ES2353133T3

ES2353133T3 - Derivados de esteroides tetracíclicos útiles como moduladores del receptor de progesterona.

Info

Publication number: ES2353133T3
Application number: ES07757092T
Authority: ES
Inventors: Zhihua Sui; Nareshkumar F. Jain; Ningyi Chen
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2006-02-17
Filing date: 2007-02-16
Publication date: 2011-02-25
Anticipated expiration: 2027-02-16
Also published as: WO2007098384A2; WO2007098384A3; DE602007009945D1; CN101421261A; EP1996571A2; PT1996571E; SI1996571T1; AU2007217097A1; AU2007217097B2; CN101421261B; CA2642763A1; HK1126475A1; EP1996571B1; PL1996571T3; US7390831B2; JP5230451B2; JP2009527492A; US20070197634A1; CY1111110T1; DK1996571T3

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) R1 se selecciona entre el grupo que consiste en -NRARB, -O-RA, -S-RA y -SO2- RA; donde cada uno de RA y RB se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, -alquil C1-4-OH, alquilo C1-4 halogenado, alquenilo C2-4, -alquenil C2-4-OH, -alquenil C2-4-CF3, alquinilo C2-4, -alquinil C2-4-CF3, -alquinil C2-4-fenilo, -C(O)-alquilo C2-4, -C(O)- alquenilo C2-4 y -C(O)-fenilo; donde el fenilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 fluorado, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4 y di(alquil C1-4)amino; R3 es -OH; como alternativa, R2 y R3 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar C(O) o 2-(3-metileno-tetrahidro-furanilo); o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a derivados esteroides tetracíclicos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento de trastornos y afecciones moduladas por un receptor de progesterona o glucocorticoides. Más particularmente, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de trastornos que incluyen, pero sin limitación, amenorrea secundaria; sangrado disfuncional; leiomioma uterino; endometriosis; síndrome del ovario poliquístico; carcinomas y adenocarcinomas del endometrio, ovario, mama, colon y/o próstata, diabetes mellitus de tipo II, tolerancia alterada a la glucosa oral, niveles de glucosa en sangre elevados y síndrome X. Los compuestos de la presente invención son adicionalmente útiles como anticonceptivos y para la minimización de efectos secundarios del sangrado menstrual cíclico (por ejemplo para tratamiento del síndrome premenstrual) y para anticoncepción. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los receptores intracelulares son una clase de proteínas estructuralmente relacionadas implicadas en la regulación de las proteínas del gen. Los receptores esteroideos son un subconjunto de estos receptores, que incluyen los receptores de progesterona (PR), receptores de andrógenos (AR), receptores de estrógenos (ER), receptores de glucocorticoides (GR) y receptores de mineralocorticoides (MR). La regulación de un gen por dichos factores requiere que el receptor intracelular y ligandos correspondientes, puedan unirse selectivamente al receptor de una manera que afecte en la transcripción de genes.

Se sabe que los moduladores de los receptores de progesterona (progestágenos) desempeñan una función importante en el desarrollo y la homeostasis de mamíferos. Se sabe que la progesterona es necesaria para el desarrollo glandular mamario, ovulación y mantenimiento de la gestación. Actualmente los agonistas y antagonistas de la progestina esteroidea están clínicamente aprobados para la anticoncepción, terapia de reemplazo hormonal (HRT) y aborto terapéutico. Además, hay una buena prueba preclínica y clínica para el valor de los antagonistas de la progestina en el tratamiento de la endometriosis, leiomioma uterino (fibromas), sangrado uterino disfuncional y cáncer de mama.

Los progestágenos esteroides actuales han demostrado ser muy seguros y se toleran bien. Algunas veces, sin embargo, se han descrito efectos secundarios (por ejemplo, sensibilidad mamaria, cefaleas, depresión y aumento de peso) que se atribuyen a estos progestágenos esteroides, ya sea solos o en combinación con los compuestos estrogénicos.

Los ligandos para un receptor esteroide a menudo muestran reactividad cruzada con otros receptores esteroideos. Como un ejemplo, muchos progestágenos también se unen al receptor de glucocorticoides. Los progestágenos no esteroides no tienen similitud molecular con los esteroides y por lo tanto también podrían esperarse diferencias en cuanto a las propiedades fisicoquímicas, parámetros farmacocinéticos (PK), distribución tisular (por ejemplo, SNC frente a periférico) y, lo que es más importante, los progestágenos no esteroides pueden mostrar ninguna / poca reactividad cruzada con otros receptores esteroides. Por lo tanto, los progestágenos no esteroides probablemente emergerán como actores principales en farmacología reproductiva en el futuro inmediato.

Se sabía que existían receptores de progesterona como dos isoformas, la isoforma del receptor de progesterona de longitud completa (PR-B) y su homólogo más corto (PR-A). Recientemente, se han realizado amplios estudios en el ratón nuligénico (knockout) para el receptor de progesterona (PRKO, que carece de las formas A y B de los receptores), el ratón nuligénico específicamente para la isoforma PR-A (PRAKO) y la isoforma PR-B (PRBKO). Se descubrieron diferentes fenotipos para PRKO, PRAKO y PRBKO en estudios de fisiología en términos de fertilidad, receptividad uterina para la ovulación, proliferación uterina, proliferación de la glándula mamaria, receptividad sexual en ratones hembra, actividad sexual en ratones macho y tendencias infanticidas en ratones macho. Estos hallazgos proporcionaron nuevas perspectivas para químicos sintéticos para construir no solo moduladores selectivos de receptores de progesterona (SPRM), sino también moduladores selectivos de receptores de progesterona PR-A o PR-B.

La progesterona desempeña una función principal en la salud y funcionamiento reproductor. Su efecto, por ejemplo, en el útero, mama, cuello uterino y en la unidad hipotalámico-pituitaria, está bien establecido. Las acciones de la progesterona así como de los antagonistas de la progesterona están mediadas por el receptor de progesterona (PR). En la célula diana, la progesterona produce un cambio drástico en la confirmación de que el PR está asociado con la transformación del PR desde la una forma que no se une a ADN a una que se unirá a ADN. Esta transformación está acompañada por una pérdida de proteínas de choque térmico y dimerización asociadas. Después, el dímero del PR activado se une a secuencias de ADN específicas dentro de la región promotora de los genes sensibles a progesterona. Se cree que el PR unido al agonista activa la transcripción por asociación con co-activadores, que actúan como factores puente entre el receptor y la maquinaría de transcripción general. Esto es seguido por aumentos en la tasa de transcripción produciendo efectos agonistas a niveles celulares y tisulares. Estos ligandos del receptor de progesterona muestran un espectro de actividad que varía desde antagonistas puros a agonistas/antagonistas mixtos.

En 1982, se anunció el descubrimiento de compuestos que se unían al receptor de progesterona, antagonizando los efectos del receptor de progesterona y antagonizando los efectos de la progesterona. Aunque compuestos tales como estrógenos y determinados inhibidores enzimáticos pueden evitar los efectos fisiológicos de la progesterona endógena, el término “antiprogestina” se reduce a los compuestos que se unen al receptor de progestina. Un informe del Instituto de Medicina (Donaldson, Molly S.; Dorflinger, L.; Brown, Sarah S.; Benet, Leslie Z., Editors, Clinical Applications of Mifepristone (RU 486) and Other antiprogestins, Committee on antiprogestins: Assessing the science, Institute of medicine, National Academy Press, 1993) resumió una serie de afecciones médicas relacionadas con el efecto de las antiprogestinas. En vista del papel esencial que la progesterona desempeña en la reproducción, no resulta sorprendente que las antiprogestinas pudieran desempeñar una parte en el control de la fertilidad, incluyendo la anticoncepción, inducción de menstruaciones e interrupción médica de la gestación, pero hay muchos otros usos potenciales que han sido apoyados por pequeños estudios clínicos o preclínicos, tales como parto y alumbramiento; tratamiento de leiomiomas uterinos (fibromas), tratamiento de endometriosis; HRT; cánceres de mama; anticoncepción masculina, etc.

Los efectos y usos de los agonistas de progesterona se han documentado bien. Además, recientemente se ha demostrado que determinados compuestos estructuralmente relacionados con las antiprogestinas conocidas tienen actividad agonista en determinados sistemas biológicos (por ejemplo, los clásicos efectos de la progestina en el útero de conejo inmaduro cebado con estrógeno; véase C. E. Cook et al., Life Sciences, 52, 155-162 (1993)). Dichos compuestos son agonistas parciales en sistemas receptores derivados de células humanas, en los que se unen a un sitio distinto de los sitios de progestina y antiprogestina (Wagner et al., Proc. National Acad. Sci., 93, 8739-8744 (1996)). Por lo tanto, la clase general de antiprogestinas puede tener subclases, que pueden variar en sus perfiles clínicos.

Cliff Hurd et al, Molecular and cellular Biochemistry, 175, 1-2, (1997), 205-212 describieron moduladores del receptor de progesterona de tipo esteroide.

Los compuestos que imitan algunos de los efectos de la progesterona (agonistas), antagonizan estos efectos (antagonistas, antiprogestinas) o muestran efectos mixtos (agonistas parciales o agonistas/antagonistas mixtos), conocidos como moduladores del receptor de progesterona (PRM) que pueden ser útiles en el tratamiento de una diversidad de patologías y afecciones. Los agonistas de PR se han usado en anticonceptivos en mujeres y en terapia hormonal postmenopáusica. Recientes estudios en mujeres y en primates no humanos muestran que los antagonistas de PR también pueden tener potencial como agentes anticonceptivos y para el tratamiento de diversas enfermedades ginecológicas y obstétricas, incluyendo fibromas, endometriosis y, posiblemente, cánceres dependientes de hormonas. Los agonistas y antagonistas de PR clínicamente disponibles son compuestos esteroideos y con frecuencia producen diversos efectos secundarios debido a su interacción funcional con otros receptores esteroides. Recientemente, han emergido numerosos agonistas y antagonistas de PR no esteroideos selectivos de receptores. Los antagonistas de PR no esteroideos, que son estructuralmente distintos de la clase de esteroideos, pueden tener mayor potencial para la selectividad frente a otros receptores esteroideos. SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en -NRARB, -O-RA, -S-RA y-SO2RA, donde cada uno de RA y RB se selecciona independientemente entre el

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5 grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, -alquil C1-4-OH, aquilo C1-4 halogenado, alquenilo C2-4, -alquenil C2-4-OH, -alquenil C2-4-CF3, alquinilo C2-4, -alquinil C2-4-CF3, -alquinil C2-4-fenilo, -C(O)-alquilo C2-4, -C(O)alquenilo C2-4 y -C(O)-fenilo; donde, ya sea solo o como parte de un grupo

10 sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 fluorado, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4 y di(alquil C1-4)amino; R3 es -OH;

15 como alternativa, R2 y R3 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar C(O) o 2-(3-metileno-tetrahidro-furanilo); y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.

La presente invención además se refiere a compuestos de fórmula (II)

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20 en la que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en -NRARB, -O-RA, -S-RA y -SO2RA; en el que cada uno de RA y RB se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, -alquil C1-4-OH, alquilo C1-4 halogenado, alquenilo C2-4, -alquenil C2-4-OH, -alquenil C2-4-CF3, alquinilo C2-4, -alquinil C2-4-CF3, -alquinil C2-4-fenilo, -C(O)-alquilo C2-4, -C(O)alquenilo C2-4 y -C(O)-fenilo; donde el fenilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 fluorado, ciano, nitro, amino, aquilamino C1-4 y di(alquil C1-4)amino; y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Es ilustrativa de la invención una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y el producto preparado de acuerdo con el proceso descrito en este documento. Una ilustración de la invención es una composición farmacéutica elaborada mezclando el producto preparado de acuerdo con el proceso descrito en este documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La ilustración de la invención es un proceso para la fabricación de una composición farmacéutica que comprende la mezcla del producto preparado de acuerdo con el proceso descrito en este documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La ilustración de la invención, son compuestos o composiciones que se definen en este documento para su uso en el tratamiento de un trastorno mediado por al menos un receptor de progesterona.

