ES2353067T3 - Benzo(f)isoindoles como agonistas del receptor ep4. - Google Patents

Abstract

Un agonista de receptor EP4 seleccionado del grupo consistente en: ácido (3-cloro-4-{1,3-dioxo-4,9-bis[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il} fenil)acético; ácido (3-cloro-4-{1-oxo-4,9-bis[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il} fenil)acético; ácido (4-{4-(etiloxi)-1,3-dioxo-9-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il} -3-fluorofenil)acético; ácido (3-cloro-4-{4-(etiloxi)-1,3-dioxo-9-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il} fenil)acético; ácido (3-cloro-4-{4-(etiloxi)-1-oxo-9-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il} fenil)acético; ácido (3-cloro-4-{9-(etiloxi)-1-oxo-4-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il} fenil)acético; ácido (4-{9-(etiloxi)-1-oxo-4-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il} -3-fluorofenil)acético; ácido (4-{4-(etiloxi)-1-oxo-9-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il} -3-fluorofenil)acético; o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Benzo(f)isoindoles como agonistas del receptor EP_{4}.

Esta invención se refiere a derivados de naftaleno, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su empleo en medicina.

Los compuestos de la presente invención son agonistas de receptor EP_{4}.

Una serie de artículos de revisión describen la caracterización y la relevancia terapéutica de los receptores de prostanoides así como los agonistas y antagonistas selectivos usados más comúnmente: Eicosanoids; From Biotechnology to Therapeutic Applications, compilado por Folco, Samuelsson, Maclouf y Velo, Plenum Press, New York, 1996, capítulo 14, 137-154, y Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling, 1996, 14, 83-87, y Prostanoid Receptors, Structure, Properties and Function, S. Narumiya et al., Physiological Reviews 1999, 79(4), 1193-126.

El receptor EP_{4} es un receptor 7-transmembranal y su ligando natural es la prostaglandina PGE_{2}. La PGE_{2} también presenta afinidad hacia los otros receptores EP (tipos EP_{1}, EP_{2} y EP_{3}). Los receptores de prostanoides EP_{4} se encuadran en un grupo de receptores asociados normalmente con la elevación de los niveles de adenosinmonofosfato cíclico (cAMP) intracelulares. El receptor EP_{4} está asociado con la relajación del músculo liso, la presión intraocular, el dolor (en particular el dolor inflamatorio, neuropático y visceral), la inflamación, neuroprotección, diferenciación linfocítica, procesos del metabolismo óseo, actividades alérgicas, inducción del sueño, regulación renal, secreción de moco gástrico o entérico, y secreción duodenal de bicarbonato. El receptor EP_{4} desempeña un papel importante en el cierre del ducto arterial, vasodepresión, inflamación y remodelación ósea, de acuerdo con el artículo de revisión de Narumiya en Prostaglandins & Other Lipid Mediators 2002, 68-69, 557-73.

Diversas publicaciones han demostrado que la PGE_{2} que actúa a través del subtipo de receptor EP_{4}, y antagonistas exclusivos de EP_{4}, pueden regular citocinas inflamatorias después de un estímulo inflamatorio. Takayama et al., en Journal of Biological Chemistry 2002, 277(46), 44147-54, han demostrado que la PGE_{2} modula la inflamación durante enfermedades inflamatorias al suprimir la producción de quimiocinas derivadas de macrófagos a través del receptor EP_{4}. En Bioorganic & Medicinal Chemistry 2002, 10(7), 2103-2110, Maruyama et al. demuestran que el agonista selectivo de receptor EP_{4} (ONO-AE1-437) suprime el TNF-\alpha inducido por LPS en la sangre humana entera, al tiempo que incrementa los niveles de IL-10. Un artículo en Anesthesiology, 2002, 97,170-176, sugiere que un agonista selectivo de receptor EP_{4} (ONO-AE1-329) ha inhibido eficazmente la hiperalgesia mecánica y térmica y las reacciones inflamatorias en la monoartritis aguda y crónica.

Dos artículos independientes de Sakuma et al. en Journal of Bone and Mineral Research 2000, 15(2), 218-227, y de Miyaura et al. en Journal of Biological Chemistry 2000, 275(26), 19819-23, informan de la formación insuficiente de osteoclastos en células cultivadas procedentes de ratones desprovistos por modificación genética (en inglés "knock-out mice") del EP_{4}. Yoshida et al., en Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2002, 99(7), 4580-4585, utilizando ratones desprovistos en cada caso de uno de los subtipos EP de receptores de PGE_{2}, han identificado al EP_{4} como el receptor que interviene en la formación ósea en respuesta a la administración de PGE_{2}. También han demostrado que un agonista selectivo de receptor EP_{4} (ONO-4819) induce de manera consistente la formación ósea en ratones normales. Además, Terai et al., en Bone 2005, 37(4), 555-562, han demostrado que la presencia de un agonista selectivo de receptor EP_{4} (ONO-4819) incrementó la capacidad de inducción ósea de rhBMP-2, una citocina terapéutica que puede inducir la formación ósea.

Investigaciones adicionales de Larsen et al. demuestran que en los efectos de PGE_{2} sobre la secreción en la segunda porción del duodeno humano interviene el receptor EP_{4} (Acta. Physiol. Scand. 2005, 185, 133-140). Se ha demostrado asimismo, que un agonista selectivo de receptor EP_{4} (ONO-AE1-329) puede proteger a ratas frente a la colitis (Nitta et al., en Scandinavian Journal of Immunology 2002, 56(1), 66-75).

Doré et al., en The European Journal of Neuroscience 2005, 22(9), 2199-206, han demostrado que la PGE_{2} puede proteger a neuronas frente a la toxicidad de péptidos beta-amiloides al actuar sobre receptores EP_{2} y EP_{4}. Doré, en Brain Research 2005, 1066(1-2), 71-77, ha demostrado además que un agonista de receptor EP_{4} (ONO-AE1-329) protege de la neurotoxicidad en un modelo agudo de excitotoxicidad en el cerebro.

Woodward et al., en Journal of Lipid Mediators 1993, 6(1-3), 545-53, han hallado que se puede reducir la presión intraocular mediante el empleo de agonistas selectivos de prostanoides. Dos artículos en Investigative Ophthalmology & Visual Science han demostrado que el receptor EP_{4} de prostanoides está expresado en células epiteliales del cristalino humano (Mukhopadhyay et al., 1999, 40(1), 105-12), y sugieren un papel fisiológico para el receptor EP_{4} de prostanoides en la modulación del flujo en la red trabecular del ojo (Hoyng et al., 1999, 40(11), 2622-6).

Se han descrito compuestos que presentan actividad de fijación a receptor EP_{4} en, por ejemplo, los documentos WO98/55468, WO00/18744, WO00/03980, WO00/15608, WO0016760, WO00/21532, EP0855389, EP0985663, WO02/50031, WO02/50032, WO02/50033, WO02/064564, WO03/103604, WO03/077910, WO03/086371,
WO04/037813, WO04/067524, WO04/085430, US04/142969, WO05/021508, WO05/105733, WO05/105732,
WO05/080367, WO05/037812 y WO05/116010.

Rufer et al., en Eur. J. Med. Chem. - Chimica Therapeutica, 1978, 13, 193, han descrito derivados de indoprofeno tales como la sal sódica del ácido [4-(1-oxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]-2-propiónico.

