ES2348623T3 - Sales y polimorfos de un compuesto de indolinona sustituidos con pirrol. - Google Patents

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Abstract

- Una sal maleato cristalina y anhidra de 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro- 3H-indol-3-iliden)metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3- 5 carboxamida, donde dicha sal tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que com- prende picos a ángulos de difracción (2θ) de 13,1º y 15,9º, donde dichos picos tienen in- tensidad relativa (I/Imax) de 17% y 100% respectivamente.

Description

Fundamento de la invención
Esta invención se refiere a formas de sales y polimorfos de la 5-[(Z)-(5-fluoro-2oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil1H-pirrol-3-carboxamida que son útiles en el tratamiento de crecimientos celulares anormales, tal como el cáncer, en mamíferos. Esta invención también se refiere a composiciones que incluyen dichas sales.
El compuesto 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)metil]-N-[(2S)-2
hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida, mostrado en la fórmula
estructural 1
imagen1
10
damente RTK, por su expresión en inglés receptor tyrosine kinases) implicadas en las
es un potente inhibidor selectivo por vía oral de las tirosina-quinasas receptoras (abreviacascadas de señalización que desencadenan el crecimiento tumoral, la progresión y la
15 supervivencia. En estudios in vivo se ha demostrado que este compuesto tiene actividad anti-tumoral en diversos modelos de xenoinjerto de cáncer sólido y hematopoyético preclínicos. Este compuesto, su preparación y su uso se describen adicionalmente en la publicación de solicitud de patente de EE.UU. nº US 2003/0092917, publicada el 15 de Mayo del 2003.
20 En su forma de base libre, la 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3iliden)metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida es un producto bastante cristalino, química y enantioméricamente estable, y relativamente no higroscópico. Sin embargo, sería ventajoso obtener formas salinas que tuvieran propiedades mejoradas, tal como cristalinidad mejorada y/o higroscopicidad disminuida, al mismo
25 tiempo que mantuvieran sus propiedades químicas y de estabilidad de enantiómeros.
Sumario de la Invención
En una realización, la invención proporciona una sal de maleato cristalina y anhidra de 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida de Forma polimórfica 2.
30 La Forma polimórfica 2 es un polimorfo cristalino y anhidro que tiene picos en el espectro de difracción de rayos X por polvo (PXRD) característicos en ángulos de difracción (2�) de 13,1 y 15,9º. Más particularmente, la Forma polimórfica 2 tiene un espectro PXRD que incluye los picos que se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1: PXRD de la Forma polimórfica 2
2� (º)
I/Imax (%) 2� (º) I/Imax (%)
7,31
6 19,52 28
10,97
35 20,30 28
11,87
26 22,28 46
13,10
17 22,82 41
14,63
43 23,96 34
15,89
100 24,56 67
17,42
39 25,88 47
18,14
87 27,02 44
18,98
39
Un experto en la técnica apreciará que las posiciones de los picos (2�) mostrarán alguna variabilidad entre aparatos, típicamente tanto como 0,1º. Además, un experto en la 10 técnica apreciará que las intensidades relativas de los picos mostrarán variabilidad entre aparatos, así como variabilidad debida al grado de cristalinidad, la orientación preferida, la superficie de la muestra preparada y otros factores conocidos por los expertos en la técnica y que solamente deben de ser tomados como medidas cualitativas. Aún más particularmente, la Forma polimórfica 2 tiene un espectro PXRD esencialmente el mismo que el
15 mostrado en la Figura 2, en donde “esencialmente el mismo” abarca variabilidad de la posición típica de los picos y de la intensidad, como se ha señalado anteriormente. En un aspecto de esta realización, la forma polimórfica es sustancialmente pura. Una sal “sustancialmente pura” de la Forma polimórfica 2 incluye menos de 10%, preferiblemente menos de 5%, preferiblemente menos de 3%, preferiblemente menos de 1% en
20 peso de la Forma polimórfica 1 o cualquier otra Forma polimórfica. En otra realización, la invención proporciona una sal de maleato cristalina y anhidra de 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida que tiene un patrón de difracción de rayos X por polvo que comprende picos en ángulos de difracción (2�) esencialmente el
25 mismo que el mostrado en la figura 2, donde “esencialmente el mismo” es como se ha
definido anteriormente.
En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende la sal de cualquiera de las realizaciones precedentes.
En otra realización la invención proporciona una cápsula que comprende cualquiera de las composiciones farmacéuticas de la invención. En aspectos particulares de esta realización, la cápsula comprende de 5 a 75 mg, preferiblemente de 10 a 25 mg, el equivalente de la base libre de la sal de 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3iliden)metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida.
En otra realización, la invención proporciona la sal de la invención para usar para tratar el cáncer en un mamífero, incluyendo un ser humano.
En otra realización, la invención proporciona el uso de la sal de la invención en la fabricación de un medicamento para tratar cáncer en un mamífero, incluyendo un ser humano.
En un aspecto particular de cualquiera de las realizaciones precedentes, la sal de la invención se puede administrar con uno o más agentes antitumorales, agentes antiangiogénesis, inhibidores de la transducción de señales o agentes antiproliferantes.
La invención también se refiere a la sal de la invención para usar en el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, incluyendo un ser humano, en una cantidad que es eficaz en tratar el crecimiento celular anormal. En una realización de este uso, el crecimiento celular anormal es cáncer, incluyendo, pero sin estar limitado a los siguientes tipos: cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de la cabeza o el cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovarios, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de pecho, cáncer de útero, carcinoma de los tubos de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello de la matriz, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcomas de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer del riñón o de la uretra, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfomas primarios del SNC, tumores del eje espinal, gliomas de células madres del cerebro, adenoma de pituitaria, o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores. En otra realización de dicho método, dicho crecimiento celular anormal es una enfermedad proliferativa benigna, incluyendo aunque sin estar limitada a ella, la psoriasis, la hipertrofia prostática benigna o la restenosis.
Esta invención también se refiere a la sal de la invención para usar en el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, donde dicha sal se administra en combinación con un agente antitumoral seleccionado del grupo que consiste en: inhibido-res de la mitosis, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercalantes, inhibido-res de factores del crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, agentes citotóxicos, agentes antihormonas y agentes antiandrógenos.
Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de la sal de la invención, que es efectiva en tratar el crecimiento celular anormal, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización de dicha composición, dicho crecimiento celular anormal es cáncer incluyendo, pero sin estar limitado a los siguientes: cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de la cabeza o el cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovarios, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de pecho, cáncer de útero, carcinoma de los tubos de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello de la matriz, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcomas de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer del riñón o de la uretra, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfomas primarios del SNC, tumores del eje espinal, gliomas de células madres del cerebro, adenoma de pituitaria, o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores. En otra realización de dicha composición farmacéutica, dicho crecimiento celular anormal es una enfermedad proliferativa benigna, incluyendo aunque sin estar limitada a ella, la psoriasis, la hipertrofia prostática benigna o la restenosis.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de la sal de la invención, que es eficaz en tratar el crecimiento celular anormal en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y un agente antitumoral seleccionado del grupo que consiste en: inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores del crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, agentes citotóxicos, agentes antihormonas y agentes antiandrógenos.
