ES2348685T3 - Antagonistas diazepan sustituidos de receptores de orexinas. - Google Patents

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Christopher D. Cox
Michael J. Breslin
Paul J. Coleman
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Merck Sharp and Dohme Ltd
Merck Sharp and Dohme LLC
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Abstract

Un compuesto de la fórmula I: en la que: X se selecciona de -SO2-, -(C=O)- y -(C=S)-; R 1 se selecciona del grupo constituido por: (1) fenilo, en el que fenilo está sustituido con R 1a , R 1b y R 1c , y (2) naftilo, en el que el naftilo está sustituido con R 1a , R 1b y R 1c ; (3) heteroarilo, en el que el heteroarilo está sustituido con R 1a , R 1b y R 1c ; R 2 es heteroarilo, en el que el heteroarilo está sustituido con R 2a , R 2b y R 2c ; R 1a R 1b R 1c R 2a R 2b , , , , y R 2c se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) -(C=0)m-On-alquiloC1-6, en el que m es 0 o 1, n es 0 o 1 (en el que si m es 0 o n es 0, está presente un enlace) y en el que alquilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R 13 , (5) -(C=O)m-On-cicloalquiloC3-6, en el que el cicloalquilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R 13 , (6) -(C=O)m-alqueniloC2-4, en el que el alquenilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R 13 , (7) -(C=O)m-alquiniloC2-4, en el que el alquenilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R 13 , (8) -(C=O)m-On-fenilo o -(C=O)m-On-naftilo, en el que el fenilo o el naftilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R13, (9) -(C=O)m-On-heterociclo, en el que el heterociclo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R 13 , R 10 R 11 (10) -(C=O)m-NR 10 R 11 , en el que y se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por: (a) hidrógeno, (b) alquilo C1-6, que está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R 13 , (c) alquenilo C3-6, que está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R 13 , (d) cicloalquilo, que está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R 13 , (e) fenilo, que está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R 13 , y (f) heterociclo, que está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R 13 , (11) -S(O)2-NR 10 R 11 , (12) -S(O)q-R 12 , en el que q es 0 ó 2 y en el que R 12 se selecciona de las definiciones de R 10 y R 11 , (13) -CO2H, (14) -CN, (15) -NO2, y (16) -B(OH)2; R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 y R 8 se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por: (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-6, en el que el alquilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R 13 , (3) -O-alquilo C1-6, en el que el alquilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R 13 , y (4) -fenilo, en el que el fenilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R 13 , o R 4 y R 5 , o R 6 y R 7 se toman juntos para formar un cicloalquilo C3-6, en el que el cicloalquilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R 14 , con la condición de que al menos uno de R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 o R 8 sea distinto de hidrógeno; R 13 se selecciona del grupo constituido por: (1) halógeno, (2) hidroxilo, (3) -(C=O)m-On-alquiloC1-6, en el que el alquilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R 14 , (4) -On-perfluoroalquilo(C1-3), (5) -(C=O)m-On-cicloalquiloC3-6, en el que el cicloalquilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R 14 , (6) -(C=O)m-alquenilo C2-4, en el que el alquenilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R 14 , (7) -(C=O)m-On-fenilo o -(C=O)m-On-naftilo, en el que el fenilo o el naftilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R14, (8) -(C=O)m-On-heterociclo, en el que el heterociclo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R14, (9) -(C=O)m-NR 10 R 11 , (10) -S(O)2-NR 10 R 11 , (11) -S(O)q-R 12 , (12) -CO2H, (13) -CN, y (14) -NO2; R14 se selecciona del grupo constituido por: (1) hidroxilo, (2) halógeno, (3) alquilo C1-6, (4) -cicloalquilo C3-6, (5) -O-alquilo C1-6, 5 (6) -O-(C=O)-alquilo C1-6, (7) -NH-alquilo C1-6, (8) fenilo, (9) heterociclo, (10) -CO2H, y 10 (11) -CN; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las orexinas (hipocretinas) comprenden dos neuropéptidos producidos en el hipotálamo: La orexina A (OX-A) (un péptido de 33 aminoácidos) y la orexina B (OX-B) (un péptido de 28 aminoácidos) (Sakurai T. y col., Cell, 1998, 92,573-585). Se ha encontrado que las orexinas estimulan el consumo de alimentos en ratas, lo que sugiere un papel fisiológico de estos péptidos, como mediadores del mecanismo de retroalimentación central que regula el comportamiento de alimentación (Sakurai T. y col., Cell, 1998, 92, 573-585). Las orexinas también regulan los estados de sueño y vigilia, lo que abre enfoques terapéuticos potencialmente nuevos para pacientes con narcolepsia o insomnio (Chemelli R.M. y col., Cell, 1999, 98, 437-451) En mamíferos se han clonado y caracterizado dos receptores de orexinas. Pertenecen a la superfamilia de los receptores acoplados a proteína G (Sakurai T. y col., Cell, 1998, 92, 573-585): El receptor de orexina-1 (OX u OX1R) es selectivo de OX-A y el receptor de orexina 2 (OX2 u OX2R) es capaz de unirse a OX-1 así como a OX-B. Se piensa que las acciones fisiológicas en las que se supone que las orexinas participan se expresan a través de uno del receptor OX1 y receptor OX2 o ambos como los dos subtipos de receptores de orexinas.
Los receptores de orexinas se encuentran en el cerebro de mamíferos y pueden tener numerosas implicaciones en patologías tales como depresión; ansiedad; adicciones; trastorno obsesivo compulsivo; neurosis afectiva; neurosis depresiva; neurosis por ansiedad; trastorno distímico; trastorno del comportamiento; trastorno del estado de ánimo; disfunción sexual; disfunción psicosexual; trastorno sexual; esquizofrenia; depresión maníaca; delirios; demencia; retraso mental grave y discinesias tales como la enfermedad de Huntington y el síndrome de Tourette; trastornos de la alimentación tales como anorexia, bulimia, caquexia y obesidad; enfermedades cardiovasculares; diabetes; trastornos del apetito/gusto; emesis, vómitos, náuseas; asma; cáncer; enfermedad de Parkinson; síndrome/enfermedad de Cushing; adenoma basófilo; prolactinoma; hiperprolactinemia; adenoma/tumor hipofisario; enfermedades hipotalámicas; enfermedad intestinal inflamatoria; discinesia gástrica; úlceras gástricas; síndrome de Froehlich; enfermedad adreno-hipofisaria; enfermedad hipofisaria; hipofunción adrenohipofisaria; hiperfunción adrenohipofisaria; hipogonadismo hipotalámico; síndrome de Kallman (anosmia, hiposmia); amenorrea funcional o psicogénica, hipopituitarismo; hipotiroidismo hipotalámico; disfunción hipotálamo-suprarrenal; hiperprolactinemia idiopática; trastornos hipotalámicos de deficiencia de hormona de crecimiento; deficiencia de crecimiento idiopática; enanismo; gigantismo; acromegalia; alteración de los ritmos biológicos y circadianos; alteraciones del sueño asociadas con enfermedades tales como enfermedades neurológicas; dolor neuropático y síndrome de las piernas inquietas; enfermedades del corazón y los pulmones, insuficiencia cardíaca aguda y congestiva; hipotensión; hipertensión; retención de orina; osteoporosis; angina de pecho; infarto de miocardio; ictus isquémico o hemorrágico; hemorragia subaracnoidea; úlceras; alergias; hipertrofia prostática benigna; insuficiencia renal crónica; enfermedad renal; alteración de la tolerancia a la glucosa; migrañas; hiperalgesia; dolor; sensibilidad al dolor potenciada o exagerada tal como hiperalgesia, causalgia y alodinia; dolor agudo; dolor por quemaduras; dolor facial atípico; dolor neuropático; dolor de espalda; síndrome de dolor regional complejo I y II; dolor artrítico; dolor por lesiones deportivas; dolor relacionado con infección, por ejemplo VIH, dolor posquimioterapia; dolor postictus; dolor postoperatorio; neuralgia; emesis, náuseas, vómitos; afecciones asociadas con dolor visceral tales como síndrome del intestino irritable y angina; migrañas; incontinencia de la vejiga urinaria, por ejemplo incontinencia por urgencia; tolerancia a narcóticos o abstinencia por narcóticos; trastornos del sueño; apnea del sueño; narcolepsia; insomnio; parasomnio; síndrome del jet lag; y trastornos neurodegenerativos, incluidas entidades nosológicas tales como el complejo de desinhibición-demencia-parkinsonismo-amiotrofia; degeneración palidoponto-nigral; epilepsia; trastornos convulsivos y otras enfermedades relacionadas con la disfunción del sistema general de orexinas.
Ciertos antagonistas de receptors de orexinas se describen en las publicaciones de patente PCT WO 99/09024, WO 99/58533, WO 00/47576, WO 00/47577, WO 00/47580, WO 01/68609, WO 01/85693, WO 2002/051232, WO 2002/051838, WO 2003/002559, WO 2003/002561, WO 2003/032991, WO 2003/037847, WO 2003/041711, WO 2003/051872, WO 2003/051873, WO 2004/004733, WO 2004/033418, WO 2004/083218, WO 2004/085403, WO 2005/060959, W02005/118548. Derivados de 2-amino-metilpiperidina (WO 01/96302), derivados de 3-aminometil morfolina (WO 02/44172) y N-aroilaminas ciclicas (WO 02/090355, WO 02/089800 y WO 03/051368) están descritas como antagonistas de receptores de orexinas.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención está dirigida a compuestos de diazepam que son antagonistas de los receptores de orexinas y que son útiles en el tratamiento o prevención de trastornos y enfermedades neurológicas y psiquiátricas en las que están implicados los receptores de orexina. La invención también está dirigida a composiciones farmacéuticos que comprenden estos compuestos y el uso de estos compuestos y composiciones en la prevención o tratamiento de dichas enfermedades en las que están implicados los receptores de orexinas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La invención está dirigida a compuestos de fórmula (I):
imagen1
en la que:
X se selecciona de -SO2-, -(C=O)-y -(C=S)-; R1 se selecciona del grupo constituido por:
(1)
fenilo, en el que fenilo está sustituido con R1a, R1b y R1c , y
(2)
naftilo, en el que el naftilo está sustituido con R1a, R1b y R1c;
(3)
heteroarilo, en el que el heteroarilo está sustituido con R1a, R1b y R1c;
R2 es heteroarilo, en el que el heteroarilo está sustituido con R2a, R2b y R2c;
R1a R1b R1c R2a R2b
, , , , y R2c se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por:
(1)
hidrógeno,
(2)
halógeno,
(3)
hidroxilo,
(4)
-(C=0)m-On-alquiloC1-6, en el que m es 0 o 1, n es 0 o 1 (en el que si m es 0 o n es 0, está presente un enlace) y en el que alquilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R13 ,
(5)
-(C=O)m-On-cicloalquiloC1-3, en el que el cicloalquilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R13 ,
(6)
-(C=O)m-alqueniloC2-4, en el que el alquenilo está insustituido o sustituido con
uno o más sustituyentes seleccionados de R13 ,
(7)
-(C=O)m-alquiniloC2-4, en el que el alquenilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R13 ,
(8)
-(C=O)m-On-fenilo o -(C=O)m-On-naftilo, en el que el fenilo o el naftilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R13 ,
(9)
-(C=O)m-On-heterociclo, en el que el heterociclo está insustituido o sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados de R13 , R10 R11
(10)
-(C=O)m-NR10R11 , en el que y se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por:
(a)
hidrógeno,
(b)
alquilo C1-6, que está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R13 ,
(c)
alquenilo C3-6, que está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R13 ,
(d)
cicloalquilo, que está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R13 ,
(e)
fenilo, que está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R13 , y
(f)
heterociclo, que está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R13 ,
(11)
-S(O)2-NR10R11 ,
(12)
-S(O)q-R12, en el que q es 0,1 ó 2 y en el que R12 se selecciona de las definiciones de R10 y R11 ,
(13)
-CO2H,
(14)
-CN,
(15)
-NO2, y
(16)
-B(OH)2;
R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por:
(1)
hidrógeno,
(2)
alquilo C1-6, en el que el alquilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R13 ,
(3)
–O-alquilo C1-6, en el que el alquilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R13 , y
(4)
–fenilo, en el que el fenilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R13, o R4 y R5, o R6 y R7 se toman juntos para formar un cicloalquilo C3-6, en el que el cicloalquilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R14 , con la condición de que al menos uno de R3, R4, R5, R6, R7 o R8 sea distinto de hidrógeno;
R13 se selecciona del grupo constituido por:
(1)
halógeno,
(2)
hidroxilo,
(3)
-(C=O)m-On-alquiloC1-6, en el que el alquilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R14 ,
(4)
-On-perfluoroalquilo(C1-3),
(5)
-(C=O)m-On-cicloalquiloC3-6, en el que el cicloalquilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R14 ,
(6)
-(C=O)m-alquenilo C2-4, en el que el alquenilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R14 ,
(7)
-(C=O)m-On-fenilo o -(C=O)m-On-naftilo, en el que el fenilo o el naftilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R14,
(8)
-(C=O)m-On-heterociclo, en el que el heterociclo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R14,
(9)
-(C=O)m-NR10R11 ,
(10)
-S(O)2-NR10R11 ,
(11)
-S(O)q-R12 ,
(12)
-CO2H,
(13)
-CN, y
(14)
-NO2;
R14 se selecciona del grupo constituido por:
(1)
hidroxilo,
(2)
halógeno,
(3)
alquilo C1-6,
(4)
–cicloalquilo C3-6,
(5)
-O-alquilo C1-6,
(6)
-O-(C=O)-alquilo C1-6,
(7)
-NH-alquilo C1-6,
(8)
fenilo,
(9)
heterociclo,
(10)
-CO2H, y
(11)
–CN;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una forma de realización de la presente invención incluye compuestos de la fórmula Ia:
imagen1
en la que R1, R2 y R3 se definen en la presente memoria descriptiva; o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Una forma de realización de la presente invención incluye compuestos de la fórmula Ib:
imagen1
en la que R1, R2, R4 y R5 se definen en la presente memoria descriptiva; o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Una forma de realización de la presente invención incluye compuestos de la fórmula Ic:
imagen1
en la que R1, R2 y R4 se definen en la presente memoria descriptiva; o una sal de los
mismos farmacéuticamente aceptables.