La presente invención provee un agonista de receptor EP_{4} seleccionado del grupo consistente en:

ácido (3-cloro-4-{1,3-dioxo-4,9-bis[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}fenil)acético;

ácido (3-cloro-4-{1-oxo-4,9-bis[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}fenil)acético;

ácido (4-{4-(etiloxi)-1,3-dioxo-9-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}-3-fluorofenil)acético;

ácido (3-cloro-4-{4-(etiloxi)-1,3-dioxo-9-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}fenil)acético;

ácido (3-cloro-4-{4-(etiloxi)-1-oxo-9-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}fenil)acético;

ácido (3-cloro-4-{9-(etiloxi)-1-oxo-4-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}fenil)acético;

ácido (4-{9-(etiloxi)-1-oxo-4-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}-3-fluorofenil)acético;

ácido (4-{4-(etiloxi)-1-oxo-9-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}-3-fluorofenil)acético;

o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo (en lo sucesivo "los compuestos de la invención").

Se entiende por "derivado farmacéuticamente aceptable" cualquier sal, solvato o éster, o sal o solvato, farmacéuticamente aceptables, de dicho éster de los compuestos de la invención, o cualquier otro compuesto que tras ser administrado al destinatario sea capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de la invención o un metabolito o residuo activos del mismo.

Se observará que, para uso farmacéutico, las sales antes mencionadas serán las sales farmacéuticamente aceptables, pero pueden encontrar utilidad otras sales, por ejemplo en la preparación de compuestos de la invención y de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las descritas por Berge, Bighley y Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases farmacéuticamente aceptables, que incluyen bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, férricas, ferrosas, de litio, de magnesio, sales mangánicas, manganosas, de potasio, de sodio, de cinc y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias, y terciarias; de aminas sustituidas, entre ellas aminas sustituidas naturales; y aminas cíclicas. Las bases orgánicas farmacéuticamente aceptables particulares incluyen arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, tris(hidroximetil)aminometano, y similares. También se pueden formar sales a partir de resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo resinas de poliamina.

Se observará que los compuestos de la invención pueden ser producidos in vivo por el metabolismo de un profármaco adecuado. Tales profármacos pueden ser, por ejemplo, ésteres metabólicamente lábiles y fisiológicamente aceptables, de los compuestos de la invención. Se pueden formar éstos por esterificación del grupo ácido carboxílico del compuesto de la invención progenitor con, cuando sea adecuado, protección previa de cualesquiera otros grupos reactivos presentes en la molécula, seguida por desprotección en caso necesario. Los ejemplos de tales ésteres metabólicamente lábiles incluyen ésteres de alquilo C_{1-4}, por ejemplo ésteres metílicos, etílicos o t-butílicos, ésteres de alquenilo C_{3-6}, por ejemplo ésteres alílicos, ésteres de aminoalquilo sustituidos o sin sustituir (por ejemplo ésteres de aminoetilo, de 2-(N,N-dietilamino)etilo, o de 2-(4-morfolino)etilo, o bien ésteres de aciloxialquilo tales como ésteres de aciloximetilo o de 1-aciloxietilo, por ejemplo de pivaloiloximetilo, 1-pivaloiloxietilo, acetoximetilo, 1-acetoxietilo, 1-(1-metoxi-1-metil)etilcarboniloxietilo, 1-benzoiloxietilo, isopropoxicarboniloximetilo, 1-isopropoxicarboniloxietilo, ciclohexil-carboniloximetilo, ésteres de 1-ciclohexilcarboniloxietilo, de ciclohexiloxicarbonil-oximetilo, 1-ciclohexiloxicarboniloxietilo, 1-(4-tetrahidropiraniloxi)carboniloxietilo o de 1-(4-tetrahidropiranil)carboniloxietilo.

Se entenderá que la presente invención incluye todos los isómeros de los compuestos de la invención y sus derivados farmacéuticamente aceptables, entre ellos todas las formas geométricas, tautómeras y ópticas, y mezclas de las mismas (por ejemplo, mezclas racémicas).

Al estar los compuestos de la presente invención destinados al uso en composiciones farmacéuticas, se entenderá que se proporcionan todos ellos en forma sustancialmente pura, por ejemplo con una pureza de al menos 50%, más adecuadamente con una pureza de al menos 75%, y preferiblemente con una pureza de al menos 95% (los porcentajes están expresados en peso/peso). Las preparaciones impuras de los compuestos de la invención pueden emplearse para preparar las formas más puras utilizadas en las composiciones farmacéuticas. Aunque la pureza de los compuestos intermedios de la presente invención es menos crítica, se entenderá fácilmente que se prefiere la forma sustancialmente pura del mismo modo que en el caso de los compuestos de la invención. Preferiblemente, siempre que sea posible, los compuestos de la presente invención se obtienen en forma cristalina.

Cuando algunos de los compuestos de la presente invención se hacen cristalizar o se recristalizan en el seno de disolventes orgánicos, el disolvente de cristalización puede estar presente en el producto cristalino. Esta invención incluye dentro de su alcance tales solvatos. Análogamente, algunos de los compuestos de esta invención pueden ser cristalizados o recristalizados en el seno de disolventes que contengan agua. En tales casos puede formarse agua de hidratación. Esta invención incluye dentro de su alcance los hidratos estequiométricos así como compuestos con cantidades variables de agua, que se pueden producir mediante procedimientos tales como la liofilización. Además, diferentes condiciones de cristalización pueden llevar a la formación de diferentes formas polimórficas de productos cristalinos. Esta invención incluye dentro de su alcance todas las formas polimórficas de los compuestos de la invención.

La presente invención incluye también dentro de su alcance todos los compuestos de la invención marcados con isótopos. Tales compuestos son idénticos a los enumerados en la lista de compuestos de la invención, salvo en que uno o más átomos de los mismos han sido reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico distintos de la masa atómica o el número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados en compuestos de la invención y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyen isótopos de hidrógeno, de carbono, de nitrógeno, de oxígeno, de flúor y de cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 18F y 36Cl.

Los compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo aquellos en los cuales se han incorporado isótopos radiactivos tales como 3H, 14C, son útiles en ensayos de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Se prefieren particularmente los isótopos tritio, es decir 3H, y carbono-14, es decir, 14C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Los isótopos 11C y 18F son particularmente útiles en PET (siglas inglesas de tomografía de emisión de positrones), y son útiles en la formación de imágenes del cerebro. La sustitución adicional con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas producidas por una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una mayor semivida in vivo o menor necesidad de dosis y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Las compuestos de la invención marcados con isótopos se pueden preparar realizando los procedimientos sintéticos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos que se exponen a continuación, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos por, en su lugar, un reactivo marcado con isótopos fácilmente disponible.

Los compuestos de la invención son agonistas de receptor EP_{4} y por lo tanto pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades en que intervenga el receptor EP_{4}.

En particular, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento del dolor, por ejemplo el dolor articular crónico (por ejemplo la artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa y artritis juvenil) con inclusión de la propiedad de modificación de la enfermedad y la conservación de la estructura de la articulación; dolor musculoesquelético; dolor lumbar y cervical; torceduras y esguinces; el dolor neuropático; dolor mantenido por el simpático; miositis; dolor asociado a cáncer y fibromialgia; dolor asociado con migraña; dolor asociado con gripe u otras infecciones víricas tales como el resfriado común; fiebre reumática; dolor asociado con trastornos funcionales del intestino tales como dispepsia sin úlcera, dolor de pecho no cardíaco y síndrome del intestino irritable; dolor asociado a isquemia de miocardio; dolor postoperatorio; dolor de cabeza; dolor de muelas y disme-
norrea.

