglo al procedimiento del ejemplo
51. Rendimiento: 61 %; EM: m/z = 505 (M+H). Ejemplo 54 Ciclopropil-[4-(4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-6-pipe
ridin-1-il-quinolin-3-il]-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la [6bromo-4-(4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-quinolin-3-il]-ciclopropil-metanona [ejemplo 50] y piperidina con arreglo al procedimiento del ejemplo 51. Rendimiento: 39 %; EM: m/z = 449 (M+H).
Ejemplo 55 [(6-bromo-2-metil-4-fenil-quinolin-3-il)-ciclopropilmetanona Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (2
amino-5-bromo-fenil)-fenil-metanona [ejemplo A16] y de la 1
ciclopropil-1,3-butanodiona con arreglo al procedimiento del ejemplo 1, excepto que el disolvente es isopropanol, el tiempo de reacción es de 16 h y se emplea heptano/acetato de etilo (1:2). Rendimiento: 75 %; EM: m/z = 366 (M).
Ejemplo 56
[6-bromo-4-(4-fluor-fenil)-2-metil-quinolin-3-il]-ciclopropil-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (2amino-5-trifluormetoxi-fenil)-(4-fluorfenil)-metanona [ejemplo A9] y 1-ciclopropil-1,3-butanodiona con arreglo al procedimiento del ejemplo 1, excepto que el disolvente es isopropanol, el tiempo de reacción es de 16 h y se emplea heptano/acetato de etilo (1:2). Rendimiento: 76 %; EM: m/z = 384 (M).
Ejemplo 57
Ciclopropil-(2-metil-4-fenil-6-piperidin-1-il-quinolin3-il)-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la [(6bromo-2-metil-4-fenil-quinolin-3-il)-ciclopropil-metanona [ejemplo 55] y piperidina con arreglo al procedimiento del ejemplo 51. Rendimiento: 64 %; EM: m/z = 371 (M+H).
Ejemplo 58
Ciclopropil-(2-metil-6-morfolin-4-il-4-fenil-quinolin3-il)-metanona
Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la [(6bromo-2-metil-4-fenil-quinolin-3-il)-ciclopropil-metanona [ejemplo 55] y morfolina con arreglo al procedimiento del
ejemplo 51. Rendimiento: 67 %; EM: m/z = 373 (M+H).

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de la fórmula I
    imagen1
    en la que
    5 R1 es hidrógeno, alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7, di(alquil C1-C7)amino, cicloalquilo C3-C8 o un heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones;
    R2 es alquilo C1-C7, arilo, (alcoxi C1-C7)-alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7 o cicloalquilo C3-C8;
    10 R3, R4 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C7, haloalcoxi C1-C7, di(alquil C1-C7)amino, alquilsulfonilo C1-C7 o un heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones; R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, halo
    15 alcoxi C1-C7 o ariloxi,
    o es -NR7R8 en el que R7 y R8 son alquilo C1-C7 o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un grupo heterocicloalquilo de 4 a 8 eslabones que puede estar sustituido por uno o varios susti
    20 tuyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, hidroxi, fenilo y di(alquil C1-C7)amino; R6 es hidrógeno o junto con R5 puede formar un grupo
    heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones, que puede estar
