ES2349922T3

ES2349922T3 - Pirazoles 1,3,4-substituidos como antagonistas del receptor de la 5-ht para el tratamiento de psicosis y de trastornos neurológicos.

Info

Publication number: ES2349922T3
Application number: ES04718264T
Authority: ES
Inventors: Gerd Bartoszyk; Christoph Seyfried; Christoph Van Amsterdam; Oliver Schadt; Kai Schiemann
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2003-04-05
Filing date: 2004-03-08
Publication date: 2011-01-13
Anticipated expiration: 2024-03-08
Also published as: ATE478052T1; AU2004228121A1; EP1611107A1; DE10315573A1; DE502004011551D1; AR043838A1; AU2004228121B2; CA2521202A1; US20070105871A1; KR20050119194A; BRPI0409002A; EP1611107B1; JP2006522036A; RU2005133990A; ZA200508951B; JP4740116B2; CN1768043A; MXPA05010646A; WO2004089910A1; US7566709B2

Abstract

Compuestos de la formula I **Fórmula** en la que R1 significa fenilo, 2-, 3- o 4-cianofenilo, 2-, 3- o 4-fluorfenilo, 2-, 3- o 4-metil-, etil-, n-propil- o n-butilfenilo, 2,3-, 2,4- 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5- o 3,6-difluor-, dicloro- o dicianofenilo, 3,4,5-trifluorfenilo, 3,4,5-trimetoxi- o trietoxifenilo, tiofen-2-ilo o tiofen-3-ilo, R2 significa, de manera independiente entre si, H, A, Hal, (CH2)nHet, (CH2)nAr, cicloalquilo con 3 hasta 7 atomos de carbono, CF3, NO2, CN, C(NH)NOH o OCF3, OH, OA, NH2, NHA, NA2, Q significa NR3R4 o Het, R3, R4 significan H, (CH2)nHet, (CH2)nAr, A, cicloalquilo con 3 hasta 7 atomos de carbono o CF3, R5 significa Ar o Het, A significa alquilo o alcoxi, de cadena lineal o de cadena ramificada, con 1 hasta 10 atomos de carbono, alquenilo o alcoxialquilo con 2 hasta 10 atomos de carbono, Het significa un resto organico no substituido o substituido una vez o substituido varias veces por A, por cicloalquilo con 3 hasta 7 atomos de carbono, por OH, por OA, por NH2, por NAH, por NA2, por NO2, por CN y/o por Hal, saturado, no saturado o aromatico monociclico o biciclico, heterociclico o lineal o ramificado, que contiene uno o varios heteroatomos, sin que Het signifique 2H-azepin-2-on-7-ilo, Ar significa un resto fenilo no substituido o substituido una vez o substituido varias veces por A y/o por Hal, por OR5, por OOCR5, por COOR5, por CON(R5)2, por CN, por NO2, por NH2, por NHCOR5, por CF3, por SO2CH3 o por un grupo -OCH2O-, -OC(CH3)2O, -OCH2CH2O- que soporta al anillo, n significa 0, 1, 2, 3, 4 o 5, m significa 1, 2 o 3, Hal significa F, Cl, Br o I, y X significa N o CH, asi como sus sales y solvatos, enantiomeros, racematos y otras mezclas de los enantiomeros, de manera especial sus sales y solvatos fisiologicamente compatibles.

Description

La invención se refiere a compuestos de la fórmula I

imagen1

en la que R1 significa fenilo, 2-, 3-o 4-cianofenilo, 2-, 3-o 4-flúorfenilo, 2-, 3-o 4-metil-,

10 etil-, n-propil-o n-butilfenilo, 2,3-, 2,4-2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-o 3,6-diflúor-, dicloro-o dicianofenilo, 3,4,5-triflúorfenilo, 3,4,5-trimetoxi-o trietoxifenilo, tiofen-2-ilo o tiofen-3-ilo,

R2 significa, de manera independiente entre sí, H, A, Hal, (CH2)nHet, (CH2)nAr, cicloalquilo con 3 hasta 7 átomos de carbono, CF3, NO2, CN, C(NH)NOH o

15 OCF3, OH, OA, NH2, NHA, NA2, Q significa NR3R4 o Het, R3, R4 significan H, (CH2)nHet, (CH2)nAr, A, cicloalquilo con 3 hasta 7 átomos de

carbono o CF3, R5 significa Ar o Het,

20 A significa alquilo o alcoxi, de cadena lineal o de cadena ramificada, con 1 hasta 10 átomos de carbono, alquenilo o alcoxialquilo con 2 hasta 10 átomos de carbono,

Het significa un resto orgánico no substituido o substituido una vez o substituido varias veces por A, por cicloalquilo con 3 hasta 7 átomos de carbono, por OH,

25 por OA, por NH2, por NAH, por NA2, por NO2, por CN y/o por Hal, saturado, no saturado o aromático monocíclico o bicíclico, heterocíclico o lineal o ramificado, que contiene uno o varios heteroátomos, sin que Het signifique 2H-azepin-2-on-7-ilo,

Ar significa un resto fenilo no substituido o substituido una vez o substituido

- 2 varias veces por A y/o por Hal, por OR5, por OOCR5, por COOR5, por CON(R5)2, por CN, por NO2, por NH2, por NHCOR5, por CF3, por SO2CH3 o por un grupo -OCH2O-, -OC(CH3)2O, -OCH2CH2O- que soporta al anillo, n significa 0, 1, 2, 3, 4 o 5, 5 m significa 1, 2 o 3, Hal significa F, Cl, Br o I, y X significa N o CH, así como sus sales y solvatos, enantiómeros, racematos y otras mezclas de los enantiómeros, de manera especial sus sales y solvatos fisiológicamente compatibles. 10 Por otra parte, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I

imagen1

en la que R1 significa, de manera independiente entre sí, H, A, Hal, (CH2)nHet, (CH2)nAr, cicloalquilo con 3 hasta 7 átomos de carbono, CF3, NO2, CN, C(NH)NOH o 15 OCF3, OH, OA, NH2, NHA, NA2,

R2 significa fenilo, 2-, 3-o 4-cianofenilo, 2-, 3-o 4-flúorfenilo, 2-, 3-o 4-metil-, etil-, n-propil-o n-butilfenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-diflúor-o dicianofenilo, tiofen-2-ilo o tiofen-3-ilo, 2-, 3-o 4-piridilo, 2-, 4-o 5-oxazolilo, 2-, 4-o 5tiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 2-o 4-piridazilo, 2-, 4-o 5-pirimidilo, 2

20 o 3-pirazinilo, Q significa NR3R4 o Het, R3, R4 significan H, (CH2)nHet, (CH2)nAr, A, cicloalquilo con 3 hasta 7 átomos de

carbono o CF3, R5 significa Ar o Het,

25 A significa alquilo o alcoxi, de cadena lineal o de cadena ramificada, con 1 hasta 10 átomos de carbono, alquenilo o alcoxialquilo con 2 hasta 10 átomos de carbono,

Het significa un resto orgánico no substituido o substituido una vez o substituido varias veces por A, por cicloalquilo con 3 hasta 7 átomos de carbono, por OH, así como sus sales y solvatos, enantiómeros, racematos y otras mezclas de los enantiómeros, de manera especial sus sales y solvatos fisiológicamente compatibles.

