NO336268B1 - Morfolinderivater som norepinefringjenopptakingsinhibitorer - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye morfolinforbindelser og deres anvendelse ved selektiv inhibering av norepinefringjenopptaking.

Selektiv inhibering av norepinefringjenopptaking er en relativt ny virkningsmodus for behandling av affektive forstyrrelser. Norepinefrin synes å spille en viktig rolle ved forstyrrelser i vegetativ funksjon assosiert med affektive, angst og kognitive forstyrrelser. Atomoksetinhydroklorid er en selektiv inhibitor av norepinefringjenopptaking, og markedsføres for behandling av oppmerksomhetssviktshyperaktivitetsforstyrrelser (ADHD). Reboxetin er også en selektiv norepinefringjenopptakingsinhibitor og markedsføres for behandling av depresjon. W099/15177 beskriver anvendelse av reboxetin for å behandle ADHD og WO01/01973 beskriver anvendelse av S,S-reboxetin for blant annet å behandle ADHD. W02004/018441 beskriver visse morfolinderivater som selektive inhibitorer av gjenopptaking av norepinefrin.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en forbindelse med formel (VT)

hvori

RI er Ci-C6-alkyl (eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer) eller C3-C6-sykloalkyl, hvori én C-C-binding i sykloalkylbestanddelen eventuelt er substituert med en O-C-binding;

R2 er Ci-C4-alkyl (eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer), C1-C4-alkoksy (eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer) eller fenyl (eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer); og

R5 er Heller F;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Det er her også beskrevet en forbindelse med formel (I)

der

X er OH, Ci-C4-alkoksy, NH2eller NH(Ci-C4-alkyl);

Rx er H eller Ci-C4-alkyl;

Ry er H eller Ci-C4-alkyl;

hver Rz-gruppe er uavhengig H eller Ci-C4-alkyl, med den betingelsen at ikke mer

enn 3 Rz-grupper kan være Ci-C4-alkyl;

RI er Ci-C6-alkyl (eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 halogenatomer og/eller med 1 substituent valgt fra Ci-C4-alkyltio (eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer), Ci-C4-alkoksy (eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer), C3-C6-syklo-alkoksy, Ci-C4-alkylsulfonyl, cyano, -CO-0(Ci-C2-alkyl), -O-CO-(Ci-C2-alkyl) og hydroksy); C2-C6-alkenyl (eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 halogenatomer); C3-C6-sykloalkyl (eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 halogenatomer og/eller med 1 substituent valgt fra Ci-C4-alkoksy og hydroksy) hvori én C-C-binding i sykloalkylbestanddelen eventuelt er substituert med en O-C-, S-C- eller C=C-binding; C4-C7-sykloalkylalkyl (eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 halogenatomer og/eller med 1 substituent valgt fra Ci-C4-alkoksy og hydroksy) hvori en C-C- binding i sykloalkylbestanddelen eventuelt er substituert med en O-C-, S-C- eller C=C-binding; eller CH2Ar2; og

Ari og Ar2er hver uavhengig en fenylring eller en 5- eller 6-leddet heteroarylring som hver eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter (avhengig av antall tilgjengelige substitusjons-posisjoner) hver uavhengig valgt fra Ci-C4-alkyl (eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 halogenatomer), Ci-C4-alkoksy (eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 halogenatomer), C1-C4-alkyltio (eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 halogenatomer),

-CO-0(Ci-C4-alkyl), cyano, -NRR, -CONRR, halo og hydroksy og/eller med 1 substituent valgt fra pyridyl, tiofenyl, fenyl, benzyl og fenoksy hver eventuelt ringsubstituert med 1, 2 eller 3 substituenter hver uavhengig valgt fra halogen, Ci-C4-alkyl (eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 halogenatomer), Ci-C4-alkoksy (eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 halogenatomer), karboksy, nitro, hydroksy, cyano, -NRR, -CONRR, SO2NRR og S02R; og

hver R er uavhengig H eller Ci-C4-alkyl;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

I foreliggende beskrivelse betyr begrepet "Ci-C4-alkyl" et monovalent, usubstituert, mettet, rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 4 karbonatomer. Således inkluderer begrepet "Ci-C4-alkyl", for eksempel metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl og tert-butyl.

I foreliggende beskrivelse betyr begrepet "Ci-C4-alkoksy" et monovalent, usubstituert, mettet, rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 4 karbonatomer bundet ved substitusjonspunktet med et divalent O-radikal. Således inkluderer begrepet "Ci-C4-alkoksy" for eksempel metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, sek-butoksy og tert-butoksy.

I foreliggende beskrivelse betyr begrepet "Ci-C4-alkyltio" et monovalent, usubstituert, mettet, rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 4 karbonatomer bundet til substitusjonspunktet med et divalent S-radikal. Således inkluderer begrepet "Ci-C4-alkyltio" for eksempel metyltio, etyltio, n-propyltio, isopropyltio, n-butyltio, isobutyltio, sek-butyltio og tert-butyltio.

I foreliggende beskrivelse betyr begrepet "C3-C6-sykloalkyl" et monovalent, usubstituert, mettet, syklisk hydrokarbonradikal som har fra 3 til 6 karbonatomer. Således inkluderer begrepet "C3-C6-sykloalkyl" for eksempel syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl og sykloheksyl.

I foreliggende beskrivelse betyr begrepet "C4-C7-sykloalkylalkyl" et monovalent, usubstituert, mettet syklisk hydrokarbonradikal som har fra 3 til 6 karbonatomer bundet til substitusjonspunktet med et divalent, usubstituert, mettet, rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonradikal som har minst 1 karbonatom. Således inkluderer begrepet "C4-C7-sykloalkyl" for eksempel syklopropylmetyl, syklopropyl etyl, syklobutylmetyl, syklo-pentylmetyl og sykloheksylmetyl.

I foreliggende beskrivelse betyr uttrykket "hvori én C-C-binding i sykloalkyldelen eventuelt er substituert med en O-C-, S-C- eller C=C-binding" at enten (i) hvilke som helst to tilstøtende karbonatomer i sykloalkylringen kan være bundet med en dobbeltbinding heller enn en enkeltbinding (med antallet substituenter op hvert karbonatom værende redusert i henhold til dette), eller at (ii) ett av hvilke som helst av to tilstøtende C-atomer i sykloalkylringen (og eventuelle substituenter derpå) kan være erstattet med et oksygen- eller svovelatom.

Eksempler på grupper omfattet av dette uttrykket når det anvendes i forbindelse med begrepet C3-C6-sykloalkyl, inkluderer for eksempel:

Eksempler på grupper omfattet av dette uttrykket når det anvendes i forbindelse med uttrykket C4-C7-sykloalkylalkyl, inkluderer for eksempel:

I foreliggende beskrivelse betyr begrepet "C2-C6-alkenyl" et monovalent, usubstituert, umettet, rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonradikal som har fra 2 til 6 karbonatomer og som inneholder minst én karbon-karbon-dobbeltbinding. Således inkluderer begrepet "Ci-C4-alkenyl" for eksempel etenyl, propenyl, 2-metyl-2-propenyl og butenyl.

I foreliggende beskrivelse betyr begrepet "C3-C6-sykloalkoksy" et monovalent, usubstituert, mettet, syklisk hydrokarbonradikal som har fra 3 til 6 karbonatomer i ringen bundet til substitusjonspunktet med et divalent O-radikal. Således inkluderer begrepet "C3-C6-sykloalkoksyl" for eksempel syklopropoksy.

I foreliggende beskrivelse betyr begrepet "Ci-C4-alkylsulfonyl" et monovalent, usubstituert, mettet, rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 4 karbonatomer bundet til substitusjonspunktet med et divalent SCh-radikal. Således inkluderer begrepet "Ci-C4-alkylsulfonyl" for eksempel metylsulfonyl.

I foreliggende beskrivelse har begreper tilsvarende definisjonene ovenfor som spesifiserer forskjellige antall C-atomer, en analog betydning. Spesifikt betyr "C1-C6-alkyl" et monovalent, usubstituert, mettet, rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer. Således representerer begrepet "Ci-C6-alkyl" et stort sett av forbindelser som omfatter undersettet "Ci-C4-alkyl", men også inkluderer for eksempel n-pentyl, 3-metylbutyl, 2-metylbutyl, 1-metylbutyl, 2,2-dimetylpropyl, n-heksyl, 4-metylpentyl og 3-metylpentyl. Spesifikt betyr "Ci-C2-alkyl" et monovalent, usubstituert, mettet hydrokarbonradikal som har 1 eller 2 karbonatomer. Således representerer begrepet "Ci-C2-alkyl" et undersett av forbindelser innenfor begrepet "C1-C4-alkyl" og inkluderer metyl og etyl.

I foreliggende beskrivelse betyr begrepet "halo" eller "halogen" F, Cl, Br eller I.

I foreliggende beskrivelse betyr begrepet "fenoksy" et monovalent, usubstituert fenyl-radikal bundet til substitusjonspunktet med et divalent O-radikal.

I foreliggende beskrivelse betyr begrepet "5-leddet heteroarylring" en 5-leddet, aromatisk ring som inkluderer ett eller flere heteroatomer hver uavhengig valgt fra N, O og S. Foretrukket er det ikke mer enn tre heteroatomer totalt i ringen. Mer fortrukket er ikke mer enn to heteroatomer totalt i ringen. Mer foretrukket er det ikke mer enn ett heteroatom totalt i ringen. Begrepet inkluderer for eksempel gruppene tiazolyl, isotiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiofenyl, furanyl, pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, oksadiazolyl og tiadiazolyl.

"Tiazolyl" slik det anvendes heri, inkluderer 2-tiazolyl, 4-tiazolyl og 5-tiazolyl.

"Isotiazolyl" slik det anvendes heri, inkluderer 3-isotiazolyl, 4-isotiazolyl og 5-isotiazolyl.

"Oksazolyl" slik det anvendes heri, inkluderer 2-oksazolyl, 4-oksazolyl og 5-oksazolyl.

"Isoksazolyl" slik det anvendes heri, inkluderer 3-isoksazolyl, 4-isoksazolyl og 5-isoksazolyl.

"Tiofenyl" slik det anvendes heri, inkluderer 2-tiofenyl og 3-tiofenyl.

"Furanyl" slik det anvendes heri, inkluderer 2-furanyl og 3-furanyl.

"Pyrrolyl" slik det anvendes heri, inkluderer 2-pyrrolyl og 3-pyrrolyl.

"Imidazolyl" slik det anvendes heri, inkluderer 2-imidazolyl og 4-imidazolyl.

"Triazolyl" slik det anvendes heri, inkluderer 1-triazolyl, 4-triazolyl og 5-triazolyl.

"Oksadiazolyl" slik det anvendes heri, inkluderer 4- og 5-(1,2,3-oksadiazolyl), 3- og 5-(1,2,4-oksadiazolyl), 3-(l,2,5-oksadiazolyl), 2-(l,3,4-oksadiazolyl).

"Tiadiazolyl" slik det anvendes heri, inkluderer 4- og 5-(l,2,3-tiadiazolyl), 3- og 5-(1,2,4-tiadiazolyl), 3-(l,2,5-tiadiazolyl), 2-(l,3,4-tiadiazolyl).

I foreliggende beskrivelse betyr begrepet "6-leddet heteroarylring" en 6-leddet,

aromatisk ring som inkluderer ett eller flere heteroatomer hver uavhengig valgt fra N, O og S. Foretrukket er det ikke mer enn tre heteroatomer i ringen totalt. Mer foretrukket er det ikke mer enn to heteroatomer i ringen totalt. Mer foretrukket er det ikke mer enn ett heteroatom i ringen totalt. Begrepet inkluderer for eksempel gruppene pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl og triazinyl.

"Pyridyl" slik det anvendes heri, inkluderer 2-pyridyl, 3-pyridyl og 4-pyridyl.

"Pyrimidyl" slik det anvendes heri, inkluderer 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl og 5-pyrimidyl.

"Pyrazinyl" slik det anvendes heri, inkluderer 2-pyrazinyl og 3-pyrazinyl.

"Pyridazinyl" slik det anvendes heri, inkluderer 3-pyridazinyl og 4-pyridazinyl.

"Triazinyl" slik det anvendes heri, inkluderer 2-(l,3,5-triazinyl), 3-, 5- og 6-(l,2,4-triazinyl) og 4- og 5-(l,2,3-triazinyl).

I foreliggende beskrivelse refererer begrepet "orto" til en posisjon på den Ari-aromatiske ringen som er tilstøtende posisjonen fra hvilken Ari binder til resten av forbindelsen med formel ( X).

I foreliggende beskrivelse betyr begrepet "N-beskyttende gruppe" en funksjonell gruppe som gjør N-atomet til hvilket den er bundet, ureaktiv under reaksjonsbetingelsene hvorved den N-beskyttende forbindelsen etterfølgende eksponeres, unntatt hvor nevnte beskyttede N-atom også er bundet til et H-atom og unntatt der slike betingelser er spesifikt valgt for å fjerne den N-beskyttende gruppen. Valget av N-beskyttende gruppe vil avhenge av etterfølgende reaksjonsbetingelser og egnede N-beskyttende grupper for gitte situasjoner vil være kjente for fagmannen. Ytterligere informasjon når det gjelder egnede N-beskyttende grupper, som inkluderer fremgangsmåter for deres påsetting og fjerning, er innbefattet i den godt kjente teksten "Protective Groups in Organic Synthesis", Theodora W. Greene og Peter G. M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999, s. 494-653. Eksempler på N-beskyttende grupper inkluderer karbamat-beskyttende grupper -CO-ORa, hvori Ra er for eksempel metyl, etyl, 9-fluorenylmetyl (Fmoc), 2,2,2-trikloretyl (Troe), 2-trimetylsilyletyl (Teoc), t-butyl (Boe), allyl (Alloc), benzyl (Cbz) eller p-metoksybenzyl (Moz); amidbeskyttende grupper -CO-Rb, hvori RB er for eksempel H, metyl, benzyl eller fenyl; alkylaminbeskyttende grupper -Rc, hvori Rcer for eksempel metyl, t-butyl, allyl, [2-(trimetylsilyl))etoksy]metyl, benzyl, 4-metoksybenzyl, 2,4-dimetoksybenzyl, difenylmetyl eller trifenylmetyl (trityl); og sulfonamidbeskyttende grupper -SCVRd, hvori Rd er for eksempel metyl, benzyl, fenyl eller fenyl substituert med fra 1 til 5 substituenter hver uavhengig valgt fra metyl, t-butyl, metoksy og nitro. I noen tilfeller betyr reaksjonsbetingelsene som anvendes at N-beskyttende grupper som er stabile under sterkt basiske betingelser og/eller under nær vær av sterke nukleofiler (slik som organometalliske reagenser), generelt er foretrukket. Eksempler på slike foretrukne N-beskyttende grupper inkluderer alkylaminbeskyttende grupper -Rc, hvor Rcer for eksempel metyl, t-butyl, allyl, [2-(trimetylsilyl))etoksy]-metyl, benzyl, 4-metoksybenzyl, 2,4-dimetoksybenzyl, difenylmetyl eller trifenylmetyl (trityl). Benzyl er en særlig foretrukket N-beskyttende gruppe.

I en foretrukket utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse er RI Ci-C6-alkyl (eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer). Eksempler på spesifikke identiteter for RI innenfor denne utførelsesformen inkluderer metyl, etyl, iso-propyl, iso-butyl, n-butyl, 3,3,3-trifluorpropyl og 4,4,4-trifluorbutyl.

I en foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen er RI C3-C6-sykloalkyl hvori én C-C-binding i sykloalkylbestanddelen eventuelt er substituert med en O-C-binding. Eksempler på spesifikke identiteter for RI innenfor denne utførelsesformen inkluderer syklopropyl, syklopentyl og tetrahydropyranyl (særlig tetrahydro-2H-pyran-4-yl).

I en foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen er RI C3-C6-sykloalkyl. Eksempler på spesifikke identiteter for RI innenfor denne utførelsesformen, inkluderer syklopropyl og syklopentyl.

I en foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen er RI C3-C6-sykloalkyl, hvori én C-C-binding i sykloalkylbestanddelen er substituert med en O-C-binding. Et eksempel på en spesifikk identitet for RI innenfor denne utførelsesformen er tetrahydropyranyl (særlig tetrahydro-2H-pyran-4-yl).

Det vil forstås at en forbindelse med formel (I) eller (VI) ovenfor vil fremvise minst to asymmetriske karbonatomer. I foreliggende beskrivelse hvor en strukturformel ikke spesifiserer stereokjemien ved ett eller flere kirale sentre, omfatter den alle mulige stereoisomerer og alle mulige blandinger av stereoisomerer (som inkluderer, men er ikke begrenset til, racemiske blandinger) som kommer som resultat av stereoisomerer ved hver av det ene eller flere kirale sentre.

Således inkluderer forbindelser definert med formel (I) ovenfor, hver av de individuelle stereoisomerene og alle mulige blandinger derav. Mens alle stereoisomerer og blandinger derav er tiltenkt ved foreliggende oppfinnelse, inkluderer foretrukne utførelsesformer enantiomerisk og diastereomerisk rene forbindelser med formel (VI). Slik det anvendes heri refererer begrepet "enantiomerisk ren" et enantiomerisk overskudd som er mer enn 90 %, fortrukket mer enn 95 %, mer fortrukket mer enn 99 %. Slik det anvendes heri refererer begrepet "diastereomerisk ren" et diastereomerisk overskudd som er mer enn

90 %, fortrukket mer enn 95 %, mer fortrukket mer enn 99 %.

Spesifikke utførelsesformer ifølge oppfinnelsen inkluderer forbindelsene: l-[ 1,1 '-bifenyl]-2-yl-2-morfolin-2-ylpropan-2-ol, 1- [5-fluor-2-(metyloksy)fenyl]-2-morfolin-2-ylbutan-2-ol, 2- morfolin-2-y 1-1 - {2-[(trifluormetyl)oksy]fenyl }butan-2-ol, l-[ 1,1 '-bifenyl]-2-yl-2-morfolin-2-ylbutan-2-ol, l-[5-fluor-2-(metyloksy)fenyl]-3-metyl-2-morfolin-2-ylbutan-2-ol, 3- metyl-l-[(2-metyloksy)fenyl]-2-morfolin-2-ylbutan-2-ol, l-[2-(etyloksy)fenyl]-3-metyl-2-morfolin-2-ylbutan-2-ol, 3- metyl-2-morfolin-2-yl-l-{2-[(trifluormetyl)oksy]butan-2-ol, l-[l,r-bifenyl]-2-yl-3-metyl-2-morfolin-2-ylbutan-2-ol, 1 -(4-fluor[ 1,1 '-bifenyl]-2-yl)-3 -metyl-2-morfolin-2-ylbutan-2-ol, l-[5-fluor-2-(metyloksy)fenyl]-4-metyl-2-morfolin-2-yl-pentan-2-ol, l-[2-(etyloksy)fenyl]-4-metyl-2-morfolin-2-ylpentan-2-ol,

4- metyl-2-morfolin-2-yl-1 -{2-[(trifluormetyl)oksy]fenyl }pentan-2-ol,

l-[ 1,1 '-bifenylj^-yl^-metyl^-morfolin^-ylpentan^-ol, 1 -(4-fluor-[ 1,1 '-bifenyl]-2-yl)-4-metyl-2-morfolin-2-ylpentan-2-ol, l-syUopentyl-2-[5-fluor-2-(metyloksy)fenyl]-l-morfolin-2-yletanol, l-syklopentyl-2-[2-(etyloksy)fenyl]-l-morfolin-2-yletanol,

1- s<y>Uopentyl-l-morfolin-2-yl-2-{2-[(trifluormetyl)oksy]fenyl}etanol,

2- [ 1,1 '-bifenyl]-2-yl-1 -syklopentyl-1 -morfolin-2-yletanol,

1- syklopentyl-2-(4-fluor[ 1,1 '-bifenyl]-2-yl)-1 -morfolin-2-yletanol,

2- [5-fluor-2-(metyloksy)fenyl]-l-morfolin-2-yl-l-tetrahydro-2H-pyran-4-yletanol,

1- morfolin-2-yl-l-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-2-{2-[(tirfluormetyl)oksy]fenyl}etanol,

2- [ 1,1 '-bifenyl]-2-yl-1 -morfolin-2-yl-l -tetrahydro-2H-pyran-4-yletanol,

2-(3 '-fluorbifenyl-2-yl)-1 -morfolin-2-yl-1 -(tetrahydropyran-4-yl)-etanol,

5,5,5-tirfluor-l-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-2-morfolin-2-yl-pentan-2-ol,

5.5.5- tirfluor-2-morfolin-2-yl-l-(2-trifluormetoksyfenyl)-pentan-2-ol,

l-[l,r-bifenyl]-2-yl-5,5,5-trilfuor-2-morfolin-2-ylpentan-2-ol, 6.6.6- trifluor-l-[5-fluor-2-(metyloksy)fenyl]-2-morfolin-2-ylheksan-2-ol, l-[ 1,1 '-bifenyl]-2-yl-6,6,6-trifluor-2-morfolin-2-yl]heksan-2-ol, l-syklopropyl-2-[2-(metyloksy)fenyl]-l-morfolin-2-yletanol,

1- syklopropyl-2-[2-(etyloksy)fenyl]-l-morfolin-2-yletanol,

2- [ 1,1 '-bifenyl]-2-yl-1 -syklopropyl-1 -morfolin-2-yletanol,

1 -(2-metoksyfenyl)-2-morfolin-2-yl-heksan-2-ol, og

2-morfolinyl-1-bifenyl-2-yl-heksan-2-ol,

og farmasøytisk akseptable salter derav.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er inhibitorer av norepinefringjenopptaking. Biogene amintransportører kontrollerer mengden biogene aminneurotransmittere i den synaptiske kløften. Inhibering av den respektive transporteren fører til en heving i konsentrasjonen av neurotransmitteren i den synaptiske kløften. Forbindelser med formel (VI) og deres farmasøytisk akseptable salter fremviser foretrukket en K;-verdi på mindre enn

600 nM ved norepinefrintransporteren som bestemmes ved anvendelse av scintillasjons-proksimitetsundersøkelsen beskrevet nedenfor. Mer foretrukket fremviser forbindelsene med formel (VI) og deres farmasøytisk akseptable salter en K;-verdi mindre enn 100 nM ved norepinefrintransporteren. Ytterligere mer foretrukne forbindelser med formel (VI) og deres farmasøytisk akseptable salter fremviser en K;-verdi mindre enn 50 nM ved norepinefrintransporteren. Særlig foretrukne forbindelser med formel (VI) og deres farmasøytisk akseptable salter fremviser en K;-verdi mindre enn 20 nM ved norepinefrintransporteren. Foretrukket inhiberer forbindelsene ifølge oppfinnelsen norepinefrintransporteren relativt til serotonin- og dopamintransporterne med en faktor

på minst fem, mer foretrukket med en faktor på minst ti ved anvendelse av scintillasjonsproksimitetsundersøkelsene beskrevet nedenfor.

I tillegg er forbindelsene ifølge oppfinnelsen foretrukket syrestabile. Fordelaktig har de en redusert interaksjon (både som substrat og inhibitor) med leverenzymet Cytochrome P450 (CYP2D6). Det vil si at de foretrukket fremviser mindre enn 75 % metabolisme via CYP2D6-reaksjonsveien i henhold til CYP2D6-substratundersøkelsen beskrevet nedenfor og de fremviser foretrukket en IC50på >6 uM i henhold til CYP2D6-inhibitor-undersøkelsen beskrevet nedenfor.

Begrepet "norepinefrindysfunksjon" slik det anvendes heri, refererer til en reduksjon i mengden av norepinefrinneurotransmitter i den synaptiske kløften under det som vil anses for å være normalt eller ønskelig for en art, eller et individ innenfor arten. Således refererer uttrykket "forstyrrelser assosiert med norepinefrindysfunksjon hos pattedyr" til forstyrrelser som er assosiert med en reduksjon i mengden av norepinefrinneurotransmitter i den synaptiske kløften under det som vil anses for å være normalt eller ønskelig for pattedyrarten, eller et individ innenfor arten, som det gjelder. Forstyrrelsene assosiert med norepinefrindysfunksjon hos pattedyr inkluderer for eksempel nerve-systemtilstander valgt fra gruppen som består av avhengighetsforstyrrelse og abstinens-syndrom, en justeringsforstyrrelse som inkluderer undertrykt humør, angst, blandet angst og undertrykt humør, forstyrrelse når det gjelder oppførsel og blandet forstyrrelse i oppførsel og humør), aldersassosiert læring og mental forstyrrelse (som inkluderer Alzheimers sykdom), alkoholavhengighet, allergier (særlig allergisk rinitt), anorexia nervosa, apati, astma, en oppmerksomhetssviktforstyrrelse (ADD) på grunn av generelle, medisinske tilstander, oppmerksomhetssviktshyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD) som inkluderer dominerende, inattentiv type av ADHD og dominerende hyperaktiv impulstype av ADHD (og eventuelt som kombinasjonsbehandling med én eller flere stimulanter slik som metylfenidat, amfetamin og dekstroamfetamin),bipolar forstyrrelse, bulimia nervosa, kronisk svekkelsessyndrom, kronisk eller akutt stress, kognitive forstyrrelser (diskutert mer i detalj nedenfor, men inkluderende vrang-forestillinger, demens, amnesiforstyrrelser, mild, kognitiv svekkelse (MCI), kognitiv svekkelse assosiert med schizofreni (CIAS) og kognitive forstyrrelser ikke ellers spesifisert), kommunikasjonsforstyrrelser (som inkluderer stamming, uttrykkende språkforstyrrelse, blandet respektiv-ekspressiv språkforstyrrelse, fonologisk forstyrrelse og kommunikasjonsforstyrrelse ellers ikke spesifisert), oppførselsforstyrrelse, syklo-tymisk forstyrrelse, demens av Alzheimers type (DAT), depresjon (som inkluderer ungdomsdepresjon og mindre depresjon), dystymisk forstyrrelse, emosjonell dysregulering (som inkluderer emosjonell dysregulering assosiert med ADHD, borderline personlighetsforstyrrelse, bipolar forstyrrelse, schizofreni, schizoaffektiv forstyrrelse og periodevis eksplosiv forstyrrelse), fibromyalgi og andre somatoforme forstyrrelser (som inkluderer somatiseringsforstyrrelse, konvensjonsforstyrrelse, smerteforstyrrelse, hypo-kondriasi, kroppsdysmorfisk forstyrrelse, ikke-differensiert somatoformforstyrrelse og somatoformforstyrrelse NOS), generell angstforstyrrelse, varme oppblussinger eller vasomotorsymptomer, hypotensive tilstander som inkluderer ortostatisk hypotensjon, impulskontrollforstyrrelser (som inkluderer periodevis eksplosive forstyrrelser, klepto-mani, pyromani, patologisk gamling, trikotillomani og impulskontrollforstyrrelse ellers ikke spesifisert), inkontinens (det vil si sengevæting, stressinkontinens, genuin stress inkontinens og blandet inkontinens), en inhalasjonsforstyrrelse, en intoksikasjons-forstyrrelse, læreproblemer (som inkluderer utviklingsmessig tale- og språkforstyrrelser (slik som utviklingsmessig artikulasjonsforstyrrelse, utviklingsmessig ekspresjonsspråk-forstyrrelse og utviklingsmessig, reseptiv språkforstyrrelse), læreforstyrrelser (slik som leseforstyrrelser, mattematiske forstyrrelser, forstyrrelser med skriftlig uttrykk og læreforstyrrelse ikke ellers spesifisert) motorferdighetsforstyrrelser (slik som utviklingsmessig koordinasjonsforstyrrelse)), mani, migrenehodepine, neuropatisk smerte, nikotinavhengjghet, fedme (det vil si redusert vekt hos obese eller overvektige pasienter), obsessive, kompulsive forstyrrelser og relaterte spektrumforstyrrelser, opposisjonsutfordrende forstyrrelse, smerte som inkluderer kronisk smerte, neuropatisk smerte og antinociceptiv smerte, panikkforstyrrelser, Parkinsons sykdom (særlig for å forbedre dyskinesi, oscillasjoner, for eksempel balanse, koordinasjon, depresjon og motivasjon), periferal neuropati, personlighetsforandring på grunn av generell medisinsk tilstand (som inkluderer labil type, disinhibert type, aggressiv type, apatisk type, paranoid type, kombinert type og ikke-spesifisert type), pervasive utviklings-forstyrrelser (som inkluderer autistisk forstyrrelse, Aspergers forstyrrelse, Retts forstyrrelse, barnedesintegrasjonsforstyrrelse og pervasiv utviklingsforstyrrelse ikke ellers spesifisert), posttraumatisk stressforstyrrelse, premenstruell, dysforisk forstyrrelse (det vil si premenstruelt syndrom og senluteal fasedysforisk forstyrrelse), psoriasis, psykoaktive substansanvendelsesforstyrrelser, en psykotisk forstyrrelse (som inkluderer schizofreni, schizoaffektive og schizofreniforme forstyrrelser), sesongmessig berørt forstyrrelse, en søvnforstyrrelse (slik som narkolepsi eller enurese), sosial fobi (som inkluderer sosial angstforstyrrelse), en spesifikk utviklingsforstyrrelse, selektiv serotoningjenopptakingsinhibering (SSRI) "poop ut"-syndrom (det vil si hvori en pasient som mislykkes med å opprettholde en tilfredsstillende respons ovenfor SSRI- behandling etter en initial periode med tilfredsstillende respons), TIC-forstyrrelser (for eksempel Touretts sykdom), tobakkavhengjghet og vaskulær demens. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er særlig egnede for behandling av oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitetsforstyrrelse, ADHD. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også særlig egnede for behandling av schizofreni.