Esta invención también se refiere a la sal de la invención para usar en el tratamiento de un trastorno asociado a la angiogénesis en un mamífero, que incluye un ser humano. Dichos trastornos incluyen tumores cancerosos tales como melanoma; trastornos oculares tales como degeneración macular relacionada con la edad, síndrome de histoplasmosis ocular supuesto, y neovascularización retinal procedente de retinopatía diabética proliferativa; artritis reumatoide; trastornos de pérdida ósea tales como osteoporosis, enfermedad de Paget, hipercalcemia humoral de la malignidad, hipercalcemia a consecuencia de tumores metastásicos para los huesos, y osteoporosis inducida por tratamiento con glucocorticoides; restenosis coronaria; y ciertas infecciones microbianas incluyendo las asociadas con patógenos microbianos seleccionados de adenovirus, hantavirus, Borrelia burdorferi, Yersenia spp., Bordetella pertussis y Streptococcus del grupo
A.
Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para usar en el tratamiento el crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende una cantidad de la sal de la invención, y una cantidad de una o más sustancias seleccionadas de agentes anti-angiogénesis, inhibidores de la transducción de señal, y agentes antiproliferantes, las cuales cantidades juntas son eficaces en tratar dicho crecimiento celular anormal.
En los métodos y composiciones farmacéuticas descritos en la presente memoria pueden usarse, junto con la sal de la invención, agentes anti-angiogénesis, tales como inhibidores de MMP-2 (metaloproteinasa de matriz 2), inhibidores de MMP-9 (metaloproteínaasa de matriz 9), y inhibidores de COX-II (ciclooxigenasa II). Ejemplos de inhibidores útiles de COX-II incluyen CELEBREX™ (alecoxib), valdecoxib, y rofecoxib. Ejemplos de inhibidores útiles de la matriz de metaloproteínaasa se describen en las solicitudes de patentes y patentes concedidas siguientes: WO 96/33172 (publicada el 24 de octubre de 1996), WO 96/27583 (publicada el 7 de marzo de 1996), solicitud de patente europea nº 97304971.1 (presentada el 8 de julio de 1997), solicitud de patente europea nº 99308617.2 (presentada el 29 de octubre de 1999), WO 98/07697 (publicada el 26 de febrero de 1998), WO 98/03516 (publicada el 29 de enero de 1998), WO 98/34918 (publicada el 13 de agosto de 1998), WO 98/34915 (publicada el 13 de agosto de 1998), WO 98/33768 (publicada el 6 de agosto de 1998), WO 9800566 (publicada el 16 de julio de 1998), publicación de patente europea 606046 (publicada el 13 de julio de 1994), publicación de patente europea 931788 (publicada el 28 de julio de 1999), WO 90/05719 cación de patente europea 931788 (publicada el 28 de julio de 1999), WO 90/05719 (publicada el 31 de mayo de 1990), WO 99/52910 (publicada el 21 de octubre de 1999), WO 99/52889 (publicada el 21 de octubre de 1999), WO 99/29667 (publicada el 17 de junio de 1999), solicitud internacional PCT nº PCT/IB98/01113 (presentada el 21 de julio de 1998), solicitud de patente europea nº 99302232.1 (presentada el 25 de marzo de 1999), solicitud de patente del Reino Unido número 9912961.1 (presentada el 3 de junio de 1999), solicitud provisional de patente de EE.UU nº 60/148,464 (presentada el 12 de agosto de 1999), patente de EE.UU. 5.863.949 (expedida el 26 de enero de 1999), Patente de EE.UU. nº 5.861.510 (expedida el 19 de enero de 1999), y publicación de patente europea 780386 (publicada el 25 de junio de 1997). Los inhibidores de MMP-2 y MMP-9 preferidos son los que tienen poca o ninguna actividad inhibidora de MMP-1. Más preferidos son los que inhiben selectivamente MMP-2 y/o MMP-9 con relación a las otras metaloproteinasas de matriz (i.e. MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12, y MMP-13).
Algunos ejemplos específicos de inhibidores de MMP útiles junto con los compuestos de la presente invención son AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830, y los compuestos incluidos en la siguiente lista:
ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-ciclopentil)amino]-propiónico;
hidroxiamida de ácido 3-exo-3-[4-[4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8oxa-biciclo[3.2.1]octan-3-carboxílico;
hidroxiamida de ácido (2R, 3R) 1-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)bencenosulfonil)-3-hidroxi-3-metil-piperidin-2-carboxílico;
hidroxiamida de ácido 4-[(4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino-tetrahidropiran-4-carboxílico;
ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-(1-hidroxicarbamoilciclobutil)-amino]-propiónico;
hidroxiamida de ácido 4-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidropiran-4 carboxílico;
hidroxiamida de ácido 3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidropiran-3-carboxílico;
hidroxiamida de ácido (2R, 3R) l-[4-(4-fluoro-2-metil-benciloxi)bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidin-2-carboxílico;
ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-1-metil-etil)amino]-propiónico;
ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(4-hidroxicarbamoil-tetrahidropiran-4-il)-amino]-propiónico;
hidroxiamida de ácido 3-exo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8oxa-biciclo[3.2.1]octan-3-carboxílico;
hidroxiamida de ácido 3-endo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8oxa-biciclo[3.2.1]octan-3-carboxílico; y
hidroxiamida de ácido 3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidrofuran-3-carboxílico;
y las sales, solvatos y profármacos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
La sal de la invención también puede usarse en combinación con inhibidores de la transducción de señales, tales como agentes que pueden inhibir las respuestas a los EGFR (receptores del factor de crecimiento epidérmico), tales como anticuerpos EGFR, anticuerpos EGF, y moléculas que son inhibidores de EGFR; inhibidores de VEGF (factor de crecimiento vascular endotelial); e inhibidores de los receptores erbB2, tales como moléculas orgánicas o anticuerpos que se unen a los receptores erbB2, por ejemplo, HERCEPTIN™ (Genentech, Inc. de South San Francisco, California, EE.UU.).
Los inhibidores de EGFR se describen en, por ejemplo las solicitudes de patentes y patentes concedidas siguientes: WO 95/19970 (publicada el 27 de julio de 1995), WO 98/14451 (publicada el 9 de abril de 1998), WO 98/02434 (publicada el 22 de enero de 1998), y Patente de EE.UU. nº 5.747.498 (expedida el 5 de mayo de 1998). Los agentes que inhiben EGFR incluyen, pero sin estar limitados a ellos, los anticuerpos monoclonales C225 y anti-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated de New York, New York, EE.UU.), los compuestos ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc. de Annandale, New Jersey. EE.UU.), y OLX-103 (Merck & Co. de Whitehouse Station, New Jersey, EE.UU.), VRCTC-310 (Ventech Research) y la toxina de fusión EGF (Seragen Inc. de Hopkinton, Massachusets).
