ES2348974T3 - Piridinas, pirimidinas, pirazinas y triazinas sustituidas con arilo y el uso de las mismas. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto que tiene la Fórmula I: **Fórmula** o una sal, éster, amida o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Y es **Fórmula** o R7, con la condición de que cuando Y es R7, R1 sea aminocarbonilo; A1, A2 y A3 son, independientemente, CR2 o N, con la condición de que A1, A2 y A3 no sean todos N al mismo tiempo; R1 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino, amino, alquiltio, C(O)R8, SO2R8, OC(O)NH2, 2-imidazolinilo, 2imidazolilo, 3-pirazolilo, 5-isoxazolilo, y 3-(1,2,4)-triazolilo; cada R2 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino, halógeno, hidroxi, cicloalquilo, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, y aralquilcarbonilamino; R3, R4, R5, y R6 se seleccionan, independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, nitro, amino, ciano, amida, carboxialquilo, alcoxialquilo, ureido, acilamino, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, carbonilamido y alquiltio; R7 es alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino; R8 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, OR9, amino, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, dialquilaminoalquenilo, dialquilaminoalquilamino, dialquilaminoalquenilamino, alquilaminoalquenilamino, hidroxiaminoalquenilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilamino, heterocicloalquilamino, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, y arilalquilamino, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino, con la condición de que R8 no sea OR9 cuando R1 es SO2R8; en la que R9 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C16), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino, y un metal alcalino; y X es uno de O, S, NH, o CH2 cuando Y es distinto de R7; o X es uno de O, S, NH, CH2 o está ausente cuando Y es R7; con las condiciones de que: 1) R2 no es metoxi si R5 es trifluorometilo, R6 es H, X es O y R1 es SO2CH2Ph 2) R2 no es NH2 si R1 es metiltio, X es O y dos de A1, A2 y A3 son N; 3) R2 no es metilo si R1 es SO2R8, en la que R8 es metilfenilo, R3 y R4 son metoxi, X es S y 15 dos de A1, A2 y A3 son N; o 4) R2 no es CCI3 si R1 es CCI3, X es S y dos de A1, A2 y A3 son N; 5) R1 y R2 no son ambos NH2 si X es O o S y dos de A1, A2 y A3 son N; o 6) el compuesto de Fórmula I no es N-[4-amino-6-(4-fenoxifenil)-1,3,5-triazin-2il] acetamida.

Description

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Campo de la Invención
Esta invención está en el campo de la química medicinal. En particular, la invención se refiere a piridinas, pirimidinas, pirazinas y triazinas sustituidas con arilo, y al descubrimiento de que estos compuestos son anticonvulsivos y actúan como bloqueadores de los canales de sodio (Na+).
Técnica Relacionada
Se ha demostrado que diversas clases de fármacos terapéuticamente útiles, incluyendo anestésicos locales tales como lidocaína y bupivacaína, antiarrítmicos tales como propafenona y amioclarona, y anticonvulsivos tales como lamotrigina, fenitoína y carbamazepina, comparten un mecanismo de acción común bloqueando o modulando la actividad del canal de Na+ (Catterall, W. A., Trends Pharmacol. Sci. 8:57-65 (1987)). Se cree que cada uno de estos agentes actúa interfiriendo con el rápido flujo de entrada de iones Na+.
Recientemente, otros bloqueadores del canal de Na+, tales como BW619C89 y lifarizina, han demostrado ser neuroprotectores en modelos animales de isquemia global y focal y están actualmente en ensayos clínicos (Graham et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 269:854-859 (1994); Brown et al., British J. Pharmacol. 115:1425-1432 (1995)).
La actividad neuroprotectora de los bloqueadores del canal de Na+ se debe a su eficacia para disminuir la concentración de glutamato extracelular durante la isquemia, inhibiendo la liberación de este neurotransmisor aminoacídico excitotóxico. Los estudios han demostrado que, a diferencia de los antagonistas del receptor de glutamato, los bloqueadores del canal de Na+ evitan el daño hipóxico a la sustancia blanca de los mamíferos (Stys et al., J. Neurasci. 12:430-439 (1992)). De esta manera, pueden ofrecer ventajas para tratar ciertos tipos de apoplejías o traumatismos neuronales donde el daño a los conductos de la sustancia blanca es notable.
Otro ejemplo de uso clínico de un bloqueador del canal de Na+ es riluzol. Se ha demostrado que este fármaco prolonga la supervivencia en un subconjunto de pacientes con ELA (Bensimm et al., New Engl. J. Med. 330:585-591 (1994)) y, posteriormente, ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de ELA. Además de los usos clínicos mencionados anteriormente, carbamazepina, lidocaína y fenitoína se usan ocasionalmente para tratar el dolor neuropático, tal como el producido por neuralgia trigeminal, neuropatía diabética y otras formas de daño nervioso (Taylor y Meldrum, Trends Pharmacol. Sci. 16:309-316 (1995)), y carbamazepina y lamotrigina se han usado para el tratamiento de depresión maníaca (Denicott et al., J. Clin. Psychiatry 55: 70-76 (1994)). Adicionalmente, en base a las numerosas similitudes entre el dolor crónico y tinitus, (Moller, A. R. Am. J. Otol. 18: 577-585 (1997);
5 Tonndorf, J. Hears. Res. 28: 271 -275 (1987)) se ha propuesto que el tinitus debería verse como una forma de sensación de dolor crónico (Simpson, J. J. y Davies, E. W. Tip. 20: 1218(1999)). De hecho, se ha demostrado que lignocaína y carbamazepina son eficaces para tratar tinitus (Majumdar, B. et al. Clin. Otolaryngol. 8: 175-180 (1983); Donaldson, I. Laryngol. Otol. 95: 947-951 (1981)).
10 Se ha establecido que hay al menos cinco o seis sitios en los canales de Na+ sensibles a tensión, que unen neurotoxinas específicamente (Catterall, W.A., Science 242:50-61 (1988)). Los estudios han puesto de manifiesto, adicionalmente, que los antiarrítmicos terapéuticos, anticonvulsivos y anestésicos locales cuyas acciones están mediadas por los canales de Na+, ejercen su acción interaccionando con el lado intracelular del canal de Na+ e inhibiendo
15 alostéricamente la interacción con el sitio del receptor de neurotoxina 2 (Catterall, W.A., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 10:15-43 (1980)). Yukio et al. (Pestic. Sci., 47:103-113 (1996)) divulgan un compuesto de la siguiente Fórmula:
imagen1
20 Los compuestos se divulgan como útiles como herbicidas. El documento FR 1477021 divulga un compuesto de la siguiente fórmula:
imagen1
Este compuesto se incluye entre los materiales fotográficos. El documento FR 1536093 divulga un compuesto de la siguiente fórmula:
imagen1
Este compuesto se usa como un intermedio colorante. La Patente de Estados Unidos Nº 4.912.218 divulga un compuesto de la fórmula:
imagen1
Este compuesto se usa para composiciones fotopolimerizables. El documento WO 9931088 divulga compuestos de la fórmula:
imagen1
en la que X es O o S. Se indica que estos compuestos son útiles como inhibidores de la angiogénesis.
10 SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al descubrimiento de que las piridinas, pirimidinas, pirazinas y triazinas sustituidas con arilo representadas por la Fórmula I son anticonvulsivos y actúan como bloqueadores de los canales de sodio (Na+).
15 Se divulga también el tratamiento de un trastorno sensible al bloqueo de los canales de sodio en un mamífero que padece un exceso de actividad de dichos canales administrando una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I como se divulga en el presente documento. La presente invención también se refiere a un compuesto de Fórmula I para su uso en el tratamiento del daño neuronal después de isquemia global y focal, y para el tratamiento o
20 prevención de afecciones neurodegenerativas tales como esclerosis lateral amiotrófica (ELA), para el tratamiento de tinitus, como depresivos antimaníacos, como anestésicos locales, como antiarrítmicos, como anticonvulsivos y para el tratamiento o prevención de neuropatía diabética y para el tratamiento de dolor, incluyendo tanto dolor agudo como crónico y dolor de cabeza de tipo migraña.
25 Muchos de los compuestos útiles en la presente invención aún no se han presentado.
De esta manera, un aspecto de la presente invención se refiere a las piridinas, pirimidinas, pirazinas y triazinas sustituidas con arilo de Fórmula I. Otro aspecto de la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula I como bloqueadores de los canales de sodio.
5 También, un aspecto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica útil para tratar trastornos sensibles al bloqueo de los canales de ión sodio, que contienen una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I en una mezcla con uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Las realizaciones y ventajas adicionales de la invención se expondrán en parte en la
10 descripción que sigue, y en parte serán obvias a partir de la descripción, o pueden aprenderse de la práctica de la invención. Las realizaciones y ventajas de la invención se realizarán y obtendrán por medio de los elementos y combinaciones señalados particularmente en las reivindicaciones adjuntas.
Debe apreciarse que tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción 15 detallada son únicamente ejemplares y explicativas y no son restrictivas de la invención, tal y como se reivindica.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención surge del descubrimiento de que las piridinas, pirimidinas,
20 pirazinas y triazinas sustituidas con arilo de Fórmula I son anticonvulsivos y actúan como bloqueadores de los canales de Na+. En vista de este descubrimiento, los compuestos de Fórmula I son útiles para tratar trastornos sensibles al bloqueo de los canales de ión sodio.
Los compuestos útiles en este aspecto de la presente invención son piridinas, pirimidinas, pirazinas y triazinas sustituidas con arilo representadas por la Fórmula I:
imagen1
o una sal, éster, amida o solvato farmacéuticamente aceptable de las mismas, en las que: Y es
o R7, con la condición de que cuando Y es R7, R1 sea aminocarbonilo;
imagen1
A1, A2 y A3 son, independientemente, CR2 o N, con la condición de que A1, A2 y A3 no sean todos N al mismo tiempo;
R1 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo opcionalmente sustituido con uno
o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino, amino, alquiltio, C(O)R8, SO2R8, OC(O)NH2, 2-imidazolinilo, 2imidazolilo, 3-pirazolilo, 5-isoxazolilo, y 3-(1,2,4)-triazolilo;
cada R2 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino, halógeno, hidroxi, cicloalquilo, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, y aralquilcarbonilamino;
R3, R4, R5, y R6 se seleccionan, independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, nitro, amino, ciano, amida, carboxialquilo, alcoxialquilo, ureido, acilamino, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, carbonilamido y alquiltio;
R7 es alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino;
R8 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, OR9, amino, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, dialquilaminoalquenilo, dialquilaminoalquilamino, dialquilaminoalquenilamino, alquilaminoalquenilamino, hidroxiaminoalquenilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilamino, heterocicloalquilamino, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, y arilalquilamino, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno
o más de halógeno, haloalquilo (C1-6); hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino, con la condición de que R8 no sea OR9 cuando R1 es SO2R8; en el que
R9 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C16), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino, y un metal alcalino; y
X es uno de O, S, NH, o CH2 cuando Y es distinto de R7; o
X es uno de O S, NH, CH2 o está ausente cuando Y es R7; con las condiciones de que: 1) R2 no es metoxi si R5 es trifluorometilo, R6 es H, X es O y R1 es SO2CH2Ph; 2) R2noesNH2siR1esmetiltio,XesOydosdeA1,A2yA3sonN;
5 3) R2 no es metilo si R1 es SO2R8, en la que R8 es metilfenilo, R3 y R4 son metoxi, X es S y dos de A1, A2 yA3 sonN; o 4) R2noesCCI3siR1esCC13,XesSydosdeA1,A2yA3sonN; 5) R1yR2nosonambosNH2siXesOoSydosdeA1,A2yA3sonN;o 6) el compuesto de Fórmula I no es N-[4-amino-6-(4-fenoxifenil)-1,3,5-triazin-2
10 il]acetamida. Por consiguiente, los compuestos útiles en la presente invención son piridinas, pirimidinas, pirazinas y triazinas sustituidas con arilo representadas por la Fórmula II:
imagen1
o una sal, éster, amida o solvato farmacéuticamente aceptable de las mismas, en las que: 15 A1, A2 y A3 son, independientemente, CR2 o N, con la condición de que A1, A2 y A3 no
sean todos N al mismo tiempo; R1 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo opcionalmente sustituido con uno
o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino, amino, alquiltio, C(O)R8, SO2R8, OC(O)NH2, 2-imidazolinilo, 220 imidazolilo, 3-pirazolilo, 5-isoxazolilo, y 3-(1,2,4)-triazolilo;
cada R2 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino, halógeno, hidroxi, cicloalquilo, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, aminocarbonilo,
25 alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, y aralquilcarbonilamino; R3, R4, R5, y R6 se seleccionan, independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, nitro, amino, ciano, amida, carboxialquilo, alcoxialquilo, ureido, acilamino, tiol, aciloxi, azido, alcoxi,
30 carboxi, carbonilamido y alquiltio; y R8 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, OR9, amino, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, dialquilaminoalquenilo, dialquilaminoalquilamino,
dialquilaminoalquenilamino, alquilaminoalquenilamino, hidroxiaminoalquenilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilamino, heterocicloalquilamino, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, y arilalquilamino, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno
o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino, con la condición de que R8 no sea OR9 cuando R1 es SO2R8; en las que
R9 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C16), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino, y un metal alcalino; y X es uno de O, S, NH, o CH2; con las condiciones de que: 1) R2 no es metoxi si R5 es trifluorometilo, R6 es H, X es O y R1 es SO2CH2Ph; 2) R2noesNH2siR1esmetiltio,XesOydosdeA1,A2yA3sonN; 3) R2 no es metilo si R1 es SO2R8, en la que R8 es metilfenilo, R3 y R4 son metoxi, X es S y dos de A1,A2 yA3 son N; 4) R2noesCCI3siR1esCCI3,XesSydosdeA1,A2yA3sonN; 5) R1yR2nosonambosNH2siXesOoSydosdeA1,A2yA3sonN;o 6) el compuesto de Fórmula II no es N-[4-amino-6-(4-fenoxifenil)-1,3,5-triazin-2il]acetamida.
Otro grupo de compuestos útiles en este aspecto de la presente invención son piridinas, pirimidinas, pirazinas y triazinas sustituidas con arilo representadas por la Fórmula general II, en la que A1 A2, A3, R1-R6 y R8-R11 son como se ha descrito anteriormente, con las condiciones de que 1) R2 no es metoxi si R5 es trifluorometilo, R6 es H, X es O y R1 es SO2CH2Ph; 2) R2noesNH2siR1esmetiltio,XesOydosdeA1,A2yA3sonN; 3) R2 no es metilo si R1 es SO2R8, en la que R8 es metilfenilo, R3 y R4 son metoxi, X es S y dos de A1,A2 yA3 son N; 4) R2noesCCI3siR1esCCI3,XesSydosdeA1,A2yA3sonN;o 5) R1yR2nosonambosNH2siXesOoSydosdeA1,A2yA3sonN.
Los ejemplos de enlaces formados por R1 y R2 tomados conjuntamente son -CH2NCH2-, -C(O)NC(O)-y -C(NH2)=NH-CH=CH-.
Preferentemente, cada A1, A2 y A3 es CR2 (piridilo); o A1 es N y A2 y A3 son CR2 (pirimidinilo); o A3 es N y A1 y A2 son CR2 (pirimidilo); o A2 es N y A1 y A3 son CR2 (pirazinilo); o A1 y A3 son N y A2 es CR2 (1,3,5-triazinilo). Más preferentemente, cada A1, A2 y A3 es CR2 (piridilo); o A1 es N y A2 y A3 son CR2 (pirimidinilo); o A3 es N y A1 y A2 son CR2 (pirimidilo); o A2 es N y A1 y A3 son CR2 (pirazinilo). Más preferentemente, cada A1, A2 y A3 es CR2 (piridilo); o A1
es N y A2 y A3 son CR2 (pirimidinilo); o A3 es N y A1 y A2 son CR2 (pirimidilo).
Preferentemente, R1 se selecciona entre el grupo constituido por un alquilo opcionalmente sustituido con halógeno o hidroxi, tiometilo, C(O)R8, SO2R8, 2-imidazolinilo, 2imidazolilo, 3-pirazolilo, y 5-isoxazolilo, en la que R8 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, OR9, amino, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, dialquilaminoalquenilo, dialquilaminoalquilamino, y heterocicloalquilamino, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos, con la condición de que R8 no sea OR9 cuando R1 es SO2R8.
Preferentemente, R2 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, aminoalquilo, amino, hidroxialquilo, alcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino; arilcarbonilamino, y aralquilcarbonilamino, más preferentemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, aminoalquilo y aminocarbonilo.
Preferentemente, R3, R4, R5, y R6 se seleccionan, independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, nitro, amino, y ciano. Más preferentemente, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan, independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, halógeno, haloalquilo, y nitro. Los valores preferidos de R3-R6 incluyen hidrógeno, halo, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, hidroxialquilo C1-6, nitro, amino, ureido, ciano, acilamido C1-6, hidroxi, tiol, aciloxi C1-6, azido, alcoxi C1-6, o carboxi. Cada uno de los grupos R3-R6 ocupa el lugar de un átomo de hidrógeno que, de lo contrario, estaría presente en cualquier posición en el anillo de arilo al que se une el grupo R. Se prefieren especialmente los compuestos en los que R3 y R4 son ambos hidrógeno, R6 es hidrógeno y R5 es un flúor en la posición para.
