ES2348534T3

ES2348534T3 - Derivador de hidroximordolinona y uso medicinal del mismo.

Info

Publication number: ES2348534T3
Application number: ES03745432T
Authority: ES
Inventors: Jun Inoue; Masayuki Nakamura
Original assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2002-03-29
Filing date: 2003-03-27
Publication date: 2010-12-09
Anticipated expiration: 2023-03-27
Also published as: US7223755B2; EP1491537B1; EP1491537A1; WO2003082837A1; EP1491537A8; JP4520747B2; US20050176704A1; JPWO2003082837A1; AU2003236180A1; DE60333268D1; EP1491537A4; KR101032006B1; KR20040095339A; ATE473216T1; CN1656084A; CN100422161C

Abstract

Un compuesto representado por la formula (I)en el que R1 es un grupo alquilo C1 a C6 lineal o ramificado, que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes, en el que el sustituyente o los sustituyentes se eligen entre el grupo que consiste en i) un grupo hidrocarburo aromatico C6 a C10 monociclico o policiclico condensado que tiene opcionalmente un grupo elegido entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo ciclohexilmetoxi, un atomo de halogeno y un grupo arilo; ii) un grupo oxi que tiene un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono opcionalmente sustituido con un grupo hidrocarburo aromatico monociclico o policiclico condensado que tiene de 6 a 10 atomos de carbono; y iii) un grupo acilamino que tiene un grupo hidrocarburo aromatico monociclico o policiclico condensado que tiene de 6 a 10 atomos de carbono; y R2 es un grupo alquilo C1 a C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con un grupo hidrocarburo aromatico mono- ciclico o policiclico condensado que tiene de 6 a 10 atomos de carbono, o una sal del mismo.

Description

Campo técnico.

La presente invención se refiere a un nuevo derivado de hidroximorfolinona que tiene actividad inhibidora de la calpaína. Más en particular, la presente invención se refiere a una medicina que contiene un nuevo derivado de hidroximorfolinona.

Técnica de base.

La calpaína es una de las enzimas del citoplasma, que están distribuidas ampliamente en los organismos vivos y son activadas por un ion calcio. En el momento actual, se ha encontrado que la activación anómala de esta calpaína está implicada en varias enfermedades tales como el accidente cerebrovascular, la hemorragia subaracnoidea, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad isquémica, la distrofia muscular, la catarata, la agregación plaquetaria, la artritis y similares [Trends in Pharmacological Sciences, vol. 15, p. 412 (1994)]. Por otra parte, se ha encontrado que un inhibidor de la calpaína es efectivo para mantener la transparencia de un cristalino en un modelo de catarata experimental por vía del cultivo de cristalino [Curr. Eye Res., vol. 10, pp. 657-666(1991)], y es útil como agente terapéutico para las cataratas (WO93/23032) y similares. Como inhibidores de la calpaína publicados hasta ahora, pueden mencionarse derivados de péptido halometano (documento JP-B-6-29229), derivado de péptido diazometano [Biochem. J., vol. 253, pp. 751-758 (1988), J. Med. Chem., vol. 35, pp. 216-220 (1992)], derivado de peptidil aldehído (documento EP771565, patente de EE.UU. nº 6.057.290 y similares), y similares. Sin embargo, en la situación actual, estos inhibidores no han sido llevados a la práctica.

Descripción de la invención.

Los presentes inventores han realizado estudios intensivos intentando proporcionar un compuesto que tenga actividad inhibidora de la calpaína, han creado un compuesto que tiene una intensa actividad inhibidora de la calpaína,

y han seguido este estudio para completar la presente in

vención.

En consecuencia, la presente invención se refiere a

(1) a compuesto representado por la fórmula (I)

imagen1

en la que R1 es un grupo alquilo C1 a C6 lineal o ramificado que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes, en donde los sustituyentes se eligen entre el grupo que consiste

10 en i) un grupo hidrocarburo aromático C6 a C10 monocíclico o policíclico condensado que tiene opcionalmente un grupo elegido entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos

15 de carbono, un grupo ciclohexilmetoxi, un átomo de halógeno y un grupo arilo; ii) un grupo oxi que tiene un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con un grupo hidrocarburo aromático monocíclico

20 o policíclico condensado que tiene de 6 a 10 átomos de carbono; y iii) un grupo acilamino que tiene un grupo hidrocarburo aromático monocíclico o policíclico condensado que tiene de 6 a 10 átomos de carbono; y

25 R2 es un grupo alquilo C1 a C6 lineal o ramificado opcional- mente sustituido con un grupo hidrocarburo aromático mono- cíclico o policíclico condensado que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, o una sal del mismo.

30 (2) El compuesto del apartado 1, en el que R2 es un grupo alquilo C1 a C6 lineal o ramificado sustituido con un grupo

hidrocarburo aromático monocíclico o policíclico condensado que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, o una sal del mismo.

(3): El compuesto según el apartado 1, en el que R2 es un grupo alquilo C1 a C6 lineal o ramificado, o una sal del mismo.

(4): El compuesto según el apartado 3, en el que R2 es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 3 ó 4 átomos de carbono, o una sal del mismo.

(5): El compuesto según el apartado 4, en el que el grupo alquilo lineal o ramificado es isopropilo o isobutilo, o una sal del mismo.

(6): El compuesto según cualquiera de los apartados 1 a 5, en el que R1 es un grupo alquilo C1 a C6 lineal o ramificado que tiene uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo que consiste en i) a iii) del apartado 1, o una sal del mismo.

(7): El compuesto según el apartado 6, en el que el sustituyente o los sustituyentes del grupo alquilo C1 a C6 lineal o ramificado es (o son) i) uno y varios grupos hidrocarburo aromático C6 a C10 monocíclico o policíclico condensado que tiene opcionalmente sustituyentes elegidos entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1 a C6 lineal o ramificado, un grupo ciclohexilmetoxi, un átomo de halógeno y un grupo arilo, o una sal del mismo.

(8): El compuesto según el apartado 7, en el que el grupo hidrocarburo aromático es un grupo hidrocarburo C6 a C10 aromático monocíclico o policíclico condensado sustituido con un grupo elegido entre el grupo que consiste en grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1 a C6 lineal o ramificado, un grupo ciclohexilmetoxi, un átomo de halógeno y un grupo arilo, o una sal del mismo.

(9): El compuesto según los apartados 7 o 8, en el que el grupo hidrocarburo aromático es un grupo fenilo o un grupo 2-naftilo, o una sal del mismo.

5

(10) (2S,5S)-5-Bencil-6-hidroxi-2-(2-metilpropil)-3-morfolinona.

(11) Una composición farmacéutica que comprende un compues10 to representado por la fórmula (I)

imagen1

en la que R1 y R2 son como se definen en cualquiera de los apartados 1 a 9, o una sal del mismo y un vehículo aceptable farmacéuticamente.

15

(12): La composición farmacéutica según el apartado 11, que es un inhibidor de la capaína.

(13): La composición farmacéutica según el apartado 12 para

20 su uso como fármaco para la prevención o el tratamiento de enfermedades isquémicas, enfermedades inmunitarias, enfermedad de Alzheimer, osteoporosis, enfermedad cerebral isquémica, catarata, glaucoma, enfermedad retiniana (coroidea), complicaciones del segmento posterior del ojo conse

25 cuencia de la fotocoagulación, o la supresión o el tratamiento de la angiogénesis.

En la presente memoria descriptiva, el “grupo alquilo inferior” significa un grupo alquilo lineal o ramificado 30 que tiene 1 a 6 átomos de carbono (p. ej., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tercbutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo,

hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, y 2-etilbutilo), “grupo hidrocarburo aromático” significa un grupo hidrocarburo aromático monocíclico o policíclico condensado que tiene 6 a 10 átomos de carbono, (p. ej. fenilo, naftilo, y 2-naftilo).

En la fórmula (I) anteriormente mencionada, como grupo alquilo inferior representado por R1, puede mencionarse el grupo alquilo anteriormente mencionado. Se prefiere alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y se prefiere de un modo particular metilo, etilo, propilo y butilo.

Como grupo alquilo inferior representado por R2, se menciona el grupo alquilo anteriormente mencionado. Se prefiere alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, se prefiere de un modo particular un grupo alquilo que tiene de 3 a 4 átomos de carbono, y el más preferido es isopropilo e isobutilo.

Como sustituyentes que puede tener el grupo alquilo inferior como se definió anteriormente representado por R1, por ejemplo, pueden mencionarse los grupos 1) a 3) que siguen: 1) un grupo hidrocarburo aromático como se definió anteriormente que tiene opcionalmente sustituyentes [p. ej., grupo fenilo, grupo 2-naftilo: como sustituyentes, por ejemplo, pueden mencionarse un grupo hidroxi, un grupo alcoxi inferior (p. ej. grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, hexiloxi, que es preferentemente un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y en particular preferentemente metoxi y butoxi), un grupo ciclohexilmetoxi, un átomo de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo y similares, dándose preferencia al flúor y al cloro), un grupo arilo (p. ej. un grupo fenilo); 2) un grupo oxi que tiene un grupo alquilo inferior como se definió anteriormente opcionalmente sustituido con cual

quiera de los grupos hidrocarburo aromático como se definieron anteriormente; 3) un grupo acilamino que tiene cualquiera de los grupos hidrocarburo aromático como se definieron anteriormente;

Incluso cuando se menciona en particular en lo que antecede, el grupo hidrocarburo aromático, grupo hidrocarburo alicíclico, grupo heterocíclico y grupo alquilo inferior anteriormente mencionados pueden tener un sustituyente (p. ej., un grupo alquilo, un grupo acilo, un grupo oxo, un grupo carboxi opcionalmente esterificado, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, un grupo sulfanilo opcionalmente sustituido, un átomo de halógeno, y un grupo nitro) en una posición del mismo sintetizable y sustituible.

Como sustituyente que tiene el grupo alquilo inferior representado por R1, son preferibles de un modo particular un grupo hidrocarburo aromático como se definió anteriormente que tiene opcionalmente sustituyentes, y un grupo acilamino que tiene un grupo hidrocarburo aromático como se definió anteriormente. En particular, son preferibles los grupos fenilo, 2-naftilo y fenilo sustituido con un grupo hidroxi, un grupo alcoxi inferior como se definió anteriormente (en particular metoxi, etoxi, propoxi, butoxi), un grupo ciclohexilmetoxi, un átomo de halógeno (en particular, flúor, cloro) y un grupo fenilo.

Como sustituyente que tiene el grupo alquilo inferior como se definió anteriormente representado por R2, es preferible un grupo hidrocarburo aromático como se definió anteriormente y es preferible en particular un grupo fenilo.

Además, la presente invención comprende compuestos representados por la fórmula (I) y sales de los mismos (que en adelante se denominará el compuesto de la presente invención), y varios solvatos, formas polimórficas cristalinas y profármacos del compuesto de la presente invención. Como sal del compuesto de la presente invención, es preferible una sal aceptable fisiológicamente, tal como una sal con una base inorgánica, una sal con una base orgánica, una

sal con un ácido inorgánico, una sal con un ácido orgánico, una sal con un aminoácido de carácter básico o ácido. Como ejemplos preferibles de sal con una base inorgánica, por ejemplo, pueden mencionarse sales de metal alcalino tales como sal sódica y sal potásica; sales de metal alcalinotérreo tales como sal de calcio y sal de magnesio; y sal de aluminio, y sal de amonio. Como ejemplos preferibles de una sal con una base orgánica, por ejemplo, pueden mencionarse sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina y N,N�-dibenciletilendiamina. Como ejemplos preferibles de sal con un ácido inorgánico, por ejemplo, pueden mencionarse las sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico. Como ejemplos preferibles de sal con un ácido orgánico, por ejemplo, pueden mencionarse sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, y ácido p-toluenosulfónico. Como ejemplos preferibles de sal con un aminoácido básico, por ejemplo, pueden mencionarse sales con arginina, lisina, y ornitina, y como ejemplos preferibles de sal con aminoácido de carácter ácido, por ejemplo, puede mencionarse sales con ácido aspártico, y ácido glutámico.

El compuesto de la presente invención puede ser preparado, por ejemplo, mediante el siguiente esquema de reacción:

imagen1

en el que cada símbolo es como se definió anteriormente. Mediante una reacción que comprende introducir un grupo protector representado por R3 en un grupo amino de un aminoalcohol de un compuesto representado por la fórmula (II) [que en adelante se denominará Compuesto (II)], puede obtenerse un compuesto representado por la fórmula (III) [que en adelante se denominará Compuesto (III)]. Como grupo protector representado por R3, pueden mencionarse los usados generalmente en el campo de la síntesis de péptidos tales como el grupo benciloxicarbonilo (que en adelante se denominará grupo Z), grupo 9-fluorenilmetoxicarbonilo (que en adelante se denominará grupo Fmoc), y grupo terc-butoxicarbonilo (que en adelante se denominará grupo Boc). Cuando se usa el grupo Z como grupo protector, por ejemplo, el Compuesto (II) se disuelve en un disolvente orgánico usado generalmente [p. ej., un disolvente convencional que no influya de forma negativa en la reacción tal como tetrahidrofurano (THF), diclorometano, N,N-dimetilformamida (DMF), y acetato de etilo, o un disolvente mixto de los mismos] en presencia o en ausencia de una base adecuada, y se añade N-carbobenzoxioxisuccinimida para dar el Compuesto (III). Aunque la temperatura de reacción no está limitada en particular, generalmente es bajo enfriamiento, temperatura ambiente o bajo calentamiento, preferentemente en el intervalo de temperatura entre la de enfriamiento con hielo y la temperatura ambiente. Cuando se usa el grupo Fmoc como

grupo protector, además, se aplica un tratamiento similar al del caso del grupo Z usando N-(9-fluorenilmetoxicarboniloxi) succinimida para dar el Compuesto (III).

Un compuesto representado por la fórmula (IV) [que en adelante se denominará Compuesto (IV)] puede ser obtenido mediante la reacción de oxidación de Compuesto (III). Como método de oxidación, por ejemplo, puede usarse un método conocido per se, tal como la oxidación con dicromato de piridinio (PDC), oxidación con clorocromato de piridinio (PCC), oxidación de Jones y oxidación de Collins clasificada como oxidación con ácido crómico, u oxidación de Swern, oxidación mediante DMSO-complejo de trióxido de azufre y piridina, oxidación mediante DMSO-DCC y oxidación mediante DMSO-cloruro de oxalilo clasificada como oxidación con dimetilsulfóxido (DMSO), u oxidación mediante ácido hipohalógeno, y oxidación mediante N-halogenocarboxamida, dándose preferencia a la oxidación mediante un complejo de DMSOtrióxido de azufre piridina. Una reacción de oxidación usando un complejo DMSO-trióxido de azufre piridina puede llevarse a cabo disolviendo Compuesto (III) en DMSO o un disolvente mixto de DMSO y un disolvente orgánico usado generalmente (p. ej., tetrahidrofurano, diclorometano, y acetato de etilo), y añadiendo un complejo de trióxido de azufre y piridina en presencia de una base tal como diisopropiletilamina, y trietilamina. Aunque la temperatura de reacción no está limitada en particular, generalmente es bajo enfriamiento, a temperatura ambiente o bajo calentamiento, preferentemente en el intervalo de temperatura entre la de enfriamiento con hielo y la temperatura ambiente.

Un compuesto representado por la fórmula (V) [que en adelante se denominará a veces Compuesto (V)] es un compuesto en el que el aldehído de Compuesto (IV) se protege formando un acetal cíclico con etilenglicol. Esta reacción puede llevarse a cabo disolviendo el Compuesto (IV) en un disolvente orgánico usado generalmente, añadiendo etilenglicol y agitando en presencia de sal de piridina de ácido p-toluenosulfónico. Como disolvente orgánico usado general

mente puede mencionarse, por ejemplo, un disolvente convencional que no influya de forma negativa en la reacción, tal como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, diclorometano, metanol, etanol, benceno, tolueno, acetato de etilo y similares, o un disolvente mixto de los mismos, dándose preferencia al tolueno. La cantidad de etilenglicol a usar es de 1 a 20 veces, preferentemente de 3 a 6 veces, equivalente a la del Compuesto (IV). También es posible llevar a cabo una reacción similar usando etanol en vez de etilenglicol y formar dietilacetal para proteger el aldehído del Compuesto (IV). Además, puede llevarse a cabo una reacción similar usando un ácido orgánico tal como ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido fórmico y similares o un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, y ácido sulfúrico, que se usan generalmente como catalizador ácido, en vez de sal de piridina de ácido p-toluenosulfónico. La temperatura de reacción es de 20 a 200°C, preferentemente de 50 a 150°C.