En otra realización, los compuestos para composiciones de la presente invención son para su uso en el tratamiento de trastornos mediados por al menos un receptor de glucocorticoides.

En otra realización, los compuestos o composiciones de la presente invención son útiles para su uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado entre el grupo que consiste en amenorrea secundaria; sangrado disfuncional; leiomiomas uterinos; endometriosis; síndrome del ovario poliquístico; carcinoma de endometrio, carcinoma de ovario, carcinoma de mama, carcinoma de colon, carcinoma de próstata, adenocarcinomas de ovario, adenocarcinomas de mama, adenocarcinomas de colon, adenocarcinomas de próstata y efectos secundarios del sangrado menstrual cíclico.

En otra realización, los compuestos o composiciones de la presente invención son útiles para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre el grupo que consiste en diabetes mellitus de Tipo II, tolerancia alterada a la glucosa oral, niveles elevados de glucosa en sangre y Síndrome X.

Otro ejemplo de la invención es el uso de cualquiera de los compuestos descritos en este documento en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por el receptor de progesterona o de

5 glucocorticoides, (tratando un trastorno seleccionado entre (a) amenorrea secundaria; (b) sangrado disfuncional; (c) leiomiomas uterinos; (d) endometriosis; (e) síndrome de ovario poliquístico; (f) carcinoma de endometrio, (g) carcinoma de ovario, (h) carcinoma de mama, (i) carcinoma de colon, (j) carcinoma de próstata, (k) adenocarcinomas de ovario, (I)

10 adenocarcinomas de mama, (m) adenocarcinomas de colon, (n) adenocarcinomas de próstata, (o) efectos secundarios del sangrado menstrual cíclico, (p) diabetes mellitus de Tipo II, (q) tolerancia alterada a la glucosa oral,

(r) niveles elevados de glucosa en sangre, (s) Síndrome X en un sujeto que lo necesite) en un sujeto que necesite del mismo. 15 DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) Y compuesto de fórmula (II)

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y

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en las que R1, R2 y R3 son como se define en este documento. Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención son útiles como moduladores del receptor de progesterona y/o moduladores del receptor de glucocorticoides, útiles en el tratamiento de trastornos incluyendo, pero sin limitación, amenorrea secundaria; sangrado disfuncional; leiomiomas uterinos; endometriosis; síndrome de ovario poliquístico; carcinoma de endometrio, carcinoma de ovario, carcinoma de mama, carcinoma de colon, carcinoma de próstata, adenocarcinomas de ovario, adenocarcinomas de mama, adenocarcinomas de colon, adenocarcinomas de próstata, efectos secundarios del sangrado menstrual cíclico, diabetes mellitus de Tipo II, tolerancia alterada de la glucosa oral, niveles elevados de glucosa en sangre y Síndrome X.

En una realización de la presente invención, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en NRARB, -ORA, -SRA y -SO2-RA; donde cada uno de RA y RB se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-2.

En otra realización de la presente invención, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en NRARB, -ORA, -SRA y-SO2-RA; donde cada uno de RA y RB se selecciona independientemente entre alquilo C1-2.

En otra realización de la presente invención, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en -SRA; en el que RA se selecciona entre alquilo C1-3, preferiblemente metiltio.

En otra realización de la presente invención, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en dimetilamino, metoxi, metiltio y metilsulfonilo. En otra realización de la presente invención, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en dimetilamino, metoxi y metiltio.

En una realización de la presente invención, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado, -alquil C1-4-OH, alquenilo C2-4, -alquenil C2-4-OH, -alquenil C2-4-CF3, alquinilo C2-4, -alquinil C2-4CF3, -alquinil C2-4-fenilo, -C(O)-alquilo C2-4 y -C(O)-alquenilo C2-4; donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado, alcoxi C1-4 y alcoxi C1-4 fluorado.

En otra realización de la presente invención, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-3 fluorado, alquenilo C2-4, -alquenil C2-4-OH, alquinilo C2-4; -alquinil C2-4-CF3, -alquinil C2-4-fenilo y -C(O)-alquenilo C2-4; donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4 y alquilo C1-3 fluorado.

En otra realización de la presente invención, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en -CF2-CF3, -CCH, -CC-CH3 y -CC-fenilo; donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos grupos sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor o alquilo C1-4.

En otra realización de la presente invención, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en -CC-fenilo; en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4 y alquilo C1-3 fluorado.

En otra realización de la presente invención, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en -CF2-CF3, -CH(=CH2)-CH3, -CH2-CH=CH2, -CCH, -CCCH3, -CC-CF3, -CC-fenilo, -CC-(4-trifluorometil-fenilo), -CC-(4-t-butilfenilo), -CC(2-fluor-fenilo), -CC-(3-fluoro-fenilo), -CC-(4-fluoro-fenilo), -CC-(3,5-difluorofenilo), -CH(=CH2)-CH2CH2OH y -C(O)-CH=CH2.

En otra realización de la presente invención, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en -CF2-CF3, -CH (=CH2)-CH3, -CCH, -CC-fenilo, -CC-(2fluoro-fenilo), -CC-(4-fluoro-fenilo) y -CC-(4-trifluorometil-fenilo). En otra realización de la presente invención, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en -CF2-CF3, -CH(=CH2)-CH3, -CCH y -CC-CH3.

En una realización de la presente invención, R2 y R3 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar C(O) o 2-(3-metilenotetrahidro-furanilo). En otra realización de la presente invención, R2 y R3 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar 2-(3metileno-tetrahidro-furanilo).

En otra realización de la presente invención están cualquier compuesto solo o subconjunto de los compuestos seleccionados entre los compuestos representativos enumerados en la siguiente Tabla 1.

Las realizaciones adicionales de la presente invención incluyen aquellas en las que los sustituyentes seleccionados para uno o más de las variables definidas en este documento (es decir, R1, R2 y R3) se seleccionan independientemente para ser cualquier sustituyente individual o cualquier subconjunto de sustituyentes seleccionado entre la lista completa como se define en este documento.

Son compuestos representativos de la invención los enumerados en la Tabla 1.

Tabla 1: Compuestos representativos de Fórmula (I) y Fórmula (II)

Nº de Compuesto: Estructura

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Nº de Compuesto: Estructura

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Nº de Compuesto: Estructura

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Como se usa en este documento, "halógeno" se referirá a cloro, bromo, flúor y yodo. Como se usa en este documento, el término "alquilo", ya se use solo o

5 como parte de un grupo sustituyente, incluye cadenas lineales o ramificadas. Por ejemplo, los radicales alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y similares. A menos que se indique otra cosa, "alquilo C1-4" se referirá a una composición de cadena de carbonos de 1-4 átomos de carbono.

10 Como se usa en este documento, el término "alquenilo", ya se use solo o como parte de un grupo sustituyente, incluye cadenas lineales o ramificadas que comprenden al menos un doble enlace insaturado (preferiblemente uno a dos, más preferiblemente un doble enlace insaturado). Por ejemplo, los radicales alquenilo incluyen -CH=CH2, 2-propenilo, 3-propenilo, 2-butenilo, 3

15 butenilo y similares. A menos que se indique otra cosa, "alquenilo C1-4" se referirá a una composición de cadena de carbono alquenilo de 1-4 átomos de carbono. Como se usa en este documento, el término "alquinilo", ya se use solo o como parte de un grupo sustituyente, incluye cadenas lineales y ramificadas.

Por ejemplo, los radicales alquenilo incluyen -C≡CH, 2-propinilo, 3-propinilo, 2butinilo, 3-butinilo y similares. A menos que se indique otra cosa, " alquinilo C14" se referirá a una composición de cadena de carbono alquinilo de 1-4 átomos de carbono.

Como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, la expresión "alquilo C1-4 halogenado" se referirá a cualquier grupo alquilo C1-4, como se ha definido anteriormente, sustituido con al menos un átomo halógeno, preferiblemente sustituido con al menos un átomo de flúor. Los ejemplos adecuados incluyen, pero sin limitación, -CF3, -CH2-CF3, -CF2-CF2CF2-CF3 y similares.

Como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, la expresión "alquilo C1-4 fluorado" se referirá a cualquier grupo alquilo C1-4, como se ha definido anteriormente, sustituido con al menos un átomo de flúor, preferiblemente sustituido con al menos un átomo de flúor. Los ejemplos adecuados incluyen, pero sin limitación, -CF3, -CH2-CF3, -CF2-CF2-CF2-CF3 y similares.

Como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, "alcoxi" representará un radical oxígeno de éter de los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que se han descrito anteriormente. Por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, sec-butoxi, t-butoxi, n-hexiloxi y similares.

Como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, la expresión "alcoxi C1-4 halogenado" se referirá a cualquier grupo alcoxi C1-4, como se ha definido anteriormente, sustituido con al menos un átomo halógeno, preferiblemente sustituido con al menos un átomo de flúor. Los ejemplos adecuados incluyen, pero sin limitación, -OCF3, -OCH2-CF3, -OCF2CF-2CF2-CF3 y similares.

Como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, la expresión "alcoxi C1-4 fluorado" se referirá a cualquier grupo alcoxi C1-4, como se ha definido anteriormente, sustituido con al menos un átomo de flúor, preferiblemente sustituido con al menos un átomo de flúor. Los ejemplos adecuados incluyen, pero sin limitación, -OCF3, -OCH2-CF3, -OCF2-CF2-CF2CF3 y similares.

Como se usa en este documento, la notación "*" representará la presencia de un centro estereogénico.

Cuando un grupo particular está "sustituido" (por ejemplo, fenilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo), este grupo puede tener uno o más sustituyentes, preferiblemente de uno a cinco sustituyentes, más preferiblemente de uno a tres sustituyentes, mucho más preferiblemente de uno a dos sustituyentes, seleccionados independientemente entre la lista de

5 sustituyentes.

Con referencia a los sustituyentes, el término "independientemente" significa que cuando es posible más de uno de dichos sustituyentes, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.

Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las

10 expresiones cuantitativas que se proporcionan en este documento no son calificadas con el término "aproximadamente". Se entiende que si el término "aproximadamente" se usa, o no, explícitamente, cada cantidad dada en este documento pretende referirse al valor exacto dado, y también pretende referirse a la aproximación a dicho valor dado, que será inferido razonablemente en

15 base al experto en la materia, incluyendo aproximaciones debidas a las condiciones experimentales y/o de medición para dicho valor proporcionado.

Las abreviaturas usadas en la memoria descriptiva, particularmente en los Esquemas y Ejemplos, son las que se indican a continuación: DCE = Dicloroetano DMF = N,N-Dimetilformamida DMSO = Dimetilsulfóxido Et3N = Trietilamina EtOAc = Acetato de etilo EtOH = Etanol FBS = Suero Bovino Fetal HPLC = Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento MeOH = Metanol n-BuLi = n-Butil litio NMO = N-Óxido de 4-metilmorfolina PR = Receptor de Progesterona TBS = terc-Butildimetilsililo TBSCl = terc-Butildimetilclorosilano TBSOTf = Trifluorometanosulfonato de terc-butildimetilsililo TES = Trietilsililo Tf = Triflato (es decir -O-SO2-CF3)

20

Tf2O = Anhidruro tríflico THF = Tetrahidrofurano TIPS = Triisopropilsililo TsCl = Cloruro tósico TsOH = Acido tósico

Como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, la expresión "trastorno mediado por al menos un receptor de progesterona" incluirá cualquier trastorno cuyos síntomas y/o causa fundamental puedan

5 mediarse, tratarse o prevenirse por el agonismo o antagonismo de al menos un receptor de progesterona. Los ejemplos adecuados incluyen, pero sin limitación, amenorrea secundaria; sangrado disfuncional; leiomiomas uterinos; endometriosis; síndrome de ovario poliquístico; carcinoma de endometrio, carcinoma de ovario, carcinoma de mama, carcinoma de colon, carcinoma de

10 próstata, adenocarcinomas de ovario, adenocarcinomas de mama, adenocarcinomas de colon, adenocarcinomas de próstata, efectos secundarios del sangrado menstrual cíclico y similares. Los compuestos de la presente invención, que modulan al menos un receptor de progesterona, son útiles adicionalmente como anticonceptivos.