Begrepet "kognitive forstyrrelser" (også på forskjellige måter referert til som "kognitiv svikt", "kognitiv utilstrekkelighet", "kognitiv underskudd", "kognitiv svekkelse", "kognitiv dysfunksjon" og lignende) refererer til dysfunksjon, reduksjon eller tap av én eller flere kognitive funksjoner, hvorved kunnskap kreves, bibeholdes eller anvendes. Kognitiv dysfunksjon inkluderer kognitive forandringer assosiert med aldring ("aldersassosiert hukommelsessvekkelse"), så vel som forandringer på grunn av andre årsaker. Kognitiv svekkelse er mest vanlig på grunn av et delirium eller demens, men kan også opptre i sammenheng med et antall andre medisinske eller neuropsykiatriske forstyrrelser. Mer fokale, kognitive svekkelser blir diagnostisert ved anvendelse av kriteriene beskrevet i "the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders", 4. utgave, Text Revision (DSM-IV-TR™, 2000), "American Psychiatric Association", Washington, D.C., som enten amnestiforstyrrelser (påvirker hukommelsen) eller kognitiv forstyrrelse ellers ikke spesifisert (NOS) som inkluderer eksekutiv dysfunksjon, visuospatial/visuo-kontruksjonal svekkelse, oppmerksomhetssvekkelser, orienteringssvikt, etc. Disse mer fokale, kognitive forstyrrelsene har også en bredere årsaksvarians som er av ukjent etiologi.

Et delirium er kjennetegnet ved en forstyrrelse av oppmerksomheten med en redusert evne til å fokusere, holde fast ved eller skifte oppmerksomhet og en forandring i kognisjon som utvikles over en kort tidsperiode. Delirium er svært vanlig og opptrer gjennomsnittlig hos ca. en femtedel av generelt sykehusinnlagte pasienter og er enda mer vanlig hos pleietrengende hjemmepasienter og de med terminale sykdommer. Forstyrrelsene inkludert i "Delirium"-avsnittet i DSM-IV-TR™ er listet i henhold til antatt etiologi: Delirium på grunn av generell medisinsk tilstand, forstyrrelsesindusert delirium (det vil si på grunn av legemiddelmisbruk, en medisinering eller toksin-eksponering), delirium på grunn av multiple etiologier eller delirium ellers ikke spesifisert (hvis etiologien ikke er bestemt). Slik det er beskrevet av Wise et al. ((2002) Delirium (Confusional States), i Wise og Rundell, redaktører, The American Psychiatric Publishing Textbook of Consultation-Liaison Psychiatry, Psychiatry in the Medically Ul, 2. utgave, "American Psychiatric Publishing, Inc.", Washington, D.C., kapittel 15, s. 257-272, tabell 15-4), inkluderer eksempler på etiologisk utgangspunkt for delirium, men er ikke begrenset til, infeksjon, abstinens fra alkohol og legemidler, akutte, metabolittiske tilstander, traumer av forskjellige typer, CNS-patologjer, hypoksi, vitaminunderskudd, endokrinopatier, akutte, vaskulære tilstander, toksiner eller legemidler og tungmetaller.

Demens er en kronisk tilstand, vanligvis med en mer gradvis svekkelse av hukommelse og andre intellektuelle funksjoner og andre kognitive evner alvorlige nok til å interferere med evnen til å utføre aktiviteter forbundet med daglig liv. Selv om demens kan opptre ved en hvilken som helst alder berører den primært eldre, forekommende hos mer enn 15 % av personer over 65 år og hos så mange som 40 % av personer over 80 år. Demens på grunn av Alzheimers sykdom er særlig vanlig. Ikke-Alzheimers kognitive svekkelser og/eller demenser inkluderer for eksempel de som forårsakes av eller er assosiert med: vaskulære sykdommer; Parkinsons sykdom; Lewy kroppssykdom (diffus Lewy kroppssykdom); FfJV/AIDS; milde kognitive svekkelser; milde neurokognitive forstyrrelser; aldersassosierte hukommelsessvekkelser; neurologiske og/eller psykiatriske tilstander som inkluderer epilepsi og epilepsibehandlinger; hjernetumorer, cyster, lesjoner og andre inflammasjonshjernesykdommer; multippel sklerose; Downs syndrom; Retts syndrom; progressiv supranukleær palsi; frontallobe demenssyndromer; schizofreni og relaterte psykiatriske forstyrrelser; antipsykotiske medisineringer; traumatisk hjerneskade (lukket hjerneskade), demens pugjlistika og andre hodetraumer; normaltrykk hydrocefalus; kirurgi (som inkluderer koronar arteriebypass-podekirurgi) og anestesi, elektrokonvulsiv sjokkterapi og kreft og kreftterapi.

Demenser er også listet i "Dementia"-seksjonen i DSM-IV-TR™ i henhold til antatt etiologi: Demens av Alzheimers type, vaskulær demens, demens på grunn av andre generelle, medisinske tilstander (for eksempel humanimmunsviktvirus[HIV]-sykdom, hodetraume, Parkinsons sykdom, Huntingtons sykdom), substansindusert bestående demens (det vil si på grunn av misbruk av legemidler, medisinering eller toksin-eksponering), demens på grunn av multiple etiologi er eller demens ellers ikke spesifisert (hvis etiologien er ubestemt). Slik det er beskrevet av Gray og Cummings [(2002) "Dementia" i Wise og Rundell, redaktører, "The American Psychiatric Publishing Textbook of Consultation-Liaison Psychiatry, Psychiatry in the Medically Ul", 2. utgave, "American Psychiatric Publishing, Inc.", Washington, D.C., kapittel 16, s. 273-306, tabell 16-1], inkluderer eksempler på etiologiske grunner til hoveddemens-syndromer, men er ikke begrenset til, degenerative forstyrrelser (kortikal og sub kortikal), vaskulære forstyrrelser, myelinoklastiske forstyrrelser, traumatiske tilstander, neoplastiske sykdommer, hydrocefaliske forstyrrelser, inflammasjonstilstander, infeksjoner, toksiske tilstander, metabolittiske forstyrrelser og psykiatriske forstyrrelser.

En amnestiforstyrrelse er kjennetegnet ved hukommelsessvekkelse ved fravær av andre signifikante, ledsagende, kognitive svekkelser. Forstyrrelsene i "the Amnestic Disorders"-kapittelet i DSM-IV-TR™ er også listet i henhold til antatt etiologi: Amnestiforstyrrelse på grunn av generell medisinsk tilstand, substansindusert vedvarende amnestiforstyrrelse eller amnestiforstyrrelse ikke ellers beskrevet.

Kognitiv forstyrrelse ellers ikke spesifisert i DSM-IV-TR™, dekker presentasjoner som er kjennetegnet ved kognitiv dysfunksjon antatt å være på grunn av enten en generell medisinsk tilstand eller substansavhengighet som ikke møter kriterier for noen av forstyrrelsene listet ellers i avsnittet DSM-IV-TR™ med tittelen "Delirium, Dementia and Amnestic and other Cognitive Disorders".

Demens, amnestiforstyrrelser og kognitive forstyrrelser NOS opptrer hos pasienter med et bredt spekter av andre forstyrrelser som inkluderer, men er ikke begrenset til, Huntingtons sykdom (chorea); Pi eks sykdom; spinocerebellær ataksi (type 1-11); kortikobasalgangliodegenerering; neuroacantocytose; dentatorubropallidoluysianatropi (DRPLA); systemisk lupus erytematose; tungmetall-intoksinering; alkoholdemens (Wernickes encefalopati); fosteralkoholsyndrom; enkle eller multiple slag som inkluderer små kar (Binswangers demens: subkortikal, arteriosklerotisk encefalopati) og store kar (multippel infarktdemens); anoksisk encefalopati; tumorer; fødselsanoksi; prematur fødsel; medfødte feil ved metabolisme; neurofibromatose (Type I); tuberkuløs sklerose; Hallervorden Spatz sykdom; Wilsons sykdom; post-infeksjonsfølgeskade (for eksempel tuberkulose, viral encefalititt, bakteriell meningjtitt); subdural hematom; subkortikal demens; Creutzfeldt-Jakob sykdom; Gerstmann-Stråussler-Scheinker sykdom; generell parese; og syfilis.

Slik det er diskutert ovenfor i detalj kan kognitiv svekkelse være til stede hos pasienter som lider av et antall forstyrrelser som inkluderer demens eller delirium eller på grunn av et bredt spekter av andre årsaker. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er anvendelige for behandling eller hindring av kognitiv svekkelse assosiert med eller på grunn av forstyrrelser eller etiologi er diskutert ovenfor som inkluderer forstyrrelser formelt klassifisert i DSM-IV-TR™. For å gjøre det lettere for leseren er DSM-IV-TR™-kode- numrene eller beskrivelsene angitt nedenfor. "ICD-9-CM-codes" refererer til koder for for eksempel utvalgte, generelle, medisinske tilstander og medisineringsinduserte forstyrrelser innbefattet i "the International Classification of Diseases" 9. revisjon, klinisk modifikasjon.

Code [Spccific Substance] Withdrawal Delirium:

(291.0 Alcohol; 292.81 Sedative, Hypnotic, or Anxiolytic; 292.81 Other [or Unknown] Substance)

Delirium Due to Multiple Etiologies:

Multiple codes are used, reflecting the specific delirium and specific etiologies, e.g., 293.0 Delirium Due to Viral Encephalitis; 291.0 Alcohol Withdrawal Delirium

Substance-Induced Persisting Dementia

Code [Specific Substance]-Induced Persisting Dementia:

(291.2 Alcohol; 292.82 Inhalant; 292.82 Sedative, Hypnotic, or Anxiolvtic;

292.82 Other [or Unknown] Substance)

Dementia Due to Multiple Etiologies

Coding note: Use multiple codes based on specific dementias and specific etiologies, e.g., 294.10 Dementia of the Alzheimers Type, With Late Onset, Without Behavioral Disturbance; 290.40 Vascular Dementia, Uncomplicated. Eksempler på kognitive forstyrrelser på grunn av forskjellige etiologi er eller assosiert med forskjellige forstyrrelser, kan de av særlig interesse som kan hindres eller behandles ved anvendelse av forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer: forsterkede, kognitive funksjoner og eksekutiv funksjonering (evnen til å planlegge, initiere, organisere, utføre, overvåke og korrigere ens egen oppførsel) hos normale subjekter eller subjekter som fremviser kognitiv dysfunksjon; behandling av kognitive og oppmerksomhetssvekkelser assosiert med prenatal eksponering for substanser som misbrukes som inkluderer, men er ikke begrenset til, nikotin, alkohol, metamfetamin, kokain og heroin; behandling av kognitiv svekkelse forårsaket av kronisk alkohol og legemiddelmisbruk (substansindusert værende demens),medikamentbivirkninger og behandling av legemiddelbegjær og abstinens; behandling av kognitive svekkelser hos Downs syndrompasienter; behandling av svekkelser i normal hukommelsesfunksjoner-ende komorbid med større, depressive og bipolare forstyrrelser; behandling av kognitiv svekkelse assosiert med depresjon, mental retardasjon, bipolar forstyrrelse eller schizofreni; behandling av demenssyndromer assosiert med mani, forandringsforstyrrelse og malingering; behandling av problemer med oppmerksomhet, prefrontal eksekutiv funksjon eller hukommelse på grunn av hodetraume eller slag; behandling av kognitiv dysfunksjon hos menopausale og post-menopausale kvinner og hos kvinner som gjennomgår hormonerstatningsbehandling; behandling av kognitive svekkelser og svikt på grunn av, eller assosiert med, kreft og kreftbehandlinger (kognitive svekkelser assosieres med et antall kreftbehandlinger som inkluderer kraniebestråling, vanlig (standarddose) kjemoterapi, høydosekjemoterapi og hematopoetisk (beinmargs) transplantasjon og biologiske midler).

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også anvendelige for behandling av en pasient som lider av eller er mottakelig for psykose, der en første komponent som er et antipsykotisk middel benyttes i kombinasjon med en andre komponent som er en forbindelse med formel (VI). Oppfinnelsen tilveiebringer også en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en første komponent som er et antipsykotisk middel og en andre komponent som er en forbindelse med formel (VI). I de generelle uttrykkene i dette aspektet av oppfinnelsen, er den første komponenten en forbindelse som virker som et antipsykotisk middel. Det antipsykotiske midlet kan enten være et typisk antipsykotisk middel eller et atypisk antipsykotisk middel. Selv om både typiske og atypiske antipsykotiske midler er anvendelige for disse kombinasjonsterapiene og formuleringene ifølge oppfinnelsen, er det foretrukket at den første komponentforbindelsen er et atypisk antipsykotisk middel.

Typiske antipsykotiske midler inkluderer, men er ikke begrenset til: klorpromazin, 2-klor-10-(3-dimetylaminopropyl)fenotiazin, er beskrevet i US-patent 2 645 640. Dets farmakologi har blitt gjennomgått (Crismon, Psychopharma-col. Bul., 4, 151 (oktober 1967); Droperidol, 1 -(1 -[3-(p-fluorbenzoyl)propyl]-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-2-benzimidazolinon, er beskrevet i US-patent 3 141 823; Haloperidol, 4-[4-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-l-piperidinyl]-l-(4-fluorfenyl)-l-butanon, er beskrevet i US-patent 3 438 991. Dets terapeutiske effektivitet ved psykoser har blitt rapportert (Beresford and Word, Drugs, 33, 31-49 (1987); Tioridazin, l-hydroksy-10-[2-(l-metyl-2-pyridinyl)-etyl]-2-(metyltio)fenotiazin-hydroklorid, ble beskrevet av Bourquin, et al. (Heiv. Chim. Acta, 41, 1072 (1958)). Deres anvendelse som et antipsykotisk middel har blitt rapportert (Axelsson, et al., Curr. Ther. Res., 21, 587 (1977)); og trifluorperazin, 10-[3-(4-metyl-l-piperazinyl)-propyl]-2-trifluormetylfentiazin-hydroklorid, er beskrevet i US-patent 2 921 069.

Atypiske, antipsykotiske midler inkluderer, men er ikke begrenset til: Olanzapin, 2-metyl-4-(4-metyl-l-piperazinyl)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin, er en kjent

forbindelse og er beskrevet i US-patent nr. 5 229 382 som anvendelig for behandling av schizofreni, schizofreniform forstyrrelse, akutt mani, milde angsttilstander og psykoser; Clozapin, 8-klor-l l-(4-metyl-l-piperazinyl)-5H-dibenzol[b,e][l,4]diazepin, er beskrevet i US-patent nr. 3 539 573. Klinisk effektivitet ved behandling av schizofreni er beskrevet (Hanes, et al., Psychopharmacol. Bull., 24, 62 (1988)); Risperidon, 3-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoksazol-3-yl)piperidino]etyl]-2-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on og dets anvendelse ved behandling av psykotiske sykdommer er beskrevet i US-patent nr. 4 804 663; Sertindol, l-[2-[4-[5-klor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]-l piperidinyl]etyl]imidazolidin-2-on, er beskrevet i US-patent nr. 4 710 500. Deres anvendelse ved behandling av schizofreni er beskrevet i US-patent nr. 5 112 838 og 5 238 945; Quetiapin, 5-[2-(4-dibenzo[b,f][l,4]tiazepin-ll-yl-l-piperazinyl)etoksy]-etanol, og dets aktivitet i undersøkelser som demonstrerer anvendelse ved behandling av schizofreni, er beskrevet i US-patent nr. 4 879 288. Quetiapin blir typisk administrert

som dets (E)-2-butendioat(2:l)-salt; Ziprasidon, 5-[2-[4-(l,2-benzoisotiazol-3-yl)-l-piperazinyl]etyl]-6-klor-l,3-dihydro-2H-indol-2-on, blir typisk administrert som hydro-kloridmonohydratet. Forbindelsen er beskrevet i US-patent nr. 4 831 031 og 5 312 925. Dets aktivitet i undersøkelser som demonstrerer anvendelse ved behandling av schizofreni, er beskrevet i US-patent nr. 4 831 031; og Aripiprazol (Abilify™), 7-[4-[4-(2,3-diklorfenyl)-l-piperazinyl]butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril (US-patent nr. 4 734 416 og 5 006 528), er nye antipsykotiske midler indikert for behandling av schizofreni.

Det vil forstås at mens anvendelsen av et enkelt antipsykotisk middel som en første komponentforbindelse er foretrukket, kan kombinasjoner av to eller flere antipsykotiske midler anvendes som en første komponent hvis ønskelig eller nødvendig. Tilsvarende, mens anvendelsen av en enkel forbindelse med formel (VI) som en andre komponentforbindelse er foretrukket, kan kombinasjoner av to eller flere forbindelser med formel (VI) anvendes som en andre komponent hvis ønskelig eller nødvendig.

Mens alle kombinasjoner av første og andre komponentforbindelser er anvendelige og verdifulle, er visse kombinasjoner som er særlig verdifulle og foretrukket, som følger:

olanzapin/forbindelse med formel (VI)

clozapin/forbindelse med formel (VI)

risperidon/forbindelse med formel (VI)

sertindol/forbindelse med formel (VI)

quetiapin/forbindelse med formel (VI)

ziprasidon/forbindelse med formel (VI)

aripiprazol/forbindelse med formel (VI)

Generelt er kombinasjoner og kombinasjonsterapier for behandling ved anvendelse av olanzapin som første komponent, foretrukket. Det er særlig foretrukket at når den første komponenten er olanzapin, vil den være form U-olanzapin som beskrevet i US-patent 5 736 541. Selv om form U-olanzapin er foretrukket, er det å forstå at som anvendelse heri omfatter uttrykket" olanzapin" alle solvat- og polymorfformer med mindre annet er spesifikt indikert.

Tilstander som kan behandles ved tilleggsterapiaspektet ved foreliggende oppfinnelse, inkluderer schizofreni, schizofreniforme sykdommer, bipolare forstyrrelser, akutt mani og schizoaffektive forstyrrelser. Titlene som gir disse tilstandene, representerer multiple sykdomstilstander. Følgende lister illustrerer et antall av disse sykdomstilstandene, hvor mange er klassifisert i DSM-IV-TR™. DSM-IV-TR™-kodenumrene for disse sykdomstilstandene er supplert nedenfor, hvis tilgjengelig, for å gjøre det lettere for leseren.

Foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelse av én eller flere forbindelser med formel (VI) i kombinasjon med ett eller flere vanlige Alzheimers midler for hindring eller behandling av kognitiv dysfunksjon hos pasienter som lider av Alzheimers sykdom. Oppfinnelsen tilveiebringer også en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en første komponent som er et vanlig Alzheimers middel og en andre komponent som er en forbindelse med formel (VI). Vanlige Alzheimers midler inkluderer inhibitorer av acetylkolinnedbryting (det vil si kolinesterase- eller acetylkolinesteraseinhibitorer) i synapser, for eksempel donepezil (Aricept<®>), rivastigmin (Exelon ), galantamin (Reminyl ) og takrin (Cognex ); den selektive monoaminoksidaseinhibitoren selegjlin (Eldepryl<®>); og memantin (Namenda™), en nylig FDA-godkjent NMDA-reseptorantagonist for behandling av moderat til alvorlig Alzheimers sykdom. Modafinil (Provigjl<®>) blir også anvendt ved behandling av Alzheimers sykdom.

Foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelse av én eller flere forbindelser med formel (VI) i kombinasjon med ett eller flere vanlige Parkinsons midler for behandling av kognitiv dysfunksjon ved Parkinsons sykdom. Oppfinnelsen tilveiebringer også en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en første komponent som er et vanlig Parkinsons middel og en andre komponent som er en forbindelse med formel (VI). Vanlige Parkinsons midler inkluderer levodopa; levodopa/carbidopa (Sinemet<®>); Stalevo (carbidopa/levodopa/entacapon); dopaminagonister, for eksempel bromocriptin; Mirapex (pramipexol), Permax (pergolid) og Requip (ropinirol); COMT-inhibitorer, for eksempel tolcapon og entacapon; Selegilin (Deprenyl<®>; Eldepryl<®>); propranolol; primidon; antikolinergiske midler, for eksempel Cogentin , Artane , Akineton , Disipal<®>og Kemadrin<®>; og amantadin.

I hver av kombinasjonsbehandlingene nevnt ovenfor kan nevnte første og andre komponenter administreres simultant, separat eller sekvensielt. Tilsvarende omfatter nevnte sammensetninger kombinerte preparater for simultan, separat eller sekvensiell anvendelse.

Begrepet "behandling" slik det anvendes heri, refererer til både kurativ og profylaktisk behandling av forstyrrelser assosiert med norepinefrindysfunksjon. Således er begrepet "behandling" ment å referere til alle fremgangsmåter hvori det kan oppnås en redusering av hastigheten på, avbryting, arrestering, kontrollering eller stopping av progresjon av forstyrrelsene beskrevet heri, men indikerer ikke nødvendigvis en total eliminering av alle symptomene, og er tiltenkt å inkludere profylaktisk og terapeutisk behandling av slike forstyrrelser.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også indikert for behandling av forstyrrelser som lindres ved en økning i mengden av norepinefrinneurotransmitter i den synaptiske kløften til et pattedyr over det som vil anses for å være normalt eller ønskelig for pattedyrarter eller et individ innenfor arten det gjelder.

I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen er det tilveiebrakt en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en forbindelse med formel (VI) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel, eksipient eller bærer.

I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen er det tilveiebrakt en forbindelse med formel (VI) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for bruk i terapi.

I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen er det tilveiebrakt en forbindelse med formel (VI) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for anvendelse som en inhibitor av opptaking av norepinefrin. Foretrukket skjer slik inhibering i pattedyrceller (som inkluderer pattedyrcellemembranpreparater), særlig de som finnes i det sentrale og/eller periferale nervesystemet. Mer foretrukket skjer slik inhibering i cellene til sentralnerve-systemet til et pattedyr, særlig et menneske som trenger det.

I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen er det tilveiebrakt en forbindelse med formel (VI) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for behandling av forstyrrelser assosiert med norepinefrindysfunksjon hos pattedyr.

I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen er det tilveiebrakt anvendelse av en forbindelse med formel (VI) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for inhibering av gjenopptaking av norepinefrin.

I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen er det tilveiebrakt anvendelse av en forbindelse med formel (VI) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for behandling av forstyrrelser assosiert med norepinefrindysfunksjon hos pattedyr.

Foreliggende oppfinnelse inkluderer farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel (VI). Egnede salter inkluderer syreaddisjonssalter som inkluderer salter dannet med uorganiske syrer, for eksempel saltsyre, hydrobromsyre, salpetersyre, sulfonsyre eller fosforsyre, eller med organiske syrer, slik som organiske karboksyl-eller organiske sulfomsyrer, for eksempel acetoksybenzosyre, sitronsyre, glykolsyre, mandel-l-syre, mandel-dl-syre, mandel-d-syre, maleinsyre, mesovinsyremonohydrat, hydroksymaleinsyre, fumarsyre, laktobionsyre, eplesyre, metansulfonsyre, napsylsyre, naftalendisulfonsyre, naftosyre, oksalsyre, palmitinsyre, fenyleddiksyre, propionsyre, pyridylhydroksydruesyre, salisylsyre, stearinsyre, ravsyre, sulfanilsyre, vinsyre-1, vinsyre-dl, vinsyre-d, 2-hydroksyetansulfonsyre, toluen-p-sulfonsyre og xinafonsyrer.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes som medikamenter innen human- eller veterinærmedisin. Forbindelsene kan administreres ved forskjellige ruter, for eksempel ved orale eller rektale ruter, topisk eller parenteralt, for eksempel ved injeksjon, og blir vanligvis anvendt i form av en farmasøytisk sammensetning.