Para un compuesto representado por la fórmula (VI) [que en adelante se denominará Compuesto (VI)], R3, que es un grupo protector del Compuesto (V), puede ser disociado seleccionando un método apropiado para el grupo protector usado y aplicando un método convencional empleado para la reacción de disociación de un grupo protector amino. Por ejemplo, cuando R3 es un grupo Z, se lleva a cabo mediante una reducción catalítica en presencia de un catalizador metálico convencional (p. ej. paladio sobre carbono, níquel Raney). La temperatura de reacción no está limitada en particular siempre y cuando no ocurra una reacción secundaria no deseada, y la reacción se lleva a cabo generalmente bajo enfriamiento, a temperatura ambiente o bajo calentamiento. Cuando R3 es un grupo Fmoc, R3 puede ser disociado agitando en presencia de un reactivo básico convencional (p. ej. piperidina, morfolina, trietilamina, hidróxido sódico, polímero de piperidina y similares). Aunque la temperatura de reacción no está limitada en particular, generalmente es

bajo enfriamiento, a temperatura ambiente o bajo calentamiento, preferentemente en el intervalo de temperatura entre la de enfriamiento con hielo y la temperatura ambiente. Cuando R3 es un grupo Boc, R3 puede ser disociado disolviendo Compuesto (V) en un disolvente orgánico usado generalmente (p. ej. un disolvente convencional que no influya de forma negativa en la reacción, tal como el tetrahidrofurano, el diclorometano, y el acetato de etilo, o un disolvente mixto de los mismos) y agitando en presencia de un ácido. Como ácido, puede mencionarse ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, y ácido p-toluenosulfónico. Además, puede usarse para la disociación una solución de ácido clorhídrico disponible comercialmente en acetato de etilo o dioxano, y similares. Aunque la temperatura de reacción no está limitada en particular, generalmente es bajo enfriamiento, a temperatura ambiente o bajo calentamiento, preferentemente en el intervalo de temperatura entre la de enfriamiento con hielo y la temperatura ambiente. El Compuesto (VI) puede ser usado para la siguiente reacción sin aislar ni purificar siempre y cuando no influya en la reacción siguiente.

Un compuesto representado por la fórmula (VIII) [que en adelante se denominará Compuesto (VIII)] puede obtenerse mediante una reacción de amidación de Compuesto (VI) y un compuesto representado por la fórmula (VII) o una sal de los mismos o un derivado reactivo de los mismos. Esta reacción de amidación se lleva a cabo por un método general de síntesis de péptidos que usa un agente de deshidratación condensación. Como derivado reactivo preferible, puede mencionarse un haluro de ácido, un anhídrido de ácido, una amida activa, y un éster activo. Como ejemplos preferibles de derivados reactivos, pueden mencionarse cloruro de ácido; azida de ácido; anhídridos mixtos de ácido con ácidos tales como ácido fosfórico sustituido (p. ej. ácido dialquilfosfórico, ácido fenil fosfórico, ácido difenil fosfórico, ácido dibencil fosfórico, y haluro de ácido fosfórico), dialquil fosfito, ácido sulfuroso, ácido tiosulfúrico,

ácido sulfúrico, ácido sulfónico (p. ej. ácido metanosulfónico y similares), ácido carboxílico alifático (p. ej., ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido piválico, ácido pentano, ácido isopentano, y ácido tricloroacético) o ácido carboxílico aromático (p. ej. ácido benzoico); anhídrido de ácido simétrico; amida activa con imidazol, imidazol 4-sustituido, dimetilpirazol, triazol o tetrazol; o ésteres activos (p. ej. cianometil éster, metoximetil éster, dimetiliminometil éster, vinil éster, propargil éster, p-nitrofenil éster, triclorofenil éster, pentaclorofenil éster, mesilfenil éster, fenilazofenil éster, fenil tioéster, p-nitrofenil tioéster, p-cresil tioéster, carboximetil tioéster, piranil éster, piridil éster, piperidil éster, 8-quinolil tioéster y similares), o un éster con un compuesto N-hidroxi (p. ej., N,N-dimetilhidroxilamina, 1-hidroxi-2-(1H)-piridona, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxiftalimida, 1-hidroxibenzotriazol); dándose preferencia a 1-hidroxibenzotriazol. Como agente de deshidratación condensación, se usan preferentemente hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida o N,Ndiciclohexilcarbodiimida. Como disolvente orgánico a usar para la reacción, pueden mencionarse N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, diclorometano, metanol, etanol, benceno, tolueno, acetato de etilo, y un disolvente mixto de los mismos, dándose preferencia a la N-dimetilformamida. La temperatura de reacción no está limitada en particular, siempre y cuando no tenga lugar una reacción secundaria no deseada, y es generalmente bajo enfriamiento, a temperatura ambiente o bajo calentamiento, dándose preferencia al intervalo de temperatura entre la de enfriamiento con hielo y la temperatura ambiente.

Un compuesto representado por la fórmula (I) puede ser obtenido por reacción con deacetal del Compuesto (VIII). Esta reacción con deacetal puede llevarse a cabo disolviendo Compuesto (VIII) en un disolvente orgánico usado generalmente o un disolvente mixto de un disolvente orgánico y agua, añadiendo un ácido y agitando la mezcla. Como ácido a

usar, pueden mencionarse ácidos orgánicos tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido acético, y ácido fórmico, y ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, y ácido sulfúrico, dándose una particular preferencia al ácido clorhídrico. Una concentración preferible de ácido clorhídrico es de aproximadamente 1M a aproximadamente 6M. La temperatura de reacción no está limitada en particular y la reacción se lleva a cabo bajo enfriamiento, a temperatura ambiente o bajo calentamiento. El tiempo de reacción es de aproximadamente 1 a aproximadamente 48 hr. El derivado de hidroximorfolinona así obtenido puede ser aislado o purificado por sistemas de separación o purificación conocidos, tales como concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con disolventes, cristalización, recristalización, transferencia de fases, y cromatografía.

Como compuesto preparado como se mencionó anteriormente, por ejemplo, pueden mencionarse (2S,5S)-5-bencil-6hidroxi-2-(2-metilpropil)-3-morfolinona, (2S,5S)-6-hidroxi2-(2-metilpropil)-5-(2-feniletil)-3-morfolinona, (2S,5S)-6hidroxi-2-(2-metilpropil)-5-(2-naftilmetil)-3-morfolinona, (2S,5R)-5-bencil-6-hidroxi-2-(2-metilpropil)-3-morfolinona, (2S,5S)-5-bencil-6-hidroxi-2-(1-metiletil)-3-morfolinona, (2S,5S)-6-hidroxi-2-(1-metiletil)-5-(2-feniletil)-3-morfolinona, (2S,5S)-2,5-dibencil-6-hidroxi-3-morfolinona, (2S,5S)-6-hidroxi-5-((4-hidroxifenil)metil)-2-(2-metilpropil)-3-morfolinona, (2S,5S)-6-hidroxi-5-((4-metoxifenil)metil)-2-(2-metilpropil)-3-morfolinona, (2S,5S)-5-((4-butoxifenil)metil)-6-hidroxi-2-(2-metilpropil)-3-morfolinona, (2S,5S)-5-((4-(ciclohexilmetoxi)fenil)metil)-6-hidroxi-2(2-metilpropil)-3-morfolinona, (2S,5S)-5-((2-fluorofenil)metil)-6-hidroxi-2-(2-metilpropil)-3-morfolinona, (2S,5S)5-((2-clorofenil)metil)-6-hidroxi-2-(2-metilpropil)-3morfolinona, (2S,5S)-5-benciloximetil-6-hidroxi-2-(2-metilpropil)-3-morfolinona, (2S,5S)-5-((4-bifenil)metil)-6hidroxi-2-(2-metilpropil)-3-morfolinona, y (2S,5S)-5-(4(benzoilamino)butil)-6-hidroxi-2-(2-metilpropil)-3

morfolinona. Se prefiere de un modo particular (2S,5S)-5bencil-6-hidroxi-2-(2-metilpropil)-3-morfolinona. Aunque el compuesto de la presente invención tiene un estereoisómero, el compuesto de la presente invención com5 prende todos los isómeros y la mezcla de tales isómeros.

El compuesto de la presente invención es un nuevo compuesto que no ha sido descrito en ninguna referencia y, dado que tiene un superior actividad inhibidora de la calpaína, como se muestra en los Ejemplos experimentales más ade

10 lante, el compuesto es útil como medicina como inhibidor de la calpaína obtenida combinando el compuesto como ingrediente activo con un vehículo anteriormente mencionado, como se precise. Las fórmulas estructurales de los compuestos descritos en los Ejemplos mencionados más adelante se mues

15 tran en la Tabla 1.

Tabla 1. Fórmula estructural del compuesto de ejemplo.

imagen1

Compuesto nº: R1 R2 Config. abs. (*)

1: isobutilo S

2: isobutilo S

3: isobutilo S

4: isobutilo

5: isobutilo S

6: isobutilo S

7: S

8: isobutilo S

9: isobutilo S

10: isobutilo S

11: isobutilo S

12: isobutilo S

13: isobutilo S

14: isobutilo S

15: isobutilo S

16: isobutilo S

Una medicina que contiene el compuesto de la presente invención es útil como fármaco para la prevención o el tratamiento de enfermedades en las que está implicada la cal

5 paína, tales como la enfermedad isquémica, enfermedad inmunitaria, enfermedad de Alzheimer, osteoporosis, enfermedad cerebral isquémica, catarata, glaucoma, enfermedad retiniana (coroidea), complicaciones del segmento posterior del ojo consecuencia de la fotocoagulación (p. ej. edema macu

10 lar, y desprendimiento de retina), o un fármaco para la supresión o el tratamiento de la angiogénesis, en mamíferos

(p. ej. personas, rata, ratón, conejo, ganado bovino, cerdo, perro, y gato). Además, dado que los compuestos de la

presente invención son muy superiores a los compuestos convencionales del mismo tipo en solubilidad en agua, esto hace posible usar el compuesto de la invención como líquido acuoso convencionalmente difícil de proporcionar. Además, el compuesto de la presente invención es superior in penetración en el tejido y en la absorbabilidad, muestra una toxicidad extremadamente baja y es superior en seguridad.

Una medicina que contiene el compuesto de la presente invención puede ser administrada sistémicamente o tópica- mente. Para la administración sistémica, se administra por vía oral o parenteralmente mediante inyección intravenosa, inyección subcutánea, e inyección intramuscular. Tópicamente, se administra por vía cutánea, mucosal, intranasal, e intraocular.

Como forma de dosificación de una medicina que contiene el compuesto de la presente invención, pueden mencionarse agentes sólidos tales como polvos, gránulos, comprimidos, cápsulas, y supositorios, líquidos tales como jarabe, inyección, colirio, y gotas nasales. Para la preparación de gránulos o comprimidos, por ejemplo, cualquier forma de dosificación es disponible mediante el uso de excipientes (lactosa, sacarosa, glucosa, almidón, y celulosa cristalina), lubricantes (estearato de magnesio, talco, ácido esteárico, y estearato cálcico), desintegrantes (almidón, carmelosa sódica, y carbonato cálcico), aglutinantes (almidón líquido, hidroxipropil celulosa líquida, carmelosa líquida, goma arábiga líquida, gelatina líquida, y alginato sódico líquido). Para gránulos y comprimidos, puede formarse un recubrimiento con un agente de recubrimiento adecuado (gelatina, sacarosa, goma arábiga, y cera carnauba), un agente de recubrimiento entérico (p. ej., acetato ftalato de celulosa, copolímero de ácido metacrílico, ftalato de hidroxipropil celulosa, y carboximetiletilcelulosa). Para la preparación de una cápsula, se añaden apropiadamente los excipientes adecuados, tales como estearato de magnesio, estearato cálcico, talco, y ácido silícico ligeramente anhidro, para mejorar la fluidez y la lubricación, celulosa

cristalina y lactosa para la fluidez de compresión, así como el agente desintegrante anteriormente mencionado, y son mezclados uniformemente o procesados en gránulos o en una forma granular, se forma un recubrimiento con un agente de recubrimiento adecuado, y el producto resultante se introduce como relleno en una cápsula, o puede ser formado en encapsulación con una base para cápsulas obtenida añadiendo glicerol, sorbitol y similares a una base de cápsulas adecuada (gelatina y similares) para aumentar la plasticidad. Estas cápsulas pueden contener un agente colorante, un conservante [dióxido de azufre, parabenes (p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de etilo, y p-hidroxibenzoato de propilo)] según sea necesario. La cápsula puede también ser preparada en una cápsula convencional, así como en una cápsula con recubrimiento entérico, una cápsula de resistencia intragástrica o una cápsula de liberación retardada. Cuando se va a preparar una cápsula entérica, se introduce como relleno un compuesto o un compuesto que contiene los excipientes adecuados anteriormente mencionados que ha sido recubierto con un agente de recubrimiento entérico, en una cápsula convencional, o la propia cápsula puede ser recubierta con un agente de recubrimiento entérico, o puede usarse un polímero entérico como base a formar.

Cuando se va a preparar un supositorio, puede elegirse y usarse apropiadamente una base para supositorios (p. ej. manteca de cacao, macrogol y similares).

Cuando se va a preparar un jarabe, por ejemplo, puede elegirse y usarse apropiadamente un estabilizante (edetato disódico), un agente de suspensión (goma arábiga, y carmelosa), un corrector (jarabe simple, y glucosa), y un agente aromático.

Cuando se va a preparar una inyección, un colirio o unas gotas nasales, pueden ser preparados disolviendo o dispersando el compuesto en una solución que contiene apropiadamente un aditivo aceptable farmacéuticamente, tal como un agente de isotonicidad (cloruro sódico, cloruro potásico, glicerol, manitol, sorbitol, ácido bórico, bórax, glu

cosa, y propilenglicol), un tampón (tampón de fosfato, tampón de acetato, tampón de borato, tampón de carbonato, tampón de citrato, tampón Tris, ácido glutámico, y ácido epsilon aminocaproico), un agente conservante (ésteres del ácido p-hidroxibenzoico, clorobutanol, bencil alcohol, cloruro de benzalconio, deshidroacetato sódico, edetato disódico, ácido bórico, y bórax), un agente espesante (hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, poli(alcohol vinílico), polietilenglicol), un agente estabilizante (bisulfito sódico, hiposulfito sódico, edetato disódico, citrato sódico, ácido ascórbico, dibutilhidroxitolueno), y un agente de ajuste del pH (ácido clorhídrico, hidróxido sódico, ácido fosfórico, y ácido acético).

De los compuestos de la presente invención, puede usarse ventajosamente un compuesto que tiene una solubilidad en agua adecuada como producto farmacéutico como líquido soluble en agua, en particular para los preparados farmacéuticos anteriormente mencionados tales como jarabe, inyección, colirio, gotas nasales y similares.

Aunque la cantidad de aditivo que ha de contener el jarabe, la inyección, el colirio o la gotas nasales anteriormente mencionados varía dependiendo del tipo, del uso y de aspectos similares del aditivo a usar, este necesita solamente ser añadido a una concentración capaz de conseguir el objeto del aditivo, en el que generalmente se añade un agente de isotonicidad a razón de 0,5 a 5,0 % p/v para hacer que la presión osmótica sea de 229 a 343 mOsm. Se añade un tampón a razón de 0,01 a 2,0 % p/v; se añade un agente espesante a razón de 0,01 a 1,0 % p/v; y se añade un agente estabilizante a razón de 0,001 a 1,0 % p/v. Se añade un agente de ajuste del pH según sea lo apropiado y generalmente se ajusta entre pH 3 y 9, preferentemente de 4 a

8.

Aunque la dosis de compuesto de la presente invención varía dependiendo de la enfermedad a la que se dirige, el estado, el sujeto de administración, el método de administración y circunstancias similares, por ejemplo, en el caso

de una medicina para uso interno se administra una dosis única de 1 a 200 mg, preferentemente de 10 a 100 mg, a un adulto varias veces al día. En el caso de una inyección, se administra de 0,1 a 50 mg, preferentemente de 1 a 30 mg, a un adulto una vez al día. Para uso tópico en el ojo, generalmente se instila un colirio que contiene de 0,001 a 1,0 % p/v, preferentemente de 0,01 a 0,5 % p/v, del compuesto de la presente invención en el ojo, varias veces al día mediante 20 a 50 �L para una instilación.

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1 es una gráfica que muestra el efecto preventivo del Compuesto 1 sobre la opacidad del cristalino inducida por xilosa en cultivos de cristalino de rata, en el que cada valor muestra la media ± desviación estándar (n = 5).

La Fig. 2 es una gráfica que muestra un efecto supresor del Compuesto 1 sobre la lesión de células ganglionares en un modelo de isquemia retiniana de rata, en el que cada valor indica la media ± la desviación estándar (n = 8), y * muestra una diferencia significativa p < 0,05 del grupo testigo mediante la prueba de la t de Student.

Modo mejor para la realización de la invención.

La presente invención se explica con más detalle por medio de los siguientes Ejemplos de referencia, Ejemplos, Ejemplos experimentales y Ejemplos de formulación, que no han de considerarse limitantes de la misma.

