ES2351665T3 - Derivados de benzamidina para el tratamiento y la prevención de mucositis. - Google Patents
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Abstract
El uso de un compuesto de fórmula (I), o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, para preparar un medicamento para tratar o prevenir la mucositis inducida por la terapia del cáncer que comprende quimioterapia y/o radioterapia: **(Ver fórmula)** en el que:A es el grupo tiocarboxamida, R1 se selecciona de un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono y el grupo amino, no sustituido o sustituido con el grupo nitro o el grupo metilo, R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono, un residuo de cicloalcano que tiene desde 5 hasta 7 átomos de carbono, un grupo arilo, naftilo o heterocíclico, no sustituido o sustituido con grupos metilo, metoxilo, hidroxilo, amino o halógeno, R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno y un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono, R5 representa uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno y los grupos metilo, metoxilo e hidroxilo, n es un número entero desde 0 hasta 6, y el grupo amidina está en la posición para o meta en relación con el grupo "A-NH".
Description
Derivados de benzamidina para el tratamiento y
la prevención de mucositis.
Aunque se han realizado avances significativos
en el tratamiento de pacientes que se someten a radioterapia y
quimioterapia contra el cáncer, sigue habiendo muchos efectos
secundarios gastrointestinales debilitantes como problemas críticos
que tienen un impacto sobre el tratamiento de los pacientes. Además
de vómitos, náuseas y diarrea, un acontecimiento adverso
clínicamente relevante está representado por la mucositis. La
mucositis es el resultado de un complejo proceso de fenómenos
biológicos interactivos que tienen lugar tanto en el epitelio como
en la submucosa que conducen a la destrucción del epitelio de la
mucosa, que da como resultado ulceraciones, principalmente en las
membranas mucosas que revisten el tracto digestivo y bucal. La
mucositis da como resultado dolor intenso, calidad de vida
reducida, hospitalización prolongada, aumenta el riesgo de infección
sistémica y local; ésta es una consecuencia incluso más grave de la
mucositis, dado que las lesiones pueden actuar como sitios de
infecciones secundarias y como puertas de entrada para
microorganismos orales endógenos. Por tanto, la mucositis es un
factor de riesgo significativo para una infección sistémica
potencialmente mortal (que puede agravarse por la neutropenia
concomitante; otro efecto secundario asociado con la quimioterapia)
y a menudo compromete la capacidad de tratar el cáncer subyacente
retardando o truncando la terapia contra el cáncer y/o
obstaculizando la recuperación. La radioterapia y quimioterapia de
dosis alta afectan selectivamente a las células de división rápida,
tanto cancerosas como no cancerosas. Tanto las células normales de
la mucosa como las células malignas comparten la característica de
un ciclo celular o crecimiento rápido; el rápido recambio celular
mostrado por el revestimiento de la mucosa también es común a otros
tejidos normales tales como células sanguíneas, cabello y piel que
también se ven afectados por las terapias contra el cáncer. Por
consiguiente, la quimioterapia y la radioterapia que están dirigidas
a interrumpir el crecimiento de células cancerosas también están
afectando a las células de proliferación rápida en el cuerpo, tal
como el revestimiento de la mucosa. Esta explicación aceptada
ampliamente señala por qué la mucositis a menudo surge como una
complicación de moderada a grave de la terapia antineoplásica tal
como la radioterapia y/o la quimioterapia contra el cáncer (M.
Duncan, Grant G., Aliment. Pharmacol. Ther., 18, 9,
853-74, 2003).
Las mucositis mejor descritas son las que se
producen en la boca (mucositis bucal, MB) y en el tracto
gastrointestinal (GI) (mucositis GI, MGI), la MB es un estado
doloroso que afecta significativamente a la masticación y la
deglución, mientras que se está reconociendo cada vez más la MGI
como una toxicidad asociada con muchos regímenes de quimioterapia
de dosis convencional usados comúnmente en el tratamiento del cáncer
(la mucositis inducida por quimioterapia está presente en el
40-100% de los pacientes) y con radioterapia
dirigida a cualquier parte del tracto GI. El intestino delgado es
el más involucrado, pero también pueden verse afectados el esófago,
el estómago y el intestino grueso.
Puesto que la mucosa de la cavidad bucal y la
del tracto gastrointestinal comparten un desarrollo y origen
embrionarios comunes, es probable que compartan la misma patogénesis
de base sólo con algunas diferencias debidas a componentes
funcionales específicos del tracto intestinal. El daño al intestino
es similar al daño que se produce en la mucosa bucal pero actúa a
una velocidad mucho más rápida. De forma similar a la MB, la MGI no
se debe solamente a un efecto de citotoxicidad directo de la
radioterapia sino a una suma de efectos directos (muerte de células
clonogénicas y apoptóticas) e indirectos (cambios reactivos).
La toxicidad aguda en la MGI podría explicarse
en gran parte por la muerte de células de la cripta, dando como
resultado la ruptura de la barrera mucosa (Sonis ST et al.,
Cancer, supl. 100, 9, 1995-2025, 2004). Este efecto
fundamental puede ser el resultado de un efecto o bien directo o
bien mediado por una serie de etapas intermedias puesto que la
muerte de células de la cripta puede ser una consecuencia de la
apoptosis endotelial que, como en la mucositis bucal, se convierte
en el acontecimiento principal. Tal como se notificó previamente,
muchos agentes quimioterápicos destruyen las células de división
rápida, haciendo que el tracto GI sea particularmente vulnerable,
pero de forma diferente a la radiación, las mucositis inducidas por
quimioterapia se han centrado principalmente en el intestino
delgado. Los agentes citotóxicos actúan a diferentes niveles de la
jerarquía de las células de la cripta, conduciendo a hipoplasia de
la cripta seguida por regeneración. La primera anomalía observada
en el intestino delgado humano es un aumento en la apoptosis en el
día 1 tras la quimioterapia; esto va seguido por reducciones en la
longitud, área de vellosidades e índice mitótico de la cripta, lo
que alcanza su reducción máxima en el día 3. La hiperplasia de
rebote sigue en el día 5, antes de la normalización. Aunque se han
elucidado más acontecimientos moleculares en la patogénesis de la
mucositis bucal en relación con su equivalente GI, la cavidad bucal
y el tracto GI tienen suficiente homología para esperar que la
lesión de la barrera mucosa en el tracto GI y en la mucosa bucal
compartan mecanismos similares (Sonis ST et al., Cancer,
supl. 100, 9, 1995-2025, 2004).
