ES2349584T3

ES2349584T3 - Forma de dosificación sólida entérica para administración oral de un bifosfonato que contiene un agente quelante.

Info

Publication number: ES2349584T3
Application number: ES05735411T
Authority: ES
Inventors: Richard John Dansereau; David Ernest Burgio, Jr.
Original assignee: Warner Chilcott Co LLC
Current assignee: Warner Chilcott Co LLC
Priority date: 2004-05-24
Filing date: 2005-04-14
Publication date: 2011-01-05
Anticipated expiration: 2025-04-14
Also published as: TW201138783A; ES2921364T3; IL179090A0; PL2283825T3; AU2008202652A1; CN102225047A; SMP200600038B; EP2283825B1; WO2005115331A3; EP2269584B1; KR101388777B1; MXPA06013575A; KR20080083068A; KR20110018465A; JP2008500339A; TW200607514A; IL179090A; ATE475412T1; PL1753395T3; MY144704A

Abstract

Una forma de administración oral de una composición farmacéutica que comprende : a) un bifosfonato seleccionado entre risedronato, y las sales, ésteres, hidratos, hemihidratos, polimorfos y solvatos del mismo, y las combinaciones de los mismos; b) de 75 mg a 250 mg de EDTA disódico; y c) un recubrimiento entérico que proporciona la liberación del bifosfonato en el tracto gastrointestinal inferior de un mamífero; donde la relación molar entre el EDTA disódico y el bifosfonato es de al menos 2:1.

Description

CAMPO DE LA INVENCIÓN

[0001]La presente invención se refiere a formas de administración orales de risedronato, un bifosfonato, que comprenden una cantidad segura y eficaz de una composición farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 1 que comprende dicho bifosfonato, un agente quelante para permitir la administración del principio activo bifosfonato con alimentos o bebidas, los medios para la liberación retardada del bifosfonato y del agente quelante en el tracto gastrointestinal inferior, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Las formas de administración orales de la invención proporcionan la liberación de la composición farmacéutica en tracto gastrointestinal inferior del mamífero y proporcionan una absorción farmacéuticamente eficaz del bifosfonato cuando se administra con alimentos o bebidas o sin ellos. La presente invención también se refiere a un método para tratar o prevenir enfermedades caracterizadas por un metabolismo anormal del calcio y fosfato que comprende la administración de la forma de administración oral descrita en el presente documento a un ser humano u a otro mamífero que necesita de ella.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[0002]Los bifosfonatos se desarrollaron en un inicio para formar complejos de calcio en agua dura para mejorar la eficacia de detergentes. Desde entonces, se ha encontrado que los bifosfonatos son útiles en el tratamiento y la prevención de enfermedades o afecciones caracterizadas por un metabolismo anormal del calcio y del fosfato. Estas afecciones pueden dividirse en dos categorías amplias:

1.: Afecciones caracterizadas por la movilización anómala del calcio y del fosfato que deriva en una pérdida ósea general o específica o en niveles de calcio y fosfato excesivamente altos en los fluidos corporales. Algunas veces estas afecciones se mencionan en el presente documento como desmineralización patológica del tejido duro.

2.: Afecciones que causan o resultan del depósito anómalo de calcio y de fosfato en el cuerpo. Algunas veces estas condiciones se mencionan en el presente documento como calcificaciones patológicas.

[0003]La primera categoría incluye la osteoporosis, una afección en la cual se pierde tejido duro de los huesos en forma desproporcionada con relación al desarrollo del tejido duro nuevo. Se pierden cantidades esenciales de hueso esponjoso y los huecos de la médula y los huesos se hacen mayores reduciendo la resistencia del hueso esponjoso. El hueso también se torna menos denso y más frágil. La osteoporosis puede subclasificarse en senil, inducida por fármacos (por ejemplo, adrenocorticoide, como puede suceder en tratamientos con esteroides), inducida por enfermedades (por ejemplo, artrítica y tumoral), etc., sin embargo, las manifestaciones son similares. Otra afección incluida en la primera categoría es la enfermedad de Paget (osteítis deformans). En esta enfermedad, el hueso normal se disuelve y es reemplazado en forma desordenada por tejido blando y poco mineralizado de modo que el hueso se deforma como resultado de la presión ejercida por el peso, especialmente en la tibia y el fémur. El hiperparatiroidismo, hipercalcemia asociada a malignidad y metástasis ósea osteolítica son afecciones que también están incluidas en la primera categoría. [0004]La segunda categoría, que se refiere a afecciones resultantes del depósito anómalo de calcio y fosfato, incluye miositis osificante progresiva, calcinosis universal y afecciones tales como artritis, neuritis, bursitis, tendinitis y otras afecciones inflamatorias que predisponen al tejido involucrado a depositar fosfatos de calcio. [0005]Los bifosfonatos tienden a inhibir la resorción del tejido óseo y esto es beneficioso para pacientes que padecen una pérdida ósea excesiva. Sin embargo, muchos de los primeros bifosfonatos tales como el ácido etano-1,1-difosfónico (EHDP), el ácido propano-3-amino-1-hidroxi-1,1-difosfónico (APD) y el ácido diclorometano difosfónico (Cl2MDP) son propensos a inhibir la mineralización ósea cuando se administran en dosis altas. A pesar de que existen bifosfonatos de mayor potencia biológica, que pueden administrarse en dosis menores (como el ácido 1-hidroxi-2-(3piridinil)-etiliden-1,1-bifosfónico (risedronato), alendronato, ibandronato y zoledronato), la administración oral de bifosfonatos muchas veces produce quejas de los pacientes poco tiempo después de la administración. Los pacientes generalmente manifiestan sentir acidez, acidez esofágica, dolor y/o dificultad al tragar y/o dolor detrás del esternón y/o en medio de éste. Se supone que la irritación se produce cuando la forma farmacéutica sólida de bifosfonato se adhiere a los tejidos epiteliales y mucosos y genera irritación tópica. Para evitar potenciales irritaciones del tracto gastrointestinal superior se instruye a los pacientes que toman bifosfonatos a ingerir su medicación junto con un vaso lleno de agua y a permanecer de pie por lo menos treinta minutos después de ingerir una dosis oral de un bifosfonato. [0006]Es conocido que las dosis orales de bifosfonatos se absorben poco (menos del 1% de la dosis oral) en el tracto gastrointestinal (GI, por sus siglas en inglés). Véase Ezra et al., Adv. Drug Del. Rev. 42: 175-95 (2000). Se han sugerido varios métodos para aumentar la absorción de los bifosfonatos administrados por vía oral en el tracto GI. Estos métodos incluyen la modificación de las propiedades de permeabilidad de la mucosa intestinal (por ejemplo, a través del uso de potenciadores de absorción) o la alteración de las propiedades físicas o químicas de los compuestos de bifosfonato (por ejemplo, a través de profármacos). [0007]Mientras que el uso de potenciadores de absorción, tales como el ácido etilendiaminotetracético (EDTA), que aumentan la permeabilidad intestinal en dosis altas, se ha propuesto como un medio para aumentar la absorción de bifosfonatos orales, la aplicabilidad del EDTA como agente farmacoterapéutico en humanos se ha considerado como "imposible" en vista de los efectos del EDTA sobre la integridad de la mucosa. Ezra y col., Adv. Drug Del. Rev. 42: 185 (2000). En otros casos se ha concluido que la elevada cantidad de EDTA necesaria para aumentar la absorción en el GI excluiría el uso del agente en los tratamientos orales con bifosfonato. Véase Janner y col., Calcif. Tissue Int. 49: 280-83 (1991). [0008]Mientras que el sitio principal de absorción del bifosfonato es el intestino delgado, los bifosfonatos tales como el risedronato se absorben de manera similar en todo el intestino delgado independientemente del lugar donde se liberó. Véase Mitchell y col., Pharm Res., Vol. 15, núm. 2: 228-232 (1998). Así, la liberación de únicamente el bifosfonato dirigida al intestino delgado no aumentaría su absorción o eficacia. Sin embargo, otros han intentado aumentar la absorción de bifosfonatos incrementando la permeabilidad de la mucosa intestinal a través de la liberación de micropartículas de agentes quelantes y bifosfonato al sitio de absorción descrito (BR2001-006601). [0009]Algunas agencias reguladoras han aprobado el uso de bifosfonatos tales como risedronato y alendronato para tratar eficazmente diversas patologías óseas. Sin embargo, las interacciones entre los bifosfonatos y los alimentos y minerales (especialmente cationes como alimentos o suplementos que contienen calcio, magnesio, aluminio y hierro) reducen la cantidad de bifosfonato que se encuentra disponible para la absorción. Por ejemplo, en Mitchell y col. Br. J. Clin. Pharmacol. 48: 536-542 (1999), se demostró que al administrar risedronato en los 30 minutos posteriores a la ingestión de una comida se redujo la cantidad absorbida en un 50 % en comparación con la administración en ayunas. Para reducir este efecto producido por los alimentos, en el prospecto de los productos orales de bifosfonato se indica a los pacientes que deben tomar su medicamento al menos treinta minutos, o en el caso del ibandronato, sesenta minutos, antes de la primera comida del día y también tomar sus suplementos de calcio en otro momento del día o en un día en el cual no toman una dosis de bifosfonato por vía oral. Estas instrucciones relativas a la administración pueden parecer complejas e incómodas para el paciente y pueden llevar a un cumplimiento incorrecto del tratamiento en la forma correcta. [0010]Existe una necesidad continua de desarrollar una forma de administración oral de un bifosfonato que pueda tomarse sola o con alimentos o bebidas (es decir, cuya absorción sea farmacéuticamente eficaz independientemente de la ingesta de alimentos o bebidas) según la preferencia del paciente y que no produzca irritación del tracto gastrointestinal superior. [0011]Se ha encontrado que una composición farmacéutica que comprende un bifosfonato, una cantidad suficiente de agente quelante para enlazar los iones y minerales de los alimentos y un medio para liberar de forma retardada el bifosfonato y el agente quelante en el tracto gastrointestinal inferior es útil para proporcionar una forma oral que libera el bifosfonato en el tracto gastrointestinal inferior y con una absorción farmacéuticamente eficaz del bifosfonato cuando se administra con alimentos o bebidas o sin ellos. Las formas de administración orales de la presente invención pueden administrarse con alimentos o bebidas o sin ellos, simplificando así el tratamiento con bifosfonato y permitiendo un mayor cumplimiento y comodidad para el paciente. Además, las formas de administración orales de la invención permiten la liberación retardada del bifosfonato y del agente quelante en el tracto gastrointestinal inferior y ello puede aliviar la irritación del tracto gastrointestinal superior experimentada cuando se administran otras formas de administración orales de bifosfonato y la necesidad de permanecer de pie por treinta minutos después de la administración de la dosis.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

[0012]La presente invención se refiere a una forma de administración oral de un principio activo bifosfonato que comprende una cantidad segura y eficaz de una composición farmacéutica que comprende:

(a): un bifosfonato seleccionado entre risedronato y las sales, ésteres, hidratos, hemihidratos, polimorfos, y solvatos del mismo, y las combinaciones de los mismos;

(b): de 75 mg a 250 mg de EDTA disódico; y

(c): un recubrimiento entérico que proporciona la liberación del bifosfonato y el EDTA en el tracto gastrointestinal inferior de un mamífero; donde la relación molar entre el EDTA disódico y el risedronato es al menos 2:1.

[0013]Las formas de administración de la presente invención proporcionan la liberación del bifosfonato y el agente quelante en el tracto gastrointestinal inferior del mamífero y proporcionan una absorción farmacéuticamente eficaz del principio activo bifosfonato cuando se administra con alimentos o bebidas o sin ellos. [0014]La presente invención prácticamente mitiga la interacción entre los bifosfonatos y los alimentos; esa interacción reduce la absorción del principio activo bifosfonato. Así, la forma de administración oral obtenida puede administrarse junto con alimentos o bebidas o sin ellos, simplificando así los regímenes de tratamiento complejos anteriores y permitiendo un mejor cumplimiento de los tratamientos con bifosfonatos por el paciente y por lo tanto, si los pacientes cumplen con el tratamiento su enfermedad puede tratarse mejor. La invención también mitiga la irritación potencial del tracto gastrointestinal superior asociada con las formas de administración oral de liberación inmediata de los bifosfonatos, retardando la liberación del principio activo bifosfonato hasta que el bifosfonato y el agente quelante llegan al tracto gastrointestinal inferior. [0015]La presente invención también se refiere a un método para tratar o prevenir enfermedades caracterizadas por el metabolismo anormal del calcio y fosfato que comprende la administración de la forma de administración oral descrita en el presente documento a un ser humano u otro mamífero que necesita de ella. [0016]La invención también se refiere a un kit que comprende una o más formas de administración oral de la presente invención y los medios para facilitar el cumplimiento de los métodos de esta invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Definiciones y usos de términos

[0017]El término "bolo", tal como se utiliza en el presente documento, significa que la liberación de una cantidad significativa de los bifosfonatos y/o el agente quelante se realiza en el lugar de iniciación/liberación. [0018]Los términos "continuo" o "continuamente", tal como se utilizan en el presente documento, se refieren a intervalos regulares especificados. Por ejemplo, un programa continuo de acuerdo con un régimen de administración de una vez a la semana significa que el activo se suministra una vez a la semana durante un período no especificado o durante el periodo necesario de tratamiento. [0019]El término "nutriente", tal como se utiliza en el presente documento, significa cualquier suplemento dietético o nutricional que incluye, pero no se limita a, vitaminas, minerales, aminoácidos, hierbas u otros productos botánicos, o concentrados, metabolitos, constituyentes, extractos, o sus combinaciones. [0020]El término "composición farmacéutica", tal como se utiliza en el presente documento, significa una forma de administración oral compuesta de una cantidad segura y eficaz de un principio activo bifosfonato y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables incluyendo al menos un agente quelante. Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento están compuestas de 0.5% a 75%, preferiblemente de 1% a 40%, de un principio activo bifosfonato y de 25% a 99.5%, preferiblemente de 60% a 99%, de excipientes farmacéuticamente aceptables incluyendo al menos un agente quelante. [0021]El término "cantidad segura y eficaz", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una cantidad de un compuesto o composición lo suficientemente alta para modificar en forma positiva los síntomas y/o la afección a tratar, pero lo suficientemente reducida como para evitar efectos secundarios de importancia (en una proporción riesgo/beneficio razonable), dentro del marco del acertado juicio del médico. La cantidad segura y eficaz del principio activo útil en el método de la presente invención variará en función de la afección específica que se trata, la edad y la condición física del paciente a tratar, la gravedad de la condición, la duración del tratamiento, la clase de terapia simultánea, el principio activo específico utilizado, los excipientes farmacéuticamente aceptables específicos utilizados y factores similares dentro del alcance del conocimiento y la experiencia del médico que atiende al paciente. [0022]El término "liberación prolongada" significa que el bifosfonato y/o agente quelante prácticamente no se libera en el sitio de inicio, pero continúa liberándose desde el sitio de inicio a través del resto del tracto GI. [0023]El término "absorción farmacéuticamente eficaz", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una cantidad de un compuesto quelante lo suficientemente alta como para enlazarse significativamente a los iones metálicos y los minerales en los alimentos, pero lo suficientemente baja como para no modificar significativamente la absorción del bifosfonato comparado con la absorción en ayunas. Esto es, la absorción es similar con alimentos o sin ellos. Dada la alta variabilidad de la absorción del bifosfonato, se considera que una absorción después de la ingestión de alimentos que se encuentre dentro del 50 % de la absorción en ayunas es farmacéuticamente eficaz. [0024]El término "forma de administración oral", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a cualquier composición farmacéutica que se suministra al tracto gastrointestinal inferior de un ser humano o mamífero a través de la boca. Para el propósito de la presente invención, la forma de administración puede ser un comprimido que contiene gránulos o partículas de un bifosfonato y un agente quelante, una cápsula (por ejemplo, de gelatina blanda o dura formada por almidón o hidroxipropilmetilcelulosa) que contiene gránulos, partículas o suspensiones del bifosfonato y el agente quelante o una mezcla seca que contiene gránulos o partículas del bifosfonato y del agente quelante para preparar una suspensión reconstituida en agua (por ejemplo, un sobre). [0025]El término "dosis unitaria" o "dosificación unitaria", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una forma de administración que contiene un principio activo farmacéutico o nutriente adecuado para administrar en una sola dosis, según la práctica médica razonable. La presente invención es particularmente útil para la administración de dosis unitarias en la forma de pastillas y cápsulas. [0026]El término "tracto gastrointestinal" o "tracto GI", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere al canal alimentario, es decir el tubo músculo-membranoso de aproximadamente treinta pies de longitud que se extiende desde la boca hasta el ano. Como se utiliza en el presente documento, el término "tracto gastrointestinal superior" se refiere a la cavidad bucal, faringe, esófago y estómago. Como se utiliza en el presente documento, el término "tracto gastrointestinal inferior" se refiere al intestino delgado y al intestino grueso. [0027]E término "intestino delgado", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a la parte del tracto gastrointestinal inferior que está formada por el duodeno, yeyuno e íleon, es decir la porción del tracto intestinal distal al esfínter duodenal del fondo del estómago y proximal al intestino grueso. [0028]El término "intestino grueso", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a la parte del tracto gastrointestinal inferior distal al intestino delgado desde el intestino ciego e incluyendo el colon ascendente, el colon transversal, el colon descendente, el colon sigmoide y el recto.