Slike sammensetninger kan fremstilles ved fremgangsmåter kjente i litteraturen og innbefatter normalt minst én aktiv forbindelse i assosiasjon med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel, eksipient eller bærer. Ved fremstilling av sammensetningene ifølge oppfinnelsen vil den aktive ingrediensen vanligvis blandes med en bærer eller fortynnes med en bærer, og/eller innelukkes i en bærer som for eksempel kan være i form av en kapsel, sachet, papir eller annen beholder. Der beholderen tjener som et fortynningsmiddel, kan den være fast, delvis fast, eller flytende materiale som virker som en vehikkel, eksipient eller medium for den aktive ingrediensen. Således kan sammensetningen være i form av tabeller, lozenger, cacheter, eliksirer, suspensjoner, løsninger, siruper, aerosoler (som et faststoff eller i et flytende medium), salver som inneholder for eksempel opp til 10 vekt% av den aktive forbindelsen, myke og harde gelatinkapsler, stikkpillere, injeksjonsløsninger og suspensjoner og sterilt pakkede pulvere.

Noen eksempler på egnede bærere er laktose, dekstrose, vegetabilske oljer, benzyl - alkoholer, alkylenglykoler, polyetylenglykoler, glyseroltriacetat, gelatin, karbohydrater slik som stivelse og petroleumsgele, sukrosesorbitol, mannitol, stivelse, gummi akasie, kalsiumfosfat, alginater, tragakant, gelatin, sirup, metylcellulose, metyl- og propyl-hydrobenzoat, talkum, magnesiumstearat og mineralolje. Forbindelsene med formel (VI) kan også lyofili seres og lyofili satene som oppnås, kan anvendes for eksempel for fremstilling av injeksjonspreparater. Preparatene som er indikert, kan steriliseres og/eller kan inneholde hjelpestoffer slik som smøremidler, konserveringsmidler, stabilisatorer og/eller fuktemidler, emulgatorer, salter for å påvirke det osmotiske trykk, buffersubstanser, fargestoffer, smaksstoffer og/eller én eller flere ytterligere aktive forbindelser, for eksempel én eller flere vitaminer. Sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan formuleres for å tilveiebringe rask, vedvarende eller forsinket frigivelse av den aktive ingrediensen etter administrasjon til pasienten ved anvendelse av fremgangsmåter godt kjent i litteraturen.

Sammensetningene blir foretrukket formulert i en doseringsenhetsform hvor hver doseringsenhet inneholder fra ca. 50 til ca. 500 mg, mer vanlig ca. 25 til ca. 300 mg, av den aktive ingrediensen. Uttrykket "doseringsenhetsform" refererer til fysisk atskilte enheter egnede som enhetsdoser for humane subjekter og andre pattedyr, hvor hver enhet inneholder en forhåndsbestemt mengde av aktivt materiale beregnet for å gi ønsket terapeutisk effekt sammen med en egnet farmasøytisk bærer.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved vanlige organiskkjemiske teknikker. Generelle skjemaer som angir synteserutene til forbindelsene ifølge oppfinnelsen, er beskrevet nedenfor. For klarhets skyld er Rx, Ry og Rz vist som H, imidlertid vil det være å forstå at analoge fremgangsmåter kan anvendes for andre mulige identiteter av Rx, Ry og Rz.

Intermediatene med formel (X), (XI), (XE), (XV) og (XVI) kan fremstilles som vist nedenfor [hvor P representerer en N-beskyttende gruppe, og R7 og R8, som kan være like eller forskjellige, representerer hver Ci-C4-alkyl (eventuelt substituert med én OMe-gruppe) eller tatt sammen med N-atomet til hvilket de er bundet, danner en pyrrolidin-, piperidin- eller morfolinring]:

N-beskyttet etanolamin omsettes med 2-klorakrylonitril for å gi et Michael-addukt som deretter behandles in situ med en base, slik som kalium-t-butoksid, for å gi en forbindelse med formel (X). Forbindelsen med formel (X) blir deretter hydrolysen i FfeSCVetanol for å gi esteren med formel (XI). Denne kan i sin tur omdannes til Weinreb-amidet med formel (XII) ved tilsetting av en løsning av (XI) til en forhåndsblandet løsning av N,N'-dimetylhydroksylamin og trimetylaluminium. Alternativt kan forbindelsen med formel (X) hydrolyses i FfeO/HCl for å gi syre med formel (XV). Denne kan i sin tur omdannes til amidet med formel (XVI) ved å omsette en løsning av (XV) med oksalylklorid eller SOCI2for å gi et acylklorid som deretter omsettes med et amin med formelen R7R8NH, slik som dimetylamin eller morfolin. De foretrukne enantiomerene av amidene (XII) og (XVI) vist nedenfor, kan oppnås ved kiral kromatografi.

Egnede, N-beskyttende grupper vil være kjente for fagmannen. Ytterligere informasjon når det gjelder egnede N-beskyttende grupper er beskrevet i litteraturtekstbøker slik som "Protective Groups in Organic Synthesis", Theodora W. Greene og Peter G. M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999, s. 494-653. Benzyl er en særlig foretrukket N-beskyttende gruppe.

De N-beskyttede forbindelsene med formel (I), hvori X er NFfe, kan fremstilles fra forbindelser med formel (X) som vist nedenfor:

I rute A blir intermediatet (X) behandlet med et overskudd av Grignard-reagens ArlCIrfeMgBr for å gi en N-beskyttet forbindelse med formel (I) hvori A er NFfe og RI er CH-2Ar2 hvori Ar2 = Ari. I rute B blir intermediatet (X) behandlet med én ekvivalent av Grignard-reagens RIMgBr, fulgt av én ekvivalent av Grignard-reagenset ArlCFtMgBr for å gi en N-beskyttet forbindelse med formel (I) hvori X er NFfe. Alternativt kan Grignard-reagenset ArlCFfeMgBr tilsettes først, fulgt av RIMgBr. Foretrukket blir en Lewis-syre slik som titanisopropoksid tilsatt til reaksjonsblandingen mellom tilsetting av Grignard-reagensene (se Charette, A. B.; Gagnon, A; Janes, M; Mellon, C; Tetrahedron Lett, 1998, 39(29), 5147-5150 og Charette, A. B.; Gagnon, A; Tetrahedron: Asymmetry, 1999, 10(10), 1961-1968).

N-beskyttede forbindelser med formel ( X) hvori X er OH og RI er CH2Ar2 hvori Ar2 = Ari, kan fremstilles fra forbindelser med formel (XI) som vist nedenfor:

Intermediat (XI) behandles med et overskudd av Grignard-reagenset ArlCH2MgBr for å gi en N-beskyttet forbindelse med formel (I) hvori X er OH og RI er CH2Ar2, hvori Ar2= Ari.

De N-beskyttede forbindelsene med formel (I) hvori X er OH, kan fremstilles fra Weinreb-aminet med formel (XII) eller amidet med formel (XVI) som vist nedenfor:

Til en løsning av (XII) eller (XVI) tilsettes en løsning av ønsket Grignard-reagens RIMgBr for å gj, etter opparbeiding, en forbindelse med formel (XIII). Når reaksjonen utføres ved anvendelse av de foretrukne enantiomerene (XII)b eller (XVI)b, skjer den ved bibeholdelse av stereokjemien for å gj (XIII)b.

Til en løsning ketonet med formel (XIII) tilsettes en løsning av Grignard-reagenset ArlCH2MgBr for å gi en N-beskyttet forbindelse med formel (I) hvori X er OH. Når reaksjonen utføres ved anvendelse av den foretrukne enantiomeren (XUJ)b skjer reaksjonen stereoselektivt for å gj en N-beskyttet forbindelse med formel (II) hvori X er

OH.

Ketonene med formel (XIII) kan oppnås via en forskjellig rute som vist nedenfor:

En løsning av det N-beskyttede morfolinet behandles med en sterk base slik som litiumdiisopropylamid. Til denne løsningen tilsettes et aldehyd R1CHO. Reduksjon av morfolinkarbonylgruppen for eksempel ved anvendelse av boran-THF-kompleks, fulgt av oksidasjon av alkoholen ved anvendelse av for eksempel Swern-oksidasjons-betingelser, gir en forbindelse med formel (XIII) som kan omsettes videre slik det er beskrevet i tidligere skjema for å gj en N-beskyttet forbindelse med formel (I) hvori X erOH.

N-beskyttede forbindelser med formel (I) hvori X er Ci-C4-alkoksy, kan syntetiseres ved standard alkylering av de N-beskyttede forbindelsene med formel (I), hvori X = OH som vist nedenfor:

Egnede, sterke baser vil være kjente for fagmannen og inkluderer for eksempel natriumhydrid. Tilsvarende vil egnede alkyleringsmidler være kjente for fagmannen og inkluderer for eksempel Ci-C4-alkylhalider, slik som metyljodid.

N-beskyttede forbindelser med formel (I) hvori X er NH(Ci-C4-alkyl), kan syntetiseres ved behandling av en forbindelse med formel (I), hvori X = NFfe under reduktive alkyleringsbetingelser eller ved anvendelse av egnede alkyleringsmidler kjente for fagmannen som for eksempel inkluderer Ci-C4-alkylhalider, slik som metyljodid.

N-beskyttede forbindelser ifølge oppfinnelsen kan elaboreres ved anvendelse av standard organisk kjemi for å gi ytterligere N-beskyttende forbindelser ifølge oppfinnelsen. For eksempel kan organometallisk type kobling mellom et Arl-Br-derivat og en fenylborsyre som vist nedenfor, gj Arl-fenylderivater.

Forbindelser med formel (I) kan oppnås ved avbeskyttelse av de N-beskyttede intermediatene som vist nedenfor:

Ytterligere informasjon når det gjelder egnede avbeskyttingsfremgangsmåter er

innbefattet i læreboken "Protective Groups in Organic Synthesis" referert til ovenfor.

Således er det her tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) som innbefatter trinnet med å avbeskytte en forbindelse med formel (XIV) hvori P representerer en N-beskyttende gruppe og alle andre variabler er som definert for formel (I) ovenfor, for å gj en forbindelse med formel (I), eventuelt fulgt av trinnet med å danne et farmasøytisk akseptabelt salt.

Eksempler på forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved vanlige, organiskkjemiske teknikker fra N-benzylmorfolin-2-karboksylsyreetylester 1 eller N-benzylmorfolinon som angitt i skjema 1-4.

Omdannelse av 1 til Weinreb-amid 2, fulgt av behandling med et passende Grignard-reagens, fører til ketoner med formel (XIII), hvori P er benzyl som listet i tabell 1.

Tabell 1

Syklopropylsubstituert keton 77 kan alternativt oppnås fra N-benzylmorfolinon som angitt i skjema 2.

Behandling av N-benzylmorfolinonet med en sterk base slik som litiumdiisopropylamid, fulgt av tilsetting av syklopropylmetylaldehyder, gir 75. Reduksjon av 75, for eksempel med boran-THF-kompleks, gir 76. Tilsetting av en løsning av 76 til en forhåndsblandet løsning av dimetylsulfoksid og oksalylklorid, gir 77.

Reaksjon mellom ketoner listet i tabell 1 og et passende substituert benzyl-Grignard-reagens, gir N-benzylsubstituerte tertiæralkoholer som listet i tabell 2 (hvori R2, R5 og R6 er H, med mindre annet er indikert) som angitt i skjema 3.

Debenzylering og saltdannelse som angitt i skjema 4, fører til de tertiære alkohol saltene listet i tabell 2 (hvori R2, R5 og R6 er H med mindre annet er indikert).

Forbindelsene i eksempler 1 til 32, 35 og 36 kan oppnås i enantiomerisk ren form via denne ruten ved anvendelse av kiralt ren ester 1. Oppløsning av 1 i enantiomerer kan oppnås ved kiral HPLC. Omdanning av esteren til Weinreb-amidet forstyrrer ikke det kirale senteret som således gir kiralt rent amid 2. Omdanning av Weinreb-aminet til ketonet forstyrrer også ikke det kirale senteret som således gir kiralt rene ketoner 3 til 10, 77 og 82. Alternativt kan den kirale separasjon utføres på amidet 2 ved kiral HPLC for å gi dens enantiomerer. Alternativt kan kiral separasjon utføres på ketonene 3 til 10, 77 og 82 ved kiral HPLC for å gj deres enantiomerer. Kiral separasjon av esteren, amidet eller ketonene kan også oppnås ved andre teknikker kjente i litteraturen, slik som fraksjonell krystallisasjon av diastereomere salter dannet med kirale syrer. Tilsetting av benzyl-Grignard-reagenset (skjema 3) er en stereoselektiv prosess og gir først og fremst én diastereomer med kun små mengder av den andre diastereomeren. Ingen epimeriser-ing observeres i løpet av fjerning av benzylgruppen. Alternativt blir enantiomerisk rene produkter oppnådd gjennom omdanning til en N-beskyttet analog slik som butyloksy-karbonyl eller karbobenzyloksy, fulgt av separasjon med kiral HPLC. Fjerning av den N-beskyttende gruppen fører til enantiomerisk høyt anrikede produkter.

I de eksperimentelle fremgangsmåtene beskrevet nedenfor, blir følgende forkortelser anvendt:

HPLC = høyytelsesvæskekromatografi

THF = tetrahydrofuran

2-MeTHF = 2-metyltetrahydrofuran

DH3ALH = diisobutylaluminiumhydrid

DCM = diklormetan

FIA<+>(eller FIA-MS) = rask ionisasjonsanalysemassespektrometri

LCMS = væskekromatografimassespektrometri

NMR = kjernemagnetisk resonans

MW = molekyl vekt

MeOH = metanol

EtOAc eller AcOEt = etylacetat

PS-DIEA = polymerstøttet diisopropyletylamin

DEA = di etyl amin

RT = retensjonstid

cbz = karbobenzyloksy

h, hr eller hrs = time eller timer

min eller mins = minutt eller minutter

ee = enantiomerisk overskudd

de = diastereomerisk overskudd

eq eller equiv. = ekvivalent

ACN = acetonitril

DMF = dimetylformamid

DMEA = NN-dimetyletanolamin

NH3aq = 25 vekt% vandig ammoniakk

Tmass = temperatur i reaksjonsblandingen

Analyse-LCMS-data som er rapportert, refererer enten til:

(i) en 6 min kjøring utført på en kolonne (C18 50 x 3 mm 5 um) ved anvendelse av en gradient [90 % H20 (+0,04 % maursyre) til 90 % ACN (+0,04 % maursyre)] i løpet av 4 min og deretter opphold i 2 min; eller (ii) en 12 min kjøring utført på en kolonne (Cl8 100 x 3 mm 5 um) ved anvendelse av en gradient [90 % H20 (+0,04 % maursyre) til 90 % ACN (+0,04 % maursyre)] i løpet av 9 min og deretter opphold i 3 min.

Generelle syntesefremgangsmåter for fremstilling av eksemplene 1 til 32,35 og 36

Generell fremgangsmåte 1

Fremstilling av N-benzylmorfolinalkylketoner

Til en løsning av karboksamidet 2 i vannfri THF ble det ved 0 °C tilsatt en løsning av ønsket Grignard-reagens (1,2-3 eq i én eller to aliquoter). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur og ble rørt i 45 min til 2 timer før reaksjonen ble stoppet med 1 M saltsyre eller mettet ammoniumkloridløsning og blandingen ble ekstrahert enten i DCM eller etylacetat. De kombinerte, organiske sjiktene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga de korresponderende alkyl-ketonene 3-10, 77 og 82.

Generell fremgangsmåte 2

Fremstilling av N-benzyltertiære alkoholer

Til en løsning av ketonene 3-10, 77 og 82 i vannfri THF ble det ved 0 °C tilsatt en løsning av ønsket benzyl-Grignard-reagens (1,2-1,5 eq). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur og ble rørt i 1-2 timer før reaksjonen ble stoppet ved tilsetting av kaldt vann. Etter ekstraksjon av vannsjiktet med DCM ble de kombinerte, organiske sjiktene vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga tittel-N-benzyltertiære alkoholer. Rensedetaljer er listet for individuelle forbindelser.

Generell fremgangsmåte 3

Debenzylering av N-benzyltertiære alkoholer

Til en løsning av den ønskede N-benzyltertiære alkohol i vannfri DCM ble det tilsatt faststøttet Hunigs base (Argonaut, 3,56 mmol/g, 2-4 eq) og a-kloretylklorformat (3 til 10 eq) ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 40 °C og reaksjonsforløpet ble overvåket med FIA<+>og LCMS-analyse. Etter fullstendig reaksjon ble reaksjonsblandingen filtrert og harpiksen vasket med DCM. De kombinerte, organiske fasene ble konsentrert under vakuum. Metanol ble tilsatt og løsningen ble varmet opp til 60 °C i 1,5 til 8 timer. Etter fullstendig forbruk av utgangsmateriale ble metanolløsningen fordampet som ga et produkt som ble ytterligere renset som detaljert for individuelle forbindelser.

Generell fremgangsmåte 4

Omdanning av aminer til hydrokloridsalter

Til en løsning av ønsket amin i tørr dietyleter (5-10 ml) ble det tilsatt saltsyre (1,2 eq,

1 M løsning i dietyleter). Eteren ble blåst bort med en nitrogenstrøm eller fjernet i vakuum og prøvene ble enten tørket under høyvakuum i flere timer eller frysetørket (acetonitril/vann 1/1 [volum/volum]) som ga hydrokloridsaltene i nær kvantitativt utbytte.

Generell fremgangsmåte 5

Fremstilling av Grignard-reagenser og benzyl-Grignard-reagenser

Slike reagenser ble fremstilt fra ønsket halid eller benzylhalid ved anvendelse av fremgangsmåter kjente for fagmannen (se for eksempel Fieser, L. F. og Fieser, M. F. "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons Inc., Vol. 1, s. 415-424 eller March, J. "Advanced Organic Chemistry", John Wiley and Sons Inc., 3. utgave, s. 558-561). De ønskede halidene eller benzylhalidene er enten kommersielt tilgjengelige eller fremstilles ved anvendelse av tidligere publiserte lirteraturfremgangsmåter.

Fremstilling av intermediater for syntese av eksempler 1-32

4-benzylmorfolin-2-karbonitril

En énliters reaktor med mekanisk rører, avkjølt på isbad, ble tilsatt N-benzyletanolamin (172,2 g; 1 ekv. tilgjengelig fra Aldrich Chemical Company). 2-klorakrylnitril (100 g; 1 ekv. tilgjengelig fra Aldrich Chemical Company) tilsettes dråpevis i løpet av 2 min. Temperaturen holdes mellom 23 °C og 29 °C ved hjelp av isbad og deretter med vannbad ved 15 °C. Etter én natt med røring ved romtemperatur (vannbad) ble blandingen løst i tetrahydrofuran og overført til en 2 liters reaktor som ble avkjølt til -5 °C på is/NaCl-bad. Totalvolumet av tetrahydrofuran er 1,35 liter. Kalium-tert-butoksid (148 g; 1,1 ekv.) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 1 time, mens reaksjonstemperaturen ble holdt ved 0 ± 2 °C. Etter 1 time med røring ved 0 °C, ble reaksjonen stoppet med mettet NaHC03(500 ml). Vannsjiktet ble ekstrahert med dietyleter (500 ml). De organiske sjiktene ble tørket over MgSC>4 og fordampet til tørrhet. Tittelforbindelsen (149,8 g; 65 %) ble oppnådd etter perkolasjon av det 250 g tørre residuet på 1 kg SiCh, eluert med følgende gradient:

Alternativt kan dette intermediatet fremstilles som følger:

En 1600 1 glass-stripet reaktor under N2ble suksessivt tilsatt 2-klorakrylnitril (33,2 kg, 379 mol) og toluen (114 1) ved 2FC. Deretter ble N-benzyletanolamin (57 kg, 377 mol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ytterligere ved romtemperatur i ca. 17 timer. Deretter ble blandingen fortynnet med toluen (336 1), avkjølt til ca. -12 °C og kalium-t-butoksid (42,3 kg, 377 mol) ble tilsatt i porsjoner (10), mens temperaturen ble holdt ved -13 °C < Tmass < ca. -2 °C. Blandingen ble deretter rørt ved ca. 0 °C i 2,5 timer og reaksjonen ble stoppet med vann (142,5 1) ved en temperatur på 2 °C < Tmass < ca. 8 °C. Vannsjiktet ble separert etter 35 min med røring, mens blandingen nådde en temperatur på 15 °C og toluensjiktet ble vasket med vann (142,5 1) og vannsjiktet separert. Det organiske sjiktet ble deretter konsentrert under redusert trykk (150 mbar), mens temperaturen ble holdt på Tmass < 60 °C for å destillere 162 kg toluen. Filtratene ble deretter fortynnet med toluen (114 1) og behandlet med Si02(Merck silikagel 60, 0,063-0,1 mm, 74,1 kg) under røring ved romtemperatur i 1,25 timer. Si02ble filtrert og renset med toluen (2x1141). Deretter ble filtratene konsentrert under redusert trykk (150 mbar), mens Tmass < 60 °C for å destillere 351,8 kg toluen.

4-benzylmorfolin-2-karboksylsyre-hydroklorid (91)

En 500 ml reaktor under N2ble suksessivt tilsatt toluen (36,72 ml) og 2-klorakrylnitril (10,7 g, 122,23 mmol) ved romtemperatur. Deretter ble N-benzyletanolamin (18,36 g, 121,14 mmol) tilsatt i løpet av 5 min og reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved romtemperatur i 16 timer. Deretter ble blandingen fortynnet med toluen (110,16 ml), avkjølt til - 5 °C og 2 M kalium-tert-butoksidløsning i THF (121,14 mmol) ble sakte tilsatt i løpet av 30 min, mens temperaturen ble holdt ved - 5 °C til 0 °C. Blandingen ble deretter rørt ved ca. -5 °C til 0 °C i 1 time og reaksjonen ble stoppet ved tilsetting av vann (45,9 ml). Vannsjiktet ble separert og toluensjiktet vasket med vann (45,9 ml) og deretter ble blandingen varmet opp til romtemperatur. Det organiske sjiktet ble deretter konsentrert under redusert trykk ved 40 °C. Deretter ble blandingen fortynnet med toluen (100 ml) og ekstrahert med 6 N HClaq (162 ml). Dette vannsjiktet ble varmet opp til refluks i 1 time og 30 min og deretter ble blandingen rørt ved romtemperatur over natten. Etter krystallisering av 91, ble faststoffet filtrert, renset med 6 N HClaq (40 ml) og tørket under redusert trykk ved 40 °C (19 g, utbytte = 61 %).

N-benzyl-2-(morfolin-4-karbonyl)-morfolinhydroklorid (92)

En 250 ml reaktor ble under N2suksessivt tilsatt 91 (5 g, 19,41 mmol), dikloretan

(50 ml), DMF (0,014 ml, 1 % mol) og oksalylklorid (1,86 ml, 21,35 mmol). Blandingen ble varmet opp til 60-65 °C i 2 timer før avkjøling til 0 °C. Deretter ble morfolin

(6,93 g, 79,60 mmol) i dikloretan (20 ml) tilsatt i løpet av 15 min, mens temperaturen ble holdt under 10 °C. Den heterogene løsningen ble deretter rørt i 1 time og 30 min ved romtemperatur og reaksjonen stoppet med vann (30 ml). Tofaseblandingen ble filtrert på en Hyflo Super Cel<®>(10 g) og deretter, etter separasjon, ble det organiske sjiktet konsentrert under redusert trykk. Blandingen ble tatt opp med isopropanol (80 ml) og 12 N HClaq (1,61 ml, 19,41 mmol), rørt i 10 min og konsentrert under redusert trykk. Blandingen ble tatt opp i isopropanol (13 ml), varmet til refluks til det ble dannet en homogen løsning og deretter avkjølt til romtemperatur. Presipitatet ble filtrert, renset med isopropanol (10 ml) og tørket under vakuum ved 40 °C over natten som ga 92 som et off-white pulver med 79 % totalt utbytte.

4-benzylmorfolin-2-karboksylsyre-etylester (1)

En rørt løsning av 4-benzylmorfolin-2-karbonitril (113,0 g, 0,56 mol) i etanol

(1 030 ml) ble behandlet med konsentrert svovelsyre (165 ml) tilsatt i porsjoner.

(Eksoterm, indre temperatur heves fra omgivelsestemperatur til 65 °C.) Blandingen ble deretter varmet opp under refluks i 66 timer. Løsningen ble avkjølt og deretter konsentrert i vakuum til halve volumet, gjort basisk med vandig kaliumkarbonat (obs skumming) og produktet ekstrahert over i dietyleter. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet til tørrhet i vakuum som ga en olje. Dette materialet ble evakuert ytterligere under høyvakuum. Utbytte = 121,3 g (87 %).

Alternativt kan forbindelse 1 syntetiseres som følger:

En 100 liters reaktor tilfestet en skrubber fylt med 1 N NaOH (60 1), ble tilsatt under nitrogenatmosfære med 4-benzylmorfolin-2-karbonitril (1 867 g, 9,23 mol) og etanol (20 1). Ved Tmasse = 15-20 °C, ble konsentrert svovelsyre (2,76 1, 50 mol) tilsatt til løsningen i løpet av 20 min (svært eksoterm). Løsningen ble varmet opp til refluks i 2,5 dager. Deretter ble 10 1 løsningsmiddel destillert fra under vakuum og reaksjonsblandingen avkjølt til Tmasse = 20-25 °C. Vann (401) ble tilsatt i løpet av 25 min, fulgt av Na2C03-løsning (1/2 mettet, 18 1) og NaHC03(1/2 mettet, 7 1) som ga pH~7. Etyl acetat ble tilsatt (15 1) og fasene ble blandet i 15 min. Den organiske fasen ble separert og vannfasen ekstrahert med etylacetat (2 x 101). De kombinerte, organiske sjiktene ble fordampet til tørrhet under vakuum som ga 1 som en gul til brun olje (1 992 g, 87 %).

4-benzylmorfolin-2-karboksylsyre-etylester (lb)

Forbindelse 1 kan separeres i dens enantiomerer ved kiral HPLC under følgende betingelser: Daicel Chiralpak OJ 20 um; 25 cm; 100 % EtOH + 0,3 % DMEA;

0,4 ml/min; deteksjon ved 260 nm. Den ønskede enantiomer lb blir toppeluert ved Rx = 20,25 min.

4-benzylmorfolin-2-karboksylsyre-metoksymetylamid (2)

Til en rørt suspensjon av N,N-dimetylhydroksylamin (6,6 g, 67,6 mmol) i vannfri DCM (200 ml) ble det under nitrogen ved 0 °C dråpevis tilsatt en løsning av trimetylaluminium (2 M løsning i heksan, 34 ml, 67,6 mmol) i løpet av 30 min. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur og ble rørt i 1 time. En løsning av esteren 1 (6,74 g, 27 mmol) i vannfri DCM (100 ml) ble deretter tilsatt dråpevis i løpet av 30 min og reaksjonsblandingen ble rørt over natten før reaksjonen ble stoppet ved forsiktig tilsetting av fosfatbuffer(dinatriumhydrogenfosfat, pH 8)-løsning. Presipitatet ble fjernet ved filtrering gjennom en celittpute og residuet vasket med kloroform. Den organiske fasen ble deretter konsentrert i vakuum og vasket med vann. Vannsjiktet ble reekstrahert med kloroform og de organiske fasene ble kombinert, vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og løsemidlet fordampet i vakuum som ga 2 som en gul olje. Alternativt kan reaksjonsblandingen opparbeides som følger: etter tilsetting av en løsning av esteren 1(1 ekv.) ble reaksjonsblandingen rørt i 1 time før stopping av reaksjonen ved tilsetting av fosfatbuffer(dinatriumhydrogenfosfat, pH 8)-løsning, fulgt av tilsetting av vann. Vannsjiktet reekstraheres med DCM og de organiske fasene kombineres, tørkes over magnesiumsulfat og DCM fordampes i vakuum som gir 2 som en gul olje (3,36 g, 47%).

