CZ20032228A3 - Aryl substituované pyridiny, pyrimidiny, pyraziny a triaziny a jejich použití - Google Patents

Aryl substituované pyridiny, pyrimidiny, pyraziny a triaziny a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ20032228A3
CZ20032228A3 CZ20032228A CZ20032228A CZ20032228A3 CZ 20032228 A3 CZ20032228 A3 CZ 20032228A3 CZ 20032228 A CZ20032228 A CZ 20032228A CZ 20032228 A CZ20032228 A CZ 20032228A CZ 20032228 A3 CZ20032228 A3 CZ 20032228A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
phenyl
fluorophenoxy
group
pyrimidine
Prior art date
Application number
CZ20032228A
Other languages
English (en)
Inventor
Derk J. Hogenkamp
Phong Nguyen
Bin Shao
Original Assignee
Euro-Celtique S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Euro-Celtique S. A. filed Critical Euro-Celtique S. A.
Publication of CZ20032228A3 publication Critical patent/CZ20032228A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/24—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to three ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)

Description

Aryl substituované pyridiny, pyrimidiny, pyraziny a triaziny a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká oblasti klinické chemie. Přesněji, vynález se týká nových substituovaných pyridinů, pyrimidinů, pyrazinů a triazinů a skutečnosti, že tyto sloučeniny A- .
mají antikonvulzivní účinky a působí jako blokátory sodných (Na ) kanálů.
Dosavadní stav techniky
Bylo nalezeno několik tříd terapeuticky použitelných sloučenin včetně lokálních anestetik, jako například lidokain a bupivakain, antiarytmika, jako například propafenon a “ amioklaron a antikonvulzivní látky, jako například lamotrigin, phenytoin a carbamazepin, které mají shodný mechanismus účinku blokující nebo měnící aktivitu Na+ kanálů (Catterall,
W.A., Trends Pharmacol. Sci. 5:57-65 (1987)). U každé z těchto látek se předpokládá účinek interferencí s rychlým přítokem Na+ iontů.
Nedávno byly objeveny jiné Na+ blokátory, jako například BW619C89 a lifarizin s neuroprotektivním účinkem u zvířecích modelů celkové a lokální ischemie a jsou v současné době v klinickém testování (Graham a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 269:854-859 (1994); Brown a kol., British J. Pharmacol. 775:1425-1432 (1995)).
Neuroprotektivní aktivita blokátorů Na+ kanálů je způsobena jejich účinkem na snižování extracelulární koncentrace glutamátu během ischemie inhibici produkce tohoto excitotoxického aminokyselinového neurotransmiteru. Studie ukázaly, že na rozdíl od s antagonistů glutamátového receptoru, blokátory Na+ kanálu zabraňují hypoxickému poškození bílé hmoty u savců (Stys a kol., J. Neurosci. 12:430-439 (1992)). Proto mohou být výhodné pro léčbu určitých typů mrtvice nebo neuronálního traumatu, pro které je příznačné poškození bílé mozkové hmoty.
Jiným příkladem klinického použití blokátorů Na+ kanálů je riluzol. U tohoto léčiva byl zjištěn vliv na dlouhodobější přežití u skupiny pacientů s ALS (Bensimm a kol., New Engl. J. Med. 530:585-591 (1994)) a byl následně testován FDA na léčbu ALS. Navíc, kromě výše uvedeného klinického použití, se někdy používají karbamazepin, lidocain a phenytoin k léčbě neuropatické bolesti, jako například od trojklaného nervu, diabetické neuropatie a jiných forem poškození nervů (Taylor a Meldrum, Trends Pharmacol. Sci. 76:309-316 (1995)) a carbamazepin a lamotrigin byly použity pro léčbu manické deprese (Denicott a kol.,
J. Clin. Psychiatry 55: 70-76 (1994)). Dále, na základě mnoha podobností o chronické bolesti a hučení v uších (Moller, A. R. Am. J. Otol. 18: 577-585 (1997); Tonndorf, J. Hear. Res. 28:
271 - 275 (1998)) se předpokládalo, že hučení v uších by mělo být chápáno jako forma pocitu chronické bolesti (Simpson, J.J. a Davies, E. W. Tip. 20“ 12-18 (1999)). U lignocainu a carbamazepinu byl skutečně zjištěn účinek při léčbě hučení v uších (Majumar, B. a kol., Clin. Otolaryngol. 8: 175-180 (1983); Donaldson, I. Laryngol. Otol. 95:947-951 (1981)).
Bylo zjištěno, že existuje nejméně pět až šest míst na napětí citlivých Na+ kanálů, které vážou specificky neurotoxiny (Catterall, W.A., Science 242:50-61 (1988)). Studie dále ukázaly, že terapeutická antiarytmika, antikonvulzivní látky a lokální anestetika, jejichž účinek je zprostředkován Na+ kanály, působí interakcí s neurotoxinovým receptorem 2 (Catterall, W.A.,^4nn. Rev. Pharmacol. Toxicol. 10:15-43 (1980)).
Yukio a kol. (Pestic Sci., 47:103-113 (1996)) uvádí sloučeninu následujícího vzorce:
OMe
U sloučenin je uváděn herbicidní účinek.
FR 1477021 uvádí sloučeninu následujícího vzorce:
OMe
Tato sloučenina je obsažena ve fotografickém materiálu.
FR 1536093 uvádí sloučeninu následujícího vzorce:
NH2
Tato sloučenina se používá jako barevný meziprodukt.
U.S. Patent č. 4,912,218 uvádí sloučeninu vzorce:
Tato sloučenina se používá ve fotopolymerizujících sloučeninách.
WO 9931088 uvádí sloučeninu vzorce:
nh2 nh2 kde Xje O nebo S. Tyto sloučeninyjsou použitelné jako inhibitory angiogeneze.
• * · · • · • · · · • · · · · · «a a aaa
Podstata vynálezu
Vynález se týká zjištění, že aryl substituované pyridiny, pyrimidiny, pyraziny a triaziny charakterizované obecným vzorcem I jsou antikonvulzivní látky působící jako blokátory sodných (Na+) kanálů.
Vynález se dále týká léčby onemocnění vyvolaných blokací sodíkových kanálů u savce trpícího nadměrnou aktivitou uvedených kanálů aplikací účinného množství sloučeniny obecného vzorce I jak se zde uvádí.
Vynález se také týká použití sloučeniny obecného vzorce I pro léčbu neuronové poruchy s následnou celkovou nebo lokální ischemií a dále léčbu nebo prevenci neurodegenerativních stavů jako například amyotrofní laterální sklerózy (ALS), pro léčbu hučení v uších, jako antimanické antidepresivum, jako lokální anestetikum, jako antiarytmikum, jako antikonvulzivní látka pro léčbu nebo prevenci diabetické neuropatie a pro léčbu bolesti včetně akutní i chronické bolesti a migrénové bolesti hlavy.
Mnoho sloučenin podle vynálezu nebylo dosud publikováno. Proto jedním z aspektů podle vynálezu jsou nové aryl substituované pyridiny, pyrimidiny, pyraziny a triaziny obecného vzorce I.
Jiným aspektem podle vynálezu jsou nové sloučeniny obecného vzorce I jako blokátory sodíkových kanálů.
Dalším aspektem podle vynálezu je způsob léčby, prevence nebo účinek na snížení ztráty neuronů a následná celková nebo lokální ischémie; léčba, prevence nebo utlumení bolesti včetně akutní nebo chronické bolesti a neuropatické bolesti; léčba, prevence nebo utlumení křečí a neurodegenerativních stavů; léčba, prevence nebo zlepšení maniodepresivní psychózy; použití lokálních anestetik a antiarytmik k léčbě hučení v uších aplikací sloučeniny obecného vzorce I savci vyžadujícímu tuto léčbu nebo použití.
Předmětem podle vynálezu je tak farmaceutická kompozice použitelná pro léčbu onemocnění vyvolaných blokací kanálů sodíkových iontů, zahrnující účinné množství sloučeniny obecného vzorce I ve směsi s jedním nebo více farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Další provedení a výhody podle vynálezu budou uvedeny dále v následující popisné části a částečně budou zřejmé z popisu nebo vyplynou z praktického provedení vynálezu. Provedení a výhody podle vynálezu budou realizovány pomocí součástí a kombinací přesně uvedených v přiložených nárocích.
• · a ·
I · · • · · · •··· »9
Je třeba pochopit, že úvodní obecný popis i násaledující podrobný popis jsou uvedeny pouze jako příklad a na vysvětlení a neomezují nároky vynálezu.
Vynález uvádí aryl substituované pyridiny, pyrimidiny, pyraziny a triaziny obecného vzorce I, které mají antikonvulzivní účinky a působí jako blokátory sodných Na+ kanálů. Z hlediska této skutečnosti jsou sloučeniny obecného vzorce I použitelné pro léčbu onemocnění vyvolaných blokací kanálů sodných iontů.
Sloučeniny použitelné z tohoto hlediska podle vynálezu jsou aryl substituované pyridiny, pyrimidiny, pyraziny a triaziny obecného vzorce I:
(I), nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, proléčiva nebo solváty, kde:
Rs
Y je nebo R7 za podmínky, že pokud Y je R7, Ri je aminokarbonyl;
Ai, A2 a A3 jsou nezávisle CR2 nebo N, za podmínky, že Ai, A2 a A3 nejsou současně N;
Ri je vybráno ze skupiny sestávající z volitelně substituovaného alkylu, amino, alkylthiol skupiny, C(O)Rg, S(O)2Rg OC(O)NH2, 2-imidazolinylu, 2-imidazolylu, 3-pyrazolylu, 5-izoxazolylu a 3-(l,2,4)-triazolylu;
každý R2 je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, volitelně substituovaného alkylu, jako například aminoalkylu, halogenalkylu a hydroxyalkylu, alkenylu nebo alkynylu, halogenu, hydroxy, cykloalkyl, kyano, amino, dialkylamino, alkoxy, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, aralkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino a aralkylkarbonylamino skupiny; nebo Ri a R2 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklický kruh;
R3, R4 a R5 a Rójsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu,
alkenylu, alkynylu, halogenu, halogenalkylu, hydroxyalkylu, hydroxy, nitro, amino, kyano, amid, karboxyalkyl, alkoxyalkyl, ureido, acylamino, thiol, acyloxy, azido, alkoxy, karboxy, karbonylamido a alkylthiol; a
Ryje volitelně substituovaný alkyl;
R8je vybrán ze skupiny sestávající z alkyl, alkenyl, alkynyl, OR9; amino, alkylamino, dialkylamino, alkenylamino, dialkylaminoalkenyl, dialkylaminoalkylamino, dialkylaminoalkenylamino, alkylaminoalkenyl-amino, hydroxylaminoalkenylamino, cykloalkyl, heterocykloalkyl, cykloalkylalkylamino, heterocykloalkylamino, aryl, arylakyl, arylalkenyl, arylalkynyl, a arylalkylamino skupiny, z nichž všechny mohou být volitelně substituovány za předpokladu, že Rg není ORy, pokud Ri je SC^Rg; kde
R9je vybrán ze skupiny sestávající z vodík, volitelně substituovaný alkyl a alkalický kov; a
X je O, S, NH nebo CH2,kde Y není R7; nebo
X je O, S, NH, CH2, nebo není přítomno, pokud Y je R7.
Z toho vyplývá, že sloučeniny podle vynálezu jsou aryl substituované pyridiny, pyrimidiny, pyraziny a triaziny obecného vzorce II
nebo jejich farmaceuticky pňjatelné soli, proléčiva nebo solváty, kde:
Ai, A2 a A3 jsou nezávisle CR2 nebo N, za podmínky, že Ai, A2 a A3 nejsou současně N;
Ri je vybráno ze skupiny sestávající z volitelně substituovaného alkylu, amino, alkylthiol skupiny, C(O)Rs, SO2Rs, OC(O)NH2,2-imidazolinylu, 2-imidazolylu, 3-pyrazolylu, 5-izoxazolylu a 3-(l,2,4)-triazolylu;
Každý R2 je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, volitelně substituovaného alkylu, jako například aminoalkylu, halogenalkylu a hydroxyalkylu, alkenylu nebo alkynylu, halogen, hydroxy, cykloalkyl, kyano, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, aralkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, aralkylkarbonylamino nebo Ri a R2 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklický kruh;
R3, R4 a R5 a Ré jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, halogenalkyl, hydroxyalkyl, hydroxy, nitro, aminoi, kyano, amid, karboxyalkyl, alkoxyalkyl, ureido, acylamino, thiol, acyloxy, azido, alkoxy, karboxy, karbonylamidoa alkylthiol; a
Rg je vybrán ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, alkynylu, OR9, amino, alkylamino, dialkylamino, alkenylamino, dialkylaminoalkenyl, dialkylaminoalkylamino, dialkylaminoalkenalymino, alkylaminoalkenyl-amino, hydroxyaminoalkenylamino, cykloalkyl, heterocykloalkyl, cykloalkylalkylamino, heterocykloalkylamino, aryl, arylakyl, arylalkenyl, arylalkynyl, a arylalkylamino skupiny, z nichž všechny mohou být volitelně substituovány za předpokladu, že Rg není OR9, pokud Ri je SO2Rg; kde
R9je vybrán ze skupiny sestávající z vodík, volitelně substituovaný alkyl a alkalický kov; a
X je O, S, NH nebo CH2).
Další skupinou sloučenin použitelných z tohoto hlediska podle vynálezu jsou aryl substituované pyridiny, pyrimidiny, pyraziny a triaziny charakterizované obecným vzorcem II, kde Ai, A2 a A3, Ri - Ró a Rs - Ri 1 jsou popsány výše za podmínky, že
1) R2 není methoxy pokud R5 je trifluormethyl, RgjeH, XjeOaRije SO2 CH2Ph;
2) R2 není NH2 pokud Ri je methylthio, X je O a dva z Ai, A2 a A3 jsou N;
3) R2 není methyl, pokud Ri je SO2 Rg, kde Rg je methylfenyl, R3 a R4 jsou methoxy, X je S a dva z Ab A2 a A3 jsou N;
4) R2 není CCI3, pokud Ri je CC13, X je S a dva z Ai, A2 a A3 jsou N nebo
5) Ri aR2 nejsou oba NH2 pokud X je O nebo S a dva z Aj, A2 a A3 jsou N;
Příklady můstků tvořených Ri spolu s R2 jsou - CH2NCH2 -, -C(O)NC(O)- a -C(NH2)=NH-CH=CH-.
Výhodně, Ab A2 a A3 jsou všechny CR2 (pyridyl); nebo Ai is N a A2 a A3 jsou všechny CR2 (pyrimidinyl); nebo A3 je N a Ai a A2 jsou CR2 (pyrimidyl); nebo A2 je N a Ai a A3 jsou CR2 (pyrazinyl); nebo Ai a A3 jsou N a A2 je CR2 (1,3,5-triazinyl); nebo A3 jsou N a A2 je CR2 (1,3,5-triazinyl). Výhodněji, nebo Ab A2 a A3 jsou všechny CR2 (pyridyl); nebo A] je N a A2 a A3 jsou CR2 (pyrimidinyl); nebo A3 je N a Ai a A2 jsou CR2 (pyrimidyl); nebo A2 je N a Aj a • · · · · · ···· ·4
A3 jsou CR2 (pyrazinyl). Nejlépe, Ab A2 a A3 jsou všechny CR2 (pyridyl); nebo A! je N a A2 a A3 jsou CR2 (pyrimidinyl); nebo A3 je N a Ai a A2 jsou CR2 (pyrimidyl).
Výhodně, Ri je vybráno ze skupiny sestávající z alkylu volitelně substituovaného halogenem nebo skupinami hydroxy, thiomethyl, C(O)R8, SO2 R8> 2-imidazolinyl, 2-imidazolyl, 3-pyrazolyl a 5-izoxazolyl, kde R8 je vybrán ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, OR9) amino, alkylamino, dialkylamino, alkenylamino, dialkylaminoalkenyl, dialkylaminoalyklamino a heterocycloalkylamino skupiny, všechny mohou být volitelně substituovány za podmínky, že R8 není OR9) pokud Ri je SO2R8.
Výhodně, R2 je vybráno ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, alkenylu, alkynylu, aminoalkylu, amino, hydroxyalkyl, alkoxy, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, aralkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino a aralkylkarbonylamino skupiny, výhodněji vodíku, alkylu, alkoxy, aminoalkyl a aminokarbonyl skupiny.
Výhodně, R3, R4; R5 a Rg jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, alkenylu, alkynylu, halogenu, halogenalkylu, hydroxyalkylu, hydroxy, nitro, amino a kyano skupiny. Výhodněji, R3j R4; R5 a Rg jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, alkenylu, halogenu, halogenalkylu a nitro skupiny. Výhodné příklady R3 - Rg zahrnují vodík, halogen, Ci - Cg halogenalkyl, Ci - Cg alkyl, C2 - Cg alkenyl, C2 - Cg alkynyl, C2- Cg hydroxyalkyl, nitro, amino, ureido, kyano, Ci - Cg acylamido, hydroxy, thiol, C2 - Cg acyloxy, azido, Ci - Cg alkoxy nebo karboxy. Skupiny R3 - Rg se každá pojí s atomem vodíku, který by jinak byl v některé pozici na arylovém kruhu, ke kterému je připojena R skupina. Zvláště výhodné jsou sloučeniny, kde R3 a R4 jsou oba vodíky, Rg je vodík a R5 je fluor v pozici para.
Výhodně, R7 je nerozvětvená nebo rozvětvená alkyl skupina Ci - C10 uhlíkových atomů, výhodněji Ci - Cg uhlíkových atomů, volitelně substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, hydroxy, nitro, amino, kyano a alkoxy skupinou.
Výhodně, R8 je vybrán ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, OR9, amino, alkylamino, dialkylamino, alkenylamino, dialkylaminoalkenyl, dialkylaminoalkylamino a heterocykloalkylamino skupiny, které mohou být všechny volitelně substituovány, kde R9 je uveden výše, za podmínky, že R8 není OR9, pokud Ri je SO2R8.
Výhodně X je O nebo S, výhodněji X je O.
Pokud X je CH2)Ri je výhodně aminokarbonyl.
Pokud Ai, A2 a A3 jsou všechny CR2 a jeden R2 je jiný než H, uvedený R2 je výhodně v pozici A2. Pokud Ai je N, Ai a A3 jsou oba CR2 a jeden R2 není H, uvedený R2 je výhodně •· · · * · ····«· • · · ·· ·· · · · • · · · ♦ · ··« • · · « · 9 9 9 9
9999 99 999 999 99 99 v pozici A2. Pokud A3 je N, Ai a A2 jsou oba CR2 a jeden R2 je jiný než H, uvedený R2 je výhodně v pozici A2. Pokud A2 je N, Ai a A3 jsou oba CR2 a jeden R2 není H, uvedený R2 je výhodně v pozici Ai.
Z jednoho hlediska podle vynálezu výhodné sloučeniny zahrnuté do rozsahu obecného vzorce II zahrnují sloučeniny, kde X je O nebo S. Z tohoto hlediska podle vynálezu je Ri výhodně aminokarbonyl a R2 je výhodně vodík. Výhodné skupiny R3 - RĎ jsou uvedeny výše.
Jelikož jsou sloučeniny obecného vzorce I blokátory sodných (Na+) kanálů, lze těmito sloučeninami léčit mnoho onemocnění a stavů zprostředkovaných přítokem sodíkových iontů. Vynález se proto týká způsobu léčby, prevence nebo zmírnění ztráty neuronů spojené s mozkovou příhodou, celkovou nebo lokální ischemií, traumatem CNS, hypoglykémií a operací, traumatem páteře; stejně jako léčby nebo zmírnění neurodegenerativních onemocnění včetně Alzheimerovy nemoci, amyotrofhí laterální sklerózy, Parkinsonovy nemoci, léčby nebo zmírnění úzkosti, křečí, glaukomu, migrénové bolesti hlavy a svalového spasmatu. Sloučeniny podle obecného vzorce I jsou též použitelné jako látky proti hučení v uších, proti manické depresi, jako lokální anestetika a antiarytmika; stejně jako pro léčbu, prevenci nebo zmírnění bolesti včetně bolesti po chirurgickém zákroku, chronické a neuropatické bolesti. V každém případě způsoby podle vynálezu vyžadují aplikaci účinného množství blokátoru sodíkového kanálu podle vynálezu, jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo proléčiva zvířeti vyžadujícímu tuto léčbu.
Vynález se týká aryl-substituovaných pyridinů, pyrimidinů, pyrazinů a triazinů charakterizovaných obecným vzorcem III
nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, proléčiv nebo solvátů, kde:
(III), • · • fc fcfcfcfc • · fc fcfcfcfc fcfc · · • fcfc fcfcfcfc fcfc • » • · · * · · fc · « « fc fcfc · • · · ·
Ai - A3, R2— Ró, Rs a X jsou definovány výše s ohledem na obecné vzorce I-II. Výhodné sloučeniny zahrnuté do rozsahu obecného vzorce III zahrnují sloučeniny, kde R2 je vodík, Rs je amino skupina; a X je O a S. R3 až Ró jsou výhodně substituenty popsány výše u obecného vzorce II. Dále, Rs je výhodně vybrán ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu amino, alkylamino, dialkylamino, alkenylamino, dialkylaminoalkenyl, dialkylaminoalkylamino a heterocykloalkylamino skupiny, z nichž všechny mohou být volitelně substituovány.
Vynález se týká aryl-substituováných pyridinů, pyrimidinů, pyrazinů a triazinů charakterizovaných obecným vzorcem IV
nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, proléčiv nebo jejich solvátů, kde:
Ai - A3, R2 - Ró a X jsou definovány výše s ohledem na obecné vzorce I-III a Rs je vybrán ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, amino, alkylamino, dialkylamino, alkenylamino, dialkylaminoalkenyl, dialkylaminoalkylamino, cykloalkyl, heterocykloalkyl, cykloalkylalkylamino, heterocykloalkylamino, aryl, arylalkyl, arylalkenyl, arylalkynyl a arylalkylamino skupiny, z nichž všechny mohou být volitelně substituovány. R8 je výhodně vybrán ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, amino, alkylamino, dialkylamino, alkenylamino, dialkylaminoalkenyl, dialkylaminoalkylamino a heterocykloalkylamino skupiny, z nichž všechny mohou být volitelně substituovány. Výhodněji, R8 je vybrán ze skupiny sestávající z volitelně substituované skupiny alkylu, cykloalkylu, arylu a amino skupiny. R3- Ró jsou výhodně substituenty popsány výše pro obecný vzorec II.
Výhodné sloučeniny zahrnuté do rozsahu obecného vzorce IV zahrnují sloučeniny, kde R2 je vodík, R8je amino skupina a Xje O a S.
• · · ·
Vynález se též týká sloučenin obecného vzorce V
nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, proléčiv nebo solvátů, kde:
Ai - A3, R2 - R4 a R7 jsou uvedeny výše vzhledem k obecnému vzorci I-IV a X je O, S, NH, C- H2 nebo není přítomen.
Výhodně, sloučeniny zahrnuté do rozsahu obecného vzorce V zahrnují sloučeniny, kde R2 je vodík, a X je O a S. Výhodně, R7 je přímý nebo rozvětvený řetězec Ci_6, výhodněji C1.4 alkyl, volitelně substituovaný jedním nebo více halogeny, zejména fluorem nebo chlorem. R3 a R4 mají výhodné substituenty uvedené výše u obecného vzorce II.