Principio activo bifosfonato

[0029]Los términos "bifosfonato" y "difosfonato", tal como se utilizan en el presente documento, incluyen ácidos, sales, ésteres, hidratos, polimorfos, hemihidratos, solvatos y derivados de éstos. Los bifosfonatos de la presente invención incluyen los compuestos preferidos que contienen un átomo de nitrógeno. Los ejemplos no limitantes de bifosfonatos útiles en la presente invención incluyen: Ácido 1-hidroxi-2-(3piridinil)etiliden-1,1-bifosfónico (risedronato), como se describe en la patente de los EE.UU. núm. 5,583,122 otorgada a Benedict y col. el 10 de diciembre de 1996; la patente de los EE.UU. núm. 6,410,520 B2, otorgada a Cazer y col. el 25 de junio de 2002; ácido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bifosfónico (ácido alendrónico o alendronato), como se describe en la patente de los EE.UU. núm. 4,621,077 otorgada a Rosini y col. el 4 de noviembre de 1986; la patente de los EE.UU. núm. 6,281,381 B1 otorgada a Finkelstein y col. el 28 de agosto de 2001: la patente de los EE.UU. núm. 6,008,207 otorgada a Brenner y col. el 28 de diciembre de 1999: la patente de los EE.UU. núm. 5,849,726 otorgada a Brenner y col. el 15 de diciembre de 1998; la publicación de patente de los EE.UU. núm. 2001/0021705 A1, de Brenner y col., publicada el 13 de setiembre de 2001; la patente de los EE.UU. núm. 4,922,007 otorgada a Kieczykowski y col. el 1 de mayo de 1990; la patente de los EE.UU. núm.

5,019,651 otorgada a Kieczykowski el 28 de mayo de 1991; ácido 3-amino-1hidroxipropiliden-1,1bifosfónico (pamidronato), como se describe en la patente de los EE.UU. núm. 4,639,338 otorgada a Stahl y col. el 27 de enero de 1987; ácido (4clorofenil) tiometano-1,1-difosfónico (tiludronato), como se describe en la patente de los EE.UU. núm. 4,876,248 otorgada a Breliere y col. el 24 de octubre de 1989; ácido 1, 1-diclorometilen-1,1-difosfónico (clodronato), como se describe en la patente de los EE.UU. núm. 3,422,021; ácido cicloheptilaminometilen-1,1-bifosfónico (cimadronato), como se describe en la patente de los EE.UU. núm. 4,970,335 otorgada a Isomura y col. el 13 de noviembre de 1990; ácido 1-hidroxi-3-( N-metil-N-pentilamino)propilideno1,1-bifosfónico (ibandronato), el cual se describe en la patente de los EE.UU. núm. 4,927,814 otorgada el 22 de mayo de 1990; ácido 1-hidroxi-2-(imidazol-1-il)etano-1,1bifosfónico (zoledronato); y ácido 1-(N-fenilaminotiocarbonil)metano-1,1-bifosfónico. [0030]El bifosfonato se selecciona del grupo que consiste en risedronato, y sus sales, ésteres, hidratos, hemihidratos, polimorfos y solvatos, y combinaciones de éstos. [0031]Como se utilizan aquí, los términos "bifosfonato" y "bifosfonatos" con referencia a los agentes terapéuticos de la presente invención también abarcan los difosfonatos, ácidos bifosfónicos y ácidos difosfónicos y también las sales, ésteres, hidratos, polimorfos, hemihidratos, solvatos, y derivados de estos materiales. [0032]Los ejemplos no limitantes de sales de bifosfonato útiles en la presente invención incluyen las seleccionadas del grupo que consiste en metales alcalinos, metal alcalino, amonio y amonio mono, di, tri o tetra-C1-C30-alquil-sustituido. Las sales preferidas se seleccionan del grupo que consiste en sales de sodio, potasio y amonio. [0033]La cantidad del principio activo bifosfonato contenido en las formas de administración por vía oral de la presente invención dependerá del bifosfonato seleccionado en particular y del régimen de administración continua utilizado para administrar el bifosfonato al paciente. Los ejemplos no limitantes de regímenes de administración adecuados para utilizar con las formas de administración por vía oral de la presente invención son los programas de administración continua diaria, semanal, de dos veces al mes, de tres veces al mes y de una vez al mes. El término ''tres veces al mes" significa que una forma de administración por vía oral se administra tres veces durante un mes natural. En un programa de tres veces al mes, las formas de administración por vía oral pueden administrarse en tres días consecutivos o una vez cada nueve a once días. El término "dos veces al mes" significa que una forma de administración por vía oral se administra dos veces durante un mes natural. En un régimen de dos veces al mes, las formas de administración por vía oral pueden administrarse en días consecutivos o una vez cada catorce a dieciséis días. Los términos "mensual" o "una vez al mes" significan que una forma de administración por vía oral se administra una vez durante un mes natural, es decir cada 28 a 31 días.

[0034]El uso de una nomenclatura específica para referirse al bifosfonato o a los bifosfonatos no limita el alcance de la presente invención, a menos que se indique específicamente. Los expertos en la materia actualmente utilizan una nomenclatura mixta, por ejemplo, la referencia a un peso o porcentaje específico de un principio activo bifosfonato se basa en una sal monosódica anhidra para el risedronato y en un ácido libre anhidro para el alendronato. En la presente invención, la frase "aproximadamente 35 mg de un bifosfonato inhibidor de la resorción ósea seleccionado del grupo que comprende risedronato, sales farmacéuticamente aceptables de éste y mezclas de éstas basado en una sal monosódica anhidra" significa que la cantidad del compuesto bifosfonato seleccionado se calcula sabre la base de aproximadamente 35 mg de sal monosódica de risedronato anhidro. La frase "aproximadamente 70 mg de un bifosfonato inhibidor de la resorción ósea seleccionado del grupo que comprende alendronato, sales farmacéuticamente aceptables de éste y mezclas de éstas basado en un ácido anhidro" significa que la cantidad del compuesto de bifosfonato seleccionado se calcula sobre la base de aproximadamente 70 mg de ácido alendrónico anhidro. [0035]Por lo general, las formas de administración por vía oral de la presente invención contendrán de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de un bifosfonato en base al peso anhidro. Cuando el bifosfonato se administra diariamente, la forma de administración oral contiene de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg de bifosfonato en base al peso anhidro. Cuando el bifosfonato se administra semanalmente, la forma de administración por vía oral contiene de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 200 mg de bifosfonato en base al peso anhidro. Cuando el bifosfonato se administra dos veces al mes, la forma de administración por vía oral contiene de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 300 mg de bifosfonato sobre una base de peso anhidro. Cuando el bifosfonato se administra tres veces al mes, la forma de administración por vía oral contiene de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 250 mg de bifosfonato en base al peso anhidro. Cuando el bifosfonato se administra una vez al mes, la forma de administración por vía oral contiene de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg en base al peso anhidro. [0036]Cuando el principio activo bifosfonato es risedronato, una forma de administración por vía oral de la presente invención administrada diariamente contiene de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg de risedronato en base a la sal monosódica anhidra de risedronato. Una forma de administración por vía oral administrada semanalmente contiene de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 mg de risedronato sobre una base de sal monosódica anhidra de risedronato. Una forma de administración por vía oral administrada dos veces al mes contiene de aproximadamente 20 a aproximadamente 100 mg de risedronato, preferiblemente aproximadamente 75 mg en base a la sal monosódica anhidra de risedronato. Una forma de administración por vía oral administrada tres veces al mes contiene de aproximadamente 15 a aproximadamente 75 mg de risedronato, preferiblemente aproximadamente 50 mg de risedronato en base a la sal monosódica anhidra de risedronato. Una forma de administración por vía oral administrada mensualmente contiene de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg de risedronato, preferiblemente de aproximadamente 100 a aproximadamente 175 mg de risedronato y más preferiblemente aproximadamente 150 mg de risedronato en base a la sal monosódica anhidra de risedronato.

Agente quelante

[0037]El término "agente quelante", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una molécula que contiene dos o más átomos dadores de electrones que pueden formar enlaces coordinados con un solo ión metálico. Se entiende que el término "agente quelante" incluye el agente quelante y también las sales del mismo. Por ejemplo, el término "agente quelante" incluye el ácido cítrico y también sus formas de sal. [0038]Los agentes quelantes de uso más amplio y común se coordinan con átomos metálicos mediante átomos dadores de oxígeno o nitrógeno, o de ambos. Otros agentes quelantes menos comunes se coordinan a través del azufre en la forma de grupos -SH (tiol o mercapto). Después de la formación del primer enlace coordinado, cada sucesivo átomo dador que se une forma un anillo que contiene el átomo metálico. Un agente quelante puede ser bidentado. tridentado, tetradentado, etc., dependiendo de si contiene dos, tres, cuatro o más átomos donantes capaces de unirse al átomo metálico. Véase Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology (Enciclopedia de tecnología química Kirk-Othmer) (4a. ed. 2001). [0039]En soluciones diluidas homogéneas, la constante de equilibrio para la formación del complejo a partir del ión metálico solvatado (por ejemplo, calcio) y del agente quelante en su forma completamente disociada se denomina constante de formación o estabilidad K. La importancia práctica de las constantes de formación es que un valor alto de log K significa una proporción alta del ión metálico quelado respecto al no quelado (o libre), cuando las cantidades de ión metálico y de agente quelante son equivalentes. Para que prácticamente todo el ión metálico, y no el bifosfonato, se compleje con el agente quelante se prefieren proporciones más altas (o la diferencia, si K se expresa en unidades logarítmicas) entre las constantes de complejación del agente quelante y del bifosfonato. Por ejemplo, cuando la cantidad molar del bifosfonato es igual a la del agente quelante, para que el 99% de los iones metálicos se complejen con el agente quelante, éste último debe tener un log K que al menos sea 4 unidades superior al del complejo bifosfonato-ión metálico. La otra técnica que puede utilizarse para favorecer la formación del complejo agente quelante-ión metálico sobre el complejo de bifosfonato-ión metálico es la de añadir un exceso molar del agente quelante y, en base a la ley de reparto de masas, favorecer la formación del complejo agente quelante–ión metálico. [0040]A pesar de que el pH y la concentración de la solución pueden afectar a la constante de formación, por lo general el log K del agente quelante preferiblemente es al menos igual al del bifosfonato. En otros casos, el log K del agente quelante es de 2 a 5 unidades superior que el correspondiente al bifosfonato. El agente quelante está presente en un exceso molar respecto al bifosfonato. En tales casos, el agente quelante está presente en una relación molar de al menos 2:1 del agente quelante respecto al bifosfonato. [0041]El agente quelante puede ser soluble o insoluble en el tracto gastrointestinal en tanto esté disponible para complejarse con iones metálicos de los alimentos. En un caso se utiliza un agente quelante soluble en el tracto gastrointestinal ya que los agentes quelantes poco solubles pueden liberarse de manera demasiado lenta para complejar una porción significativa del calcio en los alimentos administrados simultáneamente. En otros casos, la solubilidad del agente quelante debería ser comparable a la solubilidad del bifosfonato o mayor que ésta de modo que pueda estar presente en su forma de complejación con una concentración al menos igual a la del bifosfonato. [0042]El agente quelante es EDTA. [0043]La cantidad de agente quelante presente en una forma de administración por vía oral de la presente invención dependerá del agente quelante o de los agentes quelantes (es decir, mezclas de agentes quelantes) seleccionados, la cantidad del principio activo bifosfonato en la forma de administración por vía oral, y la zona específica del tracto GI inferior en donde se desea liberar el agente quelante y/o principio activo bifosfonato. En la técnica se ha demostrado que, después de ingerir leche, la concentración de calcio disminuye a lo largo del tracto GI inferior, comenzando con el intestino delgado y siguiendo a través de él hasta el final del intestino grueso. Mahe, J. y col., "Gastroileal nitrogen and electrolyte movements after bovine milk ingestion in humans", Am. J. Clin. Nutr. 56: 410-16 (1992). Así, por ejemplo, para liberar el bifosfonato en el colon transversal puede ser necesaria una concentración del agente quelante específico menor que la concentración del mismo agente quelante necesaria para liberar el bifosfonato en el íleon terminal cuando la dosis del principio activo del bifosfonato es la misma.

[0044]Por lo general, las formas de administración por vía oral de la presente invención contendrán una cantidad segura y eficaz de un agente quelante adecuada para obtener el efecto de complejación deseado, es decir, la complejación de los iones metálicos residuales de los alimentos presentes en el tracto gastrointestinal en el lugar de liberación sin afectar significativamente a la absorción del bifosfonato si los alimentos no hubieran estado presentes. En una realización de la invención, la forma de administración oral contiene de 75 mg a 250 mg de EDTA disódico por dosis unitaria.

