ES2324231T3 - Derivados de tieno-piridina como intensificadores alostericos de gaba-b. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula I** ver fórmula** en donde: R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; R2 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, CF3, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido que tiene 5 a 9 átomos en el anillo, en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de halo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono y -C(O)O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R3 es -NRaRb; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 3 a 8 átomos en el anillo, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido con 5 a 9 átomos en el anillo, en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de halo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono y -C(O) O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; y R5 es hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido con 5 a 9 átomos en el anillo, en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de halo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y -C(O)O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; o R5 junto con R4 forma un anillo que se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, fenilo, piridinilo y pirimidinilo, los cuales opcionalmente están sustituidos por uno o más de halo, ciano, alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 7 átomos de carbono o -C(O)O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; o heterocicloalquilo con 5 a 7 átomos en el anillo, opcionalmente sustituido por uno o más de ciano, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono o C(O)O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; Ra y Rb son cada uno independientemente alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman una piperidina no sustituida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Derivados de tieno-piridina como
intensificadores alostéricos de GABA_{B}.
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula I
en
donde
R^{1} es hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{7}, haloalquilo de
C_{1}-C_{7} o cicloalquilo de
C_{3}-C_{8};
R^{2} es alquilo de
C_{1}-C_{7}, haloalquilo de
C_{1}-C_{7}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{8}, arilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo opcionalmente sustituido que tienen de 5 a 9 átomos en
el anillo, en donde los sustituyentes se seleccionan entre el grupo
formado por halógeno, alcoxi de C_{1}-C_{7},
haloalquilo de C_{1}-C_{7}, haloalcoxi de
C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilo de
C_{1}-C_{7} y
-C(O)O-alquilo de
C_{1}-C_{7};
R^{3} es -NR^{a}R^{b}; heterocicloalquilo
opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 8 átomos en el anillo;
arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente
sustituido que tienen de 5 a 9 átomos en el anillo, en donde los
sustituyentes se seleccionan entre el grupo formado por halógeno,
alcoxi de C_{1}-C_{7}, haloalquilo de
C_{1}-C_{7}, haloalcoxi de
C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilo de
C_{1}-C_{7} y
-C(O)O-alquilo de
C_{1}-C_{7};
R^{4} es hidrógeno o alquilo de
C_{1}-C_{7};
R^{5} es hidrógeno, halógeno, alquilo de
C_{1}-C_{7}, alquenilo de
C_{2}-C_{7}, -NR^{a}R^{b}; arilo
opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido que
tienen de 5 a 9 átomos en el anillo, en donde los sustituyentes se
seleccionan entre el grupo formado por halógeno, ciano, alquilo de
C_{1}-C_{7}, haloalquilo de
C_{1}-C_{7}, alcoxi de
C_{1}-C_{7}, haloalcoxi de
C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilo de
C_{1}-C_{7} o
-C(O)O-alquilo de
C_{1}-C_{7}; o
R^{5} junto con R^{4} pueden formar un
anillo seleccionado entre el grupo formado por cicloalquilo de
C_{5}-C_{7}, heterocicloalquilo que tiene de 5 a
7 átomos en el anillo, fenilo; piridinilo o pirimidinilo que están
opcionalmente sustituidos por uno o mas halógenos, ciano,
alquilsulfonilo de C_{1}-C_{7}, alquilo de
C_{1}-C_{7}, haloalquilo de
C_{1}-C_{7}, alcoxi de
C_{1}-C_{7}, haloalcoxi de
C_{1}-C_{7} o
-C(O)O-alquilo de
C_{1}-C_{7};
R^{a},R^{b} son cada uno independientemente
alquilo de C_{1}-C_{7} o R^{a} y R^{b} junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo
heterocicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos en el anillo y que
está opcionalmente sustituido por uno o mas halógenos, alquilo de
C_{1}-C_{7}, alcoxi de
C_{1}-C_{7}, hidroxi, fenilo o di(alquil
de C_{1}-C_{7})amino;
así como las sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula I y sus sales se
distinguen por sus propiedades terapéuticamente valiosas. Se ha
encontrado que estos compuestos son activos sobre el receptor
GABA_{B}.
El ácido \gamma-aminobutírico
(GABA), el neurotransmisor inhibidor más abundante, activa tanto los
receptores ionotrópicos GABA_{A/C} como los metabotrópicos
GABA_{B} (Hill y Bowery, Nature 290,
149-152, 1981). Los receptores GABA_{B} que están
presentes en la mayoría de regiones del cerebro de los mamíferos en
los terminales presinápticos y en las neuronas postsinápticas
intervienen en el afinamiento de la transmisión sináptica
inhibidora. Los receptores GABA_{B} presinápticos, gracias a la
modulación de los canales de Ca^{+2} activados por un voltaje
elevado (de tipo P/Q y N), inhiben la liberación de muchos
neurotransmisores. Los receptores postsinápticos GABA_{B} activan
el canal K^{+} rectificador fijado interiormente sobre la proteína
G (GIRK) y regula la adenilil-ciclasa (Billinton y
col., Trends Neurosci. 24, 277-282, 2001;
Bowery y col., Pharmacol. Rev. 54, 247-264,
2002). Dado que los GABA_{B} están situados estratégicamente para
modular la actividad de varios sistemas neurotransmisores, los
ligandos de receptores GABA_{B} podrían desplegar una actividad
potencialmente terapéutica potencial en el tratamiento de la
ansiedad, depresión, epilepsia, esquizofrenia y trastornos
cognitivos (Vacher y Bettler, Curr. Drug Target, CNS Neurol.
Disord. 2, 248, 259, 2003; Bettler y col., Physiol. Rev.
84, 835-867, 2004).
Los receptores GABA_{B} nativos son
estructuras heteroméricas compuestas por dos tipos de subunidades,
las subunidades GABA_{B}R1 y GABA_{B}R2 (Kaupmann y col.,
Nature 386, 239-246, 1997 y Nature 396,
683-687, 1998). La estructura del GABA_{B}R1 y R2
indica que pertenecen a una familia de receptores acoplados sobre
la proteína G (GPCR), la llamada familia 3. Los demás GPCR que son
miembros de la familia 3 incluyen a los glutamatos metabotrópicos
(mGlu1-8), los receptores sensibles al calcio,
vomeronasales, feromonas y los supuestos receptores gustativos (Pin
y col., Pharmaco. Ther. 98, 325-354, 2003).
La familia de receptores 3 (incluidos los receptores GABA_{B}) se
caracteriza por dos dominios topológicos claramente separados: un
dominio extracelular terminado en amino, excepcionalmente largo
(ATD, 500-600 aminoácidos), que contiene un módulo
de diona para el acoplamiento del agonista (sitio ortostérico)
(Galvez y col., J. Biol. Chem. 275, 41166-41174,
2000) y los segmentos helicoidales 7TM más el dominio intracelular
terminado en carboxilo, que interviene en la activación del
receptor y en el acoplamiento de la proteína G. El mecanismo de
activación del receptor con el agonista en el heterodímero
GABA_{B}R1R2 es único entre los GPCR. En el heterómero, solamente
la subunidad GABA_{B}R1 se fija sobre el GABA, mientras que la
GABA_{B}R2 es la que efectúa el acoplamiento y la activación de la
proteína G (Havlickova y col., Mol. Pharmacol. 62,
343-350; Kniazeff y col., J. Neurosci. 22,
7352-7361, 2002).
Schuler y col., Neuron 31,
47-58, 2001, han demostrado que los ratones
"knock-out" (KO) GABA_{B}R1 presentan
ataques espontáneos e hiperalgesia. Estos ratones KO han perdido
todas las respuestas GABA_{B} bioquímicas y electrofisiológicas.
Es interesante constatar que los ratones KO GABA_{B}R1 se muestran
más ansiosos en dos paradigmas de ansiedad, principalmente los
ensayos de la caja oscura (menos tiempo de luz) y de la escalera
(partes traseras menores y peldaños escalados). Muestran un claro
desequilibrio del modelo de ejecución por evitación pasiva, que
indica trastornos en los procedimientos de memoria. Además, los
ratones KO GABA_{B}R1 muestran una mayor hiperlocomoción e
hiperactividad en el nuevo entorno. Se mapea el gen GABA_{B}R1
hasta el cromosoma 6p21,3, que está dentro de la clase I de HLA,
una región que guarda relación con la esquizofrenia, la epilepsia y
la dislexia (Peters y col., Neurogenetics 2, 47-54,
1998). Mondabon y col., Am. J. Med. Genet. 122B/1, 134,
2003, han sugerido una débil asociación del gen GABA_{B}R1 del
polimorfismo Ala20Val con la esquizofrenia. Por otro lado, Gassmann
y col., J. Neurosci. 24, 6086-6097, 2004, han
demostrado que los ratones KO GABA_{B}R2 sufren ataques
espontáneos, hiperalgesia, actividad hiperlocomotora y graves
trastornos de memoria, comparables a los de los ratones KO
GABA_{B}R1. Por consiguiente, los receptores heteroméricos
GABA_{B}R1R2 son los que intervienen en estos fenotipos.
El baclofeno (Lioresal®,
\beta-clorofenil-GABA), un
agonista de receptor selectivo de GABA_{B} que tiene una
EC_{50} = 210 nM en el receptor nativo, es el único ligando que se
ha utilizado desde 1972 en estudios clínicos para el tratamiento de
la espasticidad y la rigidez de músculos esqueléticos en pacientes
que han sufrido una lesión de columna vertebral, esclerosis
múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis cerebral. La
mayoría de los estudios preclínicos y clínicos con el baclofeno y
agonistas de receptores GABA_{B} se han centrado en el
tratamiento del dolor neuropático y de las ansias asociadas con la
cocaína y la nicotina (Misgeld y col., Prog. Neurobiol. 46,
423-262, 1993; Enna y col., Life Sci. 62,
1525-1530, 1998; McCarson y Enna, Neuropharmacology
38, 1767-1773, 1999; Brebner y col.,
Neuropharmacology 38, 1797-1804, 1999;
Paterson y col., Psychopharmacology 172,
179-186, 2003). En los pacientes que sufren
trastornos de pánico, el baclofeno ha demostrado ser
significativamente eficaz en reducir el número de ataques de pánico
y los síntomas de ansiedad, tal como se ha evaluado con la escala
de ansiedad de Hamilton, la escala de ansiedad de Zung y la
subescala de nerviosismo R de Katz (Breslow y col., Am. J.
Psychiatry 146, 353-356, 1989). En un estudio
con un pequeño grupo de veteranos aquejados de trastornos de estrés
postraumático crónico, asociado con los combates (PTSD), el
tratamiento con baclofeno se ha observado que es eficaz y bien
tolerado. Como resultado del mismo se observan mejoras
significativas en todos los síntomas de PTSD, de forma más notable
la prevención, la insensibilidad emocional y los síntomas de
hiperexcitación y también una reducción de la ansiedad y depresión
concomitantes (Drake y col., Ann. Pharmacother. 37,
1177-1181, 2003). En un estudio preclínico, el
baclofeno fue capaz de invertir la reducción de inhibición
prepulsante (PPI, por sus siglas en inglés) de la respuesta acústica
inicial inducida por la dizocilpina, pero no la inducida por la
apomorfina en el modelo de psicosis de PPI en ratas (Bortolato y
col., Psychopharmacology 171, 322-330, 2004).
Por consiguiente, el agonista de receptor GABA_{B} tiene un
potencial para la terapia farmacológica de trastornos psicóticos.
Por desgracia, el baclofeno tiene un gran número de efectos
secundarios, incluida la mala penetración a través de la barrera
hematoencefálica, la duración muy corta de la acción y un estrecho
margen terapéutico (relajación muscular, sedación y tolerancia), lo
cual limita su utilidad.
Urwyler y col., Mol. Pharmacol. 60,
963-971, 2001, han publicado una nueva clase de
ligandos receptores de GABA_{B}, denominados moduladores
alostéricos positivos, CGP7930
[2,6-di-ter-butil-4-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-fenol]
y su análogo aldehído CGP13501. Por sí mismos, estos ligandos no
tienen efecto sobre los receptores GABA_{B}, pero en combinación
con el GABA endógeno, incrementan tanto la potencia como la eficacia
máxima del GABA en los GABA_{B}R1R2 (Pin y col., Mol. Pharmacol.
60, 881-884, 2001). Es interesante notar que
un estudio reciente del CGP7930 (Binet y col., J. Biol. Chem.
279, 29085-29091, 2004) ha puesto de
manifiesto que este modulador positivo activa directamente los
siete dominios transmembrana (7TMD) de la subunidad GABA_{B}R2.
Mombereau y col., Neuropsychopharmacology 1-13,
2004, han descrito recientemente los efectos ansiolíticos del
tratamiento agudo y crónico con el modulador positivo del receptor
GABA_{B}, GS39783
(N,N-diciclopentil-2-metilsulfanil-5-nitro-pirimidina-4,6-diamina)
(Urwyler y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. 307,
322-330, 2003) en los modelos experimentales de
ansiedad de la caja oscura y del laberinto cero elevado. No se
observa tolerancia después de un tratamiento crónico (21 días) con
el GS39783 (10 mg/kg, vía oral, una vez al día). Dado que los
intensificadores GABA_{B} no tienen efecto sobre la actividad en
ausencia del GABA, pero intensifican alostéricamente la afinidad del
receptor GABA_{B} para con el GABA endógeno, se espera que estos
ligandos tengan un mejor perfil de efectos secundarios que el
baclofeno. Es manifiesto que el GS39783 en dosis de
0.1-200 mg/kg, por vía oral, no tiene efecto alguno
sobre la actividad locomotora espontánea, barra rotatoria,
temperatura corporal y ensayo de tracción, si se compara con el
baclofeno, que presenta estos efectos en una dosis de
2,5-15 mg/kg, por vía oral. El GS39783 no tiene
efecto alguno en la actividad cognitiva, tal como se demuestra en un
ensayo de conducta de prevención pasiva en ratones y ratas. Además,
el GS39783 despliega efectos de tipo ansiolítico en los paradigmas
de ensayo laberinto plus elevado (rata), laberinto cero elevado
(ratones y ratas) e hipertermia inducida por estrés (ratones). Por
consiguiente, el GS39783 constituye un nuevo ansiolítico sin efectos
secundarios como los asociados al baclofeno o a las benzodiazepinas
(Cryan y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. 310,
952-963, 2004). La investigación preclínica del
CGP7930 y del GS39783 ha puesto de manifiesto que ambos compuestos
son eficaces para terminar con la
auto-administración de cocaína en las ratas (Smith y
col., Psychopharmacology 173, 105-111, 2004).
El modulador positivo, el CGP7930, ha sido objeto de estudios
preclínicos para tratar la enfermedad del reflujo
gastro-esofágico (GERD) y se ha observado que es
eficaz (WO 03/090731: Uso de moduladores positivos de receptores
GABA_{B} en trastornos gastro-intestinales).