Preferentemente, R7 es un grupo alquilo lineal o ramificado de C1-10 átomos de carbono, más preferentemente de C1-6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, nitro, amino, ciano, y alcoxi.
Preferentemente, R8 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, OR9, amino, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, dialquilaminoalquenilo, dialquilaminoalquilamino, y heterocicloalquilamino, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos, en la que R9 es como se ha definido anteriormente, con la condición de que R8 no sea OR9 cuando R1 es SO2R8, preferentemente X es O o S, más preferentemente X es O.
Cuando X es CH2, R1 es preferentemente aminocarbonilo.
Cuando cada A1, A2 y A3 es CR2 y un R2 es distinto de H, dicho R2 está preferentemente en la posición de A2. Cuando A1 es N, A2 y A3 son ambos CR2 y un R2 es distinto de H, dicho R2 está, preferentemente, en la posición de A2. Cuando A3 es N, A1, y A2 son ambos CR2 y un R2 es distinto de H, dicho R2 está, preferentemente, en la posición de A2. Cuando A2 es N, A1 y A3 son ambos CR2 y un R2 es distinto de H, dicho R2 está, preferentemente, en la posición de A1.
En un aspecto de la invención, los compuestos preferidos que están dentro del alcance
5 de la Fórmula II incluyen los compuestos en los que X es O o S. En este aspecto de la invención, R1 es preferentemente aminocarbonilo, y R2 es preferentemente hidrógeno. Los grupos R3-R6 preferidos son como se ha descrito anteriormente.
Puesto que los compuestos de Fórmula I son bloqueadores de los canales de sodio (Na+), pueden tratarse numerosas enfermedades y afecciones mediadas por el flujo de entrada 10 de ión sodio, empleando estos compuestos. Por lo tanto, se divulga un procedimiento para tratar, prevenir o mejorar la pérdida neuronal asociada con apoplejía, isquemia global y focal, traumatismo del SNC, hipoglucemia y cirugía, traumatismo de la médula espinal; así como para tratar o mejorar enfermedades neurodegenerativas incluyendo enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Parkinson, para tratar o mejorar ansiedad, 15 convulsiones, glaucoma, dolor de cabeza de tipo migraña, y espasmo muscular. Los compuestos de Fórmula I son útiles también como agentes antitinitus, depresivos antimaníacos, como anestésicos locales y como antiarrítmicos; así como para tratar, prevenir o mejorar el dolor, incluyendo dolor quirúrgico, crónico y neuropático. En cada caso, los procedimientos requieren administrar a un animal en necesidad de dicho tratamiento una
20 cantidad eficaz de un bloqueador del canal de sodio de la presente invención, o una sal, éster, amida o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención se refiere también a piridinas, pirimidinas, pirazinas y triazinas sustituidas con arilo representadas por la Fórmula III:
imagen1
25 o una sal, éster, amida o solvato farmacéuticamente aceptables de las mismas, en las que: A1-A3, R2-R6, R8 y X son como se han definido previamente con respecto a las Fórmulas
l-II.
Los compuestos preferidos que están dentro del alcance de Fórmula III incluyen compuestos en los que R2 es hidrógeno, R8 es amino; y X es O y S. De R3 a R6 tienen valores 30 preferidos como se ha descrito anteriormente para la Fórmula II. Además, preferentemente, R8
se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, dialquilaminoalquenilo, dialquilaminoalquilamino, y heterocicloalquilamino, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos.
Además, la invención se refiere a piridinas, pirimidinas, pirazinas y triazinas sustituidas con arilo representadas por la Fórmula IV:
imagen1
o una sal, éster, amida o solvato farmacéuticamente aceptables de las mismas, en las que: A1-A3, R2-R6, y X son como se han definido en la Fórmula II y R8 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, amino,
10 alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, dialquilaminoalquenilo, dialquilaminoalquilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilamino, heterocicloalquilamino, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, y arilalquilamino, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C16), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino.
15 Más preferentemente, R8 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, arilo y amino opcionalmente sustituidos. De R3 a R6 tienen valores preferidos como se ha descrito anteriormente para la Fórmula II.
Los compuestos preferidos que están dentro del alcance de la Fórmula IV incluyen compuestos en los que R2 es hidrógeno, R8 es amino, y X es O y S. 20 También, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula V:
imagen1
o una sal, éster, amida o solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: A1-A3, R2-R4, y R7 son como se han definido previamente con respecto a las Fórmulas l
IV,y X es uno de O, S, NH, CH2 o está ausente. Los compuestos preferidos que están dentro del alcance de las Fórmulas V incluyen compuestos en los que R2 es hidrógeno, y X es O y S. Preferentemente, R7, es una cadena C1-6 lineal o ramificada, más preferentemente alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, especialmente fluoro o cloro. R3 y R4 tienen valores preferidos como se ha descrito anteriormente para la Fórmula II.
Los compuestos ejemplares preferidos que pueden emplearse en este procedimiento de la invención incluyen : 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxamida; 4-[4-(4-nitrofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxamida; 4-[4-(4-metoxifenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxamida; 4-[4-(4-trifluorometilfenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxamida; 4-[4-(3-cloro-2-cianofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxamida; 4-[4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxamida; 4-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxamida; 4-[4-(2-cloro-4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxamida; 1-[4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-il]-etanona; 2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-4-carboxamida; 2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-4-metilpirimidina; 2-metil-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina; ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxílico; ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxílico, sal sódica; metilamida del ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxílico; dimetilamida del ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxílico; 2-[4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-4-carboxamida; ácido 2-[4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-4-carboxílico; dimetilamida del ácido 2-(4-fenoxifenil)-6-(dimetilamino)pirimidin-4-carboxílico; 2-hidroxietilamida del ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxílico; hidroximetilenamida del ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxílico; 2-(2-hidroxiprop-2-il)-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina; 2-morfolin-4-il-etil amida del ácido 4-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxílico; 2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirimidina, sal clorhidrato; 2-(3-pirazolil)-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina; 2-(5-isoxazolil)-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina; 2-(1-metil-3-pirazolil)-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina; metilamida del ácido 2-[4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-4-carboxílico; 3-dimetilamino-1-{4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil}pirimidin-2-il]propenona; 2-tiometil-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina; 2-metanosulfonil-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina; 2-[4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]-4-metil-pirimidina; 4-[4-(4-fluorofenoxi)-3-fluorofenil]pirimidin-2-carboxamida; y 2-[4-(4-fluorofenoxi)-3-fluorofenil]pirimidin-4-carboxamida.
Los compuestos útiles adicionales de la presente invención incluyen: 2-metil-6-(4-fenoxifenil)piridina; 6-(4-fenoxifenil)piridin-2-carboxamida; 2-metil-6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridina; ácido 6-(4-fenoxifenil)piridin-2-carboxílico; metilamida del ácido 6-(4-fenoxifenil)piridin-2-carboxílico; 6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridin-2-carboxamida; 6-[(4-trifluorometoxi)fenil]piridin-2-carboxamida; 6-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]piridin-2-carboxamida; 6-[4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]piridin-2-carboxamida; 6-[4-(4-fluorofenoxi)-3-fluorofenil]piridin-2-carboxamida; 6-[4-(4-trifluorometilfenoxi)fenil]piridin-2-carboxamida; 6-(4-fenoxifenil)pirazin-2-carboxamida; 3,5-diamino-6-(4-fenoxifenil)pirazin-2-carboxamida; y 2-[4-(4-nitrofenoxi)fenil]-4-metil-[1,3,5]-triazina.
Otros compuestos útiles de la invención incluyen: N-piperidiniletilamida del ácido 6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridin-2-carboxílico; 6-(4-terc-butilfenil)piridin-2-carboxamida; 6-(4-n-butilfenil)piridin-2-carboxamida; 6-(4-i-propilfenil)piridin-2-carboxamida; 6-(4-tiometilfenil)piridin-2-carboxamida; 6-(4-etoxifenil)piridin-2-carboxamida; y 6-(4-metoxifenil)piridin-2-carboxamida.
Adicionalmente, los compuestos útiles de la invención incluyen: 2-dimetilamino-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina; éster etílico del ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxílico; 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carbamato; 2-cloroetilamida del ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxílico; 1-[4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-il]-2,2-dibromoetanona;
clorhidrato del metilaminometilenamida del ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2carboxílico; 2-[3-(1,2,4-triazolil)]-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina; dimetilaminometilenamida del ácido 2-[4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-4-carboxílico; éster metílico del ácido 4-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxílico; éster metílico del ácido 2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-4-carboxílico; 2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-4-[3-(1,2,4-triazolil)]pirimidina; hidroximetilenamida del ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxílico; 2-(4-fenoxifenil)-6-(dimetilamino)pirimidin-4-carboxamida; dimetilamida del ácido 2-(4-fenoxifenil)-6-(dimetilamino)pirimidin-4-carboxílico; 2-metil-3-ciano-6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridina; 6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridina-2,3-dicarboxamida; 2-metil-6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridina-3-carboxamida; dimetilamida del ácido 6-(4-fenoxifenil)piridin-2-carboxílico; 5-ciano-6-(4-fenoxifenil)piridin-2-carboxamida; 5-hidroxi-6-(4-fenoxifenil)piridin-2-carboxamida; y 5-metoxi-6-(4-fenoxifenil)piridin-2-carboxamida.
Los grupos arilo útiles son arilo C6-14, especialmente arilo C6-10. Los grupos arilo C6-14 típicos incluyen los grupos fenilo, naftilo, fenantrilo, antracilo, indenilo, azulenilo, bifenilo, bifenilenilo y fluorenilo.
Los grupos cicloalquilo útiles son cicloalquilo C3-8. Los grupos cicloalquilo típicos
incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Los grupos halo o halógeno incluyen flúor, cloro, bromo y yodo. Los grupos alquilo útiles incluyen grupos alquilo C1-10 de cadena lineal y ramificados,
más preferentemente grupos alquilo C1-6. Los grupos alquilo C1-10 típicos incluyen los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo, 3-pentilo, hexilo y octilo. Se contempla también un grupo trimetileno sustituido en dos posiciones adjuntas en el anillo de benceno de los compuestos de la invención.
Los grupos alquenilo útiles son grupos alquenilo C2-6, preferentemente alquenilo C2-4. Los grupos alquenilo C2-4 típicos incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, y secbutenilo.
Los grupos alquinilo útiles son grupos alquinilo C2-6, preferentemente alquinilo C2-4. Los grupos alquinilo C2-4 típicos incluyen los grupos etinilo, propinilo, butinilo, y 2-butinilo. Los grupos arilalquilo útiles incluyen cualquiera de los grupos alquilo C1-10 mencionados anteriormente sustituidos con cualquiera de los grupos arilo C6-14 mencionados anteriormente.
Los valores útiles incluyen bencilo, fenetilo y naftilmetilo.
Los grupos arilalquenilo útiles incluyen cualquiera de los grupos alquenilo C2-4 mencionados anteriormente sustituidos con cualquiera de los grupos arilo C6-14 mencionados anteriormente.
Los grupos arilalquinilo útiles incluyen cualquiera de los grupos alquinilo C2-4 mencionados anteriormente sustituidos con cualquiera de los grupos arilo C6-14 mencionados anteriormente. Los valores útiles incluyen feniletinilo y fenilpropinilo.
Los grupos cicloalquilalquilo útiles incluyen cualquiera de los grupos alquilo C1-10 mencionados anteriormente sustituidos con cualquiera de los grupos cicloalquilo mencionados anteriormente.
Los grupos haloalquilo útiles incluyen grupos alquilo C1-10 sustituidos con uno o más átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, por ejemplo, los grupos fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1,1-difluoroetilo y triclorometilo.
Los grupos hidroxialquilo útiles incluyen grupos alquilo C1-10 sustituidos con hidroxi, por ejemplo, los grupos hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo y hidroxibutilo.
Los grupos alcoxi útiles incluyen oxígeno sustituido con uno de los grupos alquilo C1-10 mencionados anteriormente.
Los grupos alquiltio útiles incluyen azufre sustituido con uno de los grupos alquilo C1-10 mencionados anteriormente.
Los grupos acilamino útiles son cualquier grupo acilo, particularmente alcanoílo C2-6 o aril C6-10 alcanoílo (C2-6), fijado a un nitrógeno de amino, por ejemplo, acetamido, propionamido, butanoilamido, pentanoilamido, hexanoilamido, y benzoílo.
Los grupos aciloxi útiles son cualquier acilo C1-6 (alcanoílo) fijado a un grupo oxi (-O-), por ejemplo, acetoxi, propionoiloxi, butanoiloxi, pentanoiloxi, hexanoiloxi y similares.
El término heterocíclico se usa en el presente documento para referirse a un sistema de anillo de 3-7 miembros monocíclico, o de 7-10 miembros bicíclico, saturado o total o parcialmente insaturado, que consiste en átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por O, N, y S, en el que los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, el nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado, e incluyendo cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente esté condensado a un anillo de benceno, y en el que el anillo heterocíclico puede estar sustituido sobre carbono o sobre un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, imidazolina, pirazolidina, benzodiazepinas, y similares.
Los grupos heterocicloalquilo útiles incluyen cualquiera de los grupos alquilo C1-10 mencionados anteriormente sustituidos con cualquiera de los grupos heterocíclicos mencionados anteriormente.
Los grupos heterocicloalquilamino útiles incluyen cualquiera de los grupos heterocicloalquilo mencionados anteriormente fijados a un nitrógeno de amino, tal como Npiperidiniletilamino.
Los grupos alquilamino y dialquilamino útiles son -NHR10 y -NR10R11, en los que R10 y R11 son grupos alquilo C1-10.
Los grupos dialquilaminoalquilo útiles incluyen cualquiera de los grupos alquilo C1-10 mencionados anteriormente sustituidos con cualquiera de los grupos dialquilamino mencionados anteriormente.
Los grupos dialquilaminoalquilamino útiles incluyen cualquiera de los grupos dialquilaminoalquilo mencionados anteriormente fijados a un nitrógeno de amino, tal como dimetilaminoetilamino.
Un grupo aminocarbonilo es -C(O)NH2.
Los grupos alquilaminocarbonilo útiles son grupos carbonilo sustituidos con -NHR10 y NR10R11, en la que R10 y R11 son grupos alquilo C1-10.
Los grupos alquiltiol útiles incluyen cualquiera de los grupos alquilo C1-10 mencionados anteriormente sustituidos con un grupo -SH.
Un grupo carboxi es -COOH.
Un grupo azido es -N3.
Un grupo ureido es -NH-C(O)-NH2.
Un grupo amino es NH2.
Un grupo amida es un radical orgánico que tiene -NHC(O)-como un grupo funcional.
Los sustituyentes opcionales sobre R1, R2, y R7-R11 incluyen uno cualquiera de los grupos halo, haloalquilo (C1-6), arilo, heterociclo, cicloalquilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilalquilo (C1-6), arilalquenilo (C2-6), arilalquinilo (C2-6), cicloalquilalquilo (C1-6), heterocicloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), carboxialquilo (C1-6), alcoxialquilo (C1-6), nitro, amino, ureido, ciano, acilamino, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, aminocarbonilo, y alquiltiol C1-6 mencionados anteriormente. Los sustituyentes opcionales preferidos incluyen: halo, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi y amino.
Algunos de los compuestos de Fórmulas l-V pueden existir como isómeros ópticos y la invención incluye tanto las mezclas racémicas de dichos isómeros ópticos como los enantiómeros individuales, que pueden separarse de acuerdo con procedimientos que conocen bien los especialistas habituales en la técnica.
Los ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptable incluyen sales de adición de ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como clorhidrato, bromhidrato, fosfato, sulfato, citrato, lactato, tartrato, maleato, fumarato, mandelato, acetato, dicloroacetato y oxalato.
5 Los ejemplos de profármacos incluyen ésteres o amidas de Fórmulas l-V con R2, R3, R4, R5 y R6 como hidroxialquilo o aminoalquilo, y estos pueden prepararse haciendo reaccionar dichos compuestos con anhídridos tales como anhídrido succínico.
La invención también se refiere a un procedimiento para tratar trastornos sensibles al bloqueo de los canales de sodio en animales que los padecen. Las realizaciones particulares
10 preferidas de los compuestos de heteroarilo sustituidos con arilo para su uso en el procedimiento de la presente invención se representan mediante las Fórmulas l-V definidas anteriormente. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse usando procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica. Los derivados de 4-aril pirimidina de los
15 compuestos de Fórmula III pueden prepararse como se ilustra mediante las reacciones ejemplares en el Esquema 1. La formación del anillo de pirimidina se consiguió como se divulga en Fischer, G. W. (J. Heterocyclic Chem. 30:1517-1519 (1993)), y Domagala, J. M. et al. (J Heterocyclic. Chem. 26: 1147-1158 (1989)). La oxidación de la metil pirimidina empleó el procedimiento de Sakamoto, T. et al. (Chem. Pharm. Bull. 28: 571-577 (1980)).
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Esquema 1
imagen1
Los derivados de pirazina de los compuestos de Fórmula III pueden prepararse como se
ilustra mediante reacciones ejemplares en el Esquema 2 usando el procedimiento de Ohta, A.
et al. (J. Heterocycl. Chem. 20: 311-320 (1983)), Sato, N. et al. (J Chem. Soc. Perkin Trans. 1
21: 3167-3172 (1997)) y Gainer, (J. Org. Chem. 24: 691 (1959)).