MW 264,33; C14H20N2O3;

<*>HNMR (CDCI3): 7,47-7,22 (5H, m), 4,55 (1H, d, 1,5 Hz), 4,00 (1H, dd, 11,5 Hz,

1,7 Hz), 3,75 (1H, dt, 11,5 Hz, 2,2 Hz), 3,65 (3H, s), 3,56 (2H, m), 3,17 (3H, s), 2,93 (1H, d, 11,3 Hz), 2,68 (1H, d, 11,3 Hz), 2,30 (2H, 11,3 Hz);

LCMS: (6 min fremgangsmåte) m/z 265 [M+H]<+>, Rx 0,65 min.

4-benzylmorfolin-2-karboksylsyre-metoksymetylamid (2b)

Forbindelse 2 kan separeres i dens enantiomerer ved kiral HPLC under følgende betingelser: Daicel Chiralpak OJ 20 um; 25 cm; n-heptan/isopropanol 80:20 volum:volum; 0,4 ml/min; deteksjon ved 220 nm. Alternativt kan forbindelse 2b syntetiseres i det vesentlige som beskrevet ovenfor for forbindelse 2 ved anvendelse av forbindelse lb istedenfor for forbindelse 1.

2-fenyl-5-fluorbenzylbromid

Tittelforbindelsen ble fremstilt i 5 trinn fra kommersielt tilgjengelig (Aldrich) 5-fluor-salisylsyre ved å følge litteraturfremgangsmåter (JACS, 2000, 122, 4020-4028).

MW 265,13; Ci3Hi0BrF;

*HNMR (CDC13): 7,48-7,38 (5H, m), 7,26-7,19 (1H, m), 7,05 (1H, td, 8,3 Hz, 2,8 Hz), 4,39 (2H, s);

<19>F NMR (CDCI3): -114,72.

(5-fluor-2-metoksyfenyl)-metanol

Til en løsning av 2-metoksy-5-fluorbenzaldehyd (11,093 g, 1 ekv., tilgjengelig fra Aldrich Chemical Company) i metanol ble det ved -10 °C under nitrogenatmosfære tilsatt NaBFL(7,515 g, 2,7 ekv.) porsjonsvis. Løsningen ble varmet opp til romtemperatur og etter 30 min ble reaksjonsløsemidlet fjernet under redusert trykk og erstattet med diklormetan. Denne løsningen ble helt over i vann og ytterligere ekstrahert med diklormetan. De organiske fraksjoner ble samlet opp og tørket (MgS04) og løsemidlet fjernet under redusert trykk som ga tittelforbindelsen som en olje (9,794 g, 87 %).

MW 156,16; C8H9F02;

*H NMR (CDCI3): 2,58 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,63 (d, 2H, 6,3 Hz), 6,78 (dd, 1H, 8,9 Hz og 4,3 Hz), 6,94 (td, 1H, 8,5 Hz og 3,1 Hz), 7,04 (dd, 1H, 8,7 Hz og 3,1 Hz).

5-fluor-2-metoksybenzylklorid

Ren (5-fluor-2-metoksyfenyl)-metanol (19,587g, 1 ekv.) tilsettes til ren SOCl2(42,2 ml, 4,6 ekv.) ved -78 °C under nitrogenatmosfære og løsningen blir deretter varmet opp til romtemperatur og rørt til gassutviklingen stopper opp. Et ekvivalent volum vannfri toluen tilsettes til kolben og løsningen varmes opp til 60 °C. Etter avkjøling blir reaksjonsløsningen helt over i isvann. Toluensjiktet blir separert og tørket (MgS04) og løsemidlet fjernet under redusert trykk. Det urene materialet blir sublimert (60-80 °C/0,05 mBarr) som gir tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (13,40 g, 61 %).

MW 174,60; C8H8C1F0;

^NMR (CDC13): 3,87 (s, 3H), 4,60 (s, 2H), 6,79-7,20 (m, 3H).

2-metoksy-5-fluorbenzylmagnesiumklorid

Magnesiumspon (21,6 g, 0,888 mol, 2 ekv.) og dietyleter (300 ml) tilsettes en reaktor under N2. En løsning av 5-fluor-2-metoksybenzylklorid (116 g, 0,664 mol, 1,5 ekv.) i dietyleter (200 ml) tilsettes i en tilsettingstrakt. Jodkrystaller og små mengder av 5-fluor-2-metoksybenzylkloridløsningen tilsettes og reaksjonsblandingen røres for å initiere reaksjonen. Resten av 5-fluor-2-metoksybenzylkloridløsningen ble deretter tilsatt dråpevis, mens temperaturen i reaksjonsblandingen blir holdt under 28 °C. Blandingen ble rørt ytterligere i 5 min ved 19 °C og etter fullstendig tilsetting blir den hvite suspensjonen dannet.

l-[4-(fenylmetyl)morfolin-2-yl]etan-l-on (3)

Forbindelse 3 oppnås fra 2 (0,730 g, 2,8 mmol) og kommersielt tilgjengelig (Aldrich) metylmagnesiumbromid (1 M løsning i TFIF, 3 ml, 3 mmol, 1,1 ekv.) i vannfri TFIF (25 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 1 etter rensing med automatisert kolonnekromatografi (eluent EtOAc/n-heptan 14/86 -100/0 [v/v]) (0,3 g, 49 %).

MW 235,33; C14H21NO2;

LCMS (6 minutters fremgangsmåten) m/z 220,1 [M+H]<+>, Rx 1,55 min.

l-[4-(fenylmetyl)morfolin-2-yl]propan-l-on (4)

Forbindelse 4 oppnås fra 2 (0,70 g, 2,65 mmol) og kommersielt tilgjengelig (Aldrich) etylmagnesiumbromid (2,65 ml, 7,94 mmol, 3 ekv.) i vannfri TFIF (25 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 1 som en gul olje (583 mg, 89 %).

MW 249,36; C15H23NO2;

LCMS (6 minutter fremgangsmåten) m/z 234,4 [M+H]<+>, RT 1,78 min.

2-metyl-l-[4-(fenylmetyl)morfolin-2-yl]propan-l-on (5)

Forbindelse 5 oppnås fra 2 (3,018 g, 11,4 mmol) og kommersielt tilgjengelig (Aldrich) isopropylmagnesiumklorid (2 M løsning i THF, 17,1 ml, 34,3 mmol, 3 ekv.) i THF (100 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 1 som en gul olje (2,68 g, 89 %);

MW 263,38; C16H25NO2;

LCMS (6 minutters fremgangsmåten): m/z 248,2 [M+H]<+>, RT 2,41 min.

3-metyl-l-[4-(fenylmetyl)morfolin-2-yl]butan-l-on (6)

Forbindelse 6 fremstilles fra 2 (10 g, 37 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (50 ml) og kommersielt tilgjengelig (Aldrich) isobutylmagnesiumbromid (2 M løsning i dietyleter, 56 mmol, 28 ml, 1,5 ekv.) ved å følge generell fremgangsmåte 1. Etter røring i 1 time blir reaksjonen stoppet ved tilsetting av vandig saltsyre (150 ml). THF fjernes i vakuum og dietyleter tilsettes etter pH-justering ved tilsetting av en mettet natriumbikarbonat-løsning. De organiske fasene kombineres, tørkes over magnesiumsulfat og løsemidlet fjernes i vakuum. 6 isoleres i 80 % renhet (8,7 g, 67 % med hensyn til rent produkt).

MW 261,37; C16H23NO2;

LCMS: (6 minutters fremgangsmåte): m/z 267,2 [M+H]<+>, RT 2,753 min.

Syklopentyl- [4-(fenylmetyl)morfolin-2-yl] metanon (7)

Forbindelse 7 fremstilles fra 2 (3,36 g, 12,7 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (120 ml) og kommersielt tilgjengelig (Aldrich) syklopentylmagnesiumbromid (2 M løsning i dietyleter, 19,1 ml, 38,2 mmol, 3 ekv.) ved å følge generell fremgangsmåte 1 i kvantitativt utbytte som en gul olje.

MW 273,38; C17H23NO2;

LCMS (6 min fremgangsmåte): m/z 274 [M+H]<+>, RT 2,24 min.

[4-(fenylmetyl)morfolin-2-yl] (tetrahydro-2H-pyran-4 yl)metanon (8)

Forbindelse 8 oppnås fra 2 (2,84 g, 10,74 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (30 ml) og 4-tetrahydropyranylmagnesiumklorid (Chem. Ber. 98, 1965, 3757) (2 M løsning i tetra-hydro, 6,5 ml, 13 mmol, 1,2 ekv.) ved å følge generell fremgangsmåte 1. Etter 30 min blir ytterligere 4-tetrahydropyranylmagnesiumklorid tilsatt (2 M løsning i dietyleter, 6,5 ml, 13 mmol, 1 ekv.). Etter røring i 2 timer blir reaksjonen stoppet ved tilsetting av ammoniumkloridløsning (30 ml) og etylacetat (30 ml). Vannsjiktet reekstraheres med etylacetat (30 ml) og de organiske fasene kombineres, tørkes over magnesiumsulfat og løsemidlene fjernes i vakuum. Det resulterende residuet renses med ionebyttekromatografi som gir 8 som en gul olje (2,98 g, 96 %).

MW 289,38; C17H23NO3;

LCMS (6 min fremgangsmåte): m/z 290 [M+H]<+>, RT 2,20 min.

Alternativt kan forbindelse 8 fremstilles som følger:

a) Nøytralisering av 92

92 (97 g) suspenderes i toluen (485 ml) under mekanisk røring, og natriumkarbonat

(3,68 N, 97 ml, 1,2 ekv) tilsettes. Deretter blir blandingen fortynnet med vann (194 ml) og rørt i 45 min ved romtemperatur. Deretter blir tofaseblandingen filtrert på Hyflo Super Cel<®>og overført til en skilletrakt. Vannsjiktet kastes og det organiske sjiktet (594,3 g) konsentreres under redusert trykk ved 40 °C til en masse på 348 g. Toluen tilsettes (150 ml) og det organiske sjiktet konsentreres under samme betingelser for å gj en masse på 347 g. Den frie basen av forbindelse 92 som en toluenløsning blir deretter fortynnet med vannfri THF (300 g) og løsningen er klar for å bli tilsatt til Grignard-reagenset.

b) Dannelse av Grignard-reagenset

En inert 3 liters, 3-halset kolbe tilsettes THF (50 ml) og magnesiumspon (9 g,

0,370 mol, 1,25 ekv.). Blandingen varmes til Tmasse = 60 °C og jod (0,150 g) og 4-klortetahydropyran (1 ml) tilsettes. Initiering observeres i løpet av 5 min. Deretter blir

blandingen varmet opp til Tmasse= 63-68 °C og tilsetting av gjenværende 4-klortetrahydropyran (39,19 ml fortynnet med 188 ml THF) utføres i løpet av 1 time, mens Tmasse holdes konstant ved ca. 68 °C. Etter 40 min med røring blir reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur.

c) Grignard-reaksjon

Toluen/THF-løsningen av nøytralisert 92 tilsettes til Grignard-reagenset ved 20-25 °C i

løpet av 45 min. Blandingen røres deretter ved romtemperatur i 1 time. Deretter ble reaksjonen stoppet ved tilsetting ved 0-5 °C til en eddiksyreÆefO-blanding (44,3 ml eddiksyre og 245 ml H2O). Det vandige sjiktet separeres og kastes og det organiske sjiktet vaskes med H2O (60 ml). Vannsjiktet separeres og kastes og det organiske sjiktet vaskes med 2 N NaOH (100 ml). Vannsjiktet separeres og kastes og det organiske sjiktet konsentreres under redusert trykk ved 40 °C til 230 g. Residuet tas opp i IPA (11) og konsentreres som beskrevet ovenfor for å gj 230 g av 8 som en fri base.

[4-(fenylmetyl)morfolin-2-yl](tetrahydro-2H-pyran-4-yl)metanon (8b)

En inert 6 liters reaktor ble tilsatt THF (242,5 ml), magnesium (54,47 g, 2 240 mmol) og 5 % av totalmengden av 4-klortetrahydropyran (12,28 ml, 112 mmol). Deretter ble en liten mengde metyljodid (0,5 ml) og én jodkrystall tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt og varmet opp til 64-66 °C. Etter initiering ble resten av 4-klortetrahydropyran (233,22 ml, 2 127 mmol) fortynnet i THF (890 ml), sakte tilsatt i løpet av 135 min. Blandingen ble varmet opp i ytterligere 30 min før avkjøling til 0 °C. Deretter ble Weinreb-amid 2b (370 g, 1 400 mmol) fortynnet i THF (2 777 ml) tilsatt i løpet av

180 min mellom 0-4 °C og blandingen ble rørt i ytterligere 60 min. Deretter ble eddiksyre (48 ml, 0,83 mmol) tilsatt til blandingen, fulgt av en 55/45:volum/volum:mettet NH4Cl/H20-blanding (2 590 ml), mens temperaturen ble holdt under 9 °C. Det organiske sjiktet ble vasket med en 60/40:volum/volum:mettet NFLClÆfeO-blanding (500 ml) og, etter separasjon, ble toluen (1 800 ml) og vann (1 800 ml) tilsatt til den organiske løsningen. Deretter etter ekstraksjon ble vann (1 100 ml) tilsatt til toluenblandingen som ble gjort basisk med 3,68 M Na2CC>3aq (148 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over

MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk til tørrhet som ga forbindelse 8b som den frie basen (400,8 g, 98,6 % utbytte).

Alternativt kan forbindelse 8b fremstilles som følger:

R-(-)-mandelsyre (1,65 g, 10,8 mmol) tilsettes til en løsning av 8 (3,15 g, 10,8 mmol) i isopropanol (20 ml). Etter 2 min med røring ble en homogen løsning oppnådd ved romtemperatur. Krystallisering begynner etter 5 min med røring for å danne en enkelt rørbar suspensjon. Denne suspensjonen blir deretter rørt i 21 timer ved romtemperatur. Faststoffet blir filtrert og vasket med isopropanol (2 ml). De hvite krystallene tørkes under vakuum ved 40 °C i 5 timer som gir 1,8 g av 8b R-mandelat med 37,5 % utbytte og 99,2 % ee. 0,5 N K2CO3(2,4 ml, 1,2 mmol) tilsettes dråpevis til en rørt suspensjon av 8b R-mandelat (500 mg, 1,13 mmol) i toluen (5 ml). En tofaseløsning oppnås. Den frie basen 8b er fullt og helt til stede i det organiske sjiktet, som separeres, konsentreres på en rotovap og tørkes under vakuum ved 40 °C som gir 8b som en olje med 98 % utbytte.

5,5,5-trifluor-l- [4-(fenylmetyl)morfolin-2-yl] butan-l-on (9)

Forbindelse 9 oppnås fra 2 (1,38 g, 5,23 mmol) og 3,3,3-trifluorpropylmagnesiumbromid (20,9 ml, 10,50 mmol, 2 ekv.) i tørr THF (45 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 1. 3,3,3-trifluorpropylmagnesiumbromid oppnås fra kommersielt tilgjengelig (Aldrich) 3,3,3-trifluorpropylbromid ved å følge generell fremgangsmåte 5. Rensing med ionebyttekromatografi gir 9 som en olje (1,24 g, 78,7 %).

MW 301,31; Ci5Hi8F3N02;

LCMS (6 minutters fremgangsmåten): m/z 302,4 [M+H]<+>, Rx 2,66 min.

5,5,5-trifluor-l-[4-(fenylmetyl)morfolin-2-yl]pentan-l-on (10)

Forbindelse 10 fremstilles fra en løsning av 2 (0,717 g, 2,71 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (20 ml) og 4,4,4-trifluorbutylmagnesiumbromid (0,5 M løsning i dietyleter,

6,5 ml, 3,25 mmol, 1,2 ekv.). 4,4,4-trifluorbutylmagnesiumbromid oppnås fra kommersielt tilgjengelig (Aldrich) 4,4,4-trifluorbutylbromid ved å følge generell fremgangsmåte 5. Etter 30 min blir ytterligere 0,3 ekv. 4,4,4-trifluorbutylmagnesiumbromid tilsatt (0,5 M løsning i dietyleter, 2,5 ml). Etter røring i 2 timer blir løsemidlene fjernet i

vakuum og vann (20 ml) og etylacetat (30 ml) tilsettes til residuet. Den organiske fasen vaskes med saltvann, tørkes over magnesiumsulfat og løsemidlet fjernes i vakuum for å gj 10 som en klar olje (0,985 g). 10 blir tatt med til neste trinn uten ytterligere rensing.

MW 315,34; C16H20NO2F3;

LCMS: (6 min fremgangsmåte): m/z 316 [M+H]<+>, RT 2,9 min.

4-benzylmorfolin-3-on

En løsning av N-benzyl-N-(2-hydroksyetyl)kloracetamid (627,7 g, 2,76 mol) i tert-butanol (0,9 1) blir rørt under nitrogen med oppvarming til 25-30 °C. Kalium-tert-butoksid (2,897 1 av en 1 M løsning i tert-butanol, 2,90 mol, 1,05 ekv.) tilsettes i løpet av 2 timer. Reaksjonsblandingen blir deretter rørt ved romtemperatur i 90 min. Iskaldt vann (61) tilsettes og den resulterende, blakke løsningen ekstraheres med etylacetat. De kombinerte, organiske sjiktene vaskes med saltvann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes i vakuum for å gj en lysebrun olje (441 g, 84 %) som anvendes i neste trinn uten ytterligere rensing;

MW 191,23; CnHi3N02;

*H NMR (CDCI3): 7,29-7,40 (5H, m), 4,67 (2H, s), 4,28 (2H, s), 3,87 (2H, t, 5 Hz), 3,31 (2H,t,5Hz);

LCMS: (12 min fremgangsmåte): m/z 192 [M+H]<+>RT 1,00 min.

4-benzyl-2-(syklopropyl-hydroksymetyl)-morfolin-3-on (75)

Til en løsning av 4-benzylmorfolin-3-on (9,5 g, 50 mmol) i THF (200 ml) blir det tilsatt litiumdiisopropylamid (2 M løsning i THF, 27 ml, 54 mmol, 1,1 ekv.) dråpevis i løpet av 20 min ved -78 °C, fulgt av sakte tilsetting av syklopropylmetylaldehyd (3,85 ml, 55 mmol, 1,1 ekv.). Etter røring ved -78 °C i én time blir reaksjonsblandingen varmet opp til romtemperatur og rørt i ytterligere 6 timer. Reaksjonen blir stoppet ved tilsetting av EtOAc og saltvann. Vannsjiktet ekstraheres med EtOAc og de kombinerte, organiske sjiktene tørkes over magnesiumsulfat og reduseres i vakuum. Rensing ved anvendelse av automatisert kolonnekromatografi (DCM/MeOH, 100/0 til 85/15 [volum/volum]) gir 75 i 70 % renhet med 4-benzylmorfolin-3-on som den viktigste urenheten. Dette produktet blir direkte anvendt i neste trinn.

MW 261,32; C15H19NO3;

LCMS (6 min fremgangsmåte): m/z 261,32 [M+H]<+>, RT 2,23.

(4-benzylmorfolin-2-yl)-syklopropylmetanol (76)

Boran-THF-kompleks (1 M løsning i THF, 30 ml, 30 mmol, 4,1 ekv.) tilsettes sakte til en løsning av 75 (1,9 g, 7,3 mmol) i THF (100 ml). Reaksjonsblandingen varmes opp til 60 °C. Etter 24 timer blir MeOH og saltsyre (2 M, overskudd) tilsatt og den resulterende blandingen varmes opp i én time ved samme temperatur. Etter forsiktig tilsetting av mettet NaHCCVløsning og EtOAc blir vannsjiktet ekstrahert med EtOAc. De kombinerte, organiske sjiktene vaskes med saltvann, tørkes over magnesiumsulfat og løsemidlet fjernes i vakuum. Rensing med ionebyttekromatografi gir 76 (1,1 g, 61 %).

MW 247,34; Ci5H2iN02;

LCMS (6 min fremgangsmåte): m/z 248 [M+H]<+>, RT 2,48 min.

Syklopropyl [4-(fenylmetyl)morfolin-2-yl]metanon (77)

En løsning av dimetylsulfoksid (0,69 ml, 9,7 mmol, 2,2 ekv.) i DCM (4,5 ml) blir sakte tilsatt til en løsning av oksalylklorid (2,43 ml, 4,85 mmol, 1,1 ekv.) i DCM (2,5 ml), fulgt av en løsning av 76 (1,09 g, 4,41 mmol) i DCM (0,7 ml) under nitrogen ved -60 °C. Etter røring i 15 min blir trietylamin (3,14 ml, 22,1 mmol, 5 ekv.) tilsatt og røring fortsetter i 15 min. Etter tilsetting av vann blir sjiktene separert. Vannsjiktet ble vasket med DCM. De kombinerte, organiske sjiktene vaskes med saltvann, tørkes over magnesiumsulfat og løsemidlet fjernes i vakuum. Rensing ved anvendelse av automatisert kolonnekromatografi (EtOAc/n-heksan, 20/80 til -50/50 [volum/volum]) gir 77 som en gul olje (0,69 g, 64 %).

MW 245,32; Ci5Hi9N02;

LCMS (6 min fremgangsmåte): m/z 246,3 [M+H]<+>, RT 1,095 min.

l-(4-benzylmorfolin-2-yl)pentan-l-on (82)

Forbindelse 82 fremstilles fra 2 (0,87 g, 3,28 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (30 ml) og kommersielt tilgjengelig (Aldrich) n-butylmagnesiumbromid (2 M løsning i THF, 5 mmol, 2,5 ml, 1,5 ekv.) ved å følge generell fremgangsmåte 1. Etter røring i 1 time blir ytterligere n-butylmagnesiumbromid (2 M løsning i THF, 1,6 mmol, 0,8 ml) tilsatt og røring fortsatt i 30 min. Reaksjonen stoppes ved tilsetting av ammoniumklorid-løsning (30 ml), fulgt av EtOAc. De organiske fasene kombineres, tørkes over magnesiumsulfat og løsemidlet fjernes i vakuum som gir 82 (0,82 g, 96 %).

MW 261,37; C16H23NO2;

LCMS (6 minutters fremgangsmåten): m/z 262,4 [M+H]<+>, RT 2,34 min.

Eksempel 1

Fremstilling av l-[l,l'-bifenyl]-2-yl-2-morfolin-2-ylpropan-2-ol-hydroklorid (12)

l-[l,l'-bifenyl]-2-yl-2-[4-(fenylmetyl)morfolin-2-ylpropan-2-ol (11)

Forbindelse 11 fremstilles fra 2-fenylbenzylmagnesiumbromid (0,25 M løsning i dietyleter, 5,5 ml, 1,38 mmol) og 3 (275 mg, 1,25 mmol) i vannfri THF (7 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 2. 2-fenylbenzylmagnesiumbromid oppnås fra kommersielt tilgjengelig (Aldrich) 2-fenylbenzylbromid ved å følge generell fremgangsmåte 5. Ytterligere ekvivalenter 2-fenylbenzylmagnesiumbromid (10 ml, 2,5 mmol) ble tilsatt før stopping av reaksjonen med isvann (7 ml). 11 oppnås som en olje i 75 % renhet etter ionebytte(5 g kolonne)-kromatografi og automatisert kolonnekromatografi (EtOAc/n-heptan 0/100 til 50/50 [volum/volum]) og tas med videre til neste trinn uten ytterligere rensing (0,23 g isolert materiale).

MW 387,53; C26H29N02;

LCMS (6 minutters fremgangsmåten): m/z 388,2 [M+H]<+>, Rx 3,37 min.

l-[l,r-bifenyl]-2 yl-2-morfolin-2 ylpropan-2-ol-hydroklorid (12)

12 oppnås fra 11 (204 mg, 0,53 mmol), a-kloretylklorformat (0,23 ml, 2,11 mmol) og polymerstøttet Hunigs base (296 mg, 1,05 mmol) i DCM (5 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 3. Rensing ved anvendelse av ionebyttekromatografi, fulgt av preparativ LCMS og omdanning til hydrokloridsaltet ved å følge generell fremgangsmåte 4, gir 12 som et skum (102 mg, 65 %).

MW 297,36; C19H23NO2HCI;

'HNMR (CD3OD) 8 7,15-7,39 (8H, m), 7,07-7,11 (1H, m), 3,97 (1H, dd, 3,0 Hz,

13,0 Hz), 3,56-3,65 (1H, m), 3,20-3,25 (1H, m), 3,08 (2H, t, 12,5 Hz), 2,82-2,99 (4H, m), 0,60 (3H, s);

LCMS (12 minutters fremgangsmåten): m/z 298,2 [M-HC1+H]<+>, RT 4,38 min.

Eksempel 2

Fremstilling av l-[5-fluor-2-(metyloksy)fenyl]-2-morfolin-2-ylbutan-2-ol-hydroklorid (14)

l-[5-fluor-2-(metyloksy)fenyl]-2-[4-(fenylmetyl)morfolin-2-yl]butan 2-ol (13)

Forbindelse 13 oppnås fra 4 (583 mg, 2,5 mmol) og 2-metoksy-5-fluorbenzyl-magnesiumbromid (5,5 ml, 2,75 mmol, 1,1 ekv.) i vannfri THF (15 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 2. Ytterligere ekvivalenter 2-metoksy-5-fluorbenzyl-magnesiumbromid (2 M løsning i dietyleter, 10 ml, 5,0 mmol) tilsettes etter 30 min og blandingen varmes opp til romtemperatur og røres over natten. Etter rensing med ionebyttekromatografi blir 13 oppnådd som en gul olje i 67 % renhet (702 mg). Forbindelsen tas med til neste trinn uten ytterligere rensing.

MW 373,47; C22H28FNO3;

LCMS (6 minutters fremgangsmåten): m/z 374,2 [M+H]<+>, Rx 3,17 min.

l-[5-fluor-2-(metyloksy)fenyl]-2-morfolin-2-ylbutan-2-ol-hydroklorid (14)

14 oppnås fra 13 (717 mg, 1,92 mmol), a-kloretylklorformat (0,83 ml, 3,84 mmol,

4 ekv.) og polymerstøttet Hunigs base (1,08 g, 3,84 mmol, 2 ekv.) i DCM (17 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 3. Rensing med ionebyttekromatografi, fulgt av preparativ LCMS og omdanning til hydrokloridsaltet ved å følge generell fremgangsmåte 4, gir 14 som et faststoff (185 mg, 30 %).