Se han descrito moduladores alostéricos
positivos para otro grupo de 3 GPCR que incluyen el receptor mGlu1
(Knoflach y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98,
13402-13407, 2001; Wichmann y col., Farmaco
57, 989-992, 2002), el receptor sensible al
calcio (NPS R-467 y NPS R-568)
(Hammerland y col., Mol. Pharmacol. 53,
1083-1088, 1998) (US 6,313, 146), el receptor mGlu2
[LY487379,
N-(4-(2-metoxifenoxi)-fenil-N-(2,2,2-trifluoroetilsulfonil)-pirid-3-ilmetilamina
y sus análogos] (WO 01/56990: Potenciadores de receptores de
glutamato) y el receptor mGlu5 (CPPHA,
N-{4-cloro-2-[(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-l)metil]fenil}-2-hidroxibenzamida)
(O'Brien y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. 27, 27 de enero de
2004). Es interesante anotar que se ha demostrado que estos
moduladores positivos se fijan sobre un nuevo sitio alostérico,
ubicado dentro de la región 7TMD, de este modo intensifican la
afinidad del agonista ya que estabilizan el estado activo de la
región 7TMD (Knoflach y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98,
13402-13407, 2001; Schaffhauser y col., Mol.
Pharmacol. 64, 798-810, 2003). Además, el
NPS R-467, el NPS R-568 (Tecalcet) y
los compuestos afines constituyen los primeros moduladores
alostéricos positivos que consiguen entrar en los ensayos clínicos,
debido a su modo de acción alostérico.
Se conoce por la
EP-A-0 419 247 y WO 01/290030
sustancias heterocíclicas que son, como los compuestos del presente
invento intensificadores alostéricos de GABA-B y por
tanto apropiados para el tratamiento de ciertos trastornos del SNC
tal como epilepsia.
Son objetos de la invención los compuestos de la
fórmula I y las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables de los mismos, la obtención de los compuestos de la
fórmula I y de las sales de los mismos, los medicamentos que
contienen un compuesto de la fórmula I o una sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro objeto de la invención es el uso del
compuesto de la fórmula I y sales de adición de ácido aceptables
del mismo para la fabricación de medicamentos útiles para el control
o prevención de enfermedades, en especial de enfermedades y
trastornos del tipo mencionado anteriormente, por ejemplo la
ansiedad, depresión, epilepsia, esquizofrenia, trastornos
cognitivos, espasticidad y rigidez de la musculatura esquelética,
lesión de la columna vertebral, esclerosis múltiple, esclerosis
lateral amiotrófica, parálisis cerebral, dolor neuropático y ansia
asociada con la cocaína y la nicotina, psicosis, trastorno de
pánico, trastornos de estrés postraumático o trastornos
gastrointestinales y por consiguiente para la fabricación de los
medicamentos correspondientes.
Las siguientes definiciones de los términos
generales utilizados en la presente descripción se aplican con
independencia de si los términos en cuestión aparecen solos o en
combinación.
Tal como se emplea en la descripción, el término
"arilo" significa un resto hidrocarburo aromático cíclico
monovalente que tiene con preferencia de 6 a 10 átomos de carbono o
"arilo de C_{6}-C_{10}". Los arilos
preferidos incluyen, pero no se limitan a: fenilo o naftilo, así
como los ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen.
"Alquilo de
C_{1}-C_{7}" significa un grupo hidrocarburo
de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 7 átomos de carbono,
con preferencia de 1 a 4 átomos de carbono. Son ejemplos de tales
grupos el metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo,
sec-butilo, ter-butilo, pentilo,
n-hexilo así como los ilustrados específicamente en
los ejemplos que siguen.
"Alquenilo de
C_{2}-C_{7}" indica un grupo hidrocarburo de
cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 7 átomos de carbono y
contiene 1, 2 ó 3 doble(s) enlace(s), con preferencia
de 1 a 4 átomos de carbono y 1 doble enlace. Son ejemplos de tales
grupos el metenilo, 1-etenilo,
2-etenilo, 1-propenilo,
2-propenilo, 3-propenilo,
isopropenilo, isobutenilo, sec-butenilo,
ter-butenilo, pentenilo, n-hexenilo
así como los ilustrados específicamente en los ejemplos que
siguen.
"Haloalquilo de
C_{1}-C_{7}" significa un grupo alquilo de
C_{1}-C_{7} ya definido antes que está
sustituido por uno o varios halógenos. Los ejemplos de haloalquilo
de C_{1}-C_{7} incluyen, pero no se limitan a:
metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo,
sec-butilo, ter-butilo, pentilo o
n-hexilo sustituidos por uno o varios átomos de Cl,
F, Br o I así como los grupos ilustrados específicamente en los
ejemplos que siguen. Los haloalquilo de
C_{1}-C_{7} preferidos son el difluoro o
trifluoro-metilo o -etilo.
"Alcoxi de C_{1}-C_{7}"
indica un resto en el que el grupo alquilo tiene el significado
definido anteriormente y el grupo alquilo está unido a través de un
átomo de oxígeno. Son preferidos los alcoxi MeO- y
Et-O así como los grupos ilustrados específicamente
en los ejemplos que siguen.
"Haloalcoxi de
C_{1}-C_{7}" significa un grupo alcoxi de
C_{1}-C_{7} ya definido antes que está
sustituido por uno o varios halógenos. Los ejemplos de haloalquilo
de C_{1}-C_{7} incluyen, pero no se limitan a:
metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, isobutoxi, sustituidos por uno o
varios átomos de Cl, F, Br o I así como los grupos ilustrados
específicamente en los ejemplos que siguen. Los grupos haloalcoxi de
C_{1}-C_{7} preferidos son el difluoro o
trifluoro-metoxi o -etoxi.
"Halógeno" indica cloro, yodo, flúor y
bromo.
"Alquilsulfonilo de
C_{1}-C_{7}" indica un grupo sulfonilo que
está sustituido por un grupo alquilo de
C_{1}-C_{7} ya definido antes. Los ejemplos de
alquilsulfonilo de C_{1}-C_{7} incluyen, pero no
se limitan a: metilsulfonilo y etilsulfonilo así como los grupos
ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen.
"Di(alquil de
C_{1}-C_{7})amino" indica un grupo
-NR^{c}R^{d}, en el que R^{c} y R^{d} son grupos alquilo de
C_{1}-C_{7} ya definidos antes. Los ejemplos de
grupos di(alquil de
C_{1}-C_{7})amino incluyen, pero no se
limitan a: di(metil)amino,
di(etil)amino, metiletilamino, así como los grupos
ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen.
"Hidroxi o hidroxi" indica un grupo
-OH.
"Cicloalquilo de
C_{3}-C_{8}" o "cicloalquilo de
C_{5}-C_{7}" indica un anillo carbocíclico
saturado que tiene de 3 a 8 o bien de 5 a 7 átomos de carbono como
eslabones del anillo e incluye, pero no se limita a ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, así como los
grupos ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen.
"Heterocicloalquilo" o
"heterocicloalquilo que tiene de 3 a 8, de 4 a 8 o de 5 a 7 átomos
en el anillo" indica un anillo mono- o bicíclico saturado que
tiene de 3 a 8 átomos en el anillo, en particular de 4 a 8 y en
especial de 5 a 7 y que contiene además uno, dos o tres
heteroátomos en el anillo, elegidos entre N, O y S, los demás
átomos del anillo son C. Los grupos heterocicloalquilo preferidos de
3 a 8 eslabones son los grupos heterocicloalquilo que tienen 5 ó 6
eslabones. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: azetidinilo,
piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azepinilo,
pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo,
piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolidinilo,
isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo,
quinuclidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo,
tiadiazolilidinilo, benzotiazolidinilo, benzoazolilidinilo,
dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo,
tetrahidropiranilo, tio-morfolinilo, sulfóxido de
tiomorfolinilo, tiomorfoli-nilsulfona,
dihidroquinolinilo, dihidro-isoquinolinilo,
tetrahidroquinolinilo, tetrahidro-isoquinolinilo,
1-oxo-tiomorfolina,
1,1-dioxo-tiomorfolina,
1,4-diazepano, 1,4-oxazepano y
8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo,
así como los grupos ilustrados específicamente en los ejemplos que
siguen.
"Heteroarilo" significa un resto
monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene de 5 a 12 átomos en el
anillo y con preferencia de 5 a 9, que contiene por lo menos un
anillo aromático y además uno, dos o tres heteroátomos en el
anillo, elegidos entre N, O y S, los demás átomos del anillo son C.
Los ejemplos de resto heteroarilo incluyen, pero no se limitan a:
imidazolilo, tiazolilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo,
indonilo, isoquinolinilo,
carbazol-9-ilo, furanilo,
benzofuranilo, benzo[1,2,3]tiadiazolilo,
benzo[b]tiofenilo, 9H-tioxantenilo,
tieno[2,3-c]piridinilo y similares o
los que se ejemplifican específicamente en esta descripción.
"R^{5} junto con R^{4} pueden formar un
anillo seleccionado entre el grupo formado por cicloalquilo de
C_{5}-C_{7}; heterocicloalquilo que tiene de 5 a
7 átomos en el anillo; fenilo; piridinilo; o pirimidinilo"
indica un grupo cicloalquilo de C_{5}-C_{7},
heterocicloalquilo que tiene de 5 a 7 átomos en el anillo, fenilo,
piridinilo o pirimidinilo ya definido anteriormente que se ha
fusionado con grupo tieno-piridina a través de
R^{5} y R^{4}. Son ejemplos de tales grupos, pero no se limitan
a ellos: el ciclopentano, ciclohexano, fenilo, piridina,
tetrahidropirano y
2,2-difluoro[1,3]dioxolano. Dichos
grupos pueden estar sustituidos por grupo(s)
-C(O)O-alquilo de
C_{1}-C_{7}.
El término "sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables" abarca las sales de ácidos
inorgánicos y orgánicos, que incluyen, pero no se limitan a: ácido
clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido
acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico,
ácido p-toluensulfónico.
Están contemplados dentro de la fórmula I los
siguientes compuestos de la fórmula Ia
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2}, R^{4},
R^{5}, R^{a} y R^{b} tienen los significados definidos
anteriormente para los compuestos de la fórmula I. En realidad, los
compuestos de la fórmula Ia son los compuestos de la fórmula I, en
donde R^{3} es
NR^{a}R^{b}.
\newpage
Están contemplados también dentro de la fórmula
I los siguientes compuestos de la fórmula Ib
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{a} y R^{b} tienen los significados definidos anteriormente
para los compuestos de la fórmula I. En realidad, los compuestos de
la fórmula Ib son compuestos de la fórmula I, en donde R^{4} es H
y R^{5} es
NR^{a}R^{b}.
Están contemplados también en la fórmula I los
siguientes compuestos de la fórmula Ic
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}
tienen los significados definidos anteriormente para los compuestos
de la fórmula I y R^{5} se selecciona entre el grupo formado por
alquenilo de C_{2}-C_{7} y arilo opcionalmente
sustituido o heteroarilo que tienen de 5 a 9 átomos en el anillo, en
el que los sustituyentes se seleccionan entre el grupo formado por
halógeno, ciano, alquilo de C_{1}-C_{7},
haloalquilo de C_{1}-C_{7}, alcoxi de
C_{1}-C_{7}, haloalcoxi de
C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilo de
C_{1}-C_{7} o
-C(O)O-alquilo de
C_{1}-C_{7}. De hecho, los compuestos de la
fórmula Ic son compuestos de la fórmula I, en donde R^{4} es H y
R^{5} se selecciona entre el grupo formado por alquenilo de
C_{2}-C_{7} y arilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo que tienen de 5 a 9 átomos en el anillo, en donde los
sustituyentes se seleccionan entre el grupo formado por halógeno,
ciano, alquilo de C_{1}-C_{7}, haloalquilo de
C_{1}-C_{7}, alcoxi de
C_{1}-C_{7}, haloalcoxi de
C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilo de
C_{1}-C_{7} y
-C(O)O-alquilo de
C_{1}-C_{7}.
Para los compuestos de la fórmula I, Ia, Ib y Ic
son preferidos los grupos siguientes: los grupos preferidos para
R^{1} pueden seleccionarse entre el conjunto formado por metilo,
etilo, propilo, i-propilo, butilo,
i-butilo y t-butilo.
Los grupos preferidos para R^{2} pueden
seleccionarse entre el conjunto formado por metilo, etilo, propilo,
i-propilo, butilo, i-butilo,
t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, fenilo, CHF_{2} y CF_{3}.
Los grupos preferidos para R^{3} pueden
seleccionarse entre el conjunto formado por:
- fenilo opcionalmente sustituidos por uno o mas
halógenos, con preferencia cloro o flúor, alcoxi de
C_{1}-C_{7}, con preferencia metoxi;
alquilsulfonilo de C_{1}-C_{7}, con preferencia
metilsulfonilo o -C(O)O-alquilo de
C_{1}-C_{7}, con preferencia
C(O)-O-CH_{3},
- tiofenilo, con preferencia
tiofen-2-ilo;
- furanilo, con preferencia
furan-2-ilo; o
- piperidina, morfolina, con preferencia
piperidin-1-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los grupos preferidos para R^{4} se
seleccionan entre el conjunto formado por:
- hidrógeno y
- alquilo de C_{1}-C_{7},
con preferencia metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los grupos preferidos para R^{5} se
seleccionan entre el conjunto formado por:
- alquilo de C_{1}-C_{7},
con preferencia metilo,
- arilo, con preferencia fenilo,
- halo, con preferencia cloro e
- hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Los grupos preferidos para R^{5} junto con
R^{4} cuando forman un anillo se seleccionan entre el conjunto
formado por:
- cicloalquilo de
C_{5}-C_{7}, con preferencia ciclopentilo,
ciclohexilo y cicloheptilo,
- arilo, con preferencia fenilo,
- heteroarilo que tiene de 5 a 9 átomos en el
anillo, con preferencia piridinilo o pirimidinilo,
- heterocicloalquilo que tiene de 5 a 7 átomos
en el anillo, con preferencia tetrahidrofurano o piperidinilo
opcionalmente sustituido por
-C(O)O-alquilo de
C_{1}-C_{7}.