En los valores de análisis del compuesto discutido en los Ejemplos, el punto de fusión se determinó usando un aparato MP-500V (no corregido) fabricado por Yanaco LID. Co., Ltd. El espectro de resonancia magnética nuclear (NMR) se determinó usando el aparato Gemini2000 fabricado por Varian. Inc. El análisis elemental se realizó usando el aparato Vario tipo EL fabricado por Elementar Analysensysteme GmbH. La espectrometría de masas de tiempo de vuelo por desorción-ionización por láser asistida por matriz [(Matrix

Assisted Laser Desorption Ionization—Time of Flight Mass Spectrometry (MALDI-TOF MS)] se midió usando el aparato Voyager DE PRO fabricado por PerSeptive Biosystems, Inc. La rotación específica ([�]D) se determinó usando el aparato SEPA-2000 fabricado por Horiba, Ltd.

Ejemplo de Referencia 1 homo-L-fenilalaninol (Compuesto de Referencia 1).

A una solución (200 mL) de borohidruro de litio (3,6 g, 170 mmoles) en tetrahidrofurano, se añadió triclorometilsilano (36 g, 340 mmoles) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó durante 30 min. A esta solución se añadió lentamente homo-L-fenilalanina (10 g, 56 mmoles) bajo las mismas condiciones, y la mezcla se agitó durante 18 hr. A esta solución se añadió metanol hasta que se detuvo el desprendimiento de hidrógeno gas. Después de realizar la concentración bajo presión reducida, se añadió solución acuosa de hidróxido sódico al 5% y la mezcla se extrajo dos veces con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar el Compuesto de Referencia 1 (9,2 g, 97%) en forma de un sólido blanco.

P. de f. 40,3 -41,3°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 1,39 (m, 1H); 1,64 (m, 1H); 2,54 -2,75 (m, 3H); 3,17 (dd, 1H, J = 7,7, 4,1 Hz); 3,26 (m, 3H); 3,29 (dd, 1H, J = 10,5, 4,8 Hz); 7,13 -7,30 (m, 5H).

Ejemplo de Referencia 2: 3-(2-naftil)-L-alaninol (Compuesto de Referencia 2).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 1 y usando 3-(2-naftil)-L-alanina en vez de homo-L-fenilalanina proporcionaron el Compuesto de Referencia 2 en forma de cristales incoloros.

P. de f. 94,1 -95,8°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 1,36 (s, 2H); 2,58 (dd, 1H, J = 13,2, 7,8 Hz); 2,86 (dd, 1H, J = 13,2, 5,4 Hz); 2,97 (m, 1H); 3,20 -3,31 (m, 2H); 4,61 (s,

1H); 7,38 -7,51 (m, 3H); 7,70 (s, 1H); 7,82 -7,88 (m, 3H).

Ejemplo de Referencia 3: 2-fluoro-L-fenilalaninol (Compuesto de Referencia 3).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 1 y usando 2-fluoro-L-fenilalanina en vez de homo-L-fenilalanina proporcionaron el Compuesto de Referencia 3 en forma de cristales incoloros.

P. de f. 86,5 -88,5°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 2,46 (dd, 1H, J = 13,4, 7,7 Hz); 2,72 (dd, 1H, J = 13,7, 5,9 Hz); 2,84 -2,92 (m, 1H); 3,19 (dd, 1H, J = 10,5, 6,3 Hz); 3,30 (dd, 1H, J = 10,2, 4,8 Hz); 7,09 -7,15 (m, 2H); 7,21 -7,33 (m, 2H).

Ejemplo de Referencia 4: 2-cloro-L-fenilalaninol (Compuesto de Referencia 4).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 1 y usando 2-cloro-L-fenilalanina en vez de homo-L-fenilalanina proporcionaron el Compuesto de Referencia 4 en forma de cristales incoloros.

P. de f. 130,9 -131,8°C. 1H -NMR (300 MHz, DMSO -d6) �: 2,53 (dd, 1H, J = 13,2, 7,8 Hz); 2,83 (dd, 1H, J = 13,4, 5,9 Hz); 2,90 -2,98 (m, 1H); 3,22 (dd, 1H, J = 10,5, 6,6 Hz); 3,32 (dd, 1H, J = 10,5, 4,5 Hz); 7,20 -7,30 (m, 2H); 7,34 -7,42 (m, 2H).

Ejemplo de Referencia 5: O-bencil-L-serinol (Compuesto de Referencia 5).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 1 y usando O-bencil-L-serina en vez de homo-L-fenilalanina proporcionaron el Compuesto de Referencia 5 en forma de cristales incoloros.

P. de f. 62,1 – 63,3°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 2,84 (m, 1H); 3,21 -3,27 (m, 2H); 3,32 -3,39 (m, 2H); 4,45 (s, 2H); 7,23 -7,36 (m, 5H).

Ejemplo de Referencia 6: N�-(terc-butoxicarbonil)-L-lisinol (Compuesto de Referencia 6).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 1 y usando N�-(terc-butoxicarbonil)-L-lisina en vez de homo-L-fenilalanina proporcionaron el Compuesto de Referencia 6 en forma de un sólido blanco. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 1,10-1,56 (m, 6H); 1,36 (s, 9H); 2,71 (t, 1H, J = 4,7 Hz); 2,88 (dd, 2H, J = 10,0, 6,1 Hz); 3,19 (dd, 1H, J = 10,6, 6,8 Hz); 3,36 (dd, 2H, J = 10,6, 4,4 Hz); 6,74 (brs, 1H).

Ejemplo de Referencia 7: N-(benciloxicarbonil)-L-fenilalaninol (Compuesto de Referencia 7).

A una solución (250 mL) de L-fenilalaninol (25 g, 170 mmoles) en tetrahidrofurano se añadieron N-carbobenzoxioxisuccinimida (41 g, 170 mmoles) y trietilamina (25 g, 250 mmoles) enfriando con hielo. Esta solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 hr. Esto se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo. Esta solución se lavó con ácido clorhídrico 1M, solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sódico y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo fue cristalizado en hexano para dar el Compuesto de Referencia 7 (41 g, 87%) en forma de cristales incoloros.

P. de f. 90,2 – 91,0°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 2,58 (dd, 1H, J = 13,8, 9,3 Hz); 2,85 (dd, 1H, J = 13,8, 5,5 Hz); 3,27 -3,42 (m, 2H); 3,66 (m, 1H); 4,76 (t, 1H, J = 5,5 Hz); 4,91 -5,00 (m, 2H); 7,12 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 7,16 -7,37 (m, 10H). Anal. Calculado para C17H19NO3: C, 71,56; H, 6,71; N, 4,91, Encontrado: C, 71,45; H, 6,72; N, 4,68.

Ejemplo de Referencia 8: N-(benciloxicarbonil)-homo-Lfenilalaninol (Compuesto de Referencia 8).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 7 y usando Compuesto de Referencia 1 en vez de L-fenilalaninol, proporcionaron el Compuesto de Referencia 8 en forma de cristales incoloros.

P. de f. 120,1 – 121,2°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 1,59 (m, 1H); 1,79 (m, 1H); 2,46 -2,68 (m, 2H); 3,23 -3,45 (m, 3H); 4,65 (t, 1H, J = 5,4 Hz); 5,03 (s, 2H); 7,09 -7,44 (m, 11H). Anal. Calculado para C18H21NO3: C, 72,22; H, 7,07; N, 4,68. Encontrado: C, 72,51; H, 7,20; N, 4,86.

Ejemplo de Referencia 9: N-(benciloxicarbonil)-3-(2-naftil)-L-alaninol (Compuesto de Referencia 9).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 7 y usando Compuesto de Referencia 2 en vez de L-fenilalaninol proporcionaron el Compuesto de Referencia 9 en forma de cristales incoloros.

P. de f. 74,9 – 76,7°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 2,75 (dd, 1H, J = 14,1, 9,0 Hz); 3,04 (dd, 1H, J = 13,7, 5,0 Hz); 3,36 -3,47 (m, 2H); 3,77 (m, 1H); 4,82 (t, 1H, J = 5,4 Hz); 4,92 (dd, 2H, J = 18,5, 13,1 Hz); 7,18 -7,25 (m, 6H); 7,39 -7,51 (m, 3H); 7,71 (s, 1H); 7,81 -7,89 (m, 3H). Anal. Calculado para C21H21NO3 : C, 75,20; H, 6,31; N, 4,18. Encontrado: C, 74,84; H, 6,34; N, 3,99.

Ejemplo de Referencia 10: N-(benciloxicarbonil)-D-fenilalaninol (Compuesto de Referencia 10).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 7 y usando D-fenilalaninol en vez de L-fenilalaninol proporcionaron el Compuesto de Referencia 10 en forma de cristales incoloros.

P. de f. 75,8 -76,2°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 2,58 (dd, 1H, J = 13,6, 9,0 Hz); 2,85 (dd, 1H, J = 13,6, 5,3 Hz); 3,27 -3,42 (m, 2H); 3,66 (m, 1H); 4,75 (t, 1H, J = 5,7 Hz); 4,91 -5,00 (m, 2H); 7,11 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 7,16 -7,37 (m, 10H). Anal. Calculado para C17H19NO3: C, 71,56; H, 6,71; N, 4,91. Encontrado: C, 71,38; H, 6,63; N, 5,00.

Ejemplo de Referencia 11: Metil éster de N-(benciloxicarbonil)-L-tirosina (Compuesto de Referencia 11).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 7 y usando L-tirosina metil éster en vez de L-fenilalaninol, proporcionaron el Compuesto de Referencia 11 en forma de cristales incoloros.

P. de f. 85,9 – 86,4°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 2,76 (dd, 1H, J = 13,7, 10,1 Hz); 2,92 (dd, 1H, J = 13,8, 5,1 Hz); 3,61 (s, 3H); 4,19 (m, 1H); 4,99 (s, 2H); 6,67 (d, 2H, J = 8,1 Hz); 7,03 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,26 -7,40 (m, 5H); 7,76 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 9,24 (s, 1H). Anal. Calculado para C18H19O5: C, 65,64; H, 5,81; N, 4,25. Encontrado: C, 65,31; H, 5,79; N, 4,15.

Ejemplo de Referencia 12: Metil éster de N-(benciloxicarbonil)-O-metil-L-tirosina (Compuesto de Referencia 12).

A una solución (20 mL) de Compuesto de Referencia 11 (1,5 g, 4,6 mmoles) en acetona se añadieron carbonato potásico anhidro (1,3 g, 9,1 mmoles) y ácido dimetil sulfúrico (0,60 g, 4,6 mmoles), y esta solución se calentó a reflujo durante 4 hr. La mezcla se dejó volver a la temperatura ambiente y se añadió agua (1,0 mL). Para descomponer el resto de ácido dimetil sulfúrico, la mezcla se agitó durante 2 hr. Los materiales inorgánicos se separaron por filtración y la acetona fue evaporada bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano, y esta solución se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar el Compuesto de Referencia 12 (1,4 g, 90%) en forma de un sólido blanco.

P. de f. 83,9 – 87,9°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 2,80 (dd, 1H, J = 13,5, 10,5 Hz); 2,97 (dd, 1H, J = 13,4, 5,0 Hz); 3,62 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 4,22 (m, 1H); 4,99 (s, 2H); 6,84 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,16 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,26 -7,38 (m, 5H); 7,78 (d, 1H, J = 8,1 Hz).

Ejemplo de Referencia 13: Metil éster de N-(benciloxicarbonil)-O-butil-L-tirosina (Compuesto de Referencia 13).

A una solución (70 mL) de Compuesto de Referencia 11 (18 g, 55 mmoles) en N,N-dimetilformamida se añadieron carbonato potásico anhidro (15 g, 110 mmoles) y bromuro de nbutilo (11 g, 82 mmoles). Esta solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 hr. La sustancia inorgánica se separó mediante filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Este residuo se disolvió en acetato de etilo, y la solución se lavó con ácido clorhídrico 1M y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar el Compuesto de Referencia 13 (20 g, 95%) en forma de un aceite incoloro. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 0,93 (t, 3H, J = 7,2 Hz); 1,37 -1,49 (m, 2H); 1,63 -1,72 (m, 2H); 2,79 (dd, 1H, J = 13,5, 10,2 Hz); 2,97 (dd, 1H, J = 13,7, 5,0 Hz); 3,57 3,62 (m, 3H); 3,92 (t, 2H, J = 6,5 Hz); 4,21 (m, 1H); 4,99 (s, 2H); 6,81 -6,84 (m, 2H); 7,12 -7,15 (m, 2H); 7,26 7,38 (m, 5H); 7,78 (d, 1H, J = 8,1 Hz).

Ejemplo de Referencia 14: Metil éster de N-(benciloxicarbonil)-O-ciclohexilmetil-L-tirosina (Compuesto de Referencia 14).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 13 y usando bromuro de metilciclohexano en vez de bromuro de n-butilo proporcionaron el Compuesto de Referencia 14 en forma de un aceite incoloro. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 0,96 -1,81 (m, 11H); 2,77 (m, 1H); 2,93 (m, 1H); 3,56 -3,63 (m, 3H); 3,73 (d, 2H, J = 5,7 Hz); 4,19 (m, 1H); 4,97 -4,98 (m, 2H); 6,65 -6,83 (m, 2H); 7,01 -7,14 (m, 2H); 7,28 -7,32 (m, 5H); 7,74 -7,79 (m, 1H).

Ejemplo de Referencia 15: N-(benciloxicarbonil)-L-tirosinol (Compuesto de Referencia 15).

A una solución (100 mL) de Compuesto de Referencia 11 (18 g, 55 mmoles) en tetrahidrofurano se añadieron cloruro de litio anhidro (7,0 g, 160 mmoles) y borohidruro sódico (6,2 g, 160 mmoles). Se añadió además etanol (200 mL) y la mezcla se agitó durante 18 hr. La mezcla de reacción se ajustó en pH 4 añadiendo ácido cítrico al 10%, y el tetrahidrofurano fue evaporado bajo presión reducida. El producto resultante se extrajo con diclorometano, y la solución se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo fue cristalizado en hexano para dar el Compuesto de Referencia 15 (16 g, 91%) en forma de cristales incoloros.

P. de f. 66,9 – 68,2°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 2,46 (m, 1H); 2,72 (dd, 1H, J = 14,0, 5,0 Hz); 3,34 (m, 1H); 3,51 -3,61 (m, 2H); 4,69 (t, 1H, J = 5,3 Hz); 4,96 (dd, 2H, J = 17,4, 12,6 Hz); 6,63 -6,67 (m, 2H); 6,97 -7,04 (m, 3H); 7,25 -7,37 (m, 5H); 9,13 (s, 1H). Anal. Calculado para C17H19NO4: C, 67,76; H, 6,36; N, 4,65. Encontrado: C, 67,09; H, 6,32; N, 4,54.

Ejemplo de Referencia 16: N-(benciloxicarbonil)-O-metil-Ltirosinol (Compuesto de Referencia 16).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 15 y usando Compuesto de Referencia 12 en vez de Compuesto de Referencia 11, proporcionaron el Compuesto de Referencia 16 en forma de cristales incoloros.

P. de f. 81,7 – 83,6°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 2,51 (m, 1H); 2,78 (dd, 1H, J = 14,0, 5,3 Hz); 3,25 -3,40 (m, 2H); 3,60 (m, 1H); 3,72 (s, 3H); 4,72 (t, 1H, J = 5,6 Hz); 4,96 (dd, 2H, J = 15,6, 12,9 Hz); 6,80 -6,85 (m, 2H); 7,05 -7,13 (m, 3H); 7,25 -7,36 (m, 5H). Anal. Calculado para C18H21NO4: C, 68,55; H, 6,71; N, 4,44. Encontrado: C, 68,41; H, 6,63; N, 4,37.

Ejemplo de Referencia 17: N-(benciloxicarbonil)-O-butil-Ltirosinol (Compuesto de Referencia 17).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 15 y usando Compuesto de Referencia 13 en vez de Compuesto de Referencia 11, proporcionaron el Compuesto de Referencia 17 en forma de cristales incoloros.

P. de f. 64,7 – 65,3°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 0,93 (t, 3H, J = 7,4 Hz); 1,37 -1,49 (m, 2H); 1,63 -1,73 (m, 2H); 2,50 (m, 1H); 2,77 (dd, 1H, J = 13,5, 5,1 Hz); 3,26 3,41 (m, 2H); 3,61 (m, 1H); 3,92 (t, 2H, J = 6,3 Hz); 4,72 (t, 1H, J = 5,6 Hz); 4,96 (dd, 2H, J = 16,8, 12,6 Hz); 6,78 -6,83 (m, 2H); 7,05 -7,15 (m, 3H); 7,24 -7,37 (m, 5H).

Ejemplo de Referencia 18: N-(benciloxicarbonil)-O-ciclohexilmetil-L-tirosinol (Compuesto de Referencia 18).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 15 y usando Compuesto de Referencia 14 en vez de Compuesto de Referencia 11, proporcionaron el Compuesto de Referencia 18 en forma de cristales incoloros.