- 3

por OA, por NH2, por NAH, por NA2, por NO2, por CN y/o por Hal, saturado,

no: saturado o aromático monocíclico o bicíclico, heterocíclico o lineal o

ramificado, que contiene uno o varios heteroátomos, sin que Het signifique

2H-azepin-2-on-7-ilo,

Ar: significa un resto fenilo no substituido o substituido una vez o substituido

varias: veces por A y/o por Hal, por OR5 , por OOCR5 , por COOR5 , por

CON(R5)2, por CN, por NO2, por NH2, por NHCOR5, por CF3, por SO2CH3 o

por un grupo -OCH2O-, -OC(CH3)2O, -OCH2CH2O- que soporta al anillo,

n: significa 0, 1, 2, 3, 4 o 5,

m: significa 1, 2 o 3,

Hal: significa F, Cl, Br o I,

y X: significa N o CH,

La invención tenía como tarea encontrar nuevos compuestos con propiedades valiosas, especialmente aquellos que pudiesen ser empleados para la fabricación de medicamentos.

Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I y sus sales y solvatos tienen propiedades farmacológicas valiosas con una buena compatibilidad. El objeto de la invención está constituido, de manera especial, por los compuestos citados en los ejemplos, que presentan las propiedades y las posibilidades de aplicación de los compuestos de la fórmula I que se han indicado en la presente solicitud.

De manera especial los compuestos de la fórmula I, de conformidad con la invención, son adecuados como ligandos de los receptores de la 5 HT, de tal manera que los compuestos de conformidad con la invención así como sus sales y solvatos, enantiómeros y racematos, especialmente sus sales y solvatos fisiológicamente compatibles son adecuados para el tratamiento y para la profilaxis de enfermedades, que puedan ser influenciadas por medio del enlace de los compuestos de la fórmula I sobre los receptores del 5 HT.

Se conocen compuestos similares por ejemplo por las publicaciones DE 2201889, DE 2258033 o DE 2906252. La publicación WO 96331175 describe compuestos similares para la inhibición de la nitrito óxido sintetasa. La publicación WO 03099793 describe 1,2-azoles con una actividad hipoglicémica e hipolipidémica.

De manera especial, los compuestos de la fórmula I de conformidad con la invención son adecuados como ligandos de los receptores de la 5 HT2A y/o de la 5HT2C y pueden ser empleados en la medicina humana y veterinaria para la profilaxis y el tratamiento de diversas enfermedades del sistema nervioso central, tales como, por ejemplo, la esquizofrenia, la presión, la demencia, la disquinesia, la enfermedad de Parkinson, el Morbus Alzheimer, la Lewy Bodies Dementia, el Huntington, el síndrome de Tourette, el miedo, las limitaciones de aprendizaje y de memoria, las enfermedades neurodegenerativas y otros perjuicios cognitivos, así como la dependencia de la nicotina y los dolores.

Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales o solvatos fisiológicamente aceptables son empleados, de manera especialmente preferente, para la fabricación de un medicamento destinado a la profilaxis y/o al tratamiento de psicosis, de trastornos neurológicos, de esclerosis lateral amiotrófica, de trastornos de la ingesta tal como la bulimia, de la anorexia nerviosa, del síndrome premenstrual y/o para influenciar positivamente el comportamiento obsesivo (obsessive-compulsive disorder, OCD).

Se ha encontrado, que los compuestos de la fórmula I y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables tienen propiedades farmacológicas valiosas con una buena compatibilidad, dado que tienen efectos sobre el sistema nervioso central. Los compuestos presentan una fuerte afinidad para los receptores de la 5-HT2A, presentando así mismo propiedades antagonistas del receptor de la 5-HT2A.

Por lo tanto, es preferente el empleo de los compuestos de la fórmula I y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento con actividad antagonista del receptor de la 5-HT, especialmente con actividad antagonista del receptor de la 5-HT2A.

Con objeto de demostrar in vitro la afinidad con respecto a los receptores de la 5-HT2A puede emplearse, por ejemplo, el siguiente ensayo (ejemplo A1). Los receptores de la 5-HT2A son sometidos tanto a la [3H]ketanserina (una substancia, conocida por su afinidad con respecto al receptor) así como también al compuesto de ensayo. La disminución de la afinidad de la [3H]ketanserina con respecto al receptor es una indicación de la afinidad de la substancia de ensayo para el receptor de la 5HT2A. La demostración se lleva a cabo de manera análoga a la de la descripción de los autores J.E. Leysen et al., Molecular Pharmacology, 1982, 21: 301-314 o tal como se ha descrito, por ejemplo también en la publicación EP 0320983.

La actividad de los compuestos de conformidad con la invención como antagonistas del receptor de la 5-HT2A puede medirse in vitro de manera análoga a la de la publicación de los autores W. Feniuk et al., Mechanisms of 5hydroxytryptamine-induced vasoconstriction, en: The Peripheral Actions of 5Hydroxytryptamine, ed. Fozard JR, Oxford University Press, New York, 1989,

p.110. De este modo la contractibilidad de la arteria de la cola de ratas, provocada por la 5-hidroxitriptamina, está inducida por los receptores de la 5-HT2A. Para el sistema de ensayo se someten a una perfusión anillos vasculares, preparados a partir de la arteria ventral de la cola de rata, en un baño para órganos, con una solución saturada de oxígeno. Se obtiene una respuesta sobre la concentración acumulativa de la 5-HT con ayuda del registro de las concentraciones crecientes de 5hidroxitriptamina en la solución. A continuación se introduce en el baño para órganos el compuesto de ensayo a la concentración adecuada y se mide una segunda curva de concentración para la 5-HT. La intensidad del compuesto de ensayo sobre el desplazamiento de la curva de concentración inducida por la 5-HT hacia concentraciones mayores de la 5-HT es una medida in vitro para la propiedad antagonista del receptor de la 5-HT2A.

La propiedad antagonista de la 5-HT2A puede ser determinada in vivo de manera análoga a la de la publicación de los autores M.D.Serdar et al., Psychopharmacology, 1996, 128: 198-205.

Por lo tanto, los compuestos de la fórmula I son adecuados tanto en la medicina veterinaria así como también en la medicina humana para llevar a cabo el tratamiento de trastornos funcionales del sistema nervioso central así como de inflamaciones. Estos compuestos pueden ser empleados para la profilaxis y para combatir las secuelas de los episodios de infarto cerebral (apoplexia cerebri) tal como la apoplejía y las isquemias cerebrales así como para el tratamiento de los efectos secundarios motores extrapiramidales de los neurolépticos así como del Morbus Parkinson, para la terapia aguda y sintomática de la enfermedad de Alzheimer así como para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica. De la misma manera, los compuestos son adecuados como agentes terapéuticos para el tratamiento de los traumas cerebrales y medulares. De manera especial, los compuestos son adecuados, sin embargo, como principios activos de medicamentos para ansiolíticos, antidepresivos, antipsicóticos, neurolépticos, antihipertónicos y/o para influenciar positivamente sobre los comportamientos obsesivos (obsessivecompulsive disorder, OCD; por ejemplo la publicación WO 9524194), los estados de ansiedad así como los cambios fisiológicos, que acompañan a los estados de ansiedad tal como, por ejemplo, la taquicardia, el temblor o la sudoración (por ejemplo la publicación EP 319962), los ataques de pánico, las psicosis, la esquizofrenia, la anorexia, las ideas delirantes obsesivas, la agorafobia, la migraña, la enfermedad de Alzheimer, los trastornos del sueño así como también la apnea del sueño, la disquinesia tardía, los trastornos del aprendizaje, los trastornos de la memoria dependientes de la edad, los trastornos de la ingesta tal como la bulimia, los abusos de las drogas, tales como por ejemplo de alcohol, de opiáceos, de nicotina, de psicoestimulantes tales como por ejemplo la cocaína o las anfetaminas (por ejemplo la publicación US 6004980), los trastornos de la función sexual, estados álgicos de cualquier tipo y fibromialgia (por ejemplo la publicación WO 9946245).