\vskip1.000000\baselineskip
Son compuestos preferidos de la invención los
compuestos de la fórmula I, en donde
R^{1} es alquilo de
C_{1}-C_{7}, con preferencia metilo;
R^{2} es alquilo de
C_{1}-C_{7}, con preferencia metilo; haloalquilo
de C_{1}-C_{7}, con preferencia CF_{3}; o
cicloalquilo de C_{3}-C_{8}, con preferencia
ciclopropilo;
R^{3} es heterocicloalquilo que tiene de 3 a 8
átomos en el anillo, con preferencia piperidina, arilo, con
preferencia fenilo o heteroarilo que tienen de 5 a 9 átomos en el
anillo, con preferencia furanilo o tiofenilo, que están
opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes
seleccionados entre el grupo formado por halógeno, con preferencia
cloro o flúor, alcoxi de C_{1}-C_{7}, con
preferencia metoxi, alquilsulfonilo de
C_{1}-C_{7}, con preferencia metilsulfonilo y
-C(O)O-alquilo de
C_{1}-C_{7}, con preferencia
C(O)O-Me;
R^{4} es hidrógeno o alquilo de
C_{1}-C_{7}, con preferencia metilo;
R^{5} es hidrógeno, halógeno, con preferencia
cloro, alquilo de C_{1}-C_{7}, con preferencia
metilo o arilo, con preferencia fenilo; o
R^{5} junto con R^{4} pueden formar un
anillo seleccionado entre el grupo formado por cicloalquilo de
C_{5}-C_{7}, heterocicloalquilo que tiene de 5 a
7 átomos en el anillo, fenilo, piridinilo o pirimidinilo que están
opcionalmente sustituidos por uno o por varios halógeno, ciano,
alquilsulfonilo de C_{1}-C_{7}, alquilo de
C_{1}-C_{7}, haloalquilo de
C_{1}-C_{7}, alcoxi de
C_{1}-C_{7}, haloalcoxi de
C_{1}-C_{7} y
-C(O)O-alquilo de
C_{1}-C_{7}, así como las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Son también compuestos preferidos de la
invención los compuestos de la fórmula I, en donde R^{2} es
alquilo de C_{1}-C_{7}, por ejemplo los
compuestos siguientes:
1-(2-metil-4-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]-tieno[2,3-b]piridin-3-il)-etanona;
1-(2-metil-4-tiofen-2-il-6,7-dihidro-5H-ciclopenta-[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-etanona;
1-(2-metil-4-tiofen-2-il-5,6,7,8-tetrahidro-benzo-[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-etanona;
1-[4-(4-metoxi-fenil)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il]-etanona;
1-(2-metil-4-fenil-benzo[4,5[tieno[2,3-b]piridin-3-il)-etanona;
1-[4-(4-metansulfonil-fenil)-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il]-etanona;
1-(2,3,6-trimetil-4-fenil-tieno[2,3-b]piridin-5-il)-etanona;
1-(4-furan-2-il-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta-[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-etanona;
1-(2-metil-4-fenil-9-tia-1,7-diaza-fluoren-3-il)-etanona;
3-acetil-2-metil-4-fenil-5,8-dihidro-6H-9-tia-1,7-diaza-fluoreno-7-carboxilato
de metilo; y
1-(6-metil-2,4-difenil-tieno[2,3-b]piridin-5-il)-etanona.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
Otros compuestos preferidos son los compuestos
de la fórmula I, en donde R^{2} es haloalquilo de
C_{1}-C_{7}, por ejemplo los compuestos
siguientes:
1-[4-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il]-2,2,2-trifluoro-etanona;
2,2,2-trifluoro-1-(2-metil-4-tiofen-2-il-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-etanona;
2,2,2-trifluoro-1-(2-metil-4-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-etanona;
2,2,2-trifluoro-1-(2-metil-4-tiofen-2-il-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-etanona;
2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-metoxi-fenil)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-etanona;
2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-metoxi-fenil)-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-etanona;
2,2,2-trifluoro-1-(2-metil-4-fenil-benzo[4,5]-tieno[2,3-b]piridin-3-il)-etanona;
2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-metansulfonil-fenil)-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5[tieno[2,3-b]piridin-3-il)-etanona;
2,2,2-trifluoro-1-(2,3,6-trimetil-4-fenil-tieno-[2,3-b]piridin-5-il)-etanona;
2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-fluoro-fenil)-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il]-etanona;
2,2,2-trifluoro-1-(4-furan-2-il-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-etanona;
2,2,2-trifluoro-1-(6-metil-4-fenil-tieno[2,3-b]piridin-5-il)-etanona;
1-(2-cloro-6-metil-4-fenil-tieno[2,3-b]piridin-5-il)-2,2,2-trifluoro-etanona;
2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-fluoro-fenil)-6-metil-tieno[2,3-b]piridin-5-il]-etanona;
1-[2-cloro-4-(4-fluoro-fenil)-6-metil-tieno[2,3-b]piridin-5-il]-2,2,2-trifluoro-etanona.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos también preferidos de la
invención son los compuestos de la fórmula I, en donde R^{2} es
cicloalquilo de C_{3}-C_{8}, por ejemplo los
compuestos siguientes:
ciclopropil-(2-metil-4-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-metanona;
ciclopropil-(6-metil-4-fenil-tieno[2,3-b]piridin-5-il)-metanona;
ciclopropil-(2-metil-4-tiofen-2-il-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-metanona;
ciclopropil-(4-furan-2-il-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-metanona;
ciclopropil-[(4-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-metanona;
ciclopropil-[(4-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)]-metanona;
ciclopropil-[4-(4-metoxi-fenil)-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)]-metanona;
ciclopropil-[4-(4-metoxi-fenil)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)]-metanona;
4-(3-ciclopropancarbonil-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-b]piridin-4-il)-benzoato
de metilo;
4-(3-ciclopropancarbonil-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-b]piridin-4-il)-benzoato
de metilo;
4-(3-ciclopropancarbonil-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-tia-1-aza-benzo[a]azulen-4-il)-benzoato
de metilo;
ciclopropil-[4-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-tia-1-aza-benzo[a]azulen-3-il)-metanona;
ciclopropil-(2-metil-4-fenil-9-tia-1,7-diaza-fluoren-3-il)-metanona;
ciclopropil-(2-metil-4-fenil-5,8-dihidro-6H-7-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-3-il)-metanona;
ciclopropil-(6-metil-4-piperidin-1-il-2,3-dihidro-1H-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-5-il)-metanona;
y
ciclopropil-(6-metil-2,4-difenil-tieno[2,3-b]piridin-5-il)-metanona.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los compuestos recién mencionados de la fórmula
I, en donde R^{3} es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo
que tienen de 5 a 9 átomos en el anillo ya definidos anteriormente,
pueden obtenerse por el siguiente procedimiento de la invención,
que consiste en el paso de hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula IV:
con un compuesto de la fórmula
V:
con el fin de obtener el compuesto
de la fórmula I, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y
R^{5} tienen los significados definidos
anteriormente,
y, si se desea, convertir el compuesto obtenido
de la fórmula I en una sal de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable. Este procedimiento de obtención se ilustra con mayor
detalle en el siguiente esquema de reacción 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos recién mencionados de la fórmula
Ia pueden obtenerse de acuerdo a la invención por el siguiente
procedimiento, que consiste en el paso de hacer reaccionar un
compuesto de la fórmula VI con un compuesto de la fórmula VII:
con el fin de obtener un compuesto
de la fórmula
VIII:
y posteriormente alquilar el
compuesto de la fórmula VIII con el fin de obtener el compuesto de
la fórmula Ia, en donde R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{a}
y R^{b} tienen los significados definidos anteriormente para los
compuestos de la fórmula
I;
y, si se desea, convertir el compuesto obtenido
de la fórmula Ia en una sal de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable. Este procedimiento de obtención se ilustra con mayor
detalle en el siguiente esquema de reacción 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos recién mencionados de la fórmula
Ib pueden obtenerse de acuerdo a la invención por el siguiente
procedimiento, que consiste en el paso de hacer reaccionar un
compuesto de la fórmula XI:
con un compuesto de la fórmula
V:
con el fin de obtener el compuesto
de la fórmula Ib, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{a} y
R^{b} tienen los significados definidos anteriormente para los
compuestos de la fórmula
I;
y, si se desea, convertir el compuesto obtenido
de la fórmula Ia en una sal de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable. Este procedimiento de obtención se ilustra con mayor
detalle en el siguiente esquema de reacción 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos recién mencionados de la fórmula
Ic pueden obtenerse de acuerdo a la invención mediante el siguiente
procedimiento que consiste en el paso de:
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
X:
con un compuesto de la fórmula
XII:
(XII)R^{5}-B(OH)_{2}
con el fin de obtener un compuesto
de la fórmula
XIII:
b) y hacer reaccionar el compuesto
de la fórmula XIII con un compuesto de la fórmula
V:
con el fin de obtener el compuesto
de la fórmula Ic, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, tienen los
significados definidos anteriormente para los compuestos de la
fórmula I, en donde R^{4} es H y R^{5} se selecciona entre el
grupo formado por alquenilo de C_{2}-C_{7} y
arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo que tienen de 5 a 9
átomos en el anillo, en el que los sustituyentes se seleccionan
entre el grupo formado por halógeno, ciano, alquilo de
C_{1}-C_{7}, haloalquilo de
C_{1}-C_{7}, alcoxi de
C_{1}-C_{7}, haloalcoxi de
C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilo de
C_{1}-C_{7} o
-C(O)O-alquilo de
C_{1}-C_{7}; y, si se desea, convertir el
compuesto obtenido de la fórmula Ic en una sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable. Este procedimiento de obtención se
ilustra con mayor detalle en el siguiente esquema de reacción
4.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes esquemas de reacción generales 1
a 3 ilustran con mayor detalle ciertas modalidades de la obtención
de los compuestos según la invención. En estos esquemas de reacción
y a menos que se indique lo contrario, todos los materiales de
partida, componentes básicos y productos intermedios empleados para
la síntesis son productos comerciales.
En ciertas modalidades, los compuestos de la
fórmula I, en donde R^{3} es arilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo que tienen de 5 a 9 átomos en el anillo pueden obtenerse
de acuerdo al método general del esquema de reacción 1:
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Esquema de reacción
1
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La formación de los derivados de
2-amino-tiofeno de la fórmula IV
puede conseguirse con una condensación catalizada con una base
(morfolina) de los compuestos carbonilo II enolizables con un
nitrilo II provisto de un grupo metileno activo y azufre por una
reacción de Gewald (K. Gewald, E. Schinke, H. Böettcher, Chem. Ber.
99, 94-100, 1966). Los nuevos derivados de
tieno-piridina de la fórmula I se obtienen aplicando
una reacción de tipo Friedlander (P. Friedlander, Berichte
15, 2572, 1882) entre el
2-amino-tiofeno IV y una
1,3-diona V en un ácido (por ejemplo, ácido
acético) y un catalizador (por ejemplo, una cantidad catalíticamente
suficiente de ácido sulfúrico) (A. Arcadi, M. Chiarini, S.
Giuseppe, F. Marinelli, Synlett 2, 203, 2003 y las
referencias que se mencionan en él).
\newpage
En ciertas modalidades, los compuestos de la
fórmula I, en donde R^{3} es NR^{a}R^{b}, se denominan
compuestos Ia y pueden obtenerse de acuerdo al método general
descrito en el siguiente esquema de reacción 2:
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Esquema de reacción
2
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La formación de los derivados de
2-amino-3-CN-tiofeno
VI son productos comerciales o bien son compuestos que pueden
obtenerse por procedimientos similares a la reacción de Gewald
descrita en el esquema de reacción 1 por reacción del malonitrilo y
azufre con la cetona apropiada de la fórmula II (K. Gewald, E.
Schinke, H. Böettcher, Chem. Ber. 99,
94-100, 1966). Los nuevos derivados
4-amino-tieno[2,3-b]piridina
VIII se obtienen aplicando un procedimiento descrito en el
documento WO 93/13104, por un paso de condensación entre los
compuestos de la fórmula VI y VII y, sin aislamiento del producto
intermedio, un paso posterior de ciclación con un ácido de Lewis.
Los derivados finales Ia se obtienen por procedimientos
convencionales por alquilación de una amina primaria.
En ciertas modalidades, los compuestos de la
fórmula I, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} tienen los
significados definidos anteriormente para la fórmula I, R^{4} es
H y R^{5} es -NR^{a}R^{b}, se denominan compuestos Ib y
pueden obtenerse de acuerdo al método general descrito en el
siguiente esquema de reacción 3:
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Esquema de reacción
3
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\vskip1.000000\baselineskip
Los
2-amino-tiofenos IX (productos
comerciales o compuestos descritos en la bibliografía técnica) se
broman en posición 4 con
N-bromo-succinimida en
CH_{2}Cl_{2} añadiéndose inmediatamente después el anhídrido
acético para obtener los derivados X. Aplicando la metodología
desarrollada por S.L. Buchwald y col. (J. Org. Chem. 65,
1144, 200O) se obtienen los nuevos derivados XI, que se someten a
una reacción de tipo Friedlander con un compuesto de la fórmula V
(véase el esquema de reacción 1) para obtener los compuestos de la
fórmula Ib.
\newpage
En ciertas modalidades, los compuestos de la
fórmula I, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} tienen los
significados definidos anteriormente para la formula I, R^{4} es
H y R^{5} se selecciona entre el grupo formado por alquenilo de
C_{2}-C_{7} y arilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo que tienen de 5 a 9 átomos en el anillo, en el que los
sustituyentes se seleccionan entre el grupo formado por halógeno,
ciano, alquilo de C_{1}-C_{7}, haloalquilo de
C_{1}-C_{7}, alcoxi de
C_{1}-C_{7}, haloalcoxi de
C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilo de
C_{1}-C_{7} o
-C(O)O-alquilo de
C_{1}-C_{7}, se denominan compuestos Ic y pueden
obtenerse de acuerdo al método general descrito en el siguiente
esquema de reacción 4:
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Esquema de reacción
4
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\vskip1.000000\baselineskip
Aplicando la metodología de Suzuki se trata un
compuesto intermedio de bromotiofeno X (descrito en el esquema de
reacción 3) con un ácido borónico comercialmente disponible de la
fórmula XII para obtener los derivados XIII después de haber
desprotegido la acetamida en condiciones básicas. Estos derivados
XIII se someten a una reacción de tipo Friedlander con compuesto de
la fórmula V (véase el esquema de reacción 1) para obtener los
compuestos de la fórmula Ic.
La obtención de los compuestos de las fórmulas
I, Ia, Ib y Ic se describe con mayor detalle en los ejemplos
prácticos 1-40.
Tal como se ha mencionado anteriormente, los
compuestos de la fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente
aceptables poseen propiedades farmacológicas valiosas. Se ha
encontrado que los compuestos de la presente invención tienen
afinidad con el receptor de GABA_{B}.
Se investigan los compuestos de acuerdo a los
ensayos que se describen seguidamente.