Příklady výhodných sloučenin, které je možné použít v tomto způsobu podle vynálezu bez omezení zahrnují:
4-[4-(4-fhiorfenoxy)fenyl]pyrimidin-2-karboxamid;
4- [4-(4-nitrofenoxy)fenyl]pyrimidin-2-karboxamid;
4-[4-(4-methoxyfenoxy)fenyl]pyrimidin-2-karboxamid;
4-[4-(4-trifluormethylfenoxy)fenyl]pyrimidin-2-karboxamid;
4-[4-(3-chlor-2-kyanfenoxy)fenyl]pyrmidin-2-karboxamid;
4-[4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin-2-karboxamid;
4-[4-(2,4-difluorfenoxy)fenyl]pyrimidin-2-karboxamid;
4-[4-(2-chlor-4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin-2-karboxamid;
l-[4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin-2-yl]-ethanon;
····
2-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin-4-karboxamid;
2- [4-(4-fluorfenoxy)fenyl] -4-methylpyrimidin;
2-methyl-4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin;
4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin-2-karboxylovou kyselinu;
sodnou sůl 4- [4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin-2-karboxylové kyseliny;
methylamid 4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidme-2-karboxylové kyseliny;
dimethylamid 4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin-2-karboxylové kyseliny;
fórc-butylamid 4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin-2-karboxylové kyseliny;
2-[4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin-4-karboxamid;
2-[4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin-4-karboxylovou kyselinu;
dimethylamid 2-(4-fenoxyfenyl)-6-(dimethylamino)pyrimidin-4-karboxylové kyseliny; 2-hydroxyethylamid 4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin-2- karboxylové kyseliny; hydroxymethylenamid 4- [4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin-2-karboxylové kyseliny; 2-(2-hydroxyprop-2-yl)-4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin;
2-morfolin-4-yl-ethylamid 4- [4-(2,4-difluorfenoxy)fenyl]pyrimidin-2-karboxylové kyseliny;
hydrochloridovou sůl 2-(4,5-dihydro-l H-imidazol-2-yl)-4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidinu;
2-(3-pyrazolyl)-4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin;
2-(5-izoxazolyl)-4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin;
2- (l-methyl-3-pyrazolyl)-4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin;
methylamid 2-[4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin-4- karboxylové kyseliny;
3- dimethylain-l-{4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl}pyrimidin-2-yl]propenon;
2-thiomethyl-4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin;
2-methansulfonyl-4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin;
2-[4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)fenyl]-4-methyl-pyrimidin;
4- [4-(4-fluorfenoxy)-3-fluorfenyl]pyrimidin-2-karboxamid; a
2-[4-(4-fluorfenoxy)-3-fluorfenyl]pyrimidin-4-karboxamid.
Další použitelné sloučeniny podle vynálezu zahrnují:
2-methyl-6-(4-fenoxyfenyl)pyridin;
6-(4-fenoxyfenyl)pyridin-2-karboxamid;
2-methyl-6-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyridin;
6-(4-fenoxyfenyl)pyridin-2-karboxylovou kyselinu;
methylamid 6-(4-fenoxyfenyl)pyridin-2-karboxylové kyseliny;
6-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyridin-2-karboxamid;
6-[(4-trifluormethoxy)fenyl]pyridin-2-karboxamid;
6-(4-(2,4-difluorfenoxy)fenyl]pyridin-2-karboxamid;
6-[4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)fenyl]pyridin-2-karboxamid;
6-[4-(4-fluorfenoxy)-3-fluorfenyl]pyridin-2-karboxamid;
6-[4-(4-trifluormethylfenoxy)fenyl]pyridin-2-karboxamid;
6-(4-fenoxyfenyl)pyrazin-2-karboxamid;
3,5-diamino-6-(4-fenoxyfenyl)pyrazin-2-karboxamid;a
2-[4-(4-nitrofenoxy)fenyl]-4-methyl-(l,3,5]-triazin.
Další použitelné sloučeniny podle vynálezu zahrnují:
N-piperidinylethylamid 6-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyridin karboxylové kyseliny;
6-(4-/erc-butylfenyl)pyridin-2-karboxamid;
6-(4-«-butylfenyl)pyridin-2-karboxamid;
6-(4-z-propylfenyl)pyridin-2-karboxamid;
6-(4-thiomethylfenyl)pyridin-2-karboxamid;
6-(4-ethoxyfenyl)pyridin-2-karboxamid; a • 9
6-(4-methoxyfenyl)pyridin-2-karboxamid.
Další použitelné sloučeniny podle vynálezu zahrnují:
2-dimethylamino-4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin;
ethylester 4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin-2-karboxylové kyseliny;
4- [4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin-2-karbamát;
2-chlorethylamid 4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin-2- karboxylové kyseliny;
1- [4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin-2-yl]-2,2-dibromethanon;
methylaminomethylenamid hydrochlorid 4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin-2-karboxylové kyseliny;
2- [3-(l,2,4-triazolyl)]-4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin;
dimethylaminomethylenamid 2-[4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin-4-karboxylové kyseliny;
methylester 4-[4-(2,4-difluorfenoxy)fenyl]pyrimidin-2- karboxylové kyseliny;
methylester 2-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin-4-karboxylové kyseliny;
2-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-4-[3-(l,2,4-triazolyl)]pyrimidin;
hydroxymethylenamid 4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin-2-karboxylové kyseliny;
2-(4-fenoxyfenyl)-6-(dimethylamino)pyrimidin-4-karboxamid;
dimethylamid 2-(4-fenoxyfenyl)-6-(diethylamino)pyrimidin-4-karboxylové kyseliny;
2-methyl-3-kyano-6-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyridin;
6-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyridin-2,3-dikarboxamid;
2-methyl-6-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyridin-3-karboxamid;
dimethylamid 6-(4-fenoxyfenyl)pyridin-2-karboxylové kyseliny;
5- kyano-6-(4-fenoxyfenyl)pyridin-2-karboxamid;
5-hydroxy-6-(4-fenoxyfenyl)pyridin-2-karboxamid; a
5-methoxy-6-(4-fenoxyfenyl)pyridin-2-karboxamid.
Použitelné arylové skupiny jsou C6- C14, zejména C6- CiOaryl. Charakteristické C6-C14 arylové skupiny zahrnují fenyl, naftyl, fenantryl, antracyl, indenyl, azulenyl, bifenyl, bifenylenyl a fluorenyl.
Použitelnou arylovou skupinou je C3 - Cg cykloalkyl. Charakteristické cykloalkylové skupiny zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl.
Použitelné halo nebo halogenové skupiny zahrnují fluor, chlor, brom a jod.
Použitelné alkylové skupiny zahrnují alkylové skupiny s přímým řetězcem nebo Ci -Cio alkylové skupiny s rozvětveným řetězcem, výhodněji Ci - Ce alkyl skupiny. Charakteristické alkylové skupiny jsou Ci - C10 zahrnují methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, seUbutyl, terc-butyl, 3-pentyl, hexyl a oktyl skupiny. Možná je též trimethylenová skupina substituovaná na dvou přilehlých pozicích na benzenovém kruhu sloučenin podle vynálezu.
Použitelnou alkenylovou skupinou jsou C2 - Có alkenylové skupiny, výhodně C2 - C4 alkenyl. Charakteristické C2 - C4 alkenylové skupiny zahrnují ethenyl, propenyl, izopropenyl, butenyl a seř-butenyl.
Použitelné alkynylové skupiny jsou C2 - Có alkenylové skupiny, výhodně C2 - C4 alkynyl. Charakteristické C2 - C4 alkynylové skupiny zahrnují ethynyl, propynyl, butynyl, a 2-butynyl skupiny.
Použitelné arylalkyl skupiny zahrnují kteroukoli z výše uvedených Ci - C10 alkyl skupin substituovaných kteroukoli z výše uvedených Có - C14 aryl skupin. Použitelný je též benzyl, fenethyl a naftylmethyl.
Použitelné arylalkenyl skupiny zahrnují kteroukoli zvýše uvedených C2 - C4 alkenylových skupin substituovaných kteroukoli z výše uvedených Có - C14 aryl skupin.
Použitelné arylalkynyl skupiny zahrnují kteroukoli zvýše uvedených C2 - C4 alkynylových skupin substituovaných kteroukoli z výše uvedených Có - C14 aryl skupin. Použitelné příklady zahrnují fenylethynyl a fenylpropynyl.
Použitelné cykloalkylalkylové skupiny zahrnují kteroukoli z výše uvedených Ci - C10 alkyl skupin substituovaných kteroukoli z výše uvedených cykloalkylových skupin.
Použitelné halogenalkylové skupiny zahrnují Ci - C10 alkyl skupiny substituované jedním nebo více atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu, například fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, pentafluorethyl, 1,1-difluorethyl a trichlormethyl skupiny.
·· ·· · · ·· ···· • · · ·· ·· · · · •··· · · · · · • · · · · · · · · ft ιζ ··· ftftft··· lO ···· ftft ftftft ftftft 99 ··
Použitelné hydroxyalkylové skupiny zahrnují Ci - Cio alkyl skupiny substituované hydroxy, například hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl a hydroxybutyl skupinami.
Použitelné alkoxy skupiny zahrnují kyslík substituovaný jednou z Ci - Cio alkylových skupin uvedených výše.
Použitelné alkylthio skupiny zahrnují síru substituovanou jednou z Ci - Cio alkyl skupin uvedených výše.
Použitelné acylamino skupiny jsou kterékoli acyl skupiny, přesněji C2 - Ce alkanoyl nebo Ce - Cio aryl (C2 - Ce)alkanoyl připojený k dusíku amino skupiny, například acetamido, propionamido, butanoylamido, pentanoylamido, hexanoylamido a benzoyl.
Použitelné acyloxy skupiny jsou kterékoli z acyl Ci - Ce skupin (alkanoyl), připojených k oxy (-O-) skupině, například acetoxy, propionoyloxy, butanoyloxy, pentanoyloxy, hexanoyloxy a podobně.
Pojem heterocyklický, jak se zde užívá, představuje nasycený nebo částečně nenasycený 3-7 členný monocyklický nebo 7-10 členný bicyklický kruhový systém, který obsahuje atomy uhlíku a jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny obsahující O, N and S, kde heteroatomy dusíku a síry mohou být volitelně oxidovány, atom dusíku může být volitelně kvartemí a včetně bicyklické skupiny, kde kterýkoli zvýše uvedených heterocyklických kruhů je připojen k benzenovému kruhu a kde heterocyklický kruh může být substituován na atomu uhlíku nebo dusíku, pokud je výsledná sloučenina stabilní. Příklady zahrnují, ale neomezují se na pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin, imidazolin, pyrazolidin, benzodiazepin a podobně.
Použitelné heterocykloalkylové skupiny zahrnují kteroukoli z výše uvedených Ci -Cio alkyl skupin substituovaných kteroukoli z výše uvedených heterocyklických skupin.
Použitelné heterocykloalkylamino skupiny zahrnují kteroukoli zvýše uvedených heterocykloalkylových skupin připojených k dusíkovému atomu amino skupiny, jako například N-piperidinylethylamino skupině.
Použitelné alkylamino a dialkylamino skupiny jsou -NHRio a -NRioRn, kde Rio aRn jsou Ci - Cio alkyl skupiny.
Použitelné dialkylaminoalkyl skupiny zahrnují jakoukoli z výše uvedených Ci - Cio alkyl skupin substituovaných kteroukoli z výše uvedených dialkylamino skupin.
Použitelné dialkylaminoalkylamino skupiny zahrnují jakoukoli zvýše uvedených dialkylaminoalkyl skupin připojených k dusíku amino skupiny, jako například dimethylaminoethylamino skupiny.
Aminokarbonylová skupina je -C(O)NH2.
·
• · · 9999 99
Použitelné alkylaminokarbonyl skupiny jsou karbonylové skupiny substituované -NHRio a -NRioRn, kde Rio aRn jsou Ci - Cio alkyl skupiny.
Použitelné alkylthiol skupiny zahrnují kteroukoli z výše uvedených Ci - Cio alkyl skupin substituovaných -SH skupinou.
Karboxy skupina je -COOH.
Azido skupina je -N3.
Ureido skupina je -NH-C(O)-NH2.
Amino skupina je -NH2.
Amido skupina je organický radikál obsahující -NHC(O)-jako funkční skupinu.
Volitelné substituenty na Ri; R2 a R7 - Rn zahrnují kteroukoli ze skupin halogen(Ci -Cď) alkyl, aryl, heterocyklus, cykloalkyl, Ci - Ce alkyl, C2 - Cň alkenyl, C2 - Ce alkynyl, aryl (Ci - Cio)alkyl, aryl(Ci - Cé)alkenyl, aryl(C2 - Cejalkynyl, cykloalkyl(Ci - C6)alkyl, heterocyklo(Ci - Ce)alkyl, hydroxy(Ci - Cůjalkyl, amino(Ci - Có)alkyl, karboxy(Ci -Cio)alkyl, alkoxy(Ci - Cé)alkyl, nitro, amino, ureido, kyano, acylamino, hydroxy, thiol, acyloxy, azido, alkoxy, karboxy, aminokarbonyl a Ci - Ce alkylthiol uvedených výše. Výhodně volitelné substituenty zahrnují: halogen, halogen(Ci - Có)alkyl, hydroxy(Ci -Ce)alkyl, amino(Ci - Cf,)alkyl, hydroxy, nitro, Ci - Có alkyl, alkoxy a amino.
Některé ze sloučenin vzorců I-V mohou existovat ve formě optických izomerů a vynález zahrnuje racemické směsi těchto optických izomerů stejně jako jednotlivé enantiomery, které je možné oddělit metodami, které jsou dobře známé odborníkům v tomto oboru.
Příklady farmaceuticky přijatelných adiční ch solí zahrnují anorganické a organické kyselé adiční soli, jako například hydrochlorid, hydrobromid, fosforečnan, síran, citrát, laktát, tertrát, maleát, fumarát, mandelát, acetát, dichloracetát a oxalát.
Příklady poroléčiv zahrnují estery nebo amidy vzorců I-V obsahující R2, R3, R4, R5 a Ró jako hydroxyalkyl nebo aminoalkyl a tyto je možné připravit reakcí těchto sloučenin s anhydridy jako například sukcinanhydridem.
Vynález je zaměřen též na způsob léčby onemocnění způsobených blokací sodíkových kanálů u zvířat trpících touto poruchou. Zvláště výhodná provedení aryl substituovaných heteroaryl sloučenin pro použití způsobu podle vynálezu charakterizují dříve uvedené vzorce
I-V
Sloučeniny podle vynálezu je možné připravit použitím způsobů známým odborníkům v tomto oboru. 4-arylpyrimidinové deriváty sloučenin vzorce III je možné připravit podle uvedeného příkladu reakcí schématu 1. Tvorby pyrimidinového kruhu bylo dosaženo podle
popisu Fischera, G. W. (J. Heterocyclic. Chem. 30: 1517 - 1519 (1993)) a Domagala, J. M. A kol. (J.Heterocycloc. Chem. 26: 1147-1158 (1989)). Oxidace methylpyrimidinu byla provedena podle Sakamoty, T. a kol.(Chem. Phann. Bull. 28: 571-577 (1980)).
Schéma 1
Pyrazinové deriváty sloučenin obecného vzorce III je možné připravit podle zobrazených příkladových reakcí schématu 2 za použití metody Ohta, a kol. (J. Heterocycl. Chem. 20: 311-320 (1983)), Sáto, N. a kol. (J.Chem.Soc. Perkin Trans. 1 2P. 3167-3172 (1997)) a Gainer, (J. Org. Chem. 24: 691 (1959)).
2-aryl pyrimidinové deriváty sloučenin obecného vzorce III je možné připravit podle schématu 3. Pyrimidinový kruh se připravil podle popisu Burdeska, K. a kol. (Helv. Chim. Acta. 64\ 113-152(1981)).
Schéma 3
2-arylpyrimidin-4-karboxamidy je možné též připravit sloučením 2-chlorpyrimidin-4-karboxamidu a kyseliny borité nebo boritanu, jak je uvedeno ve schématu 4.
2-chlorpyrimidin-4-karboxamid se připravil z 4-methyl-2-pyrimidinol hydrochloridu podle postupu Daves a kol. (J. Heterocycl. Chem. 1: 130-133 (1964)). Chlorid se pak sloučí s kyselinou boritou nebo boronátem za použití postupu popsaného výše.
Pyrimidin amidy obecného vzorce III je možné připravit podle schématu 5:
Schéma 5
O
0'
6-brompikolinová kyselina (komerčně dostupná, dodávaná například firmou Aldrich) se přemění na odpovídající amid a sloučí s aryl boritou kyselinou za přítomnosti katalyzátoru Pd(PPh3)4. Viz. Například Daines, R. A. a kol. (Bioorg. Med. Chem. Letí. 7:2673-2676 (1977)). Kyseliny borité jsou komerčně dostupné, nebo se mohou též připravit z odpovídajících bromidů nebo jodidů pomocí Grignardova činidla nebo organolitných látek podle postupů Bettmana a kol., (J. Am. Chem. Soc. 56\ 1865-1866 (1934)), Baldwin, J.E. a kol. (Tetrahedron Lett. 39: ΊΡΊ-ΊΜ) (1998)), Li, J.J a kol. (J. Med. Chem. 35:4570-4578 (1995)) a Piettre, S. R. a kol. (J. Med. Chem. 40:4280-4221 (1997)). Lépe než Kyselinu boritou je možné použít arylboritany připraveny z arylbromidů, jodidů a triflátů za použití metody od Murata, M. a kol. (J. Org. Chem. 65:164-168 (2000)) a sloučeny za použití metody Girouxe, A a kol. (Tetrahedron 35:3841 (1997)).
2-brom-6-methylpyridin je možné případně sloučit s 4-bromboritou kyselinou a bromidem pomocí Ullmannova slučování s fenolem za přítomnosti CS2CO3 a měděného prášku (Buchwald, S.L. a kol., J. Am. Chem. Soc. 779:10539-10540 (1997)). Methylová skupina pyridinu se pak převede ve dvou krocích na požadovaný amid za použití metody popsané výše.
Schéma 6
Pyraziny je možné připravit sloučením vhodně substituovaného 6-halogenpyrazinu s aryl boritou kyselinou za použití metody popsané v syntéze odpovídajícího pyridinu jak uvádí schéma 7 níže.
Schéma 7 ,nh2
1,3,5-triaziny podle vynálezu je možné připravit například za použití metody Chena a kol. (J. Org. Chem. 60:8428-8430 (1995)) následovně:
• · · · · ·
Schéma 8
5-aryl-l,2,4-triaziny podle vynálezu je možné připravit za použití postupu Bensona, S. úkol. (J. Org. Chem. 55: 3257-3269 (1990)) jak je uvedeno ve schématu 9. Ethylthiooxamát (Aldrich) je možné převést na odpovídající hydrazon za použití metody Raetza a Schroedera (J. Org. Chem. 23: 1931-1933 (1958)).
Schéma 9
3-aryl-l,2,4-triaziny podle vynálezu je možné připravit podle schématu 10. Sodná sůl hydrazinu se může přidat k benzonitrilu za použití metody Kauffmanna, T. A kol. (Angew. Chem. 75\ 344 (1963)). Triazinový kruh je možné připravit podle popisu Shkurko, O.P. a kol (Chem. Heterocycl. Compd. (Engl Transl.) 23: 216-221 (1987)). Přeměnu na požadovaný amid je možné provést podle Rykowskeho a Makoszy (Tetrahedron Lett. 25: 4795-4796 (1984)) aRykowskeho, A. z kol. (J. Heterocycl. Chem. 33: 1567-1572 (1996)).
Schéma 10
Sloučeniny obecného vzorce V je možné připravit metodami popsanými výše za použití vhodných výchozích sloučenin.
U sloučeniny podle vynálezu byla stanovena elektrofyziologickým stanovením v oddělených hipokampálních neuronech aktivita blokování sodných kanálů. Tyto sloučeniny je možné též stanovit podle vazby na neuronový na napětí závislý sodíkový kanál za použití krysích membrán z předního mozku a [3 H]BTX-B.
Sodíkové kanály jsou rozsáhlé transmembránové proteiny, které jsou exprimovány v různých tkáních. Jsou to na napětí citlivé kanály a reagují na rychlé zvýšení propustnosti »· ···« • · · · • · · ·· ·· · « ··»· · · ·· • · · » · ·*·· • · · · · · · ···· ·· ··· ··· ··
Na+ v závislosti na depolarizaci spojenou s akčním potenciálem v mnoha excitovatelných buňkách včetně svalových, nervových a srdečních buněk.
Jedním z aspektů vynálezu je objev mechanismu působení sloučenin, zde popsaných jako specifických blokátorů Na+ kanálu. Na základě objevu tohoto mechanismu jsou tyto sloučeniny považovány za užitečné při léčbě nebo prevenci ztráty neuronů vyvolaných celkovou ischemii a léčbě nebo prevenci neurodegenerativních onemocnění včetně ALS, úzkosti a epilepsie. Předpokládá se též, že jsou účinné při léčbě, prevenci nebo zmírnění neuropatické bolesti, bolesti po chirurgickém zákroku, chronické bolesti a hučení v uších. Předpolkládá se též, že sloučeniny jsou účinné jako antiarytmika, anestetika a látky zmirňující manickou depresi.
Vynález je zaměřen na sloučeniny obecného vzorce I-V, které blokují sodíkové kanály citlivé na napětí. Podle vynálezu mají tyto sloučeniny výhodné blokující vlastnosti sodných kanálů vykazující IC50 přibližně 100 μΜ nebo méně v elektrofyziologickém stanovení zde popsaném. Výhodně, sloučeniny podle vynálezu vykazují IC50 přibližně 10 μΜ nebo méně. Nejlépe, sloučeniny podle vynálezu vykazují IC50 přibližně 1.0 μΜ nebo méně. Substituované heteroarylové sloučeniny podle vynálezu mohou být testovány na blokační aktivitu Na+ kanálu následujícími elektrofyziologickými a vazebnými stanoveními.
Elektrofyziologické měření 1:
Příprava buněk: buněčná linie HEK-293 (NaIIA-B2) stabilně exprimující rBIIA izoformu Na+ kanálů byla připravena v laboratoři z buněk a za použití standardních technik se připravila kultura, jak bylo popsáno dříve (Verdoom, T.A, a kol., Neuron 4: 919-928 (1990)). Pro elektrofyziologii se buňky umístily do poly-D-lysin potažených Petriho misek Cellware 35 mm (BIOCOAT, Becton Dickinson) o hustotě přibližně ~104 buněk/misku v den nového osazení ze sloučených kultur. Podle zkušenosti jsou buňky vhodné pro sledování za 2-3 dny po přemístění.
Sledování toku Na+, závislého na napětí, pomocí svorky. Sledování vlivu napětí na buňky pomocí svorky se provádělo za použití běžných svorkovacích technik (Hamill a kol., Pfluegers Arch. 397:85-100 (1981)) za použití zesilovače Axopatch 200A(Axon Instruments, Foster City, CA). Sledovaná komůrka se kontinuálně promývala vnějším roztokem (150 mM NaCl, 5,4 mM KC1, 1,8 mM CaCL, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES, 10 mM glukóza, pH 7,4 upraveno NaOH, osmomolalita -320 mmol/kg) při rychlosti přibližně 1 ml/min. Používané pipety se vyrobily z tlustostěných kapilár (WPI, Sarasota, Fl) vypracováním pomocí ohně. Rezistence pipet byla od 1 do 3 ΜΩ když se pipety naplnily vnitřním roztokem obsahujícím ·» ···« ·· ·· • · • · · · (v mM): 130 CsF, 20 NaCl, 2 MgCL, 10 EGTA, 10 HEPES, pH upraveno na 7,4 pomocí CsOH, osmomolalita -310 mmol/kg. Léčiva a promývky se aplikovaly přes lineární zúžení průtokových pipet (Drummond Microcaps, 2 μΐ, 64-mm délky). Sloučeniny se rozpustily v dimethylsulfoxidu (DMSO) za vzniku 30 mM roztoku, který se následně zředil v externím roztoku a dosáhlo se výsledné koncentrace 0,1-100 μΜ. Při nej vyšší koncentraci (1 %) DMSO inhiboval velikost průtoku Na+ pouze mírně. Průtok se sledoval za laboratorní teploty (22 °C - 25°C), filtroval se při 3 kHz aktivním 8-pólovým Bessel filtrem (Frekvency Devices, Haverhill, MA), digitalizoval při 10-50 ps intervalech a ukládal za použití Digidata 1200 analog/digitální rozhraní pomocí softwaru Pclampó/Clampex (Axon Instruments). Sériová rezistance byla v případě nezbytnosti vyrušena typicky při ~75 %.
Pro zachycení účinku a kinetiky inhibice Na+ kanálů sloučenin byly použity následující napěťově pulsní protokoly (Obr. 1).
v, gáp
V,
V, v,
M,*—1-11
Obr. 1. Napěťově pulsní protokoly. A. Křivka IV. C. Inaktivace ustáleného stavu. B. Kinetika obnovoacího procesu. D. Časový průběh vazby.
