SK10692003A3 - Arylom substituované pyridíny, pyrimidíny, pyrazíny a triazíny a ich použitie - Google Patents

Arylom substituované pyridíny, pyrimidíny, pyrazíny a triazíny a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK10692003A3
SK10692003A3 SK1069-2003A SK10692003A SK10692003A3 SK 10692003 A3 SK10692003 A3 SK 10692003A3 SK 10692003 A SK10692003 A SK 10692003A SK 10692003 A3 SK10692003 A3 SK 10692003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
compound
alkyl
fluorophenoxy
group
Prior art date
Application number
SK1069-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Derk J. Hogenkamp
Phong Nguyen
Bin Shao
Original Assignee
Euro-Celtique, S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Euro-Celtique, S. A. filed Critical Euro-Celtique, S. A.
Publication of SK10692003A3 publication Critical patent/SK10692003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/24—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to three ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)

Description

Predložený vynález sa týka oblasti lekárskej chémie. Najmä sa vynález týka nových arylom substituovaných pyridínov, pyrimidínov, pyrazínov a triazínov a objavu, že tieto zlúčeniny sú antikonvulzíva a pôsobia ako blokátory sodíkových (Na+) kanálov.
Doterajší stav techniky
Niektoré triedy farmaceutický vhodných liečiv, vrátane lokálnych anestetík ako sú lidokain a bupivakain, antiarytmík ako sú propafenón a amioklarón a antikonvulzív ako sú lamotrigin, fenytoin a kárbamazepín vykazujú spoločný mechanizmus pôsobenia blokovaním alebo modulovaním aktivity Na+ kanálov (Catterall, W.A., Trends Pharmacol. Sci. 8:5765(1987)). Predpokladá sa, že každé z týchto Činidiel pôsobí cez interferenciu s rýchlo vtekajúcimi Na iónmi.
Nedávno sa zistilo, že iné blokátory Na+ kanálov ako je BW619C89 a lifarizín sa ukazujú byť neuroprotektívnymi činidlami v zvieracích modeloch pri celkovej alebo miestnej ischémii a sú v súčasnosti v štádiu klinických skúšok (Graham a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 269:854-859 (1994); Brown a kol., BritishJ. Pharmacol. 115:1425-1432 (1995)).
Neuroprotektívne pôsobenie blokátorov Na+ kanálov nastáva kvôli ich pôsobeniu na pokles extracelulárnej koncentrácie glutamátu počas ischémie inhibíciou uvoľňovania tohto excitotoxického aminokyselinového neurotransmitéru. Štúdie ukázali, že na rozdiel od antagonistov receptorov glutamátu, blokátory Na+ kanálov pôsobia preventívne pred hypoxickým poškodením bielej hmoty u cicavcov (Stys a kol., J. Neurosci. 12:430-439 (1992)). Tak môžu poskytnúť výhody pri liečení niektorých typov poranení alebo neuronálnej traumy, kde je poškodenie traktu bielej hmoty významné.
Iný prípad klinického použitia blokátora Na+ kanálov je riluzol. Toto liečivo predĺžilo prežitie u väčšiny pacientov s ALS (Bensimm a kol., New Engl. J. Med. 330:585-591 (1994))
-2a následne bolo povolené FDA na liečenie ALS. Navyše k vyššie uvedeným klinickým použitiam sa príležitostne karbamazepín, lidokain a fenytoín používajú na liečenie neuropatickej bolesti, ako napríklad pochádzajúcej z trigeminálnej neurológie, diabetickej neuropatie a iných typov nervového poškodenia (Taylor a Meldrum, Trends Pharmacol. Sci. 16:309-316 (1995)) a karbamazepín a lamotrigín sa použili na liečenie manickej depresie (Denicott a kol., J. Clin. Psychiatry 55:70-76 (1994)). Navyše na základe množstva podobností medzi chronickou bolesťou a hučaním v ušiach (Moller, A. R., Am. J. Otol. 18:577-585 (1997); Tonndorf, J. Hear. Res. 28:271-275 (1987)) sa navrhlo, aby sa na hučanie v ušiach pozeralo ako na istú formu pocitu chronickej bolesti (Simpson, J. J. a Davies, E. W., Tip. 20:12-18 (1999)). Skutočne sa ukázalo, že lignokain a karbamazepín sú účinné pri liečení hučania v ušiach (Majumdar, B. a kol., Clin. Otolaryngol. 8:175-180 (1983); Donalson, I. Laryngol. Otol. 95:947-951 (1981)).
Dokázalo sa, že existuje 5 až 6 miest na Na+ kanáloch citlivých na potenciál, ktoré špecificky viažu neurotoxíny (Catterall, W. A., Science 242:50-61 (1988)). Štúdie ďalej preukázali, že terapeutické antiarytmiká, antikonvulzíva a lokálne anestetiká, ktorých pôsobenie je sprostredkované Na+ kanálmi, pôsobia prostredníctvom interakcie s intracelulárnou stranou Na+ kanálu a alosterickej inhibície interakcie s miestom 2 neurotoxického receptora (Catterall, W. A., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 10:15-43 (1980)).
Yukio a kol. (Pestic. Sci., 47:103-113 (1996)) opisuje zlúčeninu s nasledujúcim vzorcom:
Tieto zlúčeniny sa používajú ako herbicídy.
- 3 Fr 1477021 opisuje zlúčeninu nasledujúceho vzorca.
Táto zlúčenina sa nachádza v fotografických materiáloch.
FR 1536093 opisuje zlúčeninu nasledujúceho vzorca:
NHz
Používa sa ako medziprodukt vo výrobe farbív.
Americký patent U.S. 4 912 218 opisuje zlúčeninu vzorca:
CCI3
Táto zlúčenina sa používa ako fotopolymerizovateľné prostriedky.
WO 9931088 opisuje zlúčeniny vzorca:
kde X je O alebo S. Tieto zlúčeniny sú vhodné ako inhibítory angiogenézy
-4Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka objavu, že arylom substituované pyridíny, pyrimidíny, pyrazíny a triazíny predstavované všeobecným vzorcom I sú antikonvulzíva a pôsobia ako blokátory sodíkových (Na+) kanálov.
Vynález sa tiež týka liečenia poruchy zodpovednej za blokádu sodíkových kanálov u cicavca trpiaceho na zvýšenú aktivitu týchto kanálov podávaním účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Predložený vynález sa tiež týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I na liečenie poškodenia neurónov, ktoré nasleduje po celkovej alebo miestnej ischémii a na liečenie alebo prevenciu neurodegenaratívnych podmienok ako je napríklad amyotrofická laterálna skleróza (ALS), na liečenie hučania v ušiach, ako antimanických depresant, ako lokálnych anestetík, ako antiarytmík, ako antikonvulzív a na liečenie alebo prevenciu diabetickej neuropatie a na liečenie bolesti akútnej ako aj chronickej a migrénovej bolesti.
Množstvo zlúčenín podľa predloženého vynálezu nebolo predtým publikovaných. Preto jeden aspekt predloženého vynálezu sa týka nových arylom substituovaných pyridínov, pyrimidínov, pyrazínov a triazínov predstavovaných všeobecným vzorcom I.
Iný aspekt predloženého vynálezu sa týka nových zlúčenín vzorca I ako blokátorov sodíkových kanálov.
Ďalší aspekt predloženého vynálezu má poskytnúť spôsob liečenia, prevencie alebo zmiernenia straty neurónov, ktorá nasleduje po celkovej alebo miestnej ischémii; spôsob liečenia, prevencie alebo zmiernenia akútnej a chronickej bolesti a neuropatickej bolesti; spôsob liečenia, prevencie alebo zmiernenia kŕčov a neurodegeneratívnych podmienok; spôsob liečenia, prevencie alebo zmiernenia manickej depresie; použitie ako lokálnych anestetík a antiarytmík; a spôsob liečenia hučania v ušiach podávaním zlúčeniny všeobecného vzorca I cicavcovi, ktorý potrebuje také liečenie alebo použitie.
-5Jeden aspekt tiež poskytuje farmaceutický prostriedok vhodný na liečenie porúch zodpovedných za blokádu kanálov sodíkových iónov, ktorý obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I v zmesi s jedným alebo niekoľkými farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo riedidlami.
Ďalšie uskutočnenia a výhody vynálezu budú uvedené v nasledujúcom opise a čiastočne budú zrejmé z opisu alebo sa môžu pochopiť uskutočňovaním predloženého vynálezu. Uskutočnenia a výhody vynálezu budú realizovať a dosiahnu sa prostredníctvom prvkov a kombinácií predovšetkým uvedených v priložených nárokoch.
Rozumie sa, že predchádzajúci všeobecný opis a nasledujúci podrobný opis sú iba príkladnými a vysvetľujúcimi opismi, ktoré nijako neobmedzujú nárokovaný vynález.
Predložený vynález je založený na objave, že arylom substituované pyridíny, pyrimidíny, pyrazíny a triazíny všeobecného vzorca I sú antikonvulzíva a pôsobia ako blokátory Na+ kanálov. Vzhľadom tento objav zlúčeniny všeobecného vzorca I sú užitočné na liečenie porúch zodpovedných za blokádu kanálov sodíkových iónov.
Zlúčeniny, ktoré sú vhodné v tomto aspekte predloženého vynálezu, sú arylom substituované pyridíny, pyrimidíny, pyrazíny a triazíny predstavované všeobecným vzorcom I:
I
alebo ich farmaceutický prijateľná soľ, preliečivo alebo solvát, kde
Y je
Rs
R6 alebo R7;
-6za predpokladu, že keď Y je R7, R1 je aminokarbonyl;
Q 2 O t O Q
A , A a A sú nezávisle CR alebo N, za predpokladu, že A , A a A nie sú všetky súčasne N;
R1 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z prípadne substituovaného alkylu, aminoskupiny, alkyltiolu, C(O)R8, SO2R8, 0C(0)(NH)2, 2-imidazolinylu, 2-imidazolylu, 3-pyrazolylu, 5-izoxazolylu a 3-(l,2,4)-triazolylu;
každé R2 je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, prípadne substituovaného alkylu, ako je aminoalkyl, halogenoalkyl a hydroxyalkyl, alkenylu alebo alkinylu, halogénu, hydroxyskupiny, cykloalkylu, kyanoskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, alkoxyskupiny, aminokarbonylu, alkylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, aralkylaminokarbonylu, alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny a aralkylkarbonylaminoskupiny; alebo R1 a R2 s atómami uhlíka, ku ktorým sú naviazané, spoločne tvoria heterocyklický kruh;
R3, R4, R5 a R6 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, halogénu, halogenoalkylu, hydroxyalkylu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, amidu, karboxyalkylu, alkoxyalkylu, ureidoskupiny, acylaminoskupiny, tiolu, acyloxyskupiny, azidoskupiny, alkoxyskupiny, karboxyskupiny, karbonylamidu a alkytiolu; a
R7 je prípadne substituovaný alkyl;
R8 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z alkylu, alkenylu, alkinylu, OR9, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, dialkylaminoalkenylu, dialkylaminoalkylaminoskupiny, dialkylaminoalkenylaminoskupiny, alkylaminoalkenylaminoskupiny, hydroxyaminoalkenylaminoskupiny, cykloalkylu, heterocykloalkylu, cykloalkylalkylaminoskupiny, heterocyklalkylaminoskupiny, arylu, arylalkylu, arylalkenylu, arylalkinylu a arylalkylaminoskupiny, všetky z nich môžu byť prípadne substituované za predpokladu, že R8 nie je OR9, keď R1 je SO2R8; kde
-Ί R9 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, prípadne substituovaného alkylu, a alkalického kovu; a
X je jedno z O, S, NH alebo CH2, keď Y je iné ako R7; alebo
X je jedno z O, S, NH, CH2 alebo chýba, ak Y je R7.
V súlade s uvedeným sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu arylom substituované pyridiny, pyrimidíny, pyrazíny, a triazíny predstavované všeobecným vzorcom II: II
alebo ich farmaceutický prijateľné soli, preliečivá alebo solváty, kde
A1, A2 a A3 sú nezávisle CR2 alebo N, za predpokladu, že A1, A2 a A3 nie sú všetky súčasne N;
R1 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z prípadne substituovaného alkylu, aminoskupiny, alkyltiolu, C(O)R8, SO2Rs, OC(O)(NH)2, 2-imidazolinylu, 2-imidazolylu, 3pyrazolylu, 5-izoxazolylu a 3-(l,2,4)-triazoIylu;
každé R2 je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, prípadne substituovaného alkylu, ako je aminoalkyl, halogenoalkyl a hydroxyalkyl, alkenylu alebo alkinylu, halogénu, hydroxyskupiny, cykloalkylu, kyanoskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, alkoxyskupiny, aminokarbonylu, alkylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, aralkylaminokarbonylu, alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny a aralkylkarbonylaminoskupinu; alebo R1 a R2 s atómami uhlíka, ku ktorým sú naviazané, spoločne tvoria heterocyklický kruh;
-8R3, R4, R5 a R6 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, halogénu, halogenoalkylu, hydroxyalkylu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, amidu, karboxyalkylu, alkoxyalkylu, ureidoskupiny, acylaminoskupiny, tiolu, acyloxyskupiny, azidoskupiny, alkoxyskupiny, karboxyskupiny, karbonylamidu a alkytiolu;
R8 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z alkylu, alkenylu, alkinylu, OR9, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, dialkylaminoalkenylu, dialkylaminoalkylaminoskupiny, dialkylaminoalkenylaminoskupiny, alkylaminoalkenylaminoskupiny, hydroxyaminoalkenylaminoskupiny, cykloalkylu, heterocykloalkylu, cykloalkylalkylaminoskupiny, heterocyklalkylaminoskupiny, arylu, arylalkylu, arylalkenylu, arylalkinylu a arylalkylaminoskupiny, všetky z nich môžu byť prípadne substituované za predpokladu, že R8 nie je OR9, keď R1 je SO2R8; kde
R9 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, prípadne substituovaného alkylu a alkalického kovu; a
X je jedno z O, S, NH alebo CH2.
Inou skupinou, ktorá je vhodná v tomto aspekte podľa predloženého vynálezu sú arylom substituované pyridíny, pyrimidíny, pyrazíny a triazíny predstavované všeobecným
3 1 v 6 8 11' · ' ' w· vzorcom II, kde, A1, Az a AJ, R až R a R až R sú ako je opísané vyššie za predpokladu, že
1) R2 3 nie je metoxyskupina, ak R5 je trifluórmetyl, R6 je H, X je O a R1 je SO2CH2-fenyl;
2) R2 nie je NH2, ak R1 je metyltioskupina, X je O a dve z A1, A2 a A3 sú N;
3) R2 nie je metyl, ak R1 je SO2R8, kde R8 je metylfenyl, R3 a R4 sú metoxyskupiny, X je S a dve z A1, A2 a A3 sú N;
4) R2 nie je CCI3, ak R1 je CCI3, X je S a dve z A1, A2 a A3 sú N; alebo
-95) R1 a R2 nie sú obidve NH2, ak X je O alebo S a dve z A1, A2 a A3 sú N.
Príklady mostíkov vytvorených spoločne R1 a R2 sú -CH2NCH2-, -C(O)NC(O)- a -C(NH2)=NH-CH=CH-,
Výhodne A1, A2 a A3 sú každé CR2 (pyridyl); alebo A1 je N a A2 a A3sú CR2 (pyrimidinyl); alebo A3 je N a A1 a A2 sú CR2 (pyrimidyl); alebo A2 je N a A1 a A3 sú CR2 (pyrazinyl); alebo A1 a A3 sú N a A2 je CR2 (1,3,5-triazinyl). Výhodnejšie A1, A2 a A3 sú každé CR2 (pyridyl); alebo A1 je N a A2 a A3sú CR2 (pyrimidinyl); alebo A3 je N a A1 a A2 sú CR2 (pyrimidyl); alebo A2 je N a A1 a A3 sú CR2 (pyrazinyl). Najvýhodnejšie A1, A2 a A3 sú každé CR2 (pyridyl); alebo A1 je N a A2 a A3sú CR2 (pyrimidinyl); alebo A3 je N a A1 a A2 sú CR2 (pyrimidyl).
Výhodne R1 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z alkylu prípadne substituovaného halogénom alebo hydroxyskupinou, tiometylu, C(O)R8, SO2R8, 2-imidazolinylu, 2-imidazolylu, 3-pyrazolylu a 5-isoxazolylu, kde R8 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z alkylu, alkenylu, OR9, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, dialkylaminoalkenylu, dialkylaminoalkylaminoskupiny a heterocykloalkylaminoskupiny a všetky z nich môžu byť prípadne substituované za predpokladu, že R8 nieje OR9, keď R1 je SO2R8.
Prednostne je R vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, alkenylu alebo alkinylu, aminoalkylu, aminoskupiny, hydroxyalkylu, alkoxyskupiny, aminokarbonylu, alkylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, aralkylaminokarbonylu, alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny a aralkylkarbonylaminoskupiny, ešte výhodnejšie vodíka, alkylu, alkoxyskupiny, aminoalkylu a aminokarbonylu.
Výhodne R3, R4, R5 a R6 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, halogénu, halogenoalkylu, hydroxyalkylu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny a kyanoskupiny. Výhodnejšie sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, halogénu, halogenoalkylu a nitroskupiny. Uprednostňované významy R3 až R6 zahrňujú vodík, halogén, Ci až Ce halogenoalkyl, Ci až Ce alkyl, C2 až Ce
- 10alkenyl, C2 až Có alkinyl, Ci až Có hydroxyalkyl, nitroskupinu, aminoskupinu, ureidoskupinu, kyanoskupinu, Ci až Có acylamidoskupinu, hydroxyskupinu, tiol, Ci až Có acyloxyskupinu, azidoskupinu, Ci až Có alkoxyskupinu alebo karboxyskupinu. Každá zo skupín R3 až R6 hrá úlohu vodíkového atómu, ktorý môže byť inak prítomný v ktorejkoľvek polohe na arylovom kruhu, ku ktorému je skupina R naviazaná. Najmä výhodné sú tie zlúčeniny, kde R3 a R4 sú obidve vodík, R6 je vodík a R5 je fluór v /?tzra-polohe.
Výhodne R7 je priama alebo rozvetvená alkylová skupina s obsahom 1 až 10 atómov uhlíka, výhodnejšie s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, prípadne substituované s jedným alebo viacerými atómami halogénu, hydroxyskupinami, nitroskupinami, aminoskupinami, kyanoskupinami a alkoxyskupinami.
Výhodne je R8 vybrané zo skupiny pozostávajúcej z alkylu, alkenylu, OR9, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, alkenyminoskupiny, dialkylaminoalkenylu, dialkylaminoalkylaminoskupiny a heterocyklalkylaminoskupiny, pričom všetky môžu byť prípadne substituované, kde R9 je ako definované vyššie, za predpokladu, že R8 nie je OR9, keď R1 je SO2R8.
Výhodne X je O alebo S, výhodnejšie X je O.
Keď X je CH2, R1 je výhodne aminokarbonyl.
Keď A1, A2 a A3 sú každé CR2 a jedno R2 je iné ako H, potom R2 je výhodne v polohe A2. Keď A1 je N, A2 a A3 sú obidve CR2 a jedno R2 je iné ako H, potom R2 je výhodne v polohe A2. Keď A3 je N, A1 a A2 sú obidve CR2 a jedno R2 je iné ako H, potom R2 je výhodne v polohe A . Keď A je N a A a A sú obidve CR a jedno R je iné ako H, potom R2 je výhodne v polohe A1.
V jednom aspekte vynálezu uprednostňované zlúčeniny spadajúce do rozsahu vzorca II zahŕňajú zlúčeniny, kde X je O alebo S. V tomto aspekte vynálezu R1 je výhodne aminokarbonyl a R2 je výhodne vodík. Uprednostňované skupiny R3 až R6 sú ako je opísané vyššie.
- 11 Pretože zlúčeniny vzorca I sú blokátory sodíkových (Na+) kanálov, môže byť množstvo chorôb a podmienok sprostredkovaných vtokom sodíkových iónov liečených s použitím týchto zlúčenín. Preto sa vynález týka spôsobu liečenia, prevencie alebo zmiernenia straty neurónov spojených s mŕtvicou, celkovej alebo miestnej ischémie, CNS traumy, hypoglykémie a chirurgickej, miechovej traumy, ako aj liečenia alebo zmiernenia neurodegeneratívnych ochorení vrátane Alzheimerovej choroby, amyotrofickej laterálnej sklerózy, Parkinsonovej choroby, liečenia alebo zmiernenia úzkosti, kŕčových záchvatov, glaukómu, migrénovej bolesti a svalového kŕča. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tiež vhodné ako činidlá proti hučaniu v ušiach, ako antimanické depresanty, ako lokálne anestetiká, ako antiarytmiká, ako aj na liečenie, prevenciu alebo zmiernenie bolesti vrátane chirurgickej, chronickej alebo neuropatickej bolesti. V každom prípade spôsoby podľa predloženého vynálezu vyžadujú podávanie zvieraťu, ktoré to potrebuje, účinného množstva blokátora sodíkových kanálov podľa tohto vynálezu, alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli alebo preliečiva.
Vynález sa tiež týka arylom substituovaných pyridínov, pyrimidínov, pyrazínov, a triazínov predstavovaných všeobecným vzorcom III:
III
alebo ich farmaceutický prijateľnej soli, preliečiva alebo solvátu, kde.
A1 až AJ, R/ až R°, R6 a X sú definované vyššie v definíciách všeobecných vzorcov I a II.
Uprednostňované zlúčeniny spadajúce do rozsahu všeobecného vzorca III zahŕňajú zlúčeniny, kde R2 je vodík, R8 je aminoskupina a X je O a S. R3 až R6 majú výhodné významy ako sú opísané vyššie vo vzorci II. Ďalej je výhodne R8 vybrané zo skupiny pozostávajúcej z alkylu, alkenylu, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, alkenylamino- 12skupiny, dialkylaminoalkenylu, dialkylaminoalkylaminoskupiny a heterocykloalkylaminoskupiny, pričom všetky môžu byť prípadne substituované.
Ďalej sa vynález týka arylom substituovaných pyridínov, pyrimidínov, pyrazínov a triazínov predstavovaných všeobecným vzorcom IV:
IV
alebo ich farmaceutický prijateľnej soli, preliečiva alebo solvátu, kde:
A1 až A3, R2 až R6, R8 a X sú definované vyššie v definíciách všeobecných vzorcov I až III a R8 vybrané zo skupiny pozostávajúcej z alkylu, alkenylu, alkinylu, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, dialkylaminoalkenylu, dialkylaminoalkylaminoskupiny, cykloalkylu, heterocykloalkylu, cykloalkylaminoskupiny, heterocykloalkylaminoskupiny, arylu, arylalkylu, arylalkenylu, arylalkinylu a arylalkylaminoskupiny, pričom všetky môžu byť prípadne substituované. Výhodne je R8 vybrané zo skupiny pozostávajúcej z alkylu, alkenylu, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, dialkylaminoalkenylu, dialkyíaminoalkylaminoskupiny a heterocykloalkylaminoskupiny, pričom všetky môžu byť prípadne substituované. Ešte výhodnejšie je R8 vybrané zo skupiny pozostávajúcej z prípadne substituovaného alkylu, cykloalkylu, arylu a aminoskupiny. R3 až R6 majú výhodné významy ako je uvedené vyššie vo všeobecnom vzorci II.
Výhodné zlúčeniny spadajúce do rozsahu vzorca IV zahŕňajú zlúčeniny, kde R2 je vodík, R8 je aminoskupina a X je O a S.
- 13 V
Predložený vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca V:
alebo ich farmaceutický prijateľnej soli, preliečiva alebo solvátu, kde:
A1 až A3, R2 až R4 a R7 sú definované vyššie v definíciách všeobecných vzorcov I až IV a X je jedno z O, S, NH, CH2 alebo nie je prítomné.
Výhodné zlúčeniny spadajúce do rozsahu vzorca V zahŕňajú zlúčeniny, kde R2 je vodík, a X je O a S. Výhodne, R7 je priamy alebo rozvetvený reťazec s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, výhodnejšie Ci až C4 alkyl, prípadne substituovaný s jedným alebo viacerými atómami halogénu, najmä fluóru alebo chlóru. R3 a R4 majú výhodné významy ako je opísané vyššie pri vzorci II.
