ES2348352T3 - Composiciones que contienen compuestos con estructura de esteroide y su uso para inducir la proliferación de celulas madre del organismo. - Google Patents

Abstract

Uso de una mezcla de fitosteroles, seleccionados entre el grupo que comprende: brassicasterol (Delta 5-C22 insaturado); campesterol; campestanol; estigmasterol (Delta 5-C22 insaturado); Delta 5-C23-estigmastadienol; clerosterol (Delta 8-C25 insaturado); Beta-sitosterol; sitostanol; Delta 5-avenasterol (Delta 5-C24 insaturado); Delta 5-C24-estigmastadienol (Delta 5-C24 dieno insaturado); Delta 7-estigmastenol; 24-metileno-cicloartenol; gramisterol; 24metilcolest-7-enol; isofucosterol; Delta 7-avenasterol (Delta 7-C24 insaturado); Delta 5avenastenol, para la fabricación de un medicamento para inducir dentro del organismo adulto la proliferación y diferenciación de las células madre que están presentes en dicho organismo, caracterizado porque dicha mezcla contiene además una cantidad eficaz de 24-metilenocolesterol.

Description

La presente invención se refiere al uso de fitosteroles, preferiblemente en combinación con 24-metileno-colesterol y/o colesterol, para la fabricación de un medicamento para inducir en un organismo adulto la proliferación y diferenciación de las células madre que están presentes en dicho organismo, para la obtención de la regeneración, mediante la substitución completa correspondiente de vasos y/o tejidos enfermos y/o dañados por diferentes tipos de patologías y/o por envejecimiento.

La presente invención se refiere igualmente al uso de dichas substancias para la fabricación de un medicamento para inducir la proliferación y diferenciación de las células madre en un organismo adulto para la restauración, mediante su reequilibrado, de la respuesta inmune sistémica del organismo a nivel periférico y/o central, al ataque de patógenos de diferente naturaleza y origen, a la necrosis celular, a la formación de células neoplásticas.

Por una vía completamente inesperada, dicho medicamente ha probado ser útil para la inducción en el organismo adulto de la proliferación y diferenciación de las células madre, que están presentes en los diferentes regiones/tejidos del cuerpo en un estado quiescente, de acuerdo con la necesidad de la región/tejido de interés e igualmente posteriormente las posibles capacidades fisiológicas del organismo.

Dicho medicamento es adecuado para administración transdérmica y/o transmucosal.

Estado de la técnica

Es sabido en la técnica que las células madre están constituidas por un grupo heterogéneo de células no diferenciadas, las cuales comparten la capacidad potencial de cambiarse en células especializadas, es decir, diferenciadas, las cuales formarán parte de un tejido específico.

De acuerdo con ello, las células madre forman, al menos teóricamente, un posible suministro de nuevas células para substituir aquellas células de los diversos tejidos humanos y animales que están enfermos, dañados, muertos o incluso solamente envejecidos.

Esto se aplica indudablemente a las células madre embriónicas, las cuales son células progenitoras multipotentes y activas; fundamentalmente, son realmente capaces de diferenciarse de manera eficaz con el fin de proporcionar todos los otros tipos de células que necesita el organismo.

Por el contrario, al menos hasta recientemente, se creía que las células madre adultas eran menos poderosas, siendo menos versátiles: su capacidad de diferenciación parecía limitarse únicamente a ciertos tejidos específicos.

Recientemente, se ha confirmado que existen igualmente células madre multipotentes

en el organismo adulto; de acuerdo con ello, estas células debería/podrían tener el mismo potencial de diferenciación que las células madre embriónicas.

Es sabido que las células madre permanecen en un estado quiescente (G0) hasta que han sido alcanzadas por las señales adecuadas procedentes de otras células, o sangre, u otros tejidos, las cuales inducen su proliferación y diferenciación. Al llegar este punto, comienza el ciclo de proliferación, lo cual implica simultáneamente la diferenciación de células madre para dar nuevas células específicas, las cuales reemplazarán a las dañadas o enfermas correspondientes, y la restauración de las células madre que han experimentado la diferenciación. De hecho, las células madre están caracterizadas en una nueva célula madre que se reproduce para reemplazar cada célula madre individual que ha experimentado la diferenciación. De esta forma, no cambia el número total de células madre para cada tejido.

El mecanismo anteriormente descrito está siempre activo en las células madre embriónicas, de manera tal que cada embrión dañado, siempre y cuando no sea de origen genético, puede ser reparado mediante la activación de las células madre embriónicas las cuales se diferencian y reemplazan a la parte dañada del tejido, regenerándole completamente.

Desgraciadamente, esto no sucede en el organismo adulto, en el cual las únicas células que están siempre en el ciclo, es decir, que expresan una actividad mitótica continua, son las denominadas células transitorias. En un tejido, en el cual el parénquima básico está constituido por células transitorias, la muerte de un alto número de células muertas es rápidamente reemplazada por la proliferación de las células remanentes hasta la completa restauración. Los ejemplos de células transitorias están representados por las células del epitelio, de las membranas de la mucosa, de los tejidos hemopoyéticos y linfopoyéticos.