    sustituido por uno o varios halógenos; y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, excluyendo a los compuestos siguientes: 1-(6-cloro-2-metil-4-fenil-quinolin-3-il)-etanona; 1-(6-bromo-4-fenil-2-piperidin-1-il-quinolin-3-il)-etanona; 1-[4-(4-cloro-fenil)-2-metil-quinolin-3-il]-etanona; 1-(6-bromo-2-metil-4-fenil-quinolin-3-il)-etanona; 1-(2,6-dimetil-4-fenil-quinolin-3-il)-etanona; 1-(2-metil-4-fenil-6-trifluormetoxi-quinolin-3-il)-etanona; fenil-(4-fenil-quinolin-3-il)-metanona; fenil-(4-fenil-quinolin-3-il)-(2,4,6-trimetil-fenil)metanona; (2-metil-4-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metanona; 1-(2-metil-4-fenil-quinolin-3-il)-etanona; 1-(6-cloro-2-metil-4-fenil-quinolin-3-il)-etanona; 1-(4-fenil-quinolin-3-il)-etanona; 1-(6-cloro-4-fenil-quinolin-3-il)-etanona; 1-(6-cloro-2-dimetilamino-4-fenil-quinolin-3-il)-etanona; 1-(6-metoxi-2-metil-4-fenil-quinolin-3-il)-etanona; 2,2,2-trifluoro-1-(2-metil-4-fenil-quinolin-3-il)-etanona; 1-(6-bromo-2-(4-morfolinil)-4-fenil-quinolin-3-il)-etanona; 1-(2,6-dimetil-4-fenil-quinolin-3-il)-etanona; 1-[4-(4-clorofenil)-2-metil-quinolin-3-il]-etanona; 1-[6-cloro-4-fenil-2-(1-piperidinil)-quinolin-3-il]-etanona; 1-[6-bromo-4-fenil-2-(1-piperidinil)-quinolin-3-il]-etanona; (3-metilfenil) (4-fenil-quinolin-3-il)-metanona; (4-clorofenil) (7-cloro-4-fenil-quinolin-3-il)-metanona; (7cloro-4-fenil-quinolin-3-il) fenil-metanona; (7-cloro-4-fenil-quinolin-3-il) (4-metoxifenil)-metanona; (7-cloro-4-fenil-quinolin-3-il) (4-etilfenil)-metanona; (4-clorofenil) (4-fenil-quinolin-3-il)-metanona; (4-etilfenil) (4-fenil-quinolin-3-il)-metanona; y (7-cloro-4-fenil-quinolin-3-il) (4-metilfenil)-metanona.
  2. 2. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R1 es alquilo C1-C7; R2 es alquilo C1-C7, fenilo, haloalquilo C1-C7; R3, R4 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno,
    alcoxi C1-C7, alquilsulfonilo C1-C7,
    R5
    es halógeno, haloalcoxi C1-C7, ariloxi o -NR7R8 en el
    que R7
    y R8 son alquilo C1-C7, junto con el átomo de
    nitrógeno al que están unidos pueden formar
    un resto
    heterocicloalquilo de 4 a 7 eslabones que puede estar
    sustituido
    por uno o varios sustituyentes elegidos
    entre
    el grupo formado por halógeno, alquilo C1-C7,
    hidroxi, alcoxi C1-C7, fenilo y di(alquil C1-C7)amino;
    R6
    es hidrógeno o junto con R5 puede formar un resto hete
    rocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones que puede estar sus
    tituido por uno o varios halógenos;
    y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  3. 3.
    Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R2 es alquilo C1-C7.
  4. 4.
    Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 3, en la que los compuestos se eligen entre el grupo formado por: 1-(6-bromo-2-etil-4-fenil-quinolin-3-il)-propan-1-ona; 1-(6-bromo-2-isobutil-4-fenil-quinolin-3-il)-etanona; 1-(6-bromo-2-metil-4-fenil-quinolin-3-il)-3-metil-butan-1
    ona; 1-[4-(4-cloro-fenil)-2-metil-6-trifluormetoxi-quinolin-3-il]etanona; 1-(6-bromo-2-isopropil-4-fenil-quinolin-3-il)-2-metil-propan1-ona; 1-[4-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-6-trifluormetoxi-quinolin-3il]-etanona; 1-[4-(4-cloro-fenil)-2-metil-6-fenoxi-quinolin-3-il]-etanona; y 1-[4-(3-cloro-fenil)-2-metil-6-trifluormetoxi-quinolin-3-il]etanona.
  5. 5.
    Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R2 es haloalquilo C1-C7.
  6. 6.
    Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 5, en la que los compuestos se eligen entre el grupo formado por: 1-(6-bromo-2-metil-4-fenil-quinolin-3-il)-2,2,2-trifluor-eta
    nona; 1-(6-bromo-2-metil-4-fenil-quinolin-3-il)-2,2-difluor-eta
    nona;
    2,2,2-trifluor-1-(2-metil-4-fenil-6-trifluormetoxi-quinolin3-il)-etanona; 1-[4-(3-cloro-fenil)-2-metil-6-trifluormetoxi-quinolin-3-il]2,2,2-trifluor-etanona; 1-[4-(4-cloro-fenil)-2-metil-6-trifluormetoxi-quinolin-3-il]2,2,2-trifluor-etanona; 2,2,2-trifluor-1-[4-(4-metoxi-fenil)-2-metil-6-trifluormetoxi-quinolin-3-il]-etanona; 2,2,2-trifluor-1-[4-(4-fluor-fenil)-2-metil-6-trifluormetoxiquinolin-3-il]-etanona; 1-(6-tert-butil-2-metil-4-fenil-quinolin-3-il)-2,2,2-trifluor-etanona; 1-(2,2-difluor-6-metil-8-fenil-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinolin-7il)-2,2,2-trifluor-etanona; 1-[4-(3,4-difluor-fenil)-2-metil-6-trifluormetoxi-quinolin-3il]-2,2,2-trifluor-etanona; 2,2,2-trifluor-1-[4-(4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-6-trifluormetoxi-quinolin-3-il]-etanona; 2,2,2-trifluor-1-[4-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-2-metil-6-trifluormetoxi-quinolin-3-il]-etanona; 2,2,2-trifluor-1-(2-metil-4-fenil-6-piperidin-1-il-quinolin3-il)-etanona; 2,2,2-trifluor-1-(2-metil-6-morfolin-4-il-4-fenil-quinolin-3il)-etanona; 2,2,2-trifluor-1-(2-metil-4-fenil-6-pirrolidin-1-il-quinolin3-il)-etanona; 2,2,2-trifluor-1-[2-metil-6-(2-metil-pirrolidin-1-il)-4-fe
    nil-quinolin-3-il]-etanona;
    2,2,2-trifluor-1-[2-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-fenilquinolin-3-il]-etanona; 2,2,2-trifluor-1-[6-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-2-metil-4-fenil-quinolin-3-il]-etanona; 2,2,2-trifluor-1-[6-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-2-metil-4-fenil-quinolin-3-il]-etanona; 1-[6-bromo-4-(4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-quinolin-3-il]2,2,2-trifluor-etanona; 1-[6-bromo-4-(4-fluor-fenil)-2-metil-quinolin-3-il]-2,2,2trifluor-etanona; 2,2,2-trifluor-1-[4-(4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-6-piperidin-1-il-quinolin-3-il]-etanona; 2,2,2-trifluor-1-[4-(4-fluor-fenil)-2-metil-6-piperidin-1-ilquinolin-3-il]-etanona; 2,2,2-trifluor-1-[4-(4-fluor-fenil)-2-metil-6-morfolin-4-ilquinolin-3-il]-etanona; 2,2,2-trifluor-1-[4-(4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-6-pirrolidin-1-il-quinolin-3-il]-etanona; 2,2,2-trifluor-1-[4-(4-fluor-fenil)-2-metil-6-pirrolidin-1il-quinolin-3-il]-etanona; 2,2,2-trifluor-1-[4-(4-fluor-fenil)-6-(3-hidroxi-pirrolidin1-il)-2-metil-quinolin-3-il]-etanona; 2,2,2-trifluor-1-[6-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-2-metil-4-fenil-quinolin-3-il]-etanona;
    2,2,2-trifluor-1-[6-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-4-(4metanosulfonil-fenil)-2-metil-quinolin-3-il]-etanona; 2,2,2-trifluor-1-[4-(4-fluor-fenil)-6-(4-hidroxi-4-fenil-pi
    peridin-1-il)-2-metil-quinolin-3-il]-etanona;
    2,2,2-trifluor-1-[4-(4-fluor-fenil)-6-(3-hidroxi-azetidin-1il)-2-metil-quinolin-3-il]-etanona; 1-[6-azepan-1-il-4-(4-fluor-fenil)-2-metil-quinolin-3-il]2,2,2-trifluor-etanona; 1-(6-azepan-1-il-2-metil-4-fenil-quinolin-3-il)-2,2,2-trifluor-etanona; 1-[6-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-2-metil-4-fenil-quinolin-3-il]-2,2,2-trifluor-etanona; 1-[6-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-4-(4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-quinolin-3-il]-2,2,2-trifluor-etanona; 1-[6-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluor-fenil)-2-metil-quinolin-3-il]-2,2,2-trifluor-etanona; 2,2,2-trifluor-1-[6-yodo-4-(4-metanosulfonil-fenil)-2-metilquinolin-3-il]-etanona;
    2,2,2-trifluor-1-[6-(4-hidroxi-4-metil-piperidin-1-il)-4-(4metanosulfonil-fenil)-2-metil-quinolin-3-il]-etanona; 2,2,2-trifluor-1-[4-(4-metanosulfonil-fenil)-6-(4-metoxi-pi
    peridin-1-il)-2-metil-quinolin-3-il]-etanona; 1-[6-(3,3-difluor-piperidin-1-il)-4-(4-metanosulfonil-fenil)2-metil-quinolin-3-il]-2,2,2-trifluor-etanona; y 2,2,2-trifluor-1-[4-(4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-6-(8oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-quinolin-3-il]-etanona.