Príklady uprednostňovaných zlúčenín, ktoré sa môžu v spôsobe podľa vynálezu zahŕňajú bez obmedzenia:
4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxamid;
4-[4-(4-nitrofenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxamid;
4-[4-(4-metoxyfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxamid;
4-[4-(4-trifluórmetylfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxamid;
4-[4-(3-chlór-2-kyanofenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxamid;
4-[4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxamid;
4-[4-(2,4-difluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxamid;
4-[4-(2-chlór-4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxamid;
1- [4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidin-2-yl]-etanón;
2- [4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-4-karboxamid;
2-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]-4-metylpyrimidín;
- 142-metyl-4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín;
kyselina 4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxylová;
sodná soľ kyseliny 4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxylovej;
metylamid kyseliny 4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxylovej; dimetylamid kyseliny 4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxylovej; Zerc-butylamid kyseliny 4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxylovej; 2-[4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-4-karboxamid;
kyselina 2-[4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-4-karboxylová;
dimetylamid kyseliny 2-(4- fenoxyfenyl)-6-(dimetylamino)pyrimidín-4-karboxylovej; hydroxyetylamid kyseliny 4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxylovej; hydroxymetylénamid kyseliny 4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxylovej; 2-(2-hydroxyprop-2-yl)- 4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín;
2-morfolin-4-yl-etylamid kyseliny 4-[4-(2,4-difluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2 -karboxylovej;
hydrochloridová soľ 2-(4,5-dihydro-l//-imidazol-2-yl)-4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidínu;
2-(3-pyrazolyl)-4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín;
2-(5-izoxazolyl)-4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín;
2-( 1 -metyl-3 -pyrazolyl)-4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín;
metylamid kyseliny 2-[4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-4-karboxylovej;
-dimetylamino-1 - { 4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl} pyrimidín-2-yl]propenón; 2-tiometyl-4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín;
2-metánsulfonyl-4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín;
2-[4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)fenyl]-4-metylpyrimidín;
4-[4-(4-fluórfenoxy)-3-fluórfenyl]pyrimidín-2-karboxamid; a
2-[4-(4-fluórfenoxy)-3-fluórfenyl]pyrirnidín-4-karboxamid.
Ďalšie vhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu zahŕňajú:
2-metyl-6-(4-fenoxyfenyl)pyridín;
6-(4-fenoxyfenyl)pyridín-2-karboxamid;
2-metyl-6-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyridín;
- 15kyselina 6-(4-fenoxyfenyl)pyridín-2-karboxylová;
metylamid kyseliny 6-(4-fenoxyfenyl)pyridín-2-karboxylovej;
6-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyridín-2-karboxamid;
6-[(4-trifluórmetoxy)fenyl]pyridín-2-karboxamid;
6-(4-(2,4-difluórfenoxy)fenyl]pyridín-2-karboxamid;
6-[4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)fenyl]pyridín-2-karboxamid;
6-[4-(4-fluórfenoxy)-3-fluórfenyl]pyridín-2-karboxamid;
6-[4-(4-trifluórmetylfenoxy)fenyl]pyridín-2-karboxamid;
6-(4-fenoxyfenyl)pyrazín-2-karboxamid;
3,5-diamino-6-(4-fenoxyfenyl)pyrazín-2-karboxamid; a
2-[4-(4-nitrofenoxy)fenyl]-4-metyl-[l,3,5]-triazín.
Ďalšími vhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú:
A-piperidinyletylamid kyseliny 6-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyridínkarboxylovej;
6-(4-férc-butylfenyl)pyridín-2-karboxamid;
6-(4-/7-butylfenyl)pyridín-2-karboxamid;
6-(4-z'-propylfenyl)pyridín-2-karboxamid;
6-(4-tiometylfenyl)pyridín-2-karboxamid;
6-(4-etoxyfenyl)pyridín-2-karboxamid; a
6-(4-metoxyfenyl)pyridín-2-karboxamid.
Navyše vhodné zlúčeniny podľa vynálezu zahŕňajú:
2-dimetylamino-4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín;
etylester kyseliny 4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxylovej;
4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karbamát;
2-chlóretylamid kyseliny 4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxylovej;
1- [4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidin-2-yl]-2,2-dibrómetanón;
metylaminometylénamid kyseliny 4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxylovej hydrochlorid;
2- (3-(1,2,4-triazolyl)]-4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín;
- 16dimetylaminometylénamid kyseliny 2-[4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-4-karboxylovej;
metylester kyseliny 4-[4-(2,4-difluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxylovej; metylester kyseliny 2-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-4-karboxylovej; 2-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]-4-[3-(l,2,4-triazolyl)]pyrimidín;
hydroxymetylénamid kyseliny 4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxylovej;
2-(4-fenoxyfenyl)-6-(dimetylamino)pyrimidín-4-karboxamid;
dimetylamid kyseliny 2-(4-fenoxyfenyl)-6-(dimetylammo)pyrimidín-4-karboxylovej;
2-metyl-3-kyano-6-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyridín;
6-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyridín-2,3-dikarboxamid;
2-metyl-6-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyridín-3-karboxamid; dimetylamid kyseliny 6-(4-fenoxyfenyl)pyridín-2-karboxylovej;
5-kyano-6-(4-fenoxyfenyl)pyridín-2-karboxamid;
5-hydroxy-6-(4-fenoxyfenyl)pyridín-2-karboxamid; a
5-metoxy-6-(4-fenoxyfenyl)pyridín-2-karboxamid.
Vhodnou arylovou skupinou je Ce až Ch aryl, najmä Có až Cio aryl. Typické Cg až Cm arylové skupiny sú fenylové, naftylové, fenantrylové, antracylové, indenylové, azulenylové, bifenylové, bifenylenylové a fluorenylové skupiny.
Vhodné cykloalkylové skupiny sú C3 až C« alkylové. Typické cykloalkylová skupiny zahŕňajú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl.
VTiodným halogénom alebo halogénovými skupinami sú fluór, chlór, bróm a jód.
Vhodnými alkylovými skupinami sú Ci až C10 alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, výhodnejšie Ci až Cô alkylové skupiny. Typické Ci až C10 alkylové skupiny zahŕňajú metylové, etylové, propylové, izopropylové, butylové, sec-butylové, tercbutylové, 3-pentylové, hexylové a oktylové skupiny. Uvažovanou je tiež trimetylénová skupina substituovaná na dvoch susediacich polohách na benzénovom kruhu zlúčenín podľa vynálezu.
- 17Vhodnými alkenylovými skupinami sú C2 až Có alkenylové skupiny, výhodne C2 až C4 alkenyl. Typické C2 až C4 alkenylové skupiny zahŕňajú etenyl, propenyl, izopropenyl, butenyl a .s<?£-butenyl.
Vhodnými alkinylovými skupinami sú C2 až Có alkinylové skupiny, výhodne C2 až C4 alkinyl. Typické C2 až C4 alkenylové skupiny zahŕňajú etinylové, propinylové, izopropinylové, butinylové a 2-butinylové skupiny.
Vhodné arylalkylové skupiny zahŕňajú ktorékoľvek z vyššie uvedených Ci až C10 alkylových skupín substituovaných ktoroukoľvek z vyššie uvedených Có až C14 arylových skupín. Vhodné sú benzyl, fenetyl a naftyimetyl.
Vhodné arylalkenylové skupiny zahŕňajú ktorékoľvek z vyššie uvedených C2 až C4 alkenylových skupín substituovaných ktoroukoľvek z vyššie uvedených Có až C14 arylových skupín.
Vhodné arylalkinylové skupiny zahŕňajú ktorékoľvek z vyššie uvedených C2 až C4 alkinylových skupín substituovaných ktoroukoľvek z vyššie uvedených Có až C14 arylových skupín. Vhodnými sú fenyletinyl a fenylpropinyl.
Vhodné cykloalkylalkylové skupiny zahŕňajú ktorúkoľvek z vyššie uvedených Ci až C10 alkylových skupín substituovanú ktoroukoľvek z vyššie uvedených cykloalkylových skupín.
Vhodné halogenoalkylové skupiny zahŕňajú Ci až C10 alkylové skupiny substituované jedným alebo viacerými atómami fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, napr. fluórmetylové, difluórmetylové, trifluórmetylové, pentafluóretylové, 1,1-difluóretylové a trichlórmetylové skupiny.
Vhodné hydroxyalkylové skupiny zahŕňajú Ci až C10 alkylové skupiny substituované hydroxyskupinou, napr. hydroxymetylové, hydroxyetylové, hydroxypropylové a hydroxybutylové skupiny.
- 18Vhodné alkoxyskupiny zahŕňajú kyslík substituovaný jednou z Ci až Cio alkylových skupín uvedených vyššie.
Vhodné alkyltioskupiny zahŕňajú síru substituovanú jednou z Ci až Cio alkylových skupín uvedených vyššie.
Vhodné acylaminoskupiny sú ktorékoľvek acylskupiny, najmä C2 až Ce alkanoyl alebo Có až Cio aryl(C2 až Có)alkanoyl naviazaný na amínový dusík, napr. acetamidoskupina, propionamidoskupina, butanoylamidoskupina, pentanoylamidoskupina, hexanoylamidoskupina a benzoyl.
Vhodnými acyloxyskupinami sú ktorékoľvek Ci až Có acylové (alkanoylové) skupiny naviazané na oxyskupinu (—O—), napr. acetoxyskupina, propionoyloxyskupina, butanoyloxyskupina, pentanoyloxyskupina, hexanoyloxyskupina a pod.
Termín heterocyklický, ako sa tu používa, znamená nasýtený alebo úplne alebo čiastočne nenasýtený 3 až 7 členný monocyklický, alebo 7 až 10 členný bicyklický kruhový systém, ktorý pozostáva z atómov kyslíka a z 1 až 4 heteroatómov nezávisle vybraných zo skupiny pozostávajúcej z O, N a S, kde atómy dusíka a síry môžu byť prípadne oxidizované, dusík môže byť prípadne kvarternizovaný, a vrátane akejkoľvek bicyklickej skupiny, v ktorej ktorýkoľvek z vyššie definovaných heterocyklických kruhov je fúzovaný s benzénovým kruhom, a kde môže byť heterocyklický kruh substituovaný na atóme uhlíka alebo dusíka, ak je výsledná zlúčenina stabilná. Príklady zahŕňajú, ale neobmedzujú, pyrolidín, piperidín, piperazín, morfolín, imidazolín, pyrazolidín, benzodiazepíny a pod.
Vhodné heterocykloalkylové skupiny zahŕňajú ktorékoľvek vyššie uvedené Ci až Cio alkylové skupiny substituované ktorýmikoľvek z vyššie uvedených heterocyklických skupín.
Vhodné heterocykloalkylaminoskupiny zahŕňajú ktorúkoľvek z vyššie uvedených heterocykloalkylových skupín naviazanú na amínový dusík, ako je napríklad N-piperidinyletylaminoskupina.
Vhodné alkylamino a dialkylaminoskupiny sú -NHR10 a -NR10Rn, kde R10 a R11 sú Ci až Cio alkylové skupiny.
- 19Vhodné dialkylaminoalkylové skupiny zahŕňajú ktorékoľvek vyššie uvedené Ci až Cio alkylové skupiny substituované ktorýmikoľvek z vyššie uvedených dialkylaminoskupín.
Vhodné dialkylaminoalkylaminoskupiny skupiny zahŕňajú ktorékoľvek z vyššie uvedených dialkylaminoalkylových naviazané k amínovému dusíku, ako je napríklad dimetylaminoetylaminoskupina.
Aminokarbonylová skupina je -C(0)NH2.
Vhodnými alkylaminokarbonylovými skupinami sú karbonylové skupiny substituované -NHR10 a -NR1ORU, kde R10 a R11 sú Cj až Cjo alkylové skupiny.
Vhodné alkyltiolskupiny zahŕňajú ktorúkoľvek z vyššie uvedených C] až Cio alkylových skupín substituovanú -SH skupinou.
Karboxylová skupina je -COOH.
Azidoskupina je -N3.
Ureidoskupina je -NH-C(O)-NH2.
Aminoskupina je -NH2.
Amidoskupina je organický zvyšok majúci -NHC(O)- ako funkčnú skupinu.
Prípadné substituenty na R1, R2 a R7 až R11 zahŕňajú ktorýkoľvek z halogénu, halogeno(Ci až Cô)alkylu, arylu, heterocyklu, cykloalkylu, Ci až Ce alkylu, C2 až Ce alkenylu, C2 až Ce alkinylu, aryl(Ci až Cč)alkylu, aryl(C2 až Cô)alkenylu, aryl(C2 až Có)alkinylu, cykloalkyl(Ci až Có)alkylu, heterocyklo(Ci až Côjalkylu, hydroxy(Ci až Céjalkylu, amino(Ci až Côjalkylu, karboxy(Ci až Ce)alkylu, alkoxy(Ci až Cé)alkylu, nitroskupiny, aminoskupiny, ureidoskupiny, kyanoskupiny, acylaminoskupiny, hydroxyskupiny, tiolu, acyloxyskupiny azidoskupiny, alkoxyskupiny, karboxyskupiny, aminokarbonylskupiny, a Ci až Ce
-20alkyltiolskupiny uvedených vyššie. Výhodné prípadné substitenty zahŕňajú: halogén, halogeno(Ci až Cójalkyl, hydroxy(Ci až Cójalkyl, amino(Ci až Cójalkyl, hydroxyskupinu, nitroskupinu, (Ci až Cójalkyl, alkoxyskupinu a aminoskupinu.
Určité zlúčeniny vzorca I až V môžu existovať ako optické izoméry a vynález zahŕňa racemické zmesi takýchto optických izomérov ako aj individuálne enantioméry, ktoré môžu byť oddelené podľa spôsobov, ktoré sú dobre známe pre odborníkov.
Príklady farmaceutický prijateľných adičných solí zahŕňajú adičné soli anorganických a organických kyselín ako je hydrochlorid, hydrobromid, fosforečnan, síran, citran, mliečnan, vínan, maleát, fumarát, mandľan, octan, dichlóracetát a šťavelan.
Príklady preliečiv zahŕňajú estery alebo amidy všeobecných vzorcov I až V s R , R , R4, R5 a R6 ako hydroxyalkyl alebo aminoalkyl a môžu sa pripraviť reakciou týchto zlúčenín s anhydridmi ako je napríklad sukcínanhydrid.
Vynález sa tiež týka spôsobu liečenia porúch zodpovedných za blokádu sodíkových kanálov u zvierat, ktoré na túto chorobu trpia. Obzvlášť výhodné uskutočnenia arylom substituovaných heteroarylových zlúčenín na použitie v spôsobe podľa predloženého vynálezu sú predstavované vyššie definovanými všeobecnými vzorcami I až V.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu pripraviť s použitím metód zo stavu techniky známych odborníkom. 4-Arylpyrimidínové deriváty zlúčenín všeobecného vzorca III sa môžu pripraviť ako je znázornené príkladnými reakciami v schéme 1. Tvorba pyrimidínového kruhu sa uskutočnila tak, ako ju opísal Fischer, G. W. (J. Heterocyclic Chem. 30: 1517-1519 (1993)), a Domagala, J. M. a kol. (J. Heterocyclic Chem. 26: 1147-1158 (1989)). Na oxidáciu metylpyrimidínu sa využila metóda opísaná Sakamotom, T. a kol. (Chem. Pharm. Bull. 28: 571-577(1980)).
-21 Schéma 1
Pyrazínové deriváty zlúčenín vzorca III sa môžu pripraviť ako je opísané v príkladných reakciách v schéme 2 s použitím metódy opísanej Othom, A. a kol. (J. Heterocyclic Chem. 20: 311-320 (1983)), Satom, N. a kol. (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 121: 3167-3172 (1997)) a Gainerom (J. Org. Chem. 24: 691 (1959)).
Schéma 2
-222-Arylpyrimidínové deriváty zlúčenín vzorca III sa môžu pripraviť ako je znázornené v schéme 3. Pyrimidínový kruh sa pripravil podľa metódy ako je opísal Burdeska, K. a kol. (Helv. Chim. Acta 64: 113-152 (1981)).
Schéma 3
2-Arylpyrimidín-4-karboxamidy sa tiež môžu pripraviť reakciou 2-chlórpyrimidín-4-karboxamidu a kyseliny borónovej alebo boronátu ako je ukázané v schéme 4.
Schéma 4
-23 2-Chlórpyrimidín-4-karboxamid sa pripraví zo 4-metyl-2-pyrimidinylhydrochloridu s použitím postupu Davesa a kol. (J. Heterocycl. Chem. 1: 130-133 (1964)). Chlorid sa potom zlúči s kyselinou borónovou alebo boronátom podľa postupu opísaného vyššie.
Pyrimidínamidy vzorca ΠΙ sa môžu syntetizovať podľa schémy 5:
Schéma 5
Br
Kyselina 6-brómpikolínová (komerčne dostupná napr. od Aldrich) sa premenila na zodpovedajúci amid a zlúčila sa s kyselinou aryloborónovou v prítomnosti katalytickej zlúčeniny Pd(P(fenyl)3)4. Pozri napríklad Daines, R. a kol. (Bioorg. Med. Chem. Letí. 7: 26732676 (1997)). Kyseliny borónové sú komerčne dostupné alebo sa môžu tiež pripraviť zo zodpovedajúcich bromidov alebo jodidov cez Grignardové činidlá alebo organolítne zlúčeniny s použitím postupov Bettmana a kol. (J. Am. Chem. Soc. 56: 1865-1866 (1934)), Baldwina, J. E. a kol. (Tetrahedron Lett. 39: 707-710) (1998)), Li, J. J. a kol. (J. Med. Chem. 38: 4570-4578 (1995)) a Piettreho, S. R. a kol. (J. Med. Chem. 40: 4208-4221 (1997)). Namiesto použitia borónových kyselín sa môžu použiť arylboronáty, ktoré sa môžu pripraviť z arylbromidov, jodidov a triflátov s použitím postupu podľa Muratu, M. a kol. (J. Org. Chem. 65: 164-168 (2000)), a zlúčením postupu podľa Girouxa, A. a kol. (Tetrahedron 38: 3841 (1997)).
Alternatívne sa 2-bróm-6-metylpyridín môže zlúčiť s kyselinou 4-brómborónovou a vytvorený bromid sa podrobí Ullmanovej syntéze s fenolom v prítomnosti CS2CO3 a
-24medeného prášku (Buchwald, S. L. a kol., J. Am. Chem. Soc. 119: 10539-10540 (1997)). Metylová skupina na pyridíne sa potom premení v dvoch krokoch na požadovaný amid s použitím postupu opísaného vyššie.
Schéma 6
Pyrazíny sa môžu pripraviť zlúčením vhodne substituovaného 6-halogenopyrazínu s kyselinou arylborónovou s použitím postupu opísaného pri syntéze zodpovedajúceho pyridínu ako je znázornené v schéme 7.
Schéma 7
-251,3,5-Triazíny podľa predloženého vynálezu sa môžu pripraviť napríklad s použitím nasledujúceho postupu podľa Chena a kol. (J. Org. Chem. 60: 8428-8430 (1995)):
Schéma 8
5-Aryl-l,2,4-triazíny podľa vynálezu sa môžu pripraviť s použitím postupu Bensona, S. a kol. (J. Org. Chem. 55: 3257-3269 (1990)) ako je uvedené v schéme 9. Etyltiooxamát (Aldrich) sa môže premeniť na zodpovedajúci hydrazón s použitím postupu Raetza a Schroedera (J. Org. Chem. 23: 1931-1933 (1958)).
Schéma 9
-263-Aryl-l,2,4-triazíny podľa vynálezu sa môžu pripraviť podľa schémy 10. Sodná soľ hydrazínu s môžu pridať k benzonitrilu s použitím postupu podľa Kauffmanna, T. a kol. (Angew. Chem. 75: 344 (1963)). Tvorba triazínového kruhu sa môže uskutočniť podľa Shkurkova, O. P. a kol. (Chem. Heterocycl. Compd. (Eng. Transl.) 23: 216-221 (1987)). Konverzia na požadovaný amid sa môže uskutočniť ako je opísané Rykowskim a Makoszom (Tetrahedron Lett. 25: 4795-4796 (1984)) a Rykowskim, A. a kol. (J. Heterocyl. Chem. 33: 1567-1572 (1996)).
Schéma 10
Zlúčeniny vzorca V sa môžu pripraviť postupmi opísanými vyššie s použitím vhodných východiskových zlúčenín.
Zlúčeniny podľa vynálezu boli testované elektrofyziologickými testami na oddelených hipokampálnych neurónoch na aktivitu blokátorov sodíkových kanálov. Tieto zlúčeniny by sa tiež mohli testovať na viazanie k neurónovým sodíkovým kanálom, ktoré sú závislé od napätia, s použitím krysích membrán z predného mozgu a [3H]BTX-B.
Sodíkové kanály sú veľké transmebránové proteíny, ktoré sú exprimované v rôznych tkanivách. Sú citlivé na napätie a sú zodpovedné za rýchly nárast prestupu Na+ ako odpovede
-27na depolarizáciu spojenú s pôsobením napätia v mnohých excitovateľných bunkách vrátane svalových, nervových a srdcových buniek.
Jeden aspekt predloženého vynálezu je objav mechanizmu pôsobenia tu opísaných zlúčenín ako špecifických blokátorov Na+ kanálov. Na základe objavu tohto mechanizmu sú tieto zlúčeniny vhodné na liečenie alebo prevenciu strát neurónov kvôli miestnej alebo celkovej ischémií a na liečenie alebo prevenciu neurodegeneratívnych porúch vrátane ALS, úzkosti a epilepsie. Tiež sa očakáva, že sú účinné na liečenie, prevenciu alebo zmiernenie neuropatickej bolesti, chirurgickej bolesti, chronickej bolesti a hučania v ušiach. Tieto zlúčeniny sú tiež vhodné ako antiarytmiká, anestetiká a antimanické depresanty.
Predložený vynález sa týka zlúčenín všeobecných vzorcov I až V, ktoré sú blokátory sodíkových kanálov citlivých na napätie. Podľa predloženého vynálezu zlúčeniny majúce výhodné vlastnosti na blokovanie sodíkových kanálov vykazujú IC50 okolo 100 μΜ alebo menej v tu opísanom elektrofyziologickom teste. Najvýhodnejšie zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú IC50 10 μΜ alebo menej. Výhodnejšie zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vykazujú IC50 okolo 1 μΜ alebo menej. Substituované heteroarylové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu testovať na ich aktivitu pri blokáde Na+ kanálov prostredníctvom nasledujúcich elektrofyziologických testov a testov viazania:
Elektrofyziologický test 1:
Príprava buniek: laboratórne sa priparavila HEK-239 (NaIIA-B2) bunková línia stabilne exprimujúca rBIIA izoformu Na+ kanálov. Bunky sa kultivovali s použitím štandardných techník ako bolo opísané (Verdoorn, T. A. a kol., Neurón 4: 919-928 (1990)). Na elektrofyziológiu sa bunky umiestnili na Cellware 35 mm Petriho misky potiahnuté poly-Dlyzínom (BIOCOAT, Becton Dickinson) pri hustote približne 104 buniek/miska na deň opätovného naočkovania zo súbežných kultúr. Očakávalo sa, že bunky budú vhodné na záznamy počas 2 až 3 dní po nanesení.
Záznamy Na+ prúdov citlivých na napätie pri umelom udržaní membránového potenciálu na určitej úrovni („patch-clamp“ technika): záznamy týkajúce sa buniek pri umelom udržaní membránového potenciálu na určitej úrovni sa uskutočnili s bežnou „patch-28clamp“ technikou (Hamill a kol., Pfluegers Árch. 391: 85-100 (1981)) so zosilňovačom Axopatch 200A (Axon Instruments, Foster City, CA). Záznamová komora bola nepretržite premývaná s vonkajším roztokom (150 mM NaCl, 5,4 mM KCI, 1,8 mM CaCL, 1 mM MgCL, 10 mM HEPES, 10 mM glukóza, pH 7,4 upravené s NaOH, osmolalita približne 320 mmol/kg) pri rýchlosti približne 1 ml/min. Záznamové pipety boli vytiahnuté z tenkostenných kapilár (WPI, Sarasota, Fl) a vyleštené ohňom. Odpory pipiet boli v rozsahu od 1 do 3 ΜΩ, pričom boli plnené s vnútorným roztokom obsahujúcim (v mM): 130 CsF, 20 NaCl, 2 MgCU, 10 EGTA, 10 HEPES, pH upravené na 7,4 s CsOH, osmolalita približne 310 mmol/kg. Liečivá a intervenčné vyplachovania sa aplikovali cez lineárny rad prietokových rúrok (Drummond Microcaps 2 μΐ s dĺžkou 64 mm). Zlúčeniny sa rozpustili v dimetylsufloxide (DMSO) za vzniku 30 mM zásobného roztoku, ktorý sa následne zriedil do vonkajšieho roztoku za poskytnutia výsledných koncentrácií 0,1 až 100 μΜ. Pri najvyššej koncentrácii (1 %), DMSO inhiboval veľkosť prúdu Na+ iba mierne. Prúdy sa zaznamenávali pri izbovej teplote (22 až 25 °C), filtrovali pri 3 kHz s aktívnym 8 pólovým Besselovým filtrom (Frequency Devices, Haverhill, MA), digitalizovali v 10 až 50 ps intervaloch a zhromažďovali s použitím Digidata 1200 analógovo/digitálnym rozhraním so softvérom Pclampó/Clampex (Axon Instruments). Sériový odpor sa rušil typicky do 75 %, ak to bolo potrebné.