Se siembran células de ovario de hámster chino
(CHO, por sus siglas en inglés), que expresan de forma estable el
GABA_{B}R1aR2a y G\alpha16 humanos, a razón de 5x10^{4}
células/cavidad en placas de fondo negro/transparente de 96
cavidades, tratadas con
poli-D-lisina (BD Biosciences, Palo
Alto, CA). 24 h después se cargan las células a 37ºC durante 90 min
con el éster Flou-4-acetoximetilo 4
\muM (nº de catálogo F-14202, Molecular Probes,
Eugene, OR) en un regulador de pH de carga (1xHBSS, 20 mM HEPES, 2,5
mM Probenecid). La solución salina equilibrada de Hanks (HBSS)
(10X) (nº de catálogo 14065-049) y HEPES (1M) (nº de
catálogo 15630-056) se adquieren a Invitrogen,
Carlsbad, CA. El Probenecid (250 mM) (nº de catálogo P8761) se
adquiere a Sigma, Buchs, Suiza. Se lavan las células cinco veces
con regulador de pH de carga, para eliminar el exceso de colorante y
se mide la movilización del calcio intracelular,
[Ca^{2+}]_{i}, con un lector de placas del tipo
Fluorometric Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Menlo
Park, CA) del modo descrito previamente (Porter y col., Br. J.
Pharmacol. 128, 13-20, 1999). Se aplican los
intensificadores 15 min antes de la aplicación del GABA. Para el
ensayo de desplazamiento del GABA se determinan las curvas de
concentración-respuesta del GABA
(0,0003-30 \muM) en ausencia y en presencia de
intensificador de concentración 10 \muM. Se define el
desplazamiento GABA como el log [EC_{50} (GABA + intensificador
10 \muM)/EC_{50} (GABA solo)]. El% del efecto intensificador
máximo (% E_{máx}) y la potencia (valor EC_{50}) de cada
intensificador se determina a partir de la curva de
concentración-respuesta del intensificador
(0.001-30 \muM) en presencia de GABA 10 nM
(EC_{10}). Las respuestas se miden en forma de incremento de pico
de fluorescencia menos el valor basal, normalizado con respecto al
efecto estimulador máximo inducido por el GABA 10 \muM solo
(considerado 100%) y GABA 10 nM solo (considerado 0%). Los datos se
ajustan con la ecuación Y = 100 + (Máx -
100)/(1+(EC_{50}/[fármaco])^{n}), en donde Máx es el efecto
máximo, EC_{50} es la concentración que produce un efecto
semimáximo y n es la pendiente de Hill.
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Los compuestos de la fórmula I así como sus
sales de adición de ácido farmacéuticamente utilizables pueden
emplearse como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones
farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse
por vía oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos
recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda,
soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la
administración puede efectuarse también por vía rectal, por
ejemplo, en forma de supositorios o parenteral, por ejemplo, en
forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de
adición de ácido farmacéuticamente utilizables pueden procesarse
junto con excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente
inertes, para la producción de comprimidos, comprimidos
recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Para las
comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina dura son excipientes
idóneos por ejemplo, la lactosa, el almidón de maíz o sus derivados,
el talco, el ácido esteárico o sus sales, etc.
Los excipientes idóneos para las cápsulas de
gelatina blanda son por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras,
las grasas, los polioles semisólidos y líquidos.
Los excipientes idóneos para la fabricación de
soluciones y jarabes incluyen, pero no se limitan a: agua,
polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa.
Los excipientes idóneos para las soluciones
inyectables incluyen, pero no se limitan a: agua, alcoholes,
polioles, glicerina, aceites vegetales.
Los excipientes idóneos para los supositorios
incluyen, pero no se limitan a: aceites naturales e hidrogenados,
ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos.
Sin embargo, las preparaciones farmacéuticas
pueden contener además conservantes, solubilizantes, estabilizantes,
agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes,
saborizantes, sales para variar la presión osmótica, reguladores de
pH, enmascarantes y antioxidantes. Pueden contener además otras
sustancias terapéuticamente
valiosas.
valiosas.
La dosificación puede variar dentro de amplios
límites y se ajustará como es obvio a los requisitos individuales
de cada caso particular. En general, en el caso de administración
oral puede ser apropiada una dosificación diaria de 10 a 1000 mg de
un compuesto de la formula general I por persona, aunque el límite
superior podrá rebasarse cuando sea necesario.
Procedimiento de
fabricación
1. Se mezclan los elementos 1, 2, 3 y 4 y se
granulan con agua purificada.
2. Se seca el granulado a 50ºC.
3. Se pasa el granulado por un molino
adecuado.
4. Se añade el elemento 5 y se mezcla durante
tres minutos; se comprime en forma de tableta en una prensa
idónea.
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Procedimiento de
fabricación
1. Se mezclan los elementos 1, 2 y 3 en una
máquina mezcladora idónea durante 30 minutos.
2. Se añaden los elementos 4 y 5 y se mezclan
durante 3 minutos.
3. Se envasa en cápsulas idóneas.
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En los ejemplos siguientes, todos los materiales
de partida son productos comerciales.
A una solución agitada de 0.30 g (1.40 mmoles)
de
3-(3,4-dicloro-fenil)-3-oxo-propionitrilo
en 10 ml de etanol se le añaden 0.12 ml (1.40 mmoles) de
ciclopentanona, 43 mg (1.40 mmoles) de azufre y 0.12 ml (1.40
mmoles) de morfolina. Se calienta la mezcla a 40ºC durante 48 h y
después se vierte sobre agua y se extrae tres veces con acetato de
etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato sódico y
se concentran al vacío. Por trituración en éter se obtienen 0.449 g
(89%) de la
(2-amino-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-3-il)-(3,4-dicloro-fenil)-metanona
en forma de sólido pardo. ES-MS m/e: 312 (%) (M+
H^{+}, 100).
A una solución agitada de 50 mg (0.16 mmoles) de
(2-amino-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-3-il)-(3,4-dicloro-fenil)-metanona
en 2 ml de ácido acético se le añaden 0.020 ml (0.17 mmoles) de
1,1,1-trifluoro-pentano-2,4-diona
y una gota de ácido sulfúrico. Seguidamente se agita la mezcla a
100ºC durante 10 minutos en un microondas y se concentra al vacío.
Por cromatografía de vaporización instantánea (heptano/acetato de
etilo 10:1) se obtienen 9 mg (14%) de
1-[4-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il]-2,2,2-trifluoro-etanona
en forma de sólido amarillo. ES-MS m/e (%): 430 (M+
H^{+}, 100).
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A una solución agitada de 0.30 g (1.98 mmoles)
de
3-oxo-3-tiofenil-2-il-propionitrilo
en 10 ml de etanol se le añaden 0.16 ml (1.98 mmoles) de
ciclopentanona, 63 mg (1.98 mmoles) de azufre y 0.17 ml (1.98
mmoles) de morfolina. Se calienta la mezcla a 90ºC durante 2 h y
después se vierte sobre agua y se extrae tres veces con acetato de
etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato sódico y
se concentran al vacío. Por trituración en éter se obtienen 0.47 g
(96%) de la
(2-amino-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-3-il)-tiofen-2-il-metanona
en forma de sólido pardo. ES-MS m/e (%): 250
(M+H^{+}, 100).
A una solución agitada de 59 mg (0.24 mmoles) de
(2-amino-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-3-il)-tiofen-2-il-metanona
en 2 ml de ácido acético se le añaden 0.038 ml (0.24 mmoles) de
1,1,1-trifluoro-pentano-2,4-diona
y una gota de ácido sulfúrico. Seguidamente se agita la mezcla a
100ºC durante 10 minutos en un microondas y se concentra al vacío.
Por cromatografía de vaporización instantánea (heptano/acetato de
etilo 20:1) se obtienen 19 mg (22%) de
2,2,2-trifluoro-1-(2-metil-4-tiofen-2-il-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-etanona
en forma de aceite incoloro. ES-MS m/e (%): 368 (M+
H+, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 0.30 g (2.06 mmoles)
de
3-oxo-3-fenil-propionitrilo
en 10 ml de etanol se le añaden 0.18 ml (2.06 mmoles) de
ciclopentanona, 66 mg (2.06 mmoles) de azufre y 0.18 ml (2.06
mmoles) de morfolina. Se calienta la mezcla a 90ºC durante 2 h y
después se vierte sobre agua y se extrae tres veces con acetato de
etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato sódico y
se concentran al vacío. Por trituración en éter se obtienen 0.50 g
(98%) de la
(2-amino-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-3-il)-fenil-metanona
en forma de sólido pardo. ES-MS m/e (%): 244 (M+H+,
100).
A una solución agitada de 50 mg (0.20 mmoles) de
(2-amino-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-3-il)-fenil-metanona
(cuya obtención se describe en el ejemplo 2) en 2 ml de ácido
acético se le añaden 0.026 ml (0.20 mmoles) de
1,1,1-trifluoro-pentano-2,4-diona
y una gota de ácido sulfúrico. Seguidamente se agita la mezcla a
100ºC durante 10 minutos en un microondas y se concentra al vacío.
Por cromatografía de vaporización instantánea (heptano/acetato de
etilo 20:1) se obtienen 20 mg (27%) de
2,2,2-trifluoro-1-(2-metil-4-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-etanona
en forma de aceite anaranjado. ES-MS m/e (%): 362
(M+ H+, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 56 mg (0.23 mmoles) de
(2-amino-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-3-il)-fenil-metanona
en 2 ml de ácido acético se le añaden 0.016 ml (0.24 mmoles) de la
pentano-2,4-diona y una gota de
ácido sulfúrico. Seguidamente se agita la mezcla a 100ºC durante 10
minutos en un microondas y se concentra al vacío. Por cromatografía
de vaporización instantánea (heptano/acetato de etilo 6:1) se
obtienen 33 mg (47%) de
1-(2-metil-4-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-etanona
en forma de sólido amarillo. ES-MS m/e (%): 308 (M+
H+, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 55 mg (0.22 mmoles) de
(2-amino-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-3-il)-tiofen-2-il-metanona
en 2 ml de ácido acético se le añaden 0.016 ml (0.24 mmoles) de la
pentano-2,4-diona y una gota de
ácido sulfúrico. Seguidamente se agita la mezcla a 80ºC durante 15
minutos en un microondas y se concentra al vacío. Por cromatografía
de vaporización instantánea (heptano/acetato de etilo 6:1) se
obtienen 27 mg (39%) de
1-(2-metil-4-tiofen-2-il-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-etanona
en forma de sólido amarillo. ES-MS m/e (%): 314 (M+
H+, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 0.30 g (1.98 mmoles)
de
3-oxo-3-tiofenil-2-il-propionitrilo
en 6 ml de etanol se le añaden 0.21 ml (1.98 mmoles) de
ciclohexanona, 64 mg (1.98 mmoles) de azufre y 0.17 ml (1.98 mmoles)
de morfolina. Se calienta la mezcla a 60ºC durante 2 h y después se
vierte sobre agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las
fases orgánicas combinadas se secan con sulfato sódico y se
concentran al vacío. Por trituración en éter se obtienen 0.52 g
(98%) de
(2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-3-il)-tiofen-2-il-metanona
en forma de sólido anaranjado. ES-MS m/e (%): 264
(M+H+, 100).
A una solución agitada de 50 mg (0.19 mmoles) de
(2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-3-il)-tiofen-2-il-metanona
en 1.5 ml de ácido acético se le añaden 0.024 ml (0.20 mmoles) de
1,1,1-trifluoro-pentano-2,4-diona
y una gota de ácido sulfúrico. Seguidamente se agita la mezcla a
100ºC durante 10 minutos en un microondas y se concentra al vacío.
Por cromatografía de vaporización instantánea (heptano/acetato de
etilo 9:1) se obtienen 17 mg (23%) de
2,2,2-trifluoro-1-(2-metil-4-tiofen-2-il-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-etanona
en forma de aceite anaranjado. ES-MS m/e (%): 382
(M+ H+, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 50 mg (0.19 mmoles) de
(2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-3-il)-tiofen-2-il-metanona
(cuya obtención se describe en el ejemplo 6) en 1.5 ml de ácido
acético se le añaden 0.020 ml (0.21 mmoles) de
pentano-2,4-diona y una gota de
ácido sulfúrico. Seguidamente se agita la mezcla a 100ºC durante 10
minutos en un microondas y se concentra al vacío. Por cromatografía
de vaporización instantánea (heptano/acetato de etilo 9:1) se
obtienen 46 mg (74%) de
1-(2-metil-4-tiofen-2-il-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-etanona
en forma de aceite amarillo. ES-MS m/e (%): 328 (M+
H+, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 0.30 g (1.71 mmoles)
de
3-(4-metoxi-fenil)-3-oxo-propionitrilo
en 10 ml de etanol se le añaden 0.17 ml (1.71 mmoles) de
ciclohexanona, 53 mg (1.71 mmoles) de azufre y 0.14 ml (1.71 mmoles)
de morfolina. Se calienta la mezcla a 40ºC durante un fin de semana
y después se vierte sobre agua y se extrae tres veces con acetato
de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato sódico
y se concentran al vacío. Por trituración en éter se obtienen 0.51
g (85%) de
(2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-3-il)-(4-metoxi-fenil)-metanona
en forma de sólido anaranjado. ES-MS m/e (%): 288
(M+H+, 100).
A una solución agitada de 50 mg (0.17 mmoles) de
(2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-3-il)-(4-metoxi-fenil)-metanona
en 1.5 ml de ácido acético se le añaden 0.021 ml (0.18 mmoles) de
1,1,1-trifluoro-pentano-2,4-diona
y una gota de ácido sulfúrico. Seguidamente se agita la mezcla a
100ºC durante 10 minutos en un microondas y se concentra al vacío.
Por cromatografía de vaporización instantánea (heptano/acetato de
etilo 9:1) se obtienen 18 mg (25%) de
2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-metoxi-fenil)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-etanona
en forma de aceite amarillo. ES-MS m/e (%): 406 (M+
H+, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 50 mg (0.17 mmoles) de
(2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-3-il)-(4-metoxi-fenil)-metanona
en 1.5 ml de ácido acético se le añaden 0.018 ml (0.18 mmoles) de
pentano-2,4-diona y una gota de
ácido sulfúrico. Seguidamente se agita la mezcla a 100ºC durante 10
minutos en un microondas y se concentra al vacío. Por cromatografía
de vaporización instantánea (heptano/acetato de etilo 9:1) se
obtienen 38 mg (62%) de
1-[4-(4-metoxi-fenil)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-etanona
en forma de sólido ligeramente amarillo. ES-MS m/e
(%): 352 (M+ H+, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 0.30 g (1.71 mmoles)
de
3-(4-metoxi-fenil)-3-oxo-propionitrilo
en 10 ml de etanol se le añaden 0.15 ml (1.71 mmoles) de
ciclopentanona, 53 mg (1.71 mmoles) de azufre y 0.14 ml (1.71
mmoles) de morfolina. Se calienta la mezcla a 40ºC durante un fin
de semana y después se vierte sobre agua y se extrae tres veces con
acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan con
sulfato sódico y se concentran al vacío. Por trituración en éter se
obtienen 0.46 g (95%) de
(2-amino-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-3-il)-(4-metoxi-fenil)-metanona
en forma de sólido pardo. ES-MS m/e (%): 274 (M+H+,
100).