P. de f. 56,0 – 57,2°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 0,97 1,82 (m, 11H); 2,49 (m, 1H); 2,77 (dd, 1H, J = 14,0, 5,0 Hz); 3,25 -3,40 (m, 2H); 3,60 (m, 1H); 3,72 (d, 2H, J = 6,0 Hz); 4,73 (t, 1H, J = 5,6 Hz); 4,90 -5,00 (m, 2H); 6,79 -6,81 (m, 2H); 7,01 -7,10 (m, 3H); 7,24 -7,36 (m, 5H).

Ejemplo de Referencia 19: N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-2fluoro-L-fenilalaninol (Compuesto de Referencia 19).

A una solución (30 mL) de Compuesto de Referencia 3 (3,0 g, 18 mmoles) en tetrahidrofurano se añadieron N-(9fluorenilmetoxicarboniloxi)succinimida (Fmoc-OSu)(6,0 g, 17 mmoles) y trietilamina (2,7 g, 27 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 hr. Esto se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo. Esta solución se lavó con ácido clorhídrico 1M, solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sódico y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio an

hidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se lavó con agua y solución de metanol para dar el Compuesto de Referencia 19 (6,9 g, 49%) en forma de cristales incoloros.

Ejemplo de Referencia 20: N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-2cloro-L-fenilalaninol (Compuesto de Referencia 20).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 19 y usando Compuesto de Referencia 4 en vez de Compuesto de Referencia 3 proporcionaron el Compuesto de Referencia 20 en forma de cristales incoloros.

P. de f. 158,1 – 159,8°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 2,66 (dd, 1H, J = 13,8, 9,9 Hz); 3,07 (m, 1H); 3,32 -3,47 (m, 2H); 3,78 (m, 1H); 4,08 -4,23 (m, 3H); 4,86 (t, 1H, J = 5,6 Hz); 7,17 -7,44 (m, 9H); 7,64 (t, 2H, J = 7,7 Hz); 7,88 (d, 2H, J = 7,5 Hz).

Ejemplo de Referencia 21: N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-Obencil-L-serinol (Compuesto de Referencia 21).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 19 y usando Compuesto de Referencia 5 en vez de Compuesto de Referencia 3 proporcionaron el Compuesto de Referencia 21 en forma de cristales incoloros.

P. de f. 178,1 – 184,8°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 3,41 -3,52 (m, 4H); 3,69 (m, 1H); 4,20 -4,35 (m, 3H); 4,48 (s, 2H); 4,70 (t, 1H, J = 5,7 Hz); 7,17 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 7,27 -7,45 (m, 9H); 7,73 (d, 2H, J = 7,2 Hz); 7,89 (d, 2H, J = 7,5 Hz).

Ejemplo de Referencia 22: N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-Lbifenilalaninol (Compuesto de Referencia 22).

A Fmoc-L-bifenilalanina (9,0 g, 19 mmoles) en dimetoxietano (50 mL) se añadió N-metilmorfolina (2,0 g, 19 mmoles) y cloroformiato de isobutilo (2,4 g, 19 mmoles) enfriando con hielo. Esta solución se agitó durante 1 hr y la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se enfrió. A esta solución se añadió una solución acuosa (5,0 mL) de bo

rohidruro sódico (1,1 g, 29 mmoles) y se añadió además agua (150 mL). El precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con metanol para dar el Compuesto de Referencia 22 (8,7 g, 99%) en forma de cristales incoloros.

P. de f. 170,5 – 171,1°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 2,65 (dd, 1H, J = 13,7, 9,2 Hz); 2,91 (dd, 1H, J = 13,8, 4,8 Hz); 3,32 -3,46 (m, 2H); 3,69 (m, 1H); 4,12 -4,26 (m, 3H); 4,81 (m, 1H); 7,20 -7,46 (m, 10H); 7,52 -7,68 (m, 6H); 7,88 (d, 2H, J = 7,8 Hz).

Ejemplo de Referencia 23: N�-benciloxicarbonil-N�-(tercbutoxicarbonil)-L-lisinol (Compuesto de Referencia 23).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 7 y usando Compuesto de Referencia 6 en vez de L-fenilalaninol, proporcionaron el Compuesto de Referencia 23 en forma de cristales incoloros. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 1,24 -1,54 (m, 6H); 1,37 (s, 9H) 2,88 (dd, 2H, J = 12,7, 6,6 Hz); 3,19 -3,39 (m, 3H); 4,59 (t, 1H, J = 5,7 Hz); 5,01 (s, 2H); 6,74 (m, 1H); 6,93 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 7,33 -7,37 (m, 5H).

Ejemplo de Referencia 24: N�-benciloxicarbonil-N�-benzoilL-lisinol (Compuesto de Referencia 24).

Al Compuesto de Referencia 23 (6,3 g, 17 mmoles) se añadió una solución (5,0 mL) de ácido trifluoroacético/diclorometano al 20% enfriando con hielo. Esta solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 hr. El disolvente fue evaporado bajo presión reducida y se añadió cloroformo. Este se evaporó de nuevo bajo presión reducida. El residuo se suspendió en acetato de etilo (100 mL), y se añadieron cloruro de benzoílo (2,4 g, 17 mmoles) y trietilamina (5,2 g, 51 mmoles). Esta solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr, se lavó con ácido clorhídrico 1M, solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sódico y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna [columna de

gel de sílice UltraPack 300 mm × 37 mm (fabricada por YAMAZEN CORPORATION), eluyente: acetato de etilo:hexano = 2:1] para dar el Compuesto de Referencia 24 (1,1 g, 18%) en forma de cristales incoloros. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 1,24 -1,59 (m, 6H); 3,22 3,43 (m, 5H); 4,60 (t, 1H, J = 5,6 Hz); 5,00 (s, 2H); 6,95 (d, 1H, J = 9,2 Hz); 7,29 -7,53 (m, 8H); 7,81 -7,84 (m, 2H); 8,42 (m, 1H).

Ejemplo de Referencia 25: N-(benciloxicarbonil)-L-fenilalaninal (Compuesto de Referencia 25).

El Compuesto de Referencia 7 (40 g, 140 mmoles) se disolvió en dimetilsulfóxido (160 mL) y diclorometano (80 mL), y la mezcla se enfrió con hielo. A ello se añadió una suspensión (80 mL) de N,N-diisopropiletilamina (54 g, 420 mmoles) y complejo de trióxido de azufre y piridina (67 g, 420 mmoles) en dimetilsulfóxido. Esta solución se agitó enfriando con hielo durante 30 min. Esta mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 1M, solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sódico y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo fue cristalizado en una solución mixta de hexano/acetato de etilo para dar el Compuesto de Referencia 25 (30 g, 76%) en forma de cristales incoloros.

P. de f. 66,2 – 66,9°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 2,72 (dd, 1H, J = 14,1, 10,4 Hz); 3,15 (dd, 1H, J = 14,1, 4,2 Hz); 4,2 (m, 1H); 4,96 -5,05 (m, 2H); 7,19 -7,39 (m, 10H); 7,76 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 9,57 (s, 1H). Anal. Calculado para C17H17NO3: C, 72,07; H, 6,05; N, 4,94. Encontrado: C, 71,69; H, 6,30; N, 4,76.

Ejemplo de Referencia 26: N-(benciloxicarbonil)-homo-Lfenilalaninal (Compuesto de Referencia 26).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 25 y usando Compuesto de Referencia 8 en vez de Compuesto de Referencia 7 proporcionaron el

Compuesto de Referencia 26 en forma de un aceite de color amarillo pálido. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 1,75 (m, 1H); 2,02 (m, 1H); 2,55 -2,73 (m, 2H); 3,91 (m, 1H); 5,08 (s, 2H); 7,17 7,45 (m, 10H); 7,85 (d, 1H, J = 7,2 Hz); 9,49 (s, 1H).

Ejemplo de Referencia 27: N-(benciloxicarbonil)-3-(2naftil)-L-alaninal (Compuesto de Referencia 27).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 25 y usando Compuesto de Referencia 9 en vez de Compuesto de Referencia 7 proporcionaron el Compuesto de Referencia 27 en forma de cristales incoloros.

P. de f. 65,0 – 66,9°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 2,82 (m, 1H); 3,02 (dd, 1H, J = 13,7, 5,3 Hz); 3,74 (m, 1H); 4,88 -4,99 (m, 2H); 7,14 -7,52 (m, 8H); 7,72 (s, 1H); 7,80 -7,89 (m, 4H); 9,63 (s, 1H).

Ejemplo de Referencia 28: N-(benciloxicarbonil)-D-fenilalaninal (Compuesto de Referencia 28).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 25 y usando Compuesto de Referencia 10 en vez de Compuesto de Referencia 7 proporcionaron el Compuesto de Referencia 28 en forma de cristales incoloros.

P. de f. 66,2 – 66,9°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 2,72 (dd, H, J = 14,0, 10,4 Hz); 3,15 (dd, H, J = 14,0, 4,7 Hz); 4,20 (m, 1H); 4,96 -5,05 (m, 2H); 7,19 -7,39 (m, 10H); 7,75 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 9,57 (s, 1H). Anal. Calculado para C17H17NO3: C, 72,07; H, 6,05; N, 4,94. Encontrado: C, 72,09; H, 6,01; N, 5,05.

Ejemplo de Referencia 29: N-(benciloxicarbonil)-L-tirosinal (Compuesto de Referencia 29).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 25 y usando Compuesto de Referencia 15 en vez de Compuesto de Referencia 7 proporcionaron

el Compuesto de Referencia 29 en forma de un aceite incoloro. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 2,59 (m, 1H); 3,03 (dd, 1H, J = 14,0, 4,1 Hz); 4,14 (m, 1H); 4,94 -5,12 (m, 2H); 6,67 6,75 (m, 2H); 7,02 -7,04 (m, 2H); 7,31 -7,40 (m, 5H); 7,70 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 9,24 (s, 1H); 9,56 (m, 1H).

Ejemplo de Referencia 30: N-(benciloxicarbonil)-O-metil-Ltirosinal (Compuesto de Referencia 30).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 25 y usando Compuesto de Referencia 16 en vez de Compuesto de Referencia 7 proporcionaron el Compuesto de Referencia 30 en forma de un aceite incoloro. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 2,66 (dd, 1H, J = 14,1, 10,2 Hz); 3,07 (dd, 1H, J = 14,1, 4,5 Hz); 3,72 (s, 3H); 4,15 (m, 1H); 4,92 -5,05 (m, 2H); 6,81 -6,86 (m, 2H); 7,11 7,19 (m, 2H); 7,23 -7,39 (m, 6H); 9,56 (s, 1H).

Ejemplo de Referencia 31: N-(benciloxicarbonil)-O-butil-Ltirosinal (Compuesto de Referencia 31).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 25 y usando Compuesto de Referencia 17 en vez de Compuesto de Referencia 7 proporcionaron el Compuesto de Referencia 31 en forma de un aceite incoloro. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 0,93 (t, 3H, J = 7,2 Hz); 1,37 -1,49 (m, 2H); 1,63 -1,72 (m, 2H); 2,65 (dd, 1H, J = 14,0, 10,1 Hz); 3,07 (dd, 1H, J = 14,3, 4,7 Hz); 3,92 (t, 2H, J = 6,3 Hz); 4,15 (m, 1H); 5,01 (s, 2H); 6,80 -6,85 (m, 2H); 7,11 -7,14 (m, 2H); 7,27 -7,39 (m, 5H); 7,71 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 9,56 (s, 1H).

Ejemplo de Referencia 32: N-(benciloxicarbonil)-O-ciclohexilmetil-L-tirosinal (Compuesto de Referencia 32).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 25 y usando Compuesto de Referen

cia 18 en vez de Compuesto de Referencia 7 proporcionaron el Compuesto de Referencia 32 en forma de un aceite incoloro. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 0,97 -1,31 (m, 5H); 1,64 1,82 (m, 6H); 2,65 (dd, 1H, J = 14,0, 10,1 Hz); 3,06 (dd, 1H, J = 14,1, 4,5 Hz); 3,73 (d, 2H, J = 6,3 Hz); 4,15 (m, 1H); 4,96 -5,01 (m, 2H); 6,79 -6,83 (m, 2H); 7,10 -7,14 (m, 2H); 7,28 -7,38 (m, 5H); 7,69 -7,77 (m, 1H); 9,56 (s, 1H).

Ejemplo de Referencia 33: N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-2fluoro-L-fenilalaninal (Compuesto de Referencia 33).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 25 y usando Compuesto de Referencia 19 en vez de Compuesto de Referencia 7 proporcionaron el Compuesto de Referencia 33 en forma de cristales incoloros.

P. de f. 64,0 – 64,6°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 2,78 (dd, 1H, J = 14,1, 10,5 Hz); 3,20 (dd, 1H, J = 14,1, 4,2 Hz); 4,08 -4,38 (m, 4H); 7,06 -7,45 (m, 9H); 7,63 -7,67 (m, 2H); 7,87 -7,91 (m, 2H); 9,53 (s, 1H).

Ejemplo de Referencia 34: N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-2cloro-L-fenilalaninal (Compuesto de Referencia 34).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 25 y usando Compuesto de Referencia 20 en vez de Compuesto de Referencia 7 proporcionaron el Compuesto de Referencia 34 en forma de cristales incoloros.

P. de f. 87,1 – 88,2°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 2,82 (dd, 1H, J = 14,0, 11,0 Hz); 3,21 (m, 1H); 4,09 -4,40 (m, 4H); 7,09 -7,45 (m, 9H); 7,63 -7,67 (m, 2H); 7,88 -7,91 (m, 2H); 9,54 (s, 1H).

Ejemplo de Referencia 35: N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-Obencil-L-serinal (Compuesto de Referencia 35).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 25 y usando Compuesto de Referencia 21 en vez de Compuesto de Referencia 7 proporcionaron el Compuesto de Referencia 35 en forma de un aceite incoloro. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 3,50 (m, 1H); 3,74 -3,75 (m, 2H); 4,22 -4,35 (m, 3H); 4,50 (dd, 2H, J = 15,6, 12,3 Hz); 7,29 -7,45 (m, 10H); 7,70 -7,76 (m, 2H); 7,89 -7,95 (m, 2H); 9,52 (s, 1H).

Ejemplo de Referencia 36: N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-Lbifenilalaninal (Compuesto de Referencia 36).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 25 y usando Compuesto de Referencia 22 en vez de Compuesto de Referencia 7 proporcionaron el Compuesto de Referencia 36 en forma de cristales incoloros.

P. de f. 68,5 – 69,1°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 2,76 (dd, 1H, J = 14,7, 9,3 Hz); 3,19 (dd, 1H, J = 14,3, 3,8 Hz); 4,08 -4,39 (m, 4H); 7,28 -7,49 (m, 10H); 7,53 -7,69 (m, 6H); 7,83 -7,91 (m, 2H); 9,57 (s, 1H).

Ejemplo de Referencia 37:N�-benciloxicarbonil-N�-benzoilL-lisinal (Compuesto de Referencia 37).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 25 y usando Compuesto de Referencia 24 en vez de Compuesto de Referencia 7 proporcionaron el Compuesto de Referencia 37 en forma de cristales incoloros. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 1,30 -1,59 (m, 5H); 1,71 1,83 (m, 1H); 3,22 -3,28 (m, 2H); 3,89 -3,96 (m, 1H); 5,05 (s, 2H); 7,30 -7,37 (m, 5H); 7,42 -7,54 (m, 3H); 7,72 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 7,82 -7,85 (m, 2H); 8,44 (t, 1H, J = 5,6 Hz); 9,48 (d, 1H, J = 0,6 Hz).

Ejemplo de Referencia 38: N-((1S)-1-(2,5-dioxolanil)-2feniletil)(benciloxi)formamida (Compuesto de Referencia 38).

A una solución (500 mL) de Compuesto de Referencia 25 (29 g, 100 mmoles) en tolueno se añadieron etilenglicol (31 g, 510 mmoles) y sal de piridina y ácido p-toluenosulfónico (5,1 g, 20 mmoles). Esta solución se agitó a 80°C durante 18 hr. Después de terminar la reacción, esta solución se lavó con ácido clorhídrico 1M, solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sódico y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo fue cristalizado en una solución mixta de hexano/acetato de etilo para dar el Compuesto de Referencia 38 (33 g, 75%) en forma de cristales incoloros.

P. de f. 88,2 – 92,2°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 2,62 (dd, 1H, J = 14,0, 11,0 Hz); 2,84 (dd, 1H, J = 14,0, 3,8 Hz); 3,78 -3,96 (m, 5H); 4,82 (d, 1H, J = 3,6 Hz); 4,90 (d, 1H, J = 12,9 Hz); 4,96 (d, 1H, J = 13,2 Hz); 7,19 7,35 (m, 11H), Anal. Calculado para C19H21NO4: C, 69,71; H, 6,47; N, 4,28. Encontrado: C, 69,68; H, 6,49; N, 3,99.

Ejemplo de Referencia 39: N-((1S)-1-(2,5-dioxolanil)-3fenilpropil)(benciloxi)formamida (Compuesto de Referencia 39).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 38 y usando Compuesto de Referencia 26 en vez de Compuesto de Referencia 25 proporcionaron el Compuesto de Referencia 39 en forma de cristales incoloros.