15 Como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, la expresión "trastorno mediado por al menos un receptor de glucocorticoides" incluirá cualquier trastorno cuyos síntomas y/o causa fundamental puedan mediarse, tratarse o prevenirse por el agonismo o antagonismo de al menos un receptor de progesterona. Los ejemplos adecuados incluyen, pero sin

20 limitación, diabetes mellitus de Tipo II, tolerancia alterada a la glucosa oral, niveles elevados de glucosa, Síndrome X y similares. El término "sujeto", como se define en este documento, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento.

25 La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", como usa en este documento, se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o médica en un sistema tisular, animal o humano que se espera por un investigador, veterinario, médico u otro especialista, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno

30 a tratar.

Como se usa en este documento, el término "composición" pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que de cómo resultado directa o indirectamente, combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

Cuando los compuestos de acuerdo con esta invención tienen al menos un centro quiral, en consecuencia pueden existir en forma de enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir adicionalmente en forma de diastereómeros. Se entenderá que todos estos isómeros y mezclas de los mismos se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Preferiblemente, cuando el compuesto está presente en forma de un enantiómero, el enantiómero está presente en un exceso enantiomérico mayor o igual de aproximadamente el 80%, más preferiblemente, en un exceso enantiomérico mayor o igual de aproximadamente el 90%, todavía más preferiblemente, en un exceso enantiomérico mayor o igual de aproximadamente el 95%, todavía más preferiblemente, en un exceso enantiomérico mayor o igual de aproximadamente el 98%, mucho más preferiblemente, en un exceso enantiomérico mayor o igual de aproximadamente el 99%. De forma similar, cuando el compuesto está presente en forma de un diastereómero, el diastereómero está presente en un exceso diastereomérico mayor o igual de aproximadamente el 80%, más preferiblemente, en un exceso diastereomérico mayor o igual de aproximadamente el 90%, todavía más preferiblemente, en un exceso diastereomérico mayor o igual de aproximadamente el 95%, todavía más preferiblemente, en un exceso diastereomérico mayor o igual de aproximadamente el 98%, mucho más preferiblemente, en un exceso diastereomérico mayor o igual de aproximadamente el 99%.

Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de polimorfos y como tal se pretende que se incluyan en la presente invención. Además, algunos de los compuestos de la presente invención puede formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y dichos solvatos también pretenden incluirse dentro del alcance de esta invención.

Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con los procesos indicados en los Esquemas 1 y 2 que se muestran a continuación. Los compuestos de fórmula (I), en la que R3 es OH, pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento indicado en el Esquema 1 que se indica a continuación.

imagen1

Por consiguiente, un compuesto sustituido de forma apropiada de fórmula (X), un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con un agente de oxidación seleccionado de forma apropiada, tal como DMSO/(COCl)2/Et3N (oxidación de Swern), KMnO4, CrO3 y similares, en un disolvente orgánico, tal como cloruro de metileno, CHCl3 y similares, a una temperatura en el intervalo de entre aproximadamente -78ºC a aproximadamente 40ºC, para producir el compuesto de fórmula (XI)

correspondiente.

El compuesto de fórmula (X) se hace reaccionar con etano-1,2-diol, un compuesto conocido, en presencia de un compuesto, tal como ortoformiato de etilo, ortoformiato de metilo y similares, en presencia de un ácido, tal como TsOH, H2SO4, HCl y similares, en un disolvente orgánico, tal como THF, dioxano, éter dietílico y similares, para producir el compuesto de fórmula (XII) correspondiente.

El compuesto de fórmula (XII) se hace reaccionar con un reactivo de oxidación seleccionado de forma apropiada, tal como OsO4 y NMO, (CH3)3NO y similares, en un disolvente orgánico, tal como butanol, THF, agua y similares, o una mezcla de los mismos, para producir el compuesto de fórmula (XIII) correspondiente.

El compuesto de fórmula (XIII) se hace reaccionar con un agente de oxidación seleccionado de forma apropiada, tal como acetato de plomo, NaIO4 y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, dioxano, éter dietílico y similares, para producir el compuesto de fórmula (XIV) correspondiente.

El compuesto de fórmula (XIV) se hace reaccionar con un agente reductor, tal como NaBH4, Zn(BH4)2, borano y similares, en un disolvente orgánico, tal como THF, éter dietílico, dioxano y similares, a una temperatura en el intervalo de entre aproximadamente -10ºC a aproximadamente la temperatura ambiente, para producir el compuesto de fórmula (XV) correspondiente.

El compuesto de fórmula (XV) se hace reaccionar con un agente protector seleccionado de forma apropiada, tal como TBSCl, TBSOTf y similares, en presencia de una base, tal como piridina, 2,6-lutidina y similares, en un disolvente orgánico, tal como DCM, CHCl3, 1,2-dicloroetano y similares, a una temperatura en el intervalo de entre aproximadamente 0ºC a aproximadamente -78ºC, para producir el compuesto de fórmula (XVI) correspondiente.

El compuesto de fórmula (XVI) se hace reaccionar en condiciones de oxidación seleccionadas de forma a apropiada, tales como reactivo de peryodinano de Dess Martin, oxidación de Swern, oxidación de Jones y similares, en un disolvente orgánico, tal como DCM, CHCl3, 1,2-dicloroetano y similares, para producir el compuesto de fórmula (XVII) correspondiente.

El compuesto de fórmula (XVII) se hace reaccionar con un reactivo de Grignard sustituido adecuadamente, un compuesto de fórmula (XVIII), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en un disolvente orgánico, tal como THF, éter dietílico, THF y similares, a una temperatura en el intervalo de entre aproximadamente -78ºC a aproximadamente -10ºC, para producir el compuesto de fórmula (XIX) correspondiente.

El compuesto de fórmula (XIX) se desproteje haciéndolo reaccionar con un reactivo seleccionado de forma apropiada, tal como fluoruro de tetrabutilamonio, KF, HF·piridina/piridina y similares, en un disolvente orgánico, tal como THF, éter dietílico, dioxano y similares, a una temperatura en el intervalo de entre aproximadamente 0ºC a aproximadamente la temperatura ambiente, para producir el compuesto de fórmula (XX) correspondiente.

El compuesto de fórmula (XX) se hace reaccionar en condiciones ácidas, por ejemplo, con una cantidad catalítica de un ácido tal como TsOH, H2SO4, HCl y similares en un disolvente orgánico, tal como THF, acetona y similares, a la temperatura ambiente, para producir el compuesto de fórmula

(XXI) correspondiente.

El compuesto de fórmula (XXI) se hace reaccionar con etano-1,2-diol, un compuesto conocido, en presencia de un compuesto, tal como ortoformiato de etilo, ortoformiato de metilo y similares, en presencia de un ácido, tal como TsOH, H2SO4, HCl y similares, en un disolvente orgánico, tal como THF, dioxano, éter dietílico y similares, para producir el compuesto de fórmula (XXII) correspondiente.

El compuesto de fórmula (XXII) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XXIII) seleccionado adecuadamente, en el que M es Li, MgCl, MgBr

o MgI, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en un disolvente orgánico, tal como THF, dioxano, éter dietílico y similares, para producir el compuesto de fórmula (XXIV) correspondiente.

El compuesto de fórmula (XXIV) se hace reaccionar con un ácido, tal como TsOH, HCl, ácido sulfúrico y similares, en un disolvente orgánico, tal como THF, acetonitrilo, MeOH, EtOH y similares, para producir el compuesto de fórmula (la) correspondiente.

Los compuestos de fórmula (I), en la que R2 y R3 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar 2-(3-metileno-tetrahidrofuranilo), pueden prepararse de acuerdo con el proceso indicado en el

Esquema 2 que se indica a continuación.

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Por consiguiente, un compuesto sustituido adecuadamente de fórmula (XXII), un compuesto preparado, por ejemplo, como se ha descrito en el 5 Esquema 1 anterior, se hace reaccionar con un compuesto sustituido adecuadamente de fórmula (XV), en el que W es un grupo protector, tal como TBS, TES, TIPS y similares, un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, en un disolvente orgánico, tal como THF, dioxano, éter dietílico y similares, a una temperatura en el intervalo de entre

10 aproximadamente -10ºC a aproximadamente 30ºC, para producir el compuesto de fórmula (XXVI) correspondiente. El compuesto de fórmula (XXVI) se cicla haciéndolo reaccionar con un reactivo, tal como cloruro de metano sulfonilo, TsCl, Tf2O y similares, en presencia de un catalizador de transferencia de fase, tal como fluoruro de

15 tetrabutil amonio y similares, preferiblemente en presencia de entre aproximadamente uno a aproximadamente 30 equivalentes de piridina, en un disolvente orgánico, tal como THF, éter dietílico, dioxano y similares, para producir el compuesto de fórmula (XXVII) correspondiente. El compuesto de fórmula (XXVII) se hace reaccionar con un ácido, tal

20 como TsOH, HCl, H2SO4 y similares, en un disolvente orgánico, tal como acetona, THF, dioxano y similares; a una temperatura en el intervalo de entre aproximadamente 0ºC a aproximadamente la temperatura ambiente, para producir el compuesto de fórmula (Ib) correspondiente.

Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento indicado en el Esquema 3 que se indica a continuación.

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5 Por consiguiente, un compuesto sustituido adecuadamente de fórmula (la) se hace reaccionar con un ácido, tal como TsOH, HCl, H2SO4 y similares, de acuerdo con métodos conocidos, para producir el compuesto de fórmula (II) correspondiente.

Un experto en la materia reconocerá que cuando una etapa de reacción

10 de la presente invención puede realizarse en una diversidad de disolventes o sistemas de disolventes, dicha etapa de reacción también podría realizarse en una mezcla de los disolventes adecuados o de sistemas de disolventes. Cuando los procesos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden

15 separarse por técnicas convencionales, tales como cromatografía preparativa. Los compuestos pueden prepararse en forma racémica, o pueden prepararse enantiómeros individuales por síntesis enantioespecífica o por resolución. Los compuestos pueden, por ejemplo, resolverse en sus enantiómeros de componentes por técnicas convencionales, tales como la formación de pares

20 diastereoméricos por formación de sales con un ácido ópticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico seguido de cristalización fraccional y regeneración de la base libre. Los compuestos también pueden resolverse mediante formación de ésteres diastereoméricos o amidas seguido de separación cromatográfica y la retirada

25 del auxiliar quiral. Como alternativa, los compuestos pueden resolverse usando una columna de HPLC quiral. Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable

proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas en cuestión. Esto puede lograrse por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior conveniente usando métodos conocidos de la técnica.