Pro zaznamenání napětí, kdy je dosažen maximální vnitřní tok Na+ se použil vztah tok-napětí (křivka IV), protokol A. Toto napětí se použilo během experimentu jako testovací napětí, Vt. Inaktivační křivka ustáleného stavu (nebo, dostupnost), protokol C, se použila pro získání napětí, při kterém je dosaženo téměř úplné (95% a více) inaktivace Na+ kanálů; označováno jako napětí pro přípravný prepuls, Vc> během experimentu. Protokol B ukazuje, jak rychle se kanály obnovují z inaktivace při hyperpolarizovaném napětí. To nám dovolilo nastavit trvání hyperpolarizační pauzy, která se použila pro měření kinetiky vazby sloučeniny na inaktivované Na+ kanály (protokol D). Obnovení kanálu za kontrolních podmínek bylo rychlé (obnova z 90% a více během prvních 5-10 ms). Pokud léčivo významně zpomaluje
• • · • · ·· 9999
• • • · ·· • 9 9
• • · · • · • • 9 9 • 9 9 9 9 • ·
·· • · ·«· 99 9 99 ··
obnovovací proces, pak je možné (protokol D) přesně změřit kinetiku vazby inhibitoru na inaktivované kanály stejně jako afinitu v ustáleném stavu (k+ a Kj ). Ke stanovení hodnot k+ byla redukce píku průtoku v úspěšných pokusech se změnou doby prepulsu vynesena jako funkce trvání prepulsu a měření při konstantním čase (τ) měřeném mono-exponenciální závislostí. Vynesení l/τ jako funkce koncentrace antagonisty pak umožnila výpočet makroskopické vazebné rychlosti antagonisty. Ke stanovení hodnoty Kj byly částečné křivky inhibice měřené malými odezvami v ustáleném stavu vyneseny podle logistické rovnice:
I/ikontrol =1/(1 +([antagonista] Kj )p ), Rovnice 1 kde ikontroi je maximální tok Na+ v nepřítomnosti antagonisty, [antagonista] je koncentrace léčiva, K; je koncentrace antagonisty, která vyvolá polovinu maximální inhibice a p je směrnice.
Elektrofyziologické měření 2:
Elektrofyziologické měření 2 se použilo k měření účinku sloučenin podle vynálezu na sodíkové kanály rBIIa/beta 1 exprimované u Xenopus oocytů.
Příprava cRNA kódující klonovaný typ Ha (rBIIa) v mozku a beta 1 (βΐ): cDNA klony kódující beta 1 podjednotku v krysím mozku se klonovaly v laboratoři za použití standardních metod a mRNA se připravila standardními metodami. mRNA kódující rBIIa připravil Dr. A. Golden (UC Irvine). mRNA se zředila a uchovala při -80 °C v 1 μΐ alikvotech do doby použití.
Příprava oocytů: Dospělé samice Xenopus laevis se uspaly (20-40 min) za použití 0,15% ethylesteru kyseliny 3-aminobenzoové (MS-222) podle známých postupů (Woodward, R. M., a kol., Mol. Pharmacol. 41:89-103 (1992)).
Chirurgicky se odstranilo dva až šest laloků vaječníků. Oocyty ve vývojovém stádiu V-VI se odpitvaly z vaječníků, oocyty byly stále obklopeny obalovou tkání vaječníků. Oocyty se defolikulovaly v den odoperování pomocí kolagenázy (0,5 mg/mL Sigma typ I nebo Boehringer Mannheim typ A, po dobu 0,5-1 h). Ošetřené oocyty se vortexovaly pro uvolnění epitelu, opakovaně promyly a uchovaly v Barthově médiu obsahujícím 88 mM NaCl, 1 mM KC1, 0,41 mM CaCl2, 0,33 mM Ca(NO3)2, 0,82 mM Mg SO4, 2,4 mM NaHCO2, 5 mM HEPES, pH 7,4 upraveno 0,1 mg/ml gentamycin sulfátem.
• · • c · ··
Mikro-injekce oocytů: Defolikulované oocyty se aplikovaly mikroinjekčně za použití injekčního systému Nanoject (Drummond Scientifíc Co., Broomall, PA). Injekční pipety byly zkosené pro snadnější průnik. Průměr špičky injekčních pipet byl 15-35 pm. Oocyty se naočkovaly přibližně 50 nl směsi cRNA pro rBIIa a respektive beta 1 v poměru 1:10.
Elektr(fyziologie: Odezvy membrán se zaznamenávaly ve frog Ringersově roztoku obsahujícím 115 mM NaCl, 2 mM KC1, 1,8 mM CaCl2, 5 mM HEPES, pH 7,4. Elektrické měření se provádělo za použití běžných dvou elektrodových napěťových svorek (Dagan TEV-200) v intervalech 1-7 dnů po naočkování. Měřící komůrka měla základní stabilitu udržovanou průtokem komůrkou (objem 100-500 ml v závislosti na nastavení aspirátoru). Oocyty se umístily do měřící komůrky, dovnitř se umístily elektrody a kontinuálně se promývaly (5-15 ml. Min'1) frog Ringersovým roztokem. Testované sloučeniny se aplikovaly promýváním v lázni.
Protokol pro napětí vyvolávající tok sodíku kanálem: Standardní udržovací potenciál svorky pro celý oocyt byl -120 mV. Standardní vztahy napětí se vyvolávaly 40 ms depolarizačními kroky počínaje -60 mV až 50 mV s 10 mV zvyšováním. Nejvyšší průtok se měřil při maximálním negativním toku po depolarizaci napěťových kroků. Zaznamenávalo se napětí od maximálního toku a použilo se v dalším protokolu napětí.
Účelem bylo nalézt sloučeniny, které jsou modifikátory stavu neuronových sodných kanálů. Výhodně, sloučeniny mají nízkou afinitu pro klidový/uzavřený stav kanálu, ale vysokou afinitu k inaktivovanému stavu. K měření afinity sloučeniny k inaktivovaném stavu se použil následující protokol měření napětí. Oocyty byly udržovány na potenciálu -120 mV. Při tomto membránovém napětí jsou téměř všechny kanály v uzavřeném stavu. Ve 4. sekundě se provedla depolarizace na napětí, kdy byl vyvolán maximální průtok. Pak se provedl 10 ms hyperpolarizační krok pro navrácení kanálů z inaktivovaného stavu. Pak se provedl poslední depolarizační testovací puls pro měření průtoku sodíku po této prodloužené depolarizaci. Průtok sodíku se měřil při tomto testovacím pulsu před a po aplikaci testované sloučeniny. Data se získala pomocí softwaru pClamp 8,0 a analyzovala svorkovým softwarem (Axon Instruments).
Analýza dat: Zdánlivé inhibiční konstanty (hodnoty Kj) pro antagonisty se stanovily podle inhibičních dat metody koncového bodu za použití následující rovnice (vytvořené z Cheng-Prusoffovy rovnice) (Leff, P. a I.G. Dougall, TiPS 14:110-112 (1993)).
Kj=(FR/l-FR)*[léčivo]
Rovnice 2 • «
Kde FR je malá odezva a je definována jako tok sodíku vyvolaný posledním depolarizačním testovým pulsem před aplikací léčiva dělená průtokem sodíku měřeným za přítomnosti léčiva, [léčivo] je koncentrace použitého léčiva.
Léčiva: Léčiva se původně připravila v koncentraci 2-10 mM v DMSO. Pak se provedla ředění pro vytvoření série zásobních roztoků DMSO v rozmezí koncentrací 0,3 μΜ až 10 mM - v závislosti na účinku sloučeniny. Pracovní roztok se připravil v 1000-3000 násobném ředění zásobního roztoku v Ringerově roztoku. V těchto ředěních měl DMSO sám o sobě malý nebo neměřitelný účinek na průtokovou odezvu membrán. Zásobní roztoky léčiv v DMSO se uchovávaly v temnu a při 4°C. Ringerovy roztoky léčiva se připravily vždy čerstvé před použitím.
Měření vazby in vitro:
Schopnost sloučenin podle vynálezu měnit místo 1 nebo 2 Na+ kanálu se stanovila podle následujících postupů přesně popsaných vYasushi, J. Biol. Chem. 261:6149-6152 (1986) a respektive Creveling, Mol. Pharmacol. 23:350-358 (1983). Jako zdroj proteinů Na+ kanálu se použily membrány krysího předního mozku. Měření vazby se provádělo v 130 μΜ cholinchloridu při 37 °C 60 minutovou inkubací s [3 H] saxitoxinem a [3 H] batrachotoxinem jako radioligandy na místech 1 a respektive 2.
Farmakologie in vivo:
Sloučeniny podle vynálezu mohou být testovány na antikonvulzivní aktivitu in vivo po i.v., p.o. nebo i.p. injekci za použití mnoha antikonvulzivních testů u myší včetně testu citlivosti na maximální elektrošok (MES). Maximálního elektrošoku bylo dosaženo u samce NSA myši o hmotnosti 15-20 g a samce Sprague-Dawley krysy o hmotnosti 200-225 g aplikací průtoku (50 mA, 60 pulsů/sec, 0,8 msec délka pulsu, po dobu 1 sec, D.C., myš; 99 mA, 125 pulsů/sec, 0,8 msec délka pulsu, po dobu 2 sec, D.C. krysa) za použití Ugo Basile ECT zařízení (Model 7801). Myši se držely za převislou kůži na zadní části a fyziologickým roztokem pokryté rohovkové elektrody se držely jemně proti oběma rohovkám. Myši se volně pohybovaly po povrchu desky a použily se příchytné ušní elektrody. Zapnul se proud a zvířata se pozorovala po dobu 30 sekund na projev napnutí prodloužením zadních končetin. Míra napnutí se stanovila jako prodloužení zadních končeti do více než 90 stupňů od roviny těla. Výsledek se hodnotil jako dvě alternativy.
Sloučeniny je možné testovat na protibolestivou aktivitu ve formalinovém modelu jak popisuje Hunskaar, S., O. B. Fasmer a K. Hole, J. Neurosci. Methods 14: 69-76 (1985). Ve
všech experimentech se použili samci švýcarské myši Webster NIH (20-30 g; Harlan, San Diego, CA) Potrava byla přerušena v den experimentu. Myši se umístily do nádob z plexiskla na dobu nejméně 1 hodiny pro aklimatizaci prostředí. Po této době se myši zvážily a aplikovala se jim buď měřená sloučenina i.p. nebo p.o. nebo příslušný objem nosiče (10% Tween-80). Za 15 minut po i.p. dávce a 30 minut po p.o. dávce se myším aplikoval formalin (20 μΐ 5% roztoku formaldehydu ve fyziologickém roztoku) do zadní části pravé zadní tlapky. Myši se pak přenesly do nádob z plexiskla a sledoval se čas, který ztrávily lízáním nebo kousáním naaplikované tlapky. Doby lízání a kousání se sledovaly v 5 minutových intervalech po dobu 1 hodiny po aplikaci formalinu. Všechny experimenty se prováděly zaslepa během světelného cyklu. Časná fáze odezvy na formalin se měřila jako lízání/kousání v rozmezí 0-5 minut a pozdní fáze se měřila v rozmezí 15-50 minut. Rozdíl mezi skupinami léčenými nosičem a léčivem se analyzoval jednosměrnou analýzou rozdílu (ANOVA). P hodnoty menší nebo rovné 0,05 se považovaly za významné. Sloučeniny s aktivitou pro blokování akutní a sekundární fáze formalinem vyvolané aktivity lízání packy, se považovaly za účinné pro akutní a chronickou bolest.
Sloučeniny je možné testovat na jejich účinnost pro léčbu chronické bolesti (antiallodynní a antihyperalgesní aktivita) vChung modelu periferální neuropatie. Samci Sprague-Dawley krys o hmotnosti 200-225 g se uspaly halothanem (1-3% ve směsi 70% vzduchu a 30% kyslíku) a tělesná teplota se kontrolovala během anesthesie za použití homeotermické pokrývky. Pak se provedl 2 cm středový dorzální řez na úrovni L5 a L6 a skupiny para-vertebrálního svalu se oddělily z obou stran. Spinální nervy L5 a L6 se pak odkryly, vyizolovaly a silně spojily 6-0 hedvábným stehem. Falešná operace se provedla odkrytím protilehlých spinální ch nervů L5 a L6 jako negativní kontrola.
Hmatová allodynie·. Krysy se přemístily do vyvýšené testovací klece s drátěným dnem s otvory a aklimatizovaly se pět až deset minut. Pak se na povrch chodidla zadní packy aplikovala série Semmes-Weinstein monofilament ke stanovení prahu ukončení. První použité vlákno drželo uzeného sledě o hmotnosti 9,1 g (0,96 log hodnota) a aplikovalo se až pětkrát pro zjištění, zda vyvolalo odezvu. Pokud byl u zvířete vyvolána odezva, pak se pětkrát použilo nejlehčí vlákno v sériích až pětkrát ke stanovení, zda může vyvolat odezvu. Tento postup se opakoval následně s méně filamenty až do nulové odezvy a nejtenšího filamenta, které vyvolalo odezvu. Pokud zvíře nemělo prahovou odezvu od počátečních 9,1 g, pak se použilo další vlákno o vyšší hmotnosti až vlákno vyvolalo odezvu a toto vlákno se zaznamenalo. U každého zvířete se provedla tři měření a pokaždé se provedlo průměrné • 9 99 » 9 9
9 99 stanovení prahu ukončení. Testy se prováděly před a za 1, 2, 4 a 24 hodin po aplikaci léčiva. Testy na hmatovou allodynii a mechanickou hyperalgesii se prováděly současně.
Mechanická hyperalgesie'. Krysy se umístily do vyvýšené testovací klece s drátěným dnem s otvory a aklimatizovaly se pět až deset minut. Mírně otupěná jehla se dotkla povrchu chodidla zadní packy a vytvořila dolíček v kůži aniž by ji protrhla. Aplikací jehly na kontrolní packu se dosáhlo typicky rychlého ucuknutí příliš krátkého na zachyceni stopkami a libovolně se použil čas pro odezvu 0,5 sec. Operovaná strana packy neuropatického zvířete vykazovala větší prahovou odezvu na otupenou jehlu. Maximální prahový čas přerušení byl 10 s. Prahové časy obou pacek zvířete se měřily třikrát v každém čase s pěti minutovou přestávkou mezi palikacemi. Ke stanovení průměrného prahového času se provedla tři měření v každém časovém úseku. Testy na hmatovou allodynii a mechanickou hyperalgesii se prováděly současně.
Sloučeniny je možné testovat na neuroprotektivní aktivitu po částečné nebo celkové ischemii u krys nebo tarbíků podle postupu popsaného Buchanemem a kol., (Stroke, Suppl. 148-152 (1993)), Sheardownem a kol., (Eur.J.Pharmacol. 236:347-353 (1993)) a Grahamem a kol., (J. Pharmacol. Exp. Therap. 276:1-4 (1996)).
Sloučeniny je možné testovat na neuroprotektivní aktivitu po traumatickém pokšození páteře podle postupu popsaného vWrathall a kol. (Exp. Neurology 737:119-126 (1996)) a Iwasaki a kol. (J.Neuro Sci. 734:21-25 (1995)).
Sloučeniny podle vynálezu zahrnují všechny kompozice, kde jsou sloučeniny podle vynálezu obsaženy v množství účinném k dosažení požadovaného účinku. Protože se individuální potřeby odlišují, stanovení optimálních rozmezí účinných množství každé složky záleží na odborníkovi v této oblasti. Sloučeniny se mohou běžně aplikovat savcům, například lidem, orálně v dávce 0,0025 až 50 mg/kg nebo v ekvivalentním množství jejich farmaceuticky přijetelné soli v denní dávce podle hmotnosti savce pro léčbu epilepsie, neurodegeneraticních onemocnění, anestetické arytmie, manické deprese a bolesti. Pro intramuskulámí injekci jsou tyto dávky obecně poloviční než u orální dávky.
U způsobu léčby nebo prevence ztráty neuronů u celkové a částečné ischemie, mozkového a páteřního kanálu, traumatu, hypoxie, hypoglykémie, epilepsie a chirurgického zákroku se sloučenina může aplikovat intravenózně injekcí v dávce přibližně 0,025 až přibližně 10 mg/kg.
Jednotková dávka může obsahovat od přibližně 0,01 do přibližně 50 mg, výhodně od přibližně 0,1 do přibližně 10 mg sloučeniny. Jednotková dávka se může aplikovat jednou nebo
·· ·· » « · • · ·· vícekrát denně v jedné nebo více tabletách obsahujících od přibližně 0,1 do přibližně 10 mg, běžně od přibližně 0,25 do přibližně 50 mg sloučeniny nebo jejích solvátů.
Kromě aplikace sloučeniny jako surové látky je možné sloučeniny aplikovat jako součást chemického přípravku obsahujícího vhodný farmaceuticky přijatelný nosič, inertní substance a přídavné látky, které usnadňují zpracování sloučenin do přípravků, které je možno použít farmaceuticky. Výhodně takové přípravky, které je možné aplikovat orálně, a které je možné použít pro výhodný typ aplikace, jako například ve formě tablet, dražé a kapslí a též přípravků, které je možné aplikovat rektálně, jako například čípky, stejně jako vhodné roztoky pro aplikaci injekčně nebo orálně, obsahující od přibližně 0,01 do 99 procent, výhodně od přibližně 0,25 do 75 procent aktivní sloučeniny (sloučenin), spolu s excipientem.
V rozsahu vynálezu jsou též zahrnuty netoxické farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle vynálezu. Kyselé adiční soli se připraví smícháním roztoku určité heteroarylové sloučeniny podle vynálezu s roztokem farmaceuticky přijatelné netoxické kyseliny jako například kyseliny chlorovodíkové, fumarové, maleinové, jantarové, octové, citrónové, tartarové, uhličité, fosforečné, oxalové, dichloroctové a podobně. Bazické soli se vytvoří smícháním roztoku heteroarylové sloučeniny podle vynálezu s roztokem farmaceuticky přijatelné netoxické báze, jako například hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, cholinhydroxidu, uhličitanu sodného a podobně.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu je možné aplikovat zvířeti, kterému mohou být přínosné výhodné účinky sloučeniny podle vynálezu. Mezi tato zvířata patří především savci, například také člověk, ačkoli vynález není tímto omezen.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu je možné aplikovat jakýmkoli způsobem kterého se dosáhne požadovaného účinku. Například, aplikace může být parenterální, subkutánní, intravenózní, intramuskulámí, intraperitoneální, transdermální nebo orální. Aplikace může být případně nebo současně orální. Aplikační dávka závisí na věku, zdraví a hmotnosti příjemce, případně druhu současné léčby, frekvenci léčby a podstatě požadovaného účinku.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu se vyrábí známým způsobem, například běžným smícháním, granulací, výrobou dražé, rozpouštěním nebo lyofilizací. Farmaceutické přípravky pro orální aplikaci je možné získat kombinací aktivních sloučenin s pevnou inertní substancí, volitelně rozmělněním výsledné směsi a zpracování směsi do granulí, v případě nutnosti po přídavku vhodných pomocných látek se získají tablety nebo dražé.
Vhodnými excipienty jsou zejména plnidla, jako například sacharidy, například laktóza nebo sacharóza, mannitol nebo sorbitol, celulózové pořípravky a/nebo fosforečnany • φ φ φ φφφφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφφ φ φ φ φ φφφφ φφφ φφφ φφ φφ vápenaté, například fosforečnan trivápenatý nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, stejně jako pojidla, jako například škrobová pasta, používá se například kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob, bramborový škrob, želatina, tragant, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, karboxymethylcelulóza sodná a/nebo polyvinylpyrrolidon. Mohou se přidat desintegrované látky, jako výše uvedený škrob a též karboxymethyl-škrob, polyvinylpyrrolidon s příčnou vazbou, agar nebo kyselina alginová nebo jejich soli, jako například alginát sodný. Především přídavné látky, látky regulující průtok a lubrikanty, například křemík, křída, kyselina stearová nebo jejich soli, jako například stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý a/nebo polyethylenglykol. Dražé se potáhnou případně vhodnou látkou rezistentní k žaludeční šťávě. K tomuto účelu je například možné použít koncentrovaný cukerný roztok, který může volitelně obsahovat arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol a/nebo oxid titaničitý, lakové roztoky a vhodná organická rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel. Za účelem výroby potahových látek odolných vůči žaludeční šťávě se používají roztoky vhodných celulózových přípravků, jako například ftalát acetylcelulózy nebo ftalát hydroxypropylmethyl celulózy. Do potahových látek tablet nebo dražé se mohou přidat barviva nebo pigmenty, například pro identifikaci nebo pro určení kombinací dávek aktivní sloučeniny.
Jiné farmaceutické přípravky, které je možné použít orálně, zahrnují vytlačitelné želatinové kapsle, stejně jako měkké, zatavené želatinové kapsle a změkčovadla, jako například glycerol nebo sorbitol. Vytlačitelné kapsle mohou obsahovat aktivní sloučeniny ve formě granulí, které mohou být smíchány s plnidly, jako například laktózou, vazebné látky, jako například škrob a/nebo lubrikanty, jako například mastek nebo stearát hořečnatý, volitelně stabilizátory. V měkkých kapslích se aktivní sloučeniny volitelně rozpustí nebo rozsuspendují ve vhodné kapalině, jako například mastných olejích nebo tekutém parafínu. Navíc je možné přidat stabilizátory.
Některé farmaceutické přípravky, které je možné aplikovat rektálně, zahrnují například čípky, které obsahují kombinaci jedné nebo více aktivních sloučenin s bází čípku. Vhodnými bázemi čípku jsou například přírodní nebo syntetické triglyceridy nebo parafinové hydrogenuhličitany. Je též možné použít rektální želatinové kapsle, které obsahují kombinaci aktivní sloučeniny s bází. Vhodné látky zahrnují například kapalné triglyceridy, polyethylenglykoly nebo parafinové hydrogenuhličitany.
Vhodné formulace pro parenterální aplikaci zahrnují vodné roztoky aktivních sloučenin ve vodě rozpustné formě, například ve vodě rozpustné soli a alkalické roztoky. Navíc je možné aplikovat suspenze aktivní sloučeniny jako vhodné olejové injekční suspenze.
• · · · * ·
Vhodné lyofílní roztoky nebo nosiče zahrnují mastné oleje, například sezamový olej nebo syntetické estery mastných kyselin, například ethyl oleát nebo triglyceridy nebo polyethylenglykol-400 (sloučeniny jsou rozpustné v PEG-400). Vodné injekční suspenze mohou obsahovat látky, které zvyšují viskozitu suspenze a zahrnují například karboxymethylcelulózu sodnou, sorbitol, a/nebo dextran. Suspenze též mohou volitelně obsahovat stabilizátory.