MW 319,81; C15H22FNO3HCI;

*H NMR (CD3OD) 8 6,94 (1H, dt, 1,5 Hz, 9 Hz), 6,81-6,84 (2H, m), 4,07 (1H, dd, 3,5, 13 Hz), 3,67-3,76 (4H, m), 3,56 (1H, dd, 2,5 Hz, 11 Hz), 3,33 (1H, m), 3,14-3,25 (1H, m), 3,00-3,08 (2H, m), 2,84 (2H, 14 Hz), 1,37-1,51 (1H, m), 1,05-1,19 (1H, m), 0,82 (3H,t,7,5 Hz);

LCMS (12 minutters fremgangsmåten): m/z 284,1 [M-HC1+H]<+>, RT 3,76 min.

Eksempel 3

Fremstilling av 2-morfolin-2-yl-l-{2-[(trifluormetyl)oksy]fenyl]butan-2-ol-hydroklorid (16)

2-[4-(fenylmetyl)morfolin-2-yl]-l-{2-[trifluormetyl)oksy]fenyl}butan-2-ol (15)

Forbindelse 15 oppnås fra 4 (1,1 g, 4,71 mmol) og kommersielt tilgjengelig (Fluorochem) 2-trifluormetoksybenzylmagnesiumbromid (10,4 ml, 5,19 mmol, 1,1 ekv) i vannfri THF (31 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 2. Etter 30 min blir ytterligere ekvivalenter 2-trifluormetoksybenzylmagnesiumbromid tilsatt (0,5 M løsning i dietyleter, 4,71 ml, 2,36 mmol). Rensing med ionebyttekromatografi gir 15 som en olje (1,88 g, 98 %).

MW 409,45; C22H26F3N03;

LCMS (6 minutters fremgangsmåten): m/z 410,4 [M+H]<+>, RT 3,28 min.

2-morfolin-2-yl-l-{2-[(trilfuormetyl)oksy]fenyl}butan-2-ol-hydroklorid (16)

16 oppnås fra 15 (1,88 g, 4,59 mmol), a-kloretylklorformat (1,98 ml, 18,4 mmol) og polymerstøttet Hiinigs base (2,58 g, 9,18 mmol) i DCM (40 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 3. Rensing ved anvendelse av ionebyttekromatografi, fulgt av automatisert kolonnekromatografi (eluent, MeOH/DCM 0/100 til 20/80 [volum/volum]) og

omdanning til hydrokloirdsaltet ved å følge generell fremgangsmåte 4, gir 16

(258,5 mg, 17 %) som en hvitt faststoff.

MW 319,33; C15H20F3NO3HCI;

<*>HNMR (CD3OD) - 5 7,53 (1H, dd, 2 Hz, 7,5 Hz), 7,27-7,38 (3H, m), 4,20 (1H, dd, 3,5 Hz, 13 Hz), 3,85 (1H, td, 3 Hz, 13 Hz), 3,70 (1H, dd, 2 Hz, 11 Hz), 3,44 (1H, d, 13 Hz), 3,27-3,34 (1H, m), 3,12-3,22 (2H, m), 3,07 (1 H, d, 14 Hz), 2,96 (1 H, d, 14 Hz), 1,55 (1H, sekstett, 7,5 Hz), 1,26 (1H, sekstett, 7,5 Hz), 0,93 (3H, t, 7,5 Hz).

LCMS (12 minutters fremgangsmåten): m/z 320,4 [M-HC1+H]<+>, RT 2,77 min.

Eksempel 4

Fremstilling av l-[l,l'-bipfenyl]-2-yl-2-morfolin-2-ylbutan-2-ol-hydroklorid (18)

l-[l,l'-bifenyl]-2-yl-2-[4-(fenylmetyl)morfolin-2-ylbutan-2-ol (17)

Forbindelse 17 oppnås fra 3 (601 mg, 2,58 mmol) og 2-fenylbenzylmagnesiumbromid (0,25 M løsning i dietyleter, 11,5 ml, 2,84 mmol) i vannfri THF (15 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 2. 2-fenylbenzylmagnesiumbromid fremstilles fra kommersielt tilgjengelig (Aldrich) 2-fenylbenzylbromid ved å følge generell fremgangsmåte 5. Ytterligere ekvivalenter 2-fenylbenzylmagnesiumbromid (10,32 ml, 2,58 mmol) tilsettes. Rensing med ionebyttekromatografi, fulgt av automatisert kolonnekromatografi (eluent, EtOAc/n-heptan 0/100 til 50/50 [volum/volum]) gir 17 (705 mg, 68 %) som en fargeløs olje i 91 % renhet som blir direkte anvendt i neste trinn.

MW 401,55; C27H31NO2;

LCMS (6 minutters fremgangsmåten): m/z 402,2 [M+H]<+>, RT 3,56 min

l-(l,l'-bifenyl]-2-yl-2-morfolin-2-ylbutan-2-ol-hydroklorid (18)

18 oppnås fra 17 (705 mg, 1,76 mmol), a-kloretylklorformat (0,76 ml, 7,02 mmol) og polymerstøttet Hunigs base (988 g, 3,52 mmol) i DCM (15 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 3. Rensing med ionebyttekromatografi, fulgt av automatisert kolonnekromatografi (eluent, MeOH/DCM 5/95 til 20/80 [volum/volum]) og omdanning til hydrokloridsaltet ved å følge generell fremgangsmåte 4, gir 18 (0,37 g, 62 %) som et gult skum.

MW 347,82; C20H25NO2HCl;

'HNMR (CD3OD) 8 7,43-7,46 (1H, m), 7,29-7,34 (3H, m), 7,14-7,25 (5H, m), 7,06-7,11 (1H, m), 3,94 (1H, dd, 3,5 Hz, 13 Hz), 3,55-3,64 (1H, m), 3,37 (1H, dd, 1,5 Hz, 11 Hz), 3,09 (2H, d, 12,5 Hz), 2,80-2,99 (4H, m), 1,11-1,23 (1H, m), 0,91 (1H, m), 0,38 (3H, t, 7,5 Hz).

LCMS (12 minutters fremgangsmåten): m/z 312,1 [M-HC1+H]<+>, RT 4,67 min.

Eksempel 5

Fremstilling av l-[5-fluor-2-(metyloksy)fenyl]-3-metyl-2-morfolin-2-ylbutan-2-ol-hydroklorid (20)

l-[5-fluor-2-(metyloksy)fenyl]-3-metyl-2-[4-(fenylmetyl)morfolin-2-yl]butan-2-ol

(19)

Forbindelse 19 oppnås fra 5 (0,7 g, 2,83 mmol) og 2-metoksy-5-fluorbenzylmagnesium-bromid (6,2 ml, 3,11 mmol, 1,1 ekv.) i vannfri TFIF (15 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 2. Ytterligere ekvivalenter 2-metoksy-5-fluorbenzylmagnesiumbromid (8,49 ml, 4,25 mmol) tilsettes og blandingen varmes opp til romtemperatur og røres over natten. Rensing ved anvendelse av automatisert kolonnekromatografi (eluent, n-heptan/EtOAc 100/0 til 75/25 [volum/volum]) gir 19 (0,53 g, 48 %).

MW 387,5; C23H30FNO3;

LCMS (6 minutters fremgangsmåten): m/z 388,2 [M+H]<+>, Rx 3,21 min.

l-[5-fluor 2-(metyloksy)fenyl]-3-metyl-2-morfolin-2-ylbutan-2-ol-hydroklorid (20)

20 oppnås fra 19 (523 mg, 1,35 mmol), a-kloretylklorformat (0,58 ml, 5,40 mmol,

4 ekv.) og PS-DIEA (0,76 g, 2,70 mmol, 2 ekv.) i DCM (10 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 4. Rensing med ionebyttekromatografi og omdanning til hydrokloridsaltet ved å følge generell fremgangsmåte 4, gir 20 som et off-white faststoff (0,26 g, 58 %).

MW 333,83; Ci6H24FN03 HCl;

'HNMR (CD3OD) 8 7,10 (1H, d, 9,5 Hz), 6,94 (2H, d, 6 Hz), 4,07 (1H, dd, 3,5 Hz,

13 Hz), 3,71-3,88 (5H, m), 3,21-3,47 (2H, m), 2,99-3,11(4H, m), 1,8 (1H, septett, 7 Hz), 1,04 (3H, d, 7 Hz), 0,94 (3H, d, 7,0 Hz);

LCMS (12 minutters fremgangsmåten): m/z 298 [M-HC1+H]<+>, RT 4,29 min.

Eksempel 6

Fremstilling av 3-metyl-l-[(2-metyloksy)fenyl]-2-morfolin-2-ylbutan-2-ol-hydroklorid (22) 2-(4-benzylmorfolin-2-yl)-l-(2-metoksyfenyl)-3-metylbutan-2-ol (21)

Forbindelse 21 oppnås fra 5 (1,5 g, 6,06 mmol) og 2-metoksybenzylmagnesiumbromid (tilgjengelig fra Rieke-Metals) (0,25 M løsning i TFIF, 33,9 ml, 8,49 mmol) i vannfri THF (30 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 1. Rensing med kolonnekromatografi (eluent, EtOAc/n-heptan 0/100 til 40/60 [volum/volum]) gir 21 som fargeløs olje (1,45 g, 84%).

MW 369,51; C23H31NO3HCI;

LCMS (6 minutters fremgangsmåten): m/z 370,2 [M+HC1+H]<+>, RT 2,77 min.

3-metyl-l-[(2-metyloksy)fenyl]-2-morfolin-2-ylbutan-2-ol-hydroklorid (22)

22 oppnås fra 21 (1,24 g, 3,37 mmol), a-kloretylklorformat (3,63 ml, 33,7 mmol) og polymerstøttet Hiinigs base (4,72 g, 16,8 mmol) i DCM (45 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 3. Rensing ved anvendelse av ionebyttekromatografi, fulgt av kiral, preparativ HPLC (n-heptan EtOH:DEA 85:15:0,2 gradient, kiralcel-OD) gir to enantiomerer, den først eluerende enantiomeren (Rx 9,5 min) og den andre eluerende enantiomeren (Rx 11,41 min). De to enantiomerene omdannes til deres respektive hydrokloridsalter 22a (146 mg) og 22b (138 mg) og oppnås som hvite faststoffer (28 % totalt kombinert utbytte).

MW 315,84; C16H25NO3HCI;

*H NMR (CD3OD) 8 7,22-7,34 (2H, m), 6,85-6,95 (2H, m), 4,08 (1H, dd, 3,6 Hz, 12,8 Hz), 3,86-3,9 (4H, m), 3,77 (1H, td, 2,45 Hz, 12,4 Hz), 3,22-3,28 (1H, m), 3,24 (1H, d, 12,8 Hz), 2,95-3,11 (4H, m), 1,83 (1H, septett, 6,8 Hz), 1,16 (3H, d, 7,0 Hz), 0,95 (3H, d, 7,0 Hz);

LCMS (12 minutters fremgangsmåten): m/z 280,2 [M-HC1+H]<+>, RT 4,05 min.

Eksempel 7

Fremstilling av l-[2-(etyloksy)fenyl]-3-metyl-2-morfolin-2-ylbutan-2-ol-hydroklorid (24)

1- [2-(etyloksy)fenyl]-3-metyl-2- [4-fenylmetyl)morfolin-2-ylbutan-2-ol (23)

Forbindelse 23 oppnås fra 5 (1,5 g, 6,06 mmol) og 2-etoksybenzylmagnesiumklorid (tilgjengelig fra Rieke-Metals) (0,25 M løsning i THF, 34 ml, 8,49 mmol) i vannfri THF (30 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 2. Etter gjentagende rensing med automatisert kolonnekromatografi (eluent MeOH/DCM 0/100 til 10/90 [volum/volum], fulgt av EtOAc/DCM 0/100 til 50/50 [volum/volum]) blir 23 oppnådd som fargeløs olje (0,8 g, 35 %).

MW 383,54, C24H33N03;

LCMS (6 minutters fremgangsmåten): m/z 384,4 [M+H]<+>, RT 3,04 min.

l-[2-(etyloksy)fenyl]-3-metyl-2-morfolin-2-ylbutan-2-ol-hydroklorid (24)

24 oppnås fra 23 (766 mg, 2,0 mmol), a-kloretylklorformat (0,86 ml, 8,0 mmol) og polymerstøttet Hunigs base (1,12 g, 4,0 mmol) i DCM (30 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 3. Rensing ved anvendelse av ionebyttekromatografi, fulgt av automatisert kolonnekromatografi (eluent, MeOH/DCM 0/100 til 20/80 [volum/volum]) og kiral preparativ kromatografi (n-heptan:EtOH:DEA 95:5:0,2 gradient, kiracel AD) gir den først eluerende enantiomeren (Rx 13,40 min) og den andre eluerende enantiomeren (Rx 15,63 min). Etter omdanning til deres respektive hydrokloridsalter, blir 24a (85 mg) og 24b (79 mg) oppnådd som brune faststoffer (28 % kombinert utbytte).

MW 293,36 C17H27NO3 HCI;

'HNMR (CD3OD) 8 7,06-7,09 (1H, m), 6,95-7,01 (1H, m), 6,66-6,75 (2H, m), 3,80-3,92 (3H, m), 3,46-3,63 (2H, m), 2,96-3,15 (2H, m), 2,66-2,86 (4H, m), 1,54-1,63 (1H, m), 1,22 (3H, t, 7,0 Hz), 0,82 (3H, d, 7,0 Hz), 0,71 (3H, d, 7,0 Hz);

LCMS (12 minutters fremgangsmåten): m/z 294,2 [M-HC1+H]<+>, RT 4,60 min.

Eksempel 8

3-metyl-2-morfolin-2-yl-l-{2-[(trifluormetyl)oksy]fenyl}butan-2-ol-hydroklorid

(26)

3-metyl-2-[4-(fenylmetyl)morfolin-2-yl]-l-{2-[(trifluormetyl)oksy]fenyl}butan-2-ol

(25)

Forbindelse 25 oppnås fra 5 (953 mg, 3,85 mmol) og kommersielt tilgjengelig (Fluorochem) 2-trifluormetoksybenzylmagnesiumbromid (8,48 ml, 4,24 mmol, 1,1 ekv.) i vannfri THF (25 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 3 og tilsetting av ytterligere 2-trifluormetoksybenzylmagnesiumbromid (3,85 ml, 1,93 mmol). Rensing med ionebyttekromatografi gir 25 som en gul olje i 86 % renhet som anvendes i neste trinn uten ytterligere rensing (1,53 g isolert materiale).

MW 423,38; C23H28F3NO3;

LCMS (6 minutters fremgangsmåten): m/z 424,1 [M+H]<+>, Rx 3,53 min.

3-metyl-2-morfolin-2-yl-l-{2-[(trifluormetyl)oksy]fenyl}butan-2-ol-hydroklorid

(26)

26 oppnås fra 25 (1,53 g, 3,61 mmol), a-kloretylklorformat (1,55 ml, 14,5 mmol,

4 ekv.) og polymerstøttet Hunigs base (2,03 g, 7,23 mmol, 2 ekv.) i DCM (30 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 3. Rensing med ionebyttekromatografi, fulgt av automatisert kolonnekromatografi (eluent, MeOH/DCM 0/100 til 20/80 [volum/volum]) og omdanning til hydrokloridsaltet ved å følge generell fremgangsmåte 4, gir 26 som et gult faststoff (0,4 g, 29 %).

MW 379,82; C16H22F3NO3HCI;

'HNMR (CD3OD) 8 7,46 (1H, dd, 1,5 Hz, 7,5 Hz), 7,14-7,24 (3H, m), 3,94 (1H, dd, 3,5 Hz, 13 Hz), 3,80 (1H, dd, 2,5 Hz, 11,5 Hz) 3,69 (1H, td, 2,5 Hz, 13 Hz), 3,27 (1H, d, 13 Hz), 3,13 (1H, d, 12,5 Hz), 2,72-3,02 (4H, m), 1,70 (1H, septett, 7 Hz), 0,94 (3H, d, 7 Hz), 0,84 (3H, d, 7,0 Hz).

LCMS (12 minutters fremgangsmåten): m/z 334,4 [M-HC1+H]<+>, RT 2,94 min.

Eksempel 9

Fremstilling av l-[l,l'-bifenyl]-2-yl-3-metyl-2-morfolin-2-ylbutan-2-ol-hydroklorid

(28)

l-[l,l'-bifenyl]-2yl-3-metyl-2-[4-(fenylmetyl)morfolin-2-ylbutan-2-ol(27)

Forbindelse 27 oppnås fra 5 (0,7 g, 2,83 mmol) og 2-fenylbenzylmagnesiumbromid (12,5 ml, 3,11 mmol) i vannfri THF (15 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 2 og ytterligere ekvivalenter 2-fenylbenzylmagnesiumbromidreagens (11,3 ml, 5,66 mmol). 2-fenylbenzylmagnesiumbromid fremstilles fra kommersielt tilgjengelig (Aldrich) 2-fenylbenzylbromid ved å følge generell fremgangsmåte 5. Rensing ved anvendelse av ionebyttekromatografi, fulgt av automatisert kolonnekromatografi (eluent, EtOAc/n-heptan 0/100 til 20/80 [volum/volum]) gir 27 som en olje (0,46 g, 40 %).

MW 415,58; C28H33NO2;

LCMS (6 minutters fremgangsmåten): m/z 416,2 [M+H]<+>, RT 3,45 min.

l-|ia'-bifenyl|-2 yl-3-niet>l-2-niorfolin-2-ylbutan-2-ol-hydroklorid (28)

28 oppnås fra 27 (405 mg, 0,976 mmol), a-kloretylklorformat (0,42 ml, 3,9 mmol) og polymerstøttet Hunigs base (0,55 g, 1,95 mmol) i DCM (7 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 3. Det urene produktet renses ved anvendelse av ionebyttekromatografi og omdannes deretter til hydrokloridsaltet ved å følge generell fremgangsmåte 4 for å gi 28 som et hvitt faststoff (0,23 g, 71 %).

MW 361,91; C21H27NO2HCI;

*H NMR (CD3OD) 8 7,61-7,64 (1H, m), 7,19-7,47 (8H, m), 3,95 (1H, dd, 4 Hz, 13 Hz), 3,61-3,71 (2H, m), 3,04-3,19 (4H, m), 2,96 (1H, td, 4 Hz, 12,6 Hz), 2,70 (1H, dd, 13, 11,5 H), 1,67 (1H, septett, 7 Hz), 0,75 (3H, d, 7 Hz), 0,63 (3H, d, 7 Hz);

LCMS (12 minutters fremgangsmåten): m/z 326,2 [M-HC1+H]<+>, RT 5,02 min.

Eksempel 10

Fremstilling av l-(4-fluor[l,l'-bifenyl]-2-yl)-3-metyl-2-morfolin-2-ylbutan-2-ol-hydroklorid (30)

l-(4-fluor[l,l'-bifenyl]-2-yl)-3-metyl-2-[4-(fenylmetyl)morfolin-2-ylbutan-2-ol-hydroklorid (29)

Forbindelse 29 oppnås fra 5 (1,13 g, 4,57 mmol) og 2-fenyl-5-fluorbenzylmagnesium-bromid (0,5 M i TFIF, 10,5 ml, 5,03 mmol) i vannfri TFIF (30 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 2 (ytterligere 2-fenyl-5-fluorbenzylmagnesiumbromid (0,33 ekv. 3 ml, 1,51 mmol) tilsettes etter 30 min). 2-fenyl-5-fluorbenzylmagnesiumbromid oppnås fra 2-fenyl-5-fluorbenzylbromid ved å følge generell fremgangsmåte 5. Rensing med ionebyttekromatografi, fulgt av automatisert kolonnekromatografi (eluent, EtOAc/n-heptan 0/100 til 20/80 [volum/volum]) gir 29 som en gul olje i 86 % renhet som blir direkte anvendt i neste trinn (1,58 g utvunnet materiale).

MW 415,58; C28H33NO2;

LCMS (6 minutters fremgangsmåten): m/z 434,5 [M+H]<+>, Rx 3,71 min.

l-(4-fluor[l,l-bifenyl]-2-yl)-3-metyl-2-morfolin-2-ylbutan-2-ol-hydroklorid(30)

30 oppnås fra 29 (1,58 g, 3,63 mmol), a-kloretylklorformat (1,57 ml, 3,63 mmol) og polymerstøttet Hunigs base (2,04 g, 7,26 mmol) i DCM (30 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 3. Det urene produktet renses ved anvendelse av ionebyttekromatografi, automatisert kolonnekromatografi (eluent, MeOH/DCM 0/100 til 20/80 [volum/volum]) og preparativ LCMS. Omdanning til hydrokloridsaltet ved å følge generell fremgangsmåte 4, gir 30 som et gult faststoff (0,3 g, 22 %).

MW 379,91; C21H26FNO2HCI;

*HNMR (CD3OD) 8 7,20-7,35 (6H, m), 7,07-7,14 (1H, m), 6,90 (1H, td, 2,5 Hz, 8,5 Hz), 3,83 (1H, d, br, 10 Hz), 3,56 (2H, t, 10 Hz), 3,03-3,12 (2H, m), 2,79-2,98 (3H, m), 2,63 (1H, t, 11,5 Hz), 1,55 (1H, kvintett, 7 Hz), 0,64 (3H, d, 7 Hz), 0,51 (3H, d, 7 Hz);

LCMS (12 minutters fremgangsmåten): m/z 344,1 [M-HC1+H]<+>, RT 5,14 min.

Eksempel 11

Fremstilling av l-[5-fluor-2-(metyloksy)fenyl]-4-metyl-2-morfolin-2-yl-pentan-2-ol-hydroklorid (32)

l-[5-fluor-2-(metyloksy)fenyl]-4-metyl-2 [4-(fenylmetyl)morfolin-2-yl]pentan-2-ol

(31)

Forbindelse 31 oppnås fra 6 (465 mg, 1,78 mmol) og 2-metoksy-5-fluorbenzyl-magnesiumbromid (3,92 ml, 1,96 mmol, 1,1 ekv.) i tørr THF (10 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 2. Rensing med ionebyttekromatografi, fulgt av automatisert kolonnekromatografi (eluent, EtOAc/n-heptan 0/100 til 40/60 [volum/volum]) gir 31 som en olje (448 mg, 83 % renhet).

MW 401,53; C24H32FNO3;

LCMS (6 minutters fremgangsmåten): m/z 402,2 [M+H]<+>, RT 3,40 min.

l-[5-fluor-2-(metyloksy)fenyl]-4-metyl-2-morfolin-2-ylpentan-2-ol-hydroklorid (32)

32 oppnås fra 31 (448 mg, 1,12 mmol), a-kloretylklorformat (0,48 ml, 4,47 mmol,

4 ekv.) og polymerstøttet Hunigs base (628 g, 2,23 mmol, 2 ekv.) i DCM (10 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 3. Rensing med ionebyttekromatografi, fulgt av preparativ LCMS og omdanning til hydrokloridsaltet ved å følge generell fremgangsmåte 4, gir 32 som et hvitt faststoff (0,11 g, 32 %).

MW 347,72; C17H26FNO3HCI;

'HNMR (CD3OD) 8 7,05-7,08 (1H, m), 6,95-6,98 (2H, m), 4,16 (1H, dd, 3 Hz,

12,5 Hz), 3,75-3,86 (4H, m), 3,67 (1H, d, 10,5 Hz), 3,51 (1H, d, 12 Hz), 3,25-3,29 (1H, m), 3,07-3,20 (2H, m), 2,94 (2H, 14 Hz), 1,86-1,9 (1H, m), 1,53 (1H, dd, 5,5 Hz,

14,5 Hz), 1,13 (1H, dd, 14,5 Hz, 5,5 Hz), 0,94 (3H, d, 2,5 Hz), 0,92 (3H, d, 2,5 Hz).

LCMS (12 minutters fremgangsmåten): m/z 312,1 [M-HC1+H]<+>, RT 4,61 min.

Eksempel 12

Fremstilling av l-[2-(etyloksy)fenyl]-4-metyl-2-morfolin-2-ylpentan-2-ol (34)

1- [2-(etyloksy)fenyl]-4-metyl-2- [4-(fenylmetyl)morfolin-2-ylpentan-2-ol (33)

Forbindelse 33 oppnås fra 6 (3,0 g, 11,5 mmol) og 2-etoksybenzylmagnesiumklorid (tilgjengelig fra Rieke Metals) (0,25 M i dietyleter, 50,5 ml, 12,6 mmol) i vannfri TFIF (55 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 2. Ytterligere to ekvivalenter 2-etoksybenzylmagnesiumklorid (92 ml, 23 mmol) tilsettes etter 30 min. Rensing med automatisert kolonnekromatografi (eluent, EtOAc/n-heptan 100 til 25/75 [volum/volum]) gir 33 (3,21 g) som en fargeløs olje i 86 % renhet som en blanding av diastereomerer.

MW 397,56; C25H35NO3.

LCMS (6 minutters fremgangsmåten): m/z 398,3 [M+H]<+>, RT 3,42 & 3,60 min.

1- [2-(etyloksy)fenyl]-4-metyl-2-morfolin-2-ylpentan-2-ol (34)

34 oppnås fra 33 (3,20 mg, 8,06 mmol), a-kloretylklorformat (3,48 ml, 32,2 mmol) og polymerstøttet Hunigs base (4,53 g, 16,1 mmol) i DCM (100 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 3. Rensing med ionebyttekromatografi, fulgt av automatisert kolonnekromatografi (eluent, MeOH/DCM 5/95 til 40/60 [volum/volum]) og preparativ LCMS gir 34. Kiral, preparativ kromatografi (n-heptan:EtOH:DEA 60:40:0,2 gradient, kiralcel-OD) gir den først eluerende enantiomeren 34a (13 mg) (Rx 8,25 min) og den andre eluerende enantiomeren 34b (Rx 10,17 min) som fargeløse oljer.

MW 307,44; C18H29NO3;

'HNMR (CDCI3) 6 7,16-7,22 (2H, m), 6,84-6,93 (2H, m), 3,97-4,17 (2H, m), 3,90 (1H, dd, 3 Hz, 11 Hz), 3,53 (1H, td, 3 Hz, 11 Hz), 3,37 (1H, dd, 2 Hz, 10 Hz), 3,18 (1H, d, 12 Hz), 3,04 (1H, d, 14 Hz), 2,74-2,91 (4H, m), 1,89 (1H, septett, 6 Hz), 1,52 (1H, dd, 5,5 Hz, 14 Hz), 1,44 (3H, t, 7 Hz), 1,11 (1H, dd, 6 Hz, 14 Hz), 0,93 (3H, d, 7 Hz), 0,90 (3H,d,7Hz);

LCMS (12 minutters fremgangsmåten): m/z 308,2 [M-HC1+H]<+>, RT 4,92 min.