A una solución agitada de 50 mg (0.18 mmoles) de
(2-amino-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-3-il)-(4-metoxi-fenil)-metanona
en 2 ml de ácido acético se le añaden 0.022 ml (0.18 mmoles) de
1,1,1-trifluoro-pentano-2,4-diona
y una gota de ácido sulfúrico. Seguidamente se agita la mezcla a
100ºC durante 10 minutos en un microondas y se concentra al vacío.
Por cromatografía de vaporización instantánea (heptano/acetato de
etilo 9:1) se obtienen 20 mg (28%) de
2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-metoxi-fenil)-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-etanona
en forma de sólido blanco. ES-MS m/e (%): 392 (M+
H+, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 0.60 g (4.13 mmoles)
de
3-oxo-3-fenil-propionitrilo
en 20 ml de etanol se le añaden 0.43 ml (4.13 mmoles) de
ciclohexanona, 133 mg (4.13 mmoles) de azufre y 0.36 ml (4.13
mmoles) de morfolina. Se calienta la mezcla a 40ºC durante una
noche y después se vierte sobre agua y se extrae tres veces con
acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan con
sulfato sódico y se concentran al vacío. Por trituración en éter se
obtienen 1.041 g (98%) de
(2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-3-il)-fenil-metanona
en forma de sólido anaranjado. ES-MS m/e (%): 258
(M+H+, 100).
A una solución agitada de 1.04 g (4.04 mmoles)
de
(2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-3-il)-fenil-metanona
en 25 ml de anhídrido acético se le añaden 0.2 ml de piridina. Se
calienta la mezcla a 50ºC durante 35 minutos y después se vierte
sobre agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases
orgánicas combinadas se secan con sulfato sódico y se concentran al
vacío, obteniéndose 1.35 g (78%) de
N-(3-benzoil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-2-il)-acetamida
en forma de aceite anaranjado. ES-MS m/e (%): 300
(M+H+, 100).
A una solución agitada de 0.61 g (2.04 mmoles)
de
N-(3-benzoil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-2-il)-acetamida
en 20 ml de cloroformo se le añaden 1.2 g paladio al 10% sobre
carbón. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 15
minutos y luego se elimina el disolvente con vacío. Se calienta el
polvo resultante a 100ºC durante 48 h y se suspende en acetato de
etilo y diclorometano. Se filtra la suspensión y se concentra la
fase orgánica con vacío, obteniéndose 0.26 g (44%) de
N-(3-benzoil-benzo[b]tiofen-2-il)-acetamida
en forma de sólido amarillo. ES-MS m/e (%): 296
(M+H+, 100).
A una solución agitada de 0.26 g (0.90 mmoles)
de
N-(3-benzoil-benzo[b]tiofen-2-il)-acetamida
en 20 ml de etanol se le añade 1 ml de hidróxido sódico acuoso (1
M). Se calienta la mezcla a 85ºC durante 1 hora y después se vierte
sobre agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases
orgánicas combinadas se secan con sulfato sódico y se concentran al
vacío. Por cromatografía de vaporización instantánea
(heptano/acetato de etilo 6:1) se obtienen 65 mg (25%) de
(2-amino-benzo[b]tiofen-3-il)-fenil-metanona
en forma de sólido anaranjado. ES-MS m/e (%): 254
(M+H+, 100).
A una solución agitada de 32 mg (0.13 mmoles) de
(2-amino-benzo[b]tiofen-3-il)-fenil-metanona
en 2 ml de ácido acético se le añaden 0.09 ml (0.13 mmoles) de
pentano-2,4-diona y una gota de
ácido sulfúrico. Seguidamente se agita la mezcla a 100ºC durante 10
minutos en un microondas y se concentra al vacío. Por cromatografía
de vaporización instantánea (heptano/acetato de etilo 6:1) se
obtienen 21 mg (52%) de
(2-metil-4-fenil-benzo[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-etanona
en forma de sólido ligeramente amarillo. ES-MS m/e
(%): 318 (M+ H+, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 32 mg (0.13 mmoles) de
(2-amino-benzo[b]tiofen-3-il)-fenil-metanona
(cuya obtención se describe en el ejemplo 11) en 2 ml de ácido
acético se le añaden 0.016 ml (0.13 mmoles) de
1,1,1-trifluoro-pentano-2,4-diona
y una gota de ácido sulfúrico. Seguidamente se agita la mezcla a
100ºC durante 10 minutos en un microondas y se concentra al vacío.
Por cromatografía de vaporización instantánea (heptano/acetato de
etilo 20:1) se obtienen 8 mg (17%) de
2,2,2-trifluoro-1-(2-metil-4-fenil-benzo[4,5]-tieno[2,3-b]piridin-3-il)-etanona
en forma de sólido ligeramente amarillo. ES-MS m/e
(%): 372 (M+ H+, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión agitada de 1.0 g (3.61 mmoles)
de bromuro de
(4-metansulfonil-fenil)-acetilo
en 15 ml de etanol se le añade una solución de 0.47 g (7.22 mmoles)
de cianuro potásico en 5 ml de agua. Seguidamente se agita la
mezcla a t.a. durante 1 h, después se acidifica a pH =
5-6 con HCl acuoso 1M y se extrae con acetato de
etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato sódico y
se concentran al vacío, obteniéndose 0.29 g (37%) del
3-(4-metansulfonil-fenil)-3-oxo-propionitrilo
en forma de sólido amarillo. ES-MS m/e (%): 222 (M,
100).
A una solución agitada de 0.296 g (1.32 mmoles)
de
3-(4-metansulfonil-fenil)-3-oxo-propionitrilo
en 20 ml de etanol se le añaden 0.12 ml (1.32 mmoles) de
ciclopentanona, 43 mg (1.32 mmoles) de azufre y 0.12 ml (1.32
mmoles) de morfolina. Se calienta la mezcla a 40ºC durante una noche
y después se vierte sobre agua y se extrae tres veces con acetato
de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato sódico
y se concentran al vacío. Por trituración en éter se obtienen 0.37
g (87%) de
(2-amino-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-3-il)-(4-metansulfonil-fenil)-metanona
en forma de sólido anaranjado. ES-MS m/e (%): 322
(M+H+, 100).
A una solución agitada de 50 mg (0.15 mmoles) de
(2-amino-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-3-il)-(4-metansulfonil-fenil)-metanona
en 2 ml de ácido acético se le añaden 0.020 ml (0.15 mmoles) de
1,1,1-trifluoro-pentano-2,4-diona
y una gota de ácido sulfúrico. Seguidamente se agita la mezcla a
100ºC durante 20 minutos en un microondas y se concentra al vacío.
Por HPLC preparativa (CH_{3}CN al 30% en H_{2}O) se obtienen 18
mg (27%) de
2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-metansulfonil-fenil)-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-etanona
en forma de sólido ligeramente pardo. ES-MS m/e
(%): 440 (M+ H+, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 50 mg (0.15 mmoles) de
(2-amino-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-3-il)-(4-metansulfonil-fenil)-metanona
(descrita antes) en 2 ml de ácido acético se le añaden 0.011 ml
(0.15 mmoles) de pentano-2,4-diona y
una gota de ácido sulfúrico. Seguidamente se agita la mezcla a
100ºC durante 10 minutos en un microondas y se concentra al vacío.
Por HPLC preparativa (CH_{3}CN al 30% en H_{2}O) se obtienen 18
mg (30%) de
1-[4-(4-metansulfonil-fenil)-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-etanona
en forma de sólido ligeramente pardo. ES-MS m/e
(%): 386 (M+ H+, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 0.50 g (3.44 mmoles)
de
3-oxo-3-fenil-propionitrilo
en 10 ml de etanol se le añaden 0.31 ml (3.44 mmoles) de
butan-2-ona, 110 mg (3.44 mmoles) de
azufre y 0.30 ml (3.44 mmoles) de morfolina. Se calienta la mezcla
a 70ºC durante una noche y después se vierte sobre agua y se extrae
tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se
secan con sulfato sódico y se concentran al vacío. Por trituración
en éter se obtienen 0.71 g (89%) de
(2-amino-4.5-dimetil-tiofen-3-il)-fenil-metanona
en forma de sólido pardo. ES-MS m/e (%): 232 (M+H+,
100).
A una solución agitada de 70 mg (0.30 mmoles) de
(2-amino-4,5-dimetil-tiofen-3-il)-fenil-metanona
en 2 ml de ácido acético se le añaden 0.02 ml (0.30 mmoles) de
pentano-2,4-diona y una gota de
ácido sulfúrico. Seguidamente se agita la mezcla a 100ºC durante 10
minutos en un microondas y se concentra al vacío. Por HPLC
preparativa (CH_{3}CN al 30% en H_{2}O) se obtienen 10 mg (11%)
de
1-(2,3,6-trimetil-4-fenil-tieno[2,3-b]piridina-5-il)-etanona
en forma de sólido anaranjado. ES-MS m/e (%): 296
(M+ H+, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 50 mg (0.22 mmoles) de
(2-amino-4,5-dimetil-tiofen-3-il)-fenil-metanona
(cuya obtención se describe en el ejemplo 15) en 2 ml de ácido
acético se le añaden 0.03 ml (0.22 mmoles) de
1,1,1-trifluoro-pentano-2,4-diona
y una gota de ácido sulfúrico. Seguidamente se agita la mezcla a
100ºC durante 10 minutos en un microondas y se concentra al vacío.
Por HPLC preparativa (CH_{3}CN al 30% en H_{2}O) se obtienen 8
mg (11%) de
2,2,2-trifluoro-1-(2,3,6-trimetil-4-fenil-tieno[2,3-b]piridina-5-il)-etanona
en forma de sólido anaranjado. ES-MS m/e (%): 350
(M+ H+, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión agitada de 2.5 g (11.5 mmoles)
de
2-bromo-1-(4-fluoro-fenil)-etanona
en 40 ml de etanol se le añade una solución de 0.90 g (23 mmoles)
de cianuro potásico en 9 ml de agua. Seguidamente se agita la
mezcla a t.a. durante 2 h, después se acidifica a pH =
5-6 con HCl acuoso 1M y se extrae con acetato de
etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato sódico y
se concentran al vacío. Por cromatografía de vaporización
instantánea (heptano/acetato de etilo 6:1) se obtienen 0.11 g (6%)
del
3-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-propionitrilo
en forma de sólido amarillo.
\global\parskip0.900000\baselineskip
A una solución agitada de 0.11 g (0.67 mmoles)
de
3-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-propionitrilo
en 4 ml de etanol se le añaden 0.06 ml (0.67 mmoles) de
ciclopentanona, 22 mg (0.67 mmoles) de azufre y 0.06 ml (0.67
mmoles) de morfolina. Se calienta la mezcla a 60ºC durante 2 h y
después se vierte sobre agua y se extrae tres veces con acetato de
etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato sódico y
se concentran al vacío. Por trituración en éter se obtienen 0.17 g
(98%) de
(2-amino-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-3-il)-(4-fluoro-fenil)-metanona
en forma de sólido rojo. ES-MS m/e (%): 262 (M+H+,
100).
A una solución agitada de 50 mg (0.19 mmoles) de
(2-amino-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-3-il)-(4-fluoro-fenil)-metanona
en 2 ml de ácido acético se le añaden 0.024 ml (0.19 mmoles) de
1,1,1-trifluoro-pentano-2,4-diona
y una gota de ácido sulfúrico. Seguidamente se agita la mezcla a
100ºC durante 10 minutos en un microondas y se concentra al vacío.
Por cromatografía de vaporización instantánea (heptano/acetato de
etilo 9:1) se obtienen 10 mg (14%) de
2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-fluoro-fenil)-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-etanona
en forma de sólido ligeramente pardo. ES-MS m/e
(%): 380 (M+ H+, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 1.0 g (7.40 mmoles) de
3-furan-2-il-3-oxo-propionitrilo
en 20 ml de etanol se le añaden 0.66 ml (7.40 mmoles) de
ciclopentanona, 237 mg (7.40 mmoles) de azufre y 0.64 ml (7.40
mmoles) de morfolina. Se calienta la mezcla a 70ºC durante 2 h y
después se vierte sobre agua y se extrae tres veces con acetato de
etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato sódico y
se concentran al vacío. Por trituración en éter se obtienen 1.87 g
(90%) de
(2-amino-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-3-il)-furan-2-il-metanona
en forma de sólido anaranjado. ES-MS m/e (%): 234
(M+H+, 100).
A una solución agitada de 50 mg (0.21 mmoles) de
(2-amino-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-3-il)-furan-2-il-metanona
en 2 ml de ácido acético se le añaden 0.016 ml (0.21 mmoles) de
pentano-2,4-diona y una gota de
ácido sulfúrico. Seguidamente se agita la mezcla a 100ºC durante 10
minutos en un microondas y se concentra al vacío. Por HPLC
preparativa (CH_{3}CN al 30% en H_{2}O) se obtienen 20 mg (31%)
de
1-(4-furan-2-il-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-etanona
en forma de sólido amarillo. ES-MS m/e (%): 298 (M+
H+, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 50 mg (0.21 mmoles) de
(2-amino-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-3-il)-furan-2-il-metanona
(cuya obtención se describe en el ejemplo 18) en 2 ml de ácido
acético se le añaden 0.027 ml (0.21 mmoles) de
1,1,1-trifluoro-pentano-2,4-diona
y una gota de ácido sulfúrico. Seguidamente se agita la mezcla a
100ºC durante 10 minutos en un microondas y se concentra al vacío.
Por HPLC preparativa (CH_{3}CN al 30% en H_{2}O) se obtienen 19
mg (25%) de
2,2,2-trifluoro-1-(4-furan-2-il-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-etanona
en forma de sólido amarillo. ES-MS m/e (%): 352 (M+
H+, 72).
\vskip1.000000\baselineskip
Aplicando el procedimiento descrito en J. Med.
Chem. 45, 382-389, 2002, se cargan 1.45 g (10
mmoles) del
3-oxo-3-fenil-propionitrilo,
0.76 g (5.0 mmoles) de
[1,4]di-tiano-2,5-diol,
0.40 ml (10 mmoles) de dietil-amina y 5 ml de etanol
en un tubo sellado. Se calienta la mezcla reaccionante a 50ºC
durante 6 h. Se coloca el tubo en un refrigerador (unos 4ºC)
durante una noche y se recoge el producto por filtración y se seca
al vacío, obteniéndose 0.42 g (23%) de
(2-amino-tiofen-3-il)-fenil-metanona
en forma de cristales ligeramente marrones. ES-MS
m/e (%): 204 (M+ H+, 100).