Aunque la mucositis representa un desenlace
clínico debido a una compleja interacción de toxicidad de tejido
local (tejido conjuntivo, endotelio, epitelio), inducida por
quimioterapia o radiación y podría considerarse como patologías
diferentes, recientes esfuerzos científicos en esta área destacaron
cómo podría reconocerse un esquema mecanístico común para la base
fisiológica de la mucositis.
De hecho, la evolución de la lesión de la
barrera mucosa puede considerarse como un proceso de cinco fases:
la fase inicial (etapa 1) se caracteriza por la generación de
especies reactivas de oxígeno (ERO). Esto está respaldado por
estudios que notifican una atenuación de la lesión de la mucosa
inducida por agentes que bloquean o eliminan radicales libres de
oxígeno (Facorro G et al., Bone Marrow Transplant., 33, 8,
793-8, 2004; Sonis ST et al., Cancer, supl.
100, 9, 1995-2025, 2004). La segunda fase (etapa 2)
se caracteriza por una serie de múltiples efectos provocados por el
estrés oxidativo. Aunque, las ERO pueden dañar directamente el ADN
(conduciendo así a la posterior muerte de células clonogénicas), el
efecto más llamativo mediado por las ERO es la amplificación del
daño, mediante la estimulación de una serie de factores de
transcripción (Sonis ST et al., Cell Prolif., 35, Supl.
1:93-102, 2002). Entre éstos, se ha destacado al
factor nuclear kB (NF-kB) como el elemento clave en
la génesis de la mucositis (Sonis ST, Nat rev Cancer, 4, 4,
277-284, 2004). El NF-kB se activa
o bien por quimioterapia o bien por radioterapia y puede regular por
incremento un gran panel de genes, incluyendo los que dan como
resultado la producción de citocinas proinflamatorias TNF\alpha,
IL-1 e IL-6, que conducen todos a
apoptosis y lesión tisular, y la regulación por incremento de genes
que pueden provocar la expresión de moléculas de adhesión,
ciclooxigenasa 2 e iNOS. Se ha descrito recientemente en
profundidad el efecto de los productos de iNOS y
COX-2 en la amplificación de la degeneración tisular
en mucositis inducida por radiación experimental (Sonis ST et
al., Bucal Oncol., 40, 2, 170-6, 2004). La
tercera fase (etapa 3) se caracteriza por la amplificación de la
señalización desencadenada por citocinas proinflamatorias que
pueden activar diferentes rutas tales como las rutas de la caspasa y
la ceramida, que conducen todas a un aumento adicional de las
citocinas proinflamatorias. La cuarta etapa (etapa 4) se caracteriza
por los síntomas de la destrucción de la barrera mucosa debido a
ulceración del tejido. Durante esta fase existe una infiltración
masiva de células inflamatorias y colonización sostenida por
bacterias gram-positivas y
gram-negativas. Los productos de pared celular de
las bacterias pueden activar a su vez infiltrados de tejido celular
y agravar la reacción inflamatoria. Esta fase es bastante crucial
para la continuación de la terapia del cáncer y representa un
riesgo grave de bacteriemia y/o infecciones fúngicas.
La fase final (etapa 5), que sólo se produce en
ausencia de infecciones, representa la fase de curación, que se
inicia desde la matriz extracelular y conduce a la renovación de la
proliferación y diferenciación epitelial. Tras la fase de curación,
la mucosa bucal parece normal: sin embargo, se ha alterado el
entorno de la mucosa y los pacientes corren el riesgo de un futuro
episodio de mucositis durante la terapia contra el cáncer.
Este complejo escenario biológico, que muestra
cómo debe considerarse la mucositis como el resultado de efectos
acumulativos e interactivos de la quimioterapia y/o la radiación con
tejido conjuntivo epitelial, endotelio, citocinas proinflamatorias,
elementos celulares dentro de la mucosa así como infecciones
concomitantes, puede explicar por qué el tratamiento de la
mucositis ha sido así en gran medida empírico y, debido a la falta
de un tratamiento específico y eficaz, conduce a o bien la
suspensión de la terapia contra el cáncer o bien consiste en una
intervención paliativa y de soporte (Rubenstein EB, et al.,
Cancer suppl., 100, 9, 2026-2046, 2004; Worthington
HV et al. Cochrane Review, 3, 2004).
El documento WO 99/45910 describe un método de
tratamiento de la mucositis mediante una mezcla de agentes
terapéuticos, tales como un AINE, un inhibidor de MMP, un inhibidor
de NO, un inhibidor de mastocitos y un inhibidor de citocinas
inflamatorias. Sin embargo, no existe evidencia experimental de la
eficacia terapéutica de estas mezclas.
