ES2337521T3 - Derivados esteroides 17-fosforados utilizados como moduladores del receptor de la progesterona. - Google Patents

Derivados esteroides 17-fosforados utilizados como moduladores del receptor de la progesterona. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de formula (II) **(Ver fórmula)** donde m es un número entero de 0 a 3; R10 se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, ciano, nitro, amino, (alquil C1-C4)amino y di(alquil C1-C4)amino; Y se selecciona del grupo que consiste en O y S; R11 y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-C4, -C(-O-alquilo C1-C4)2,alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4 halogenado, alcoxi C1-C4 halogenado, fenilo, -O-fenilo, -O-aralquilo, 2-isoxazolidin-3-ona y NR15R16; donde el fenilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, carboxi, halógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, ciano, nitro, amino, (alquil C1-C4)amino y di(alquil C1-C4)amino; donde R15 y R16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C4; alternativamente, R15 y R16 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de heterociclilo que contiene nitrógeno saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros; donde el anillo de heterociclilo que contiene nitrógeno está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, carboxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, nitro, ciano, amino, (alquil C1-C4)amino y di(alquil C1-C4)amino; alternativamente, R11 y R12 se toman junto con el átomo de fósforo al que están unidos para formar un anillo de heterociclilo que contiene fósforo saturado de 5 a 7 miembros; donde el anillo de heterociclilo que contiene fósforo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, carboxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, nitro, ciano, amino, (alquil C1-C4)amino y di(alquil C1-C4)amino; R13 se selecciona del grupo que consiste en -NR17R18; -O-R19 y - S(O)0-2-R20: donde R17 y R18 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C4; alternativamente, R17 y R18 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de heterociclilo que contiene nitrógeno saturado de 5 a 7 miembros; donde el anillo de heterociclilo que contiene nitrógeno está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, carboxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, nitro, ciano, amino, (alquil C1-C4)amino y di(alquil C1-C4)amino; R19 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C4, -C(O)-alquilo C1-C4 y -C(O)-fenilo; R20 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alkil: o una de sus sales, o ésteres farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados esteroides 17-fosforados utilizados como moduladores del receptor de la progesterona.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados de esteroides sustituidos con fósforo en la posición 17, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de trastornos y afecciones modulados por un receptor de progesterona o glucocorticoides. Más concretamente, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de trastornos incluyendo, pero no limitados a, amenorrea secundaria; hemorragia disfuncional; leiomiomata uterino; endometriosis; síndrome del ovario poliquístico; carcinomas y adenocarcinomas de endometrio, ovario, mama, colon y/o próstata, diabetes mellitus de Tipo II, tolerancia alterada a la glucosa oral, niveles altos de glucosa en sangre y Síndrome X. Los compuestos de la presente invención son útiles adicionalmente como contraceptivos y para la minimización de los efectos secundarios del sangrado menstrual cíclico (p. ej. para el tratamiento del síndrome premenstrual) y para la contracepción.
Antecedentes de la invención
Los receptores intracelulares son una clase de proteínas relacionadas estructuralmente implicadas en la regulación de proteínas génicas. Los receptores de esteroides son un subgrupo de estos receptores, incluyendo los receptores de progesterona (PR), los receptores de andrógenos (AR), los receptores de estrógenos (ER), los receptores de glucocorticoides (GR) y los receptores de mineralocorticoides (MR). La regulación de un gen por tales factores requiere del receptor intracelular y un ligando correspondiente que tiene la capacidad de unirse selectivamente al receptor de un modo que afecta a la transcripción génica.
Los moduladores de receptores de progesterona (progestágenos) son conocidos por jugar un papel importante en el desarrollo y la homeostasis de mamíferos. La progesterona es conocida por ser requerida en el desarrollo de las glándulas mamarias, la ovulación y el mantenimiento del embarazo. En la actualidad, los agonistas y antagonistas de progestina esteroideos están aprobados clínicamente para la contracepción, la terapia de remplazo hormonal (TRH) y el aborto terapéutico. Por otra parte, existe una buena evidencia preclínica y clínica en cuanto al valor de los antagonistas de progestina en el tratamiento de la endometriosis, el leiomiomata uterino (fibroides), el sangrado uterino disfuncional y el cáncer de mama.
Se ha demostrado que los progestágenos esteroideos actuales son bastante seguros y son bien tolerados. En ocasiones, no obstante, se ha informado de efectos secundarios (p. ej. sensibilidad en las mamas, dolores de cabeza, depresión y ganancia de peso) que son atribuidos a los progestágenos esteroideos, ya sea solos o combinados con compuestos estrogénicos.
Los ligandos esteroideos para un receptor a menudo muestran reactividad cruzada con otros receptores esteroideos. Como ejemplo, muchos progestágenos se unen también a receptores de glucocorticoides. Los progestágenos no esteroideos no tienen similitud molecular con los esteroides y por lo tanto se podrían esperar también diferencias en las propiedades fisicoquímicas, los parámetros farmacocinéticos (FC), la distribución en los tejidos (p. ej. SNC versus periférico) y, más importantemente, los progestágenos no esteroideos pueden mostrar una reactividad cruzada menor o nula frente a otros receptores de esteroides. Por lo tanto, los progestágenos no esteroideos emergerán probablemente como actores principales en la farmacología reproductiva en el futuro inmediato.
Se sabía que el receptor de progesterona existía, como dos isoformas, la isoforma del receptor de progesterona completa (PR-B) y su contraparte más corta (PR-A). Recientemente, se han llevado a cabo estudios exhaustivos sobre ratones con el receptor de progesterona desactivado (PRKO, que carecen de las formas A y B de los receptores), desactivándose específicamente en los ratones la isoforma PR-A (PRAKO) y la isoforma PR-B (PRBKO). Se descubrieron diferentes fenotipos para PRKO, PRAKO y PRBKO en estudios fisiológicos en términos de fertilidad, ovulación, receptividad uterina, proliferación uterina, proliferación de las glándulas mamarias, receptividad sexual en ratones hembra, actividad sexual en ratones macho y tendencias infanticidas en ratones macho. Estos descubrimientos proporcionaron a los químicos sintéticos la percepción para construir no sólo receptores selectivos de moduladores de progesterona (SPRM), sino también receptores selectivos PR-A o PR-B de moduladores de progesterona.
La progesterona juega un papel importante en la salud y el funcionamiento reproductivos. Sus efectos sobre, por ejemplo, el útero, la mama, la cérvix y la unidad hipotalámico-pituitaria están bien establecidos. Las acciones de la progesterona así como de los antagonistas de progesterona están mediadas por el receptor de progesterona (PR). En la célula diana, la progesterona produce un cambio espectacular que confirma que PR está asociado con la transformación de PR de una forma que no se une al ADN a una que se unirá al ADN. Esta transformación está acompañada por una pérdida de proteínas de choque térmico asociadas y dimerización. El dímero de PR activado se une después a secuencias de ADN específicas dentro de la región promotora de los genes sensibles a la progesterona. Se cree que el PR unido al agonista activa la transcripción asociándose con los coactivadores, que actúan como factores puente entre el receptor y la maquinaria de transcripción general. Esto está seguido de incrementos de la tasa de transcripción que producen efectos agonísticos a nivel celular y tisular. Estos ligandos de receptores de progesterona exhiben un espectro de actividad que oscila de antagonistas puros a agonistas/antagonistas mixtos.
En 1982, se anunció el descubrimiento de compuestos que se unen al receptor de progesterona, suscitan el antagonismo de los efectos del receptor de progesterona y suscitan el antagonismo de los efectos de la progesterona. Si bien compuestos tales como los estrógenos y ciertos inhibidores enzimáticos pueden prevenir los efectos fisiológicos de la progesterona endógena, el término "antiprogestina" se limita a aquellos compuestos que se unen al receptor de progestina. Un informe del Institute of Medicine (Donaldson, Molly S.; Dorflinger, L.; Brown, Sarah S.; Benet, Leslie Z., Editors, Clinical Applications of Mifepristone (RU 486) and Other antiprogestins, Committee on antiprogestins: Assessing the science, Institute of medicine, National Academy Press, 1993) resume varios problemas medicos relacionados con el efecto de las antiprogestinas. En vista del papel central que la progesterona juega en la reproducción, no es sorprendente que las antiprogestinas pudieran influir en el control de la fertilidad, incluyendo la contracepción, la inducción del menstruo y la terminación médica del embarazo, pero existen otros muchos usos potenciales que han sido apoyados por pequeños estudios clínicos o preclínicos, por ejemplo en el parto y el alumbramiento; el tratamiento de leiomiomas uterinos (fibroides), el tratamiento de la endometriosis; la TRH; los cánceres de mama; la contracepción masculina, etc.
Los efectos y usos de los agonistas de progesterona han sido bien establecidos. Por añadidura, se ha demostrado recientemente que algunos compuestos relacionados estructuralmente con las antiprogestinas conocidas tienen una actividad agonísticas en ciertos sistemas biológicos (p. ej., los clásicos efectos de la progestina en el útero de conejo inmaduro con acicalamiento por estrógenos; véase C. E. Cook et al., Life Sciences, 52, 155-162 (1993)). Tales compuestos son agonistas parciales en sistemas receptores derivados de células humanas, donde se unen a sitios distintos de la progestina y la antiprogestina (Wagner et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 93, 8739-8744 (1996)). Así la clase general de las antiprogestinas puede tener subclases, que pueden variar en sus perfiles clínicos.