Liberación retardada en el tracto gastrointestinal inferior

[0045]Un ser humano u otro mamífero que padece enfermedades o trastornos que implican el metabolismo del calcio y fosfato puede tratarse con éxito si se libera el principio activo bifosfonato en el tracto GI inferior de ese ser humano o mamífero. Las formas de administración nuevas descritas en el presente documento realizan la liberación en el tracto GI inferior y evitan la liberación no deseada del bifosfonato en la boca, faringe, esófago y/o estómago, y de ese modo evitan la erosión, ulceración u otra irritación similar de las capas epiteliales o mucosas de esos tejidos. En algunos casos puede ser conveniente liberar el bifosfonato y el agente quelante en el intestino delgado o en un segmento específico del intestino delgado (por ejemplo, en el íleon terminal). En otros casos puede ser deseable liberar el bifosfonato y el agente quelante en todo el tracto GI inferior o en un segmento del tracto GI, comenzando con el suministro en el intestino delgado y continuando, si es necesario, en el intestino grueso. En otros casos, puede ser deseable liberar un bolo del bifosfonato y del agente quelante en el tracto GI inferior o en segmentos específicos del tracto GI inferior. En una realización de la invención, el principio activo puede liberarse primero en el intestino delgado y continuar haciéndolo durante su recorrido a través del intestino grueso utilizando formulaciones de liberación prolongada conocidas por el experto en la materia. Esas formulaciones de liberación prolongada están diseñadas para ralentizar la liberación del bifosfonato y del agente quelante durante un tiempo específico mientras que la forma de administración oral avanza a lo largo del tracto GI inferior. En otros casos puede ser deseable liberar el bifosfonato y el agente quelante en el intestino grueso o en un segmento específico del intestino grueso (por ejemplo, en el colon ascendente). En otros casos puede ser conveniente suministrar el agente quelante y el bifosfonato en el intestino grueso en una cantidad de bolo. En otros casos puede ser deseable liberar el agente quelante en un segmento del tracto GI inferior y el bifosfonato en un segmento diferente del tracto GI inferior. Por ejemplo, puede ser deseable liberar el agente quelante en el íleon terminal y el bifosfonato en el colon ascendente. [0046]Como se utiliza aquí, el término "liberación retardada" se refiere a que la liberación de un principio activo bifosfonato y un agente quelante se realiza mediante la formulación de la composición farmacéutica que comprende el bifosfonato y el agente quelante de modo que se realice la liberación en un lugar generalmente predecible dentro del tracto GI inferior más distal respecto al lugar en el que se hubiera realizado la liberación si no se hubiera modificado la liberación del bifosfonato y del agente quelante. [0047]En otra realización de la invención, el bifosfonato y el agente quelante pueden administrarse a un mamífero mediante más de una forma de administración oral, cada una de las cuales contiene medios para suministrar el contenido de esa forma de administración oral al tracto GI inferior. Por ejemplo, un paciente puede ingerir una dosis unitaria de un bifosfonato, seguida de una dosis unitaria separada que contiene el agente quelante. [0048]En otra realización de la invención, el quelante y el bifosfonato se liberan rápidamente y con la mayor simultaneidad posible. Esto hace que la concentración local del agente quelante sea mayor que la de los iones metálicos de los alimentos. Una concentración local más alta del agente quelante en el ambiente en el cual se libera el activo puede complejar con mayor eficacia los metales en los alimentos y facilitar la absorción del bifosfonato. Esto puede realizarse adecuadamente con una sola pastilla. [0049]En la presente invención pueden utilizarse diversos medios para dirigir la liberación del bifosfonato y del agente quelante al tracto GI inferior. Los ejemplos no limitantes de los medios para liberar en el tracto GI inferior incluyen los sistemas de liberación activados por pH, formas de administración en las cuales la acción de los enzimas bacterianos activan la liberación del fármaco, y sistemas de liberación dependientes del tiempo. [0050]En algunos casos puede ser conveniente iniciar la liberación del bifosfonato y del agente quelante principalmente en el duodeno y/o el yeyuno. En otros casos es conveniente iniciar la liberación del bifosfonato y del agente quelante principalmente en el yeyuno medio y/o en el íleon terminal. En otros casos puede ser conveniente proporcionar una liberación prolongada del bifosfonato y del agente quelante desde el yeyuno hasta el íleon terminal. Para suministrar el bifosfonato y el agente quelante principalmente en el colon puede ser conveniente iniciar la liberación de éstos en el colon ascendente y/o transversal.

Sistemas de suministro activados por pH

[0051]Una realización de la presente invención incluye el recubrimiento (o

encapsulación) del bifosfonato y los agentes quelantes con una sustancia que no se descompone por los fluidos gastrointestinales para liberar el bifosfonato y el agente quelante hasta alcanzar un punto específico del tracto intestinal. En una realización, para liberar la composición farmacéutica en forma retardada, la pastilla, cápsula o partículas, gránulos o glóbulos del bifosfonato y del agente quelante se recubren con una sustancia que depende del pH, es decir se descompone o disuelve al pH generalmente existente en el tracto GI inferior, pero diferente al del tracto GI superior (es decir, la boca, cavidad bucal, faringe, esófago o estómago). [0052]En algunos casos puede ser conveniente que el bifosfonato y el agente quelante se liberen en un lugar específico del intestino delgado o grueso. En otros casos puede ser conveniente liberar el bifosfonato y el agente quelante de manera independiente en distintos lugares dentro del tracto GI inferior. Por ejemplo, puede ser deseable liberar el agente quelante en el colon ascendente y el bifosfonato en el colon transversal. Para liberar el bifosfonato y el agente quelante juntos o separados en lugares específicos dentro del tracto GI inferior puede modificarse o alterarse la selección del material de recubrimiento y/o el método de recubrimiento o de cualquier otra forma la combinación del bifosfonato y del agente quelante con el material de recubrimiento seleccionado u otros excipientes farmacéuticamente aceptables, según lo descrito en el presente documento por cualquier método conocido por el experto en la materia. [0053]El experto en la materia puede controlar adecuadamente el último sitio del tracto GI inferior y/o la velocidad de suministro en él por medio de la manipulación de uno o más de los siguientes elementos:

(a): El principio activo propiamente dicho;

(b): el tipo y la concentración de desintegrante;

(c): el tipo de recubrimiento, el tipo y cantidad de excipientes añadidos en el recubrimiento y el grosor y la permeabilidad concomitantes seleccionadas (propiedades de dilatación) para el recubrimiento;

(d): las condiciones de tiempo dependientes del recubrimiento y/o incluidas en la pastilla, partícula, glóbulo o gránulo recubiertos;

(e): el tamaño de la partícula del principio activo granulado; y

(f): las condiciones pH dependientes del recubrimiento y/o incluidas en la pastilla, partícula, glóbulo o gránulo recubiertos. [0054]En particular, la solubilidad, acidez y susceptibilidad a la hidrólisis de los distintos principios activos bifosfonato tales como las sales de adición ácidas, sales formadas con el grupo fosfónico (por ejemplo, sales de metales alcalinos, sales de

metales alcalinotérreos, etc.) y ésteres (por ejemplo, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo) pueden utilizarse como guías para la elección adecuada. Además, las condiciones de pH adecuadas podrían establecerse dentro de las pastillas, partículas, gránulos o glóbulos recubiertos mediante la adición de un tampón adecuado al principio activo de conformidad con el patrón de liberación esperado. [0055]Para que el patrón de liberación sea el deseado, además de las variantes antes mencionadas, pueden modificarse los excipientes en tanto no afecten la actividad del bifosfonato específico seleccionado. [0056]Una realización de la presente invención se libera en el tracto GI inferior utilizando un material de recubrimiento entérico dependiente del pH elaborado con un polímero de ácido metacrílico parcialmente esterificado con metilo. La forma de administración oral puede ser un comprimido con recubrimiento entérico elaborado con gránulos o partículas del principio activo o una cápsula de gelatina que contiene glóbulos o partículas pequeñas del principio activo que se han recubierto entéricamente. [0057]En la práctica de la presente invención puede utilizarse cualquier recubrimiento entérico insoluble a un pH menor que 5.5 (es decir, generalmente el pH de la boca, faringe, esófago y estómago), pero soluble a un pH de 5.5 o mayor (es decir, el pH del intestino delgado y grueso). En consecuencia, para suministrar el bifosfonato y el agente quelante al intestino delgado puede utilizarse cualquier recubrimiento entérico siempre que sea total o parcialmente insoluble a un pH menor que 5.5 y soluble a un pH de 5.5 o mayor. [0058]El recubrimiento entérico puede aplicarse al comprimido, la cápsula (por ejemplo, gelatina, almidón o hidroxipropilmetilcelulosa) y/o los glóbulos, partículas o gránulos de principio activo con el grosor suficiente para que todo el recubrimiento no se disuelva en los fluidos gastrointestinales a un pH menor que 5.5, pero que sí se disuelva cuando el pH es de 5.5 o mayor. El recubrimiento del excipiente por lo general no se disuelve o desintegra hasta que la forma de administración recubierta entra en el intestino delgado. [0059]Es esperable que cualquier polímero aniónico con el perfil de solubilidad pH dependiente necesario pueda utilizarse como un recubrimiento entérico en la práctica de la presente invención para liberar el bifosfonato y el agente quelante en el tracto GI inferior. El recubrimiento seleccionado debe ser compatible con el principio activo del bifosfonato específico seleccionado. Los polímeros preferidos para utilizarse en la presente invención son los polímeros carboxílicos aniónicos. En especial se prefiere que los polímeros sean polímeros acrílicos, más preferiblemente polímeros de ácido metacrílico parcialmente esterificados con metilo, en donde la proporción de grupos libres de carboxilos aniónicos respecto a los grupos éster es de aproximadamente 1:1.

[0060]Un copolímero de ácido metacrílico especialmente adecuado es Eudragit L®, en particular Eudragit L 30 D-55® y Eudragit L 100-55® elaborados por Röhm Pharma GmbH and Co. KG, Darmstadt, Alemania. En Eudragit L 30 D-10 55®, la relación de grupos carboxilo libres con respecto a los grupos éster es de aproximadamente 1:1. Además, se sabe que dicho copolímero es insoluble en fluidos del tracto GI que tienen un pH inferior a 5.5, generalmente de 1.5-5.5, es decir, el pH que generalmente se encuentra en los fluidos del tracto GI superior, pero es fácilmente soluble a pH mayores que 5.5, es decir, el pH que generalmente se encuentra en los fluidos del tracto GI inferior. [0061]Otros copolímeros de ácido metacrílico adecuados para recubrir las formas de administración oral y/o los gránulos, partículas o glóbulos del principio activo que pueden utilizarse en el método de tratamiento descrito en el presente documento, solos o combinados con otros recubrimientos, son Eudragit S® y Eudragit FS30D® elaborados por Röhm Pharma GmbH and Co. KG, Darmstadt, Alemania. Eudragit S® se diferencia de Eudragit L 30 D-55® sólo en lo que respecta a la relación de grupos carboxilo libres a grupos éster, que es aproximadamente 1:2. Eudragit S®, al igual que Eudragit L 30 D-55®, también es prácticamente insoluble a un pH menor que 5.5, pero, a diferencia de Eudragit L 30 D-55®, es poco soluble en fluidos del tracto GI que tienen un pH de 5.5 a 7.0, tal como el que se encuentra en los fluidos del intestino delgado. Eudragit S® es soluble cuando el pH es 7.0 o mayor, es decir, el pH generalmente existente en el íleon terminal y en el colon. [0062]Eudragit S® también puede utilizarse solo como un recubrimiento que suministra el principio activo del bifosfonato comenzando principalmente en el intestino grueso (más distal que el íleon terminal) a través de un mecanismo de liberación retardada. Además, Eudragit S®, poco soluble en los fluidos intestinales que tienen un pH menor que 7.0 podría utilizarse junto con Eudragit L30 D-55®, soluble en los fluidos intestinales que tienen un pH mayor que 5.5 para preparar una composición de liberación retardada que podría formularse de modo que libere el principio activo en diversos segmentos del tracto intestinal; cuando la cantidad de Eudragit L 30 D-55® utilizada es mayor, se inicia una liberación y suministro más proximal y cuando la cantidad de Eudragit S® utilizada es mayor, se inicial una liberación y suministro más distal. [0063]El recubrimiento puede contener, y habitualmente contendrá, un plastificante y posiblemente otros excipientes de recubrimiento tales como agentes colorantes, surfactante, talco y/o estearato de magnesio, muchos de los cuales son bien conocidos en la técnica del recubrimiento. En particular, los polímeros carboxílicos acrílicos aniónicos por lo general contendrán 10-25 % de un plastificante, en peso, en especial citrato de trietilo, citrato de tributilo, citrato de acetiltrietilo, ftalato de dibutilo, ftalato de dietilo, polietilenglicol, monoglicéridos acetilados propilenglicol y triacetina. El recubrimiento se aplica mediante técnicas convencionales tales como el recubrimiento en lecho fluidizado o en planchas. El grosor del recubrimiento debe ser suficiente para que la forma de administración oral permanezca básicamente intacta hasta alcanzar el lugar de liberación en el tracto GI inferior. [0064]La forma de administración sólida oral puede ser un comprimido recubierto que contiene partículas o gránulos del principio activo bifosfonato y del agente quelante o una cápsula blanda o dura (por ejemplo, gelatina, almidón o hidroxipropilmetilcelulosa), con recubrimiento o sin él, que contiene glóbulos o partículas del principio activo bifosfonato y del agente quelante recubiertos de manera entérica. [0065]Para la liberación prolongada del bifosfonato y el agente quelante se requiere un polímero de liberación prolongada para controlar la velocidad de disolución del bifosfonato y del agente quelante de la forma de administración. Cuando el bifosfonato y el agente quelante son solubles (definidos como 33 mg/mL o más en agua), entonces se requieren concentraciones altas de polímeros de liberación prolongada. Los polímeros de liberación prolongada incluyen, pero no se limitan a, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y carbómero.

A. Pastillas con recubrimiento entérico

[0066]En una realización de la invención, la forma de administración oral incluye un comprimido con recubrimiento entérico. Las pastillas se elaboran por medio de la combinación, mezclado o de cualquier otra forma para la adición del principio activo del bifosfonato y del agente quelante en los excipientes farmacéuticamente activos incluyendo, pero sin limitarse a, sacarosa, maltodextrina, lactosa, celulosa, celulosa microcristalina, talco, estearato de magnesio, crospovidona, almidón y glicolato sódico de almidón. Esa mezcla se comprime en un comprimido por diversos métodos conocidos por los expertos en la materia. El comprimido se recubre con un material de recubrimiento entérico preparado con excipientes farmacéuticos adecuados incluyendo, pero sin limitarse a, poli(ácido metacrílico, metilmetacrilato 1:1 (Eudragit L ® 100), poli(ácido metacrílico, acrilato de etilo 1:1 (Eudragit L 30 D-55 ®, Eudragit L 100-55®), poli(ácido metacrílico, metilmetacrilato 1:2 (Eudragit S®, Eudragit FS30D®), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de polivinilacetato, goma laca, succinato de acetato de celulosa, trimetalato de acetato de celulosa, polietilenglicol 400-8000, triacetina, ftalato de dibutilo, monoglicéridos acetilados, citrato de trietilo, talco, y óxido de hierro. El material de recubrimiento entérico se aplica en el comprimido por medio de diversas técnicas de spray conocidas por el experto en la materia.

[0067]El recubrimiento entérico de las pastillas no es soluble en los fluidos de la boca, faringe, esófago o estómago, evitando así la liberación del bifosfonato y el EDTA hasta que la forma de administración oral llega al tracto GI inferior. Para el método de recubrimiento descrito en el presente documento en el cual se utilizan copolímeros de metacrilato, se ha encontrado que por lo general cuando el lugar de liberación deseado es el tracto GI inferior, el grosor de recubrimiento necesario es de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 micrómetros. En una realización de la invención, el grosor es de entre aproximadamente 10-30 y aproximadamente 50 micrómetros. En otra realización de la invención, el grosor está entre aproximadamente 200 y aproximadamente 350 micrómetros. Otra forma de caracterizar el recubrimiento consiste en expresar la cantidad de recubrimiento como un aumento en el peso o en los sólidos del recubrimiento respecto del peso original de la pastilla. En una realización de la invención, el aumento de peso de los sólidos del recubrimiento es 5 -50 % respecto del peso original de la pastilla, en otra realización ese aumento de peso es 5 -15 %, en otra realización es 15 -30 % y en otra, 30 -50 %.