Se acepta ampliamente para la MB que una buena
higiene bucal reduce el riesgo. Se usan ampliamente protocolos de
cuidado bucal con el fin de mantener la integridad y la salud de la
mucosa, para reducir el impacto de la flora microbiana bucal y para
reducir síntomas tales como dolor y sangrado y prevenir infecciones
del tejido blando que puedan tener efectos sistémicos. En pacientes
que se someten a un trasplante de células madre hematopoyéticas, el
tratamiento de elección para el control del dolor es la analgesia
con morfina. Otros enfoques incluyen el uso de analgésicos
sistémicos y una mezcla paliativa de agentes, un agente de
recubrimiento y analgésicos tópicos. No existe evidencia
significativa de la eficacia de esta mezcla. En pacientes con cáncer
de cabeza y cuello tratados con radioterapia moderada, el protocolo
farmacológico preventivo sugiere el uso tópico de bencidamina,
debido a sus efectos antiinflamatorios además de sus propiedades
anestésicas y analgésicas. Aunque se ha estudiado extensamente la
bencidamina, no existen ensayos definitivos que confirmen su
actividad en la prevención o cura de la mucositis inducida por
radiación. Además para tratar la mucositis inducida por
quimioterapia: sólo están disponibles protocolos paliativos. Para la
quimioterapia de dosis alta, el protocolo recomienda terapia con
láser de bajo nivel (LLLT) en un intento por reducir la incidencia
de mucositis. Se ha notificado que la LLLT promueve la
cicatrización de heridas y reduce el dolor y la inflamación. Sin
embargo este tipo de intervención requiere un equipo específico, a
menudo costoso, entrenamiento especializado, y el tratamiento puede
requerir mucho tiempo. Finalmente, se sugiere que un fármaco reduce
la esofagitis inducida por radioterapia y quimioterapia combinadas,
es decir amifostina, debido a su actividad radioprotectora
notificada. La amifostina actúa como un potente eliminador de ERO,
desafortunadamente este fármaco esta dotado de muchas
características negativas: requiere administración i.v. y provoca
toxicidad aguda. La FDA aprobó su uso clínico sólo para la
reducción de la toxicidad renal asociada con la terapia con
cisplatino en pacientes que tienen cáncer de ovario o cáncer de
pulmón. Sólo muy recientemente la FDA ha aprobado el uso del factor
de crecimiento de queratinocitos humano recombinante
(rHu-KGF; palifermina), que, aumentando la
proliferación, diferenciación y migración de las células madre
epiteliales garantiza un aumento de la probabilidad de supervivencia
de las células epiteliales y acelera la velocidad de regeneración
celular. Sin embargo, el uso de palifermina está limitado al
tratamiento de la mucositis sólo en pacientes adultos con neoplasias
hematológicas sometidos a terapia mielotóxica que requiere
trasplante de células madre hematopoyéticas (no se ha establecido la
seguridad y eficacia de palifermina en el tratamiento de la
mucositis en pacientes adultos con neoplasias no hematológicas ni
en niños tanto con neoplasias hematológicas como no
hematológicas).
Debido a la falta de tratamientos farmacológicos
eficaces, la incidencia de mucositis es bastante alta en pacientes
que se someten a quimioterapia y/o radioterapia o irradiación
corporal total (siendo este último el procedimiento de
preacondicionamiento de rutina antes del trasplante de médula
ósea).
La incidencia de mucositis bucal y GI variaba
entre los regímenes terapéuticos (Sonis ST et al., Cancer,
supl. 100, 9, 1995-2025, 2004): los regímenes a base
de antraciclinas estaban asociados con un 1-10%, así
como para pacientes que tenían cáncer de mama o linfomas no Hodgkin
cuyos regímenes no incluían 5-FU. Por el contrario,
la quimioterapia que incluía 5-FU estaba asociada
con más del 15% de mucositis bucal y la quimioterapia con
CPT-11 estaba asociada con la misma tasa de
mucositis GI. La adición de radiación a la quimioterapia aumentaba
el riesgo a más del 30%. La frecuencia y gravedad de la mucositis
bucal y GI en pacientes que se someten a quimioterapia de dosis
alta combinada con irradiación corporal total con trasplante de
células madre hematopoyéticas puede producirse hasta en el 100% de
estos pacientes y se caracteriza por dolor, dificultad para tragar
hasta necesitar nutrición parenteral total, fiebre, riesgo de
infección incluso hasta septicemia mortal. La radioterapia para
cabeza y cuello estaba asociada con una incidencia incluso aumentada
de mucositis bucal o GI, a menudo superando el 50% de los
pacientes. Una alta frecuencia y gravedad de mucositis también está
presente en pacientes con neoplasias ginecológicas o GI. El daño
agudo a la mucosa GI es una consecuencia de la radioterapia en el
85-100% de los pacientes.
Esta incidencia significativa de mucositis en
pacientes que se someten a tratamiento contra el cáncer también se
refleja en un coste social relevante, que incluye un aumento de la
utilización de recursos de atención sanitaria, debido a la
reducción en la tasa de cura como resultado de la reducción de la
dosis de la terapia contra el cáncer, la prolongación de la
hospitalización por fiebre, el uso de narcóticos y la nutrición
parenteral.
Finalmente, aunque en menor medida, la mucositis
no se limita sólo a pacientes con cáncer, dado que esta enfermedad
también afecta a pacientes con VIH, pacientes afectados con linfoma
no Hodgkin, pacientes ancianos debilitados.
Por consiguiente, todavía existe una necesidad
notable de nuevas terapias eficaces en el tratamiento y la
prevención de la mucositis.
El contenido de las invenciones se define
mediante las reivindicaciones adjuntas.
La presente invención se refiere al uso de un
compuesto de fórmula (I) para preparar un medicamento o
composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad eficaz de
dicho compuesto para el tratamiento y/o la prevención de la
mucositis.
Los compuestos de fórmula (I) representan un
grupo seleccionado de los compuestos notificados previamente en la
solicitud internacional de patente WO 02/070468, de nuestro grupo, y
que reivindicaba el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias e
inflamatorias.
La presente invención se refiere al
descubrimiento de que un grupo seleccionado de derivados de
benzamidina, los de fórmula (I) tal como se notificó anteriormente,
son particularmente adecuados para el tratamiento y/o la prevención
de la mucositis, particularmente la mucositis inducida por
quimioterapia y/o radioterapia.
Tal como se detalla a continuación, los
compuestos de fórmula (I) pueden interferir eficazmente en cada una
de las fases de la mucositis, tal como se describió en los
antecedentes, proporcionando así una herramienta farmacológica
altamente eficaz para la prevención y el tratamiento de la
mucositis.
Más en detalle, tal como se notificó en los
antecedentes, las mucositis (o bien MB o bien MGI) comparten una
ruta degenerativa común que implica cinco fases o etapas. La primera
etapa está representada por la acción de las ERO que desencadenan
una compleja serie de acontecimientos que caracterizan la segunda
etapa, en la que, además de la muerte de células clonogénicas, la
activación de factores nucleares (en particular
NF-kB) conduce a la producción de citocinas junto
con otros agentes proinflamatorios (entre éstos, la PGE_{2} el
producto principal de la COX-2). Durante la tercera
etapa, se amplifica la señal desencadenada por las citocinas, dando
lugar a la propagación del daño que por último conduce a la
ulceración del tejido. En la cuarta etapa, se produce la
destrucción de la barrera mucosa, y durante esta fase existe una
colonización bacteriana masiva e infiltración de células
inflamatorias; finalmente durante la quinta etapa, en ausencia de
infección, se produce la curación.