Následující příklady jsou ilustrativní, ale neomezující způsob a kompozice podle vynálezu. Jiné vhodné modifikace a přizpůsobení různých podmínek a parametrů normálně užívaným v klinické praxi, které jsou zřejmé odborníkům v tomto oboru, jsou zahrnuty v rozsahu tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
4-(4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrimidin-2-karboxamid
a) l-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]ethanon: Směs 4-fluorfenolu (4,45 g, 39,3 mmol), 4-fluoracetofenonu (4,4 ml, 36 mmol) a uhličitanu draselného (13 g, 94 mmol) v DMF (40 ml) se přes noc refluxovala. Směs se pak zchladila na laboratorní teplotu a rozdělila se mezi ethylacetát (200 ml) a vodu (200 ml). Oddělená vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem (3 x 100 ml). Smíchané vrstvy ethylacetátu se promyly vodným roztokem hydroxidu sodného (2N, 200 ml), dvakrát vodou (pokaždé 200 ml), vysušily nad síranem sodným, přefiltrovaly a odpařením za sníženého tlaku se získal tmavý olej. Olej se nechal ztuhnout stáním za laboratorní teploty přes noc. Hmotnost surového l-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]ethanonu byla 6,7 g (80%). ‘H NMR (CDC13): 7,96 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,11-7,06 (m, 4H), 6,98 (d, J=8,7 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H).
b) 3-dimethylamino-l-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]propenon: Směs surového 1-(4-(4-fluorfenoxy)fenyl] ethanonu (17,9 mmol) a N,N-dimethylformamiddimethylacetalu (2,6 ml, 18,4 mmol) v DMF (20 ml) se refluxovala 24 hodin. Roztok se pak rozdělil mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se dvakrát extrahovala ethylacetátem a smíchané vrstvy ethylacetátu se promyly dvakrát vodou, vysušily nad síranem sodným, přefiltrovaly a odpařením za sníženého tlaku se získal 3-dimethylamino-l-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]propenon ve formě žluté pevné látky, teplota tání 115 °C -118 °C.
c) 2-methyl-4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin: Směs acetamidhydrochloridu (2,00 g, 20,1 mmol) a terc-butoxidu draselného (2,37 g, 20,1 mmol) v bezvodém THF (20 ml)
se refluxovala 50 minut. Do reakce se přidal 3-dimethylamino-l-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]propenon (3,96 g, 13,9 mmol) vbezvodém THF (20 ml) a směs se refluxovala další 4 hodiny. Reakce se pak zchladila na laboratorní teplotu a zakoncentrovala za vakua. Zbytek se rozdělil mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se extrahovala dvakrát ethylacetátem. Smíchané organické vrstvy se vysušily nad síranem sodným, přefiltrovaly a odpařením za sníženého tlaku se získala pevná látka. Surový produkt se přečistil kolonovou chromatogradií (7:3 hexan/ethylacetát) a získalo se 1,7 g (44%) výše uvedené sloučeniny ve formě žluté pevné látky. ’H NMR (CDC13): 8,61 (d, J=5,l Hz, 1H), 8,05 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,42 (d, >5,7 Hz, 1H), 7,05-7,02 (m, 6H), 2,77 (s, 3H).
d) 4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrimidin-2-karboxylová kyselina: Směs 4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-2-methyl-pyrimidinu (1,70 g, 6,03 mmol) a oxidu selemčitého (1,16 g, 10,4 mmol) v pyridinu (40 ml) se refluxovala přes noc. Směs se přefiltrovala, aby se odstranila vytvořená pevná látka. Filtrát se odpařil za sníženého tlaku. Zbytek se přidal k 2N vodnému roztoku hydroxidu sodného. Výsledná pevná látka se získala filtrací a rozdělila mezi vodnou kyselinu chlorvodíkovou (2N) a ethylacetát. Vodná vrstva se extrahovala ještě dvakrát ethylacetátem. Smíchané organické vrstvy se vysušily nad síranem sodným, přefiltrovaly a odpařením za sníženého tlaku se získalo 1,5 g (80%) kyseliny ve formě pevné látky. ’H NMR (DMSO-d6): δ 8,95 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,25 (d, >8,7 Hz, 2H), 8,18 (d, >5,4 Hz, 1H), 7,30 (t, >8,7 Hz, 2H), 7,22-7,17 (m, 2H), 7,13 (d, >9,3 Hz, 2H).
e) 4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin-2-karboxamid: Směs 4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrimidin-2-karboxylové kyseliny (1,00 g, 3,23 mmol) a karbonyl diimidazolu (1,10 g, 6,78 mmol) vDMF (10 ml) se míchala 2 h při laboratorní teplotě. Do reakce se přidal pevný octan amonný (2,10 g, 27,2 mmol) Po míchám přes noc za laboratorní teploty se reakce zředila ethylacetátem, promyla několikrát vodou, vysušila nad síranem sodným, přefiltrovala a odpařila za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistil kolonovou chromatogradií (gradient od 100% ethylacetátu do 95:5 ethylacetát/methanol) a získalo se 669 mg (67%) požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky, teplota tání 180 °C - 182 °C. ’H NMR (DMSO-d6): δ 8,94 (d, >5,1 Hz, 1H), 8,38 (d, >8,7 Hz, 2H), 8,34 (bs, 1H), 8,15 (d, >5,4 Hz, 1H), 7,83 (bs, 1H), 7,30 (t, >8,4 Hz, 2H), 7,22-7,17 (m, 2H), 7,12 (d, >8,7 Hz, 2H).
• · · · · · ······ • 99 99 99 9 9 9
9999 · · 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 999 999 99 99
Následující sloučeniny se připravily podobně:
methylamid 4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin-2-karboxylové kyseliny; dimethylamid 4- [4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin-2-karboxylové kyseliny; Zerc-butylamid 4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin-2-karboxylové kyseliny; 4-[4-(4-trifluormethylfenoxy)fenyl]pyrimidin-2-karboxamid;
4-[4-(2,4-difluorfenoxy)fenyl]pyrimidin-2-karboxamid; a
4-[4-(4-nitrofenoxy)fenyl]pyrimidin-2-karboxamid.
Dále, následující sloučeniny je možné připravit podobně:
4-[4-(4-methoxyfenoxy)fenyl]pyrimidin-2-karboxamid; 4-[4-(3-chlor-2-kyanofenoxy)fenyl]pyrimidin-2-karboxamid; a 4- [4-(4-fluorfenoxy)-3 -fluorfenyl]pyrimidin-2-karboxamid.
Příklad 2
2-methansulfonyl-4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin
a) 2-thiomethyl-4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin: Směs 3-dimethylamino-l-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]propenonu (551 mg, 1,93 mmol) a thiomočoviny (294 mg, 3,86 mmol) rozsuspendovaná v 5 ml ethanolu reagovala s 1,6 ml (1,93 mmol) zásobního roztoku připraveného z 382 mg 85% KOH v 5 ml ethanolu přidaného po kapkách pomocí stříkačky. Výsledný roztok se pak refluxoval 4 hodiny. Při laboratorní teplotě se pak vytvořený žlutý precipitát (348 mg) vyizoloval filtrací a promyl ethanolem (2 ml). Pevná látka (338 mg) se pak rozsuspendovala v 5 ml vody a 0,25 ml (2,6 mmol) a přidal se dimethylsulfát. Po 5 minutách se přidalo 1,6 ml 2N vodného roztoku NaOH. Směs se míchala přes noc a směs se pak extrahovala etherem (3 x 15 ml). Organické vrsvy se nashromáždily, promyly vodou a solankou, vysušily (Na2SO4) a zakoncentrovaly. Zábleskovou chromatografií (silikagel; 3:1 hexan/ethylacetát) se získalo 226 mg thiolu ve formě šedobílé pevné látky. ’H NMR (CDC13): 8,51 (d, 1H, J=5,l Hz), 8,08 (d, 2H, >8,8 Hz), 7,31 (d, 1H, J=5,5 Hz), 7,11-7,00 (m, 6H), 2,64 (s, 3H).
b) 2-methansulfonyl-4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin: Roztok 205 mg (0,656 mmol) 2-thiomethyl-4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidinu v 8 ml CH2C12 reagoval s roztokem 321 mg m-chlorperoxybenzoové kyseliny (57-86%) v CH2C12 (2 ml). Po 2 hodinovém míchání za laboratorní teploty se reakce extrahovala postupně 20 ml vody, 5% vodným roztokem hydrogensiřičitanu, vodou a solankou. Po vysušení (Na2SC>4) se rozpouštědlo odstranilo za vakua a zbytek se přečistil zábleskovou chromatografií (silikagel; 3:1 hexan/ethylacetát) a získalo se 183 mg (81%) výše uvedené sloučeniny ve formě bílé pevné látky, teplota tání 146 °C - 147 °C. ’H NMR (CDC13): 8,90 (d, 1H, J=5,5 Hz), 8,19 (d, 2H, >8,8 Hz), 7,87 (d, 1H, >5,5 Hz), 7,13-7,09 (m, 6H), 3,45 (s, 3H).
Příklad 3 l-[4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrimidin-2-yl]-ethanon
a) ethylester 4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrimidin-2-karboxylové kyseliny: Směs 4[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrimidin-2-karboxylové kyseliny (3,15 g, 10,2 mmol), jodethanu (2,0 ml, 25 mmol) a uhličitanu césného (7,00 g, 21,5 mmol) v DMF (100 ml) se zahřívala 16 hodin při 70 °C - 80 °C. Směs se pak rozdělila mezi vodu a ethylacetát. Vodná vrstva se dvakrát extrahovala ethylacetátem. Smíchané organické vrstvy se promyly třikrát vodou, vysušily nad síranem sodným, přefiltrovaly a odpařením za sníženého tlaku se získal olej. Přečištěním kolonovou chromatografií (1:1 hexan/ethylacetát) se získal požadovaný produkt (2,14 g, 62%) ve formě oleje, který ztuhnul stáním přes noc při laboratorní teplotě, teplota tání 61 °C - 63 °C. ]H NMR (CDC13): δ 8,88 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,16 (d, >8,7 Hz, 2H), 7,77 (d, 1H, >5,4 Hz, 1H), 8,16 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,77 (d, >5,4 Hz, 1H), 7,12-7,05 (m, 6H), 4,55 (q, >7,5 Hz, 2H), 1,49 (t, >7,5 Hz, 3H).
b) l-4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrimidin-2-yl]-ethanon: K roztoku ethylesteru 4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrimidin-2-karboxylové kyseliny (0,66 g, 1,95 mmol) v bezvodém THF (20 ml) se při -78 °C v atmosféře dusíku se naráz přidal 1,4 M roztok methylmagnesiumbromidu v etheru (1,4 ml, 1,96 mmol). Reakce se míchala 30 minut při -78 °C, zastavila vodou a rozdělila se mezi vodu a ethylacetát. Vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem a smíchané organické vrstvy se vysušily nad síranem sodným, přefiltrovaly a odpařením za sníženého tlaku se získala pevná látka. Surový produkt se pak přečistil kolonovou chromatografií (6:4 hexan/ethylacetát) a získalo se 0,3 6g (60%) požadovaného produktu ve formě pevné látky. ’H NMR (CDC13): δ 8,90 (d, >4,2 Hz, 1H), 8,16 (d, >8,4 Hz, 2H), 7,76 (d, >4,8 Hz, 1H), 7,09-7,06 (m, 6H), 2,85 (s, 3 H).
·· ·* • · · • ··· » · · · «· ··
Příklad 4
2- [4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)fenyl] -pyrimidin-4-karboxamid
a) 4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)benzonitril: Směs 4-fluorbenzonitrilu (5,0 g, 41,3 mmol), 4-chlor-2-fluorfenolu (4,7 ml, 44 mmol) a uhličitanu draselného (13,8 g, 99,8 mmol) v DMF (100 ml) se refluxovala přes noc. Po zchlazení na laboratorní teplotu se směs zředila ethylacetátem, promyla dvakrát 2N vodným roztokem hydroxidu sodného, promyla vodou, vysušila nad síranem sodným, přefiltrovala a odpařením za sníženého tlaku se získala nažloutlá pevná látka. Hmotnost surového produktu byla 7,56 g (74%). ’H NMR (CDC13): δ 7,61 (d, >8,1 Hz, 2H), 7,27-7,07 (d, m, 3H), 6,98 (d, >8,7 Hz, 2H).
b) 2-[4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)fenyl]-4-methyl-pyrimidin: Chlorvodíkový plyn probublával roztok 4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)benzonitrilu (1,64 g, 6,64 mmol) v ethanolu (100 ml) v atmosféře N2 15 minut při 0 °C. Nádoba se uzavřela, roztok se míchal 24 hodin za laboratorní teploty a zakoncentroval dosucha. Zbytek se rozpustil v ethanolu (100 ml), přidal se uhličitan amonný (6,3 g, 65 mmol) a výsledná směs se míchala 24 hodin za laboratorní teploty. Směs se přefiltrovala a odpařením filtrátu za sníženého tlaku se získala bílá pevná látka. Surový produkt se použil bez přečištění v dalším kroku. !H NMR (DMSO-d6): δ 7,90 (d, >8,4 Hz, 2H), 7,40 -7,25 (m, 3H), 7,18 (d, >8,4 Hz, 2H).
Směs surového amidinu a Zerc-butoxidu draselného (0,72 g, 6,1 mmol) v methanolu (100 ml) se refluxovala 30 minut. Přidal se acetal dimethylacetylacetaldehydu (AADDA; 0,8 ml, 5,4 mmol) a reakce se pak refluxovala přes noc. Přidal se další terc-butoxid (0,72 g, 6,1 mmol) a AADDA (0,8 ml, 5,4 mmol). Po 6 h refluxu se reakce zchladila na laboratorní teplotu a rozdělila mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se extrahovala jednou ethylacetátem. Smíchané organické vrstvy se vysušily nad síranem sodným, přefiltrovaly a odpařením za sníženého tlaku se získala tmavě hěndá pevná látka. Kolonovou chromatografií (85/15 hexan/ethylacetát až 8/2 hexan/ethylacetát) se získalo 0,90g (43% výtěžek z benzonitrilu) požadovaného produktu ve formě pevné látky. ’H NMR (CDCI3): δ 8,60 (d, >5,1 Hz, 1H), 8,42 (d, >8,4 Hz, 2H), 7,24-7,02 (m, 6H), 2,56 (s, 3 H).
c) 2-[4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)fenyl]-pyrimidin-4-karboxylová kyselina: Směs 2-[4-(4-chlor-2-fhiorfenoxy)fenyl]-4-methyl-pyrimidinu (0,90 g, 2,87 mmol) a oxidu seleničitého (0,62 g, 5,6 mmol) v pyridinu (50 ml) se refluxovala přes noc. Směs se pak zchladila na laboratorní teplotu a přefiltrovala přes celitové lože. Filtrát se odpařil za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu a promyl dvakrát 2N vodným roztokem kyseliny chlorvodíkové. Organická vrstva se oddělila, vysušila nad síranem sodným, ·· ·· • · · • ··· • · ··· · · ···· ···· ·· ··· ··· ·· ·· přefiltrovala a odpařením za sníženého tlaku se získalo 0,808 g (82%) slabě žluté pevné látky.
’H NMR (DMSO-de): δ 9,11 (d, J=5,l Hz, 1H), 8,46 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,87 (d, J=4,5 Hz,
1H), 7,38-7,35 (m, 3H), 7,15 (d, J=9,0 Hz, 2H).
d) 2-[4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)fenyl]-pyrimidin-4-karboxamid: Roztok 2-[4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)pyrimidin-4-karboxylové kyseliny (0,6 g, 1,74 mmol) a karbonyl diimidazolu (0,54 g, 3,3 mmol) v DMF (20 ml) se míchal 30 minut za laboratorní teploty v atmosféře dusíku. Pak se přidal pevný octan amonný (2,0 g, 26 mmol) a reakce se míchala přes noc. Reakce se pak zředila ethylacetátem, promyla 3 krát vodou, vysušila nad síranem sodným, přefiltrovala a odpařením za sníženého tlaku se získala žlutá pevná látka. Surový produkt se přečistil kolonovou chromatografií (4:1 dichlormethan/ethylacetát) a získalo se 331 mg (55%) konečného produktu ve formě bílé látky, teplota tání 198 °C-200 °C. XH NMR (CDC13): δ 9,01 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,44 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,96 (d, J=4,2 Hz, 1H), 7,88 (bs,
1H), 7,26-7,23 (m, 1 H), 7,16-7,10 (m, 2H), 7,06 (d, J=8,7 Hz, 2H), 5,75 (bs, 1H).
Následující sloučenina se připravila podobně: methylamid 2-[4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)fenyl]-pyrimidin-4-karboxylové kyseliny
Příklad 5
2-chlorpyrimidin-4-karboxamid
a) oxim 2-hydroxy-4-pyrimidinkarboxaldehydu: Roztok 4-methyl-2-pyrimidinol hydrochloridu (14,7 g, 0,100 mol) ve 100 ml 50% vodného HOAc reagoval při 12 °C s pevným NaNO2 (10,47 g, 0.150 mol), který se přidal naráz. Uvolnil se hnědý plyn, teplota se zvýšila na 42 °C a vytvořil se žlutý precipitát. Po 3 hodinovém míchání se filtrací vyizoloval pevný precipitát a promyl se studenou vodou (2 x 50 ml). Výsledná pevná látka rekrystalovala z 550 ml vařící vody a získalo se 11,9 g (85%) oximu ve formě žlutohnědých jehliček, bod tání 222 °C - 226 °C (dekomp). ]H NMR (DMSO-d6): δ 12,4 (brs, 1H), 11,9 (brs, 1H), 7,95 (d, J=6,3 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 6,68 (d, 1H, >6,6 Hz).
b) 2-chlor-4-kyanopyrimidin: K čistému POCI3 (40 ml, 65,8 g, 0,429 mol) zchlazenému v ledové lázni se po částech přidal pevný oxim 2-hydroxy-4-pyrimidinkarboxaldehyd v prášku (10,0 g, 71,9 mmol). Chladící lázeň se odstranila a směs se pomalu zahřála k refluxu. V okamžiku, kdy reakce sama začala refluxovat, zahřívání se zastavilo. Jakmile se reflux ukončil, pomocí stříkačky se přidal čistý Λ/V-dimethylanilin (5 ml, 4,78 g, 39,4 mmol). Výsledný tmavý roztok se refluxoval 30 minut. Po ochlazení na laboratorní teplotu se k reakci pomalu přidalo 300 g ledové tříště. Výsledná tmavá směs se ·· ·· • · · • ··· • · · · • · · ·· · · · · > · · · ·· ·· extrahovala etherem (4 x 100 ml). Získané etherové vrstvy se pak promyly vodou (2 x 50 ml), nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (2 x 50 ml) a vodou (2 x 50 ml). Po vysušení (Na2SO4) se směs přefiltrovala a zakoncentrovala za vakua. 1,5 g výsledného červeného oleje se rozpustilo v minimálním množství CH2C12 a přidalo k 15 cm vrstvě křemíku do kolony o průměru 4 cm. Eluci 100% se získalo 1,4 g žluté pevné látky. Zbytek ve formě červeného oleje (3,6 g) se chromatografoval na silikagelu a získalo se 4,72 g (47%) nitrilu ve formě žluté pevné látky, bod tání 49,5 °C - 52 °C. !H NMR (CDC13): δ 8,89 (d, 1H, >4,8 Hz), 7,62 (d, 1H, >4,8 Hz).
c) 2-chlorpyrimidin-4-karboxamid: K 15 ml koncentrované H2SO4 se při 15 °C přidal rozmělněný 2-chlor-4-kyanopyrimidin (4,0 g, 28,7 mmol). Vytvořená směs se pak nechala zahřát na laboratorní teplotu a míchala 5 hodin. Výsledný nažloutlý roztok se pak pomalu přidal k 80 g ledové tříště. Směs se přefiltrovala, promyla studenou vodou (2 x 25 ml), a nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (25 ml) a získalo se 490 mg amidu ve formě žluté pevné látky, bod tání 151 °C - 152 °C. Matečný roztok se extrahoval EtOAc (3 x 50 ml). Získané organické vrstvy se promyly vodou (25 ml) a nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (2 x 25 ml). Po vysušení (Na2SO4) se EtOAc odstranil za vakua a získalo se dalších 2,5 g amidu ve formě žluté pevné látky. Celkový výtěžek výše uvedené sloučeniny byl 2,99 g (66%). jH NMR (CDC13): δ 8,88 (d, 1H, J=4,8 Hz), 8,07 (d, 1H, >4,8 Hz), 7,65 (brs, 1H), 5,93 (brs, 1H).
Příklad 6
6-[(4-trifluormethoxy)fenyl]pyridin-2-karboxamid
a) 6-brompyridin-2-karboxamid: Reakce 6-brompikolinové kyseliny (Aldrich) skarbonyl diimidazolem v DMF s následným přídavkem octanu amonného se prováděla podle popisu uvedeného výše a získal se amid ve formě bílé pevné látky, bod tání 130 °C - -135 °C, Ή NMR (CDCI3): δ 8,17 (d, 1H, >7,5 Hz), 7,73 (t, 1H, >7,8 Hz), 7,64 (d, 1H, >7,5 Hz), 5,66 (brs, 1H).
b) 6-[(4-trifluormethoxy)fenyl]pyridin-2-karboxamid: směs 6-brompyridin-2-karboxamidu (110 mg, 0,547 mmol), 4-(trifluormethoxy)fenylborité kyseliny (Aldrich; 138 mg, 0,670 mmol), uhličitanu sodného (185 g) a Pd(PPh3)4 (32 mg, 5 mol %) v 10 ml toluenu a 2,5 ml vody a EtOH se refluxovala přes noc. Po zchlazení na laboratorní teplotu se směs rozdělila mezi vodu a EtOAc. Vodná vrstva se dvakrát promyla EtOAc a získané organické vrstvy se promyly vodou (3x), vysušily (Na2SO4), přefiltrovaly a zakoncentrovaly dosucha. Zábleskovou chromatografií (6:4 hexan/aceton) se získalo 122 mg (79%) výše uvedené
sloučeniny ve formě bílé pevné látky, bod tání 133 °C - 135 °C, !H NMR (CDC13): δ 8,19 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,04 (d, >9,0 Hz, 2H), 7,96 (t, >7,8 Hz, 1H), 7,94 (bs, 1H), 7,87 (d, >7,8 Hz, 1H), 7,35 (d, >8,1 Hz, 2H), 5,76 (bs, 1H).
Příklad 7
-dimethylamino-1 - {4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin-2-yl} propenon
Roztok l-{4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin-2-yl}ethanonu (0,36 g, 1,17 mmol) a
VTV-dimethylformamiddimethylacetalu (94%, 0,25 ml, 1,77 mmol) v DMF (10 ml) se několik hodin refluxovala. Reakce se pak zchladila na laboratorní teplotu, pak se rozdělila mezi ethylacetát (50 ml) a vodu (50 ml). Vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem (2 x 50 ml) Získané organické vrstvy se promyly vodou (3 x 50 ml), vysušily nad síranem sodným, přefiltrovaly a odpařením za sníženého tlaku se získal olej. Olej se přečistil kolonovou chromatografií (100% ethylacetát a 8:2 ethylacetát/methanol) a získalo se 182 mg (43% výtěžek) konečného produktu ve formě hnědožluté pevné látky, bod tání 151 °C - 153 °C, ’H NMR (CDC13): δ 8,87 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,16 (d, >9,0 Hz, 2H), 7,98 (t, >12,9 Hz, 1H), 7,67 (d, >5,4 Hz, 1H), 7,11-7,05 (m, 6H), 6,43 (bd, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,00 (s, 3H).
Příklad 8
4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin-2-karboxylová kyselina, (2-hydroxyethyl)amid
Ke směsi 4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin-2-karboxylové kyseliny (1,03 g, 3,1 mmol), ethanolaminu (0,31 ml, 5,08 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol hydrátu (0,53 g, 3,46 mmol) v DMF (20 ml) se v atmosféře dusíku při 0 °C přidal 4-methylmorfolin (0,76 ml, 6,9 mmol) a l-[3(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (0,68 g, 3,48 mmol). Směs se přes noc nechala zahřát na laboratorní teplotu. Reakce se pak zředila ethylacetátem, promyla třikrát, vysušila nad síranem sodným, přefiltrovala a odpařením za sníženého tlaku se získal požadovaný produkt ve formě oleje. ’H NMR (CDC13): δ 8,82 (d, J=5,7 Hz, 1H), 8,50 (bs, 1H), 8,10 (d, >8,7 Hz, 2H), 7,71 (d, >5,1 Hz, 1H), 7,08-7,03 (m, 6H), 3,88 (t, >4,2 Hz, 2H), 3,70 (q, >4,8 Hz, 2H), 3,25 (bs, 1H).
9999
9 9
9 9
99 » ·
9 9 99 99 • ··· · · • · · · · ·
9 9 9 9
9999 99 999 999
9 9 9
99
Příklad 9
Methylamid 6-(4-fenoxyfenyl)pyridin-2-karboxylové kyseliny
6-brompikolinová kyselina (Aldrich) se sloučila s methylaminem za použití karbonyl diimidazolu (CDI) jako slučovacího činidla a získal se methylamid 6-brompyridin-2-karboxylové kyseliny. Methylamid 6-brompyridin-2-karboxylové kyseliny podstoupil Suzukiho slučovací reakci s 4-fenoxyfenylboritou kyselinou za přítomnosti tetrakis(trifenylfosfm)paladia jako katalyzátoru a získal se methylamid 6-(4-fenoxyfenyl)pyridin-2-karboxylové kyseliny ve formě pevné látky. NMR (CDC13): δ 8,12 (d, >7,8 Hz, 1H), 7,98 (d, >8,7 Hz, 2H), 7,90 (t, >7,8 Hz, 1H), 7,81 (d, >7,8 Hz, 1H), 7,38 (t, >8,4 Hz, 2H), 7,18-7,06 (m, 5H), 3,08 (d, >5,4 Hz, 3H).
Přiklad 10
6-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyridin-2-karboxamid
a) 2-methyl-6-(4-bromfenyl)pyridin: Ke směsi 4-bromfenylborité kyseliny (3,14 g, 15,6 mmol), 2-brom-6-methylpyridinu (1,7 ml, 14,9 mmol), pevného uhličitanu sodného (5,1 g, 31,9 mmol) v toluenu (60 ml), vody (15 ml) a ethanolu (15 ml) se přidalo tetrakis(trifenylfosfín)paladium (0) (890 mg, 0,77 mmol). Směs se přes noc refluxovala (100 °C - 110 °C). Reakce se pak zchladila na laboratorní teplotu, pak se rozdělila mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se ještě jednou extrahovala ethylacetátem. Získané organické vrstvy se vysušily nad síranem sodným, přefiltrovaly a odpařením za sníženého tlaku se získal surový produkt. Přečištěním zábleskovou chromatografií (silikagel; 4% EtOAc/hexan) se získalo 2,5 g (87%) produktu ve formě bílé pevné látky. . *H NMR (CDCI3): δ 7,88 (d, >9,0 Hz, 2H), 7,67 - 7,56 (m, 3H), 7,48 (d, >8,1 Hz, 1H), 7,11 (d, >8,1 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H).
b) 2-methyl-6-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl)pyridin: směs 2-methyl-6-(4-bromfenyl)-pyridinu (3,25 g, 13 mmol), 4-fluorfenolu (2,5 g, 22 mmol), uhličitanu česného (11,2 g, 34 mmol) a měděného prášku (4,5 g) v DMF (50 ml) se přes noc refluxovala. Reakce se pak zchladila na laboratorní teplotu, pak se rozdělila mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se extrahovala dvakrát ethylacetátem. Získané organické vrstvy se promyly třikrát vodou, vysušily nad síranem sodným, přefiltrovaly a odpařením za sníženého tlaku se získala pevná látka, která se přečistila zábleskovou chromatografií (silikagel; 4% EtOAc/hexan) a získalo se 1,8 g (50%) produktu ve formě bílé pevné látky. *H NMR (CDC13): δ 7,94 (d, >9,0 Hz, 2H), 7,61 (t, >7,6 Hz, 1H), 7,46 (d, >8,1 Hz, 1H), 7,08 - 7,01 (m, 7H), 2,61 (s, 3H).