B. Glóbulos o gránulos con recubrimiento entérico

[0068]Otra forma de administración oral adecuada para utilizarse en la presente invención consiste en una cápsula de gelatina o almidón que contiene glóbulos o gránulos del principio activo con recubrimiento entérico. Cuando sea conveniente, las cápsulas de gelatina o almidón pueden estar recubiertas entéricamente. Desde el punto de vista del costo y dificultad de fabricación, por lo general se prefiere evitar el uso de cápsulas que contienen glóbulos con recubrimiento entérico. Sin embargo, algunos principios activos que pueden administrarse en dosis relativamente más altas son a veces difíciles de comprimir en comprimidos. Además, cuando las pastillas se ingieren con alimentos, éstas muchas veces se asientan en el estómago hasta que la digestión del alimento produce la apertura del esfínter pilórico y empuja la pastilla hacia el interior del duodeno. Cuando se utilizan cápsulas de gelatina o almidón sin recubrir, la gelatina o el almidón se desintegra en el estómago liberando los glóbulos con recubrimiento entérico. Los glóbulos pueden desplazarse a través del píloro independientemente de la presencia de alimentos, y existe un riesgo menor de que grandes cantidades del principio activo queden durante algún tiempo en contacto directo con los tejidos epiteliales y mucosas. Tal como se utiliza en el presente documento, "glóbulos" se refiere a las partículas que contienen el principio activo preparadas mediante la aplicación del principio activo bifosfonato y del agente quelante en esferas o glóbulos del sustrato inerte, preferiblemente utilizando una película polimérica.

[0069]En consecuencia, el glóbulo de sustrato se utiliza como un sustrato inerte en el cual se aplica el bifosfonato y el agente quelante. Los glóbulos pueden prepararse de un grupo o una mezcla de grupos que se seleccionan de sacarosa, manitol, lactosa, dextrosa, sorbitol, celulosa y almidón, preferiblemente sacarosa y almidón, pero no se limitan a éstos. En una realización de la invención, el tamaño de los glóbulos de sustrato inerte varía de 0.25 mm a 7.00 mm, preferiblemente de 1.00 mm a 4.00 mm. Además, los glóbulos de sustrato inerte adecuados pueden adquirirse prefabricados, por ejemplo, glóbulos granulados PG elaborados por Penwest, Patterson, NY. [0070]El principio activo bifosfonato y el agente quelante deben fijarse a los glóbulos de sustrato inerte. En una realización de la invención, el principio activo y el agente quelante se fijan por medio de una película polimérica. Además, si el principio activo se selecciona en función de que sea delicuescente, la película polimérica servirá para evitar que el activo recoja humedad. Si el principio activo seleccionado es de algún modo inestable, la película polimérica puede proporcionar cierta estabilidad. La película polimérica preferentemente comprende una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, polivinilpirrolidona y/o hidroxipropilcelulosa y un plastificante adecuado. Los plastificantes adecuados para utilizarse en la película incluyen, pero no se limitan a, polietilenglicol, propilenglicol, triacetina, monoglicéridos acetilados, ésteres de ftalato, aceite de ricino, secabato de dibutilo, citrato de trietilo y mezclas seleccionadas de éstos. En una realización de la invención, el plastificante comprende de 5 % a 40 % de la película polimérica, preferiblemente de 10 % a 25 % de la película polimérica. [0071]La película polimérica puede comprender además opcionalmente agentes de relleno, pigmentos y tintes como se describen arriba en el presente documento. [0072]El polímero o mezcla de polímeros puede incluir cualquier combinación que protege contra la captación de humedad y/o transferencia de oxígeno y que está diseñada para liberar inmediatamente el principio activo por el fluido intestinal. La cantidad de bifosfonato para aplicar a los glóbulos del sustrato inerte puede variar en función de la concentración esperada en el producto terminado. Sin embargo, el peso de la película aplicada en el glóbulo es de aproximadamente 5 -50 %, preferiblemente entre 5 -25 % del aumento de peso. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "aumento de peso" se refiere al aumento del peso como un porcentaje de la cantidad de sólidos aplicados al sustrato. [0073]Una vez que los glóbulos del sustrato inerte están recubiertos con el principio activo y el agente quelante deben recubrirse de manera entérica. El recubrimiento entérico se aplica utilizando diversas técnicas de spray conocidas por los expertos en la materia. El recubrimiento se aplica en los glóbulos de principio activo con un grosor de aproximadamente 20 -350 micrómetros, en otra realización de la invención el grosor es de aproximadamente 30 -100 micrómetros. La cantidad de recubrimiento puede caracterizarse como un aumento de peso de aproximadamente 10 -75 %, en otros casos, aproximadamente 20 -50 % respecto del peso original de los glóbulos. [0074]En lugar de rociar los glóbulos del sustrato con el bifosfonato y el agente quelante puede ser conveniente recubrir los gránulos del principio activo bifosfonato y del agente quelante. Como se utiliza aquí, "gránulos" significa partículas de principio activo y agente quelante combinadas con excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados tal como se ha descrito anteriormente en el presente documento. Aunque es preferible encapsular los gránulos con recubrimiento entérico utilizando cápsulas de almidón o gelatina, los gránulos también pueden comprimirse en comprimidos para administrar como una forma de administración oral. [0075]Los gránulos pueden obtenerse por extrusión de una masa cohesionada húmeda seguida de esferonización y secado. Se prefieren los gránulos moldeados de manera regular, por ejemplo, con forma de barra, cilíndrica o esférica. En una realización de la invención, los gránulos son del tipo perla esférica con un diámetro entre aproximadamente 0.3 y aproximadamente 1.5 mm, de preferencia entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 1.25 mm. [0076]Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para elaborar los gránulos que se utilizarán en las formas de administración novedosas descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, lactosa, manitol, celulosa, sacarosa y almidón. [0077]Los gránulos de principio activo y agente quelante preparados se recubren luego con material de recubrimiento entérico preparado con los excipientes farmacéuticamente aceptables utilizando diversas técnicas de recubrimiento conocidas por los expertos en la materia. El recubrimiento se aplica a los gránulos con un grosor de aproximadamente 20 -350 micrómetros, preferiblemente aproximadamente 30 a 100 micrómetros. La cantidad de recubrimiento puede caracterizarse como un aumento de peso de aproximadamente 10 -75 %, preferiblemente aproximadamente 20 y 50 % respecto del peso original de los glóbulos.

Sistemas activados por enzimas bacterianos

[0078]En una realización de la invención, el bifosfonato y el agente quelante se liberan en el tracto GI inferior utilizando un sistema activado por enzimas bacterianos. Las formas de administración oral en las cuales el fármaco se libera por la acción de las enzimas bacterianas en el colon son conocidas en la técnica. Diversos métodos de los sistemas de suministro activados por bacterias adecuados para utilizarse en la presente invención incluyen polímeros bisulfuro, profármacos glicosídicos y polisacáridos como matrices/agentes de recubrimiento. Watts, Peter J. & Illium, Lisbeth, Drug Dev. and Indus. Pharm., 23(9): 893-917 (1997). [0079]Otros métodos de los sistemas de suministro activados por bacterias adecuados para utilizarse se describen en Katsuma y col., J. of Pharm. Sci. 93(5): 1287-99 (2004). En una realización de la invención, se utiliza el sistema de suministro CODESTM (Yamanouchi Pharma Technologies, Norman, OK) para suministrar el bifosfonato y el agente quelante al colon. Este sistema comprende un núcleo de pastilla que contiene un bifosfonato, un agente quelante y un sacárido, y el núcleo de la pastilla está recubierto con un material soluble en ácido, tal como Eudragit E®, y luego recubierto con un recubrimiento entérico, tal como Eudragit L®. El recubrimiento entérico protege a la forma de administración frente a la degradación que se produce en el estómago y se disuelve posteriormente en el intestino delgado después del vaciamiento gástrico. El recubrimiento soluble en ácido protege a la forma de administración frente a la degradación mientras ésta se desplaza a través del intestino delgado. Cuando la forma de administración llega al intestino grueso, la microflora local fermenta el sacárido en el núcleo de la pastilla en ácidos grasos de cadena corta que luego disuelven el recubrimiento soluble en ácido para liberar el contenido del núcleo de la pastilla en el colon. [0080]Los materiales adecuados para el recubrimiento entérico incluyen Eudragit L-100®, Eudragit S®, Eudragit L 30 D-55®, Eudragit F530D® ftalato de acetato de celulosa, goma laca o cualquier material de recubrimiento entérico que se disuelva a un pH mayor que 5.5. El recubrimiento entérico se aplica utilizando diversas técnicas de spray conocidas por los expertos en la materia. El recubrimiento entérico también puede comprender uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables incluyendo, pero sin limitarse a, talco, citrato de trietilo, polietilenglicol, Tween 80® (monooleato de sorbitán polioxietilenado distribuido por Sigma Chemical CO., St. Louis, MO), aceite de ricino. El recubrimiento entérico se aplica al núcleo de la pastilla recubierto en un material soluble en ácido para proporcionar un aumento de peso de 2.5 % a 40 %. [0081]Los materiales de recubrimiento solubles en ácido adecuados incluyen los materiales que se disuelven a un pH menor que 6.0, incluyendo sin que suponga una limitación, Eudragit E-100®, polivinil acetil dietilaminoacetato y quitosano. El recubrimiento soluble en ácido también puede comprender uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Tales excipientes incluyen, pero no se limitan a, hidroxipropilmetilcelulosa, Eudragit RS®, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, óxido de polietileno, polivinilpirrolidona, triacetina, polietilenglicol 400, trietilcitrato, Tween 80® y aceite de ricino. El recubrimiento soluble en ácido se aplica mediante diversas técnicas de spray conocidas por el experto en la materia. El recubrimiento se aplica al núcleo de la pastilla con un aumento de peso de 2.5 % a 40 %.

[0082]El núcleo de la pastilla comprende uno o más sacáridos en una cantidad de 10 % a 99.9 % en peso de la pastilla. La acción de las enterobacterias en el tracto GI inferior degrada los sacáridos en ácidos grasos de cadena más corta que luego disuelven el recubrimiento soluble en ácido. Los sacáridos adecuados incluyen, pero no se limitan a, lactulosa, rafinosa, celobiosa, estaquiosa, fructooligosacárido, sacarosa, glucosa, xilosa, fructosa, maltosa, galactosa celulósica, y combinaciones de éstos. [0083]El núcleo de la pastilla comprende un principio activo bifosfonato y un agente quelante y puede contener uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes adecuados incluyen, pero no se limitan a, celulosa cristalina, hidrógenofosfato de calcio, polivinilpirrolidona, estearato de magnesio, sacarosa, almidón, óxido de magnesio, y laurilsulfato de sodio.

Sistemas de liberación tiempo dependientes

[0084]En otra realización de la invención, el bifosfonato y el agente quelante se liberan en el tracto GI inferior utilizando un sistema de liberación tiempo dependiente. Dados los tiempos de tránsito establecidos después del vaciado gástrico, la liberación del fármaco y/o agente quelante puede dirigirse a los distintos segmentos del tracto GI inferior. Por ejemplo, para dirigir la liberación del principio activo bifosfonato y del agente quelante al colon, la liberación debería retardarse hasta 3 -4 horas después de salir del estómago. Watts, Peter J. & Illum, Lisbeth, Drug Dev. and Indus. Pharm., 23(9):893-917 (1997). Los métodos de los sistemas de suministro tiempo dependientes adecuados para utilizarse en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, dispositivos tales como PulsincapTM (Scherer DDS, Strathclyde, R.U.), Time Clock™ (Zambon Group, Milán, Italia) y SyncroDose™ (Penwest, Patterson, NY) y también a los diversos recubrimientos que se degradan con el tiempo para liberar el contenido de la pastilla tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o cualquier hidrogel adecuado. [0085]En una realización de la invención, el dispositivo tiempo dependiente PulsincapTM se utiliza para dirigir la liberación del principio activo y del agente quelante al tracto GI inferior. El principio activo y otros excipientes, incluyendo el agente quelante, están dentro de la cápsula insoluble en agua PulsincapTM, en un tapón de hidrogel cubierto por un recubrimiento soluble en agua. La forma de administración completa opcionalmente se recubre con un material de recubrimiento entérico para protegerla frente a la degradación mientras transita a través del tracto GI superior. Cuando el paciente ingiere la forma de administración PulsincapTM, el recubrimiento soluble en agua se disuelve y expone el tapón de hidrogel a los fluidos gástricos y/o intestinales. El recubrimiento de hidrogel luego se dilata y sale del cuerpo de la cápsula, liberando así el contenido de ésta. La liberación del contenido de la cápsula puede dirigirse a regiones específicas del tracto GI inferior modificando las propiedades del tapón de hidrogel. Watts, Peter J. & Illum, Lisbeth, Drug Dev. and Indus. Pharm., 23(9): 893-917 (1997). [0086]En una realización de la invención se aplica un recubrimiento tiempo dependiente sobre un comprimido y luego se aplica un recubrimiento entérico sobre el recubrimiento tiempo dependiente. De este modo, la liberación del principio activo y del agente quelante se dirigen al tracto GI inferior. El principio activo y otros excipientes, incluyendo el agente quelante están contenidos dentro del núcleo de la pastilla. La forma de administración completa incluye un recubrimiento tiempo dependiente y luego un recubrimiento entérico. El material de recubrimiento entérico debe proteger a la forma de administración frente a la degradación mientras transita a través del tracto GI superior. Cuando el paciente ingiere la forma de administración, el recubrimiento entérico se disuelve después de que la forma de administración sale del estómago y luego, el núcleo de la pastilla comienza a dilatarse. Al final, después de un tiempo predeterminado, el recubrimiento tiempo dependiente se rompe y libera el contenido del núcleo de la pastilla en el los fluidos del tracto GI inferior. La liberación del contenido del núcleo de la pastilla puede dirigirse a regiones específicas del tracto GI inferior modificando el núcleo de la pastilla, el recubrimiento tiempo dependiente y/o el recubrimiento entérico.

Excipientes farmacéuticamente aceptables

[0087]Los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, polímeros, resinas, plastificantes, agentes de relleno, lubricantes, diluyentes, aglutinantes, desintegrantes, solventes, cosolventes, surfactantes, sistemas tampón, conservantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, tintes o pigmentos de grado farmacéutico, agentes quelantes, agentes de viscosidad y combinaciones de éstos. Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden incluirse en cualquier componente utilizado para elaborar la forma de administración oral, es decir, la pastilla

o el recubrimiento de la pastilla. [0088]Los agentes saborizantes y tintes y pigmentos útiles en la presente incluyen, pero no se limitan a, los descritos en Handbook of Pharmaceutical Excipients (Manual de excipientes farmacéuticos) (4a. Ed., Pharmaceutical Press 2003). [0089]Los cosolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, etanol, isopropanol y acetona.

[0090]Los surfactantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, ésteres de ácidos grasos de sorbitán polioxietilenado, éteres de polioxietileno monoalquilo, monoésteres de sacarosa, emulsión de simeticona, laurilsulfato de sodio, Tween 80® y ésteres y éteres de lanolina. [0091]Los conservantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, fenol, alquiléster de ácido parahidroxibenzoico, ácido benzoico y las sales de éste, ácido bórico y las sales de éste, ácido sórbico y las sales de éste, clorbutanol, alcohol bencílico, timerosal, nitrato y acetato de fenil mercurio, nitromersol, cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio, metilparabén y propilparabén. [0092]Los agentes de relleno adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidón, lactosa, sacarosa, maltodextrina, y celulosa microcristalina. [0093]Los plastificantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, citrato de trietilo, polietilenglicol, propilenglicol, ftalato de dibutilo, aceite de ricino, monoglicérido acetilado y triacetina. [0094]Los polímeros adecuados incluyen, pero no se limitan a, etilcelulosa, trimelitato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de polivinilacetato y Eudragit® L 30-D, Eudragit® L 100-55, Eudragit® F530D y Eudragit® S 100 (Röhm Pharma GmbH and Co. KG, Darmstadt, Alemania) y Acryl-EZE® y Sureteric® (Colorcon, Inc., West Point, Pa.). [0095]Los lubricantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, ácido esteárico y talco.