Por otra parte, las denominadas células estables tienen baja actividad de proliferación: únicamente una fracción comparativamente pequeña de la población de células está en el ciclo, en tanto que la mayor parte de las mismas está en estado quiescente G0 (incluyendo también las células madre presentes en el tejido correspondiente). Los ejemplos de células estables están representados por células del parénquima del hígado, riñones y páncreas, células mesenquimatosas (por ejemplo, fibroblastos), células de músculo liso, osteoblastos, y células endoteliales.

Finalmente, las denominadas células permanentes han perdido su capacidad reproductora. Los ejemplos de dichas células están representados por neuronas, las células del músculo estriado del corazón y esqueleto y las células del cristalino.

Esto confirma que la restauración de daños vascular y/o tisular (debido tanto a causas endógenas como exógenas) mediante la inducción/activación de células madre para diferenciar y, consecuentemente, producir nuevos vasos y/o tejidos sanos que reemplacen a los enfermos, está muy lejos de ser eficaz en el organismo adulto comparado con lo sucede en el embrión con las células madre embriónicas. En particular, dicha activación no es posible en el caso de células permanentes, por ejemplo, en las neuronas, en las cuales, en el caso de muerte neuronal, el organismo adulto no es capaz volver a “despertar” las células madre existentes de su estado de quiescencia.

Resumiendo, la función de las células madre en el organismo adulto es producir la diferenciación en células somáticas para un tejido específico, solamente para reemplazar las células muertas (por ejemplo, en el epitelio).

Desgraciadamente, cuando las células que forman un tejido experimentan degeneración, envejecimiento, o están en un estado atrófico o disfuncional, debido a problemas patológicos, tanto endógenos como exógenos, de diverso origen y naturaleza, pero no muertas, en ese caso, no se produce reemplazo fisiológico, mediante la entrada dentro del ciclo y la diferenciación de las células madre existentes.

En otras palabras, cuando comienza una patología senil o degenerativa, de cualquier tipo y origen, en el organismo adulto, puesto que las células afectadas por dicha patología no mueren sino que sobreviven en estados de eficacia funcional incluso más pobre, en ese caso, el mecanismo de restauración para dichas células dañadas, mediante la inducción a la proliferación y diferenciación de las células madre que existen en la región interesada, no se activa o posiblemente únicamente se activa parcialmente hasta un grado insuficiente para la necesidad de la región. Esto induce la continuación de la enfermedad. Más aún, cuando aparece una patología infecciosa u oncológica en un organismo, esto es debido al estado descompensado/déficit funcional de las células inmunes de la región del organismo (por ejemplo, piel y mucosas).

Por ejemplo, a nivel de la piel, las células de Langerhans no son ya capaces de reconocer la substancia antigénica, para capturar el antígeno y transportarlo a los nudos linfáticos, activando, de esta forma, la respuesta inmune.

La inercia de este tipo de células, así como de otras células inmunes, causa la patología infecciosa o aparece el tumor. La inercia de este tipo de células significa que no se ha producido la correcta activación a nivel del nudo linfático con la consecuente diferenciación y proliferación del precursor de linfocito PTh→PTh0. En consecuencia, no se produce la correcta diferenciación en los subtipos efectores Th1/Th2, los cuales son conocidos por estar en la base de una respuesta inmune eficaz que implica el aspecto mediado por la célula y el anticuerpo.

Dicha insuficiente diferenciación es debida, a su vez, al hecho de que la proliferación y la diferenciación del precursor linfocito de la célula madre no se produzca de manera eficaz, de acuerdo con la necesidad de la región.

En consecuencia, sería muy útil el proporcionar un medicamento para la inducción, en caso necesario, la proliferación y diferenciación, de las células madres en desarrollo en el organismo adulto en las cuales están presentes en un estado quiescente, de acuerdo con la necesidad de la región interesada, con el fin de obtener la regeneración, y el correspondiente reemplazo completo de vasos y/o tejidos enfermos y/o dañados por diferentes patologías (comprendiendo las inmunes) y/o por envejecimiento.

Los intentos llevados a cabo mediante el trasplante de células madre embriónicas dentro de la región interesada dieron resultados preliminares prometedores; sin embargo, al margen de los problemas éticos conocidos implicados en el uso de células madre embriónicas, no puede excluirse cualquier tipo de reacciones de rechazo por el organismo a la introducción de material extraño.

En consecuencia, la necesidad de un medicamento tal como el descrito anteriormente sigue siendo largamente sentido por aún por la clase médica.

Es un objetivo de la presente invención el enfrentarse de manera apropiada a la necesidad anteriormente mencionada.

De manera inesperada, se ha encontrado ahora que composiciones farmacéuticas específicas, administrables mediante la vía transdérmica y/o transmucosal, que comprenden una mezcla adecuada de fitosteroles, en combinación con 24-metileno-colesterol y, posiblemente, colesterol, son capaces de competir con el problema técnico anteriormente descrito.