Na testovanie účinnosti a kinetiky inhibície Na+ kanálov zlúčeninami sa používali nasledujúce protokoly pulzného napätia (obr. 1).
A
V.
v.
1
—-
í
B medzera
medzera
v.
-//—>v.Obr. 1 Protokoly pulzného napätia. A. IV-krivky. C. Inaktivácia v ustálenom stave. B. Kinetika opätovného nanášania. D. Časový priebeh viazania.
-29Vzťah prúd-napätie (IV krivka), protokol A sa použil na znázornenie napätia, pri ktorom sa dosiahol maximálny vnútorný prúd Na+. Toto napätie sa použilo počas experimentu ako testovacie napätie Vt. Krivka s ustálenou inaktiváciou alebo dostupnosťou, protokol C, sa použil na dosiahnutie napätia, pri ktorom prebieha takmer úplná inaktivácia (> 95 %) Na+ kanálov; slúži ako napätie na kondicionovanie prepulzu Vc počas experimentu. Protokol B uvádza rýchlosť ako sa kanály obnovujú z inaktivácie pri prepólovanom napätí. Toto umožňuje nadstaviť trvanie prepólovacej medzery, ktorá sa používa na meranie kinetiky viazania zlúčenín k inaktivovaným Na+ kanálov (protokol D). Kanál s nánosom za kontrolných podmienok bol rýchly (> 90 % obnovenie počas prvých 5 až 10 ms). Ak liečivo podstatne spomaľuje nanášaci proces, potom bude možné (protokol D) presne zmerať kínetiku viazania inhibítoru k inaktivovaným kanálom ako aj ustálenú afinitu (k+ a Kj). Na stanovenie hodnôt k+ sa naniesol pokles pikových prúdov v po sebe idúcich testoch s meniacou sa dĺžkou pre-pulsu ako funkcia trvania pre-pulsu a stanovila sa časová konštanta (τ) mono-exponenciálnym grafom. Graf l/τ ako funkcia koncentrácie antagonistu potom umožnil výpočet pomerov makroskopického viazania antagonistov. Na stanovenie hodnôt Kj krivky parciálnej inhibície merané frakčnými odpoveďami v ustálenom stave boli preložené logaritmickou rovnicou;
I/Ikontroia = 1/1 + ([antagonista]/(Kj)p) rovnica 1, kde Ikontrou je maximálny prúd Na+ v neprítomnosti antagonistu, [antagonista] je koncentrácia liečiva, K je koncentrácia antagonistu, ktorá znižuje maximálnu inhibíciu na polovicu a p je faktor sklonu.
Elektrofyziologický test 2
Elektrofyziologický test 2 sa použil na meranie účinností zlúčenín podľa vynálezu rBIIa/beta 1 sodíkových kanálov exprimovaných v oocytoch Xenopus.
Príprava cRNA kódujúcej klonovaný krysí mozog typu Ha (rBil a) a beta 1 (β1)\ cDNA klony kódujúce podjednotku krysieho mozgu beta 1 sa klonovali v laboratórnom prostredí s použitím štandamých metód Kyseliny mRNA sa pripravili štandardnými
-30metódami. mRNA kódujúce rBIIa poskytol Dr. A. Golden (UC Irvine). Kyseliny mRNA sa zriedili a uchovávali pri -80 °C v 1 μΐ podieloch až do nadávkovania.
Príprava oocytov: Dospelé samice Xenopus laevis sa anestetizovali (20 až 40) s použitím 0,15 % etylesteru kyseliny 3-aminobenzoovej (MS-222) podľa nasledujúcich postupov (Woodward, R. M., a kol., Mol. Pharmacol. 41: 89-103 (1992)).
Dva až šesť vaječníkových lalokov sa chirurgicky odstránilo. Oocyty vo vývojových štádiách V až VI sa oddelili vyrezaním z vaječníku, oocyty boli ešte obklopené obaľujúcimi vaječníkovými tkanivami. Oocyty sa defolikulovali v deň chirurgického zákroku spracovaním s kolagenázou (0,5 mg/ml Sigma Type I alebo Boehringer Mannheim Type A, počas 0,5 až 1 hodiny). Spracované oocyty sa odstred’ovali na odstránenie epitelu, rýchlo sa premyli a uchovávali vBarthovom médiu s obsahom 88 mM NaCl, 1 mM KC1, 0,41 mM CaCU, 0,33 mM Ca(NO3)2, 0,82 mM MgSOzt, 2,4 mM NaHCO3, 5 mM HEPES, pH 7,4 sa upravili s 0,1 mg/ml gentamycínsulfátu.
Mikro-injekcia oocytov. Defolikulované oocyty sa injektovali s mikro-injekciou s použitím injekčného systému Nanoject (Drummond Scientific Co., Broomall, PA). Injekčné pipety boli šikmo zrezané, aby sa minimalizovalo zanášanie. Priemer hrotu injekčných pipiet bol 15 až 35 μιη. Oocyty sa mikro-injektovali s približne 50 nl zmesí 1 : 10 cRNA a rBIIa alebo beta 1.
Elektrofyziológia: Odpovede na membránové prúdy sa zaznamenávali v Ringerovom roztoku s obsahom 115 mM NaCl, 2 mM KCL, 1,8 mM CaCb, 5 mM HEPES, pH 7,4. Elekrické záznamy sa vykonali s použitím bežných dvoj-elektródových napäťových svoriek (Dagan TEV-200) počas obdobia v rozsahu 1 až 7 dní po injekcii. Záznamová komora bola jednoduchá gravitačné plnená prietoková komora (objem 100 až 500 ml v závislosti od nastavenia nasávacieho ventilátora). Oocyty za umiestnili do záznamovej komory, prepichli s elektródami a kontinuálne preplachovali (5 až 15 ml/min) sRingerovým roztokom. Testované zlúčeniny sa nanášali premývaním kúpeľom.
Protokoly napätia na vyvolanie prúdov v sodíkových kanáloch', štandardný udržiavací potenciál pre celkový potenciál oocytov bol - 120 m V. Štandardné pomery medzi prúdom a
-31 potenciálom sa zistili 40 ms depolarizačnými krokmi vychádzajúc zo - 60 mV až + 50 mV v 10 m V inkrementoch. Pikové prúdy sa merali ako maximálny negatívny prúd po krokoch depolarizácie. Zaznamenala sa maximálna prúdová odpoveď a použila sa v nasledujúcom napäťovom protokole.
Dôvodom bolo zistiť zlúčeniny, ktoré sú modifikátory neurónových sodíkových kanálov závislé na stave. Prednostne zlúčeniny majú nízku afinitu k pokoj ovému/uzavretému stavu kanálov, ale vysokú afinitu k inaktivovanému stavu. Nasledujúci protokol sa použil na meranie afinity zlúčenín k inaktivovanému stavu. Oocyty sa udržiavali pri udržiavacom napätí - 120 mV. Pri tomto membránovom potenciáli by takmer všetky kanály mali byť v uzavretom stave. Potom sa uskutočnila 4-sekundová depolarizácia k tomuto napätí, pričom sa určil maximálny prúd. Na konci tejto depolarizácie, mali byť takmer všetky kanály v inaktivovanom stave. Potom sa uskutočnil 10 ms trvajúci depolarizačný krok na prenesenie niektorých kanálov z inaktivovaného stavu. Po tejto depolarizácii sa použil konečný depolarizačný skúšobný impulz na testovanie sodíkového prúdu po tejto predĺženej depolarizácii (analýzu pozri nižšie). Sodíkové prúdy sa merali pri tomto testovacom impulze pred a po aplikácii testovanej zlúčeniny. Údaje sa potom vyhodnotili s použitím softvéru pClamp 8.0 a analyzovali so softvérom „clampfit“ (Axon Instruments).
Analýza údajov: Zdanlivé inhibičné konštanty (hodnoty Kj) pre antagonisty sa stanovili z jednobodových údajov o inhibícii s použitím nasledujúcej rovnice (odvodená z Cheng-Prusoffovej rovnice) (Leff. a I. G. Dougall, TiPS 14: 110-112 (1993)).
Kí = (FR/1 -FR)*[liečivo] rov. 2, kde FR je odpoveď frakcie a je definovaná ako pomer sodíkového prúdu určeného z konečného testovacieho depolarizačného impulzu pred aplikáciou liečiva a sodíkového prúdu meraného v prítomnosti liečiva;
[liečivo] je koncentrácia použitého liečiva.
Liečivá: Liečivá boli na začiatku pripravené pri koncentráciách 2 až 10 mM v DMSO. Potom sa urobili zriedenia na vytvorenie sérií DMSO zásobných roztokov v rozsahu 0,3 μΜ
-32až 10 mM, v závislosti na účinnosti zlúčeniny. Pracovné roztoky sa pripravili 1000 až 3000 násobným zriedením zásobných roztokov v Ringerovom roztoku. Pri týchto zriedeniach mal DMSO samotný malý alebo nemerateľný vplyv na odpovede membránového prúdu. Zásobné roztoky DMSO s liečivami sa uchovávali v tme pri 4 °C. Ringerove roztoky liečiv sa pripravovali čerstvé každý deň.
Test viazania in vitro
Schopnosť zlúčenín podľa predloženého vynálezu modulovať buď miesto 1 alebo miesto 2 Na+ kanálov sa určil prostredníctvom nasledujúceho postupu úplne opísaného v Yasushi, J. Biol. Chem. 261: 6149-6152 (1986) alebo Creveling, Mol. Pharmacol. 23: 350358 (1983). Membrány s krysích predných mozgov sa použili ako zdroje Na+ proteínových kanálov. Testy viazania sa uskutočnili v 130 μΜ cholínchloride pri 37 °C počas 60 minútovej inkubácie s [ Hjsaxitoxínom a [ Hjbatrachotoxínom ako rádioligandov pre miesto 1 alebo miesto 2.
Farmakológia in vivo
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu testovať na ich antikonvulzívnu účinnosť in vivo po i.v., p.o. alebo i.p. injekcii s použitím množstva antikonvulzívnych testov u myší, vrátane testu na maximálny záchvat vyvolaný elektrošokom (MES). Maximálny záchvat elektrošokom sa vyvolal u samcov NSA myší s hmotnosťou 15 až 20 g a samcov krýs Sprague-Dawley s hmotnosťou medzi 200 až 225 g aplikáciou prúdu (50 mA, 60 pulzov/s, so šírkou pulzu 0,8 ms, počas 1 s, D.C., myš; 99 mA, 125 pulzov/s, so šírkou pulzu 0,8 ms, počas 1 s, D.C., krysy) s použitím zariadenia Ugo Basile ECT (Model 7801). Myši sa uchytili zovretím ich voľnej kože na povrchu chrbta a oproti dvom rohovkám sa ľahko pridržiavali rohovkové elektródy potiahnuté fyziologickým roztokom. Krysy sa mohli voľne pohybovať po povrchu pracovného stola a použili sa elektródy pripnuté na ušiach. Prúd sa aplikoval a zvieratá sa pozorovali počas 30 s na prebiehanie odpovede svalového vystierača zadnej končatiny. Svalový záchvat sa definoval ako predĺženie zadnej končatiny v rozsahu 90 stupňov od roviny tela. Výsledky sa spracovali výpočtom.
Zlúčeniny sa môžu testovať na ich antinociceptívny účinok vo formalínovom modeli ako je opísané v Hunskaar, S., O. B. Fasmer a K. Hole, J. Neurosci. Methods 14: 69-76
-33 (1985). Vo všetkých experimentoch sa použili samci myši Swiss Webster NIH ( 20 až 30 g, Harlan, San Diego, C A). V deň experimentu sa odobrala potrava. Myši sa umiestnili do nádoby Plexiglass na najmenej jednu hodinu na prispôsobenie sa prostrediu. Po prispôsobení sa myši odvážili a podala sa im zlúčenina intraperitoneálne alebo perorálne, alebo sa im podal vhodný objem vehicula (10 % Tween-80). Pätnásť minút po intraperitoneálnom podaní a 30 minút po perorálnom podaní sa myšiam vpichol formalín (20 μΐ 5 % formaldehydového roztoku vo fyziologickom roztoku) do chrbtovej strany pravej zadnej labky. Myši sa preniesli do nádoby Plexiglass a sledovali sa počas doby, keď nastalo lízanie alebo hryzenie si pichnutej labky. Časy lízania alebo hryzenia sa zaznamenali v 5 minútových intervaloch počas 1 hodiny po formalínovej injekcii. Všetky experimenty sa uskutočnili spôsobom slepého pokusu počas svetelného cyklu. Skorá fáza formalínovej odpovede sa merala ako lízanie/hryzenie medzi 0 až 5 minútami a neskorá fáza sa merala od 15 až 50 minút. Rozdiely medzi vehikulom a liečivom ošetrovaných skupín sa analyzovali jednosmernou analýzou viariancie (ANOVA). Hodnota P < 0,05 sa považovala za významnú. Ak nastala účinnosť v blokovaní akútnej a druhej fázy formalínom vyvolanej aktivity s lízaním labky, zlúčeniny sa považovali za účinné pri akútnej a chronickej bolesti.
Zlúčeniny sa môžu testovať na ich možnú účinnosť pri liečení chronickej bolesti (antialodynické a antihyperalgesívne aktivity) v Chungovom modeli periferálnej neuropatie. Samce krýs Sprague-Dawly vážiace 200 až 225 g sa anestetizovali shalotanom (1 až 3 % v zmesi 70 % vzduch a 30 % kyslík) a počas ich anestézie sa regulovala ich telesná teplota s použitím homeotermickej prikrývky. Potom sa urobil 2 cm stredový rez na chrbte v úrovniach L5 a L6 a bilaterálne sa roztiahli paravertebrálne skupiny svalov. Spinálne nervy L5 a L6 sa potom vyňali, izolovali a pevne sa upevnili so 6-0 hodvábnym švom. Uskutočnila sa simultánna operácia kontralaterálnymi spinálnymi nervami L5 a L6 ako negatívna kontrola.
Hmatová alodýnia'. Krysy sa preniesli do zvýšenej testovacej nádoby s drôtenou podlahou a nechali sa aklimatizovať počas 5 až 10 minút. Na plochý povrch zadnej labky sa aplikovali série Semmes-Weinsteinových vlákien na určenie prahovej hodnoty odtiahnutia u zvierat. Prvé použité vlákno malo vzperovú hmotnosť 9,1 gms (0,96 log hodnotu) a aplikovalo sa 5-krát na zistenie, či sa dostavila odpoveď odtiahnutia. Ak zviera malo odťahovaciu odpoveď potom sa aplikovalo ďalšie ľahšie vlákno v sérii 5-krát na určenie, či by sa mohla vyvolať odpoveď. Tento postup sa opakoval nasledujúcimi ešte menšími
-34vláknami, pokiaľ nenastala žiadna odpoveď a zaznamenalo sa najľahšie vlákno, ktoré vyvolalo odpoveď. Ak zviera nemalo žiadnu odpoveď z počiatočného 9,1 gms vlákna, potom sa aplikovali vlákna so zvýšenou hmotnosťou pokiaľ sa nevyvolala odpoveď a toto vlákno sa zaznamenalo. Pre každé zviera sa urobili tri merania pri každom časovom bode na stanovenie priemernej prahovej hodnoty odťahovania. Testy sa uskutočnili pri 1, 2, 4 a 24 hodín pred a po podaní liečiva. Testy na hmatovú alodýniu a mechanickú hyperagéziu sa uskutočnili súbežne.
Mechanická hyperalgézia'. Krysy sa preniesli do zvýšených testovacích klietok s drôtenou podlahou a nechali sa aklimatizovať počas 5 až 10 minút. Mierne tupá ihla sa dotkla plochého povrchu zadnej labky a spôsobila jamôčku bez preniknutia cez kožu. Pichnutie do kontrolných labiek typicky vyvolávalo rýchlu odťahovú reakciu, príliš krátku na zaznamenanie so stopkami a priradil sa je čas odtiahnutia 0,5 sekundy. Skúšaná labka neuropatických zvierat vykazovala prehnanú odťahovú odpoveď na tupú ihlu. Maximálny odťahový čas 10 sekúnd sa použil ako čas prerušenia. Odťahové časy pre obidve labky zvierat sa merali trikrát pri každom časovom bode s päťminútovou relaxačnou prestávkou medzi aplikáciami. Tri merania sa použili na generáciu priemerných odťahovacích časov. Testy hmatovej alodýnie a mechanickej heperalgézie sa uskutočnili súbežne.
Zlúčeniny sa môžu testovať na ich ochrannú účinnosť na nervy po miestnej a celkovej ischémii vyvolanej u krýs alebo škrečkov podľa postupov opísaných v Buchan a kol. (Stroke, Suppl. 148-152 (1993)) a Sheardown a kol. (Eur. J. Pharmacol. 236: 347-353 (1993)) a Graham a kol. (J. Pharmacol. Exp. Therap. 276: 1-4 (1996)).
Zlúčeniny sa môžu testovať na ich neuroprotektívnú účinnosť po traumatickom spinálnom poranení chrbtice podľa postupov opísaných vo Wrathall a kol. (Exp. Neurology 137: 119-126 (1996)) a Iwasaki a kol. (J. Neuro Sci. 134: 21-25(1995)).
Prostriedky podľa vynálezu zahŕňajú všetky prostriedky, kde sú zlúčeniny podľa vynálezu obsiahnuté v množstve, ktoré je účinné na dosiahnutie zamýšľaného cieľa. Zatiaľ čo sa menia jednotlivé potreby, stanovenie optimálnych rozsahov účinných množstiev každej zložky je v rámci stavu techniky. Typicky sa môžu zlúčeniny podávať cicavcom, napr. ľuďom, orálne v dávkach 0,0025 až 50 mg/deň/kg telesnej hmotnosti cicavca liečeného na epilepsiu, neurodegeneratívne ochorenia, anestézu, arytmiu, manickú depresiu a bolesť alebo
-35ekvivalentného množstva ich farmaceutický prijateľných solí. Na intramuskulárnu injekciu je dávka vo všeobecnosti jednou polovicou orálnej dávky.
V spôsobe liečenia alebo prevencie straty neurónov v celkovej alebo miestnej ischémii, poranení mozgu a miechy, hypoxie, hypoglykémie, stavov epilepsie a chirurgických zákrokoch, sa zlúčenina môže podávať intravenóznou injekciou v dávkach okolo 0,025 až okolo 10 mg/kg.
Jednotková orálna dávka môže obsahovať od okolo 0,01 až okolo 50 mg, výhodne okolo 0,1 až okolo 10 mg zlúčeniny. Jednotková dávka sa môže podávať jeden alebo viackrát denne ako jedna alebo niekoľko tabliet, z ktorých každá obsahuje od okolo 0,1 až okolo 10, výhodne okolo 0,25 až 50 mg zlúčeniny alebo jej solvátov.
Navyše k podávaniu zlúčeniny ako čistej chemikálie, môžu sa zlúčeniny podľa vynálezu podávať ako časť farmaceutického prostriedku s obsahom vhodných farmaceutický prijateľných nosičov, ktoré pozostávajú z excipientov a pomocných látok umožňujúcich spracovanie zlúčenín do prostriedkov na farmaceutické použitie. Výhodné sú hlavne také prostriedky, ktoré sa môžu podávať orálne a ktoré sa môžu použiť v uprednostňovaných typoch podávania ako sú tabletky, dražé a kapsuly a také, ktoré sa môžu podávať rektálne, ako čapíky, ako aj vo forme vhodných roztokov na podávanie injekciou alebo orálne, obsahujú 0,01 až 99 %, výhodne od okolo 0,25 až 75 % účinnej(ých) látky(ok) spoločne s excipientom.
Do rozsahu predloženého vynálezu spadajú tiež netoxické farmaceutický prijateľné soli zlúčenín podľa vynálezu. Adičné soli kyselín sa vytvárajú zmiešaním roztoku jednotlivej heteroarylovej zlúčeniny podľa vynálezu a farmaceutický prijateľnej netoxickej kyseliny ako je napríklad kyselina chlorovodíková, fumarová, maleínová sukcínová, octová, citrónová, vínna, uhličitá, forsforečná, šťavelová, dichlóroctová a pod. Zásadité soli sa vytvárajú zmiešaním roztoku heteroarylovej zlúčeniny podľa vynálezu s roztokom farmaceutický prijateľnej netoxickej zásady ako je hydroxid sodný, draselný, cholínhydroxid, uhličitan sodný apod.
-36Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sa tiež môžu podávať zvieraťu, ktoré môže využívať prospešné účinky zlúčenín podľa vynálezu. Najskôr sú medzi takýmito zvieratami cicavce, napr. ľudia, hoci nie je úmyslom predložený vynález obmedzovať.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sa môžu podávať akýmkoľvek spôsobom, ktorým sa dosiahne ich zamýšľaný cieľ použitia. Napríklad podávanie môže byť parenterálne, subkutánne, intravenózne, intramuskulárne, intraperitoneálne, transdermálne alebo cez sliznicu. Alternatívne alebo súbežne sa môžu podávať orálnou cestou. Podávané dávkovanie bude závisieť na veku, zdraví a hmotnosti prijímateľa, druhu spolu prebiehajúcej liečby, ak je nejaká, frekvencii liečenia, a povahe požadovaného účinku.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sa vyrábajú spôsobom, ktorý je sám o sebe známy, napríklad pomocou bežného zmiešavania, granulácie, vyrábania dražé, rozpúšťaním alebo lyofilizáciou. Takto sa farmaceutické prostriedky na orálne použitie môžu získať kombináciou účinných látok s tuhými excipientami, prípadne mletím výslednej zmesi a spracovaním zmesi granúl po pridaní vhodných pomocných látok, ak sa požadujú alebo sú potrebné, na získanie tabliet alebo jadier dražé.
Vhodné excipienty sú najmä plnivá ako sú sacharidy, napríklad laktóza alebo sacharóza, manitol alebo sorbitol, prípravky z celulózy a/alebo fosforečnanov vápenatých, ako je fosforečnan vápenatý a hydrogén fosforečnan vápenatý, ako aj spojivá ako sú škrobová pasta, s použitím napríklad kukuričného škrobu, pšeničného škrobu, ryžového škrobu, paradajkového škrobu, želatíny, tragakantu, metylcelulózy, hydroxypropylmetylcelulózy, karboxymetylcelulózy sodnej alebo polyvinylpyrolidónu. Ak sa to požaduje môžu sa pridať dezintegračné činidlá ako sú napríklad vyššie uvedené škroby a tiež karboxymetylové škroby, zosieťovaný polyvinylpyrolidón, agar alebo kyselina alginová a jej soľ ako je napríklad alginát sodný. Pomocné látky sú predovšetkým tok-regulujúce činidlá a mastivá, ako je napríklad oxid kremičitý, mastenec, kyselina steárová alebo jej soli, ako sú stearát horečnatý alebo vápenatý, a/alebo polyetylénglykol. Jadrá dražé sa poťahujú s vhodnými poťahmi, ktoré, ak sa to požaduje, sú odolné proti žalúdočným šťavám. Na tento cieľ sa môžu koncentrovnaé sacharidové roztoky, ktoré môžu prípadne obsahovať arabskú gumu, mastenec, polyvinylpyrolidón, polyetylénglykol a/alebo oxid titaničitý, roztoky glazúry a vhodné organické rozpúšťadlá alebo zmesi rozpúšťadiel. Na výrobu poťahov odolných proti žalúdočným šťavám, sa používajú roztoky vhodných celulózových prípravkov ako je
-37ftalátacetylcelulóza alebo ftaláthydroxypropylmetylcelulóza. Farbiace látky alebo pigmenty sa môžu pridať do poťahov tabliet a dražé, napríklad na identifikáciu alebo na charakterizáciu kombinácií účinných dávok účinných zlúčenín.