\global\parskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 50 mg (0.24 mmoles) de
(2-amino-tiofen-3-il)-fenil-metanona
en 2 ml de ácido acético se le añaden 0.031 ml (0.24 mmoles) de
1,1,1-trifluoro-pentano-2,4-diona
y una gota de ácido sulfúrico. Seguidamente se agita la mezcla a
100ºC durante 10 minutos en un microondas y se concentra al vacío.
Por HPLC preparativa (CH_{3}CN al 30% en H_{2}O) se obtienen 13
mg (17%) de
2,2,2-trifluoro-1-(6-metil-4-fenil-tieno[2,3-b]piridin-5-il)-eta-nona
en forma de aceite amarillo. ES-MS m/e (%): 322 (M+
H+, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 0.1 g (0.49 mmoles) de
(2-amino-tiofen-3-il)-fenil-metanona
(cuya obtención se describe en el ejemplo 20) en 10 ml de
diclorometano a 0ºC se le añaden 68 mg (0.49 mmoles) de
N-cloro-succinimida (NCS). Después
se agita la mezcla entre 0ºC y t.a. durante una noche y después se
vierte sobre agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las
fases orgánicas combinadas se secan con sulfato sódico y se
concentran al vacío. Por cromatografía de vaporización instantánea
(heptano/acetato de etilo 3:1) se obtienen 40 mg (34%) de
(2-amino-5-cloro-tiofen-3-il)-fenil-metanona
en forma de sólido amarillo.
A una solución agitada de 30 mg (0.13 mmoles) de
(2-amino-5-cloro-tiofen-3-il)-fenil-metanona
en 2 ml de ácido acético se le añaden 0.016 ml (0.13 mmoles) de
1,1,1-trifluoro-pentano-2,4-diona
y una gota de ácido sulfúrico. Seguidamente se agita la mezcla a
70ºC durante 10 minutos en un microondas y se concentra al vacío.
Por HPLC preparativa (CH_{3}CN al 30% en H_{2}O) se obtienen 10
mg (23%) de
1-(2-cloro-6-metil-4-fenil-tieno[2,3-b]piridin-5-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
en forma de sólido ligeramente pardo. ES-MS m/e
(%): 356 (M+ H+, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Aplicando el procedimiento descrito en J. Med.
Chem. 45, 382-389, 2002, se cargan 0.44 g
(2.7 mmoles) de
3-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-propionitrilo
(cuya obtención se describe en el ejemplo 17), 0.33 g (2.15 mmoles)
de [1,4]ditiano-2,5-diol,
0.16 ml (2.15 mmoles) de dietil-amina y 5 ml de
etanol en un tubo sellado. Se calienta la mezcla reaccionante a 50ºC
durante 6 h. Se coloca el tubo en un refrigerador (unos 4ºC)
durante una noche y se recoge el producto por filtración y se seca
al vacío, obteniéndose 0.41 g (69%) de
(2-amino-tiofen-3-il)-(4-fluoro-fenil)-metanona
en forma de cristales ligeramente marrones.
A una solución agitada de 30 mg (0.13 mmoles) de
(2-amino-tiofen-3-il)-(4-fluoro-fenil)-metanona
en 1 ml de ácido acético se le añaden 0.017 ml (0.13 mmoles) de
1,1,1-trifluoro-pentano-2,4-diona
y una gota de ácido sulfúrico. Seguidamente se agita la mezcla a
100ºC durante 15 minutos en un microondas y se concentra al vacío.
Por HPLC preparativa (CH_{3}CN al 30% en H_{2}O) se obtienen 8
mg (17%) de
2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-fluoro-fenil)-6-metil-tieno[2,3-b]piridin-5-il)-etanona
en forma de aceite amarillo. ES-MS m/e (%): 340 (M+
H+, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 2.0 g (13.78 mmoles)
de
3-oxo-3-fenil-propionitrilo
en 50 ml de etanol se le añaden 2.74 g (13.78 mmoles) de
4-oxo-piperidin-1-carboxilato
de ter-butilo, 442 mg (13.78 mmoles) de azufre y 1.2
ml (13.78 mmoles) de morfolina. Se calienta la mezcla a 60ºC
durante 3 h y después se vierte sobre agua y se extrae tres veces
con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan con
sulfato sódico y se concentran al vacío. Por cristalización en
acetato de etilo se obtienen 3.60 g (73%) del
2-amino-3-benzoil-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridina-6-carboxilato
de ter-butilo en forma de cristales amarillos.
ES-MS m/e (%): 359 (M+H+, 48).
A una solución agitada de 0.50 g (1.39 mmoles)
de
2-amino-3-benzoil-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridina-6-carboxilato
de ter-butilo en 6 ml de ácido acético se le añaden
0.19 ml (1.89 mmoles) de
pentano-2,4-diona y dos gotas de
ácido sulfúrico. Seguidamente se agita la mezcla a 100ºC durante 25
minutos en un microondas y se concentra al vacío. Por cromatografía
de vaporización instantánea (heptano/acetato de etilo 4:1) se
obtienen 70 mg (12%) del
3-acetil-2-metil-4-fenil-5,8-dihidro-6H-9-tia-1,7-diaza-fluoreno-7-carboxilato
de ter-butilo en forma de aceite amarillo.
ES-MS m/e (%): 423 (M+ H+, 100).
A una solución agitada de 70 mg (0.16 mmoles) de
3-acetil-2-metil-4-fenil-5,8-dihidro-6H-9-tia-1,7-diaza-fluoreno-7-carboxilato
de ter-butilo en 3 ml de diclorometano se le añaden
0.2 ml de ácido trifluoroacético. Se agita la mezcla durante una
noche a t.a. y después se vierte sobre una solución acuosa de
NaHCO_{3} y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases
orgánicas combinadas se secan con sulfato sódico y se concentran al
vacío, obteniéndose 48 mg (94%) de
1-(2-metil-4-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-9-tia-1,7-diaza-fluoren-3-il)-etanona
en forma de sólido amarillo. ES-MS m/e (%): 323 (M+
H+, 100).
A una solución agitada de 0.70 g (2.17 mmoles)
de
1-(2-metil-4-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-9-tia-1,7-diaza-fluoren-3-il)-etanona
en 10 ml de difeniletileno se le añaden 325 mg de paladio al 10%
sobre carbón. Se agita la mezcla durante una noche a 150ºC y
después se vierte sobre acetato de etilo (unos 150 ml) y se extrae
tres veces con HCl acuoso (1M). Las fases acuosas combinadas se
basifican con K_{2}CO_{3} hasta pH = 8 y luego se extrae el
producto con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se
secan con sulfato sódico y se concentran al vacío. Por
cromatografía de vaporización instantánea (heptano/acetato de etilo
1:1) se obtienen 75 mg (11%) de
1-(2-metil-4-fenil-9-tia-1,7-diaza-fluoren-3-il)-etanona
en forma de sólido ligeramente amarillo. ES-MS m/e
(%): 319 (M+ H+, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 0.26 g (1.18 mmoles)
de
(2-amino-tiofen-3-il)-(4-fluoro-fenil)-metanona
(cuya obtención se describe en el ejemplo 22) en 10 ml de
diclorometano a 0ºC se le añaden 164 mg (1.18 mmoles) de
N-cloro-succinimida (NCS). Después
se agita la mezcla entre 0ºC y t.a. durante una noche y después se
vierte sobre agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las
fases orgánicas combinadas se secan con sulfato sódico y se
concentran al vacío. Por cromatografía de vaporización instantánea
(heptano/acetato de etilo 4:1) se obtienen 95 mg (32%) de
(2-amino-5-cloro-tiofen-3-il)-(4-fluoro-fenil)-metanona
en forma de sólido amarillo. ES-MS m/e (%): 256 (M+
H^{+}, 100).
A una solución agitada de 50 mg (0.19 mmoles) de
(2-amino-5-cloro-tiofen-3-il)-(4-fluoro-fenil)-metanona
en 2 ml de ácido acético se le añaden 0.025 ml (0.19 mmoles) de
1,1,1-trifluoro-pentano-2,4-diona
y una gota de ácido sulfúrico. Seguidamente se agita la mezcla a
70ºC durante 10 minutos en un microondas y se concentra al vacío.
Por cromatografía de vaporización instantánea (heptano/acetato de
etilo 9:1) se obtienen 8 mg (11%) de
1-[2-cloro-4-(4-fluoro-fenil)-6-metil-tieno[2,3-b]piridin-5-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
en forma de aceite anaranjado. ES-MS m/e (%): 374
(M+ H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 60 mg (0.24 mmoles) de
(2-amino-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-3-il)-fenil-metanona
(cuya obtención se describe en el ejemplo 3) en 2 ml de ácido
acético se le añaden 41 mg (0.32 mmoles) de
1-ciclopropil-butano-1,3-diona
(preparación descrita en la patente DE 94-4404059) y
una gota de ácido sulfúrico. Seguidamente se agita la mezcla a
100ºC durante 10 minutos en un microondas y se concentra al vacío.
Por HPLC preparativa (CH_{3}CN al 30% en H_{2}O) se obtienen 27
mg (33%) de
ciclopropil-(2-metil-4-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-]piridin-3-il)-metanona
en forma de aceite ligeramente pardo. ES-MS m/e
(%): 334 (M+ H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.930000\baselineskip
A una solución agitada de 60 mg (0.29 mmoles) de
(2-amino-tiofen-3-il)-fenil-metanona
(cuya obtención se describe en el ejemplo 20) en 2 ml de ácido
acético se le añaden 50 mg (0.39 mmoles) de
1-ciclopropil-butano-1,3-diona
y una gota de ácido sulfúrico. Seguidamente se agita la mezcla a
100ºC durante 10 minutos en un microondas y se concentra al vacío.
Por cromatografía de vaporización instantánea (heptano/acetato de
etilo 6:1) se obtienen 7 mg (8%)
ciclopropil-(6-metil-4-fenil-tieno[2,3-b]piridin-5-il)-metanona
en forma de aceite incoloro. ES-MS m/e (%): 294 (M+
H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 60 mg (0.24 mmoles) de
(2-amino-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-3-il)-tiofen-2-il-metanona
(cuya obtención se describe en el ejemplo 2) en 2 ml de ácido
acético se le añaden 40 mg (0.32 mmoles) de
1-ciclopropil-butano-1,3-diona
y una gota de ácido sulfúrico. Seguidamente se agita la mezcla a
100ºC durante 10 minutos en un microondas y se concentra al vacío.
Por HPLC preparativa (CH_{3}CN al 30% en H_{2}O) se obtienen 15
mg (19%) de
ciclopropil-(2-metil-4-tiofen-2-il-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-metanona
en forma de aceite ligeramente pardo. ES-MS m/e
(%): 340 (M+ H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 60 mg (0.26 mmoles) de
(2-amino-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-3-il)-furan-2-il-metanona
(cuya obtención se describe en el ejemplo 18) en 2 ml de ácido
acético se le añaden 43 mg (0.34 mmoles) de
1-ciclopropil-butano-1,3-diona
y una gota de ácido sulfúrico. Seguidamente se agita la mezcla a
100ºC durante 10 minutos en un microondas y se concentra al vacío.
Por HPLC preparativa (CH_{3}CN al 30% en H_{2}O) se obtienen 17
mg (21%) de
ciclopropil-(4-furan-2-il-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno-[2,3-b]piridin-3-il)-metanona
en forma de sólido ligeramente pardo. ES-MS m/e
(%): 324 (M+ H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 60 mg (0.19 mmoles) de
(2-amino-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-3-il)-(3,4-dicloro-fenil)-metanona
(cuya obtención se describe en el ejemplo 1) en 2 ml de ácido
acético se le añaden 32 mg (0.25 mmoles) de
1-ciclopropil-butano-1,3-diona
y una gota de ácido sulfúrico. Seguidamente se agita la mezcla a
100ºC durante 10 minutos en un microondas y se concentra al vacío.
Por HPLC preparativa (CH_{3}CN al 30% en H_{2}O) se obtienen 24
mg (31%) de
ciclopropil-[(4-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-metanona
en forma de sólido ligeramente pardo. ES-MS m/e
(%): 402 (M+ H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 0.30 g (1.40 mmoles)
de
3-(3,4-dicloro-fenil)-3-oxo-propionitrilo
en 10 ml de etanol se le añaden 0.14 ml (1.40 mmoles) de
ciclohexanona, 43 mg (1.40 mmoles) de azufre y 0.12 ml (1.40 mmoles)
de morfolina. Se calienta la mezcla a 40ºC durante 48 h y después
se vierte sobre agua y se extrae tres veces con acetato de etilo.
Las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato sódico y se
concentran al vacío. Por trituración en éter se obtienen 0.478 g
(78%) de
(2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-3-il)-(3,4-dicloro-fenil)-metanona
en forma de sólido anaranjado. ES-MS m/e (%): 326
(M+H^{+}, 100).
A una solución agitada de 60 mg (0.18 mmoles) de
(2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-3-il)-(3,4-dicloro-fenil)-metanona
en 2 ml de ácido acético se le añaden 31 mg (0.24 mmoles) de
1-ciclopropil-butano-1,3-diona
y una gota de ácido sulfúrico. Seguidamente se agita la mezcla a
100ºC durante 10 minutos en un microondas y se concentra al vacío.
Por HPLC preparativa (CH_{3}CN al 30% en H_{2}O) se obtienen 18
mg (23%) de
ciclopropil-[(4-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)]-metanona
en forma de sólido ligeramente pardo. ES-MS m/e
(%): 416 (M+ H^{+}, 100).
\global\parskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 60 mg (0.22 mmoles) de
(2-amino-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-3-il)-(4-metoxi-fenil)-metanona
(cuya obtención se describe en el ejemplo 10) en 2 ml de ácido
acético se le añaden 37 mg (0.29 mmoles) de
1-ciclopropil-butano-1,3-diona
y una gota de ácido sulfúrico. Seguidamente se agita la mezcla a
100ºC durante 10 minutos en un microondas y se concentra al vacío.
Por HPLC preparativa (CH_{3}CN al 30% en H_{2}O) se obtienen 17
mg (22%) de
ciclopropil-[4-(4-metoxi-fenil)-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-metanona
en forma de sólido ligeramente pardo. ES-MS m/e
(%): 364 (M+ H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 60 mg (0.21 mmoles) de
(2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-3-il)-(4-metoxi-fenil)-metanona
(cuya obtención se describe en el ejemplo 8) en 2 ml de ácido
acético se le añaden 35 mg (0.28 mmoles) de
1-ciclopropil-butano-1,3-diona
y una gota de ácido sulfúrico. Seguidamente se agita la mezcla a
100ºC durante 10 minutos en un microondas y se concentra al vacío.