Esquema 2
imagen1
Los derivados de 2-aril pirimidina de los compuestos de Fórmula III pueden prepararse como se muestra en el Esquema 3. El anillo de pirimidina se preparó como se divulga en Burdeska, K. et al. (Helv. Chim. Acta. 64: 113-152 (1981)). Esquema 3
imagen1
5 Las 2-arilpirimidin-4-carboxamidas pueden prepararse también acoplando la 2cloropirimidin-4-carboxamida y un ácido borónico o boronato como se muestra en el Esquema
4.
Esquema 4
imagen2
Se prepara 2-cloropirimidin-4-carboxamida a partir de clorhidrato de 4-metil-2-pirimidinol usando el procedimiento de Daves et al. (J. Heterocycl. Chem. 1: 130-133 (1964)). El cloruro se acopla después con un ácido borónico o boronato usando el procedimiento descrito
anteriormente. Las piridin amidas de Fórmula III pueden sintetizarse como se muestra en el Esquema
5: Esquema 5
imagen3
El ácido 6-bromopicolínico (disponible en el mercado, comercializado por, por ejemplo, Aldrich) se convierte en la amida correspondiente y se acopla con ácidos aril borónicos en presencia de Pd(PPh3)4 catalítico. Véase, por ejemplo, Daines, R. A. et al. (Bioorg. Med. Chem.
10 Lett. 7:2673-2676 (1997)). Los ácidos borónicos están disponibles en el mercado, o pueden prepararse también a partir de los bromuros o yoduros correspondientes mediante el reactivo de Grignard o especies de organolitio usando los procedimientos de Bettman, et al. (J Am. Chem. Soc. 56:1865-1866 (1934)), Baldwin, J. E. et al. (Tetrahedron Lett. 39: 707-710 (1998)), Li, J. J. et al. (J Med. Chem. 38:4570-4578 (1995)) y Piettre, S. R. et al. (J. Med. Chem.
15 40:4208-4221 (1997)). En lugar de usar ácidos borónicos, pueden usarse aril boronatos y se preparan a partir de bromuros, yoduros y triflatos de arilo usando el procedimiento de Murata,
M. et al. (J. Org. Chem. 65:164-168 (2000)) y se acoplan usando el procedimiento de Giroux, A. et al. (Tetrahedron 38:3841 (1997)). Como alternativa, la 2-bromo-6-metilpiridina puede acoplarse con ácido 4
20 bromoborónico y el bromuro formado someterse a acoplamiento de Ullmann con un fenol en presencia de Cs2CO3 y cobre en polvo (Buchwald, S. L. et al., J. Am. Chem. Soc. 119:1053910540 (1997)). El grupo metilo en la piridina se convierte después, en dos etapas, en la amida deseada usando el procedimiento descrito anteriormente.
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Esquema 6
imagen1
Las pirazinas pueden prepararse acoplando una 6-halopirazina adecuadamente
sustituida con un ácido aril borónico usando el procedimiento descrito en la síntesis de la
piridina correspondiente, como se muestra en el Esquema 7 a continuación.
Esquema 7
imagen1
Las 1,3,5-triazinas de la presente invención pueden prepararse, por ejemplo, usando el procedimiento de Chen et al. (J. Org. Chem. 60:8428-8430 (1995)) como sigue:
Esquema 8
imagen1
Las 5-aril-1,2,4-triazinas de la invención pueden prepararse usando el procedimiento de Benson, S. et al. (J. Org. Chem. 55: 3257-3269 (1990)) como se muestra en el Esquema 9. El tiooxamato de etilo (Aldrich) puede convertirse en la hidrazona correspondiente usando el procedimiento de Raetz y Schroeder (J. Org. Chem. 23: 1931 -1933 (1958)).
Esquema 9
imagen1
Las 3-aril-1,2,4-triazinas de la invención pueden prepararse como se muestra en el
Esquema 10. La sal sódica de hidrazina puede añadirse a un benzonitrilo usando el
procedimiento de Kauffmann, T. et al. (Angew. Chem. 75: 344 (1963)). La formación del anillo
de triazina puede realizarse como se divulga por Shkurko, O. P. et al. (Chem. Heterocycl. Compd (Engl. Transl.) 23: 216-221 (1987)). La conversión a la amida deseada puede realizarse como se divulga en Rykowski y Makosza (Tetrahedron Lett. 25: 4795-4796 (1984)) y Rykowski,
A. et al. (J. Heterocycl. Chem. 33: 1567-1572 (1996)). Esquema 10
imagen1
Los compuestos de Fórmula V pueden prepararse mediante los procedimientos
10 descritos anteriormente, usando compuestos de partida adecuados. Los compuestos de la presente invención se ensayaron mediante ensayos electrofisiológicos en neuronas de hipocampo disociadas para la actividad del bloqueador del canal de sodio. Estos compuestos podían ensayarse también para la unión al canal de sodio dependiente de la tensión neuronal usando membranas de prosencéfalo de rata y [3H]BTX-B.
15 Los canales de sodio son grandes proteínas transmembrana que se expresan en diversos tejidos. Son canales sensibles a tensión y son responsables del rápido aumento de la permeabilidad a Na+ en respuesta a una despolarización asociada con la acción potencial en muchas células excitables, incluyendo células musculares, nerviosas y cardiacas.
Un aspecto de la presente invención es el descubrimiento del mecanismo de acción de 20 los compuestos en el presente documento descritos como bloqueadores específicos del canal de Na+. Basándose en el descubrimiento de este mecanismo, estos compuestos se contemplan
como útiles para tratar o prevenir la pérdida neuronal debido a isquemia focal o global, y para tratar o prevenir trastornos neurodegenerativos incluyendo ELA, ansiedad y epilepsia. Se espera también que sean eficaces para tratar, prevenir o mejorar el dolor neuropático, dolor quirúrgico, dolor crónico y tinitus. Se espera también que los compuestos sean útiles como antiarrítmicos, anestésicos y depresivos antimaníacos.
La presente invención se refiere a compuestos de Fórmulas l-V que son bloqueadores de canales de sodio sensibles a tensión. De acuerdo con la presente invención, aquellos compuestos que tienen propiedades de bloqueo del canal de sodio preferidas muestran una CI50 de aproximadamente 100 µM o menor en el ensayo electrofisiológico descrito en el presente documento. Preferentemente, los compuestos de la presente invención muestran una CI50 de 10 µM o menor. Más preferentemente, los compuestos de la presente invención muestran una CI50 de aproximadamente 1,0 µM o menor. Los compuestos de heteroarilo sustituidos de la presente invención pueden ensayarse para su actividad de bloqueo del canal de Na+ mediante los siguientes ensayos electrofisiológicos y de unión. Ensayo Electrofisiológico 1:
Preparación de las células: la línea celular HEK-293 (NallA-B2) que expresa de forma estable la isoforma rBIIA de los canales de Na+ se estableció de forma casera. Las células se cultivaron usando técnicas convencionales, como se ha descrito previamente (Verdoorn, T. A., et al., Neuron 4:919-928 (1990)). Para electrofisiología, las células se colocaron en placas sobre placas Petri Cellware pre-revestidas con poli-D-lisina, de 35 mm (BIOCOAT, Becton Dickinson) a una densidad de ~104 células/placa en el día de re-siembra a partir de cultivos confluentes. Nuestra experiencia ha sido que las células son adecuadas para registros durante 2-3 días después de colocarlas en las placas.
Registros de pinzamiento zonal de membrana de corrientes de Na+ sensibles a tensión: los registros de pinzamiento de tensión de células enteras se prepararon usando técnicas de pinzamiento zonal de membrana convencionales (Hamill et al., Pfluegers Arch 391:85-100 (1981)) con un amplificador Axopatch 200A (Axon Instruments, Foster City, CA). La cámara de registro se superfundió continuamente con la solución externa (NaCl 150 mM, KCl 5,4 mM, CaCI2 1,8 mM, MgCl2 1 mM, HEPES 10 mM, glucosa 10 mM, pH 7,4 ajustado con NaOH, osmolalidad ~320 mmol/kg) a una velocidad de aproximadamente 1 ml/min. Las pipetas de registro se extrajeron de los capilares de pared gruesa (WPI, Sarasota, Fl) y se refinaron a la llama. Las resistencias de las pipetas variaban de 1 a 3 M� cuando las pipetas estaban llenas con solución interna que contenía (en mM): 130 CsF, 20 NaCl, 2 MgCl2, 10 EGTA, 10 HEPES, pH ajustado a 7,4 con CsOH, osmolalidad ~310 mmol/kg. Los fármacos y eliminaciones intermedias se aplicaron mediante una serie lineal de tuberías de flujo (Drummond Microcaps, 2 µl, longitud de 64 mm). Los compuestos se disuelven en dimetilsulfóxido (DMSO) para preparar
una solución madre 30 mM, que posteriormente se diluyó en la solución externa dando
concentraciones finales de 0,1-100 µM. A la concentración más alta (1%), DMSO inhibió el
tamaño de la corriente de Na+ solo ligeramente. Las corrientes se registraron a temperatura
5 ambiente (22-25ºC), se filtraron a 3 kHz con un filtro Bessel activo de 8 polos (Frequency
Devices, Haverhill, MA), se digitalizaron a intervalos de 10-50 µs, y se almacenaron usando la
interfaz analógico/digital Digidata 1200 con el programa informático Pclamp6/Clampex (Axon
Instruments). La resistencia en serie se canceló típicamente en un ∼75% cuando fue necesario.
Se usaron los siguientes protocolos de pulsos de tensión para evaluar la potencia y 10 cinética de inhibición de los canales de Na+ mediante los compuestos (Figura 1).
imagen1
Figura 1. Protocolos de pulsos de tensión. A. curvas IV. C. Inactivación en estado estacionario. B. Cinética de represión. D. Transcurso temporal de la unión.
15 Se usó la relación corriente-tensión (curva IV), protocolo A, para informar sobre la tensión a la que se consigue la corriente de entrada de Na+ máxima. Esta tensión se usó a lo largo del experimento como tensión de ensayo, Vt. La curva de inactivación en estado estacionario (o disponibilidad), protocolo C, se usó para obtener la tensión a la que ocurre la inactivación casi completa (≥95%) de los canales de Na+; servía como tensión para el pre-pulso
20 de acondicionamiento, Vc, a lo largo del experimento. El protocolo B informa sobre cómo de rápido se recuperan los canales de la inactivación a tensiones hiperpolarizadas. Esto nos permitió establecer la duración del hueco de hiperpolarización que se usa en la medición de la cinética de unión de los compuestos a canales de Na+ inactivados (protocolo D). La represión del canal en condiciones de control fue rápida (≥90% recuperación durante los primeros 5-10
25 ms). Si un fármaco retarda sustancialmente el procedimiento de represión, entonces se hace posible (protocolo D) medir con precisión la cinética de unión del inhibidor a los canales inactivados, así como la afinidad en el estado estacionario (k+ y Ki). Para estimar los valores de k+ se representó la reducción en los picos de corriente en ensayos sucesivos con duración variable del pre-pulso, como una función de la duración del pre-pulso y la constante de tiempo (τ) medida por ajuste mono-exponencial. Una representación de 1/τ como una función de la concentración de antagonista permitió calcular entonces las velocidades de unión macroscópicas de los antagonistas. Para determinar los valores de Ki, las curvas de inhibición parcial medidas mediante respuestas fraccionadas en estado estacionario se ajustaron con la ecuación lógica:
I/Icontrol = 1/(1 + ([antagonista]/Ki)p), Ec. 1
en la que lcontrol es la corriente de Na+ máxima en ausencia de antagonista, [antagonista] es la concentración de fármaco, Ki es la concentración de antagonista que produce la mitad de la inhibición máxima, y p es el factor de pendiente. Ensayo Electrofisiológico 2:
El Ensayo Electrofisiológico 2 se usó para medir las potencias de los compuestos de la presente invención canales de sodio rBIIa/beta 1 expresados en oocitos de Xenopus.
Preparación de ARNc que codifica cerebro de rata clonado tipo 11 (rBIIa) y beta 1 (β 1): los clones de ADNc que codifican la subunidad beta 1 de cerebro de rata se clonaron de forma casera usando procedimientos convencionales, y se prepararon ARNm por procedimientos convencionales. El ARNm que codifica rBIIa fue proporcionado por Dr. A. Golden (UC Irvine). Los ARNm se diluyeron y almacenaron a -80ºC en alícuotas de 1 µl hasta su inyección.
Preparación de oocitos: se anestesiaron Xenopus laevis hembra maduras (20-40 min) usando éster etílico del ácido 3-aminobenzoico al 0,15% (EM-222) siguiendo procedimientos establecidos (Woodward, R. M., et al., Mol. Pharmacol. 41: 89-103 (1992)).
Se extrajeron quirúrgicamente de dos a seis lóbulos ováricos. Los oocitos en las fases de desarrollo V-VI se diseccionaron del ovario, estando los oocitos aún rodeados por los tejidos ováricos que los envuelven. Los oocitos se desfolicularon en el día de la cirugía por tratamiento con colagenasa (0,5 mg/ml, Sigma, Tipo I, o Boehringer Mannheim, Tipo A, durante 0,5-1 h). Los oocitos tratados se agitaron vorticialmente para extraer los epitelios, se lavaron repetidamente y se almacenaron en medio de Barth que contenía NaCl 88 mM, KCl 1 mM, CaCI2 0,41 mM, Ca(NO3)2 0,33 mM, MgSO4 0,82 mM, NaHCO3 2,4 mM, HEPES 5 mM, pH 7,4 ajustado con 0,1 mg/ml de sulfato de gentamicina.
Micro-inyección de oocitos: se microinyectaron oocitos desfoliculados usando un sistema de inyección Nanoject (Drummond Scientific Co., Broomall, PA). Las pipetas de inyección se biselaron para minimizar la obturación. El diámetro de la punta de las pipetas de inyección era de 15-35 µm. Los oocitos se microinyectaron con aproximadamente 50 nl, a una proporción 1:10, de mezclas de ARNc para rBIIa y beta 1, respectivamente.
Electrofisiología: las respuestas a la corriente de membrana se registraron en solución de Ringer de rana que contenía NaCl 115 mM, KCl 2 mM, CaCI2 1,8 mM, HEPES 5 mM, pH 7,4. Los registros eléctricos se prepararon usando un pinzamiento de tensión de dos electrodos convencional (Dagan TEV-200) durante periodos que variaban entre 1-7 días después de la inyección. La cámara de registro era una simple cámara de paso de flujo, alimentada por gravedad (volumen de 100-500 ml, dependiendo del ajuste de la aspiradora). Los oocitos se pusieron en la cámara de registro, se atravesaron con electrodos y se prefundieron continuamente (5-15 ml min-1) con solución de Ringer de rana. Los compuestos ensayados se aplicaron por perfusión del baño.
Protocolos de tensión para suscitar corrientes del canal de sodio: el potencial de mantenimiento convencional para el pinzamiento de oocito completo era de -120 mV. Las relaciones corriente-tensión convencionales se suscitaron mediante etapas de despolarización de 40 ms partiendo de -60 mV a +50 mV en incrementos de 10 mV. Los picos de corriente se midieron como la corriente negativa máxima después de las etapas de tensión de despolarización. La tensión de la respuesta de corriente máxima se anotó y se usó para el siguiente protocolo de tensión.
El propósito era encontrar compuestos que fueran modificadores de los canales de sodio neuronales dependientes del estado. Preferentemente, los compuestos tienen una baja afinidad por el estado de reposo/cerrado del canal, pero una alta afinidad por el estado inactivado. El siguiente protocolo de tensión se usó para medir la afinidad de un compuesto por el estado inactivado. Los oocitos se mantuvieron a un potencial de mantenimiento de -120 mV. A esta tensión de membrana, casi todos los canales estarían en el estado cerrado. Después, se realizó una despolarización de 4 segundos a la tensión, donde se suscitó la corriente máxima. Al final de esta despolarización, casi todos los canales estarán en el estado inactivado. Después se realizó una etapa de hiperpolarización de 10 ms para retirar algunos canales del estado inactivado. Se usó un pulso de ensayo de despolarización final para ensayar la corriente de sodio después de esta despolarización prolongada (véase el análisis a continuación). Las corrientes de sodio se midieron a este pulso de ensayo antes y después de la aplicación del compuesto ensayado. Los datos se adquirieron usando el programa informático pClamp 8,0 y se analizaron con el programa informático clampfit (Axon instruments).
Análisis de los datos: las constantes de inhibición aparentes (valores Ki) para los antagonistas se determinaron a partir de un solo punto de los datos de inhibición usando la siguiente ecuación (una forma generalizada de la ecuación de Cheng-Prusoff) (Leff, P. y I.G. Dougall, TiPS 14:110-112 (1993)).
Ki=(FR/1-FR)*[fármaco] Ec.2
En la que FR es la respuesta fraccionada y se define como la corriente de sodio suscitada por el pulso de ensayo de despolarización final antes de la aplicación del fármaco, dividido por la corriente de sodio medida en presencia del fármaco. [fármaco] es la concentración del fármaco usada.