• fc fcfc ·· « * • fcfc · · · · • · · ·
fc ·
c) 6-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl)pyridin-2-karboxamid: směs 2-methyl-6-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl)pyridinu (1,8 g, 6,45 mmol) a oxidu seleničitého (3,6 g, 32,4 mmol) v pyridinu (30 ml) se refluxovala přes noc. Po zchlazeni na laboratorní teplotu se reakce přefiltrovala přes celit. Filtrát se rozdělil mezi ethylacetát a vodný roztok kyseliny chlorvodíkové (2N). Vodná vrstva se ještě dvakrát extrahovala ethylacetátem. Získané organické vrstvy se promyly vodným roztokem kyseliny chlroovodíkové (2N), vysušily nad síranem sodným, přefiltrovaly a odpařením za sníženého tlaku se získalo 1,8 g (90%) surové kyseliny ve formě žluté pevné látky. Surová kyselina (1,2 g, 3,88 mmol) se rozpustila v DMF (50 ml) a přidal se karbonyldiimidazol (1,3 g, 8,0 mmol). Výsledný roztok se míchal 1 hodinu za laboratorní teploty. Přidal se pevný octan amonný (3,1 g, 39 mmol) a směs se míchala přes noc. Reakce se pak rozdělila mezi etyhlacetát a vodu. Vodná vrstva se extrahovala dvakrát ethylacetátem. Získané organické vrstvy se promyly třikrát vodou, vysušily nad síranem sodným, přefiltrovaly a odpařením za sníženého tlaku se získal surový produkt. Přečištěním zábleskovou chromatografií (kolona se silikagelem; 65/35, hexan/aceton) se získalo 509 mg (42%) výše uvedené sloučeniny, bod tání 150 °C - 152 °C. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,32 (d, >9,0 Hz, 2H), 8,31 (bs, 1H), 8,12 (d, >8,1 Hz, 1H), 8,03 (dd, >7,2 Hz, 1H), 7,94 (d, >7,2 Hz, 1H), 7,69 (bs, 1H), 7,27 (t, >9,0 Hz, 2H), 7,18 - 7,13 (m, 2H), 7,07 (d, >9,0 Hz, 2H).
Následující sloučeniny se připravily podobně: 6-[4-(2,4-difluorfenoxy)fenyl]pyridin-2-karboxamid 6-[4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)fenyl]pyridin-2-karboxamid 6-[4-(4-fhiorfenoxy)-3-fluorfenyl]pyridin-2-karboxamid a 6-[4-(4-trifluormethylfenoxy)fenyl]pyridin-2-karboxamid
Příklad 11
6-(4-fenoxyfenyl)pyridin-2-karboxamid
6-(4-fenoxyfenyl)pyridin-2-karboxamid se připravil způsobem použitým pro jeho 4-fluor analog v příkladu 10, s tím rozdílem, že místo 4-bromfenylborité kyseliny se použila 4-fenoxyfenylboritá kyselina (Aldrich).
a) 2-methyl-6-(4-fenoxyfenyl)pyridin: ’H NMR (CDCI3): δ 7,95 (d, >9,0
Hz, 2H), 7,60 (t, >7,5 Hz, 1H), 7,46 (d, >7,5 Hz, 1H), 7,34 (t, >7,8 Hz, 2H), 7,13 - 7,02 (m, 6H), 2,61(s, 3H).
b) 6-(4-fenoxyfenyl)pyridin-2-karboxylová kyselina: ’H NMR (DMSO-df,): δ 13,1 » · · i • · ** (bs, 1H), 8,21 (d, >8,4 Hz, 2H), 8,16 (d, >7,8 Hz, 1H), 8,04 (t, J=7,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,44 (t, >7,6 Hz, 2H), 7,19 (t, >7,4 Hz, 1H), 7,11 (dd, >8,4, 7,5 Hz, 4H).
c) 6-(4-fenoxyfenyl)pyridin-2-karboxamid: ‘H NMR (DMSO-d6): δ 8,33 (d, >8,7 Hz, 2H), 8,31 (bs, 1H), 8,12 (d, >7,8 Hz, 1H), 8,03 (t, >7,6 Hz, 1H), 7,94 (d, >7,8 Hz, 1H), 7,69 (bs, 1H), 7,43 (dd, >8,7, 7,5 Hz, 2H), 7,19 (t, >7,8 Hz, 1H), 7,09 (d, >8,7 Hz, 4H), bod tání 178 °C - 180 °C, 45% výtěžek z výchozí látky (3 kroky).
Příklad 12
2-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin-4-karboxamid
a) 4-(4-fluorfenoxy)benzonitril: směs 4-fluorfenolu (5,1 g, 45,5 mmol), 4-fluorbenzonitrilu (4,58 g, 37,8 mmol) a uhličitanu draselného (12 g, 86,8 mmol) v DMF (150 ml) se přes noc refluxovala. Reakce se pak zchladila na laboratorní teplotu, rozdělila mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se extrahovala dvakrát ethylacetátem. Získané organické vrstvy se promyly třikrát vodou, vysušily nad síranem sodným, přefiltrovaly a odpařením za sníženého tlaku se získalo 7,5 g (93%) surového 4-(4-fluorfenoxy)benzonitrilu ve formě pevné látky. !H NMR (CDCI3): δ 7,60 (d, >9,0 Hz, 2H), 7,10-6,96 (m, 6H). Odkaz Tanaka A. a kol. (J.Med. Chem. 41:4408-4420 (1998)).
b) 4-(4-fluorfenoxy)benzamidin acetát: 4-(4-fluorfenoxy)benzonitril (4,7 g, 22,4 mmol) se rozpustil v ethanolu. Roztok se zchladil na 0 °C a roztok se 20 minut probublával chlorvodíkem. Reakce se zastavila a míchala za laboratorní teploty přes noc. Roztok se odpařil za sníženého tlaku, míchal za laboratorní teploty přes noc a vytvořená pevná látka se rozupustila v ethanolu a reagovala s pevným octanem amonným (6,0 g, 75,5 mol). Po míchání přes noc se filtrací vyizoloval čistý amidin. Z filtrátu se vyizoloval další produkt. Pevná látka získaná filtrací se po zakoncentrování do sucha rozsuspendovala v hexanu (čtyřikrát) a dvakrát rekrystalizovala z EtOH. Celková hmotnost získaného amidinu
- byla 2,92 g (45% výtšžek). NMR (DMSO-d6): δ7,85 (d, >8,0 Hz, 2H), 7,31 (t, >8,7 Hz, 2H), 7,21 - 7,17 (m, 2H), 7,11 (d, >8,0 Hz, 2H), 1,77 (s, 3H).
c) 2-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-4-methylpyrimidin: k roztoku 4(4-fhiorfenoxy)benzamidin acetátu (2,92 g, 10,2 mmol) v THF se pomocí stříkačky přidal 1M roztok tórc-butoxidu draselného v THF (11 ml, 11 mmol). Výsledná směs se zahřívala 2 hodiny při 100 °C. Pomocí stříkačky se přidal acetylacetaldehyddimethylacetal (2 ml, 13,6 mmol). Reakce se udržovala přes noc při 100 °C - 110 °C až TLC prokázala dokončení reakce. Reakce se pak zchladila na laboratorní teplotu a rozdělila mezi vodu a EtOAc. Vodná vrstva se extrahovala EtOAc a získané organické vrstvy se promyly vodou (třikrát), vysušily • · · · · ·
nad MgSO4, přefiltrovaly a odpařením za sníženého tlaku se získal požadovaný produkt ve formě žlutého oleje. *H NMR (CDC13): δ 8,60 (d, >5,1 Hz, 1H), 8,40 (d, >9,0 Hz, 2H), 7,05 - 7,00 (m, 7H), 2,57 (s, 3H). Tato látka se použila bez dalšího přečištění.
d) 2-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin-4-karboxylová kyselina: směs 2-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin-4-methylpyrimidinu (žlutý olej z předchozího kroku), oxidu seleničitého (3,0 g, 27 mmol) a pyridinu (30 ml) se refluxovala přes noc.
Reakce se pak zchladila na laboratorní teplotu a filtrací se odstranil kov selenu. Filtrát se odpařil za sníženého tlaku a zbytek reagoval s 2N vodným roztokem HC1. Výsledná pevná látka se rozsuspendovala v hexanu (3 x) a vysušila za vakua a získalo se 2,72 g (86%) kyseliny. !H NMR (DMSO-d6):): δ 13,8 (bs, 1H), 9,10 (d, >5,0 Hz, 1H), 8,45 (d, >9,0 Hz, 2H), 7,86 (d, >5,0 Hz, 1H), 7,30 (t, >9,0 Hz, 2H), 7,22 - 7,17 (m, 2H), 7,11 (d, >9,0 Hz, 2H).
e) 2-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin-4-karboxamid: k roztoku 2-[4-(4-fhiorfenoxy)fenyl]pyrimidin-4-kyrboxylové kyseliny (2,00 g, 6,45 mmol) v DMF se přidal karbonyl diimidazol (2,00 g, 12,3 mmol). Po 1 hodinovém míchám za laboratorní teploty se přidal octan amonný (5,00 g, 62,9 mmol). Směs se míchala za laboratorní teploty přes noc a reakce se pak rozdělila mezi vodu a EtOAc. Vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem a získané organické vrstvy se promyly vodou (3 x), vysušily (Na2SO4), přefiltrovaly a odpařením za sníženého tlaku se získal surový produkt ve formě pevné látky. Kolonovou chromatografií (silikagel) se získalo 1,1 g (55%) požadovaného produktu ve formě světlehnědé pevné látky (99,8% čistoty podle HPLC), bod tání 195 °C - 197 °C. ’H NMR (CDCI3): δ 9,01 (d, >4,8 Hz, 1H), 8,43 (d, >8,7 Hz, 2H), 7,95 (d, >4,8 Hz, 1H), 7,89 (bs, 1H), 7,08 - 7,04 (m, 6H), 5,72 (bs, 1H).
Následující sloučenina se připravila podobně: 2-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-3-fluorfenyl]-pyrimidin-4-karboxamid;
Příklad 13
3,5-diamino-6-(4-fenoxyfenyl)pyrazin-2-karboxamid
Ke směsi 4-fenoxyfenylborité kyseliny (0,22 g, 1,02 mmol), 3,5-diamino-6-chlorpyrazin-2-karboxamidu (0,176 g, 0,919 mmol), uhličitanu sodného (0,33 g, 2,06 mmol) v toluenu (14 ml), ethanolu (3,5 ml) a vodě (3,5 ml) se přidalo tetrakis(trifenylfosfin)paladium (60 mg). Směs se přes noc refluxovala. Reakce se pak zchladila na laboratorní teplotu a rozdělila mezi vodu a EtOAc. Vodná vrstva se extrahovala ještě jednou ethylacetátem.
« φ φ φφ
Získané organické vrstvy se promyly vodou, vysušily nad síranem sodným, přefiltrovaly a odpařením za sníženého tlaku se získal surový produkt ve formě pevné látky. Zábleskovou chromatografií (silikagel; 6:4 ethylacetát/dichlormethan až 7:3 ethylacetát/dichlormethan) a následnou rekrystalizací z chlorformu se získalo 81 mg (27 %) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky. ’H NMR (CDC13): δ 7,58 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,37 (t, J=7,8 Hz, 2H), 7,38 (bs, 1H), 7,15 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,10 - 7,05 (m, 4H), 5,26 (bs, 1H), 4,97 (s, 4H).
Příklad 14
6-(4-fenoxyfenyl)pyrazin-2-karboxamid
a) 2-chlor-6-(4-fenoxyfenyl)pyrazin: směs 4-fenoxyfenylborité kyseliny (0,54 g, 2,52 mmol), 2,6-dichlorpyrazinu (1,28 g, 7,73 mmol), uhličitanu sodného (1,15 g, 7,18 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0,15 g, 0,13 mmol v toluenu (50 ml), ethanolu (12 ml) a vody (12 ml) se přes noc refluxovala. Reakce se pak zchladila na laboratorní teplotu a rozdělila mezi vodu a ethylacetát. Vodná vrstva se extrahovala ještě jednou ethylacetátem. Získané organické vrstvy se promyly vodou, vysušily nad síranem sodným, přefiltrovaly a odpařením za sníženého tlaku se získal surový produkt ve formě pevné látky. Přečištěním kolonovou chromatografií se získalo 0,49 g (69 %) 2-chlor-6-(4-fenoxyfenyl)pyrazinu ve formě pevné látky. *H NMR (CDC13): δ 8,87 (s, 1H), 7,99 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,38 (t, J=8,l Hz, 2H), 7,15 (t, J-7,2 Hz, 1H), 7,12 - 7,06 (m, 4H).
b) 6-(4-fenoxyfenyl)pyrazin-2-karboxamid: směs 2-chlor-6-(4fenoxyfenyl)pyrazinu (0,49 g, 1,73 mmol), kyanidu draselného (98%, 0,30 g, 4,51 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0,10 g, 0,086 mmol) v DMF se přes noc refluxovala. Dále se postupovalo jako v předchozím případě a kolonovou chromatografií se získalo 35 mg (7 %) -6-(4-fenoxyfenyl)pyrazin-2-karboxamidu ve formě pevné látky. ’H NMR (CDC13): δ 9,30 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,01 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,75 (bs, 1H), 7,40 (t, J=8,4 Hz, 2H), 7,21 - 7,08 (m, 5H), 5,84 (bs, 1H).
Příklad 15
2-[4-(4-nitrofenoxy)fenyl]-4-methyl]-[ 1,3,5]triazin:
a) N-dimethylaminomethylen-4-(4-nitrofenoxy)benzamid: roztok 4-(4-nitrofenoxy)benzonitrilu (0,90 g, 3,75 mmol), hydroxidu draselného (2,0 g, 30 mmol) ve vodě (10 ml), 30% vodného roztoku peroxidu vodíku (4 ml, 39 mmol) a ethanolu (50 ml) se několik hodin refluxovala. Reakce se pak zchladila na laboratorní teplotu a rozdělila mezi vodu a ethylacetát. Oddělená organická vrstva se promyla několikrát vodou, vysušila nad • · · · • · · • · · · • · · • ··· * · · · • · ♦ ·· · · · ·
MgSCL, přefiltrovala a odpařením za sníženého tlaku se získal amidový meziprodukt ve formě pevné látky. Amid se spolu s Ν,Ν-dimethylformiddimethyl acetalem v DMF (20 ml) zahříval 2 hodiny při 100 °C - 120 °C. Po zchlazení na laboratorní teplotu se přidala voda a filtrací se vyizolovalo 0,93 g (79%) amidu ve formě žluté pevné látky. ’H NMR (CDCI3): δ 8,66 (s, 1H), 8,34 (d, J=8,7 Hz, 2H), 8,22 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,06 (d, J=9,0 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,22 (s, 3H).
b) 2-[4-(4-nitrofenoxy)fenyl]-4-methyl]-[l,3,5]triazin: směs N-dimethylaminometylen-4-(4-nitrofenoxy)benzamidu (0,93 g, 2,97 mmol), acetamidin hydrochloridu (0,32 g, 3,2 mmol) a Zerobutoxidu draselného (95 %, 0,33 g, 2,79 mmol) v dioxanu se přes noc refluxovala. Reakce se pak zchladila na laboratorní teplotu a rozdělila mezi vodu a ethylacetát. Vodná vrstva se extrahovala ještě jednou ethylacetátem. Získané organické vrstvy se dvakrát promyly vodou, vysušily nad síranem sodným, přefiltrovaly a odpařením za sníženého tlaku se získal surový produkt. Přečištěním kolonovou chromatografií se získalo 24 mg (3 %) výše uvedené sloučeniny ve formě žluté pevné látky, bod tání 148 °C - 149 °C. lH NMR (CDC13): δ 9,08 (s, 1H), 8,59 (d, J=8,l Hz, 2H), 8,25 (d, J=8,l Hz, 2H) 7,19 (d, J=9,3 Hz, 2H), 7,11 (d, J=8,4 Hz, 2H), 2,74 (s, 3H).
Příklad 16
N-piperidinylethylamid 6-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyridinkarboxylové kyseliny (3)
···· ·· «·· ··· ·· ··
a) N-piperidinylethylamid 6-brom-2-karboxylové kyseliny (2) : K roztoku 6-brompikolinové kyseliny (5,0 g, 24,8 mmol) (1) a l-(2-aminoethyl)-piperidinu (3,3 g, 26,0 mmol) v DMF se přidal N-hydroxybenzotriazol (HOBt) (3,4 g, 24,8 mmol) a 5-(3,4-dimethyl-l-triazenyl)-lH-imidazol-4-karboxamid (DIC) (3,1 g, 24,8 mmol). Reakce se míchala 24 hodin při teplotě okolí. Reakce se pak zředila dichlormethanem a přidala se voda. Fáze se oddělily a vodná fáze se dvakrát extrahovala dichlormethanem. Získané organické fáze se vysušily nad síranem sodným. Roztok se přefiltroval a zakoncentrováním se získal produkt ve formě bledě žluté pevné látky. Přečištění sloučeniny 2 se pak provedlo chromatografií na silikagelu.
b) N-piperidinylethylamid 6-[4-(fluorfenoxy)fenyl]pyridinkarboxylové kyseliny (3) : k roztoku sloučeniny 2 (624 mg, 2,0 mmol) v 1,2-dimethoxyethanu (DME) (6 ml) se přidala 4-(4-fluorfenoxy)fenyl boritá kyselina (557 mg, 2,4 mmol) a následně voda (2 ml) a uhličitan draselný (746 mg, 5,4 mmol). K této směsi se přidal Pd(PPh3)4 (92 mg, 0,08 mmol) a reakce se pak 16 hodin zahřívala při 85 °C v atmosféře argonu. Reakce se pak zchladila na teplotu okolí a fáze se odseparovaly. Vodná fáze se třikrát extrahovala ethylacetátem a získané organické fáze se vysušily nad síranem sodným. Roztok se přefiltroval, zakoncentroval a pak se přefiltroval přes florisil A získala se surová sloučenina 3. Přečištění sloučeniny 3 se pak provedlo chromatografií na silikagelu. *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,48 (bs, 2H), 1,61-1,67 (m, 4H), 2,48 (bs, 2H), 2,59 (t, 2H, J=6,3 Hz), 7,05-7,07 (m, 5H), 7,64-7,71 (m, 1H), 7,81-7,91 (m, 5H), 8,80 (bs, 1H).
Příklad 17
6-(4-/erc-butylfenyl)pyridin-2-karboxamid (8a)
6-(4-«-butylfenyl)pyridin-2-karboxamid (8b)
6-(4-z-propylfenyl)pyridin-2-karboxamid (8c) < 6-(4-thiometylfenyl)pyridin-2-karboxamid (8d)
6-(4-ethoxyfenyl)pyridin-2-karboxamid (8e)
6-(4-methoxyfenyl)pyridin-2-karboxamid (8f)
Q/^NH-FMOČ piperidine DIC, HOBt
DMF DMF
4 5
o
PdíPPMí
K2CO3 DME. H2O rA>
8a-f a R = ferf-butyi b R-n-butyl c R = /-Pr d R-SMe e R = OEt f R = OMe
a) Sloučenina 6: K pryskyřici polystyren-Rink-amidu obsahující 9fluorenylmethoxykarbonyl (FMOC) chránící skupinu (pryskyřice PS-rink-NH-FMOC) (4) (4,45 g, 4,14 mmol) se do reakční nádoby přidal 20% piperidin a reakce se třepala 1,5 hodiny při teplotě prostředí. Pryskyřice se promyla (dvakrát DMF, dvakrát dichlormethan, DMF) a pak opět reagovala s 20 % piperidinem v DMF. Reakce se třepala další hodinu a promývací postup se opakoval. K pryskyřici se přidal DMF, následně N-hydroxybenzotriazol (HOBt) (3,4 g, 24,8 mmol), 6-brompikolonová kyselina (1, 5,0 g, 24,8 mmol) a roztok 5-(3,4dimethyl-l-triazenyl)-177-imidazol-4-karboxamidu (DIC) (3,1 g, 24,8 mmol) v DMF. Směs se třepala 24 hodin při teplotě prostředí a pak se vysušila. Pryskyřice se pak promyla (dvakrát DMF, dvakrát dichlormethan, DMF) a vysušila. Sloučenina 6 se rozdělila do jednotlivých reakčních nádob.
b) Sloučeniny 7a - 7f: Do jednotlivých reakčních nádob obsahujících sloučeninu 6 (0,25 mmol) se přidal 1,2-dimethoxyethan (DME) (2,5 ml) a následně se přidala fenylboritá kyselina (1,5 mmol). K této směsi se přidala voda (1,0 ml), uhličitan draselný (3,8 mmol) a Pd(PPh3)4 (0,043 mmol). Reakce se pak zahřívala 16 hodin při 85 °C. Po dosažení teploty prostředí se reakce vysušila a pryskyřice se promyla (1:1 DME-voda dvakrát, 1:1 DME-voda dvakrát, DME dvakrát, voda dvakrát, THF dvakrát, dichlormethan dvakrát) a získaly se sloučeniny 7a-7f.
c) Sloučeniny 8a-8f: Sloučeniny 7a - 7f se třepaly za přítomnosti směsi kyselina trifluorctová (TFA)-dichlormethan 1,5 hodiny. Reakce se přefiltrovala, pryskyřice se promyla dichlormethanem a rozpouštědlo se odpařilo. Přečištění sloučenin 8a-8f se provedlo nejprve filtrací přes florisil A následně se provedla chromatografie na silikagelu.
6-(4-ferc-butylfenyl)pyridin-2-karboxamid (8a): !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,38 (s, 9H), 5,65 (s, 1H), 7,55 (d, 2H, J=8,9 Hz), 7,85-7,99 (m, 4H), 8,05 (bs, 1H), 8,15 (d, 1H, >8,6 Hz).
6-(4-n-butylfenyl)pyridin-2-karboxamid (8b): !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,95 (t, 3H, >7,3 Hz), 1,36-1,42 (m, 2H), 1,61-1,69 (m, 2H), 2,69 (t, 2H, J=7,6 Hz), 5,68 (bs, 1H), 7,32 (d, 2H, >8,4 Hz), 7,86-7,94 (m, 4H), 8,03 (bs, 1H), 8,13 (d, 1H, >7,3 Hz).
6-(4-z'-propylfenyl)pyridin-2-karboxamid (8c): !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,31 (d, 6H, >6,9 Hz), 2,95-3,02 (m, 1H), 5,65 (bs, 1H), 7,37 (d, 2H, >8,2 Hz), 7,86-7,95 (m, 4H), 8,05 (bs, 1H), 8,14 (d, 1H, J=7,3 Hz).
6-(4-thiomethylfenyl)pyridin-2-karboxamid (8d): ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 2,56 (s, 3H), 7,38 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,93-8,09 (m, 5H).
6-(4-ethoxyfenyl)pyridin-2-karboxamid (8e): !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,46 (t, 3H, >7,0 Hz), 4,11 (q, 2H, J=6,8 Hz), 7,01 (d, 2H, J=8,9 Hz), 7,82-7,91 (m, 2H), 7,97 (d, 2H, >8,9 Hz), 8,01 (bs, 1H), 8,10 (d, 1H, J=8,6 Hz).
6-(4-methoxyfenyl)pyridin-2-karboxamid (8f): !HNMR (400 MHz, CDC13): δ 3,90 (s, 3H), 7,05 (d, 2H, >8,9 Hz), 7,90-8,05 (m, 5H).