Métodos de uso

[0096]La presente invención también se refiere a un método para tratar o prevenir enfermedades caracterizadas por un metabolismo anormal del calcio y fosfato que comprende la administración a un ser humano u otro mamífero de una cantidad segura y eficaz de una composición farmacéutica suministrada a ese ser humano o mamífero a través de las formas de administración oral descritas en el presente documento. [0097]Las enfermedades caracterizadas por el metabolismo anormal del calcio y fosfato incluyen pero no se limitan a osteoporosis, enfermedad de Paget (osteítis deformans), hiperparatiroidismo, hipercalcemia asociada a malignidad, metástasis ósea osteolítica, miositis osificante progresiva, calcinosis universal y afecciones tales como artritis, neuritis, bursitis, tendinitis y otras condiciones inflamatorias que predisponen al tejido involucrado al depósito de fosfatos de calcio. [0098]Las formas de administración oral de la presente invención son adecuadas para administrarse a un paciente de conformidad con un intervalo continuo de administración de una vez al día, una vez a la semana, tres veces al mes, dos veces al mes y una vez al mes.

Kits

[0099]La presente invención también incluye kits especialmente útiles para administrar las formas de administración oral descritas en el presente documento de conformidad con un régimen de administración continuo diario, semanal, tres veces al mes, dos veces al mes o una vez al mes. Esos kits comprenden una o más formas de administración oral que comprenden un bifosfonato y un agente quelante y un medio para facilitar el cumplimiento de los métodos de esta invención. Esos kits proporcionan un medio conveniente y eficaz para asegurar que el sujeto tratado tome la forma de administración oral apropiada en la dosificación y forma correcta. El medio de cumplimiento proporcionado por los kits facilita la administración del activo de conformidad con un método de esta invención. Esos medios de cumplimiento incluyen instrucciones, envases y dispositivos de administración y las combinaciones de los mismos. Los kits pueden comprender también un medio para ayudar a la memoria que incluye, pero no se limita a, un listado de los días de la semana, números, ilustraciones, flechas, artículos Braille, calendarios para adherir, tarjetas de recordatorio u otros medios específicamente seleccionados por el paciente. Los ejemplos de envases y dispositivos de despacho son bien conocidos en la técnica, incluyendo los descritos en la patente de los EE.UU. núm. 4.761.406 otorgada a Flora y col. el 2 de agosto de 1988; y la patente de los EE.UU. núm. 4.812.311 otorgada a Uchtman el 14 de marzo de 1989. [00100] De manera opcional, los kits pueden comprender una o más formas de administración oral que comprenden un bifosfonato y un agente quelante y una o más formas de administración oral de un nutriente. Los nutrientes preferidos son calcio y/o vitamina D. Entre las formas orales de calcio adecuadas para usarse en la presente invención se incluyen cápsulas, comprimidos, tabletas masticables y similares. Entre las formas de sales de calcio típicas adecuadas para usarse en la presente invención se incluyen, pero no se limitan a, carbonato de calcio, citrato de calcio, malato de calcio, malato citrato de calcio, glubionato de calcio, gluceptato de calcio, gluconato de calcio, lactato de calcio, fosfato dibásico de calcio y fosfato tribásico de calcio. En una realización de la invención, los kits de la presente invención pueden incluir pastillas que comprenden 400 mg a 1500 mg de calcio. [00101] El término "vitamina D", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a cualquier forma de vitamina D que pueda administrarse a un mamífero como nutriente. La vitamina D se metaboliza en el cuerpo para proporcionar lo que a menudo se conoce como formas "activadas" de vitamina D. El término "vitamina D" puede incluir formas activadas y no activadas de vitamina D, así como precursores y metabolitos de estas formas. Los precursores de estas formas activadas incluyen vitamina D2 (ergocalciferol, producido por las plantas) y vitamina D3 (colecalciferol, que

5 se produce en la piel y se encuentra en fuentes de origen animal y se usa para fortificar los alimentos). Las vitaminas D2 y D3 tienen eficacia biológica similar en los humanos. Los metabolitos no activados de las vitaminas D2 y D3 incluyen formas hidroxiladas de las vitaminas D2 y D3. Los análogos de vitamina D activados no pueden administrarse en dosis grandes en un régimen intermitente, debido a la

10 toxicidad que desarrolla en mamíferos. Sin embargo, la vitamina D2, vitamina D3 y sus metabolitos no activados pueden administrarse en dosis mayores a las de las formas "activas" de la vitamina D en una base intermitente, sin toxicidad. En una realización de la invención, los kits de la presente invención pueden incluir pastillas que comprenden 100 IU a 10000 IU de vitamina D.

15 [00102] En otra realización de la invención, los kits de la presente invención pueden incluir una o más pastillas con nutrientes que comprenden calcio y vitamina D. En otra realización, la dosis unitaria de nutriente comprende aproximadamente 600 mg de calcio y aproximadamente 400 IU de vitamina D. [00103] Los siguientes son ejemplos no limitantes de formulaciones, procesos y

20 usos de la presente invención.

EJEMPLOS

EJEMPLO I

Pastillas con recubrimiento entérico que contienen risedronato y EDTA [00104] Las pastillas con recubrimiento entérico que contienen risedronato y EDTA se elaboran por medio de la preparación de una composición de recubrimiento y de comprimidos que contienen risedronato y EDTA y aplicando luego esa composición de recubrimiento a esos comprimidos. [00105] Una composición de recubrimiento entérico se prepara en forma de una laca que contiene los excipientes siguientes, por comprimido:

A. Suspensión de recubrimiento entérico Ingredientes:

[00106]

Eudragit L 30 D-55® (base húmeda) (fabricado por 143.3 mg Röhm Pharma GmbH and Co. KG, Darmstadt, Alemania)

Trietilcitrato: 6.45 mg

Talco: 21.5 mg

Óxido de hierro rojo: 0.22 mg

Emulsión de simeticona (30 %): 0.43 mg

Polisorbato 80: 0.43 mg

Agua purificada: 307.7 mg

[00107] El recubrimiento entérico se prepara mediante el método siguiente: [00108] Preparar una suspensión de pigmentos agregando polisorbato 80, óxido férrico molido y talco en aproximadamente dos tercios del agua purificada mientras se mezcla. Mezclar la suspensión dos horas o más. Agregar la emulsión de simeticona al 30 % y el agua restante en la suspensión de pigmentos y mezclar durante 45 minutos como mínimo. Combinar la solución de Eudragit L 30 D-55 y el citrato de trietilo y mezclar durante 45 minutos como mínimo. Agregar luego la suspensión de pigmentos en la solución de Eudragit y mezclar durante 30 a 60 minutos. Tamizar la suspensión de recubrimiento obtenida y mezclar durante el proceso de recubrimiento. Transferir los comprimidos a la placa de recubrimiento y precalentar moviendo de vez en cuando. Los recubrimientos se recubren utilizando un proceso de recubrimiento en placa típico hasta que se haya aplicado la cantidad necesaria de la solución de recubrimiento. Enfriar las pastillas y recoger en recipientes adecuados.

[00109] Aumentar 30 % (sólidos totales) el peso del recubrimiento rociando la composición anterior sobre los comprimidos que contienen risedronato y EDTA preparados en la Parte B incluida a continuación.

B. Comprimidos que contienen risedronato y EDTA [00110] La suspensión de recubrimiento entérico preparada en la Parte A anterior se rocía sobre las pastillas de risedronato de 35 mg, cada una de las cuales pesa 240 mg y contiene: Ingredientes activos:

[00111]

Risedronato sódico: 35 mg*

Quelante:

EDTA disódico: 100 mg

Excipientes

Celulosa microcristalina: 85.8 mg

Glicolato sódico de almidón: 6 mg

Ácido esteárico: 12 mg

Estearato de magnesio: 1.2 mg

*Esta cantidad se calcula sobre la base de una sal monosódica de risedronato anhidro.

[00112] Las pastillas que tienen la composición establecida con anterioridad se preparan de la siguiente manera: [00113] Pasar el risedronato sódico, edetato disódico, glicolato sódico de almidón y celulosa microcristalina a través de un molino y agregar en un mezclador equipado con una barra intensificadora. Mezclar aproximadamente diez minutos con la barra intensificadora encendida. Tamizar el ácido esteárico y el estearato de magnesio y agregar en el mezclador. Mezclar durante aproximadamente 3 minutos con la barra intensificadora apagada. Comprimir la mezcla en comprimidos utilizando una compresora adecuada.

EJEMPLO II (Fuera del alcance de la invenció reivindicada)

Pastillas con recubrimiento entérico que contienen risedronato y EDTA [00114] Preparar las pastillas con recubrimiento entérico que contienen risedronato sódico como se describe a continuación, utilizando un método similar al establecido en el Ejemplo I.

[00115] Una composición de recubrimiento se prepara con una laca que contiene

los excipientes siguientes, por pastilla: Ingredientes: [00116] Acryl-EZE (fabricado por Colorcon, Inc., West Point, Pa.) sólidos secos: 200 mg

Agua purificada: 950 mg

[00117] Aumentar 40 % el peso del recubrimiento aplicando un recubrimiento en placa convencional a las pastillas que contienen 150 mg de risedronato y 75 % de EDTA para obtener pastillas ovaladas cada una de las cuales pesa 500 mg. La composición de cada pastilla es la siguiente: Principio activos:

[00118]

Risedronato sódico 150 mg* Quelante: EDTA disódico 75 mg Excipientes: Manitol 100 mg Almidón 1500 159 mg Dióxido de silicio 1 mg Ácido esteárico 15 mg *Esta cantidad se calcula sobre la base de una sal monosódica de risedronato anhidro.

EJEMPLO III

Pastillas con recubrimiento entérico que contienen risedronato y EDTA

[00119] Las pastillas con recubrimiento entérico que contienen risedronato y EDTA se elaboran por medio de la preparación de una composición de recubrimiento y de comprimidos que contiene risedronato y EDTA y aplicando luego esa composición de recubrimiento a esas pastillas. [00120] Una composición de recubrimiento entérico se prepara en forma de una laca que contiene los excipientes siguientes, por pastilla:

A. Suspensión de recubrimiento entérico Ingredientes:

[00121]

Eudragit L 30 D-55® (base húmeda): 47.8 mg

(fabricado por Röhm Pharma GmbH and Co. KG,

Darmstadt, Alemania)

Trietilcitrato: 2.15 mg

Talco: 7.17 mg

Óxido de hierro rojo: 0.07 mg

Emulsión de simeticona (30 %): 0.14 mg

Polisorbato 80: 0.14 mg

Agua purificada: 102.6 mg

[00122] El recubrimiento entérico se prepara mediante el método siguiente: [00123] Preparar una suspensión de pigmentos agregando polisorbato 80, óxido férrico molido y talco en aproximadamente dos tercios del agua purificada mientras se mezcla. Mezclar la suspensión dos horas o más. Agregar la emulsión de simeticona al 30 % y el agua restante en la suspensión de pigmentos y mezclar durante 45 minutos como mínimo. Combinar la solución de Eudragit L 30 D-55 y el citrato de trietilo y mezclar durante 45 minutos como mínimo. Agregar luego la suspensión de pigmentos en la solución de Eudragit y mezclar durante 30 a 60 minutos. Tamizar la suspensión de recubrimiento obtenida y mezclar durante el proceso de recubrimiento. Transferir las pastillas a la placa de recubrimiento y precalentar moviendo de vez en cuando. Las pastillas se recubren utilizando un proceso de recubrimiento en placa típico hasta que se haya aplicado la cantidad necesaria de la solución de recubrimiento. Enfriar las pastillas y recoger en recipientes adecuados. [00124] Aumentar 10 % (sólidos totales) el peso del recubrimiento rociando la composición anterior sobre los comprimidos que contienen risedronato y EDTA preparados en la Parte B incluida a continuación.

B. Comprimidos que contienen risedronato y EDTA [00125] La suspensión de recubrimiento entérico preparada en la Parte A anterior se rocía sobre las pastillas de risedronato de 35 mg, cada una de las cuales pesa 230 mg y contiene: Principios activos:

[00126]

Risedronato sódico 35 mg* Quelante: EDTA disódico 100 mg Excipientes Celulosa microcristalina 25.8 mg Hipromelosa 76.8 mg Estearato de magnesio 2.4 mg *Esta cantidad se calcula sobre la base de una sal monosódica de risedronato anhidro. [00127] Las pastillas que tienen la composición establecida con anterioridad se preparan de la siguiente manera: [00128] Pasar el risedronato sódico, edetato disódico, hipromelosa y celulosa microcristalina a través de un molino y agregar en un mezclador equipado con una barra intensificadora. Mezclar aproximadamente veinte minutos con la barra intensificadora encendida. Tamizar aproximadamente 50 % del estearato de magnesio y agregar en el mezclador. Mezclar aproximadamente 3 minutos con la barra intensificadora apagada y luego procesar en el compactador a rodillos y moler. Tamizar el estearato de magnesio restante y agregar en el mezclador con la granulación. Mezclar durante aproximadamente 3 minutos con la barra intensificadora apagada. Comprimir la mezcla en pastillas utilizando una compresora adecuada.

EJEMPLO IV

Pastillas con recubrimiento entérico que contienen risedronato y EDTA [00129] Las pastillas con recubrimiento entérico que contienen risedronato y EDTA se elaboran por medio de la preparación de una composición de recubrimiento y de comprimidos que contienen risedronato y EDTA y aplicando luego esa composición de recubrimiento a esas pastillas. [00130] Una composición de recubrimiento entérico se prepara en forma de una laca que contiene los excipientes siguientes, por pastilla:

A. Suspensión de recubrimiento entérico Ingredientes:

[00131]

Eudragit L 30 D-55® (base húmeda) 150 mg (fabricado por Röhm Pharma GmbH and Co. KG,

Darmstadt, Alemania)

Trietilcitrato: 10 mg

Talco: 30 mg

Óxido de hierro negro: 0.1 mg

Agua purificada: 250 mg

[00132] El recubrimiento entérico se prepara mediante el método siguiente: [00133] Agregar el talco y el óxido de hierro negro en una porción de agua purificada y mezclar hasta que sea uniforme. Agregar el trietilcitrato mezclando

continuamente. Luego pasar la suspensión de pigmentos obtenida a través de un tamiz o un molino adecuado para desintegrar los aglomerados. Tamizar el Eudragit L 30 D-55® y agregar luego a un recipiente adecuado y diluir con una porción del agua purificada. Agregar luego la suspensión de pigmentos a la suspensión de Eudragit diluida y mezclar hasta que sea uniforme. [00134] En una placa de recubrimiento adecuada, calentar los comprimidos (10 kg) que contienen risedronato y EDTA, descritos a continuación, hasta aproximadamente 30 a 35 ºC. Rociar la suspensión de recubrimiento entérico sobre las pastillas, aproximadamente 30 gramos por minuto. Al completar el ciclo de rociado, la temperatura se reduce y las pastillas se retiran y secan a una temperatura de 30 a 35 ºC durante aproximadamente 1 hora. [00135] Aumentar 35 % (sólidos totales) el peso del recubrimiento rociando la composición anterior sobre los comprimidos que contienen risedronato y EDTA preparados en la Parte B incluida a continuación.

B. Comprimidos que contienen risedronato y EDTA [00136] La suspensión de recubrimiento entérico preparada en la Parte A anterior se rocía sobre las pastillas de risedronato de 5 mg, cada una de las cuales pesa 240

mg y contiene:

Principios activos:

[00137]

Risedronato sódico: 5.0 mg*

Quelante:

EDTA disódico: 75.0 mg

Excipientes

Celulosa microcristalina: 149.5 mg

Glicolato sódico de almidón: 9 mg

Ácido esteárico: 1.5 mg

*Esta cantidad se calcula sobre la base de una sal monosódica de risedronato anhidro. [00138] Las pastillas que tienen la composición establecida con anterioridad se preparan de la siguiente manera: [00139] Preparar las pastillas tamizando el principio activo risedronato y el EDTA con la mitad de la celulosa microcristalina en un mezclador de tambores dobles. Mezclar hasta que sea uniforme. Agregar la mitad del ácido esteárico y mezclar. Compactar la mezcla a rodillos y moler. Agregar la celulosa microcristalina restante y el glicolato sódico de almidón y mezclar hasta que sea uniforme. Agregar el ácido esteárico restante y mezclar hasta que la lubricación sea la adecuada. Comprimir las pastillas utilizando una compresora rotativa.