Eksempel 13

Fremstilling av 4-metyl-2-morfolin-2-yl-l-{2-[(trifluormetyl)oksy]fenyl}pentan-2-ol-hydroklorid (36)

4-metyl-2-[4-(fenylmetyl)morfolin-2-yl]-l-2-[trifluormetyl)oksy]fenyl}pentan-2-ol

(35)

Forbindelse 35 fremstilles fra 6 (0,83 g, 3,19 mmol) og kommersielt tilgjengelig (Fluorochem) 2-trifluormetoksybenzylmagnesiumbromid (0,5 M løsning i TFIF,

7,02 ml, 3,51 mmol, 1,1 ekv.) i vannfri THF (21 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 2. Ytterligere ekvivalenter (3,19 ml, 1,60 mmol) 2-trifluormetoksybenzylmagnesiumbromid tilsettes etter 30 min. Rensing med ionebyttekromatografi gir 35 som en gul olje (1,39 g, 99,5 %).

MW 437,51; C24H3oF3N03;

LCMS (6 minutters fremgangsmåten): m/z 438,1 [M+H]<+>, Rx 3,70 min.

4-metyl-2-morfolin-2-yl-l-{2-[(trifluormetyl)oksy]fenyl}pentan-2-ol-hydroklorid

(36)

36 oppnås fra 35 (1,39 g, 3,18 mmol), a-kloretylklorformat (1,37 ml, 12,7 mmol,

4 ekv.) og polymerstøttet Hunigs base (1,79 g, 6,36 mmol, 2 ekv.) i DCM (25 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 3. Rensing med ionebyttekromatografi, fulgt av prepara tiv LCMS og omdanning til hydrokloirdsaltet ved å følge generell fremgangsmåte 4, gir 36 (0,16 g, 14 %) som skum.

MW 383,82; CnHwFsNOsHCl;

<*>HNMR (CD3OD) 8 7,43 (1H, d, 7 Hz), 7,16-7,27 (3H, m), 4,05 (1H, dd, 3 Hz, 13 Hz), 3,58-3,74 (2H, m), 3,35-3,40 (1H, m), 3,23- 3,14 (1H, m), 2,97-3,10 (3H, m), 2,76 (1H, d, 14 Hz), 1,75 (1H, septett, 6,5 Hz), 1,42 (1H, dd, 6 Hz, 14,5 Hz), 0,98-1,11 (1H, m) 0,83 (3H, d, 6 Hz), 0,81 (3H, d, 6 Hz);

LCMS (12 minutters fremgangsmåten): m/z 348,4 [M-HC1+H]<+>, RT 3,15 min.

Eksempel 14

Fremstilling av l-[l,l'-bifenyl]-2-yl-4-metyl-2-morfolin-2-ylpentan-2-ol-hydroklorid (38)

2-(4-benzylmorfolin-2-yl)-l-bifenyl-2-yl-4-metylpentan-2-ol (37)

Forbindelse 37 fremstilles fra 6 (2,5 g, 9,56 mmol) og 2-fenylbenzylmagnesiumbromid (0,25 M løsning, 42,1 ml, 10,5 mmol, 1,1 ekv.) i vannfri THF (21 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 2. 2-fenylbenzylmagnesiumbromid fremstilles fra kommersielt tilgjengelig (Aldrich) 2-fenylbenzylbromid ved å følge generell fremgangsmåte 5. Ytterligere 3 ekvivalenter 2-fenylbenzylmagnesiumbromid tilsettes for å drive reaksjonen mot fullstendig reaksjon. Rensing med automatisert kolonnekromatografi (eluent, EtOAc/n-heptan 0/100 til 25/75 [volum/volum]) gir 37 (2,07g, 50 %) som anvendes i neste trinn uten ytterligere rensing.

MW 429,61; C29H35NO2; FIA<+>: m/z 430 [M+H]<+>.

l-[l,l'-bifenyl)-2-yl-4-metyl-2-morfolin-2-yl-pentan-2-ol(38)

Forbindelse 38 oppnås fra 37 (2,07 g, 4,81 mmol), a-kloretylklorformat (2,08 ml,

19,3 mmol) og polymerstøttet Hunigs base (2,7 g, 9,6 mmol) i DCM (60 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 3. Rensing med ionebyttekromatografi og krystallisering fra MeOH/dietyleter gir 38 som et hvitt faststoff (738 mg, 45 %).

MW 339,48; C22H29NO2;

'HNMR (CDCI3) 6 7,29-7,46 (8H, m), 7,23-7,28 (1H, m), 3,79-3,91 (2H, m), 3,66 (1H, dd, 10,9 Hz, 1,7 Hz), 3,18 (2H, dd, 12,8 Hz, 25,8 Hz), 2,84-3,04 (3H, m), 2,75 (1H, t, 11,5 Hz), 1,56-1,68 (1H, m), 1,22 (1H, dd, 5,65 Hz, 14,7 Hz), 0,98 (1H, dd, 5,65 Hz, 14,7 Hz), 0,81 (3H, d, 3,2 Hz), 0,78 (3H, d, 3,0 Hz).

LCMS (12 minutter fremgangsmåten): m/z 340,3 [M+H]<+>, RT 5,62 min.

Fenylmetyl-2-[l,l'-bifenyl]-2-ylmetyl)-l-hydroksy-3-metylbutyl]morfolin-4-karboksylat (cbz 38)

Benzylklorformat (0,37 ml, 2,61 mmol) tilsettes til en rørt blanding av 38 (738 mg, 2,17 mmol) med NaHC03(0,41 g) i en suspensjon av dietyleter og vann (24 ml) under N2ved romtemperatur. Etter 1 time blir reaksjonen stoppet med isvann (15 ml) og blandingen fortynnet med DCM. De to fasene separeres, og vannfasen blir ytterligere ekstrahert med DCM, de kombinerte, organiske fraksjoner tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes i vakuum. Den isolerte oljen renses ved anvendelse av automatisert kolonnekromatografi (eluent, EtOAc/n-heptan 0/100 til 30/70 [volum/- volum]), fulgt av kiral, preparativ kromatografi (heptan:EtOH:DEA 35:65:0,2 gradient, kiracel AD-H) som gir den første eluerende enantiomeren, cbz-38a (Rx 2,61 min) og den andre eluerende enantiomeren, cbz-38b (Rx 2,99 min), begge som en fargeløs olje.

MW 473,62; C30H35NO4: LCMS (6 minutters fremgangsmåten): m/z 456,3 |M-H20+H]+ og 496,2 [M+Na]<+>; RT 5,34 min. l-[l,l'-bifenyl]-2-yl-4-metyl-2-morfolin-2-ylpentan-2-ol-hydroklorid (38a)

Palladium på karbon (10 vekt%) (0,4 g) tilsettes til en rørt løsning av cbz-38a (0,39 g, 0,84 mmol) med ammoniumformat (0,53 g, 8,4 mmol) i etanol (10 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Den heterogene blandingen varmes til refluks i 30 min, avkjøles til romtemperatur og filtreres deretter gjennom en celittpute. Filtratet konsentreres i vakuum, renses med ionebyttekromatografi og omdannes deretter til hydrokloridsaltet ved å følge generell fremgangsmåte 4 for å gj 38a (0,25 g, 79 %) som et gult faststoff.

MW 375,94; C22H29NO2HCI: 'HNMR (CD3OD) 8 7,48 (1H, bs), 7,11-7,33 (8H, m), 3,87 (1H, bs), 3,37-3,57 (2H, m), 3,25 (1H, s), 2,77-3,10 (5H, m), 1,54 (1H, s, br), 1,07-1,19 (1H, m), 0,93-1,00 (1H, m), 0,72 (3H, d, 6 Hz), 0,69 (3H, d, 6 Hz): LCMS (12 minutters fremgangsmåten): m/z 340,2 [M-HC1+H]<+>, RT 5,30 min.

Eksempel 15

Fremstilling av l-(4-fluor-[l,l'-bifenyl]-2-yl)-4-metyl-2-morfolin-2-ylpentan-2-ol-hydroklorid (40)

l-(4-fluor[l,l,-bifenyl]-2-yl-4-metyl-2-[4-(fenylmetyl)morfolin-2-yl]pentan-2-ol (39)

Forbindelse 39 fremstilles fra 6 (0,95 g, 3,65 mmol) og 2-fenyl-5-fluorbenzyl-magnesiumbromid (0,5 M løsning i dietyleter, 1,2 ekv.) ved å følge generell fremgangsmåte 2. 2-fenyl-5-fluorbenzylmagnesiumbromid oppnås fra 2-fenyl-5-fluorbenzyl-bromid ved å følge generell fremgangsmåte 5. Overskudd 2-fenyl-5-fluorbenzyl-magnesiumbromid blir deretter tilsatt ved romtemperatur og reaksjonen røres i 1 time. Rensing med kolonnekromatografi (eluent, EtOAc/sykloheksan 50/50 [volum/volum]) gir 39 som en viskøs olje (1,31 g, 80 %).

MW 447,60; C29H34FNO2: LCMS: (6 minutters fremgangsmåten): m/z 448 [M+H]<+>, Rx 3,88 min. l-(4-fluor[l,l'-bifenyl]-2 yl)-4-metyl-2-morfolin-2-ylpentan-2-ol-hydroklorid (40) 40 fremstilles fra 39 (1,31 g, 2,92 mmol), a-kloretylklorformat (0,9 ml) og faststøttet Hunigs base (1,64 g) i vannfri DCM (30 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 3. Rensing med ionebyttekromatografi gir den frie basen av 40 som en viskøs olje (0,71 g, 62 %). Etter ytterligere rensing ved anvendelse av UV-hjulpet, preparativ LCMS, blir hydrokloridsaltet 40 (0,451 g, 39 %) oppnådd ved å følge generell fremgangsmåte 4.

MW 393,95; C22H28FNO2HCI;

<*>HNMR (DMSO-d6): 5 9,16 (1H, s), 8,98 (1H, s), 7,44-7,32 (4H, m), 7,23-7,06 (4H, m), 3,83 (1H, dd, 12 Hz, 3 Hz), 3,59-3,50 (3H, m), 3,18 (1H, d, 12,5 Hz), 3,08 (1H, d, 12,5 Hz), 2,92-2,67 (4H, m), 1,54-1,40 (1H, m); 1,03 (1H, dd, 14,5 Hz, 5 Hz), 0,88 (1H, dd, 14,5 Hz, 6,5 Hz), 0,74 (3H, d, 6,5 Hz), 0,67 (3H, d, 6,5 Hz);

LCMS: (12 minutters fremgangsmåten): m/z 358 [M-HC1+H]<+>, RT 5,47 min.

Eksempel 16

Fremstilling av l-syklopentyl-2-[5-fluor-2-(metyloksy)fenyl]-l-morfolin-2-yletanol-hydroklorid (42)

l-syklopentyl-2-[5-fluor-2-(metyloksy)fenyl]-l-[4-(fenylmetyl)-morfolin-2-yl]etanol

(41)

Forbindelse 41 oppnås fra 7 (0,7 g, 2,56 mmol) og 2-metoksy-5-fluorbenzylmagnesium-bromid (5,63 ml, 2,82 mmol 1,1 ekv) i vannfri THF (15 ml) ved å følge en generell fremgangsmåte 2. Ytterligere ekvivalenter 2-metoksy-5-fluorbenzylmagnesiumbromid (8,49 ml, 4,25 mmol) tilsettes. Rensing med ionebyttekromatografi gir 41 som en gul olje (843 mg, 62 % renhet).

MW 413,54; C25H32FNO3;

LCMS (6 minutters fremgangsmåten): m/z 414,2 [M+H]<+>, Rx 4,11 min.

l-syklopentyl-2-[5-lfuor-2-(metyloksy)fenyl]-l-morfolin-2-yletanolhydroklorid (42)

Den frie basen av 42 oppnås fra 41 (0,84 g, 2,04 mmol), a-kloretylklorformat (0,88 ml, 8,16 mmol, 4 ekv.) og polymerstøttet Hunigs base (1,15 g, 4,08 mmol, 2 ekv.) i DCM (15 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 3. Rensing med ionebyttekromatografi, fulgt av automatisert kromatografi (DCM/MeOH 95/5 til 80/20 [volum/volum]) og preparativ LCMS og omdanning til hydrokloridsaltet ved å følge generell fremgangsmåte 4, gir 42 som en fargeløs gummi (0,18 g, 14,1 %).

MW 359,82; CigHzeFNOsHCl;

'HNMR (CD3OD) 8 7,11-7,14 (1H, m), 6,95-6,97 (2H, m), 4,07-4,15 (1H, m), 3,67-3,75 (2H, m), 3,43 (1H, d, 12 Hz), 3,23 (3H, s), 3,22 (1H, d, 12 Hz), 2,92-3,10 (4H, m), 2,13-2,19 (1H, m), 1,42-1,73 (8H, m);

LCMS (12 minutters fremgangsmåten): m/z 324,1 [M-HC1+H]<+>, RT 4,83 min.

Eksempel 17

Fremstilling av l-syklopentyl-2-[2-(etyloksy)fenyl]-l-morfolin-2-yletanol-hydroklorid (44)

l-syklopentyl-2-[2-(etyloksy)fenyl]-l-[4-(fenylmetyl)morfolin-2-yl]etanol (43)

Forbindelse 43 oppnås fra 7 (2,09 g, 7,68 mmol) og 2-etyloksybenzylmagnesiumbromid (tilgjengelig fra Ri eke Metals) (0,25 M løsning i dietyleter, 1,1 ekv.) ved å følge gene- reil fremgangsmåte 2. Rensing med preparativ LCMS gir 43 som en viskøs olje (0,691 g, 22 %).

MW 409,57; C26H35NO3;

LCMS: (6 minutters fremgangsmåten): m/z 410 [M+H]<+>, Rx 3,8 min.

l-syklopentyl-2-[2-(etyloksy)fenyl]-l-morfolin-2-yletanol-hydroklorid (44)

Den frie basen av 44 oppnås fra 43 (0,691 g, 1,69 mmol), a-kloretylklorformat (0,80 ml) og faststøttet Hunigs base (0,95 g) i vannfri DCM ved å følge generell fremgangsmåte 3. Rensing med ionebyttekromatografi og omdanning til hydrokloridsaltet ved å følge generell fremgangsmåte 4, gir 44 (0,39 g, 65 %).

MW 355,91; C19H29NO3 HCI;

'HNMR (CD3OD): 8 7,12-7,22 (2H, m), 6,82-6,88 (2H, m), 4,09-4,16 (3H, m), 3,69-3,80 (2H, m), 2,80-3,29 (6H, m), 2,04-2,10 (1H, m), 1,53-1,73 (11H, m);

LCMS (12 minutters fremgangsmåten): m/z 320 [M-HC1+H]<+>, RT 5,03 min.

Eksempel 18

Fremstilling av l-syklopentyl-l-morfolin-2-yl-2-{2-[(trifluormetyl)oksy]fenyl}-etanol-hydroklorid (46)

l-syklopentyl-2-[5-fluor-2-(metyloksy)fenyl]-l-[4-(fenylmetyl)morfolin-2-yl]-metanol (45)

Forbindelse 45 oppnås fra 7 (0,6 g, 2,19 mmol) og kommersielt tilgjengelig (FluoroChem) 2-trifluormetoksy-benzylmagnesiumbromid (0,5 M løsning i dietyleter, 4,8 ml, 2,41 mmol, 1,1 ekv.) i vannfri THF (15 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 2. Etter tilsetting av ytterligere 2 ekvivalenter 2-trifluormetoksy-benzylmagnesiumbromid og røring i 2 timer ved 0 °C og rensing med ionebyttekromatografi, gir 45 (0,89 g, 90 %).

MW 449,52; C25H30F3NO3;

LCMS (6 minutters fremgangsmåten): m/z 450,2 [M+H]<+>, RT 4,084 min.

l-syklopentyl-l-morfolin-2-yl-2-{2-[(trilfuormetyl)oksy]fenyl}etanol-hydroklorid

(46)

Den frie basen av 46 oppnås fra 45 (886 mg, 1,97 mmol), a-kloretylklorformat

(0,85 ml, 7,9 mmol, 4 ekv.) og polymerstøttet Hunigs base (1,11 g, 3,94 mmol, 2 ekv.) i DCM (15 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 3. Rensing med ionebyttekromatografi, fulgt av preparativ LCMS og omdanning til hydrokloridsaltet ved å følge generell fremgangsmåte 4, gir 46 som en gummi (140 mg, 20 %).

MW 395,85; CigH^NOa-HCl;

*H NMR (CD3OD) 8 7,48-7,50 (1H, m), 7,14-7,25 (3H, 5 m), 3,97 (1H, dd, 2,3 Hz, 12,5 Hz), 3,60-3,68 (2H, m), 3,27-3,31 (1H, m), 3,03 (2H, 12,5 Hz), 2,73-2,97 (3H, m), 2,00-2,11 (1H, m), 1,30-1,63 (8H, m);

LCMS (12 minutters fremgangsmåten): m/z 360,14 [M-HC1+H]<+>, RT 5,14 min.

Eksempel 19

Fremstilling av 2-[l,l'-bifenyl]-2-yl-l-syklopentyl-l-morfolin-2-yletanol-hydroklorid (48)

2-[l,l,-bifenyl]-2-yl-l-syklopentyl-l-[4-(fenylmetyl)morfolin-2-yl]etanol (47)

Forbindelse 47 fremstilles fra 7 (1,27 g, 4,65 mmol) og 2-fenylbenzylmagnesiumbromid (0,25 M løsning i dietyleter, 1,1 ekv.) ved å følge generell fremgangsmåte 2. 2-fenylbenzylmagnesiumbromid fremstilles fra kommersielt tilgjengelig (Aldrich) 2-fenylbenzylbromid ved å følge generell fremgangsmåte 5. Rensing med flashkolonne-kromatografi (eluent, sykloheksan/EtOAc 90/10 [volum/volum]) gir 47 som viskøs olje (1,75 g). 47 tas med videre til neste trinn uten ytterligere rensing.

MW 441,62; C30H35NO2;

LCMS: (6 minutters fremgangsmåten): m/z 442 [M+H]<+>, RT 3,51 min.

2-[l,l'-bifenyl]-2-yl-l-syklopentyl-l-morfolin-2-yletanol-hydroklorid (48)

Den frie basen av 48 fremstilles fra 47 (1,75 g, 3,95 mmol), faststøttet Hunigs base (2,22 g) og a-kloretylklorformat (1,62 ml) i vannfri DCM (30 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 3. Rensing med ionebyttekromatografi, fulgt av flashkolonnekromato- grafi (eluent, MeOH/DCM 1/99 til 20/80 [volum/volum]) gir den frie base som en viskøs olje (805 mg, 58 %) som omdannes til 48 ved å følge generell fremgangsmåte 4.

MW 387,95; C23H29NO2HCI;

<*>HNMR (CD3OD): 8 7,66-7,40 (1H, m) 7,19-7,47 (8H, m), 3,92 (1H, dd, 13 Hz,

3,5 Hz), 3,59-3,67 (2H, m), 3,05-3,16 (4H, m), 2,93 (1H, td, 13 Hz, 3,5 Hz), 2,59 (1H, t, 12 Hz), 1,98-1,88 (1H, m), 1,55-1,19 (8H, m);

LCMS: (12 minutters fremgangsmåten) m/z 351 [M-HC1+H]<+>, RT 5,68 min.

Eksempel 20

Fremstilling av l-syklopentyl-2-(4-fluor[l,l'-bifenyl]-2-yl)-l-morfolin-2-yletanol-hydroklorid (50)

l-syklopentyl-2-(4-fluor[l,l'-bifenyl]-2-yl)-l-[4-(fenylmetyl)morfolin-2-yletanol-hydroklorid (49)

Forbindelse 49 oppnås fra 7 (0,9 g, 3,29 mmol) og 2-fenyl-5-fluorbenzylmagnesium-bromid (0,5 M løsning i THF, 7,24 ml, 3,62 mmol) i vannfri THF (20 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 2. 2-fenyl-5-fluorbenzylmagnesiumbromid fremstilles fra 2-fenyl-5-fluorbenzylbromid ved å følge generell fremgangsmåte 5. Ytterligere 2-fenyl-5-fluorbenzylmagnesiumbromid tilsettes etter 30 min (0,3 ekv., 2 ml, 0,99 mmol). Rensing med ionebyttekromatografi, fulgt av automatisk kolonnekromatografi (eluent, EtOAc/n-heptan 0/100 til 20/80 [volum/volum]) gir 49 (1,26 g, 83 %) som en fargeløs væske.

MW 459,61; C30H34FNO2;

LCMS (6 minutters fremgangsmåten): m/z 460,5 [M+H]<+>,RT3,98 min.

l-syklopentyl-2-(4-lfuor[l,l'-bifenyl]-2-yl)-l-morfolin-2-yletanol-hydroklorid

(50)

Den frie basen av 50 oppnås fra 49 (1,26 mg, 2,73 mmol), a-kloretylklorformat

(1,18 ml, 10,9 mmol) og polymerstøttet Hunigs base (1,54 g, 5,47 mmol) i DCM

(25 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 3. Rensing med ionebyttekromatografi, fulgt av automatisert kolonnekromatografi (eluent, MeOH/DCM 100 til 20/80 [volum/volum]) og omdanning til hydrokloirdsaltet, gir 50 som et gult faststoff (0,23 g, 23 %).

MW 405,94; C23H28FNO2HCI;

'HNMR (CD3OD) 8 7,20-7,37 (6H, m), 7,08-7,13 (1H, m), 6,91 (1H, td, 3,5 Hz, 8,5 Hz), 3,80 (1H, dd, 3,5 Hz, 13,0 Hz), 3,42-3,54 (2H, m), 2,99-3,06 (2H, m), 2,93 (2H, s), 2,83 (1H, td, 4,0 Hz, 12,5 Hz), 2,53 (1H, t, 12,0 Hz), 1,73-1,85 (1H, m), 1,12-1,44 (8H, m).

LCMS (12 minutters fremgangsmåten): m/z 370,2 [M-HC1+H]<+>, RT 5,46 min.

Eksempel 21

Fremstilling av 2-[5-fluor-2-(metyloksy)fenyl]-l-morfolin-2-yl-l-tetrahydro-2H-pyran-4-yletanol-hydroklorid (52)

2-[5-fluor-2-(metyloksy)fenyl]-l-[4-(fenylmetyl)morfolin-2-yl]-l-tetrahydro-2H-pyran-4-yletanol (51)

Forbindelse 51 oppnås fra 8 (0,6 g, 2,07 mmol) og 2-metoksy-5-fluorbenzylmagnesium-bromid (4,6 ml, 2,28 mmol, 1,1 ekv.) i vannfri TFIF (15 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 2. Ytterligere ekvivalenter 2-metoksy-5-fluorbenzylmagnesiumbromid (8,28 ml, 4,14 mmol) tilsettes og blandingen varmes opp til romtemperatur og røres over natten. Rensing med ionebyttekromatografi, fulgt av automatisert kromatografi (eluent, n-heptan/EtOAc 90/10 til 30/70 [volum/volum]), gir 51 som en fargeløs olje (375 mg, 42 %).

MW 429,54; C25H32FNO4;

LCMS (6 minutters fremgangsmåten): m/z 430,2 [M+H]<+>, Rx 3,12 min.

2-[5-fluor-2-(metyloksy)fenyl]-l-morfolin-2-yl-l-tetrahydro-2H-pyran-4-yletanol-hydroklorid (52)

Den frie basen av 52 oppnås fra 51 (0,31 g, 0,73 mmol), a-kloretylklorformat (0,31 ml, 2,9 mmol) og polymerstøttet Hunigs base (0,41 g, 1,45 mmol) i DCM (7 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 3. Rensing med ionebyttekromatografi og omdanning til hydrokloridsaltet ved å følge generell fremgangsmåte 4, gir 52 som et hvitt faststoff (0,19 g, 77 %).

MW 375,82; Ci8H26FN04HCl;

'HNMR (CD3OD): 8 6,98-7,01 (1H, m), 6,83-6,86 (2H, m), 3,99 (1H, dd, 3,5 Hz, 13 Hz), 3,82-3,87 (2H, m), 3,63-3,73 (5H, m), 3,12-3,33 (4H, m), 2,91-3,02 (2H, m), 2,81 (2H, 14 Hz), 1,31-1,73 (5H, m);

LCMS (12 minutters fremgangsmåten): m/z 340,2 [M-HC1+H]<+>, RT 3,78 min.

Eksempel 21a

Fremstilling av 2-[5-fluor-2-(metyloksy)fenyl]-l-morfolin-2-yl-l-tetrahydro-2H-pyran-4-yletanol-hydroklorid (52b)

2-[5-fluor-2-(metyloksy)fenyl]-l-[4-(fenylmetyl)morfolin-2-yl]-l-tetrahydro-2H-pyran-4-yletanol-hydroklorid (51b)

2-metoksy-5-fluorbenzylbromid (455,6 g, 2,079 mol) løses i toluen (1592 ml). 8b (400,8 g, 1386 mmol) løses i toluen (400 ml). En inert 20 1 kolbe tilsettes 2-MeTHF (1202 ml), magnesium (50,59 g, 2,079 mol) og 1,5 M DH3ALH (16 ml). Benzylbromid-løsningen tilsettes i en traktkolbe og deretter blir en initial tilsetning av 5 % av totalmengden benzylbromid tilsatt til magnesiumblandingen ved 22 °C. Etter 15 min blir resten av benzylbromidløsningen tilsatt i løpet av 160 min ved romtemperatur. Etter ytterligere 1 time med røring blir 8b-løsningen sakte tilsatt til blandingen i løpet av 140 min ved -15 °C. Etter ytterligere 30 min blir reaksjonen stoppet ved tilsetting av eddiksyre (124 ml), mens temperaturen ble holdt under -5 °C, og deretter blir 10/1 volum/volum vann/eddiksyreblanding (2200 ml) tilsatt, mens temperaturen ble holdt under 10 °C. Det organiske sjiktet ekstraheres ved romtemperatur, filtreres for å fjerne Mg-spon og blir stående over natten. Det organiske sjiktet vaskes med vann (500 ml), og gjøres deretter basisk ved tilsetting av vann (1600 ml) og NH3aq (311,8 ml). Det organiske sjiktet konsentreres og i-propanol (2000 ml) tilsettes. Azeotrop toluen/i-propanol strippes av under redusert trykk og deretter blir i-propanol fjernet. Den brun-orange oljen blir løst i i-propanol (2380 ml) og 12 N HClaq (138,6 ml) og vann (2380 ml) tilsettes. De apolare urenheter fjernes med en sykloheksanvask (4760 ml). Deretter blir vannsjiktet gjort basisk med NH3aq og ekstraheres med toluen (41). Det organiske sjiktet vaskes med vann (500 ml) og deretter blir de kombinerte, vandige sjiktene ekstrahert med toluen (41) og denne nye toluenløsningen vaskes med vann (500 ml). De kombinerte, organiske sjiktene konsentreres under redusert trykk og deretter blir i-propanol (2 1) tilsatt og løsningen konsentreres igjen for å gj en uren olje av 51b (550 g, 91 % utbytte; 94 % ee) og 100 g i-propanol. Den urene oljen fortynnes

med THF (2000 ml) og 8,76 M HBraq (153,9 ml) tilsettes. Blandingen røres over natten og en tynn suspensjon blir observert. Presipitatet filtreres og vaskes med THF (150 ml) som gir 34 g av racemisk 51 som HBr-saltet. Morlutene konsentreres og deretter blir toluen (1500 ml), vann (500 ml) og NH3aq (103,58 ml, 1,386 mol) tilsatt. Det organiske sjiktet ekstraheres og vaskes med vann (250 ml). De kombinerte, vandige sjiktene ekstraheres med toluen (500 ml). De kombinerte, organiske sjiktene tørkes over MgSC>4 og konsentreres under redusert trykk, og deretter blir i-propanol (21) tilsatt og strippet av igjen. Deretter blir oljen løst i i-propanol (11), 12 N HC1 (121,3 ml) tilsettes og blandingen røres i 15 min og deretter blir løsemidlet delvis strippet av for å gi 51b som den ønskede diastereoisomeren (1021 g; 98,4 % ee).