P. de f. 111,3 – 112,4°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 1,59–1,78 (m, 2H) 2,49 (m, 1H); 2,65 (m, 1H); 3,57 (m, 1H); 3,75 -3,87 (m, 4H); 4,74 (d, 1H, J = 3,9 Hz); 5,05 (s, 2H); 7,15 -7,38 (m, 11H). Anal. Calculado para C20H23NO4: C, 70,36; H, 6,79; N, 4,10. Encontrado: C, 70,55; H, 6,78; N, 3,96.

Ejemplo de Referencia 40: N-((1S)-1-(2,5-dioxolanil)-2-(2naftil)etil)(benciloxi)formamida (Compuesto de Referencia 40).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 38 y usando Compuesto de Referencia 27 en vez de Compuesto de Referencia 25 proporcionaron el Compuesto de Referencia 40 en forma de cristales incoloros.

P. de f. 128,0 – 128,6°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 2,79 (dd, 1H, J = 13,8, 10,8 Hz); 3,02 (dd, 1H, J = 14,0, 3,8 Hz); 3,83 -4,04 (m, 5H); 4,82 -4,94 (m, 3H); 7,09 -7,22 (m, 5H); 7,38 -7,51 (m, 4H); 7,73 (s, 1H); 7,80 -7,90 (m, 3H).

Ejemplo de Referencia 41: N-((1R)-1-(2,5-dioxolanil)-2feniletil)(benciloxi)formamida (Compuesto de Referencia 41).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 38 y usando Compuesto de Referencia 28 en vez de Compuesto de Referencia 25 proporcionaron el Compuesto de Referencia 41 en forma de cristales incoloros.

P. de f. 120,9 – 122,0°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 2,62 (dd, 1H, J = 14,1, 10,8 Hz); 2,84 (dd, 1H, J = 14,1, 4,1 Hz); 3,78 -3,96 (m, 5H); 4,82 (d, 1H, J = 3,6 Hz); 4,90 (d, 1H, J = 12,9 Hz); 4,96 (d, 1H, J = 12,9 Hz); 7,19 7,34 (m, 11H). Anal. Calculado para C19H21NO4: C, 69,71; H, 6,47; N, 4,28. Encontrado: C, 69,68; H, 6,49; N, 4,32.

Ejemplo de Referencia 42: N-((1S)-1-(2,5-dioxolanil)-2-(4hidroxifenil)etil)(benciloxi)formamida (Compuesto de Referencia 42).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 38 y usando Compuesto de Referencia 29 en vez de Compuesto de Referencia 25 proporcionaron el Compuesto de Referencia 42 en forma de un aceite incoloro.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 2,52 (m, 1H); 2,75 (m, 1H); 3,58 (m, 1H); 3,81 (m, 1H); 4,79 (d, 4H, J = 3,3 Hz); 4,89 -5,01 (m, 2H); 6,64 -6,67 (m, 2H); 7,00 -7,02 (m, 2H); 7,19 -7,35 (m, 6H); 9,16 (s, 1H).

Ejemplo de Referencia 43: N-((1S)-1-(2,5-dioxolanil)-2-(4metoxifenil)etil)(benciloxi)formamida (Compuesto de Referencia 43).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 38 y usando Compuesto de Referencia 30 en vez de Compuesto de Referencia 25 proporcionaron el Compuesto de Referencia 43 en forma de cristales incoloros.

P. de f. 55,8 – 58,6°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 2,55 (m, 1H); 2,77 (dd, 1H, J = 13,7, 3,8 Hz); 3,72 (s, 3H); 3,76 -3,95 (m, 5H); 4,80 (d, 1H, J = 3,9 Hz); 4,94 (dd, 2H, J = 19,4, 12,8 Hz); 6,79 -6,83 (m, 2H); 7,12 -7,14 (m, 2H); 7,19 -7,35 (m, 6H). Anal. Calculado para C20H23NO5: C, 67,21; H, 6,49; N, 3,92. Encontrado: C, 66,85; H, 6,45; N, 3,86.

Ejemplo de Referencia 44: N-((1S)-2-(4-butoxifenil)-1-(2,5dioxolanil)etil)(benciloxi)formamida (Compuesto de Referencia 44).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 38 y usando Compuesto de Referencia 31 en vez de Compuesto de Referencia 25 proporcionaron el Compuesto de Referencia 44 en forma de cristales incoloros.

P. de f. 64,5 – 66,0°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 0,93 (t, 3H, J = 7,4 Hz); 1,37 -1,50 (m, 2H); 1,63 -1,73 (m, 2H); 2,54 (m, 1H); 2,77 (dd, 1H, J = 14,1, 3,6 Hz); 3,72 3,95 (m, 7H); 4,79 (m, 1H); 4,94 (dd, 1H, J = 21,8, 13,1 Hz); 6,80 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,11 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,18 -7,35 (m, 6H).

Ejemplo de Referencia 45: N-((1S)-2-(4-(ciclohexilmetoxi)fenil)-1-(2,5-dioxolanil)etil)(benciloxi)formamida (Compuesto de Referencia 45).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 38 y usando Compuesto de Referencia 32 en vez de Compuesto de Referencia 25 proporcionaron el Compuesto de Referencia 45 en forma de cristales incoloros.

P. de f. 61,3 – 62,4°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 0,98 1,32 (m, 5H); 1,64 -1,82 (m, 6H); 2,55 (m, 1H); 2,76 (dd, 1H, J = 13,8, 3,9 Hz); 3,71 -3,77 (m, 3H); 3,79 -3,95 (m, 4H); 4,80 (d, 1H, J = 3,9 Hz); 4,88 -4,99 (m, 2H); 6,78 6,81 (m, 2H); 7,09 -7,12 (m, 2H); 7,18 -7,35 (m, 6H).

Ejemplo de Referencia 46: N-((1S)-1-(2,5-dioxolanil)-2-(2fluorofenil)etil)(9-fluorenilmetoxicarbonil)formamida (Compuesto de Referencia 46).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 38 y usando Compuesto de Referencia 33 en vez de Compuesto de Referencia 25 proporcionaron el Compuesto de Referencia 46 en forma de cristales incoloros.

P. de f. 67,8 – 71,7°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 2,65 (m, 1H); 2,97 (dd, 1H, J = 13,8, 3,0 Hz); 3,82 -4,00 (m, 5H); 4,08 -4,19 (m, 3H); 4,86 (d, 1H, J = 3,9 Hz); 7,01 7,45 (m, 9H); 7,60 -7,65 (m, 2H); 7,87 -7,89 (m, 2H).

Ejemplo de Referencia 47: N-((1S)-2-(2-clorofenil)-1-(2,5dioxolanil)etil)(9-fluorenilmetoxicarbonil)formamida (Compuesto de Referencia 47).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 38 y usando Compuesto de Referencia 34 en vez de Compuesto de Referencia 25 proporcionaron el Compuesto de Referencia 47 en forma de cristales incoloros.

P. de f. 65,6 – 66,1°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 3,07 (dd, 1H, J = 13,8, 3,3 Hz); 3,84 -3,98 (m, 5H); 4,07

4,14 (m, 3H); 4,87 (d, 1H, J = 4,2 Hz); 7,14 -7,46 (m, 9H); 7,60 -7,66 (m, 2H); 7,87 -7,89 (m, 2H).

Ejemplo de Referencia 48: N-((1S)-2-benciloxi-1-(2,5-dioxolanil)etil)(9-fluorenilo metoxicarbonil)formamida (Compuesto de Referencia 48).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 38 y usando Compuesto de Referencia 35 en vez de Compuesto de Referencia 25 proporcionaron el Compuesto de Referencia 48 en forma de un aceite incoloro. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 3,44 -3,58 (m, 2H); 3,79 4,05 (m, 5H); 3,99 -4,32 (m, 3H); 4,48 -4,51 (m, 2H); 7,15 -7,44 (m, 10H); 7,69 -7,75 (m, 2H); 7,89 (d, 2H, J = 7,5 Hz).

Ejemplo de Referencia 49: N-((1S)-2-(4-bifenil)-1-(2,5dioxolanil)etil)(9-fluorenilmetoxicarbonil)formamida (Compuesto de Referencia 49).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 38 y usando Compuesto de Referencia 36 en vez de Compuesto de Referencia 25 proporcionaron el Compuesto de Referencia 49 en forma de cristales incoloros.

P. de f. 101,5 – 103,3°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 3,44 -3,58 (m, 2H); 3,79 -3,92 (m, 5H); 4,19 -4,32 (m, 3H); 4,48 -4,51 (m, 2H); 7,15 -7,44 (m, 10H); 7,69 -7,75 (m, 2H); 7,89 (d, 2H, J = 7,5 Hz).

Ejemplo de Referencia 50: N-((1S)-5-(benzoilamino)-1-(2,5dioxolanil)pentil)(benciloxi)formamida (Compuesto de Referencia 50).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 38 y usando Compuesto de Referencia 37 en vez de Compuesto de Referencia 25 proporcionaron el Compuesto de Referencia 50 en forma de cristales incoloros.

P. de f. 103,7 – 104,2°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 1,21 -1,60 (m, 6H); 3,20 -3,26 (m, 2H); 3,51 -3,61 (m, 1H); 3,75 -3,90 (m, 4H); 4,72 (d, 1H, J = 4,0 Hz); 5,01 (m, 2H); 7,12 (d, 2H, J = 9,2 Hz); 7,30 -7,38 (m, 5H); 7,41 7,54 (m, 3H); 7,80 -7,83 (m, 2H); 8,43 (t, 1H, J = 6,3 Hz).

Ejemplo de Referencia 51: (1S)-1-(2,5-dioxolanil)-2-feniletilamina (Compuesto de Referencia 51).

El Compuesto de Referencia 38 se disolvió en acetato de etilo (250 mL) y se llevó a cabo la reducción catalítica en presencia de paladio sobre carbono (Pd; 10%)(15 g) a presión atmosférica. Después de agitar durante 18 hr, se separó mediante filtración el paladio sobre carbono y el filtrado se concentró para dar el Compuesto de Referencia 51 (19 g, 95%) en forma de un aceite incoloro. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 1,21 (s, 2H); 2,44 (dd, 1H, J = 13,3, 9,3 Hz); 2,79 (dd, 1H, J = 13,3, 4,4 Hz); 2,88 (m, 1H); 3,80 -3,97 (m, 4H); 4,61 (d, 1H, J = 3,9 Hz); 7,15 7,31 (m, 5H).

Ejemplo de Referencia 52: (1S)-1-(2,5-dioxolanil)-3-fenilpropilamina (Compuesto de Referencia 52).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 51 y usando Compuesto de Referencia 39 en vez de Compuesto de Referencia 38 proporcionaron el Compuesto de Referencia 52 en forma de un aceite incoloro. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 1,32 (s, 2H); 1,45 (m, 1H); 1,73 (m, 1H); 2,54 -2,56 (m, 2H); 2,79 (m, 1H); 3,75 3,90 (m, 4H); 4,58 (d, 1H, J = 4,2 Hz); 7,13 -7,30 (m, 5H).

Ejemplo de Referencia 53: (1S)-1-(2,5-dioxolanil)-2-(2naftil)etilamina (Compuesto de Referencia 53).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 51 y usando Compuesto de Referen

cia 40 en vez de Compuesto de Referencia 38 proporcionaron el Compuesto de Referencia 53 en forma de un aceite incoloro. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 1,57 (s, 2H); 2,63 (dd, 1H, J = 13,1, 8,9 Hz); 2,94 -3,05 (m, 2H); 3,79 -4,02 (m, 4H); 4,68 (d, 1H, J = 3,6 Hz); 7,41 -7,51 (m, 3H); 7,73 (s, 1H); 7,82 -7,88 (m, 3H).

Ejemplo de Referencia 54: (1R)-1-(2,5-dioxolanil)-2-feniletilamina (Compuesto de Referencia 54).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 51 y usando Compuesto de Referencia 41 en vez de Compuesto de Referencia 38 proporcionaron el Compuesto de Referencia 54 en forma de un aceite incoloro. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 1,25 (s, 2H); 2,44 (dd, 1H, J = 13,2, 9,3 Hz); 2,79 (dd, 1H, J = 13,4, 4,4 Hz); 2,88 (m, 1H); 3,79 -3,97 (m, 4H); 4,61 (d, 1H, J = 3,9 Hz); 7,15 7,31 (m, 5H).

Ejemplo de Referencia 55: (1S)-1-(2,5-dioxolanil)-2-(4hidroxifenil)etilamina (Compuesto de Referencia 55).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 51 y usando Compuesto de Referencia 42 en vez de Compuesto de Referencia 38 proporcionaron el Compuesto de Referencia 55 en forma de un aceite incoloro. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 2,34 (dd, 1H, J = 13,5, 9,0 Hz); 2,67 (m, 1H); 2,81 (m, 1H); 3,78 -3,95 (m, 4H); 4,58 (d, 1H, J = 3,9 Hz); 6,65 -6,69 (m, 2H); 6,98 -7,03 (m, 2H).

Ejemplo de Referencia 56: (1S)-1-(2,5-dioxolanil)-2-(4metoxifenil)etilamina (Compuesto de Referencia 56).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 51 y usando Compuesto de Referencia 43 en vez de Compuesto de Referencia 38 proporcionaron

el Compuesto de Referencia 56 en forma de un aceite incoloro. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 2,39 (dd, 1H, J = 13,5, 9,0 Hz); 2,72 (dd, 1H, J = 13,5, 4,5 Hz); 2,83 (m, 1H); 3,72 (s, 3H); 3,76 -3,98 (m, 4H); 4,59 (d, 1H, J = 3,9 Hz); 6,81 -6,86 (m, 2H); 7,11 -7,16 (m, 2H).

Ejemplo de Referencia 57: (1S)-2-(4-butoxifenil)-1-(2,5dioxolanil)etilamina (Compuesto de Referencia 57).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 51 y usando Compuesto de Referencia 44 en vez de Compuesto de Referencia 38 proporcionaron el Compuesto de Referencia 57 en forma de un aceite incoloro. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 0,96 (t, 3H, J = 7,4 Hz); 1,40 -1,52 (m, 2H); 1,66 -1,75 (m, 2H); 2,43 (dd, 1H, J = 9,2, 13,7 Hz); 2,75 (dd, 1H, J = 13,5, 4,5 Hz); 2,87 (m, 1H); 3,79 -3,86 (m, 2H); 3,89 -4,02 (m, 4H); 4,63 (m, 1H); 6,84 -6,87 (m, 2H); 7,13 -7,16 (m, 2H).

Ejemplo de Referencia 58: (1S)-2-(4-(ciclohexilmetoxi)fenil)-1-(2,5-dioxolanil)etilamina (Compuesto de Referencia 58).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 51 y usando Compuesto de Referencia 45 en vez de Compuesto de Referencia 38 proporcionaron el Compuesto de Referencia 58 en forma de un aceite incoloro. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 0,96 -1,31 (m, 6H); 1,63 1,81 (m, 5H) 2,37 (dd, 1H, J = 13,2, 9,0 Hz); 2,70 (dd, 1H, J = 13,5, 4,5 Hz); 2,81 (m, 1H); 3,71 -3,73 (m, 2H); 3,75 -3,98 (m, 4H); 4,58 -4,59 (m, 1H); 6,80 -6,83 (m, 2H); 7,09 -7,12 (m, 2H).

Ejemplo de Referencia 59: (1S)-1-(2,5-dioxolanil)-2-(2fluorofenil)etilamina (Compuesto de Referencia 59).

El Compuesto de Referencia 46 (0,80 g, 1,8 mmoles) se disolvió en piperidina (5.0 mL) y esto se agitó a temperatura ambiente durante 18 hr y se concentró bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna (columna: gel de sílice 60N (malla 40 -50); eluyente: diclorometano/metanol/agua (9:1:0,1)) para dar el Compuesto de Referencia 59 (0,20 g, 51%) en forma de un aceite incoloro. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 1,28 (s, 2H); 2,47 (m, 1H); 2,83 (m, 1H); 3,80 -3,96 (m, 5H); 4,65 (d, 1H, J = 3,6 Hz); 6,99 -7,15 (m, 4H).

Ejemplo de Referencia 60: (1S)-2-(2-clorofenil)-1-(2,5dioxolanil)etilamina (Compuesto de Referencia 60).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 59 y usando Compuesto de Referencia 47 en vez de Compuesto de Referencia 46 proporcionaron el Compuesto de Referencia 60 en forma de un aceite incoloro. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 1,34 (brs, 2H); 2,57 (m, 1H); 2,96 (m, 1H); 3,75 -3,97 (m, 5H); 4,69 (d, 1H, J = 3,6 Hz); 7,19 -7,42 (m, 4H).

Ejemplo de Referencia 61: (1S)-2-benciloxi-1-(2,5-dioxolanil)etilamina (Compuesto de Referencia 61).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 59 y usando Compuesto de Referencia 48 en vez de Compuesto de Referencia 46 proporcionaron el Compuesto de Referencia 61 en forma de un aceite incoloro.