Fármacos: los fármacos se prepararon, inicialmente, a concentraciones de 2-10 mM en DMSO. Después se realizaron diluciones para generar un serie de reservas de DMSO en el intervalo de 0,3 µM a 10 mM -dependiendo de la potencia del compuesto. Las soluciones de trabajo se prepararon por dilución de 1000-3000 veces de las reservas en solución de Ringer. A estas diluciones, el DMSO solo tenía pequeños efectos, o éstos no eran medibles, sobre las respuestas de corriente de membrana. Las reservas de fármacos en DMSO se almacenaron en la oscuridad a 4ºC. Las soluciones de Ringer de fármacos se prepararon nuevas cada día de uso. Ensayo de Unión In vitro:
La capacidad de los compuestos de la presente invención para modular el sitio 1 o el sitio 2 del canal de Na+ se determinó siguiendo los procedimientos ampliamente descritos en Yasushi, J. Biol. Chem. 261:6149-6152 (1986) y Creveling, Mol. Pharmacol. 23:350-358 (1983), respectivamente. Se usaron membranas de prosencéfalo de rata como fuentes de proteínas del canal de Na+. Los ensayos de unión se realizaron en cloruro de colina 130 µM a 37ºC durante una incubación de 60 minutos con [3H]-saxitoxina y [3H]-batracotoxina como radioligandos para el sitio 1 y el sitio 2, respectivamente. Farmacología In vivo:
Los compuestos de la presente invención pueden ensayarse para actividad anticonvulsiva in vivo después de la inyección i.v., p.o. o i.p. usando numerosos ensayos anticonvulsivos en ratones, incluyendo el ensayo de ataque por electroshock máximo (AME). Los ataques por electroshock máximos se indujeron en ratones NSA macho que pesaban entre 15-20 g y ratas Sprague-Dawley macho que pesaban entre 200-225 g por aplicación de corriente (50 mA, 60 pulsos/s, anchura de pulso 0,8 ms, 1 s de duración, D.C., ratones; 99 mA, 125 pulsos/s, anchura de pulso 0,8 ms, 2 s de duración, D.C., ratas) usando un dispositivo Ugo Basile ECT (Modelo 7801). Los ratones se inmovilizaron sujetando la piel suelta de su superficie dorsal y se mantuvieron electrodos corneanos revestidos con solución salina suavemente contra las dos córneas. Se permitió que las ratas se movieran libremente en la encimera y se usaron electrodos de pinza para oreja. La corriente se aplicó y los animales se observaron durante un periodo de hasta 30 segundos para la aparición de una respuesta extensora tónica de la pata trasera. El ataque átono se definió como la extensión de una pata trasera por encima de los 90 grados del plano del cuerpo. Los resultados se trataron de una manera cuántica.
Los compuestos pueden ensayarse para su actividad antinociceptiva en el modelo de formalina como se divulga en Hunskaar, S., O. B. Fasmer, y K. Hole, J. Neurosci. Methods 14: 69-76(1985). Se usaron ratones Swiss Webster NIH macho (20-30 g; Harlan, San Diego, CA) en todos los experimentos. Se les retiró la comida el día del experimento. Los ratones se pusieron en frascos de Plexiglass durante al menos 1 hora para que se adaptaran al entorno. Después del periodo de adaptación, los ratones se pesaron y se les dio el compuesto de interés administrado i.p. o p.o., o el volumen apropiado de vehículo (Tween-80 al 10%). Quince minutos después de la dosificación i.p., y 30 minutos después de la dosificación p.o., los ratones se inyectaron con formalina (20 µl de solución de formaldehído al 5% en solución salina) en la superficie dorsal de la pata trasera derecha. Los ratones se transfirieron a los frascos de Plexiglass y se controlaron para la cantidad de tiempo empleado en lamer o mordisquear la pata inyectada. Los periodos de lametazos y mordiscos se registraron en intervalos de 5 minutos durante 1 hora después de la inyección de formalina. Todos los experimentos se realizaron de forma ciega durante el ciclo de luz. La fase temprana de respuesta a formalina se midió como lametazo / mordisco entre 0-5 minutos, y la fase tardía se midió de 15-50 minutos. Las diferencias entre los grupos tratados con vehículo y fármaco se analizaron análisis de varianza de un sentido (ANOVA). Un valor de P ≤0,05 se consideró significativo. Si tienen actividad para bloquear la fase aguda y la segunda fase de la actividad de lametazo de la pata inducida por formalina, los compuestos se consideran eficaces para el dolor agudo y crónico.
Los compuestos pueden ensayarse para su potencial para el tratamiento del dolor crónico (actividades antialodínica y antihiperalgésica) en el modelo de Chung de neuropatía periférica. Las ratas Sprague-Dawley macho que pesaban entre 200-225 g se anestesiaron con halotano (al 1-3%, en una mezcla de 70% aire y 30% oxígeno) y su temperatura corporal se controló durante la anestesia mediante el uso de una capa hemotérmica. Después se realizó una incisión en la línea media dorsal de 2 cm al nivel entre L5 y L6 y los grupos musculares para-vertebrales se replegaron bilateralmente. Los nervios espinales L5 y L6 se expusieron entonces, se aislaron y se ligaron fuertemente con una sutura de seda 6-0. Se realizó una operación simulada exponiendo los nervios espinales L5 y L6 contralaterales como un control
negativo.
Alodinia Táctil: las ratas se transfirieron a una jaula de ensayo elevada con un suelo de malla de alambre y se permitió que se aclimataran durante cinco a diez minutos. Se aplicó una serie de monofilamentos de Semmes-Weinstein a la superficie plantar de la pata trasera para determinar el umbral de retirada del animal. El primer filamento usado poseía un peso global de 9,1 g (valor log 0,96) y se aplicó hasta cinco veces para ver si suscitaba una respuesta de retirada. Si el animal tenía una respuesta de retirada, entonces se aplicaba el siguiente filamento más ligero en la serie hasta cinco veces para determinar si podía suscitar una respuesta. Este procedimiento se repitió con los filamentos más finos posteriores, hasta que no hubo respuesta y se registró el filamento más ligero que suscitó una respuesta. Si el animal no tenía una respuesta de retirada a partir del filamento inicial de 9,1 g, entonces se aplicaron filamentos posteriores de mayor peso hasta que un filamento suscitó una respuesta y, este filamento, se registró entonces. Para cada animal, se realizaron tres mediciones en cada punto temporal para producir un umbral medio de determinación de retirada. Los ensayos se realizaron antes de y a las 1, 2, 4 y 24 horas después de la administración del fármaco. Los ensayos de alodinia táctil e hiperalgesia mecánica se realizaron simultáneamente.
Hiperalgesia Mecánica: las ratas se transfirieron a una jaula de ensayo elevada con un suelo de malla de alambre y se permitió que se aclimataran durante cinco a diez minutos. Con una aguja ligeramente roma se tocó la superficie plantar de la pata trasera, provocando un hoyuelo en la piel, sin penetrar la piel. La administración de la aguja para controlar las patas típicamente produjo una rápida reacción de estremecimiento, demasiado corto para calcularlo con un cronómetro y se le dio arbitrariamente un tiempo de retirada de 0,5 segundos. La pata del lado operado de los animales neuropáticos presentaba una respuesta de retirada exagerada a la aguja roma. Se usó un tiempo de retirada máximo de diez segundos como tiempo de corte. Los tiempos de retirada para ambas patas de los animales se midieron tres veces en cada punto temporal con un periodo de recuperación de cinco minutos entre las aplicaciones. Se usaron tres medidas para generar un tiempo de retirada medio para cada punto temporal. Los ensayos de alodinia táctil e hiperalgesia mecánica se realizaron simultáneamente.
Los compuestos pueden ensayarse para su actividad neuroprotectora después de la isquemia focal y global producida en ratas o gerbos de acuerdo con los procedimientos descritos en Buchan et al. (Stroke, Suppl. 148-152 (1993)) y Sheardown et al. (Eur. J Pharmacol. 236:347-353 (1993)) y Graham et al. (J Pharmacol. Exp. Therap. 276:1-4 (1996)).
Los compuestos pueden ensayarse para su actividad neuroprotectora después de la lesión traumática de la médula espinal de acuerdo con los procedimientos descritos en Wrathall et al. (Exp. Neurology 137:119-126 (1996)) e Iwasaki et al. (J. Neuro Sci. 134: 21-25(1995)).
Las composiciones que están dentro del alcance de la presente invención incluyen todas las composiciones en las que están contenidos los compuestos de la presente invención en una cantidad que es eficaz para conseguir su fin pretendido. Aunque las necesidades individuales varían, la determinación de los intervalos óptimos de cantidades eficaces de cada componente está dentro de las capacidades de la técnica. Típicamente, los compuestos pueden administrarse a mamíferos, por ejemplo, seres humanos, por vía oral a una dosis de 0,0025 a 50 mg/kg, o una cantidad equivalente de la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, por día, del peso corporal del mamífero que se está tratando para epilepsia, enfermedades neurodegenerativas, anestésicas, arritmia, depresión maníaca, y dolor. Para la inyección intramuscular, la dosis generalmente es de aproximadamente la mitad de la dosis oral.
En el procedimiento de tratamiento o prevención de pérdida neuronal en isquemia global y focal, traumatismo cerebral y de la médula espinal, hipoxia, hipoglucemia, estado de epilepsia y cirugía, el compuesto puede administrarse por inyección intravenosa a una dosis de aproximadamente 0,025 a aproximadamente 10 mg/kg.
La dosis oral unitaria puede comprender de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg, preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg del compuesto. La dosis unitaria puede administrarse una o más veces al día como uno o más comprimidos, cada uno de los cuales contiene de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10, convenientemente de aproximadamente 0,25 a 50 mg del compuesto o sus solvatos.
Además de administrar el compuesto como un compuesto químico en bruto, los compuestos de la invención pueden administrarse como parte de una preparación farmacéutica que contiene vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesado de los compuestos en preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. Preferentemente, las preparaciones, particularmente aquellas preparaciones que pueden administrarse por vía oral y que pueden usarse para el tipo de administración preferido, tales como comprimidos, grageas, y cápsulas, y también preparaciones que pueden administrarse por vía rectal, tales como supositorios, así como soluciones adecuadas para administración por inyección o por vía oral, contienen de aproximadamente el 0,01 al 99 por ciento, preferentemente de aproximadamente el 0,25 al 75 por ciento del compuesto o compuestos activos, junto con el excipiente.
Dentro del alcance de la presente invención se incluyen también las sales no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, de los compuestos de la presente invención. Las sales de adición de ácidos se forman mezclando una solución del compuesto de heteroarilo particular de la presente invención con una solución de un ácido no tóxico, farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido fosfórico, ácido oxálico, ácido dicloroacético, y similares. Las sales básicas se forman mezclando una solución del compuesto de heteroarilo de la presente invención con una solución de una base no tóxica, farmacéuticamente aceptable, tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de colina, carbonato sódico y similares.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse a cualquier animal que pueda experimentar los efectos beneficiosos de los compuestos de la invención. Los más destacados entre dichos animales son los mamíferos, por ejemplo, seres humanos, aunque la invención no pretende limitarse sólo a éstos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse por cualquier medio que consiga su fin pretendido. Por ejemplo, la administración puede ser por vía parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica, o bucal. Como alternativa, o simultáneamente, la administración puede ser por vía oral. La dosificación administrada dependerá de la edad, salud y peso del destinatario, el tipo de tratamiento simultáneo, si lo hubiera, la frecuencia de tratamiento, y la naturaleza del efecto deseado.
Las preparaciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo, por procedimientos convencionales de mezcla, granulación, preparación de grageas, disolución o liofilización. De esta manera, las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse combinando los compuestos activos con excipientes sólidos, opcionalmente moliendo la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir los auxiliares adecuados, si se desea o fuera necesario, para obtener comprimidos o núcleos de gragea.
Los excipientes adecuados son, en particular, cargas tales como sacáridos, por ejemplo, lactosa o sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos cálcicos, por ejemplo, fosfato tricálcico o hidrogenofosfato cálcico, así como aglutinantes tales como pasta de almidón, usando, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, tragacanto, metil celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y/o polivinil pirrolidona. Si se desea, pueden añadirse agentes disgregantes tales como los almidones mencionados anteriormente y también carboximetil almidón, polivinil pirrolidona reticulada, goma de agar, o ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato sódico. Los auxiliares son, sobre todo, agentes reguladores de flujo y lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico o sales del mismo, tales como estearato de magnesio o estearato cálcico, y/o polietilenglicol. Los núcleos de gragea están provistos de revestimientos adecuados que, si se desea, son resistentes a los jugos gástricos. Para este fin, pueden usarse soluciones de sacáridos concentradas, que pueden contener, opcionalmente, goma arábiga, talco, polivinil pirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Para producir revestimientos resistentes a los jugos gástricos, se usan soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas, tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropimetil-celulosa. Pueden añadirse colorantes o pigmentos a los revestimientos de comprimidos o grageas, por ejemplo, para identificación o para caracterizar combinaciones de dosis de compuesto activo.
Otras preparaciones farmacéuticas que pueden usarse por vía oral incluyen cápsulas enchufables hechas de gelatina, así como cápsulas blandas, selladas, hechas de gelatina y un plastificante tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas enchufables pueden contener los compuestos activos en forma de gránulos, que pueden mezclarse con cargas tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes, tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos, preferentemente, se disuelven o suspenden en líquidos adecuados, tales como aceites grasos,
o parafina líquida. Además, pueden añadirse estabilizadores.
Las preparaciones farmacéuticas posibles, que pueden usarse por vía rectal, incluyen, por ejemplo, supositorios, que consisten en una combinación de uno o más de los compuestos activos con una base de supositorio. Las bases de supositorio adecuadas son, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, o hidrocarburos de parafina. Además, también es posible usar cápsulas rectales de gelatina que consisten en una combinación de los compuestos activos con una base. Los materiales posibles para la base incluyen, por ejemplo, triglicéridos líquidos, polietilenglicoles o hidrocarburos de parafina.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en una forma soluble en agua, por ejemplo, sales solubles en agua y soluciones alcalinas. Además, pueden administrarse suspensiones de los compuestos activos como suspensiones de inyección oleosas apropiadas. Los disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos, por ejemplo, aceite de sésamo, o ésteres de ácido graso sintéticos, por ejemplo, oleato de etilo o triglicéridos o polietilenglicol400 (los compuestos son solubles en PEG-400). Las suspensiones de inyección acuosas pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, e incluyen, por ejemplo, carboximetil celulosa sódica, sorbitol, y/o dextrano. Opcionalmente, la suspensión puede contener también estabilizadores.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos del procedimiento y las composiciones de la
presente invención.
EJEMPLO 1 4-[4-(4-Fluorofenoxi)fenil]-pirimidin-2-carboxamida
a) 1-[4-(4-Fluorofenoxi)fenil]etanona: Una mezcla de 4-fluorofenol (4,45 g, 39,3 mmol), 4-fluoroacetofenona (4,4 ml, 36 mmol), y carbonato potásico (13 g, 94 mmol) en DMF(40 ml) se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, después se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml). La fase acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases combinadas de acetato de etilo se lavaron con un solución acuosa de hidróxido sódico (2 N, 200 ml), se lavaron dos veces con agua (200 ml cada), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se evaporaron a presión reducida dando un aceite oscuro. El aceite solidificó después de un periodo de reposo a temperatura ambiente durante una noche. El peso de la 1-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]etanona bruta fue de 6,7 g (80%). 1H RMN (CDCl3): 7,96 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,11-7,06 (m, 4 H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 2,59 (s, 3 H).
b) 3-Dimetilamino-1-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-propenona: Una mezcla de 1-[4-(4fluorofenoxi)fenil]etanona bruta (17,9 mmol) y N,N-dimetilformamida dimetilacetal (2,6 ml, 18,4 mmol) en DMF (20 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas. La solución se repartió después entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y las fases combinadas de acetato de etilo se lavaron dos veces con agua, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se evaporaron a presión reducida dando 3-dimetilamino-1-[4-(4fluorofenoxi)fenil]-propenona en forma de un sólido amarillo, p.f. 115-118ºC.
c) 2-Metil-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirimidina: Acetamidina clorhidrato (2,00 g, 20,1 mmol) y terc-butóxido potásico (2,37 g, 20,1 mmol) en THF anhidro (20 ml) se calentaron a reflujo durante 50 minutos. Se añadió 3-dimetilamino-1-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-propenona (3,96 g, 13,9 mmol) en THF anhidro (20 ml) a la reacción y se calentó a reflujo durante 4 horas más. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se evaporaron a presión reducida dando un sólido. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo 7:3) dando 1,7 g (44%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (CDCl3) δ 8,61 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,42 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,05-7,02 (m, 6 H), 2,77 (s, 3 H).
d) Ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirimidin-2-carboxílico: 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-2metil-pirimidina (1,70 g, 6,03 mmol) y dióxido de selenio (1,16 g, 10,4 mmol) en piridina (40 ml) se calentaron a reflujo durante una noche. La mezcla se filtró para retirar un sólido que se había formado. El filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se añadió a una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico. El sólido resultante se recogió por filtración y se repartió entre ácido clorhídrico acuoso (2 N) y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo dos veces más con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se evaporaron a presión reducida dando 1,5 g (80%) del ácido en forma de un sólido. 1H RMN (DMSO-d6): δ 8,95 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 8,18 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,30 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,22-7,17 (m, 2 H), 7,13 (d, J = 9,3 Hz, 2 H).
e) 4-[4-(4-Fluorofenoxi)fenil]-pirimidin-2-carboxamida: Una mezcla de ácido 4-[4-(4fluorofenoxi)fenil]-pirimidin-2-carboxílico (1,00 g, 3,23 mmol) y carbonil diimidazol (1,10 g, 6,78 mmol) en DMF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después se añadió acetato amónico sólido (2,10 g, 27,2 mmol) a la reacción. Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó varias veces con agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gradiente de acetato de etilo al 100% hasta acetato de etilo/metanol 95:5) dando 669 mg (67%) del producto deseado en forma de un sólido amarillo, p.f. 180-182ºC. 1H RMN (DMSO-d6): δ 8,94 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,38 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 8,34 (s a, 1 H), 8,15 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,83 (s a, 1 H), 7,30 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,22-7,17 (m, 2 H), 7,12, (d, J = 8,7 Hz, 2 H).