Los inhibidores de VEGF, por ejemplo SU-5416 y SU-6668 (Sugen Inc. de South San Francisco, California, EE.UU.), también pueden combinarse con la sal de la invención. Los inhibidores de VEGF 35 se describen, por ejemplo en las siguientes solicitudes de patentes y patentes concedidas siguientes: WO 99/24440 (publicada el 20 de mayo, 1999), Solicitud de patente internacional PCT/IB99/00797 (presentada el 3 de mayo de 1999), WO 95/21613 (publicada el 17 de agosto de 1995), WO 99/61422 (publicada el 2 de deciembre de 1999), Patente de EE.UU. nº 5.834.504 (expedida el 10 de noviembre de 1998), WO 98/50356 (publicada el 12 de noviembre de 1998), Patente de EE.UU. nº 5.883.113 (expedida el 16 de marzo de 1999), Patente de EE.UU. nº 5.886.020 (expedida el 23 de marzo de 1999), Patente de EE.UU. nº 5.792.783 (expedida el 11 de agosto de 1998), WO 99/10349 (publicada el 4 de marzo de 1999), WO 97/32856 (publicada el 12 de septiembre de 1997), WO 97/22596 (publicada el 26 de junio de 1997), WO 98/54093 (publicada el 3 de diciembre 3 de 1998), WO 98/02438 (publicada el 22 de enero de 1998), WO 99/16755 (publicada el 8 de abril de 1999), y WO 98/02437 (publicada el 22 de enero de 1998). Otros ejemplos de algunos inhibidores de VEGF específicos son IM862 (Cytran Inc. de Kirkland, Washington. USA); el anticuerpo monoclonal anti-VEGF de Genentech, Inc. de South San Francisco, California; y angiozima, una ribozima sintética de Ribozyme (Boulder, Colorado) y Chiron (Emeryville, California).
Los inhibidores de los receptores erbB2, tales como GW-282974 (Glaxo Welcome plc), y los anticuerpos monoclonales AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. de The Woodlands, Texas, USA) y 2B-1 (Chiron), pueden administrarse en combinación con la sal de la invención. Dichos inhibidores de erbB2 incluyen los descritos en las solicitudes de patentes y patentes concedidas siguientes: WO 98/02434 (publicada 22 de enero de 1998), WO 99/35146 (publicada el 15 de julio de 1999), WO 99/35132 (publicada el 15 de julio de 1999), WO 98/02437 (publicada el 22 de enero de 1998), WO 97/13760 (publicada el 17 de abril de 1997), WO 95/19970 (publicada el 27 de julio de 1995), Patente de EE.UU.5.587.458 (expedida el 24 de diciembre de 24, 1996), y la Patente de EE.UU. nº
5.877.305 (expedida el 2 de marzo de 1999). Los inhibidores del receptor ErbB2 útiles en la presente invención también se describen en la solicitud provisional de patente de EE.UU. 60/117,341, presentada el 27 de enero de 1999, y en la solicitud provisional de patente de EE.UU. nº 60/117.346, presentada el 27 de enero de 1999.
Otros agentes antiproliferantes que pueden usarse con la sal de la invención incluyen inhibidores de la enzima farnesil-proteína-transferasa e inhibidores del receptor de la tirosina-quinasa PDGFr, incluyendo los compuestos descritos y reivindicados en las solicitudes de patentes de EE.UU. 09/221946 (presentada el 28 de diciembre de 1998); 09/454058 (presentada el 2 de diciembre de 1999); 09/501163 (presentada el 9 de febrero de 2000); 09/539930 (presentada el 31 de marzo de 2000); 09/202796 (presentada el 22 de mayo de 1997); 09/384339 (presentada el 26 de agosto de 1999); y 09/383755 (presentada el 26 de agosto de 1999); y los compuestos descritos y reivindicados en las siguientes solicitudes provisionales de patentes de EE.UU.: 60/168207 (presentada el 30 de noviembre de 1999); 60/170119 (presentada el 10 de diciembre de 1999); 60/177718 (presentada el 21 de enero de 2000); 60/168217 (presentada el 30 de noviembre de 1999), y 60/200834 (presentada el 1 de mayo de 2000).
la sal de la invención también puede usarse con agentes útiles en tratar crecimiento celular anormal o cáncer, incluyendo, pero sin estar limitado los siguientes: agentes capaces de mejorar respuestas inmunes antitumorales, tales como anticuerpos para CTLA4 (antígeno de linfocitos citotóxicos 4), y otros agentes capaces de bloquear CTLA4; y agentes anti-proliferantes, tales como inhibidores de farnesil-proteína-transferasa, por ejemplo los inhibidores de farnesil-proteína-transferasa descritos en la referencias citadas en el apartado denominado "Fundamento de la inveción", supra. Los anticuerpos específicos CTLA4 que pueden usarse en la presente invención incluyen los descritos en la solicitud provisional de patente de EE.UU. (60/113,647 presentada el 23 de diciembre de 1998).
El término “tratar", as como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique otra cosa, significa, invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o impedir el trastorno o estado al cual se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o estado. El término "tratamiento”, tal como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique otra cosa, se refiere a la acción de tratar como se define inmediatamente antes “tratar". Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra un espectro de difracción de rayos X por polvo de una sal maleato de 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida, Forma polimórfica 1.
La Figura 2 muestra un espectro de difracción de rayos X por polvo de una sal maleato de 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida, Forma polimórfica 2.
La Figura 3A muestra un espectro de difracción de rayos X por polvo de una sal maleato de 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida, incluyendo la Forma polimórfica 3 en una mezcla polimórfica.
La Figura 3B muestra un espectro de difracción de rayos X por polvo desconvolucionado de una sal maleato de 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3iliden)metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida, Forma polimórfica 3.
La Figura 4 muestra un espectro de difracción de rayos X por polvo de una sal maleato, de 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida, Forma polimórfica 4
La Figura 5 muestra un espectro de difracción de rayos X por polvo de una sal maleato de 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3
morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida, Forma polimórfica 5.
La Figura 6A muestra un espectro de difracción de rayos X por polvo de una sal maleato de 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida, Forma polimórfica 6 en una mezcla polimórfica.
La Figura 6B muestra un espectro de difracción de rayos X por polvo desconvolucionado de la sal maleato de 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)metil]N-[(2S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida, Forma polimórfica 6.
La Figura 7 muestra un espectro de difracción de rayos X por polvo de una sal maleato de 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida, Forma polimórfica 7.