Los compuestos de la invención pueden ser particularmente útiles en el tratamiento del dolor neuropático y de los síntomas asociados con el mismo. Los síndromes del dolor neuropático incluyen: neuropatía diabética; ciática; dolor lumbar no específico; dolor de esclerosis múltiple; fibromialgia; neuropatía relacionada con VIH; neuralgia posherpética; neuralgia del trigémino; y dolor debido a un traumatismo físico, amputación, cáncer, toxinas o afecciones inflamatorias crónicas. Los síntomas del dolor neuropático incluyen dolor punzante y lancinante espontáneo, o dolor urente continuo. Además, se incluye el dolor asociado con sensaciones normalmente no dolorosas tales como "hormigueo" (parestesias y disestesias), una mayor sensibilidad al tacto (hiperestesia), sensación dolorosa después de un estímulo inocuo (alodinia dinámica, estática o térmica), mayor sensibilidad a estímulos nocivos (hiperalgesia térmica, al frío o mecánica), sensación de dolor continuada después de la eliminación del estímulo (hiperpatía) o una ausencia o déficit en vías sensoriales selectivas (hipoalgesia).

Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de la inflamación, por ejemplo en el tratamiento de afecciones cutáneas (por ejemplo dermatitis solar, quemaduras, eczema, dermatitis, psoriasis); enfermedades oftálmicas tales como glaucoma, retinitis, retinopatías, uveítis y de lesiones agudas en el tejido ocular (por ejemplo conjuntivitis); trastornos pulmonares (por ejemplo asma, bronquitis, enfisema, rinitis alérgica, síndrome de dificultad respiratoria, neumopatía de los avicultores, neumopatía del agricultor, EPOC); trastornos del tubo digestivo (por ejemplo aftas, enfermedad de Crohn, gastritis atópica, gastritis varialoforme, colitis ulcerosa, celiaquía, ileítis regional, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de reflujo gastrointestinal, diarrea, estreñimiento); trasplante de órganos; otras afecciones con un componente inflamatorio, tales como enfermedad vascular, migraña, panarteritis nudosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, esclerodoma, miastenia grave, esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behçet, polimiositis, gingivitis, isquemia de miocardio, pirexia, lupus eritematoso sistémico, polimiositis, tendinitis, bursitis y síndrome de
Sjögren.

Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades inmunológicas tales como enfermedades autoinmunitarias, enfermedades de deficiencia inmunológica o transplante de órganos. Los compuestos de la invención también pueden ser eficaces para aumentar la latencia de la infección por el VIH.

Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades por una activación plaquetaria excesiva o indeseada, tales como claudicación intermitente, angina inestable, accidente cerebrovascular, y síndrome coronario agudo (por ejemplo enfermedades vasculares oclusivas).

Los compuestos de la invención también pueden ser útiles como fármacos con acción diurética, o bien pueden ser útiles para tratar el síndrome de vejiga hiperactiva.

Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de la impotencia o la disfunción eréc-
til.

Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades óseas caracterizadas por un metabolismo o resorción óseos anormales tales como la osteoporosis (especialmente la osteoporosis posmenopáusica), la hipercalcemia, el hiperparatiroidismo, enfermedades óseas de Paget, osteólisis, hipercalcemia de tumores malignos con o sin metástasis ósea, artritis reumatoide, periodontitis, artrosis, ostealgia, osteopenia, calculosis, litiasis (especialmente urolitiasis), gota y espondiloartritis anquilosante, tendinitis y bursitis.

Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en la remodelación ósea y/o la promoción de generación ósea y/o en la promoción de la curación de fracturas.

Los compuestos de la invención también pueden ser útiles para atenuar los efectos secundarios hemodinámicos de los AINE e inhibidores de la COX-2.

Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como hipertensión arterial o isquemia de miocardio; insuficiencia venosa funcional u orgánica; tratamiento varicoso; hemorroides y estados de choque asociados con un descenso acusado de la presión arterial (por ejemplo choque septicémico).

Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y de la neurodegeneración tales como la demencia, en particular la demencia degenerativa (que incluye la demencia senil, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Pick, la corea de Huntington, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, la esclerosis lateral amiotrófica (ALS por sus siglas en inglés), la enfermedad de las neuronas motoras); la demencia vascular (que incluye la demencia multi-infarto); así como la demencia asociada a lesiones que ocupan el espacio intracraneal; traumatismos; infecciones y afecciones relacionadas (que incluyen la infección por VIH); el metabolismo; toxinas; anoxia y deficiencia vitamínica; y deterioro cognitivo leve asociado con el envejecimiento, en particularmente pérdida de memoria asociada con la edad.

Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos neurológicos, y pueden ser útiles como agentes neuroprotectores. Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de la neurodegeneración posterior a accidentes cerebrovasculares, paro cardíaco, bypass pulmonar, lesión cerebral traumática, lesión de la médula ósea o similares.

Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de complicaciones de la diabetes de tipo 1 (por ejemplo microangiopatía diabética, retinopatía diabética, nefropatía diabética, degeneración macular, glaucoma), síndrome nefrótico, anemia aplásica, uveítis, enfermedad de Kawasaki y sarcoidosis.

Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de la disfunción renal (nefritis, en particular glomerulonefritis mesangial proliferativa, síndrome nefrítico), la disfunción hepática (hepatitis, cirrosis), y la disfunción gastrointestinal (diarrea).

Debe entenderse que las referencias a tratamiento incluyen tanto el tratamiento de síntomas confirmados como el tratamiento profiláctico.

De acuerdo con otra realización de la invención, se provee un compuesto de la invención o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en medicina humana o veterinaria.

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De acuerdo con otra realización de la invención, se provee un compuesto de la invención o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de una afección en la cual interviene la acción, o la falta de acción, de PGE_{2} en receptores EP_{4}.

De acuerdo con otra realización de la invención, se provee un método de tratamiento de un individuo humano o animal que padece una afección en la que interviene la acción, o la pérdida de acción, de PGE_{2} en los receptores EP_{4}, que comprende administrar a dicho individuo una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o de un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.

De acuerdo con otra realización de la invención, se provee un método de tratamiento de un individuo humano o animal que padece un dolor, trastorno inflamatorio, inmunológico, óseo, neurodegenerativo o renal, método que comprende administrar a dicho individuo una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o de un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.

De acuerdo con otra realización de la invención, se provee el uso de un compuesto de la invención o de un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección en la cual interviene la acción de la PGE_{2} en receptores EP_{4}.

De acuerdo con otra realización de la invención, se provee el uso de un compuesto de la invención o de un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una afección tal como un dolor, trastorno inflamatorio, inmunológico, óseo, neurodegenerativo o renal.

Los compuestos de la invención y sus derivados farmacéuticamente aceptables se administran de modo conveniente en forma de composiciones farmacéuticas. De modo conveniente, dichas composiciones se pueden presentar para su uso de manera convencional en mezcla con uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente aceptables.

Así, en otro aspecto de la invención, se provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, adaptada para uso en medicina humana o veteri-
naria.

Si bien es posible que los compuestos de la invención o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos sean administrados en forma del compuesto químico tal cual, es preferible presentarlo en forma de una formulación farmacéutica. Las formulaciones de la presente invención comprenden los compuestos de la invención o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con uno o más vehículos o diluyentes aceptables para ellos, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. El vehículo o vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no ser perjudiciales para el destinatario de la
misma.