Los compuestos de fórmula (I) muestran un efecto
notable en la prevención de la formación de ERO en células humanas,
actuando por tanto en la etapa 1 evitando el proceso de
desencadenamiento de la mucositis. Además, el efecto de los
compuestos de esta invención se extiende a la etapa 2, tal como se
destaca por el potente efecto inhibidor sobre la producción de
citocinas junto con otros compuestos endógenos proinflamatorios
tales como prostaglandinas (PGE_{2}) y óxido nítrico (NO).
Además, se ha descubierto que los compuestos de fórmula (I) son
enormemente eficaces en la reducción de la muerte de células madre
clonogénicas. Por consiguiente, al actuar tanto en la etapa de
inicio como en la posterior etapa de propagación, los compuestos de
fórmula (I) son agentes adecuados tanto para la prevención como
para el tratamiento de la mucositis. Al evitar o reducir tanto la
agresión como la posterior propagación del estímulo proinflamatorio,
estos compuestos ejercen su actividad también en la etapa 4,
previniendo y tratando el daño concurrente a la célula epitelial
basal y la consiguiente ruptura de la mucosa, lo que es crucial
para la colonización bacteriana, también pueden prevenir
indirectamente la infección. Finalmente, los compuestos de fórmula
(I) han mostrado propiedades de cicatrización de heridas y
protectoras de la mucosa llamativas, por tanto estos compuestos
también pueden actuar durante la fase de curación (etapa 5).
Por consiguiente, esta invención se refiere a
una nueva terapia farmacológica para prevenir y tratar la mucositis,
que consiste en administrar a un ser humano que lo necesita una
formulación farmacéuticamente aceptable de una cantidad eficaz de
un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable o
un solvato del mismo.
El término "prevenir" en el presente
documento significa cualquier acción profiláctica que tiene como
objetivo evitar, inhibir o restringir el desarrollo de la mucositis
en un paciente que lo necesita. El término "tratar" incluye
impedir el desarrollo de la enfermedad, detener o revertir su
progresión, disminuir la gravedad o los síntomas clínicos
resultantes de la enfermedad, así como cualquier mejora en el
bienestar de los pacientes.
El término "mucositis" tiene el mismo
significado que se describió en los antecedentes, y se refiere a
mucositis bucal, mucositis gastrointestinal, mucositis
genitourinaria y de las fosas nasales.
El paciente tratado con las composiciones
farmacéuticas de los compuestos de la invención puede ser un
paciente con cáncer que se prepara para someterse a quimioterapia o
radioterapia, o un paciente con cáncer que se somete actualmente a
quimioterapia o radioterapia, o un paciente que se prepara para un
trasplante de médula ósea. Además, pueden tratarse pacientes con
VIH, pacientes afectados con linfoma no Hodgkin, pacientes ancianos
debilitados, que corren el riesgo o que padecen mucositis, con los
métodos y las composiciones de esta invención.
El nuevo uso de la invención se refiere a los
siguientes compuestos:
Compuestos de fórmula (I):
en la
que:
A es el grupo tiocarboxamida,
R_{1} se selecciona de un grupo alquilo que
tiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono y el grupo amino, no
sustituido o sustituido con el grupo nitro o el grupo metilo,
R_{2} se selecciona independientemente de
hidrógeno, un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 4 átomos de
carbono, un residuo de cicloalcano que tiene desde 5 hasta 7 átomos
de carbono, un grupo arilo, naftilo o heterocíclico, no sustituido
o sustituido con grupos metilo, metoxilo, hidroxilo, amino o
halógeno,
R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente de hidrógeno y un grupo alquilo que tiene desde 1
hasta 3 átomos de carbono,
R_{5} representa uno o dos sustituyentes
seleccionados independientemente de hidrógeno y los grupos metilo,
metoxilo e hidroxilo,
n es un número entero desde 0 hasta 6, y
el grupo amidina está en la posición para o meta
en relación con el grupo "A-NH".
En los compuestos de fórmula (I), R_{2} está
unido preferiblemente a A a través de un grupo alquileno, que tiene
desde 1 hasta 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno
o más grupos alquilo que tienen desde 1 hasta 3 átomos de
carbono.
En el compuesto de fórmula (I), un grupo arilo
es un fenilo sustituido o no sustituido; un grupo heterocíclico es
un heterociclo aromático monocíclico o bicíclico que contiene 1 ó 2
átomos de nitrógeno, o un heterociclo aromático monocíclico o
bicíclico que contiene 1 átomo de oxígeno o azufre.
Ejemplos no limitativos de grupos heterocíclicos
son piridina, furano, tiofeno, quinolina, benzofurano y
benzotiofeno.
Los compuestos de fórmula (I) usados en la
presente invención pueden prepararse según procedimientos
establecidos tal como se describe en el documento WO 02/070468,
estos procedimientos se resumen como referencia en el presente
documento. En general, el proceso se inicia con la reacción de la
fenilendiamina sustituida apropiadamente de fórmula (IV) (esquema
1) que se hace reaccionar con el correspondiente isotiocianato de
fórmula (V a) para dar lugar, respectivamente, a la correspondiente
tiourea de fórmula (III a). Entonces se hacen reaccionar los
compuestos de fórmula (III) con el clorhidrato de imidato apropiado
de fórmula (II) para producir compuestos de fórmula (I).