Příklad 18
2-methyl-4-dimethylamino-6-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin (14)
4-methoxy-6-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin-2-karboxamid (18) dimethylaminoethylamid-4-methoxy-6-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin-2-karboxylové kyseliny (19)
Výtěžky výše uvedených reakcí nebyly optimalizovány. MS spektra všech sloučenin byly získány pomocí LCMS. Po reakcích se prováděla TLC nebo/a LCMS nebo/a 1H NMR.
a) Sloučenina 10: roztok 10 g (100 mmol) 2,4-pentadionu (9) a 11,2 g (120 mmol) anilinu ve 100 ml toluenu se refluxoval s katalytickým množstvím monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny v nádobě s kulatým dnem opatřené azeotropním zařízením a kondenzátorem po dobu 12 hodin. Roztok se zakoncentroval dosucha a podukt se použil bez ·· ·· » » · • · · · « · ······ «· · · · · · • · · · · • · · · · · ··· · · · · · ·· přečištění. *Η NMR (CDCI3): δ 7,35 (t, 2H, J=5,69 Hz), 7,19 (t, ÍH, J=6,4 Hz), 7,10 (d, 2H, J=7,5 Hz), 5,19 (s, ÍH), 2,10 (s, 3H), 1,99 (s, 3H).
b) 2-methyl-6-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-4-pyridinon (12): 31 ml 1,6 M n- BuLi (50 mmol) se po kapkách přidalo k roztoku 7,21 g (51 mmol) 2,2,6,6-tetramethylpiperidinu v 80 ml THF při -78 °C v intertní atmosféře. Po přídavku se reakční směs míchala 30 minut při téže teplotě. K roztoku se po kapkách přidaly při -78 °C 3 g roztoku (17 mmol) sloučeniny 10 v 10 ml THF. Po přídavku se reakční směs míchala 30 minut. K výslednému tmavému roztoku se po kapkách přidal roztok 2,7 g (17 mmol) sloučeniny 11 v 13 ml THF při -78 °C. Po přídavku se směs pomalu zahřála na -50 °C a při této teplotě míchala jednu hodinu. Reakční směs se nalila do chladného, nasyceného vodného roztoku NH4CI a dvakrát extrahovala ethylacetátem. Organická fáze se promyla nasycenou solankou, vysušila síranem hořečnatým a přefiltrovala. Filtrát se zakoncentroval dosucha. 2-methyl-6-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-4-pyridinon se použil bez přečištění. ’H NMR (CDCI3): δ 7,54 (d, 2H, >3,8 Hz), 7,31 (m, 2H), 6,90-7,10 (m, 4H), 5,23 (s, ÍH), 5,08 (s, ÍH), 2,03 (s, 3H).
c) 4-chlor-2-methyl-6-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyridin (13): Do nádoby obsahující 20 ml POCI3 v olejové lázni se při 120 °C opatrně přidal roztok 5 g (17 mmol) surové sloučeniny 12 a 2,6 ml l,8-diazabicyklo[5,4,0]undeka-7-enu (DBU) (17 mmol) ve 20 ml methylenchloridu. Po přídavku se reakční směs refluxovala jednu hodinu. Výsledná směs se zakoncentrovala dosucha a zředila ethylacetátem (EtOAc). K roztoku se při pH 5-6 opatrně přidal nasycený vodný NaHCO3. Organická fáze se oddělila a vodná fáze se extrahovala stejným objemem EtOAc. Získané organické fáze se pak promyly solankou, vysušily síranem hořečnatým, přefiltrovaly a zakoncentrovaly dosucha.. Zbytek se přečistil zábleskovou chromatografií (silikagel; 5% EtOAc/hexan) a získalo se 1,8 g sloučeniny 13 a 850 mg směsi sloučeniny 13 a nezreagované sloučeniny 11. ’H NMR (CDCI3): δ 7,93 (d, 2H, >6,7 Hz), 7,48 (d, ÍH, >1,36 Hz), 7,09 (d, ÍH, >1,5 Hz), 7,00 (m, 6H), 2,59 (s, 3H). MS: 314,1.
ft · · · · · • · ft • · · • · ·· I · · • · · ·
d) 2-methyl-4-dhnethylam.ino-6-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyridin (14):
Metoda 1: Směs 800 mg (2,5 mmol) sloučeniny 13 a 101 mg 60% NaH (2,5 mmol) v 5 ml N,N-dimethylethylendiaminu se zahřívala v uzavřené zkumavce šest hodin při 120 °C. Ke zchlazené reakčni směsi se opatrně přidal methanol pro uhašení NaH. Výsledná směs se zakoncentrovala dosucha a zbytek se přečistil zábleskovou chromatografií (silikagel, 10% MeOH/CH2Cl2 a 1% NH4 OH) a získalo se 100 mg sloučeniny 14.
Metoda 2\ Do tříhrdlé nádoby s kulatým dnem při -78 °C kondenzoval dimethylamin a pak se při -78 °C přemístil do uzavřené nádoby obsahující sloučeninu 13. Uzavřená nádoba se pomalu zahřála na laboratorní teplotu a mícháním po dobu 48 hodin se dosáhlo 10 % čisté konverze. Ή NMR (CDCI3): δ 7,89 (d, 2H, J=6,7 Hz), 7,00 (m, 6H), 6,69 (d, 1H, J=2,3 Hz), 6,35 (d, 1H, J=2,3 Hz), 3,03 (s, 6H), 2,51 (s, 3H). MS: 323,2.
e) 2-methyl-4-methoxy-6-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyridin (15):
Uzavřená zkumavka obsahující 1,8 g (4,8 mmol) sloučeniny 13 v 10 ml 25 % NaOMe v methanolu se zahřívala čtyři hodiny při 85 °C. Zchlazená reakčni směs se zakoncentrovala dosucha a rozpustila v ethylacetátu. Směs se promyla nasyceným vodným NH4CI a pak solankou. Organická fáze se vysušila síranem hořečnatým, přefiltrovala a zakoncentrováním dosucha se získalo 1,5 g čiré sloučeniny 15. !H NMR (CDCI3): δ 7,92 (d, 2H, J=6,8 Hz), 7,00 (m, 7H), 6,62 (d, 1H, J=2,l Hz), 3,88 (s, 3H), 2,57 (s, 3H). MS: 310,2.
f) 4-methoxy-6-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyridin-2-karboxylová kyselina (16):
K roztoku 1,5 g (4,8 mmol) sloučeniny 15 v 36 ml pyridinu se pňdalo 2,1 g SeO2 (19 mmol) a výsledný roztok se refluxoval 3 dny. Zchlazená reakčni směs se zakoncentrovala dosucha, zředila methanolem, přefiltrovala a zakoncentrováním se dosáhlo 100% konverze. *H NMR (CDCI3): δ 7,92 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,07 (m, 4H), 3,97 (s, 3H). MS: 320,9.
·« · · > · · * ··· ···· · ·
g) Methylester 4-methoxy-6- [4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyridin-2-karboxylové kyseliny (17): K methanolovému roztoku surové sloučeniny 16 se pomalu přidalo 0,701 ml (9,6 mmol) thionylchloridu. Po přídavku se výsledný roztok refluxoval 12 hodin. Zchlazená reakční směs se přefiltrovala a zakoncentrovala dosucha. Zbytek se pak přefiltroval přes vrstvu silikagelu s 10% Et3 N v EtOAc. Filtrát se zakoncentroval dosucha a získalo se 1,6 g čisté sloučeniny 17. !H NMR (CDC13): δ 7,98 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,61 (d, 1H, >2,2 Hz), 7,33 (d, 1H, >2,2 Hz), 7,00 (m, 6H), 4,05 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), MS: 354,1.
h) 4-methoxy-6-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyridin-2-karboxamid (18):
K roztoku 10 ml 2M NH3 v methanolu se přidalo 140 mg (0,39 mmol) sloučeniny 17 a výsledný roztok se míchal 12 hodin. Směs se pak zakoncentrovala dosucha a výsledná pevná látka rekrystalizovala z methanolu a získalo se 67 mg čistého 4-methoxy-6-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyridin-2-karboxamidu (18). ’H NMR (DMSO-d6): δ 8,31 (d, 2H, >8,9 Hz), 8,27 (bs, 1H, N-H), 7,70 (bs, 1H, N-H), 7,61(d, 1H, >2,3 Hz), 7,47 (d, 1H, >2,3 Hz), 7,26 (t, 2H, 8,7 Hz), 7,13 (m, 2H), 7,03 (d, 2H, >9,0 Hz), 3,94 (s, 3H), MS: 339,2.
i) Dimethylaminoethylamid4-methoxy-6-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyridin-2karboxylové kyseliny (19): K roztoku 200 mg (0,56 mmol) sloučeniny 17 v 10 ml ethanolu se přidal přebytek Ν,Ν-dimethylethylendiaminu a výsledný roztok se míchal 4 dny při laboratorní teplotě až byla konveze dokončena. Reakční směs se pak zakoncentrovala dosucha. Ke zbytku se přidala HC1 v Et2O, pevná látka rekrystalizovala a získala se tak čistá sloučenina 19. Ή NMR (CDC13): δ 8,97 (bs, 1H, N-H), 8,10 (d, 2H, >8,8 Hz), 7,61 (d, 1H, >2,2 Hz), 7,32 (d, 1H, >2,2 Hz), 7,05 (m, 6H), 4,00 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,27 (bs, 1H), 2,85 (s, 3H). MS: 410,2.
Příklad 19
4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyridin-2-karboxamid j ako antikonvulzivní látka
Schopnost 4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyridin-2-karboxamidu blokovat maximální citlivost vyvolanou elektrošokem (MES) se stanovila postupem uvedeným výše.
4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyridin-2-karboxamid se aplikoval p.o. myši 30 minut před testováním. Sloučenina vykazovala ochranu proti MES sED5o (dávka vykazující 50 % ochranu zvířete) při dávce 1,6 mg/kg.
Následující sloučeniny v tabulce 1 se testovaly podle návodu po p.o. aplikaci a též po
i.v. injekci. Sloučeniny se očkovaly i.v. 15 minut před testováním.
··«· ·«
Tabulka 1
Stanovení antikonvulzivního účinku po orální aplikaci a intravenózní injekci myši
Název sloučeniny MES p.o. EDso/mg/kg MES p.o. ED50 /mg/kg
4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin-2- -karboxamid 1,6 0,7
Methylamid-4-[4-(4-fluorfenoxy)-fenyl]-pyrimidin-2-karboxylové kyseliny 6,1 2,8
4-[4-(4-trifluormethylfenoxy)-fenyl]- -pyrimidin-2-karboxamid 2,5 0,5
2-[4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)-fenyl]- -pyrimidin-4-karboxamid 5,7 2,3
4-[4-(2,4-difluorfenoxy)-fenyl]-pyrimidin- -2-karboxamid 1,4 0,9
4-[4-(nitrofenoxy)-fenyl]-pyrimidin-2- -karboxamid 10,0 3,1
Hydroxymethylenamid-4- [4-(4-fluorfenoxy)fenyl] -pyrimidin-2-karboxylové kyseliny 5,0 1,5
2-[4-(4-fluorfenoxy)-fenyl]-pyrimidin-4- -karboxamid 7,5 2,5
6-[4-(4-fluorfenoxy)-fenyl]-pyridin-2- -karboxamid 3,3 1,2
6-(4-fenoxyfenyl)pyridin-2-karboxamid 10,5 3,2
Dimethylamid-2-(4-fenoxyfenyl)-6- -(dimethylamino)-pyrimidin-4-karboxylové kyseliny 2,10
Dimethylaminomethylenamid-2-[4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)fenyl)pyrimidin-4-karboxylové kyseliny 4,10 1,50
Příklad 20
Aktivita 4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyridin-2-karboxamidu jako blokátoru sodného kanálu
4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyridin-2-karboxamid se testoval elektrofyziologickým měřením 1 a vazebným stanovením jak je popsáno výše a závislost inhibice závislé na dávce a napětí při průtoku sodíku se měřilo u HEK-293 buněk trvale exprimujících rBIIA izoformu Na+ kanálů. Blokující účinek sloučeniny na průtok Na+ byl velmi citlivý na udržovací napětí *
···· značící, že 4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyridin-2-karboxamid se váže na napětí citlivé Na+ kanály v inaktivovaném stavu a má slabý účinek na Na+ kanály v jejich klidovém stavu (Raksdale a kol., Mol. Pharmacol. 40:756-765 (1991); Kuo a Beán, Mol. Pharmacol. 46:716-725 (1994)). Disociační konstanta antagonisty (K;) je pro inaktivované sodné kanály zřejmě 0,49 μΜ.
Hodnota Kj (koncentrace sloučeniny, která vyvolá poloviční inhibici pro 4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyridin-2-karboxamid a jiné testované sloučeniny jsou uvedeny v tabulce
2.
Tabulka 2
Hodnocení testovaných sloučenin jako blokátorů sodného kanálu po elektrofyziologickém měření 1 in vitro
Název sloučeniny RBIIA Kj/μΜ
4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin-2- -karboxamid 0,49
Dimethylamid-4-[4-(4-fluorfenoxy)-fenyl]pyrimidin-2-karboxylové kyseliny 13,5
7erc-butylamid-4-[4-(4-fluorfenoxy)-fenyl]pyrimidin-2-karboxylové kyseliny 0,18
4-[4-(4-trifluormethylfenoxy)fenyl]- -pyrimidin-2-karboxamid 0,21
2-[4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)fenyl]-pyrimidin- -4-karboxamid 0,22
4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin-2karboxylové kyseliny 51
4-[4-(2,4-difluorfenoxy)fenyl]-pyrimidin-2- karboxamid 0,36
2-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin-4- karboxamid 0,10
6-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyridin-2- karboxamid 0,07
2-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-4-[3-(l,2,4- -triazolyl)]pyrimidin 20,00
3,5-diamino-6-(4-fenoxyfenyl)pyrazin-2- karboxamid 2,20
• ft ftft ftft ·· ···· • ftft · · · · ·· · ft ftftft · » · · · • ftftft · ftft·· · • ftft · ft ···· ···· ·· ··· ··· ·· 99
Příklad 21
Aktivita N-piperidinylethylamid 6-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyridin-karboxylové kyseliny jako blokátoru sodného kanálu
N-piperidinylethylamid 6-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyridin-karboxylové kyseliny se testoval v elektrofyziologickém měření 2 popsaném výše. Výsledky pro N-piperidinylamid 6-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyridin-karboxylovou kyselinu a jiné sloučeniny jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3
Hodnocení testovaných sloučenin jako blokátorů sodného kanálu po elektrofyziologickém měření 2 in vitro
Název sloučeniny RBIIA Kj/pM
N-piperidinylethylamid-6-[4-(4-fluorfenoxy)-fenyljpyridin karboxylové kyseliny (3) 0,06
6-(4-terc-butylfenyl)pyridin-2-karboxamid (8a) 6,13
6-(4-«-butylfenyl)pyridin-2-karboxamid (8b) 10,53
6-(4-z'-propylfenyl)pyridin-2-karboxamid (8c) 41,61
6-(4-thiomethylfenyl)pyridin-2-karboxamid (8d) 52,73
6-(4-ethoxyfenyl)pyridin-2-karboxamid (8e) 58,72
6-(4-methoxyfenyl)pyrin-2-karboxamid (8f) 23,87
2-methyl-4-dimethylamino-6-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyridin (14) 0,33
4-methoxy-6-[4-(4-fluorfenoxy)-fenyl]-pyridin-2-karboxamid (18) 3,43
Dimethylaminoethylamid-4-methoxy-6-[4-(4-fluorfenoxy)-fenyl]-pyridin-2-karboxylové kyseliny (19) 0,32
2-dimethylamino-4-[4-(4-fluorfenoxy)- -fenyljpyrimidin 27,57
ethylester-4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrimidin-2-karboxylové kyseliny 9,86
4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin-2-karbamát 8,70
2-chlorethylamid-4-[4-(4-fluorfenoxy)-fenyl]pyrimidin-2-karboxylové kyseliny 2,62
·· · · · · ·· ··
l-[4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin-2-yl]-2,2- -dibromethanon 10,63
Methylaminomethylenamidhydrochlorid-4-[4-(4- -fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin-2-karboxylové kyseliny 11,36
2-[3-(1,2,4-triazolyl)]-4-[4-(4-fluorfenoxy)-fenyljpyrimidin 5,91
Methylester-4-[4-(2,4-difluorfenoxy)fenyl]pyrimidin-2- karboxylové kyseliny 139
Methylester-2-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrimidin-4-karboxylové kyseliny 71,53
6-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyridin-2,3- dikarboxamid 4,54
2-methyl-6-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyridin-3- karboxamid 8,45
5-kyano-6-(4-fenoxyfenyl)pyridin-2-karboxamid 11,9
5-hydroxy-6-(4-fenoxyfenyl)pyridm-2- -karboxamid 99,3
2-(5-izoxazolyl)-4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]- -pyrimidin 2,63
Hydroxymethylenamid-4-[4-(4—fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin-2-karboxylové kyseliny 3,53
4-[4-(4-nitrofenoxy)fenyl]pyrimidin-2- -karboxamid 1,13
Příklad 22
Aktivita N-piperidinylethylamid 6-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyridin-karboxylové kyseliny jako blokátoru sodného kanálu
Účinek sloučenin uvedených v tabulce 4 na hmatovou antiallodynii se testoval podle Chung modelu neuropatické bolesti u krys jak je popsáno výše a jak uvádí Kim a Chung (Pain 50:355-363 (1992)). Testované sloučeniny vykazovalyaktivitu v Chungově modelu. Výsledky každé testované sloučeniny jsou uvedeny jako dávka minimálního účinku (MED) v tabulce 4.
·· ··♦· • ··· • · · · • · · »··· ·· t • · • · · tt
Tabulka 4
Hodnocení testovaných sloučenin v Chungově modelu neuropatické bolesti u krys
Název sloučeniny MED Mg/kg p.o.
2-[4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)fenyl]-pyrimidin- -4-karboxamid 1,25
2- [4-(4-fluorfenoxy)fenyl] -pyrimidin-4-karboxamid 2,50
6-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyridin-2- -karboxamid 2,50
Podle podrobného popisu vynálezu bude odborníkům v této oblasti zcela zřejmé, že téhož výsledku je možné dosáhnout v širokém spektru shodných podmínek, formulací a jiných parametrů bez omezení rozsahu vynálezu nebo kteréhokoli provedení.
Další provedení podle vynálezu budou zřejmá odborníkům v této oblasti se zřetelem na specifikaci a praktické provedení vynálezu zde uvedeného. Je třeba připomenout, že specifikace a příklady je třeba chápat pouze jako ilustrativní s tím, že předmět a rozsah vynálezu je uveden v následujících nárocích.
Všechny patenty a publikace zde uváděné jsou zcela začleněny v odkazech v celém rozsahu.

Claims (62)

PATENTOVÉ NÁROKY
1- [4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrimidin-2-yl]-ethanon;
1) R2nem methoxy pokud R5je trifluormethyl, Rsje H, Xje O a Rije SO2CH2Ph;
1) R2 není methoxy pokud R5 je trifluormethyl, Ré je Η, X je O a Ri je SO2CH2 Ph;
1. Sloučenina obecného vzorce I kde:
Rs
Y je R® nebo R7, za podmínky, že pokud Y je R7, Ri je aminokarbonyl;
Ai, A2 a A3 jsou nezávisle CR2 nebo N, za podmínky, že Ai, A2 a A3 nejsou současně N;
Ri je vybráno ze skupiny sestávající z volitelně substituovaného alkylu, amino, alkylthiol skupiny, C(O)Rg, SO2Rs, OC(O)NH2> 2-imidazolinylu, 2-imidazolylu, 3-pyrazolylu,
2-[4-(4-nitrofenoxy)fenyl]-4-methyl-[l,3,5]-triazin;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, proléčivo nebo solvát.
2-methyl-6-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyridin;
2-methyl-6-(4-fenóxyfenyl)pyridin;
2- [4-(4-fluorfenoxy)-3 -fluorfenyl] -pyrimidin-4-karboxamid;
2-methansulfonyl-4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrimidin; 2-[4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)fenyl]-4-methyl-pyrimidin;
2-thiomethy 1-4- [4-(4-fluorfenoxy)fenyl] -pyrimidin;
2- (l-methyl-3-pyrazolyl)-4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrimidin;
methylamid 2- [4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)feny 1] -pyrimidin-4-karboxylové kyseliny;
2-(5-izoxazolyl-yl)-4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrimidin;
2-(3-pyrazolyl-yl)-4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrimidin;
2-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrimidin;
2-morfolin-4-yl-ethylamid-4-[4-(2,4-difluorfenoxy)fenyl]-pyrimidin-2-karboxylové kyseliny;
2-(2-hydroxyprop-2-yl)-4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrimidin;
2-hydroxyethylamid 4- [4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrimidin-2-karboxylové kyseliny; hydroxymethylenamid 4- [4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrimidin-2-karboxylo vé kyseliny;
2-[4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)fenyl]-pyrimidin-4-karboxylové kyseliny;
dimethylamid-2-(4-fenoxyfenyl)-6-(dimethylamuio)pyrimidin-4-karboxylové kyseliny;
2- [4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)fenyl]-pyrimidin-4-karboxamid;
2-methyl-4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrimidin;
2-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-4-methylpyrimidin;
2- [4-(4-fluorfenoxy) fenyl] -pyrimidin-2-karboxamid;
2-imidazolyl, 3-pyrazolyl a 5-izoxazolyl skupinou, kde Rg je definován v nároku 2 za podmínky, že Rg není OR9 pokud Ri je SO2 Rg.
2) R2 není NH2 pokud Ri je methylthio, X je O a dva z A], A2 a A3 jsou N;
2. Sloučenina obecného vzorce Π x
(Π), • * • · « · ♦ · · • · ··· • · · ♦ ♦ · · · • · · · ···» kde:
Ai, A2 a A3 jsou nezávisle CR2 nebo N, za podmínky, že Ai, A2 a A3 nejsou současně
N;
Rj je vybráno ze skupiny sestávající z volitelně substituovaného alkylu, amino, alkylthiol skupiny, C(O)Rs, SO2Rg, OC(O)NH2,2-imidazolinylu, 2-imidazolylu, 3-pyrazolylu,
2) R2 není NH2 pokud Ri je methylthio, X je O a dva z Ai, A2 a A3 jsou N;
3,5-diamino-6-(4-fenoxyfenyl)pyrazin-2-karboxamid; nebo
3- dimethylamino-l-{4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl}-pyrimidin-2-yl] propenon;
3. Sloučenina obecného vzorce 2, kde Ai, A2 a A3 jsou všechny
CR2; nebo Ai je N a A2 a A3 jsou CR2; nebo A3 je N a Ai a A2 jsou CR2 nebo A2 je N a Ai a A3 jsou CR2; nebo Ai a A3 jsou N a A2 je CR2.
3) R2 není methyl, pokud Ri je SO2Rg, kde R« je methylfenyl, R3 a R4 jsou mehoxy, X je S a dva z Ai, A2 a A3 jsou N;
3) R2 není methyl, pokud Ri je SO2Rg, kde Rg je methylfenyl, R3 a R4 jsou methoxy, X je S a dva z Ai, A2 a A3 jsou N;
4- [4-(4-fluorfenoxy)-3-fluorfenyl]-pyrimidin-2-karboxamid;
4- [4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrimidin-2-karboxylová kyselina;
sodná sůl 4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrimidin-2-karboxylové kyseliny; methylamid 4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrimidin-2-karboxylové kyseliny; dimethylamid 4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrimidin-2-karboxylové kyseliny; fórc-butylamid 4- [4-(4-fluorfenoxy) fenyl] -pyrimidin-2-karboxylo vé kyseliny;
4 444·
• 4 4 4 4
4-[4-(2-chlor-4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrimidin-2-karboxamid;
4-[4-(2,4-difluorfenoxy)fenyl]-pyrimidin-2-karboxamid;
4-[4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)fenyl]-pyrimidin-2-karboxamid;
4-[4-(3-chlor-2-kyanofenoxy)fenyl]-pyrimidin-2-karboxamid;
4-[4-(4-trifluormethylfenoxy)fenyl]-pyrimidin-2-karboxamid;
4-[4-(4-methoxyfenoxy)fenyl]-pyrimidin-2-karboxamid;
4-[4-(4-nitrofenoxy)fenyl]-pyrimidin-2-karboxamid;
4-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrimidin-2-karboxamid;
4. Sloučenina podle nároku 2, kde Ri je vybráno ze skupiny sestávající z alkylu volitelně substituovaného halogenem nebo hydroxy skupinou, C(O)Rg, SO2Rg, 2-imidazolinyl,
4) R2 není CC13, pokud Ri je Ccl3, X je S a dva z Ai, A2 a A3 jsou N nebo
4) R2 není Cch, pokud Ri je CCI3, X je S a dva z Ai, A2 a A3 jsou N nebo
5-izoxazolylu a 3-(l,2,4)-triazolylu;
každý R2 je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, volitelně substituovaného alkylu, alkenylu nebo alkynylu, halogen, hydroxy, cykloalkyl, kyano, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy skupiny, aminokarbonylu, alkylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, aralkylaminokarbonylu, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino a aralkylkarbonylamino skupiny; nebo Rj a R2 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklický kruh;
R2 není alkylkarbonylamino pokud Ri je NH2; X je O; každé z R3, R4, Rsa Rg je vodík; a Ai a A3 jsou N.