Los siguientes compuestos se prepararon análogamente:
Metilamida del ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirimidin-2-carboxílico;
Dimetilamida del ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirimidin-2-carboxílico;
terc-Butilamida del ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirimidin-2-carboxílico;
4-[4-(4-Trifluorometilfenoxi)fenil]-pirimidin-2-carboxamida;
4-[4-(2,4-Difluorofenoxi)fenil]-pirimidin-2-carboxamida; y
4-[4-(4-Nitrofenoxi)fenil]-pirimidin-2-carboxamida.
Además, los siguientes compuestos pueden prepararse análogamente:
4-[4-(4-metoxifenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxamida;
4-[4-(3-cloro-2-cianofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxamida; y
4-[4-(4-fluorofenoxi)-3-fluorofenil]pirimidin-2-carboxamida. EJEMPLO 2 2-Metanosulfonil-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina
a) 2-Tiometil-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina: Una mezcla de 3-dimetilamino-1-[4-(4fluorofenoxi)fenil]-propenona (551 mg, 1,93 mmol) y tiourea (294 mg, 3,86 mmol) suspendida en 5 ml de etanol se trató con 1,6 ml (1,93 mmol) de una solución madre preparada a partir de 382 mg de KOH al 85% en 5 ml de etanol, añadida gota a gota mediante una jeringa. La solución resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. Una vez a temperatura ambiente, el precipitado amarillo (348 mg) que se formó se aisló por filtración y se lavó con etanol (2 ml). El sólido (338 mg) se suspendió después en 5 ml de agua y se añadieron 0,25 ml (2,6 mmol) de dimetil sulfato. Después de 5 minutos, se añadieron 1,6 ml de una solución acuoso 2 N de NaOH. Después de agitar durante una noche, la mezcla se extrajo con éter (3 x 15 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; hexano/acetato de etilo 3:1) dio 226 mg del tiol en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (CDCl3) δ 8,51 (d, 1 H, J = 5,1 Hz), 8,08 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,31 (d, 1 H, J = 5,5 Hz), 7,11 -7,00 (m, 6 H), 2,64 (s, 3 H).
b) 2-Metanosulfonil-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina: Una solución de 205 mg (0,656 mmol) de 2-tiometil-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina en 8 ml de CH2CI2 se trató con una solución de 321 mg de ácido m-cloroperoxibenzoico (57-86%) en CH2CI2 (2 ml). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la reacción se extrajo con 20 ml cada uno de agua, una solución acuosa la 5% de hidrogenosulfito sódico, agua y salmuera. Después del secado (Na2SO4) el disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; EtOAc/hexano 3:1) dando 183 mg (81%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco, p.f. 146-147ºC. 1H RMN (CDCl3) δ 8,90 (d, 1 H, J = 5,5 Hz), 8,19 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,87 (d, 1 H, J = 5,5 Hz), 7,13-7,09 (m, 6 H), 3,45 (s, 3 H). EJEMPLO 3 1-[4-[4-(4-Fluorofenoxi)fenil]-pirimidin-2-il]-etanona
a) Éster etílico del ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirimidin-2-carboxílico: Una mezcla de ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirimidin-2-carboxílico (3,15 g, 10,2 mmol), yodoetano (2,0 ml, 25 mmol), y carbonato de cesio (7,00 g, 21,5 mmol) en DMF (100 ml) se mantuvo a 70-80ºC durante 16 horas. La mezcla se repartió después entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron 3 veces con agua, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se evaporaron a presión reducida dando un aceite. La purificación por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo 1:1) dio el producto deseado (2,14 g, 62%) en forma de un aceite que solidificó después de un periodo de reposo a temperatura ambiente durante una noche, p.f. 61-63ºC. 1H RMN (CDCl3): δ 8,88 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 8:16 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,77 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,12-7,05 (m, 6 H), 4,55 (c, J =7,5Hz, 2 H),1,49(t,J =7,5Hz, 3 H).
b) 1-[4-[4-(4-Fluorofenoxi)fenil]-pirimidin-2-il]-etanona: A una solución de éster etílico del ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirimidin-2-carboxílico (0,66 g, 1,95 mmol) en THF anhidro (20 ml) a -78ºC en atmósfera de nitrógeno se le añadió una solución 1,4 M de bromuro de metil magnesio en éter (1,4 ml, 1,96 mmol) en una porción. La reacción se agitó a -78ºC durante 30 minutos, se interrumpió con agua y se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se evaporaron a presión reducida dando un sólido. El producto bruto se sometió después a cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo 6:4) dando 0,36 g (60%) del producto deseado en forma de un sólido. 1H RMN (CDCl3): δ 8,90 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,76 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,09-7,06 (m, 6 H), 2,85 (s, 3 H). EJEMPLO 4 2-[4-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-4-carboxamida
a) 4-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)benzonitrilo: Una mezcla de 4-fluorobenzonitrilo (5,0 g, 41,3 mmol), 4-cloro-2-fluorofenol (4,7 ml, 44 mmol), y carbonato potásico (13,8 g, 99,8 mmol) en DMF (100 ml) se calentó a reflujo durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó dos veces con una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se evaporó a presión reducida dando un sólido de color amarillo muy claro. El peso del producto bruto fue de 7,56 g (74%). 1H RMN (CDCl3): δ 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,27-7,07 (m, 3 H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 2 H).
b) 2-[4-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)fenil]-4-metil-pirimidina: se burbujeó cloruro de hidrógeno gaseoso a través de una solución de 4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)benzonitrilo (1,64 g, 6,64 mmol) en etanol (100 ml) en atmósfera de N2 a 0ºC durante 15 minutos. La solución se taponó, y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en etanol (100 ml), se añadió carbonato de amonio (6,3 g, 65 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida dando un sólido blanco. El intermedio bruto no se purificó, y se llevó a la siguiente etapa. 1H RMN (DMSO-d6): δ 7,90 (d, J = 8,4, 2 H), 7,40 -7,25 (m, 3 H), 7,18 (d, J = 8,4, 2 H).
Una mezcla de la amidina bruta y terc-butóxido potásico (0,72 g, 6,1 mmol) en metanol (100 ml) se calentó a reflujo durante 30 minutos. Se añadió dimetil acetal de acetilacetaldehído (AADDA; 0,8 ml, 5,4 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante una noche. Se añadieron más terc-butóxido potásico (0,72 g, 6,1 mmol) y AADDA (0,8 ml, 5,4 mmol). Después de 6 horas a reflujo, la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico, se filtraron, y se evaporaron a presión reducida dando un sólido de color pardo oscuro. La cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo 85/15 a hexano/acetato de etilo 8/2) dio 0,90 g (rendimiento del 43% a partir del benzonitrilo) del producto deseado en forma de un sólido. 1H RMN (CDCl3): δ 8,60 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,42 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,24-7,02 (m, 6 H), 2,56 (s, 3 H).
c) Ácido 2-[4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-4-carboxílico: Una mezcla de 2-[4-(4cloro-2-fluorofenoxi)fenil]-4-metil-pirimidina (0,90 g, 2,87 mmol), y dióxido de selenio (0,62 g, 5,6 mmol) en piridina (50 ml) se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, después se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, y se lavó dos veces con una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se evaporó a presión reducida dando 0,808 g (82%) de un sólido de color amarillo claro. 1H RMN (DMSO-d6): δ 9,11 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,46 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,87 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 7,38-7,35 (m, 3 H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 2 H)
d) 2-[4-(4-Cloro-2-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-4-carboxamida: Una solución de ácido 2-[4(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]-pirimidin-4-carboxílico (0,6 g, 1,74 mmol), y carbonil diimidazol (0,54 g, 3,3 mmol) en DMF (20 ml) se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Se añadió acetato amónico sólido (2,0 g, 26 mmol) y la reacción se agitó durante una noche. La reacción se diluyó después con acetato de etilo, se lavó 3 veces con agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se evaporó a presión reducida dando un sólido amarillo. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (diclorometano/acetato de etilo 4:1) dando 331 mg (55%) del producto final en forma de un sólido blanco, p.f. 198-200ºC. 1H RMN (CDCl3): δ 9,01 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,44 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,96 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 7,88 (s a, 1 H), 7,26-7,23 (m, 1 H), 7,16-7,10 (m, 2 H), 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 5,75 (s a, 1 H).
El siguiente compuesto se preparó análogamente:
Metilamida del ácido 2-[4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-4-carboxílico. EJEMPLO 5 2-Cloropirimidin-4-carboxamida
a) 2-Hidroxi-4-pirimidincarboxaldehído, oxima: Una solución de clorhidrato de 4-metil-2pirimidinol (14,7 g, 0,100 mol) en 100 ml de HOAc acuoso al 50% a 12ºC se trató con NaNO2 sólido (10,47 g, 0,150 mol) añadido en una porción. Se desprendió un gas de color marrón y se formó un precipitado amarillo a medida que la temperatura de reacción subió a 42ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, el precipitado sólido se aisló por filtración y se lavó con agua fría (2 x 50 ml). El sólido resultante se recristalizó en 550 ml de agua en ebullición, dando 11,9 g (85%) de la oxima en forma de agujas de color marrón amarillento, p.f. 222-226ºC (descomp.). 1H RMN (DMSO-d6): δ 12,4 (s a, 1 H), 11,9 (s a, 1 H), 7,95 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 6,68 (d, 1 H, J = 6,6 Hz).
b) 2-Cloro-4-cianopirimidina: A POCI3 puro (40 ml, 65,8 g, 0,429 mol) enfriado en un baño de hielo-agua se le añadió 2-hidroxi-4-pirimidincarboxaldehído, oxima, sólido, en polvo (10,0 g, 71,9 mmol) en porciones. El baño frío se retiró y la mezcla se calentó lentamente a reflujo. Cuando la reacción comenzó a refluir por sí misma, se detuvo el calentamiento. Una vez que el reflujo hubo descendido, se añadió N,N-dimetilanilina pura (5 ml, 4,78 g, 39,4 mmol) mediante una jeringa. La solución oscura resultante se calentó a reflujo durante 30 minutos. Una vez a temperatura ambiente, la reacción se añadió lentamente a 300 g de hielo picado. La mezcla oscura resultante se extrajo con éter (4 x 100 ml). Las fases de éter combinadas se lavaron después con agua (2 x 50 ml), una solución acuosa sat. de NaHCO3 (2 x 50 ml) y agua (2 x 50 ml). Después del secado (Na2SO4) la mezcla se filtró y se concentró al vacío. Se disolvieron 1,5 g del aceite rojo resultante en un mínimo de CH2CI2 y se añadieron a 15 cm de sílice ultrarrápida en una columna de 4 cm de diámetro. La elución con 100% dio 1,4 g de un sólido amarillo. El resto del aceite rojo (3,6 g ) se cromatografió sobre gel de sílice, dando un total de 4,72 g (47%) del nitrilo en forma de un sólido amarillo, p.f. 49,5-52ºC. 1H RMN (CDCl3): δ 8,89(d,1 H, J=4,8 Hz),7,62(d, 1H,J= 4,8 Hz).
c) 2-Cloropirimidin-4-carboxamida: A 15 ml de H2SO4 concentrado a 15ºC se le añadió 2-cloro-4-cianopirimidina finamente molida (4,0 g, 28,7 mmol). La mezcla que se formó se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. La solución de color amarillo claro resultante se añadió después lentamente a 80 g de hielo picado. La mezcla se filtró, se lavó con agua fría (2 x 25 ml) y una solución acuosa saturada de NaHCO3 (25 ml), dando 490 mg de la amida en forma de un sólido amarillo, p.f. 151-152ºC. Las aguas madre se extrajeron con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (25 ml) y una solución acuosa saturada de NaHCO3 (2 x 25 ml). Después del secado (Na2SO4) el EtOAc se retiró al vacío, dando 2,5 g más de la amida en forma de un sólido amarillo. El rendimiento total del compuesto del título fue de 2,99 g (66%). 1H RMN (CDCl3): δ 8,88 (d, 1 H, J = 4,8 Hz), 8,07 (d, 1 H,J= 4,8 Hz),7,65(sa, 1H),5,93(s a, 1H). EJEMPLO 6 6-[(4-Trifluorometoxi)fenil]piridin-2-carboxamida
a) 6-Bromopiridin-2-carboxamida: la reacción de ácido 6-bromopicolínico (Aldrich) con carbonil diimidazol en DMF seguido de la adición de un exceso de acetato amónico se realizó como se ha descrito anteriormente, dando la amida en forma de un sólido blanco, p.f. 130135ºC. 1H RMN (CDCl3): δ 8,17 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,73 (t, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,64 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 5,66 (s a, 1 H).
b) 6-[(4-Trifluorometoxi)fenil]piridin-2-carboxamida: Una mezcla de 6-bromopiridin-2carboxamida (110 mg, 0,547 mmol), ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico (Aldrich; 138 mg, 0,670 mmol), carbonato sódico (185 mg) y Pd(PPh3)4 (32 mg, 5% en moles) en 10 ml de tolueno y 2,5 ml cada uno de agua y EtOH se calentó a reflujo durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre agua y EtOAc. La fase acuosa se lavó dos veces con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad. La cromatografía ultrarrápida (hexano/acetona 6:4) dio 122 mg (79%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco,
p.f. 133-135ºC. 1H RMN (CDCl3): δ 8,19 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,96 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,94 (s a, 1 H), 7,87 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,35 (d, J =8,1 Hz, 2 H), 5,76 (s a, 1 H). EJEMPLO 7 3-Dimetilamino-1-{4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-il}propenona
Una solución de 1-{4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-il}etanona (0,36 g, 1,17 mmol) y N,N-dimetil-formamida dimetil acetal (94%, 0,25 ml, 1,77 mmol) en DMF (10 ml) se calentó a reflujo durante varias horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 50 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se evaporaron a presión reducida dando un aceite. El aceite se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 100% a acetato de etilo/metanol 8:2) dando 182 mg (rendimiento del 43%) del producto final en forma de un sólido amarillo amarronado, p.f. 151-153ºC. 1H RMN (CDCl3): δ 8,87 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,98 (d, J = 12,9 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,11-7,05 (m, 6 H), 6,43 (d a, 1 H), 3,19 (s, 3 H), 3,00 (s, 3 H). EJEMPLO 8 (2-Hidroxietil)amida del ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxílico
A una mezcla de ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxílico (1,03 g, 3,1 mmol), etanolamina (0,31 ml, 5,08 mmol), y 1-hidroxibenzotriazol hidrato (0,53 g, 3,46 mmol) en DMF (20 ml) en atmósfera de nitrógeno a 0ºC se le añadió 4-metilmorfolina (0,76 ml, 6,9 mmol), y clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,68 g, 3,48 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó 3 veces con agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se evaporó a presión reducida dando el producto deseado en forma de un aceite. 1H RMN (CDCl3): δ 8,82 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,50 (s a, 1 H), 8,10 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,71 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,08-7,03 (m, 6 H), 3,88(t, J=4,2Hz, 2H),3,70(c,J=4,8Hz, 2 H),3,25(s a, 1H). EJEMPLO 9 Metilamida del ácido 6-(4-fenoxifenil)piridin-2-carboxílico
Se acopló ácido 6-bromopicolínico (Aldrich) con metil amina usando carbonil diimidazol (CDI) como reactivo de acoplamiento dando metilamida del ácido 6-bromopiridin-2-carboxílico. La metilamida del ácido 6-bromopiridin-2-carboxílico experimentó acoplamiento de Suzuki con ácido 4-fenoxifenilborónico, en presencia de tetraquis(trifenilfosfina)paladio como catalizador dando metilamida del ácido 6-(4-fenoxifenil)piridin-2-carboxílico en forma de un sólido. 1H RMN (CDCl3): δ 8,12 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,90 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,38 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,18-7,06 (m, 5 H), 3,08 (d, J = 5,4 Hz, 3 H). EJEMPLO 10 6-[4-(4-Fluorofenoxi)fenil]piridin-2-carboxamida
a) 2-Metil-6-(4-bromofenil)piridina: A una mezcla de ácido 4-bromofenilborónico (3,14 g, 15,6 mmol), 2-bromo-6-metilpiridina (1,7 ml, 14,9 mmol), carbonato sódico sólido (5,1 g, 31,9 mmol) en tolueno (60 ml), agua (15 ml), y etanol (15 ml) se le añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (890 mg, 0,77 mmol). La mezcla se calentó a reflujo (100110ºC) durante una noche. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, después se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo una vez más con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se evaporaron a presión reducida dando el producto bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; EtOAc al 4%/hexano) dio 2,5 g (87%) del producto en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCl3): δ 7,88 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,67-7,56 (m, 3 H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 2,61 (s, 3 H).
b) 2-Metil-6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridina: Una mezcla de 2-metil-6-(4bromofenil)piridina (3,25 g, 13 mmol), 4-fluorofenol (2,5 g, 22 mmol), carbonato de cesio (11,2 g, 34 mmol), y cobre en polvo (4,5 g) en DMF (50 ml) se calentó a reflujo durante una noche. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron tres veces con agua, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se evaporaron a presión reducida dando un sólido que se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; EtOAc al 4%/hexano) dando 1,8 g (50%) del producto en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCl3): δ 7,94 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,61 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,08-7,01 (m, 7 H), 2,61 (s, 3 H).
c) 6-[4-(4-Fluorofenoxi)fenil]piridin-2-carboxamida: Una mezcla de 2-metil-6-[4-(4fluorofenoxi)fenil]-piridina (1,8 g, 6,45 mmol), y dióxido de selenio (3,6 g, 32,4 mmol) en piridina (30 ml) se calentó a reflujo durante una noche. Una vez a temperatura ambiente, la reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa de ácido clorhídrico (2 N). La fase acuosa se extrajo dos veces más con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de ácido clorhídrico (2 N), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se evaporaron a presión reducida dando 1,8 g (90%) del ácido bruto en forma de un sólido amarillo. El producto ácido bruto (1,2 g, 3,88 mmol) se disolvió en DMF (50 ml) y se añadió carbonil diimidazol (1,3 g, 8,0 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió acetato amónico sólido (3,1 g, 39 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche. La reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron tres veces con agua, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se evaporaron a presión reducida dando el producto bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida (columna de gel de sílice; hexano/acetona 65/35) dio 509 mg (42%) del compuesto del título, p.f. 150-152ºC. 1H RMN (DMSO-d6): δ 8,32 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 8,31 (s a, 1 H), 8,12 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,03 (dd, J = 8,1, 7,2 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,69 (s a, 1 H), 7,27 (t, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,18-7,13 (m, 2 H), 7,07 (d, J = 9,0, 2 H).