La Figura 8 muestra las fórmulas estructurales de 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-3H-indol-3-iliden)metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol3-carboxamida y la abundancia relativa de los tres metabolitos en plasma de mono.
La Figura 9 muestra las fórmulas estructurales de 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-3H-indol-3-iliden)metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol3-carboxamida y la abundancia relativa de diversos metabolitos en orina humana.
La Figura 10A muestra una exploración por gravimetría dinámica de sorción de humedad (DMSG) para una primera sal hidrocloruro de 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro3H-indol-3-iliden)metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3carboxamida.
La Figura 10B muestra una exploración por gravimetría dinámica de sorción de humedad (DMSG) para una segunda sal hidrocloruro de 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro3H-indol-3-iliden)metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3carboxamida.
La Figura 11 muestra una exploración por gravimetría dinámica de sorción de humedad (DMSG) de la sal L-malato de 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3iliden)metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida.
La Figura 12 muestra una exploración por gravimetría dinámica de sorción de humedad (DMSG) de la sal maleato de 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3iliden)metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida.
La Figura 13 muestra una exploración por gravimetría dinámica de sorción de humedad (DMSG) de la sal L-tartrato de 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3iliden)metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida.
La Figura 14 muestra una exploración por gravimetría dinámica de sorción de humedad (DMSG) de la sal tosilato de 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3iliden)metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida.
La Figura 15 muestra una exploración por gravimetría dinámica de sorción de humedad (DMSG) de la sal mandelato de 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3iliden)metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida.
La Figura 16 muestra una exploración por gravimetría dinámica de sorción de humedad (DMSG) de la sal malonato de 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3iliden)metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida.
Descripción detallada de la invención
El compuesto 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)metil]-N-[(2S)-2hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida se puede preparar de acuerdo con los métodos descritos en la patente de EE.UU. nº 6.573.293 y la publicación de la solicitud de patente de EE.UU. nº 2003/0092917, publicada el 15 de mayo de 2003.
Las sales de 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)metil]-N-[(2S)-2hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida se preparan fácilmente tratando el compuesto en forma de base libre con una cantidad sustancialmente equivalente de un ácido mineral u orgánico en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tales como metanol o etanol . Por evaporación cuidadosa del disolvente se obtiene fácilmente la sal sólida. La sal ácida deseada también puede precipitarse de una solución de la base libre en un disolvente orgánico añadiendo a la solución un ácido mineral u orgánico apropiado.
La sal maleato de 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)metil]-N[(2S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida puede producirse con una buena cristalinidad usando por ejemplo, evaporación a temperatura ambiente en etanol o acetonitrilo/agua (1:1), evaporación por calor en metanol/acetato de etilo, anegación en etanol/hexano, evaporación lenta a temperatura ambiente en isopropanol, o suspensión a temperatura ambiente en acetonitrilo o isopropanol, por citar solo unos cuantos métodos y sistemas disolventes aceptables. Se observó que se produjeron muestras de regular o mala cristalinidad usando evaporación a temperatura ambiente en agua, acetonitrilo, isopropanol, isopropanol/agua (1:1) y metanol; suspensión a temperatura ambiente en acetonitrilo e isopropanol; y anegación en etanol/hexano.
La sal hidrocloruro de 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)metil]-N[(2S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida puede producirse con buena cristalinidad por destilación en acetonitrilo/etanol/agua.
Se han identificado y caracterizado siete polimorfos de la sal maleato de 5-[(Z)(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida. Los espectros PXRD para estas Formas, denominadas Formas 1 a 7, se muestran en las Figuras 1 a 7.
5 La Forma polimórfica 1 puede producirse por enfriamiento desde 80ºC a 5ºC en ciclopentanona o nitrobenceno. El espectro infrarrojo (600 cm-1 a 4000 cm-1) de la Forma polimórfica 1 (tabla de picos) se muestra en la Tabla 2, y el espectro PXRD en la Figura 1. Los análisis DSC y TGA muestran que esta Forma funde con un punto de fusión máximo de 220ºC y un punto de fusión inicial de 215ºC; a medida que funde la muestra, ocurre
10 una pérdida de peso simultánea por TGA. La descomposición completa comienza a 315ºC.
Tabla 2: Picos infrarrojos de la Forma 1
� (cm-1)
Transmitancia (%) � (cm-1) Transmitancia (%) � (cm-1) Transmitancia (%)
3314,7
31 1479,4 6 1021,3 70
3158,1
42 1465,9 14 1002,0 79
3119,9
49 1454,3 10 979,8 57
3099,6
50 1445,6 8 956,7 83
3056,2
54 1412,9 54 935,5 76
3024,4
54 1387,8 43 922,9 69
2954,0
4 1377,2 37 917,1 70
2924,1
1 1359,8 25 902,7 83
2869,1
10 1323,2 6 887,3 74
2854,6
5 1302,9 36 878,6 73
2768,8
71 1294,2 47 866,0 23
2725,4
72 1280,7 27 808,2 35
2706,1
71 1261,4 18 800,5 42
2641,5
73 1235,4 30 780,2 53
2415,8
72 1213,2 43 773,5 53
1996,3
76 1196,8 11 759,0 70
1835,3
79 1169,8 38 731,0 67
1724,4
80 1154,4 20 725,2 72
1684,8
63 1135,1 31 698,2 76
1657,8
10 1112,9 53 668,3 23
1630,8
9 1099,4 39 650,0 62
1602,8
34 1077,2 51 626,9 61
1570,1
11 1065,7 52 605,6 57
1556,6
4 1058,0 38
1498,7
19 1037,7 37
La Forma polimórfica 2 puede producirse por enfriamiento desde 80ºC a 5ºC, preferiblemente en un disolvente polar, preferiblemente enfriado lentamente (por ejemplo, 0,6ºC/min), y preferiblemente empleando un largo tiempo de envejecimiento (por ejemplo, 48 horas). El espectro infrarrojo (600 cm-1 a 4000 cm-1) de la Forma polimórfica 2 (tabla con picos) se muestra en la Tabla 3, y el espectro PXRD en la Figura 2. El análisis por DSC y TGA muestran que esta Forma funde con un punto de fusión máximo de 224ºC y un punto de fusión inicial de 221ºC.