Los fitosteroles han sido ya anteriormente ampliamente estudiados y sugeridos como fármacos útiles en diferentes campos, pero nunca para el ámbito de la presente invención.

Por ejemplo, la Patente WO 00/69404 divulga un procedimiento de regulación del tejido queratinoso mediante la aplicación tópica de fitosteroles, fundamentalmente con fines cosméticos.

La Patente WO 93/21925 describe composiciones farmacéuticas que contienen cicloartenol y derivados con actividad citotóxica y anti-tumoral adecuadas para administración oral.

La Patente de EE.UU. 6.555.118 divulga composiciones que contienen extractos de varias plantas de origen chino conjuntamente con un extracto que contiene 3-sitosterol, en particular extracto de soja. Dichas composiciones están indicadas como útiles para el tratamiento de heridas, quemaduras, úlceras de decúbito, úlceras diabéticas, dermatitis y otros estados inflamatorios de la piel.

La Patente EP 1.046.396 divulga composiciones que comprenden proteínas de soja y fitosteroles útiles para la reducción del colesterol LDL.

La Patente WO 00/72862 divulga un aceite de semilla de arándano que comprende ácidos grasos como componentes principales y tococromanoles, flavonoides, terpenos y fitosteroles como componentes menores. Se informa de datos de actividad anti-proliferativa contra células de tumor de pecho, en particular para tocotrienoles posiblemente en combinación con flavonoides. Los fitosteroles son una parte menor del aceite de semilla de arándano y, en consecuencia, no es posible extraer ninguna conclusión sobre la contribución que los fitosteroles aportan a la actividad descrita para el aceite.

La Patente WO 01/03712 divulga composiciones que contienen extracto de Butyrospermum parkii, cuyos componentes principales son triterpenos (hasta 33% del extracto) y posiblemente mucho menores cantidades (2,2 a 2,7%) de fitosteroles. Dichos extractos se describen como útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes o inflamatorias crónicas tales como psoriasis, dermatitis, eczema, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide. Los triterpenos se expone como que son absolutamente críticos y esenciales para las actividades observadas, contrariamente a la fracción fitosterol.

La Patente de EE.UU. 2002/0132019 divulga fracciones de esterol procedentes de Nigella sativa útiles para el tratamiento de infecciones por bacterias y hongos como agentes antialérgicos/anti-asmáticos.

Kasahara y otros, en Phytotherapy Research, vol. 8, págs. 327-331, (1994), divulga el efecto anti-tumor del estigmasterol y del extracto de Carthami flos contenido en un ensayo de carcinogenesis de dos fases en ratones.

Bi Yanlan y otros, en Agricultural and Food Chemistry, vol. 54, págs. 7672-7677, (2006), divulga la composición del aceite de Lotus plumule conteniendo 14 a 19% de una fracción de fitosteroles insaponificable. El aceite de Lotus plumule puede usarse como un suplemento dietético para la reducción del colesterol.

Descripción de la invención

La presente invención se refiere al uso de una mezcla de fitosteroles, preferiblemente en combinación con 24-metileno-colesterol, más preferiblemente en combinación además con colesterol, para la preparación de una composición farmacéutica para la inducción de la proliferación y diferenciación de células madre en el organismo adulto, de acuerdo con la exigencia de la región interesada, para la obtención de la completa regeneración de vasos y/o tejidos enfermos y/o dañados por diferentes tipos de patologías y/o por envejecimiento.

Otro objeto de la presente invención es el uso de la mezcla anterior para la preparación de una composición farmacéutica para la inducción de la proliferación y diferenciación de las células madre en el organismo humano, de acuerdo con las exigencias de la región interesada, para la restauración, mediante su reequilibrado, de la respuesta inmune sistémica del organismo, a nivel periférico y/o central, al ataque de patógenos de diferente naturaleza y origen, a la

necrosis celular, a la formación de células neoplásticas.

Un objeto adicional de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende la mezcla anterior.

La mezcla anterior de fitosteroles de acuerdo con la invención han probado ser, de manera inesperada, capaz de inducir el organismo adulto, a nivel de región, la activación para la diferenciación de las células madre presentes en la región, de acuerdo con la necesidad fisiológica del tejido, sistema/sistemas de la región implicados con la lesión y/o patología objeto de la intervención, con las posibles consecuencias a nivel central y en favor de dichos sistemas (por ejemplo el sistema inmune), siempre de acuerdo con su necesidad fisiológica, si es disfuncional y, en consecuencia, fisiológicamente no capaz de dar una respuesta adecuada (que es la causa de las lesiones y/o patologías). Dichos posibles efectos centrales son debidos al inicio del mecanismo de la cascada de liberación del final de mediadores adecuados (moléculas, citocinas y factores de crecimiento) conectados con, relacionados o consecuentes a/provocados por la diferenciación de las células madre y a su substitución de las células enfermas o disfuncionales (por ejemplo, las células de Langerhans), con la completa restauración de su funcionalidad original.