Iné farmaceutické prostriedky, ktoré sa môžu použiť orálne, zahŕňajú kapsule na vloženie pri záchvate vyrobené zo želatíny, ako aj mäkké uzavreté kapsule vyrobené zo želatíny a zmäkčovadlá ako je glycerol alebo sorbitol. Kapsule na vloženie pri záchvate môžu obsahovať účinné látky vo forme granúl, ktoré sa môžu zmiešať s plnidlami ako je laktóza, spojivami ako sú škroby, a/alebo mastivá ako je mastenec alebo stearát horečnatý a prípadne stabilizátormi. V mäkkých kapsulách sa účinné látky prednostne rozpustia alebo suspendujú vo vhodných kvapalinách, ako sú mastné oleje alebo kvapalný parafín. Navyše sa môžu pridať stabilizátory.
Možné farmaceutické prostriedky na rektálne použitie zahŕňajú napríklad čapíky, ktoré pozostávajú z kombinácie jednej alebo viacerých účinných látok s čapíkovým základom. Vhodné čapíkové základy sú napríklad prírodné alebo syntetické triglyceridy alebo parafínové uhľovodíky. Navyše, je tiež možné použiť želatínové rektálne kapsule, ktoré pozostávajú z kombinácie účinnej látky a základu. Možné materiály základu, zahŕňajú napríklad triglyceridy, polyetylénglykoly alebo parafínové uhľovodíky.
Vhodné formulácie na parenterálne podávanie zahŕňajú vodné roztoky účinných látok vo forme rozpustnej vo vode, napríklad vo vode rozpustné alkalické roztoky. Navyše sa môžu podávať suspenzie účinných zlúčenín alebo vhodné olejové injekčné suspenzie. Vhodné lipofilné rozpúšťadlá alebo vehikulá zahŕňajú mastné oleje, napríklad sezamový olej, alebo estery syntetických mastných kyselín, napríklad etyloleát alebo triglyceridy alebo polyetylénglykol-400 (zlúčeniny sú rozpustné v PEG-400). Vodné injekčné suspenzie, môžu obsahovať látky, ktoré zvyšujú viskozitu suspenzie a zahŕňajú, napríklad karboxymetylcelulózu sodnú, sorbitol a/alebo dextrán. Prípadne môžu suspenzie tiež obsahovať stabilizátory.
Nasledujúce príklady sú ilustráciou, ale nie obmedzením, metód a prostriedkov podľa vynálezu. Iné vhodné modifikácie a prispôsobenia množstva podmienok a parametrov, normálne braných do úvahy v klinickej praxi a ktoré sú bežné odborníkom zo stavu techniky, sú v rámci myšlienky a rozsahu predloženého vynálezu.
-38Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
4-[4-(4-Fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxamid
a) l-[4-(4-Fluórfenoxy)fenyl]etanón: Zmes 4-fluórfenolu (4,45 g, 39,3 mmol), 4-fluóracetofenónu (4,4 ml, 36 mmol) a uhličitanu draselného (13 g, 94 mmol) v DMF (40 ml) sa cez noc podrobila refluxu. Zmes sa ochladla na izbovú teplotu, potom sa rozdelila medzi etylacetát (200 ml) a vodu (200 ml). Oddelená vodná vrstva sa extrahovala s etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené etylacetátové vrstvy sa premyli s vodným roztokom hydroxidu sodného (2N, 200 ml), dvakrát sa premyli s vodou (200 ml každá), sušili nad síranom sodným, prefiltrovali a odparovali za zníženého tlaku za získania tmavého oleja. Olej sa nechal stuhnúť za státia pri izbovej teplote cez noc. Hmotnosť surového 4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]etanónu bola 6,7 g (80 %). ’H NMR (CDC13): 7,96 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,11- 7,06 (m, 4H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H).
b) 3-Dimetylamino-l-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]propenón: Zmes surového 4-[4-(4fluórfenoxy)fenyl]etanónu (17,9 mmol) a V,V-dimetylformamiddimetylacetátu (2,6 ml, 18,4 mmol) v DMF (20 ml) sa refluxovala 24 hodín. Roztok sa potom rozdelil medzi etylacetát a vodu. Vodná vrstva sa dvakrát extrahovala s etylacetátom a spojené etylacetátové vrstvy sa premyli dvakrát s vodou, sušili nad síranom sodným, filtrovali a odparovali za zníženého tlaku za získania 3-dimetylamino-l-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]propenónu ako žltej tuhej látky s bodom topenia 115- 118 °C.
c) 2-Metyl-4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín: Acetamid hydrochlorid (2,00 g, 20, 1 mmol) a /erobutoxid draselný (2,37 g, 20,1 mmol) v bezvodom THF (20 ml) sa refluxovali počas 50 minút. 3-Dimetylamino-l-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]propenón (3,96 g, 13,9 mmol) v bezvodom THF (20 ml) sa pridal do reakcie a zmes sa refluxovala počas ďalších 4 hodín. Reakcia sa ochladila na izbovú teplotu a koncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a vodu. Vodná vrstva sa extrahovala dvakrát s etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa sušili nad síranom sodným, filtrovali a odparili za zníženého tlaku za získania tuhej látky. Surový produkt sa vyčistil kolónovou chromatografiou (7 : 3 hexán/etylacetát) za získania 1,7 g (44 %) zlúčeniny z nadpisu ako žltej tuhej látky. ’H NMR (CDCI3) δ 8,61 (d, J
-39= 5,1 Hz, IH), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (d, J - 5,7 Hz, IH), 7,05-7,02 (m, 6H), 2,77 (s, 3H).
d) Kyselina 4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxylová: 4-[4-(4
Fluórfenoxy)fenyl]-2-metyl-pyrimidín (1,70 g, 6,03 mmol) a oxid seleničitý (1,16 g, 10,4 mmol) v pyridíne (40 ml) sa refluxovali cez noc. Zmes sa prefiltrovala na odstránenie tuhých látok, ktoré sa vytvorili. Filtrát sa odparoval za zníženého tlaku. Zvyšok sa pridal k 2N vodnému roztoku hydroxidu sodného. Výsledná tuhá látka sa zozbierala filtráciou a rozdelila medzi vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (2N) a etylacetát. Vodná vrstva sa extrahovala ešte dvakrát s etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa sušili nad síranom sodným, filtrovali a odparovali za zníženého tlaku za získania 1,5 g (80 %) kyseliny ako tuhej látky. *H NMR (DMSO-d6): δ 8,95 (d, J = 5,4 Hz, IH), 8,25 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 5,4 Hz, IH), 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,22-7,17 (m, 2H), 7,13 (d, J = 9,3 Hz, 2H).
e) 4-[4-(4-Fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxamid: Zmes kyseliny 4-[4-(4 fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxylovej (1,00 g, 3, 23 mmol) a karbonyldiimidazolu (1,10 g, 6,78 mmol) v DMF (10 ml) sa miešala pri izbovej teplote počas 2 hodín. Tuhý octan amónny (2,10 g, 27,2 mmol) sa potom pridal do reakcie. Po miešaní cez noc pri izbovej teplote, sa reakčná zmes zriedila s etylacetátom, niekoľkokrát sa premyla s vodou, sušila nad síranom sodným, filtrovala a odparovala za zníženého tlaku. Surový produkt sa čistil kolónovu chromatografiou (gradient od 100 % etylacetátu do 95 : 5 etylacetátu/metanolu) za získania 669 mg (67 %) požadovaného produktu ako žltej tuhej látky s bodom topenia 180 až 182 °C. ’H NMR (DMSO-d6): δ 8,94 (d, J = 5,1 Hz, IH), 8,38 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,34 (bs, IH), 8,15 (d, J = 5,4 Hz, IH), 7,83 (bs, IH), 7,30 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,22-7,17 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili podobne:
metylamid kyseliny 4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxylovej; dimetylamid kyseliny 4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxylovej; ferc-butylamid kyseliny 4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxylovej;
4-[4-(4-trifluórmetylfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxamid;
4-[4-(2,4-difluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxamid; a
-404-[4-(4-nitrofenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxamid.
Ďalej sa môžu podobným spôsobom pripraviť nasledujúce kyseliny:
4-[4-(4-metoxyfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxamid;
4-[4-(3-chlór-2-kyanofenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxamid; a
4-[4-(4-fluórfenoxy)-3-fluórfenyl]pyrimidín-2-karboxamid.
Príklad 2
2-Metánsulfbnyl-4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín
a) 2-Tiometyl-4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín: Zmes 3-dimetylamino-l-4-[4-(4fluórfenoxy)fenyl]propenónu (551 mg, 1,93 mmol) a tiomočoviny (294 mg, 3,86 mmol) suspendovanej v 5 ml etanolu sa spracovalo s 1,6 ml (1,93 mmol) zásobného roztoku pripraveného z 382 mg 85 % KOH v 5 ml etanolu pridaného po kvapkách cez striekačku. Výsledný roztok sa zohrieval pod refluxom počas 4 hodín. Pri izbovej teplote sa vytvorená zrazenina (348 mg) izolovala filtráciou a premyla s etanolom (2 ml). Tuhá látka (338 mg) sa potom suspendovala v 5 ml vody a pridalo sa 0,25 ml (2,6 mmol) dimetylsulfátu. Po 5 minútach sa pridalo 1,6 ml 2N vodného roztoku NaOH. Po miešaní cez noc sa zmes extrahovala s éterom (3 x 15 ml). Organické vrstvy sa spojili, premyli s vodou a soľankou, sušili nad síranom sodným a koncentrovali. Blesková chromatografía (silikagél, 3 : 1 hexán/etylacetát) poskytla 226 mg tiolu ako sivobielej tuhej látky. *H NMR (CDCb): Ô 8,51 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,11-7,00 (m, 6H), 2,64 (s, 3H).
b) 2-Metánsulfonyl-4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín: Roztok 205 mg (0,656 mmol) 2-tiometyl-4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidínu v 8 ml CH2CI2 sa spracovalo s roztokom 321 mg kyseliny m-chlórperoxybenzoovej (57 až 86 %) v CH2CI2 (2 ml). Po miešaní počas 2 hodín pri izbovej teplote sa reakčná zmes postupne extrahovala s 20 ml vody, 5 % vodného roztoku hydrogénsiričitanu sodného, vody a soľanky. Po vysušení nad síranom sodným sa odstránilo rozpúšťadlo vo vákuu a zvyšok sa vyčistil s bleskovou chromatografiou (silikagél, 3 : 1, EtOAc/hexán) za získania 183 mg (81 %) zlúčeniny z nadpisu ako bielej
-41 tuhej látky s bodom topenia 146 až 147 °C. ’H NMR (CDCI3) δ 8,90 (d, J = 5,5 Hz, IH), 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 5,5 Hz, IH), 7,13-7,09 (m, 6H), 3,45 (s, 3H).
Príklad 3 l-[4-[4-(4-Fluórfenoxy)fenyl]pyrimidin-2-yl]etanón
a) Etylester kyseliny 4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxylovej: Zmes kyseliny 4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxylovej (3,15 g, 10,2 mmol), jódmetánu (2,0 ml, 25 mmol) a uhličitanu cézneho (7,00 g, 21,5 mmol) v DMF (100 ml) sa udržiavala pri 70 až 80 °C počas 16 hodín. Zmes sa potom rozdelila medzi vodu a etylacetát. Vodná vrstva sa extrahovla dvakrát s etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyli trikrát s vodou, sušili nad síranom sodným, filtrovali a odparovali za zníženého tlaku za získania oleja. Čistením kolónovou chromatografiou (1:1 hexán/etylacetát) sa získal požadovaný produkt (2,14 g, 62 %) ako olej, ktorý sa nechal stuhnúť za státia pri izbovej teplote cez noc, s teplotou topenia 61 až 63 °C. ’H NMR (CDCI3): δ 8,88 (d, J = 5,4 Hz, IH), 8,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 5,4 Hz, IH), 7,12-7,05 (m, 6H), 4,55 (q, J - 7,5 Hz, 2H), 1,49 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
b) l-[4-[4-(4-Fluórfenoxy)fenyl]pyrimidin-2-yl]etanón: K roztoku etylesteru kyseliny 4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxylovej (0,66 g, 1,95 mmol) v bezvodom THF (20 ml) pri - 78 °C pod dusíkom sa jednorazovo pridal 1,4 M roztok metylbromidu horečnatého v éteri (1,4 ml, 1,96 mmol). Reakcia sa miešala pri - 78 °C počas 30 minút a prudko sa zastavila s vodou a reakčná zmes sa rozdelila medzi vodu a etylacetát. Vodná vrstva sa extrahovala s etylacetátom a spojené organické vrstvy sa sušili nad síranom sodným, filtrovali a odparovali za zníženého tlaku za získania tuhej látky. Surový produkt sa potom podrobil kolónovej chromatografii (6 : 4 hexán/etylacetát) za poskytnutia 0,36 g (60 %) želaného produktu ako tuhej látky. *H NMR (CDCI3): δ 8,90 (d, J = 4,2 Hz, IH), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 4,8 Hz, IH), 7,09-7,06 (m, 6H), 2,85 (s, 3H).
Príklad 4
2-[4-(4-Chlór-2-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-4-karboxamid
-42a) 4-(4-Chlór-2-fluórfenoxy)benzonitril: Zmes 4-fluórbenzonitrilu (5,0 g, 41,3 mmol), 4-chlór-2-fluórfenolu (4,7 ml, 44 mmol) a uhličitanu draselného (13,8 g, 99,8 mmol) v DMF (100 ml) sa cez noc refluxovala. Po ochladení na izbovú teplotu sa zmes zriedila s etylacetátom, dvakrát premyla s 2N vodným roztokom hydroxidu sodného, premyla s vodou, sušila nad síranom sodným, prefiltrovala a odparovala za zníženého tlaku za získania svetložltej tuhej látky. Hmotnosť surového produktu bola 7,56 g (74 %). !H NMR (CDCfi): δ 7,61 (d, J - 8,1 Hz, 2H), 7,27-7,07 (m, 3H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
b) 2-[4-(4-Chlór-2-fluórfenoxy)fenyl]-4-metyl-pyrimidín: Chlorovodík sa prebublával cez roztok 4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)benzonitrilu (1,64 g, 6,64 mmol) v etanole (100 ml) pod dusíkom pri 0 °C počas 15 minút. Uzavretý roztok sa miešal pri izbovej teplote počas 24 hodín a koncentroval do sucha. Zvyšok sa rozpustil v etanole (100 ml), pridal sa uhličitan amónny (6,3 g, 65 mmol) a výsledná zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 24 hodín. Zmes sa filtrovala a filtrát sa odparoval za zníženého tlaku za získania bielej tuhej látky. Surový medziprodukt sa nečistil a vniesol sa do nasledujúceho kroku. 'H NMR (DMSO-dó): δ 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40-7,25 (m, 3H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
Zmes surového amidínu a ferc-butoxidu draselného (0,72 g, 6,1 mmol) v metanole (100 ml) sa refluxovala počas 30 minút. Pridal sa acetylacetaldehyd-dimetylacetál (AADDA, 0,8 ml, 5,4 mmol) a reakcia sa zahrievala pod refluxom cez noc. Pridal so dodatočný terc-butoxid draselný (0,72 g, 6,1 mmol) a AADDA (0,8 ml, 5,4 mmol). Po 6 hodinách pod refluxom sa reakcia ochladila na izbovú teplotu a rozdelila medzi vodu a etylacetát. Vodná vrstva sa extrahovala jedenkrát s etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa sušili so síranom sodným, filtrovali a odparovali za zníženého tlaku za získania tmavohnedej tuhej látky. Kolónová chromatografia (85/15 hexán/etylacetát k 8/2 hexán/etylacetát) poskytla 0,90 g (43 % výťažok z benzonitrilu) požadovaného produktu ako tuhej látky. Ή NMR (CDCI3): δ 8,60 (d, J = 5,1 Hz, IH), 8,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,24-7,02 (m, 6H), 2,56 (s, 3H).
c) Kyselina 2-[4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-4-karboxylová: Zmes 2-[4(4-chlór-2-fluórfenoxy)fenyl]-4-metylpyrimidínu (0,90 g, 2,87 mmol) a oxidu seleničitého (0,62 g, 5,6 mmol) v pyridíne (50 ml) sa refluxovala cez noc. Zmes sa ochladila na izbovú teplotu, potom sa filtrovala cez lôžko z celitu. Filtrát sa odparil za zníženého tlaku. Zvyšok sa
-43 rozpustil v etylacetáte a dvakrát sa premyl s 2N vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Organická vrstva sa oddelila, sušila nad síranom sodným, filtrovala a odparovala za zníženého tlaku za získania 0,808 g (82 %) svetložltej tuhej látky. lH NMR (DMSO-dé): ( 9,11 (d, J =
5.1 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,38-7,35 (m, 3H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 2H).
d) 2-[4-(4-Chlór-2-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-4-karboxamid: Roztok kyseliny 2-[4(4-chlór-2-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-4-karboxylovej (0,6 g, 1,74 mmol) a karbonyldiimidazol (0,54 g, 3,3 mmol) v DMF (20 ml) sa miešal pri izbovej teplote pod dusíkom počas 30 minút. Pridal sa tuhý octan amónny (2,0 g, 26 mmol) a reakcia sa miešala cez noc. Reakcia sa potom zriedila s etylacetátom, trikrát sa premyla s vodou, sušila nad síranom sodným, filtrovala a odparovala za zníženého tlaku za získania žltej tuhej látky. Surový produkt sa čistil kolónovou chromatografiou (4 : 1 dichlórmetán/etylacetát) za získania 331 mg (55 %) konečného produktu ako bielej tuhej látky s bodom topenia 198 až 200 °C. Ή NMR (CDC13): δ 9,01 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,96 (d, J =
4.2 Hz, 1H), 7,88 (bs, 1H), 7,26-7,23 (m, 1H), 7,16-7,10 (m, 2H), 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,75 (bs, 1H).
Podobne sa môže pripraviť nasledujúca zlúčenina:
metylamid kyseliny 2-[4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-4-karboxylovej.
Príklad 5
2-Chlórpyrimidín-4-karboxamid
a) Hydroxy-4-pyrimidínkarboxaldehyd, oxím: Roztok 4-metyl-2-pyrimidinolhydrochloridu (14,7 g, 0,100 mol) v 100 ml 50 % vodného roztoku HOAc pri 12 °C sa spracoval s tuhým NaNO2 (10,47 g, 0,150 mol), ktorý sa jednorazovo pridal. Pretože reakčná teplota vzrástla na 42 °C, uvoľňoval sa hnedý plyn a vytvorila sa žltá zrazenia. Po miešaní pri izbovej teplote počas 3 hodín sa tuhá zrazenina izolovala filtráciou a premyla so studenou vodou (2 x 50 ml). Výsledná tuhá látka sa rekryštalizovala s 550 ml vriacej vody za získania 11,9 g (85 %) oxímu ako žltohnedých ihličiek s bodom topenia 222 až 226 °C
-44(rozklad). *H NMR (DMSO-de): δ 12,4(br s, 1H) 11,9 (br s, 1H), 7,95 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 6,68 (d, 1H, J= 6,6 Hz, 1H).
b) 2-Chlór-4-kyanopyrimidín: K čistému POCI3 (40 ml, 65,8 g, 0,429 mol) ochladenému v kúpeli s ľadovej vody sa pridal po častiach tuhý 2-hydroxy-4pyrimidínkarboxaldehyd, oxím (10,0 g, 71,9 mmol). Studený kúpeľ sa odstránil a zmes sa pomaly zahrievala k refluxu. Keď reakcia dosahovala reflux zahrievanie sa zastavilo. Keď sa reflux zastavoval pridal sa striekačkou čistý Λζ/V-dimetylanilín (5 ml, 4,78 g, 39,4 mmol). Výsledný tmavý roztok sa zahrieval pri refluxe 30 minút. Potom sa pri izbovej teplote pomaly pridalo 300 g rozdrveného ľadu. Výsledná tmavá zmes sa extrahovala s éterom (4 x 100 ml). Spojené éterové vrstvy sa potom premyli s vodou (2 x50 ml) a nasýteným vodným roztokom NaHCCh (2 x 50 ml) a vodou (2 x 50 ml). Po vysušení (Na2SO4) sa zmes filtrovala a koncentrovala vo vákuu. Výsledný červený olej v množstve 1,5 g sa rozpustil v minimálnom množstve CH2CI2 a pridal sa do 15 cm prietokovej kolóny s priemerom 4 cm z oxidu kremičitého. Elúcia so 100 % poskytla 1,4 g žltej tuhej látky. Zvyšok červeného oleja (3,6 g) sa podrobil chromatografii na silikagéli a celkovo sa získalo 4,72 g (47 %) nitrilu ako žltej tuhej látky s bodom topenia 49,5 až 52 °C. 'H NMR (CDCI3): δ 8,89 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 4,8 Hz, 1H).
c) 2-Chlórpyrimidín-4-karboxamid: K 15 ml koncentrovanej H2SO4 pri 15 °C sa pridalo k jemne mletému 2-chlór-4-kyanopyrimidínu (4,0 g, 28,7 mmol). Zmes, ktorá sa vytvorila, sa oteplila na izbovú teplotu a miešala počas 5 hodín. Výsledný svetložltý roztok sa potom pomaly pridal k 80 g drveného ľadu. Zmes sa filtrovala, premyla so studenou vodou (2 x 25 ml) a nasýteným vodným roztokom NaHCCh (25 ml) za získania 490 mg amidu ako žltej tuhej látky s bodom topenia 151 až 152 °C. Matečný lúh sa extrahoval s EtOAc (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli s vodou (25 ml) a nasýteným vodným roztokom NaHCO3 (2 x 25 ml). Po vysušení (Na2SO4) sa EtOAc odstránil vo vákuu za získania amidu ako žltej tuhej látky. Celkový výťažok zlúčeniny z nadpisu bol 2,99 g (66 %). ’H NMR (CDCb): δ 8,88 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,65 (br s, 1H), 5,93 (br s, 1H).
Príklad 6
6-[(4-Trifluórmetoxy)fenyl]pyridín-2-karboxamid
-45 a) 6-Brómpyridín-2-karboxamid: Reakcia kyseliny 6-brómpikolínovej (Aldrich) s karbonyldiimadozolom v DMF, po ktorej nasledovalo odstránenie nadbytočného octanu amónneho, sa uskutočňovala ako je uvedené vyššie za získania amidu ako bielej tuhej látky s bodom topenia 130 až 135 °C. *H NMR (CDC13): δ 8,17 (d, J = 7,5 Hz, IH), 7,73 (t, J = 7,8 Hz, IH), 7,64 (d, J = 7,5 Hz, IH), 5,66 (br s, IH).
b) 6-[(4-Trifluórmetoxy)fenyl]pyridín-2-karboxamid: Zmes 6-brómpyridín-2karboxamidu (110 mg, 0,547 mmol), kyseliny 4-(trifluórmetoxy)fenylborónonej (Aldrich, 138 mg, 0,670 mmol), uhličitanu sodného (185 mg) a Pd(P(fenyl)3)4 (32 mg, 5 mol %) v 10 ml toluénu a 2,5 ml vody a etanolu sa zahrievalo pod refluxom cez noc. Po ochladení na izbovú teplotu sa zmes rozdelila medzi vodu a EtOAc. Vodná vrstva sa dvakrát premyla s EtOAc a spojené organické vrstvy sa premyli s vodou (3 x), sušili (Na2SO4), filtrovali a koncentrovali do sucha. Blesková chromatografia (6 : 4 hexán/acetón) poskytla 122 mg (79 %) z nadpisu ako bielej tuhej látky s bodom topenia 133 až 135 °C. !H NMR (CDC13): δ 8,19 (d, J = 7,5 Hz, IH), 8,04 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,96 (t, J = 7,8 Hz, IH), 7,94 (bs, IH), 7,87 (d, J = 7,8 Hz, IH), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,76 (bs, IH).