Ejemplo de Referencia 62: (1S)-2-(4-bifenil)-1-(2,5-dioxolanil)etilamina (Compuesto de Referencia 62).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 59 y usando Compuesto de Referencia 49 en vez de Compuesto de Referencia 46 proporcionaron

el Compuesto de Referencia 62 en forma de un aceite incoloro. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 1,37 (s, 2H); 2,49 (m, 1H); 2,83 (dd, 1H, J = 13,2, 4,2 Hz); 2,92 (m, 1H); 3,78 -4,00 (m, 4H); 4,65 (m, 1H); 7,31 -7,66 (m, 9H).

Ejemplo de Referencia 63: (1S)-5-(benzoilamino)-1-(2,5dioxolanil)pentilamina (Compuesto de Referencia 63).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 59 y usando Compuesto de Referencia 50 en vez de Compuesto de Referencia 38 proporcionaron el Compuesto de Referencia 63 en forma de un aceite incoloro. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 1,13 -1,57 (m, 6H); 2,54 2,60 (m, 1H); 3,22 -3,28 (m, 2H); 3,76 -3,90 (m, 4H); 4,55 (d, 1H, J = 4,3 Hz); 7,43 -7,54 (m, 3H); 7,83 (d, 2H, J = 7,8 Hz); 8,43 (t, 1H, J = 5,0 Hz).

Ejemplo de Referencia 64: (2S)-N-((1S)-1-(2,5-dioxolanil)2-feniletil)-2-hidroxi-4-metilpentanamida (Compuesto de Referencia 64).

El Compuesto de Referencia 51 (15 g, 78 mmoles), ácido L-léucico (10 g, 78 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (12 g, 85 mmoles) y trietilamina (8,6 g, 85 mmoles) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (120 mL). A ello se añadió una suspensión (40 mL) de hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (16 g, 85 mmoles) en diclorometano, enfriando con hielo. Esta solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 hr y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo y esta solución se lavó con ácido clorhídrico 1M, solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sódico y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo fue cristalizado en acetato de etilo para dar el Compuesto de Referencia 64 (18 g, 75%) en forma de cristales incoloros.

P. de f. 104,4 – 106,5°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 0,78 (d, 6H, J = 6,6 Hz); 1,05 -1,20 (m, 2H); 1,59 (m, 1H); 2,69 (dd, 1H, J = 14,1, 10,2 Hz); 2,86 (dd, 1H, J = 14,1, 4,5 Hz); 3,74 -3,97 (m, 5H); 4,16 (m, 1H); 4,83 (d, 1H, J = 3,3 Hz); 5,40 (d, 1H, J = 5,7 Hz); 7,13 -7,27 (m, 5H); 7,34 (d, 1H, J = 9,6 Hz). Anal. Calculado para C17H25NO4: C, 66,43; H, 8,20; N, 4,56. Encontrado: C, 66,60; H, 8,30; N, 4,27.

Ejemplo de Referencia 65: (2S)-N-((1S)-1-(2,5-dioxolanil)3-fenilpropil)-2-hidroxi-4-metilpentanamida (Compuesto de Referencia 65).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 64 y usando Compuesto de Referencia 52 en vez de Compuesto de Referencia 51 proporcionaron el Compuesto de Referencia 65 en forma de cristales incoloros.

P. de f. 86,5 – 87,8°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 0,89 (d, 3H, J = 6,6 Hz); 0,90 (d, 3H, J = 6,6 Hz); 1,36 -1,53 (m, 2H); 1,64 -1,84 (m, 3H); 2,46 (m, 1H); 2,60 (m, 1H); 3,75 -3,97 (m, 6H); 4,80 (d, 1H, J = 3,3 Hz); 5,47 (d, 1H, J = 6,3 Hz); 7,14 -7,19 (m, 3H); 7,25 -7,30 (m, 2H); 7,41 (d, 1H, J = 9,3 Hz).

Ejemplo de Referencia 66: N-((1S)-1-(2,5-dioxolanil)-2-(2naftil)etil)-2-hidroxi-4-metilpentanamida (Compuesto de Referencia 66).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 64 y usando Compuesto de Referencia 53 en vez de Compuesto de Referencia 51 proporcionaron el Compuesto de Referencia 66 en forma de cristales incoloros.

P. de f. 141,6 – 142,7°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 0,61-0,65 (m, 6H); 0,94 -1,01 (m, 2H); 1,46 (m, 1H); 2,85 (dd, 1H, J = 13,7, 10,4 Hz); 3,05 (dd, 1H, J = 14,0, 4,4 Hz); 3,72 (m, 1H); 3,81 -3,99 (m, 4H); 4,27 (m, 1H); 4,90 (d, 1H, J = 3,6 Hz); 5,41 (d, 1H, J = 5,7 Hz); 7,36 -7,48

(m, 4H); 7,67 (s, 1H); 7,77 -7,86 (m, 3H). Anal. Calculado para C21H27NO4: C, 70,56; H, 7,61; N, 3,92. Encontrado: C, 70,21; H, 7,64; N, 3,80.

Ejemplo de Referencia 67: (2S)-N-((1R)-1-(2,5-dioxolanil)2-feniletil)-2-hidroxi-4-metilpentanamida (Compuesto de Referencia 67).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 64 y usando Compuesto de Referencia 54 en vez de Compuesto de Referencia 51 proporcionaron el Compuesto de Referencia 67 en forma de cristales incoloros.

P. de f. 120,9 – 122,0°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 0,80 (d, 3H, J = 3,9 Hz); 0,83 (d, 3H, J = 3,9 Hz); 1,15 -1,34 (m, 2H); 1,62 (m, 1H); 2,70 (dd, 1H, J = 14,1, 10,1 Hz); 2,86 (dd, 1H, J = 14,1, 4,5 Hz); 3,72 -3,98 (m, 5H); 4,14 (m, 1H); 4,83 (d, 1H, J = 3,3 Hz); 5,28 (d, 1H, J = 6,3 Hz); 7,14 -7,27 (m, 5H); 7,44 (d, 1H, J = 9,3 Hz). Anal. Calculado para C17H25NO4: C, 66,43; H, 8,20; N, 4,56. Encontrado: C, 66,53; H, 8,24; N, 4,46.

Ejemplo de Referencia 68: (2S)-N-((1S)-1-(2,5-dioxolanil)2-feniletil)-2-hidroxi -3-metilbutanamida (Compuesto de Referencia 68).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 64 y usando ácido (S)-(+)-2hidroxi-3-metilbutírico en vez de ácido L-léucico proporcionaron el Compuesto de Referencia 68 en forma de cristales incoloros.

P. de f. 91,4 – 92,0°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 0,46 (d, 3H, J = 6,9 Hz); 0,74 (d, 3H, J = 7,2 Hz); 1,79 (m, 1H); 2,70 (dd, 1H, J = 13,9, 10,5 Hz); 2,87 (dd, 1H, J = 13,9, 4,4 Hz); 3,60 (dd, 1H, J = 6,0, 3,6 Hz); 3,79 -3,97 (m, 4H); 4,22 (m, 1H); 4,83 (d, 1H, J = 3,6 Hz); 5,31 (d, 1H, J = 5,7 Hz); 7,13 -7,26 (m, 5H); 7,33 (d, 1H, J = 9,3 Hz). Anal. Calculado para C16H23NO4: C, 65,51; H, 7,90; N, 4,77. Encontrado: C, 65,36; H, 7,84; N, 4,54.

Ejemplo de Referencia 69: (2S)-N-((1S)-1-(2,5-dioxolanil)3-fenilpropil)-2-hidroxi-3-metilbutanamida (Compuesto de Referencia 69).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 64 y usando Compuesto de Referencia 52 en vez de Compuesto de Referencia 51 y ácido (S)(+)-2-hidroxi-3-metilbutirico en vez de ácido L-léucico proporcionaron el Compuesto de Referencia 69 en forma de cristales incoloros.

P. de f. 104,4 – 111,6°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 0,82 (d, 3H, J = 6,9 Hz); 0,93 (d, 3H, J = 6,9 Hz); 1,62 -1,86 (m, 2H); 2,02 (m, 1H); 2,47 (m, 1H); 2,62 (m, 1H); 3,73 4,00 (m, 6H); 4,81 (d, 1H, J = 3,6 Hz); 5,41 (d, 1H, J = 6,3 Hz); 7,14 -7,19 (m, 3H); 7,25 -7,27 (m, 2H); 7,42 (d, 1H, J = 9,3 Hz). Anal. Calculado para C17H25NO4: C, 66,43; H, 8,20; N, 4,56. Encontrado: C, 65,73; H, 8,18; N, 5.00.

Ejemplo de Referencia 70: N-((1S)-1-(2,5-dioxolanil)-2feniletil)-2-hidroxi-3-fenilpropanamida (Compuesto de Referencia 70).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 64 y usando ácido (S)-(−)-3-fenil láctico en vez de ácido L-léucico proporcionaron el Compuesto de Referencia 70 en forma de cristales incoloros.

P. de f. 119,2 – 121,0°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 2,43 (dd, 1H, J = 13,7, 8,9 Hz); 2,65 -2,85 (m, 3H); 3,77 4,01 (m, 5H); 4,17 (m, 1H); 4,81 (d, 1H, J = 3,6 Hz); 5,55 (d, 1H, J = 6,0 Hz); 7,12 -7,29 (m, 10H); 7,45 (d, 1H, J = 9,6 Hz). Anal. Calculado para C20H23NO4: C, 70,36; H, 6,79; N, 4,10. Encontrado: C, 70,23; H, 6,71; N, 4,01.

Ejemplo de Referencia 71: N-((1S)-1-(2,5-dioxolanil)-2-(4hidroxifenil)etil)-2-hidroxi-4-metilpentanamida (Compuesto de Referencia 71).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 64 y usando Compuesto de Referen

cia 55 en vez de Compuesto de Referencia 51 proporcionaron el Compuesto de Referencia 71 en forma de cristales incoloros.

P. de f. 71,4 – 74,4°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 0,77 0,85 (m, 6H); 1,14 -1,37 (m, 2H); 1,64 (m, 1H); 2,57 (m, 1H); 2,73 (m, 1H); 3,73 -3,96 (m, 5H); 4,06 (m, 1H); 4,79 (d, 1H, J = 3,0 Hz); 5,35 (m, 1H); 6,61 -6,64 (m, 2H); 6,95 -6,99 (m, 2H); 7,31 (m, 1H); 9,12 (d, 1H, J = 6,0 Hz). Anal. Calculado para C17H25NO5: C, 63,14; H, 7,79; N, 4,33. Encontrado: C, 62,78; H, 7,73; N, 4,39.

Ejemplo de Referencia 72: N-((1S)-1-(2,5-dioxolanil)-2-(4metoxifenil)etil)-2-hidroxi-4-metilpentanamida (Compuesto de Referencia 72).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 64 y usando Compuesto de Referencia 56 en vez de Compuesto de Referencia 51 proporcionaron el Compuesto de Referencia 72 en forma de cristales incoloros.

P. de f. 84,4 – 88,4°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 0,79 (d, 6H, J = 6,3 Hz); 1,06 -1,21 (m, 2H); 1,57 (m, 1H); 2,61 (dd, 1H, J = 14,0, 10,4 Hz); 2,79 (dd, 1H, J = 14,0, 4,7 Hz); 3,69 (s, 3H); 3,73 -3,96 (m, 5H); 4,11 (m, 1H); 4,81 (d, 1H, J = 3,3 Hz); 5,39 (d, 1H, J = 5,7 Hz); 6,78 6,81 (m, 2H); 7,08 -7,11 (m, 2H); 7,28 (d, 1H, J = 9,6 Hz). Anal. Calculado para C18H27NO5: C, 64,07; H, 8,07; N, 4,15. Encontrado: C, 63,56; H, 7,43; N, 4,25.

Ejemplo de Referencia 73: N-((1S)-2-(4-butoxifenil)-1-(2,5dioxolanil)etil)-2-hidroxi-4-metilpentanamida (Compuesto de Referencia 73).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 64 y usando Compuesto de Referencia 57 en vez de Compuesto de Referencia 51 proporcionaron el Compuesto de Referencia 73 en forma de cristales incoloros.

P. de f. 85,5 – 86,3°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 0,78 (d, 6H, J = 6,9 Hz); 0,91 (t, 3H, J = 7,4 Hz); 1,09 -1,15 (m, 2H); 1,35 -1,47 (m, 2H); 1,51 -1,71 (m, 3H); 2,60 (dd, 1H, J = 14,0, 10,4 Hz); 2,79 (dd, 1H, J = 13,8, 4,5 Hz); 3,73 -3,95 (m, 7H); 4,11 (m, 1H); 4,81 (d, 1H, J = 3,3 Hz); 5,39 (d, 1H, J = 5,7 Hz); 6,77 -6,79 (m, 2H); 7,06 -7,09 (m, 2H); 7,27 (d, 1H, J = 9,3 Hz). Anal. Calculado para C21H33NO5: C, 66,46; H, 8,76; N, 3,69. Encontrado: C, 66,11; H, 8,64; N, 3,42.

Ejemplo de Referencia 74: N-((1S)-2-(4-(ciclohexilmetoxi)fenil)-1-(2,5-dioxolanil)etil)-2-hidroxi-4-metilpentanamida (Compuesto de Referencia 74).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 64 y usando Compuesto de Referencia 58 en vez de Compuesto de Referencia 51 proporcionaron el Compuesto de Referencia 74 en forma de cristales incoloros.

P. de f. 111,0 – 112,2°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 0,77 -0,85 (m, 6H); 0,92 -1,34 (m, 7H); 1,53 -1,80 (m, 7H); 2,56 -2,65 (m, 1H); 2,74 -2,82 (m, 1H); 3,69 -3,97 (m, 7H); 4,09 (m, 1H); 4,81 (m, 1H); 5,26 (d, 1H, J = 6,3 Hz); 6,76 -6,79 (m, 2H); 7,05 -7,09 (m, 2H); 7,26 (d, 1H, J = 9,3 Hz).

Ejemplo de Referencia 75: N-((1S)-1-(2,5-dioxolanil)-2-(2fluorofenil)etil)-2-hidroxi-4-metilpentanamida (Compuesto de Referencia 75).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 64 y usando Compuesto de Referencia 59 en vez de Compuesto de Referencia 51 proporcionaron el Compuesto de Referencia 75 en forma de cristales incoloros.

P. de f. 80,8 – 83,4°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 0,74 (d, 6H, J = 6,6 Hz); 1,04 (t, 2H, J = 6,9 Hz); 1,53 (m, 1H); 2,67 (m, 1H); 2,90 (dd, 1H, J = 14,1, 3,9 Hz); 3,72 (t, 1H, J = 6,6 Hz); 3,77 -3,94 (m, 4H); 4,19 (m, 1H);

4,84 (d, 1H, J = 3,6 Hz); 7,01 -7,09 (m, 2H); 7,16 -7,27 (m, 2H); 7,32 (d, 1H, J = 9,9 Hz).

Ejemplo de Referencia 76: N-((1S)-2-(2-clorofenil)-1-(2,5dioxolanil)etil)-2-hidroxi-4-metilpentanamida (Compuesto de Referencia 76).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 64 y usando Compuesto de Referencia 60 en vez de Compuesto de Referencia 51 proporcionaron el Compuesto de Referencia 76 en forma de cristales incoloros.

P. de f. 58,7 – 60,2°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 0,76 0,78 (m, 6H); 1,08 (t, 2H, J = 6,8 Hz); 1,54 (m, 1H); 2,79 (m, 1H); 3,04 (dd, 1H, J = 13,7, 3,8 Hz); 3,74 (m, 1H); 3,82 -3,97 (m, 4H); 4,30 (m, 1H); 4,89 (dd, 1H, J = 3,3, 1,2 Hz); 5,43 (d, 1H, J = 5,4 Hz); 7,18 -7,23 (m, 2H); 7,29 -7,41 (m, 3H).

Ejemplo de Referencia 77: N-((1S)-2-benciloxi-1-(2,5-dioxolanil)etil)-2-hidroxi-4-metilpentanamida (Compuesto de Referencia 77).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 64 y usando Compuesto de Referencia 61 en vez de Compuesto de Referencia 51 proporcionaron el Compuesto de Referencia 77 en forma de cristales incoloros.

P. de f. 78,9 – 80,7°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 0,85 0,87 (m, 6H) 1,30 -1,47 (m, 2H); 1,75 (m, 1H); 3,51 (m, 2H); 3,76 -3,92 (m, 5H); 4,13 (m, 1H); 4,43 -4,51 (m, 2H); 4,94 (d, 1H, J = 3,6 Hz); 5,53 (d, 1H, J = 6,0 Hz); 7,26 -7,41 (m, 6H).

Ejemplo de Referencia 78: N-((1S)-2-(4-bifenil)-1-(2,5dioxolanil)etil)-2-hidroxi-4-metilpentanamida (Compuesto de Referencia 78).

cia 62 en vez de Compuesto de Referencia 51 proporcionaron el Compuesto de Referencia 78 en forma de cristales incoloros.