Los siguientes compuestos pueden prepararse análogamente:
6-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]piridin-2-carboxamida;
6-[4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]piridin-2-carboxamida;
6-[4-(4-fluorofenoxi)-3-fluorofenil]piridin-2-carboxamida; y
6-[4-(4-trifluorometilfenoxi)fenil]piridin-2-carboxamida. EJEMPLO 11 6-(4-Fenoxifenil)piridin-2-carboxamida
Se preparó 6-(4-fenoxifenil)piridin-2-carboxamida mediante el procedimiento usado para su análogo 4-fluoro en el Ejemplo 10, excepto que se usó ácido 4-fenoxifenilborónico (Aldrich) en lugar de ácido 4-bromofenilborónico.
a) 2-Metil-6-(4-fenoxifenil)piridina: 1H RMN (CDCl3): δ 7,95 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,60 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,34 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,13-7,02 (m, 6 H), 2,61 (s, 3 H).
b) Ácido 6-(4-fenoxifenil)piridin-2-carboxílico: 1H RMN (DMSO-d6): δ 13,1 (s a, 1 H), 8,21 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 8,16 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,04 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,19 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,11 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 4 H).
c) 6-(4-Fenoxifenil)piridin-2-carboxamida: 1H RMN (DMSO-d6): δ 8,33 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 8,31 (s a, 1 H), 8,12 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,03 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,69 (s a, 1 H), 7,43 (dd, J = 8,7, 7,5 Hz, 2 H), 7,19 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,09 (d, J =8,7 Hz, 4 H),
p.f. 178-180ºC, rendimiento del 45% a partir de los materiales de partida (3 etapas). EJEMPLO 12 2-[4-(4-Fluorofenoxi)fenil]pirimidin-4-carboxamida
a) 4-(4-Fluorofenoxi)benzonitrilo: Una mezcla de 4-fluorofenol (5,1 g, 45,5 mmol), 4fluorobenzonitrilo (4,58 g, 37,8 mmol) y carbonato potásico (12 g, 86,8 mmol) en DMF (150 ml) se calentó a reflujo durante una noche. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo.
Las fases orgánicas combinadas se lavaron tres veces con agua, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se evaporaron a presión reducida dando 7,5 g (93%) de 4-(4fluorofenoxi)benzonitrilo bruto en forma de un sólido.1H RMN (CDCl3): δ 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,10-6,96 (m, 6 H). Ref. Tanaka, A. et al. (J Med. Chem. 41:4408-4420 (1998))
b) Acetato de 4-(4-fluorofenoxi)benzamidina: se disolvió 4-(4-fluorofenoxi)benzonitrilo (4,7 g, 22,4 mmol) en etanol. La solución se enfrió a 0ºC y se burbujeó HCl gas a través de la solución durante 20 minutos. La reacción se taponó y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución se evaporó a presión reducida y el residuo sólido que se formó se disolvió en etanol y se trató con acetato amónico sólido (6,0 g, 75,5 mol). Después de agitar durante una noche, se aisló amidina pura por filtración. Se aisló producto adicional del filtrado. El sólido obtenido después de que el filtrado se concentrara a sequedad se trituró con hexano (4 veces) y se recristalizó dos veces en EtOH. El peso total de amidina obtenida fue de 2,92 g (rendimiento del 45%). 1H RMN (DMSO-d6): δ 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,31 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,21-7,17 (m, 2 H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 1,77 (s, 3 H).
c) 2-[4-(4-Fluorofenoxi)fenil]-4-metilpirimidina: Una solución 1 M de terc-butóxido potásico en THF (11 ml, 11 mmol) se añadió mediante una jeringa a una solución de acetato de 4-(4-fluorofenoxi)benzamidina (2,92 g, 10,2 mmol) en DMF. La mezcla resultante se calentó a 100ºC durante 2 horas. Se añadió acetilacetaldehído dimetil acetal (2 ml, 13,6 mmol) mediante una jeringa. La reacción se mantuvo entre 100-110ºC durante una noche cuando CCF indicó que la reacción se había completado. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se repartió entre agua y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 veces), se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se evaporaron a presión reducida dando el producto deseado en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (CDCl3): δ 8,60 (d, J = 5,1, 1 H), 8,40 (d, J = 9,0, 2 H), 7,05-7,00 (m, 7 H), 2,57 (s, 3 H). Este material se usó sin purificación adicional.
d) Ácido 2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-4-carboxílico: Una mezcla de 2-[4-(4fluorofenoxi)fenil]-4-metilpirimidina (aceite amarillo de la etapa anterior), dióxido de selenio (3,0 g, 27 mmol) y piridina (30 ml) se calentó a reflujo durante una noche. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró para retirar el selenio metálico. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se trató con una solución acuosa 2 N de HCl. El sólido resultante se trituró con hexano (3 x) y se secó al vacío, dando 2,72 g (86%) del ácido. 1H RMN (DMSOd6): δ 13,8 (s a, 1 H), 9,10 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 8,45 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,86 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 7,30 (t, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,22-7,17 (m, 2 H), 7,11 (d, J =9,0 Hz, 2 H).
e) 2-[4-(4-Fluorofenoxi)fenil]pirimidin-4-carboxamida: A una solución de ácido 2-[4-(4fluorofenoxi)fenil]pirimidin-4-carboxílico (2,00 g, 6,45 mmol) en DMF se le añadió carbonil diimidazol (2,00 g, 12,3 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió acetato amónico sólido (5,00 g, 62,9 mmol). Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la reacción se repartió entre agua y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 veces), se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se evaporaron a presión reducida dando el producto bruto en forma de un sólido. La cromatografía en columna (gel de sílice) dio 1,1 g (55%) del producto deseado en forma de un sólido castaño claro (pureza del 99,80% por HPLC), p.f. 195-197ºC. 1H RMN (CDCl3): δ 9,01 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,43 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,95 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,89 (s a, 1 H), 7,08-7,04 (m, 6 H), 5,72 (s a, 1 H).
El siguiente compuesto puede prepararse análogamente:
2-[4-(4-fluorofenoxi)-3-fluorofenil]pirimidin-4-carboxamida; EJEMPLO 13 3,5-Diamino-6-(4-fenoxifenil)pirazin-2-carboxamida
A una mezcla de ácido 4-fenoxifenilborónico (0,22 g, 1,02 mmol), 3,5-diamino-6cloropirazin-2-carboxamida (0,176 g, 0,919 mmol), carbonato sódico (0,33 g, 2,06 mmol) en tolueno (14 ml), etanol (3,5 ml), y agua (3,5 ml) se le añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (60 mg). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, después se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo una vez más con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se evaporaron a presión reducida dando el producto bruto en forma de un sólido. La cromatografía ultrarrápida (Gel de Sílice; acetato de etilo/diclorometano 6:4 a acetato de etilo/diclorometano 7:3) y recristalización posterior en cloroformo dio 81 mg (27%) del producto deseado en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCl3): δ 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,37 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,38 (s a, 1 H), 7,15 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,10-7,05 (m, 4 H), 5,26 (s a, 1 H), 4,97 (s, 4 H). EJEMPLO 14 6-(4-Fenoxifenil)pirazin-2-carboxamida
a) 2-Cloro-6-(4-fenoxifenil)pirazina: Una mezcla de ácido 4-fenoxifenilborónico (0,54 g, 2,52 mmol), 2,6-dicloropirazina (1,28 g, 7,73 mmol), carbonato sódico (1,15 g, 7,18 mmol), y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,15 g, 0,13 mmol) en tolueno (50 ml), etanol (12 ml), y agua (12 ml) se calentó a reflujo durante una noche. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, después se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo una vez más con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se evaporaron a presión reducida dando el producto bruto en forma de un sólido. La purificación por cromatografía en columna dio 0,49 g (69%) de 2cloro-6-(4-fenoxifenil)pirazina en forma de un sólido. 1H RMN (CDCl3): δ 8,87 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 7,99 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,38 (t, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,15 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,12-7,06 (m, 4 H).
b) 6-(4-Fenoxifenil)pirazin-2-carboxamida: Una mezcla de 2-cloro-6-(4fenoxifenil)pirazina (0,49 g, 1,73 mmol), cianuro potásico (98%, 0,30 g, 4,51 mmol), y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,10 g, 0,086 mmol) en DMF se calentó a reflujo durante una noche. Se trató como se ha descrito anteriormente y la cromatografía en columna dio 35 mg (7%) de 6-(4-fenoxifenil)pirazin-2-carboxamida en forma de un sólido. 1H RMN (CDCl3): δ 9,30 (s, 1 H), 9,16 (s, 1 H), 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,75 (s a, 1 H), 7,40 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,217,08 (m, 5 H), 5,84 (s a, 1 H). EJEMPLO 15 2-[4-(4-Nitrofenoxi)fenil]-4-metil-[1,3,5]triazina
a) N-Dimetilaminometilen-4-(4-nitrofenoxi)benzamida: Una solución de 4-(4nitrofenoxi)benzonitrilo (0,90 g, 3,75 mmol), hidróxido potásico (2,0 g, 30 mmol) en agua (10 ml), una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno (4 ml, 39 mmol) y etanol (50 ml) se calentó a reflujo durante varias horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, después se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica separada se lavó varias veces con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró, y se evaporó a presión reducida dando el intermedio amida en forma de un sólido. La amida y el N,N-dimetilformida dimetil acetal en DMF (20 ml) se calentaron a 100-120ºC durante 2 horas. Una vez a temperatura ambiente, se añadió agua y 0,93 g (79%) de la amida se aislaron por filtración en forma de un sólido amarillo.1H NM R (CDCl3): δ 8,66 (s, 1 H), 8,34 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 8,22 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,10 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,06 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 3,23 (s, 3 H), 3,22 (s, 3 H).
b) 2-[4-(4-Nitrofenoxi)fenil]-4-metil-[1,3,5]triazina: Una mezcla de N-dimetilaminometilen4-(4-nitro-fenoxi)benzamida (0,93 g, 2,97 mmol), clorhidrato de acetamidina (0,32 g, 3,2 mmol) y terc-butóxido potásico (95%, 0,33 g, 2,79 mmol) en dioxano se calentó a reflujo durante una noche. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, después se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo una vez más con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se evaporaron a presión reducida dando el producto bruto. La purificación por cromatografía en columna dio 24 mg (3%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro, p.f. 148-149ºC. 1H RMN (CDCl3): δ 9,08 (s, 1 H), 8,59 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 8,25 (d,J= 8,1 Hz, 2H), 7,19(d, J=9,3Hz, 2 H),7,1(d,J= 8,4 Hz, 2H), 2,74(s, 3H). EJEMPLO 16 N-piperidiniletilamida del ácido 6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridin carboxílico (3)
imagen1
a) N-Piperidiniletilamida del ácido 6-bromopiridin-2-carboxílico (2): A una solución de ácido 6-bromopicolínico (5,0 g, 24,8 mmol) (1) y 1-(2-aminoetil)-piperidina (3,3 g, 26,0 mmol) en DMF se le añadió N-hidroxibenzotriazol (HOBt) (3,4 g, 24,8 mmol) y 5-(3,4-dimetil-1-triazenil)1H-imidazol-4-carboxamida (DIC) (3,1 g, 24,8 mmol). La reacción se dejó en agitación 24 horas a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con diclorometano, y después se añadió agua. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico. La solución se filtró y después se concentró dando el producto en forma de un sólido amarillo pálido. La purificación del compuesto 2 se realizó después por cromatografía sobre gel de sílice.
b) N-Piperidiniletilamida del ácido 6-[4-(fluorofenoxi)fenil]piridin carboxílico (3): se añadió ácido 4-(4-fluorofenoxi)fenil borónico (557 mg, 2,4 mmol) a una solución del compuesto 2 (624 mg, 2,0 mmol) en 1,2-dimetoxietano (DME) (6 ml), seguido de agua (2 ml) y carbonato potásico (746 mg, 5,4 mmol). Se añadió Pd(PPh3)4 (92 mg, 0,08 mmol) a esta mezcla, y la reacción se calentó a 85ºC durante 16 horas en una atmósfera de argón. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico. La solución se filtró, se concentró, y después se filtró sobre un lecho de florisil dando el compuesto 3 en bruto. La purificación del compuesto 3 se realizó después por cromatografía sobre gel de sílice. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1,48 (s a, 2 H), 1,61-1,67 (m, 4 H), 2,48 (s a, 2 H), 2,59 (t, 2 H, J = 6,3 Hz), 7,05-7,07 (m, 5 H), 7,64-7,71 (m, 1 H), 7,81-7,91 (m, 5 H), 8,80 (s a, 1 H). EJEMPLO 17
6-(4-terc-butilfenil)piridin-2-carboxamida (8a)
6-(4-n-butilfenil)piridin-2-carboxamida (8b)
6-(4-i-propilfenil)piridin-2-carboxamida (8c)
6-(4-tiometilfenil)piridin-2-carboxamida (8d)
6-(4-etoxifenil)piridin-2-carboxamida (8e) 6-(4-metoxifenil)piridin-2-carboxamida (8f)
imagen1
a R= terc-butilo
5 b R= n-butilo c R= i-Pr d R = SMe e R = OEt f R = OMe
10 a) Compuesto 6: se añadió piperidina al 20% en DMF a resina de poliestireno-amida de Rink que tenía un grupo protector 9-fluorenilmetoxicarbonilo (FMOC) (resina de PS-Rink-NHFMOC) (4) (4,45 g, 4,14 mmol) en un recipiente de reacción en fase sólida, y la reacción se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. La resina se lavó (dos veces con DMF, dos veces con diclorometano, DMF) y después se trató de nuevo con piperidina al 20% en DMF. Se
15 agitó durante una 1 hora más, y se repitió la secuencia de lavado. Se añadió DMF a la resina, seguido de N-hidroxibenzotriazol (HOBt) (3,4 g, 24,8 mmol), ácido 6-bromopicolínico (1, 5,0 g, 24,8 mmol), y una solución de 5-(3,4-dimetil-1-triazenil)-1H-imidazol-4-carboxamida (DIC) (3,1 g, 24,8 mmol) en DMF. La mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente y después se drenó. La resina se lavó (dos veces con DMF, dos veces con diclorometano, DMF) y se
20 secó. El compuesto 6 se dividió en recipientes de reacción individuales.
b) Compuestos 7a-7f: se añadió 1,2-dimetoxietano (DME) (2,5 ml) a los recipientes de reacción individuales que contenían el compuesto 6 (0,25 mmol), seguido de la adición del ácido fenil borónico (1,5 mmol). A esta mezcla se le añadió agua (1,0 ml), carbonato potásico (3,8 mmol), y Pd(PPh3)4 (0,043 mmol). Las reacciones se calentaron a 85ºC durante 16 horas. 25 Después de volver a temperatura ambiente, las reacciones se drenaron, y la resina se lavó (dos veces con DME-agua 1:1, agua, dos veces con DME-agua 1:1, dos veces con DME, dos veces
con agua, dos veces con THF, dos veces con diclorometano) produciendo 7a-7f.
c) Compuestos 8a-8f: los compuestos 7a-7f se agitaron en presencia de ácido trifluoroacético (TFA)-diclorometano 1:1 durante 1,5 horas. Las reacciones se filtraron, las resinas se lavaron con diclorometano, y el disolvente se evaporó después. La purificación de los compuestos 8a-8f se realizó filtrando en primer lugar sobre un lecho de florisil seguido de someterlo a cromatografía sobre gel de sílice.