2-[5-fluor-2-(metyloksy)fenyl]-l-morfolin-2-yl-l-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-etanol-hydroklorid (52b)

En 6 liters Parr-kolbe tilsettes 51b (1021 g), i-propanol (3630 ml) og vann (639 ml). Etter overstrømming med N2, blir 5 % Pd-C 52 % våt tilsatt (105,6 g) og blandingen blir deretter trykksatt med hydrogen (50 psi). Reaksjonsblandingen ristes i 9 timer og 30 min, og deretter blir blandingen filtrert gjennom en Hyflo Super Cel<®->pute (100 g), forhåndsfuktet med 80/20 i-propanol/vann (500 ml). Katalysatoren renses med en 80:20: i-propanol:vannblanding (500 ml). Løsemidlene strippes fra og deretter blir i-propanol tilsatt (2000 ml) for igjen å bli fjernet. Deretter blir i-propanol tilsatt én gang til (1400 ml) og den heterogene blandingen blir konsentrert for å gj et off-white faststoff. Til denne urene alkoholen 52b tilsettes i-propanol (4474 ml) og blandingen varmes opp til refluks til en homogen løsning blir dannet. Deretter blir blandingen avkjølt forsiktig og krystalliseringen starter ved 60 °C. Pulveret blir filtrert ved romtemperatur, renset med i-propanol (2 x 350 ml) og tørket under redusert trykk ved 40 °C for å gi svært ren forbindelse 52b med 80 % utvunnet utbytte (98,4 % de, 99,2 % ee).

Eksempel 22

Fremstilling av l-morfolin-2-yl-l-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-2-{2-[(trifluormetyl)-oksy]fenyl}etanol-hydroklorid (54)

l-[4-(fenylmetyl)morfolin-2-yl]-l-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-2-{2-[(trilfuormetyl)-oksy]fenyl}etanol (53)

Forbindelse 53 oppnås fra 8 (0,61 g, 2,11 mmol) og kommersielt tilgjengelig (Fluorochem) 2-trifluormetoksybenzylmagnesiumbromid (4,6 ml, 2,32 mmol, 1,1 ekv.) i vannfri THF (15 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 2. Ytterligere 2-trifluormetoksy-benzylmagnesiumbromid (4,22 ml, 2,11 mmol) tilsettes. Rensing med ionebyttekromatografi gir 53 som en olje med 88 % renhet (1,39 g isolert materiale, ca. 88 % renhet) som direkte anvendes i neste trinn.

MW 465,52; C25H30F3NO4;

LCMS (6 minutts fremgangsmåten): m/z 466,2 [M+H]<+>, Rx 3,67 min.

l-morfolin-2-yl-l-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-2-{2-[(trifluormetyl)oksy]fenyl}etanol-hydroklorid (54)

Den frie basen av 54 oppnås fra 53 (0,27 g, 0,57 mmol), a-kloretylklorformat (0,25 ml, 2,30 mmol, 4 ekv.) og polymerstøttet Hunigs base (0,32 g, 1,15 mmol, 2 ekv.) i DCM (5 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 3. Rensing med ionebyttekromatografi, fulgt av preparativ LCMS (gradient) og omdanning til hydrokloridsaltet ved å følge generell fremgangsmåte 4, gir 54 som et hvitt faststoff (82 mg, 17 %).

MW 411,85; C18H24F3NO4HCI.

<*>HNMR (CD3OD) 8 7,45-7,48 (1H, m), 7,16-7,27 (3H, m), 3,98 (1H, dd, 4,0 Hz, 13 Hz), 3,65-3,88 (4H, m), 3,12-3,31 (4H, m), 2,87-3,01 (4H, m), 1,30-1,68 (5H, m);

LCMS (12 minutters fremgangsmåten): m/z 376,1 [M-HC1+H]<+>, RT 4,28 min.

Eksempel 23

Fremstilling av 2-[l,l'-bifenyl]-2-yl-l-morfolin-2-yl-l-tetrahydro-2H-pyran-4-yletanol-hydroklorid (56)

2-[l,l'-bifenyl]-2-yl-l-[4-(fenylmetyl)morfolin-2-yl]-l-tetrahydro-2H-pyran-4-yletanol (55)

Forbindelse 55 fremstilles fra 8 (0,56 g, 1,94 mmol) og 2-fenylbenzylmagnesium-bromidløsning (0,25 M løsning i dietyleter, 9,31 ml, 2,33 mmol, 1,2 ekv.) ved å følge generell fremgangsmåte 2. 2-fenylbenzylmagnesiumbromid fremstilles fra kommersielt tilgjengelig (Aldrich) 2-fenylbenzylbromid ved å følge generell fremgangsmåte 5. Ytterligere 2-fenylbenzylmagnesiumbromidløsning (1 ml) tilsettes og reaksjonsblandingen røres over natten. Rensing med ionebyttekromatografi gir 55 som et off-white, skumlignende faststoff (0,37 g, 68 %).

MW 457,62; C3oH35N03;

LCMS (6 minutters fremgangsmåten): m/z 458 [M+H]<+>, Rx 3,58 min.

2-[l,l-bifenyl]-2-yl-l-morfolin-2-yl-l-tetrahydro-2H-pyran-4-yletanol-hydroklorid

(56)

Den frie basen av 56 oppnås fra 55 (0,588 g, 1,28 mmol), faststøttet Hunigs base (0,72 g) og a-kloretylklorformat (0,53 ml) i vannfri DCM (20 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 3. Rensing med ionebyttekromatografi gir den frie basen av 56 som viskøs olje (0,483 g), kontaminert med en liten mengde av N-beskyttet forbindelse 55. Residuet behandles med et overskudd av reagenter (1 ekv.), faststøttet Hunigs base (0,36 g) og a-kloretylklorformat (0,26 ml) i vannfri DCM (20 ml) og metanol (20 ml) og renses med ionebyttekromatografi for å gi den frie basen av 56 (0,432 g). Rensing med preparativ LCMS, fulgt av omdanning til hydrokloirdsaltet ved å følge generell fremgangsmåte 4, gir 56 (0,280 g, 54 %).

MW 403,95; C23H29NO3HCI;

<*>HNMR (CD3OD): 8 7,45-7,59 (1H, m), 7,10-7,35 (8H, m), 3,85 (1H, dd, 13 Hz, 3,5 Hz), 3,75 (1H, dd, 11,5 Hz, 3,5 Hz), 3,51-3,59 (3H, m), 2,83-3,12 (7H, m), 2,64 (1H, t, 12 Hz), 1,36-1,52 (2H, m), 1,02-1,21 (2H, m), 0,90-0,94 (1H, m);

LCMS: (12 minutters fremgangsmåten): m/z 368 [M-HC1 +H]<+>, RT 4,6 min.

Eksempel 24

Fremstilling av 2-(3'-fluorbifenyl-2-yl)-l-morfolin-2-yl-l-(tetrahydropyran-4-yl)-etanol (58)

2-bromfenyl-l-[4-(fenylmetyl)morfolin-2-yl]-l-(tetrahydropyran-4-yl)-etanol

Kommersielt tilgjengelig (Aldrich) 2-brombenzylmagnesiumbromid (0,25 M løsning i dietyleter, 48,9 ml, 12,18 mmol, 2,6 ekv.) tilsettes i tre porsjoner i løpet av 90 min til en løsning av 8 (1,35 g, 4,7 mmol) i tørr THF (30 ml) ved 0 °C. Etter stopping av reaksjonen med isvann blir mettet ammoniumkloridløsning tilsatt og vannfasen vaskes med EtOAc. De kombinerte, organiske fasene vaskes med saltvann og vann, tørkes over magnesiumsulfat og løsemidlene fjernes i vakuum. Rensing med ionebyttekromatografi, fulgt av rensing ved anvendelse automatisert kolonnekromatografi (eluent, EtOAc/n-heptan 10/90 til 50/50 [volum/volum]), gir 57 (0,56 g, 26 %).

MW 460,42; C24H3oBrN03;

LCMS (6 minutters fremgangsmåten): m/z 462,4 [M+H]<+>, Rx 3,11 min.

2-(3'-fluorbifenyl-2-yl)-l-[4-(fenylmetyl)morfolin-2-yl]-l-(tetrahydropyran-4-yl)-etanol (57)

Til en suspensjon av Pd(OAc)2 (2,44 mg, 0,011 mmol, 0,02 ekv.) i acetonitril (1,5 ml) blir det tilsatt trifenylfosfin (11,4 mg, 0,043 mmol, 0,08 ekv.) under nitrogen ved romtemperatur som fører til dannelsen av et hvitt presipitat. Tilsetting av vann (0,5 ml), 3-fluorfenylborsyre (91,2 mg, 0,65 mmol, 1,2 ekv.) og 57 (0,25 mg, 0,54 mmol) gir en mørkegrå løsning etter 10-20 min som varmes opp til refluks og røres ved refluks over natten. Ytterligere 3-fluorfenyl-borsyre (70 mg, 0,55 mmol, 1 ekv.) og Pd(OAc)2 (2-3 mg) tilsettes og blandingen røres til refluks i ytterligere 24 timer. Rensing med ionebyttekromatografi gir 57 (0,21 g, 83 %).

MW 475,61; C30H34FNO3;

LCMS (6 minutters fremgangsmåten): m/z 476,4 [M+H]<+>, Rx 3,41 min.

2-(3'-fluorbifenyl-2-yl)-l-morfolin-2-yl-l-(tetrahydropyran-4-yl)-etanol (58)

Forbindelse 58 oppnås fra 57 (0,213 g, 0,45 mmol), faststøttet Hunigs base (0,25 g, 7,12 mmol, 4 ekv.) og a-kloretylklorformat (0,19 ml, 1,79 mmol, 4 ekv.) i vannfri DCM (7 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 3. Rensing med ionebyttekromatografi gir den frie basen av 58 som et hvitt skum (125 mg) som ytterligere renses med preparativ LCMS. Omdanning til hydrokloridsaltet ved å følge generell fremgangsmåte 4, gir 58 som en gul gummi (96,5 g, 56 %).

MW 421,94; C23H28FNO3HCI;

*H NMR (CD3OD): 8 7,60-7,45 (1H, m), 6,90-7,45 (6H, m), 3,55-3,95 (5H, m), 2,85-3,30 (10H, m), 2,64 (1H, t, 12,0 Hz), 0,95-1,45 (5H, m);

LCMS (12 minutters fremgangsmåten): m/z 386 [M-HC1+H]<+>, RT 4,64 min.

Eksempel 25

Fremstilling av 5,5,5-trifluor-l-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-2-morfolin-2-yl-pentan-2-ol (60)

5,5,5-trifluor-l-[5-fluor-2-(metyloksy)fenyl]-2-[4-(fenylmetyl)morfolin-2-yl]pentan-2-ol(59)

Forbindelse 59 oppnås fra 9 (0,7 g, 2,32 mmol) og 2-metoksy-5-fluorbenzylmagnesium-bromid (5,11 ml, 2,55 mmol, 1,1 ekv.) i tørr TFIF (15 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 2. Rensing med ionebyttekromatografi gir 59 som en olje med 80 % renhet som direkte anvendes i neste trinn (0,9 g utvunnet materiale).

MW 441,47; C23H27F4NO4;

LCMS (6 minutters fremgangsmåten): m/z 442,4 [M+H]<+>, Rx 3,36 min.

5,5,5-trifluor-l-[5-fluor-2-(metyloksy)fenyl]-2-morfolin-2-yl]pentan-2-ol-hydroklorid (60)

Den frie basen av 60 oppnås fra 59 (0,9 g, 2,04 mmol), a-kloretylklorformat (0,88 ml, 8,15 mmol, 4 ekv.) og polymerstøttet Hunigs base (1,15 g, 4,08 mmol, 2 ekv.) i DCM (25 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 3. Rensing med ionebyttekromatografi, fulgt av preparativ LCMS og omdanning til hydrokloridsaltet ved å følge generell fremgangsmåte 4, gir 60 som et gult faststoff (0,133 g, 17 %).

MW 387,80; C16H21F4NO3HCI.

*H NMR (CD3OD): 8 6,93-6,96 (1H, m), 6,86-6,87 (2H, m), 4,09-4,13 (1H, m), 3,68-3,75 (4H, m), 3,42-3,47 (1H, m), 3,34-3,40 (1H, m), 3,16-3,25 (1H, m), 3,03-3,11 (2H, m), 2,83 (2H, 14 Hz), 2,12-2,29 (2H, m), 1,58-1,68 (1H, m), 1,29-1,39 (1H, m).

LCMS (12 minutters fremgangsmåten): m/z 352,1 [M-HC1+H]<+>, RT 4,54 og 4,66 min.

Eksempel 26

Fremstilling av 5,5,5-trifluor-2-morfolin-2-yl-l-(2-trifluormetoksyfenyl)-pentan-2-ol (62) 5,5,5-trilfuor-2-[4-(fenylmetyl)morfolin-2-yl]-l{2-[(trifluormetyl)oksy]-fenyl}pentan-2-ol (61)

Forbindelse 61 oppnås fra 9 (0,7 g, 2,32 mmol) og kommersielt tilgjengelig (Fluorochem) 2-trifluormetoksybenzylmagnesiumbromid (5,12 ml, 2,56 mmol, 1,1 ekv.) i tørr THF (15 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 2. Rensing med ionebyttekromatografi, fulgt av automatisert kolonnekromatografi (eluent, n-heptan/EtOAc 100/0 til 50/50 [volum/volum]) gir 61 som en olje (0,27 g, 25 %).

MW 477,45; C23H25F6NO3;

LCMS (6 minutters fremgangsmåten): m/z 478,4 [M+H]<+>, Rx 3,63 min.

5,5,5-trifluor-2-morfolin-2-yl-l-{2-[(trifluormetyl)oksy]fenyl}pentan-2-ol-hydroklorid (62)

Den frie basen av 62 oppnås fra 61 (0,25 g, 0,53 mmol), a-kloretylklorformat (0,23 ml, 2,12 mmol, 4 ekv.) og polymerstøttet Hunigs base (0,30 g, 1,06 mmol, 2 ekv.) i DCM (5 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 3. Rensing med ionebyttekromatografi, fulgt av preparativ LCMS og omdanning til hydrokloridsaltet, gir 62 som et gult faststoff (0,051 g, 23%).

MW 423,78; Ci6Hi9F6N03-HCl;

*H NMR (CD3OD): 8 7,40-7,42 (1H, m), 7,19-7,30 (3H, m), 4,09-4,13 (1H, m, 3,71-3,78 (1H, m), 3,50-3,53 (1H, m), 3,36-3,40 (1H, m), 3,08-3,22 (3H, m), 2,89 (2H, 14 Hz), 2,09-2,17 (2H, m), 1,65-1,75 (1H, m), 1,30-1,40 (1H, m);

LCMS (12 minutters fremgangsmåten): m/z 388,1 [M-HC1+H]<+>, RT 4,99 min.

Eksempel 27

Fremstilling av l-[l,l'-bifenyl]-2-yl-5,5,5-trifluor-2-morfolin-2-ylpentan-2-ol-hydroklorid (64)

l-[l,l'-bifenyl]-2-yl-5,5,5-trifluor-2-[4-(fenylmetyl)morfolin-2-yl]pentan-2-ol (63)

Forbindelse 63 oppnås fra 9 (0,7 g, 2,32 mmol) og 2-fenylbenzylmagnesiumbromidd (10,2 ml, 2,55 mmol, 1,1 ekv.) i tørr THF (15 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 2. 2-fenylbenzylmagnesiumbromid fremstilles fra kommersielt tilgjengelig (Aldrich) 2-fenylbenzylbromid ved å følge generell fremgangsmåte 5. Rensing med ionebyttekromatografi, fulgt av automatisert kolonnekromatografi (eluent, heksan/EtOAc 100/0 til 70/30 [volum/volum]) gir 63 som en olje (604 mg, 60 % renhet).

MW 469,55; C28H30F3NO2;

LCMS (6 minutters fremgangsmåten): m/z 470,4 [M+H]<+>, Rx 3,77 min.

l-[l,l'-bifenyl]-2-yl-5,5,5-trifluor-2-morfolin-2-ylpentan-2-ol-hydroklorid (64)

Den frie basen av 64 oppnås fra 63 (0,6 g, 1,29 mmol), a-kloretylklorformat (0,56 ml, 5,15 mmol, 4 ekv.) og polymerstøttet Hunigs base (0,72 g, 2,58 mmol, 2 ekv.) i DCM (12 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 3. Rensing med ionebytte, fulgt av preparativ LCMS og omdanning til hydrokloirdsaltet ved å følge generell fremgangsmåte 4, gir 64 som et gult faststoff (0,16 g, 30 %).

MW 415,89; CjiH^NCyHCI;

<*>HNMR (CD3OD) 8 7,43-7,46 (1H, m); 7,18-7,35 (7H, m), 7,10-7,13 (1H, m), 3,90-3,95 (1H, m), 3,57-3,65 (1H, m), 3,34-3,38 (1H, m), 2,92 (2H, 14,5 Hz), 2,88-3,13 (4H, m), 1,59-1,85 (2H, m), 1,15-1,39 (2H, m);

LCMS (12 minutters fremgangsmåten): m/z 380,1 [M-HC1+H]<+>, RT 5,22 min.

Eksempel 28

Fremstilling av 6,6,6-trifluor-l-[5-fluor-2-(metyloksy)fenyl]-2-morfolin-2-ylheksan-2-ol-hydroklorid (66)

6,6,6-trifluor-l-[5-fluor-2-(metyloksy)fenyl]-2-[4-fenylmetyl)morfolin-2-yl]heksan-2-ol(65)

Forbindelse 65 oppnås fra 10 (0,6 g, 1,90 mmol) og 2-metoksy-5-fluorbenzyl-magnesiumbromid (4,2 ml, 2,09 mmol, 1,1 ekv.) i vannfri THF (15 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 2 (ytterligere 2-metoksy-5-fluorbenzylmagnesiumbromid tilsettes (3,8 ml, 1,90 mmol)). Rensing med ionebyttekromatografi gir 65 i 87 % renhet som en olje som direkte anvendes i neste trinn (0,7 g utvunnet materiale).

MW 455,50; C24H32FNO3;

LCMS (6 minutters fremgangsmåten): m/z 456,2 [M+H]<+>, Rx 3,56 min.

6,6,6-trifluor-l-[5-fluor-2-(metyloksy)fenyl]-2-morfolin-2-ylheksan-2-ol-hydroklorid (66)

Den frie basen av 66 oppnås fra 65 (0,7 g, 1,53 mmol), a-kloretylklorformat (0,66 ml, 6,1 mmol, 4 ekv.) og polymerstøttet Hunigs base (0,86 g, 3,05 mmol, 2 ekv) i DCM (13 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 3. Rensing med ionebyttekromatografi, fulgt av automatisert kolonnekromatografi (eMeOH/DCM 0/100 til 20/80 [volum/- volum]) og omdanning til hydrokloridsaltet gir 66 (0,19 g, 40 %) som et hvitt faststoff.

MW 401,83; CnH^NOa-HCl;

*H NMR (CD3OD) 8 7,04-7,08 (1H, m), 6,95-6,97 (2H, m), 4,21 (1H, dd, 3,0 Hz, 13,0 Hz), 3,78-3,87 (4H, m), 3,63 (1H, dd, 2,0 Hz, 11,0 Hz), 3,45-3,49 (1H, m), 3,27-3,33 (1H, m), 3,12-3,21 (2H, m), 2,97 (2H, 14,0 Hz), 1,97-2,13 (2H, m), 1,61-1,76 (2H, m), 1,48-1,58 (1H, m), 1,17-1,31 (1H, m);

LCMS (12 minutters fremgangsmåten): m/z 366,1 [M-HC1+H]<+>, RT 4,72 min.

Eksempel 29

Fremstilling av l-[l,l'-bifenyl]-2-yl-6,6,6-trilfuor-2-morfolin-2-yl]heksan-2-ol-hydroklorid (68)

l-|ia'-bifenyl|-2-yl-6,6,6-trilfuor-2-|4-(fenylniet>l)niorfolin-2-yl|heksan-2-ol (67)

Forbindelse 67 fremstilles fra 10 (0,853 g, 2,71 mmol) og 2-fenylbenzylmagnesiumbromid (0,25 M løsning i dietyleter, 1,2 ekv.) ved å følge generell fremgangsmåte 2. 2-fenylbenzylmagnesiumbromid fremstilles fra kommersielt tilgjengelig (Aldrich) 2-fenylbenzylbromid ved å følge generell fremgangsmåte 5. Ytterligere 2-fenylbenzylmagnesiumbromid tilsettes senere (19,2 ml, 4,8 mmol). Rensing med automatisert kolonnekromatografi (eluent, EtOAc/sykloheksan 20/80 til 40/60 [volum/volum]), fulgt av ionebyttekromatografi, gir 67 som en viskøs olje (369 mg, 28 %).

MW 483,58; C29H32F3NO2;

LCMS: (6 minutters fremgangsmåten) m/z 484 [M+H]<+>, Rx 4,26 min.

l-|ia'-bifenyl|-2-yl-6,6,6-trifluor-2-niorfolin-2-yl|heksan-2-ol-hydroklorid (68)

Den frie basen av 68 oppnås fra 10 (0,369 g, 0,76 mmol), faststøttet Hunigs base

(0,43 g) og a-kloretylklorformat (0,32 ml) i vannfri DCM (10 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 3. Rensing med ionebyttekromatografi gir den frie basen av 68 som en viskøs olje (0,143 g, 48 %) som omdannes til hydrokloridsaltet 68 ved å følge generell fremgangsmåte 4.

MW 429,91; C22H26NO2F3HCI;

*HNMR (CD3OD): 7,44-7,47 (1H, m), 8 7,16-7,35 (7H, m), 7,08-7,11 (1H, m), 3,94 (1H, dd, 12,5 Hz, 3,5 Hz,), 3,57 (1H, t, 12,5 Hz), 3,34-3,38 (1H, m), 2,80-3,11 (6H, m), 1,65-3,90 (2H, m), 1,02-1,24 (4H, m).

LCMS (12 minutters fremgangsmåten): m/z 394 [M-HC1+H]<+>, RT 5,42 min.

Eksempel 30

Fremstilling av l-syklopropyl-2-[2-(metyloksy)fenyl]-l-morfolin-2-yletanol-hydroklorid (70)

l-syklopropyl-2-[2-(metyloksy)fenyl]-l-[4-(fenylmetyl)morfolin-2-yl]etanol (69)

Forbindelse 69 oppnås fra 77 (0,5 g, 2,04 mmol) og 2-metoksybenzylmagnesiumbromid (tilgjengelig fra Rieke Metals) (0,25 M løsning i THF, 9,0 ml, 2,24 mmol, 1,1 ekv.) i vannfri THF (11 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 1. Ytterligere 2-metoksybenzylmagnesiumbromid (0,25 M løsning i THF, 4,08 ml, 1,04 mmol, 0,5 ekv.) ble tilsatt etter 10 min. Rensing med ionebyttekromatografi gir 69 som ble direkte anvendt i neste trinn (0,706 g, 94 %, >90 % renhet).

MW 367,49; CjsH^NOa;

LCMS (6 minutters fremgangsmåten): m/z 368 [M+H]<+>, RT 2,52 min.

l-syklopropyl-2-[2-(metyloksy)fenyl]-l-morfolin-2-yletanol-hydroklorid (70)

Den frie basen av 70 oppnås fra 69 (0,706 g, 1,92 mmol), a-kloretylklorformat

(0,83 ml, 7,69 mmol, 4 ekv.) og polymerstøttet Hunigs base (1,08 g, 3,85 mmol, 2 ekv.) i DCM (25 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 3. Rensing med ionebyttekromatografi, fulgt av automatisert kolonnekromatografi (eluent, DCM/MeOH, 90/10 til 50/-50 [volum/volum]) gir den frie basen av 70 (0,29 g, 55 %). En prøve (0,06 g, 0,22 mmol) omdannes til hydrokloirdsaltet 70 ved å følge generell fremgangsmåte 4 (63 mg, 99 %).

MW 313,83; C16H23NO3HCI.

*H NMR (CD3OD): 8 6,95-7,15 (2H, m), 6,60-6,85 (2H, m), 3,95 (1H, dd, 2 Hz, 10 Hz), 3,55-3,7 (2H, m), 3,15-3,4 (2H, m), 3,05 (3H, s), 2,7-3,95 (5H, m), 0,4-0,55 (1H, m), 0,15-0,3 (1H, m), -0,1-0,1 (3H, m);

LCMS (12 minutters fremgangsmåten): m/z 278,1 [M-HC1+H]<+>, RT 3,81 min.

Eksempel 31

Fremstilling av l-syklopropyl-2-[2-(etyloksy)fenyl]-l-morfolin-2-yletanol-hydroklorid (72)

l-syklopropyl-2-[2-(etyloksy)fenyl]-l-[4-(fenylmetyl)morfolin-2-yl]etanol (71)

Forbindelse 71 oppnås fra 77 (0,36 g, 1,47 mmol) og 2-etoksybenzylmagnesiumbromid (tilgjengelig fra Ri eke Metals) (0,25 M løsning i THF, 6,47 ml, 1,61 mmol, 1,1 ekv.) i vannfri THF (8 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 1. Ytterligere 2-etoksybenzylmagnesiumbromid (0,25 M løsning i THF, 3,23 ml, 0,8 mmol, 0,5 ekv.) tilsettes etter 30 min. Rensing med ionebyttekromatografi (eluent, EtOAc/n-heptan 0/100 til 40/60 [volum/volum]) gir 71.