Las formulaciones incluyen aquellas que son adecuadas para la administración por vía oral, vía parenteral (que incluye la subcutánea, por ejemplo por inyección o comprimido de liberación lenta, intradérmica, intratecal, intramuscular, por ejemplo por liberación lenta e intravenosa), vía rectal y vía tópica (que incluye la dérmica, bucal y sublingual), aunque la vía más adecuada dependerá, por ejemplo, del cuadro y el trastorno del receptor. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en una forma de dosificación unitaria y se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Todos los métodos incluyen el paso de asociar el compuesto de la invención o una sal por adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo (el "ingrediente activo") con el vehículo que está constituido por uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan poniendo en contacto íntimo y uniforme el ingrediente activo con vehículos líquidos o con vehículos sólidos finamente divididos, o con ambos, y después, en caso necesario, dando forma al producto para convertirlo en la formulación deseada.

Las formulaciones de la presente invención que son adecuadas para administración oral pueden presentarse en forma de unidades discretas tales como cápsulas, obleas o comprimidos (por ejemplo comprimidos masticables, en particular para administración pediátrica) que contienen, cada una, una cantidad predeterminada del ingrediente activo; en forma de polvo o gránulos; en forma de una disolución o suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o en forma de emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El principio activo también se puede presentar como un bolo, electuario o pasta.

Se puede preparar un comprimido por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos también se pueden preparar prensando en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma suelta tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados se pueden preparar moldeando una mezcla de polvo del compuesto humedecido con un diluyente líquido inerte, en una máquina adecuada. Opcionalmente, se pueden revestir o ranurar los comprimidos, y se pueden formular de manera que proporcionen una liberación lenta o controlada del ingrediente activo contenido en los mismos.

Las formulaciones para la administración por vía parenteral incluyen disoluciones estériles para inyección, acuosas y no acuosas, que pueden contener antioxidantes, tampones, agentes bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del destinatario pretendido; y suspensiones estériles, acuosas y no acuosas, que pueden incluir agentes suspensionantes y agentes espesantes. Se pueden presentar las formulaciones en envases de dosis unitaria o en envases multidosis, por ejemplo ampollas soldadas y viales, y se pueden conservar en estado liofilizado, que requiera sólo la adición de un vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para preparaciones inyectables, inmediatamente antes de su uso. Las disoluciones y suspensiones extemporáneas para inyección se pueden preparar a partir de polvos, gránulos, y comprimidos estériles del tipo antes descrito.

Las formulaciones para administración rectal se pueden presentar como un supositorio con los vehículos habituales tales como manteca de cacao, grasa hidrogenada o polietilenglicol.

Las formulaciones para administración tópica en la boca, por ejemplo por vía bucal o sublingual, incluyen pastillas para chupar que comprenden el ingrediente activo en una base con sabor, tal como sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.

Los compuestos de la invención también se pueden formular como preparaciones de liberación lenta. Estas formulaciones de actuación prolongada pueden administrarse por implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o por vía intramuscular) o por inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, en forma de una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o en forma de derivados poco solubles, por ejemplo como una sal poco
soluble.

Además de los ingredientes mencionados anteriormente de forma particular, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica que guarden relación con el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo los adecuados para la administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.

Los compuestos de receptor EP_{4} para uso en la presente invención pueden ser empleados en combinación con otros agentes terapéuticos, por ejemplo inhibidores de COX-2 tales como celecoxib, rofecoxib, valdecoxib o parecoxib; inhibidores de la 5-lipoxigenasa; analgésicos tales como paracetamol; AINEs tales como diclofenaco, indometacina, nabumetona, naproxeno o ibuprofeno; antagonistas de receptores de leucotrienos; FARMEs tales como metotrexato; bloqueantes de los canales de sodio, tales como lamotrigina; antagonistas del canal del calcio de tipo N; moduladores del receptor de NMDA, tales como antagonistas de receptor de glicina; gabapentina, pregabalina y compuestos relacionados; antidepresivos tricíclicos tales como amitriptilina; fármacos antiepilépticos estabilizadores neuronales; inhibidores de la captación monoaminérgica tales como venlafaxina; analgésicos opiáceos; anestésicos locales; agonistas de 5HT_{1} tales como triptanos, por ejemplo sumatriptán, naratriptán, zolmitriptán, eletriptán, frovatriptán, almotriptán o rizatriptán; ligandos de receptor EP_{1}; ligandos de receptor EP_{2}; ligandos de receptor EP_{3}; antagonistas de EP_{1}; antagonistas de EP_{2} y antagonistas de EP_{3}; agonistas de receptores de cannabinoides; antagonistas de VR1. Cuando los compuestos se usan en combinación con otros agentes terapéuticos, los compuestos se pueden administrar de manera secuencial o simultánea por cualquier vía conveniente.

De esta manera, la invención provee, en otra realización, una combinación que comprende un compuesto de la invención o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un agente o agentes terapéuticos adicio-
nales.

Las combinaciones mencionadas anteriormente se pueden presentar convenientemente para el uso en forma de una formulación farmacéutica, y de esta manera las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación tal como se ha definido anteriormente junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable constituyen otro aspecto de la invención. Los componentes individuales de tales combinaciones pueden ser administrados de manera secuencial o simultánea en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas.

Cuando un compuesto de la invención, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, se utiliza en combinación con un segundo agente terapéutico activo contra la misma enfermedad, la dosis de cada compuesto puede ser diferente de la empleada cuando el compuesto se utiliza por sí solo. Los especialistas en la técnica apreciarán fácilmente las dosis adecuadas.

Una dosis diaria propuesta de un compuesto de la invención o de un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de un ser humano se sitúa en 0,001 a 30 mg por kg de peso corporal y día, y más particularmente en 0,1 a 3 mg por kg de peso corporal y día, calculado como ácido libre, que puede ser administrada en forma de una dosis única o fraccionada, por ejemplo de una a cuatro veces al día. El intervalo de dosis para un ser humano adulto se sitúa, en general, en 0,1 a 1000 mg/día, por ejemplo 10 a 800 mg/día, preferiblemente 10 a 200 mg/día, calculados como ácido libre.

El determinar la cantidad exacta de los compuestos de la invención administrada a un individuo, en particular un paciente humano, será responsabilidad del médico que le atiende. Sin embargo, las dosis empleada dependerá de diversos factores, entre ellos la edad y sexo del paciente, la afección concreta que está siendo tratada y su gravedad, la vía de administración, y cualquier posible terapia combinada que se pueda estar siguiendo.

Los compuestos de la invención se pueden preparar según los Esquemas 1, 2 y 3 siguientes, en los cuales son denominados de manera general como "Formula (I)".

Esquema 1

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1

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(i) R'-Br, K_{2}CO_{3}, (CH_{3})_{2}CO; (ii) NaOH, EtOH; (iii) DMAP, CH_{3}CO_{2}H; (iv) BBr_{3}, DCM; (v) DMF, Na_{2}CO_{3}, trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo; (vi) CH_{3}CO_{2}H, HCl 2N (1:1); (vii) NaBH_{4}, THF; (viii) TFA, Et_{3}SiH; (en donde R' y R'' representan un grupo protector adecuado tal como -CH_{2}Ph; R^{3} representa cloro; y R^{4} representa alquilo C_{1-6}).

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Esquema 2

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2

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(i) R'-Br, K_{2}CO_{3}, (CH_{3})_{2}CO; (ii) R''-Br, K_{2}CO_{3}, (CH_{3})_{2}CO; (iii) EtOH, NaOH 2N; (iv) DMAP, CH_{3}CO_{2}H; (v) Pd/C, H_{2}; (vi) DMF, Na_{2}CO_{3}, trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo; (vii) CH_{3}CO_{2}H, HCl 2N (1:1); (viii) NaBH_{4}, THF/EtOH; (ix) TFA, Et_{3}SiH; (x) HCl 2N, CH_{3}CO_{2}H (en donde R' y R'' representan un grupo protector adecuado, tal como -CH_{2}Ph, o un grupo alquilo C_{1-4}; R^{3} representa fluoro; y R^{4} representa alquilo C_{1-6}).