Una forma de realización de la presente invención incluye compuestos de la fórmula Ic’:
imagen1
en la que R1, R2 y R4 se definen en la presente memoria descriptiva; o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptables. Una forma de realización de la presente invención incluye compuestos de la fórmula Id: 10
15
imagen1
en la que R1, R2, R6 y R7 se definen en la presente memoria descriptiva; o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptables.
20
Una forma de realización de la presente invención incluye compuestos de la fórmula Ie:
imagen1
en la que R1, R2 y R6 se definen en la presente memoria descriptiva; o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Una forma de realización de la presente invención incluye compuestos de la fórmula If:
imagen1
en la que R1, R2 y R8 se definen en la presente memoria descriptiva; o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Una forma de realización de la presente invención incluye compuestos en los que X es SO2-.
Una forma de realización de la presente invención incluye compuestos en los que X es (C=O)-.
Una forma de realización de la presente invención incluye compuestos en los que X es (C=S)-.
Una forma de realización de la presente invención incluye compuestos en los que R1 es fenilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de:
(1)
halógeno,
(2)
hidroxilo,
(3)
-On-alquilo C1-6, en el que n es 0 o 1 (en el que si n es 0, hay un enlace presente) y en el que el alquilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R13 ,
(4)
-On-fenilo, en el que el fenilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R13 ,
(5)
-heterociclo, en el que el heterociclo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R13 ,
(6)
-NR10R11, en el que R10 y R11 se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por:
(a)
hidrógeno, y
(b)
alquilo C1-6, que está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R13 ,
(7)
-S(O)2-NR10R11 ,
(8)
-CO2H,
(9)
-CN,
(10)
-NO2, y
(11)
-B(OH)2;
Una forma de realización de la presente invención incluye compuestos en los que R1 es fenilo, que está insustituido o sustituido con uno o más metilo, -CF3, halo, -OCF3, -OCH3, OCH2CH3, -CO2CH3-CN, -N(CH3), -NH(CH2CH3), -NO2, -B(OH)2, triazolilo o fenilo.
Una forma de realización de la presente invención incluye compuestos en los que R1 es fenilo, que está insustituido o sustituido con uno o más metilo, -CF3, cloro, flúor, -OCF3, -OCH3, OCH2CH3, -CO2CH3-CN, -B(OH)2, triazolilo o fenilo.
Una forma de realización de la presente invención incluye compuestos en los que R1 es fenilo, que está insustituido o sustituido con uno o más metilo, -CF3, flúor, -OCF3, -OCH3, CO2CH3, -B(OH)2 o fenilo.
Una forma de realización de la presente invención incluye compuestos en los que R1 se selecciona del grupo constituido por:
(1)
fenilo,
(2)
bifenilo,
(3)
2,6-dimetoxifenilo,
(4)
2,4-diclorofenilo,
(5)
2,6-diclorofenilo,
(6)
2,3-difluofenilo,
(7)
2,4-difluofenilo,
(8)
2,6-difluofenilo,
(9)
2-metoxi-4-metil-fenilo,
(10)
3-metoxi-bifenilo,
(11)
3-metil-bifenilo, y
(12)
5-metil-2-triazolil-fenilo.
Una forma de realización de la presente invención incluye compuestos en los que R1 es fenilo.
Una forma de realización de la presente invención incluye compuestos en los que R1 es 2,6-dimetoxifenilo.
Una forma de realización de la presente invención incluye compuestos en los que R2 es heteroarilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de:
(1)
halógeno,
(2)
hidroxilo,
(3)
-On-alquilo C1-6, en el que n es 0 o 1 (en el que si n es 0, hay un enlace presente) y en el que el alquilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R13 ,
(4)
-On-fenilo, en el que el fenilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R13 ,
(5)
-heterociclo, en el que el heterociclo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R13 ,
(6)
-NR10R11, en el que R10 y R11 se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por:
(a)
hidrógeno,
(b)
alquilo C1-6, que está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R13,
(7)
-S(O)2-NR10R11 ,
(8)
-CO2H,
(9)
-CN, y
(10)
-NO2
Una forma de realización de la presente invención incluye compuestos en los que R2 es heteroarilo, que está insustituido o sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, -O-alquilo C16 o fenilo.
Una forma de realización de la presente invención incluye compuestos en los que R2 se selecciona del grupo constituido por:
(1)
bencimidazolilo,
(2)
benzotiazolilo,
(3)
benzoxazolilo,
(4)
quinazolinilo,
(5)
quinolinilo, y
(6)
tiadiazolilo,
que está insustituido o sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, O-alquilo C1-6 o fenilo.
Una forma de realización de la presente invención incluye compuestos en los que R2 se selecciona del grupo constituido por:
(1)
bencimidazol-2-ilo,
(2)
1,3-benzotiazol-2-ilo,
(3)
1,3-benzoxazol-2-ilo,
(4)
2-quinazolinilo,
(5)
1-quinolin-2-ilo, y
(6)
1,2,4-tiadiazol-5-ilo,
que está insustituido o sustituido con metilo, flúor, cloro o fenilo.
Una forma de realización de la presente invención incluye compuestos en los que R2 es benzotiazolilo, que está insustituido o sustituido con cloro.
Una forma de realización de la presente invención incluye compuestos en los que R2 es 6 cloro-benzotiazolilo.
Una forma de realización de la presente invención incluye compuestos en los que R2 es benzoxazolilo.
Una forma de realización de la presente invención incluye compuestos en los que R2 es quinazolinilo o quinolinilo.
Una forma de realización de la presente invención incluye compuestos en los que R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por:
(1)
hidrógeno,
(2)
alquilo C1-6, en el que el alquilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R13 ,
o R4 y R5, o R6 y R7 se toman juntos para formar un cicloalquilo C3-6, en el que el cicloalquilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R14 ,
con la condición de que al menos uno de R3, R4, R5, R6, R7 o R8 sea distinto de hidrógeno.
Una forma de realización de la presente invención incluye compuestos en los que R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por:
(1)
hidrógeno, y
(2)
–alquilo C1-6 o R4 y R5, o R6 y R7 se toman juntos para formar un cicloalquilo C3-6,
con la condición de que al menos uno de R3, R4, R5, R6, R7 o R8 sea distinto de hidrógeno.
Una forma de realización de la presente invención incluye compuestos en los que R3 es –alquilo C1-6, R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, R7 es hidrógeno y R8 es hidrógeno. En esta forma de realización, la presente invención incluye compuestos en los que R3 es metilo, R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, R7 es hidrógeno y R8 es hidrógeno.
Una forma de realización de la presente invención incluye compuestos en los que R3 es hidrógeno, R4 es -alquilo C1-6, R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, R7 es hidrógeno y R8 es hidrógeno. En esta forma de realización, la presente invención incluye compuestos en los que R3 es hidrógeno, R4 es metilo, R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, R7 es hidrógeno y R8 es hidrógeno.
Una forma de realización de la presente invención incluye compuestos en los que R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, R6 es -alquilo C1-6, R7 es hidrógeno y R8 es hidrógeno. En esta forma de realización, la presente invención incluye compuestos en los que R3 es hidrógeno, R4 es metilo, R5 es hidrógeno, R6 es metilo, R7 es hidrógeno y R8 es hidrógeno.
Una forma de realización de la presente invención incluye compuestos en los que R3 es hidrógeno, R4 es -hidrógeno, R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, R7 es hidrógeno y R8 es – alquilo C1-6. En esta forma de realización, la presente invención incluye compuestos en los que R3 es hidrógeno, R4 es metilo, R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, R7 es hidrógeno y R8 es metilo.
Una forma de realización, la presente invención incluye compuestos en los que R3 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, R7 es hidrógeno, R8 es metilo y R4 y R5 se toman juntos para formar un cicloalquilo C3-6. En esta forma de realización, la presente invención incluye compuestos en los que R3 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, R7 es hidrógeno, R8 es metilo y R4 y R5 se toman juntos para formar un ciclopropilo.
Una forma de realización, la presente invención incluye compuestos en los que R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, R8 es metilo y R6 y R7 se toman juntos para formar un cicloalquilo C3-6. En esta forma de realización, la presente invención incluye compuestos en los que R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, R8 es metilo y R6 y R7 se toman juntos para formar un ciclopropilo.
Entre las formas específicas de la presente invención se incluye un compuesto que se selecciona del grupo constituido por los compuestos sujeto de los ejemplos de la presente memoria descriptiva o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Las síntesis independientes de estos diaestereómeros o sus separaciones cromatográficas se pueden conseguir como se conoce en la técnica mediante la modificación adecuada de la metodología desvelada en la presente memoria descriptiva. Su estereoquímica absoluta puede determinarse mediante cristalografía en rayos x de los productos cristalinos o intermedios cristalinos que se derivan, en caso necesario, con un reactivo que contiene un centro asimétrico de configuración absoluta conocida. Si se desea, las mezclas racémicas de los compuestos se pueden separar de modo que se aíslan los enantiómeros individuales. La separación se puede llevar a cabo mediante procedimientos bien conocidos en la técnica, tal como el acoplamiento de una mezcla racémica de compuestos a un compuesto enantioméricamente puro para formar una mezcla diaestereomérica, seguido por separación de los diaestereómeros individuales mediante procedimientos estándar, tales como cristalización fraccionada o cromatografía. A menudo, la reacción de acoplamiento es la formación de sales usando un ácido o base enantioméricamente puro. Los derivados diaestereoméricos pueden convertirse después en los enantiómeros puros mediante escisión del residuo quiral añadido. La mezcla racémica de los compuestos también se puede separar directamente por procedimientos cromatográficos utilizando fases estacionarias quirales, procedimientos que son bien conocidos en la técnica. Como alternativa, cualquier enantiómero de un compuesto puede obtenerse mediante síntesis estereoselectiva usando materiales de partida ópticamente puros o reactivos de configuración conocida mediante procedimientos bien conocidos en la técnica.
Como aprecian los expertos en la técnica, con halógeno o halo, como se usa en la presente memoria descriptiva, se pretende incluir flúor, cloro, bromo y todo. De igual forma, C16 , como en alquilo C1-6, se define para identificar el grupo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, o 6 carbonos en una disposición lineal o ramificada, de forma que alquilo C1-8 incluye específicamente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo y hexilo. Un grupo que se designa como sustituido de forma independiente con sustituyentes puede estar sustituido de forma independiente con múltiples cifras de dichos sustituyentes. El término “heterociclo”, como se usa en la presente memoria descriptiva, incluye restos heterocíclicos insaturados y saturados, en los que los restos heterocíclicos insaturados (es decir, “heteroarilo”) incluyen benzoimidazolilo, bencimidazolonilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzopirazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, benzoxazepina, benzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cinnolinilo, furanilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, indolazinilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftpiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxazolina, isoxazolina, oxetanilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridopiridinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tetrazolopiridilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo y N-óxidos de los mismos, y en los que los restos heterocíclicos saturados incluyen azetidinilo, 1,4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridin-2-onilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tiomorfolinilo y tetrahidrotienilo y N-óxidos de los mismos.
El término “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos inocuos farmacéuticamente aceptables, entre las que se incluyen bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u orgánicos. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, calcio, cobre, férrica, ferrosa, litio, magnesio, sales mangánicas, manganosas, de potasio, de sodio, de cinc y similares. Particularmente preferidas son las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales en forma sólida pueden existir en más de una estructura cristalina y también pueden estar en forma de hidratos. Entre las sales derivadas de bases orgánicas inocuas farmacéuticamente aceptables se incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluidas las aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas, y resinas de intercambio de iones básicos tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N’-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol. 2dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glutamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares.
Cuando el compuesto de la presente invención es básico se pueden preparar sales a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluidos ácidos inorgánicos y orgánicos. Tales ácidos incluyen ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, parnoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico, y similares. Particularmente preferidos son los ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico y tartárico. Debe entenderse que, como se usa en la presente memoria descriptiva, las referencias a los compuestos de Fórmula I están destinadas a incluir también las sales farmacéuticamente aceptables.
Como ejemplo de la invención es el uso de los compuestos divulgados en los Ejemplos y en la presente memoria descriptiva. Compuestos específicos dentro de la presente invención incluyen un compuesto que se selecciona del grupo constituido por los compuestos divulgados en los Ejemplos siguientes y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus diaestereómeros individuales.
Los compuestos sujeto son útiles en un procedimiento de antagonizar la actividad del receptores de orexinas en un paciente tal como un mamífero que necesite dicha inhibición, que comprende la administración de una cantidad eficaz del compuesto. La presente invención está dirigida a los compuestos divulgados en la presente memoria descriptiva para usar como antagonistas de la actividad de receptores de orexinas. Además de los primates, especialmente seres humanos, se puede tratar a diversos otros mamíferos de acuerdo con el procedimiento de la presente invención. La presente invención está dirigida a un compuesto de la presente invención o a una sal farmacéuticamente aceptables del mismo para usar en medicina. La presente invención está además dirigida a un uso de un compuesto de la presente invención o a una sal farmacéuticamente aceptables del mismo para la fabricación de un medicamento para antagonizar la actividad de receptores de orexinas o tratar los trastornos u enfermedades indicadas en la presente memoria descriptiva en seres humanos y animales.