MW 381,52; C24H31NO3;

LCMS (6 minutters fremgangsmåten): m/z 382,4 [M+H]<+>, RT 2,83 min.

l-syklopropyl-2-[2-(etyloksy)fenyl]-l-morfolin-2-yletanol-hydroklorid (72)

Den frie basen av 72 oppnås fra 71 (0,62 g, 1,62 mmol), a-kloretylklorformat (0,93 g, 0,7 ml, 6,49 mmol, 4 ekv.) og polymerstøttet Hunigs base (0,91 g, 3,24 mmol, 2 ekv.) i DCM (20 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 3. Rensing med ionebyttekromatografi, fulgt av automatisert kolonnekromatografi (eluent, DCM/MeOH 90/10 til 50/-50 [volum/volum]) gir den frie basen av 72 som en olje (0,32 g, 68 %) i 89 % renhet. Omdanning til hydrokloridsaltet ved å følge generell fremgangsmåte 4, gir 72.

MW 327,85; C17H25NO3HCI;

*H NMR (CD3OD); 8 6,9-7,05 (2H, m), 6,60-6,8 (2H, m), 4,05 (1H, dd, 2 Hz, 10 Hz), 3,7-3,85 (2H, m), 3,6 (1H, dt, 2 Hz, 7 Hz), 3,15-3,45 (2H, m), 2,8-2,95 (5H, m), 1,15 (3H, t, 7 Hz), 0,4-0,55 (1H, m), 0,15-0,3 (1H, m), 0,1-0,1 (3H, m).

LCMS (12 minutters fremgangsmåten): m/z 292,1 [M-HC1+H]<+>, RT 4,44 min.

Eksempel 32

Fremstilling av 2-[l,l'-bifenyl]-2-yl-l-syklopropyl-l-morfolin-2-yletanol-hydroklorid (74)

2-[1,1 '-bifenyl]-2-yl-l-syklopropyl-l-[4-(fenylmetyl)morfolin-2-yl]etanol (73)

Forbindelse 73 oppnås fra 77 (0,7 g, 2,86 mmol) og 2-fenylbenzylmagnesiumbromid (0,25 M løsning i THF, 12,58 ml, 3,15 mmol, 1,1 ekv.) i vannfri THF (15 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 1. 2-fenylbenzylmagnesiumbromid fremstilles fra kommersielt tilgjengelig (Aldrich) 2-fenylbenzylbromid ved å følge generell fremgangsmåte 5. Ytterligere 2-fenylbenzylmagnesiumbromid (0,25 M løsning i THF, 6,3 ml,

1,65 mmol, 0,5 ekv.) tilsettes etter 30 min. Rensing med ionebyttekromatografi gir 73 som en gummi (1,07 g, 91 %).

MW 413,56; C28H31NO2;

LCMS (6 minutters fremgangsmåten): m/z 414,4 [M+H]<+>, Rx 3,11 min.

2-[l,l'-bifenyl]-2-yl-l-syklopropyl-l-morfolin-2-yletanol (74)

Den frie basen av 74 oppnås fra 73 (1,06 g, 2,57 mmol), a-kloretylklorformat (1,11 ml, 10,3 mmol, 4 ekv.) og polymerstøttet Hunigs base (1,44 g, 5,13 mmol, 2 ekv.) i DCM (30 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 3. Rensing med ionebyttekromatografi, fulgt av automatisert kolonnekromatografi gir den frie basen av 74 (0,54 g, 65 %) som omdannes til hydrokloridsaltet 74 ved å følge generell fremgangsmåte 4.

MW 323,44; C21H25NO2.

*H NMR (CDCI3) 8H 7,46-7,53 (1H, m), 7,30-7,44 (5H, m), 7,18-7,30 (3H, m), 3,72-7,82 (1H, m), 3,33-3,51 (2H, m), 3,07-3,20 (3H, m); 2,56-2,80 (4H, m), 0,25-0,39 (2H, m), 0,07-0,19 (1H, m), 0,09-0,03 (1H, m), 0,28-0,16 (1H, m).

LCMS (12 minutters fremgangsmåten): m/z 324,2 [M+H]<+>, RT 4,96 min.

Eksempel 35

Fremstilling av l-(2-metoksyfenyl)-2-morfolin-2-yl-heksan-2-hydroklorid (84)

2-(4-benzylmorfolin-2-yl)-l-(2-metoksyfenyl)-heksan-2-ol (83)

Forbindelse 83 oppnås fra 82 (0,21 g, 0,81 mmol) og 2-fenylbenzylmagnesiumbromid (4,9 ml, 1,21 mmol, 1,5 ekv.) i vannfri THF (10 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 2 og røring følger deretter i 50 min. Rensing med ionebyttekromatografi gir 83 (0,16 g uren) som direkte anvendes i neste trinn.

MW 383,54; C^NOa;

LCMS (6 minutters fremgangsmåten): m/z 384,4 [M+H]<+>, RT 3,05 min.

l-(2-metoksyfenyl)-2-morfolin-2-yl-heksan-2-ol-hydrokloridsalt (84)

Den frie basen av 84 oppnås fra 83 (0,23 g, 0,61 mmol), a-kloretylklorformat (0,17 mg, 1,21 mmol) og polymerstøttet Hunigs base (0,47 g, 1,82 mmol, 3 ekv.) i DCM (10 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 3. Rensing med ionebytter, fulgt av preparativ LCMS og omdanning til hydrokloridsaltet ved å følge generell fremgangsmåte 4, gir 84 som et gult faststoff (0,1 g, 6 %).

MW 329,87; Ci7H27N03HCl;

*H NMR (CD3OD): 8 6,74-6,66 (m, 2H), 6,46-6,33 (m, 2H), 3,69-3,61 (m, 1H), 3,32-3,24 (m, 2H), 3,14-3,07 (ni, 1H), 2,92-2,84 (m, 1H), 2,83-2,69 (m, 3H), 2,67-2,56 (m, 2H), 2,50-2,39 (m, 2H), 1,00-0,58 (m, 6H), 0,41-0,32 (m, 3H);

LCMS (12 minutters fremgangsmåten): m/z 294,2 [M-HC1+H]+ og 316,2 [M-HCl+Na]<+>,RT4,158 min.

Eksempel 36

Fremstilling av 2-morfolinyl-l-bifenyl-2-yl-heksan-2-ol-hydroklorid (86)

2-(4-benzylniorfolin-2-yl)-l-bifenyl-2-yl-heksan-2-ol (85)

Forbindelse 85 oppnås fra 82 (0,21 g, 0,81 mmol) og 2-fenylbenzylmagnesiumbromid (4,9 ml, 1,225 mmol, 1,5 ekv.) i vannfri THF (10 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 2. Ytterligere ekvivalenter 2-fenylbenzylmagnesiumbromid (20 ml, 5,0 mmol) tilsettes og blandingen røres i to timer. Rensing med ionebyttekromatografi gir 85 (0,16 g uren) som anvendes direkte i neste trinn.

MW 429,61; C25H35NO2;

LCMS (6 minutters fremgangsmåten): m/z 430 [M+H]<+>, RT 3,46 min.

2-morfolinyl-l-bifenyl-2-yl-heksan-2-ol-hydroklorid (86)

Den frie basen av 86 oppnås fra 85 (0,16 g, uren), a-kloretylklorformat (0,1 ml,

0,77 mmol, overskudd) og polymerstøttet Hunigs base (1,15 mmol, overskudd) i DCM (12 ml) ved å følge generell fremgangsmåte 3. Rensing med ionebytter, fulgt av pre-

parativ LCMS og omdanning til hydrokloirdsaltet ved å følge generell fremgangsmåte 4, gir 86 som et gult faststoff (16 mg, 5 % over trinn).

MW 375,94; C22H29NO2HC1;

<*>HNMR (CD3OD): 8 7,90-7,35 (m, 9H), 4,30 (d, 1H, 10,5 Hz), 4,00-3,90 (t, 1H, 12 Hz), 3,72 (d, 1H, 10,5 Hz), 3,55 (bs, 2H), 3,44 (d, 2H, 11,5 Hz), 3,35-3,15 (m, 4H), 1,50-0,9 (m, 9H);

LCMS (12 minutters fremgangsmåten): m/z 340,3 [M-HC1+H]<+>, RT 5,1 min.

Den farmakologiske profilen til de foreliggende forbindelsene kan demonstreres som følger. Alle de eksemplifiserte forbindelsene ovenfor har blitt funnet å fremvise en K;-verdi mindre enn 1 um ved norepinefrintransporteren som bestemmes ved anvendelse av scintillasjonsproksimitetsundersøkelsen beskrevet nedenfor. Videre har alle de eksemplifiserte forbindelsene ovenfor blitt funnet å inhibere norepinefrintransporteren i større grad enn serotonin- og dopamintransporterne ved anvendelse av scintillasjons-proksimitetsundersøkelsene beskrevet nedenfor.

Generering av stabile cellelinjer som uttrykker humane dopamin-, norepinefrin-og serotonintransportere

Standard molekylære kloningsteknikker anvendes for å generere stabile cellelinjer som uttrykker humane dopamin-, norepinefrin- og serotonintransportere. Polymerasekjede-reaksjonen (PCR) anvendes for å isolere og amplifisere hver av de tre fullengde-cDNAene fra et passende cDNA-bibliotek. Primere for PCR designes ved anvendelse av følgende publiserte sekvensdata.

Human dopamintransporter: GenBank M95167. Referanse: "Vandenbergh DJ, Persico AM and Uhl GR. A human dopamine transporter cDNA predicts reduced glyco-sylation, displays a novel repetitive element and provides racially-dimorphic Taql RFLPs. Molecular Brain Research (1992)", volum 15, side 161-166.

Human norepinefrintransporter: GenBank M65105. Referanse: "Pacholczyk T, Blakely, RD and Amara SG. Expression cloning of a cocaine- and antidepressant-sensitive human noradrenaline transporter. Nature (1991)", volum 350, side 350-354.

Human serotonintransporter: GenBank L05568. Referanse: "Ramamoorthy S, Bauman AL, Moore KR, Han H, Yang-Feng T, Chang AS, Ganapathy V and Blakely RD. Antidepressant- and cocaine-sensitivehuman serotonin transporter: Molecular cloning, expression and chromosomal localization. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA (1993)", volume 90, side 2542-2546.

PCR-produktene klones inn i en pattedyrekspresjonsvektor (for eksempel pcDNA3.1 (Invitrogen)) ved anvendelse av standard ligateringsteknikker. Konstruktene blir deretter anvendt for stabilt å transfektere HEK293-celler ved anvendelse av et kommersielt tilgjengelig lipofekt-reagens (Lipofectamine™ - Invitrogen) ved å følge produsentens protokoll.

Scintillasjonsproksimitetsundersøkelser for å bestemme affiniteten til test-ligandene ved norepinefrintransporteren

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er norepinefringjenopptakingsinhibitorer og fremviser svært god aktivitet for eksempel i en scintillasjonsproksimitetsundersøkelse (for eksempel J. Gobel, D.L. Saussy and A. Goetz, J. Pharmacol. Toxicolo (1999), 42, 237-244). Således blir 3H-nisoksetin som binder til norepinefringjenopptakingsseter i en cellelinje transfektert med DNA som koder human norepinefrintransporterbindings-protein, anvendt for å bestemme affiniteten til ligandene ved norepinefrintransporteren.

Membranfremstilling:

Cellepastaer fra storskalaproduksjon av HEK-293 -celler som uttrykker klonet, human norepinefrintransportere, homogeniseres i 4 volum 50 mM Tris-HCl som inneholder 300 mM NaCl og 5 mM KC1, pH 7,4. Homogenatet sentrifugeres to ganger (40 000 g, 10 min, 4°C) med pelletresuspensjon i 4 volum Tris-HCl-buffer som inneholder reagensene ovenfor etter første spinn og 8 volumer etter andre spinn. Det suspenderte homogenatet sentrifugeres (100 g, 10 min, 4 °C) og supernatanten holdes og resentri-fugeres (40 000 g, 20 min, 4 °C). Pelleten resuspenderes i Tris-HCl-buffer som inneholder reagensene ovenfor sammen med 10 % vekt/volum sukrose og 0,1 mM fenyl - metylsulfonylfluorid (PMSF). Membranpreparatet lagres i aliquoter (1 ml) ved -80 °C til behov. Proteinkonsentrasjonen til membranpreparatet bestemmes ved anvendelse av en bicinkoninsyre(BCA)-proteinundersøkelsesreagenskitt (tilgjengelig fra Pierce).

[3H] -nisoksetinbindingsundersøkelse:

Hver brønn i en 96-brønns mikrotitreringsplate settes opp til å inneholde følgende:

50 ul 2 nM [N-metyl-<3>H]-nisoksetinhydroklorid (70-87 Ci/mmol, fra NEN Life Science Products) 75 ul undersøkelsesbuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 som inneholder 300 mM NaCl og

5 mM KC1)

25 ul testforbindelse, undersøkelsesbuffer (total binding) eller 10 uM desipramin HC1 (ikke-spesifikk binding) 50 ul Wheatgerm agglutininbelagt poly(vinyltoluen) (WGA PVT) SPA-perler (Amersham Biosciences RPNQ0001) (10 mg/ml)

50 ul membran (0,2 mg protein pr. ml).

Mikrotiterplatene inkuberes ved romtemperatur i 10 timer før avlesning i en Trilux scintillasjonsteller. Resultatene analyseres ved anvendelse av et automatisert splin-tilpasningsprogram (Multicalc, Packard, Milton Keynes, UK) for å gj K;-verdier for hver av testforbindelsene.

Serotoninbindingsundersøkelse

Evnen en testforbindelse har til å konkurrere med [<3>H]-citalopram for dens bindings-seter på klonede, humane serotonintransporterinneholdende membraner, anvendes som et mål for testforbindelsens evne til å blokkere serotoninopptak via dens spesifikke transporter (Ramamoorthy, S., Giovanetti, E., Qian, Y., Blakely, R, (1998), J. Biol. Chem. 273, 2458).

Membranfremstilling:

Membranfremstilling er essensielt tilsvarende den for norepinefrintransporter som inneholder membraner som beskrevet ovenfor. Membranpreparatet lagres i aliquoter (1 ml) ved -70 °C til behov. Proteinkonsentrasjonen til membranfremstillingen fremstilles ved anvendelse av et BCA-proteinundersøkelsesreagenskitt.

[3H] -citaloprambindingsundersøkelse:

Hver brønn i en 96-brønns mikrotiterplate settes opp til å inneholde følgende:

50 ul 2 nM [3<H>]-citalopram (60-86 Ci/mmol, Amersham Biosciences)

75 ul undersøkelsesbuffer (50 mM Tris-HCl pH 7,4 som inneholder 150 mM NaCl og

5 mM KC1)

25 ul fortynnet forbindelse, undersøkelsesbuffer (total binding) eller 100 uM Fluoxetin (ikke spesifikk binding)

50 ul WGA PVT SPA-perler (40 mg/ml)

50 ul membranpreparat (0,4 mg protein pr. ml)

Mikrotiterplatene inkuberes ved romtemperatur i 10 timer før avlesning i en Trilux scintillasjonsteller. Resultatene analyseres ved anvendelse av et automatisert splin-tilpasningsprogram (Multicalc, Packard, Milton Keynes, UK) for å gj Ki(nM)-verdier for hver av testforbindelsene.

Dopaminbindingsundersøkelse

Evnen en testforbindelse har til å konkurrere med [<3>H]-WIN35,428 for dens bindings-seter på humane cellemembraner som inneholder klonet, human dopamintransporter, ble anvendt som et mål på evnen til slike testforbindelser når det gjelder å blokkere dopaminopptak via deres spesifikke transporter (Ramamoorthy et al. 1998, suprd).

Membranfremstilling:

I det vesentlige den samme for membraner som inneholder klonet, human serotonintransporter som beskrevet ovenfor.

[<3>H]-WIN35,428-bindingsundersøkelse:

Hver brønn i en 96-brønns mikrotiterplate settes opp til å inneholde følgende:

50 ul 4 nM [3<H>]-WIN35,428 (84-87 Ci/mmol fra NEN Life Science Products)

75 ul undersøkelsesbuffer (50 mM Tris-HCl pH 7,4 som inneholder 150 mM NaCl og

5 mM KC1)

25 ul fortynnet forbindelse, undersøkelsesbuffer (total binding) eller 100 uM Nomifensin (ikke spesifikk binding)

50 ul WGA PVT SPA-perler (10 mg/ml)

50 ul membranfremstilling (0,2 mg protein pr. ml)

Mikrotiterplatene inkuberes ved romtemperatur i 120 min før avlesning i en Trilux scintillasjonsteller. Resultatene analyseres ved anvendelse av et automatisert splin-tilpasningsprogram (Multicalc, Packard, Milton Keynes, UK) for å gj K;-verdier for testforbindelsene.

Syrestabilitet

Syrestabiliteten til en forbindelse ifølge oppfinnelsen kan bestemmes som en løsning i buffer ved 6 forskjellige pH-verdier (HC1 0,1 N, pH 2, pH 4, pH 6, pH 7 og pH 8) ved 40 °C i løpet av 72 timer. Prøvene kan tas ved begynnelsen av studien og etter 3, 6 og 24 timer og analyseres ved kapillær elektroforese. Den opprinnelige prøven som anvendes i studien, kan inneholde 0,8 % av den ikke-ønskede epimeren som indre standard. Hvis testforbindelsen er kjemisk og konfigurasjonsmessig stabil under sure betingelser bør prøvene tatt ved forskjellige tidspunkter i løpet av studien, ikke vise noen signifikant forandring i prosenten av uønsket epimer.

In røro-bestemmelse av interaksjon mellom forbindelsene og CYP2D6 i humane, hepatiske mikrosomer

Cytokrom P450 2D6 (CYP2D6) er et pattedyrenzym som vanligvis er assosiert med metabolismen til rundt 30 % av farmasøytiske forbindelser. Videre fremviser dette enzym genetisk polymorfisme som resulterer i tilstedeværelsen både av normale og dårlige matagoliserere i populasjonen. En lav involvering av CYP2D6 i metabolismen til forbindelsene (det vil si forbindelsen værende et dårlig substrat til CYP2D6) er ønskelig for å redusere eventuell variering fra subjekt til subjekt i farmakokinetikkene til forbindelsen. I tillegg er forbindelser med lavt inhiberingspotensial for CYP2D6, ønskelig for å unngå legemiddelinteraksjoner med koadministreite legemidler som er substrateter til CYP2D6. Forbindelser kan testes både som substrater og som inhibitorer av dette enzymet ved hjelp av følgende undersøkelser.

CYP2D6-substratundersøkelse

Prinsipp:

Denne undersøkelsen bestemmer omfanget av CYP2D6-enzyminvolvering i den totale, oksidative metabolismen til en forbindelse i mikrosomer. Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen fremviser mindre enn 75 % total metabolisme via CYP2D6-reaksjons-veien.

For denne in vzZro-undersøkelsen blir omfanget av oksidativ metabolisme i humane levermikrosomer (HLM) bestemt etter en 30 minutters inkubering under nærvær og fravær av Quinidin, en spesifikk kjemisk inhibitor av CYP2D6. Forskjellen i omfang av metabolisme under fravær og nærvær av inhibitoren, indikerer involvering av CYP2D6 i metabolismen til forbindelsen.

Materialer og fremgangsmåter:

Humane levermikrosomer (blanding av 20 forskjellige donorer, blandet kjønn) oppnås fra Human Biologjcs (Scottsdale, AZ, USA). Quinidin og P-NADPH (P-nikotinamid-adenindinukleotidfosfat, redusert form, tetranatriumsalt) leveres fra Sigma (St Louis, MO, USA). Alle andre reagenser og løsemidler er av analytisk kvalitet. En forråds-løsning av den nye, kjemiske bestanddelen (NCE) fremstilles i en blandingen av acetonitril/vann for å oppnå en sluttkonsentrasjon av acetonitril i inkuberingen på under 0,5 %.

Den mikrosomale inkuberingsblandingen (totalvolum 0,1 ml) inneholder NCE (4 uM), P-NADPH (1 mM), mikrosomale proteiner (0,5 mg/ml) og kinidin (0 eller 2 uM) i

100 mM natriumfosfatbuffer, pH 7,4. Blandingen inkuberes i 30 min ved 37 °C i et ristende vannbad. Reaksjonen termineres ved tilsetting av acetonitril (75 ul). Prøvene virvles og denaturerte proteiner fjernes ved sentrifugering. Mengden NCE i supernatanten analyseres med væskekromatografi/massespektrometri (LC/MS) etter tilsetting av en indre standard. En prøve blir også tatt ved starten av inkuberingen (t=0) og analysert tilsvarende.

Analyse av NCE utføres med væskekromatografi/massespektroskopi. 10 ul av fortyn-nede prøver (20 ganger fortynning i mobilfasen) injiseres til en Spherisorb CN-kolonne, 5 uM og 2,1 mm x 100 mm (Waters corp., Milford, MA, USA). Mobilfasen som består av en blanding av løsningsmiddel A/løsningsmiddel B, 30/70 (volum/volum), pumpes

(Alliance 2795, Waters corp., Milford, MA, USA) gjennom kolonnen ved en strøm-ningshastighet på 0,2 ml/min. Løsemiddel A og løsemiddel B er en blanding av ammoniumformat 5-IO"<3>M pH 4,5/metanol i andelene 95/5 (volum/volum) og 10/90 (volum/volum), for løsemiddel A og løsemiddel B, respektivt. NCE og den indre standarden blir kvantifisert ved å overvåke deres molekylion ved anvendelse av et massespektrometer ZMD eller ZQ (Waters-Micromass corp, Machester, UK) operert i en positiv elektrosprayionisasjon.

Omfanget av CYP2D6-involvering (% CYP2D6-involvering) beregnes ved å sammen-ligne omfanget av metabolisme under fravær og under nærvær av kinidin i inkuberingen.

Omfang av metabolisme uten inhibitor (%) beregnes som følger:

Omfang av metabolisme med inhibitor (%) beregnes som følger:

hvor NCE-responsen i arealet til NCE deles med arealet til indre standard i LC/MS-analysekromatogrammet, tidO og tid30 korresponderer til 0 og 30 min inkuberingstid.

% CYP2D6-involvering beregnes som følger:

CYP2D6-inhibitorundersøkelse

Prinsipp:

CYP2D6-inhibitorundersøkelse evaluerer potensialet til en forbindelse til å inhibere CYP2D6. Dette utføres ved måling av inhibering av bufuralol-r-hydroksylaseaktivitet av forbindelsen sammenlignet med en kontroll, r-hydroksylering av bufuralol er en metabolsk reaksjon spesifikk for CYP2D6. Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen fremviser en IC50nøyere enn 6 uM for CYP2D6-aktivitet, hvor IC50er konsentrasjonen av forbindelsen som gir 50 % inhibering av CYP2D6-aktiviteten.

Materialer og fremgangsmåter:

Humane levermikrosomer (blanding av 20 forskjellige donorer, blandet kjønn) oppnås fra Human Biologjcs (Scottsdale, AZ). P-NADPH leveres fra Sigma (St Louis, MO). Bufuralol leveres fra Ultrafine (Manchester, UK). Alle andre reagenser og løsemidler er av analytisk kvalitet.

Mikrosomal inkuberingsblanding (totalvolum 0,1 ml) inneholder bufuralol 10 uM, P-NADPH (2 mM), mikrosomale proteiner (0,5 mg/ml) og den nye kjemiske bestanddelen (NCE) (0, 5 og 25 uM) i 100 mM natriumfosfatbuffer pH 7,4. Blandingen inkuberes i et ristende vannbad ved 37 °C i 5 min. Reaksjonen termineres ved tilsetting av metanol (75 ul). Prøvene virvles og denaturerte proteiner fjernes ved sentrifugering. Supernatanten analyseres med væskekromatografi forbundet med en fluorescensdetektor. Dannelsen av l'-hydroksybufuralol overvåkes i kontrollprøver (0 uM NCE) og prøvene inkuberes under nærvær av NCE. Forrådsløsningen av NCE fremstilles i en blanding av acetonitril/vann for å nå en sluttkonsentrasjon av acetonitril i inkuberingen under 1,0 %.

Bestemmelse av l'-hydroksybufuralol i prøvene utføres ved væskekromatografi med fluorimetrisk deteksjon som beskrevet nedenfor. 25 ul prøver injiseres på en Chromolith Performance RP-18e-kolonne (100 mm x 4,6 mm) (Merck KGAa, Darmstadt, Tyskland). Mobilfasen, som består av en blanding av løsemiddel A og løsemiddel B hvis andeler forandres i henhold til følgende lineære gradient, pumpes gjennom kolonnen ved en strømningshastighet på 1 ml/min:

Løsemiddel A og løsemiddel B består av en blanding av 0,02 M kaliumdihydrogeno-fosfatbuffer pH3/metanol i andelen 90/10 (volum/volum) for løsemiddel A og 10/90 (volum/volum) for løsemiddel B. Kjøretiden er 7,5 min. Dannelse av l'-hydroksybufuralol overvåkes med fluorimetrisk deteksjon med eksitasjon ved X 252 nm og emisjon ved X, 302 nm.

IC50til NCE for CYP2D6 beregnes ved måling av prosent inhibering av dannelse av 1'-hydroksybufuralol under nærvær av NCE sammenlignet med kontrollprøver (ingen NCE) ved en kjent konsentrasjon av NCE.

Prosent inhibering av dannelsen av r-hydroksybufuralol beregnes som følger:

IC50beregnes fra prosent inhibering av dannelsen av r-hydroksybufuralol som følger (antatt konkurrerende inhibering):

IC5o-estimatene antas gyldige hvis inhibering er mellom 20 % og 80 % (Moody GC, Griffin SJ, Mather AN, McGinnity DF, Riley RJ. 1999. "Fully automated analysis of activities catalyzed by the major human liver cytochrome P450 (CYP) enzymes: assessment of human CYP inhibition potential". Xenobiotica, 29(1): 53-75).

Claims (7)

1. Forbindelse,karakterisert vedformel (VI)

hvori RI er Ci-C6-alkyl (eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer) eller C3-C6- sykloalkyl, hvori én C-C-binding i sykloalkylbestanddelen eventuelt er substituert med en O-C-binding; R2 er Ci-C4-alkyl (eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer), C1-C4- alkoksy (eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer) eller fenyl (eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 fluoratomer); og R5 er Heller F; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedformelen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

3. Forbindelse ifølge krav 2,karakterisert vedformelen

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

4. Forbindelse ifølge krav 2 eller 3,karakterisert vedat den foreligger som et hydrokloridsalt.

5. Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den innbefatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel, eksipiens eller bærer.

6. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for bruk i terapi.

7. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for bruk ved behandling av ADHD, kognitive forstyrrelser, adferdsforstyrrelse, depresjon, opposisjonstrassforstyrrelse, varmeoppblussinger og vasomotoriske symptomer.