Mediante un camino completamente inesperado, las composiciones de la presente invención han probado ser capaces de inducir la proliferación y diferenciación de las células madre quiescentes en una región específica del organismo adulto, no solamente de acuerdo con la necesidad de dicha región (relacionada con la clase, progreso y severidad de la patología), sino también posteriormente la posible capacidad fisiológica del organismo (por ejemplo, en el caso de células estables y permanentes). En otras palabras, las composiciones de la presente invención han probado ser capaces de despertar de nuevo las células madre adultas inuciéndolas a trabajar (es decir, a proliferar y diferenciarse) de la misma manera que las células madre embriónicas.

Esto, de manera incluso más inesperada, significa que dicha proliferación y diferenciación de las células madre adultas en la región de interés, inducida por las composiciones de la presente invención, se produce de manera tal que el vaso y/o tejido enfermo es completamente regenerado (es decir, restaurado al estado de pre-enfermo original), cualesquiera que sea la patología que ha causado la alteración/daño. Realmente, el vaso y/o tejido enfermo es reabsorbido por la matriz y se forma para reemplazarlo un nuevo vaso y/o tejido, perfectamente integrado. Como una consecuencia de ello, el nuevo vaso y/o tejido no está afectado por la patología previa, cualesquiera que esta sea (degenerativa, inmune, tumoral incluida).

Como un resultado de la inducción de la proliferación y diferenciación de las células madre quiescentes del organismo adulto, las composiciones de la presente invención han probado ser útiles para el tratamiento de restauración de trastornos del sistema vascular, enfermedades del tejido degenerativas, incluyendo las causadas por trastornos metabólicos, trastornos del sistema nervioso, del sistema inmune, infecciones generalizadas resistentes a todos los tratamientos, tumores en estado avanzado o terminales. Fundamentalmente, gracias a la anterior diferenciación de las células madre activadas por la composición de la invención, el tejido enfermo es eliminado conjuntamente con la propia causa de la enfermedad.

Como una consecuencia de ello, no solamente se tratan los síntomas de la enfermedad, tal como frecuentemente sucede; realmente, el nuevo vaso y/o tejido ha probado estar completamente libre de marcas residuales, del tipo de cicatrices, engrosamiento de la piel, colores permanentes o decoloraciones.

Tal como se ha mencionado anteriormente, las composiciones de acuerdo con la presente invención comprenden los siguientes fitosteroles: 24-metileno-cicloartenol, gramisterol, 24-metilcolest-7-enol, isofucosterol, estigmasterol (Delta 5-C22 insaturado), Delta-5-avenasterol (Delta 5-C24 insaturado), Delta-7-avenasterol (Delta 7-C24 insaturado), brassicasterol (Delta 5C22 insaturado), Delta 5-C24-estigmastadienol (Delta 5-C24 dieno insaturado), clerosterol (Delta 8-C25 insaturado), Delta 7-estigmastenol colesterol, Beta-sitosterol, Delta 5-avenasterol, Delta 5-C23-estigmastadienol, campestanol, sitosterol, campesterol.

Entre estos, son preferidos los mencionados en los Ejemplos 1-4 siguientes.

Particularmente preferida es una mezcla de fitosteroles que comprenden: brassicasterol (Delta 5-C22 insaturado); campesterol; campestanol; estigmasterol (Delta 5-C22 insaturado); Delta 5-C23-estigmastadienol; clerosterol (Delta 8-C25 insaturado); Beta-sitosterol; sitostanol; Delta-venasterol (Delta 5-C24 insaturado); Delta 5-C24-estigmastadienol (Delta 5-C24 dieno insaturado); Delta 7-estigmastenol.

Las relaciones en peso mutuas de los fitosteroles presentes en la mezcla de principios activos pueden variar, dependiendo del tipo de formulación y de la patología que las células madre han de tratar.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención comprenden además una cantidad eficaz de 24-metileno-colesterol.

En una realización particularmente preferida, las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden una cantidad eficaz de 24-metileno-colesterol y una cantidad eficaz de colesterol.

Los fitosteroles se obtienen fundamentalmente a partir de fracciones insaponificables de fitoextractos lípidos o aceites vegetales, particularmente aceites de oliva, soja y germen de trigo.

Las composiciones de la invención pueden contener igualmente cantidades adecuadas

de beta-carotenoides y/o tocoferoles y/o otras vitaminas.

Las composiciones descritas anteriormente se administrarán mediante la vía tópica, transdérmica, transmucosal, dependiendo del sitio afectado por el trastorno a tratar, a dosis que pueden variar dentro de amplios límites en vista a la ausencia substancial de toxicidad de las composiciones.

Hablando en sentido general, para la administración transdérmica y/o transmucosal tópica, el peso total de los ingredientes activos en las formulaciones, como un porcentaje del peso total de la composición, puede variar entre 0,001% y 25%; preferiblemente, desde 0,01% hasta 20%; más preferiblemente, desde 0,1% hasta 15%.

En una realización particularmente preferida, la concentración de la mezcla de ingredientes activos está comprendida desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 11%.

En una realización además particularmente preferida, dicha concentración está comprendida desde 8% hasta 10%.

Las composiciones se prepararán mediante el uso de procedimientos y aparatos convencionales, usualmente usados en el sector de la formulación.