Esquema
1
Se notifican ejemplos representativos no
limitativos de los compuestos de fórmula (I) de la presente
invención a continuación y en la tabla 1:
-
N-[4-(N-acetamidin)fenil]-N'-pentil-tiourea
(compuesto 1.1)
-
1-guanidinofenil-4-ciclohexil-tiourea
(compuesto 1.2)
-
1-nitroguanidinofenil-4-ciclohexil-tiourea
(compuesto 1.3)
-
N-[4-(N-acetamidin)fenil]-N'-butil-tiourea
(compuesto 1.4)
-
N-[4-(N-acetamidin)fenil]-N'-(3-metil-butil)-tiourea
(compuesto 1.5)
-
N-[4-(N-acetamidin)fenil]-N'-[2-(4-fluorofenil)etil)-tiourea
(compuesto 1.6)
-
N-[4-(N-acetamidin)fenil]-N'-[2-(4-clorofenil)etil)-tiourea
(compuesto 1.7)
R_{5} es siempre H en estos compuestos; los
dos sustituyentes N-H de fenilo están siempre en la
posición para.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I) pueden ser particularmente adecuadas para
la preparación de composiciones farmacéuticas útiles para el
tratamiento de la mucositis, dado que tienen una solubilidad en
agua mejorada en comparación con el compuesto del que se derivan.
Tal como se notifica a continuación, para la prevención y/o el
tratamiento de la mucositis además de las formulaciones orales
habituales tales como comprimidos, cápsulas y pastillas, también
los jarabes, enjuague bucal, geles o emulsiones pueden ser
formulaciones útiles para el tratamiento de esta enfermedad. Además,
una solubilidad en agua considerable es esencial para una
formulación apropiada de formas farmacéuticas para la administración
parenteral, adecuadas para el tratamiento de las formas más graves
de esta enfermedad. Finalmente, una solubilidad en agua mejorada
también puede mejorar la adsorción de las formulaciones orales.
Las sales del compuesto de fórmula (I) se forman
normalmente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) con una
cantidad equimolar o en exceso del ácido apropiado.
Ejemplos representativos no limitativos de las
sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I)
son: clorhidrato, bromhidrato, hidrogenosulfato y sulfato,
metanosulfonato, maleato, fumarato y succinato.
Con el fin de proporcionar ejemplos con relación
al impacto sobre la solubilidad ejercida por diferentes sales
farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula (I), se
notifica la preparación del maleato y del metanosulfonato del
compuesto 1.1 en el presente documento como un ejemplo
representativo no limitativo.
Se suspende 1 g (3,59 mmoles) del compuesto 1.1
en acetato de etilo (30 ml), entonces se añade una disolución de
416 mg (3,59 mmoles) de ácido maleico en metanol (10 ml) con
agitación a temperatura ambiente. Se agita la disolución resultante
a temperatura ambiente durante 10 minutos, entonces se concentra a
vacío, se trata el residuo resultante con una mezcla de acetato de
etilo (10 ml) e isopropil éter (10 ml), se filtra y se seca el
precipitado resultante para producir 1,1 g del maleato.
p.f. 215ºC; IR: 1681, 1622, 1543, 1511.
^{1}H-RMN(DMSO-d_{6}),
ppm: 0,90 (t, 3H, J = 6,2 Hz); 1,31-1,36 (m, 4H);
1,53-1,59 (m, 2H); 2,32 (s, 3H);
3,37-3,48 (m, 2H); 6,06 (s, 2H); 7,25 (d, 2H, J =
8,2); 7,69 (d, 2H, J = 8,2 Hz); 7,94 (m, 1H); 8,48 (sa, 1H); 9,43
(sa, 1H); 9,73 (sa, 1H); 11,1 (s, 1H); 14,3 (s, 1H).
Se prepara esta sal a partir de 1 g de compuesto
1.1 y 0,23 ml (3,59 mmoles) de ácido metanosulfónico usando el
mismo procedimiento que se notificó anteriormente para el
maleato.
IR: 1676, 1627, 1544, 1511.
^{1}H-RMN(DMSO-d_{6}),
ppm: 0,93 (t, 3H, J = 6,0Hz); 1,30-1,38 (m, 4H);
1,51-1,59 (m, 2H); 2,30 (s, 3H); 2,39 (s, 3H);
3,40-3,48 (m, 2H); 7,23 (d, 2H, J = 8,9); 7,69 (d,
2H, J = 8,9 Hz); 8,04 (m, 1H); 8,50 (sa, 1H); 9,43 (sa, 1H); 9,79
(sa, 1H); 11,05 (s, 1H).
Se prepara el clorhidrato del compuesto 1.1 tal
como se notifica en el documento WO 02/070468.
Se notifica la solubilidad en agua, a 25ºC, para
los ejemplos representativos de las sales del compuesto 1.1 en la
tabla a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha demostrado que los compuestos de la
invención inhiben la producción de ERO en leucocito polimorfonuclear
humano (PMNL), inhiben la producción de citocinas, la expresión de
proteínas de la COX-2 e iNOS, tal como se evaluó en
un modelo de rata in vitro, protegen la mucosa y muestran
propiedades de cicatrización de heridas, tal como se evaluó en un
modelo de rata de ulceración de la mucosa gástrica inducida por
indometacina. Finalmente, los compuestos de la invención aumentan
la supervivencia de las células de la cripta, tal como se evaluó en
un modelo de mucositis in vivo en ratones.
Como un ejemplo no limitativo representativo, se
notifican a continuación los datos farmacológicos para el compuesto
1.1.
Antecedentes del ensayo: Uno de los
acontecimientos más importantes implicado en la cascada intracelular
que conduce a la activación de NF-kB es la
generación de estrés oxidativo y el aumento de ERO; la inhibición de
estas especies puede contribuir a reducir el daño directo al ADN y
la posterior muerte de células clonogénicas, y también disminuir la
activación de factores de transcripción. Se evaluó el efecto del
compuesto 1.1 sobre el ensayo de quimioluminiscencia dependiente de
luminol en PMNL humano. Se notifican los datos en la figura 1.
Antecedentes del ensayo: El factor nuclear kB
(NF-kB), un elemento clave en la génesis de la
mucositis, tiene la capacidad de regular por incremento un gran
panel de genes, incluyendo los que dan como resultado la producción
de citocinas proinflamatorias, TNF_{\alpha}, IL-1
e IL-6, que conducen todos a apoptosis y lesión
tisular, y de regular por incremento genes que pueden provocar la
expresión de iNOS y ciclooxigenasa-2. En efecto, la
tercera fase de la mucositis se caracteriza por la amplificación de
la señalización desencadenada por citocinas proinflamatorias. Se
evaluó el efecto del compuesto 1.1 en macrófago peritoneal de rata.
Se notifican los datos en las tablas 1 y 2.