Tabla 3: Picos infrarrojos de la Forma 2
� (cm-1)
Transmitancia (%) � (cm-1) Transmitancia (%) � (cm-1) Transmitancia (%)
3313,7
34 1445,6 16 1021,3 63
3171,0
41 1428,3 40 979,8 54
3119,9
48 1412,9 52 955,7 79
3053,3
51 1386,8 43 935,5 72
3023,4
51 1377,2 40 925,8 71
2954,9
11 1359,8 32 921,0 70
2925,0
5 1322,2 14 913,3 65
2869,1
18 1302,9 39 902,7 80
2854,6
13 1294,2 46 887,3 72
2806,4
62 1278,8 33 877,8 71
2704,2
68 1260,5 24 865,1 28
2641,5
69 1234,4 35 813,0 43
2416,8
69 1213,2 45 807,2 43
1835,3
78 1196,8 20 780,2 55
1824,7
80 1168,9 40 773,5 55
1685,8
62 1157,3 31 749,3 70
1657,8
20 1135,1 34 731,0 64
1630,8
18 1112,0 51 724,3 68
1574,9
21 1098,5 40 698,2 74
1556,6
11 1095,6 41 668,3 31
1497,7
25 1077,2 48 651,0 62
1480,4
15 1065,7 51 629,6 63
1464,0
19 1058,0 40 606,6 62
1454,3
16 1037,0 39
Las mezclas de las Formas polimórficas 1 y 2 pueden producirse en disolventes
constituidos por etanol y THF/agua.
La Forma polimórfica 3 puede producirse por enfriamiento desde 80ºC a 5ºC en
agua. Los intentos para producir la Forma polimórfica 3 dieron como resultado mezclas con las Formas 2 ó 5. La Figura 3A muestra un espectro PXRD típico, y la Figura 3B muestra el espectro desconvolucionado para mostrar un espectro de Forma polimórfica 3 pura calculado. La Forma polimórfica 3 puede ser un hidrato; sin embargo, esto no se confirmó.
La Forma polimórfica 4 puede producirse por enfriamiento desde 80ºC a 5ºC en 4-metil-morfolina o trietilamina.
La Forma polimórfica 5 puede producirse por enfriamiento desde 80ºC a 5ºC, preferiblemente en un disolvente polar, preferiblemente a una rápida velocidad de enfriamiento (por ejemplo, 300ºC/min) y un corto tiempo de envejecimiento (por ejemplo, 1 hora). La Forma polimórfica 6 puede producirse por enfriamiento desde 80ºC a 5ºC en una variedad de disolventes incluyendo ésteres, cetonas, alcoholes, alcanos y aminas, usando preferiblemente una velocidad de enfriamiento rápido (por ejemplo, 300ºC/min) y un corto tiempo de envejecimiento (por ejemplo, 1 hora). Los intentos de producir la Forma polimórfica 6 dieron como resultado mezclas con las Formas 2 ó 5. La Figura 6A muestra un espectro PXRD típico, y la Figura 6B muestra el espectro desconvolucionado para mostrar un espectro de la Forma polimórfica 6 pura calculado.
La Forma polimórfica 7 puede producirse por enfriamiento desde 80ºC a 5ºC en propan-1,2-diol. La Forma polimórfica 7 puede ser un solvato; sin embargo, esto no se confirmó.
Las Formas polimórficas 3-7 no son estables y con el tiempo se convierten en la Forma polimórfica 2.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden, por ejemplo, estar en forma adecuada para administración oral como comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, formulaciones de liberación prolongada, solución, suspensión, para inyección parenteral en forma de una solución estéril, suspensión o emulsión, para administración tópica como una pomada o crema o para administración rectal en forma de un supositorio. La composición farmacéutica puede estar en una forma de dosificación unitaria adecuada para administración única de dosis precisas. La composición farmacéutica incluirá vehículos o excipientes farmacéuticos convencionales y un compuesto de acuerdo con la invención en calidad de ingrediente activo. Además, puede incluir otros agentes medicinales o farmacéuticos, vehículos, coadyuvantes, etc.
Ejemplos de forma de administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones de compuestos activos en soluciones acuosas estériles, por ejemplo, soluciones acuosas de propilenglicol o dextrosa. Dichas formas de dosificación pueden estar adecuadamente tamponadas, si se desea.
Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o cargas inertes, agua y diversos disolventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas pueden, si se desea, contener ingredientes adicionales tales como aromatizantes, aglutinantes, excipientes y similares. Así, para administración oral, los comprimidos que contienen diversos excipientes, tales como ácido cítrico pueden emplearse junto con diversos agentes desintegrantes tales como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos complejos y con agentes aglutinantes, tales como sacarosa, gelatina y goma acacia. Adicionalmente, son frecuentemente útiles para los fines de formación de comprimido agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril-sulfato sódico y talco. Las composiciones sólidas de un tipo similar pueden también emplearse en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras. Los materiales preferidos, para ello, incluyen lactosa o azúcar de leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean para administración oral suspensiones o elixires acuosos el compuesto activo contenido en ellos puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materias colorantes o agentes colorantes y, si se desea, agentes emulsionantes o agentes de puesta en suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina o sus combinaciones.
Los métodos preferidos de formular composiciones farmacéuticas de la invención se describen en la solicitud de patente provisional de EE.UU. nº 60/421.133, presentada el 10 de Septiembre de 2002.
Los métodos de preparar diversas composiciones farmacéuticas con una cantidad específica de compuesto activo son conocidos, o bien serán evidentes para los expertos en la técnica. Por ejemplo, véase Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975).
Ejemplos
Los ejemplos y preparaciones proporcionados a continuación ilustran adicional-mente y ejemplifican aspectos particulares de realizaciones de la invención. Ha de entenderse que el alcance de la presente invención no está limitado en ningún modo por el alcance de los ejemplos siguientes.
Métodos y Materiales
La calorimetría de exploración diferencial (DSC): la medidas por DSC se realizaron con un instrumento TA modelo 2920 de calorímetro de exploración diferencial con un controlador Thermal Analyst 5000. Las muestras variaban en peso desde 0,4 hasta 2 mg. Las muestras se colocaron en bandejas de aluminio onduladas y se calentaron a una velocidad de 10ºC/min hasta 320ºC. Se empleó nitrógeno seco como gas de purga.
Difracción de rayos X por polvo (PXRD): los datos de PXRD para las Figuras 1 y 2, y para los ejemplos siguientes, se recogieron empleando un aparato Scintag X2 o X1 Advanced Diffraction System. El sistema usaba una fuente de rayos X de cobre mantenida a 45 kV y 40 mA para proporcionar una emisión de CuK�1 a 1,5406 � (0,15406 nm) y un detector de estado sólido enfriado por efecto Peltier. La abertura del haz se controló empleando divergencia de tubo y ranuras antidispersión de 2 y 4 mm, y un antidispersor en el detector y ranuras receptoras de una anchura de 0,5 y 0,3 mm. Los datos fueron normalmente recogidos desde 2º a 40º dos-theta (2�) empleando una exploración por etapas de 0,03º/punto y un tiempo de recuento de 1 s/punto. Se usaron copas Scintag, de muestra de acero inoxidable de carga por arriba redondas con una inserción de bandeja de aluminio de 12 mm o 9 mm o una placa de cuarzo para contener las muestras. Según era necesario, las muestras se molieron a mano con un mortero y su mano antes del análisis. Los datos de intensidad de la Tabla 1 se corrigieron aproximadamente para el fondo sustrayendo los recuentos de fondo aproximados por segundo para cada punto.