Los compuestos que imitan algunos de los efectos de la progesterona (agonistas), suscitan antagonismo de estos efectos (antagonistas, antiprogestinas) o exhiben efectos mixtos (agonistas parciales o agonistas/antagonistas mixtos), conocidos como moduladores de receptores de progesterona (PRM) pueden ser útiles para tratar una variedad de enfermedades y afecciones. Los agonistas de PR se han utilizado en contraceptivos femeninos y en la terapia hormonal postmenopáusica. Estudios recientes en mujeres y primates no humanos muestran que los antagonistas de PR pueden tener también potencial como agentes contraceptivos y para el tratamiento de diferentes enfermedades ginecológicas y obstétricas, incluyendo fibroides, endometriosis y, posiblemente, cánceres dependientes de hormonas. Los agonistas y antagonistas de PR disponibles clínicamente son compuestos esteroideos y con frecuencia ocasionan diversos efectos secundarios debido a su interacción funcional con otros receptores de esteroides. Últimamente, han emergido numerosos agonistas y antagonistas de PR selectivos del receptor no esteroideos. Los antagonistas de PR no esteroideos, siendo estructuralmente distintos de la clase de los esteroides, pueden tener un mayor potencial en cuanto a la selectividad frente a otros receptores de esteroides.
Compendio de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de formula (I)
1
donde
n es un número entero de 0 a 3;
R^{0} se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, ciano, nitro, amino, (alquil C_{1}-C_{4})amino y di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
X se selecciona del grupo que consiste en O y S;
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, -C(-O-alquilo C_{1}-
C_{4})_{2}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} halogenado, alcoxi C_{1}-C_{4} halogenado, fenilo, -O-fenilo, -O-aralquilo y NR^{5}R^{6};
donde el fenilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, carboxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, ciano, nitro, amino, (alquil C_{1}-C_{4})amino y di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
donde R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}; alternativamente, R^{5} y R^{6} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de heterociclilo que contiene nitrógeno saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros; donde el anillo de heterociclilo que contiene nitrógeno está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, carboxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, nitro, ciano, amino, (alquil C_{1}-C_{4})amino y di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
alternativamente, R^{1} y R^{2} se toman junto con el átomo de fósforo al que están unidos para formar un anillo de heterociclilo que contiene fósforo saturado de 5 a 7 miembros; donde el anillo de heterociclilo que contiene fósforo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, carboxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, nitro, ciano, amino, (alquil C_{1}-C_{4})amino y di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en -OH y -OC(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -O-alquilo C_{1}-C_{4} y -O-bencilo;
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, -alquil(C_{1}-C_{4})-CN, alquilo C_{1}-C_{4} halogenado, -alquil(C_{1}-C_{4})-fenilo, -alquenil C_{2}-C_{4}-fenilo y -alquinil(C_{2}-C_{4})-fenilo;
alternativamente, R^{3} y R^{4} se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar C(=O) o una estructura anular saturada o parcialmente saturada, que contiene oxígeno de 5 a 7 miembros; donde la estructura anular que contiene oxígeno está sustituida opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, carboxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, =CH_{2}, nitro, ciano, amino, (alquil C_{1}-C_{4})amino y di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
y sus sales, ésteres y profármacos farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se refiere adicionalmente a compuestos de formula (II)
2
donde
m es un número entero de 0 a 3;
R^{10} se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, ciano, nitro, amino, (alquil C_{1}-C_{4})amino y di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
Y se selecciona del grupo que consiste en O y S;
R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, -C(-O-alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} halogenado, alcoxi C_{1}-C_{4} halogenado, fenilo, -O-fenilo, -O-aralquilo, 2-isoxazolidin-3-ona y NR^{15}R^{16};
donde el fenilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, carboxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, ciano, nitro, amino, (alquil C_{1}-C_{4})amino y di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
donde R^{15} y R^{16} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}; alternativamente, R^{15} y R^{16} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de heterociclilo que contiene nitrógeno saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros; donde el anillo de heterociclilo que contiene nitrógeno está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, carboxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, nitro, ciano, amino, (alquil C_{1}-C_{4})amino y di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
alternativamente, R^{11} y R^{12} se toman junto con el átomo de fósforo al que están unidos para formar un anillo de heterociclilo que contiene fósforo saturado de 5 a 7 miembros; donde el anillo de heterociclilo que contiene fósforo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, carboxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, nitro, ciano, amino, (alquil C_{1}-C_{4})amino y di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
R^{13} se selecciona del grupo que consiste en -NR^{17}R^{18}; -O-R^{19} y - S(C)_{0-2}-R^{20};
donde R^{17} y R^{18} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}; alternativamente, R^{17} y R^{18} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de heterociclilo que contiene nitrógeno saturado de 5 a 7 miembros; donde el anillo de heterociclilo que contiene nitrógeno está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, carboxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, nitro, ciano, amino, (alquil C_{1}-C_{4})amino y di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
R^{19} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{4} y -C(O)-fenilo;
R^{20} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4};
y sus sales, ésteres y profármacos farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se refiere adicionalmente al compuesto de formula (III)
3 
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales, ésteres y profármacos farmacéuticamente aceptables.
Es ilustrativa de la invención una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y el producto preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en la presente memoria. Una ilustración de la invención es una composición farmacéutica elaborada mezclando el producto preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en la presente memoria y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Está ilustrando la invención un procedimiento para elaborar una composición farmacéutica que comprende mezclar el producto preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en la presente memoria y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Están ilustrando la invención los compuestos útiles para tratar un trastorno mediado por al menos un receptor de progesterona que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritas antes.
En otra realización, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de trastornos mediados por al menos un receptor de glucocorticoides que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritas antes.
En otra realización, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste en amenorrea secundaria; hemorragia disfuncional; leiomiomata uterino; endometriosis; síndrome del ovario poliquístico; carcinoma de endometrio, carcinoma de ovario, carcinoma de mama, carcinoma de colon, carcinoma de próstata, adenocarcinomas de ovario, adenocarcinomas de mama, adenocarcinomas de colon, adenocarcinomas de próstata, efectos secundarios de sangrado menstrual cíclico o para la contracepción; que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos antes.
En otra realización, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste en diabetes mellitus de Tipo II, tolerancia alterada a la glucosa oral, niveles altos de glucosa en sangre y Síndrome X; que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritas antes.
Otro ejemplo de la invención es el uso de cualquiera de los compuestos descritos en la presente memoria en la preparación de un medicamento para tratar de un trastorno mediado por progesterona o receptores de glucocorticoides, (tratando un trastorno seleccionado entre (a) amenorrea secundaria; (b) hemorragia disfuncional; (c) leiomiomata uterino; (d) endometriosis; (e) síndrome del ovario poliquístico; (f) carcinoma de endometrio, (g) carcinoma de ovario, (h) carcinoma de mama, (i) carcinoma de colon, (j) carcinoma de próstata, (k) adenocarcinomas de ovario, (I) adenocarcinomas de mama, (m) adenocarcinomas de colon, (n) adenocarcinomas de próstata, (o) efectos secundarios de sangrado menstrual cíclico, (p) diabetes mellitus de Tipo II, (q) tolerancia alterada a la glucosa oral, (r) niveles altos de glucosa en sangre, (s) Síndrome X o (t) para la contracepción, en un sujeto que lo necesite) en un sujeto que lo necesite.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de formula (I) y formula (II)
4
y
5 
\vskip1.000000\baselineskip
donde X, n, R^{0}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, Y, m, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} se definen en la presente memoria y donde las etiquetas "A", "B", "C" y "D" representan la denominación aceptada de las cuatro estructuras anulares del núcleo esteroideo. Los compuestos de formula (I) y formula (II) de la presente invención son útiles como moduladores de receptores de progesterona y/o moduladores de receptores de glucocorticoides, útiles en el tratamiento de trastornos incluyendo, pero no limitados a, amenorrea secundaria; hemorragia disfuncional; leiomiomata uterino; endometriosis; síndrome del ovario poliquístico; carcinoma de endometrio, carcinoma de ovario, carcinoma de mama, carcinoma de colon, carcinoma de próstata, adenocarcinomas de ovario, adenocarcinomas de mama, adenocarcinomas de colon, adenocarcinomas de próstata, efectos secundarios de sangrado menstrual cíclico, diabetes mellitus de Tipo II, tolerancia alterada a la glucosa oral, niveles altos de glucosa en sangre y Síndrome X o para la contracepción.
Un experto en la técnica advertirá que algunas de las variables (p. ej. X, n, R^{0}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, m, Y, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, etc.) aparecen en los compuestos de formula (I) y los compuestos de formula (II). Un experto en la técnica advertirá adicionalmente que cuando se selecciona un sustituyente concreto para una variable dada para un compuesto de formula (I), no se pretende que dicha selección limite el alcance de dicha variable para los compuestos de formula (II). Similarmente, no se pretende que la selección de un sustituyente concreto para una variable dada para un compuesto de formula (II), limite el alcance de dicha variable para los compuestos de formula (I).
En una realización de la presente invención, X es O. En otra realización de la presente invención Y es O. En otra realización más de la presente invención, Y se selecciona del grupo que consiste en O y S.
En una realización de la presente invención, n es un número entero de 0 a 2, En una realización de la presente invención, n es un número entero de 0 a 1, En otra realización de la presente invención, n es 0.
En una realización de la presente invención, m es un número entero de 0 a 2, En una realización de la presente invención, m es un número entero de 0 a 1, En otra realización de la presente invención, m es 0.
En una realización de la presente invención, R^{0} se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, halógeno y alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}.
En una realización de la presente invención, R^{10} se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, halógeno y alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}.
En una realización de la presente invención R^{1} y R^{2} son iguales. En otra realización de la presente invención R^{11} y R^{12} son iguales.
En una realización de la presente invención, R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, -C(-O-alquilo C_{1}-C_{4})_{2}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} fluorado, alcoxi C_{1}-C_{4} fluorado, fenilo, -O-fenilo y -O-aralquilo; donde el fenilo está sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, carboxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{3} y alcoxi C_{1}-C_{3}.
En otra realización de la presente invención, R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3} fluorado, fenilo, -O-arilo y O-bencilo; donde el fenilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está sustituido opcionalmente con un halógeno.