El término "profármaco", como se usa en este documento, se refiere a derivados funcionales de los compuestos que pueden convertirse fácilmente in vivo en el compuesto requerido. Por lo tanto, en los usos de los compuestos y composiciones que se definen en este documento, el término "administración" incluirá el tratamiento de los diversos trastornos descritos con el compuesto específicamente desvelado o con un compuesto que no puede desvelarse específicamente, pero que se convierte en el compuesto especificado in vivo después de la administración al paciente. Se describen procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no toxicas. Sin embargo, pueden ser útiles otras sales en la preparación de compuestos de acuerdo con esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos incluyen sales de adición de ácidos que, por ejemplo, pueden formarse mezclando una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la invención llevan un resto ácido, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales sódicas o potásicas; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales cálcicas o de magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. Por lo tanto, las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen las que se indican a continuación:

acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, mucato, napsilato, nitrato, sal N-metilglucamina amonio, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro y valerato. Los ácidos y bases representativos que pueden usarse en la

preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen los siguientes: ácidos, incluyendo ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido Laspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4acetamidobenzoico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfónico, ácido (+)(1S)-canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinnámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2hidroxietanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido Dglucorónico, ácido L-glutámico, ácido α-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido (-)-Lmálico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido 1hidroxi-2-naftoico, ácido de nicotina, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítrico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebaico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico y ácido undecilénico; y bases, incluyendo amoniaco, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido cálcico, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilendiamina, N-metil-glucamina,

hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, hidróxido de magnesio, 4-(2

hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidróxido potásico, 1-(2

hidroxietilipirrolidina, amina secundaria, hidróxido sódico, trietanolamina,

trometamina e hidróxido de cinc.

La presente invención comprende adicionalmente composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de fórmula (I) y/o uno o más compuestos de fórmula (II) con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos de la invención descritos en el presente documento como el ingrediente activo pueden prepararse mezclando íntimamente el compuesto o los compuestos con un vehículo farmacéutico de acuerdo con las técnicas convencionales de preparación de compuestos farmacéuticos. El vehículo puede adoptar una amplia diversidad de formas dependiendo de la vía de administración deseada (por ejemplo, oral, parenteral). Por lo tanto, para preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, elixires y soluciones, los vehículos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saporíferos, conservantes, estabilizantes, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas, tales como polvos, cápsulas y comprimidos, los vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Las preparaciones orales sólidas también pueden recubrirse con sustancias tales como azúcares o recubrirse con un recubrimiento entérico para modular el sitio de absorción principal. Para la administración parenteral, el vehículo consistirá normalmente en agua estéril y otros ingredientes que pueden añadirse para aumentar la solubilidad o conservación. También pueden prepararse suspensiones o soluciones inyectables utilizando vehículos acuosos junto con aditivos apropiados.

Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, uno o más compuestos de la presente invención como el ingrediente activo, se mezcla íntimamente con un vehículo farmacéutico de acuerdo con las técnicas convencionales de preparación de compuestos farmacéuticos, cuyo vehículo puede adoptar una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral tal como intramuscular. En la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales. Por lo tanto, para preparaciones orales líquidas, tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, los vehículos y vehículos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saporíferos, conservantes, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas, tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas, comprimidos oblongos, cápsulas de gelatina y comprimidos, los vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean evidentemente vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse con azúcar o con un recubrimiento entérico mediante técnicas convencionales. Para la administración parenteral, el vehículo comprenderá normalmente agua estéril, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para propósitos tales como ayuda en la solubilidad o para la conservación. También pueden prepararse suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similar. Las composiciones farmacéuticas de este documento contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, inyección, cucharadita y similar, una cantidad del ingrediente activo necesaria para administrar una dosis eficaz como se describe anteriormente. Las composiciones farmacéuticas de este documento contendrán, por unidad de dosificación unitaria, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharadita y similar, aproximadamente de 50 -100 mg y pueden proporcionarse a una dosificación de aproximadamente 0,1 -5,0 mg/kg/día, preferiblemente de aproximadamente 0,5 -2,5 mg/kg/día. Sin embargo, las dosificaciones pueden variarse dependiendo de las necesidades de los pacientes, de la gravedad de la afección a tratar y del compuesto a emplear. Puede emplearse el uso de administración diaria o dosificación post-periódica.

Preferiblemente estas composiciones se encuentran en formas de dosificación unitaria tales como pastillas, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, pulverizadores en aerosol o líquidos dosificados, gotas, ampollas, dispositivos auto-inyectores o supositorios; para la administración parenteral, oral, intranasal, sublingual o rectal o para la administración por inhalación o insuflación. De manera alternativa, la composición puede presentarse en una forma adecuada para la administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal decanoato, puede adaptarse para proporcionar una preparación de liberación prolongada para inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo ingredientes para comprimidos convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, significa que el ingrediente activo se dispersa uniformemente a través de la composición de manera que la composición pueda subdividirse fácilmente en formas de dosificación igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Después, esta composición de preformulación sólida se subdivide en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen de 0,1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Los comprimidos o píldoras de la nueva composición pueden recubrirse o preparase de otra manera para proporcionar una forma de dosificación que ofrezca la ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación interno y externo, estando el último en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden separarse por una capa entérica que sirve para resistir a la disgregación en el estómago y permite que el componente interno pase intacto hacia el interior del duodeno o sea de liberación prolongada. Puede usarse una diversidad de material para dichas capas o recubrimientos entéricos, dichos materiales incluyen varios ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.

Las formas líquidas en las que pueden incorporarse las nuevas composiciones de la presente invención para la administración oral o mediante inyección incluyen, soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y excipientes farmacéuticos similares. Los agentes de dispersión o suspensión adecuados para las suspensiones acuosas, incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, goma arábiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinil pirrolidona o gelatina.

Los usos de los compuestos de la presente invención también pueden realizarse usando una composición farmacéutica que comprenda cualquiera de los compuestos como se define en este documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede tener entre aproximadamente 0,1 mg y 500 mg, preferiblemente sobre 50 a 100 mg, del compuesto, y puede constituirse de cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Los vehículos incluyen excipientes farmacéuticos necesarios e inertes, incluyendo, pero sin limitación, aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, saporíferos, edulcorantes, conservantes, colorantes y recubrimientos. Las composiciones adecuadas para la administración oral incluyen formas sólidas, tales como píldoras, comprimidos, comprimidos oblongos, capsulas (cada una incluyendo formulaciones de liberación inmediata, temporalizada y prolongada), gránulos y polvos, y formas líquidas, tales como soluciones, jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones. Las formas útiles para la administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles.

Ventajosamente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una sola dosis diaria, o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse de forma intranasal mediante uso tópico de vehículos intranasales adecuados o a mediante parches transdérmicos sobre la piel, bien conocidos por los expertos en la materia. Para administrarse en forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de dosificación será, por supuesto, continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosificación.

Por ejemplo, para la administración oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente farmacológico activo puede combinarse con un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico, oral, tal como etanol, glicerol, agua y similar. Además, cuando se desee o sea necesario, también pueden incorporarse en la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma xantano y similares.

Las formas líquidas en agentes de suspensión o dispersión adecuadamente aromatizados, tales como, las gomas naturales y sintéticas, por ejemplo, tragacanto, goma arábiga, metilcelulosa y similares. Para la administración parenteral se desean suspensiones y soluciones estériles. Las preparaciones isotónicas que generalmente contienen conservantes adecuados se emplean cuando se desea la administración intravenosa.

Para preparar una composición farmacéutica de la presente invención, se mezcla íntimamente un compuesto de fórmula (I), como el ingrediente activo, con un vehículo farmacéutico de acuerdo con las técnicas convencionales de preparación de compuestos farmacéuticos cuyo vehículo puede adoptar una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración (por ejemplo, oral o parenteral). En la técnica se conocen bien vehículos farmacéuticamente adecuados aceptables. Las descripciones de algunos de estos vehículos farmacéuticamente aceptables pueden encontrarse en The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado por la Asociación Farmacéutica Americana y la Sociedad Farmacéutica de Gran Bretaña.

En numerosas publicaciones, tales como, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Segunda Edición, Revisada y Ampliada, Volúmenes 1-3, editada por Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volúmenes 1-2, editado por Avis et al; y Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volúmenes 1-2, editado por Lieberman et al; publicado por Marcel Dekker, Inc, se han descrito métodos de formulación de las composiciones farmacéuticas.

Los compuestos de esta invención pueden administrarse en cualquiera de las composiciones anteriores y de acuerdo con los regímenes de dosificación establecidos en la técnica siempre que se requiera el tratamiento

de las enfermedades como se describe en este documento.

La dosificación diaria de los productos puede variarse sobre un amplio intervalo de 0,01 a 1.000 mg por adulto humano por día. Para la administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos que contienen, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 y 500 miligramos del ingrediente activo para la regulación sintomática de la dosificación del paciente a tratar. Generalmente, se proporciona una cantidad eficaz del fármaco a un nivel de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal por día. Preferiblemente, el intervalo es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5,0 mg/kg de peso corporal por día, más preferiblemente, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 mg/kg de peso corporal por día. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces al día.

Los expertos en la maetria pueden determinar fácilmente las dosificaciones óptimas a administrar, y variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la intensidad de la preparación, el modo de administración y del progreso de la patología. Además, factores asociados con el paciente a tratar en particular, incluyendo la edad, peso, dieta del paciente y tiempo de administración, darán lugar a la necesidad de ajustar las dosificaciones.

Un experto en la materia reconocerá que, ensayos in vivo e in vitro que usan adecuadamente, modelos celulares y/o animales conocidos y generalmente aceptados, son predictivos de la capacidad de un compuesto de ensayo para tratar o prevenir un trastorno determinado.

Un experto en la materia reconocerá adicionalmente que pueden completarse ensayos clínicos, incluyendo ensayos primero en seres humanos, variación de la dosis y eficacia, en pacientes sanos y/o en los que padecen un trastorno determinado, de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica clínica y médica.

Para ayudar a comprender la invención, se exponen los siguientes ejemplos y no pretenden ni deben interpretarse, de ninguna manera, como una limitación de la invención expuesta en las reivindicaciones que se indican después de esta.

En los siguientes ejemplos, se enumeran algunos productos de síntesis que se han aislado como un resto. Un experto en la materia deberá entender que el término “resto” no limita el estado físico en el que se aisló el producto y puede incluir, por ejemplo, un sólido, un aceite, una espuma, una goma, un jarabe y similar. Ejemplo 1

5 3'H-espiro-[[1,3]-Dioxo]-11,12-dihidroxi-13-metil-1,6,7,8,11,12,13,14,15,16decahidro-2H-ciclopenta[a]fenantreno-3,17-diona (Compuesto Nº 39) imagen1

Se preparó una solución de 1,3-dioxolano-13-metil-1,6,7,8,13,14,15,16octahidro-2H-ciclopenta[a]fenantreno-3,17-diona (30 g, 95,54 mmol) en t10 butanol (600 ml) y se añadió OsO4 (1 ml) junto con NMO (45 g). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 45 horas. Se añadieron agua (600 ml) y EtOAc (1200 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (350 ml). Las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a

15 sequedad. El aceite pegajoso resultante se suspendió en (100 ml) y hexanos (100 ml) y se agitó. El sólido se filtró y se secó al vacío para producir el compuesto del título

MS = 347,18 (M+H+). Ejemplo 2 20 6'-(2-Formil-2-metil-3-oxo-ciclopentil)-4',6',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro-[[1,3]dioxolano-2,2'-naftaleno]-5-carbaldehído (Compuesto Nº 40)

imagen1

Se preparó una solución de 1,3-dioxolano, 11-12-dihidroxi-13-metil1,6,7,8,13,14,15,16-octahidro-2H-ciclopenta[a]fenantreno-3,17-diona (15 g, 50,54 mmol) en THF (600 ml) y se añadió tetraacetato de plomo (28 g) junto con piridina (10 ml). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente

5 durante 5 horas. Se añadieron una solución acuosa de NaHCO3 (600 ml) y EtOAc (1200 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (350 ml). Las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El aceite pegajoso resultante se purificó por cromatografía en columna eluyendo