Príklad 7
3-Dimetylamino-1 - {4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidin-2-yl jpropenón
Roztok l-{4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidin-2-yl}etanónu (0,36 g, 1,17 mmol) a Λζ/V-dimetylformaldehyddimetylacetál (94 %, 0,25 ml, 1,77 mmol) v DMF (10 ml) sa refluxoval niekoľko hodín. Reakcia sa ochladila na izbovú teplotu, potom sa rozdelila medzi etylacetát (50 ml) a vodu (50 ml). Vodná vrstva sa extrahovala s etylacetátom (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli s vodou (3 x 50 ml), vysušili nad síranom sodným, filtrovali a odparovali za zníženého tlaku za získania oleja. Olej sa čistil kolónovou chromatografiou (100 % etylacetát k 8 : 2 etylacetát/metanol) za získania 182 mg (43 % výťažok) výsledného produktu ako hnedasto-žltej tuhej látky s bodom topenia 151 až 153 °C. JH NMR (CDCls): δ 8,87 (d, J = 5,1 Hz, IH), 8,16 (d, J - 9,0 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 12,9 Hz, IH), 7,67 (d, J = 5,4 Hz, IH), 7,11-7,05 (m, 6H), 6,43 (bd, IH), 3,19 (s, 3H), 3,00 (s, 3H).
-46Príklad 8
Kyselina 4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxylová, (2-hydr oxy etyl) amid
K zmesi kyseliny 4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxylovej (1,03 g, 3,1 mmol), etanolamínu (0,31 ml, 5,08 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolhydrátu (0,53 g, 3,46 mmol) v DMF (20 ml) pod dusíkom pri 0 °C sa pridal 4-metylmorfolín (0,76 ml, 6,9 mmol) a l-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimidhydrochloridu (0, 68 g, 3,48 mmol). Zmes sa nechala cez noc otepliť na izbovú teplotu. Reakcia sa zriedila sa etylacetátom, premyla trikrát s vodou, vysušila nad síranom sodným, filtrovala a odparovala za zníženého tlaku získania požadovaného produktu ako oleja. ’H NMR (CDCI3): δ 8,82 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,50 (bs, 1H), 8,10 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,08-7,03 (m, 6H), 3,88 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 3,70 (q, J = 4,8 Hz, 2H), 3,25 (bs, 3H).
Príklad 9
Metylamid kyseliny 6-(4-fenoxyfenyl)pyridín-2-karboxylovej
Kyselina 6-brómpikolínová (Aldrich) sa zlúčila s metylamínom s použitím karbonyldimidazolu (CDI) ako väzobného činidla za získania metylamidu kyseliny 6brómpyridín-2-karboxylovej. Metylamid kyseliny 6-brómpyridín-2-karboxylovej sa podrobil Suzukiho syntéze s kyselinou 4-fenoxyfenyborónovou v prítomnosti tetrakis(trifenylfosfm)paládiu ako katalyzátora za získania metylamidu kyseliny 6-(4-fenoxyfenyl)pyridín-2karboxylovej ako tuhej látky. Ή NMR (CDC13): δ 8,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,90 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,18-7,06 (m, 5H), 3,08 (d, J = 5,4 Hz, 3H).
Príklad 10
6-[4-(4-Fluórfenoxy)fenyl]pyridín-2-karboxamid
a) 2 Metyl-6-(4-brómfenyl)pyridín: K zmesi kyseliny 4-brómfenylborónovej (3,14 g, 15,ž mmol), 2-bróm-6-metylpyridínu (1,7 ml, 14,9 mmol), tuhého uhličitanu sodného (5,1 g, 31,9 mmol) v toluéne (60 ml), vody (15 ml) a etanolu (15 ml) sa pridal
-47 tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0) (890 mg, 0,77 mmol). Zmes sa refluxovala (100 až 110 °C) cez noc. Reakcia sa nechala ochladiť na izbovú teplotu, potom sa rozdelila medzi etylacetát vodu. Vodná vrstva sa extrahovala ešte jedenkrát sa etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa sušili nad síranom sodným, filtrovali a odparovali za zníženého tlaku za získania surového produktu. Čistenie bleskovou chromatografiou (silikagél, 4 % EtOAc/hexán) poskytlo 2,5 g (87 %) produktu ako bielej tuhej látky. *H NMR (CDCI3): δ 7,88 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,67-7,56 (m, 3H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, IH), 2,61 (s, 3H).
b) 2-Metyl-6-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl)pyridín: Zmes 2-metyl-6-(4-brómfenyl)pyridínu (3,25 g, 34 mmol), 4-fluórfenolu (2,5 g, 22 mmol), uhličitanu cézneho (11,2 g, 34 mmol) a medenného prášku (4,5 g) v DMF (50 ml) sa refluxovala cez noc. Reakcia sa nechala ochladnúť na izbovú teplotu, filtrovala a rozdelila medzi etylacetát a vodu. Vodná vrstva sa extrahovala dvakrát s etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa trikrát premyli s vodou, sušili nad síranom sodným, filtrovali a odparovali za zníženého tlaku za získania tuhej látky, ktorá sa podrobila bleskovej chromatografii (silikagél, 4 % EtOAc/hexán) za získania 1,8 g (50 %) produktu ako bielej tuhej látky. *H NMR (CDCI3): δ 7,94 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,61 (t, J = 7,6 Hz, IH), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,08-7,01 (m, 7H), 2,61 (s, 3H).
c) 6-[4-(4-Fluórfenoxy)fenyl]pyridín-2-karboxamid: Zmes 2-metyl-6-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyridínu (1,8 g, 6,45 mmol) a oxidu seleničitého (3,6 g, 32,4 mmol) vpyridíne (30 ml) sa cez noc zahrievala pod refluxom. Potom sa pri izbovej teplote prefiltrovala cez celit. Filtrát sa rozdelil medzi etylacetát a vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (2N). Vodná vrstva sa extrahovala navyše dvakrát s etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyli s vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (2N), sušili nad síranom sodným, filtrovali a odparovali za zníženého tlaku za získania 1,8 g (90 %) surovej kyseliny ako žltej tuhej látky. Surová kyselina (1,2 g, 3,88 mmol) sa rozpustila v DMF (50 ml) a pridal sa karbonyldiimidazol (1,3 g, 8,0 mmol). Výsledný roztok sa miešal pri izbovej teplote 1 hodinu. Pridal sa tuhý octan amónny (3,1 g, 39 mmol) a zmes sa miešala cez noc. Reakcia sa rozdelila medzi etylacetát a vodu. Vodná vrstva sa dvakrát extrahovala s etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa trikrát premyli s vodou, sušili nad síranom sodným, filtrovali a odparovali za zníženého tlaku za získania surového produktu. Cisterne bleskovou chromatografiou (silikagélová kolóna, 65/35 hexán/acetón) poskytlo 509 mg (42
-48 %) zlúčeniny z nadpisu s bodom tavenia 150 až 152 °C. *H NMR (DMSO-de): δ 8,32 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,31 (bs, 1H), 8,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 7,94 (d, J =7,2 Hz, 1H), 7,96 (bs, 1H), 7,27 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 7,18-7,13 (m, 2H), 7,07 (d, J = 9,0 Hz, 2H).
Nasledujúce zlúčeniny sa môžu pripraviť podobne:
6-[4-(2,4-difluórfenoxy)fenyl]pyridín-2-karboxamid;
6-[4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)fenyl]pyridín-2-karboxamid;
6-[4-(4-fluórfenoxy)-3-fluórfenyl]pyridín-2-karboxamid; a
6-[4-(4-trifluórmetylfenoxy)fenyl]pyridín-2-karboxamid.
Príklad 11
6-(4-Fenoxy)fenyl]pyridín-2-karboxamid
6-(4-Fenoxy)fenyl]pyridín-2-karboxamid sa pripravil postupom ako sa použil pri jeho
4-fluóranalógu v príklade 10, okrem kyseliny 4-fenoxyfenylborónovej (Aldrich) namiesto kyseliny 4-brómfenylborónovej.
a) 2-Metyl-6-(4-fenoxyfenyl)pyridín: *H NMR (CDC13): δ 7,95 (d, J = 9,0 Hz, 2H),
7.60 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,34 (t, J =7,8 Hz, 2H), 7,13-7,02 (m, 6H),
2.61 (s, 3H).
b) Kyselina 6-(4-fenoxyfeny)pyridín-2-karboxylová: ’H NMR (DMSO-de): δ 13,1 (bs, 1H), 8,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,16 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,04 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 4H).
c) 6-(4-Fenoxyfenyl)pyridín-2-karboxamid: !H NMR (DMSO-de): δ 8,33 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,31 (bs, 1H), 8,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,03 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,94 (d, J =7,8 Hz, 1H), 7,69 (bs, 1H), 7,43 (dd, J = 8,7, 7,5 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 7,8 Hz, 1H) 7,09 (dd, J = 8,7 Hz, 4H), bod topenia 178 až 180 °C, 45 % výťažok z východiskových surovín (3 kroky).
-49Príklad 12
2-[4-(4-Fluórfenoxy)fenyl]pyridín-4-karboxamid
a) 4-(4-Fluórfenoxy)benzonitril: Zmes 4-ŕluórfenolu (5,1 g, 45,5 mmol), 4-fluórbenzonitrilu (4,58 g, 37,8 mmol) a uhličitanu draselného (12 g, 86,8 mmol) v DMF (150 ml) sa refluxovala cez noc. Reakcia sa nechala ochladiť na izbovú teplotu a rozdelila medzi etylacetát a vodu. Vodná vrstva sa dvakrát extrahovala s etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa trikrát premyli s vodou, sušili nad síranom sodným, filtrovali a odparovali za zníženého tlaku za získania 7,5 g (93 %) surového 4-(4-fluórfenoxy)benzonitrílu ako tuhej látky. ‘H NMR (CDC13): δ 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,10-6,96 (m, 6H). Odkaz na Tanaka, A. a kol. (J. Med. Chem. 41: 4408-4420 (1998)).
b) 4-(4-Fluórfenoxy)benzamid, acetát: 4-(4-Fluórfenoxy)benzonitril (4,7 g, 22,4 mmol) sa rozpustil v etanole. Roztok sa ochladil na 0 °C a plynný HCI sa nechal prebublávať cez roztok počas 20 minút. Reakcia sa zastavila a zmes sa miešala pri izbovej teplote cez noc. Roztok sa odparoval za zníženého tlaku a tuhý zvyšok, ktorý sa vytvoril, sa rozpustil v etanole, sa spracoval s tuhým octanom amónnym (6,0 g, 75,5 mol). Po miešaní cez noc, sa čistým amidín izoloval filtráciou. Z filtrátu sa izoloval ďalší produkt. Tuhá látka získaná po koncentrovaní filtrátu do sucha sa triturovala s hexánom (4-krát) a dvakrát sa rekryštalizovala z EtOH. Celková hmotnosť amidínu, ktorá sa získala, bola 2,92 (45 % výťažok). ’H NMR (DMSO-de): δ 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,21-7,17 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 1,77 (s, 3H).
c) 2-[4-(4-Fluórfenoxy)fenyl]-4-metylpyrimidín: IM roztok férc-butoxidu draselného v THF (11 ml, 11 mmol) sa pridal cez striekačku k roztoku 4-(4-fluórfenoxy)benzamidín acetátu (2,92 g, 10,2 mmol) v DMF. Výsledná zmes sa zahrievala pri 100 °C počas 2 hodín. Acetylacetaldehyddimetylacetál (2 ml, 13,6 mmol) sa pridal cez striekačku. Reakcia sa udržiavala medzi 100 až 110 °C cez noc, pokiaľ TLC neindikovala úplnú reakciu. Reakcia sa nechala ochladiť na izbovú teplotu a rozdelila medzi vodu a EtOAc. Vodná vrstva s extrahovala s EtOAc a spojené organické vrstvy sa premyli s vodou (3-krát), sušili nad síranom horečnatým, filtrovali a odparovali za zníženého tlaku za získania požadovaného
- 50produktu ako žltého oleja. ’H NMR (CDCI3): δ 8,60 (d, J - 5,1 Hz, IH), ), 8,40 (d, J - 9,0 Hz, 2H), 7,05-7,00 (m, 7H), 2,57 (s, 3H).
d) Kyselina 2-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-4-karboxylová: Zmes 2-(4-(4fluórfenoxy)fenyl]-4-metylpyrimidínu (žltý olej z predchádzajúceho kroku), oxidu seleničitého (3,0 g, 27 mmol) a pyridínu (30 ml) s refluxovala cez noc. Reakcia sa nechala ochladiť na izbovú teplotu a filtrovala na odstránenie kovového selénu. Filtrát sa odparoval za zníženého tlaku a zvyšok sa spracoval s vodným roztokom 2N HCl. Výsledná tuhá látka sa triturovala s hexánom (3 x) a sušila vo vákuu za poskytnutia 2,72 g (86 %) kyseliny. ’H NMR (DMSO-de): δ 13,8 (bs, IH), 9,10 (d, J = 5,0 Hz, IH), 8,45 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 5,0 Hz, IH), 7,30 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 7,22-7,17 (m, 2H), 7,11 (d, J = 9,0 Hz, 2H).
e) 2-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-4-karboxamid: K roztoku kyseliny 2-(4-(4fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-4-karboxylovej (2,00 g, 6,45 mmol) v DMF sa pridal karbonyldiimidazol (2,00 g, 12,3 mmol). Po miešaní pri izbovej teplote po 1 hodine, sa pridal tuhý octan amónny (5,00 g, 62,9 mmol). Po miešaní cez noc pri izbovej teplote sa reakcia rozdelila medzi vodu a EtOAc. Vodná vrstva sa extrahovala s etylacetátom a spojené organické vrstvy sa premyli s vodou (3-krát), sušili (Na2SO4), filtrovali a odparovali za zníženého tlaku za získania surového produktu ako tuhej látky. Kolónová chromatografia (silikagél) poskytla 1,1 g (55 %) požadovaného produktu ako svetlej žltohnedej tuhej látky (99, 80 % čistota s HPLC), s bodom topenia 195 až 197 °C. ’H NMR (CDCI3): δ 9,01 (d, J = 4,8 Hz, IH),), 8,43 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 4,8 Hz, IH), 7,89 (bs, IH) 7,08-7,04 (m, 6H), 5,72 (bs, IH).
Podobným spôsobom sa môže pripraviť nasledujúca zlúčenina:
2-[4-(4-fluórfenoxy)-3-fluórfenyl]pyrimidín-4-karboxamid.
Príklad 13
3,5-Diamino-6-(4-fenoxyfenyl)pyrazín-2-karboxamid
K zmesi kyseliny 4-fenoxyfenylborónovej (0,22 g, 1,02 mmol), 3,5-diamino-6-chlórpyrazín-2-karboxamidu (0,176 g, 0,919 mmol), uhličitanu sodného (0,33 g, 2,06 mmol)
- 51 v toluéne (14 ml), etanole (3,5 ml) a vode (3,5 ml) sa pridalo tetrakis(trifenylfosfín)paládium (60 mg). Zmes sa refluxovala cez noc. Reakcia sa nechala ochladnúť na izbovú teplotu, potom sa rozdelila medzi vodu a etylacetát. Vodná vrstva sa extrahovala jedenkrát s etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyli s vodou, sušili nad síranom sodným, filtrovali a odparovali za zníženého tlaku za získania surového produktu ako tuhej látky. Blesková chromatografia (silikagél, 6 : 4 etylacetát/dichlórmetán k 7 : 3 etylacetát/dichlórmetán) a následná rekryštalizácia poskytla 81 mg (27 %) požadovaného produktu ako bielej tuhej látky. 'H NMR (CDC13): δ 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 2H),), 7,37 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,38 (bs, IH), 7,15 (t, J = 8,4 Hz, IH), 7,10-7,05 (m, 4H), 5,26 (bs, IH), 4,97 (s, 4H).
Príklad 14
6-(4-Fenoxyfenyl)pyrazín-2-karboxamid
a) 2-Chlór-6-(4-fenoxyfenyl)pyrazín: Zmes kyseliny 4-fenoxyfenylborónovej (0,54 g,
2,52 mmol), 2,6-dichlórpyrazínu (1,28 g, 7,73 mmol), uhličitanu sodného (1,15 g, 7,18 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0,15 g, 0,13 mmol) v toluéne (50 ml), etanolu (12 ml) a vody (12 ml) sa zahrievala pod refluxom cez noc. Reakcia sa nechala ochladnúť na izbovú teplotu, potom sa rozdelila medzi vodu a etylacetát. Vodná vrstva sa extrahovala ešte jedenkrát s etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyli s vodou, sušili nad síranom sodným, filtrovali a odparovali za zníženého tlaku za získania surového produktu ako tuhej látky. Čistenie kolónovou chromatografiou poskytlo 0,49 g (69 %) 2-chlór-6-(4-fenoxyfenyl)pyrazínu ako tuhej látky. 3H NMR (CDCb): δ 8,87 (s, IH), 8,47 (s, IH), 7,99 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 7,2 Hz, IH), 7,12-7,06 (m, 4H).
b) 6-(4-Fenoxyfenyl)pyrazín-2-karboxamid: Zmes 2-chlór-6-(4-fenoxyfenyl)pyrazínu (0,49 g, 1,73 mmol), kyanidu draselného (98 %, 0,30 g, 4,51 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)paládia (0,10 g, 0,086 mmol) v DMF sa refluxovala cez noc. Postup ako je opísaný vyššie a kolónová chromatografia poskytli 35 mg (7 %) 6-(4-fenoxyfenyl)pyrazín2-karboxamidu ako tuhej látky. *H NMR (CDCb): δ 9,30 (s, IH), 9,16 (s, IH), 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,75 (bs, IH), 7,40 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,21-7,08 (m, 5H), 5,84 (bs, IH).
- 52Príklad 15
2-[4-(4-Nitroxyfenoxy)fenyl]-4-metyl-[l,3,5]triazín
a) yV-Dimetylaminometylén-4-(4-nitroxy)benzamid: Roztok 4-(4-nitrofenoxy)benzonitrilu (0,90 g, 3,75 mmol), hydroxidu draselného (2,0 g, 30 mmol) vo vode (10 ml) a 30 % vodného roztoku peroxidu sodného (4 ml, 39 mmol) a etanolu (50 ml) sa refluxovala niekoľko hodín. Reakcia sa nechala ochladnúť na izbovú teplotu, potom sa rozdelila medzi vodu a etylacetát. Oddelená organická vrstva sa niekoľkokrát premyla s vodou, sušila nad síranom horečnatým, filtrovala a odparovala za zníženého tlaku za získania amidového medziproduktu ako tuhej látky. Amid a N,N-dimetylforrnarniddimetylacetálu v DMF (20 ml) sa zahrievali na 100 °C až 120 °C počas 2 hodín. Potom sa pri izbovej teplote pridala voda a filtráciou sa izolovalo 0,93 g (79 %) amidu ako žltej tuhej látky. ]H NMR (CDCb): δ 8,66 (s, IH), 8,34 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,22 (s, 3H).
b) 2-[4-(4-Nitroxyfenoxy)fenyl]-4-metyl-[l,3,5]triazín: Zmes Ndimetylaminometylén-4-(4-nitrofenoxy)benzamidu (0,93 g, 2,97 mmol), acetamidínhydrochloridu (0,32 g, 3,2 mmol) a Ze/r-butoxidu draselného (95 %, 0,33 g, 2,79 mmol) v dioxáne sa refluxovala cez noc. Reakcia sa nechala ochladnúť na izbovú teplotu, potom sa rozdelila medzi vodu a etylacetát. Vodná vrstva sa extrahovala ešte s etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa dvakrát premyli s vodou, sušili nad síranom sodným, filtrovali a odparovali za zníženého tlaku za získania surového produktu. Čistenie kolónovou chromatografiou poskytlo 24 mg (3 %) zlúčeniny z nadpisu ako žltej tuhej látky s bodom topenia 148 - 149 °C. *H NMR (CDCb): δ 9,08 (s, IH), 8,59 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,25 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,74 (s, 3H).
-53Príklad 16 jV-Piperidinyletylamid kyseliny 6-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyridínkarboxylovej (3)
a) V-piperidinyletylamid kyseliny 6-brómpyridín-2-karboxylovej (2): K roztoku kyseliny 6-brómpikolínovej (5,0 g, 24,8 mmol) (1) a l-(2-aminoetyl)piperidínu (3,3 g, 26,0 mmol) v DMF sa pridal TV-hydroxybenzotriazol (HOBt) (3,4 g, 24,8 mmol) a 5-(3,4-dimetyl-l-triazenyl-l//-imidazol-4-karboxamid (DIC) (3,1 g, 24,8 mmol). Reakcia sa miešala 24 hod pri teplote okolia. Zriedila sa dichlórmetánom a potom sa pridala voda. Fázy sa oddelili a vodná fáza sa extrahovala dvakrát s dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa sušili nad síranom sodným. Roztok sa filtroval a potom koncentroval za získania produktu a bledožltej tuhej látky. Čistenie zlúčeniny 2 sa potom uskutočnilo silikagélovou chromatografiou.
b) jV-Piperidinyletylamid kyseliny 6-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyridínkarboxylovej (3): kyselina 4-(4-fluórfenoxy)fenylborónová sa pridala k roztoku zlúčeniny (2) (624 mg, 2,0 mmol) v 1,2-dimetoxyetáne (DME) (6 ml), potom sa pridala voda (2 ml) a uhličitan draselný (746 mg, 5,4 mmol). Pd(P(fenyl)3)4 (92 mg, 0,08 mmol) sa pridal k tejto zmesi a reakcia sa zahrievala pri 85 °C počas 16 hodín v atmosfére argónu. Reakcia sa nechala ochladnúť na teplotu okolia a fázy sa oddelili. Vodná fáza sa extrahovala trikrát s etylacetátom a spojené organické fázy sa sušili nad síranom sodným. Roztok sa filtroval, koncentroval potom filtroval cez fluorisilové lôžko za získania surovej zlúčeniny (3). Čistenie zlúčeniny (3) sa potom uskutočnilo s gélovou chromatografiou. 'H NMR (CDC13): δ 1,48 (bs, 2H), 1,61-,1,67 (m, 4H), 2,48 (bs, 2H), 2,59 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 7,05-7,07 (m, 5H), 7,64-7,71 (m, IH), 7,817,91 (m, 5H), 8,80 (bs, IH).
-54Príklad 17
6-(4-/erc-butylfenyl)pyridín-2-karboxamid (8a) 6-(4-zz-butylfenyl)pyridín-2-karboxamid (8b) 6-(4-z-propylfenyl)pyridín-2-karboxamid (8c) 6-(4-tiometylfenyl)pyridín-2-karboxamid (8d) 6-(4-etoxyfenyl)pyridín-2-karboxamid (8e) 6-(4-metoxyfenyl)pyridín-2-karboxamid (8f) or
NH-FMOC piperidín
DMF or
NH,
DIC, HOBt DMF
ΒγΌυ°Η €Γ'ϋΛ0'Ιί'
1:1 TFA/DCM
8a-f a R = fôrc-butyl b R = zz-butyl c R = z-Pr d R = SMe e R = OEt f'R-OMe
a) Zlúčenina 6: 20 % piperidín v DMF sa pridal k polystyrén-Rink-amidovej živici, ktorá má 9-fluorenylmetoxykarbonylovú (FMOC) ochrannú skupinu (PS-Rink-NH-FMOC živica), (4) (4,45 g, 4,14 mmol) v reakčnej nádobe na reakciu v tuhej fáze, reakcia sa pretrepávala počas 1,5 hod pri izbovej teplote. Živica sa premyla a (DMF dvakrát, dichlórmetánom dvakrát, DMF) a potom sa spracovala opäť s 20 % piperidínom v DMF. Pretrepávala sa ďalšiu hodinu a zopakovala sa premývacia procedúra. DMF sa pridal k živici, potom nasledoval 7/-hydroxybenzotriazol (HOBt) (3,4 g, 24,8 mmol), kyselina 6brómpikolínová (1,5 g, 24,8 mmol) a roztok 5-(3,4-dimetyl-l-triazenyl)-l//-imidazol-4- 55 -karboxamidu (DIC) (3,1 g, 24,8 mmol) v DMF. Zmes sa trepala 24 hod pri izbovej teplote a potom sa vysušila. Živica sa premyla (DMF dvakrát, dichlórmetánom dvakrát, DMF) a sušila. Zlúčenina 6 s rozdelila do jednotlivých reakčných nádob.
b) Zlúčeniny 7a - 7f: 1,2-Dimetoxyetán (DME) (2,5 ml) sa pridal do jednotlivých reakčných nádob s obsahom zlúčeniny 6 (0,25 mmol), potom sa pridala kyselina fenylborónová (1,5 mmol). K tejto zmesi sa pridala voda (1,0 ml), uhličitan vápenatý (3,8 mmol) a Pd(Pfenyl3)4 (0,043 mmol). Reakcie sa zahrievali pri 85 °C počas 16 hod. Po ustálení teploty na teplotu okolia sa reakcie vysušili a živica sa premyla (1:1 DME-voda dvakrát, vodou, DME : voda dvakrát, DME dvakrát, voda dvakrát, THF dvakrát, dichlórmetán) na výťažok 7a-7f.
c) Zlúčeniny 8a - 8f: Zlúčeniny 7a - 7f sa pretrepávajú v prítomnosti 1 : 1 kyseliny trifluóroctovej (TFA)-dichlórmetán počas 1,5 hod. Reakcie sa filtrovali, živice sa premyli s dichlórmetánom a rozpúšťadlo sa potom odparilo. Čistenie zlúčenín 8a - 8f sa najskôr uskutočnilo filtráciou cez fluorisilové lôžko a potom nasledovala chromatografia na silikagéli.