En otra realización de la presente invención, R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, metilo, metoxi, etoxi, 2,2,2,-trifluoro-etoxi-, fenilo, 4-cloro-fenilo, fenoxi y benciloxi.
En otra realización de la presente invención, R^{1} se selecciona del grupo que consiste en metilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metoxi, etoxi, fenilo, 1-(4-clorofenilo) y fenoxi. En otra realización de la presente invención, R^{1} se selecciona del grupo que consiste en metilo, etoxi, fenilo y fenoxi.
En otra realización de la presente invención, R^{2} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -C(-O-alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, alcoxi C_{1}-C_{3} fluorado, fenilo, -O-arilo y O-bencilo; donde el fenilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está sustituido opcionalmente con un halógeno.
En otra realización de la presente invención, R^{2} se selecciona del grupo que consiste en metilo, metoxi, etoxi, di(etoxi)-metil-, 2,2,2,-trifluoro-etoxi-, fenilo, 4-cloro-fenilo, fenoxi y benciloxi.
En otra realización de la presente invención, R^{2} se selecciona del grupo que consiste en metilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metoxi, etoxi, fenilo, 1-(4-clorofenilo) y fenoxi. En otra realización de la presente invención, R^{2} se selecciona del grupo que consiste en metilo, etoxi, fenilo y fenoxi.
En una realización de la presente invención, R^{1} y R^{2} se toman junto con el átomo de fósforo al que están unidos para formar a anillo de heterociclilo que contiene fósforo saturado de 5 a 6 miembros, donde el anillo de heterociclilo que contiene fósforo está sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, carboxi, alquilo C_{1}-C_{4} y alcoxi C_{1}-C_{4}.
En otra realización de la presente invención, R^{1} y R^{2} se toman junto con el átomo de fósforo al que están unidos para formar un anillo de heterociclilo que contiene fósforo saturado de 6 miembros, donde el anillo de heterociclilo que contiene fósforo está sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C_{1}-C_{3}. En otra realización de la presente invención, R^{1} y R^{2} se toman junto con el átomo de fósforo al que están unidos para formar 2-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxafosfinano).
En una realización de la presente invención, R^{3} se selecciona del grupo que consiste en -OH, -O-C(O)-alquilo C_{1}-C_{2}, -O-alquilo C_{1}-C_{2} y -O-bencilo. En otra realización de la presente invención, R^{3} es hidroxi. En otra realización de la presente invención, R^{3} se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, (S)-hidroxi y (R)-hidroxi. En otra realización de la presente invención, R^{3} se selecciona del grupo que consiste en (R)-hidroxi y (S)-hidroxi.
En una realización de la presente invención, R^{4} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, -alquil(C_{1}-C_{4})-CN, alquilo C_{1}-C_{4} fluorado y -alquinil(C_{2}-C_{4})-fenilo.
En otra realización de la presente invención, R^{4} se selecciona del grupo que consiste en -alquil(C_{1}-C_{3})-CN, alquilo C_{1}-C_{3} fluorado, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4} y -alquinil(C_{2}-C_{4})-fenilo.
En otra realización de la presente invención, R^{4} se selecciona del grupo que consiste en -CH_{2}-CN, -CF_{2}-CF_{3}, -CC-CH_{3}, -CH_{2}-CH=CH_{2}, (R)-CH_{2}-CH=CH_{2}, -CH(=CH_{2})-CH_{3}, -CH_{2}-CH=CH=CH_{2} y -CC-fenilo.
En otra realización de la presente invención, R^{4} se selecciona del grupo que consiste en -CF_{2}-CF_{3}, -CH(=CH_{2})-CH_{3}, -CH_{2}-CH=CH_{2} y -CC-fenilo. En otra realización de la presente invención, R^{4} se selecciona del grupo que consiste en -CH(=CH_{2})-CH_{3}, -CH_{2}-CH=CH_{2}, -CC-CH_{3} y -CC-fenilo.
En una realización de la presente invención, R^{3} y R^{4} se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar C(=O), una estructura anular saturada o parcialmente insaturada, de 5 a 6 miembros que contiene oxígeno; donde la estructura anular que contiene oxígeno está sustituida opcionalmente adicionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, carboxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} y =CH_{2}.
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En otra realización de la presente invención, R^{3} y R^{4} se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar C(O) o una estructura anular que contiene oxígeno saturada de miembros, donde la estructura anular que contiene oxígeno está sustituida opcionalmente con =CH_{2}.
En otra realización de la presente invención, R^{3} y R^{4} se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar C(O) o 2-(3-metilen-tetrahidro-furanoilo).
En una realización de la presente invención, R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} fluorado, alcoxi C_{1}-C_{4} fluorado, fenilo, 2-isoxazolidin-3-ona y NR^{15}R^{16}; donde R^{15} y R^{16} se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1}-C_{3}; donde el fenilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, carboxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{3} y alcoxi C_{1}-C_{3}.
En una realización de la presente invención, R^{15} y R^{16} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}; alternativamente, R^{15} y R^{16} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de heterociclilo que contiene nitrógeno saturado de 5 a 6 miembros; donde el anillo de heterociclilo que contiene nitrógeno está sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4} y alcoxi C_{1}-C_{4}.
En otra realización de la presente invención, R^{11} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, fenilo, 2-isoxazolidin-3-ona y NR^{15}R^{16}; donde R^{15} y R^{16} se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1}-C_{3}.
En otra realización de la presente invención, R^{11} se selecciona del grupo que consiste en metilo, metoxi, etoxi, fenilo, 2-isoxazolidin-3-ona y dimetilamino.
En otra realización de la presente invención, R^{11} se selecciona del grupo que consiste en metilo, metoxi, etoxi, fenilo y 2-isoxazolidin-3-ona. En otra realización de la presente invención, R^{11} se selecciona del grupo que consiste en metilo, metoxi, etoxi y fenilo.
En otra realización de la presente invención, R^{12} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi(C_{1}-C_{3})-, fenilo y NR^{15}R^{16}; donde R^{15} y R^{16} se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1}-C_{3}.
En otra realización de la presente invención, R^{12} se selecciona del grupo que consiste en metilo, metoxi, etoxi, fenilo; 2-isoxazolidin-3-ona y dimetilamino.
En otra realización de la presente invención, R^{12} se selecciona del grupo que consiste en metilo, metoxi, etoxi, fenilo y 2-isoxazolidin-3-ona. En otra realización de la presente invención, R^{12} se selecciona del grupo que consiste en metilo, metoxi, etoxi y fenilo.
En una realización de la presente invención, R^{13} se selecciona del grupo que consiste en -NR^{17}R^{18}, -O-R^{19} y -S-R^{20,} En otra realización de la presente invención, R^{13} se selecciona del grupo que consiste en -N(CH_{3})_{2}, -O-CH_{3} y -S-CH_{3,} En otra realización de la presente invención, R^{13} se selecciona del grupo que consiste en -N(CH_{3})_{2} y -S-CH_{3,} En otra realización de la presente invención, R^{13} se selecciona del grupo que consiste en -N(CH_{3})_{2} y -O-CH_{3}.
En una realización de la presente invención, R^{17} y R^{18} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}; alternativamente, R^{17} y R^{18} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de heterociclilo que contiene nitrógeno de 5 a 6 miembros saturado; donde el anillo de heterociclilo que contiene nitrógeno está sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4} y alcoxi C_{1}-C_{4}. En otra realización de la presente invención, R^{17} y R^{18} se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1}-C_{3}.
En una realización de la presente invención, R^{19} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4} y -C(O)-alquilo C_{1}-C_{3}. En otra realización de la presente invención, R^{19} se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{3}.
En una realización de la presente invención, R^{20} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}. En otra realización de la presente invención, R^{20} se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{3}.
Las realizaciones adicionales de la presente invención, incluyen aquellas en las que los sustituyentes seleccionados para una o más de las variables definidas en la presente memoria (es decir X, n, R^{0}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, m, Y, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13}) se seleccionan independientemente para que sean cualquier sustituyente individual o cualquier subgrupo de sustituyentes seleccionado entre la lista completa como se define en la presente memoria.
En otra realización de la presente invención es cualquier compuesto sencillo o subgrupo de compuestos seleccionados entre los compuestos representativos enumerados en las Tablas 1-2 de más abajo.
Los compuestos representativos de la presente invención son los enumerados en la Tabla 1 a 2, de más abajo. Un experto en la técnica advertirá que en la denominación de los grupos sustituyentes enumerados en las Tablas de más abajo, (S) y (R) son denominaciones de la estereoconfiguración del grupo sustituyente concreto dentro del compuesto de formula (I) o del compuesto de formula (II).
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TABLA 1 Compuestos Representativos de Formula (I)
1000
8
9 
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TABLA 2 Compuestos Representativos de Formula (II)
10 
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Según se utiliza en la presente memoria, "halógeno" significará cloro, bromo, flúor y yodo.
Según se utiliza en la presente memoria, el término "alquilo" ya se utilice solo o como parte de un grupo sustituyente, incluye cadenas lineales y ramificadas. Por ejemplo, los radicales alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y similares. A no ser que se indique lo contrario, "alquilo C_{1}-C_{4}" significará una composición de cadena carbonada de 1-4 átomos de carbono.
Según se utiliza en la presente memoria, el término "alquenilo" ya se utilice solo o como parte de un grupo sustituyente, incluye cadenas lineales y ramificadas que comprenden al menos un enlace doble insaturado (preferiblemente de uno a dos, más preferiblemente un enlace doble insaturado). Por ejemplo, los radicales alquenilo incluyen -CH=CH_{2}, 2-propenilo, 3-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, y similares. A no ser que se indique lo contrario, "alquenilo C_{1}-C_{4}" significará una composición de cadena carbonada alquenílica de 1-4 átomos de carbono.