Los datos de PXRD para las Figuras 3-7 se recogieron empleando un aparato de exploración PXRD de alto rendimiento. Las placas estaban montadas en un difractómetro Bruker GADDS equipado con un detector de zona Hi-Star. La recogida de datos se realizó a temperatura ambiente empleando una radiación monocromática de CuK� en la región de 2� de 3 a 42º. El espectro de difracción de cada pocillo se recogió en dos intervalos de ángulo theta (3 � 2� � 21º para el primer marco y 19 � 2� � 42 para el segundo marco) con un tiempo de exposición de 75 s para cada marco. El material vehículo usado durante el análisis de PXRD fue transparente a los rayos X y contribuyó sólo ligeramente al fondo.
Las medidas de TGA se realizaron empleando un analizador modelo 2950 HI-Res de TA Instruments con un controlador Thermal Analyst 5000. Las muestras se colocaron sobre una bandeja colgante de platino tarada y se calentaron a al menos 165ºC a una velocidad de 10ºC/min. Se usó nitrógeno como gas de purga.
Las condiciones de HPLC se dan en los ejemplos individuales.
Ejemplo 1
Se produjeron y analizaron en cuanto a higroscopicidad varias sales de 5-[(Z)-(5fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida. La higroscopicidad se determinó por gravimetría de sorción de humedad dinámica (DMSG) usando una microbalanza de atmósfera controlada a una temperatura de 25ºC. Se analizaron muestras en un intervalo de humedad relativa de 0 a 90% en etapas del 3% en un perfil de humedad de 36 � 0 � 90 � 0%, en donde el valor inicial del 36% refleja la humedad relativa equilibrada inicial aproximada (no medida específicamente). Cada etapa se llevó al equilibrio antes de pasar a la etapa siguiente, con el equilibrio determinado como el cambio de peso de menos de 0,001 mg (0,01%) o 0,002 mg (0,02%) para cinco puntos consecutivos a 1 punto por 120 segundos. La absorción de agua a 80% de humedad relativa (HR) se seleccionó para comparación entre
5 las sales. Los valores de HR al 80% para cada sal se muestran en la Tabla 4 y la columna de la derecha de la tabla identifica la cifra correspondiente que muestra la exploración de DMSG completa. Un intervalo de valores dado para la absorción de agua a 80% refleja la histéresis en las exploraciones 0 � 90% y 90 � 0%.
10 Tabla 4
Sal
Absorción de agua a 80% de HR (% en peso) Figura Nº.
Forma 1. HCl
3-20 10ª
Forma 2. HCl
1,2 10B
L-malato
12-13 11
Maleato
0,8 12
L-tartrato
9 13
Tosilato
7 14
Mandalato
5-6 15
Malonato
12 16
Para la sal hidrocloruro, la medida inicial exhibió sorción con una ganancia/pérdida escalonada aparente de agua; el perfil de sorción exhibió una histéresis significativa (véase la Figura 10ª). Esta sal se denomina “Forma 1” en la Tabla 4. El producto final (“Forma
15 2”. HCl) no era la misma forma cristalina que el material de partida, según se evaluó por PXRD (no mostrado). Las medidas de DSC y TGA de la Forma 2. HCl indicaron un mono-hidrato con un punto de fusión de aproximadamente 284ºC. La TGA encontró pérdidas de peso de 3,8%. La Forma 2 HCl también se evaluó por DMSG, pero empleando un perfil de humedad relativa de 0 � 81 � 0% (Figura 10B). La sal de la Forma 2 era relativamente
20 no higroscópica y no mostró histéresis significativa. La sal L-malato de deficiente cristalinidad (no se muestra el PXRD). La muestra fundía aproximadamente a 182ºC; sin embargo, ocurrían a aproximadamente 95ºC efectos térmicos adicionales. Los datos iniciales recogidos empleando una sal maleato se han omitido. La sal
25 maleato inicial era solamente de cristalinidad regular, exhibiendo un espectro PXRD único y teniendo un punto de fusión de aproximadamente 181ºC. Este material era higroscópico, teniendo una absorción de humedad de aproximadamente 9% a 80% de humedad relativa. La sal se cree que era la Forma 5 polimorfa o una mezcla de la Forma 5 con uno o más de otras Formas polimórficas, pero esto no se verificó. Una segunda muestra de sal maleato que tenía buena cristalinidad y caracterizada como Forma polimórfica 2 se ensayó subsiguientemente, y los resultados de esta muestra de Forma polimórfica 2 se muestran en la Tabla 4.
La sal L-tartrato era de deficiente cristalinidad (no se muestra el PXRD). La muestra fundía a aproximadamente 191ºC.
La sal tosilato era de cristalinidad regular (no se muestra el PXRD). La muestra fundía a aproximadamente 190ºC. La absorción de aproximadamente 2,5% de agua se observó a una humedad relativa de aproximadamente 65%, con pérdida subsiguiente a aproximadamente 30% de humedad relativa. Este cambio de peso fue aproximadamente igual a 1 mol de agua.
La sal mandelato era de deficiente cristalinidad (no se muestra el PXRD). La muestra fundía a aproximadamente 224ºC.
La sal malonato era de deficiente cristalinidad (no se muestra el PXRD). La muestra se desolvataba (DSC) a aproximadamente 133ºC y fundía a aproximadamente 261ºC. El contenido de disolvente de aproximadamente 15% se determinó por TGA.
Ejemplo 2 (referencia)
Se determinó la estabilidad química de dos muestras diferentes de la sal maleato de 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3-morfolin-4ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida, Forma polimórfica 1. Las muestras se mantuvieron en una cámara de temperatura y humedad controladas a 25ºC y 80% de humedad relativa (Tablas 6 y 7) o a 40ºC y 75% de humedad relativa (Tablas 8 y 9). En diversos intervalos de tiempo, el material se retiró y se ensayó para determinar el contraión maleato, las impurezas, el contenido de agua y la pureza enantiomérica.
La valoración del contraión maleato se determinó por cromatografía de intercambio iónico (IEC). Las condiciones típicas fueron como sigue:
Cromatografía iónica: Dionex DX 600 con detector de conductividad
Columna analítica: Anionic AS 14, 250 x 4,0 mm, Dionex
Columna de protección: Anionic AS14, 100 x 4,0 mm, Dionex
Temperatura de la columna: 30ºC
Fase móvil: Carbonato sódico 3,5 mM más hidrogenocarbonato sódico 1 mM
Modo de elución: isocrático Caudal: 1,2 ml/min Volumen de inyección: 25 �l. Una cantidad adecuada de sal maleato se disuelve en agua (calidad Milli Q) y
se analizó por IEC, y se comparó con las muestras de calibrado. En estas condiciones, 5 el pico debido al ácido maleico tenía un tiempo de retención de aproximadamente 11 minutos. La cantidad de ácido maleico en la muestra se calcula como:
% de Valoración = (C9/W) x 100 en donde C9 es la concentración de ácido maleico encontrado en la muestra, y W es la concentración teórica de la muestra en la solución acuosa.