10 con acetato de etilo del 20 al 95%/hexanos para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS = 347,18 (M+H+). Ejemplo 3 2-Hidroximetil-3-(5'-hidroximetil-4',6',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[[1,3]dioxolano

15 2,2'-naftalen]-6'-il)-2-metil-ciclopentanona (Compuesto Nº 41)

imagen1

Se preparó una solución de 6'-(2-formil-2-metil-3-oxo-ciclopentil)4',6',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[[1,3]dioxolano-2,2'-naftaleno]-5'-carbaldehído (5 g, 10 mmol) en THF (300 ml), se añadió lentamente NaBH4 (4 g) y se agitó a la

20 temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadieron una solución acuosa de NaHCO3 (600 ml) y EtOAc (1200 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (350 ml). Las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El aceite pegajoso resultante se purificó por cromatografía en

25 columna eluyendo con acetato de etilo del 20 al 100%/hexanos para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS = 349,3 (M+H+). Ejemplo 4 2-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-3-(5'-hidroximetil-4',6',7',8'-tetrahidro-3'H

espiro[[1,3]dioxolano-2,2'-naftalen]6-il)-2-metil-ciclopentanona (Compuesto Nº 42)

imagen1

Se preparó una solución de 2-hidroximetil-3-(5'-hidroximetil-4',6',7',8'

5 tetrahidro-3'H-espiro[[1,3]dioxolano-2,2'naftalen]-6'-il)-2-metil-ciclopentanona (4 g, 10 mmol) en CH2Cl2 (300 ml), se enfrió a -78ºC, se añadieron lentamente piridina (4,1 ml) y TBSOTf (3,3 ml) y se agitaron a -78ºC de temperatura durante 6 horas. Se añadieron una solución acuosa de NaHCO3 (600 ml) y EtOAc (300 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con

10 EtOAc (350 ml). Las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El compuesto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo del 20 al 80%/hexanos para producir el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanco.

15 MS = 463,4 (M+H+). Ejemplo 5 6'-[2-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-2-metil-3-oxo-ciclopentil]-4',6',7',8'tetrahidro-3'H-espiro[[1,3]dioxolano-2,2'-naftaleno]-5'-carbaldehído (Compuesto Nº 43)

20

imagen1

Se preparó una solución de 2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-3-(5'hidroximetil-4',6',7',8'-tetrahidro-3'H-spiro[[1,3]-dioxolano-2,2'-naftalen]-6'-il)-2

metil-ciclopentanona (2 g, 10 mmol) en CH2Cl2 (100 ml), se enfrió a -10ºC, se añadieron lentamente piridina (2,1 ml) y peryodinano de Dess Martin (4,8 mg) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 9 horas. Se añadieron una solución acuosa de NaHCO3 (600 ml) y EtOAc (300 ml) y las 5 capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (350 ml). Las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El compuesto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo del 20 al 80%/hexanos para producir el compuesto del título en forma de

10 un sólido cristalino de color blanco.

MS = 461,2 (M+H+). Ejemplo 6 3'H-espiro[1,3]Dioxolano-10-(4-dimetilamino-fenil)-12a-metil2,3,3a,3b,4,5,9,10,12,12a-decahidro-8H-11-oxa-nafto[2,1-e]azuleno-1,7-diona

15 (Compuesto Nº 44)

imagen1

Etapa 1: 2-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-3-{5'-[(4-dimetil-aminofenil)-hidroximetil]-4',6',7',8'-tetrahidro-3'H-spiro[[1,3]dioxolano-2,2'-naftalen]-6'-il}-2-metilciclopentanona:

20 Se preparó una solución de 6'-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi-metil)-2metil-3-oxo-ciclopentil]-4',6',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[[1,3]dioxolano-2,2'naftaleno]-5'-carbaldehído (1 g, 5 mmol) en THF (50 ml), se enfrió a -78ºC y se añadió bromuro de N,N-dimetil fenil magnesio (2,1 ml, solución 1 M) en THF agitado a -78ºC durante 9 horas. Se añadieron una solución acuosa de

25 NaHCO3 (300 ml) y EtOAc (300 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (350 ml). Las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El compuesto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo del 20 al 80%/hexanos para producir el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color amarillo.

MS = 347,18 (M+H+).

RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,16 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,66 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,46 (1H, s), 5,41 (s, 1H), 3,71 [centro del cuadruplete AB, JAB = 12,0, Δν = 284 Hz, δA = 4,05, δB = 3,34, 2H], 4,15-3,89 (m, 4H), 2,92 (6H, s), 2,762,69 (m, 1H), 2,59-2,42 (m, 3H), 2,38-2,29 (m, 1H), 2,26-2,11 (m, 2H), 2,061,91 (m, 2H), 1,89-1,64 (m, 5H), 1,13 (3H, s). Etapa 2:

Se preparó una solución de 2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)3-{5'-[(4dimetilamino-fenil)-hidroxi-metil]-4',6',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[[1,3]dioxolano2,2'-naftalen]-6'-il}-2-metil-ciclopentanona (1 g, 5,6 mmol) en THF (50 ml), se enfrió a -10ºC, después se añadió fluoruro de tetra-butil amonio (6,1 ml) y la mezcla resultante se agitó a -10ºC durante 12 horas. Se añadieron una solución acuosa de NaHCO3 (300 ml) y EtOAc (300 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (350 ml). Las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El compuesto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo del 20 al 80%/hexanos para producir el compuesto 3-{5'-[(4-dimetilaminofenil)-hidroxi-metil]-4',6',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[[1,3]dioxolano-2,2'naftalen]-6'-il}-2-hidroximetil-2-metilciclopentanona en forma de un sólido cristalino de color amarillo.

MS = 467,2 (M+H+). Etapa 3:

Se preparó una solución de 3-{5'-[(4-dimetilamino-fenil)-hidroxi-metil]4',6',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[[1,3]dioxolano-2,2'-naftalen]-6'-il}-2-hidroximetil2-metil-ciclopentanona (1 g, 5,6 mmol) en THF (50 ml), se enfrió a 0ºC, después se añadió TsOH (0,1 g) y se agitó a la temperatura ambiente durante 14 horas. Se añadieron una solución acuosa de NaHCO3 (300 ml) y EtOAc (300 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (350 ml). Las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El compuesto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo del 20 al 80%/hexanos para producir el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color amarillo.

MS = 450,56 (M+H+). Ejemplo 7 10-(4-Dimetilamino-fenil)-1-hidroxi-12a-metil-1-prop-1-inil2,3,3a,3b,4,5,9,10,12,12a-decahidro-1H,8H-11-oxa-nafto[2,1-e]azulen-7-ona (Compuesto Nº 7)

imagen1

Etapa 1:

10 Se preparó una solución de 2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-3-{5'-[(4dimetilamino-fenil)-hidroxi-metil]-4',6',7',8'-tetrahidro-3'H-espiro[[1,3]dioxolano2,2'-naftalen]-6'-il}-2-metil-ciclopentanona (1 g, 5,6 mmol) en THF (50 ml), se enfrió a 0ºC, después se añadió TsOH (0,1 g) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 14 horas. Se añadieron una solución acuosa

15 de NaHCO3 (300 ml) y EtOAc (300 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (350 ml). Las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El compuesto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo del 20 al 80%/hexanos

20 para producir el compuesto 3'H-espiro[[1,3]dioxolano-10-(4-dimetilamino-fenil)1-hidroxi-12a-metil-1-prop-1-inil-2,3,3a,3b,4,5,9,10,12,12a-deca-hidro-1H,8H11-oxa-nafto[2,1-e]azulen-7-ona en forma de un sólido cristalino de color amarillo. MS = 490,2 (M+H+).

25 Etapa 2: Se preparó 3'H-espiro[[1,3]dioxolano-10-(4-dimetilamino-fenil)-1-hidroxi12a-metil-1-prop-1-inil-2,3,3a,3b,4,5,9,10,12,12a-decahidro-1H,8H-11oxanafto[2,1-e]azulen-7-ona (200 mg) en acetona (5 ml), se enfrió a 0ºC,

después se añadió TsOH (0,001 g) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadieron una solución acuosa de NaHCO3 (100 ml) y EtOAc (100 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml). Las capas orgánicas se lavaron con agua y

5 salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El compuesto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo del 20 al 80%/hexanos para producir el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color amarillo. MS = 446,2 (M+H+).

10

imagen2

Etapa 1: Se preparó una solución de terc-butil-(3-yodo-but-3-eniloxi)-dimetil-silano (312 mg, 1 mmol) en THF (5 ml), se enfrió a -78ºC y se añadió n-BuLi (3,5 ml,

15 solución en hexanos 1,6 M). La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 3 min. Después, a la mezcla de reacción se le añadió una solución de 3'Hespiro[[1,3]dioxolano-10-(4-dimetilamino-fenil)-12a-metil2,3,3a,3b,4,5,9,10,12,12a-decahidro-8H-11-oxa-nafto[2,1-e]azuleno-1,7-diona (120 mg en 5 ml de THF) y la mezcla se agitó durante 30 min. Se añadieron

20 una solución acuosa de NaHCO3 (300 ml) y EtOAc (300 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (350 ml). Las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El compuesto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de

25 etilo del 20 al 80%/hexanos para producir el 1-{1-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)etil]-vinil}-10-(4-dimetilamino-fenil)-1-hidroxi-12a-metil2,3,3a,3b,4,5,9,10,12,12a-decahidro-1H,8H-11-oxa-nafto[2,1-e]azulen-7-ona en forma de un sólido cristalino de color amarillo. MS = 636,2 (M+H+).

Etapa 2:

Se preparó el compuesto preparado en la Etapa 1 anterior (1 g, 5,6 mmol) en THF:piridina (5 ml:5 ml), se enfrió a -10ºC, se añadió fluoruro de tetra-butil amonio (6,1 ml) y la mezcla resultante se agitó a -10ºC durante 0,5 horas. Se añadió cloruro de metano sulfonilo (100 μl) y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas más. Se añadieron una solución acuosa de NaHCO3 (50 ml) y EtOAc (100 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml). Las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El compuesto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo del 20 al 80%/hexanos para producir el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color amarillo.

MS = 503,30 (M+H+). Etapa 3

Se preparó el compuesto preparado en la Etapa 2 anterior (200 mg) disuelto en acetona (5 ml), se enfrió a 0ºC, después se añadió TsOH (0,001 g) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió una solución acuosa de NaHCO3 (100 ml) y EtOAc (100 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml). Las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El compuesto resultante en bruto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo del 20 al 80%/hexanos para producir el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color amarillo.

MS = 446,2 (M+H+). Ejemplo 9 10-(4-Dimetilamino-fenil)-1-hidroxi-1-isopropenil-12a-metil2,3,3a,3b,4,5,9,10,12,12a-decahidro-1H,8H-11-oxa-nafto[2,1e]azulen-7-ona (Compuesto Nº 1)

imagen1

El compuesto del título se preparó en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 7, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 8.

5 MS = 460 (M+H+). Ejemplo 10 3'H-espiro[1,3]dioxolano-12a-metil-10-(4-metilsulfanilfenil)2,3,3a,3b,4,5,9,10,12,12a-decahidro-8H-11-oxa-nafto[2,1-e]azuleno-1,7diona (Compuesto Nº 51) imagen1

10

El compuesto del título se preparó en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en los Ejemplos 6, 7 y 8 anteriores, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 5.

MS = 453 (M+H+).

15 Ejemplo 11 3'H-espiro[1,3]dioxolano-12a-metil-10-(4-metoxi-fenil)2,3,3a,3b,4,5,9,10,12,12adecahidro-8H-11-oxa-nafto[2,1-e]azuleno-1,7-diona (Compuesto Nº 45)

imagen1

El compuesto del título se preparó en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 6, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 5.