Según se utiliza en la presente memoria, el término "alquinilo" ya se utilice solo como parte de un grupo sustituyente, incluye cadenas lineales y ramificadas. Por ejemplo, los radicales alquenilo incluyen -C\equivCH, 2-propinilo, 3-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, y similares. A no ser que se indique lo contrario, "alquinilo C_{1}-C_{4}" significará una composición de cadena carbonada alquinílica de 1-4 átomos de carbono.
Según se utiliza en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, el término "alquilo C_{1}-C_{4} halogenado" significará cualquier grupo alquilo C_{1}-C_{4} como se ha definido antes sustituido con al menos un átomo de halógeno, preferiblemente sustituido con al menos un átomo de flúor. Los ejemplos adecuados incluyen pero no están limitados a -CF_{3}, -CH_{2}-CF_{3}, -CF_{2}-CF_{2}-CF_{2}-CF_{3}, y similares.
Según se utiliza en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, el término "alquilo C_{1}-C_{4} fluorado" significará cualquier grupo alquilo C_{1}-C_{4} como se ha definido antes sustituido con al menos un átomo de flúor, preferiblemente sustituido con al menos un átomo de flúor. Los ejemplos adecuados incluyen pero no están limitados a -CF_{3}, -CH_{2}-CF_{3}, -CF_{2}-CF_{2}-CF_{2}-CF_{3}, y similares.
Según se utiliza en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, "alcoxi" indicará un radical éter de oxígeno de los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada descritos anteriormente. Por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, sec-butoxi, t-butoxi, n-hexiloxi y similares.
Según se utiliza en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, el término "alcoxi C_{1}-C_{4} halogenado" significará cualquier grupo alcoxi C_{1}-C_{4} como se ha definido antes sustituido con al menos un átomo de halógeno, preferiblemente sustituido con al menos un átomo de flúor. Los ejemplos adecuados incluyen pero no están limitados a -OCF_{3}, -OCH_{2}-CF_{3}, -OCF_{2}-CF_{2}-CF_{2}-CF_{3}, y similares.
Según se utiliza en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, el término "alcoxi C_{1}-C_{4} fluorado" significará cualquier grupo alcoxi C_{1}-C_{4} como se ha definido antes sustituido con al menos un átomo de flúor, preferiblemente sustituido con al menos un átomo de flúor. Los ejemplos adecuados incluyen pero no están limitados a -OCF_{3}, -OCH_{2}-CF_{3}, -OCF_{2}-CF_{2}-CF_{2}-CF_{3}, y similares.
Según se utiliza en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, "aralquilo" significará cualquier grupo alquilo inferior sustituido con un grupo arilo tal como fenilo, naftilo y similares. Por ejemplo, bencilo, feniletilo, fenilpropilo, naftilmetilo, y similares, preferiblemente bencilo.
Según se utiliza en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, el término "anillo de heterociclilo que contiene nitrógeno saturado o parcialmente insaturado" significará cualquier estructura anular que comprenda el número designado de átomos anulares, que comprende al menos un átomo de nitrógeno, que comprende adicionalmente de uno a dos adicional heteroátomos (preferiblemente un heteroátomo adicional) seleccionado independientemente entre N, O o S, (preferiblemente N u O); y donde la estructura anular es saturada (es decir no contiene enlaces dobles) o es parcialmente insaturada (es decir contiene al menos un enlace doble insaturado), pero donde la estructura anular no es aromática. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no están limitados a, pirrolidinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-piridinilo, y similares.
Según se utiliza en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, el término "anillo de heterociclilo que contiene fósforo saturado" significará cualquier estructura anular que comprende el número designado de átomos de carbono, que comprende al menos un átomo de nitrógeno, que comprende adicionalmente de uno a tres, preferiblemente de uno a dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre N, O o S, (preferiblemente N u O, más preferiblemente O) y donde la estructura anular es saturada (es decir no contiene enlaces dobles insaturados). Los ejemplos adecuados incluyen, pero no están limitados a, 2-[1,3,2]dioxafosfinano, y similares.
Según se utiliza en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, el término "estructura anular que contiene oxígeno saturada o parcialmente insaturada" significará cualquier estructura anular que comprende el número designado de átomos de carbono, que comprende al menos un átomo de nitrógeno, que comprende adicionalmente uno o tres, preferiblemente de uno a dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre N, O o S, (preferiblemente N u O); y donde la estructura anular es saturada (es decir no contiene enlaces dobles) o es parcialmente insaturada (es decir contiene al menos un enlace doble insaturado), pero donde la estructura anular no es aromática. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no están limitados a, tetrahidrofurilo, 1,4-dioxanilo, 4H-piranilo, 2,3-dihidro-furilo, y similares.
Según se utiliza en la presente memoria, la notación "*" indicará la presencia de un centro estereogénico.
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Cuando un grupo concreto está "sustituido" (p. ej., fenilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo), ese grupo puede tener uno o más sustituyentes, preferiblemente de uno a cinco sustituyentes, más preferiblemente de uno a tres sustituyentes, muy preferiblemente de uno a dos sustituyentes, seleccionado independientemente de la lista de sustituyentes.
Con referencia a los sustituyentes, el término "independientemente" significa que cuando es posible más de uno de tales sustituyentes, tales sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.
Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en la presente memoria no están calificadas con el término "aproximadamente". Se entiende que si el término "aproximadamente" se utiliza explícitamente o no, se quiere significar que todas las cantidades dadas en la presente memoria hacen referencia al valor real dado, y también se quiere significar que hacen referencia a la aproximación a tal valor dado que se inferiría razonablemente basándose en el conocimiento práctico normal de la técnica, incluyendo las aproximaciones debidas a las condiciones experimentales y/o de medición para tal valor dado.
Según se utiliza en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, el término "disolvente aprótico" significará cualquier disolvente que no ceda protones. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no están limitados a DMF, dioxano, THF, acetonitrilo, piridina, diclorometano, diclorometano, MTBE, tolueno, y similares.
Según se utiliza en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, el término "grupo eliminable" significará un átomo o grupo cargado o no cargado que sale durante una reacción de sustitución o desplazamiento. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no están limitados a, Br, Cl, I, mesilato, tosilato, y similares.
Según se utiliza en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, el término "grupo protector de nitrógeno" significará un grupo que se puede anclar a un átomo de nitrógeno para proteger dicho átomo de nitrógeno de participar en una reacción y que se puede eliminar fácilmente después de la reacción. Los grupos protectores de nitrógeno adecuados incluyen, pero no están limitados a carbamatos - grupos de fórmula -C(O)O-R donde R es por ejemplo metilo, etilo, t-butilo, bencilo, feniletilo, CH_{2}=CH-CH_{2}-, y similares; amidas - grupos de la fórmula -C(O)-R' donde R' es por ejemplo metilo, fenilo, trifluorometilo, y similares; derivados de N-sulfonilo - grupos de la fórmula -SO_{2}-R'' donde R'' es por ejemplo tolilo, fenilo, trifluorometilo, 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-il-, 2,3,6-trimetil-4-metoxibenceno, y similares. Otros grupos protectores de nitrógeno adecuados se pueden encontrar en textos tales como T.W. Greener & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
En la nomenclatura normalizada utilizada a lo largo de esta descripción, se describe primero la porción terminal de la cadena lateral designada, seguido de la funcionalidad adyacente hacia el punto de anclaje. Así, por ejemplo, un sustituyente "fenilalquil(C_{1}-C_{6})aminocarbonilalquilo C_{1}-C_{6}" hace referencia a un grupo de fórmula
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Las abreviaturas utilizadas en la memoria, particularmente en los Esquemas y los Ejemplos, son las siguientes:
DCM = Diclorometano
DIPEA o DIEA = Diisopropiletilamina
DMF = N,N-Dimetilformamida
DMSO = Dimetilsulfóxido
dppb = 1,4-Bis(difenilfosfino)butano
dppp = 1,3-Bis(difenilfosfino)propano
EtOAc = Acetato de etilo
FBS = Suero Bovino Fetal
Hex = Hexanos
HPLC = Cromatografía Líquida de Alta Presión
KOtBu = t-Butóxido de Potasio
LHMDS o LiHMDS = bis(Trimetilsilil)amiduro de litio
mCPBA = Ácido 2-(4-Cloro-2-metilfenoxi)-butírico
MeOH = Metanol
MTBE = Éter t-Butil Metílico
NaOtBu = t-Butóxido de Sodio
n-BuLi = n-Butil Litio
RMN = Resonancia Magnética Nuclear
Pd_{2}(OAc)_{2} = Acetato de Paladio(II)
Ph = Fenilo
PPh_{3} = Trifenilfosfina
p-TSA = Ácido para-Tolueno Sulfónico
RT o rt = Temperatura ambiente
t-Bu o tBu = Terc-butilo (-C(CH_{3})_{3})
TEA = Trietilamina
THF = Tetrahidrofurano
THPO = Tetrahidro-2-H-piranil-oxi-
Tf = Triflato (es decir -O-SO_{2}-CF_{3})
TLC = Cromatografía en Capa Fina
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Según se solicita en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, el término "trastorno mediado por al menos un receptor de progesterona" incluirá cualquier trastorno cuyos síntomas y/o causa subyacente pueden ser mediados, tratados o prevenidos por el agonismo o antagonismo de al menos un receptor de progesterona. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no están limitados a amenorrea secundaria; hemorragia disfuncional; leiomiomata uterino; endometriosis; síndrome del ovario poliquístico; carcinoma de endometrio, carcinoma de ovario, carcinoma de mama, carcinoma de colon, carcinoma de próstata, adenocarcinomas de ovario, adenocarcinomas de mama, adenocarcinomas de colon, adenocarcinomas de próstata, efectos secundarios del sangrado menstrual cíclico, y similares. Los compuestos de la presente invención que modulan al menos un receptor de progesterona son útiles adicionalmente como agentes contraceptivos.