6-(4-/ezr-butylfenyl)pyridín-2-karboxamid (8a): ’H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,38 (s, 9H), 5,56 (bs, 1H), 7,55 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,85-7,99 (m, 4H), 8,05 (bs, 1H), 8,15 (d, 2H, J = 8,9 Hz).
6-(4-zz-butylfenyl)pyridín-2-karboxamid (8b): 'H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 0,95 (t, 3H, J = 7,3 Hz) 1,36-1,42 (m, 2H), 1,61-1,69 (m, 2H), 2,69 (t, 2H, J - 7,6 Hz), 5,68 (bs, 1H), 7,32 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,86-7,94 (m, 4H), 8,03 (bs, 1H), 8,13 (d, 1H, J - 7,3 Hz).
6-(4-z'-propylfenyl)pyridín-2-karboxamid (8c): *H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,31 (d, 6H, J = 6,9 Hz) 2,95-3,02 (m, 1H), 5,65 (bs, 1H), 7,37 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,86-7,95 (m, 4H), 8,05 (bs, 1H), 8,14 (d, 1H, J = 7,3 Hz).
6-(4-tiometylfenyl)pyridín-2-karboxamid (8d): ’H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 2,56 (s, 3H), 7,38 (d, 2H, J = 8,7 Hz) 7,93-8,09 (m, 5H).
-566-(4-etoxyfenyl)pyridín-2-karboxamid (8e): *H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,46 (t, 3 H, J = 7,0 Hz), 4,11 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,82-7,91 (m, 2H), 7,97 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 8,01 (bs, IH), 8,10 (d, 1 H, J = 8,6 Hz).
6-(4-metoxyfenyl)pyridín-2-karboxamid (8f): *H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 3,90 (s, 3H), 7,05 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,90-8,05 (m, 5H).
Príklad 18
2-Metyl-4-dimetylamino-6-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyridín (14)
4-Metoxy-6-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyridín-2-karboxamid (18)
Dimetylaminoetylamid kyseliny 4-metoxy-6-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyridín-2-karboxylovej (19) o ~OuCrF
POCI3 « l^r'r . NaOMc
HjNOCT N .F
Ό*
- 57Výťažky z vyššie uvedených reakcií sa neoptimalizovali. MS spektrá pre všetky zlúčeniny sa získali z LCMS. Po reakciách nasledovali TLC a/alebo LCMS alebo/a ’H NMR.
a) Zlúčenina 10: Roztok 10 g (100 mmol) 2,4-pentadiónu (9) a 11,2 g (120 mmol) anilínu v 100 ml toluénu a katalytického množstva kyseliny /Meoluénsulťónovej monohydrátu sa refluxovali v banke s okrúhlym dnom vybavenou s azeotropickou aparatúrou a chladičom počas 12 hodín. Roztok sa koncentroval do sucha a produkt sa použil bez čistenia. ’H NMR (CDC13): δ 7,35 (t, 2H, J = 5,69 Hz), 7,19 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 7,10 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 5,19 (s, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,99 (s, 3H).
b) 2-Metyl-6-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]-4-pyridinón (12): 31 ml 1,6M «-BuLi (50 mmol) sa po kvapkách pridalo k roztoku 7,21 g (51 mmol) 2,2,6,6-tetrametylpiperidínu v 80 ml THF pri 78 °C v inertnej atmosfére. Po pridaní sa reakcia miešala 30 minút pri rovnakej teplote. K tomuto roztoku sa pridali po kvapkách 3 g (17 mmol) zlúčeniny 10 ml THF pri teplote - 78 °C. Po pridaní sa reakcia miešala 30 minút. Výsledný tmavočervený roztok sa pridal po kvapkách k roztoku 2,7 g (17 mmol) zlúčeniny 11 v 13 ml THF pri - 78 °C. Po pridaní sa zmes pomaly zahrievala na - 50 °C a miešala pri tejto teplote 1 hodinu. Reakčná zmes sa vliala do studeného nasýteného vodného roztoku NH4C1 a dvakrát sa extrahovala s etylacetátom. Organické fázy s premyli s nasýtenou soľankou, sušili so síranom sodným a filtrovali. Filtrát sa koncentroval do sucha. 2-Metyl-6-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]-4-pyridinón sa použil bez čistenia. Ή NMR (CDCb): δ 7,54 (d, 2H, J = 3,8 Hz), 7,31 (m, 2H), 6,90-7,10 (m, 4H), 5,23 (s, 1H), 5,08 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
c) 4-Chlór-2-metyl-6-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyridín (13): Do banky s obsahom 20 ml POCb v 120 °C olejovom kúpeli sa opatrne pridal roztok 5 g (17 mmol) surovej zlúčeniny 12 a 2,6 ml l,8.diazabicyklo[5,4,0]undek-7-énu (DBU) (17 mmol) v 20 ml metylénchloridu. Po pridaní sa reakcia refluxovala 1 hodinu. Výsledná zmes sa koncentrovala do sucha a zriedila s etylacetátom (EtOAc). Nasýtený vodný roztok NaHCO3 sa opatrne pridal k roztoku na úpravu pH na 5 až 6. Organická fáza sa oddelila a vodná fáza sa extrahovala stým istým objemom EtOAc. Spojené organické vrstvy sa potom premyli so soľankou a sušili so síranom horečnatým, filtrovali a koncentrovali do sucha. Zvyšok sa čistil s bleskovou chromatografiou (silikagél, 5 % EtOAc/hexán) za získania 1,8 g zlúčeniny 13 a 850 mg zmesi zlúčeniny 13 a
-58nezreagovanej zlúčeniny 11. ’H NMR (CDCI3): δ 7,93 (d, 2H, J = 6,7 Hz), 7,48 (d, IH, J 1,36 Hz), 7,09 (d, IH, J - 1,5 Hz), 7,00 (m, 6H), 2,59 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). MS: 314,1.
d) 2-Metyl-4-dimetylamino-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyridín (14):
Postup 1: Zmes 800 mg (2,5 mmol) zlúčeniny 13 a 101 mg 60 % NaH (2,5 mmol) v 5 ml 7V,N-dimetyletyléndiamínu sa zahrievalo v uzavretej rúrke 6 hodín pri 120 °C. K ochladenej reakčnej zmesi sa opatrne pridal metanol na stlmenie NaH. Výsledná zmes sa koncentrovala do sucha a zvyšok sa čistil bleskovou chromatografiou (silikagél, 10 % MeOH/CH2Cl2 s 1 % NH4OH) za získania 100 mg zlúčeniny 14.
Postup 2\ V 3-hrdlej banke s okrúhlym dnom pri - 78 °C kondenzoval dimetylamín a potom sa preniesol do utesnenej nádoby s obsahom zlúčeniny 13 pri - 78 °C. Utesnená nádoba sa pomaly zahrievala 48 hodín za získania 10 % čistej konverzie. ’H NMR (CDCh): δ 7,89 (d, 2H, J = 6,7 Hz), 7,00 (m, 6Hz), 6,69 (d, IH, J = 2,3 Hz), 6,35 (d, IH, J = 2,3 Hz), 3,03 (s, 6H), 2,51 (s, 3H). MS: 323,2.
e) 2-Metyl-4-metoxy-6-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín (15): Utesnená rúrka s obsahom 1,8 g (4,8 mmol) zlúčeniny 13 v 10 ml 25 % (hmotn.) NaOMe v metanole sa zahrievala jednu hodinu pri 85 °C. Ochladená reakčná zmes sa koncentrovala do sucha a zriedila s etylacetátom. Zmes sa premyla s nasýteným vodným roztokom NH4CI a potom soľankou. Organická fáza sa vysušila so síranom horečnatým a koncentrovala do sucha za získania 1,5 g čistej zlúčeniny 15. *H NMR (CDCI3): δ 7,92 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,00 (m, 7H), 6,62 (d, IH, J = 2,1 Hz), 3,88 (s, 3H), 2,57 (s, 3H). MS: 310,2.
- 59f) Kyselina 4-metoxy-6-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyridín-2-karboxylová (16): K roztoku 1,5 g (4,8 mmol) zlúčeniny 15 v 36 ml pyridínu sa pridalo 2,1 g Se(>2 (19 mmol) a výsledný roztok sa refluxoval 3 dni. Ochladená reakčná zmes sa koncentrovala do sucha a zriedila s metanolom, filtrovala a koncentrovala za získania 100 % konverzie. ’H NMR (CDCb): δ 7,92 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,38 (m, 3H) 7,07 (m, 4H), 3,97 (s, 3H). MS: 320,9.
g) Metylester kyseliny 4-metoxy-6-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyridín-2-karboxylovej (17): K metanolovému roztoku surovej zlúčeniny 16 sa pomaly pridalo opatrne 0,701 ml (9,6 mmol) tionylchloridu. Po pridaní sa výsledný roztok refluxoval 12 hodín. Ochladená reakčná zmes sa filtrovala a koncentrovala do sucha. Zvyšok sa potom filtroval cez silikagélovú zátku s 10 % Et3N v EtOAc. Filtrát sa koncentroval do sucha za získania 1,6 g čistej zlúčeniny 17. ’H NMR (CDCb): δ 7,98 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,00 (m, 6H), 4,05 (s, 3H), 4,00 (s, 3H). MS: 354,1.
h) 4-Metoxy-6-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyridín-2-karboxamid (18): 140 mg (0,39 mmol) zlúčeniny 17 sa pridalo k roztoku 10 ml 2M NH3 v metanole a výsledný roztok miešal 12 hodín. Zmes sa potom koncentrovala do sucha a výsledná tuhá látka sa rekryštalizovala v metanole za získania 67 mg čistého 4-metoxy-6-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyridín-2karboxamidu (18). ’H NMR (DMSO-d6): δ 8,31 (d, 2H, J - 8,9 Hz), 8,27 (bs, 1H, N-H), 7,70 (bs, 1H, N-H), 7,61 (d, 1H, J = 2,3 Hz, 1H), 7,47 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,26 (t, 2H, 8,7 Hz), 7,13 (m, 2H), 7,03 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 3,94 (s, 3H). MS: 339,2.
i) Dimetylaminoetylamid kyseliny 4-metoxy-6-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyridín-2karboxylovej (19): Nadbytok Α,Α-dimetyletyléndiamínu sa pridal k roztoku 200 mg (0,56 mmol) zlúčeniny 17 v 10 ml metanolu a výsledný roztok sa miešal pri izbovej teplote 4 dni pokiaľ nebola konverzia úplná. Reakčná zmes sa koncentrovala do sucha. HCI vEt2O sa pridal k zvyšku a tuhá látka sa rekryštalizovala za získania čistej zlúčeniny 19. ’H NMR (CDCb): δ 8,97 (bs, 1H, N-H), 8,10 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 2,2 Hz, 1H), 7,05 (m, 6H), 4,00 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,45 (s, 1H), 3,27 (bs, 1H), 2,85 (s, 3H). MS: 410,2.
-60Príklad 19
4-[4-(4-Fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxamid ako antikonvulzívum
Schopnosť 4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxamidu blokovať maximálne elektrošokmi vyvolané záchvaty (MES) sa stanovila podľa vyššie uvedenej metódy.
4-[4-(4-Fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxamid sa podával perorálne myšiam 30 minút pred testom. Zlúčenina vykazovala ochranu pred MES s ED50 (dávka ochraňujúca 50 % zvierat) 1,6 mg/kg.
Nasledujúce zlúčeniny v tabuľke 1 sa testovali tiež po perorálnom podaní a tiež po intravenóznej injekcii. Zlúčeniny sa vstrekli intravenózne 15 minút pred testom.
-61 Tabuľka 1
Vyhodnotenie antikonvulzív po orálnom podaní a intravenóznej injekcii u myší
Názov zlúčeniny MES perorálne ED50/mg/kg MES intravenózne ED50/mg/kg
4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]- pyrimidín-2-karboxamid 1,6 0,7
metylamid kyseliny 4-(4-(4- -fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2- -karboxylovej 6,1 2,8
4-[4-(4-trifluórmetylfenoxy)- fenyl]pyrimidín-2-karboxamid 2,5 0,5
2-[4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)- fenyl]pyrimidín-4-karboxamid 5,7 2,3
4-(4-(2,4-difluórmetylfenoxy)- fenyl]pyrimidín-2-karboxainid 1,4 0,9
4-[4-(nitrofenoxy)fenyl]- py rimidín-2-karboxainid 10,0 3,1
hydroxymetylénamid kyseliny 4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]- pyrimidín-2-karboxylovej 5,0 1,5
2-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]- pyrimidín-4-karboxamid 7,5 2,5
6-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]- pyrimidín-2-karboxamid 3,3 1,2
6-(4-fenoxyfenyl)pyridín-2- -karboxamid 10,5 3,2
dimetylamid kyseliny 2-(4- fenoxyfenyl)-6-(dimetylamino)- pyrimidín-4-karboxylovej 2,10
dimetylaminometylénainid kyseliny 2-[4-(4-chlór-2-fluórfenoxy )- fenyl]pyrimidín-4-karboxylovej 4,10 1,50
-62Príklad 20
Účinnosť 4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxamidu ako blokátora sodíkových kanálov
4-[4-(4-Fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxamid sa testoval v elektrofyziologickom teste a teste na viazanie ako je opísané vyššie a získala sa inhibícia v závislosti na dávke napäťovo-synchronizovaných prúdov u HEK-293 buniek stabilne exprimujúcich rBIIA izoformu Na+ kanálov. Blokačný účinok tejto zlúčeniny na Na+ prúdy bol vysoko citlivý na nosné napätie čo indikuje, že 4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxamid sa viaže na napäťovo-citlivé Na+ kanály v ich zvyškových stavoch (Ragsdale a kol., Mol. Pharmacol. 40:756-765 (1991); Kuo a Bean, Mol. Pharmacol. 46: 716-725 (1994)). Zdanlivá disociačná konštanta antagonistu (I<i) tejto zlúčeniny inaktivovaných sodíkových kanálov je 0,49 μΜ.
Hodnoty pre Ki (koncentrácia zlúčeniny, ktorá produkuje polovicu maximálnej inhibície) 4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxamidu a pre ostatné testované zlúčeniny sú uvedené v tabuľke 2.
-63 Tabuľka 2
Vyhodnotenie testovaných zlúčenín ako blokátorov sodíkových kanálov po in vitro elektrofyziologickom teste 1
Názov zlúčeniny rBIIA Κί/μΜ
4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl|pyrimidín-2-karboxamid 0,49
dimetylamid kyseliny 4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxylovej 13,50
Zerc-butylamid kyseliny 4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxylovej 0,18
4-[4-(4-trifluórmetylfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxamid 0,21
2-[4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)fenyljpyrimidín-4-karboxamid 0,22
kyselina 4-[4-(4-fluórfeno.xy)fenyl]pyrimidín-2-karboxylová 51
4-(4-(2,4-difluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2 -karboxamid 0,36
2-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-4-karboxamid 0,10
6-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxamid 0,07
2-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]-4-[3-( 1,2,4-triazolyl)]pyrimidín 20,00
3,5-diamino-6-(4fenoxyfenyl)pyrazín-2-karboxamid 2,20
Príklad 21
Účinnosť TV-piperidinyletylamidu kyseliny 6-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyridínkarboxylovej ako blokátora sodíkových kanálov
A-piperidinyletylamid kyseliny 6-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyridínkarboxylovej sa testoval v elektrofyziologickom teste 2 ako je opísané vyššie. Výsledky pre N-piperidinyletylamid kyseliny 6-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyridínkarboxylovej a ostatné zlúčeniny sú uvedené v tabuľke 3
- 64 Tabuľka 3
Vyhodnotenie testovaných zlúčenín ako blokátorov sodíkových kanálov po in vitro elektrofyziologickom teste 2
Názov zlúčeniny rBIIA/βΙ Κί/μΜ
Λ'-piperidinyletylainid kyseliny 6-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyridínkarboxylovej (3) 0,06
6-(4-terc-butylfenyl)pyridín-2-karboxamid (8a) 6,13
6-(4-«-butylfenyl)pyridín-2-karboxamid (8b) 10,53
6-(4-z-propylfenyl)pyridín-2-karboxamid (8c) 41,61
6-(4-tiometylfenyl)pvridín-2-karboxamid (8d) 52,73
6-(4-etoxyfenyl)pvridín-2-karboxamid (8e) 58,72
6-(4-metoxyfenyl)pyridín-2-karboxamid (8f) 23,87
2-metyl-4-dimetylamino-6-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyridín (14) 0,33
4-metoxy-6-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyridín-2-karboxarnid (18) 3,43
dimetylaminoetylamid kyseliny 4-metoxy-6-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyridín-2- karboxylovej (19) 0,32
2-dimetylamino-4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín 27,57
etylester kyseliny 4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxylovej 9,86
4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karbamát 8,70
2-chlóretylamid kyseliny 4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxylovej 2,62
l-4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidin-2-yl]-2,2-dibrómetanón 10,63
metvlaminometylénamid kyseliny 4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2- karboxylovej hydrochlorid 11,36
2-[3-( 1,2,4-triazolyl]- 4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín 5,91
metylester kyseliny 4-[4-(2,4-difluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxylovej 139
metylester kyseliny 2-[4-(4-flu rfenoxy)fenyl]pyrimidín-4-karboxylovej 71,53
6-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyridín-2,3-dikarboxamid 4,54
2-metyl-6-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyridín-3-karboxamid 8,45
5-kyano-6-(4-fenoxyfenyl)pyridín-2-karboxamid 11,9
5-hydroxy-6-(4-fenoxyfenyl)pyridín-2-karboxamid 99,3
2-(5-izoxazolyl)- 4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín 2,63
hydroxymetylénamid kyseliny 4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2- -karboxolovej r 'N J, 3 J
4-[4-(4-nitrofenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxamid 1,13
-65 Príklad 22
Účinnosť /V-piperidinyletylamidu kyseliny 6-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyridínkarboxylovej ako blokátora sodíkových kanálov
Účinok na dotykovú antialodýniu zlúčenín uvedených v tabuľke 4 sa testoval v Chungovom modeli neuropatickej bolesti u krýs ako je opísané vyššie a opísané Kimom a Chungom (Pctin 50:355-363 (1992)). Testované zlúčeniny ukázali účinnosť v Chungovom modeli. Výsledky pre každú testovanú látku sú uvedené ako minimálne účinné dávky (MED) v tabuľke 4.
Tabuľka 4
Vyhodnotenie testovaných zlúčenín v Chungovom modeli neuropatickej bolesti u krýs
Názov zlúčeniny MED mg/kg perorálne
2-[4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)ťenylJpyrimidín-4-karboxamid 1,25
2-[4-(4-fluórfenoxy)ťenyl]pyrimidín-4-karboxamid 2,50
6-[4-(4-fluórfenoxy)ťenyl]pyridín-2-karboxamid 2,50
Pri úplnom opísaní vynálezu odborník bude rozumieť, že toto isté sa môže uskutočniť so širokým a ekvivalentným rozsahom podmienok, formulácií a iných parametrov bez ovplyvnenia rozsahu vynálezu alebo niektorého z jeho uskutočnení.
Ostatné uskutočnenia vynálezu budú odborníkovi zrejmé z posúdenia špecifikácie a uskutočňovania tu opísaného vynálezu. Zámerom je, že špecifikácia a príklady sú uvedené iba ako exemplárne so skutočným rozsahom a podstatou vynálezu, ktorá je definovaná nasledujúcimi nárokmi.
Všetky nároky a publikácie tu citované sú tu úplne zahrnuté ako odkaz na celok.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca I:
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, preliečivo alebo solvát, kde alebo R7;
    za predpokladu, že keď Y je R7, R1 je aminokarbonyl;
    A1, A2 a A3 sú nezávisle CR2 alebo N, za predpokladu, že A1, A2 a A3 nie sú všetky súčasne N;
    R1 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z prípadne substituovaného alkylu, aminoskupiny, alkyltiolu, C(O)R8, SO2R8, OC(O)(NH)2, 2-imidazolinylu, 2-imidazolylu, 3-pyrazolylu, 5-izoxazolylu a 3-(l,2,4)-triazolylu;
    každé R2 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, prípadne substituovaného alkylu, alkenylu alebo alkinylu, halogénu, hydroxyskupiny, cykloalkylu, kyanoskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, alkoxyskupiny, aminokarbonylu, alkylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, aralkylaminokarbonylu, alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny a aralkylkarbonylaminoskupiny; alebo R1 a R2 s atómami uhlíka, ku ktorým sú naviazané, spoločne tvoria heterocyklický kruh;
    -67R3, R4, R5 a R6 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, halogénu, halogenoalkylu, hydroxyalkylu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, amidu, karboxyalkylu, alkoxyalkylu, ureidoskupiny, acylaminoskupiny, tiolu, acyloxyskupiny, azidoskupiny, alkoxyskupiny, karboxyskupiny, karbonylamidu a alkytiolu; a
    R7 je prípadne substituoavaný alkyl;
    R8 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z alkylu, alkenylu, alkinylu, OR9, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, dialkylaminoalkenylu, dialkylaminoalkylaminoskupiny, dialkylaminoalkenylaminoskupiny, alkylaminoalkenylaminoskupiny, hydroxyaminoalkenylaminoskupiny, cykloalkylu, heterocykloalkylu, cykloalkylalkylaminoskupiny, heterocykloalkylaminoskupiny, arylu, arylalkylu, arylalkenylu, arylalkinylu a arylalkylaminoskupiny, všetky z nich môžu byť prípadne substituované za predpokladu, že R8 nie je OR9, keď R1 je SO2R8; kde
    R9 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, prípadne substituovaného alkylu, a alkalického kovu; a
    X je jedno z O, S, NH alebo CH2, keď Y je iné ako R7; alebo
    X je jedno z O, S, NH, CH2 alebo chýba, ak Y je R7 za predpokladu, že
    1) R2 nie je metoxyskupina, ak R5 je trifluórmetyl, R6 je H, X je O a R1 je SO2CH2-fenyl;
  2. 2) R2 nie je NH2, ak R1 je metyltioskupina, X je O a dve z A1, A2 a A3 sú N;
  3. 3) R2 nie je metyl, ak R1 je SO2R8, kde R8 je metylfenyl, R3 a R4 sú metoxyskupiny, X je S a dve z A1, A2 a A3 sú N;
    -68II
  4. 4) R2 nie je CCh, ak R1 je CCI3, X je S a dve z A1, A2 a A3 sú N; alebo
  5. 5) R1 a R2 nie sú obidve NH2, ak X je O alebo S a dve z A1, A2 a A3 sú N.