Los compuestos de la fórmula I son adecuados para llevar a cabo el tratamiento de los efectos secundarios extrapiramidales (extrapyramidal side effects EPS) en el caso de los tratamientos farmacológicos neurolépticos. Los EPS se caracterizan por síndrome similares al Parkinson, acatisia y reacciones distónicas (por ejemplo la publicación EP 337136). Por otra parte, los compuestos son adecuados para llevar a cabo el tratamiento de la anorexia nerviosa, de la angina, de los fenómenos de Reynaud, de los vasoespasmos coronarios, en la profilaxis de la migraña (por ejemplo la publicación EP 208235), para el dolor y las neuralgias (por ejemplo la publicación EP 320983), para el tratamiento del síndrome de Rett con rasgos autistas, del síndrome de Asperger, del autismo y de los trastornos autistas, en estados de carencia de concentración, en los trastornos del desarrollo, en los estados de hiperactividad con subdesarrollo mental y en estados de comportamiento estereotipado (por ejemplo la publicación WO 9524194).

Por otra parte, los compuestos son adecuados para llevar a cabo el tratamiento de enfermedades endocrinas tales como la hiperprolactinemia, además en los vasoespasmos, en las enfermedades trombóticas (por ejemplo la publicación WO 9946245), la hipertensión y las enfermedades gastrointestinales.

De la misma manera, los compuestos son adecuados para llevar a cabo el tratamiento de enfermedades cardiovasculares así como síntomas extrapiramidales como se ha descrito en la publicación WO 99/11641 en la página 2, líneas 24-30.

De igual modo, los compuestos de conformidad con la invención son adecuados para disminuir la presión interna ocular y para el tratamiento del glaucoma. Así mismo, los compuestos son adecuados para la profilaxis y para el tratamiento de cuadros de envenenamiento por administración de ergovalina en los animales. De la misma manera, los compuestos son adecuados para llevar a cabo el tratamiento de enfermedades del sistema cardiocirculatorio (publicación WO 99/11641, página 3, líneas 14-15). Los compuestos de conformidad con la invención también pueden ser empleados junto con otros principios activos, en el tratamiento de la esquizofrenia. A título de otros principios activos entran en consideración los compuestos que han sido citados en la publicación WO 99/11641 en la página 13, líneas 20-26.

Otros compuestos, que presentan igualmente efectos antagonistas de la 5HT2, están descritos, por ejemplo, en la publicación EP 0320983.

En la publicación WO 99/11641 están descritos derivados del fenilindol con propiedades antagonistas de la 5-HT2.

Sin embargo, ninguno de los documentos que han sido citados más arriba describe los compuestos de conformidad con la invención de la fórmula I o su empleo como ligandos de los receptores de la 5 HT.

Los compuestos de la fórmula I pueden ser empleados como principios activos de medicamentos en la medicina humana y veterinaria. Por otra parte los compuestos pueden ser empleados como productos intermedios para la fabricación de otros principios activos de medicamentos.

Por lo tanto, el objeto de la invención está constituido por los compuestos de la fórmula I así como por su empleo en la medicina humana y veterinaria.

Otro objeto de la presente invención consiste en un procedimiento para la obtención de los compuestos de la fórmula IA

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así como de sus sales y solvatos, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II

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o sus sales de adición de ácido, en la que R1, R2 y X tienen los significados que han sido indicados más arriba, con un compuesto de la fórmula III

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10 en la que R5 tiene los significados que han sido indicados más arriba, y/o porque se transforma un compuesto básico de la fórmula IA en una de sus sales por medio del tratamiento con un ácido. Los compuestos de la fórmula IA pueden ser aminados, según procedimientos

15 conocidos, con nucleófilos correspondientes tales como, por ejemplo, bases nitrogenadas, especialmente la hidroxilamina, la O-metilhidroxilamina, la morfolina, la piperidina, la piperazina, la N-metilpiperazina, la 4-metilpiperazin-1-ilamina, la pirrolidina, la pirazolidina o la imidazolidina, en caso dado en presencia de un agente reductor tal como el triacetoxiborohidruro de sodio o pueden hacerse reaccionar con

20 las iminas correspondientes. Por otra parte, los compuestos de la fórmula IA pueden ser transformados por medio de una reacción de Wittig con sales de metoximetiltrifenilfosfonio en los enoléteres correspondientes, que pueden transformarse por medio de un tratamiento con un ácido, en los aldehídos

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Los compuestos de la fórmula IB pueden ser transformados de manera análoga a la de los compuestos de la fórmula IA, para dar los otros compuestos de la fórmula I. 5 De igual modo, los nuevos compuestos de las fórmulas II y III constituyen un objeto de la invención.

Se entenderá por solvatos de los compuestos de la fórmula I, los productos de adición de moléculas de disolvente inertes sobre los compuestos de la fórmula I, que se forman como consecuencia de su fuerza de atracción mutua. Los solvatos son, por

10 ejemplo, los monohidratos o los dihidratos o los alcoholatos.

En lo que antecede y a continuación, los restos X, Q, A, Ar, Het, n, R1, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados que han sido indicados en el caso de la fórmula I, en tanto en cuanto no se diga expresamente otra cosa:

De manera preferente, X significa N. 15 De manera preferente, Q significa Het.

De manera preferente R1 significa H, A, Hal, (CH2)nHet o (CH2)nAr, de manera especial significa A, (CH2)nHet o (CH2)nAr. De manera muy especialmente preferente R1 significa fenilo, 2-, 3-o 4-cianofenilo, 2-, 3-o 4-flúorfenilo, 2-, 3-o 4metil-, etil-, n-propil-o n-butilfenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-o 3,6-diflúor-,

20 dicloro-o dicianofenilo, 3,4,5-triflúorfenilo, 3,4,5-trimetoxi-o trietoxifenilo, tiofen2-ilo o tiofen-3-ilo. De manera preferente, R2 significa H, A, Hal, CF3, NO2, CN, OH, OA, NH2, NHA o NA2. De manera preferente, R3 y R4 significan, de manera independiente entre sí, H 25 o A. De manera preferente, R5 significa Het. Otros significados preferentes de R1, R2, R5 y Q se desprenden de los ejemplos. De manera preferente, A significa alquilo, que de manera preferente no está ramificado y que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono, de manera

- 10 preferente tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono y significa, de manera preferente, metilo, etilo, n-o propilo, además significa de manera preferente isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo o terc.-butilo, así como también n-pentilo, neo-pentilo, isopentilo o n-hexilo. De manera especialmente preferente significa metilo, etilo, n5 propilo, isopropilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo o n-decilo. Por otra parte, A presenta, de manera preferente, el significado del grupo (CH2)mOCH3 o (CH2)mC2H5, donde m significa 2, 3, 4, 5 o 6, pero de manera especial significa 2. En tanto en cuanto A signifique alquenilo, significará de manera preferente 10 alilo, 2-o 3-butenilo, isobutenilo, sec.-butenilo, siendo de una manera más preferente 4-pentenilo, iso-pentenilo o 5-hexenilo. De manera preferente, Het es un resto heterocíclico no substituido o substituido por A, aromático y especialmente saturado. De manera preferente, Het significa 1-piperidilo, 1-piperazilo, 1-(4-metil)-piperazilo, 1-(4-etil)-piperazinilo, 115 (4-ciclopentil)-piperazinilo, 4-metilpiperazin-1-ilamina, 1-pirrolidinilo, 1pirazolidinilo, 1-(2-metil)-pirazolidinilo, 1-imidazolidinilo o 1-(3-metil)imidazolidinilo o 4-piridilo, que puede no estar substituido o que puede estar substituido por uno o por varios grupos CN, 2- o 4-piridazilo, 2-, 4- o 5-pirimidilo, 2

o 3-pirazinilo. Por otra parte Het significa, de manera preferente, un resto elegido 20 entre la tabla siguiente de ejemplos de referencia:

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De manera especialmente preferente, Het significa uno de los restos siguientes:

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5 De manera preferente, Ar significa un resto fenilo no substituido o substituido por Hal, por OH, por CN, por NO2, por NH2, por NHCOCH3, por COOCH3, por CONH2 o por CF3. Preferentemente Ar está substituido en la posición 4 o en la posición 3.