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Esquema 3

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3

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(i) Etl, K_{2}CO_{3}, (CH_{3})_{2}CO; (ii) DMF, Na_{2}CO_{3}, trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo; (iii) CH_{3}CO_{2}H, HCl 2N (1:1); (iv) NaBH_{4}, THF/EtOH; (v) TFA, Et_{3}SiH; (vi) NaOH 2N:EtOH (1:1) (en donde R' representa alquilo C_{1-4}; R^{3} representa Cl; y R^{4} representa alquilo C_{1-6}).

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Los compuestos de fórmula (2a) se pueden preparar según el Esquema 4 siguiente:

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Esquema 4

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4

(i) N-Clorosuccinimida.

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Los compuestos de fórmula (2b) se pueden preparar según el Esquema 5 siguiente:

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Esquema 5

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5

(i) NaH, DMF seca; (ii) NH_{4}CO_{2}H, EtOH, Pd/C.

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El compuesto (1) se puede preparar según el método descrito en la solicitud de patente internacional con número de publicación WO 02/064564.

Los compuestos de fórmula (A) están disponibles comercialmente, o bien pueden ser preparados según métodos conocidos en la técnica (por ejemplo, el 3,4-difluoronitrobenceno puede ser adquirido de Sigma-Aldrich Co.
Ltd.).

Los compuestos de fórmula (B) están disponibles comercialmente, o bien pueden ser preparados según métodos conocidos en la técnica (por ejemplo, el malonato de benciletilo puede ser adquirido de Sigma-Aldrich Co. Ltd.).

Los compuestos de fórmula (D) están disponibles comercialmente, o bien pueden ser preparados según métodos conocidos en la técnica (por ejemplo, el 4-aminofenilacetato de etilo puede ser adquirido de Avocado Research).

Las siguientes Descripciones y Ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la invención. Las Descripciones se refieren a compuestos intermedios.

Abreviaturas

DCM

Diclorometano

DMAP

4-(Dimetilamino)piridina

DMF

Dimetilformamida

EtOH

Etanol

2N HCl

Ácido clorhídrico 2 Normal

LC/MS

Cromatografía líquida/Espectroscopía de masas

MDAP

Autopreparación dirigida por masa

MeOH

Metanol

NaOH

Hidróxido sódico

TFA

Ácido trifluoroacético

THF

Tetrahidrofurano.

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Procedimientos analíticos CL/EM Columna

Waters Atlantis (4,6 mm x 50 mm). Tamaño de partícula de la fase estacionaria, 3 \mum.

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Disolventes

A:

Disolvente acuoso = Agua + ácido fórmico al 0,05%

B:

Disolvente orgánico = Acetonitrilo + ácido fórmico al 0,05%

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Método

7

\bullet

Caudal, 3 ml/minuto

\bullet

Volumen de inyección, 5 \mul.

\bullet

Temperatura de columna, 30ºC.

\bullet

Intervalo de detección UV, de 220 a 330 nm.

Todos los tiempos de retención se miden en minutos.

Técnicas de purificación

La purificación de los Ejemplos se puede llevar a cabo por métodos convencionales tales como cromatografía y/o recristalización, utilizando disolventes adecuados. Los métodos cromatográficos incluyen cromatografía en columna, cromatografía flash, HPLC (cromatografía líquida de altas prestaciones), SFC (cromatografía con fluido supercrítico), y MDAP (autopreparación dirigida por masa). El término "Biotage", cuando se usa en el presente documento, se refiere a cartuchos de gel de sílice pre-cargados que están disponibles comercialmente.

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Autopreparación dirigida por masa (MDAP) Columna

Waters Atlantis: 19 mm x 100 mm (pequeña escala); y 30 mm x 100 mm (gran escala).

Tamaño de partícula de la fase estacionaria, 5 \mum.

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Disolventes

A:

disolvente acuoso = Agua + ácido fórmico al 0,1%

B:

disolvente orgánico = Acetonitrilo + ácido fórmico al 0,1%

\quad

Disolvente auxiliar = Metanol : agua 80:20

\quad

Disolvente para aclarado de la aguja = Metanol.

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Métodos

Se emplearon cinco métodos dependiendo del tiempo de retención analítico del compuesto de interés:

(1)

Escala grande/pequeña 1,0-1,5 = 5-30% de B

(2)

Escala grande/pequeña 1,5-2,2 = 15-55% de B

(3)

Escala grande/pequeña 2,2-2,9 = 30-85% de B

(4)

Escala grande/pequeña 2,9-3,6 = 50-99% de B

(5)

Escala grande/pequeña 3,6-5,0 = 80-99% de B

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\quad

MDP (gradiente somero) 1,5-1,9 = 13-29% de B

\quad

MDP (gradiente somero) 1,9-2,3 = 25-41% de B

\quad

MDP (gradiente somero) 2,3-2,6 = 37-53% de B

\quad

MDP (gradiente somero) 2,6-3,1 = 49-65% de B

\quad

MDP (gradiente somero) 3,1-3,6 = 61-77% de B

\quad

MDP (gradiente somero) 3,6-4,0 = 73-99% de B

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Tiempo de análisis 13,5 minutos, que comprende un gradiente de 10 minutos seguido de un lavado de la columna durante 3,5 minutos y una etapa de re-equilibrado.

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Caudal

20 ml/minuto (escala pequeña) ó 40 ml/minuto (escala grande).

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Descripción 1

1,4-bis[(Fenilmetil)oxi]-2,3-naftalenodicarboxilato de dietilo

11

Se añadió bromuro de bencilo (2,95 ml, 24,7 mmol) a una disolución agitada de 1,4-dihidroxi-2,3-naftalenodicarboxilato de dietilo (3 g, 9,87 mmol) y carbonato potásico (3,40 g, 24,7 mmol) en acetona (100 ml). Se hizo refluir la mezcla de reacción durante 18 horas bajo una atmósfera de argón. Se evaporó la mezcla resultante, y se trituró con agua la mezcla de reacción. Se recuperó por filtración el sólido de color bronce resultante, se lavó con agua, y se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (5,23 g, 10,8 mmol). LC/MS: Rt = 4,13, [MH]^{+} 485.

Descripción 2

Ácido 1,4-bis[(fenilmetil)oxi]-2,3-naftalenodicarboxílico

12

Se hizo refluir durante 2 horas una mezcla de 1,4-bis[(fenilmetil)oxi]-2,3-naftalenodicarboxilato de dietilo (4,78 g, 9,88 mmol), etanol (75 ml), y disolución acuosa 2N de hidróxido sódico (75 ml). Se enfrió la mezcla de reacción, y se evaporó. Se acidificó con HCl (2N), y el sólido de color crema resultante fue recuperado por filtración y lavado con agua. Se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (3,79 g, 8,86 mmol). LC/MS: Rt = 3,15, [MH]^{-}
427.

Descripción 3

(4-Amino-3-clorofenil)acetato de etilo

13

\newpage

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Se disolvió 4-aminofenilacetato de etilo (20 g, 112 mmol) en cloroformo (300 ml) y se trató con N-clorosuccinimida (14,92 g, 112 mmol) y se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente bajo argón. Se lavó la mezcla de reacción con agua y con salmuera, y se secó sobre sulfato magnésico. Se evaporó hasta dejar un aceite de color pardo, que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo (0-45%) en hexano para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite anaranjado (10,12 g, 47,4 mmol). LC/MS: Rt = 2,59, [MH]^{+}
214.