EJEMPLO V

Cápsulas que contienen partículas con recubrimiento entérico

[00140] Las cápsulas que contienen partículas con recubrimiento entérico se elaboran preparando las partículas de los principios activos risedronato sódico y EDTA y encapsulándolas luego en una cápsula de gelatina. Las partículas tienen la

composición siguiente:

Componente: mg/cápsula

Principios activos:

Risedronato sódico: 35 mg*

Quelante:

EDTA: 75 mg

Excipientes

Lactosa: 50 mg

Celulosa microcristalina: 50 mg

[00141] Humedecer una mezcla de risedronato sódico, EDTA, lactosa y celulosa microcristalina con agua y triturarla, extruirla y esferonizarla. Recubrir las partículas secas con material de recubrimiento entérico como se describió en el Ejemplo 13. [00142] El recubrimiento entérico tiene la composición siguiente:

Componente mg/cápsula Eudragit L 30 D-55® 90 Trietilcitrato 6 Antiespuma AF 2 Talco 7 Agua 275

[00143] Las partículas que tienen la composición descrita anteriormente se recubren en una columna de recubrimiento con una mezcla de recubrimiento que tiene la composición descrita anteriormente. [00144] El recubrimiento entérico se prepara utilizando el procedimiento expuesto en el Ejemplo 13. En una columna de recubrimiento adecuada, calentar las partículas a aproximadamente 25 ºC y aplicarles la solución de recubrimiento entérico rociando un recubrimiento que aumenta 20 % el peso de las partículas. Al completar el ciclo de rociado, apagar el aire y enfriar las partículas hasta temperatura ambiente. [00145] Las partículas lacadas se espolvorean con talco y se encapsulan utilizando cápsulas (tamaño de la cápsula 0), con una rellenadora de cápsulas mecánica comercial.

EJEMPLO VI (Fuera del alcance de la invención reivindicada)

Pastillas activadas por enzimas bacterianas que contienen risedronato y hexametafosfato sódico

[00146] Las pastillas activadas por enzimas bacterianas que contienen risedronato y hexametafosfato de sodio se elaboran preparando una composición de recubrimiento de dos capas y comprimidos que contienen risedronato y hexametafosfato sódico y aplicando luego esa composición de recubrimiento en esas pastillas. [00147] La primera capa (capa de recubrimiento soluble en ácido) de la composición de recubrimiento se prepara en forma de una laca que contiene los excipientes siguientes, por pastilla:

A. Capa de recubrimiento soluble en ácido Ingredientes:

[00148]

Eudragit E 100® 40.0 mg (fabricado por Röhm Pharma GmbH and Co. KG.

Darmstadt, Alemania)

Hidroxipropilmetilcelulosa: 10 mg

Talco: 10 mg

Etanol: 450 mL

Agua purificada: 50 mL

[00149] El recubrimiento soluble en ácido se prepara mediante el método siguiente: [00150] Preparar una suspensión de talco agregando talco en aproximadamente un tercio del agua purificada mientras se mezcla. Mezclar la suspensión dos horas o más. Agregar el Eudragit E 100 B y la hidroxipropilmetilcelulosa en la mezcla de agua y etanol restante y mezclar hasta que se disuelve completamente. Agregar luego la suspensión de talco en la solución de Eudragit y mezclar durante 30 a 60 minutos. Tamizar la suspensión de recubrimiento obtenida y mezclar durante el proceso de recubrimiento.

B. Suspensión de recubrimiento entérico (segunda capa) Ingredientes:

[00151]

Darmstadt, Alemania)

Citrato de trietilo: 6.0 mg

Talco: 15.0 mg

Óxido de hierro rojo: 0.25 mg

Agua purificada: 260 mg

[00152] El recubrimiento entérico se prepara mediante el método siguiente: [00153] Preparar una suspensión de pigmentos agregando óxido férrico molido y talco en aproximadamente dos tercios del agua purificada mientras se mezcla. Mezclar la suspensión dos horas o más. Combinar la solución de Eudragit L 30 D-55 y el citrato de trietilo y mezclar durante 45 minutos como mínimo. Agregar luego la suspensión de pigmentos en la solución de Eudragit y mezclar durante 30 a 60 minutos. Tamizar la suspensión de recubrimiento obtenida y mezclar durante el proceso de recubrimiento. [00154] Los comprimidos descritos a continuación se transfieren a la placa de recubrimiento y se precalientan moviendo de vez en cuando. Recubrir los comprimidos con el recubrimiento soluble en ácido, luego con la suspensión de recubrimiento entérico utilizando un proceso de recubrimiento en placa típico hasta aplicar la cantidad necesaria de solución. Enfriar las pastillas y recoger en recipientes adecuados. [00155] Aumentar 12 % el peso del recubrimiento para el recubrimiento soluble en ácido y 13 % para el recubrimiento entérico (total de sólidos comparado con el correspondiente al peso de la pastilla) rociando la composición anterior (A y B) sobre los comprimidos que contienen risedronato y hexametafosfato sódico preparados en la parte C siguiente.

C. Comprimidos que contienen risedronato y hexametafosfato sódico

[00156] El recubrimiento soluble en ácido y la suspensión de recubrimiento entérico preparados en las partes A y B anteriores se rocían sobre las pastillas de risedronato de 35 mg, cada una de las cuales pesa 500 mg y contiene: Principios activos:

[00157]

Risedronato sódico 35 mg* Quelante: *Esta cantidad se calcula sobre la base de una sal monosódica de risedronato anhidro. [00158] Las pastillas que tienen la composición establecida con anterioridad se preparan de la siguiente manera: [00159] Pasar el risedronato sódico, el hexametafosfato sódico, la lactulosa y el ácido esteárico a través de un molino y agregar en un mezclador equipado con una barra intensificadora. Mezclar durante aproximadamente diez minutos con la barra intensificadora encendida y granular con el agua purificado durante 15 minutos. Secar la mezcla a 30 ºC durante la noche pasándola a través de un molino. Tamizar el estearato de magnesio y agregar en el mezclador. Mezclar durante aproximadamente 3 minutos. Comprimir la mezcla en pastillas utilizando una compresora adecuada.

Hexametafosfato de sodio: 150 mg

Excipientes

Lactulosa: 300 mg

Ácido esteárico: 14.5 mg

Estearato de magnesio: 0.5 mg

Agua purificada: 100.0 mg

EJEMPLO VII (Fuera del alcance de la invención reivindicada)

[00160] Pastillas tiempo dependientes con recubrimiento entérico que contienen risedronato y citrato de sodio [00161] Las pastillas tiempo dependientes que contienen risedronato y citrato de sodio se elaboran preparando una composición de recubrimiento de dos capas y comprimidos que contienen risedronato y citrato de sodio y aplicando luego esa composición de recubrimiento en esas pastillas. [00162] La primera capa (capa de recubrimiento tiempo dependiente) de la composición de recubrimiento se prepara en forma de un polímero que contiene los excipientes siguientes, por pastilla:

A. Capa de recubrimiento soluble en ácido Ingredientes:

[00163]

Etilcelulosa 40.0 mg Sebacato de dibutilo 8 mg Tolueno 250 mg Alcohol etílico 70 mg [00164] El recubrimiento soluble en ácido se prepara mediante el método siguiente: [00165] Preparar una solución agregando la etilcelulosa en aproximadamente dos tercios de la mezcla tolueno:alcohol etílico durante el mezclado. Mezclar la solución al menos dos horas. Agregar el sebacato de dibutilo y mezclar otras dos horas. Tamizar la solución de recubrimiento obtenida y mezclar durante el proceso de recubrimiento.

B. Suspensión de recubrimiento entérico Ingredientes:

[00166]

Eudragit L 30 D-55® (base húmeda) 150 mg (fabricado por Röhm Pharma GmbH and Co. KG.

Darmstadt, Alemania)

Citrato de trietilo: 6.0 mg

Talco: 15.0 mg

Óxido de hierro rojo: 0.25 mg

Agua purificada: 260 mg

[00167] El recubrimiento entérico se prepara mediante el método siguiente: [00168] Preparar una suspensión de pigmentos agregando óxido férrico molido y talco en aproximadamente dos tercios del agua purificada mientras se mezcla. Mezclar la suspensión dos horas o más. Combinar la solución de Eudragit L 30 D-55 y el citrato de trietilo y mezclar durante 45 minutos como mínimo. Agregar luego la suspensión de pigmentos en la solución de Eudragit y mezclar durante 30 a 60 minutos. Tamizar la suspensión de recubrimiento obtenida y mezclar durante el proceso de recubrimiento. [00169] Transferir los comprimidos a la placa de recubrimiento y precalentar moviendo de vez en cuando. Recubrir los comprimidos con el recubrimiento tiempo dependiente, luego con la suspensión de recubrimiento entérico utilizando un proceso de recubrimiento en placa típico hasta aplicar la cantidad necesaria de solución. Enfriar las pastillas y recoger en recipientes adecuados. [00170] Aumentar 10 % el peso del recubrimiento tiempo dependiente y 13 % para el recubrimiento entérico (total de sólidos comparado con el correspondiente al peso de la pastilla) rociando la composición anterior (A y B) sobre las comprimidos que contienen risedronato y citrato de sodio preparados en la parte C siguiente.

C. Comprimidos que contienen risedronato y citrato de sodio

[00171] El recubrimiento soluble en ácido y la suspensión de recubrimiento entérico preparados en la parte A y B anterior se rocían sobre pastillas de risedronato de 5 mg, cada una de las cuales pesa 500 mg y contiene: *Esta cantidad se calcula sobre la base de una sal monosódica de risedronato anhidro. [00173] Las pastillas que tienen la composición establecida con anterioridad se preparan de la siguiente manera: [00174] Pasar el risedronato sódico, citrato de sodio, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, manitol y polivinilpirrolidona a través de un molino y agregar en un mezclador equipado con una barra intensificadora. Mezclar durante aproximadamente diez minutos con la barra intensificadora encendida y granular con agua purificada durante 15 minutos. Secar la mezcla a 30 ºC durante la noche pasándola a través de un molino. Tamizar el estearato de magnesio y agregar en el mezclador. Mezclar durante 3 minutos, aproximadamente, con la barra intensificadora apagada. Comprimir la mezcla en pastillas utilizando una compresora adecuada.

Principios activos:

[00172]

Risedronato sódico: 5 mg*

Quelante:

Citrato de sodio: 250 mg

Excipiente

Celulosa microcristalina: 109.5 mg

Croscarmelosa sódica: 25.0 mg

Manitol: 100 mg

Estearato de magnesio: 0.5 mg

Polivinilpirrolidona: 10 mg

Agua purificada: 100.0 mg

EJEMPLO VIII

Pastillas de suministro tiempo dependientes que contienen risedronato y EDTA

[00175] Las pastillas tiempo dependientes que contienen risedronato y EDTA se elaboran por medio de la preparación de una composición de recubrimiento y comprimidos que contienen risedronato y EDTA y aplicando luego esa composición de recubrimiento a esas pastillas. [00176] La composición de recubrimiento preparada contiene los excipientes siguientes, por pastilla:

A. Suspensión de recubrimiento Excipientes

[00177]

Cera de carnauba: 80 mg

Cera de abejas: 35 mg

Monooleato de sorbitán polioxietilenado: 11 mg

Hidroxipropilmetilcelulosa: 24 mg

Agua purificada: 500 mL

[00178] El recubrimiento se prepara mediante el método siguiente: [00179] Agregar la cera de carnauba, cera de abejas, monooleato de sorbitán polioxietilenado e hidroxipropilmetilcelulosa en el agua purificada a 60 ºC y mezclar durante 3 horas. Tamizar la mezcla de recubrimiento obtenida y mezclar durante el proceso de recubrimiento. Transferir las pastillas a la placa de recubrimiento y precalentar moviendo de vez en cuando. Recubrir las pastillas utilizando un proceso de recubrimiento en placa típico hasta aplicar la cantidad necesaria de solución (a 60 ºC). Enfriar las pastillas y recoger en recipientes adecuados. [00180] Aumentar 30 % (sólidos totales) el peso del recubrimiento rociando la composición anterior sobre los comprimidos que contienen risedronato y EDTA preparados en la Parte B incluida a continuación.

B. Comprimidos que contienen risedronato y EDTA [00181] La suspensión de recubrimiento preparada en la parte A anterior se rocía sobre pastillas de risedronato de 35 mg, cada una de las cuales pesa 500 mg y contiene: Principios activos:

[00182]

Risedronato sódico 35 mg* Quelante: EDTA disódico 150 mg Excipientes Celulosa microcristalina 50 mg Lactosa secada por aspersión 245 mg Glicolato sódico de almidón 15 mg Estearato de magnesio 5 mg *Esta cantidad se calcula sobre la base de una sal monosódica de risedronato anhidro. [00183] Las pastillas que tienen la composición establecida con anterioridad se preparan de la siguiente manera: [00184] Pasar el risedronato sódico, EDTA disódico, celulosa microcristalina, lactosa secada por aspersión y glicolato sódico de almidón a través de un molino y agregar en un mezclador equipado con una barra intensificadora. Mezclar aproximadamente diez minutos con la barra intensificadora encendida. Tamizar el estearato de magnesio y agregar en el mezclador. Mezclar durante aproximadamente 3 minutos, con la barra intensificadora apagada. Comprimir la mezcla en pastillas utilizando una compresora adecuada.

EJEMPLO IX (Fuera del alcance de la invención reivindicada)

Pastillas activadas por enzimas bacterianas que contienen alendronato y ácido tartárico

[00185] Las pastillas activadas por enzimas bacterianas que contienen alendronato y ácido tartárico se elaboran preparando una mezcla para pastillas y comprimiéndola.

A. Comprimidos que contienen alendronato y ácido tartárico

[00186] Cada pastilla de 70 mg de alendronato pesa 680 mg y contiene:

Principios activos:

[00187]

Alendronato sódico: 70.0 mg*

Excipientes

Goma guar: 300.0 mg

Hidroxipropilmetilcelulosa: 50.0 mg

Ácido tartárico: 250.0 mg

Ácido esteárico: 10 mg

*Esta cantidad se calcula sobre la base anhidra de un trihidrato de ácido alendrónico. [00188] Las pastillas que tienen la composición establecida con anterioridad se preparan de la siguiente manera: [00189] Pasar el alendronato sódico, goma guar, hidroxipropilmetilcelulosa y ácido tartárico a través de un molino y agregar a un mezclador equipado con una barra intensificadora. Mezclar aproximadamente diez minutos con la barra intensificadora encendida. Comprimir la mezcla en perlas sobre una compresora rotativa. Pasar las perlas a través de un molino y recoger. Agregar el ácido esteárico en un mezclador y mezclar durante aproximadamente 3 minutos. Comprimir la mezcla en pastillas utilizando una compresora adecuada. [00190] Recubrir los comprimidos con las capas descritas en el Ejemplo VI utilizando los mismos métodos para el recubrimiento.