P. de f. 124,8 – 128,9°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 0,75 (d, 6H, J = 9,9 Hz); 1,13 (t, 2H, J = 6,9 Hz); 1,56 (m, 1H); 2,74 (dd, 1H, J = 14,4, 10,2 Hz); 2,91 (dd, 1H, J = 14,1, 4,8 Hz); 3,75 -3,98 (m, 5H); 4,21 (m, 1H); 4,87 (d, 1H, J = 3,6 Hz); 5,41 (d, 1H, J = 5,7 Hz); 7,27 -7,47 (m, 6H); 7,53 -7,64 (m, 4H).

Ejemplo de Referencia 79: (2S)-N-((1S)-5-(benzoilamino)-1(2,5-dioxolanil)pentil)-2-hidroxi-4-metilpentanamida (Compuesto de Referencia 79).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 64 y usando Compuesto de Referencia 63 en vez de Compuesto de Referencia 51 proporcionaron el Compuesto de Referencia 79 en forma de cristales incoloros.

P. de f. 115,9 – 116,2°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 0,84 (d, 3H, J = 6,6 Hz); 0,85 (d, 3H, J = 6,6 Hz); 1,28 -1,58 (m, 8H); 1,68 -1,80 (m, 1H, 3,19 -3,26 (m, 2H); 3,75 3,92 (m, 6H); 4,78 (d, 1H, J = 3,4 Hz); 5,45 (d, 1H, J = 6,0 Hz); 7,25 (d, 1H, J = 9,5 Hz); 7,42 -7,53 (m, 3H); 7,83 (dd, 2H, J = 8,2, 1,5 Hz); 8,41 (t, 1H, J = 5,2 Hz).

Ejemplo 1: (2S,5S)-5-bencil-6-hidroxi-2-(2-metilpropil)-3morfolinona (Compuesto 1).

A una solución (150 mL) de Compuesto de Referencia 64 (2,0 g, 6,5 mmoles) en tetrahidrofurano se añadió ácido clorhídrico 6M (150 mL). Esta solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 hr. El tetrahidrofurano fue eliminado bajo presión reducida, y la solución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sódico y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante un sistema de HPLC [columna: YMC-Pack ODS-A 250 ×

20 mm (fabricada por YMC Co., Ltd.), eluyente: acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético = 30:70:0,1]. Las fracciones principales fueron recogidas y extraídas con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sódico y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo fue cristalizado en una mezcla de hexano/acetona para dar el Compuesto 1 (0,50 g, 29%) en forma de cristales incoloros.

P. de f. 84,0 – 84,5°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 0,88 (d, 3H, J = 6,6 Hz); 0,90 (d, 3H, J = 7,2 Hz); 1,44 (m, 1H); 1,59 (m, 1H); 1,79 (m, 1H); 2,71 -2,81 (m, 2H); 3,37 (m, 1H); 4,09 (dd, 1H, J = 9,8, 3,5 Hz); 4,84 (d, 1H, J = 4,1 Hz); 6,65 (d, 1H, J = 4,1 Hz); 7,17 -7,34 (m, 5H); 7,79 (d, 1H, J = 4,5 Hz). Anal. Calculado para C15H21NO3: C, 68,42; H, 8,04; N, 5,32. Encontrado: C, 67,93; H, 7,92; N, 5,11. MALDI-TOF MS [M + H]+ Calculado 264,160, Encontrado 264,192. [�]D25 −75,8° (C = 0,219).

Ejemplo 2: (2S,5S)-6-hidroxi-2-(2-metilpropil)-5-(2-feniletil)-3-morfolinona (Compuesto 2).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando Compuesto de Referencia 65 en vez de Compuesto de Referencia 64 proporcionaron el compuesto 2 en forma de un aceite incoloro. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 0,87 (d, 3H, J = 6,3 Hz); 0,90 (d, 3H, J = 6,6 Hz); 1,46 -1,83 (m, 5H); 2,54 -2,74 (m, 2H); 3,11 (m, 1H); 4,10 (dd, 1H, J = 9,6, 3,6 Hz); 4,96 (d, 1H, J = 4,2 Hz); 6,67 (d, 1H, J = 4,2 Hz); 7,15 -7,31 (m, 5H); 8,01 (d, 1H, J = 3,6 Hz). MALDI-TOF MS [M + H]+ Calculado 278,176, Encontrado 278,216. [�]D25 −80,4° (C = 0,214).

Ejemplo 3: (2S,5S)-6-hidroxi-2-(2-metilpropil)-5-(2-naftilmetilo)-3-morfolinona (Compuesto 3).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando Compuesto de Referencia 66 en vez de

Compuesto de Referencia 64 proporcionaron el compuesto 3 en forma de un aceite incoloro. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 0,82 -0,88 (m, 6H); 1,41 (m, 1H); 1,59 (m, 1H); 1,78 (m, 1H); 2,89 -2,97 (m, 2H); 3,49 (m, 1H); 4,11 (dd, 1H, J = 9,8, 3,5 Hz); 4,94 (d, 1H, J = 3,9 Hz); 6,67 (d, 1H, J = 4,5 Hz); 7,35 -7,53 (m, 3H); 7,71 (s, 1H); 7,76 -7,90 (m, 4H).

Ejemplo 4: (2S,5R)-5-bencil-6-hidroxi-2-(2-metilpropil)-3morfolinona (Compuesto 4).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando Compuesto de Referencia 67 en vez de Compuesto de Referencia 64 proporcionaron el compuesto 4 en forma de un aceite incoloro. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 0,85 (d, 3H, J = 4,2 Hz); 0,87 (d, 3H, J = 4,5 Hz); 1,47 -1,65 (m, 2H); 1,74 (m, 1H); 2,71 -2,82 (m, 2H); 3,41 (m, 1H); 3,66/4,67 (m, 1H); 3,86/4,10 (dd, 1H, J = 9,1, 3,8 Hz); 6,79/6,97 (d, 1H, J = 4,5/6,0 Hz); 7,20 -7,33 (m, 5H); 7,62 (d, 1H, J = 4,5 Hz). MALDI-TOF MS [M+H] + Calculado 264,160, Encontrado 264,193. [�]D25 −95,0° (C = 0,200).

Ejemplo 5: (2S,5S)-5-bencil-6-hidroxi-2-(1-metiletil)-3morfolinona (Compuesto 5).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando Compuesto de Referencia 68 en vez de Compuesto de Referencia 64 proporcionaron el compuesto 5 en forma de un sólido blanco.

P. de f. 39,0 – 39,5°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 0,92 (d, 3H, J = 6,6 Hz); 0,99 (d, 3H, J = 6,9 Hz); 2,30 (m, 1H); 2,75 -2,78 (m, 2H); 3,67 (m, 1H); 3,98 (m, 1H); 4,88 (d, 1H, J = 3,9 Hz); 6,67 (m, 1H); 7,16 -7,35 (m, 5H); 7,81 (m, 1H). MALDI-TOF MS [M + H]+ Calculado 250,144, Encontrado 250,187. [�]D25 −108° (C = 0,209).

Ejemplo 6: (2S,5S)-6-hidroxi-2-(1-metiletil)-5-(2-feniletil)-3-morfolinona (Compuesto 6).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando Compuesto de Referencia 69 en vez de Compuesto de Referencia 64 proporcionaron el compuesto 6 en forma de un aceite incoloro. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 0,84 (d, 3H, J = 6,9 Hz); 0,96 (d, 3H, J = 7,2 Hz); 1,63 -1,85 (m, 2H); 2,27 (m, 1H); 2,53 -2,73 (m, 2H); 3,06 (m, 1H); 3,96 (m, 1H); 5,03 (d, 1H, J = 3,6 Hz); 6,68 (d, 1H, J = 4,2 Hz); 7,15 -7,31 (m, 5H); 8,05 (d, 1H, J = 3,9 Hz). MALDI-TOF MS [M + H]+ Calculado 264,160, Encontrado 264,190. [�]D25 −66,1° (C = 0,233).

Ejemplo 7: (2S,5S)-2,5-dibencil-6-hidroxi-3-morfolinona (Compuesto 7).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando Compuesto de Referencia 70 en vez de Compuesto de Referencia 64 proporcionaron el compuesto 7 en forma de cristales incoloros.

P. de f. 165,5 – 166,0°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 2,22 -2,38 (m, 2H); 2,92 -3,05 (m, 2H); 3,24 (m, 1H); 4,34 (dd, 1H, J = 6,3, 4,2 Hz); 4,77 (d, 1H, J = 3,6 Hz); 6,66 (d, 1H, J = 3,9 Hz); 6,99 (d, 2H, J = 7,5 Hz); 7,17 -7,33 (m, 8H); 7,83 (d, 1H, J = 4,5 Hz). Anal. Calculado para C18H19NO3: C, 72,71; H, 6,44; N, 4,71. Encontrado: C, 72,72; H, 6,67; N, 4,70.

Ejemplo 8: (2S,5S)-6-hidroxi-5-((4-hidroxifenil)metil)-2(2-metilpropil)-3-morfolinona (Compuesto 8).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando Compuesto de Referencia 71 en vez de Compuesto de Referencia 64 proporcionaron el compuesto 8 en forma de un aceite incoloro. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 0,82 -0,91 (m, 6H); 1,41 1,64 (m, 2H); 1,79 (m, 1H); 2,58 -2,73 (m, 2H); 3,26 (m, 1H); 4,06 (m, 1H); 4,82 (d, 1H, J = 3,9 Hz); 6,61 (d, 1H, J = 3,0 Hz); 6,68 -6,70 (m, 2H); 6,95 -6,97 (m, 2H); 7,74 (d, 1H, J = 3,9 Hz); 9,23 (m, 1H).

Ejemplo 9: (2S,5S)-6-hidroxi-5-((4-metoxifenil)metil)-2-(2metilpropil)-3-morfolinona (Compuesto 9).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando Compuesto de Referencia 72 en vez de Compuesto de Referencia 64 proporcionaron el compuesto 9 en forma de un aceite incoloro. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 0,82 -0,91 (m, 6H); 1,44 (m, 1H); 1,59 (m, 1H); 1,55 (m, 1H); 2,60 -2,82 (m, 2H); 3,30 (m, 1H); 3,70 -3,73 (m, 3H); 4,09 (m, 1H); 4,84 (d, 1H, J = 4,5 Hz); 6,64 (d, 1H, J = 4,2 Hz); 6,81 -6,90 (m, 2H); 7,07 -7,12 (m, 2H); 7,77 (d, 1H, J = 4,2 Hz).

Ejemplo 10: (2S,5S)-5-((4-butoxifenil)metil)-6-hidroxi-2(2-metilpropil)-3-morfolinona (Compuesto 10).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando Compuesto de Referencia 73 en vez de Compuesto de Referencia 64 proporcionaron el compuesto 10 en forma de un aceite incoloro. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 0,80 -0,95 (m, 9H); 1,36 1,49 (m, 3H) 1,54 -1,72 (m, 3H); 1,78 (m, 1H); 2,63 -2,76 (m, 2H); 3,30 (m, 1H); 3,93 (t, 2H, J = 6,5 Hz); 4,08 (dd, 1H, J = 9,6, 3,6 Hz); 4,84 (s, 1H); 6,82 -6,88 (m, 2H); 7,05 -7,10 (m, 2H); 7,77 (d, 1H, J = 3,9 Hz).

Ejemplo 11: (2S,5S)-5-((4-(ciclohexilmetoxi)fenil)metil)-6hidroxi-2-(2-metilpropil)-3-morfolinona (Compuesto 11).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando Compuesto de Referencia 74 en vez de Compuesto de Referencia 64 proporcionaron el compuesto 11 en forma de un aceite incoloro. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 0,86 -0,90 (m, 6H); 0,97 1,31 (m, 5H); 1,36 -1,63 (m, 2H); 1,67 -1,81 (m, 7H); 2,63 -2,73 (m, 2H); 3,29 (m, 1H); 3,71 -3,74 (m, 2H); 4,08 (m, 1H); 4,84 (d, 1H, J = 4,5 Hz); 6,62 (d, 1H, J = 4,2 Hz); 6,82 -6,87 (m, 2H); 7,05 -7,09 (m, 2H); 7,76 (d, 1H, J = 3,9 Hz).

Ejemplo 12: (2S,5S)-5-((2-fluorofenil)metil)-6-hidroxi-2(2-metilpropil)-3-morfolinona (Compuesto 12).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando Compuesto de Referencia 75 en vez de Compuesto de Referencia 64 proporcionaron el compuesto 12 en forma de un aceite incoloro. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 0,74 -0,89 (m, 6H); 1,51 (m, 2H) 1,73 (m, 1H); 2,77 -2,81 (m, 2H); 3,39 (m, 1H); 4,04 (dd, 1H, J = 10,1, 3,8 Hz); 4,87 (brs, 1H); 6,66 (d, 1H, J = 4,2 Hz); 7,01 -7,27 (m, 4H); 7,81 (d, 1H, J = 4,8 Hz).

Ejemplo 13: (2S,5S)-5-((2-clorofenil)metil)-6-hidroxi-2-(2metilpropil)-3-morfolinona (Compuesto 13).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando Compuesto de Referencia 76 en vez de Compuesto de Referencia 64 proporcionaron el compuesto 13 en forma de un aceite incoloro. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 0,87 -0,94 (m, 6H); 1,61 (m, 1H) 1,80 (m, 1H); 2,92 (d, 2H, J = 7,2 Hz); 3,44 (m, 1H); 4,09 (dd, 1H, J = 10,1, 3,5 Hz); 6,71 (d, 1H, J = 3,9 Hz); 7,24 -7,45 (m, 4H); 7,86 (d, 1H, J = 4,5 Hz).

Ejemplo 14: (2S,5S)-5-benciloximetil-6-hidroxi-2-(2-metilpropil)-3-morfolinona (Compuesto 14).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando Compuesto de Referencia 77 en vez de Compuesto de Referencia 64 proporcionaron el compuesto 14 en forma de un aceite incoloro. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 0,82 -0,89 (m, 6H); 1,41 1,65 (m, 2H) 1,74 (m, 1H); 3,25 -3,52 (m, 3H); 4,11 (dd, 1H, J = 9,5, 3,5 Hz); 4,45 -4,54 (m, 2H); 5,11 (m, 1H); 7,26 -7,39 (m, 5H); 7,82 (d, 1H, J = 3,9 Hz).

Ejemplo 15: (2S,5S)-5-((4-bifenil)metil)-6-hidroxi-2-(2metilpropil)-3-morfolinona (Compuesto 15).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando Compuesto de Referencia 78 en vez de

Compuesto de Referencia 64 proporcionaron el compuesto 15 en forma de cristales incoloros.

P. de f. 46,7 – 48,8°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 0,87 0,90 (m, 6H) 1,60 (m, 1H); 1,78 (m, 1H); 2,81 -2,83 (m, 2H); 3,41 (m, 1H); 4,10 (dd, 1H, J = 9,8, 3,5 Hz); 6,68 (d, 1H, J = 4,2 Hz); 7,27 -7,67 (m, 9H); 7,84 (d, 1H, J = 3,9 Hz).

Ejemplo 16: (2S,5S)-5-(4-(benzoilamino)butil)-6-hidroxi-2(2-metilpropil)-3-morfolinona (Compuesto 16).

Las operaciones realizadas de la misma manera que en el Ejemplo 1 y usando Compuesto de Referencia 79 en vez de Compuesto de Referencia 64 proporcionaron el compuesto 16 en forma de cristales incoloros.

P. de f. 128,4 -129,0°C. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) �: 0,86 (d, 3H, J = 5,8 Hz); 0,88 (d, 3H, J = 6,4 Hz); 1,37 -1,65 (m, 8H); 1,71 -1,84 (m, 1H); 3,06 (m, 1H); 3,26 (m, 2H); 4,07 (dd, 1H, J = 9,7, 3,5 Hz); 4,91 (d, 1H, J = 4,4 Hz); 6,63 (d, 1H, J = 4,4 Hz); 7,42 -7,54 (m, 3H); 7,81 -7,84 (m, 2H); 7,88 (d, 1H, J = 3,8 Hz); 8,40 (t, 1H, J = 5,3 Hz).

Ejemplo Experimental 1: Determinación de la actividad inhibidora de �-calpaína y m-calpaína.