5 MS = 437,2 (M+H+).

RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,15 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,67 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,77 (1H, s), 5,39 (1H, s), 5,09 (1H, s), 4,84 (1H, s), 3,85-3,77 (3H, m), 3,21 (1H, parte del cuadruplete AB), 2,93 (6H, s), 2,88-2,82 (1H, m), 2,71-2,51 (4H, m), 2,48-2,33 (3H, m), 2,31-2,22 (1H, m), 2,18-2,04 (2H, m), 1,98-1,78

10 (3H, m), 1,71-1,63 (m, 2H), 1,18 (s, 3H) Ejemplo 12 1-Hidroxi-1-isopropenil-12a-metil-10-(4-metilsulfanil-fenil)2,3,3a,3b,4,5,9,10,12,12a-decahidro-1H,8H-11-oxa-nafto[2,1-e]azulen-7-ona (Compuesto Nº 2)

15

imagen1

El compuesto del título se preparó en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 6, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 8.

MS = 451,2 (M+H+). 20 Ejemplo 13 (Compuesto Nº 2)

imagen1

El compuesto del título se preparó en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 8, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 9.

5 MS = 447,25 (M+H+).

10 (3H, m), 1,71 -1,63 (m, 2H), 1,18 (s, 3H). Ejemplo 14 10-(4-Dimetilamino-fenil)-1-etinil-1-hidroxi-12a-metil-2,3,3a,3b,4,5,9,10,12,12adecahidro-1H,8H-11-oxa-nafto[2,1-e]azulen-7-ona (Compuesto Nº 3)

imagen1

15 El compuesto del título se preparó en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 7, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 6. MS = 432,25 (M+H+). Ejemplo 15

20 1-Hidroxi-12a-metil-10-(4-metilsulfanil-fenil)-1-pentafluoroetil2,3,3a,3b,4,5,9,10,12,12a-decahidro-1H,8H-11-oxa-nafto[2,1-e]azulen-7-ona (Compuesto Nº 4)

imagen1

El compuesto del título se preparó en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 7, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 6 y haciéndolo reaccionar con

5 LiCF2CF3.

MS = 528,18. Ejemplo 16 1-Hidroxi-10-(4-metoxi-fenil)-12a-metil-1-(4-trifluorometilfeniletinil)2,3,3a,3b,4,5,9,10,12,12a-decahidro-1H,8H-11-oxanafto[2,1-e]azulen-7-ona

10 (Compuesto Nº 6) imagen1

15 MS = 563,2. Ejemplo 17 1-(4-terc-Butil-feniletinil)-1-hidroxi-10-(4-metoxi-fenil)-12a-metil2,3,3a,3b,4,5,9,10,12,12a-decahidro-1H,8H-11-oxa-nafto[2,1-e]azulen-7-ona (Compuesto Nº 9)

imagen1

MS = 551,2. Ejemplo 18 10-(4-Dimetilamino-fenil)-12a-metil-2,3,3a,3b,4,5,9,10,12,12a-decahidro-8H-11oxa-nafto[2,1-e]azuleno-1,7-diona (Compuesto Nº 10)

imagen1

10 Se preparó 3'H-espiro[1,3]dioxolano-10-(4-dimetilamino-fenil)-12a-metil2,3,3a,3b,4,5,9,10,12,12a-decahidro-8H-11-oxa-nafto[2,1-e]azuleno-1,7-diona, preparado como en el Ejemplo 6 anterior, (50 mg) disuelto en acetona (5 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió TsOH (0,001 g) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadieron una solución acuosa de

15 NaHCO3 (100 ml) y EtOAc (100 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml). Las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El compuesto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo del 20 al 80%/hexanos para producir el

20 compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color amarillo. MS = 406,2 (M+H+). Ejemplo 19 12a-Metil-10-(4-metilsulfanil-fenil)-1-feniletinil-3a,3b,4,5,9,10,12,12a-octahidro

3H,8H-11-oxa-nafto[2,1-e]azulen-7-ona (Compuesto Nº 11)

imagen1

El compuesto del título se preparó en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 17, partiendo 5 del compuesto preparado como en el Ejemplo 10.

MS = 493,2. Ejemplo 20 1-Etinil-1-hidroxi-10-(4-metoxi-fenil)-12a-metil-2,3,3a,3b,4,5,9,10,12,12adecahidro-1H,8H-11-oxa-nafto[2,1-e]azulen-7-ona (Compuesto Nº 12) imagen1

10

El compuesto del título se preparó en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 17, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 11.

MS = 419,3.

15 RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,25 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,80 (1H, s), 5,55 (1H, s), 3,79 (3H, s), 3,95-3,60 (cuadruplete AB, JAB = 12,0, 2H), 2,80-1,60 (14H, m), 2,60 (1H, s), 1,12 (3H, s). Ejemplo 21 3'H-espiro[1,3]Dioxolano-10-α-(4-metoxi-fenil)-12a-metil

20 2,3,3a,3b,4,5,910,12,12a-decahidro-8H-11-oxa-nafto[2,1-e]azuleno-1,7-diona

imagen1

El compuesto del título se aisló en forma de un producto secundario como en la preparación que se ha descrito en el Ejemplo 11. MS 437,2.

5 Ejemplo 22 1-Etinil-1-hidroxi-10-(4-metoxi-fenil)-12a-metil-2,3,3a,3b,4,5,9,10,12,12-adecahidro-1H,8H-11-oxa-nafto[2,1-e]azulen-7-ona (Compuesto Nº 13) imagen1

El compuesto del título se preparó en forma de un sólido de color blanco 10 de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 17, partiendo

del compuesto preparado como en el Ejemplo 21. MS = 419,3. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,25 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,85 (2H, d, J =

8,8 Hz), 6,05 (1H, s), 5,75 (1H, s), 3,81 (3H, s), 3,80-3,20 (cuadruplete AB, JAB

15 = 12,0, 2H), 2,80-1,60 (14H, m), 2,55 (1H, s), 1,10 (3H, s). Ejemplo 23 1-Hidroxi-10-(4-metoxi-fenil)-12a-metil-1-prop-1-inil-2,3,3a,3b,4,5,9,10,12,12adecahidro-1H,8H-11-oxa-nafto[2,1-e]azulen-7-ona: (Compuesto Nº 14)

imagen1

El compuesto del título se preparó en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 7, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 11.

5 MS = 433,3.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,25 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,70 (1H, s), 5,56 (1H, s), 3,69 (3H, s), 3,90-3,50 (cuadruplete AB, JAB = 12,0, δA = 3,90, δB = 3,60, 2H), 2,85-1,60 (14H, m), 1,70 (3H, s), 1,10 (3H, s). Ejemplo 24

10 1-Hidroxi-10-α(4-metoxi-fenil)-12a-metil-1-prop-1-inil-2,3,3a,3b,4,5,9,10,12,12adecahidro-1H,8H-11-oxa-nafto[2,1-e]azulen-7-ona (Compuesto Nº 15)

imagen1

El compuesto del título se preparó en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 7, partiendo

15 del compuesto preparado como en el Ejemplo 21. MS = 433,2 RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,28 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,05 (1H, s), 5,61 (1H, s), 3,79 (3H, s), 3,50 [centro del cuadruplete AB, JAB = 12,0, Δν = 180 Hz, δA = 3,80, δB = 3,20, 2H], 2,71-1,52 (14H, m), 1,49 (3H, s),

20 1,10 (3H, s). Ejemplo 25 1-Hidroxi-10-(4-metoxi-fenil)-12a-metil-1-feniletinil-2,3,3a,3b,4,5,9,10,12,12adecahidro-1H,8H-11-oxa-nafto[2,1-e]azulen-7-ona (Compuesto Nº 16)

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MS = 495,2. Ejemplo 26 1-Alil-1-hidroxi-10-(4-metoxi-fenil)-12a-metil-2,3,3a,3b,4,5,9,10,12,12adecahidro-1H,8H-11-oxa-nafto[2,1-e]azulen-7-ona (Compuesto Nº 17)

imagen1

10

MS = 435,2.

15 RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,25 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,05-5,80 (1H, m), 5,79 (1H, s), 5,51 (1H, s), 5,25-5,15 (2H, m), 3,913,48 (cuadruplete AB, JAB = 12,0, 2H), 3,80 (3H, s), 2,90-2,80 (1H, m), 2,601,60 (13H, m), 1,20 (3H,s). Ejemplo 27

20 1-Alil-1-hidroxi-10α-(4-metoxi-fenil)-12a-metil-2,3,3a,3b,4,5,9,10,12,12adecahidro-1H,8H-11-oxa-nafto[2,1-e]azulen-7-ona (Compuesto Nº 18)

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El compuesto del título se preparó en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 7, partiendo del compuesto preparado en el Ejemplo 21.

5 MS = 435,2.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,25 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,05 (1H, s), 5,72 (1H, s), 5,81-5,68 (1H, m), 5,10 (1H, dd, J = 1,2, 6,8 Hz), 4,95 (1H, dd, J = 1,2, 12,0 Hz), 3,81 (3H, s), 3,40-3,15 (cuadruplete AB, JAB = 12,0, 2H), 2,85-2,71 (1H, m), 2,60-1,60 (13H, m), 1,18 (3H,s).

10 Ejemplo 28 1-Hidroxi-10-(4-metoxi-fenil)-12a-metil-1-trifluoropron-1-inil2,3,3a,3b,4,5,9,10,12,12a-decahidro-1H,8H-11-oxa-nafto[2,1-e]azulen-7-ona (Compuesto Nº 19)

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15 El compuesto del título se preparó en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 7, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 11. MS = 487,4 (M+H+). Ejemplo 29

20 1-Hidroxi-10-α-(4-metoxi-fenil)-12a-metil-1-trifluoroprop-1-inil2,3,3a,3b,4,5,9,10,12,12a-decahidro-1H,8H-11-oxa-nafto[2,1-e]azulen-7-ona (Compuesto Nº 20)

imagen1

El compuesto del título se preparó en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento que es ha descrito en el Ejemplo 7, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 21.

5 MS = 487,4 (M+H+).

RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,22 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,10 (1H, s), 5,80 (1H, s), 3,82 (3H, s), 3,33 [centro del cuadruplete AB], JAB = 12,4, Δν = 109 Hz, δA = 3,46, δB = 3,19, 2H], 2,92-1,61 (14H, m), 1,15 (3H, s).

10 Ejemplo 30 1-Hidroxi-10-(4-metoxi-fenil)-12a-metil-1-(4-trifluoro-metil-feniletinil)2,3,3a,3b,4,5,9,10,12,12a-decahidro-1H,8H-11-oxa-nafto[2,1]azulen-7-ona (Compuesto Nº 21)

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15 El compuesto del título se preparó en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 7, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 11. MS = 563,4 (M+H+). Ejemplo 31

20 1-Hidroxi-10-(4-metoxi-fenil)-12a-metil-1-(4-trifluoro-metil-feniletinil)2,3,3a,3b,4,5,9,10,12,12a-decahidro-1H,8H-11-oxa-nafto[2,1-e]azulen-7-ona (Compuesto Nº 22)

imagen1

El compuesto del título se preparó en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 7, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 21.

5 MS = 563,4 (M+H+). Ejemplo 32 1-Hidroxi-10-(4-metoxi-fenil)-12a-metil-1-feniletinil-2,3,3a,3b,4,5,9,10,12,12adecahidro-1H,8H-11-oxa-nafto[2,1-e]azulen-7-ona (Compuesto Nº 23) imagen1

10 El compuesto del título se preparó en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 7, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 21.