Ri aR2 nejsou oba NH2 pokud X je O nebo S a dva z Ai, A2 a A3 jsou N;
R3, R4 a R5 a Rg jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, alkenylu, alkynylu, halogenu, halogenalkylu, hydroxyalkylu, hydroxy, nitro, amino, kyano skupiny, amidu, karboxyalkylu, alkoxyalkylu, ureido, acylamino, thiol, acyloxy, azido, alkoxy, karboxy, karbonylamido a alkylthiol skupiny;
R?je volitelně substituovaný alkyl;
• · • · * • · · · ·
Rg je vybrán ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, alkynylu, ORy. amino, alkylamino, dialkylamino, alkenylamino, dialkylaminoalkenyl, dialkylaminoalkylamino, dialkylaminoalkenalymino, alkylaminoalkenylamino, hydroxyaminoalkenylamino skupiny, cykloalkylu, heterocykloalkylu, cykloalkylalkylamino, heterocykloalkylamino skupiny, arylu, arylalkylu, arylalkenylu, arylalkynylu a arylalkylamino skupiny, z nichž všechny mohou být volitelně substituovány za předpokladu, že Rg není OR9j pokud Ri je SO2Rg; kde
R9 je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, volitelně substituovaného alkylu a alkalického kovu; a
X je O, S, NH nebo CH2> kde Y není R7; nebo
X je O, S, NH nebo CH2 nebo není přítomno v případě, že Y je R7; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, proléčivo nebo solvát; a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
5. Sloučenina podle nároku 4, kde Rg je vybráno ze skupiny sestávající z alkyl, alkenyl, OR9, amino, alkylamino, dialkylamino, alkenylamino, dialkylaminoalkenyl, dialkylaminoalkylamino a heterocykloalkylamino skupiny, z nichž všechny mohou být volitelně substituovány, a kde R<> je definováno v nároku 2.
5) Ri aR2 nejsou oba NH2 pokud X je O nebo S a dva z Ai, A2 a A3 jsou N;
5-izoxazolylu a 3-(l ,2,4)-triazolylu;
každý R2 je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, volitelně substituovaného alkylu, alkenylu nebo alkynylu, halogen, hydroxy, cykloalkyl, kyano, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, aralkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino a aralkylkarbonylamino skupiny; nebo Ri a R2 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklický kruh;
R3, R4 a R5 a Rs jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, alkenylu, alkynylu, halogenu, halogenalkylu, hydroxyalkylu, hydroxy, nitro, amino, kyano, amid, karboxyalkyl, alkoxyalkyl, ureido, acylamino, thiol, acyloxy, azido, alkoxy, karboxy, karbonylamido a alkylthiol skupiny; a
Rs je vybrán ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, alkynylu, OR9, amino, alkylamino, dialkylamino, alkenylamino, dialkylaminoalkenyl, dialkylaminoalkylamino, dialkylaminoalkenalymino, alkylaminoalkenyl-amino, hydroxyaminoalkeny lamino, cykloalkyl, heterocykloalkyl, cykloalkylalkylamino, heterocykloalkylamino, aryl, arylalkyl, arylalkenyl, arylalkynyl, a arylalkylamino skupiny, z nichž všechny mohou být volitelně substituovány za podmínky, že Rg není OR9, pokud Ri je SO2R8; kde
R9 je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, volitelně substituovaného alkylu a alkalického kovu; a
Xje O, S, NHneboCH2, za podmínky, že:
5) RiaR2nejsouobaNH2pokudXjeOnebo Sadvaz Ai, A2aA3jsouN;
5-izoxazolylu a 3-(l,2,4)-triazolylu;
každý R2 je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, volitelně substituovaného alkylu, alkenylu nebo alkynylu, halogenu, hydroxy, cykloalkyl, kyano, ambro, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, aralkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino a aralkylkarbonylamino skupiny nebo Ri a R2 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklický kruh;
R3, R4 a R5 a Re jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, «· · • · *
6-(4-metoxyfenyl)pyridin-2-karboxamid;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, proléčivo nebo solvát.
6-(4-ethoxyfenyl)pyridin-2-karboxamid; nebo
6-(4-thiomethylfenyl)pyridin-2-karboxamid;
6-(4-/-propylfenyl)pyridin-2-karboxamid;
6-(4-«-butylfenyl)pyridin-2-karboxamid;
6-(4-řerc-butylfenyl)pyridin-2-karboxamid;
6-(4-fenoxyfenyl)pyrazin-2-karboxamid;
6-[4-(4-trifluormethylfenoxy)fenyl]pyridin-2-karboxamid;
6-[4-(4-fluorfenoxy)-3-fluorfenyl]pyridin-2-karboxamid;
6-[4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)fenyl]-pyridin-2-karboxamid;
6-[4-(2,4-difluorfenoxy)fenyl]-pyrimidin-2-karboxamid;
6-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyridin-2-karboxamid;
6-(4-fenoxyfenyl)pyridin-2-karboxylová kyselina;
methylamid 6-(4-fenoxyfenyl)pyridin-2-karboxylové kyseliny;
6-(4-fenoxyfenyl)pyridin-2-karboxamid;
6. Sloučenina podle nároku 2, kde R2 je vybráno ze skupiny sestávající z vodíku, alkyl, alkenyl, alkynyl, aminoalkyl, amino, hydroxyalkyl, alkoxy, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, aralkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino a aralkylkarbonylamino skupiny.
6) R2 není alkylkarbonylamino pokud Ri je NH2; X je O; každé z R3. Ri, R5 a Ré je vodík; a Ai a A3 jsou N.
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, proléčivo nebo solvát.
6) R2 není alkylkarbonylamino pokud Ri je NH2; X je O; každé z R3s R4, R5 a Ré je vodík; a Aj a A3 jsou N.
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, proléčivo nebo solvát.
► · · • · • · · • · · • · • · · • · ··· *7/1 · · · 1
74 · · · <
·· ·· • · · • · · · · ·· ···« ·· nebo její farmaceuticky přijatelné soli, proléčiva nebo solváty, pro použití při léčení onemocnění vyvolaných blokádou sodíkových kanálů u savce trpícího touto poruchou.
7. Sloučenina podle nároku 6, kde R2 je vybráno ze skupiny sestávající z vodíku, alkyl, alkoxy, aminoalkyl a aminokarbonyl skupiny.
8. Sloučenina podle nároku 2, kde R3; R4, R5 a Rg jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku, alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, halogenalkyl, hydroxyalkyl, hydroxy, nitro, amino, a kyano skupiny.
9 · · ···· • · · • 4 ·
9 9 9 9
9 9 9
99 9999
99 ·* • · · • · ··· • · · 9 9 • · · · ·· ··
99 * • 9 9
9 9 9
« · · · • 9 9
9 9 9
99 999·
9 9 9 9
9 9 ·
9 9 9 9
9 9 9 9
99 99
99 99
9· 9999
9 9 9
9 9 9 ·
9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 999
9 999· • 9 ·· • 9 9
• « • 9 ·
9 · · • 9 ·
9 99···
9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 » · · » 9 « « • 9 · • » 9
9 9
• 9 • 9
9 9 9 9 9 • » · ····· • 9 · ·· 99 9
9. Sloučenina podle nároku 8, kde R3 a R4 jsou oba vodíky a R5 a Rg jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku, alkyl, halogen, halogenalkyl a nitro skupiny.
• 9
9 9··» alkenylu, alkynylu, halogenu, halogenalkylu, hydroxyalkylu, hydroxy, nitro, amino, kyano, amid, karboxyalkyl, alkoxyalkyl, ureido, acylamino, thiol, acyloxy, azido, alkoxy, karboxy, karbonylamido a alkylthiol skupiny;
R7 je volitelně substituovaný alkyl;
Reje vybrán ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, alkynylu, OR9, amino, alkylamino, dialkylamino, alkenylamino, dialkylaminoalkenyl, dialkylaminoalkylamino, dialkylaminoalkenylmino, alkylaminoalkenyl-amino, hydroxyaminoalkenylamino, cykloalkyl, heterocykloalkyl, cykloalkylalkylamino, heterocykloalkylamino, aryl, arylakyl, arylalkenyl, arylalkynyl, a arylalkylamino skupiny, z nichž všechny mohou být volitelně substituovány za předpokladu, že R« není OR9, pokud R] je SO2Rg; kde
R9 je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, volitelně substituovaného alkylu a alkalického kovu; a
X je O, S, NH nebo CH2, kde Y není R7; nebo
X je O, S, NH, CH2>nebo není přítomno, pokud Y je R7; za podmínky, že:
10. Sloučenina podle nároku 2, kde X je O nebo S.
11. Sloučenina podle nároku 10, kde X je O.
12. Sloučenina podle nároku 2, kde R2 je vodík, X je O nebo S a Ri je aminokarbonyl.
13. Sloučenina podle nároku 2, kde A2 je CR2, kde R2 není H a Ai a A3 jsou oba CH.
14. Sloučenina podle nároku 2, kde Ai je N, A2 je CR2, kde R2 není H a A3 je CH.
15. Sloučenina podle nároku 2, kde A3 je N, A2 je CR2, kde R2 není H a Ai je CH.
16. Sloučenina podle nároku 2, kde A2 je N, Ai je CR2, kde R2 není H a A3 je CH.
17. Sloučenina podle nároku 2, obecného vzorce III (ΠΙ), kde:
Ai - A3) R2 - R6, R« a X jsou definovány v nároku 2 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, proléčivo nebo solvát.
18. Sloučenina podle nároku 17, kde Ai, A2 a A3 jsou všechny CR2; nebo Ai je N a A2 a A3 jsou CR2; nebo A3 je N a Ai a A2 jsou CR2 nebo A2 je N a Ai a A3 jsou CR2 nebo Ai a A3 jsou N a A2 je CR2.
19. Sloučenina podle nároku 17, kde R2 je vybráno ze skupiny sestávající z vodíku, alkyl, alenyl, alkynyl, aminoalkyl, amino, hydroxyalkyl, alkoxy, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, aralkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino a aralkylkarbonylamino skupiny.
20. Sloučenina podle nároku 19, kde R2 je vybráno ze skupiny sestávající z vodíku, alkyl, alkoxy, aminoalkyl a aminokarbonyl skupiny.
21. Sloučenina podle nároku 17, kde R3; R4, R5 a Rg jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku, alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, halogenalkyl, hydroxyalkyl, hydroxy, nitro, amino a kyano skupiny.
22. Sloučenina podle nároku 21, kde R3 i R4 představují vodík a R5 i Rg jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku, alkyl, halogen, halogenalkyl a nitro skupiny.
23. Sloučenina podle nároku 17, kde R«je vybrán ze skupiny sestávající z alkyl, alkenyl, OR9, amino, alkylamino, dialkylamino, alkenylamino, dialkylaminoalkenyl, dialkylaminoalkylamino a heterocykloalkylamino skupiny, z nichž všechny mohou být volitelně susbstituovány za podmínky, že Rg není OR9 v případě, že Ri je SO2Rg a kde R9 je definován v nároku 2.
24. Sloučenina podle nároku 17, kde X je O nebo S.
25. Sloučenina podle nároku 24, kde X je O.
26. Sloučenina podle nároku 17, kde X je O;
Ai, A2 a A3 jsou všechny CR2; nebo Ai je N a A2 a A3 jsou CR2; nebo A3 je N a Ai a A2 jsou CR2 nebo A2 je N a Ai a A3 jsou CR2 nebo Aj a A3 jsou N a A2 je CR2, kde
R2 je vybráno ze skupiny sestávající z vodíku, alkyl, alkoxy, aminoalkyl, a aminokarbonyl skupiny;
R3 i R4 představuje vodík;
R5 i Rg jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku, alkyl, halogen, halogenalkyl a nitro skupiny; a Rg je amino skupina.
• · • · • * • ··· • · 4
27. Sloučenina podle nároku 17, kde A2 je CR2, kde R2 není vodík a Ai i A3 představuje CH.
28. Sloučenina podle nároku 17, kde Ai je N, A2 je CR2, kde R2 není vodík a A3 představuje CH.
29. Sloučenina podle nároku 17, kde A3 je N, A2 je CR2, kde R2 není vodík a Aj představuje CH.
30. Sloučenina podle nároku 17, kde A2 je N, Ai je CR2, kde R2 není vodík a A3 představuje CH.
31. Sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce IV kde:
Ai - A3, R2 - Ró a X jsou definovány v nároku 2 a R» je vybrán ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, alkynylu, amino, alkylamino, dialkylamino, alkenylamino skupiny, dialkylaminoalkenylu, dialkylaminoalkylamino, cykloalkyl, heterocykloalkyl, cykloalkylalkylamino, heterocykloalkylamino, aryl, arylalkyl, arylalkenyl, arylalkynyl a arylalkylamino skupiny, z nichž všechny mohou být volitelně substituovány;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, proléčivo nebo solvát.
32. Sloučenina podle nároku 31, kde Ai, A2 a A3 jsou všechny CR2; nebo Ai je N a A2 a A3 jsou CR2; nebo A3 je N a Ai a A2 jsou CR2 nebo A2 je N a Ai a A3 jsou CR2; nebo Ai a A3 jsou N a A2 je CR2 a R2 je vybráno ze skupiny sestávající z vodíku, alkyl, alkenyl, alkynyl, aminoalkyl, amino, hydroxyalkyl, alkoxy, aminokarbonyl skupiny, • fc * alkylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, aralkylaminokarbonylu, alkylkarbony lamino, arylkarbonylamino a aralkylkarbonylamino skupiny.
33. Sloučenina podle nároku 32, kde R2 je vybráno ze skupiny sestávající z vodíku, alkyl, alkoxy, aminoalkylu a aminokarbonyl skupiny.
34. Sloučenina podle nároku 31, kde R3; R4, R5 a Ró jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku, alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, halogenalkyl, hydroxyalkyl, hydroxy, nitro, amino a kyano skupiny.
35. Sloučenina podle nároku 34, kde R3 i R4 představují vodík a R5 a Ró jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku, alkyl, halogen, halogenalkyl a nitro skupiny.
36. Sloučenina podle nároku 31, kde Rg je vybrán ze skupiny sestávající z alkyl, alkenyl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkenylamino, dialkylaminoalkenyl a heterocykloalkylamino skupiny, z nichž všechny mohou být volitelně susbstituovány.
37. Sloučenina podle nároku 31, kde X je O nebo S.
38. Sloučenina podle nároku 37, kde X je O.
39. Sloučenina podle nároku 2, kde uvedenou sloučeninou je:
40. Sloučenina podle nároku 1, kde uvedenou sloučeninou je:
N-piperidinylethylamid 6-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyridin karboxylové kyseliny;
41. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce V (V), kde:
Ai - A3, R.2 - R4 a R7 jsou definovány v nároku 1; a
X je O a S, NH, CH2 nebo není přítomen nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, proléčivo nebo solvát.
42. Sloučenina podle nároku 41, kde Ai, A2 a A3 jsou všechny CR2; nebo Ai je N a A2 a A3 jsou CR2; nebo A3 je N a Aj a A2 jsou CR2 nebo A2 je N a Ai a A3 jsou CR2; nebo Ai a A3 jsou N a A2 je CR2.
43. Sloučenina podle nároku 41, kde Ryje Ci-6 alkyl volitelně substituován jednou nebo více skupinami sestávajícími z halogenu, hydroxy, nitro, amino, kyano a alkoxy skupiny.
44. Sloučenina podle nároku 41, kde R2, je vybráno ze skupiny sestávající z vodíku, alkyl, alkoxy, aminoalkyl a aminokarbonyl skupiny.
45. Sloučenina podle nároku 41, kde R3, je R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku, alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, halogenalkyl, hydroxyalkyl, hydroxy, nitro, amino a kyano skupiny.
46. Sloučenina podle nároku 45, kde R3 i R4 představují vodík.
47. Sloučenina podle nároku 41, kde X je O nebo S.
48. Sloučenina podle nároku 47, kde X je O.
49. Sloučenina podle nároku 41, kde uvedenou sloučeninou je 6-[(44rifluormethoxy)fenyl]pyridin-2-karboxamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, proléčivo nebo solvát.
50. Sloučenina podle nároku 2, kde uvedenou sloučeninou je 2-[4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin-4-karboxamid nebo její farmaveuticky přijatelná sůl, proléčivo nebo solvát.
51. Sloučenina podle nároku 50, kde uvedenou sloučeninou je 2-[4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin-4-karboxamid
99 9 ·· ·· • · · • · ··· • · · *
52. Farmaceutické kompozice vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I:
kde:
Rs
Y je R® nebo R7 za podmínky, že Y je Rz, Ri je aminokarbonyl;
Ai, A2 a A3 jsou nezávisle CR2 nebo N, za podmínky, že Ab A2 a A3 nejsou současně N;
Ri je vybráno ze skupiny sestávající z volitelně substituovaného alkylu, amino, alkylthiol skupiny, C(O)Rs, SO2R8, OC(O)NH2> 2-imidazolinylu, 2-imidazolylu, 3-pyrazolylu,
53. Farmaceutická kompozice podle nároku 52 vyznačující se tím, že obsahuje 2[4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin-4-karboxamid nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, proléčivo nebo solvát.
54. Farmaceutická kompozice podle nároku 53, vyznačující se tím, obsahuje 2-[4(4-chlor-2-fluorfenoxy)fenyl]pyrimidin-4-karboxamid.
55. Kompozice podle nároku 52, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréholi z nároků 1 až 49.
56. Sloučenina obecného vzorce I
X (I), • · kde:
Y je nebo R7.
za podmínky, že Y je R7. Ri je aminokarbonyl;
Ai, A2 a A3 jsou nezávisle CR2 nebo N, za podmínky, že Ai, A2 a A3 nejsou současně
N;
Ri je vybráno ze skupiny sestávající z volitelně substituovaného alkylu, amino, alkylthiol skupiny, C(O)Rg, SO2R«, OC(O)NH2,2-imidazolinylu, 2-imidazolylu, 3-pyrazolylu, 5-izoxazolylu a 3-(l,2,4)-triazolylu;
každý R2 je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, volitelně substituovaného alkylu, alkenylu nebo alkynylu, halogen, hydroxy, cykloalkyl, kyano, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy skupiny, aminokarbonylu, alkylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, aralkylaminokarbonylu, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino a aralkylkarbonylamino skupiny; nebo Ri a R2 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklický kruh;
R3, R4 a R5 a Rň jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, alkenylu, alkynylu, halogenu, halogenalkylu, hydroxyalkylu, hydroxy, nitro, amino, kyano skupiny, amidu, karboxyalkylu, alkoxyalkylu, ureido, acylamino, thiol, acyloxy, azido, alkoxy, karboxy, karbonylamido a alkylthiol skupiny;
R7 je volitelně substituovaný alkyl;
R« je vybrán ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, alkynylu, OR9, amino, alkylamino, dialkylamino, alkenylamino, dialkylaminoalkenyl, dialkylaminoalkylamino, dialkylaminoalkenylamino, alkylaminoalkenylamino, hydroxyaminoalkenylamino, cykloalkyl, heterocykloalkyl, cykloalky laiky lamino, heterocykloalky lamino, aryl, arylakyl, arylalkenyl, arylalkynyl, a arylalkylamino skupiny, z nichž všechny mohou být volitelně substituovány za předpokladu, že Rg není OR9, pokud Ri je SO2Rg; kde
R9 je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, volitelně substituovaného alkylu a alkalického kovu; a
X je O, S, NH nebo CH2; kde Y není R7; nebo
X je O, S, NH, CH2 nebo není přítomno v případě, že Y je R7;
57. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1-49 pro použití při léčení onemocnění vyvolaných blokádou sodíkových kanálů u savce trpícího touto poruchou.
58. Sloučenina obecného vzorce I (I), kde:
Rs
Y je R® nebo Rj, za podmínky, že pokud Y je R7, Ri je aminokarbonyl;
Ai, A2 a A3 jsou nezávisle CR2 nebo N, za podmínky, že Ai, A2 a A3 nejsou současně
N;
Ri je vybráno ze skupiny sestávající z volitelně substituovaného alkylu, amino, alkylthiol skupiny, C(O)R«, SO2R», OC(O)NH2,2-imidazolinylu, 2-imidazolylu, 3-pyrazolylu, 5-izoxazolylu a 3-(l,2,4)-triazolylu;
každý R2 je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, volitelně substituovaného alkylu, alkenylu nebo alkynylu, halogenu, hydroxy, cykloalkyl, kyano, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy skupiny, aminokarbonylu, alkylaminokarbonylu, arylaminokarbonyl, aralkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino a aralkylkarbonylamino skupiny; nebo Ri a R2 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklický kruh;
R3, R4 a R5 a Rf, jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku, alkyl, alkenyl, • · • · • · · • · · · · • · · · • · · · • * · ·· ··«· • · • · · • ·· · • · alkynyl, halogen, halogenalkyl, hydroxyalkyl, hydroxy, nitro, amino, kyano skupiny, amidu, karboxyalkyl, alkoxyalkyl, ureido, acylamino, thiol, acyloxy, azido, alkoxy, karboxy, karbonylamido a alkylthiol skupiny; a
R.7 je volitelně substituovaný alkyl;
Rg je vybrán ze skupiny sestávající z alkyl, alkenyl, alkynyl, ORg, amino, alkylamino, dialkylamino, alkenylamino, dialkylaminoalkenyl, dialkylaminoalkylamino, dialkylaminoalkenalymino, alkylaminoalkenylamíno, hydroxylaminoalkenylamino, cykloalkyl, heterocykloalkyl, cykloalkylalkylamino, heterocykloalkylamino, aryl, arylakyl, arylalkenyl, arylalkynyl, a ary laiky lamino, z nichž všechny mohou být volitelně substituovány & za podmínky, že Rg není ORg, pokud Ri je SChRg; kde
R9 je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, volitelně substituovaného alkylu a alkalického kovu; a
X je O, S, NH nebo Clf, kde Y není R7; nebo
X je O, S, NH, CH2 nebo není přítomno v případě, že Y je R7; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, proléčivo nebo solvát;
pro použití při lečem, prevenci nebo zmírnění ztráty neuronů s následnou celkovou nebo lokální ischemií; při léčení, prevenci nebo zmírnění neurodegenerativních stavů; při léčení, prevenci nebo zmírnění bolesti nebo hučení v uších; při léčení, prevenci nebo zmírnění manické deprese; s lokální anestesií; nebo léčení arytmie nebo lečem křečí u savce vyžadujícího tuto léčbu.
59. Sloučenina podle nároku laž 49 pro použití při léčení, prevenci nebo zmírnění ztráty neuronů s následnou celkovou nebo lokální ischemií; při léčení, prevenci nebo zmírnění neurodegenerativních stavů; při léčení, prevenci nebo zmírnění bolesti nebo hučení v uších;
při léčení, prevenci nebo zmírnění manické deprese; s lokální anestesií; nebo při léčení .. arytmie nebo léčení křečí u savce vyžadujícího tuto léčbu.
60. Sloučenina podle nároku 58 pro použití při léčení, prevenci nebo zmírnění bolesti neuropatického charakteru, bolesti po chirurgickém zákroku nebo chronické bolesti.