Según se utiliza en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, el término "trastorno mediado por al menos un receptor de glucocorticoides" incluirá cualquier trastorno cuyos síntomas y/o causa subyacente pueden ser mediados, tratados o prevenidos por el agonismo o antagonismo de al menos un receptor de progesterona. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no están limitados a diabetes mellitus de Tipo II, tolerancia alterada a la glucosa oral, niveles elevados de glucosa, Síndrome X, y similares.
El término "sujeto" según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un animal, preferiblemente un mamífero, muy preferiblemente un ser humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimentación.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" según se utiliza en la presente memoria, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que logra la respuesta biológica o médica en un sistema tisular, animal o humano que está siendo buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro médico clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que esté siendo tratado.
Según se utiliza en la presente memoria, se pretende que el término "composición" abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Cuando los compuestos de acuerdo con esta invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir por lo tanto en forma de enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir adicionalmente en forma de diastereómeros. Se debe entender que todos estos isómeros y sus mezclas están incluidos dentro el alcance de la presente invención. Preferiblemente, cuando el compuesto está presente en forma de un enantiómero, el enantiómero está presente en un exceso enantiomérico superior o igual a aproximadamente 80%, más preferiblemente, a un exceso enantiomérico superior o igual a aproximadamente 90%, aún más preferiblemente, a un exceso enantiomérico superior o igual a aproximadamente 95%, aún más preferiblemente, a un exceso enantiomérico superior o igual a aproximadamente 98%, muy preferiblemente, a un exceso enantiomérico superior o igual a aproximadamente 99%. Similarmente, cuando el compuesto está presente en forma de un diastereómero, el diastereómero está presente a un exceso diastereomérico superior o igual a aproximadamente 80%, más preferiblemente, a un exceso diastereomérico superior o igual a aproximadamente 90%, aún más preferiblemente, a un exceso diastereomérico superior o igual a aproximadamente 95%, aún más preferiblemente, a un exceso diastereomérico superior o igual a aproximadamente 98%, muy preferiblemente, a un exceso diastereomérico superior o igual a aproximadamente 99%.
Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de la presente invención pueden existir como formas polimorfas y se pretende que como tales estén incluidas en la presente invención. Por añadidura, algunos de los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y también se pretende que tales solvatos estén incluidos dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de formula (I) donde R^{3} y R^{4} se toman junto con el átomo al que están unidos para formar una estructura anular que contiene oxígeno, más específicamente 3-metilen-tetrahidro-furano, donde el tetrahidrofurano está unido al resto del compuesto a través de la posición 2 se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento esbozado en el Esquema 1.
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Esquema 1
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Por lo tanto, un compuesto adecuadamente sustituido de formula (X), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, se hace reaccionar con un agente oxidante seleccionado adecuadamente tal como mCPBA, peróxido de hidrógeno, tBuOOH, y similares, en un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno, dicloroetano, clorobenceno, y similares, para producir el compuesto correspondiente de formula (XI).
El compuesto de formula (XI) se hace reaccionar con un reactivo de Grignard adecuadamente sustituido, un compuesto de formula (XII), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, en presencia de CuCl, en un disolvente orgánico tal como THF, 1,4-dioxano, éter dietílico, y similares, para producir el compuesto correspondiente de formula (XIII).
El compuesto de formula (XIII) se desprotege con una cantidad catalítica de ácido, tal como ácido oxálico, ácido p-toluenosulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético y similares, en una mezcla de un disolvente orgánico tal como acetona, 1,4-dioxano, THF, y similares y agua, para producir el compuesto correspondiente de formula (XIV).
El compuesto de formula (XIV) se hace reaccionar con N-feniltrifluorometanosulfonimida un compuesto conocido, en presencia de una base tal como NaH, KOtBu, LiHMDS, NaOtBu, y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, 1,4-dioxano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, y similares, para producir el compuesto correspondiente de formula (XV).
El compuesto de formula (XV) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de formula (XVI), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, en presencia de un ligando de fosfina tal como dppb, PPh_{3}, dppp, y similares, en presencia de una base tal como TEA, DIPEA, piridina, y similares, en un disolvente orgánico tal como DMSO, 1,4-dioxano, THF, DMF y similares, para producir el compuesto correspondiente de formula (Ia).
Un experto en la técnica advertirá que el compuesto de formula (I) donde R^{3} y R^{4} se toman junto con el átomo al que están unidos para formar una estructura anular que contiene oxígeno distinta de la ilustrada anteriormente se puede preparar de un modo similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 1 anterior, seleccionando y sustituyendo un derivado esteroideo adecuadamente sustituido por el compuesto de formula (X) anterior.
Los compuestos de formula (I) donde R^{3} es -OH se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento esbozado en el Esquema 2 siguiente.
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Esquema 2
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Por lo tanto, un compuesto adecuadamente sustituido de formula (XX), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, se hace reaccionar con un agente oxidante seleccionado adecuadamente tal como mCPBA, peróxido de hidrógeno, tBuOOH, y similares, en un disolvente orgánico tal como diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorobenceno, y similares, para producir el compuesto correspondiente de formula (XXI).
El compuesto de formula (XXI) se hace reaccionar con un reactivo de Grignard adecuadamente sustituido, un compuesto de formula (XXII), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, en presencia de CuCl, en un disolvente orgánico tal como THF, éter dietílico, 1,4-dioxano, y similares, para producir el compuesto correspondiente de formula (XXIII).
El compuesto de formula (XXIII) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de formula (XXIV), un reactivo de Grignard adecuadamente sustituido, un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, en un disolvente orgánico tal como THF, 1,4-dioxano, éter dietílico, y similares, para producir el compuesto correspondiente de formula (XXV).
El compuesto de formula (XXV) se hace reaccionar con ácido oxálico, en una mezcla de un disolvente orgánico tal como acetona, THF, éter dietílico, y similares y agua, para producir el compuesto correspondiente de formula (XXIV).
El compuesto de formula (XXIV) se hace reaccionar con N-feniltrifluorometanosulfonimida un compuesto conocido, en presencia de una base tal como NaH, KOtBu, NaOtBu, LiHMDS, y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, DMF, DMSO, 1,4-dioxano, y similares, para producir el compuesto correspondiente de formula (XXVII).
El compuesto de formula (XXVII) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de formula (XVIII), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, en presencia de un ligando de fosfina tal como dppb, PPh_{3}, dppp, y similares, en presencia de una base tal como TEA, DIPEA, piridina, y similares, en un disolvente orgánico tal como DMSO, DMF, THF, y similares, para producir el compuesto correspondiente de formula (Ib).
Un experto en la técnica advertirá que el compuesto de formula (I) donde R^{3} es distinto de -OH se puede preparar por lo tanto haciendo reaccionar el compuesto de formula (I) donde R^{3} es -OH de acuerdo con métodos conocidos.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Los compuestos de formula (II) se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento esbozado en el Esquema 3 siguiente.
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Esquema 3
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Por lo tanto, un compuesto adecuadamente sustituido de formula (XXX), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos se hace reaccionar con ácido oxálico, en una mezcla de un disolvente orgánico tal como acetona, THF, 1,4-dioxano, y similares y agua, para producir el compuesto correspondiente de formula (XXXI).
El compuesto de formula (XXXI) se hace reaccionar con un reactivo de Grignard adecuadamente sustituido, un compuesto de formula (XXXII), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, en presencia de CuCl, en un disolvente orgánico tal como THF, 1,4-dioxano, éter dietílico, y similares, para producir el compuesto correspondiente de Formula (XXXIII).
El compuesto de formula (XXXIII) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de formula (XXXIV), un reactivo de Grignard adecuadamente sustituido, un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, en un disolvente orgánico tal como THF, 1,4-dioxano, éter dietílico, y similares, para producir el compuesto correspondiente de formula (XXXV).
El compuesto de formula (XXXV) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de formula (XXXVI), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, en presencia de una base tal como LiHMDS, NaOtBu, KOtBu, NaH, y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, 1,4-dioxano, DMF, DMSO, y similares, para producir el compuesto correspondiente de formula (XXXVII).
El compuesto de formula (XXXVII) se desprotege con una cantidad catalítica de un ácido tal como p-TSA, ácido oxálico, ácido acético, y similares, en un disolvente orgánico tal como acetona, THF, 1,4-dioxano, y similares, para producir el compuesto correspondiente de formula (II).
Un experto en la técnica advertirá que cuando se puede llevar a cabo una etapa de reacción de la presente invención en una variedad de disolventes o sistemas disolventes, dicha etapa de reacción también se puede llevar a cabo en una mezcla de los disolventes o sistemas disolventes adecuados.
Cuando los procedimientos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica, o los enantiómeros individuales se puede preparar mediante síntesis enantioespecífica o mediante resolución. Los compuestos se pueden resolver, por ejemplo, en sus enantiómeros componentes mediante técnicas normalizadas, tales como la formación de pares diastereoméricos mediante formación de sal con un ácido óptimamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos también se pueden resolver mediante la formación de ésteres o amidas diastereoméricos, seguido de separación cromatográfica y eliminación del agente auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos se pueden resolver utilizando una columna de HPLC quiral.
Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos de cualquiera de las moléculas implicadas. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores se pueden eliminar en una fase posterior conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica.
Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención hacen referencia a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Otras sales pueden, no obstante, ser útiles en la preparación de los compuestos de acuerdo con esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos incluyen sales de adición de ácido que se pueden formar, por ejemplo, mezclando una disolución del compuesto con una disolución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la invención portan un radical ácido, sus sales farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden incluir sales de metales alcalinos, p. ej., sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, p. ej., sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, p. ej., sales de amonio cuaternario. Así, las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen las siguientes:
acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato cálcico, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro y valerato.
Los ácidos y bases representativos que se pueden utilizar en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen los siguientes:
ácidos incluyendo ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfónico, ácido (+)-(1S)-canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucurónico, ácido L-glutámico, ácido \alpha-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (\pm)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (\pm)-DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido naftalen-1,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínco, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico y ácido undecilénico ácido; y
bases incluyendo amoníaco, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido cálcico, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilendiamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, hidróxido de magnesio, 4-(2-hidroxietilmorfolina, piperazina, hidróxido potásico, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, amina secundaria, hidróxido de sodio, trietanolamina, trometamina e hidróxido de cinc.