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Descripción 4

(3-Cloro-4-{1,3-dioxo-4,9-bis[(fenilmetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}fenil)acetato de etilo

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14

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Se calentó a 120ºC durante 18 horas una mezcla de ácido 1,4-bis[(fenilmetil)oxi]-2,3-naftalenodicarboxílico (5,0 g, 11,68 mmol), (4-amino-3-clorofenil)acetato de etilo (4,74 g, 22,2 mmol) y DMAP (0,427 g, 3,59 mmol) en ácido acético (20 ml). Se añadió agua a la mezcla, y se recuperó por filtración el sólido de color pardo resultante, y se lavó con agua. Después se trituró con éter para proporcionar un sólido de color crema, que fue recuperado por filtración y secado en estufa de vacío (5,34 g, 8,83 mmol). LC/MS: Rt = 4,15, [MH]^{+} 606.

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Descripción 5

[3-Cloro-4-(4,9-dihidroxi-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]acetato de etilo

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15

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A una disolución de (3-cloro-4-{1,3-dioxo-4,9-bis[(fenilmetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}fenil)acetato de etilo (0,505 g, 0,84 mmol) en DCM (30 ml), enfriada hasta -78ºC bajo una atmósfera de argón, se añadió gota a gota tribromuro de boro (0,24 ml, 2,50 mmol). Se agitó a -78ºC durante 25 minutos. Se desactivó la mezcla de reacción con agua, y se calentó hasta la temperatura ambiente. Se extrajo dos veces con DCM, empleando una frita hidrófoba. Se evaporó la fase orgánica para proporcionar un sólido anaranjado. La trituración en caliente con DCM proporcionó un sólido amarillo que fue recuperado por filtración (0,189 g, 0,44 mmol, 53%). El filtrado se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo (0-70%) en hexano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,035 g, 0,082 mmol). LC/MS: Rt = 3,22, [MH]^{+}
426.

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Descripción 6

(3-Cloro-4-{1,3-dioxo-4,9-bis[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}fenil)acetato de etilo

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16

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A una disolución de [3-cloro-4-(4,9-dihidroxi-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]acetato de etilo (0,30 g, 0,71 mmol) en DMF (3 ml), se añadió carbonato sódico (0,299 g, 2,82 mmol) seguido de trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (0,490 g, 2,12 mmol). Se agitó el conjunto a temperatura ambiente durante 21 horas. Se añadió a la reacción más carbonato sódico (0,11 g, 1,06 mmol) y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (0,246 g, 1,06 mmol), para llevarla a término. Después se calentó a 50ºC durante 2,5 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, con agitación rápida. Después se recuperó por filtración el sólido de color bronce resultante, se lavó con agua, y se secó en estufa de vacío para proporcionar el compuesto del título (0,377 g, 0,64 mmol). LC/MS: Rt = 3,98, [MH]^{+} 590.

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Ejemplo 1

Ácido (3-cloro-4-{1,3-dioxo-4,9-bis[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}fenil)acético

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17

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Se calentó a 100ºC durante 5 horas (3-cloro-4-{1,3-dioxo-4,9-bis[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]
isoindol-2-il}fenil)acetato de etilo (0,375 g, 0,64 mmol) en una mezcla 1:1 de ácido acético : ácido clorhídrico acuoso 2N (20 ml). Se enfrió hasta temperatura ambiente la reacción. Tras añadir agua, se recuperó por filtración el sólido blanco resultante, y se lavó con agua (0,315 g, 0,56 mmol). LC/MS: Rt = 3,57, [MH]^{+} 562.

Descripción 7

Ácido (3-cloro-4-{1-hidroxi-3-oxo-4,9-bis[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2il}fenil)acético

18

A una disolución de ácido (3-cloro-4-{1,3-dioxo-4,9-bis[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}fenil)acético (0,250 g, 0,45 mmol) en etanol (10 ml) y tetrahidrofurano (20 ml), se añadió borohidruro de sodio (0,059 g, 1,56 mmol) en porciones. Se realizó otra adición de borohidruro de sodio (0,059 g, 1,56 mmol), y se continuó agitando durante 10 minutos. Se evaporó la mezcla, y después se desactivó con una disolución acuosa saturada de cloruro amónico hasta que la mezcla estuvo a pH 7. Se extrajo dos veces con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó para proporcionar el producto bruto (0,235 g, 0,42 mmol). LC/MS: Rt = 3,28, [MH]^{+} 564.

Ejemplo 2

Ácido (3-cloro-4-{1-oxo-4,9-bis[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}fenil)acético

19

A una disolución de ácido (3-cloro-4-{1-hidroxi-3-oxo-4,9-bis[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}fenil)acético (0,235 g, 0,42 mmol) en ácido trifluoroacético (5 ml), enfriada a 0ºC, se añadió trietilsilano (0,1 ml, 0,63 mmol). Se continuó agitando a 0ºC durante 5 minutos, y después se evaporó la mezcla. La mezcla bruta se purificó mediante MDAP. Se evaporaron las fracciones puras para proporcionar un sólido blanco. Este se trituró con éter, y se recuperó por filtración el sólido blanco resultante (0,008 g, 0,015 mmol). LC/MS: Rt = 3,49, [MH]^{+} 548.

Descripción 8

1-(Etiloxi)-4-hidroxi-2,3-naftalenodicarboxilato de dietilo

20

Se añadió bromoetano (0,359 g, 3,29 mmol) a una disolución agitada de 1,4-dihidroxi-2,3-naftalenodicarboxilato de dietilo (1 g, 3,29 mmol) y carbonato potásico (0,454 g, 3,29 mmol) en acetona (25 ml). Se hizo refluir la mezcla de reacción durante 24 horas bajo una atmósfera de argón. Se evaporó la mezcla resultante, y por dos veces se distribuyó el residuo entre acetato de etilo y agua. Se lavaron con agua las fases orgánicas combinadas, y se secaron sobre sulfato magnésico. El aceite anaranjado se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo (0-10%) en hexano, para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite transparente (0,661 g, 1,99 mmol). LC/MS: Rt = 3,63, [MH]^{+} 331.

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Descripción 9

1-(Etiloxi)-4-[(fenilmetil)oxi]-2,3-naftalenodicarboxilato de dietilo

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21

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Se añadió bromuro de bencilo (1,32 ml, 11,1 mmol) a una disolución agitada de 1-(etiloxi)-4-hidroxi-2,3-naftalenodicarboxilato de dietilo (2,45 g, 7,38 mmol) y carbonato potásico (1,53 g, 11,1 mmol) en acetona (50 ml). Se hizo refluir la mezcla de reacción durante 1 hora bajo una atmósfera de argón. Se evaporó la mezcla resultante, y por dos veces se distribuyó el residuo entre acetato de etilo y salmuera. Se lavaron con agua las fases orgánicas combinadas, y se secaron sobre sulfato magnésico. El aceite transparente se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo (0-40%) en hexano, para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite transparente (3,05 g, 7,23 mmol). LC/MS: Rt = 3,77, [MH]^{+} 423.

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Descripción 10

Ácido 1-(etiloxi)-4-[(fenilmetil)oxi]-2,3-naftalenodicarboxílico

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22

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Se hizo refluir durante 3 horas una mezcla de 1-(etiloxi)-4[(fenilmetil)oxi]-2,3-naftalenodicarboxilato de dietilo (3,05 g, 7,23 mmol), etanol (30 ml), y disolución acuosa 2N de hidróxido sódico (35 ml). Se enfrió la mezcla de reacción, y se evaporó. Se acidificó con HCl (2N) y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, y se evaporó el disolvente para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,55 g, 6,97 mol). LC/MS: Rt = 2,76, [MH]^{-} 365.