  7. 7.
    Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R2 es cicloalquilo.
  8. 8.
    Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 7, en la que los compuestos se eligen entre el grupo formado por:
    6-bromo-4-(4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-quinolin-3-il]-ciclopropil-metanona; ciclopropil-[4-(4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-6-morfolin-4il-quinolin-3-il]-metanona; 5 ciclopropil-[4-(4-metanosulfonil-fenil)-2-metil-6-piperidin1-il-quinolin-3-il]-metanona; [(6-bromo-2-metil-4-fenil-quinolin-3-il)-ciclopropil-metanona; [6-bromo-4-(4-fluor-fenil)-2-metil-quinolin-3-il]-ciclopro10 pil-metanona; ciclopropil-(2-metil-4-fenil-6-piperidin-1-il-quinolin-3-il)metanona y ciclopropil-(2-metil-6-morfolin-4-il-4-fenil-quinolin-3-il)metanona.
    15 9. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R2 es fenilo.
  9. 10. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 9, en la que los compuestos se eligen entre el grupo formado por:
    20 (6-bromo-2-metil-4-fenil-quinolin-3-il)-fenil-metanona; y [4-(3-cloro-fenil)-2-metil-6-trifluormetoxi-quinolin-3-il]fenil-metanona.
  10. 11. Un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1
    imagen1
    que consiste en el paso de la reacción de un compuesto de la fórmula II
    imagen2 R4
    R3
    (II)
    R6 NH2
    5 con un compuesto de la fórmula III
    imagen3
    (III)
    para obtener el compuesto de la fórmula I; en la que de R1 a R6 tienen los significados definidos para la fórmula I;
    10 y, si se desea, el paso de la conversión del compuesto de la fórmula I obtenido en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
  11. 12. Un proceso para la obtención de un compuesto de conformidad con la reividnicación 1, de la fórmula Ia que consiste en el paso de la reacción de un compuesto de la fórmula IV
    imagen4
    imagen5 R4
    R3
    (IV) Br R2
    R6 R1
    imagen6
    5 con un compuesto de la fórmula V
    (V)
    para obtener el compuesto de la fórmula Ia; en la que de R1 a R8 tienen los significados definidos en la reivindicación 1;
    10 y, si de desea, el paso de la conversión del compuesto de la fórmula Ia obtenido en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
  12. 13. Un medicamento que contiene un compuesto de la fór
    mula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15 10.
  13. 14.
    Un medicamento según la reivindicación 13, dicho medicamento es útil para el control o prevención de enfermedades, en especial de enfermedades y trastornos que comprenden la ansiedad, depresión, epilepsia, esquizofrenia,
    trastornos cognitivos, espasticidad y rigidez de la musculatura esquelética, lesión de la columna vertebral, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis cerebral, dolor neuropático y ansias asociadas con la cocaína y la nicotina, la psicosis, trastornos de pánico, trastornos de estrés postraumático o trastornos gastrointestinales.
  14. 15.
    El uso de un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10 o de un compuesto elegido entre el grupo formado por: 1-(6-cloro-2-metil-4-fenil-quinolin-3-il)-etanona; 1-(6-bromo-4-fenil-2-piperidin-1-il-quinolin-3-il)-etanona; 1-[4-(4-cloro-fenil)-2-metil-quinolin-3-il]-etanona; 1-(6-bromo-2-metil-4-fenil-quinolin-3-il)-etanona; 1-(2,6-dimetil-4-fenil-quinolin-3-il)-etanona; y 1-(2-metil-4-fenil-6-trifluormetoxi-quinolin-3-il)-etanona,
    o de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento.
  15. 16. El uso según la reivindicación 15, en el que el medicamento es útil para el control o prevención de enfermedades, en especial de enfermedades y trastornos que comprenden la ansiedad, depresión, epilepsia, esquizofrenia, trastornos cognitivos, espasticidad y rigidez de la musculatura esquelética, lesión de la columna vertebral, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis cerebral, dolor neuropático y ansias asociadas con la cocaína o la nicotina, la psicosis, trastornos de pánico, trastornos de estrés postraumático o trastornos gastrointestinales.
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