El sujeto tratado en los presentes procedimientos es, generalmente, un mamífero, preferentemente un ser humano, varón o mujer. El término “cantidad terapéuticamente eficaz” significa la cantidad del compuesto sujeto que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano buscada por el investigador, veterinario, médico u otro clínico. Se reconoce que un experto en la técnica puede afectar a los trastornos neurológicos y psiquiátricos tratando a un paciente afectado actualmente por los trastornos o tratando de forma profiláctica a un paciente afectado por los trastornos con una cantidad eficaz del compuesto de la presente invención. Como se usa en la presente memoria descriptiva, los términos “tratamiento” o “que trata" se refieren a todos los procedimientos en los que puede haber ralentización, interrupción, detención, control o suspensión de ”la progresión de los trastornos neurológicos y psiquiátricos descritos en la presente memoria descriptiva, pero no necesariamente indican una eliminación total de todos los síntomas del trastorno, así como la terapia profiláctica de las afecciones mencionadas, particularmente en un paciente predispuesto a dicha enfermedad o trastorno. Debe entenderse que los términos “administración de” y o “administrar un” compuesto significan proporcionar un compuesto de la invención o un profármaco de un compuesto de la invención al individuo que lo necesite.
Con el término “composición”, como se usa en la presente memoria descriptiva, se pretende que abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que es el resultado, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Con dicho término en relación a una composición farmacéutica, se pretende abarcar un producto que comprende el/los ingrediente(s) activo(s), el(los) ingrediente(s) inerte(s) que forman el vehículo, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación, formación de complejos o agregación de cualesquiera dos
o más ingredientes, o de la disociación de uno o más ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición formada mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Por “farmacéuticamente aceptable” se quiere decir que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no ser perjudiciales para el receptor de la misma.
La utilidad de los compuestos de acuerdo con la presente invención como antagonistas de los receptores de orexina OX1R y/u OX2R se puede determinar fácilmente sin experimentación innecesaria mediante metodología bien conocida en la técnica, incluido el “Ensayo de Flujo de Ca2+ FLIPR” (Okumura y col., Biochem. Biophys. Res. Comm. 280:976981 ,2001 ). En un experimento típico, la actividad antagonista de los receptores OX1 y OX2 de los compuestos de la presente invención se determine de acuerdo con el procedimiento experimental siguiente. Para la determinación del calcio intracelular se cultivan células de ovario de hámster chino (CHO) que expresan el receptor de orexina-1 de rata o el receptor de orexina-2 humano en medio DMEM modificado de Iscove que contiene L-glutamina 2mM, 0,5 g/ml de G418, 1% de suplemento de hipoxantina-timidina, 100 U/ml de penicilina, 100 ug/ml de estreptomicina y 10% de suero bovino fetal inactivado (FCS) con calor. Las células se siembran a 20.000 células/pocillo en placas estériles de fondo claro de 384 pocillos negras de Becton-Dickinson revestidas con poli-D-lisina. Todos los reactivos procedían de GIBCO-Invitrogen Corp. Las placas sembradas se incuban durante la noche a 37ºC y 5% de CO2. Se prepara orexina A humana Ala6,12 como antagonista en forma de una solución madre 1 Mm en seroalbúmina bovina (BSA) al 1% y se diluye en tampón de ensayo (HBSS que contiene HEPES 20 mM, 0,1% de BSA y probenecid 2,5 mM, pH 7,4) para usar en el ensayo a una concentración final de 70 pM. Diez compuestos se preparan en forma de una solución madre 10 mM en DMSO, después se diluyen en placas de 384 pocillos, primero en DMSO, después en tampón de ensayo. El día del ensayo, las células se lavan 3 veces con 100 ul de tampón de ensayo y después se incuban durante 60 minutos (371C, 5% de CO2) en 60 ul de tampón de ensayo que contiene éster Fluo-4AM 1 Um, 0,02% de ácido plurónico y 1% de BSA. La solución de carga de pigmento se aspira después y las células se lavan 3 veces con 100 ul de tampón de ensayo. En cada pocillo se dejan 30 ul del mismo tampón. En el lector de placas de imagen fluorescente (FLlPR, Molecular Devices), los compuestos de prueba se añaden a la placa en un volumen de 25 ul, se incuban durante 5 minutos y, por último, se añaden 25 ul del agonista. Para cada pocillo se mide la fluorescencia a intervalos de 1 segundo durante 5 minutos y se compara la altura de cada pico de fluorescencia con la altura del pico de fluorescencia inducida por la orexina-A Ala6,12 70 pM con tampón en lugar del antagonista. Para cada antagonista se determina el valor de la CI50 (la concentración del compuesto necesaria para inhibir el 50% de la respuesta agonista). La actividad antagonista del receptor de orexina intrínseco de un compuesto que se puede usar en la presente invención se puede determinar mediante estos ensayos.
En particular, los compuestos de los ejemplos siguientes tenían actividad en antagonizar el receptor orexina-1 de rata y/o orexina-2 humano en los ensayos mencionados en lo que antecede, en general con una CI50 inferior a aproximadamente 50 µM. En particular, los compuestos preferidos dentro de la presente invención tenían actividad en antagonizar el receptor orexina-1 de rata y/o orexina-2 humano en los ensayos mencionados en lo que antecede con una CI50 inferior a aproximadamente 100 µM. Dicho resultado es indicativo de la actividad intrínseca de los compuestos en uso como antagonistas del receptor de orexina-1 y/o de orexina-2. La presente invención también incluye compuestos dentro del alcance genérico de la invención que poseen actividad como agonistas del receptor de orexina-1 y/o del receptor de orexina-2.
Se ha implicado a los receptores de orexinas en una amplia gama de funciones biológicas. Esto ha sugerido un posible papel de estos receptores en una variedad de procesos de enfermedad en seres humanos u otras especies. Los compuestos de la presente invención tienen utilidad en el tratamiento, prevención, alivio, control o reducción del riesgo de una variedad de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con los receptores de orexina, incluidas una o más de las siguientes afecciones o enfermedades. trastornos del sueño, alteraciones del sueño, incluida la potenciación de la calidad del sueño, mejorar la calidad del sueño, incrementar la eficiencia del sueño, aumentar el mantenimiento del sueño; incrementar el valor que se calcula desde el tiempo que duerme un sujeto dividido por el tiempo durante el que un sujeto intenta dormir; mejorar el inicio del sueño; disminuir la latencia del sueño o su inicio (el tiempo que necesita para dormirse); disminuir las dificultades para dormirse; incrementar la continuidad del sueño; disminuir el número de despertares durante el sueño; disminuir los despertares intermitentes durante el sueño; disminuir los despertares nocturnos; disminuir el tiempo que el paciente pasa despierto después del inicio inicial del sueño; incrementar la cantidad total de sueño; reducir la fragmentación del sueño; alterar el ritmo, la frecuencia o la duración de los brotes de sueño REM; alterar el ritmo, la frecuencia o la duración de los brotes de sueño de onda lenta (es decir, las etapas 3 ó 4); incrementar la cantidad y el porcentaje de sueño en estadio 2; estimular el sueño de onda lenta; potenciar la actividad delta en el EEG durante el sueño; disminuir los despertares nocturnos, especialmente los despertares a primera hora de la mañana; incrementar la alerta diurna; reducir la somnolencia diurna; tratar o reducir la excesiva somnolencia diurna; incrementar la satisfacción con la intensidad del sueño; incrementar el mantenimiento del sueño; insomnio idiomático; problemas del sueño; insomnio, hipersomnio, hipersomnio idiomático, hipersomnio de repetición, hipersomnio intrínseco, narcolepsia, interrupción del sueño, apnea del sueño, vigilia, mioclonos nocturno, interrupciones del sueño REM, jet-lag, alteraciones del sueño de los trabajadores a turnos, disomnios, terrores nocturnos, insomnios asociados con depresión, trastornos emocionales/del estado de ánimo, enfermedad de Alzheimer o deterioro cognitivo, así como sonambulismo y enuresis, y trastornos del sueño que acompañan al envejecimiento; ocaso del Alzheimer; afecciones asociadas con los ritmos circadianos así como los trastornos mentales y físicos asociados con los viajes a través de zonas horarios y con rotación de horarios de trabajos a turnos, afecciones por fármacos que producen reducciones en el sueño REM como efecto secundario; fibromialgia; síndromes que se manifiestan en un sueño no restaurador y dolor muscular o apnea del sueño que se asocia con alteraciones respiratorias durante el sueño; afecciones que son el resultado de una disminución de la calidad del sueño; trastornos alimenticios asociados con un exceso de ingesta de alimentos y complicaciones asociadas, trastornos de alimentación compulsiva, obesidad (por cualquier causa, genética o ambiental), trastornos relacionados con la obesidad, incluidos sobreingesta y bulimia nerviosa, hipertensión, diabetes, concentraciones plasmáticas elevadas de insulina y resistencia a la insulina, dislipidemias, hiperlipidemia, cáncer endometrial, de mama, de próstata y de colon, osteoartritis, apnea obstructiva del sueño, colelitiasis, cálculos biliares, cardiopatía, ritmo cardíaco anormal y arritmias, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, cardiopatía coronaria, muerte súbita, ictus, enfermedad del ovario poliquístico, carniofaringioma, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Frohlich, sujetos con déficit de la GH, estatura corta de variante normal, síndrome de Turner, y otras afecciones patológicas que muestran reducción de la actividad metabólica o disminución del gasto de energía en reposo en forma de un porcentaje de la masa no grasa total, por ejemplo niños con leucemia linfoblástica, síndrome metabólico, también conocido como síndrome X, síndrome de resistencia a la insulina, anomalías de las hormonas reproductoras, disfunción sexual y reproductora, tales como alteración de la fertilidad, infertilidad, hipogonadismo en varones e hirsutismo en mujeres, defectos del feto asociados con la obesidad materna, trastornos de la motilidad gastrointestinal, tales como reflujo gastroesofágico relacionado con la obesidad, trastornos respiratorios tales como síndrome de hipoventilación-obesidad (síndrome de Pickwickian), disnea, trastornos cardiovasculares, inflamación tales como inflamación sistémica de la vasculatura, arteriosclerosis, hipercolesterolemia, hiperuricemia, dolor lumbar, enfermedad de la vesícula filial, gota, cáncer renal, mayor riesgo anestésico, reducir el riesgo de resultados secundarios de la obesidad, tal como reducir el riesgo de hipertrofia ventricular izquierda, enfermedades o trastornos en los que se produce actividad oscilatoria anormal en el cerebro, incluidas depresión, migrañas, dolor neuropático, enfermedad de Parkinson, psicosis y esquizofrenia, así como enfermedades o trastornos en los que hay un acoplamiento anormal de la actividad, particularmente a través del tálamo; potenciar la función cognitiva; potenciar la memoria; incrementar la retención de memoria; incrementar la respuesta inmunitaria; incrementar la función inmunitaria; sofocos; sudores nocturnos; extensión de la vida; esquizofrenia; trastornos relacionados con los músculos que se controlan con los ritmos de excitación/relajación impuestos por el sistema neural, como los ritmos circadianos y otros trastornos del sistema cardiovascular; afecciones relacionadas con la proliferación de células, tales como vasodilatación o vasorestricción y presión arterial; cáncer; arritmia cardíaca; hipertensión; insuficiencia cardíaca congestiva; afecciones del sistema genital/urinario; trastornos de la función sexual y la fertilidad; idoneidad de la función renal; capacidad de respuesta a la anestesia; trastornos del estado de ánimo, tales como depresión o, más particularmente, trastornos depresivos, por ejemplo, trastornos de depresión mayor episódica o recurrente y trastornos distímicos, o trastornos bipolares, por ejemplo trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico, trastornos del estado de ánimo debido a una afección médica general y trastornos del estado de ánimo inducidos por sustancias; trastornos de ansiedad, incluido trastorno de estrés agudo, agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo, ataque de pánico, trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático, trastorno de ansiedad por separación, fobia social, fobia específica, trastorno de ansiedad inducido por sustancias y ansiedad debido a una afección médica general; trastornos neurológicos y psiquiátricos agudos tales como déficit generales posteriores a cirugía de derivación e injerto cardíacos, ictus isquémico, isquemia cerebral, traumatismo de la médula espinal, traumatismo craneal, hipoxia perinatal, parada cardíaca, daño neuronal hipoglucémico; corea de Huntington; esclerosis lateral amiotrófica; esclerosis múltiple; daño ocular; retinopatía; trastornos cognitivos; enfermedad de Parkinson inducida por fármacos e idiopática; espasmos musculares y trastornos asociados con espasticidad muscular, incluidos temblores, epilepsia, convulsiones; trastornos cognitivos, incluidos demencia (asociada con la enfermedad de Alzheimer, isquemia, traumatismo, problemas vasculares o ictus, enfermedad del VIH, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, hipoxia perinatal, otras afecciones médicas generales o abuso de sustancias); delirio, trastornos amnésicos o disminución de la cognición relacionada con la edad; esquizofrenia o psicosis que incluye esquizofrenia (paranoide, desorganizada, catatónica o no diferenciada), trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno de falsas ilusiones, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico por afección médica general y trastorno psicótico inducido por sustancias, trastornos relacionadas con sustancias y conductas adictivas (incluidos delirio inducido por sustancias, demencia persistente, trastorno amnésico persistente, trastorno psicótico o trastorno de ansiedad; tolerancia, dependencia o abstinencia de sustancias, incluidas alcohol, anfetaminas, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos o ansiolíticos); trastornos del movimiento, incluidas acinesias y síndromes rígidos-acinético (incluidas enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por fármacos, parkinsonismo postencefalitis, parálisis supranuclear progresiva, atrofia de sistemas múltiples, degeneración corticobasal, complejo parkinsonismodemencia ALS y calcificación de ganglios basales), síndrome de fatiga crónica, fatiga, incluida la fatiga por Parkinson, fatiga por esclerosis múltiple, fatiga causada por un trastorno del sueño
o un trastorno del ritmo circadiano, parkinsonismo inducido por medicamentos (tales como parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonia aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por medicamentos, síndrome de Gilles la Tourette, epilepsia y discinesias [incluidos temblores (como temblor de reposo, temblor esencial, temblor postural y temblor de intención), corea (tal como corea de Sydenham, enfermedad de Huntington, corea hereditaria benigna, neuroacantocitosis, corea sintomático, corea inducido por fármacos y hemibalismo), mioclonos (incluidos los mioclonos generalizados y mioclonos focales), tic (incluidos tic simples, tic complejos y tic sintomáticos), síndrome de las piernas inquieras y distonia (incluida distonia generalizada, tal como distonia idiopática, distonia inducida por fármacos, distonia sintomática y distonia paroximal, y distonia focal tal como blefaroespasmo, distonia oromandibular, disfonía espasmódica, tortícolis espasmódica, distonia axial, calambre distónico del escritos y distonia hemipléjica); déficit de atención/trastorno de hiperactividad (ADHD); trastorno de la conducta; migrañas (incluidos los cefaleas migrañosas); incontinencia urinaria; tolerancia a sustancias, abstinencia de sustancias (incluidas sustancias tales como opiáceos, nicotina, tabaco, alcohol, benzodiacepinas, cocaína, sedantes, hipnóticos etc.); psicosis; esquizofrenia; ansiedad (incluido el trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de pánico y trastorno obsesivo-compulsivo); trastornos del estado de ánimo (incluidos depresión, manía, trastornos bipolares); neuralgia del trigémino; pérdida de audición; acuífenos; daños neuronales, incluidos daños oculares; retinopatía; degeneración macular del ojo; émesis; edema cerebral; dolor, incluidos los estados de dolor agudo y crónico, dolor intenso, dolor intratable, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor postraumático, dolor óseo y articular (osteoartritis), dolor del movimiento repetitivo, dolor dental, dolor por cáncer, dolor miofascial (lesión muscular, fibromialgia), dolor perioperatorio (cirugía general, ginecológica), dolor crónico, dolor neuropático, dolor postraumático, neuralgia del trigémino, migrañas y cefaleas migrañosas.