    2. Zlúčenina všeobecného vzorca II:
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, preliečivo alebo solvát, kde
    12 3 2 12 3
    A , A a A sú nezávisle CR alebo N, za predpokladu, že A , A a A nie sú všetky súčasne N;
    R1 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z prípadne substituovaného alkylu, aminoskupiny, alkyltiolu, C(O)R8, SO2R8, 0C(0)(NH)2, 2-imidazolinylu, 2-imidazolylu, 3-pyrazolylu, 5-izoxazolylu a 3-(l,2,4)-triazolylu;
    každé R2 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, prípadne substituovaného alkylu, alkenylu alebo alkinylu, halogénu, hydroxyskupiny, cykloalkylu, kyanoskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, alkoxyskupiny, aminokarbonylu, alkylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, aralkylaminokarbonylu, alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny a aralkylkarbonylaminoskupiny; alebo R1 a R2 s atómami uhlíka, ku ktorým sú naviazané, spoločne tvoria heterocyklický kruh;
    R3, R4, R5 a R6 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, halogénu, halogenoalkylu, hydroxyalkylu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, amidu, karboxyalkylu, alkoxyalkylu, ureidoskupiny, acylaminoskupiny, tiolu, acyloxyskupiny, azidoskupiny, alkoxyskupiny, karboxyskupiny, karbonylamidu a alkytiolu; a
    - 69 8 ο
    R je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z alkylu, alkenylu, alkinylu, OR, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, dialkylaminoalkenylu, dialkylaminoalkylaminoskupiny, dialkylaminoalkenylaminoskupiny, alkylaminoalkenylaminoskupiny, hydroxyaminoalkenylaminoskupiny, cykloalkylu, heterocykloalkylu, cykloalkylalkylaminoskupiny, heterocykloalkylaminoskupiny, arylu, arylalkylu, arylalkenylu, arylalkinylu a arylalkylaminoskupiny, všetky z nich môžu byť prípadne substituované za predpokladu, že R8 nie je OR9, keď R1 je SO2R8; kde
    R9 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, prípadne substituovaného alkylu, a alkalického kovu; a
    X je jedno z O, S, NH alebo CH2;
    za predpokladu, že
    1) R2 nie je metoxyskupina, ak R5 je trifluórmetyl, R6 je H, X je O a R1 je SO2CH2-fenyl;
    2) R2 nie je NH2, ak R1 je metyltioskupina, X je O a dve z A1, A2 a A3 sú N;
    3) R2 nie je metyl, ak R1 je SO2R8, kde R8 je metylfenyl, R3 a R4 sú metoxyskupiny, X je S a dve z A1, A2 a A3 sú N:
    4) R2 nie je CCI3, ak R1 je CC13, X je S a dve z A1, A2 a A3 sú N; alebo
    5) R1 a R2 nie sú obidve NH2, ak X je O alebo S a dve z A1, A2 a A3 sú N.
    3. Zlúčenina podľa nároku 2, kde A1, A2 a A3 sú každé CR2; alebo A1 je N a A2 a A3 sú CR2; alebo A3 je N a A1 a A2 sú CR2; alebo A2 je N a A1 a A3 sú CR2; alebo A1 a A3 sú N a A2 je CR2.
    4. Zlúčenina podľa nároku 2, kde R1 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z alkylu prípadne substituovaného hylogénom alebo hydroxyskupinou, C(O)R8, SO2R8, 2-imidazolinylu, 2- 70 -imidazolylu, 3-pyrazolylu a 5-izoxazolylu, kde R8 je definované v nároku 2, za predpokladu, že R8 nie je OR9, keď R1 je SO2R8.
    5. Zlúčenina podľa nároku 4, kde R8 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z alkylu, alkenylu, OR9, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, dialkylaminoalkenylu, dialkylaminoalkylaminoskupiny a heterocykloalkylaminoskupiny, všetky môžu byť prípadne substituované a kde R9 je definované v nároku 2.
    6. Zlúčenina podľa nároku 2, kde R je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, aminoalkylu, aminoskupiny, hydroxyalkylu, alkoxyskupiny, aminokarbonylu, alkylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, aralkylaminokarbonylu, alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny a aralkylkarbonylaminoskupiny.
    7. Zlúčenina podľa nároku 6, kde R je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, alkoxylu, aminoalkylu a aminokarbonylu.
    8. Zlúčenina podľa nároku 2, kde R3, R4, R5 a R6 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, halogénu, holegenoalkylu, hydroxyalkylu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny a kyanoskupiny.
    9. Zlúčenina podľa nároku 8, kde R3 a R4 sú obidve vodík a R3 a R6 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, halogénu, halogenoalkylu a nitroskupiny.
    10. Zlúčenina podľa nároku 2, kde X je O alebo S.
    11. Zlúčenina podľa nároku 10, kde X je O.
    12. Zlúčenina podľa nároku 2, kde R2 je vodík, X je O alebo S a R1 je aminokarbonyl.
    13. Zlúčenina podľa nároku 2, kde A2 je CR2, kde R2 je iné ako H a A1 a A3 sú každé CH.
    14. Zlúčenina podľa nároku 2, kde A1 je N, A2 je CR2, kde R2 je iné ako H a A3 je CH.
    - 71 15. Zlúčenina podľa nároku 2, kde A3 je N, A2 je CR2, kde R2 je iné ako H a A1 je CH.
    16. Zlúčenina podľa nároku 2, kde A2 je N, A1 je CR2, kde R2 je iné ako H a A3 je CH.
    17. Zlúčenina podľa nároku 2 všeobecného vzorca III:
    III alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, preliečivo alebo solvát, kde A1 až A3, R2 až R6, R8 a X sú definované v nároku 2.
    18. Zlúčenina podľa nároku 17, kde A1, A2 a A3 sú každé CR2; alebo A1 je N a A2 a A3 sú CR2; alebo A3 je N a A1 a A2 sú CR2; alebo A2 je N a A1 a A3 sú CR2; alebo A1 a A3 sú Na A2 je CR2.
    19. Zlúčenina podľa nároku 17, kde R2 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, aminoalkylu, aminoskupiny, hydroxyalkylu, alkoxyskupiny, aminokarbonylu, alkylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, aralkylaminokarbonylu, alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny a aralkylkarbonylamino.
    20. Zlúčenina podľa nároku 19, kde R2 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, alkoxylu, aminoalkylu a aminokarbonylu.
    21. Zlúčenina podľa nároku 17, kde R3, R4, R5 a R6 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, halogénu, holegenoalkylu, hydroxyalkylu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny a kyanoskupiny.
    22. Zlúčenina podľa nároku 21, kde R3 a R4 sú obidve vodík a R5 a R6 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, halogénu, halogenoalkylu a nitroskupiny.
    -7223. Zlúčenina podľa nároku 17, kde R8 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z alkylu, alkenylu, OR9, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, dialkylaminoalkenylu, dialkylaminoalkylaminoskupiny a heterocykloalkylaminoskupiny, všetky z nich môžu byť prípadne substituované a kde R9 je definované v nároku 2.
    24. Zlúčenina podľa nároku 17, kde X je O alebo S.
    25. Zlúčenina podľa nároku 24, kde X je O.
    26. Zlúčenina podľa nároku 17, kde
    X je O;
    A1, A2 a A3 sú každé CR2; alebo A1 je N a A2 a A3 sú CR2; alebo A3 je N a A1 a A2 sú CR2; alebo A2 je N a A1 a A3 sú CR2; alebo A1 a A3 sú N a A2 je CR2; kde
    R2 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, alkoxylu, aminoalkylu a aminokarbonylu;
    R3 a R4 sú obidve vodík;
    R3 a R6 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, halogénu, halogenoalkylu a nitroskupiny; a
    R8 je aminoskupina.
    27. Zlúčenina podľa nároku 17, kde A2 je CR2, kde R2 je iné ako H a A1 a A3 sú každé CH.
    28. Zlúčenina podľa nároku 17, kde A1 je N, A2 je CR2, kde R2 je iné ako H a A3 je CH.
    29. Zlúčenina podľa nároku 17, kde A3 je N, A2 je CR2, kde R2 je iné ako H a A1 je CH.
    -7330. Zlúčenina podľa nároku 17, kde A2 je N, A1 je CR2, kde R2 je iné ako H a A1 je CH.
    31. Zlúčenina podľa nároku 2 všeobecného vzorca IV:
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, preliečivo alebo solvát, kde A1 až A3, R2 až R6 a X sú definované v nároku 2 a kde R8 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z alkylu, alkenylu, alkinylu, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, dialkylaminoalkenylu, dialkylaminoalkylaminoskupiny, cykloalkylu, heterocykloalkylu, cykloalkylaminoskupiny, heterocykloalkylaminoskupiny, arylu, arylalkylu, arylalkenylu, arylalkinylu, a arylalkylaminoskupiny, všetky z nich môžu byť prípadne substituované.
    32. Zlúčenina podľa nároku 31, kde A1, A2 a A3 sú každé CR2; alebo A1 je N a A2 a A3 sú
    CR2; alebo A3 je N a A1 a A2 sú CR2; alebo A2 je N a A1 a A3 sú CR2; alebo A1 a A3 sú N a A je CR a R je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, aminoalkylu, aminoskupiny, hydroxyalkylu, alkoxyskupiny, aminokarbonylu, alkylaminokarbonylu, aralkylaminokarbonylu, alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny a aralkylkarbonylaminoskupiny.
    33. Zlúčenina podľa nároku 32, kde R2 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, alkoxylu, aminoalkylu a aminokarbonylu.
    34. Zlúčenina podľa nároku 31, kde R3, R4, R5 a R6 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, halogénu, holegenoalkylu, hydroxyalkylu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny a kyanoskupiny.
    - 7435. Zlúčenina podľa nároku 34, kde R3 a R4 sú obidve vodík a R5 a R6 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, halogénu, halogenoalkylu a nitroskupiny.
    36. Zlúčenina podľa nároku 31, kde R8 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z alkylu, alkenylu, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, dialkylaminoalkenylu a heterocykloalkylaminoskupiny, všetky z nich môžu byť prípadne substituované.
    37. Zlúčenina podľa nároku 31, kde X je O alebo S.
    38. Zlúčenina podľa nároku 37, kde X je O.
    39. Zlúčenina podľa nároku 2, kde touto zlúčeninou je:
    4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxamid;
    4-[4-(4-nitrofenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxamid;
    4-[4-(4-metoxyfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxamid;
    4-[4-(4-trifluórmetylfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxamid;
    4-[4-(3-chlór-2-kyanofenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxamíd;
    4-[4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxamid;
    4-(4-(2,4-difluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxamid; 4-[4-(2-chlór-4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxamid;
    1- (4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidin-2-yl]-etanón;
    2- [4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-4-karboxamid; 2-(4-(4-fluórfenoxy)fenyl]-4-metylpyrimidín; 2-metyl-4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín;
    kyselina 4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxylová; sodná soľ kyseliny 4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxylovej; metylamid kyseliny 4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxylovej; dimetylamid kyseliny 4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxylovej; Zerc-butylamid kyseliny 4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxylovej; 2-[4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-4-karboxamid;
    - 75 kyselina 2-[4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-4-karboxylová;
    dimetylamid kyseliny 2-(4- fenoxyfenyl)-6-(dimetylamino)pyrimidín-4-karboxylovej; hydroxyetylamid kyseliny 4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxylovej; hydroxymetylénamid kyseliny 4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2-karboxylovej; 2-(2-hydroxyprop-2-yl)- 4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín;
    2-morfblin-4-yl-etylamid kyseliny 4-[4-(2,4-difluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-2 -karboxylovej;
    2-(4,5-dihydro-l//-imidazol-2-yl)-4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidínu;
    2-(3-pyrazolyl)-4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín;
    2-(5-izoxazolyl)-4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín;
    2-(l-metyl-3-pyrazolyl)-4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín;
    metylamid kyseliny 2-[4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín-4-karboxylovej;
    3 -dimetylamino-1 - {4-[4-(4-fluórfenoxy)feny 1} pyrimidín-2-y ljpropenón; 2-tiometyl-4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín;
    2-metánsulfonyl-4-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyrimidín;
    2-[4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)fenyl]-4-metylpyrimidín;
    4-[4-(4-fluórfenoxy)-3-fluórfenyl]pyrimidín-2-karboxamid;
    2-[4-(4-fluórfenoxy)-3-fluórfenyl]pyrimidín-4-karboxamid;
    2-metyl-6-(4-fenoxyfenyl)pyridín;
    6-(4-fenoxyfenyl)pyridín-2-karboxamid;
    2-metyl-6-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyridín;
    kyselina 6-(4-fenoxyfenyl)pyridín-2 -karboxylová;
    metylamid kyseliny 6-(4-fenoxyfenyl)pyridín-2-karboxylovej;
    6-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyridín-2-karboxamid;
    6-[4-(2,4-difluórfenoxy)fenyl]pyridín-2-karboxamid;
    6-[4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)fenyl]pyridín-2-karboxamid;
    6-[4-(4-fluórfenoxy)-3-fluórfenyl]pyridín-2-karboxamid;
    6-[4-(4-trifluórmetylfenoxy)fenyl]pyridín-2-karboxamid;
    6-(4-fenoxyfenyl)pyrazín-2-karboxamid;
    3,5-diamino-6-(4-fenoxyfenyl)pyrazín-2-karboxamid; alebo
    2-[4-(4-nitrofenoxy)fenyl]-4-metyl-[l,3,5]-triazín, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, preliečivo alebo solvát.
    -7640. Zlúčenina podľa nároku 1, kde zlúčeninou je.
    /'/-piperidinyletylamid kyseliny 6-[4-(4-fluórfenoxy)fenyl]pyridínkarboxylovej;
    6-(4-/e/-ď-butylfenyl)pyridín-2-karboxamid;
    6-(4-zj-butylfenyl)pyridín-2-karboxamid;
    6-(4-/-propyl fény l)pyridín-2-karboxami d;
    6-(4-tiometylfenyl)pyridín-2-karboxamid;
    6-(4-etoxyfenyl)pyridín-2-karboxamid; alebo
    6-(4-metoxyfenyl)pyridín-2-karboxamid, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, preliečivo alebo solvát.
    41. Zlúčenina podľa nároku 1, všeobecného vzorca V:
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, preliečivo alebo solvát, kde
    A1 až A3, R2 až R4 a R7 sú definované v nároku 1; a X je jedno z O, S, NH, CH2 alebo nie je prítomné.
    42. Zlúčenina podľa nároku 41, kde A1, A2 a A3 sú každé CR2; alebo A1 je N a A2 a A3 sú CR2; alebo A3 je N a A1 a A2 sú CR2; alebo A2 je N a A1 a A3 sú CR2; alebo A1 a A3 sú N a A2 je CR2.
    43. Zlúčenina podľa nároku 41, kde R7 je Ci až Cô alkyl prípadne substituovaný s jedným alebo viacerými atómami halogénu, hydroxyskupinami, nitroskupinami, aminoskupinami, kyanoskupinami a alkoxyskupinami.
    -7744. Zlúčenina podľa nároku 41, kde R2 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, alkoxylu, aminoalkylu a aminokarbonylu.
    45. Zlúčenina podľa nároku 41, kde R3 a R4 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, halogénu, halogenoalkylu, hydroxyalkylu, hydroxyskupiny, nitroskupiny a kyanoskupiny.
    46. Zlúčenina podľa nároku 45, kde R3 a R4 sú obidve vodík.
    47. Zlúčenina podľa nároku 41, kde X je O alebo S.
    48. Zlúčenina podľa nároku 47, kde X je O.
    49. Zlúčenina podľa nároku 41, kde uvedenou zlúčeninou je 6-((4trifluórmetoxy)fenyl]pyridín-2-karboxamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, preliečivo alebo solvát.
    50. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca:
    alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, preliečivo alebo solvát.
    kde
    Y je
    Rs
    R‘ alebo R7, za predpokladu, že Y je R7, R1 je aminokarbonyl;
    1 2 3 2 1 2 3
    A , A a A sú nezávisle CR alebo N, za predpokladu, že A , A a A nie sú všetky súčasne N;
    -78R1 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z prípadne substituovaného alkylu, aminoskupiny, alkyltiolu, C(O)R8, SO2R8, 0C(0)(NH)2, 2-imidazolinylu, 2-imidazolylu, 3-pyrazolylu, 5-izoxazolylu a 3-(l,2,4)-triazolylu;
    každé R2 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, prípadne substituovaného alkylu, alkenylu alebo alkinylu, halogénu, hydroxyskupiny, cykloalkylu, kyanoskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, alkoxyskupiny, aminokarbonylu, alkylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, aralkylaminokarbonylu, alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny a aralkylkarbonylaminoskupiny; alebo R a R s atómami uhlíka, ku ktorým sú naviazané, spoločne tvoria heterocyklický kruh;
    R3, R4, R5 a R6 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, halogénu, halogenoalkylu, hydroxyalkylu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, amidu, karboxyalkylu, alkoxyalkylu, ureidoskupiny, acylaminoskupiny, tiolu, acyloxyskupiny, azidoskupiny, alkoxyskupiny, karboxyskupiny, karbonylamidu a alkytiolu; a
    R7 je prípadne substituoavaný alkyl;
    R8 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z alkylu, alkenylu, alkinylu, OR9, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, dialkylaminoalkenylu, dialkylaminoalkylaminoskupiny, dialkylaminoalkenylaminoskupiny, alkylaminoalkenylaminoskupiny, hydroxyaminoalkenylaminoskupiny, cykloalkylu, heterocykloalkylu, cykloalkylalkylaminoskupiny, heterocykloalkylaminoskupiny, arylu, arylalkylu, arylalkenylu, arylalkinylu a arylalkylaminoskupiny, všetky z nich môžu byť prípadne substituované za predpokladu, že R8 nieje OR9, keď R1 je SO2R8; kde
    R9 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, prípadne substituovaného alkylu, a alkalického kovu; a
    X je jedno z O, S, NH, CH2 alebo chýba, ak Y je R7;
    X je jedno z O, S, NH alebo CH2, keď Y je iné ako R7; alebo
    -79a farmaceutický prijateľného nosiča alebo riedidla.
    51. Prostriedok podľa nároku 50, vyznačujúci sa tým, že zlúčeninou je ktorákoľvek zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 49.
    52. Spôsob liečenia porúch zodpovedných za blokádu sodíkových kanálov u cicavca, ktorý na na ne trpí, obsahujúci podávanie cicavcovi, ktorý potrebuje také liečenie, účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca:
    \a alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, preliečiva alebo solvátu, kde
    R •'/X
    Y je \ alebo R7 , za predpokladu, že Y je R7, R1 je aminokarbonyl;
    A1, A2 a A3 sú nezávisle CR2 alebo N, za predpokladu, že A1, A2 a A3 nie sú všetky súčasne N;
    R1 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z prípadne substituovaného alkylu, aminoskupiny, alkyltiolu, C(O)R8, SO2R8, 0C(0)(NH)2, 2-imidazolinylu, 2-imidazolylu, 3-pyrazolylu, 5-izoxazolylu a 3-(l,2,4)-triazolylu;
    2 r každé R je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, prípadne substituovaného alkylu, alkenylu alebo alkinylu, halogénu, hydroxyskupiny, cykloalkylu, kyanoskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, alkoxyskupiny, aminokarbonylu, alkylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, aralkylaminokarbonylu, alkylkarbonyl- 80aminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny a aralkylkarbonylaminoskupiny; alebo R1 a R2 s atómami uhlíka, ku ktorým sú naviazané, spoločne tvoria heterocyklický kruh;
    R3, R4, R5 a R6 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, halogénu, halogenoalkylu, hydroxyalkylu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, amidu, karboxyalkylu, alkoxyalkylu, ureidoskupiny, acylaminoskupiny, tiolu, acyloxyskupiny, azidoskupiny, alkoxyskupiny, karboxyskupiny, karbonylamidu a alkytiolu; a
    R7 je prípadne substituoavaný alkyl;
    R8 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z alkylu, alkenylu, alkinylu, OR9, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, dialkylaminoalkenylu, dialkylaminoalkylaminoskupiny, dialkylaminoalkenylaminoskupiny, alkylaminoalkenylaminoskupiny, hydroxyaminoalkenylaminoskupiny, cykloalkylu, heterocykloalkylu, cykloalkylalkylaminoskupiny, heterocykloalkylaminoskupiny, arylu, arylalkylu, arylalkenylu, arylalkinylu a arylalkylaminoskupiny, všetky z nich môžu byť prípadne substituované za predpokladu, že R8 nie je OR9, keď R1 je SO2R8; kde
    R9 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, prípadne substituovaného alkylu, a alkalického kovu; a
    X je jedno z O, S, NH alebo CH2, keď Y je iné ako R7; alebo
    X je jedno z O, S, NH, CH2 alebo chýba, ak Y je R7.
    53. Spôsob podľa nároku 52, v ktorom podávanou zlúčeninou je zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 49.
    54. Spôsob liečenia, prevencie alebo zmiernenia straty neurónov po celkovej alebo miestnej ischémii, liečenia, prevencie alebo zmiernenia neurodegeneratívnych podmienok, liečenia, prevencie alebo zmiernenia manickej depresie, poskytnutia lokálnej anestézie, alebo liečenia
    -81 arytmií, alebo liečenia konvulzií, ktoré zahŕňa podávanie cicavcovi, ktorý potrebuje také liečenie, účinného množstva zlúčeniny vzorca:
    alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, preliečiva alebo solvátu, kde alebo R7, za predpokladu, že Y je R7, R1 je aminokarbonyl;
    A1, A2 a A3 sú nezávisle CR2 alebo N, za predpokladu, že A1, A2 a A3 nie sú všetky súčasne N;
    R1 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z prípadne substituovaného alkylu, aminoskupiny, alkyltiolu, C(O)R8, SO2R8, OC(O)(NH)2, 2-imidazolinylu, 2-imidazolylu, 3-pyrazolylu, 5-izoxazolylu a 3-(l,2,4)-triazolylu;
    každé R2 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, prípadne substituovaného alkylu, alkenylu alebo alkinylu, halogénu, hydroxyskupiny, cykloalkylu, kyanoskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, alkoxyskupiny, aminokarbonylu, alkylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, aralkylaminokarbonylu, alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny a aralkylkarbonylaminoskupiny; alebo R1 a R2 s atómami uhlíka, ku ktorým sú naviazané, spoločne tvoria heterocyklický kruh;
    R3, R4, R5 a R6 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, halogénu, halogenoalkylu, hydroxyalkylu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, amidu, karboxyalkylu, alkoxyalkylu, ureidoskupiny, acylaminoskupiny, tiolu, acyloxyskupiny, azidoskupiny, alkoxyskupiny, karboxyskupiny, karbonylamidu a alkytiolu; a
    -82R7 je prípadne substituoavaný alkyl;
    R8 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z alkylu, alkenylu, alkinylu, OR9, aminoskupiny, alkyl am i no skúp iny, dialkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, dialkylaminoalkenylu, dialkylaminoalkylaminoskupiny, dialkylaminoalkenylaminoskupiny, alkylaminoalkenylaminoskupiny, hydroxyaminoalkenylaminoskupiny, cykloalkylu, heterocykloalkylu, cykloalkylalkylaminoskupiny, heterocykloalkylaminoskupiny, arylu, arylalkylu, arylalkenylu, arylalkinylu a arylalkylaminoskupiny, všetky z nich môžu byť prípadne substituované za predpokladu, že R8 nie je OR9, keď R1 je SO2R8; kde
    R9 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, prípadne substituovaného alkylu, a alkalického kovu; a
    X je jedno z O, S, NH alebo CH2, keď Y je iné ako R7; alebo
    X je jedno z O, S, NH, CH2 alebo chýba, ak Y je R7.
    55. Spôsob podľa nároku 54, v ktorom podávanou zlúčeninou je zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 49.
    56. Spôsob podľa nároku 54, v ktorom je spôsob spôsobom liečenia, prevencie alebo zmiernenia bolesti, ktorá je jednou z neuropatickej bolesti, chirurgickej alebo chronickej bolesti.
    57. Spôsob zníženia alebo prevencie záchvatovej aktivity u zvieracieho jedinca, ktorý zahrňuje podávanie tomuto zvieraťu, ktoré potrebuje také liečenie, účinného množstva zlúčeniny vzorca:
    X
    -83 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, preliečiva alebo solvátu,
    7 7 1 alebo R , za predpokladu, že Y je R , R je aminokarbonyl;
    A1, A2 a A3 sú nezávisle CR2 alebo N, za predpokladu, že A1, A2 a A3 nie sú všetky súčasne N;
    R1 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z prípadne substituovaného alkylu, aminoskupiny, alkyltiolu, C(O)R8, SO2R8, OC(O)(NH)2, 2-imidazolinylu, 2-imidazolylu, 3-pyrazolylu, 5-izoxazolylu a 3-(l,2,4)-triazolylu;
    každé R2 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, prípadne substituovaného alkylu, alkenylu alebo alkinylu, halogénu, hydroxyskupiny, cykloalkylu, kyanoskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, alkoxyskupiny, aminokarbonylu, alkylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, aralkylaminokarbonylu, alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny a aralkylkarbonylaminoskupiny; alebo R1 a R2 s atómami uhlíka, ku ktorým sú naviazané, spoločne tvoria heterocyklický kruh;
    R3, R4, R5 a R6 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, alkenylu, alkinylu, halogénu, halogenoalkylu, hydroxyalkylu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, amidu, karboxyalkylu, alkoxyalkylu, ureidoskupiny, acylaminoskupiny, tiolu, acyloxyskupiny, azidoskupiny, alkoxyskupiny, karboxyskupiny, karbonylamidu a alkytiolu; a
    R7 je prípadne substituoavaný alkyl;
    R8 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z alkylu, alkenylu, alkinylu, OR9, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, dialkylaminoalkenylu, dialkylaminoalkylaminoskupiny, dialkylaminoalkenylaminoskupiny,
    - 84alkylaminoalkenylaminoskupiny, hydroxyaminoalkenylaminoskupiny, cykloalkylu, heterocykloalkylu, cykloalkyialkylaminoskupiny, heterocykloalkylaminoskupiny, arylu, arylalkylu, arylalkenylu, arylalkinylu a arylalkylaminoskupiny, všetky z nich môžu byť prípadne substituované za predpokladu, že R8 nie je OR9, keď R1 je SO2R8; kde
    R9 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, prípadne substituovaného alkylu, a alkalického kovu; a
    X je jedno z O, S, NH alebo CH2, keď Y je iné ako R7; alebo
    X je jedno z O, S, NH, CH2 alebo chýba, ak Y je R7.