Por HPLC preparativa (CH_{3}CN al 30% en H_{2}O) se obtienen 25
mg (32%) de
ciclopropil-[4-(4-metoxi-fenil)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-metanona
en forma de aceite ligeramente pardo. ES-MS m/e
(%): 378 (M+ H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 0.30 g (1.47 mmoles)
de
4-(2-ciano-acetil)-benzoato
de metilo en 10 ml de etanol se le añaden 0.13 ml (1.47 mmoles) de
ciclopentanona, 46 mg (1.47 mmoles) de azufre y 0.12 ml (1.47
mmoles) de morfolina. Se calienta la mezcla a 40ºC durante 72 h y
después se vierte sobre agua y se extrae tres veces con acetato de
etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato sódico y
se concentran al vacío. Por trituración en éter se obtienen 0.53 g
(98%) del
4-(2-amino-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-3-carbonil)-benzoato
de metilo en forma de sólido pardo. ES-MS m/e (%):
302 (M+H^{+}, 100).
A una solución agitada de 60 mg (0.20 mmoles) de
4-(2-amino-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-3-carbonil)-benzoato
de metilo en 2 ml de ácido acético se le añaden 33 mg (0.26 mmoles)
de
1-ciclopropil-butano-1,3-diona
y una gota de ácido sulfúrico. Seguidamente se agita la mezcla a
100ºC durante 10 minutos en un microondas y se concentra al vacío.
Por HPLC preparativa (CH_{3}CN al 30% en H_{2}O) se obtienen 22
mg (28%) del
4-(3-ciclopropancarbonil-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-b]piridin-4-il)-benzoato
de metilo en forma de aceite ligeramente pardo.
ES-MS m/e (%): 392 (M+ H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 0.30 g (1.47 mmoles)
de
4-(2-ciano-acetil)-benzoato
de metilo en 10 ml de etanol se le añaden 0.15 ml (1.47 mmoles) de
ciclohexanona, 46 mg (1.47 mmoles) de azufre y 0.12 ml (1.47 mmoles)
de morfolina. Se calienta la mezcla a 40ºC durante 72 h y después
se vierte sobre agua y se extrae tres veces con acetato de etilo.
Las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato sódico y se
concentran al vacío. Por trituración en éter se obtienen 0.45 g
(97%) del
4-(2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-3-carbonil)-benzoato
de metilo en forma de sólido pardo. ES-MS m/e (%):
316 (M+H^{+}, 100).
A una solución agitada de 60 mg (0.19 mmoles) de
4-(2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-3-carbonil)-benzoato
de metilo en 2 ml de ácido acético se le añaden 32 mg (0.25 mmoles)
de
1-ciclopropil-butano-1,3-diona
y una gota de ácido sulfúrico. Seguidamente se agita la mezcla a
100ºC durante 10 minutos en un microondas y se concentra al vacío.
Por HPLC preparativa (CH_{3}CN al 30% en H_{2}O) se obtienen 28
mg (37%) del
4-(3-ciclopropancarbonil-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-b]piridin-4-il)-benzoato
de metilo en forma de sólido ligeramente rosa.
ES-MS m/e (%): 406 (M+ H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.930000\baselineskip
A una solución agitada de 0.30 g (1.47 mmoles)
de
4-(2-ciano-acetil)-benzoato
de metilo en 10 ml de etanol se le añaden 0.17 ml (1.47 mmoles) de
cicloheptanona, 46 mg (1.47 mmoles) de azufre y 0.13 ml (1.47
mmoles) de morfolina. Se calienta la mezcla a 40ºC durante 72 h y
después se vierte sobre agua y se extrae tres veces con acetato de
etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato sódico y
se concentran al vacío. Por trituración en éter se obtienen 0.10 g
(22%) del
4-(2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofen-3-carbonil)-benzoato
de metilo en forma de sólido anaranjado. ES-MS m/e
(%): 330 (M+H^{+}, 100).
A una solución agitada de 20 mg (0.06 mmoles) de
4-(2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofen-3-carbonil)-benzoato
de metilo en 1 ml de ácido acético se le añaden 10 mg (0.06 mmoles)
de
1-ciclopropil-butano-1,3-diona
y una gota de ácido sulfúrico. Seguidamente se agita la mezcla a
100ºC durante 10 minutos en un microondas y se concentra al vacío.
Por HPLC preparativa (CH_{3}CN al 30% en H_{2}O) se obtienen 11
mg (44%) del
4-(3-ciclopropancarbonil-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-tia-1-aza-benzo[a]azulen-4-il)-benzoato
de metilo en forma de sólido ligeramente amarillo.
ES-MS m/e (%): 420 (M+ H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 0.30 g (1.40 mmoles)
de
3-(3,4-dicloro-fenil)-3-oxo-propionitrilo
en 10 ml de etanol se le añaden 0.15 ml (1.40 mmoles) de
cicloheptanona, 43 mg (1.40 mmoles) de azufre y 0.12 ml (1.40
mmoles) de morfolina. Se calienta la mezcla a 40ºC durante 72 h y
después se vierte sobre agua y se extrae tres veces con acetato de
etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato sódico y
se concentran al vacío. Por trituración en éter se obtienen 0.12 g
(26%) de
(2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofen-3-il)-(3,4-dicloro-fenil)-metanona
en forma de aceite amarillo. ES-MS m/e (%): 340
(M+H^{+}, 100).
A una solución agitada de 36 mg (0.11 mmoles) de
(2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta[b]tiofen-3-il)-(3,4-dicloro-fenil)-metanona
en 2 ml de ácido acético se le añaden 18 mg (0.11 mmoles) de
1-ciclopropil-butano-1,3-diona
y una gota de ácido sulfúrico. Seguidamente se agita la mezcla a
100ºC durante 10 minutos en un microondas y se concentra al vacío.
Por HPLC preparativa (CH_{3}CN al 30% en H_{2}O) se obtienen 10
mg (19%) de
ciclopropil-[4-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-tia-1-azabenzo[a]azulen-3-il)-metanona
en forma de aceite ligeramente amarillo. ES-MS m/e
(%): 430 (M+ H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 1.0 g (2.79 mmoles) de
2-amino-3-benzoil-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piridina-6-carboxilato
de ter-butilo (cuya obtención se describe en el
ejemplo 23) en 15 ml de ácido acético se le añaden 0.70 g (5.55
mmoles) de
1-ciclopropil-butano-1,3-diona
y tres gotas de ácido sulfúrico. Seguidamente se agita la mezcla a
100ºC durante 30 minutos y se concentra al vacío. Por cromatografía
de vaporización instantánea (diclorometano/metanol 95:5) se
obtienen 0.47 g (48%) de
ciclopropil-(2-metil-4-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-9-tia-1,7-diaza-fluoren-3-il)-metanona
en forma de aceite pardo. ES-MS m/e (%): 349 (M+
H^{+}, 100).
A una solución agitada de 0.46 g (1.32 mmoles)
de
ciclopropil-(2-metil-4-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-9-tia-1,7-diaza-fluoren-3-il)-metanona
en 7 ml de difeniletileno se le añaden 230 mg de paladio al 10%
sobre carbón. Se agita la mezcla durante una noche a 150ºC y
después se vierte sobre acetato de etilo (unos 150 ml) y se extrae
tres veces con HCl acuoso (1M). Las fases acuosas combinadas se
basifican con K_{2}CO_{3} hasta pH = 8 y luego se extrae el
producto con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se
secan con sulfato sódico y se concentran al vacío. Por
cromatografía de vaporización instantánea (heptano/acetato de etilo
1:1) se obtienen 35 mg (8%) de
ciclopropil-(2-metil-4-fenil-9-tia-1,7-diaza-fluoren-3-il)-metanona
en forma de sólido ligera-mente amarillo.
ES-MS m/e (%): 345 (M+ H^{+}, 100).
\global\parskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 50 mg (0.15 mmoles) de
1-(2-metil-4-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-9-tia-1,7-diaza-fluoren-3-il)-etanona
(cuya obtención se describe en el ejemplo 23) en 5 ml de
diclorometano se le añaden 0.02 ml (0.022 mmoles) de cloroformiato
de metilo y 32 mg (0.022 mmoles) de carbonato potásico. Se agita la
mezcla a t.a. durante 1 h y después se vierte sobre agua y se
extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas
combinadas se secan con sulfato sódico y se concentran al vacío.
Por cromatografía de vaporización instantánea (heptano/acetato de
etilo 1:1) se obtienen 33 mg (56%) del
3-acetil-2-metil-4-fenil-5,8-dihidro-6H-9-tia-1,7-diaza-fluoreno-7-carboxilato
de metilo en forma de sólido ligeramente amarillo.
ES-MS m/e (%): 381 (M+ H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 0.725 g (5.00 mmoles)
de
3-oxo-3-fenil-propionitrilo
en 5 ml de etanol se le añaden 0.50 g (5.00 mmoles) de
tetrahidro-piran-4-ona,
160 mg (5.00 mmoles) de azufre y 0.44 ml (5.00 mmoles) de
morfolina. Se calienta la mezcla a 55ºC durante 2 h y después se
vierte sobre agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las
fases orgánicas combinadas se secan con sulfato sódico y se
concentran al vacío. Por trituración en éter se obtienen 0.75 g
(58%) de
(2-amino-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piran-3-il)-fenil-metanona
en forma de sólido ligeramente amarillo. ES-MS m/e
(%): 260 (M+H^{+}, 100).
A una solución agitada de 100 mg (0.38 mmoles)
de
(2-amino-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piran-3-il)-fenil-metanona
en 5 ml de ácido acético se le añaden 73 mg (0.57 mmoles) de
1-ciclopropil-butano-1,3-diona
(obtención descrita en la patente DE 94-4404059) y
una gota de ácido sulfúrico. Seguidamente se agita la mezcla a 70ºC
durante 2 horas y se concentra al vacío. Por cromatografía de
vaporización instantánea (heptano/acetato de etilo 3:1) se obtienen
50 mg (37%) de
ciclopropil-(2-metil-4-fenil-5,8-dihidro-6H-7-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-3-il)-metanona
en forma de sólido amarillo. ES-MS m/e (%): 350 (M+
H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 6.28 g (0.095 moles)
de malonitrilo en 100 ml de etanol se le añaden 8.00 g (0.095
moles) de ciclopentanona, 3.04 g (0.095 moles) de azufre y 8.29 ml
(0.095 moles) de morfolina. Se calienta la mezcla a 80ºC durante 2
h y después se vierte sobre agua y se extrae tres veces con acetato
de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato
sódico y se concentran al vacío. Por cromatografía de vaporización
instantánea (heptano/acetato de etilo 3:1) se obtienen 4.89 g (31%)
del
2-amino-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-3-carbonitrilo
en forma de sólido ligeramente pardo. ES-MS m/e
(%): 165 (M+H^{+}, 100).
A una solución agitada de 0.30 g (1.83 mmoles)
del
2-amino-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-3-carbonitrilo
en 6 ml de tolueno se le añaden 0.30 g (2.14 mmoles) de
1-ciclopropil-3-metoxi-but-2-en-1-ona
y 3 mg de ácido p-toluensulfónico. Se calienta la
mezcla a reflujo durante 2 horas, se concentra al vacío, se reparte
entre acetato de etilo y agua. Las fases orgánicas combinadas se
secan con sulfato sódico y se concentran a sequedad. Se recoge el
residuo en 6 ml de acetato de n-butilo y 1.018 g
(3.91 mmoles) de cloruro de estaño (IV) y se mantiene en ebullición
a reflujo durante 30 minuto y se deja enfriar. Se reparte la mezcla
entre hidróxido sódico acuoso y acetato de etilo. Por cromatografía
de vaporización instantánea (heptano/acetato de etilo 3:1) se
obtienen 25 mg (5%) de
(4-amino-6-metil-2,3-dihidro-1H-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-5-il)-ciclopropil-metanona
en forma de sólido blanco. ES-MS m/e (%): 273
(M+H^{+}, 100).
A una solución agitada de 12 mg (0.044 mmoles)
de
(4-amino-6-metil-2,3-dihidro-1H-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-5-il)-ciclopropil-metanona
en 2 ml de DMF se le añaden 3.0 mg (0.066 mmoles) de NaH (al 55% en
aceite). Después de 20 minutos se añaden 10 \mul (0.044 mmoles)
de 1,5-dibromo-pentano y se continúa
la agitación a t.a. durante una noche. Se vierte la mezcla sobre
agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases
orgánicas combinadas se secan con sulfato sódico y se concentran al
vacío. Por cromatografía de vaporización instantánea
(heptano/acetato de etilo 6:1) se obtienen 8 mg (54%) de
ciclopropil-(6-metil-4-piperidin-1-il-2,3-dihidro-1H-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-5-il)-metanona
en forma de sólido blanco. ES-MS m/e (%): 341 (M+
H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 1.00 g (4.92 mmoles)
de
(2-amino-tiofen-3-il)-fenil-metanona
(cuya obtención se describe en el ejemplo 20) en 20 ml de
CH_{2}Cl_{2} se le añaden a 0ºC 0.92 g (5.18 mmoles) de NBS
(N-bromo-succinimida) en una
porción. Después de 10 minutos se añaden 4.65 ml (49.2 mmoles) de
anhídrido acético, 0.68 ml (4.92 mmoles) de Et_{3}N y 0.30 g
(2.45 mmoles) de DMAP. Se continúa la agitación a t.a. durante 2
horas, se vierte la mezcla sobre agua y se extrae tres veces con
CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secan con
sulfato sódico y se concentran al vacío. Por cromatografía de
vaporización instantánea (heptano/CH_{2}Cl_{2} 1:1) se obtienen
0.85 g (53%) de
N-(3-benzoil-5-bromo-tiofen-2-il)-acetamida
en forma de sólido ligeramente pardo. ES-MS m/e
(%): 324, 326 (M+ H^{+}, 100).
Se desgasifica con argón una solución agitada de
0.448 g (1.38 mmoles) de
N-(3-benzoil-5-bromo-tiofen-2-il)acetamida
en 20 ml de tolueno y 10 ml de EtOH. Se añaden el
tetraquis-(trifenilfosfina)-paladio (0) (0.320 g,
0.27 mmoles), ácido fenilborónico (0.194 g, 1.59 mmoles) y 20 ml de
una solución acuosa 1N de Na_{2}CO_{3}. Se calienta la mezcla a
90ºC durante 1 hora, después se enfría a t.a., se filtra a través de
Celite y se concentra. Se extrae la mezcla con acetato de etilo y
una solución acuosa de NaHCO_{3}. Las fases orgánicas combinadas
se secan con sulfato sódico y se concentran al vacío. Por
cromatografía de vaporización instantánea (heptano/acetato de etilo
6:1) se obtienen 0.393 g (88%) de
N-(3-benzoil-5-fenil-tiofen-2-il)-acetamida
en forma de sólido ligeramente amarillo. ES-MS m/e
(%): 322 (M+ H^{+}, 100).