EJEMPLO X (Fuera del alcance de la invención reivindicada)

Pastillas con recubrimiento entérico que contienen alendronato y EDTA [00191] Las pastillas con recubrimiento entérico que contienen alendronato y EDTA se elaboran por medio de la preparación de una composición de recubrimiento y de comprimidos que contienen alendronato y EDTA y aplicando luego esa composición de recubrimiento a esas pastillas. [00192] Una composición de recubrimiento entérico se prepara en forma de una laca que contiene los excipientes siguientes, por pastilla:

A. Suspensión de recubrimiento entérico Excipientes

[00193]

Eudragit L 30 D-55® (base húmeda) 120 mg (fabricado por Röhm Pharma GmbH and Co. KG,

Darmstadt, Alemania)

Trietilcitrato: 10 mg

Talco: 10 mg

Óxido de hierro rojo: 0.01 mg

Emulsión de simeticona: 0.8 mg

Agua purificada: 100 mg

[00194] El recubrimiento entérico se prepara mediante el método siguiente: [00195] Agregar el talco y el óxido de hierro rojo en una porción de agua purificada y mezclar hasta que esté uniforme. Agregar el trietilcitrato y la emulsión de simeticona mezclando continuamente. Luego pasar la suspensión de pigmentos obtenida a través de un tamiz o un molino adecuado para desintegrar los aglomerados. Tamizar el Eudragit L 30 D-55® y agregar luego a un recipiente adecuado y diluir con una porción del agua purificada. Agregar luego la suspensión de pigmentos a la suspensión de Eudragit diluida y mezclar hasta que sea uniforme. [00196] En una placa de recubrimiento adecuada, calentar los comprimidos (10 kg) que contienen alendronato y EDTA, descritas a continuación, hasta aproximadamente 30 a 35 ºC. Rociar la suspensión de recubrimiento entérico sobre las pastillas, aproximadamente 30 gramos por minuto. Al completar el ciclo de rociado, la temperatura se reduce y las pastillas se retiran y secan a una temperatura de 30 a 35 ºC durante aproximadamente 1 hora. [00197] Aumentar 19 % (sólidos totales) el peso del recubrimiento rociando la composición anterior sobre los comprimidos que contienen alendronato y EDTA preparados en la Parte B incluida a continuación.

B. Comprimidos que contienen alendronato y EDTA

[00198] La suspensión de recubrimiento entérico preparada en la parte A anterior se rocía sobre pastillas de alendronato de 70 mg, cada una de las cuales pesa 304 mg

y contiene:

Principios activos:

[00199]

Alendronato sódico: 70 mg*

Quelante:

EDTA disódico: 100 mg

Excipientes

Celulosa microcristalina: 119.5 mg

Crospovidona: 9 mg

Estearato de magnesio: 1.5 mg

*Esta cantidad se calcula sobre una base de ácido alendrónico. [00200] Las pastillas que tienen la composición establecida con anterioridad se preparan de la siguiente manera: [00201] Preparar las pastillas tamizando el principio activo alendronato y la EDTA con la mitad de la celulosa microcristalina en un mezclador de tambores gemelos. Mezclar hasta que esté uniforme. Agregar la mitad del estearato de magnesio y mezclar. Compactar la mezcla a rodillos y moler. Agregar la celulosa microcristalina restante y la crospovidona y mezclar hasta que sea uniforme. Agregar el estearato de magnesio restante y mezclar hasta que la lubricación sea la adecuada. Comprimir las pastillas utilizando una compresora rotativa.

EJEMPLO XI (Fuera del alcance de la invención reivindicada)

Pastillas con recubrimiento entérico que contienen ibandronato y ácido cítrico [00202] Las pastillas con recubrimiento entérico que contienen ibandronato y ácido cítrico se elaboran por medio de la preparación de una composición de recubrimiento y de comprimidos que contienen ibandronato y ácido cítrico y aplicando luego esa composición de recubrimiento a esas pastillas. [00203] Una composición de recubrimiento entérico se prepara en forma de una laca que contiene los excipientes siguientes, por pastilla:

A. Suspensión de recubrimiento entérico Excipientes

[00204]

Eudragit L 30 D-55® (base húmeda) 240 mg (fabricado por Röhm Pharma GmbH and Co. KG,

Darmstadt, Alemania)

Trietilcitrato: 20 mg

Talco: 10 mg

Dióxido de titanio: 1.0 mg

Emulsión de simeticona: 1.6 mg

Agua purificada: 250 mg

[00205] El recubrimiento entérico se prepara mediante el método siguiente: [00206] Agregar el talco y el dióxido de titanio en una porción de agua purificada y mezclar hasta que sea uniforme. Agregar el trietilcitrato y la emulsión de simeticona mezclando continuamente. Luego pasar la suspensión de pigmentos obtenida a través de un tamiz o un molino adecuado para desintegrar los aglomerados. Tamizar el Eudragit L 30 D-55® y agregar luego a un recipiente adecuado y diluir con una porción del agua purificada. Agregar luego la suspensión de pigmentos a la suspensión de Eudragit diluida y mezclar hasta que sea uniforme. [00207] En una placa de recubrimiento adecuada, calentar los comprimidos (10 kg) que contienen ibandronato y ácido cítrico, descritos a continuación, hasta aproximadamente 30 a 35 ºC. Rociar la suspensión de recubrimiento entérico sobre las pastillas, aproximadamente 30 gramos por minuto. Al completar el ciclo de rociado, reducir la temperatura, retirar y secar las pastillas a una temperatura de 30 a 35 ºC durante aproximadamente 1 hora. [00208] Aumentar 17 % (sólidos totales) el peso del recubrimiento rociando la composición anterior sobre los comprimidos que contienen ibandronato y ácido cítrico preparados en la parte B siguiente.

B. Comprimidos que contienen ibandronato y ácido cítrico [00209] La suspensión de recubrimiento entérico preparada en la parte A anterior se rocía sobre las pastillas de ibandronato de 100 mg, cada una de las cuales pesa 600 mg y contiene: Principios activos:

[00210]

Ibandronato sódico 100 mg* Quelante: Ácido cítrico 350.0 mg Excipientes Celulosa microcristalina 132.0 mg Crospovidona 15.0 mg Estearato de magnesio 3.0 mg *Esta cantidad se calcula sobre una base de ácido ibandrónico. [00211] Las pastillas que tienen la composición establecida con anterioridad se preparan de la siguiente manera: [00212] Preparar las pastillas tamizando el principio activo ibandronato y el ácido cítrico con la mitad de la celulosa microcristalina en un mezclador de tambores gemelos. Mezclar hasta que esté uniforme. Agregar la mitad del estearato de magnesio y mezclar. Compactar la mezcla a rodillos y moler. Agregar la celulosa microcristalina restante y la crospovidona y mezclar hasta que sea uniforme. Agregar el estearato de magnesio restante y mezclar hasta que la lubricación sea la adecuada. Comprimir las pastillas utilizando una compresora rotativa.

EJEMPLO XII

Pastillas con recubrimiento entérico que contienen risedronato y EDTA [00213] Las pastillas con recubrimiento entérico que contienen risedronato y EDTA se elaboran por medio de la preparación de una composición de recubrimiento y de comprimidos que contienen risedronato y EDTA y aplicando luego esa composición de recubrimiento a esas pastillas. [00214] Una composición de recubrimiento entérico se prepara en forma de una laca que contiene los excipientes siguientes, por pastillas:

A. Suspensión de recubrimiento entérico

Excipientes

[00215]

Eudragit S100® (base seca): 12.9 mg

(fabricado por Röhm Pharma GmbH and Co. KG,

Darmstadt, Alemania)

Ftalato de dibutilo: 2.59

Talco: 3.54 mg

Óxido de hierro rojo: 1.37 mg

Alcohol isopropílico: 110.7 mg

Acetona: 24.74 mg

Agua purificada: 3.1 mg

[00216] El recubrimiento entérico se prepara mediante el método siguiente: [00217] Combinar el agua purificada, aproximadamente 80 % del alcohol isopropílico y el Eudragit S100 mientras se mezcla para formar una solución. Después de mezclar durante 60 minutos como mínimo, agregar la acetona, el ftalato de dibutilo y el alcohol isopropílico restante mientras se mezcla. Continuar mezclando durante el resto de la preparación. Agregar el óxido férrico y el talco en la solución y mezclar la suspensión resultante durante una hora como mínimo. Mezclar la solución de recubrimiento una hora como mínimo antes de la producción. Transferir las pastillas a la placa de recubrimiento y precalentar moviendo de vez en cuando. Recubrir las pastillas utilizando un proceso de recubrimiento en placa típico hasta que se haya aplicado la cantidad necesaria de la solución de recubrimiento. Enfriar las pastillas y recoger en recipientes adecuados. [00218] Aumentar 8.5 % (sólidos totales) el peso del recubrimiento rociando la composición anterior sobre los comprimidos que contienen risedronato y EDTA preparados en la Parte B incluida a continuación.

B. Comprimidos que contienen risedronato y EDTA [00219] La suspensión de recubrimiento entérico preparada en la parte A anterior se rocía sobre las pastillas de risedronato de 35 mg, cada una de las cuales pesa 240 mg y está preparada de conformidad con el Ejemplo lB.

EJEMPLO XIII

Cápsulas que contienen glóbulos con recubrimiento entérico [00220] Las cápsulas que contienen glóbulos con recubrimiento entérico se preparan elaborando glóbulos con recubrimiento entérico y encapsulándolos en una cápsula de gelatina. Los glóbulos consisten en esferas inertes de azúcar recubiertas con una película polimérica que contiene risedronato y EDTA y se preparan por medio del procedimiento descrito en la parte A siguiente. Agregar un recubrimiento entérico a los glóbulos utilizando el procedimiento descrito en la parte B siguiente.

A. Glóbulos recubiertos con risedronato y EDTA

[00221]

Componente: mg/cápsula

Risedronato sódico: 30*

EDTA disódico: 100

Esferas de azúcar, malla 20-25: 115.6

Hidroxipropilmetilcelulosa: 25

Polietilenglicol 3350: 2.5

Agua purificada: 700

[00222] Los glóbulos recubiertos con risedronato y EDTA se preparan de la siguiente manera: [00223] Calentar el agua purificada y agregar lentamente la hidroxipropilmetilcelulosa. Cuando la hidroxipropilmetilcelulosa se dispersó, agregar el polietilenglicol y dejar enfriar la solución hasta 30 ºC como máximo. Pasar luego el risedronato y EDTA a través de un molino, si es necesario, para desintegrar cualquier aglomerado y luego mezclar con la solución polimérica hasta que sea uniforme. [00224] Calentar las esferas de azúcar en una columna de recubrimiento adecuada hasta aproximadamente 35 ºC y rociar el risedronato y la suspensión de recubrimiento de EDTA preparada con anterioridad aplicando un recubrimiento que aumenta 136 % el peso de los glóbulos. Al completar el ciclo de rociado, apagar el aire y enfriar los glóbulos hasta temperatura ambiente.

B. Glóbulos con recubrimiento entérico

[00225]

Componente: mg/cápsula

Glóbulos recubiertos con Risedronato sódico-y EDTA: 273.1

(preparados en la Parte A anterior)

Eudragit L 30 D-55® (base húmeda): 106

Talco USP: 16.9

Citrato de trietilo NF: 3.2

Emulsión de simeticona USP: 2.1

Óxido férrico amarillo NF: 0.04

Agua purificada: 225

[00226] Agregar el talco y el óxido férrico amarillo en una porción del agua purificada y mezclar hasta que esté uniforme. Agregar el citrato de trietilo y la emulsión de simeticona mezclando en forma continua. Luego pasar la suspensión de pigmentos obtenida a través de un tamiz o un molino adecuado para desintegrar los aglomerados. Tamizar el Eudragit L 30 D-55® y agregar luego a un recipiente adecuado y diluir con una porción del agua purificada. Agregar luego la suspensión de pigmentos a la suspensión de Eudragit diluida y continuar mezclando. [00227] Calentar los glóbulos recubiertos con risedronato y EDTA en una columna de recubrimiento adecuada hasta la temperatura adecuada. Rociar sobre los glóbulos la suspensión de recubrimiento entérico que contiene la composición descrita en la parte B. Cuando el ciclo de rociado se completa, apagar el aire. Almacenar los glóbulos recubiertos a una temperatura de 25 a 30 ºC durante 12 horas como mínimo antes de encapsular. Encapsular los glóbulos en una cápsula de gelatina de cubierta dura utilizando una carga adecuada para ella.

EJEMPLO XIV

Pastillas con recubrimiento entérico que contienen risedronato y EDTA [00228] Las pastillas con recubrimiento entérico que contienen risedronato y EDTA se elaboran por medio de la preparación de una composición de recubrimiento y de comprimidos que contienen risedronato y EDTA y aplicando luego esa composición de recubrimiento a esas pastillas. [00229] Una composición de recubrimiento entérico se prepara en forma de una laca que contiene los excipientes siguientes, por pastilla:

A. Suspensión de recubrimiento entérico Ingredientes:

[00230]

Eudragit L 30 D-55® (base húmeda) 47.8 mg (fabricado por Röhm Pharma GmbH and Co. KG.

Darmstadt, Alemania)

Trietilcitrato: 2.15 mg

Talco: 7.17 mg

Óxido de hierro rojo: 0.07 mg

Emulsión de simeticona (30 %): 0.14 mg

Polisorbato 80: 0.14 mg

Agua purificada: 102.6 mg

[00231] El recubrimiento entérico se prepara mediante el método siguiente: [00232] Preparar una suspensión de pigmentos agregando polisorbato 80, óxido férrico molido y talco en aproximadamente dos tercios del agua purificada mientras se mezcla. Mezclar la suspensión dos horas o más. Agregar la emulsión de simeticona al 30 % y el agua restante en la suspensión de pigmentos y mezclar durante 45 minutos como mínimo. Combinar la solución de Eudragit L30 D-55® y el citrato de trietilo y mezclar durante 45 minutos como mínimo. Agregar luego la suspensión de pigmentos en la solución de Eudragit y mezclar durante 30 a 60 minutos. Tamizar la suspensión de recubrimiento obtenida y mezclar durante el proceso de recubrimiento. Transferir las pastillas a la placa de recubrimiento y precalentar moviendo de vez en cuando. Recubrir las pastillas se recubren utilizando un proceso de recubrimiento en placa típico hasta que se haya aplicado la cantidad necesaria de la solución de recubrimiento. Enfriar las pastillas y recoger en recipientes adecuados.

[00233] Aumentar 10 % (sólidos totales) el peso del recubrimiento rociando la composición anterior sobre los comprimidos que contienen risedronato y EDTA preparados en la parte B siguiente. [00234] La suspensión de recubrimiento entérico preparada en la parte A anterior se rocía sobre las pastillas de risedronato de 35 mg, cada una de las cuales pesa 240 mg y está preparada de conformidad con el Ejemplo IB

EJEMPLO XV

Cápsulas blandas de gelatina con recubrimiento entérico que contienen risedronato y EDTA disódico [00235] Las cápsulas con recubrimiento entérico que contienen risedronato y EDTA se elaboran por medio de la preparación de una composición de recubrimiento y de cápsulas blandas de gelatina que contienen risedronato y EDTA y aplicando luego esa composición de recubrimiento en esas cápsulas blandas de gelatina. [00236] Una composición de recubrimiento entérico se prepara en forma de una laca que contiene los excipientes siguientes, por pastilla:

A. Suspensión de recubrimiento entérico Excipientes

[00237]

Eudragit L 30 D-55® (base húmeda) 200.0 mg (fabricado por Röhm Pharma GmbH and Co. KG,

Darmstadt, Alemania)

Ftalato de dibutilo: 10.0 mg

Talco: 30.0 mg

Óxido de hierro rojo: 0.25 mg

Emulsión de simeticona (30 %): 0.50 mg

Polisorbato 80: 0.50 mg

Agua purificada: 350 mg

[00238] El recubrimiento entérico se prepara mediante el método siguiente: [00239] Preparar una suspensión de pigmentos agregando polisorbato 80, óxido férrico molido y talco en aproximadamente dos tercios del agua purificada mientras se mezcla. Mezclar la suspensión dos horas o más. Agregar la emulsión de simeticona al 30 % y el agua restante en la suspensión de pigmentos y mezclar durante 45 minutos como mínimo. Combinar la solución de Eudragit L 30 D-55 y ftalato de dibutilo y mezclar durante 45 minutos como mínimo. Agregar luego la suspensión de pigmentos en la solución de Eudragit y mezclar durante 30 a 60 minutos. Tamizar la suspensión de recubrimiento obtenida y mezclar durante el proceso de recubrimiento. Transferir las cápsulas de gelatina blanda a la placa de recubrimiento y precalentar moviendo de vez en cuando. Recubrir las cápsulas blandas de gelatina utilizando un proceso de recubrimiento en placa típico hasta aplicar la cantidad necesaria de solución. Enfriar las cápsulas y recoger en recipientes adecuados. [00240] Aumentar 13 % (sólidos totales) el peso del recubrimiento rociando la composición anterior sobre las cápsulas de gelatina que contienen risedronato y EDTA preparadas en la parte B siguiente.