6-(4-terc-butilfenil)piridina-2-carboxamida (8a): 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1,38 (s, 9 H), 5,65 (s a, 1 H), 7,55 (d, 2 H, J = 8,9 Hz), 7,85-7,99 (m, 4 H), 8,05 (s a, 1 H), 8,15 (d, 1 H, J = 8,6 Hz).
6-(4-n-butilfenil)piridin-2-carboxamida (8b): 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 0,95(t, 3H, J= 7,3 Hz), 1,36-1,42 (m, 2 H), 1,61 -1,69 (m, 2 H), 2,69 (t, 2 H, J = 7,6 Hz), 5,68 (s a, 1 H), 7,32 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,86-7,94 (m, 4 H), 8,03 (s a, 1 H), 8,13 (d, 1 H, J = 7,3 Hz).
6-(4-i-propilfenil)piridin-2-carboxamida (8c): 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1,31 (d, 6 H, J = 6,9 Hz), 2,95-3,02 (m, 1 H), 5,65 (s a, 1 H), 7,37 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,86-7,95 (m, 4 H), 8,05 (s a, 1H), 8,14(d,1 H, J=7,3Hz).
6-(4-tiometilfenil)piridin-2-carboxamida (8d): 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 2,56 (s, 3 H), 7,38 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 7,93-8,09 (m, 5 H).
6-(4-etoxifenil)piridin-2-carboxamida (8e): 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1,46 (t, 3 H, J = 7,0 Hz), 4,11 (c, 2 H, J = 6,8 Hz), 7,01 (d, 2 H, J = 8,9 Hz), 7,82-7,91 (m, 2 H), 7,97 (d, 2 H, J = 8,9 Hz), 8,01 (s a, 1 H), 8,10 (d, 1, J = 8,6 Hz H).
6-(4-metoxifenil)piridin-2-carboxamida (8f): 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 3,90 (s, 3 H), 7,05 (d, 2 H, J = 8,9 Hz), 7,90-8,05 (m, 5 H). EJEMPLO 18
2-Metil-4-dimetilamino-6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridina (14)
4-Metoxi-6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridin-2-carboxamida (18)
Dimetilaminoetilamida del ácido 4-metoxi-6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridin-2-carboxílico
(19)
imagen1
Los rendimientos de las reacciones anteriores no se optimizaron. Los espectros de EM para todos los compuestos se obtuvieron con CLEM. Las reacciones se siguieron por CCF o/y 5 CLEM o/y 1H RMN.
a) Compuesto 10: Una solución de 10 g (100 mmol) de 2,4-pentadiona (9) y 11,2 g (120 mmol) de anilina en 100 ml de tolueno y una cantidad catalítica de ácido p-toluenosulfónico monohidrato se calentó a reflujo en un matraz de fondo redondo equipado con aparato azeotrópico y condensador durante 12 horas. La solución se concentró a sequedad y el
10 producto se usó sin purificación. 1H RMN (CDCl3): δ 7,35 (t, 2 H, J = 5,69 Hz), 7,19 (t, 1 H, J = 6,4 Hz), 7,10 (d, 2 H, J = 7,5 Hz), 5,19 (s, 1 H), 2,10 (s, 3 H), 1,99 (s, 3 H). b) 2-Metil-6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-4-piridinona (12): 31 ml de n-BuLi 1,6 M (50 mmol) se añadió gota a gota a una solución de 7,21 g (51 mmol) de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina en 80 ml de THF a -78ºC en una atmósfera inerte. Después de la adición, la mezcla de reacción se
agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. Una solución de 3 g (17 mmol) del compuesto 10 en 10 ml de THF a -78ºC se añadió a esta solución gota a gota. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. A la solución de color rojo oscuro resultante se le añadió gota a gota una solución de 2,7 g (17 mmol) del compuesto 11 en 13 ml 5 de THF a -78ºC. Después de la adición, la mezcla se calentó lentamente a -50ºC y se agitó a esta temperatura durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa saturada, fría de NH4CI y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de magnesio, y se filtró. El filtrado se concentró a sequedad. Se usó 2-metil-6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-4-piridinona sin purificación. 1H RMN
10 (CDCl3): δ 7,54 (d, 2 H, H = 3,8 Hz), 7,31 (m, 2 H), 6,90-7,10 (m, 4 H), 5,23 (s, 1 H), 5,08 (s, 1 H), 2,03 (s, 3 H). c) 4-Cloro-2-metil-6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridina (13): A un matraz que contenía 20 ml de POCI3 a 120ºC como baño de aceite se le añadió cuidadosamente una solución de 5 g (17 mmol) del compuesto 12 bruto y 2,6 ml de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) (17 mmol)
15 en 20 ml de cloruro de metileno. Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una hora. La mezcla resultante se concentró a sequedad y se diluyó con acetato de etilo (EtOAc). Se añadió cuidadosamente NaHCO3 acuoso saturado a la solución para ajustar el pH a 5-6. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con el mismo volumen de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron después con salmuera y se
20 secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc al 5%/hexano) dando 1,8 g de compuesto 13 y 850 mg de una mezcla de compuesto 13 y compuesto 11 no reaccionado. 1H RMN (CDCl3): δ 7,93 (d, 2 H, J = 6,7 Hz), 7,48 (d, 1 H, J = 1,36 Hz), 7,09 (d, 1 H, J = 1,5 Hz), 7,00 (m, 6 H), 2,59 (s, 3 H). EM: 314,1.
25 d) 2-Metil-4-dimetilamino-6-[4-(4-fluorofenoxi)-fenil]piridina (14):
imagen1
Procedimiento 1: Una mezcla de 800 mg (2,5 mmol) de compuesto 13 y 101 mg de NaH al 60% (2,5 mmol) en 5 ml de N,N-dimetil etilendiamina se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 120ºC durante seis horas. A la mezcla de reacción enfriada se le añadió cuidadosamente metanol para inactivar el NaH. La mezcla resultante se concentró a sequedad, y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, MeOH al 10%/CH2CI2 con NH4OH al 1%) dando 100 mg del compuesto 14.
Procedimiento 2: En un matraz de fondo redondo de 3 bocas a -78ºC, se condensó dimetilamina y después se transfirió a un recipiente sellado que contenía el compuesto 13 a 78ºC. El recipiente sellado se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas dando una conversión limpia del 10%. 1H RMN (CDCl3): δ 7,89 (d, 2 H, J = 6,7 Hz), 7,00 (m, 6 H), 6,69 (d, 1 H, J = 2,3 Hz), 6,35 (d, 1 H, J = 2,3 Hz), 3,03 (s, 6 H), 2,51 (s, 3 H). EM: 323,2.
e) 2-Metil-4-metoxi-6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina (15): Un tubo sellado que contenía 1,8 g (4,8 mmol) del compuesto 13 en 10 ml de NaOMe al 25% en peso en metanol se calentó a 85ºC durante cuatro horas. La mezcla de reacción enfriada se concentró a sequedad y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se lavó con NH4Cl acuoso saturado y después con salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró a sequedad dando 1,5 g del compuesto 15 limpio. 1H RMN (CDCl3): δ 7,92 (d, 2 H, J = 6,8 Hz), 7,00 (m, 7 H), 6,62 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 3,88 (s, 3 H), 2,57 (s, 3 H). EM: 310,2.
f) Ácido 4-metoxi-6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridin-2-carboxílico (16): A una solución de 1,5 g (4,8 mmol) del compuesto 15 en 36 ml de piridina se le añadieron 2,1 g de SeO2 (19 mmol) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 3 días. La mezcla de reacción enfriada se concentró a sequedad y se diluyó con metanol, se filtró, y se concentró dando una conversión del 100%. 1H RMN (CDCl3): δ 7,92 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,69 (s, 1 H), 7,38 (m, 3 H), 7,07 (m, 4 H), 3,97 (s, 3 H). EM: 320,9.
g) Éster metílico del ácido 4-metoxi-6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridin-2-carboxílico (17): A la solución en metanol del compuesto 16 bruto se le añadieron lentamente 0,701 ml (9,6 mmol) de cloruro de tionilo cuidadosamente. Después de la adición, la solución resultante se calentó a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción enfriada se filtró, y se concentró a sequedad. El residuo se filtró después a través de un lecho de gel de sílice con Et3N al 10% en EtOAc. El filtrado se concentró a sequedad para producir 1,6 g del compuesto 17 limpio. 1H RMN (CDCl3): δ 7,98 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 7,61 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 7,33 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 7,00 (m, 6 H), 4,05 (s, 3 H), 4,00 (s, 3 H). EM: 354,1.
h) 4-Metoxi-6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridin-2-carboxamida (18): se añadieron 140 mg (0,39 mmol) del compuesto 17 a una solución de 10 ml de NH3 2 M en metanol y la solución resultante se agitó durante 12 horas. Después, la mezcla se concentró a sequedad y el sólido resultante se recristalizó en metanol dando 67 mg de 4-metoxi-6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridin2-carboxamida limpia (18). 1H RMN (DMSO-d6): δ 8,31 (d, 2 H, J = 8,9 Hz), 8,27 (s a, 1 H, N-H),
7,70 (s a, 1 H, N-H), 7,61 (d, 1 H, J = 2,3 Hz), 7,47 (d, 1 H, J = 2,3 Hz), 7,26 (t, 2 H, 8,7 Hz), 7,13 (m, 2 H), 7,03 (d, 2 H, J = 9,0 Hz), 3,94 (s, 3 H). EM: 339,2. i) Dimetilaminoetilamida del ácido 4-metoxi-6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridin-2-carboxílico (19): se añadió un exceso de N,N-dimetil etilen diamina a la solución de 200 mg (0,56 mmol)
5 del compuesto 17 en 10 ml de metanol, y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 días, momento en el cual la se completó la conversión. La mezcla de reacción se concentró a sequedad. Se añadió HCl en Et2O al residuo y el sólido se recristalizó para producir el compuesto 19 limpio. 1H RMN (CDCl3): δ 8,97 (s a, 1 H, N-H), 8,10 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,61 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 7,32 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 7,05 (m, 6 H), 4,00 (m, 1 H), 3,96 (s,
10 3 H), 3,78 (m, 1 H), 3,63 (m, 1 H), 3,45 (s, 3 H), 3,27 (s a, 1 H), 2,85 (s, 3 H). EM: 410,2. EJEMPLO 19 4-[4-(4-Fluorofenoxi)fenil]-pirimidin-2-carboxamida como anticonvulsivo
Se determinó la capacidad de 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirimidin-2-carboxamida para bloquear los ataques máximos inducidos por electroshock (AME) de acuerdo con el 15 procedimiento anterior.
Se administró 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirimidin-2-carboxamida p.o. a ratones 30 minutos antes del procedimiento de ensayo. El compuesto mostraba protección contra AME con un DE50 (la dosis que protege al 50% de los animales) de 1,6 mg/kg.
Los siguientes compuestos en la Tabla 1 se ensayaron consecuentemente después de 20 una administración p.o. y también después de una inyección i.v.. Los compuestos se inyectaron
i.v. 15 minutos antes del procedimiento de ensayo.
Tabla 1
Evaluación del Anticonvulsivo después de la Administración Oral a Ratones e Inyección Intravenosa a Ratones
Nombre del compuesto
AME p.o. DE50 / mg/kg AME i.v. DE50 / mg/kg
4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2carboxamida
1,6 0,7
metilamida del ácido 4-[4-(4fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxílico
6,1 2,8
4-[4-(4-trifluorometilfenoxi)fenil]-pirimidin-2carboxamida
2,5 0,5
(continuación)
2-[4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]-pirimidin-4carboxamida
5,7 2,3
4-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-pirimidin-2carboxamida
1,4 0,9
4-[4-(nitrofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxamida
10,0 3,1
hidroximetilenamida del ácido 4-[4-(4fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxílico
5,0 1,5
2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-4carboxamida
7,5 2,5
6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridin-2-carboxamida
3,3 1,2
6-(4-fenoxifenil)piridin-2-carboxamida
10,5 3,2
dietilamida del ácido 2-(4-fenoxifenil)-6(dimetilamino)-pirimidin-4-carboxílico
2,10
dimetilamino-metilenamida del ácido 2-[4-(4cloro-2-fluorofenoxi)fenil]-pirimidin-4-carboxílico
4,10 1,50
EJEMPLO 20 Actividad de 4-[4-(4-Fluorofenoxi)fenil]-pirimidin-2-carboxamida como Bloqueador del Canal de 5 Sodio
Se ensayó 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirimidin-2-carboxamida en el ensayo electrofisiológico 1 y el ensayo de unión como se ha descrito anteriormente y produjo una inhibición dependiente de la dosis de corrientes de sodio controladas por tensión registrada en células HEK-293 que expresan de forma estable la isoforma rBIIA de los canales de Na+. El
10 efecto de bloqueo de este compuesto sobre las corrientes de Na+ era altamente sensible a la tensión de mantenimiento, lo que indicaba que la 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirimidin-2carboxamida se une a canales de Na+ sensibles a tensión en sus estados inactivados y tiene una débil potencia hacia canales de Na+ en sus estados de reposo (Ragsdale et al., Mol. Pharmacol. 40: 756-765 (1991); Kuo y Bean, Mol. Pharmacol. 46:716-725 (1994)). La constante
15 de disociación aparente del antagonista (Ki) de este compuesto para canales de sodio inactivados es de 0,49 µM. El valor de Ki (la concentración de un compuesto que produce la mitad de la inhibición máxima) para 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirimidin-2-carboxamida y otros compuestos ensayados se presenta en la Tabla 2.
20
Tabla 2
Evaluación de los Compuestos Ensayados como Bloqueadores del Canal de Sodio después del Ensayo Electrofisiológico in vitro 1
Nombre del compuesto
RBIIA Ki/imagen4 M
4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxamida
0,49
dimetilamida del ácido 4-[4-(4fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxílico
13,50
terc-butilamida del ácido 4-[4-(4fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxílico
0,18
4-[4-(4-trifluorometilfenoxi)fenil]-pirimidin-2carboxamida
0,21
2-[4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]-pirimidin-4carboxamida
0,22
ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2carboxílico
51
4-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]-pirimidin-2carboxamida
0,36
2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-4-carboxamida
0,10
6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridin-2-carboxamida
0,07
2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-4-[3-(1,2,4-triazolil)] pirimidina
20,00
3,5-diamino-6-(4-fenoxifenil)pirazin-2-carboxamida
2,20
EJEMPLO 21 Actividad de N-piperidiniletilamida del ácido 6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridin carboxílico como 5 Bloqueador del Canal de Sodio
Se ensayó N-piperidiniletilamida del ácido 6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridin carboxílico en el ensayo electrofisiológico 2 como se ha descrito anteriormente. El resultado de Npiperidiniletilamida del ácido 6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridin carboxílico y otros compuestos se representa en la Tabla 3.
10
Tabla 3
Evaluación de los Compuestos Ensayados como Bloqueadores del Canal de Sodio después del Ensayo Electrofisiológico in vitro 2
Nombre del compuesto
RBIIA/imagen5 1 Ki/imagen4 M
N-piperidiniletilamida del ácido 6-[4-(4fluorofenoxi)fenil]piridina ácido carboxílico (3)
0,06
6-(4-terc-butilfenil)piridin-2-carboxamida (8a)
6,13
6-(4-n-butilfenil)piridin-2-carboxamida (8b)
10,53
6-(4-i-propilfenil)piridin-2-carboxamida (8c)
41,61
6-(4-tiometilfenil)piridin-2-carboxamida (8d)
52,73
6-(4-etoxifenil)piridin-2-carboxamida (8e)
58,72
6-(4-metoxifenil)piridin-2-carboxamida (8f)
23,87
2-metil-4-dimetilamino-6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil] piridina (14)
0,33
4-metoxi-6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridin-2carboxamida (18)
3,43
dimetilaminoetilamida del ácido 4-metoxi-6-[4-(4fluorofenoxi)fenil]piridin-2-carboxílico (19)
0,32
2-dimetilamino-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina
27,57
éster etílico del ácido 4-[4-(4fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxílico
9,86
4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carbamato
8,70
2-cloroetilamida del ácido 4-[4-(4fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxílico
2,62
1-[4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-il]-2,2dibromoetanona
10,63
clorhidrato de metilaminometilenamida del ácido 4[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxílico
11,36
2-[3-(1,2,4-triazolil)]-4-[4-(4fluorofenoxi)fenil]pirimidina
5,91
éster metílico del ácido 4-[4-(2,4difluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxílico
139
(continuación)
éster metílico del ácido 2-[4-(4fluorofenoxi)fenil]pirimidin-4-carboxílico
71,53
6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridin-2,3-dicarboxamida
4,54
2-metil-6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridin-3carboxamida
8,45
5-ciano-6-(4-fenoxifenil)piridin-2-carboxamida
11,9
5-hidroxi-6-(4-fenoxifenil)piridin-2-carboxamida
99,3
2-(5-isoxazolil)-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina
2,63
hidroximetilenamida del ácido 4-[4-(4fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxílico
3,53
4-[4-(4-nitrofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxamida
1,13
EJEMPLO 22 Actividad de N-piperidiniletilamida del ácido 6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridin carboxílico como 5 Bloqueador del Canal de Sodio
El efecto de antialodinia táctil de los compuestos mostrados en la Tabla 4 se ensayó en el modelo de Chung de dolor neuropático en ratas como se ha descrito anteriormente y se divulga por Kim y Chung (Pain 50:355-363 (1992)). Los compuestos ensayados mostraron actividad en el modelo de Chung. Los resultados para cada compuesto ensayado se muestran
10 como la dosis mínima eficaz (DME) en la Tabla 4.