\newpage

Descripción 11

(3-Fluoro-4-nitrofenil)propanodioato de etilo y fenilmetilo

23

Se añadió hidruro de sodio (17,8 g, 445 mmol), en porciones, a una disolución de malonato de bencilo y etilo (98,9, 445 mmol) en DMF seca (280 ml), y se agitó durante 10 minutos. Se enfrió a 10ºC en el transcurso de 30 minutos. Se añadió 2,4-difluoro-1-nitrobenceno (48,9 ml, 445 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se desactivó la mezcla de reacción con ácido clorhídrico 2N (150 ml) hasta pH 3-4, y después se extrajo dos veces con éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó para proporcionar un aceite amarillo. Se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 5% acetato de etilo en hexano, para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (11,66 g, 32,3 mmol). LC/MS: Rt = 3,39, [MH]^{-} 360.

Descripción 12

(4-Amino-3-fluorofenil)acetato de etilo

24

Se pusieron bajo argón (3-fluoro-4-nitrofenil)propanodioato de etilo y fenilmetilo (11,66 g, 32,3 mmol), formiato amónico (10,2 g, 161,5 mmol) y paladio al 10% en carbono (pasta húmeda) (1,7 g, 0,8 mmol), y se añadió etanol (300 ml). Se calentó la mezcla de reacción a 60ºC durante 3 horas, se enfrió y se filtró a través de Celite, bajo una atmósfera de argón. Se evaporó y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 2-30% acetato de etilo en hexano, para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (5,22 g, 26,5 mmol). LC/MS: Rt = 2,14, [MH]^{+} 198.

Descripción 13

(4-{4-(Etiloxi)-1,3-dioxo-9-[(fenilmetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}-3-fluorofenil)acetato de etilo

25

Se calentó a 120ºC durante 6 horas una mezcla de ácido 1-(etiloxi)-4-[(fenilmetil)oxi]-2,3-naftalenodicarboxílico (1,40 g, 3,32 mmol), (4-amino-3-fluorofenil)acetato de etilo (1,24 g, 6,30 mmol) y DMAP (0,121 g, 0,995 mmol) en ácido acético (20 ml). Se trituró con agua la mezcla de reacción, y se recuperó por filtración el sólido amarillo resultante y se secó en estufa de vacío para proporcionar el compuesto del título (1,93 g, 3,66 mmol). LC/MS: Rt = 3,95, [MH]^{+} 528.

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Descripción 14

{4-[4-(Etiloxi)-9-hidroxi-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-3-fluorofenil}acetato de etilo

26

Se suspendió en etanol (150 ml) paladio al 10% en carbono (0,175 g), y a ello se añadió (4-{4-(etiloxi)-1,3-dioxo-9-[(fenilmetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}-3-fluorofenil)acetato de etilo (1,75 g, 3,32 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. Se filtró a través de un lecho de Celite bajo un manto de argón, y se lavó con diclorometano. Se evaporó el filtrado para proporcionar un sólido amarillo (1,56 g, 3,57 mmol). LC/MS: Rt = 3,50, [MH]^{+} 438.

Descripción 15

(4-{4-(Etiloxi)-1,3-dioxo-9-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}-3-fluorofenil)acetato de etilo

27

A una disolución de {4-[4-(etiloxi)-9-hidroxi-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-3-fluorofenil}ace-
tato de etilo (0,2 g, 0,458 mmol) en DMF (3 ml), se añadió carbonato sódico (0,097 g, 0,915 mmol) seguido de trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (0,159 g, 0,687 mmol). Se agitó el conjunto a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, con agitación rápida. Después se recuperó por filtración el sólido de color amarillo resultante, se lavó con agua, y se secó en estufa de vacío para proporcionar el compuesto del título (0,119 g, 0,23 mmol). LC/MS: Rt = 3,82, [MH]^{+} 520.

Ejemplo 3

Ácido (4-{4-(etiloxi)-1,3-dioxo-9-[(2,2,2-frifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}-3-fluorofenil)acético

28

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Se calentó (4-{4-(etiloxi)-1,3-dioxo-9-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}-3-fluorofenil)acetato de etilo (0,119 g, 0,23 mmol) a 100ºC, durante 2 horas, en una mezcla 1:1 de ácido acético : ácido clorhídrico acuoso 2N (10 ml). Tras añadir agua, se recuperó por filtración el sólido de color crema resultante, y se lavó con agua. Se purificó mediante MDAP para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,073 g, 0,15 mmol). LC/MS: Rt = 3,38, [MH]^{+} 492.

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Descripción 16

{3-Cloro-4-[4-(etiloxi)-9-hidroxi-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]fenil}-acetato de etilo

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29

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A una disolución de [3-cloro-4-(4,9-dihidroxi-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil]acetato de etilo (2,0 g, 4,70 mmol) en acetona (50 ml), se añadió carbonato potásico (0,656 g, 4,75 mmol) seguido de yodoetano (0,38 ml, 4,75 mmol). Se calentó a reflujo durante 24 horas. Se evaporó el disolvente, y se añadió agua al residuo. Se recuperó por filtración el sólido gomoso resultante, de color pardo, y se secó en estufa de vacío. Se purificó mediante cromatografía en fase invertida para proporcionar el compuesto del título (1,21 g, 2,67 mmol). LC/MS: Rt = 3,66, [MH]^{+} 454.

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Descripción 17

(3-Cloro-4-{4-(etiloxi)-1,3-dioxo-9-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}fenil)acetato de etilo

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30

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A una disolución de {3-cloro-4-[4-(etiloxi)-9-hidroxi-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]fenil}acetato de etilo (0,60 g, 1,32 mmol) en DMF (6 ml), se añadió carbonato sódico (0,280 g, 2,65 mmol) seguido de trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (0,460 g, 1,98 mmol). Se agitó el conjunto a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y se recuperó por filtración el sólido de color pardo resultante. Éste se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 5-60% en hexano, para proporcionar el compuesto del título (0,258 g, 0,48 mmol). LC/MS: Rt = 3,85, [MH]^{+} 536.

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Ejemplo 4

Ácido (3-cloro-4-{4-(etiloxi)-1,3-dioxo-9-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}fenil)acético

31

Se calentó (3-cloro-4-{-4-(etiloxi)-1,3-dioxo-9-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}
fenil)acetato de etilo (0,060 g, 0,11 mmol) a 100ºC, durante 1,25 horas, en una mezcla 1:1 de ácido acético : HCl (2N) (6 ml). Tras añadir agua, se recuperó por filtración el sólido blanco resultante, y se lavó con agua (0,047 g, 0,09 mmol). LC/MS: Rt = 3,44, [MH]^{+} 508.

Descripción 18

(3-Cloro-4-{4-(etiloxi)-1-hidroxi-3-oxo-9-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}fenil)acetato de etilo-(3-Cloro-4-{4-(etiloxi)-3-hidroxi-1-oxo-9-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}fe- nil)acetato de etilo

32

A una disolución de (3-cloro-4-{4-(etiloxi)-1,3-dioxo-9-bis[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoin-
dol-2-il}fenil)acetato de etilo (0,200 g, 0,37 mmol) en etanol (10 ml) y tetrahidrofurano (20 ml), se añadió borohidruro de sodio (0,043 g, 1,12 mmol) en porciones. Se hicieron adiciones de borohidruro de sodio (en total 1,45 g, 38,1 mmol) y tetrahidrofurano en el transcurso de 4 horas, para llevar la reacción a su término. Se evaporó la mezcla, y después se desactivó con una disolución acuosa saturada de cloruro amónico hasta que la mezcla estuvo a pH 7. Se extrajo dos veces con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó para proporcionar el producto bruto (0,163 g, 0,30 mmol). LC/MS: Rt = 3,42, 3,47, [MH]^{+} 538.