La presente invención comprende adicionalmente composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de formula (I) y/o uno o más compuestos de formula (II) con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos de la invención descritos en la presente memoria como ingrediente activo se pueden preparar mezclando íntimamente el compuesto o los compuestos con un vehículo farmacéutico de acuerdo con técnicas de composición farmacéutica convencionales. El vehículo puede adoptar una gran variedad de formas dependiendo de la ruta de administración deseada (p. ej., oral, parenteral). Así, para las preparaciones orales líquidas como las suspensiones, los elixires y las soluciones, los vehículos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, estabilizadores, agentes colorantes y similares; para las preparaciones orales sólidas, tales como polvos, cápsulas y comprimidos, los vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes granuladores, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Las preparaciones orales sólidas pueden estar revestidas también con sustancias tales como azúcares o tener un revestimiento entérico para modular el sitio de absorción principal. Para la administración parenteral, el vehículo consistirá usualmente de agua estéril y se pueden añadir otros ingredientes para aumentar la solubilidad o la conservación. Las suspensiones o soluciones inyectables también se pueden preparar utilizando vehículos acuosos junto con aditivos apropiados.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se mezclan íntimamente uno o más compuestos de la presente invención como ingrediente activo con un vehículo farmacéutico de acuerdo con técnicas de composición farmacéutica convencionales, cuyo vehículo cuyo vehículo puede adoptar una gran variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, p. ej., oral o parenteral tal como intramuscular. Al preparar las composiciones en una forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales. Así, para las preparaciones orales líquidas, tales como por ejemplo, las suspensiones, los elixires y las soluciones, los vehículos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares; para las preparaciones orales sólidas tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas, cápsulas oblongas, cápsulas de gelatina y comprimidos, los vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes granuladores, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículo farmacéuticos sólidos. Si se desea, a los comprimidos se les puede dotar de revestimiento de azúcar o revestimiento mediante técnicas convencionales. Para los parenterales, el vehículo comprenderá usualmente agua estéril, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, con fines tales como ayudar a la solubilidad o para su conservación. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos, agentes suspensores apropiados y similares. Las composiciones farmacéuticas en la presente memoria contendrán, por unidad de dosificación, p. ej., comprimido, cápsula, polvo, inyección, cucharadita y similares, una cantidad de ingrediente activo necesaria para liberar una dosis eficaz como se ha descrito antes. Las composiciones farmacéuticas de la presente memoria contendrán, por unidad de dosificación unitaria, p. ej., comprimido, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharadita y similares, aproximadamente 50-100 mg y se pueden administrar a una dosificación de aproximadamente 0,1-5,0 mg/kg/día, preferiblemente de aproximadamente 0,5-2,5 mg/kg/día. Las dosificaciones, no obstante, pueden variarse dependiendo de los requerimientos de los pacientes, la gravedad de la afección que esté siendo tratada y el compuesto que esté siendo empleado. Se puede emplear el uso de la dosificación diaria o post-periódica.
Preferiblemente estas composiciones están en formas de dosificación unitaria tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosoles medidos o pulverizaciones líquidas, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectables o supositorios; para su administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para su administración mediante inhalación o insuflación. Alternativamente, la composición puede presentarse en una forma adecuada para su administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal decanoato, se puede adaptar para proporcionar una preparación en depósito para inyectarla intramuscularmente. Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, p. ej. ingredientes para la formación de comprimidos convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, p. ej. agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere significar que el ingrediente activo está disperso uniformemente por toda la composición de manera que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosificación igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida se subdivide después en formas de dosificación unitarias del tipo descrito antes que contienen de 0,1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Los comprimidos o píldoras de la composición novedosa se pueden revestir o componer de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que permita la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o la píldora pueden comprender un componente de dosificación interno y uno externo, estando el último en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la disgregación en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase su liberación. Se puede utilizar una variedad de sustancias para tales capas o revestimientos entéricos, incluyendo tales sustancias varios ácidos poliméricos con sustancias tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas a las que se pueden incorporar las composiciones novedosas de la presente invención para su administración oralmente o mediante inyección incluyen, soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes dispersantes o supensores para las suspensiones acuosas, incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinil-pirrolidona o gelatina.
La presente invención también se pueden llevar a cabo utilizando una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos definidos en la presente memoria y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede contener entre aproximadamente 0,1 mg y 500 mg, preferiblemente aproximadamente de 50 a 100 mg, del compuesto, y se puede constituir en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Los vehículos incluyen excipientes farmacéuticos necesario e inertes, incluyendo, pero no limitados a, aglutinantes, agentes suspensores, lubricantes, aromatizantes, edulcorantes, conservantes, colorantes, y revestimientos. Las composiciones adecuadas para su administración oral incluyen formas sólidas, tales como píldoras, comprimidos, cápsulas oblongas, cápsulas (incluyendo cada una formulaciones de liberación inmediata, liberación controlada y liberación sostenida), gránulos, y polvos, y formas líquidas, tales como soluciones, jarabes, elixires, emulsiones, y suspensiones. Las formas útiles para su administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles.
Ventajosamente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una sola dosis diaria, o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma intranasal vía uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o vía parches cutáneos transdérmicos bien conocidos por los expertos normales en la técnica. Para su administración en forma de sistema de liberación transdérmico, la administración de la dosificación será, por supuesto, continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosificación.
Por ejemplo, para su administración oral en forma de comprimido o cápsula, el componente fármaco activo se puede combinar con un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable oral, no tóxico tal como etanol, glicerol, agua y similares. Por otra parte, cuando se desee o sea necesario, también se pueden incorporar a la mezcla aglutinantes; lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto o oleato sódico, estearato sódico, estearato magnésico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.
Las formas líquidas en agentes suspensores o dispersantes adecuadamente aromatizados tales como las gomas sintéticas y naturales, por ejemplo, tragacanto, acacia, metilcelulosa y similares. Para su administración parenteral, se desean suspensiones y soluciones estériles. Las preparaciones isotónicas que contienen generalmente conservantes adecuados se emplean cuando se desea su administración intravenosa.
Para preparar una composición farmacéutica de la presente invención, se mezcla íntimamente un compuesto de formula (I) como ingrediente activo con un vehículo farmacéutico de acuerdo con técnicas de composición farmacéutica convencionales, cuyo vehículo puede adoptar una gran variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para su administración (p. ej. oral o parenteral). Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados son bien conocidos en la técnica. Las descripciones de algunos de estos vehículos farmacéuticamente aceptables se pueden encontrar en The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado por The American Pharmaceutical Associación y The Pharmaceutical Society of Great Britain.
Los métodos para formular composiciones farmacéuticas se ha descrito en numerosas publicaciones tales como Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, editado por Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, editado por Avis et al; y Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, editado por Lieberman et al; publicado por Marcel Dekker, Inc.
Los compuestos de esta invención se pueden administrar en cualquiera de las composiciones precedentes y de acuerdo con regímenes de dosificación establecidos en la técnica cuando se requiera el tratamiento descrito en la presente memoria.
La dosis diaria de los productos puede variar a lo largo de un amplio intervalo de 0,01 a 1.000 mg por ser humano adulto por día. Para su administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos que contienen, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que se vaya a tratar. Una cantidad eficaz del fármaco es suministrada normalmente a un nivel de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal por día. Preferiblemente, el intervalo es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5,0 mg/kg de peso corporal por día, muy preferiblemente, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 mg/kg de peso corporal por día. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces al día.
Las dosificaciones óptimas que se van a administrar pueden ser determinadas fácilmente por los expertos en la técnica, y variarán con el compuesto concreto utilizado, el modo de administración, la fuerza de la preparación, el modo de administración, y el avance de la afección. Por añadidura, factores asociados con el paciente concreto que esté siendo tratado, incluyendo la edad del paciente, el peso, la dieta y el tiempo de administración, darán como resultado la necesidad de ajustar las dosificaciones.
Un experto en la técnica advertirá que, la pruebas tanto in vivo como in vitro utilizando modelos celulares y/o animales adecuados, conocidos y generalmente aceptados son predictivas de la capacidad de un compuesto de ensayo para tratar o prevenir un trastorno dado.
Un experto en la técnica advertirá adicionalmente que las pruebas cínicas humanas incluyendo pruebas de primera administración en seres humanos, de variación de la dosis y de eficacia, en pacientes sanos y/o en los que padecen un trastorno dado, se pueden completar de acuerdo con métodos bien conocidos en técnicas clínicas y médicas.
Los siguientes Ejemplos se exponen para ayudar a la comprensión de la invención, y no se pretende y no se debe considerar que limiten de ningún modo la invención expuesta en las reivindicaciones que siguen después de eso.
En los Ejemplos siguientes, se enumeran algunos productos sintéticos por haber sido aislados en forma de residuo. Un experto normal en la técnica debe entender que el término "residuo" no limita el estado físico en el que fue aislado el producto y puede incluir, por ejemplo, un sólido, un aceite, una espuma, una goma, un jarabe, y similares.