De manera preferente, n significa 0, 1 o 2, de manera especial significa 0 o 1.

10 De manera preferente, cicloalquilo tiene de 3 a 7 átomos de carbono y significa, preferentemente, ciclopropilo y ciclobutilo, de una manera más preferente significa ciclopentilo o ciclohexilo, en una mayor aproximación también significa cicloheptilo, siendo de manera especialmente preferente ciclopentilo. De manera preferente, Hal significa F, Cl o Br, así como también I.

15 En tanto en cuanto los compuestos de la fórmula I presenten uno o varios átomos de carbono quirales, los enantiómeros, los diastereómeros y sus mezclas constituyen un objeto de la presente invención.

- 16 Para el conjunto de la invención se cumple que pueden ser iguales o diferentes todos los restos que aparezcan varias veces, es decir que son independientes entre sí. Por lo tanto, constituyen el objeto de la invención, de manera especial, aquellos compuestos de la fórmula I, en los cuales al menos uno de los restos citados tenga uno de los significados preferentes que han sido indicados más arriba. Los compuestos de la fórmula I y también los productos de partida para su obtención se preparan por lo demás según procedimientos en sí conocidos, como los que han sido descritos en la literatura (por ejemplo en los manuales estándar tal como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), y, concretamente, bajo condiciones de reacción que son conocidas y adecuadas para las reacciones indicadas. En este caso puede hacerse uso también de variantes en sí conocidas, que no han sido citadas aquí con mayor detalle. Los productos de partida pueden formarse también in situ, en caso deseado, de tal manera, que no se aíslan de la mezcla de la reacción sino que se hacen reaccionar inmediatamente a continuación para dar los compuestos de la fórmula I. Por otra parte es posible llevar a cabo la reacción de forma escalonada. Los productos de partida de las fórmulas II y III son conocidos por regla general. En tanto en cuanto no sean conocidos, podrán ser preparados de conformidad con los procedimientos en sí conocidos. En particular, las reacciones de los compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula III y con los compuestos de la fórmula IV se llevan a cabo en presencia o en ausencia de un disolvente preferentemente inerte, a temperaturas comprendidas entre aproximadamente -20 y aproximadamente 150º, de manera preferente comprendidas entre 20 y 100º. Como disolventes inertes son adecuados, por ejemplo, hidrocarburos tales como el hexano, el éter de petróleo, el benceno, el tolueno o el xileno; hidrocarburos clorados tales como el tricloroetileno, el 1,2-dicloroetano, el tetracloruro de carbono, el cloroformo o el diclorometano; alcoholes tales como el metanol, el etanol, el isopropanol, el n-propanol, el n-butanol o el terc.-butanol; éteres tales como el dietiléter, el diisopropiléter, el tetrahidrofurano (THF) o el dioxano; glicoléteres tales como el etilenglicolmonometiléter o el etilenglicolmonoetiléter (metilglicol o

etilglicol), el etilenglicoldimetiléter (diglimo); cetonas tales como la acetona o la butanona; amidas tales como la acetamida, la dimetilacetamida o la dimetilformamida (DMF); nitrilos tal como el acetonitrilo; sulfóxidos tal como el dimetilsulfóxido (DMSO); nitrocompuestos tales como el nitrometano o el nitrobenceno; ésteres tal como el acetato de etilo o mezclas de los disolventes citados.

El valor del pH, que es necesario para la reacción, puede ser ajustado a los valores del pH elegidos de acuerdo con las reacciones similares de los compuestos carbonilo con los compuestos amino. De manera preferente, el valor del pH está predeterminado por el empleo de la correspondiente sal de adición de ácido, preferentemente de una sal de adición de ácido hidrácido halogenado del compuesto de la fórmula II, es decir que no se lleva a cabo un aporte adicional de bases o de ácidos a la mezcla de la reacción. Las sales de adición de ácido preferentes son los hidrocloruros o los hidrobromuros.

Una base de la fórmula I puede convertirse con un ácido en la correspondiente sal de adición de ácido, a modo de ejemplo por medio de la reacción de cantidades equivalentes de base y de ácido en un disolvente inerte como etanol y subsiguiente concentración por evaporación. Para esta reacción entran en consideración, de manera especial, ácidos que proporcionen sales fisiológicamente aceptables. De este modo, pueden emplearse ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, ácidos hidrácidos halogenados, tal como el ácido clorhídrico o el ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos, tal como el ácido ortofosfórico, ácidos sulfamínicos, además ácidos orgánicos, en especial ácidos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, monobásicos o polibásicos, por ejemplo el ácido fórmico, el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido piválico, el ácido dietilacético, el ácido malónico, el ácido succínico, el ácido pimélico, el ácido fumárico, el ácido maleico, el ácido láctico, el ácido tartárico, el ácido málico, el ácido cítrico, el ácido glucónico, el ácido ascórbico, el ácido nicotínico, el ácido isonicotínico, el ácido metanosulfónico o el ácido etanosulfónico, el ácido etanodisulfónico, el ácido 2-hidroxietanosulfónico, el ácido bencenosulfónico, el ácido p-toluenosulfónico, el ácido naftalin-monosulfónico y el ácido naftalin-disulfónico, el ácido laurilsulfúrico. Las sales con ácidos fisiológicamente no aceptables, por ejemplo los picratos, pueden emplearse para el aislamiento y/o para la purificación de los compuestos de la fórmula I.

Por otro lado, las bases libres de la fórmula I pueden ser liberadas, en caso deseado, a partir de sus sales con bases (por ejemplo con hidróxido o carbonato de sodio o de potasio).

El objeto de la invención está constituido, de manera especial, por los compuestos de la fórmula I y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables como medicamentos.

El objeto de la invención está constituido, así mismo, por los compuestos de la fórmula I y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables como inhibidores del transportador de la glicina.

El objeto de la invención está constituido, además, por el empleo de los compuestos de la fórmula I y/o de sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables para la obtención de preparaciones farmacéuticas, especialmente por vía no-química. En este caso pueden llevarse a una forma de dosificación adecuada junto con, al menos, un excipiente o producto auxiliar sólido, líquido y/o semilíquido y, en caso dado, en combinación con uno o con varios productos activos más.

El objeto de la invención está constituido, además, por preparaciones farmacéuticas, que contienen, al menos, un compuesto de la fórmula I y/o una de sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables.