Las composiciones se formularán de manera adecuada en combinación con excipientes

o vehículos convencionales y en relaciones recíprocas las cuales son bien conocidas y usadas por los técnicos expertos, opcionalmente conjuntamente con otros ingredientes activos que tienen actividad una complementaria o de alguna otra forma útil. En particular, las formulaciones transdérmicas pueden contener promotores de absorción adecuados bien conocidos en el uso convencional.

Los fitosteroles pueden usarse en forma pura, o como un extracto lípido o aceite vegetal conteniéndoles. Dichos compuestos se encuentran comercialmente disponibles o pueden obtenerse mediante síntesis o extracción con procedimientos convencionales. El 24-etilenocolesterol está presente en diversos extractos vegetales bien conocidos a partir de los cuales puede aislarse, o puede usarse en la forma de un extracto.

Las composiciones farmacéuticas preferidas de la invención comprenden una mezcla de

principios activos constituidos por: colesterol; brassicasterol (Delta 5-C22 insaturado); 24-metileno-colesterol; campesterol; campestanol; estigmasterol (Delta 5-C22 insaturado); Delta 5-C23-estigmastadienol; clerosterol (Delta 5-C22 insaturado);

Beta-sitosterol;

sitostanol;

Delta 5-avenasterol (Delta 5-C24 insaturado);

Delta 5-C24-estigmastadienol (Delta 5-C24 dieno insaturado);

Delta 7-estigmastenol.

Las composiciones farmacéuticas tópicas (transdérmicas y/o transmucosales) de la invención comprenden 10% en peso (sobre el peso total de la composición) de una mezcla de los principios activos constituidos por:

colesterol;

brassicasterol (Delta 5-C22 insaturado);

24-metileno-colesterol;

campesterol;

campestanol;

estigmasterol (Delta 5-C22 insaturado);

Delta 5-C23-estigmastadienol;

clerosterol (Delta 5-C22 insaturado);

Beta-sitosterol;

sitostanol;

Delta 5-avenasterol (Delta 5-C24 insaturado);

Delta 5-C24-estigmastadienol (Delta 5-C24 dieno insaturado);

Delta 7-estigmastenol.

La cantidad de por ciento residual hasta 100% está formada por una mezcla adecuada de excipientes, vehículos, promotores de absorción, los cuales se usan convencionalmente en la técnica y formulan en relaciones recíprocas para proporcionar un oleo gel que tiene alta penetrabilidad dérmica.

Son igualmente preferidas las composiciones farmacéuticas tópicas (transdérmicas y/o transmucosales) que comprenden 8% en peso (sobre el peso total de la composición) de la mezcla descrita anterior de principios activos.

En este caso, la cantidad de por ciento residual hasta 100% está formada por una mezcla adecuada de excipientes, vehículos, promotores de absorción, los cuales se usan convencionalmente y formulan en relaciones recíprocas de manera tal que proporcionan una pasta que tiene alta penetrabilidad dérmica.

En una realización particularmente preferida de la invención, la mezcla descrita ante

riormente de principios activos tiene la composición siguiente:

colesterol;

0,5%

brassicasterol (Delta 5-C22 insaturado);

3,6%

24-metileno-colesterol;

0,3%

campesterol;

24,9%

campestanol;

1,1%

estigmasterol (Delta 5-C22 insaturado);

22,7%

Delta 5-C23-estigmastadienol;

0,5%

clerosterol (Delta 5-C22 insaturado);

0,4%

Beta-sitosterol;

43,1%

sitostanol;

1,7%

Delta 5-avenasterol (Delta 5-C24 insaturado);

0,5%

Delta 5-C24-estigmastadienol (Delta 5-C24 dieno insaturado);

0,3%

Delta 7-estigmastenol

0,4%

Preferiblemente, la composición en la que la mezcla de los principios activos anteriores está presente en una cantidad por ciento que corresponde al 8% en peso, sobre la cantidad total de la composición, comprende igualmente una cantidad por ciento de óxido de cinc (bien conocido por su acción calmante/anti-inflamatoria) de aproximadamente 10% en peso, sobre la cantidad total de la composición.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención han probado ser útiles para la activación/inducción de la producción y diferenciación de las células madre en el organismo adulto, de acuerdo con la necesidad de la región/tejido de interés y posteriormente las posibles capacidades fisiológicas del organismo, para el tratamiento de enfermedades en las que se requiere la regeneración de vasos y/o tejidos enfermos y la restauración/reequilibrado de la respuesta inmune del organismo.

Los ejemplos de patologías incluidas en la definición anterior comprenden: aterosclerosis (arteriopatías periféricas y micro-y macroangiopatías diabéticas), lesiones vasculares causadas por insuficiencia venosa crónica y las secuelas de CVI, venas varicosas, varicoflebitis o trombosis de venas superficiales o profundas, linfoedema, vasculitis, dermatocelulitis, púrpura (con parámetros de coagulación de sangre normales), dermatitis ocre de Favre, trastornos vasospásticos, rosácea, enfermedad de Raynaud, acrocianosis, hemiosis.