\vskip1.000000\baselineskip
La indometacina induce la formación de lesiones
agudas de la mucosa gástrica. El daño histológico está representado
por necrosis con pérdida del epitelio de superficie, edema de la
submucosa e infiltración de leucocitos. El mecanismo implica un
proceso dependiente de neutrófilos que induce una variedad de
mediadores inflamatorios tales como especies reactivas de oxígeno,
y una acción perjudicial directa por indometacina sobre los procesos
relacionados con la apoptosis y proliferación epitelial. El proceso
de reparación epitelial se debe a la continuidad de las células
epiteliales con células sanas de las fosas gástricas que pueden
migrar a la membrana basal; la reepitelización y la reconstrucción
de la arquitectura de la mucosa están bajo el control de factores de
crecimiento producidos localmente por células regenerativas.
Se evaluó el efecto del compuesto 1.1 en mucosa
gástrica de rata. Se notifican los datos en la figura 2.
Finalmente, se demostró la eficacia in
vivo de los compuestos de la invención en un modelo de mucositis
en ratones.
Se cree que existen entre cuatro y dieciséis
células madres verdaderas en cada cripta del intestino delgado.
También existe una reserva adicional de células clonogénicas que
pueden regenerar la cripta cuando se han destruido todas las
células madres verdaderas. Por tanto, la supervivencia de estas
células clonogénicas es clave para la supervivencia de la cripta y
la restauración de un revestimiento epitelial intacto tras una
lesión citotóxica (sólo es necesario que sobreviva una célula
clonogénica para garantizar la supervivencia de la cripta, y por
tanto el mantenimiento de un epitelio intacto). Pueden usarse
factores de crecimiento y otras moléculas para manipular la
sensibilidad de estas células a agentes citotóxicos, y reducir de
ese modo la gravedad de la mucositis gastrointestinal y bucal. Los
factores administrados antes de una agresión citotóxica pueden
aumentar el número de células clonogénicas (aumentando de ese modo
la probabilidad de supervivencia de clonogenes) o actuar para
detener el ciclo celular en tales células (haciéndolas de ese modo
más resistentes al daño o la muerte). Los factores administrados
tras la agresión pueden iniciar una proliferación o amplificación
de células madre temprana y por tanto acelerar el proceso de
regeneración. Una combinación de ambos protocolos puede
proporcionar una máxima protección al epitelio.
Por tanto, este estudio examinó la eficacia del
compuesto 1.1 para proteger células clonogénicas, y por tanto
criptas, del daño inducido por la radiación. Se sometieron a prueba
los efectos de la administración durante 3 días antes de la
exposición a la radiación.
Se resume el efecto protector en la figura 3 y
se detalla en la tabla 3.
El compuesto 1.1 a 20 mg/kg previno la ausencia
de criptas supervivientes (tal como se observa en el 4% de la
circunferencia en ratón tratado con vehículo), y aumentó el
porcentaje de criptas supervivientes por circunferencia.
Se obtuvieron neutrófilos humanos a partir de
voluntarios sanos. Se anticoaguló la sangre con citrato de Na al
0,38% y se purificaron los neutrófilos según Boyum (Boyum A. Scand J
Clin Invest 1968; 21:77-89). Se logró la
purificación de los neutrófilos mediante centrifugación en gradiente
en Histo-paque a 400 g durante 30 min. Se
suspendieron los neutrófilos resultantes en PBS más CaCl_{2} 0,87
mM, MgCl_{2} 1 mM, se contaron y se diluyeron hasta 2,5 x
10^{6}/ml. Se premezcló la suspensión de neutrófilos con luminol
(5 \muM, final). Se incubó una alícuota de 200 \mul de la
suspensión celular en una placa de 96 pocillos, con los fármacos
durante 10 min. a 37ºC. Se activaron los neutrófilos con
12-miristato-13-acetato
de forbol (PMA) 0,1 \muM y se monitorizó la emisión de luz a
intervalos de 3 min. durante 24 min. en un aparato HTS7000 más
lector de microplacas. Se expresaron los resultados como la
reducción de la señal fluorescente registrada para una célula
activada con PMA solo.
La activación de los neutrófilos con PMA 0,1
\muM indujo un aumento dependiente del tiempo en la luminiscencia
de la señal, con un aumento máximo en un plazo de
10-12 min. La preincubación con el compuesto 1.1
(1-10 \muM) disminuyó de manera dependiente de la
concentración la quimioluminiscencia intensificada por luminol (fase
ascendente, a los 15 min., CI_{50} = 6,4\pm0,6 \muM, fase
estacionaria, a los 24 min., CI_{50} = 2,9\pm0,2 \muM). Pudo
detectarse el efecto inhibidor incluso a la concentración más baja
de 1 \muM (20% de inhibición) y a 30 \muM el compuesto 1.1
inhibió completamente la generación de ERO (no se muestran los
datos). Se ilustran los datos en la figura 1.
Se obtuvieron cultivos de células primarias a
partir de ratas albinas macho (SD, 200-250 g,
Harlan, Italia), tal como se describe en Methods in Enzymology
(Methods in Enzymology, vol. LVIII, páginas
494-506). Se estimularon las células, el día tras
el cultivo en placas, con LPS, 1 \mug/ml o 0,1 \mug/ml tal como
se menciona, durante 24 h. Se añadieron los compuestos 20 min.
antes de la estimulación. Se realizó la estimulación en DMEM,
glucosa 1 g/l, gentamicina 50 \mug/ml. Se recogieron los
sobrenadantes y los lisados celulares y se almacenaron a -80ºC
hasta su uso. Se determinó la cuantificación de citocinas en los
sobrenadantes por medio de kits para ELISA disponibles
comercialmente para TNF\alpha de rata, IL-1\beta
de rata e IL-6 de rata (Amersham).
Análisis de inmunotransferencia de tipo Western
de iNOS y COX-2: se analizaron los lisados celulares
mediante SDS-PAGE. Se transfirieron las proteínas
sobre membranas de PVDF y se saturaron con tampón de bloqueo. Se
incubaron las membranas durante 2 h a TA con los siguientes
anticuerpos: anti-COX-2,
anti-iNOS,
anti-\beta-actina y se incubaron
además con un anticuerpo secundario durante 45 min. a TA. Se realizó
la detección usando ECL (Amersham). Se determinó la cuantificación
mediante análisis de densitometría usando software NIH
Image.