Estas preparaciones pueden emplearse, a título de medicamentos, en la medicina humana o veterinaria. Como excipientes entran en consideración substancias orgánicas o inorgánicas, que sean adecuadas para la aplicación enteral (por ejemplo oral), parenteral o tópica y que no reaccionen con los nuevos compuestos, por ejemplo el agua, los aceites vegetales, los alcoholes bencílicos, los alquilenglicoles, los polietilenglicoles, el triacetato de glicerina, la gelatina, los hidratos de carbono, tales como la lactosa o los almidones, el estearato de magnesio, el talco, la vaselina. Para la aplicación oral sirven, de forma especial, las tabletas, las píldoras, las grageas, las cápsulas, los polvos, los granulados, los jarabes, los zumos

o las gotas, para la aplicación rectal sirven los supositorios, para la aplicación parenteral sirven las soluciones, preferentemente las soluciones oleaginosas o acuosas, además, las suspensiones, las emulsiones o los implantes, para la aplicación tópica sirven los ungüentos, las cremas o los polvos o también como pulverizador nasal. Los nuevos compuestos pueden emplearse también liofilizados, y los liofilizados obtenidos pueden aplicarse, por ejemplo, para la obtención de preparaciones inyectables. Las preparaciones indicadas pueden estar esterilizadas y/o pueden contener productos auxiliares, tales como agentes lubrificantes, agentes para la conservación, estabilizantes y/o humectantes, emulsionantes, sales para influenciar sobre la presión osmótica, substancias tampón, colorantes, agentes para mejorar el sabor y/o uno o varios productos activos adicionales, por ejemplo una o varias vitaminas.

En este caso, las substancias, de conformidad con la invención, se administrarán, por regla general, de manera preferente en dosis comprendidas entre 1 y 500 mg, de manera especial comprendidas entre 5 y 100 mg por unidad de dosificación. La dosis diaria se encuentra comprendida, de manera preferente, entre aproximadamente 0,02 y 10 mg/kg de peso corporal. La dosis especial para cada paciente depende, sin embargo, de los factores más diversos, por ejemplo de la actividad del compuesto especial empleado, de la edad, del peso corporal, del estado general de salud, del sexo, de la ingesta, del momento y de la vía de administración, de la velocidad de liberación, de la combinación de medicamentos y de la gravedad de la enfermedad correspondiente a la cual va dirigida la terapia. Es preferente la aplicación oral.

Los compuestos preferentes de la fórmula I presentan una afinidad nanomolar con respecto a los receptores de la 5 HT2A. De manera especialmente preferente los compuestos de la fórmula I presentan una baja afinidad con respecto al receptor de la 5 HT2C. De una manera muy especialmente preferente los compuestos de la fórmula I no presentan afinidad significativa para el transportador de la glicina.

En lo que antecede y a continuación todas las temperaturas se han indicado en ºC. En los ejemplos siguientes la expresión “elaboración usual” significa: se añade, en caso necesario, agua, se extrae con acetato de etilo o con diclorometano, se separa, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación y se purifica por medio de una cromatografía sobre gel de sílice y/o por medio de una cristalización. Ejemplo 1 a) Se agitan 5,5 g del compuesto 1 (50 mmoles) y 11,7 g del compuesto 2 (53 mmoles) en etanol/agua (2:1, 45 ml) tras adición de tres gotas de ácido acético, durante 2 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de la reacción

imagen7

5 se extrae varias veces con hexano. Tras elaboración usual se obtiene el compuesto 3 [M+H]+ 278, 280 (HPLC-MS). b) Se añade gota a gota cloruro de fosforilo (5,1 ml, 55 mmoles) a 10-20ºC, a DMF (50 ml) y se agita durante 30 minutos a la temperatura ambiente. A esta solución se añade, a 40-45ºC, una solución del compuesto 3 en 10 ml de

10 DMF y se calienta durante 2 horas a 75ºC. Tras el enfriamiento se vierte la solución sobre hielo, el residuo se separa por filtración y se calienta en agua durante 90 minutos aproximadamente a 70-75ºC. Tras el enfriamiento se separa por medio de una filtración por succión el producto de la reacción y se lava con agua. Los cristales se secan en vacío a 50ºC, con lo cual se obtiene el

15 compuesto 4 en forma de producto sólido incoloro [M+H]+ 316, 318 (HPLCMS). c) Se disponen inicialmente 0,63 g del compuesto 4 (dos mmoles) y 0,34 ml de metilpiperazina (3 mmoles) en 1,2-dicloroetano/THF (2:1, 18 ml) y, tras adición de 0,11 ml de ácido acético (2 mmoles) se agita durante 4 horas a la

20 temperatura ambiente. A continuación se añaden 0,80 g de triacetoxiborohidruro de sodio (3,6 mmoles) y la mezcla de la reacción se

- 21 agita durante otros 2 días a la temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se combina con solución saturada de NaHCO3 y se extrae varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre Na2SO4 y se concentran por evaporación hasta sequedad en el evaporador rotativo, con lo cual se obtiene, tras elaboración usual, el producto 5 [M+H]+ 400, 402 (HPLC-MS). d) Se disponen inicialmente 100 mg del compuesto 5 (0,25 mmoles), 12 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,01 mmol) y 48 mg de carbonato de sodio (0,46 mmoles) en tolueno liberado del oxígeno (2 ml) y se calientan a reflujo. Se añade, gota agota, a esta mezcla de la reacción, que se encuentra bajo reflujo, el ácido 4-fluorfenilborónico disuelto en metanol (2 ml) y la mezcla de la reacción continúa siendo agitada a reflujo durante la noche. Tras elaboración usual se obtiene el compuesto 6 en forma de producto sólido incoloro [M+H]+ 417 (HPLC-MS). Las etapas de la reacción c) y d) pueden ser llevadas a cabo de manera alternativa también en un orden inverso de prelación.

Ejemplos 2 - 56:

(2): 1-[1-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-il-fenil)-3-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]-4

metil-piperazina

(3): 1-[1-Bifenil-4-il-3-(2-flúor-fenil)-1H-pirazol-4-ilmetil]-4-metil-piperazina

(4): 1-[3-Furan-2-il-1-(4-tiofen-3-il-fenil)-1H-pirazol-4-ilmetil]-4-metil

piperazina

(5): (1,3-Difenil-1H-pirazol-4-ilmetil)-etil-metil-amina

(6): 1-[1-(4-Bromo-fenil)-3-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]-4-metil-piperazina

(7): (3-Furan-2-il-1-fenil-1H-pirazol-4-ilmetil)-metil-(1-metil-pirrolidin-3-il)

amina

(8)

imagen1

(9) 4-[1-Bifenil-4-il-3-(2-flúor-fenil)-1H-pirazol-4-ilmetil]-morfolina

- 22

(10): 4-(3-Furan-2-il-1-fenil-1H-pirazol-4-ilmetil)-morfolina

(11): [1-(4-Flúor-bifenil-4-il)-3-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]-metil-(1-metil

pirrolidin-3-il)-amina

(12): [3-Furan-2-il-1-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-1H-pirazol-4-ilmetil]-metil-(1-metil

pirrolidin-3-il)-amina

(13): {1-[4-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-fenil]-3-furan-2-il-1H-pirazol-4

ilmetil}-metil-(1-metil-pirrolidin-3-il)-amina

(14): 1-Ciclopentil-4-{1-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-fenil]-3-furan-2-il

1H-pirazol-4-ilmetil}-piperazina

(15): 4-[3-(2-Flúor-fenil)-1-fenil-1H-pirazol-4-ilmetil]-morfolina

(16): Dietil-[3-furan-2-il-1-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-1H-pirazol-4-ilmetil]-amina

(17): Dietil-[1-(4'-flúor-bifenil-4-il)-3-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]-amina

(18): Dietil-[1-(3'-flúor-bifenil-4-il)-3-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]-amina

(19): 1-[1-(3'-Flúor-bifenil-4-il)-3-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]-pirrolidin-3-ol