Por tanto, en formas de realización preferidas, la presente invención proporciona procedimientos para: incrementar la calidad del sueño, aumentar el mantenimiento del sueño; incrementar el sueño REM; incrementar el estadio 2 del sueño; disminuir la fragmentación de los patrones de sueño; tratar el insomnio; potenciar la cognición; incrementar la retención de memoria; tratar o controlar la obesidad; tratar o controlar la depresión; tratar, controlar, aliviar o reducir el riesgo de epilepsia, incluida la ausencia de epilepsia; tratar o controlar el dolor, incluido el dolor neuropático; tratar o controlar la enfermedad de Parkinson; tratar o controlar la psicosis; o tratar, controlar, aliviar o reducir el riesgo de esquizofrenia, en un paciente mamífero que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención.
Los compuestos sujeto son además útiles en un procedimiento para la prevención, tratamiento, control, alivio o reducción del riesgo de enfermedades, trastornos y afecciones indicadas en la presente memoria descriptiva. La dosificación del ingrediente activo en las composiciones de la presente invención puede variar, no obstante, es necesario que la cantidad de ingrediente activo sea tal que se obtenga una forma farmacéutica adecuada. El ingrediente activo puede administrarse a pacientes (animales y seres humanos) que necesiten tal tratamiento en dosificaciones que proporcionarán una eficacia farmacéutica óptima. La dosificación seleccionada depende del efecto terapéutico deseado, de la vía de administración y de la duración del tratamiento. La dosis variará de un paciente a otro en función de la naturaleza y gravedad de la enfermedad, el peso del paciente, dietas especiales que esté siguiendo un paciente, medicación concurrente y otros factores que los expertos en la técnica reconocerán. En general, se administran niveles de dosificación de entre 0,0001 a 10 mg/kg de peso corporal al día al paciente, por ejemplo seres humanos y humanos ancianos, para obtener antagonismo eficaz de los receptores de orexinas. El intervalo de dosificación será, en general, de aproximadamente 0,5 mg a 1,0 g por paciente al día, que se pueden administrar en una o en múltiples dosis. Preferentemente, el intervalo de dosificación será de aproximadamente 0,5 mg a 500 mg por paciente al día, más preferentemente de aproximadamente 0,5 mg a 200 mg por paciente al día; e incluso más preferentemente de aproximadamente 5 mg a 50 mg por paciente al día. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden proporcionar en una formulación de dosificación sólida que comprende, preferentemente, de aproximadamente 0,5 mg a 500 mg de ingrediente activo, más preferentemente comprende de aproximadamente 1 mg a 250 mg de ingrediente activo. Preferentemente, la composición farmacéutica se proporciona en una formulación de dosificación sólida que comprende aproximadamente 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg o 250 mg de ingrediente activo. Para administración oral, las composiciones se proporcionan, preferentemente, en forma de comprimidos que contienen de 1,0 a 1.000 mg del ingrediente activo, particularmente, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900, y 1000 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que se va a tratar. Los compuestos pueden administrarse en una pauta de 1 a 4 veces al día, preferentemente una o dos veces al día.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con uno o más fármacos distintos en el tratamiento, prevención, control, alivio o reducción del riesgo de enfermedades o afecciones para las que los compuestos de la presente invención o los otros fármacos pueden tener utilidad, en los que la combinación de los fármacos juntos es más segura o más eficaz que cualquiera de los fármacos solos. Estos otros fármacos se pueden administrar por una vía y en una cantidad usadas normalmente para ello, de forma simultánea
o secuencial con un compuesto de la presente invención. Cuando un compuesto de la presente invención se usa simultáneamente con uno o más fármacos distintos, se prefiere una composición farmacéutica en forma de monodosis que contenga tales fármacos y el compuesto de la presente invención. No obstante, el tratamiento de combinación puede también incluir tratamientos en los que el compuesto de la presente invención y uno o más fármacos distintos se administran en diferentes programas que se superponen. También se contempla que cuando se usa en combinación con uno o más ingredientes activos distintos, los compuestos de la presente invención y los demás ingredientes activos se pueden usar a dosis menores que cuando cada uno se usa por separado. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen las que contienen uno o más ingredientes activos, además de un compuesto de la presente invención. Las combinaciones anteriores incluyen combinaciones de un compuesto de la presente invención no sólo con otro compuesto activo sino también con dos o más compuestos activos.
Asimismo, los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con otros fármacos que se usan en la prevención, tratamiento, control, alivio o reducción del riesgo de enfermedades o afecciones para las que los compuestos de la presente invención son útiles. Estos otros fármacos se pueden administrar por una vía y en una cantidad usadas normalmente para ello, de forma simultánea o secuencial con un compuesto de la presente invención. Cuando un compuesto de la presente invención se usa simultáneamente con uno o más fármacos distintos, se prefiere una composición farmacéutica en forma de monodosis que contenga tales fármacos además del compuesto de la presente invención. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen las que también contienen uno o más ingredientes activos, además de un compuesto de la presente invención.
La proporción en peso entre el compuesto de la presente invención y el segundo ingrediente activo se puede variar y dependerá de la dosis eficaz de cada ingrediente. En general se usará una dosis eficaz de cada uno. Por tanto, por ejemplo, cuando un compuesto de la presente invención se combina con otro agente, la proporción en peso entre el compuesto de la presente invención y el otro agente variará, en general, de aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1:1000, preferentemente de aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1:200. Generalmente, las combinaciones de un compuesto de la presente invención y otros ingredientes activos también estarán dentro del intervalo mencionado en lo que antecede, pero, en cada caso, se usará una dosis eficaz de cada ingrediente activo. En dichas combinaciones, el compuesto de la presente invención y otros ingredientes activos se pueden administrar por separado o juntos. Además, la administración de un elemento puede ser antes, a la vez o después de la administración de los otros agentes.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con otros compuestos que en la técnica se sabe que son útiles para potenciar la calidad del sueño y prevenir y tratar los trastornos del sueño y las alteraciones del sueño, incluidos, por ejemplo, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos, antipsicóticos, agentes antiansiedad, antihistamínicos, benzodiacepinas, barbitúricos, ciclopirrolonas, agonistas del GABA, antagonistas de 5HT-2 incluidos los antagonistas de 5HT-2A y los antagonistas de 5HT-2A1 2C, antagonistas de histamina, incluidos los antagonistas de la histamina H3, agonistas inversos de histamina H3, imidazopiridinas, tranquilizantes menores, agonistas y antagonistas de melatonina, agentes melatonérgicos, otros antagonistas de orexina, agonistas de orexina, agonistas y antagonistas de procineticina, pirazolopirimidinas, antagonistas de los canales de calcio de tipo T, triazolopiridinas y similares, tales como: adinazolam, alobarbital, alonimid, alprazolam, amitriptilina, amobarbital, amoxapina, armodafinilo, APD-125, bentazepam, benzoctamina, brotizolam, bupropion, buspirona, butabarbital, butalbital, capromorelina, capurida, carbocloral, cloral betaína, cloral hidrato, clordiazepóxido, clomipramina, clonazepam, cloperidona, clorazepato, cloretato, clozapina, conazepam, ciprazepam, desipramina, dexclamol, diazepam, dicloralfenazona, divalproex, difenhidramina, doxepina, EMD-281 014, eplivanserina, estazolam, eszopiclona, etclorinol, etomidato, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fluvoxamina, fluoxetina, fosazepam, gaboxadol, glutetimida, halazepam, hidroxizina, ibutamoren, imipramina, indiplon, litio, lorazepam, lormetazepam, LY-156735, maprotilina, MDL-100907, mecloqualona, melatonina, mefobarbital, meprobamato, metaqualona, metiprilon, midaflur, midazolam, modafinilo, nefazodona, NGD-2-73, nisobamato, nitrazepam, nortriptilina, oxazepam, paraldehído, paroxetina, pentobarbital, perlapina, perfenazina, fenelzina, fenobarbital, prazepam, prometazina, propofol, protriptilina, quazepam, ramelteon, reclazepam, roletamida, secobarbital, sertralina, suproclona, TAK-375, temazepam, tioridazina, tiagabina, tracazolato, tranilcipromaína, trazodona, triazolam, trepipam, tricetamida, triclofos, trifluoperazina, trimetozina, trimipramina, uldazepam, venlafaxina, zaleplon, zolazepam, zopiclona, zolpidem, y sales de los mismos, y combinaciones de los mismos, y similares, o el compuesto de la presente invención puede administrarse junto el uso de procedimientos físicos tales como con fototerapia o estimulación eléctrica.