    58. Spôsob podľa nároku 57, v ktorom podávanou zlúčeninou je zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 49.
SK1069-2003A 2000-03-10 2001-03-12 Arylom substituované pyridíny, pyrimidíny, pyrazíny a triazíny a ich použitie SK10692003A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18818800P 2000-03-10 2000-03-10
PCT/US2001/007797 WO2001068612A2 (en) 2000-03-10 2001-03-12 Aryl substituted pyridines, pyrimidines, pyrazines and triazines and the use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK10692003A3 true SK10692003A3 (sk) 2004-03-02

Family

ID=22692096

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1069-2003A SK10692003A3 (sk) 2000-03-10 2001-03-12 Arylom substituované pyridíny, pyrimidíny, pyrazíny a triazíny a ich použitie

Country Status (34)

Country Link
US (3) US6867210B2 (sk)
EP (1) EP1265866B1 (sk)
JP (2) JP4359016B2 (sk)
KR (1) KR20030011792A (sk)
CN (1) CN1422254A (sk)
AP (1) AP1404A (sk)
AR (1) AR029489A1 (sk)
AT (1) ATE474828T1 (sk)
AU (2) AU4562001A (sk)
BR (1) BR0108918A (sk)
CA (1) CA2400945C (sk)
CR (1) CR6774A (sk)
CY (1) CY1110809T1 (sk)
CZ (1) CZ20032228A3 (sk)
DE (1) DE60142613D1 (sk)
DK (1) DK1265866T3 (sk)
EA (1) EA005770B1 (sk)
ES (1) ES2348974T3 (sk)
HR (1) HRP20020805A2 (sk)
HU (1) HUP0300466A3 (sk)
IL (2) IL151417A0 (sk)
IS (1) IS6518A (sk)
MA (1) MA26893A1 (sk)
MX (1) MXPA02008733A (sk)
NO (1) NO20024308L (sk)
NZ (1) NZ521866A (sk)
OA (1) OA12677A (sk)
PL (1) PL357272A1 (sk)
PT (1) PT1265866E (sk)
SI (1) SI1265866T1 (sk)
SK (1) SK10692003A3 (sk)
WO (1) WO2001068612A2 (sk)
YU (1) YU67902A (sk)
ZA (1) ZA200207069B (sk)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR029489A1 (es) * 2000-03-10 2003-07-02 Euro Celtique Sa Piridinas, pirimidinas, pirazinas, triazinas sustituidas por arilo, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
SE0102438D0 (sv) * 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
SE0102439D0 (sv) * 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
IL159765A0 (en) * 2001-07-16 2004-06-20 Euro Celtique Sa Aryl substituted thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
AR036873A1 (es) 2001-09-07 2004-10-13 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas a, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la preparacion de un medicamento
AR037233A1 (es) * 2001-09-07 2004-11-03 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento
US20030124174A1 (en) * 2001-10-25 2003-07-03 Endo Pharmaceuticals, Inc Method for treating non-neuropathic pain
MXPA04008901A (es) * 2002-03-13 2004-11-26 Euro Celtique Sa Pirimidinas arilo sustituidas y el uso de las mismas.
CA2492305A1 (en) * 2002-07-31 2004-02-05 Euro-Celtique S.A. Aryl substituted benzimidazoles and their use as sodium channel blockers
US20040152696A1 (en) * 2002-08-01 2004-08-05 Euro-Celtique S.A. 2-substituted bicyclic benzoheterocyclic compounds and their use as sodium channel blockers
US20050227974A9 (en) * 2002-08-01 2005-10-13 Euro-Celtique S.A. Aminoalkyl-substituted aryl compounds and their use as sodium channel blockers
SE0203752D0 (sv) 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
SE0203754D0 (sv) * 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
SE0203753D0 (sv) * 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
CN1964630A (zh) * 2003-02-13 2007-05-16 耶希瓦大学艾伯塔·爱恩斯坦医学院 通过控制下丘脑的长链脂肪酰基－辅酶A(LC－CoA)的水平来调控食物摄取和葡萄糖产生
MY142651A (en) 2003-03-18 2010-12-15 Merck Sharp & Dohme Biaryl substituted triazoles as sodium channel blockers
US7589116B2 (en) 2003-04-03 2009-09-15 Merck & Co. Inc. Biaryl substituted pyrazoles as sodium channel blockers
WO2004111011A2 (en) * 2003-05-30 2004-12-23 Euro-Celtique S.A. Synthesis of 2-aryl pyrimidine 4-carboxylic acid amides
CN1922156A (zh) * 2003-11-10 2007-02-28 默克公司 作为钠通道阻断剂的取代的三唑
US20050112183A1 (en) * 2003-11-25 2005-05-26 Galer Bradley S. Compositions and methods for treating neuropathic sensory loss
AU2005266090A1 (en) 2004-07-23 2006-02-02 Pfizer Inc. Pyridine derivatives
WO2006041922A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 Dara Biosciences, Inc. Agents and methods for administration to the central nervous system
US20060178388A1 (en) * 2005-02-04 2006-08-10 Wrobleski Stephen T Phenyl-substituted pyrimidine compounds useful as kinase inhibitors
US20090012067A1 (en) * 2005-02-14 2009-01-08 Luciano Rossetti Modulation of Hypothalamic Atp-Sensitive Potassium Channels
US8168592B2 (en) * 2005-10-21 2012-05-01 Amgen Inc. CGRP peptide antagonists and conjugates
CA2684105C (en) 2007-05-03 2011-09-06 Pfizer Limited Pyridine derivatives
ES2921576T3 (es) 2008-12-19 2022-08-29 Vertex Pharma Compuestos útiles como inhibidores de la quinasa ATR
EP2582666B1 (en) 2010-06-16 2014-08-13 Purdue Pharma L.P. Aryl substituted indoles and their use as blockers of sodium channels
JP2013531687A (ja) 2010-07-16 2013-08-08 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ ナトリウムチャネル遮断剤としてのピリジン化合物
AU2011303597A1 (en) 2010-09-17 2013-04-11 Purdue Pharma L.P. Pyridine compounds and the uses thereof
KR20130095772A (ko) * 2010-10-05 2013-08-28 퍼듀 퍼머 엘피 나트륨 채널 차단제로서 퀴나졸린 화합물
EP2655330B1 (en) 2010-12-22 2016-02-10 Purdue Pharma LP Substituted pyridines as sodium channel blockers
EP3255041A1 (en) 2011-09-02 2017-12-13 Purdue Pharma L.P. Pyrimidines as sodium channel blockers
WO2013064884A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Purdue Pharma L.P. Quaternized amines as sodium channel blockers
WO2013064883A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Purdue Pharma L.P. Heteroaryl compounds as sodium channel blockers
US9133131B2 (en) 2011-11-15 2015-09-15 Purdue Pharma L.P. Pyrimidine diol amides as sodium channel blockers
WO2013136170A1 (en) * 2012-03-16 2013-09-19 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines as sodium channel blockers
EP2935257B1 (en) 2012-12-20 2018-02-07 Purdue Pharma LP Cyclic sulfonamides as sodium channel blockers
WO2014135955A1 (en) * 2013-03-04 2014-09-12 Purdue Pharma L.P. Pyrimidine carboxamides as sodium channel blockers
US9120786B2 (en) 2013-03-04 2015-09-01 Purdue Pharma, L.P. Triazine carboxamides as sodium channel blockers
CA2939549C (en) 2013-03-15 2020-08-18 Purdue Pharma L.P. Carboxamide derivatives and use thereof
US9359330B2 (en) 2013-08-26 2016-06-07 Purdue Pharma L.P. Substituted piperidines as sodium channel blockers
CN105612152A (zh) 2013-08-26 2016-05-25 普渡制药公司 氮杂螺[4.5]癸烷衍生物及其用途
US9828348B2 (en) 2013-11-08 2017-11-28 Purdue Pharma L.P. Benzimidazole derivatives and use thereof
US9340504B2 (en) 2013-11-21 2016-05-17 Purdue Pharma L.P. Pyridine and piperidine derivatives as novel sodium channel blockers
US9745287B2 (en) 2013-12-20 2017-08-29 Purdue Pharma L.P. Pyrimidines and use thereof
JP6337124B2 (ja) 2013-12-23 2018-06-06 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ インダゾール及びその使用
US9695144B2 (en) 2013-12-23 2017-07-04 Purdue Pharma L.P. Dibenzazepine derivatives and use thereof
EP3089978B1 (en) 2013-12-30 2018-08-29 Purdue Pharma L.P. Pyridone-sulfone morphinan analogs as opioid receptor ligands
JP6526023B2 (ja) 2014-01-24 2019-06-05 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ ピリジン類及びピリミジン類並びにその使用
AU2015217185B2 (en) 2014-02-12 2018-04-05 Purdue Pharma L.P. Isoquinoline derivatives and use thereof
US10730866B2 (en) 2014-04-07 2020-08-04 Purdue Pharma L.P. Indole derivatives and use thereof
CA2948144A1 (en) 2014-05-06 2015-11-12 Purdue Pharma L.P. Benzomorphan analogs and use thereof
EP2991990B1 (en) 2014-05-23 2017-02-01 Active Biotech AB Novel compounds useful as s100-inhibitors
MA40171A (fr) 2014-06-13 2017-04-19 Purdue Pharma Lp Dérivés d'azamophinan et leur utilisation
WO2015192039A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 Purdue Pharma L.P. Heterocyclic morphinan derivatives and use thereof
CN104387331A (zh) * 2014-10-27 2015-03-04 湖南华腾制药有限公司 一种吡嗪衍生物的制备方法
BR112017017619A2 (pt) 2015-02-19 2018-05-08 Purdue Pharma Lp métodos e composições para diminuir esvaziamento gástrico
AU2016331955B2 (en) 2015-09-30 2022-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of DNA damaging agents and ATR inhibitors
WO2018125716A1 (en) 2017-01-02 2018-07-05 Purdue Pharma L.P. Morphinan derivatives and use thereof

Family Cites Families (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3149109A (en) * 1962-02-20 1964-09-15 Searle & Co Certain 4-trifluoromethyl-2-(oxy/thio) pyrimidines
FR1477021A (fr) 1965-04-21 1967-04-14 Ilford Ltd Matières photographiques
GB1121922A (en) * 1966-06-17 1968-07-31 Ici Ltd Pyrimidine derivatives
FR1536093A (fr) 1966-09-10 1968-08-09 Basf Ag Nouvelles amino-4-alcoylmercapto-6-triazines-s
US3631036A (en) * 1969-11-04 1971-12-28 American Home Prod 5-amino-2 6-substituted-7h-pyrrolo(2 3-d) pyrimidines and related compounds
US3709888A (en) 1970-06-01 1973-01-09 Sandoz Ag Aryl-substituted-pyrido(2,3-d)pyrimidin-2-ones
US3660414A (en) 1970-06-01 1972-05-02 Sandoz Ag Certain 5-aryl-2-amino-nicotinonitriles
US3940404A (en) 1974-03-06 1976-02-24 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army 2-Substituted phenyl-6-trifluoromethyl-4-pyridyl-carbinolamines
US3886167A (en) 1974-03-06 1975-05-27 Us Army 2-Aryl-6-trifluoromethyl-4-pyridylcarbinolamine antimalarials
US4133956A (en) 1977-07-27 1979-01-09 Eli Lilly And Company Preparation of benzoylureas
US4293552A (en) 1978-02-27 1981-10-06 Eli Lilly And Company Novel 1-(mono-o-substituted benzoyl)-3-(substituted pyrazinyl) ureas
ES8104268A1 (es) 1979-04-05 1981-04-01 Lilly Industries Ltd Procedimiento para preparar piranonas 5-sustituidas
JPS56104883A (en) 1980-01-25 1981-08-20 Tanabe Seiyaku Co Ltd Novel pyridinecarboxamide derivative and its preparation
JPS56115784A (en) 1980-02-15 1981-09-11 Tanabe Seiyaku Co Ltd Novel pyridinecarboxamide derivative and its preparation
US4332552A (en) * 1980-10-03 1982-06-01 General Signal Corporation Moldatherm insulated pacemaker furnace and method of manufacture
GB2095240A (en) 1981-03-05 1982-09-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Dihydropyrimidine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
DE3239573A1 (de) 1981-10-28 1983-05-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Substituierte picolinsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel
DE3245950A1 (de) 1981-12-24 1983-07-07 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Verfahren zur herstellung substituierter pyridine
FR2527206B1 (fr) 1982-05-18 1986-12-05 Sandoz Sa Nouveaux derives de la 2(1h)-pyridinone, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
DE3379544D1 (en) 1982-06-08 1989-05-11 Ciba Geigy Ag 2-phenyl-2-naphthyl and 2-heterocyclic pyrimidines as antidotes for protecting cultured plants before phytotoxic damages caused by herbicides
EP0123700A1 (de) 1983-04-27 1984-11-07 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Substituierte Picolinsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende Arzneimittel
US4701208A (en) 1983-08-02 1987-10-20 American Cyanamid Company Dihydroimidazopyrrolopyridine, quinoline, thieno- and furo[2,3-b]pyridine, dihydrothieno- and furo[2,3-b]-pyridine, thieno- and furo[3,2-b]pyridine and dihydrothieno- and furo[3,2-b]pyridine herbicides and method for preparation thereof
DE3685840D1 (de) 1985-04-30 1992-08-06 Dresden Arzneimittel 3-cyan-pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung.
GB8531637D0 (en) * 1985-12-23 1986-02-05 Ici Plc Pyrimidine derivatives
US4962109A (en) * 1985-12-23 1990-10-09 Imperial Chemical Industries Plc Insecticidally and acaricidally active pyrimidine esters and intermediates therefor
JPS6320234A (ja) 1986-07-11 1988-01-27 Daihatsu Motor Co Ltd 自動車の２輪・４輪駆動切換装置
GB8627059D0 (en) 1986-11-12 1986-12-10 Cookson Group Plc Substituted trialine derivatives
ZW21687A1 (en) 1986-12-12 1988-07-20 Hoffmann La Roche Triazine derivatives
US5116989A (en) 1987-11-06 1992-05-26 Baxter Diagnostics Inc. Fluorescent poly(arylpyridine) rare earth chelates
US5084462A (en) 1988-04-26 1992-01-28 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 4-quinoline carboxylic acid derivatives useful as immunosuppressive agents
DE68905884T2 (de) * 1988-07-13 1993-08-12 Canon Kk Ferroelektrische, chirale, smektische fluessigkristall-zusammensetzung und vorrichtung zu deren anwendung.
JPH0252360A (ja) 1988-08-15 1990-02-21 Fujitsu Ltd 電子写真感光体
EP0362578A1 (en) 1988-09-14 1990-04-11 E.I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of cancer in mammals by concurrent administration of 4-quinoline carboxylic acid derivatives and interleukin-2
FI895821A7 (fi) * 1988-12-07 1990-06-08 The Wellcome Foundation Ltd Farmaseuttisesti aktivisia CNS-yhdisteitä
US4968702A (en) 1989-01-17 1990-11-06 American Cyanamid Company Substituted quinolinecarboxylic acids
GB8906470D0 (en) 1989-03-21 1989-05-04 Cookson Group Plc Photopolymerisable composition
DE4134467A1 (de) * 1991-10-18 1993-04-22 Thomae Gmbh Dr K Heterobiarylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3940476A1 (de) 1989-12-07 1991-06-13 Bayer Ag Pyridinylpyrimidin-derivate
GB8923131D0 (en) 1989-10-13 1989-11-29 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US5136080A (en) * 1989-12-04 1992-08-04 Burroughs Wellcome Co. Nitrile compounds
US5403934A (en) 1990-03-12 1995-04-04 Burroughs Wellcome Co. Heterocyclic compounds
EP0446604A3 (en) 1990-03-16 1992-02-19 American Cyanamid Company Pyridine and related aza heterocycle derivatives as cardiovascular agents
JPH06501254A (ja) 1990-09-28 1994-02-10 スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラボラトリース・リミテッド 医薬用フェニルピリジノール誘導体
DE4032147A1 (de) 1990-10-10 1992-04-16 Bayer Ag Verwendung von substituierten 2-mercaptonicotinsaeurederivaten zur bekaempfung von endoparasiten, neue substituierte 2-mercaptonicotinsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE69132635T2 (de) * 1990-10-25 2001-09-20 Ihara Chemical Industry Co., Ltd. Picolinsäurederivat, seine herstellung und verwendung als herbizid
JPH0597706A (ja) 1991-04-09 1993-04-20 Chemex Block Drug Jv アフタ性潰瘍および他の粘膜皮膚障害の処置方法
DE4200323A1 (de) 1992-01-09 1993-07-15 Bayer Ag Herbizide und pflanzennematizide mittel auf basis von mercaptonicotinsaeurederivaten
US5389632A (en) 1992-02-24 1995-02-14 Laboratoires Upsa Pyrazolopyrimidine derivatives which are angiotensin II receptor antagonists
TW237456B (sk) 1992-04-09 1995-01-01 Ciba Geigy
JPH0776542A (ja) 1993-09-06 1995-03-20 Canon Inc 液晶性化合物、これを含む液晶組成物、それを有する液晶素子、それらを用いた表示方法および表示装置
US5602156A (en) 1993-09-17 1997-02-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method for inhibiting metalloproteinase expression
US5744492A (en) 1993-09-17 1998-04-28 United States Of America Method for inhibiting angiogenesis
IL112290A (en) 1994-01-12 1999-01-26 Novartis Ag Transformed aryl and the troiryl pyrimidines and herbicides containing them
US5563143A (en) 1994-09-21 1996-10-08 Pfizer Inc. Catechol diether compounds as inhibitors of TNF release
US6057346A (en) 1994-12-12 2000-05-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibition of retroviral LTR promoters by calcium response modifiers
CZ290330B6 (cs) * 1995-01-26 2002-07-17 American Cyanamid Company 2,6-Disubstituované pyridinové a 2,4-disubstituované pyrimidinové deriváty, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, jejich pouľití a herbicidní prostředky na jejich bázi a způsob potlačování růstu neľádoucích rostlin
US5849758A (en) * 1995-05-30 1998-12-15 American Cyanamid Company Herbicidal 2, 6-disubstituted pyridines and 2, 4-disubstituted pyrimidines
US6008161A (en) * 1995-05-30 1999-12-28 American Cyanamid Company Herbicidal 2-(hetero)aryloxy-6-arylpyridines and 2-aryl-4-(hetero) aryloxypyrimidines
US5741818A (en) 1995-06-07 1998-04-21 University Of Saskatchewan Semicarbazones having CNS activity and pharmaceutical preparations containing same
DE69616364T2 (de) 1995-08-02 2002-07-11 Smithkline Beecham Corp., Philadelphia Endothelinrezeptorantagonisten
AU6320998A (en) 1997-02-21 1998-09-09 Bristol-Myers Squibb Company Benzoic acid derivatives and related compounds as antiarrhythmic agents
NZ500590A (en) 1997-04-22 2001-11-30 Cocensys Inc Carbocyclic and heterocyclic substituted semicarbazones and thiosemicarbazones and the use thereof
DE69814151T2 (de) * 1997-12-12 2004-03-25 Abbott Laboratories, Abbott Park Triazin angiogenese-inhibitoren
AU1504599A (en) 1997-12-17 1999-07-05 Shionogi & Co., Ltd. Novel pyridine compounds
WO1999032468A1 (en) 1997-12-19 1999-07-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Anilide derivative, production and use thereof
ID24959A (id) 1998-01-28 2000-08-31 Shionogi & Co Senyawa-senyawa trisiklik yang baru
TW502019B (en) 1999-03-26 2002-09-11 Cocensys Inc Aryl substituted pyrazoles, imidazoles, oxazoles, thiazoles and pyrroles, and the use thereof
MXPA02003436A (es) * 1999-10-07 2002-08-20 Amgen Inc Inhibidores de triazina cinasa.
AR029489A1 (es) * 2000-03-10 2003-07-02 Euro Celtique Sa Piridinas, pirimidinas, pirazinas, triazinas sustituidas por arilo, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento

Also Published As

Publication number Publication date
US20040192691A1 (en) 2004-09-30
SI1265866T1 (sl) 2010-09-30
AP2002002629A0 (en) 2002-09-30
PT1265866E (pt) 2010-10-21
CR6774A (es) 2003-09-16
WO2001068612A3 (en) 2002-03-14
DE60142613D1 (de) 2010-09-02
ATE474828T1 (de) 2010-08-15
IL151417A (en) 2008-06-05
CN1422254A (zh) 2003-06-04
MXPA02008733A (es) 2003-04-14
ZA200207069B (en) 2003-12-03
AR029489A1 (es) 2003-07-02
HUP0300466A2 (hu) 2003-07-28
HRP20020805A2 (en) 2004-12-31
NZ521866A (en) 2005-03-24
YU67902A (sh) 2005-07-19
CZ20032228A3 (cs) 2004-06-16
EP1265866A2 (en) 2002-12-18
IS6518A (is) 2002-08-21
IL151417A0 (en) 2003-04-10
CA2400945A1 (en) 2001-09-20
JP2009062390A (ja) 2009-03-26
AU2001245620B2 (en) 2006-04-13
MA26893A1 (fr) 2004-12-20
EA200200966A1 (ru) 2003-04-24
US6867210B2 (en) 2005-03-15
JP2003527376A (ja) 2003-09-16
PL357272A1 (en) 2004-07-26
CY1110809T1 (el) 2015-06-10
AP1404A (en) 2005-04-29
US20020040025A1 (en) 2002-04-04
ES2348974T3 (es) 2010-12-20
JP4359016B2 (ja) 2009-11-04
EP1265866B1 (en) 2010-07-21
OA12677A (en) 2006-06-20
BR0108918A (pt) 2004-06-29
WO2001068612A2 (en) 2001-09-20
US20050043305A1 (en) 2005-02-24
DK1265866T3 (da) 2010-11-01
HUP0300466A3 (en) 2003-09-29
EA005770B1 (ru) 2005-06-30
CA2400945C (en) 2007-04-03
NO20024308D0 (no) 2002-09-09
NO20024308L (no) 2002-11-08
KR20030011792A (ko) 2003-02-11
AU4562001A (en) 2001-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK10692003A3 (sk) Arylom substituované pyridíny, pyrimidíny, pyrazíny a triazíny a ich použitie
AU2001245620A1 (en) Aryl substituted pyridines, pyrimidines, pyrazines and triazines and the use thereof
US6770661B2 (en) Aryl substituted pyridines and their use
US7943643B2 (en) Aryl substituted pyridines and the use thereof
EP1173169B1 (en) Aryl substituted pyrazoles, imidazoles, oxazoles, thiazoles and pyrroles, and the use thereof
PL214230B1 (pl) Podstawione arylem pirazole i triazole, kompozycja farmaceutyczna je zawierajaca oraz ich zastosowanie
AU2002335707A1 (en) Heterocyclic substituted 2- (4-phenoxy) pyridine derivatives and related compounds as sodium channel blockers for the treatment of neuronal damage and neurodegenerative conditions
HK1055946A (en) Aryl substituted pyridines, pyrimidines, pyrazines and triazines and the use thereof
AU2002336443A1 (en) Aryl substituted pyridinecarboxamides and their use as sodium channel blockers