La resolución de dichos trastornos vasculares ha conducido a la completa curación de heridas crónicas, no curables de otra forma, con la completa “restitutio in integrum” de los tejidos enfermos, sin la formación de cicatrices, especialmente en pacientes que sufren de úlceras venosas, arteriales, inflamatorias, linfoedematosas, diabéticas y vasculíticas, úlceras isquémicas o hipertensivas, incluyendo igualmente pacientes debilitados, inmunocomprometidos, on

cológicos y seniles.

Los ejemplos de dichas patologías de tejidos que responden al tratamiento de acuerdo con la invención, entre las degenerativas causadas por trastornos metabólicos, son lesiones de piel diabéticas.

Los ejemplos de trastornos del sistema inmune que responden al tratamiento de acuerdo con la invención incluyen enfermedades autoinmunes tales como enfermedad del tejido conjuntivo, vasculitis, esclerodermia, lupus, dermatomiositis, pénfigo y trastornos inflamatorios crónicos, incluyendo los relacionados con la alteración de la relación CD4/CD8 a nivel regional

o en la sangre periférica, y trastornos inflamatorios crónicos, artritis degenerativa, artritis inflamatoria (evaluada en los miembros), síndrome de Suddek, tendinitis, miositis y enfermedades cutáneas y subcutáneas inflamatorias crónicas tales como psoriasis, dermatitis alérgica, dermatitis atópica, liquen escleroso simple, paniculitis septal y globular.

Los ejemplos de enfermedades infecciosas que responden al tratamiento incluyen: infecciones de la piel y membranas mucosas e infecciones subcutáneas que tienden a llegar a ser crónicas o con frecuentes brotes, soportadas por agentes infecciosos que incluyen los resistentes a tratamientos convencionales (bacterias, hongos, hongos dermetofíticos, floras mezcladas, virus, y en particular estafilococos, estreptococos, corineformas gram-negativas, mico-bacterias, dermatofitos, hongos, virus del herpes, papilomavirus, poxvirus, etc.); intertrigo, acné, epididimitis, orquitis, vulvovaginitis, proctitis, balanopostitis con episodios reparatorios escleróticos o escleroatróficos tales como fimosis, parafimosis y sinequia, infecciones sistémicas generalizadas, con o sin exantema, ya sea acompañada o no por manifestaciones de respuesta inflamatoria central séptica, infecciones localizadas en tejidos y/o vasos sanguíneos (trastornos venosos/linfáticos con consiguiente flebitis, linfangitis, adenitis y similares o afectando selectivamente a órganos y miembros) en situaciones que no responden a tratamientos previos.

Los ejemplos de tumores que responden al tratamiento de acuerdo con la invención incluyen angiomas, tumores benignos, histiocitosis, neurofibromatosis y enfermedades oncológicas desarrolladas tales como tumores in situ (epitelioma y carcinoma de célula basal), enfermedad de Paget y enfermedad de Bowen que afecta a los miembros y las estaciones de nudos linfáticos o en un estado avanzado (linfomas NH, sarcomas, y tumores de pecho).

Los ejemplos de lesiones del sistema nervioso que han respondido al tratamiento de acuerdo con la invención incluyen injertos de piel sin sensibilidad los cuales, después de haber sido implantados para reemplazar terminaciones de dedos separados traumáticamente, han recuperado su sensibilidad; los dedos insensibles de pacientes los cuales han perdido la sensibilidad debido a esclerodermia han sido tratados también con el mismo resultado.

En particular, los pacientes que no han respondido a otros tratamientos conocidos o que fueron vulnerables (diabéticos, pacientes oncológicos, pacientes caquécticos o inmunocomprometidos y pacientes en circunstancias que no admiten tratamientos sistémicos, tales como mujeres en lactancia materna con infecciones víricas) han sido tratados con éxito.

Algunos trastornos específicos que han respondido bien al tratamiento transdérmico con una de las formulaciones de gel/oleo gel o pasta descritas anteriormente y en los Ejemplos 3 y 4 siguientes son los listados a continuación a modo de ejemplo:

-erisipelas;

-gangrena diabética de los miembros inferiores;

-gangrena decúbito en pacientes terminales o caquécticos;

-sepsis posterior a cirugía radical;

-herpes zoster y otras infecciones por herpes;

-poroqueratosis de Mibelli;

-linfomas, especialmente linfomas no de Hodkin;

-cánceres de pecho;

-carcinomas de células basales y células escamosas.

De promedio, el tratamiento de dichos trastornos requieren la aplicación de desde 4-5 días a algunos meses del sistema transdérmico y/o transmucosal (gel, oleo gel, crema, pasta suave) de acuerdo con la invención.

Un ejemplo particularmente significativo de aplicación satisfactoria de las formulaciones de acuerdo con la invención se muestra en el caso siguiente.