La actividad inhibidora de �-calpaína y m-calpaína se determinó de acuerdo con el método descrito en una referencia [Anal. Biochem. vol. 208, 387-392 (1993)]. Para que sea específica, una mezcla de reacción (200 �L) que contiene 0,5 mg/mL de caseína, tampón Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), ditiotreitol 20 mM y 0,03 unidades enzimáticas de �-calpaína (derivada de eritrocitos humanos, elaborada por Cosmo Bio Co., Ltd.) o m-calpaína (derivada de riñón de cerdo, elaborada por Cosmo Bio Co., Ltd.), solución en dimetilsulfóxido (2,5 �L) que contiene varias concentraciones de un fármaco de ensayo y solución acuosa de 20 mM de cloruro cálcico (50

�L), se añadieron a una placa de 96 pocillos. Después de la reacción a 30°C durante 60 min, la mezcla de reacción (100

�L) fue transferida a una placa de 96 pocillos distinta, y se añadieron agua purificada (50 �L) y solución al 50% de azul Coomassie brillante (100 �L). La placa se dejó reposar a temperatura ambiente durante 15 min y se midió la absor5 bancia a 595 nm. Usando un valor medido después de tratamiento de la misma manera sin fármaco de ensayo como valor testigo, y un valor obtenido añadiendo EDTA 1 mM en vez de solución acuosa 20 mM de cloruro cálcico, como valor del blanco, se calculó una tasa inhibidora a partir de la fór

10 mula que sigue y se determinó la cantidad necesaria para un 50% de inhibición (IC50).

Tasa inhibidora (%) = {1 − (valor medido − valor del blanco)/(valor testigo − valor del blanco)} × 100 15 Resultados de ensayo 1 Los resultados del mismo se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2. Actividad inhibidora de �-calpaína y m-calpaína 20 del compuesto de la presente invención

fármaco de ensayo: concentración inhibidora al 50% de la enzima [IC50 (�M)]

(nº de compuesto): �-calpaína m-calpaína

1: 0,70 0,93

2: 0,51 1,3

3: 0,49 1,2

4: 5,9 10

5: 2,3 2,1

6: 3,5 5,4

7: 17 19

8: 2,5 1,9

9: 0,68 2,2

10: 0,52 1,2

11: 0,45 1,4

12: 2,1 3,2

13: 0,93 4,9

14: 0,82 3,5

15: 0,25 0,36

16: 1,1 1,1

Como resultado, el compuesto de la presente invención mostró una superior actividad inhibidora de calpaína.

5 Ejemplo Experimental 2: Acción preventiva de la opacidad del cristalino en cultivo de cristalino de rata inducido por xilosa.

Ratas SD macho (de 5 semanas de edad) fueron sacrificadas, y los cristalinos fueron extirpados en una solución

10 de cultivo básica [medio esencial mínimo libre de suero de Eagle (MEM, GIBCO) que contiene 10% de suero bovino fetal (FBS, GIBCO)]. Los cristalinos extirpados fueron divididos en 3 grupos, y cultivados de la forma que sigue (37°C, 5% de CO2).

15 (1) Para el grupo normal, el cristalino fue cultivado en esta solución básica de cultivo a lo largo del periodo del experimento.

(2) Para el grupo testigo, el cristalino fue cultivado en

una solución básica de cultivo suplementada con xilosa 30 20 mM.

(3) Para el grupo tratado con fármaco, el cristalino fue cultivado en una solución básica de cultivo suplementada con xilosa 30 mM y 100 �M de compuesto 1 (solución básica de cultivo con fármaco añadido).

25 Después de 3 días de cultivo, se cambió (2) por una solución básica de cultivo sin xilosa y (3) fue cambiado por una solución básica de cultivo sin xilosa con fármaco añadido, y el cultivo prosiguió durante 11 días. Después de completarse el cultivo, las imágenes del cristalino fueron

30 cargadas en un ordenador usando una cámara de vídeo bajo un microscopio estereoscópico, y la opacidad del centro del cristalino se midió por análisis de la imagen. Resultados de ensayo 2.

Los resultados se muestran en la Fig. 1. El cristalino del grupo normal era transparente. El cristalino del grupo testigo estaba opacificado blanco en el centro. En el grupo al que se ha añadido Compuesto 1 (grupo tratado con fárma

5 co), la opacidad había sido suprimida de forma significativa.

Los anteriores resultados sugieren que el Compuesto 1 de la presente invención es efectivo para la supresión de la catarata inducida por xilosa.

10 Ejemplo Experimental 3: Prueba de permeabilidad de la córnea.

Se sacrificaron conejos con pentobarbital, y los globos oculares fueron extirpados. La córnea cortada por cir15 cuncision (aproximadamente 5 mm en el lado de la esclerótica desde el limbo corneal de los globos oculares extirpados) a lo largo del limbo se puso en un útil de ensayo de permeación de la córnea del tipo lado-a-lado. Para la célula donante y la célula receptora, se añadieron respectiva20 mente el colirio del Ejemplo de formulación 4 que se cita más adelante y un tampón que contiene los ingredientes que siguen. Las células en este útil fueron incubadas a 34°C durante 3 hr, las células receptores fueron muestreadas con el intervalo de tiempo, y la concentración del compuesto 1

25 permeado se determinó cuantitativamente mediante y cromatografía de líquidos de alto rendimiento.

(Ingredientes del tampón de células receptoras)

cloruro cálcico: 0,132 g

cloruro potásico: 0,4 g

sulfato de magnesio 7 hidrato: 0,2 g

dihidrógeno fosfato sódico dihidrato: 0,187 g

cloruro sódico: 7,87 g

glucosa: 1,0 g

pH: 7,2

agua purificada estéril: cantidad adecuada

cantidad total: 1000 mL

A partir de los resultados de la determinación cuantitativa por cromatografía de líquidos de alto rendimiento, la parte lineal de la curva de la cantidad de permeación acumulada en relación con el tiempo se considera como un estado estacionario, la pendiente se determinó como velocidad de permeación (dQ/dt), y el coeficiente de permeabilidad aparente (P) se calculó mediante la siguiente fórmula: P = (dQ/dt) × (1/�C)

P: coeficiente de permeabilidad aparente (cm/s)

�C: concentración de fármaco en la célula donante. Resultados de ensayo 3

El coeficiente de permeabilidad aparente (P) del compuesto 1 fue 1,9 × 10−5 cm/s.

Ejemplo Experimental 4: Efecto sobre el trastorno isquémico retiniano de la rata.

Se usaron ratas SD macho (peso corporal: 150 a 200 g, adquiridas de Charles River Japón, Inc.). Para la anestesia, una mezcla de cantidades equivalentes de inyección de ketamina de 50 mg/mL e inyección de xilazina de 20 mg/mL fue administrada por vía intramuscular a razón de 1,0 mL/kg de peso corporal en la femoral de las ratas 15 min antes de la isquemia. Para lograr la isquemia, el nervio óptico incluyendo la arteria retiniana central fue ligado usando una pinza Sugita Clip minitipo (No. 98), y el flujo sanguíneo fue bloqueado durante 55 min. Para el grupo normal, la arteria retiniana central fue solamente expuesta y no se estableció isquemia. Al cabo de 7 días desde la reperfusion en isquemia, se preparó una muestra de tejido. Para la preparación de la muestra de tejido, se administró por vía intraperitoneal una cantidad en exceso de solución de pentobarbital para sacrificar al animal, y el ojo izquierdo fue extirpado. El globo ocular extirpado fue fijado durante 24 hr en una solución de fijación de 2% de paraformaldehído y 2,5% de glutaraldehído (tampón de fosfato 0,1 M, pH 7,4). Después de la fijación, se preparó un bloque embutido en

parafina, se cortó en láminas de 3 �m de espesor en la sección que pasa por el centro del disco óptico y se tiñó con hematoxilina y eosina (HE). Las células ganglionares de retina por 0,25 mm de anchura de la sección de retina a 1 a 2 mm desde el centro del disco óptico fueron recontadas bajo un microscopio óptico. Una solución obtenida disolviendo carboxicelulosa sódica en agua destilada a una concentración de 0,5% (solución de CMC) fue administrada por vía oral al grupo testigo, y una solución obtenida suspendiendo Compuesto 1 en una solución de CMC al 1,0%, de forma que el Compuesto 1 fue administrado a razón de 100 mg/kg de peso corporal, fue administrada por vía oral al grupo tratado con fármaco, a los 15 min antes de iniciarse la isquemia e inmediatamente después de acabar la isquemia. Resultados de ensayo 4

Los resultados del mismo se muestran en la Fig. 2. El recuento de células ganglionares disminuyó a aproximadamente la cuarta parte del recuento del grupo normal (grupo testigo) debido a la isquemia. En cambio, la administración de Compuesto 1 (grupo tratado con fármaco) suprimió de forma significativa la disminución debida a la isquemia en el recuento de células ganglionares. Los resultados anteriores sugieren que el Compuesto 1 de la presente invención tiene un efecto de mejora del trastorno isquémico retiniano.

Ejemplo Experimental 5: Prueba de mutación inversa.

Se llevó a cabo la prueba de mutación inversa usando 5 cepas, cepa TA98, cepa TA1537, cepa TA100, cepa TA1535 de Salmonella typhimurium y cepa WP2uvrA de Escherichia coli por un método de preincubación (Maron, D. M. y Ames, B. N.: Mutation Res., 113, 173-215, 1983) [−(S9)Mix]. Una prueba similar fue llevada a cabo al mismo tiempo bajo las condiciones que incluyen la adición de un sistema de activación del metabolismo [una fracción de sobrenadante (S9)Mix obtenida administrando fenobarbital por vía intraperitoneal (4 días antes de anatomía 0,03 g/kg, 3, 2, 1 día(s) antes de anatomía 0,06 g/kg) y 5,6-benzoflavona (2 días antes de

anatomía 0,08 g/kg) a ratas Sprague Dawley de 7 semanas de edad, extirpando el hígado, preparando un homogeneizado y usando separación centrífuga a 9000 × g] [+(S9)Mix]. Como disolvente del compuesto 1 y como testigo negativo, se usó

5 dimetil sulfóxido. Resultados de ensayo 5.

(1) Prueba de ajuste de la dosis. La más alta 131 (15,8 �g/placa) y la más baja 115 (158

�g/placa) en cepa TA100 [−(S9)Mix] de compuesto 1 fueron

10 menos de dos veces el valor del testigo negativo (119) en cada dosis. Del mismo modo, el número de colonias de mutación inversa de cepa TA100 [+(S9)Mix] y otras 4 cepas bacterianas [−/+(S9)Mix] fue menos de dos veces el valor del testigo negativo en cada dosis.

15 (2) Prueba principal. La más alta 147 (78,1 �g/placa) y la más baja 110 (125

�g/placa) en cepa TA100 [−(S9)Mix] de compuesto 1 fueron menos de dos veces el valor del testigo negativo (132) en cada dosis. Del mismo modo, el número de colonias de muta

20 ción inversa de cepa TA100 [+(S9)Mix] y otras 4 cepas bacterianas [−/+(S9)Mix] fue menos de dos veces el valor del testigo negativo en cada dosis.

De los resultados anteriores, dado que el compuesto 1 no mostró el número de colonias de mutación inversa que ex25 cedía de dos veces el valor del testigo negativo en ninguna dosis, tanto en la prueba de ajuste de la dosis como en la prueba principal, se llegó a la conclusión de que el compuesto 1 está libre de mutagenicidad en bacterias en el total de 5 cepas bacterianas de Salmonella typhimurium y Es

30 cherichia coli.

Ejemplo de formulación 1: comprimido.

Compuesto 5: 5,0 g

Almidón: 12,0 g

Lactosa: 27,2 g

Estearato de magnesio: 0,4 g

El Compuesto 5, lactosa y almidón se mezclaron intensamente para dar gránulos para elaboración de comprimidos de acuerdo con un método de preparación de comprimidos por

5 vía húmeda. Se añadió estearato de magnesio y la mezcla se procesó para dar 400 comprimidos. Los comprimidos se recubren con agente de recubrimiento entérico (copolímero de ácido metacrílico), en caso necesario.

10 Ejemplo de formulación 2: Inyección

Compuesto 1: 100 mg

Cloruro sódico: 900 mg

Hidróxido sódico 1N: cantidad adecuada

Agua destilada para inyección: cantidad total 100 mL

Los componentes anteriores se mezclan asépticamente por un método convencional para dar una inyección.

Ejemplo de formulación 3: Colirio

Compuesto 1: 100 mg

Ácido bórico: 700 mg

Bórax: cantidad adecuada

Cloruro sódico: 500 mg

Edetato disódico: 0,05 mg

Cloruro de benzalconio: 0,0005 mg

Agua purificada esterilizada: cantidad total 100 mL

Los componentes anteriores se mezclan asépticamente 20 por un método convencional para dar un colirio.

Ejemplo de formulación 4: Colirio

Compuesto 1: 50 mg

Polisorbato 80: 100 mg

Dihidrógeno fosfato sódico dihidrato: 100 mg

Cloruro sódico: 900 mg

Hidróxido sódico: cantidad adecuada

pH: 7,0

Agua purificada esterilizada: cantidad total 100 mL

Los anteriores componentes se mezclan asépticamente por un método convencional para dar un colirio.

5 Aplicabilidad industrial.

Dado que el compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención tiene una actividad inhibidora de calpaína superior, es útil como fármaco para la prevención

o el tratamiento de varias enfermedades en las que está im

10 plicada la calpaína, tales como la enfermedad isquémica, enfermedad inmunitaria, enfermedad de Alzheimer, osteoporosis, enfermedades que proceden de un trastorno del tejido cerebral, catarata, glaucoma, enfermedad retinocoroidea, complicaciones del segmento posterior del ojo que están

15 originadas por la fotocoagulación, una enfermedad asociada con la angiogénesis y similares.

Claims

REIVINDICACIONES

1ª. Un compuesto representado por la fórmula (I)

imagen1

5 en el que R1 es un grupo alquilo C1 a C6 lineal o ramificado, que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes, en el que el sustituyente o los sustituyentes se eligen entre el grupo que consiste en i) un grupo hidrocarburo aromático C6 a C10 monocíclico o

10 policíclico condensado que tiene opcionalmente un grupo elegido entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo ciclohexilmetoxi, un átomo de halógeno y un grupo arilo;

15 ii) un grupo oxi que tiene un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con un grupo hidrocarburo aromático monocíclico

o policíclico condensado que tiene de 6 a 10 átomos de carbono; y

20 iii) un grupo acilamino que tiene un grupo hidrocarburo aromático monocíclico o policíclico condensado que tiene de 6 a 10 átomos de carbono; y R2 es un grupo alquilo C1 a C6 lineal o ramificado opcional- mente sustituido con un grupo hidrocarburo aromático mono

25 cíclico o policíclico condensado que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, o una sal del mismo.

2ª. El compuesto según la reivindicación 1ª, en el que R2 es un grupo alquilo C1 a C6 lineal o ramificado sustitui

30 do con un grupo hidrocarburo aromático monocíclico o poli- cíclico condensado que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, o una sal del mismo.

3ª. El compuesto según la reivindicación 1ª, en el que R2 es un grupo alquilo C1 a C6 lineal o ramificado, o una sal del mismo.

4ª. El compuesto según la reivindicación 3ª, en el que R2 es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 3 ó 4 átomos de carbono, o una sal del mismo.

5ª. El compuesto según la reivindicación 4ª, en el que el grupo alquilo lineal o ramificado es isopropilo o isobutilo, o una sal del mismo.

6ª. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 5ª, en el que R1 es un grupo alquilo C1 a C6 lineal o ramificado que tiene uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo que consiste en i) a iii) de la reivindicación 1ª, o una sal del mismo.

7ª. El compuesto según la reivindicación 6ª, en el que el sustituyente o los sustituyentes del grupo alquilo C1 a C6 lineal o ramificado es (o son) i) uno y varios grupos hidrocarburo aromático C6 a C10 monocíclico o policíclico condensado que tiene opcionalmente sustituyentes elegidos entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1 a C6 lineal o ramificado, un grupo ciclohexilmetoxi, un átomo de halógeno y un grupo arilo, o una sal del mismo.

8ª. El compuesto según la reivindicación 7ª, en el que el grupo hidrocarburo aromático es un grupo hidrocarburo C1 a C10 aromático monocíclico o policíclico condensado sustituido con un grupo elegido entre el grupo que consiste en grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1 a C6 lineal o ramificado, un grupo ciclohexilmetoxi, un átomo de halógeno y un grupo arilo, o una sal del mismo.

9ª. El compuesto según las reivindicaciones 7ª o 8ª,

en el que el grupo hidrocarburo aromático es un grupo feni

lo o un grupo 2-naftilo, o una sal del mismo.

10ª. (2S,5S)-5-Bencil-6-hidroxi-2-(2-metilpropil)-3morfolinona.

11ª. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula (I)

imagen2

en la que R1 y R2 son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 9ª, o una sal del mismo y un vehículo aceptable farmacéuticamente.

15 12ª. La composición farmacéutica según la reivindicación 11ª, que es un inhibidor de la capaína.

13ª. La composición farmacéutica según la reivindicación 12ª para su uso como fármaco para la prevención o el 20 tratamiento de enfermedades isquémicas, enfermedades inmunitarias, enfermedad de Alzheimer, osteoporosis, enfermedad cerebral isquémica, catarata, glaucoma, enfermedad retiniana (coroidea), complicaciones del segmento posterior del ojo consecuencia de la fotocoagulación, o la supresión o el

25 tratamiento de la angiogénesis.