10 Las cantidades de impurezas y productos de degradación se determinaron por HPLC, empleando un sistema Perkin Elmer LC 200 con un detector con un conjunto de diodos. La columna analítica era Waters Xterra RP18, 5 �m, 250 x 4,6 mm, y la columna de protección era una Waters Xterra RP 18, 5 �m, 20 x 3,9 mm. La fase móvil A era una mezcla de 90% de tampón de acetato amónico 0,05 M a pH 5,5 y 10% de acetonitrilo. El
15 gradiente de disolvente se muestra en la Tabla 5. Tabla 5
Tiempo (min)
% A % B
0
80 20
15
80 20
40
50 50
41
20 80
46
20 80
47
80 20
60
80 20
El caudal fue 1 ml/min, el volumen de inyección 30 �l, temperatura ambiente, y detección a 435 nm. En estas condiciones, el pico debido a la sal maleato tiene un tiempo de reten
20 ción de aproximadamente 24 minutos. Las impurezas se caracterizan por su tiempo de retención relativo (RRT). La impureza con un RRT = 0,26 es el isómero E. Las otras impurezas no se caracterizaron.
La pureza enantiomérica se determinó por HPLC, empleando una columna analítica Chiralpak AD, 10 �m, 250 x 4,6 mm (Daicel Chemical Industries, Ltd.) empleando una 25 temperatura del horno de 30ºC, una fase móvil de 2-propanol/heptano/dietilamina (50/50/0,1), un modo de elución isocrático, un caudal de 0,5 ml/min, un volumen de inyección de 50 �l, una longitud de onda del detector de 265 nm, un disolvente de dilución a
base de 2-propanol/heptano (50/50) y una concentración de muestra de 0,3 mg/ml. En estas condiciones, el isómero S tiene un tiempo de retención de aproximadamente 15,5 minutos, y el isómero R tiene un tiempo de retención de aproximadamente 22 minutos.
El contenido de agua se determinó de acuerdo con la USP 25 <921>, Método Ic. Los resultados se muestran en las Tablas 6-9.
Tabla 6: Muestra A, a 25ºC y 60% de humedad relativa
Inicial
1 mes 3 meses 6 meses 9 meses 12 meses
Aspecto
Ua Ua Ua Ua Ua
Valoración (% de equivalente de base libre)
98,7 97,5 98,4 98,4 98,4 98,2
Impurezas (%)
RRT 0,26
0,09 0,28 0,05 0,07 0,15 0,06
RRT 0,51
0,40 0,41 0,40 0,42 0,36 0,33
RRT 0,71
0,05 0,06 ndb ndb ndb ndb
RRT 1,53
0,10 0,11 0,12 0,12 0,12 0,13
RRT 1,74
0,09 0,10 0,09 0,09 0,07 0,07
RRT 1,84
0,10 0,13 0,12 0,12 0,10 0,11
Impurezas totales (%)
0,83 1,09 0,78 0,82 0,77 0,70
Pureza enantiomérica (%)
>99,9 >99,9 >99,9 >99,9 >99,9 >99,9
Contenido de agua (%)
0,55 0,53 0,68 0,46 0,42 0,74
a sin cambio 10 b no detectado
Tabla 7: Muestra A, a 40ºC y 75% de humedad relativa
Inicial
1 mes 3 meses 6 meses
Aspecto
Ua Ua Ua
Valoración (% de equivalente de base libre)
98,7 97,9 98,5 98,0
Impurezas (%)
RRT 0,26
0,09 0,29 0,05 0,07
RRT 0,51
0,40 0,39 0,40 0,40
RRT 0,71
0,05 ndb ndb ndb
RRT 1,53
0,10 0,11 0,14 0,15
RRT 1,74
0,09 0,08 0,08 0,07
RRT 1,84
0,10 0,13 0,12 0,12
Impurezas totales (%)
0,83 1,00 0,80 0,81
Pureza enantiomérica (%)
100,0 100,0 100,0 100,0
Contenido de agua (%)
0,55 0,57 0,69 0,42
a sin cambio b no detectado
Tabla 8: Muestra B, a 25ºC y 60% de humedad relativa
Inicial
1 mes 3 meses 6 meses
Aspecto
Ua Ua Ua
Valoración (% de equivalente de base libre)
97,8 98,2 98,2 97,7
Impurezas (%)
RRT 0,26
0,21 0,06 0,18 0,05
RRT 0,51
0,68 0,62 0,61 0,56
RRT 0,71
0,07 0,09 0,09 0,05
RRT 1,53
0,11 0,09 0,08 0,08
RRT 1,74
0,07 0,06 0,05 0,06
RRT 1,84
0,10 0,08 0,09 0,09
Impurezas totales (%)
1,24 1,00 1,10 0,90
Pureza enantiomérica (%)
>99,9 nmb nmb nmb
Contenido de agua (%)
0,45 0,50 0,54 0,47
a sin cambio b no medido
Tabla 9: Muestra B, a 40ºC y 75% de humedad relativa
Inicial
1 mes 3 meses 6 meses
Aspecto
Ua Ua Ua
Valoración (% de equivalente de base libre)
97,8 98,2 97,2 97,5
Impurezas (%)
RRT 0,26
0,21 0,13 0,18 0,05
RRT 0,51
0,68 0,61 0,58 0,54
RRT 0,71
0,07 0,08 0,08 ndb
RRT 1,53
0,11 0,10 0,09 0,10
RRT 1,74
0,07 0,06 0,05 0,05
RRT 1,84
0,10 0,08 0,09 0,09
Impurezas totales (%)
1,24 1,06 1,06 0,83
Pureza enantiomérica (%)
>99,95 nmc nmc >99,9
Contenido de agua (%)
0,45 0,49 0,49 0,47
a sin cambio b no detectado c no medido
5 Ejemplo 3
La estabilidad de la Forma cristalina se determinó para muestras de sal maleato de 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3-morfolin-4ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida. Forma polimórfica 1, Forma polimórfica 2 y una mezcla de las Formas polimórficas 1 y 2. En cada caso, se colocó una muestra de la
10 sustancia en una cámara de estabilidad de temperatura y humedad controladas a 40ºC y 75% de humedad relativa. Las muestras se tomaron varias veces durante la duración del ensayo y se analizaron para detectar cambios cualitativos en los espectros de PXRD. Para la Forma 1, la duración del ensayo fue 163 días, y no se observaron cambios en la Forma cristalina en el espectro PXRD. Para la Forma 2, la duración del ensayo fue 134
15 días, y no se observaron cambios en la Forma cristalina en el espectro PXRD. Para la Forma 1/Forma 2 mixta, la duración del ensayo fue 6 semanas, y no se observaron cambios en las Formas cristalinas en el espectro PXRD. Ejemplo 4 (referencia)
Se llevó a cabo un estudio de estabilidad de seis semanas en muestras de sal ma20 leato de 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida, Forma polimórfica 1. El compuesto
se expuso durante 6 semanas, en un vial cerrado, a tres condiciones de ensayo de estabilidad: 5ºC, 25ºC/80% de humedad relativa y 40ºC/75% de humedad relativa, y se analizó en cuanto a estabilidad química y enantiomérica como se describe en el Ejemplo 2, excepto que el instrumento de HPLC era uno de la serie Agilent 1100. Los resultados de la HPLC se muestran en la Tabla 10.