(20): (1,3-Difenil-1H-pirazol-4-ilmetil)-dimetil-amina

(21): 1-(1,3-Difenil-H-pirazol-4-ilmetil)-pirrolidin-3-ol

(22): 1-(1,3-Difenil-1H-pirazol-4-ilmetil)-4-metil-piperazina

(23): 1-(1,3-Difenil-1H-pirazol-4-ilmetil)-4-etil-piperazina

(24): (1,3-Difenil-1H-pirazol-4-ilmetil)-metil-(1-metil-pirrolidin-3-il)-amina

(25): 1-{1-[4-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-fenil]-3-furan-2-il-1H-pirazol-4

ilmetil}-pirrolidin-3-ol

(26): 2-{[1-(3'-Flúor-bifenil-4-il)-3-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]-amino}-etanol

(27): 2-{[3-Furan-2-il-1-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-1H-pirazol-4-ilmetil]-amino}

etanol

(28): 1-[1-(4'-Flúor-bifenil-4-il)-3-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]-pirrolidin-3-ol

(29): 1-[3-Furan-2-il-1-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-1H-pirazol-4-ilmetil]-pirrolidin-3-ol

(30): [3-(2-Flúor-fenil)-1-fenil-1H-pirazol-4-ilmetil]-dimetil-amina

(31): Etil-[3-(2-flúor-fenil)-1-fenil-1H-pirazol-4-ilmetil]-metil-amina

(32): 1-[3-(2-Flúor-fenil)-1-fenil-1H-pirazol-4-ilmetil]-4-metil-piperazina

(33): 1-etil-4-[3-(2-flúor-fenil)-1-fenil-1H-pirazol-4-ilmetil]-piperazina

(34): [3-(2-Flúor-fenil)-1-fenil-1H-pirazol-4-ilmetil]-metil-(1-metil-pirrolidin-3-il)

amina

- 23

(35): 1-[3-(2-Flúor-fenil)-1-fenil-1H-pirazol-4-ilmetil]-pirrolidin-3-ol

(36): 1-[3-Furan-2-il-1-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-1H-pirazol-4-ilmetil]-piperazina

(37): 4-[3-Furan-2-il-1-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-1H-pirazol-4-ilmetil]-piperazina-1

carboxilato de terc.-butilo

(38): 4-{1-[4-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-fenil]-3-furan-2-il-1H-pirazol-4

ilmetil}-piperazina-1-carboxilato de terc.-butilo

(39): 4-[1-(4'-Flúor-bifenil-4-il)-3-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]-piperazina-1

carboxilato de terc.-butilo

(40): 4-[1-(3'-Flúor-bifenil-4-il)-3-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]-piperazina-1

carboxilato de terc.-butilo

(41): 1-{1-[4-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-fenil]-3-furan-2-il-1H-pirazol-4

ilmetil}-4-metil-[1,4]diazepano

(42): 4-[3-Furan-2-il-1-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-1H-pirazol-4-ilmetil]-morfolina

(43): 1-[1-(3'-Flúor-bifenil-4-il)-3-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]-4-metil

[1,4]diazepano

(44): 1-[1-(4'-Flúor-bifenil-4-il)-3-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]-4-metil

[1,4]diazepano

(45): 4-[1-(4'-Flúor-bifenil-4-il)-3-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]-morfolina

(46): 4-[1-(3'-Flúor-bifenil-4-il)-3-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]-morfolina

(47): 1-[1-(3'-Flúor-bifenil-4-il)-3-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]-piperazina

(48): 1-[1-(4'-Flúor-bifenil-4-il)-3-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]-piperazina

(49): 1-{1-[4-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-fenil]-3-furan-2-il-1H-pirazol-4

ilmetil}-piperazina

(50): 4-{1-[4-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-fenil]-3-furan-2-il-1H-pirazol-4

ilmetil}-morfolina

(51): 2-({1-[4-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-fenil]-3-furan-2-il-1H-pirazol-4

ilmetil}-amino)-etanol

(52): 2-{[1-(4'-Flúor-bifenil-4-il)-3-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]-amino}-etanol

(53): 4-(3-Furan-2-il-1-fenil-1H-pirazol-4-ilmetil)-piperazina-1-carboxilato de

terc.-butilo

(54): 1-[1-(4-Butil-fenil)-3-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]-pirrolidin-3-ol

(55): 1-(3-Furan-2-il-1-fenil-1H-pirazol-4-ilmetil)-pirrolidin-3-ol

(56) 1-(3-Furan-2-il-1-fenil-1H-pirazol-4-ilmetil)-piperazina

Los ejemplos siguientes se refieren a preparaciones farmacéuticas:

Ejemplo A: viales para inyección

Se ajusta una solución de 100 g de un producto activo de la fórmula I y 5 g de hidrógenofosfato disódico en 3 litros de agua bidestilada a pH 6,5 con ácido clorhídrico 2 n, se filtra de manera estéril, se envasa en viales para inyección, se liofilizan bajo condiciones estériles, y se cierran en medio estéril. Cada vial para inyección contiene 5 mg de producto activo. Ejemplo B: supositorios

Se funde una mezcla de 20 g de un producto activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1.400 g de manteca de cacao, se cuela en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de producto activo. Ejemplo C: solución

Se prepara una solución a partir de 1 g de un producto activo de la fórmula I, de 9,38 g de NaH2PO4 · 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 · 12 H2O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta a pH 6,8, se enrasa a 1 litro, y se esteriliza por medio de irradiación. Esta solución se puede emplear en forma de colirio. Ejemplo D: ungüentos

Se mezclan 500 mg de un producto activo de la fórmula I con 99,5 g de vaselina bajo condiciones asépticas. Ejemplo E: tabletas

Se prensa una mezcla de 1 kg de producto activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de modo habitual para dar tabletas, de tal manera que cada tableta contenga 10 mg de producto activo. Ejemplo F: grageas

Se prensan tabletas de manera análoga a la del ejemplo E, que a continuación se revisten, de modo habitual, con un revestimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante. Ejemplo G: cápsulas

Se cargan 2 kg de producto activo de la fórmula I, de manera habitual, en producto activo.

Ejemplo H: ampollas

Se filtra de manera estéril, una solución de 1 kg de producto activo de la

5 fórmula I en 60 litros de agua bidestilada, se envasa en ampollas, se liofiliza bajo condiciones estériles y se cierran de manera estéril. Cada ampolla contiene 10 mg de producto activo.

Ejemplo I: spray para inhalación

Se disuelven 14 g de producto activo de la fórmula I en 10 litros de solución 10 isotónica de NaCl, y se envasa la solución en recipientes pulverizadores usuales en el comercio, con mecanismo de bomba.

La solución puede pulverizarse en la boca o en la nariz. Una embolada de pulverizado (aproximadamente 0,1 ml) corresponde a una dosis de aproximadamente 0,14 mg.