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Ejemplo 1
(Véase también el procedimiento descrito en JACS, 1989, Vol. 111, 4392-4398)
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17 
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Un vial recién abierto de CeCl_{3} (5,0 g, 20 mmoles) se transfirió a un matraz de fondo redondo de 250 mL. La mezcla resultante se agitó a 140ºC durante 4 hrs a alto vacío. Se introdujo una atmósfera inerte en el matraz mientras que el matraz estaba todavía caliente. El matraz se enfrió después en un baño de hielo. Se añadió después THF (30 mL) de una vez agitando vigorosamente. El baño de hielo se retiró y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 hrs. Después se añadió etilen-deltanona (3,14 g, 10 mmoles) en THF (15 mL) a la suspensión anterior. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr y después se enfrió a 0ºC. Se añadió bromuro de isopropenilmagnesio (15 mmoles, 30 mL, 0,5 M en THF) agitando vigorosamente. Al cabo de 30 min, la mezcla de reacción se trató con NH_{4}Cl acuoso saturado (60 mL). El producto se extrajo en EtOAc (3 x 50 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera y una solución acuosa de NaHCO_{3}, después con salmuera. La mezcla resultante se secó y concentró después, para producir el compuesto del título en forma de un producto bruto como un sólido de color blanquecino. Este producto se utilizó en reacciones subsiguientes sin purificación adicional.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 5,58 (s, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,68 (s, 1H), 403 (s, 4H), 2,48 -1,26 (m, 22H), 0,91 (s, 3H).
Ms: MH+ (357).
Ejemplo 2
18
Se preparó una solución de etilen-deltanona (6,28 g, 20,0 mmoles) en THF (200 mL). A esta solución se le añadió bromuro de alilmagnesio (1,0 M en éter etílico, 44 mL, 44 mmoles). La solución resultante viró de color amarillo a pardo tras la adición de bromuro de alilmagnesio, después volvió a amarillo. La mezcla de reacción se agitó durante la noche en nitrógeno a temperatura ambiente. Después se añadió cloruro de amonio saturado, la mezcla reacción se agitó, después se añadió acetato de etilo y la mezcla de reacción se agitó. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron para producir un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con éter/diclorometano de 0 a 10% para producir el compuesto del título en forma de un residuo.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,00 (m, 1H), 5,61 (s, 1H), 5,21-5,13 (m, 2H), 3,99 (s, 4H), 2,55-2,48 (s, 1H), 2,33-1,55 (m, 17H), 1,50-1,32 (m, 2H), 1,26-1,16 (m, 1H); 0,88 (s, 3H).
MH+ = 357, M+Na = 378,9, MH(-agua) = 339.
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Ejemplo 3
19
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 anterior, partiendo de etilen-deltanona (5 g, 15,0 mmoles). Después de la cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Hexano al 10%), el compuesto del título producto se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 6,02 (m, 1H), 5,60 (s, 1H), 5,12 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 3,08 (s, 4H), 3,46 (s, 1H), 2,57 - 1,15 (m, 19H), 1,08 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 0,93 (s, 3H).
MS: MH+ (371), MNa+ (393).
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Ejemplo 4
20
Se disolvió etilen-deltanona (A) (7,13 g, 22,7 mmoles) en THF (120 mL) y se añadió bromuro de 1-propinilmagnesio (0,5M, 100 mL, 50 mmoles) seguido de THF adicional (10 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, se añadió cloruro de amonio saturado, y la mezcla de reacción se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se evaporaron para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo. El producto se utilizó en reacciones subsiguientes sin purificación adicional.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,62 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,99 (s, 4H), 2,66 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 2,56-2,51 (m, 1H), 2,28-1,68 (m, 17H), 1,43-1,20 (m, 3H), 0,82 (s, 3H).
MH+ = 355,2, MH(-agua) = 337,2.
Ejemplo 5
21
Se preparó una solución de etilen-deltanona (A) (3,14 g, 10,0 mmoles) en THF (60 mL). A esta solución se le añadió bromuro de feniletinilmagnesio (1,0 M en éter etílico, 25 mL, 25 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno. Al cabo de 2 horas, se añadió bromuro de fenilmagnesio adicional (5 mL) y se dejó que prosiguiera la reacción durante la noche. Después se añadió cloruro de amonio saturado y la mezcla de reacción se extrajo tres times con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para producir un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/hexanos de 10 a 60%) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,41-7,39 (m, 2H), 7,31-7,28 (m, 3H), 5,64 (t, J = 2,57 Hz, 1H), 4,12 (s, 4H), 2,80-2,72 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 2,56-2,52 (m, 1H), 2,43-2,36 (m, 1H), 2,28-1,75 (m, 14H), 1,49-1,40 (m, 1H), 1,31-1,22 (m, 1H), 0,90 (s, 3H).
MH+ = 417,1, M+Na = 439,2, MH(-agua) = 399,3.
Ejemplo 6
22
A -78ºC, se condensó 1,1,1,2,2-pentafluoro-2-yodoetano (1,9 mL, 16 mmoles. Se añadió una solución de 3,3-etilendioxi-5a,17b-dihidroxi-11b-[4-(2-tetrahidro-2-H-piranoxi)-fenil]-19-nor-17a-pregn9-eno-21-pentafluoroetano (1,028 g; 1,87 mmoles) en éter dietílico (19 mL) a -78ºC. Después se añadió lentamente una solución 1,5 M de complejo de CH_{3}Li-LiBr en éter dietílico (8,7 mL, 13 mmoles), manteniendo la temperatura interna por debajo de -6ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a -78ºC. La mezcla de reacción se vertió después en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las porciones orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se evaporaron para producir un residuo. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo (1:1) produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,08 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 6,92 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 5,38 (s ancho, 1H), 4,41 - 3,52 (m, 7H),
2,42 - 1,62 (m, 24H), 0,52 (d, 3H, J = 5,1 Hz).
MS: 611 (M-18)H+.
Ejemplo 7 3,3-[1,2-Etanodiilbis(oxi)]-5\alpha,10\alpha-oxidoestr-9(11)-en-17-ona
23
Se preparó una solución de etilen-deltanona (4,0 g, 12,74 mmoles) en 100 mL de diclorometano y se añadió bicarbonato sódico (6,31 g, 75,17 mmoles). La mezcla resultante se enfrió a menos de -40ºC y se añadió mCPBA (75%, 3,37 g, 14,65 mmoles) en DCM (30 mL) en porciones a través de una jeringa. El mCPBA se enjuagó en el matraz con DCM (10 mL) y después la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos en un baño de hielo. Se añadió agua y la mezcla de reacción se agitó. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se lavaron con una solución saturada de bicarbonato sódico, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se evaporó para producir un aceite de color amarillo. El aceite se solidificó más tarde y después se disolvió en diclorometano y se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo/hexano al 30-50% en una modalidad por gradiente para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,06 (s ancho, 1H), 3,97-3,88 (m, 4H), 2,50-2,45 (m, 2H), 2,19-1,22 (m, 16H), 0,88 (s, 3H).
MH+ = 331.
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Ejemplo 8
24
Trituración, procedimiento a gran escala
Se preparó una solución de etilen-deltanona (30 g, 95,54 mmoles) en DCM (600 mL) y se añadió bicarbonato sódico (47,4 g, 563,69 mmoles). La mezcla resultante se enfrió a menos de -40ºC en un baño de acetona con algo de hielo seco y mCPBA (75%, 3,37 g, 14,65 mmoles). Se dejó que la temperatura del baño refrigerante se templara a 0ºC a lo largo de 1 hora. Se añadió agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se evaporaron hasta sequedad. El aceite pegajoso resultante se disolvió en éter dietílico (100 mL) y se evaporó después hasta un sólido espumoso. Se añadió éter dietílico (100 mL) a la espuma. La mayoría de la espuma se disolvió, después el disolvente se evaporó. Después se añadió otra porción de éter dietílico (100 mL) y se agitó. El sólido de color blanco comenzó a precipitar, la mezcla se agitó vigorosamente después se almacenó en la estancia fría a 0ºC durante la noche. El sólido de color blanco se filtró y se lavó con éter dietílico frío y se secó en el embudo de vacío a lo largo de 3 días. El compuesto del título se obtuvo en forma de un residuo. La TLC indicó la presencia de compuesto del título y de una pequeña cantidad de producto secundario. El compuesto del título se utilizó en reacciones subsiguientes sin purificación adicional.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,06 (s ancho, 1H), 3,97-3,88 (m, 4H), 2,50-2,45 (m, 2H), 2,19-1,22 (m, 16H), 0,88 (s, 3H).
MH+ = 331.
Ejemplo 9
25
A un matraz de fondo redondo que contenía cloruro de cobre (I) (2,3 g, 23,03 mmoles) en nitrógeno se le añadió bromuro de 4-(2-tetrahidro-2-H-piranoxi)-fenilmagnesio (0,5 M en THF) (100 mL, 50 mmoles). La mezcla de reacción se agitó rápidamente a medida que se volvía blanca, espesa, exotérmica. A la mezcla de reacción se le añadió después 3,3-etilendioxi-5a,10a-epoxiestr-9,11-en-17-ona (6,34 g, 19,19 mmoles) y se agitó durante 2 horas. Se añadió cloruro de amonio saturado y la mezcla de reacción se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se evaporaron para producir un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo/hexanos de 20 a 95% para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,11 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,93(d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,36-5,31 (m, 1H), 4,37 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,04-3,89 (m, 5H), 3,63-3,59 (m, 1H), 2,46-2,29 (m, 5H), 2,11-1,98 (m, 5H), 1,89-1,80 (m, 5H), 1,70-1,51 (m, 7H), 1,29-1,24 (m, 2H), 0,88 (s, 3H).
M+Na = 531,2, MH(-agua) = 491.
Ejemplo 10
26
La 3,3-etilendioxi-5a-hidroxi-11b-[4-(2-tetrahidro-2-H-piranoxi)-fenil]-estr-9-en-17-ona (7,13 g, 14,02 mmoles) se disolvió en acetona (300 mL). Se añadió después ácido oxálico (3,53 g, 28,03 mmoles) en agua (65 mL). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 1,5 h. Se añadieron agua y EtOAc (100 mL/100 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para producir un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante una columna de gel de sílice (EtOAc) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,82 (s, 1H), 4,36 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 2,76-2,72 (s, 1H), 2,65-2,62 (m, 2H), 2,52-2,31 (m, 5H), 2,18-1,88 (m, 5H), 1,63-1,52 (m, 4H), 0,57 (s, 3H).