Tabla 4
Evaluación de los Compuestos Ensayados en el Modelo de Chung Dolor Neuropático en Ratas
Nombre del compuesto
ME Mg/kg p.o.
2-[4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]-pirimidin-4carboxamida
1,25
2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-4-carboxamida
2,50
6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridin-2-carboxamida
2,50

Claims (30)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la Fórmula I:
    imagen1
    o una sal, éster, amida o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Y es
    o R7, con la condición de que cuando Y es R7, R1 sea aminocarbonilo; A1, A2 y A3 son, independientemente, CR2 o N, con la condición de que A1, A2 y A3 no
    imagen1
    10 sean todos N al mismo tiempo; R1 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo opcionalmente sustituido con uno
    o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino, amino, alquiltio, C(O)R8, SO2R8, OC(O)NH2, 2-imidazolinilo, 2imidazolilo, 3-pirazolilo, 5-isoxazolilo, y 3-(1,2,4)-triazolilo;
    15 cada R2 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino, halógeno, hidroxi, cicloalquilo, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino,
    20 arilcarbonilamino, y aralquilcarbonilamino; R3, R4, R5, y R6 se seleccionan, independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, nitro, amino, ciano, amida, carboxialquilo, alcoxialquilo, ureido, acilamino, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, carbonilamido y alquiltio;
    25 R7 es alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino;
    R8 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, OR9, amino, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, dialquilaminoalquenilo, dialquilaminoalquilamino, dialquilaminoalquenilamino, alquilaminoalquenilamino, hidroxiaminoalquenilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilamino, heterocicloalquilamino, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, y arilalquilamino, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno
    o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino, con la condición de que R8 no sea OR9 cuando R1 es SO2R8; en la 5 que
    R9 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C16), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino, y un metal alcalino; y
    X es uno de O, S, NH, o CH2 cuando Y es distinto de R7; o
    10 X es uno de O, S, NH, CH2 o está ausente cuando Y es R7; con las condiciones de que: 1) R2 no es metoxi si R5 es trifluorometilo, R6 es H, X es O y R1 es SO2CH2Ph 2) R2noesNH2siR1esmetiltio,XesOydosdeA1,A2yA3sonN; 3) R2 no es metilo si R1 es SO2R8, en la que R8 es metilfenilo, R3 y R4 son metoxi, X es S y
    15 dosdeA1,A2yA3sonN;o 4) R2noesCCI3siR1esCCI3,XesSydosdeA1,A2yA3sonN; 5) R1yR2nosonambosNH2siXesOoSydosdeA1,A2yA3sonN;o 6) el compuesto de Fórmula I no es N-[4-amino-6-(4-fenoxifenil)-1,3,5-triazin-2il]acetamida.
    20
  2. 2. Un compuesto que tiene la Fórmula II:
    imagen1
    o una sal, éster, amida o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: A1, A2 y A3 son, independientemente, CR2 o N, con la condición de que A1, A2 y A3 no
    25 sean todos N al mismo tiempo; R1 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo opcionalmente sustituido con uno
    o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino, amino, alquiltio, C(O)R8, SO2R8, OC(O)NH2, 2-imidazolinilo, 2imidazolilo, 3-pirazolilo, 5-isoxazolilo, y 3-(1,2,4)-triazolilo;
    30 cada R2 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino, halógeno, hidroxi, cicloalquilo, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, y aralquilcarbonilamino;
    R3, R4, R5, y R6 se seleccionan, independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, nitro, amino, ciano, amida, carboxialquilo, alcoxialquilo, ureido, acilamino, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, carbonilamido y alquiltio; y
    R8 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, OR9, amino, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, dialquilaminoalquenilo, dialquilaminoalquilamino, dialquilaminoalquenilamino, alquilaminoalquenilamino, hidroxiaminoalquenilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilamino, heterocicloalquilamino, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, y arilalquilamino, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno
    o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino, con la condición de que R8 no sea OR9 cuando R1 es SO2R8; en la que
    R9 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C16), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino, y un metal alcalino; y
    X es uno de O, S, NH, o CH2; con las condiciones de que: 1) R2 no es metoxi si R5 es trifluorometilo, R6 es H, X es O y R1 es SO2CH2Ph; 2) R2noesNH2siR1esmetiltio,XesOydosdeA1,A2yA3sonN; 3) R2 no es metilo si R1 es SO2R8, en la que R8 es metilfenilo, R3 y R4 son metoxi, X es S y dos de A1, A2 yA3 sonN; 4) R2noesCCI3siR1esCCI3,XesSydosdeA1,A2yA3sonN; 5) R1yR2nosonambosNH2siXesOoSydosdeA1,A2yA3sonN;o 6) el compuesto de Fórmula II no es N-[4-amino-6-(4-fenoxifenil)-1,3,5-triazin-2il]acetamida.
  3. 3.
    El compuesto de la reivindicación 2, en el que R1 se selecciona entre el grupo constituido por un alquilo opcionalmente sustituido con halógeno o hidroxi, C(O)R8, SO2R8, 2imidazolinilo, 2-imidazolilo, 3-pirazolilo, y 5-isoxazolilo, en la que R8 es como se ha definido en la reivindicación 2, con la condición de que R8 no sea OR9 cuando R1 es SO2R8.
  4. 4.
    El compuesto de la reivindicación 3, en el que R8 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, OR9, amino, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, dialquilaminoalquenilo, dialquilaminoalquilamino, y heterocicloalquilamino, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más de halógeno, haloalquilo (C1-6),
    5 hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino, y en la que R9 es como se ha definido en la reivindicación 2.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R2 es hidrógeno, X es O o S y R1 es
    aminocarbonilo. 10
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 2, que tiene la Fórmula III:
    imagen1
    o una sal, éster, amida o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que;
    A1-A3; R2-Rb, R8 y X son como se han definido en la reivindicación 2. 15
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 2 o la reivindicación 6, en el que R2 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, aminoalquilo, amino, hidroxialquilo, alcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, y aralquilcarbonilamino.
    20
  8. 8. El compuesto de la reivindicación 6, en el que R8 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, OR9, amino, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, dialquilaminoalquenilo, dialquilaminoalquilamino, y heterocicloalquilamino, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más de halógeno, haloalquilo (C1-6),
    25 hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino, con la condición de que R8 no sea OR9 cuando R1 es SO2R8, y en el que R9 es como se ha definido en la reivindicación 2.
  9. 9. El compuesto de la reivindicación 6, en el que
    30 XesO; cada A1, A2 y A3 es CR2; o A1 es N y A2 y A3 son CR2; o A3 es N y A1 y A2 son CR2; o A2
    es N yA1 yA3 son CR2;o A1 yA3 son N yA2 esCR2; en elque R2 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alcoxi, aminoalquilo, y aminocarbonilo; R3 y R4 son ambos hidrógeno; 5 R5 y R6 se seleccionan, independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, halógeno, haloalquilo, y nitro; y R8 es amino.
  10. 10. El compuesto de la reivindicación 2 ó 6, en el que A2 es CR2, en el que R2 es distinto de 10 HycadaA1yA3esCH.
  11. 11. El compuesto de la reivindicación 2 ó 6, en el que A1 es N, A2 es CR2, en el que R2 es distinto de H y A3 es CH.
    15 12. El compuesto de la reivindicación 2 ó 6, en el que A3 es N, A2 es CR2, en el que R2 es distinto de H y A1 es CH.
  12. 13. El compuesto de la reivindicación 2 ó 6, en el que A2 es N, A1 es CR2, en el que R2 es
    distinto de H, y A3 es CH. 20
  13. 14. El compuesto de la reivindicación 2, que tiene la Fórmula IV:
    imagen1
    o una sal, éster, amida o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que: 25 A1-A3, R2-R6 y X son como se ha definido en la reivindicación 2 y
    R8 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, dialquilaminoalquenilo, dialquilaminoalquilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilamino, heterocicloalquilamino, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, y arilalquilamino, todos los cuales pueden estar opcionalmente
    30 sustituidos con uno o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C16), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino.
  14. 15.
    El compuesto de la reivindicación 14, en el que cada A1, A2 y A3 es CR2; o A1, es N y A2 yA3 son CR2; o A3 es N yA1 yA2 son CR2; o A2 es N y A1 yA3 son CR2; o A1 yA3 son N yA2 es CR2, y R2 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, aminoalquilo, amino, hidroxialquilo, alcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, y aralquilcarbonilamino.
  15. 16.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2, 6 ó 14, en el que R3, R4, R5, y R6 se seleccionan, independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, nitro, amino, y ciano.
  16. 17.
    El compuesto de la reivindicación 16, en el que R3 y R4 son ambos hidrógeno y R5 y R6 se seleccionan, independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, halógeno, haloalquilo, y nitro.
  17. 18.
    El compuesto de la reivindicación 14, en el que R8 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, dialquilaminoalquenilo, y heterocicloalquilamino, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C16), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino.
  18. 19.
    Un compuesto, en el que dicho compuesto es: 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxamida; 4-[4-(4-nitrofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxamida; 4-[4-(4-metoxifenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxamida; 4-[4-(4-trifluorometilfenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxamida; 4-[4-(3-cloro-2-cianofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxamida; 4-[4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxamida; 4-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxamida; 4-[4-(2-cloro-4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxamida; 1-[4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-il]-etanona; 2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-4-carboxamida; 2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-4-metilpirimidina; 2-metil-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina;
    ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxílico; sal sódica del ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxílico; metilamida del ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxílico; dimetilamida del ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxílico; terc-butilamida del ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxílico; 2-[4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-4-carboxamida; ácido 2-[4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-4-carboxílico; dimetilamida del ácido 2-(4-fenoxifenil)-6-(dimetilamino)pirimidin-4-carboxílico; 2-hidroxietilamida del ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxílico; hidroximetilenamida del ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxílico; 2-(2-hidroxiprop-2-il)-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina; 2-morfolin-4-il-etil amida del ácido 4-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]pirimidin-2-carboxílico; 2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-pirimidina; 2-(3-pirazolil)-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina; 2-(5-isoxazolil)-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina; 2-(1-metil-3-pirazolil)-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina; metilamida del ácido 2-[4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]pirimidin-4-carboxílico; 3-dimetilamino-1-{4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil}pirimidin-2-il]propenona; 2-tiometil-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina; 2-metanosulfonil-4-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]pirimidina; 2-[4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]-4-metil-pirimidina; 4-[4-(4-fluorofenoxi)-3-fluorofenil]pirimidin-2-carboxamida; 2-[4-(4-fluorofenoxi)-3-fluorofenil]pirimidina-4-carboxamida; 2-metil-6-(4-fenoxifenil)piridina; 6-(4-fenoxifenil)piridin-2-carboxamida; 2-metil-6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridina; ácido 6-(4-fenoxifenil)piridin-2-carboxílico; metilamida del ácido 6-(4-fenoxifenil)piridin-2-carboxílico; 6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridin-2-carboxamida; 6-[4-(2,4-difluorofenoxi)fenil]piridin-2-carboxamida; 6-[4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)fenil]piridin-2-carboxamida; 6-[4-(4-fluorofenoxi)-3-fluorofenil]piridin-2-carboxamida; 6-[4-(4-trifluorometilfenoxi)fenil]piridin-2-carboxamida; 6-(4-fenoxifenil)pirazin-2-carboxamida; 3,5-diamino-6-(4-fenoxifenil)pirazin-2-carboxamida; o
    2-[4-(4-nitrofenoxi)fenil]-4-metil-[1,3,5]-triazina,
    o su sal, éster, amida o solvato farmacéuticamente aceptable.
  19. 20. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es:
    5 N-piperidiniletilamida del ácido 6-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]piridin-2-carboxílico; 6-(4-terc-butilfenil)piridin-2-carboxamida; 6-(4-n-butilfenil)piridin-2-carboxamida; 6-(4-/-propilfenil)piridin-2-carboxamida; 6-(4-tiometilfenil)piridin-2-carboxamida;
    10 6-(4-etoxifenil)piridin-2-carboxamida; o 6-(4-metoxifenil)piridin-2-carboxamida,
    o su sal, éster, amida o solvato farmacéuticamente aceptable.
  20. 21. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula V:
    imagen1
    15
    o una sal, éster, amida o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que; A1-A3, R2-R4, y R7 son como se ha definido en la reivindicación 1; y X es uno de O, S, NH, CH2
    o está ausente. 20
  21. 22. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2, 6 ó 21, en el que cada A1, A2 y A3 es CR2; o A1 es N y A2 y A3 son CR2; o A3 es N y A1 y A2 son CR2; o A2 es N y A1 y A3 son CR2; o A1 yA3 son N yA2 es CR2.
    25 23. El compuesto de la reivindicación 21, en el que R7 es un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, nitro, amino, ciano y alcoxi.
  22. 24. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 7, 15 y 21, en el que R2 se
    selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alcoxi, aminoalquilo y 30 aminocarbonilo.
  23. 25. El compuesto de la reivindicación 21, en el que R3 y R4 se seleccionan, independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, nitro, amino, y ciano.
    5 26. El compuesto de la reivindicación 25, en el que R3 y R4 son ambos hidrógeno.
  24. 27. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2, 6, 14 ó 21, en el que X es O o
    S.
    10 28. El compuesto de la reivindicación 27, en el que X es O.
  25. 29. El compuesto de la reivindicación 21, en el que dicho compuesto es 6-[(4trifluorometoxi)fenil]piridin-2-carboxamida o una sal, éster, amida o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
    15
  26. 30. Una composición farmacéutica, que comprende el compuesto de fórmula:
    imagen1
    o una sal, éster, amida o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: Y es
    o R7, con la condición de que cuando Y es R7, R1 sea aminocarbonilo; A1, A2 y A3 son, independientemente, CR2 o N, con la condición de que A1, A2 y A3 no sean todos N al mismo tiempo; R1 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo opcionalmente sustituido con uno
    imagen1
    20
    25 o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino, amino, alquiltio, C(O)R8, SO2R8, OC(O)NH2, 2-imidazolinilo, 2imidazolilo, 3-pirazolilo, 5-isoxazolilo, y 3-(1,2,4)-triazolilo;
    cada R2 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo o
    alquinilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino, halógeno, hidroxi, cicloalquilo, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, y aralquilcarbonilamino;
    R3, R4, R5, y R6 se seleccionan, independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, nitro, amino, ciano, amida, carboxialquilo, alcoxialquilo, ureido, acilamino, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, carbonilamido y alquiltiol;
    R7 es alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino;
    R8 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, OR9, amino, alquilamino, dialquilamino, alquenilamino, dialquilaminoalquenilo, dialquilaminoalquilamino, dialquilaminoalquenilamino, alquilaminoalquenilamino, hidroxiaminoalquenilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilamino, heterocicloalquilamino, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, y arilalquilamino, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno
    o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino, con la condición de que R8 no sea OR9 cuando R1 es SO2R8; en el que
    R9 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C16), hidroxi, nitro, alquilo C1-6, alcoxi, y amino, y un metal alcalino; y
    X es uno de O, S, NH, o CH2 cuando Y es distinto de R7;
    X es uno de O, S, NH, CH2 o está ausente cuando Y es R7; y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; con las condiciones de que:
    R1 yR2 no sean ambosNH2 si X esO oS ydosde A1, A2 yA3 son N; o el compuesto de Fórmula I no sea N-[4-amino-6-(4-fenoxifenil)-1,3,5-triazin-2il]acetamida.
  27. 31.
    Uso de un compuesto como se ha definido en la reivindicación 30 en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno sensible al bloqueo de los canales de sodio.
  28. 32.
    Uso de un compuesto como se ha definido en la reivindicación 30 en la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir o mejorar la pérdida neuronal después de isquemia global
    y focal; tratar, prevenir o mejorar afecciones neurodegenerativas; tratar, prevenir o mejorar dolor; tratar, prevenir o mejorar tinitus; tratar, prevenir o mejorar depresión maníaca; proporcionar anestesia local; o tratar arritmias, o tratar convulsiones.
    5 33. El uso de la reivindicación 32, en el que el medicamento es para tratar, prevenir o mejorar el dolor y dicho dolor es uno de dolor neuropático, dolor quirúrgico o dolor crónico.
  29. 34. Uso de un compuesto como se ha definido en la reivindicación 30 en la fabricación de
    un medicamento para aliviar o prevenir la actividad de una enfermedad de aparición repentina 10
  30. 35. La composición de la reivindicación 30, o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 31 a 34, en el que el compuesto es el reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1-29.
    15 36. El compuesto de la reivindicación 2, en el que dicho compuesto es 2-[4-(4-cloro-2fluorofenoxi)fenil]pirimidin-4-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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