En otra forma de realización, el compuesto sujeto se puede emplear e combinación con otros compuestos que se conocen en la técnica, administrarse bien por separado o en las mismas composiciones farmacéuticas, en incluyen, entre otros: sensibilizantes a la insulina, incluidos (i) antagonistas PPARy tales como glitazonas (p. ej., ciglitazona; darglitazona; englitazona; isaglitazona (MCC-555); pioglitazona; rosiglitazona; troglitazona; tularik; BRL49653; CLX-0921; 5-BTZD), GW0207, LG-1 00641, y LY-300512, y similares); (iii) biguanidas tales como metformina y fenformina; (b) insulina o miméticos de la insulina, tales como biota, LP-1 00, novarapid, detemir insulina, insulina lispro, insulina glargina, insulina en suspensión de cinc (Ienta y ultralenta); Lys-Pro insulina, GLP-1 (73-7) (insulinatropina); y GLP1 (7-36)-NH2); (c) sulfonilureas, tales como acetohexamida; clorpropamida; diabinese; glibenclamida; glipizida; gliburida; glimepirida; gliclazida; glipentida; gliquidona; glisolamida; tolazamida; y tolbutamida; (d) inhibidores de la α-glucosidasa, tales como acarbosa, adiposina; camiglibosa; emiglitato; miglitol; voglibosa; pradimicin-Q; salbostatina; CKD-711; MDL-25,637; MDL-73,945; y MOR 14, y similares; (e) agentes reductores del colesterol tales como (i) inhibidores de la HMG-CoA reductasa (atorvastatina, itavastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rivastatina, rosuvastatina, simvastatina, y otras estatinas), (ii) absorbents/secuenstrantes de ácidos biliares, tales como colestiramina, colestipol, derivados de dialquilaminoalquilo de dextrano reticulado; Colestid®; LoCholest®, y similares, (ii) alcohol nicotinílico, ácido nicotínico o una sal del mismo, (iii) agonistas del receptor α proliferadoractivador tales como derivados de ácido fenofíbrico (gemfibrozilo, clofibrato, fenofibrato y benzafibrato), (iv) inhibidores de la absorción del colesterol tales como esters de estanol, betasitosterol, glicósidos de esterol tales como tiquesida; y azetidinonas tales como ezetimibe, y similares, e inhibidores de la (acil CoA:colesterol aciltransferasa (ACAT)) tales como avasimibe, y melinamida, (v) antioxidantes, tales como probucol, (vi) vitamina E, y (vii) tiromiméticos; (f) agonistas de PPARα tales como beclofibrato, benzafibrato, ciprofibrato, clofibrato, etofibrato, fenofibrato y gemfibrozilo; y otros derivados de ácido fíbrico, tales como Atromid®, Lopid® y Tricor®, y similares, y agonistas de PPARα tal como se describen en el documento WO 97/36579 de Glaxo; (g) agonistas de PPARδ; (h) agonistas de PPAR α/δ, tales como muraglitazar, y los compuestos divulgados en el documento US 6.414.002; y (i) agentes anti-obesidad, tales como (1) secretagogos de la hormona del crecimiento, agonistas/antagonistas del receptor del secretagogo de la hormona de crecimiento, tales como NN703, hexarelina, MK-0677, SM-130686, CP-424,391, L-692,429, y L-163,255; (2) inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa-1 B (PTP-1 B) ; (3) ligandos del receptor cannabinoide, tales como antagonistas del receptor cannabinoide CB1 o agonistas inversos, tales como rimonabant (Sanofi Synthelabo), AMT-251, y SR-14778 y SR 141716A (Sanofi Synthelabo), SLV-319 (Solvay), BAY 65-2520 (Bayer); (4) agentes serotoninérgicos antiobesidad, tales como fenfluramina, dexfenfluramina, fentermina y sibutramina; (5) agonistas del ß3adrenoreceptor, tales como AD9677/TAK677 (Dainippon/Takeda), CL-316,243, SB 418790, BRL-37344, L796568, BMS-196085, BRL-35135A, CGP12177A, BTA-243, Trecadrina, Zeneca D7114, SR 59119A; (6) inhibidores de la lipasa pancreática, tales como orlistat (Xenical®), Triton WR1339, RHC80267, lipstatina, tetrahidrolipstatina, teasaponina, dietilumbelliferilo fosfato; (7) antagonistas del neuropéptido Y1, tales como BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY-357897, CP-671906, GI-264879A; (8) antagonistas del neuropéptido Y5, tales como GW569180A, GW-594884A, GW-587081 X, GW548118X, FR226928, FR 240662, FR252384, 1229U91, GI-264879A, CGP71683A, LY-377897, PD-160170, SR120562A, SR-120819A y JCF-1 04; (9) antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina (MCH); (10) antagonistas del receptor 1 de la hormona concentradora de melanina (MCH1 R), tales como T-226296 (Takeda); (11) antagonistas/agonistas del receptor 2 de la hormona concentradora de melanina (MCH2R); (12) antagonistas del receptor de orexina, tales como SB-334867-A, y los divulgados en las publicaciones de patentes en la presente memoria descriptiva; (13) inhibidores de la recaptación de serotonina tales como fluoxetina, paroxetina, y sertralina; (14) agonistas de melanocortina, tales como Melanotan II; (15)otros agonistas Mc4r (del receptor 4 de melanocortina), tales como CHIR86036 (Chiron), ME-1 0142, y ME-1 0145 (Melacure), CHIR86036 (Chiron); PT-141, y PT-14 (Palatin); (16) agonistas de 5HT-2; (17) agonistas de 5HT2C (receptor 2C de serotonina), tales como BVT933, DPCA37215, WAY161503, R-1065;
(18) antagonistas de galanina; (19) agonistas de CCK; (20) agonistas de CCK-A (colecistoquinina-A), tales como AR-R 15849, GI 181771, JMV-180, A71378, A-71623 y SR14613; (22) agonistas de la hormona liberadora de corticotropina; (23) moduladores del receptor 3 de la histamina (H3); (24) antagonistas/agonistas inversos del receptor 3 de la histamina (H3), tales como hioperamida, 3-(1 H-imidazol-4-il)propi N-(4penteni) carbamato, clobenpropit, yodofenpropit, imoproxifan, GT2394 (Gliatech), y 0-[3-(1H-imidazol-4-il)propanol]carbamatos; (25) inhibidores de la β-hidroxi esteroide deshidrogenasa-1 (ß-HSD-1); 26) inhibidores de la PDE (fosfodiesterasa), tales como teofilina, pentoxifilina, zaprinast, sildenafilo, amrinona, milrinona, cilostamida, rolipram y cilomilast; (27) inhibidores de la fosfodiesterasa-3B (PDE3B); (28) inhibidores del transporte de la NE (norepinefrina), tales como GW 320659, despiramina, talsupram, y nomifensina; (29) antagonistas del receptor de ghrelina; (30) leptina, incluida la leptina recombinante humana (PEG-OB, Hoffman La Roche) y la leptina humana de metionilo recombinante (Amgen); (31) derivados de leptina; (32) agonistas de BRS3 (subtipo 3 del receptor de bombesina) tales como [D-Phe6,beta-Ala11, Phe13,Nle14]Bn(6-14) y [DPhe6,Phe13]Bn(6-13)propilamida, y los compuestos divulgados en Pept. Sci. 2002 Aug; 8(8): 461-75); (33) CNTF (factores neurotróficos ciliares), tales como GI-181771 (Glaxo-SmithKline), SR146131 (Sanofi Synthelabo), butabindida, PD170,292, y PD 149164 (Pfizer); (34) derivados de CNTF, tales como axokine (Regeneron); (35) inhibidores de la recaptación de monoamina, tales como sibutramina; (36) activadores 1, 2, o 3 de UCP-1 (proteína de desacoplamiento, tales como ácido fitánico, ácido 4-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)-1propenil]benzoico (TINPB), ácido retinoico; (37) agonistas de la hormona tiroidea, tales como KB-2611 (KaroBioBMS); (38) inhibidores de la FAS (ácido graso sintasa), tales como Cerulenina y C75; (39) inhibidores de la DGAT1 (diacilglicerol aciltransferasa 1); (40) inhibidores de DGAT2 (diacilglicerol aciltransferasa 2); (41) inhibidores de ACC2 (acetil-CoA carboxilasa-2); (42) antagonistas de glucocorticoides; (43) acil-estrógenos, tales como oleoilestrona, divulgados en del Mar-Grasa, M. y coI., Obesity Research, 9:202-9 (2001); (44) inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DP-IV), tales como isoleucina tiazolidida, valina pirrolidida, NVP-DPP728, LAF237, MK-431, P93/01, TSL 225, TMC-2A12B/2C, FE 999011, P9310/K364, VIP 0177, SDZ 274-444; (46) inhibidores del transportador de dicarboxilato; (47) inhibidores del transporte de glucosa; (48) inhibidores del transporte de fosfato; (49) Metformina (Glucophage®); y (50) Topiramato (Topimax®); y (50) péptido YY, PYY 3-36, análogos del péptido YY, derivados y fragmentos tales como BIM-43073D, BIM-43004C (Olitvak, D.A. y col., Dig. Dis. Sci. 44(3):643-48 (1999)); (51) agonistas del receptor del neuropéptidos Y2 (NPY2) tales como NPY3-36, N acetil [Leu(28,31)] NPY 24-36, TASP-V, y ciclo-(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY; (52) agonistas del neuropéptido Y4 (NPY4) tales como péptido pancreático (PP), y otros agonistas de Y4 tales como 1229U91; (54) inhibidores de la ciclooxigenasa-2 tales como etoricoxib, celecoxib, valdecoxib, parecoxib, lumiracoxib, BMS347070, tiracoxib o JTE522, ABT963, CS502 y GW406381, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; (55) antagonistas del neuropéptido Y1 (NPY1) tales como BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY-357897, CP-671906, GI-264879A; (56) antagonistas opioides tales como nalmefeno (Revex ®), 3-metoxinaltrexona, naloxona, naltrexona; (57) inhibidor de la 11 ß HSD-1 (11-beta hidroxi esteroide deshidrogenasa de tipo 1) tales como BVT 3498, BVT 2733; (58) aminorex; (59) amfecloral; (60) amfetamina; (61) benzefetamina; (62) clorfentermina; (63) clobenzorex; (64) cloforex; (65) clominorex; (66) clortermina; (67) ciclexedrina; (68) dextroamfetamina; (69) difemetoxidina, (70) Netilamfetamina; (71) fenbutrazato; (72) fenisorex; (73) fenproporex; (74) fludorex; (75)fluminorex; (76) furfurilmetilamfetamina; (77) levamfetamina; (78) levofacetoperano; (79) mefenorex; (80) metamfepramona; (81) metamfetamina; (82) norpseudoefedrina; (83) pentorex; (84) fendimetrazina; (85) fenmetrazina; (86) picilorex; (87) fitofarm 57; y (88) zonisamida.
En otra forma de realización, el compuesto sujeto se puede emplear en combinación con un agente antidepresivo o antiansiedad, incluidos inhibidores de la recaptación de norepinefrina (incluidas aminas tricíclicas terciaras y aminas tricíclicas secundarias), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), inhibidores reversibles de la monoaminooxidasa (RIMA), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), antagonistas del factor liberador de corticotropina (CRF), antagonistas del receptor α-adreno, antagonistas del receptor de la neurocinina 1, antidepresivos atípicos, benzodiacepinas, agonistas o antagonistas de 5-HT1A, especialmente agonistas parciales de 5-HT1A y antagonistas del factor liberador de corticotropina (CRF).
Agentes específicos incluyen: amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina y trimipramina; amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina y protriptilinea; fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina; isocarboxazid, fenelzina, tranilcipromina y selegilina; moclobemida: venlafaxina; aprepitant; bupropion, litio, nefazodona, trazodona y viloxazina; alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam y prazepam; buspirona, flesinoxan, gepirona e ipsapirona, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra forma de realización, el compuesto sujeto puede emplearse en combinación con agentes anti-Alzheimer; inhibidores de la beta-secretasa; inhibidores de la gamma-secretasa; secretagogos de la hormona del crecimiento; hormona del crecimiento recombinante; inhibidores de la HMG-CoA reductasa; AINE, incluidos ibuprofeno; vitamina E; anticuerpos antiamiloide; antagonistas del receptor CB-1 o agonistas inversos del receptor CB-1; antibióticos tales como doxicilina y rifampicina; antagonistas del receptor de N-metil-Daspartato (NMDA), tales como memantina; inhibidores de la colinesterasa tales como galantamina, rivastigmina, donepezil, y tacrina; secretagogos de la hormona del crecimiento tales como ibutamoren, ibutamoren mesilato, y capromorelina; antagonistas de la histamina H3 ; agonistas de AMPA; inhibidores de PDE IV; agonistas inversos del GABAA; o agonistas nicotínicos neuronales.
En otra forma de realización, el compuesto sujeto puede emplearse en combinación con sedantes, hipnóticos, ansiolíticos, antipsicóticos, agentes antiansiedad, ciclopirrolonas, imidazopiridinas, pirazolopirimidinas, tranquilizantes menores, agonistas y antagonistas de melatonina, agentes melatonérgicos, benzodiacepinas, barbitúricos, antagonistas de 5HT-2, y similares, tales como: adinazolam, alobarbital, alonimid, alprazolam, amitriptilina, amobarbital, amoxapina, bentazepam, benzoctamina, brotizolam, bupropion, buspriona, butabarbital, butalbital, capurida, carbocloral, cloral betaína, cloral hidrato, clordiazepóxido, clomipramina, clonazepam, cloperidona, clorazepato, cloretato, clozapina, ciprazepam, desipramina, dexclamol, diazepam, dicloralfenazona, divalproex, difenhidramina, doxepina, estazolam, ethclorvinol, etomidato, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fluvoxamina, fluoxetina, fosazepam, glutetimida, halazepam, hidroxizina, imipramina, litio, lorazepam, lormetazepam, maprotilina, mecloqualono, melatonina, mefobarbital, meprobamato, metaqualona, midaflur, midazolam, nefazodona, nisobamato, nitrazepam, nortriptilina, oxazepam, paraldehído, paroxetina, pentobarbital, perlapina, perfenazina, fenelzina, fenobarbital, prazepam, prometazina, propofol, protriptilina, quazepam, reclazepam, roletamida, secobarbital, sertralina, suproclona, temazepam, tioridazina, tracazolato, tranilcipromaína, trazodona, triazolam, trepipam, tricetamida, triclofos, trifluoperazina, trimetozina, trimipramina, uldazepam, venlafaxina, zaleplon, zolazepam, zolpidem, y sales de los mismos, y combinaciones de los mismos, y similares, o el compuesto sujeto se puede administrar junto con el uso de procedimientos físicos, tales como fototerapia o estimulación eléctrica.
En otra forma de realización, el compuesto sujeto puede emplearse en combinación con levodopa (con o sin un inhibidor selectivo de la descarboxilasa extracerebral, tal como carbidopa o benserazida), anticolinérgicos tales como biperideno (opcionalmente como su sal de clorhidrato o lactato) y trihexifenidilo (benchexol) clorhidrato, inhibidores de COMT tales como entacapona, inhibidores de MOA-B, antioxidantes, antagonistas del receptor de adenosina A2a, agonistas colinérgicos, antagonistas del receptor de NMDA, antagonistas del receptor de serotonina y agonistas del receptor de dopamina tales como alentemol, bromocriptina, fenoldopam, lisurida, naxagolida, pergolida y pramipexol. Se apreciará que el agonista de dopamina puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo alentemol bromhidrato, mesilato de bromocriptina, mesilato de fenoldopam, naxagolida clorhidrato y mesilato de pergolida. Lisurita y pramipexol normalmente se usan en una forma que no es sal.
En otra forma de realización, el compuesto sujeto puede emplearse en combinación con acetofenazina, alentemol, benchexol, bromocriptina, biperiden, clorpromazina, clorprotixeno, clozapina, diazepam, fenoldopam, flufenazina, haloperidol, levodopa, levodopa con benserazida, levodopa con carbidopa, lisurida, loxapina, mesoridazina, molindolona, naxagolida, olanzapina, pergolida, perfenazina, pimozida, pramipexol, risperidona, sulpirida, tetrabenazina, trihexifenidilo, tioridazina, tiotixeno o trifluoperazina
En otra forma de realización, el compuesto sujeto puede emplearse en combinación con un compuesto de las clases fenotiazina, tioxanteno, diabenzacepina heterocíclica, butirofenona, difenilbutilpiperidina e indolona de agents neurolépticos. Ejemplos adecuados de fenotiazinas incluyen clorpromazina, mesoridazina, tioridazina, acetofenazina, flufenazina, perfenazina y trifluoperazina. Ejemplos adecuados de tioxantenos incluyen clorprotixeno y tiotixeno. Un ejemplo de una dibenzacepina es clozapina. Un ejemplo de una butirofenona es haloperidol. Un ejemplo de una difenilbutilpiperidina es pimozida. Un ejemplo de una indolona es molindolona. Otros agentes neurolépticos incluyen loxapina, sulpirida y risperidona. Se apreciará que los agentes neurolépticos, cuando se usan en combinación con el compuesto sujeto, pueden estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo clorpromazina clorhidrato, mesoridazina besilato, tioridazina clorhidrato, maleato de acetofenazina, flufenazina clorhidrato, flurfenazina enatato, flufenazina decanoato, trifluoperazina clorhidrato, tiotixen clorhidrato, haloperidol decanoato, loxapina succinato y molindona clorhidrato. Perfenazina, clorprotixeno, clozapina, haloperidol, pimozida y risperidona normalmente no se usan en forma de sal.