Image.
La activación de macrófagos con LPS 1 \mug/ml
indujo un aumento con respecto al nivel basal en la producción de
citocinas. La preincubación con el compuesto 1.1
(3-100 \muM) disminuyó de manera dependiente de la
concentración las tres citocinas, es decir
IL-1\beta, IL-6 y TNF\alpha. El
compuesto 1.1 en el intervalo de 30-100 \muM
inhibió significativamente la producción de citocinas. Se ilustran
los datos en la tabla 1.
Se realizó la evaluación de un mediador de la
inflamación tal como iNOS y COX-2, en macrófagos
estimulados con LPS 0,1 \mug/ml durante 24 h. El compuesto 1.1,
sometido a prueba a 30 \muM, disminuye significativamente la
expresión de proteínas tanto de iNOS como de COX-2.
Se ilustran los datos en la tabla 2.
Se usaron 20 ratas SD macho
(140-160). Se privó a los animales de alimento pero
no de agua 24 horas antes del experimento. Se indujo úlcera
gástrica en ratas conscientes mediante la administración oral de 10
mg/kg/4 ml de indometacina, suspendida en metilcelulosa al 0,5%. Se
administró el fármaco sometido a prueba durante 30 min. mediante
sonda (v.o.), o durante 15 min. por vía subcutánea (s.c.), antes de
la indometacina.
Cuatro horas tras la administración de
indometacina, se sacrificaron los animales mediante exceso de éter.
Se diseccionó el estómago, se abrió a lo largo de la curvatura
mayor, y un observador que desconocía el tratamiento administrado,
examinó la mucosa. Se midió la extensión de las úlceras con un
binocular 10x equipado con una escala de división de 0,1 mm. Se
presentan los datos como la longitud total de las úlceras por
grupo.
Se dividieron los animales en 4 grupos de 5
animales, y se trataron tal como sigue:
- 1.
- 10 mg/kg de compuesto 1.1, administrado antes de indometacina 10 mg/kg, v.o.
- 2.
- 5 mg/kg de compuesto 1.1, administrado antes de indometacina 10 mg/kg, v.o.
- 3.
- 1 mg/kg de compuesto 1.1, administrado antes de indometacina 10 mg/kg, v.o.
- 4.
- Vehículo, administrado antes de 10 mg/kg de indometacina, v.o.
Se administró el compuesto 1.1 a 1, 5 y 10 mg/kg
antes de la indometacina. En los grupos tratados con vehículo,
todos los animales presentaron úlceras. En los grupos tratados con
el compuesto 1.1, los niveles de animales con úlceras disminuyeron
de manera dependiente de la dosis. Se logró el efecto máximo, es
decir, ningún animal con úlceras, a la dosis más alta (10 mg/kg).
La dosis de 5 mg/kg redujo aproximadamente hasta el 50% la
incidencia de úlcera en ambos protocolos de administración (3/5
animales), y, lo más importante, la extensión de la ulceración se
redujo dramáticamente hasta un 80-90%. La dosis
inferior (1 mg/kg) era eficaz sólo en la administración del
protocolo v.o.
Todos los animales sobrevivieron al tratamiento
y no presentaron ningún efecto adverso obvio.
Se ilustran los datos en la figura 2.
Se usaron 30 ratones BDF1 macho adultos (de
10-12 semanas de edad). Se alojaron los animales
durante 2 semanas en jaulas ventiladas individualmente en un ciclo
de luz:oscuridad de 12 horas para estabilizar el ritmo circadiano.
Se les permitió a los animales consumir alimento y agua a voluntad
durante todo el tiempo.
Se dividieron los animales en 5 grupos de 6
animales, y se trataron tal como sigue:
- 1.
- 20 mg/kg de compuesto 1.1 mediante sonda a las 72, 48 y 24 horas antes de la exposición a rayos X de 13 Gy (cuerpo entero).
- 2.
- 10 mg/kg de compuesto 1.1 mediante sonda a las 72, 48 y 24 horas antes de la exposición a rayos X de 13 Gy (cuerpo entero).
- 3.
- 5 mg/kg de compuesto 1.1 mediante sonda a las 72, 48 y 24 horas antes de la exposición a rayos X de 13 Gy (cuerpo entero).
- 4.
- Vehículo mediante sonda a las 72, 48 y 24 horas antes de la exposición a rayos X de 13 Gy (cuerpo entero).
- 5.
- Controles no irradiados, no tratados.
Se indujo daño intestinal usando una dosis única
de irradiación con rayos X de 13 Gy. Se sacrificaron los animales
cuatro días después de la irradiación. Se extrajo el intestino
delgado y se fijó con fijador de Carnoy antes del procesamiento
para análisis histológico. Se cortaron secciones de 3 \mum y se
tiñeron con hematoxilina y eosina. Eran claramente visibles focos
de regeneración (criptas supervivientes con una o más células
clonogénicas) en las secciones irradiadas. A parte de estos focos,
se desnudó completamente el mesénquima; estos animales
desarrollarán diarrea y morirán debido a la mucositis si se les
permite vivir más de cuatro días.
Para cada animal, se analizaron diez
circunferencias intestinales (60 por grupo), una circunferencia es
equivalente a una longitud dada de intestino y por tanto una unidad
de longitud inicial conveniente. Se puntuó el número de criptas
supervivientes por circunferencia y se determinó el promedio por
grupo. Se puntuaron sólo las criptas que contenían 10 o más células
teñidas fuertemente con hematoxilina y eosina (excluyendo las
células de Paneth) y sólo las circunferencias intactas que no
contenían placas de Peyer (las placas de Peyer influyen tanto en el
número de criptas en una circunferencia normal como en la capacidad
de una cripta de sobrevivir a una agresión).