MS = 495,4 (M+H+). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,39-7,20 (7H, m), 6,88 (2H, d, J = 8,8 Hz),

15 5,80 (1H, s), 5,60 (1H, s), 4,02-3,56 (cuadruplete AB, JAB = 12,0, 2H), 3,80 (3H, s), 2,90-1,60 (14H, m), 1,20 (3H, s). Ejemplo 33 1-Hidroxi-1-[2-(2-hidroxi-etil)-alil]-10-(4-metoxi-fenil)-12a-metil2,3,3a,3b,4,5,9,10,12,12a-decahidro-1H,8H-11-oxa-nafto[2,1-e]azulen-7-ona

imagen1

Etapa 1:

Se preparó una solución de terc-butil-(3-yodo-but-3-eniloxi)-dimetil-silano (312 mg) en THF (5 ml), se enfrió a -78ºC, después se añadió n-BuLi (3,5 ml, solución en hexanos 1,6 M) y la mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 3 min. Después, a la mezcla de reacción se le añadió una solución de 3'Hespiro[1,3]dioxolano-10-(4-4-metoxi-fenil)-12a-metil-2,3,3a,3b,4,5,9,10,12,12adecahidro-8H-11-oxa-nafto[2,1-e]azuleno-1,7-diona (120 mg en 5 ml de THF) y la mezcla resultante se agitó durante 30 min. Se añadieron una solución de NaHCO3 (300 ml) y EtOAc (300 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (350 ml). Las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El compuesto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo del 20 al 80%/hexanos para producir el 3'H-espiro[1,3]dioxolano-1-{2-[2-(terc-butildimetil-silaniloxi)-etil]-alil}-hidroxi-10(4-metoxi-fenil)-12a-metil-2,3,3a,3b,4,5,9,10,12,12a-decahidro-1H,8H-11-oxanafto[2,1-e]azulen-7-ona en forma de un sólido cristalino de color amarillo. Etapa 2:

Se preparó una solución de 3'H-espiro[1,3]dioxolano-1-{2-[2-(terc-butildimetil-silaniloxi)-etil]-alil}-1-hidroxi-10-(4-metoxi-fenil)-12a-metil2,3,3a,3b,4,5,9,10,12,12a-decahidro-1H,8H-11-oxa-nafto[2,1-e]azulen-7-ona (0,1 g) en THF (50 ml) y se enfrió a -10ºC. Se añadió fluoruro de tetra-butil amonio (1,3 ml) y la mezcla resultante se agitó a -10ºC durante 12 horas. Se añadieron una solución acuosa de NaHCO3 (30 ml) y EtOAc (300 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (35 ml). Las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El compuesto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo del 20 al 80%/hexanos para producir el compuesto 3'Hespiro[1,3]dioxolano-1-{2-[2-(hidroxi)-etil]-alil}-1-hidroxi-10-(4-metoxi-fenil)-12ametil-2,3,3a,3b,4,5,9,10,12,12a-decahidro-1H,8H-11-oxa-nafto[2,1-e]azulen-7

5 ona en forma de un sólido cristalino de color amarillo. Etapa 3:

Se preparó 3'H-espiro[1,3]dioxolano-1-{2-[2-(hidroxi)-etil]-alil}-1-hidroxi10-(4-metoxi-fenil)-12a-metil-2,3,3a,3b,4,5,9,10,12,12a-decahidro-1H,8H-11oxa-nafto[2,1-e]azulen-7-ona éter, preparado como en la Etapa 2 anterior, (20

10 mg) disuelto en acetona (5 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió TsOH (0,001 g) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadieron una solución acuosa de NaHCO3 (100 ml) y EtOAc (100 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml). Las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de

15 magnesio, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El compuesto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo del 20 al 80%/hexanos para producir el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color amarillo. MS = 479,2 (M+H+).

20 Ejemplo 34 12a-Metil-10-(4-metilsulfanil-fenil)2,3,3a,3b,4,5,9,10,12,12a-decahidro-8H-11oxa-nafto[2,1-e]azuleno-1,7-diona (Compuesto Nº 25)

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El compuesto del título se preparó en forma de un sólido de color blanco 25 de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 7, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 10.

MS = 409,2. Ejemplo 35 1-Acriloil-1-hidroxi-12a-metil-10-(4-metiIsulfanil-fenil)2,3,3a,3b,4,5,9,10,12,12a

decahidro-1H,8H-11-oxa-nafto[2,1-e]azulen-7-ona

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Etapa 1: Se preparó una solución de 1-metoxialleno (0,3 ml, 1 mmol) en THF (5

5 ml), se enfrió a -78ºC, después se añadió n-BuLi (3,5 ml, solución en hexanos 1,6 M) y la mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 3 min. Después, a la mezcla de reacción se le añadió una solución de 3'H-espiro[[1,3]dioxolano-10(4-4-metilsulfanil-fenil)-12a-metil-2,3,3a,3b,4,5,9,10,12,12a-decahidro-8H-11oxa-nafto[2,1-e]azuleno-1,7-diona (120 mg en 5 ml de THF), preparada como

10 en el Ejemplo 10 anterior, y la mezcla resultante se agitó durante 30 min. Se añadieron una solución acuosa de NaHCO3 (300 ml) y EtOAc (300 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (350 ml). Las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El compuesto en bruto

15 resultante se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo del 20 al 80%/hexanos para producir 3'H-espiro[1,3]dioxolanol-hidroxi-1-(1metoxi-propa-1,2-dienil)-12a-metil-10-(4-metilsulfanil-fenil)2,3,3a,3b,4,5,9,10,12,12a-decahidro-1H,8H-11-oxa-nafto[2,1-e]azulen-7-ona. Etapa 2:

20 El compuesto del título se preparó en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 7, partiendo del compuesto preparado en la etapa 1 anterior.

MS = 464,2. Ejemplo 36 25 10-(4-Metoxi-fenil)12a-metil-2,3,3a,3b,4,5,9,10,12,12a-decahidro-8H-11-oxanafto[2,1-e]azuleno-1,7-diona (Compuesto Nº 28)

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5 MS = 393,2.

RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7 22 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,80 (1H, s), 5,36 (1H, s), 3,75 [centro del cuadruplete AB, JAB = 12,1, Δν = 299 Hz, δA = 4,13, δB = 3,38, 2H], 3,80 (3H, s), 2,92-1,56 (14H, m), 1,18 (3H, s).

10 Ejemplo 37 10-α-(4-Metoxi-fenil)-12a-metil-2,3,3a,3b,4,5,9,10,12,12a-decahidro-8H-11-oxanafto[2,1-e]azuleno-1,7-diona (Compuesto Nº 29) imagen1

El compuesto del título se preparó en forma de un sólido de color blanco 15 de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 7, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 11.

MS = 393,2. Ejemplo 38 1-Hidroxi-1-isopronenil-10-(4-metanosulfonil-fenil)-12a-metil

20 2,3,3a,3b,4,5,9,10,12,12a-decahidro-1H,8H-11-oxa-nafto[2,1-e]azulen-7-ona (Compuesto Nº 30)

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Se preparó 1-hidroxi-1-isopropenil-12a-metil-10-(4-metilsulfanil-fenil)2,3,3a,3b,4,5,9,10,12,12a-decahidro-1H,8H-11-oxa-nafto[2,1-e]azulen-7-ona, preparado como en el Ejemplo 12 anterior, (10 mg) disuelto en acetato de etilo

5 (5 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió Oxone® (100 mg) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron una solución acuosa de NaHCO3 (100 ml) y EtOAc (100 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml). Las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se

10 evaporaron a sequedad. El compuesto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo del 20 al 80%/hexanos para producir el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color amarillo. MS = 484,2 (M+H+).

15 Ejemplo 39 10-(4-Dimetilamino-fenil)-1-hidroxi-12a-metil-1-feniloetinil2,3,3a,3b,4,5,9,10,12,12a-decahidro-1H,8H-11-oxa-nafto[2,1-e]azulen-7-ona (Compuesto Nº 31)

imagen1

El compuesto del título se preparó en forma de un sólido de color blanco

de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 7, partiendo

del compuesto preparado como en el Ejemplo 6.

MS = 507,28.

Ejemplo 40 10-(4-Dimetilamino-fenil)-1-(2-fluoro-feniletinil)-1-hidroxi-12a-metil2,3,3a,3b,4,5,9,10,12,12a-decahidro-1H,8H-11-oxa-nafto[2,1-e]azulen-7-ona (Compuesto Nº 32) imagen1

5

El compuesto del título se preparó en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento que es ha descrito en el Ejemplo 7, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 6.

MS = 527,3,28, LC-MS 525 (M+).

10 RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,38-7,26 (2H, m), 7,20 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,12-6,99 (2H, m), 6,98 (2H, d, J = 5,34), 5,76 (1H, s), 5,58 (s, 1H), 3,88 [centro del cuadruplete AB, JAB = 11,7, Δν = 83 Hz, δA = 3,98, δB = 3,77, 2H], 2,94 (6H, s), 2,88-2,68 (m,3H), 2,51-2,27 (m,6H), 2,19-2,11 (m, 1H), 1,97 (OH, s), 1,851,61 (m, 4H), 1,21 (3H, s).

15 Ejemplo 41 10-(4-Dimetilamino-fenil)-1-(3-fluoro-feniletinil)-1-hidroxi-12a-metil2,3,3a,3b,4,5,9,10,12,12a-decahidro-1H,8H-11-oxa-nafto[2,1-e]azulen-7-ona (Compuesto Nº 34)

imagen1

El compuesto del título se preparó en forma de un sólido de color blanco

de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 7, partiendo

del compuesto preparado como en el Ejemplo 6.

MS = 527,3,28.

Ejemplo 42 10-(4-Dimetilamino-fenil)-1-(4-fluoro-feniletinil)-1-hidroxi-12a-metil2,3,3a,3b,4,5,9,10,12,12a-decahidro-1H,8H-11-oxa-nafto[2,1-e]azulen-7-ona (Compuesto Nº 35) imagen1

5

El compuesto del título se preparó en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 7, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 6.

MS = 527,3,28.

10 Ejemplo 43 1,(3,5-Difluoro-feniletinil)-10-(4-dimetilamino-fenil)-1-hidroxi-12a-metil2,3,3a,3b,4,5,9,10,12,12a-decahidro-1H,8H-11-oxa-nafto[2,1-e]azulen-7-ona (Compuesto Nº 36)

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15 El compuesto del título se preparó en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 7, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 6. MS = 544,3,21. Ejemplo 44

20 10-(4-Dimetilamino-fenil)-1-hidroxi-12a-metil-1-pentafluoroetil2,3,3a,3b,4,5,9,10,12,12a-decahidro-1H,8H-11-oxa-nafto[2,1-e]azulen-7-ona (Compuesto Nº 37):

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El compuesto del título se preparó en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 15, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 6.

MS = 526,13.

RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,15 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,67 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,76 (1H, s), 5,77 (1H, s), 5,48 (1H, s), 4,09-4,03 (1H, m), 3,68-3,61 (1H, m), 2,94 (6H, s), 2,91-2,86 (1H, m), 2,72-2,58 (2H, m), 2,58-2,37 (4H, m), 2,34-2,20 (2H, m), 1,96-1,77 (3H, m), 1,76-1,68 (2H, m), 1,26 (3H, s). Ejemplo 45 Ensayo en células T47D de cáncer de mama humano

Se cultivaron células T47D de cáncer de mama humano en medio RPMI sin rojo fenol (Invitrogen) que contenía suero bovino fetal termo-inactivado al 10% (v/v) (FBS; Hyclone), penicilina/estreptomicina al 1% (v/v) (Invitrogen), glutamina al 1% (p/v) (Invitrogen) y 10 mg/ml de insulina (Sigma). Las condiciones de incubación fueron 37ºC en un medio de dióxido de carbono al 5% (v/v) humidificado.