Una mujer, de 97 años de edad, estaba afectada de erisipela. La paciente era además diabética, con un valor de glucemia de 300, y además tenía una úlcera diabética que había profundizado hasta el hueso y necrótica. Las marcas de la infección eran tales que también estaba implicada la región abdominal, presentándose de color oscuro y con claros síntomas de una sepsis generalizada actual. La terapia antibiótica mediante inyección no dio resultados positivos en absoluto. Sus parientes rechazaron dejar que la mujer fuera admitida en el hospital. La aplicación tópica, dos veces al día, de la composición en pasta del Ejemplo 4, desde el abdomen hacia abajo, provocó la resolución de la situación en veinte días de tratamiento. Incluso la úlcera diabética se cerró. El estado de la piel cambió completamente: la misma, al final del tratamiento era elástica y la recuperación del trofismo fue completa.

Los otros resultados siguientes que confirman la utilidad de la presente invención, han sido seleccionados a partir de un alto número de casos positivos.

Se obtuvieron buenos resultados, a modo de ejemplo, en un paciente varón, de 57 años de edad, que sufría de diabetes mellitus y que tenía, al comienzo de la terapia, una amplia úlcera diabética sobre el maléolo de la pierna izquierda. Después de la aplicación, dos veces al día, de la composición en pasta del Ejemplo 4, durante un período de treinta días, se obtuvo una curación completa, conjuntamente con la recuperación del trofismo normal. La reparación obtenida gracias a la diferenciación de las células madre en la región interesada se comprobó mediante la ausencia completa de cicatrices residuales.

De una manera similar, un paciente varón, de 69 años de edad, que sufría de erisipela, que portaba un filtro caval, sometido previamente a by-pass bilateral aorto-femoral, el cual había tenido también una trombosis del poplíteo venosa profunda precedente en la pierna izquierda y un embolismo pulmonar precedente, antes de la terapia mostró una úlcera cutánea amplia sobre la pierna izquierda. Al paciente se trató con la composición en gel del Ejemplo 3, cada día, con aplicación sucesiva de vendajes, durante un período total de veinte días. Al final del tratamiento la úlcera estaba totalmente curada y la piel recuperó su aspecto original.

A otro paciente, afectado por espinalioma en forma avanzada en la mano derecha, se le había amputado el dedo intermedio y el dedo meñique estaba seriamente comprometido.

Dicho dedo, después de un tratamiento de treinta días con aplicaciones oclusivas de la composición en gel del Ejemplo 3 (conjuntamente con tratamientos breves de crioterapia superficial) recuperó la funcionalidad y aspecto casi completamente.

Otro paciente, que sufría de epitelioma espinocelular en la oreja derecha, se trató, dos veces al día durante siete días, con la composición en gel del Ejemplo 3.

En este caso se obtuvo también la completa resolución de la lesión, sin trazas residuales de la misma. La operación quirúrgica programada se canceló.

Los Ejemplos 1 a 4 siguientes ilustran algunas de las mezclas preferidas de los ingredientes activos de la invención.

EJEMPLO 1

Se formuló una composición en gel que contenía 0,6% en peso, con respecto al peso total de la composición, de la mezcla siguiente (al 96,5%) de los fitosteroles de la invención:

estigmasterol (Delta 5-C22 insaturado)

0,0042%

Delta 5-avenasterol (Delta 5-C24 insaturado)

0,03%

Delta 7-avenasterol (Delta 7-C24 insaturado)

0,0255%

brassicasterol (Delta 5-C22 insaturado)

0,21%

Delta 5-C24-estigmastadienol (Delta 5-C24 dieno insaturado);

0,19%

clerosterol (Delta 8-C25 insaturado);

0,085%

Delta 7-estigmastenol

0,034%

La parte por ciento de la composición que falta hasta 100% incluye una mezcla tradicio

nal que comprende laurato de isodecilo, citrato de isodecilo, triglicéridos de C10-C18, salicilato de isodecilo, sílice, en la que dichos co-formulantes tienen una relación en peso recíproca tal que proporcionan un gel con alta penetrabilidad en la piel.

EJEMPLO 2

Se formuló una crema que contenía 0,6% en peso de la mezcla siguiente de principios

activos de la invención:

colesterol;

0,36%

Beta-sitosterol;

0,01%

24-metileno-colesterol;

0,042%

Delta 5-C23-estigmastadienol;

0,025%

campestanol;

0,034%

sitostanol;

0,085%

campesterol;

0,042%

La parte por ciento de la composición que falta hasta 100% incluye una mezcla tradicional que comprende poliisopreno, parafina líquida, sílice, en la que dichos co-formulantes tienen una relación en peso recíproca tal que proporcionan una crema con alta penetrabilidad en la piel.

EJEMPLO 3

Se formuló un oleo gel que contenía 10% en peso de la mezcla siguiente de principios

activos de la invención: colesterol; 0,5% brassicasterol (Delta 5-C22 insaturado); 3,6% 24-metileno-colesterol; 0,3% campesterol; 24,9% campestanol; 1,1% estigmasterol (Delta 5-C22 insaturado); 22,7% Delta 5-C23-estigmastadienol; 0,5% clerosterol (Delta 8-C25 insaturado); 0,4% Beta-sitosterol; 43,1% sitostanol; 1,7% Delta 5-avenasterol (Delta 5-C24 insaturado); 0,5% Delta 5-C24-estigmastadienol (Delta 5-C24 dieno insaturado); 0,3% Delta 7-estigmastenol 0,4%

La parte por ciento de la composición que falta hasta 100% está formada preferiblemente por los co-formulantes del Ejemplo 1 precedente, pero pueden igualmente estar constituidos por mezclas similares comúnmente usadas en este campo para la obtención de alta penetrabilidad en la piel.