- 26

Claims

REIVINDICACIONES

1.- Compuestos de la fórmula I

imagen1

en la que

5 R1 significa fenilo, 2-, 3-o 4-cianofenilo, 2-, 3-o 4-flúorfenilo, 2-, 3-o 4-metil-, etil-, n-propil-o n-butilfenilo, 2,3-, 2,4-2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-o 3,6-diflúor-, dicloro-o dicianofenilo, 3,4,5-triflúorfenilo, 3,4,5-trimetoxi-o trietoxifenilo, tiofen-2-ilo o tiofen-3-ilo, R2 significa, de manera independiente entre sí, H, A, Hal, (CH2)nHet, (CH2)nAr,

10 cicloalquilo con 3 hasta 7 átomos de carbono, CF3, NO2, CN, C(NH)NOH o OCF3, OH, OA, NH2, NHA, NA2, Q significa NR3R4 o Het, R3, R4 significan H, (CH2)nHet, (CH2)nAr, A, cicloalquilo con 3 hasta 7 átomos de carbono o CF3,

15 R5 significa Ar o Het, A significa alquilo o alcoxi, de cadena lineal o de cadena ramificada, con 1 hasta 10 átomos de carbono, alquenilo o alcoxialquilo con 2 hasta 10 átomos de carbono, Het significa un resto orgánico no substituido o substituido una vez o substituido

20 varias veces por A, por cicloalquilo con 3 hasta 7 átomos de carbono, por OH, por OA, por NH2, por NAH, por NA2, por NO2, por CN y/o por Hal, saturado, no saturado o aromático monocíclico o bicíclico, heterocíclico o lineal o ramificado, que contiene uno o varios heteroátomos, sin que Het signifique 2H-azepin-2-on-7-ilo,

25 Ar significa un resto fenilo no substituido o substituido una vez o substituido varias veces por A y/o por Hal, por OR5, por OOCR5, por COOR5, por CON(R5)2, por CN, por NO2, por NH2, por NHCOR5, por CF3, por SO2CH3 o por un grupo -OCH2O-, -OC(CH3)2O, -OCH2CH2O- que soporta al anillo,

n significa 0, 1, 2, 3, 4 o 5, m significa 1, 2 o 3, Hal significa F, Cl, Br o I, y X significa N o CH,

5 así como sus sales y solvatos, enantiómeros, racematos y otras mezclas de los enantiómeros, de manera especial sus sales y solvatos fisiológicamente compatibles. 2.- Compuestos de la fórmula I

imagen1

en la que

10 R1 significa, de manera independiente entre sí, H, A, Hal, (CH2)nHet, (CH2)nAr, cicloalquilo con 3 hasta 7 átomos de carbono, CF3, NO2, CN, C(NH)NOH o OCF3, OH, OA, NH2, NHA, NA2,

R2 significa fenilo, 2-, 3-o 4-cianofenilo, 2-, 3-o 4-flúorfenilo, 2-, 3-o 4-metil-, etil-, n-propil-o n-butilfenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-diflúor-o dicianofenilo, 15 tiofen-2-ilo o tiofen-3-ilo, 2-, 3-o 4-piridilo, 2-, 4-o 5-oxazolilo, 2-, 4-o 5tiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 2-o 4-piridazilo, 2-, 4-o 5-pirimidilo, 2

o 3-pirazinilo, Q significa NR3R4 o Het, R3, R4 significan H, (CH2)nHet, (CH2)nAr, A, cicloalquilo con 3 hasta 7 átomos de

20 carbono o CF3, R5 significa Ar o Het, A significa alquilo o alcoxi, de cadena lineal o de cadena ramificada, con 1

hasta 10 átomos de carbono, alquenilo o alcoxialquilo con 2 hasta 10 átomos de carbono,

25 Het significa un resto orgánico no substituido o substituido una vez o substituido varias veces por A, por cicloalquilo con 3 hasta 7 átomos de carbono, por OH, por OA, por NH2, por NAH, por NA2, por NO2, por CN y/o por Hal, saturado, no saturado o aromático monocíclico o bicíclico, heterocíclico o lineal o ramificado, que contiene uno o varios heteroátomos, sin que Het signifique

2H-azepin-2-on-7-ilo,

Ar significa un resto fenilo no substituido o substituido una vez o substituido varias veces por A y/o por Hal, por OR5, por OOCR5, por COOR5, por CON(R5)2, por CN, por NO2, por NH2, por NHCOR5, por CF3, por SO2CH3 o

5 por un grupo -OCH2O-, -OC(CH3)2O, -OCH2CH2O- que soporta al anillo, n significa 0, 1, 2, 3, 4 o 5, m significa 1, 2 o 3, Hal significa F, Cl, Br o I, y X significa N o CH,

10 así como sus sales y solvatos, enantiómeros, racematos y otras mezclas de los enantiómeros, de manera especial sus sales y solvatos fisiológicamente compatibles. 3.-Compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones precedentes, en la que R3 significa H. 4.-Compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 15 precedentes, en la que R4 significa H. 5.-Compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones precedentes, en la que X presenta el significado de N. 6.- Compuestos de la fórmula IA:

imagen1

20 en la que R1, R2 y R5 tienen los significados indicados en la reivindicación 1 o 2. 7.- Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula IA

imagen1

en la que - 29 R1, R2 y R5 tienen los significados indicados en la reivindicación 1 o 2, así como sus sales y solvatos, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II

imagen1

o sus sales de adición de ácido, en la que R1, R2 y X tienen los significados indicados en la reivindicación 1 o 2, con un compuesto de la fórmula III

imagen1

10 en la que R5 tiene el significado indicado en la reivindicación 1 o 2, y/o porque se transforma un compuesto básico de la fórmula IA en una de sus sales por medio de un tratamiento con un ácido.
8.-Compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 15 6 y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables como medicamentos.
9.-Empleo de los compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, así como de sus sales y solvatos, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y la profilaxis de enfermedades que puedan ser influenciadas por medio del enlace de los compuestos de la fórmula I sobre los

20 receptores de la 5 HT.
10.-Empleo de los compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento con efecto antagonista del receptor de la 5-HT.
11.-Empleo de los compuestos de la fórmula I según una o varias de las 25 reivindicaciones 1 a 6 y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento con efecto antagonista del receptor de la 5-HT2A. 12.-Preparación farmacéutica, caracterizada por un contenido en, al menos,

un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o en una de sus sales y/o de sus solvatos fisiológicamente aceptables. 13.-Procedimiento para la obtención de preparaciones farmacéuticas, caracterizado porque se lleva un compuesto de la fórmula I según la reivindicación

5 1 o 2 y/o una de sus sales y/o uno de sus solvatos fisiológicamente aceptables a una forma de dosificación adecuada con, al menos, un excipiente o producto auxiliar sólido, líquido o semilíquido.
14.-Empleo de los compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de sus sales o solvatos fisiológicamente aceptables para la

10 fabricación de un medicamento destinado a la profilaxis y/o al tratamiento de la psicosis, de los trastornos neurológicos, de la esclerosis lateral amiotrófica, de los trastornos de la ingesta tal como la bulimia, de la anorexia nerviosa, del síndrome premenstrual y/o para influenciar positivamente sobre el comportamiento obsesivo (obsessive-compulsive disorder, OCD).

15 15.-Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 o 2, en la que Het significa uno de los restos siguientes:

imagen1
16.-Empleo de los compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de sus sales o solvatos fisiológicamente aceptables para la 20 fabricación de un medicamento elegido entre el grupo constituido por