Las células se sembraron en placas de cultivo de tejido de 96 pocillos a

10.000 células por pocillo en medio de ensayo [medio RPMI sin rojo fenol (Invitrogen) que contenía FBS tratado con carbón vegetal al 5% (v/v) (Hyclone) y penicilina-estreptomicina al 1% (v/v) (Invitrogen)]. Dos días después, el medio se decantó y se añadió el compuesto o control de ensayo a una concentración final de dimetil sulfóxido al 0,1% (v/v) en medio de ensayo recién preparado. Veinticuatro horas más tarde, se realizó un ensayo con fosfatasa alcalina usando un kit SEAP (BD Biosciences Clontech, Palo Alto, CA). En resumen, el medio se decantó y las células se fijaron durante 30 minutos a temperatura ambiente con formalina al 5% (v/v) (Sigma). Las células se lavaron una vez con solución salina tamponada de Hank (Invitrogen) a temperatura ambiente.

Después se añadieron volúmenes equivalentes (0,05 ml) de tampón de dilución 1X, tampón de ensayo y mezcla de sustrato/intensificador 1: 20. Después de 1 hora de incubación a temperatura ambiente en la oscuridad, el lisado se transfirió a una placa transparente de 96 pocillos (Dynex) y se leyó la luminiscencia usando un LuminoSkan Ascent (Thermo Electron, Wobum, MA). Ejemplo 46 Ensayo en Células A 549 de Pulmón Humano

Se cultivaron células A549 de carcinoma de pulmón humano en una mezcla F-12K Nutrient que contenía suero bovino fetal al 10% (v/v) (FBS; Invitrogen), glutamina 2 mM y dicarbonato de sodio al 0,15% (Invitrogen).

Las células A549 se dividieron de 1 a 3 en matraces de cultivo tisular de 175 cm. Las células se incubaron a 37ºC en una incubadora con CO2 hasta que las células tuvieron una confluencia del 95% (típicamente 24-30 horas).

Se prepararon las siguientes soluciones en tubos estériles: (a) Solución

A: 1,5 μg/ml de ADN en 8,5 ml de medio de suero reducido OPTI-MEM I (GIBCO cat Nº 31985) y (b) Solución B: 6 μl/ml de reactivo DMRIE-C en 8,5 μl de OPTI-MEM I. Las dos soluciones se combinaron y se mezclaron cuidadosamente, después se incubaron a temperatura ambiente durante 40 minutos.

Las células A549 preparadas como se ha indicado anteriormente se lavaron con 100 μl de OPTI-MEM I. El medio se retiró y 17 ml de la solución del complejo lípido-ADN se distribuyó en capas sobre las células. Después, se incubaron las células durante 16 horas a 37ºC en una incubadora con CO2. El medio que contenía ADN se retiró y se añadieron 30 ml de medio de cultivo. (FBS tratado con carbón vegetal al 5%). Después de 5-6 horas, las células se sembraron en una placa de 96 pocillos y las células se incubaron durante una noche a 37ºC en una incubadora con CO2.

Después, a cada pocillo se añadieron 5 μl de los compuestos del ensayo y las células se incubaron a 37ºC durante 5 minutos. Después, se añadieron, a cada pocillo, 5 μl de dexamatasona (CAS [50-02-2]), para la estimulación y las células se incubaron a 37ºC en una incubadora con CO2 durante 24 horas. Después se añadieron 100 μl de tampón de ensayo Luc, a cada pocillo con las células y las células se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después, una muestra de 150 μl de cada pocillo se transfirió a una placa DYNEX Microlitel y se realizó la lectura en un Top-counter.

Los compuestos representativos de la presente invención se ensayaron de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 45 y 46 anteriores, cuyos resultados se indican en la siguiente Tabla 2. Tabla 2: Resultados Bilógicos

Compuesto Nº: CI50 de A549 (nM) CI50 deT47D (nM)

1: 50,07 0,4

2: 58,19 5,12

3: 132,92 7

4: 68,71 33,25

5: 7,06 54

6: 108,98 83

7: 16,17 115,7

9: 625,72 264

10: > 3000 1800

11: > 3000 > 1000

12: 117,92 > 1000

13: 367,04 > 1000

14: 46 > 1000

15: 583,43 > 1000

16: > 3000 > 1000

17: 114,17 > 1000

18: > 3000 > 1000

19: > 3000 > 1000

20: > 3000 > 1000

21: > 1000 > 1000

22: > 3000 > 1000

23: 237,46 260

24: 771,03 176, 130

25: 1317,4

26: 2313,96

27: 41,52

28: > 3000

29: > 3000

Compuesto Nº: CI50 de A549 (nM) CI50 deT47D (nM)

30: > 1000

31: 78

32: 48

34: 122

35: 17

36: 160

37: 42

38: 1,1

Ejemplo 47

Como una realización específica de una composición oral, se formularon 100 mg del compuesto Nº 5 con lactosa finamente dividida suficiente para 5 proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para cargar una cápsula de

gelatina dura de tamaño O.

Aunque la memoria descriptiva explica los principios de la presente invención, con ejemplos proporcionados con la finalidad de ilustrar, deberá entenderse que la realización práctica de la invención incluye todas las

10 variaciones adaptaciones y/o modificaciones habituales que entran dentro del ámbito de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I)

imagen1

5 R1 se selecciona entre el grupo que consiste en -NRARB, -O-RA, -S-RA y -SO2RA; donde cada uno de RA y RB se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, -alquil C1-4-OH, alquilo C1-4 halogenado, alquenilo C2-4, -alquenil C2-4-OH, -alquenil C2-4-CF3,

10 alquinilo C2-4, -alquinil C2-4-CF3, -alquinil C2-4-fenilo, -C(O)-alquilo C2-4, -C(O)alquenilo C2-4 y -C(O)-fenilo; donde el fenilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 fluorado, ciano, nitro,

15 amino, alquilamino C1-4 y di(alquil C1-4)amino; R3 es -OH; como alternativa, R2 y R3 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar C(O) o 2-(3-metileno-tetrahidro-furanilo);

o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. 20
2. Un compuesto, según la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en NRARB, -ORA, -SRA y -SO2-RA; donde cada uno de RA y RB se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-2;

25 R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado, -alquil C1-4-OH, alquenilo C2-4, -alquenil C2-4-OH, -alquenil C2-4-CF3, alquinilo C2-4, -alquinil C2-4-CF3, -alquinil C2-4-fenilo, -C(O)alquilo C2-4 y -C(O)alquenilo C2-4; donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste

en halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado, alcoxi C1-4 y alcoxi C1-4 fluorado; R3 es -OH; como alternativa, R2 y R3 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar C(O) o 2-(3-metileno-tetrahidro-furanilo);

o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto, según la reivindicación 2, en el que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en NRARB, -ORA, -SRA y-SO2-RA; donde cada uno de RA y RB se selecciona independientemente entre alquilo C14; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-3 fluorado, alquenilo C2-4, -alquenil C2-4-OH, alquinilo C2-4; -alquinil C2-4-CF3, -alquinil C2-4-fenilo y C(O)alquenil C2-4: donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4 y alquilo C1-3 fluorado; R3 es -OH; como alternativa, R2 y R3 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar C(O) o 2-(3-metileno-tetrahidro-furanilo);

o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto, según la reivindicación 3, en el que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en dimetilamino, metoxi, metiltio y metilsulfonilo; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en -CF2-CF3, -C(=CH2)-CH3, -CH2CH=CH2, -CCH, -CC-CH3, -CC-CF3, -CC-fenilo, -CC-(4-trifluorometilfenilo), -CC(4-t-butil-fenilo), -CC-(2-fluoro-fenilo), -CC-(3-fluoro-fenilo), -CC-(4-fluoro-fenilo). -CC-(3-5-difluoro-fenilo), -C(=CH2)-CH2-CH2-OH y -C(O)-CH=CH2; R3 es -OH; como alternativa, R2 y R3 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar C(O) o 2-(3-metileno-tetrahidro-furanilo);

o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto, según la reivindicación 4, en el que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en dimetilamino, metoxi y metiltio; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en -CF2-CF3, -C(CH2)-CH3, -CCH y -CC-CH3; R3 es -OH;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un compuesto, según la reivindicación 4, en el que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en dimetilamino, metoxi y metiltio; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en -CF2-CF3, -C(=CH2)-CH3, CCH, -CC-fenilo, -CC-(2-fluoro-fenilo), -CC-(4-fluoro-fenilo) y -CC-(4trifluorometil-fenilo); R3 es -OH; como alternativa, R2 y R3 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar 2-(3-metileno-tetrahidro-furanilo);

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7.

Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la reivindicación 1.
8.

Una composición farmacéutica elaborada mezclando un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9.

Un proceso para la elaboración de una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10.

Un compuesto, como se ha definido en la reivindicación 1, para el tratamiento de un trastorno mediado por un receptor de progesterona o de glucocorticoides.
11.

El compuesto de la reivindicación 10, en el que el trastorno mediado por el receptor de progesterona se selecciona entre el grupo que consiste en amenorrea secundaria; sangrado disfuncional; leiomiomas uterinos; endometriosis; síndrome de ovario poliquístico; carcinoma de endometrio, carcinoma de ovario, carcinoma de mama, carcinoma de colon, carcinoma de próstata, adenocarcinomas de ovario, adenocarcinomas de mama, adenocarcinomas de colon, adenocarcinomas de próstata y efectos

secundarios del sangrado menstrual cíclico.
12.

El compuesto de la reivindicación 10, en el que el trastorno mediado por el receptor de glucocorticoides se selecciona entre el grupo que consiste en

5 diabetes mellitus de Tipo II, tolerancia alterada a la glucosa oral, niveles elevados de glucosa en sangre y Síndrome X.
13. Una composición, como se ha definido en la reivindicación 7, para tratar

un trastorno mediado por un receptor de progesterona o de glucocorticoides. 10
14. El uso de un compuesto como en la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar: (a) amenorrea secundaria; (b) sangrado disfuncional; (c) leiomiomas uterinos; (d) endometriosis; (e) síndrome de ovario poliquístico; (f) carcinoma de endometrio, (g) carcinoma de ovario, (h) 15 carcinoma de mama, (i) carcinoma de colon, (j) carcinoma de próstata, (k) adenocarcinomas de ovario, (l) adenocarcinomas de mama, (m) adenocarcinomas de colon, (n) adenocarcinomas de próstata, (o) efectos secundarios del sangrado menstrual cíclico, (p) diabetes mellitus de Tipo II, (q) tolerancia alterada a la glucosa oral, (r) niveles elevados de glucosa en sangre

20 o (s) Síndrome X en un sujeto que necesita del mismo.

imagen2

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en -NRARB, -O-RA, -S-RA y -SO2

25 RA; donde cada uno de RA y RB se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, -alquil C1-4-OH, alquilo C1-4 halogenado, alquenilo C2-4, -alquenil C2-4-OH, -alquenil C2-4-CF3, alquinilo C2-4, -alquinil C2-4-CF3, -alquinil C2-4-fenilo, -(O)-alquilo C2-4,C(O)alquenilo C2-4 y -C(O)-fenilo; donde el fenilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 fluorado, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4 y di(alquil C1-4)amino;

o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. Un compuesto, según la reivindicación 15, en el que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en -SRA y-SO2-RA; donde cada uno de RA y RB se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-2; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado, -alquil C1-4-OH, alquenilo C2-4, -alquenil C2-4-OH, -alquenil C2-4-CF3, alquinilo C2-4, -alquinil C2-4-CF3, -alquinil C2-4-fenilo, -C(O)-alquilo C2-4 y -C(O)alquenilo C2-4; donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 fluorado y alcoxi C1-4 fluorado:

o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. Un compuesto, según la reivindicación 16, en el que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en -SRA; donde RA se selecciona entre alquilo C1-3; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en -CC-fenilo; donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4 y alquilo C1-3 fluorado;

o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. Un compuesto, según la reivindicación 17, seleccionado entre el grupo que consiste en el compuesto de fórmula (Ila)

imagen1

y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.