En otra forma de realización, el compuesto sujeto puede emplearse en combinación con un agente anorexígeno tal como aminorex, amfecloral, amfetamina, benzfetamina, clorfentermine, clobenzorex, cloforex, clominorex, clortermina, ciclexedrina, dexfenfluramina, dextroamfetamina, dietilpropion, difemetoxidina, N-etilamfetamina, fenbutrazato, fenfluramina, fenisorex, fenproporex, fludorex, fluminorex, furfurilmetilamfetamina, levamfetamina, levofacetoperano, mazindol, mefenorex, metamfepramona, metamfetamina, norpseudoefedrina, pentorex, fendimetrazina, fenmetrazina, fentermina, fenilpropanolamina, picilorex y sibutramina; inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS); deruvados halogenados de anfetaminas, incluidos clorfentermina, cloforex, clortermina, dexfenfluramina, fenfluramina, picilorex y sibutramina; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra forma de realización, el compuesto sujeto puede emplearse en combinación con un agonista opioideo, un inhibidor de la lipoxigenasa, tal como un inhibidor de la 5lipoxigenasa, un inhibidor de la ciclooxigenasa, tal como inhibidor de la ciclooxigenasa-2, un inhibidor de interleucina, tal como un inhibidor de la interleucina-1, un antagonista de NMDA, un inhibidor de óxido nítrico o un inhibidor de la síntesis de óxido nítrico, un agente antiinflamatorio no esteroideo o un agente antiinflamatorio supresor de citoquinas, por ejemplo con un compuesto tal como acetaminofén, aspirina, codeína, fentanilo, ibuprofeno, indometacina, ketorolac, morfina, naproxeno, fenacetina, piroxicam, un analgésico esteroideo, sufentanilo, sunlindac, tenidap, y similares. De forma similar, el compuesto sujeto se puede administrar con un analgésico; un potenciador tal como cafeína; un antagonista de H2, simeticona, aluminio o hidróxido de magnesio; un descongestivo, tal como fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, oximetazolina, epinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina, o levo-desoxi-efedrina; un antitusivo tal como codeína, hidrocodona, caramifeno, carbetapentano o dextrametorfano; un diurético; y un antihistamínico sedante o no sedante.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral
(p. ej., intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, intracisternal inyección o infusión, inyección subcutánea o implante), mediante atomizador para inhalación, por vías de administración nasal, vaginal, rectal, sublingual, o tópica y pueden formularse, solas o juntas, en formulaciones de monodosis adecuadas que contienen vehículos, adyuvantes y vehículos no tóxicos, convencionales, farmacéuticamente aceptables adecuados para cada vía de administración. Además del tratamiento de animales de sangre caliente tales como ratones, ratas, caballos, ganado vacuno, ovejas, perros, gatos, monos etc., loa compuestos de la invención son eficaces para usar en seres humanos.
Las composiciones farmacéuticas para la administración de los compuestos de la presente invención pueden presentarse de forma conveniente en forma monodosis y pueden prepararse por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los procedimientos incluyen la etapa de llevar el ingrediente activo en asociación con el vehículo, que constituye uno o más ingredientes auxiliares. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan poniendo en contacto de forma uniforme y estrecha el ingrediente activo en asociación con un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido o con ambos y, después, en caso necesario, dando forma al producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica, el compuesto objeto activo está incluido en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado tras el procedimiento o estado de las enfermedades. Como se usa en la presente memoria descriptiva, con el término “composición”, se pretende que abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Las composiciones farmacéuticas destinadas a uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la técnica para fabricar composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo constituido por edulcorantes, aromatizantes, colorantes y conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente aceptables y agradables al gusto. Los comprimidos comprenden el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos, que son adecuados para fabricar comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y disgregantes, por ejemplo almidón de maíz, o ácido algínico; aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o goma arábiga, y lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden recubrirse mediante técnicas que se conoce que retrasan la disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal y, de este modo, proporcionan una acción sostenida durante un periodo de tiempo largo. Las composiciones de uso oral se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, Por ejemplo carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosa. Las suspensiones oleosas se pueden formular mediante suspensión del ingrediente activo en un aceite adecuado. También se pueden emplear emulsiones de aceite en agua. Polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente de dispersión o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Las composiciones farmacéuticas de los presentes compuestos pueden estar en forma de una suspensión acosa u oleaginosa inyectable estéril. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de supositorios para administración rectal. Para uso tópico, se pueden emplear cremas, pomadas, geles, soluciones o suspensiones etc. que contienen los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención también se pueden formular para administrar mediante inhalación. Los compuestos de la presente invención también se pueden determinar mediante un parche transdérmico conocido en la técnica.
En los siguientes esquemas y ejemplos se ilustran varios procedimientos para preparar los compuestos de esta invención. Los materiales de partida se fabrican de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica o como se ilustra en la presente memoria descriptiva. En la presente memoria descriptiva se usan las abreviaturas siguientes: Me: metilo; Et: etilo; t-Bu: terc-butilo; Ar: arilo; Ph: fenilo; Bn: bencilo; Ac: acetilo; THF: tetrahidrofurano; DEAD: dietilazodicarboxilato; DIPEA: N,N-diisopropiletilamina; DMSO: dimetilsulfóxido; EDC: N-(3Dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida; HOBT: hidroxibenzotriazol hidrato; Boc: terc-butiloxi carbonilo; Et3N: trietilamina; DCM: diclorometano; DCE: dicloroetano; BSA: seroalbúmina bovina; TFA: ácido trifluoroacético; DMF: N,N-dimetilformamida; MTBE: metil-terc-butiléter; SOCI2: cloruro de tionilo; CDI: carbonildiimidazol; ta: temperatura ambiente; HPLC: cromatografía de líquidos de alto rendimiento. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de varias formas.
En algunos casos, el producto final se puede modificar adicionalmente mediante, por ejemplo, manipulación de los sustituyentes. Estas manipulaciones pueden incluir, entre otras, reacciones de reducción, oxidación, alquilación, acilación, que conocen habitualmente los expertos en la técnica. En algunos casos, el orden de llevar a cabo los esquemas de reacción anteriores puede variarse para facilitar la reacción o evitar productos de reacción no deseados. Los ejemplos siguientes se proporcionan de modo que la invención pueda entenderse más en su totalidad. Estos ejemplos son sólo ilustrativos y no deben interpretarse como limitantes de la invención de ninguna manera.
ESQUEMA A
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5
Metilcetona A-1
10 Una solución de Boc-etilendiamina (5,7 g, 35,7 mmol) en 100 ml Et2O se trató gota a gota con 2,92 ml (35,7 mmol) de metilvinilcetona y se dejó agitar 24 horas. Después, la reacción se enfrió hasta 0º y se añadieron 6,21 ml (44,6 mmol) de trietilamina, seguidos por 4,16 ml (39,2 mmol) de cloroformiato de alilo. La reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente con agitación durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc, se
15 lavó con una solución de ácido cítrico acuoso al 10%, después con NaHCO3, y después con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró proporcionando A-1 en forma de un aceite de color amarillo claro. Datos para A-1: RMN 1H (500 MHz, CDCI3) δ 5,95 (m, 1H), 5,35 – 5,2 (m, 2H), 5,0 – 4,6 (m, 1H), 4,6 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,5 (s, 9H) ppm.
5-metIl-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de alilo (A-2)
A una solución de 2,9 g (9,2 mmol) de A-1 en 50 ml de DCM se añadieron 5 ml de TFA. Después de agitar durante 4 horas, se extrajeron los disolventes mediante evaporación rotatoria, seguida por un azeotropo con tolueno. El residuo se disolvió en 50 ml de DCM y 1 ml de HOAc. Después de agitar durante 1 hora, se añadieron 3,89 g (18,4 mmol) de Na(OAc)3BH y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió en un embudo separador que contenía una solución de NaHC03 saturado y 2:1 de CHCI3/EtOH. Se separaron las capas y la acuosa se extrajo dos veces más con with 2:1 CHCI3/ EtOH. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una cantidad mínima de salmuera y se concentraron proporcionando A-2 en forma de un aceite amarillo claro. Datos para A-2: CL/EM: Tr = 0,41 min; m/z (M + H) = 199,0 encontrado; 199,1 requerido.
Ácido 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-metilbenzoico (A-3)
Una solución de ácido 2-yodo-5-metilbenzoico (4,0 g, 15,3 mmol) en DMF (10 ml) se trató con 1,2,3-triazol (2,1 g, 30,5 mmol), CsC03 (9,95 g, 30,5 mmol), CuI (0,145 g, 0,76 mmol) y trans-N,N'-dimetilciclohexano-1 ,2-diamina (0,43 g, 3,05 mmol). La mezcla se calentó a 120ºC durante 10 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se lavó con EtOAc. La fase acuosa se acidificó con HCl 1N y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante elución por gradiente en Si02 (0 a 10% de MeOH en agua con 0,1% de AcOH) para dar el ácido 2-(2H-1 ,2,3-triazol-2il)-5-metilbenzoico A-3 de elución más rápida, seguido por el isómero regioisómero, ácido 1-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-metilbenzoico. Datos para A-3: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 12,98 (a s , 1H), 8,04 (s, 2H), 7,72-7,45 (m, 3H), 2,41 (s, 3H) ppm.
5-metil-4-[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de alilo (A-4)
A una solución de 330 mg (1,66 mmol) A-2, 405 mg (2,0 mmol) de A-3, 270 mg (2,0 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol hidrato y 700 µl (5,0 mmol) de trietilamina en 5 ml de DMF se añadieron 383 mg (2,0 mmol) de EDC y la reacción se agitó durante la noche a 55 ºC. La reacción se repartió entre EtOAc y NaHC03 acuoso saturado. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre N2SO4 y se concentró mediante evaporación rotatoria. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc/hexanos) proporcionando A-4 en forma de una melaza blanca. Datos para A-4: CL/EM: ra = 2,13 min; m/z (M + H) = 384,0 encontrado; 384,2 requerido.
7-metil-1-[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-1,4-diazepan (A-5)
Una solución de 320 mg (0,84 mmol) de A-4 en 10 ml de THF se desgasificó durante 3 minutos con una corriente de N2. Después, a la reacción se añadieron 330 µl (3,3 mmol) de piperidina, 127 mg (3,3 mmol) de NaBH4, y96 mg (0,08 mmol) de tetraquis paladio trifenilfosfina. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la reacción se vertió en un embudo separador que contenía una solución de NaHC03 saturado y 2 1 CHCI3/EtOH. Se separaron las capas y la acuosa se extrajo dos veces más con with 2:1 CHCI3/ EtOH.Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una cantidad mínima de salmuera y se concentraron proporcionando A-5 bruto. Datos para A-5: CL/EM: Tr = 1,17 min; m/z (M + H) = 300,1 encontrado; 300,2 requerido.
2-{5-metil-4-[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-1,4-diazepan-1-il}-1,3-benzoxazol (A-6)
Una solución del A-5 bruto de la etapa anterior disuelta en 3 ml de DMF se trató con 120 µl (1,1 mmol) de 2-clorobenzoxazol y 350 µ (2,51 mmol) de trietilamina y se agitó a 55ºC durante 1,5 horas. DEspués de enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHC03 acuoso saturado, después dos veces con salmuera y se secó sobre Na2S04. Tras la concentración mediante evaporación rotatoria, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (hexanos/EtOAc) proporcionando A-6 en forma de un sólido blanco. Datos para A-6: EMAR (APCI) m/z (M+H) 417,2007 encontrado; 417,2034 requerido.
ESQUEMA B
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5
(R)o(S)-bencil 5-metil-1 ,4-diazepan-1-carboxilato (B-2)
10 Una mezcla racémica de 3,0 g (12 mmol) de B-1 (preparado mediante una vía análoga a la usada para A-2, con la sustitución de cloroformiato de alilo por cloroformiato de bencilo) se separó en sus enantiómeros mediante HPLC quiral utilizando una columna Chiralpak AD con 15% de 1:1 MeOH/EtOH y 85% de hexanos (modificada con 0,1% de dietilamina) con un caudal de 200 ml/min. En estas condiciones se obtuvieron 1,14 g del primer enantiómero que
15 eluyó en > 95% ee y 1,15 g del segundo enantiómero que eluyó en > 95% ee. El primer enantiómero que eluyó se denomina B-2 y se empleó proporcionando los compuestos deseados.
Ácido 2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)-benzoico B-3
Una solución de ácido 2-yodobenzoico (3,0 g, 12,09 mmol) en DMF se trató con (1,5 g, 21,7 mmol) de 1,2,3-triazol, 7,08 g (21,7 mmol) de CsC03, 114 mg (0,60 mmol) CuI y 310 mg (2,17 mmol) de trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2diamina. La mezcla se calentó a 120ºC durante 10 minutos en un reactor de microondas. La reacción se enfrió hasta la ta, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de celite. El residuo se purificó mediante elución por gradiente en SiO2 (0 a 10% de MeOH en DCM con 0,1% de AcOH) dando el ácido 2-(2H-1 ,2,3-triazol-2il)benzoílico de elución más rápida, B-3. Datos para B-3: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,05 (a s , 1H), 8,12 (s, 2H), 7,81-7,52 (m, 3H) ppm. El ácido 1-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)-benzoico no deseada eluyó en segundo lugar.
(R)o(S)
5-metil-4-[2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)benzoil]-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de bencilo (B-4)
A una solución de 250 mg (1,0 mmol) del primer enantiómero de elución B-2 se añadieron200 mg (1,05 mmol) de B-3, 185 mg (1,2 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol hidrato y 421 µl (3,0 mmol) de trietilamina en 3 ml de DMF se añadieron 289 mg (2,0 mmol) de EDC y la reacción se agitó durante 4 horas a 50 ºC. La reacción se repartió entre EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró mediante evaporación rotatoria. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc/hexanos) proporcionando B-4 en forma de una goma incolora. Datos para B-4:Datos para B-4: CL/EM: Tr = 2,25 min; m/z (M + H) = 420,0 encontrado; 420,2 requerido.