A una solución agitada de 0.393 g (1.22 mmoles)
de
N-(3-benzoil-5-fenil-tiofen-2-il)-acetamida
en 15 ml de EtOH se le añaden 2.5 ml de una solución acuosa (4N) de
NaOH. Se agita La mezcla reaccionante a t.a. durante 1 hora y
después se vierte sobre una solución acuosa sat. de NH_{4}Cl y se
extrae el producto con acetato de etilo. Las fases orgánicas
combinadas se secan con sulfato sódico y se concentran al vacío,
obteniéndose 0.45 g (98%) de
(2-amino-5-fenil-tiofen-3-il)-fenil-metanona
en forma de sólido ligeramente pardo. ES-MS m/e
(%): 280 (M+ H^{+}, 100).
A una solución agitada de 55 mg (0.197 mmoles)
de
(2-amino-5-fenil-tiofen-3-il)-fenil-metanona
en 5 ml de ácido acético se le añaden 0.016 ml (0.239 mmoles) de
pentan-2,4-diona y una gota de ácido
sulfúrico. Seguidamente se agita la mezcla a 100ºC durante 10
minutos en un microondas y se concentra al vacío. Por HPLC
preparativa (CH_{3}CN al 30% en H_{2}O) se obtienen 19 mg (28%)
de
1-(6-metil-2,4-difenil-tieno[2,3-b]piridin-5-il)-etanona
en forma de sólido ligeramente gris. ES-MS m/e (%):
344 (M+ H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 0.130 g (0.465 mmoles)
de
(2-amino-5-fenil-tiofen-3-il)-fenil-metanona
en 7 ml de ácido acético se le añaden 62 mg (0.491 mmoles) de
1-ciclopropil-butano-1,3-diona
y una gota de ácido sulfúrico. Seguidamente se agita la mezcla a
110ºC durante 20 minutos en un microondas y se concentra al vacío.
Por HPLC preparativa (CH_{3}CN al 30% en H_{2}O) se obtienen 29
mg (17%) de
ciclopropil-(6-metil-2,4-difenil-tieno[2,3-b]piridin-5-il)-metanona
en forma de polvo ligeramente amarillo. ES-MS m/e
(%): 370 (M+ H^{+}, 100).
Claims (19)
1. Compuestos de fórmula I
en
donde:
R^{1} es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono;
R^{2} es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono,
CF_{3}, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo
opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido que
tiene 5 a 9 átomos en el anillo, en donde los sustituyentes se
seleccionan del grupo que consiste de halo, alcoxi de 1 a 7 átomos
de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono y
-C(O)O-alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono;
R^{3} es -NR^{a}R^{b}; heterocicloalquilo
opcionalmente sustituido con 3 a 8 átomos en el anillo, arilo
opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido con
5 a 9 átomos en el anillo, en donde los sustituyentes se
seleccionan del grupo que consiste de halo, alcoxi de 1 a 7 átomos
de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono y
-C(O)O-alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono;
R^{4} es hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos
de carbono; y
R^{5} es hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 7
átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo
opcionalmente sustituido con 5 a 9 átomos en el anillo, en donde los
sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de halo,
alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de
carbono y -C(O)O-alquilo de 1 a 7
átomos de carbono; o
R^{5} junto con R^{4} forma un anillo que se
selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de 5 a 7 átomos
de carbono, fenilo, piridinilo y pirimidinilo, los cuales
opcionalmente están sustituidos por uno o más de halo, ciano,
alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos
de carbono, haloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7
átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 7 átomos de carbono o
-C(O)O-alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono; o heterocicloalquilo con 5 a 7 átomos en el anillo,
opcionalmente sustituido por uno o más de ciano, alquilo de 1 a 7
átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono o
C(O)O-alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono;
R^{a} y R^{b} son cada uno
independientemente alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R^{a} y
R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman
una piperidina no sustituida;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Los compuestos de conformidad con la
reivindicación 1, que tienen la fórmula general Ia siguiente
en done R^{1}, R^{2}, R^{4},
R^{5}, R^{a} y R^{b} son como se ha definido en la
reivindicación
1.
\newpage
3. Los compuestos de conformidad con la
reivindicación 1, que tienen la fórmula general Ib siguiente
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{a} y R^{b} son como se ha definido en la reivindicación
1.
4. Los compuestos de conformidad con la
reivindicación 1, que tienen la fórmula general Ic siguiente
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}
son como se ha definido en la reivindicación 1, y R^{5} se elige
del grupo constituido por alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono y
arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido que tiene de 5 a 9
átomos en el anillo, en donde los sustituyentes se eligen del grupo
constituido por halógeno, ciano, alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono, haloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7
átomos de carbono, haloalcoxilo de 1 a 7 átomos de
car-bono, alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de
carbono, o -C(O)O-alquilo de 1 a 7
átomos de
carbono.
5. Los compuestos de fórmula I de conformidad
con la reivindicación 1, en donde
- R^{1}
- es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono;
- R^{2}
- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono;
- R^{3}
- es heterocicloalquilo con 3 a 8 átomos en el anillo, o heteroarilo que tiene de 5 a 9 átomos de carbono en el anillo, que están opcionalmente sustituidos por uno o mas sustituyentes elegidos del grupo constituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono y -C(O)O- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono;
- R^{4}
- es hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o arilo;
- R^{5}
- es hidrógeno o halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o arilo; o
- R^{5}
- junto con R^{4} pueden formar un anillo elegido del grupo constituido por cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, heterocicloalquilo que tiene de 5 a 7 átomos en el anillo, fenilo, piridinilo o pirimidinilo que están opcionalmente sustituidos por uno o mas halógenos, ciano, alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, haloalcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, y -C(O)O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
6. Compuestos de fórmula I de conformidad con la
reivindicación 1, en donde R^{2} es alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono.
7. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 6, en donde el compuesto se selecciona del grupo que
consiste de:
1-(2-metil-4-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]-tieno[2,3-b]piridin-3-il)-etanona;
1-(2-metil-4-tiofen-2-il-6,7-dihidro-5H-ciclopenta-[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-etanona;
1-(2-metil-4-tiofen-2-il-5,6,7,8-tetrahidro-benzo-[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-etanona;
1-[4-(4-metoxifenil)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-etanona;
1-(2-metil-1-fenil-benzo[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-etanona;
1-[4-(4-metansulfonilfenil)-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-etanona;
1-(2,3,6-trimetil-4-fenil-tieno[2,3-b]piridin-5-il)-etanona;
1-(4-furan-2-il-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-etanona;
1-(2-metil-4-fenil-9-tia-1,7-diaza-fluoren-3-il)-etanona;
éster metílico del ácido
3-acetil-2-metil-4-fenil-5,8-dihidro-6H-9-tia-1,7-diaza-fluoren-7-carboxílico,
y
1-(6-metil-2,4-difenil-tieno[2,3-b]piridin-5-il)-etanona.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Compuesto de fórmula I de conformidad con la
reivindicación 1, en donde R^{2} es haloalquilo de 1 a 7 átomos
de carbono.
9. Compuesto de conformidad con la
reivindicación 8, caracterizado en donde los compuestos se
seleccionan del grupo que consiste de:
1-[4-(3,4-diclorofenil)-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il]-2,2,2-trifluoro-etanona;
2,2,2-trifluoro-1-(2-metil-4-tiofen-2-il-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-etanona;
2,2,2-trifluoro-1-(2-metil-4-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-etanona;
2,2,2-trifluoro-1-(2-metil-4-tiofen-2-il-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-etanona;
2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-metoxifenil)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-etanona;
2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-metoxifenil)-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-etanona;
2,2,2-trifluoro-1-(2-metil-4-fenil-benzo[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-etanona;
2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-metansulfonilfenil)-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-eta-
nona;
nona;
2,2,2-trifluoro-1-(2,3,6-trimetil-4-fenil-tieno[2,3-b]piridin-5-il)-etanona;
2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-fluorofenil)-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-etanona;
2,2,2-trifluoro-1-(4-furan-2-il-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-etanona;
2,2,2-trifluoro-1-(6-metil-4-fenil-tieno[2,3-b]piridin-3-il)-etanona;
1-(2-cloro-6-metil-4-fenil-tieno[2,3-b]piridin-5-il)-2,2,2-trifluoroetanona;
2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-fluorofenil)-6-metil-tieno[2,3-b]piridin-5-il]-etanona;
y
1-[2-cloro-4-(4-fluorofenil)-6-metil-tieno[2,3-b]piridin-5-il]-2,2,2-trifluoro-etanona.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuestos de fórmula I de conformidad con
la reivindicación 1, en donde R^{2} es cicloalquilo de 3 a 8
átomos de carbono.
11. Compuestos de fórmula I de conformidad con
la reivindicación 10, en donde los compuestos se seleccionan del
grupo que consiste de:
ciclopropil-(2-metil-4-fenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-metanona;
ciclopropil-(6-metil-4-fenil-tieno[2,3-b]piridin-5-il)-metanona;
ciclopropil-(2-metil-4-tiofen-2-il-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-metanona;
ciclopropil-(4-furan-2-il-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-metanona;
ciclopropil-[(4-(3,4-diclorofenil)-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-metanona;
ciclopropil-[(4-(3,4-diclorofenil)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)]-metanona;
ciclopropil-[4-(4-metoxifenil)-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)]-metanona;
ciclopropil-[4-(4-metoxifenil)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)]-metanona;
éster metílico del ácido
4-(3-ciclopropancarbonil-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-b]piridin-4-il)-benzoico;
éster metílico del ácido
4-(3-ciclopropancarbonil-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-b]piridin-4-il)-benzoico;
éster metílico del ácido
4-(3-ciclopropancarbonil-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-tia-1-aza-benzo[a]azulen-4-il)-benzoico;
ciclopropil-[4-(3,4-diclorofenil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-tia-1-aza-benzo[a]azulen-3-il]-metanona;
ciclopropil-(2-metil-4-fenil-9-tia-1,7-diaza-fluoren-3-il)-metanona;
ciclopropil-(2-metil-4-fenil-5,8-dihidro-6H-7-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-3-il)-metanona;
ciclopropil-(6-metil-4-piperidin-1-il-2,3-dihidro-1H-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-5-il)-metanona;
y
ciclopropil-(6-metil-2,4-difenil-tieno[2,3-b]piridin-5-il)-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I en donde R^{3} es arilo opcionalmente
sustituido o heteroarilo con 5 a 9 átomos de carbono en el anillo
que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula
IV:
con un compuesto de la fórmula
V:
con el fin de obtener el compuesto
de la fórmula I, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y
R^{5} tienen los significados definidos en la reivindicación 1,
y, si se desea, convertir el compuesto obtenido de la fórmula I en
una sal de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable.
13. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula Ia que comprende la etapa de hacer reaccionar
un compuesto de la fórmula VI con un compuesto de la fórmula
VII:
con el fin de obtener un compuesto
de la fórmula
VIII:
y posteriormente alquilar el
compuesto de la fórmula VIII con el fin de obtener el compuesto de
la fórmula Ia, en donde R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{a}
y R^{b} tienen los significados definidos en la reivindicación 1
; y, si se desea, convertir el compuesto obtenido de la fórmula Ia
en una sal de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable.
14. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula Ib, de conformidad con la reivindicación 3,
que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula XI:
con un compuesto de la fórmula
V:
con el fin de obtener el compuesto
de la fórmula Ib, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{a} y
R^{b} tienen los significados definidos en la reivindicación 1;
y, si se desea, convertir el compuesto obtenido de la fórmula Ib en
una sal de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable.
15. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula Ic, de conformidad con la reivindicación 4,
que comprende la etapa de
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
X:
con un compuesto de la fórmula
XII:
(XII)R^{5}-B(OH)_{2}
\newpage
con el fin de obtener un compuesto
de la fórmula
XIII:
b) y hacer reaccionar el compuesto
de la fórmula XIII con un compuesto de la fórmula XIII con un
compuesto de fórmula
V
con el fin de obtener el compuesto
de la fórmula Ic, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, tienen los
significados definidos en la reivindicación 1, R^{4} es H y
R^{5} se selecciona entre el grupo formado por alquenilo de
C_{2}-C_{7} y arilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo que tienen de 5 a 9 átomos en el anillo, en el que los
sustituyentes se seleccionan entre el grupo formado por halógeno,
ciano, alquilo de C_{1}-C_{7}, haloalquilo de
C_{1}-C_{7}, alcoxi de
C_{1}-C_{7}, haloalcoxi de
C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilo de
C_{1}-C_{7} o
-C(O)O-alquilo de
C_{1}-C_{7}; y, si se desea, convertir el
compuesto obtenido de la fórmula Ic en una sal de adición de ácido
farmacéuticamente
aceptable.
16. Un medicamento que contiene un compuesto de
fórmula I, Ia, Ib o Ic de conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11.
17. Un medicamento de conformidad con la
reivindicación 16, en donde el medicamento es útil en el control o
prevención de enfermedades, especialmente de enfermedades y
trastornos que comprenden ansiedad, depresión, epilepsia,
esquizofrenia, trastornos cognitivos, espasticidad y rigidez de la
musculatura esquelética, lesión de la columna vertebral, esclerosis
múltiple, esclerosis lateral amio-trófica, parálisis
cerebral, dolor neuropático y ansia asociada con la cocaína y la
nicotina, psicosis, trastorno de pánico, trastornos de estrés
postraumático o trastornos gastrointestinales.
18. El uso de un compuesto de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la preparación de un
medicamento.
19. El uso de conformidad con la reivindicación
18, en donde el medicamento es útil en el control o prevención de
enfermedades y trastornos que comprenden ansiedad, depresión,
epilepsia, esquizofrenia, trastornos cognitivos, espasticidad y
rigidez de la musculatura esquelética, lesión de la columna
vertebral, esclerosis múltiple, esclerosis lateral
amio-trófica, parálisis cerebral, dolor neuropático
y ansia asociada con la cocaína y la nicotina, psicosis, trastorno
de pánico, trastornos de estrés postraumático o trastornos
gastrointestinales.
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| EP0791000B1 (en) * | 1994-11-08 | 2002-10-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thienopyridine or thienopyrimidine derivatives and their use |
| FR2800072B1 (fr) * | 1999-10-22 | 2002-01-11 | Centre Nat Rech Scient | 1-(2-butyrolactones et 2-thiobutyrolactones)-isoquinolines n-substituees utiles comme stimulant de l'activite de l'acide gamma-aminobutyrique et dans le traitement des troubles nerveux et leur procede de preparation |
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| ES2250464T3 (es) * | 2000-08-16 | 2006-04-16 | Neurogen Corporation | Derivados de piridina 2,4- sustituidos. |
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