De una manera similar al (3-cloro-4-{4-(etiloxi)-1-hidroxi-3-oxo-9-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}fenil)acetato de etilo - (3-cloro-4-{4-(etiloxi)-3-hidroxi-1-oxo-9-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}-fenil)acetato de etilo se prepararon los siguientes compuestos, utilizando el material de partida apropiado.

33

(3-Cloro-4-{9-(etiloxi)-1-oxo-4-[(2,2,2-tritluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}fenil)acetato de eti- lo-(3-Cloro-4-{4-(etiloxi)-1-oxo-9-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}fenil)acetato de etilo

34

A una disolución de (3-cloro-4-{4-(etiloxi)-1-hidroxi-3-oxo-9-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]
isoindol-2-il}fenil)acetato de etilo-(3-cloro-4-{4-(etiloxi)-3-hidroxi-1-oxo-9-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}-fenil)acetato de etilo (0,163 g, 0,30 mmol) en ácido trifluoroacético (5 ml), enfriada a 0ºC, se añadió trietilsilano (0,07 ml, 0,45 mmol). Se continuó agitando a 0ºC durante 10 minutos, y después se evaporó la mezcla. Los isómeros fueron separados empleando MDAP (gradiente somero).

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\global\parskip0.950000\baselineskip

(3-Cloro-4-{4-(etiloxi)-1-oxo-9-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}fenil)acetato de etilo

35

(0,041 g, 0,08 mmol). LC/MS: Rt = 3,87, [MH]^{+} 522.

(3-Cloro-4-{9-(etiloxi)-9-oxo-4-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}fenil)acetato de etilo

36

(0,054 g, 0,10 mmol). LC/MS: Rt = 3,76, [MH]^{+} 522.

De una manera similar al (3-cloro-4-{9-(etiloxi)-1-oxo-4-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}fenil)acetato de etilo - (3-cloro-4-{4-(etiloxi)-1-oxo-9-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}fenil)acetato de etilo se prepararon los siguientes compuestos, utilizando el material de partida adecuado.

37

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Ejemplo 5

Ácido (3-cloro-4-{4-(etiloxi)-1-oxo-9-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}fenil)acético

38

Se calentó a reflujo (3-cloro-4-{-4-(etiloxi)-1-oxo-9-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}fenil)acetato de etilo (0,041 g, 0,08 mmol) durante 1 hora, en una mezcla 1:1 de hidróxido sódico 2N : etanol (10 ml). Se enfrió la reacción hasta la temperatura ambiente. Se evaporó el etanol, y se acidificó la mezcla con HCl (2N). Se recuperó por filtración el sólido blanco resultante, se lavó con agua, y se secó bajo vacío. Se purificó mediante MDAP para proporcionar el compuesto del título (0,014 g, 0,03 mmol) en forma de una espuma transparente. LC/MS: Rt = 3,42, [MH]^{+} 494.

De una manera similar al ácido (3-cloro-4-(4-(etiloxi)-1-oxo-9-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il)fenil)acético se preparó el siguiente compuesto, utilizando el material de partida apropiado.

39

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Ejemplo 7

Ácido 4-{9-(etiloxi)-1-oxo-4-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}-3-fluorofenil)acético

40

Se calentó (4-{9-(etiloxi)-1-oxo-4-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}-3-fluorofenil)
acetato de etilo (0,118 g, 0,23 mmol) a 100ºC, durante 1 hora, en una mezcla 1:1 de ácido acético : HCl (2N) (8 ml). Tras añadir agua, se recuperó por filtración el sólido blanco resultante, y se lavó con agua (0,099 g, 0,21 mmol). LC/MS: Rt = 3,25, [MH]^{+} 478.

De una manera similar al ácido (4-{9-(etiloxi)-1-oxo-4-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}-3-fluorofenil)acético se preparó el siguiente compuesto, utilizando el material de partida apropiado.

41

Datos biológicos

Se llevaron a cabo estudios utilizando células HEK-293(T) que expresaban el receptor EP_{4} de prostanoides humano recombinante (células HEK-EP_{4}). Se cultivaron las células como cultivo monocapa en DMEM-F12/F12 que contenía GlutaMAX II (Gibco) y estaba complementado con suero fetal de bovino al 10% y G418 0,4 mg.ml-1. Se trataron las células HEK-EP_{4} con 24 horas de antelación, y 30 minutos antes del experimento, con indometacina 10 \muM, y se cosecharon empleando Versene que contenía indometacina 10 \muM. Se resuspendieron las células en tampón de ensayo (DMEM:F12, indometacina 10 \muM e IBMX 200 \muM) a razón de 1 \times 10^{6} células por ml, y se incubaron durante 20 minutos a 37ºC. Después de ello, se añadieron 50 \mul de células a 50 \mul de agonista (compuesto de fórmula (I)), y se incubó a 37ºC durante 4 minutos antes de detener las reacciones con 100 \mul de Triton X-100 al 1%. Se determinaron los niveles de cAMP en los lisados celulares utilizando un ensayo de fijación competitiva. En este ensayo se midió la capacidad de los lisados celulares para inhibir la fijación de 3H-cAMP (Amersham) a la subunidad fijadora de proteina-cinasa A, calculándose los niveles de cAMP a partir de una curva patrón. Los datos de cada compuesto se expresaron como % de la respuesta a una concentración máxima 10 nM del agonista patrón PGE2. Se calcularon para cada compuesto la respuesta máxima y la concentración de compuesto que provocaba el 50% de su respuesta máxima. La actividad intrínseca se expresó con relación a la respuesta máxima a PGE2. Salvo que se indique otra cosa, los reactivos se adquirieron comercialmente de Sigma.

Los ejemplos de la presente invención fueron ensayados en el ensayo antes mencionado, y presentaron valores de pCE_{50} de 6,5 o superiores, y actividades intrínsecas de 20% o superiores.

Claims (6)

1. Un agonista de receptor EP_{4} seleccionado del grupo consistente en:

ácido (3-cloro-4-{1,3-dioxo-4,9-bis[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}fenil)acético;

ácido (3-cloro-4-{1-oxo-4,9-bis[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}fenil)acético;

ácido (4-{4-(etiloxi)-1,3-dioxo-9-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}-3-fluorofenil)acético;

ácido (3-cloro-4-{4-(etiloxi)-1,3-dioxo-9-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}fenil)acético;

ácido (3-cloro-4-{4-(etiloxi)-1-oxo-9-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}fenil)acético;

ácido (3-cloro-4-{9-(etiloxi)-1-oxo-4-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}fenil)acético;

ácido (4-{9-(etiloxi)-1-oxo-4-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}-3-fluorofenil)acético;

ácido (4-{4-(etiloxi)-1-oxo-9-[(2,2,2-trifluoroetil)oxi]-1,3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il}-3-fluorofenil)acético;

o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 1, para uso en medicina humana o veterinaria.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, para uso en el tratamiento de una afección en la cual interviene la acción, o la falta de acción, de PGE_{2} en receptores EP_{4}.

4. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección en la cual interviene la acción de PGE_{2} en receptores EP_{4}.

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1, y uno o más vehículos o diluyentes aceptables para la misma.

6. Una composición farmacéutica según la reivindicación 5, que comprende uno o más agentes terapéuticos adicionales.