61. Sloučenina obecného vzorce I kde za podmínky, že Y je R7, Ri je aminokarbonyl;
A], A2 a A3 jsou nezávisle CR2 nebo N, za podmínky, že A1; A2 a A3 nejsou současně
N;
Ri je vybráno ze skupiny sestávající z volitelně substituovaného alkylu, amino, alkylthiol skupiny, C(O)Rís, SO2R«, OC(O)NH2j 2-imidazolinylu, 2-imidazolylu, 3-pyrazolylu, 5-izoxazolylu a 3-(l,2,4)-triazolylu;
každý R2 je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, volitelně substituovaného alkylu, alkenylu nebo alkynylu, halogenu, hydroxy, cykloalkyl, kyano, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy skupiny, aminokarbonylu, alkylaminokarbonylu, , arylaminokarbonylu, aralkylaminokarbonylu, alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino a arylkalkarbonylamino skupiny; nebo Ri a R2 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou « připojeny, tvoří heterocyklický kruh;
R3, R4 a R5 a Ró jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, alkenylu, alkynylu, halogenu, halogenalkylu, hydroxyalkylu, hydroxy, nitro, amino, kyano skupiny, amidu, karboxyalkylu, alkoxyalkylu, ureido, acylamino, thiol, acyloxy, azido, alkoxy, karboxy, karbonylamido skupiny a alkylthiolu; a
R7 je volitelně substituovaný alkyl;
Rg je vybrán ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, alkynylu, OR9, amino, ·· » • · · • · · · • · ···· • · · ·* · • · ·· ·* • · · • ·> ··· • · · • · · · ·· ·· ·· ·· • * · · • · · • · · e · · ·· ···* alkylamino, dialkylamino, alkenylamino skupiny, dialkylaminoalkenylu, dialkylaminoalkylamino, dialkylaminoalkenalymino, alkylaminoalkenylamino, hydroxylaminoalkenylamino skupiny, cykloalkylu, heterocykloalkylu, cykloalkylalkylamino, heterocykloalkylamino skupiny, arylu, arylalkylu, arylalkenylu, arylalkynylu, a arylalkylamino skupiny, z nichž všechny mohou být volitelně substituovány za předpokladu, že R« není OR9, pokud Ri je SO2Rg; kde
R9 je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, volitelně substituovaného alkylu a alkalického kovu; a
X je O, S, NH nebo CH2, kde Y není R7; nebo
X je O, S, NH nebo CH2 nebo není přítomno v případě, že Y je R7;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, proléčivo nebo solvát pro použití při zmírnění nebo prevenci záchvatu aktivity u zvířeti, vyžadujícímu tuto léčbu.
62. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků laž 49 pro použití při zmírnění nebo prevenci záchvatu aktivity u zvířete, vyžadujícího tuto léčbu.
CZ20032228A 2000-03-10 2001-03-12 Aryl substituované pyridiny, pyrimidiny, pyraziny a triaziny a jejich použití CZ20032228A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18818800P 2000-03-10 2000-03-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032228A3 true CZ20032228A3 (cs) 2004-06-16

Family

ID=22692096

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032228A CZ20032228A3 (cs) 2000-03-10 2001-03-12 Aryl substituované pyridiny, pyrimidiny, pyraziny a triaziny a jejich použití

Country Status (34)

Country Link
US (3) US6867210B2 (cs)
EP (1) EP1265866B1 (cs)
JP (2) JP4359016B2 (cs)
KR (1) KR20030011792A (cs)
CN (1) CN1422254A (cs)
AP (1) AP1404A (cs)
AR (1) AR029489A1 (cs)
AT (1) ATE474828T1 (cs)
AU (2) AU4562001A (cs)
BR (1) BR0108918A (cs)
CA (1) CA2400945C (cs)
CR (1) CR6774A (cs)
CY (1) CY1110809T1 (cs)
CZ (1) CZ20032228A3 (cs)
DE (1) DE60142613D1 (cs)
DK (1) DK1265866T3 (cs)
EA (1) EA005770B1 (cs)
ES (1) ES2348974T3 (cs)
HR (1) HRP20020805A2 (cs)
HU (1) HUP0300466A3 (cs)
IL (2) IL151417A0 (cs)
IS (1) IS6518A (cs)
MA (1) MA26893A1 (cs)
MX (1) MXPA02008733A (cs)
NO (1) NO20024308L (cs)
NZ (1) NZ521866A (cs)
OA (1) OA12677A (cs)
PL (1) PL357272A1 (cs)
PT (1) PT1265866E (cs)
SI (1) SI1265866T1 (cs)
SK (1) SK10692003A3 (cs)
WO (1) WO2001068612A2 (cs)
YU (1) YU67902A (cs)
ZA (1) ZA200207069B (cs)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR029489A1 (es) * 2000-03-10 2003-07-02 Euro Celtique Sa Piridinas, pirimidinas, pirazinas, triazinas sustituidas por arilo, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
SE0102438D0 (sv) * 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
SE0102439D0 (sv) * 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
IL159765A0 (en) * 2001-07-16 2004-06-20 Euro Celtique Sa Aryl substituted thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
AR036873A1 (es) 2001-09-07 2004-10-13 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas a, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la preparacion de un medicamento
AR037233A1 (es) * 2001-09-07 2004-11-03 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento
US20030124174A1 (en) * 2001-10-25 2003-07-03 Endo Pharmaceuticals, Inc Method for treating non-neuropathic pain
MXPA04008901A (es) * 2002-03-13 2004-11-26 Euro Celtique Sa Pirimidinas arilo sustituidas y el uso de las mismas.
CA2492305A1 (en) * 2002-07-31 2004-02-05 Euro-Celtique S.A. Aryl substituted benzimidazoles and their use as sodium channel blockers
US20040152696A1 (en) * 2002-08-01 2004-08-05 Euro-Celtique S.A. 2-substituted bicyclic benzoheterocyclic compounds and their use as sodium channel blockers
US20050227974A9 (en) * 2002-08-01 2005-10-13 Euro-Celtique S.A. Aminoalkyl-substituted aryl compounds and their use as sodium channel blockers
SE0203752D0 (sv) 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
SE0203754D0 (sv) * 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
SE0203753D0 (sv) * 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
CN1964630A (zh) * 2003-02-13 2007-05-16 耶希瓦大学艾伯塔·爱恩斯坦医学院 通过控制下丘脑的长链脂肪酰基－辅酶A(LC－CoA)的水平来调控食物摄取和葡萄糖产生
MY142651A (en) 2003-03-18 2010-12-15 Merck Sharp & Dohme Biaryl substituted triazoles as sodium channel blockers
US7589116B2 (en) 2003-04-03 2009-09-15 Merck & Co. Inc. Biaryl substituted pyrazoles as sodium channel blockers
WO2004111011A2 (en) * 2003-05-30 2004-12-23 Euro-Celtique S.A. Synthesis of 2-aryl pyrimidine 4-carboxylic acid amides
CN1922156A (zh) * 2003-11-10 2007-02-28 默克公司 作为钠通道阻断剂的取代的三唑
US20050112183A1 (en) * 2003-11-25 2005-05-26 Galer Bradley S. Compositions and methods for treating neuropathic sensory loss
AU2005266090A1 (en) 2004-07-23 2006-02-02 Pfizer Inc. Pyridine derivatives
WO2006041922A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 Dara Biosciences, Inc. Agents and methods for administration to the central nervous system
US20060178388A1 (en) * 2005-02-04 2006-08-10 Wrobleski Stephen T Phenyl-substituted pyrimidine compounds useful as kinase inhibitors
US20090012067A1 (en) * 2005-02-14 2009-01-08 Luciano Rossetti Modulation of Hypothalamic Atp-Sensitive Potassium Channels
US8168592B2 (en) * 2005-10-21 2012-05-01 Amgen Inc. CGRP peptide antagonists and conjugates
CA2684105C (en) 2007-05-03 2011-09-06 Pfizer Limited Pyridine derivatives
ES2921576T3 (es) 2008-12-19 2022-08-29 Vertex Pharma Compuestos útiles como inhibidores de la quinasa ATR
EP2582666B1 (en) 2010-06-16 2014-08-13 Purdue Pharma L.P. Aryl substituted indoles and their use as blockers of sodium channels
JP2013531687A (ja) 2010-07-16 2013-08-08 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ ナトリウムチャネル遮断剤としてのピリジン化合物
AU2011303597A1 (en) 2010-09-17 2013-04-11 Purdue Pharma L.P. Pyridine compounds and the uses thereof
KR20130095772A (ko) * 2010-10-05 2013-08-28 퍼듀 퍼머 엘피 나트륨 채널 차단제로서 퀴나졸린 화합물
EP2655330B1 (en) 2010-12-22 2016-02-10 Purdue Pharma LP Substituted pyridines as sodium channel blockers
EP3255041A1 (en) 2011-09-02 2017-12-13 Purdue Pharma L.P. Pyrimidines as sodium channel blockers
WO2013064884A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Purdue Pharma L.P. Quaternized amines as sodium channel blockers
WO2013064883A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Purdue Pharma L.P. Heteroaryl compounds as sodium channel blockers
US9133131B2 (en) 2011-11-15 2015-09-15 Purdue Pharma L.P. Pyrimidine diol amides as sodium channel blockers
WO2013136170A1 (en) * 2012-03-16 2013-09-19 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines as sodium channel blockers
EP2935257B1 (en) 2012-12-20 2018-02-07 Purdue Pharma LP Cyclic sulfonamides as sodium channel blockers
WO2014135955A1 (en) * 2013-03-04 2014-09-12 Purdue Pharma L.P. Pyrimidine carboxamides as sodium channel blockers
US9120786B2 (en) 2013-03-04 2015-09-01 Purdue Pharma, L.P. Triazine carboxamides as sodium channel blockers
CA2939549C (en) 2013-03-15 2020-08-18 Purdue Pharma L.P. Carboxamide derivatives and use thereof
US9359330B2 (en) 2013-08-26 2016-06-07 Purdue Pharma L.P. Substituted piperidines as sodium channel blockers
CN105612152A (zh) 2013-08-26 2016-05-25 普渡制药公司 氮杂螺[4.5]癸烷衍生物及其用途
US9828348B2 (en) 2013-11-08 2017-11-28 Purdue Pharma L.P. Benzimidazole derivatives and use thereof
US9340504B2 (en) 2013-11-21 2016-05-17 Purdue Pharma L.P. Pyridine and piperidine derivatives as novel sodium channel blockers
US9745287B2 (en) 2013-12-20 2017-08-29 Purdue Pharma L.P. Pyrimidines and use thereof
JP6337124B2 (ja) 2013-12-23 2018-06-06 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ インダゾール及びその使用
US9695144B2 (en) 2013-12-23 2017-07-04 Purdue Pharma L.P. Dibenzazepine derivatives and use thereof
EP3089978B1 (en) 2013-12-30 2018-08-29 Purdue Pharma L.P. Pyridone-sulfone morphinan analogs as opioid receptor ligands
JP6526023B2 (ja) 2014-01-24 2019-06-05 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ ピリジン類及びピリミジン類並びにその使用
AU2015217185B2 (en) 2014-02-12 2018-04-05 Purdue Pharma L.P. Isoquinoline derivatives and use thereof
US10730866B2 (en) 2014-04-07 2020-08-04 Purdue Pharma L.P. Indole derivatives and use thereof
CA2948144A1 (en) 2014-05-06 2015-11-12 Purdue Pharma L.P. Benzomorphan analogs and use thereof
EP2991990B1 (en) 2014-05-23 2017-02-01 Active Biotech AB Novel compounds useful as s100-inhibitors
MA40171A (fr) 2014-06-13 2017-04-19 Purdue Pharma Lp Dérivés d'azamophinan et leur utilisation
WO2015192039A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 Purdue Pharma L.P. Heterocyclic morphinan derivatives and use thereof
CN104387331A (zh) * 2014-10-27 2015-03-04 湖南华腾制药有限公司 一种吡嗪衍生物的制备方法
BR112017017619A2 (pt) 2015-02-19 2018-05-08 Purdue Pharma Lp métodos e composições para diminuir esvaziamento gástrico
AU2016331955B2 (en) 2015-09-30 2022-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of DNA damaging agents and ATR inhibitors
WO2018125716A1 (en) 2017-01-02 2018-07-05 Purdue Pharma L.P. Morphinan derivatives and use thereof

Family Cites Families (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3149109A (en) * 1962-02-20 1964-09-15 Searle & Co Certain 4-trifluoromethyl-2-(oxy/thio) pyrimidines
FR1477021A (fr) 1965-04-21 1967-04-14 Ilford Ltd Matières photographiques
GB1121922A (en) * 1966-06-17 1968-07-31 Ici Ltd Pyrimidine derivatives
FR1536093A (fr) 1966-09-10 1968-08-09 Basf Ag Nouvelles amino-4-alcoylmercapto-6-triazines-s
US3631036A (en) * 1969-11-04 1971-12-28 American Home Prod 5-amino-2 6-substituted-7h-pyrrolo(2 3-d) pyrimidines and related compounds
US3709888A (en) 1970-06-01 1973-01-09 Sandoz Ag Aryl-substituted-pyrido(2,3-d)pyrimidin-2-ones
US3660414A (en) 1970-06-01 1972-05-02 Sandoz Ag Certain 5-aryl-2-amino-nicotinonitriles
US3940404A (en) 1974-03-06 1976-02-24 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army 2-Substituted phenyl-6-trifluoromethyl-4-pyridyl-carbinolamines
US3886167A (en) 1974-03-06 1975-05-27 Us Army 2-Aryl-6-trifluoromethyl-4-pyridylcarbinolamine antimalarials
US4133956A (en) 1977-07-27 1979-01-09 Eli Lilly And Company Preparation of benzoylureas
US4293552A (en) 1978-02-27 1981-10-06 Eli Lilly And Company Novel 1-(mono-o-substituted benzoyl)-3-(substituted pyrazinyl) ureas
ES8104268A1 (es) 1979-04-05 1981-04-01 Lilly Industries Ltd Procedimiento para preparar piranonas 5-sustituidas
JPS56104883A (en) 1980-01-25 1981-08-20 Tanabe Seiyaku Co Ltd Novel pyridinecarboxamide derivative and its preparation
JPS56115784A (en) 1980-02-15 1981-09-11 Tanabe Seiyaku Co Ltd Novel pyridinecarboxamide derivative and its preparation
US4332552A (en) * 1980-10-03 1982-06-01 General Signal Corporation Moldatherm insulated pacemaker furnace and method of manufacture
GB2095240A (en) 1981-03-05 1982-09-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Dihydropyrimidine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
DE3239573A1 (de) 1981-10-28 1983-05-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Substituierte picolinsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel
DE3245950A1 (de) 1981-12-24 1983-07-07 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Verfahren zur herstellung substituierter pyridine
FR2527206B1 (fr) 1982-05-18 1986-12-05 Sandoz Sa Nouveaux derives de la 2(1h)-pyridinone, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
DE3379544D1 (en) 1982-06-08 1989-05-11 Ciba Geigy Ag 2-phenyl-2-naphthyl and 2-heterocyclic pyrimidines as antidotes for protecting cultured plants before phytotoxic damages caused by herbicides
EP0123700A1 (de) 1983-04-27 1984-11-07 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Substituierte Picolinsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende Arzneimittel
US4701208A (en) 1983-08-02 1987-10-20 American Cyanamid Company Dihydroimidazopyrrolopyridine, quinoline, thieno- and furo[2,3-b]pyridine, dihydrothieno- and furo[2,3-b]-pyridine, thieno- and furo[3,2-b]pyridine and dihydrothieno- and furo[3,2-b]pyridine herbicides and method for preparation thereof
DE3685840D1 (de) 1985-04-30 1992-08-06 Dresden Arzneimittel 3-cyan-pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung.
GB8531637D0 (en) * 1985-12-23 1986-02-05 Ici Plc Pyrimidine derivatives
US4962109A (en) * 1985-12-23 1990-10-09 Imperial Chemical Industries Plc Insecticidally and acaricidally active pyrimidine esters and intermediates therefor
JPS6320234A (ja) 1986-07-11 1988-01-27 Daihatsu Motor Co Ltd 自動車の２輪・４輪駆動切換装置
GB8627059D0 (en) 1986-11-12 1986-12-10 Cookson Group Plc Substituted trialine derivatives
ZW21687A1 (en) 1986-12-12 1988-07-20 Hoffmann La Roche Triazine derivatives
US5116989A (en) 1987-11-06 1992-05-26 Baxter Diagnostics Inc. Fluorescent poly(arylpyridine) rare earth chelates
US5084462A (en) 1988-04-26 1992-01-28 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 4-quinoline carboxylic acid derivatives useful as immunosuppressive agents
DE68905884T2 (de) * 1988-07-13 1993-08-12 Canon Kk Ferroelektrische, chirale, smektische fluessigkristall-zusammensetzung und vorrichtung zu deren anwendung.
JPH0252360A (ja) 1988-08-15 1990-02-21 Fujitsu Ltd 電子写真感光体
EP0362578A1 (en) 1988-09-14 1990-04-11 E.I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of cancer in mammals by concurrent administration of 4-quinoline carboxylic acid derivatives and interleukin-2
FI895821A7 (fi) * 1988-12-07 1990-06-08 The Wellcome Foundation Ltd Farmaseuttisesti aktivisia CNS-yhdisteitä
US4968702A (en) 1989-01-17 1990-11-06 American Cyanamid Company Substituted quinolinecarboxylic acids
GB8906470D0 (en) 1989-03-21 1989-05-04 Cookson Group Plc Photopolymerisable composition
DE4134467A1 (de) * 1991-10-18 1993-04-22 Thomae Gmbh Dr K Heterobiarylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3940476A1 (de) 1989-12-07 1991-06-13 Bayer Ag Pyridinylpyrimidin-derivate
GB8923131D0 (en) 1989-10-13 1989-11-29 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US5136080A (en) * 1989-12-04 1992-08-04 Burroughs Wellcome Co. Nitrile compounds
US5403934A (en) 1990-03-12 1995-04-04 Burroughs Wellcome Co. Heterocyclic compounds
EP0446604A3 (en) 1990-03-16 1992-02-19 American Cyanamid Company Pyridine and related aza heterocycle derivatives as cardiovascular agents
JPH06501254A (ja) 1990-09-28 1994-02-10 スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラボラトリース・リミテッド 医薬用フェニルピリジノール誘導体
DE4032147A1 (de) 1990-10-10 1992-04-16 Bayer Ag Verwendung von substituierten 2-mercaptonicotinsaeurederivaten zur bekaempfung von endoparasiten, neue substituierte 2-mercaptonicotinsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE69132635T2 (de) * 1990-10-25 2001-09-20 Ihara Chemical Industry Co., Ltd. Picolinsäurederivat, seine herstellung und verwendung als herbizid
JPH0597706A (ja) 1991-04-09 1993-04-20 Chemex Block Drug Jv アフタ性潰瘍および他の粘膜皮膚障害の処置方法
DE4200323A1 (de) 1992-01-09 1993-07-15 Bayer Ag Herbizide und pflanzennematizide mittel auf basis von mercaptonicotinsaeurederivaten
US5389632A (en) 1992-02-24 1995-02-14 Laboratoires Upsa Pyrazolopyrimidine derivatives which are angiotensin II receptor antagonists
TW237456B (cs) 1992-04-09 1995-01-01 Ciba Geigy
JPH0776542A (ja) 1993-09-06 1995-03-20 Canon Inc 液晶性化合物、これを含む液晶組成物、それを有する液晶素子、それらを用いた表示方法および表示装置
US5602156A (en) 1993-09-17 1997-02-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method for inhibiting metalloproteinase expression
US5744492A (en) 1993-09-17 1998-04-28 United States Of America Method for inhibiting angiogenesis
IL112290A (en) 1994-01-12 1999-01-26 Novartis Ag Transformed aryl and the troiryl pyrimidines and herbicides containing them
US5563143A (en) 1994-09-21 1996-10-08 Pfizer Inc. Catechol diether compounds as inhibitors of TNF release
US6057346A (en) 1994-12-12 2000-05-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibition of retroviral LTR promoters by calcium response modifiers
CZ290330B6 (cs) * 1995-01-26 2002-07-17 American Cyanamid Company 2,6-Disubstituované pyridinové a 2,4-disubstituované pyrimidinové deriváty, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, jejich pouľití a herbicidní prostředky na jejich bázi a způsob potlačování růstu neľádoucích rostlin
US5849758A (en) * 1995-05-30 1998-12-15 American Cyanamid Company Herbicidal 2, 6-disubstituted pyridines and 2, 4-disubstituted pyrimidines
US6008161A (en) * 1995-05-30 1999-12-28 American Cyanamid Company Herbicidal 2-(hetero)aryloxy-6-arylpyridines and 2-aryl-4-(hetero) aryloxypyrimidines
US5741818A (en) 1995-06-07 1998-04-21 University Of Saskatchewan Semicarbazones having CNS activity and pharmaceutical preparations containing same
DE69616364T2 (de) 1995-08-02 2002-07-11 Smithkline Beecham Corp., Philadelphia Endothelinrezeptorantagonisten
AU6320998A (en) 1997-02-21 1998-09-09 Bristol-Myers Squibb Company Benzoic acid derivatives and related compounds as antiarrhythmic agents
NZ500590A (en) 1997-04-22 2001-11-30 Cocensys Inc Carbocyclic and heterocyclic substituted semicarbazones and thiosemicarbazones and the use thereof
DE69814151T2 (de) * 1997-12-12 2004-03-25 Abbott Laboratories, Abbott Park Triazin angiogenese-inhibitoren
AU1504599A (en) 1997-12-17 1999-07-05 Shionogi & Co., Ltd. Novel pyridine compounds
WO1999032468A1 (en) 1997-12-19 1999-07-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Anilide derivative, production and use thereof
ID24959A (id) 1998-01-28 2000-08-31 Shionogi & Co Senyawa-senyawa trisiklik yang baru
TW502019B (en) 1999-03-26 2002-09-11 Cocensys Inc Aryl substituted pyrazoles, imidazoles, oxazoles, thiazoles and pyrroles, and the use thereof
MXPA02003436A (es) * 1999-10-07 2002-08-20 Amgen Inc Inhibidores de triazina cinasa.
AR029489A1 (es) * 2000-03-10 2003-07-02 Euro Celtique Sa Piridinas, pirimidinas, pirazinas, triazinas sustituidas por arilo, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento

Also Published As

Publication number Publication date
US20040192691A1 (en) 2004-09-30
SI1265866T1 (sl) 2010-09-30
AP2002002629A0 (en) 2002-09-30
PT1265866E (pt) 2010-10-21
CR6774A (es) 2003-09-16
WO2001068612A3 (en) 2002-03-14
DE60142613D1 (de) 2010-09-02
ATE474828T1 (de) 2010-08-15
IL151417A (en) 2008-06-05
CN1422254A (zh) 2003-06-04
MXPA02008733A (es) 2003-04-14
ZA200207069B (en) 2003-12-03
AR029489A1 (es) 2003-07-02
HUP0300466A2 (hu) 2003-07-28
HRP20020805A2 (en) 2004-12-31
NZ521866A (en) 2005-03-24
YU67902A (sh) 2005-07-19
EP1265866A2 (en) 2002-12-18
IS6518A (is) 2002-08-21
IL151417A0 (en) 2003-04-10
CA2400945A1 (en) 2001-09-20
JP2009062390A (ja) 2009-03-26
AU2001245620B2 (en) 2006-04-13
MA26893A1 (fr) 2004-12-20
EA200200966A1 (ru) 2003-04-24
US6867210B2 (en) 2005-03-15
JP2003527376A (ja) 2003-09-16
PL357272A1 (en) 2004-07-26
CY1110809T1 (el) 2015-06-10
SK10692003A3 (sk) 2004-03-02
AP1404A (en) 2005-04-29
US20020040025A1 (en) 2002-04-04
ES2348974T3 (es) 2010-12-20
JP4359016B2 (ja) 2009-11-04
EP1265866B1 (en) 2010-07-21
OA12677A (en) 2006-06-20
BR0108918A (pt) 2004-06-29
WO2001068612A2 (en) 2001-09-20
US20050043305A1 (en) 2005-02-24
DK1265866T3 (da) 2010-11-01
HUP0300466A3 (en) 2003-09-29
EA005770B1 (ru) 2005-06-30
CA2400945C (en) 2007-04-03
NO20024308D0 (no) 2002-09-09
NO20024308L (no) 2002-11-08
KR20030011792A (ko) 2003-02-11
AU4562001A (en) 2001-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20032228A3 (cs) Aryl substituované pyridiny, pyrimidiny, pyraziny a triaziny a jejich použití
AU2001245620A1 (en) Aryl substituted pyridines, pyrimidines, pyrazines and triazines and the use thereof
US7105549B2 (en) Aryl substituted pyridines and the use thereof
EP1173169B1 (en) Aryl substituted pyrazoles, imidazoles, oxazoles, thiazoles and pyrroles, and the use thereof
US6770661B2 (en) Aryl substituted pyridines and their use
AU2002335707A1 (en) Heterocyclic substituted 2- (4-phenoxy) pyridine derivatives and related compounds as sodium channel blockers for the treatment of neuronal damage and neurodegenerative conditions
AU2002336443A1 (en) Aryl substituted pyridinecarboxamides and their use as sodium channel blockers