(R)o(S)
-7-metil-4-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-1 ,4-diazepan (B-5)
Una solución de 480 mg (1,1 mmol) de B-4 en 150 ml de EtOAc se evacuó a presión reducida y se purgó con N2 tres veces antes de añadir una porción de 10% de paladio sobre carbono. Después de purgar tres veces más con N2, la atmósfera se sustituyó con H2 y la reacción se agitó bajo un globo de H2 durante la noche. La reacción se filtró a través de un lecho corto de celite con aclarado mediante EtOAc y MeOH y el filtrado se concentró proporcionando B-5 bruto en forma de un sólido blanco. Datos para B-5: CL/EM: Tr = 1,02 min; m/z (M + H) = 286,0 encontrado; 286,2 requerido.
(R)o(S) -2-{5-metil-4-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-14-diazepan-1-il}quinazolina (B-6)
Una solución de 50 mg (0,18 mmol) de B-5 en 3 ml de DMF se trató con 32 mg (0,19
mmol) de 2-cloroquinazolina (preparada de acuerdo con el documento US 6.040.448) y 121 mg
5 (0,88 mmol) de carbonato potásico y se agitó a 50ºC durante la noche. Después de enfriar
hasta la temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 saturado
acuoso, después con agua, salmuera y se secó sobre MgSO4. Tras la concentración mediante
evaporación rotatoria, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida
(CHCI3/MeOH), seguido por una segunda cromatográfica (EtAc/hexanos) proporcionando A-6 10 en forma de un sólido amarillo claro. Datos para B-6: EMAR (APCI) m/z (M+H) 414,2015
encontrado; 414,2037 requerido.
ESQUEMA C
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5 N-(terc-butoxicarbonilo)-B-alanil-N-bencilalaninato de metilo (C-1)
A una solución de 5,4 g (23,5 mmol) de Bzl-Ala-OMe HCI, 5,34 g (28,2 mmol) Boc-Balanina, 3,97 g (29,4 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol hidrato y 9,83 ml (70,5 mmol) de trietilamina en 30 ml de DMF se añadieron 5,4 g (28,2 mmol) de EDC y la reacción se agitó
10 durante 4 h a temperatura ambiente. La reacción se repartió entre EtOAc y 10% de ácido cítrico acuoso, las capas se separaron y la orgánica se lavó con Na2C03 acuoso al 5%, después con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró mediante evaporación rotatoria. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc/hexanos) proporcionando C-1 en forma de un aceite incoloro. Datos para C-1: CL/EM: Tr = 222 min; m/z (M + H) = 265,1 encontrado; 265,2 requerido para [M-Boc]+.
4-bencil-3-metil-1 ,4-diazepan-2,5-diona (C-2)
Una solución de 1,2 g (3,3 mmol) de C-1 en 50 ml de EtOAc se trató con HCl (g) hasta que la solución quedó caliente al tacto. El matraz de reacción se selló con una tapa y se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. Los disolventes se eliminaron mediante evaporación rotatoria y el residuo se basificó con NaHCO3 saturado acuoso y se extrajo con tres porciones de 2: 1 CHCI3/EtOH. Los extractos orgánicos se concentraron hasta 650 mg de una goma amarillo claro. Este material se disolvió en 10 ml de MeOH seco y se trató con 159 mg (2,95 mmol) de NaOMe y la mezcla resultante se agitó a 60ºC durante la noche. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se inactivó con NH4CI acuoso. Después, la reacción se vertió en un embudo separador que contenía 5% de Na2CO3 acuoso y se extrajo con tres porciones de 2:1 CHCI3/ EtOH. Las capas orgánicas se combinaron y concentraron proporcionando C-2 en forma de una melaza blanca. Datos para C-2: CL/EM: Tr = 1,17 min; m/z (M + H) = 233,1 encontrado; 233,1 requerido.
4-bencil-3-metil-1,4-diazepan-1-carboxilato de terc-butilo (C-3)
Una solución de 1,37 g (5,9 mmol) de C-2 en 60 ml de THF a 0°C se trató con 35,4 ml (35,4 mmol) de una solución 1M de LAH en THF. La reacción se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente con agitación y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 72 horas. Después, la reacción se enfrió hasta -10ºC y se inactivó cuidadosamente con 1,5 ml de agua, después con 1,5 ml de NaOH 15%, seguido por 4,5 ml adicionales de agua. Se añadió una porción de Na2S04 y la mezcla se agitó durante 1 hora antes de filtrar a través de celite. El filtrado se concentró proporcionando 1,2 g de un aceite incoloro. Este material se disolvió en 30 ml de DCM y se añadieron ,54 g (7,1 mmol) de Boc2O y la reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se concentró y se cargó directamente en una columna y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna ultrarrápida (EtOAc/hexanos) proporcionando C-3 en forma de un aceite incoloro. Datos para C-3: CL/EM: Tr = 1,34 min; m/z (M + H) = 305,1 encontrado; 305,2 requerido.
3-metil-1,4-diazepan-1-carboxilato de terc-butilo (C-4)
Una solución de 1,58 g (5,19 mmol) de C-3 en 20 ml de MeOH se evacuó a presión reducida y se purgó con N2 antes de añadir una porción de Pd(OH)2. Después de purgar dos veces más con N2, la atmósfera se sustituyó con H2 y la reacción se agitó bajo un globo de H2 durante 2 h. La reacción se filtró a través de un lecho corto de celite y el filtrado se concentró proporcionando C-4 en forma de un aceite amarillo. Datos para C-4: CL/EM: Tr = 1,03 min; m/z (M + H) = 215,2 encontrado; 215,2 requerido.
3-etil-4-[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de terc-butilo (C-5)
A una solución de 420 mg (1,96 mmol) de C-4, 478 mg (2,35 mmol) de A-3, 318 mg (2,35 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol hidrato y 820 µl (5,9 mmol) de trietilamina en 3 ml de DMF se añadieron 451 mg (2,35 mmol) de EDC y la mezcla de reacción se agitó 2 h a 50°C. La reacción se repartió entre EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado. Las capas se separaron y la orgánica se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró mediante evaporación rotatoria. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc/hexanos) proporcionando C-5 en forma de una melaza blanco. Datos para C-5: CL/EM: Tr = 2,24 min; m/z (M + H) = 400,0 encontrado; 400,2 requerido.
2-{3-metil-4-[5-metil-2-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)benzoil]-1,4-diazepan-1-il}-1,3-benzoxazol (C-6)
Una solución de 550 mg (1,38 mmol) de C-5 en 20 ml de EtOAc se trató con HCl (g) hasta que la solución quedó caliente al tacto. El matraz de reacción se selló con una tapa y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 h. Los disolventes se eliminaron mediante evaporación rotatoria, el residuo se trituró con Et2O, y de Nuevo se concentró proporcionando 510 mg de un sólido blanco. A 114 mg (0,34 mmol) de este material en 3 ml de DMF se añadieron 39 ml (0,34 mmol) de 2-clorobenzoxazol y 142 mg (1,0 mmol) de carbonato potásico y la reacción se calentó a 50ºC durante la noche. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHC03 saturado acuoso, después 3 veces con salmuera y se secó sobre Na2S04.. Tras la concentración mediante evaporación rotatoria, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (hexanos/EtOAc) proporcionando C-6 en forma de una melaza blanco. Datos para C-6: EMAR (APCI) m/z (M+H) 417,2001 encontrado; 417,2034 requerido.
ESQUEMA D
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(L)-N-(terc-butoxicarbonilo)-B-alanil-N-bencilalaninato de metilo (D-1)
A una solución de 10,0 g (43,5 mmol) de Bzl-Ala-OMe HCI, 8,65 g (45,7 mmol) Boc-β
10 alanina, 8,0 g (52,2 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol hidrato y 18,2 ml (131 mmol) de trietilamina en 100 ml de DMF se añadieron 12,52 g (65,3 mmol) de EDC y la reacción se agitó durante la noche a 50ºC. La reacción se repartió entre EtOAc y 10% de KHSO4 acuoso, las capas se separaron y la orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado, después con agua, salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró mediante evaporación rotatoria. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc/hexanos) proporcionando D-1 en forma de una goma incolora. Datos para C-1: CL/EM: Tr = 2,22 min; m/z (M + H) = 265,1 encontrado; 265,2 requerido para [M-Boc]+.
(S)-4-bencil-3-metil-1,4-diazepan-2,5-diona (D-2)
Una solución de 9,8 g (26,9 mmol) de D-1 en 100 ml de EtOAc se saturó con HCl (g), se agitó durante 15 minutos, después se saturó de nuevo. El matraz de reacción se selló con una tapa y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los disolventes se eliminaron mediante evaporación rotatoria y el residuo se disolvió en agua y se basificó con K2CO3. La solución se extrajo dos veces con EtOAc, los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron proporcionando 5,43 g de una goma ámbar. Este material se disolvió en 80 ml de tolueno seco, se enfrió hasta 0ºC y se trató durante 90 minutos mediante adición gota a gota de 20,5 ml (41,1 mmol) de una solución 2,0 M de AIMe3 en tolueno. La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas, momento en el cual se inactivó con 100 ml de HCl 1M y se repartió con EtOAc. Después de la separación de las capas, la acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron proporcionando D-2 en forma de una goma ámbar. Datos para D-2: CL/EM: Tr = 1,15 min; m/z (M + H) = 233,1 encontrado; 233,1 requerido.
(S)-3-metil-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de terc-butilo (D-3)
Una solución de 5,15 g (22,2 mmol) de D-2 en 100 ml de THF a 0°C se trató con 55,5 ml (222 mmol) de una solución 4M de LAH en Et2O. La reacción se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente con agitación y se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. Después, la reacción se enfrió hasta 0ºC y se inactivó cuidadosamente con 8,5 ml de agua, después 8,5 ml de NaOH 15%, seguido por 25,5 ml adicionales de agua. Se añadió una porción de THF (300 ml) y la mezcla se agitó durante 15 minutos antes de filtrar a través de celite. El filtrado se concentró proporcionando 4,13 g de una goma naranja. Este material se disolvió en 50 ml de DCM y se añadieron 5,63 ml (40,4 mmol) de trietilamina y 6,62 g (30,3 mmol) de Boc2O y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se repartió entre EtOAc y NaHC03 acuoso saturado. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró mediante evaporación rotatoria. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc/hexanos) proporcionando D-3 en forma de una goma incolora. Datos para C-3: CL/EM: Tr = 1,33 min; m/z (M + H) = 305,1 encontrado; 305,2 requerido.
(S)-3-metil-1,4-diazepan-1-carboxilato de terc-butilo (D-4)
Una solución de 1,25 g (5,19 mmol) de D-4 en 1:1 de MeOH/EtOAc se evacuó a presión reducida y se purgó con N2 tres veces antes de añadir una porción de Pd(OH)2. Después de purgar tres veces más con N2, la atmósfera se sustituyó con H2 y la reacción se agitó bajo un globo de H2 durante la noche. La reacción se filtró a través de un lecho corto de celite y el filtrado se concentró proporcionando D-4 en forma de una goma. Datos para D-4: CL/EM: Tr = 1,0 min; m/z (M + H) = 215,2 encontrado; 215,2 requerido.
(S)-3-metil-4-[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de terc-butilo (D-5)
A una solución de 400 mg (1,87 mmol) D-4, 371 mg (1,96 mmol) de B-3, 343 mg (2,24 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol hidrato y 780 µl (5,6 mmol) de trietilamina en 5 ml de DMF se añadieron 537 mg (2,8 mmol) de EDC y la reacción se agitó durante la noche a 50 ºC. La reacción se repartió entre EtOAc y NaHC03 acuoso saturado. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró mediante evaporación rotatoria. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc/hexanos) proporcionando D-5 en forma de una goma incolora. Datos para D-5: CL/EM: Tr = 2,09 min; m/z (M + H) = 386,1 encontrado; 386,2 requerido.
(S)-2-{3-metil-4-[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-1,4-diazepan-1-il}-1,3-benzoxazol (C-6)
Una solución de 660 mg (1,71 mmol) de D-5 en 75 ml de EtOAc se saturó con HCl (g), se agitó durante 15 minutos, después se saturó de nuevo. El matraz de reacción se selló con una tapa y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los disolventes se eliminaron mediante evaporación rotatoria proporcionando 500 mg de un sólido blanco esponjoso. A 250 mg (0,78 mmol) de este material en 5 ml de DMF se añadieron 141 mg ((0,86 mmol) de 2-cloroquinazolina (preparada de acuerdo con el documento US 6.040.448) y 429 mg (3,11 mmol) de carbonato potásico y la reacción se calentó a 50 ºC durante 4 h y después se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 saturado acuoso, después con agua, salmuera y se secó sobre MgSO4. Tras la concentración mediante evaporación rotatoria, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (hexanos/EtOAc) proporcionando D-6 en forma de un sólido amarillo. Datos para D-6: EMAR (APCI) m/z (M+H) 414,2017 encontrado; 414,2037 requerido. La comparación de este material
5 con una mezcla racémica preparada mediante el procedimiento ilustrado en el Esquema C indicó que D-6 era un 93% ee. Condiciones: Chiralpak AD con 40% IPA/hexanos (que contienen 0,1% de dietilamina) a 1 ml/min. de material racémico: Tr (pico 1) = 6,8 min; Tr(pico2) = 8,6 min. D-6: Tr = 6,8 min.
10 TABLA 1
Los compuestos siguientes se prepararon usando la metodología anterior, pero sustituyendo el reactivo adecuadamente sustituido, tal como se ha descrito en los Esquemas de reacción y Ejemplos anteriores. Los materiales de partida necesarios estaban disponibles comercialmente, descritos en la literatura o un experto en la técnica de la síntesis orgánica podía sintetizarlos fácilmente sin experimentación innecesaria. Algunos productos finales se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2; EtOAc/ hexanos) y se aislaron como la base libre; como alternativa, algunos productos se purificaron mediante HPLC de fase inversa (CH3CN/H2O que contiene 0,1% de TFA como modificador) y se aislaron como la sal de TFA, en cuyo caso las masas indicadas y encontradas son para la base libre. Como alternativa, las fracciones que contenían el producto se podían basificar con NaHCO3 y se extrajeron con EtOAc, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para proporcionar la base libre.