5

EJEMPLO 4

Se formuló una pasta que contenía 8% en peso de la mezcla siguiente de principios activos de la invención: colesterol; 0,5%

10 brassicasterol (Delta 5-C22 insaturado); 3,6% 24-metileno-colesterol; 0,3% campesterol; 24,9% campestanol; 1,1% estigmasterol (Delta 5-C22 insaturado); 22,7%

15 Delta 5-C23-estigmastadienol; 0,5% clerosterol (Delta 8-C25 insaturado); 0,4% Beta-sitosterol; 43,1% sitostanol; 1,7% Delta 5-avenasterol (Delta 5-C24 insaturado); 0,5%

20 Delta 5-C24-estigmastadienol (Delta 5-C24 dieno insaturado); 0,3% Delta 7-estigmastenol 0,4% La parte por ciento de la composición que falta hasta 100% está formada preferiblemente por los co-formulantes del Ejemplo 2 precedente, pero pueden igualmente estar constituidos por mezclas similares comúnmente usadas en este campo para la obtención de alta penetrabi

25 lidad en la piel.

Claims (7)

1. Reivindicaciones

   1.

   Uso de una mezcla de fitosteroles, seleccionados entre el grupo que comprende: brassicasterol (Delta 5-C22 insaturado); campesterol; campestanol; estigmasterol (Delta 5-C22 insaturado); Delta 5-C23-estigmastadienol; clerosterol (Delta 8-C25 insaturado); Beta-sitosterol; sitostanol; Delta 5-avenasterol (Delta 5-C24 insaturado); Delta 5-C24-estigmastadienol (Delta 5-C24 dieno insaturado); Delta 7-estigmastenol; 24-metileno-cicloartenol; gramisterol; 24metilcolest-7-enol; isofucosterol; Delta 7-avenasterol (Delta 7-C24 insaturado); Delta 5avenastenol, para la fabricación de un medicamento para inducir dentro del organismo adulto la proliferación y diferenciación de las células madre que están presentes en dicho organismo, caracterizado porque dicha mezcla contiene además una cantidad eficaz de 24-metilenocolesterol.

2. 2.

   El uso tal como se reivindica en la reivindicación 1, para la obtención de la regeneración de vasos y/o tejidos enfermos y/o dañados por patologías y/o por envejecimiento y/o para restauración, mediante su reequilibrado, de la respuesta inmune sistémica del organismo, a nivel periférico y/o central, al ataque de patógenos, a la necrosis celular, a la formación de células neoplásticas.

3. 3.

   El uso tal como se reivindica en la reivindicación 1 ó 2, en el que dicha mezcla de fitosteroles está seleccionada entre el grupo que comprende: brassicasterol (Delta 5-C22 insaturado); campesterol; campestanol; estigmasterol (Delta 5-C22 insaturado); Delta 5-C23estigmastadienol; clerosterol (Delta 8-C25 insaturado); Beta-sitosterol; sitostanol; Delta 5avenasterol (Delta 5-C24 insaturado); Delta 5-C24-estigmastadienol (Delta 5-C24 dieno insaturado); Delta 7-estigmastenol.

4. 4.

   El uso tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el medicamente comprende además una cantidad eficaz de colesterol.

5. 5.

   El uso tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento es para administración tópica.

6. 6. El uso tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes,

   en el que el medicamento comprende una mezcla de principios activos constituidos por: colesterol; brassicasterol (Delta 5-C22 insaturado); 24-metileno-colesterol; campesterol; campestanol; estigmasterol (Delta 5-C22 insaturado);

   Delta 5-C23-estigmastadienol; clerosterol (Delta 8-C25 insaturado); Beta-sitosterol; sitostanol;

   5 Delta 5-avenasterol (Delta 5-C24 insaturado); Delta 5-C24-estigmastadienol (Delta 5-C24 dieno insaturado); Delta 7-estigmastenol.
7. 7. Una composición farmacéutica transdérmica y/o transmucosal que comprende como ingrediente activo una mezcla constituida por:

   10 colesterol; brassicasterol (Delta 5-C22 insaturado); 24-metileno-colesterol; campesterol; campestanol;

   15 estigmasterol (Delta 5-C22 insaturado); Delta 5-C23-estigmastadienol; clerosterol (Delta 8-C25 insaturado); Beta-sitosterol; sitostanol;

   20 Delta 5-avenasterol (Delta 5-C24 insaturado); Delta 5-C24-estigmastadienol (Delta 5-C24 dieno insaturado); Delta 7-estigmastenol, estando dicho ingrediente activo asociado con excipientes o vehículos adecuados.