Tabla 10
Condiciones
Recuperación (%) Impureza total (%)
5ºC ± 3ºC
98,00 1,67
25ºC ± 2ºC, 60% HRa
97,52 1,85
40ºC ± 2ºC, 76% HRa
97,63 1,86
a humedad relativa
10 La recuperación porcentual se calculó basándose en el factor de respuesta medio obtenido a partir de un patrón de referencia a lo largo de todo el experimento de HPLC, y considerando el isómero E como compuesto y no como impureza. Los compuestos de esta clase exhiben una isomerización reversible del tipo E-Z, estando generalmente favorecido el isómero Z. La isomerización es frecuentemente un recurso de preparación
15 de la muestra y análisis. El análisis termogravimétrico (TGA) mostró un contenido mínimo de agua, y no se consideró en el cálculo de la recuperación porcentual. Los valores mostrados en la tabla son valores medios de varias inyecciones.
Para determinar la estabilidad térmica y el contenido de disolvente residual, las mismas muestras fueron analizadas por DSC y TGA. Los resultados se muestran en la 20 Tabla 11.
Tabla 11
Muestra
Condiciones TGA DSC
Pérdidas de peso (%), 25ºC-275ºC
Pérdidas de peso (%), 25ºC-275ºC
Pico 1 (ºC) Entalpía (J/g)
sal maleato
5ºC 1,44 23,15 206,5 224,0
sal maleato
25ºC/60% HRa 1,36 24,36 209,1 253,7
sal maleato
40ºC/75% HRa 1,66 20,61 206,3 243,3
a humedad relativa
La sal maleato de 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)metil]-N[(2S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida era estable en todas las condiciones de estabilidad investigadas. La valoración de la estabilidad de las muestras durante 6 semanas fue 97,1-98,5% con un contenido total de impurezas de 1,67-1,85%. La valoración y los perfiles de impurezas no mostraron cambios significativos en comparación con los perfiles iniciales en todas las condiciones estudiadas. El análisis cuantitativo por HPLC para el ácido maleico fue consistente con la relación estequiométrica de la base libre al ácido de 1:1 (datos no mostrados). También, no se observó transformación quiral en ninguna de las muestras. La estabilidad enantiomérica también se confirmó en las muestras mantenidas a 80ºC durante 2 semanas, sin incremento en la cantidad de isómero R observada.
Los análisis por DSC de las muestras de 6 semanas mostraron un único pico endotérmico agudo de fusión/descomposición a 207-208ºC. El análisis por TGA mostró una pérdida de peso mínima (menos de 2%) entre 25-125ºC. Pérdidas de peso significativas (aproximadamente 21-23%) ocurrían a 207ºC, correspondiente al pico endotérmico a 218ºC observado por DSC.
El análisis por PXRD de muestras de 6 semanas mantenidas a 40ºC/75% de HR no mostró cambios cristalinos comparados con la muestra de control.
Ejemplo 5
En especies preclínicas (in vivo e in vitro) y en hepatocitos y microsomas humanos, el metabolismo de 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)metil]-N-[(2S)-2hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida transcurre principalmente a través de una ruta oxidante mediada por el citocromo hepático P450. El sitio primario del metabolismo es el grupo morfolinilo. Se han identificado tres en metabolitos in vivo tras la administración oral única (100 mg/kg) a monos cinomolgos (Fig. 8). Estos 3 metabolitos, que se detectaron a <16% de abundancia relativa para el compuesto precursor en plasma de monos, fueron también los productos principales observados en microsomas y hepatocitos humanos. La abundancia relativa se determinó en plasma de monos tras una única dosis de 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida (100 mg/kg) y basada en (metabolito por AUC0-12/compuesto precursor por AUC0-12) x 100, estimado para la absorción UV característica del indol a 440 nM. [AUC es la abreviatura inglesa de área bajo la curva]. El metabolito de desalquilación en N,O ha sido confirmado por resonancia magnética nuclear (NMR). Este metabolito tiene actividad bioquímica pero no celular, actividad, que sugiere que carece de la permeabilidad adecuada para entrar en las células. El metabolito morfolinil-lactama es el producto de oxigenación-deshidrogenación y también se ha confirmado por NMR. El metabolito hemi-aminal de morfolinilo es un metabolito inestable identificado mediante un experimento de atrampamiento del ion iminio. Los metabolitos también se determinaron en orina humana, tras una dosis única de 12,5 mg. Estos metabolitos se muestran en la Figura 9. La abundancia relativa se determinó por la respuesta UV a 428 nm.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
    1.-Una sal maleato cristalina y anhidra de 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro3H-indol-3-iliden)metil]-N-[(2S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3
    5 carboxamida, donde dicha sal tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a ángulos de difracción (2�) de 13,1º y 15,9º, donde dichos picos tienen intensidad relativa (I/Imax) de 17% y 100% respectivamente.
  2. 2.-La sal de la reivindicación 1, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo, que incluye los siguientes picos:
    10
    2� (º)
    I/Imax (%) 2� (º) I/Imax (%)
    7,31
    6 19,52 28
    10,97
    35 20,30 28
    11,87
    26 22,28 46
    13,10
    17 22,82 41
    14,63
    43 23,96 34
    15,89
    100 24,56 67
    17,42
    39 25,88 47
    18,14
    87 27,02 44
    18,98
    39
  3. 3.-Una composición farmacéutica que comprende la sal de la reivindicación 1 ó 2. 4.-Una cápsula que comprende la composición farmacéutica de la reivindica15 ción 3.
  4. 5.-La cápsula de la reivindicación 4, que comprende de 5 a 75mg de equivalente de base libre de la sal de 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)metil]-N[(2S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida.
  5. 6.-La cápsula de la reivindicación 5, que comprende de 10 a 25 mg de equiva20 lente de base libre de la sal de 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)metil]-N
    [(2S)-2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida. 7.-La sal de la reivindicación 1 ó 2, para usar como un medicamento. 8.-La sal de la reivindicación 7, para usar en el tratamiento del cáncer. 9.-Uso de la sal de la reivindicación 1 ó 2, en la fabricación de un medicamen
    25 to para el tratamiento del cáncer.
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