Cmp
Estructura Nombre EMAR m/z (M+H)
1-1
imagen1 2-{2-metil-4-[5metil-2-(2H-1,2,3tiazol-2-il) benzoil]-1,4diazepan-1il}-1,3benzoxazo EMAR m/z (M+H) 417,2000; encontrado, 417.2034 requerido.
Cmp
Estructura Nombre EMAR m/z (M+H)
1-2
imagen1 2-{7-metil-4-[5metil-2-(2H-1,2,3triazol-2-il) benzoil]-1,4diazepan-1-il}-1,3benzoxazol EMAR m/z (M+H) 417,2007; encontrado, 417.2034 requerido.
1-3
imagen1 R o S)-5-metil1-(4fenilpirimidin-2il)-4-[2-(2H-1,2,3triazol-2-il) benzoil]-1,4diazepan EMAR m/z (M+H) 440,2177; encontrado, 440,2194 requerido.
1-4
imagen1 (R o S)-2-{5metil-4-[2-(2H 1,2,3-triazol-2-il) benzoil]-1,4diazepan-1-il} quinolina EMAR mlz (M+H) 413,2068; encontrado, 413,2085 requerido.
1-5
imagen1 (R o S)-2-{5metil-4-[(2metil-5-fenil1,3-tiazol-4-il) carbonil]-1,4diazepan-1-il} quinazolina EMAR m/z (M+H) 444,1837; encontrado, 444,1853 requerido.
1-6
imagen1 R o S)-5-metil4-[(2-metil-5fenil-1,3-tiazol4-il)carbonil]-1-(2fenilpirimidin-4il)-1,4-diazepan EMAR m/z (M+H) 470,1988; encontrado, 470,2009 requerido.
Cmp
Estructura Nombre EMAR m/z (M+H)
(2S)-2-metil-1-[5
EMAR m/z (M+H)
metil-2-(2H-1,2,3
454,2330;
triazol-2-il)
1-7
encontrado,
benzoil]-4-(6
454,2350
fenilpirazin-2-il)
requerido.
1,4-diazepan
1-8
imagen1 4-cloro-2-{(3S)-3metil-4-[5-metil2-(2H-1,2,3-triazol2-il)benzoil]-1,4diazepan-1-il}-1,3benzotiazol EMAR mlz (M+H) 467,1395; encontrado, 467,1416 requerido.
1-9
imagen1 2-{(3S)4-[2-(1H-imidazolil)benzoil]-3metil-1,4diazepan-1-il} quinazolina EMAR m/z (M+H) 413,2062; encontrado, 413.2085 requerido.
1-10
imagen1 2-[(3S)-4-(2,6dimetoxibenzoil)3-metil-1,4diazepan-1-il] quinazolina EMAR m/z (M+H) 407,2056; encontrado, 407,2078 requerido.
1-11
imagen1 2-{(3S)-3-metil4-[2-(1 H-pirrol-1-il) benzoil]-1,4diazepan-1-il} quinazolina EMAR mlz (M+H) 412,2115 encontrado, 412,2132 requerido.
Cmp
Estructura Nombre EMAR m/z (M+H)
1-12
imagen1 N-etil-2-{[(2S)-2metil-4quinazolin-2-il-1,4diazepan-1-il] carbonil} aniline EMAR m/z (M+H) 390,2272; encontrado, 390,2289 requerido.
2-{4-[2-(2H-1,2,3
EMAR m/z (M+H)
triazol-2-il)
426,2008;
1-13
benzoil]-4,8 encontrado,
diazaespiro[2.6]non
426,2037
8-il}quinazolina
requerido.
1-14
imagen1 8-(4fenilpirimidin-2il)-4-[2-(2H-1,2,3triazol-2-il) benzoil]-4,8diazaespiro[2.6] nonano EMAR m/z (M+H) 452,2165; encontrado, 452,2194 requerido.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula I:
    imagen1
    en la que:
    X se selecciona de -SO2-, -(C=O)-y -(C=S)-; R1 se selecciona del grupo constituido por:
    (1)
    fenilo, en el que fenilo está sustituido con R1a, R1b y R1c , y
    (2)
    naftilo, en el que el naftilo está sustituido con R1a, R1b y R1c;
    (3)
    heteroarilo, en el que el heteroarilo está sustituido con R1a, R1b y R1c;
    R2 es heteroarilo, en el que el heteroarilo está sustituido con R2a, R2b y R2c;
    R1a R1b R1c R2a R2b
    , , , , y R2c se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por:
    (1)
    hidrógeno,
    (2)
    halógeno,
    (3)
    hidroxilo,
    (4)
    -(C=0)m-On-alquiloC1-6, en el que m es 0 o 1, n es 0 o 1 (en el que si m es 0 o n es 0, está presente un enlace) y en el que alquilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R13 ,
    (5)
    -(C=O)m-On-cicloalquiloC3-6, en el que el cicloalquilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R13 ,
    (6)
    -(C=O)m-alqueniloC2-4, en el que el alquenilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R13 ,
    (7)
    -(C=O)m-alquiniloC2-4, en el que el alquenilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R13 ,
    (8)
    -(C=O)m-On-fenilo o -(C=O)m-On-naftilo, en el que el fenilo o el naftilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R13,
    (9)
    -(C=O)m-On-heterociclo, en el que el heterociclo está insustituido o sustituido
    con uno o más sustituyentes seleccionados de R13 , R10 R11
    (10)
    -(C=O)m-NR10R11 , en el que y se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por:
    (a)
    hidrógeno,
    (b)
    alquilo C1-6, que está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R13 ,
    (c)
    alquenilo C3-6, que está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R13 ,
    (d)
    cicloalquilo, que está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R13 ,
    (e)
    fenilo, que está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R13 , y
    (f)
    heterociclo, que está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R13 ,
    (11)
    -S(O)2-NR10R11 ,
    (12)
    -S(O)q-R12, en el que q es 0 ó 2 y en el que R12 se selecciona de las definiciones de R10 y R11 ,
    (13)
    -CO2H,
    (14)
    -CN,
    (15)
    -NO2, y
    (16)
    -B(OH)2;
    R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por:
    (1)
    hidrógeno,
    (2)
    alquilo C1-6, en el que el alquilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R13 ,
    (3)
    –O-alquilo C1-6, en el que el alquilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R13 , y
    (4)
    -fenilo, en el que el fenilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R13 ,
    o R4 y R5, o R6 y R7 se toman juntos para formar un cicloalquilo C3-6, en el que el
    cicloalquilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R14 ,
    con la condición de que al menos uno de R3, R4, R5, R6, R7 o R8 sea distinto de hidrógeno; R13 se selecciona del grupo constituido por:
    (1)
    halógeno,
    (2)
    hidroxilo,
    (3)
    -(C=O)m-On-alquiloC1-6, en el que el alquilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R14 ,
    (4)
    -On-perfluoroalquilo(C1-3),
    (5)
    -(C=O)m-On-cicloalquiloC3-6, en el que el cicloalquilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R14 ,
    (6)
    -(C=O)m-alquenilo C2-4, en el que el alquenilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R14 ,
    (7)
    -(C=O)m-On-fenilo o -(C=O)m-On-naftilo, en el que el fenilo o el naftilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R14,
    (8)
    -(C=O)m-On-heterociclo, en el que el heterociclo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R14,
    (9)
    -(C=O)m-NR10R11 ,
    (10)
    -S(O)2-NR10R11 ,
    (11)
    -S(O)q-R12 ,
    (12)
    -CO2H,
    (13)
    -CN, y
    (14)
    -NO2;
    (1)
    hidroxilo,
    R14 se selecciona del grupo constituido por:
    (2) halógeno,
    (3) alquilo C1-6,
    (4) –cicloalquilo C3-6,
    (5) -O-alquilo C1-6,
    5
    (6) -O-(C=O)-alquilo C1-6,
    (7) -NH-alquilo C1-6,
    (8) fenilo,
    (9) heterociclo,
    (10) -CO2H, y
    10
    (11) –CN;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2.
    El compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula Ia:
    15
    o la fórmula Ib:
    30
    o la fórmula Ic:
    o la fórmula Ic’:
    o la fórmula Id:
    o la fórmula Ie:
    o la fórmula If:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    35
    imagen1
    imagen1
    imagen1
    imagen1
    imagen1
  3. 3.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es -(C=O)-.
  4. 4.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es fenilo, que está insustituido o sustituido con uno o más de:
    (1)
    halógeno,
    (2)
    hidroxilo,
    (3)
    -On-alquilo C1-6, en el que n es 0 o 1 (en el que si n es 0, hay un enlace presente) y en el que el alquilo está sustituido o insustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R13 ,
    (4)
    -On-fenilo, en el que el fenilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R13 ,
    (5)
    -heterociclo, en el que el heterociclo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R13 ,
    (6)
    -NR10R11, en el que R10 y R11 se seleccionan de forma independiente del grupo
    constituido por:
    (a)
    hidrógeno,
    (b)
    alquilo C1-6, que está insustituido sustituyentes seleccionados de R13 ,
    (7)
    -S(O)2-NR10R11 ,
    (8)
    -CO2H,
    (9)
    -CN,
    (10)
    -NO2, y
    (11)
    -B(OH)2;
    o sustituido con uno o más
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que R1 se selecciona del grupo constituido por:
    (1)
    fenilo,
    (2)
    bifenilo,
    (3)
    2,6-dimetoxifenilo,
    (4)
    2,4-diclorofenilo,
    (5)
    2,6-diclorofenilo,
    (6)
    2,3-difluofenilo,
    (7)
    2,4-difluofenilo,
    (8)
    2,6-difluofenilo,
    (9)
    2-metoxi-4-metil-fenilo,
    (10)
    3-metoxi-bifenilo,
    (11)
    3-metil-bifenilo, y
    (12)
    5-metil-2-triazolil-fenilo
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 se selecciona del grupo constituido por:
    (1)
    bencimidazolilo,
    (2)
    benzotiazolilo,
    (3)
    benzoxazolilo,
    (4)
    quinazolinilo,
    (5)
    quinolinilo, y
    (6)
    tiadiazolilo,
    que está insustituido o sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, O-alquilo C1-6 o fenilo.
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que R2 se selecciona del grupo constituido por:
    (1)
    bencimidazol-2-ilo,
    (2)
    1,3-benzotiazol-2-ilo,
    (3)
    1,3-benzoxazol-2-ilo,
    (4)
    2-quinazolinilo,
    (5)
    1-quinolin-2-ilo, y
    (6)
    1,2,4-tiadiazol-5-ilo,
    que está insustituido o sustituido con metilo, flúor, cloro o fenilo.
  8. 8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por:
    (1)
    hidrógeno, y
    (2)
    alquilo C1-6, en el que el alquilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R13 ,
    o R4 y R5, o R6 y R7 se toman juntos para formar un cicloalquilo C3-6, en el que el cicloalquilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R14 , con la condición de que al menos uno de R3, R4, R5, R6, R7 o R8 sea distinto de hidrógeno.
  9. 9.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que uno de R3 y R4 es alquilo C1-6 y el resto de R3-R8 son hidrógeno.
  10. 10.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que uno de R6 y R8 es alquilo C1-6 y el resto de R3-R8 son hidrógeno.
  11. 11.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que R4 y R5 se toman juntos para formar un cicloalquilo C3-6 o R6 y R7 se toman juntos para formar un cicloalquilo C3-6 y el resto de R3-R8 son hidrógeno.
  12. 12.
    Un compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo constituido por
    2-{5-metil-4-[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-1,4-diazepan-1-il}-1,3benzoxazol; 2-{5-metil-4-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-1,4-diazepan-1-il}-1,3-quinazolina; 2-{3-metil-4-[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-1,4-diazepan-1-il}-1,3benzoxazol; (S)-2-{3-metil-4-[5-metil-2-(2H-1,2 ,2,3-triazol-2-il)benzoil]-1,4-diazepan-1-il}-1,3benzoxazol 2-{2-metil-4-[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-1,4-diazepan-1-il}-1,3benzoxazol; 2-{7-metil-4-[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-1,4-diazepan-1-il}-1,3benzoxazol; 5-metil-1-(4-fenilpirimidin-2-il)-4-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-1,4-diazepan; 2-{5-metil-4-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-1,4-diazepan-1-il}-1,3-quinolina; 2-{5-metil-4-[(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-il)carbonil]-1,4-diazepan-1-il}quinazolina; 5-metil-4-[(2-metil-5-fenil-1,3-tiazol-4-il)carbonil]-1-(2-fenilpirimidin-4-il)-1,4-diazepan;
    5 (2S)-2-metil-1-[5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4-(6-fenilpirazin-2-il)-1,4diazepan; 4-cloro-2-{(3S)-3-metil-4-[5-metil-2-(2H-1,2 ,2,3-triazol-2-il)benzoil]-1,4-diazepan-1-il}1,3-benzotiazol; 2-{(3S)-4-[2-(1H-imidazol-1-il)benzoil]-3-metil-1,4-diazepan-1-il}quinazolina;
    10 2-[(3S)-4-(2,6-dimetoxibenzoil)-3-metil-1,4-diazepan-1-il]quinazolina; 2-{(3S)-3-metil-4-[2-(1H-pirrol-1-il)benzoil]-1,4-diazepan-1-il}quinazolina; N-etil-2-{[(2S)-2-metil-4-quinazolin-2-il-],4-diazepan-1-il]carbonil}anilina; 2-{4-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil]-4,8-diazaspiro[2.6]non-8-il}quinazolina; 8-(4-fenilpirimidin-2-il)-4-[2-(2H-1,2,3-triazol1-2-il)benzoil]-4,8
    15 diazaespiro[2.6]nonano;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  13. 13. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo inerte y un compuesto de
    20 cualquiera de las reivindicaciones previas o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  14. 14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2 para usar en el
    tratamiento o prevención de un trastorno del sueño. 25
  15. 15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2 para usar el tratamiento o control de la obesidad en un paciente mamífero que lo necesite.
    30
ES07796852T 2006-07-14 2007-07-13 Antagonistas diazepan sustituidos de receptores de orexinas. Active ES2348685T3 (es)

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