También se midió la anchura de cripta promedio
(medida en su punto más ancho) con el fin de corregir los errores
de puntuación debidos a la diferencia del tamaño de cripta. La
corrección se aplica así:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se administró el compuesto 1.1 a 5, 10 y 20
mg/kg diarios durante tres días antes de la exposición a la
radiación. En los animales tratados con el vehículo, sobrevivieron
3,5 +/- 1,9 criptas por circunferencia (corte transversal) a la
agresión. En cada grupo tratado con el compuesto 1.1, se aumentaron
los niveles de supervivencia. Se logró la máxima supervivencia en
la dosis más alta (20 mg/kg) en la que sobrevivieron 6,7 +/- 3,0
criptas (aumento del 1,9x). Las dosis inferiores aumentaron la
supervivencia aproximadamente 1,3 veces. Estos niveles de
protección pueden permitir la supervivencia de los animales tras una
dosis de irradiación de otro modo letal (se supone que se minimiza
el daño a la médula ósea) (ambos revisados en Booth y Potten 2001,
JNCI Monogr, 29; 16-20).
Todos los animales sobrevivieron al tratamiento
y no presentaron ningún efecto adverso obvio.
Se ilustran los datos en la tabla 3 y la figura
3.
La vía de administración está regida por las
propiedades físicas del compuesto usado y el tipo de mucositis que
va a tratarse y/o prevenirse. Tal como se trató anteriormente, para
el tratamiento y/o la prevención de la mucositis, los compuestos de
fórmula (I) pueden administrarse como formulaciones orales tales
como comprimidos, cápsulas, pastillas, o como jarabes, enjuague
bucal, geles y emulsiones. Dado que la composición de la invención
también puede usarse para prevenir la mucositis, la administración
de las composiciones debe preceder preferiblemente a la dosis
inicial de la terapia antineoplásica o la radioterapia en al menos
24 horas.
La dosificación particular de los compuestos de
fórmula (I) requerida para prevenir o tratar la mucositis o sus
síntomas, según esta invención, dependerá de la gravedad del estado,
la vía de administración y los factores relacionados que se
decidirán por el médico que trata. Generalmente, las dosis diarias
orales eficaces y aceptadas serán desde aproximadamente 0,5 hasta
500 mg/día (y mas normalmente desde aproximadamente 10 hasta 100
mg/día). Tales dosificaciones se administrarán a un sujeto que lo
necesita desde una hasta aproximadamente tres veces cada día, o más
a menudo según sea necesario, y con una duración suficiente, para
inhibir eficazmente la mucositis.
Pueden prepararse composiciones farmacéuticas
adecuadas de los compuestos de fórmula (I) mediante procedimientos
conocidos en la técnica. Por ejemplo, pueden formularse los
compuestos con excipientes, diluyentes o portadores comunes y
formarse en comprimidos, cápsulas, pastillas, colutorios,
suspensiones o geles.
Ejemplos de excipientes, diluyentes y portadores
que son adecuados para tales formulaciones incluyen pero no se
limitan a: cargas y expansores tales como almidón, lactosa, manitol
y derivados de sílice; agentes aglutinantes tales como
carboximetilcelulosa y otros derivados de celulosa, alginatos,
polivinilpirrolidona.
Pueden añadirse agentes disgregantes tales como
carbonato de calcio o bicarbonato de sodio cuando se requiera.
Pueden usarse lubricantes tales como talco, estearato de calcio y
magnesio o polietilglicoles sólidos para la fabricación de estas
composiciones, dependiendo de las propiedades físicas del compuesto
de fórmula (I) que vaya a formularse.
También pueden formularse los compuestos de la
invención como suspensiones o disoluciones para una administración
oral conveniente o como disoluciones apropiadas para la
administración parenteral, por ejemplo mediante vías intramuscular,
subcutánea o intravenosa. Las composiciones de la invención pueden
estar en forma de un líquido acuoso ligeramente viscoso (gel), que
proporciona un efecto de recubrimiento y de formación de película
sobre las superficies epiteliales tales como, pero sin limitarse a
la mucosa bucal.
Claims (6)
1. El uso de un compuesto de fórmula (I), o su
sal o solvato farmacéuticamente aceptable, para preparar un
medicamento para tratar o prevenir la mucositis inducida por la
terapia del cáncer que comprende quimioterapia y/o
radioterapia:
en el
que:
A es el grupo tiocarboxamida,
R_{1} se selecciona de un grupo alquilo que
tiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono y el grupo amino, no
sustituido o sustituido con el grupo nitro o el grupo metilo,
R_{2} se selecciona independientemente de
hidrógeno, un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 4 átomos de
carbono, un residuo de cicloalcano que tiene desde 5 hasta 7 átomos
de carbono, un grupo arilo, naftilo o heterocíclico, no sustituido
o sustituido con grupos metilo, metoxilo, hidroxilo, amino o
halógeno,
R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente de hidrógeno y un grupo alquilo que tiene desde 1
hasta 3 átomos de carbono,
R_{5} representa uno o dos sustituyentes
seleccionados independientemente de hidrógeno y los grupos metilo,
metoxilo e hidroxilo,
n es un número entero desde 0 hasta 6, y
el grupo amidina está en la posición para o meta
en relación con el grupo "A-NH".
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que, en los compuestos de fórmula (I), R_{1} y R_{2} son
grupos metilo, R_{3} y R_{4} y R_{5} son hidrógeno, n es un
número entero desde 0 hasta 6 y el grupo amidina está en la
posición para en relación con el grupo "A-NH",
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que, en los compuestos de fórmula (I), R_{1} y R_{2} son
grupos metilo, R_{3} y R_{4} y R_{5} son hidrógeno, n es 4 y
el grupo amidina está en la posición para en relación con el grupo
"A-NH", o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo.
4. Un compuesto según se define en cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, para uso en el tratamiento terapéutico
o la prevención de la mucositis inducida por la terapia del cáncer,
que comprende quimioterapia y/o radioterapia.
5. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a
3 y excipientes farmacéuticos, para uso en el tratamiento
terapéutico o la prevención de la mucositis inducida por la terapia
del cáncer, que comprende quimioterapia y/o radioterapia.
6. Una composición farmacéutica para uso de
acuerdo con la reivindicación 5, en la que dicho compuesto es una
sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I)
seleccionada del grupo que consiste en clorhidrato, bromhidrato,
hidrogenosulfato, metanosulfonato, maleato, fumarato y
succinato.
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