B. Cápsulas blandas de gelatina que contienen risedronato y EDTA [00241] Rociar la suspensión de recubrimiento entérico preparada en la parte A anterior sobre cápsulas blandas de gelatina que contienen 50 mg, cada una de las cuales pesa 764 mg y contiene:

Composición de relleno Risedronato sódico: 50 mg*

Macrogol-6 glicéridos de oleilo: 370 mg

Dióxido de silicio coloidal: 5 mg

EDTA disódico: 125 mg

Total: 550 mg

Composición de la cubierta de gel Gelatina: 123.4 mg

Glicerina: 44.1 mg

Sorbitol líquido anhidro (sorbitol especial, 76 %): 27.1 mg

Agua purificada: 17.1 mg

Dióxido de titanio: 1.0 mg

FD&C rojo núm. 40, E129: 0.96 mg

D&C azul núm. 1, E133: 0.30 mg

Total: 214 mg

Peso total de la cápsula: 764 mg

*Esta cantidad se calcula en base de una sal monosódica de risedronato anhidro. [00242] Las cápsulas blandas de gelatina que tienen la composición anterior se preparan de la manera siguiente: [00243] Agregar los Macrogol-6 glicéridos de oleilo en un tanque de suspensión equipado con un mezclador superior. Pasar el risedronato sódico, EDTA disódico y dióxido de silicio coloidal a través de un molino y agregar en los Macrogol-6 glicéridos de oleilo mezclando continuamente. Mezclar durante aproximadamente 60 minutos. Eliminar el aire de la mezcla de modo que esté lista para cargar dentro de las cápsulas. Mezclar para combinar la glicerina, el sorbitol especial y el agua purificada en un recipiente al vacío calentado. Aplicar calor hasta que la temperatura alcance como mínimo 80 ºC, luego agregar la gelatina y mezclar durante 75 minutos. Revisar la masa de gel para verificar que las partículas están completamente disueltas. Si es necesario continuar calentando y mezclando hasta que no se observen partículas sin disolver. Eliminar el aire de la masa de gel, luego agregar el dióxido de titanio, FD&C rojo núm. 40 y FD&C azul núm. 1 mezclando en forma continua. Descargar la masa de gel en tanques específicos calentados para su procesamiento posterior. Encapsular luego el material de carga en una cápsula de gelatina blanda.

EJEMPLO XVI

Pastilla con recubrimiento entérico para liberar ácido cítrico en el yeyuno y risedronato en el colon ascendente [00244] Preparar una pastilla estratificada con recubrimiento entérico que contiene risedronato sódico en una capa y ácido cítrico en otra capa de modo que el ácido cítrico se libere en el yeyuno y el risedronato en el colon ascendente. Preparar la pastilla de conformidad con el método siguiente:

Capa activa:

[00245]

Componente: mg/pastilla

Risedronato sódico: 50 mg*

Hidroxipropilmetilcelulosa: 100 mg

Almidón 1500: 90 mg

Celulosa microcristalina: 50 mg

Ácido esteárico: 10 mg

Agua purificada: 60 mg

*Esta cantidad se calcula sobre la base de una sal monosódica de risedronato anhidro. [00246] Granular en húmedo una mezcla de risedronato sódico, hidroxipropilmetilcelulosa, almidón 1500 y celulosa microcristalina en un mezclador de alto esfuerzo cortante con agua purificada. Tamizar luego la granulación y secar a 30 ºC durante 12 horas. Agregar luego el ácido esteárico y mezclar en un mezclador de bajo esfuerzo cortante hasta que esté uniforme y descargar la granulación en un tambor de fibra. Capa de ácido cítrico:

[00247]

Componente: mg/pastilla

Ácido cítrico: 150 mg

Lactosa hidratada: 100 mg

Polivinilpirrolidona: 10 mg

Celulosa microcristalina: 50 mg

Ácido esteárico: 10 mg

Agua purificada: 65 mg

[00248] Granular en húmedo una mezcla de ácido cítrico, lactosa, polivinilpirrolidona y celulosa microcristalina en un mezclador de alto esfuerzo cortante con agua purificada. Tamizar luego la granulación y secar a 30 ºC durante 12 horas. Agregar luego el ácido esteárico y mezclar en un mezclador de bajo cizallamiento hasta que esté uniforme y descargar la granulación en un tambor de fibra. Comprimir las pastilla a un peso de 620 mg en una compresora de capas. [00249] El recubrimiento entérico tiene la composición siguiente por pastilla: Componente mg/pastilla Eudragit L100® 62 Trietilcitrato 12.5 Alcohol isopropílico 600 Agua purificada 100 [00250] Agregar el citrato de trietilo en el agua purificada y el alcohol isopropílico mezclando continuamente. Agregar el Eudragit L 100® mezclando continuamente. En una placa de recubrimiento adecuada, calentar los comprimidos estratificados (10 kg) que contienen el risedronato en una capa y el ácido cítrico en otra capa hasta aproximadamente 30 a 35 ºC. Rociar la suspensión de recubrimiento entérico sobre las pastillas, aproximadamente 50 gramos/minuto. Al completar el ciclo de rociado, la temperatura se reduce y las pastillas se retiran y secan a una temperatura de 30 a 35 ºC durante aproximadamente 1 hora.

EJEMPLO XVII

[00251] A una mujer de 65 k con un diagnóstico de osteoporosis postmenopáusica se le indicó tomar una vez a la semana la forma de administración oral con recubrimiento entérico del Ejemplo 1 que comprende 35 mg de risedronato y 100 mg de EDTA disódico. La paciente ingirió la forma de administración oral con el desayuno una vez a la semana. A los dos años se hizo una biopsia del hueso de la cresta ilíaca que reveló un aumento en el grosor medio de las unidades de remodelación, en comparación con la biopsia que contenía los valores iniciales.

EJEMPLO XVIII

[00252] A un hombre de 70 kg con un diagnóstico de cáncer de próstata y recambio óseo alto se le indicó tomar una vez a la semana la forma de administración oral con

5 recubrimiento entérico del Ejemplo 1 que comprende 35 mg de risedronato y 150 mg de ácido cítrico. El paciente ingirió la forma de administración oral una vez a la semana inmediatamente antes de irse a dormir. El paciente no experimentó irritación del tracto GI superior ni malestar.

10 EJEMPLO XIX

[00253] Se realiza un estudio aleatorio, abierto, de dosis única, unicéntrico, de 8 tratamientos, en grupos paralelos para comparar la absorción de pastillas administradas por vía oral, de risedronato sódico y liberación inmediata en ayunas con

15 el risedronato sódico más EDTA en ayunas y con alimentos suministrado en distintos lugares del tracto GI inferior. El estudio se basa en un período de 72 horas. [00254] Se administran los tratamientos siguientes a los grupos de tratamiento A-H:

Grupo de tratamiento: Número de sujetos Dosis Suministro/Estado

A: 10 pastilla de risedronato sódico de 35 mg Estómago/en ayunas

B: 10 35 mg de risedronato sódico + 100 mg de EDTA disódico yeyuno/en ayunas

C: 10 35 mg de risedronato sódico + 100 mg de EDTA disódico yeyuno/con alimentos

D: 10 35 mg de risedronato sódico + 100 mg de EDTA disódico íleon terminal/en ayunas

E: 10 35 mg de risedronato sódico + 100 mg de EDTA disódico íleon terminal/con alimentos

F: 10 35 mg de risedronato sódico + 100 mg de EDTA disódico colon ascendente/en ayunas

G: 10 35 mg de risedronato sódico + 100 mg de EDTA disódico colon ascendente/con alimentos

H: 10 35 mg de risedronato sódico + 100 mg de EDTA disódico colon descendente/en ayunas

20

[00255] La dosis en ayunas se administra a la mañana después que los sujetos ayunaron durante toda la noche. Los sujetos no ingieren alimentos hasta que el medicamento se libera en el sitio especificado. [00256] La dosis con alimentos (grupos de tratamiento C, E y G) se administra

25 aproximadamente 3 horas después que los sujetos ingirieron un desayuno ligero, momento en el cual toman el medicamento de estudio. Una vez que el medicamento de estudio pasó por el estómago, los sujetos inmediatamente toman el desayuno. No ingieren otro alimento hasta que pasan 2 horas posteriores a la liberación del medicamento en el sitio específico.

Proporción de recuperación urinaria en ayunas/con alimentos para distintos sitios de liberación

[00257]

Lugar de liberación: Proporción de recuperación urinaria (% de dosis) en ayunas/con alimentos

Yeyuno: 0.959

Íleon: 1.131

Colon ascendente: 1.560

10

Una proporción cercana a 1 indica que la absorción es la misma con alimentos o en

ayunas.

EJEMPLO XX

15 Pastillas con recubrimiento entérico que contienen risedronato y EDTA [00258] Las pastilla con recubrimiento entérico que contienen risedronato se preparan por un método similar al descrito en el Ejemplo I. Una preparación de recubrimiento se elabora de la siguiente manera.

20

A. Suspensión de recubrimiento entérico Ingredientes:

[00259]

Eudragit FS30D (base húmeda) 57.6 mg

25 Eudragit FS30D (base seca) 17.3 mg Trietilcitrato 0.86 mg Talco 5.18 mg Óxido de hierro rojo 0.07 mg Emulsión de simeticona (30 %) 0.21 mg

30 Polisorbato 80 0.55 mg Agua purificada 160.1 mg [00260] Preparar una suspensión de pigmentos agregando polisorbato 80, óxido férrico molido y talco en aproximadamente dos tercios del agua purificada mientras se mezcla. Mezclar la suspensión dos horas o más. Agregar la emulsión de simeticona al 30 % y el agua restante en la suspensión de pigmentos y mezclar durante 45 minutos como mínimo. Combinar la solución de Eudragit FS30D y el trietilcitrato y mezclar durante 45 minutos como mínimo. Agregar luego la suspensión de pigmentos en la

5 solución de Eudragit y mezclar durante 30 a 60 minutos. Tamizar la suspensión de recubrimiento obtenida y mezclar durante el proceso de recubrimiento. [00261] Transferir los comprimidos de risedronato descritos en el Ejemplo I a la placa de recubrimiento y precalentarlos moviendo de vez en cuando. Recubrir los comprimidos con la suspensión de recubrimiento entérico utilizando un proceso en

10 placa típico hasta aplicar el recubrimiento necesario.

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

Esta lista de referencias citadas por el solicitante únicamente es para comodidad del lector. Dicha lista no forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha tenido gran cuidado en la recopilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO rechaza toda responsabilidad a este respecto.

Documentos de patente citados en la descripción

•: BR 2001006601 [0008]

•: US 5583122 A, Benedict [0029]

•: US 6410520 B2, Cazer [0029]

•: US 4621077 A, Rosini [0029]

•: US 6281381 B1, Finkelstein [0029]

•: US 6008207 A, Brenner [0029]

•: US 5849726 A, Brenner [0029]

•: US 20010021705 A1, Brenner [0029]

•: US 4922007 A, Kieczykowski [0029]

•: US 5019651 A, Kieczykowski [0029]

•: US 4639338 A, Stahl [0029]

•: US 4876248 A, Breliere [0029]

•: US 3422021 A [0029]

•: US 4970335 A, Isomura [0029]

•: US 4927814 A [0029]

•: US 4761406 A, Flora [0099]

•: US 4812311 A, Uchtman [0099]

Bibliografía no relativa a patentes citada en la descripción

•: Ezra et al. Adv. Drug Del. Rev., 2000, vol. 42, 175-95 [0006]

•: Ezra et al. Adv. Drug Del. Rev., 2000, vol. 42, 185 [0007]

•: Janner et al. Calcif. Tissue Int., 1991, vol. 49, 280-83 [0007]

•: Mitchell et al. Pharm Res., 1998, vol. 5 (2), 228-232 [0008]

•: Mitchell. Br. J. Clin. Pharmacol., 1999, vol. 48, 536-542 [0009]

•: Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology. 2001 [0038]

•: Mahe, J. et al. Gastroileal nitrogen and electrolyte movements after bovine milk ingestion in humans. Am. J. Clin. Nutr., 1992, vol. 56, 410-16 [0043]

•: Watts, Peter J. ; ilium; Lisbeth. Drug Dev. and Indus. Pharm., 1997, vol. 23 (9), 893-917 [0078] [0084] [0085]

•: Katsuma et al. J. of Pharm. Sci., 2004, vol. 93 (5), 1287-99 [0079]

•: Handbook of Pharmaceutical Excipients. Pharmaceutical Press, 2003 [0088]

Claims

REIVINDICACIONES

1.

Una forma de administración oral de una composición farmacéutica que comprende : a) un bifosfonato seleccionado entre risedronato, y las sales, ésteres, hidratos, hemihidratos, polimorfos y solvatos del mismo, y las combinaciones de los mismos; b) de 75 mg a 250 mg de EDTA disódico; y c) un recubrimiento entérico que proporciona la liberación del bifosfonato en el tracto gastrointestinal inferior de un mamífero; donde la relación molar entre el EDTA disódico y el bifosfonato es de al menos 2:1.
2.

La forma de administración oral de acuerdo con la reivindicación 1 que es una pastilla que comprende a) 35 mg de risedronato sódico en base a la sal monosódica anhidra de risedronato; b) 100 mg de EDTA disódico.
3.

La forma de administración oral de acuerdo con la reivindicación 1 que además comprende una formulación de liberación prolongada tal que el bifosfonato y el agente quelante se liberan durante un periodo de tiempo específico empezando en el intestino delgado y continuando a través del intestino grueso.
4.

La forma de administración oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde el agente quelante y el bifosfonato se liberan por separado en diferentes lugares del tracto gastrointestinal inferior.
5.

La forma de administración oral de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 donde la forma de administración oral proporciona la liberación del bifosfonato y el EDTA en forma de bolo en el tracto gastrointestinal inferior, preferiblemente en el intestino grueso.
6.

La forma de administración oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes para uso en el tratamiento o prevención de enfermedades caracterizadas por un metabolismo anormal del calcio y fosfato donde la forma de administración oral se administra al paciente con comida.
7.

La forma de administración oral de acuerdo con la reivindicación 6 donde la enfermedad es osteoporosis.
8.

La forma de administración oral de acuerdo con la reivindicación 6 o la

5 reivindicación 7 donde la forma de administración oral se administra según un régimen continuo con un intervalo de administración semanal.
9. Un kit caracterizado porque contiene: a) una o más formas de administración oral de acuerdo con cualquiera de las

10 reivindicaciones precedentes; b) una o más dosis unitarias de un nutriente; y c) medios para facilitar el cumplimiento del tratamiento.