imagen2

la 1-[1-bifenil-4-il-3-(2-flúor-fenil)-1H-pirazol-4-ilmetil]-4-metil-piperazina, la 1-[3-furan-2-il-1-(4-tiofen-3-il-fenil)-1H-pirazol-4-ilmetil]-4-metil-piperazina, la 4-[1-bifenil-4-il-3-(2-flúor-fenil)-1H-pirazol-4-ilmetil]-morfolina, la [1-(4'-flúor-bifenil-4-il)-3-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]-metil-(1-metilpirrolidin-3-il)-amina, la dietil-[1-(4'-flúor-bifenil-4-il)-3-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]-amina, la dietil-[1-(3'-flúor-bifenil-4-il)-3-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]-amina, el 1-[1-(3'-flúor-bifenil-4-il)-3-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]-pirrolidin-3-ol, el 2-{[1-(3'-flúor-bifenil-4-il)-3-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]-amino}-etanol, el 1-[1-(4'-flúor-bifenil-4-il)-3-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]-pirrolidin-3-ol, el 4-[1-(4'-flúor-bifenil-4-il)-3-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]-piperazina-1carboxilato de terc.-butilo, el 4-[1-(3'-flúor-bifenil-4-il)-3-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]-piperazina-1carboxilato de terc.-butilo, el 1-[1-(3'-flúor-bifenil-4-il)-3-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]-4-metil[1,4]diazepano, el 1-[1-(4'-flúor-bifenil-4-il)-3-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]-4-metil[1,4]diazepano, la 4-[1-(4'-flúor-bifenil-4-il)-3-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]-morfolina, la 4-[1-(3'-flúor-bifenil-4-il)-3-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]-morfolina, la 1-[1-(3'-flúor-bifenil-4-il)-3-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]-piperazina, la 1-[1-(4'-flúor-bifenil-4-il)-3-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]-piperazina, el 2-{[1-(4'-flúor-bifenil-4-il)-3-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]-amino}-etanol, la 1-[1-bifenil-4-il-3-(2-flúor-fenil)-1H-pirazol-4-ilmetil]-4-metil-piperazina o la 1-[3-furan-2-il-1-(4-tiofen-3-il-fenil)-1H-pirazol-4-ilmetil]-4-metil-piperazina.

imagen3

en la que R1 significa fenilo, 2-, 3-o 4-cianofenilo, 2-, 3-o 4-flúorfenilo, 2-, 3-o 4-metil-,

5 etil-, n-propil-o n-butilfenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-o 3,6-diflúor-, dicloro-o dicianofenilo, 3,4,5-triflúorfenilo, 3,4,5-trimetoxi-o trietoxifenilo, tiofen-2-ilo o tiofen-3-ilo

R2 significa, de manera independiente entre sí, H, A, Hal, (CH2)nHet, (CH2)nAr, cicloalquilo con 3 hasta 7 átomos de carbono, CF3, NO2, CN, C(NH)NOH o

10 OCF3, OH, OA, NH2, NHA, NA2, Q significa NR3R4 o Het, R3, R4 significan H, (CH2)nHet, (CH2)nAr, A, cicloalquilo con 3 hasta 7 átomos de

carbono o CF3, R5 significa Ar o Het,

15 A significa alquilo o alcoxi, de cadena lineal o de cadena ramificada, con 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo o alcoxialquilo con 2 hasta 10 átomos de carbono, Het

imagen1

Ar

significa un resto fenilo no substituido o substituido una vez o substituido

20

varias veces por A y/o por Hal, por OR5 , por OOCR5 , por COOR5 , por

CON(R5)2, por CN, por NO2, por NH2, por NHCOR5, por CF3, por SO2CH3 o

por un grupo -OCH2O-, -OC(CH3)2O, -OCH2CH2O- que soporta al anillo,

n

significa 0, 1, 2, 3, 4 o 5,

m

significa 1, 2 o 3,

Hal significa F, Cl, Br o I, y X significa N o CH, así como sus sales y solvatos, enantiómeros, racematos y otras mezclas de los enantiómeros, de manera especial sus sales y solvatos fisiológicamente compatibles.

5 18.- Compuestos elegidos entre el grupo constituido por la 1-[1-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-fenil)-3-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]-4-metilpiperazina, la (1,3-difenil-1H-pirazol-4-ilmetil)-etil-metil-amina, la 1-[1-(4-bromo-fenil)-3-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]-4-metilpiperazina,

10 la (3-furan-2-il-1-fenil-1H-pirazol-4-ilmetil)-metil-(1-metilpirrolidin-3-il)-amina,

imagen1

la 4-(3-furan-2-il-1-fenil-1H-pirazol-4-ilmetil)-morfolina, la [3-furan-2-il-1-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-1H-pirazol-4-ilmetil]-metil-(1-metilpirrolidin-3-il)-amina,

15 la {1-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-fenil]-3-furan-2-il-1H-pirazol-4ilmetil}-metil-(1-metil-pirrolidin-3-il)-amina, la 1-ciclopentil-4-{1-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-fenil]-3-furan-2-il-1Hpirazol-4-ilmetil}-piperazina, la 4-[3-(2-flúor-fenil)-1-fenil-1H-pirazol-4-ilmetil]-morfolina,

20 la dietil-[3-furan-2-il-1-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-1H-pirazol-4-ilmetil]-amina, la (1,3-difenil-1H-pirazol-4-ilmetil)-dimetil-amina, el 1-(1,3-difenil-1H-pirazol-4-ilmetil)-pirrolidin-3-ol, la 1-(1,3-difenil-1H-pirazol-4-ilmetil)-4-metil-piperazina, la 1-(1,3-difenil-1H-pirazol-4-ilmetil)-4-etil-piperazina,

25 la (1,3-difenil-1H-pirazol-4-ilmetil)-metil-(1-metil-pirrolidin-3-il)-amina, el 1-{1-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-fenil]-3-furan-2-il-1H-pirazol-4ilmetil}-pirrolidin-3-ol, el 2-{[3-furan-2-il-1-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-1H-pirazol-4-ilmetil]-amino}-etanol, el 1-[3-furan-2-il-1-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-1H-pirazol-4-ilmetil]-pirrolidin-3-ol,

la [3-(2-flúor-fenil)-1-fenil-1H-pirazol-4-ilmetil]-dimetilamina, la etil-[3-(2-flúor-fenil)-1-fenil-1H-pirazol-4-ilmetil]-metilamina, la 1-[3-(2-flúor-fenil)-1-fenil-1H-pirazol-4-ilmetil]-4-metilpiperazina, la 1-etil-4-[3-(2-flúor-fenil)-1-fenil-1H-pirazol-4-ilmetil]-piperazina, la [3-(2-flúor-fenil)-1-fenil-1H-pirazol-4-ilmetil]-metil-(1-metil-pirrolidin-3-il)amina, el 1-[3-(2-flúor-fenil)-1-fenil-1H-pirazol-4-ilmetil]-pirrolidin-3-ol, la 1-[3-furan-2-il-1-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-1H-pirazol-4-ilmetil]-piperazina, el 4-[3-furan-2-il-1-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-1H-pirazol-4-ilmetil]-piperazina-1carboxilato de terc.-butilo, el 4-{1-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-fenil]-3-furan-2-il-1H-pirazol-4ilmetil}-piperazina-1-carboxilato de terc.-butilo, el 1-{1-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-fenil]-3-furan-2-il-1H-pirazol-4ilmetil}-4-metil-[1,4]diazepano, la 4-[3-furan-2-il-1-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-1H-pirazol-4-ilmetil]-morfolina, la 1-{1-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-fenil]-3-furan-2-il-1H-pirazol-4ilmetil}-piperazina, la 4-{1-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-fenil]-3-furan-2-il-1H-pirazol-4ilmetil}-morfolina, el 2-({1-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-fenil]-3-furan-2-il-1H-pirazol-4ilmetil}-amino)-etanol, el 4-(3-furan-2-il-1-fenil-1H-pirazol-4-ilmetil)-piperazina-1-carboxilato de terc.butilo, el 1-[1-(4-butil-fenil)-3-furan-2-il-1H-pirazol-4-ilmetil]-pirrolidin-3-ol, el 1-(3-furan-2-il-1-fenil-1H-pirazol-4-ilmetil)-pirrolidin-3-ol o la 1-(3-furan-2-il-1-fenil-1H-pirazol-4-ilmetil)-piperazina, así como sus sales y solvatos, enantiómeros, racematos y otras mezclas de los enantiómeros, de manera especial sus sales y solvatos fisiológicamente compatibles.
19.-Empleo de los compuestos según la reivindicación 18 para la fabricación de un medicamento.