MH+ = 363,1, M+Na = 385,1, MH- = 361,2.
Ejemplo 11
27
La 3,3-etilendioxi-5\alpha-hidroxi-11\beta-(4-hidroxi-fenil)-estr-9-en-17-ona (5,81 g, 16,0 mmoles) se disolvió en THF (280 mL) y se enfrió a -78ºC. Se añadió NaH (1,41 g, 35,2 mmoles, 60% en aceite mineral) en una porción. La mezcla resultante se agitó durante 10 min a -78ºC, después se añadió Tf_{2}N-fenilo (8,59 g, 24 mmoles) en THF (20 mL). El baño de hielo seco se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de sofocar la reacción con agua (100 mL), la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para producir un residuo, que se purificó mediante una columna de gel de sílice (EtOAc/Hexano al 30-80%) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,32 \sim 7,14 (m, 4H), 5,82 (s, 1H), 4,48 (d, 1H, J = 7,14 Hz), 2,78 \sim 1,93 (m, 12H), 1,6 (m, 4H), 0,56 (S, 3H).
MS (m/e): 495 (MH^{+}), 517 (MNa^{+}).
Ejemplo 12
28
Una mezcla de 3,3-etilendioxi-5\alpha-hidroxi-11\beta-(4-trifluorometanosulfoniloxi)-estr-9-en-17-ona (500 mg, 1,01
mmoles), fosfito de dietilo (279 mg, 2,02 mmoles), Pd(OAc)_{2} (23 mg, 0,101 mmoles), dppb (65 mg, 0,152 mmoles), DIPEA (0,7 mL, 4,04 mmoles) y 1,4-dioxano (12 mL) en un tubo de microondas se colocó en un aparato de microondas CEM. La mezcla de reacción se irradió en microondas a 150ºC durante 30 mins. La mezcla de reacción se repartió después entre agua/EtOAc (100 mL/100 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 mL), se secaron y se concentraron para producir un residuo que se purificó mediante purificación en gel de sílice (MeOH/EtOAc al 0-15%) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,75 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 5,81 (s, 1H), 4,48 (d, 1H, J = 7,14 Hz), 4,15 (m, 4H), 2,78 \sim1,93 (m, 16H), 1,33 (m, t, 6H, J = 7,6 Hz), 0,55 (s, 3H).
MS (m/e): 483 (MH^{+}), 505 (MNa^{+}), 481 (MH^{-}).
Ejemplo 13
29
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 anterior, y se aisló en forma de un residuo.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,69-7,64 (m, 2H), 7,35-7,33 (m, 2H), 5,82 (s, 1H), 4,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,76-1,57 (m, 22H), 0,53 (s, 3H).
MH+ = 423,1, M+Na = 445,2.
Ejemplo 14
30
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 anterior, y se aisló en forma de un residuo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,72 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 5,78 (s, 1H), 4,47 (d, 1H, J =7,0 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,76 - 1,95 (m, 14H), 1,62 (m, 4H), 0,51 (s, 3H).
MS (m/e): 455 (MH^{+}), 477 (MNa^{+}), 481 (MH^{-}).
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Ejemplo 15
31
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 anterior, y se aisló en forma de un residuo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,73 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 5,81 (s, 1H), 4,48 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 4,08 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 2,78 \sim 1,93 (m, 19H), 1,30 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 0,55 (s, 3H).
MS (m/e): 475 (MNa^{+}), 451 (MH^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16
32
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 anterior, y se aisló en forma de un residuo.
\newpage
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,75 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 5,81 (s, 1H), 4,45 (m, 4H), 3,5 (s, 1H), 2,68 - 1,95(m, 16H), 0,50 (s, 3H).
MS (m/e): 591 (MH^{+}), 613 (MNa^{+}), 589 (MH^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17
33
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 anterior, y se aisló en forma de un residuo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,88 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,30 -7,12 (m, 10H), 5,81 (s, 1H), 4,49 (d, 1H, J = 7,0 Hz),
2,72 \sim 1,49 (m, 16H), 0,48 (s, 3H).
MS (m/e): 579 (MH^{+}), 601 (MNa^{+}), 577 (MH^{-}).
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Ejemplo 18
34
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 anterior, y se aisló en forma de un residuo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,73 (m, 2H), 7,38 \sim 7,21 (m, 12H), 5,81 (s, 1H), 5,08 (m, 4H), 4,45 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 4,08 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 2,78 \sim 1,93 (m, 14H), 0,52 (s, 3H).
MS (m/e): 606 (MH^{+}), 629 (MNa^{+}), 605(MH^{-}).
Ejemplo 19
35
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 anterior, y se aisló en forma de un residuo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,59 \sim 7,24 (m, 12H), 5,79 (s, 1H), 4,48 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 2,78 (m, 16H), 0,51 (s, 3H).
MS (m/e): 615, 617 (MH^{+}).
Ejemplo 20
36
El compuesto del título se sintetizó a partir de etilen-deltanona de acuerdo con el procedimiento referido por Hamersma, J. A.; Orlemans, E. O. M.; Rewinkel, J.B.M. EP0582338A2.
Ejemplo 21
37
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 7 anterior, partiendo de acetal cíclico 1,2-etanodiílico de (17\alpha)-(9Cl)-17,23-epoxi- 19,24-dinorcola-5(10),9(11),20-trien-3-ona, (4,0 g, 10,85 mmoles).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,96 (s ancho, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,79 (s, 1H), 3,96-3,75 (m, 6H), 2,64-2,60 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 2,17-1,12 (m, 17H), 0,87 (s, 3H).
MH+= 385.
Ejemplo 22
38
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9 anterior, partiendo del compuesto preparado en el Ejemplo 21 anterior (1,0 g, 2,60 mmoles).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,07 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,34 (m, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,15 (s, 1H), 4,0-3,89 (m, 5H), 3,81-3,76 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 2,63 (m, 2H), 2,40-1,24 (m, 24H), 0,53 (s, 3H).
M+Na = 585, MH(-H_{2}O) = 545.
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Ejemplo 23
39
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento de 10 anterior, partiendo del compuesto preparado en el Ejemplo 11 anterior (100 mg, 0,178 mmoles).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,73 (dd, J = 1,9 y 6,7 Hz, 2H), 5,77 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 5,13 (s, 1H), 4,84 (s, 1H), 4,23 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,87-3,80 (m, 2H), 2,69-1,24 (m, 18H), 0,59 (s, 3H).
M+Na = 439, MH+ = 417.
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Ejemplo 24
40 
\newpage
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 11 anterior, partiendo del compuesto preparado en el Ejemplo 23 anterior, (100 mg, 0,178 mmoles).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,26-7,18 (m, 4H), 5,79 (s, 1H), 5,15 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,32 (d, J = 7,1, 1H), 3,87-3,77 (m, 2H), 2,72-2,56 (m, 5H), 2,48-1,24 (m, 13H), 0,54 (s, 3H).
M+Na = 571, MH+ = 549.
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Ejemplo 25
41 
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El compuesto del título se preparó en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 12 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 24, anterior.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,72 (dd, J = 8,2 y 12,0 Hz, 2H), 7,28-7,26 (m, 2H), 5,78 (s, 1H), 5,14 (s, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,34 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,17-4,05 (m, 4H), 3,85-3,79 (m, 2H), 2,70-2,58 (m, 5H), 2,49-1,24 (m, 19H), 0,53 (s, 3H).
M+Na = 559, MH+ = 536.
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Ejemplo 26
42 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 12 anterior, partiendo de (11\beta, 17\alpha)-(9Cl)-17,23-epoxi-11-(4-trifluorometano-sulfoniloxifenil)-19,24-dinorcola-4,9,20-trien-3-ona, el compuesto preparado como en el Ejemplo 24, anterior.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,67-7,61 (dd, J = 8,5 y 11,4 Hz, 2H), 7,31-7,26 (dd, J = 2,0 y 8,3 Hz, 2H), 5,78 (s, 1H), 5,15 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,34 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,85-3,79 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 2,73-2,53 (m, 5H), 2,49-0,80 (m, 18H), 0,55 (s, 3H)
M+Na = 477, MH+ = 500
Ejemplo 27
43
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 12 anterior, partiendo de 19,24-dinorcola-4,9,20-trien-3-ona, 17,23-epoxi-11-(4-trifluorometano-sulfoniloxi-
fenil)-, (11\beta, 17\alpha)-(9Cl), el compuesto preparado como en el Ejemplo 24, anterior.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,71 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 5,71 (s, 1H), 5,12 (s, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,31 (d, 1H), 3,75 (m, 8H), 3,5 (s, 1H), 2,68 \sim 1,38 (m, 17H), 0,52 (s, 3H).
M+Na = 531, MH+ = 509, 2MH+ (1017).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28
44
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 12 anterior, partiendo de 19,24-dinorcola-4,9,20-trien-3-ona, 17,23-epoxi-11-(4-trifluorometano-sulfoniloxi-
fenil)-, (11\beta, 17\alpha)-(9Cl), el compuesto preparado como en el Ejemplo 24, anterior.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,72 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 5,79 (s, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,36 (d, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,4 (s, 1H), 2,71 \sim 1,22 (m, 23H), 0,52 (s, 3H).
M+Na = 507, MH+ = 529.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29
45
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 7 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 2, anterior.
MH+ = 373.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,08-6,06 (m, 1H), 6,00-5,94 (m, 1H), 5,21-5,13 (m, 2H), 3,96-3,87 (m, 4H), 2,51-2,46 (s, 1H), 2,30-1,11 (m, 20H), 0,89 (s, 3H).
Ejemplo 30
46
Procedimiento A
(CuCl, Grignard; cadena lateral C17 ya instalada, cadena lateral C11 instalada en segundo lugar)
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 29 anterior.
Procedimiento B
(Adición de bromuro de alilmagnesio; cadena lateral C11 instalada en primer lugar; cadena lateral C17 instalada en segundo lugar)
Una solución del compuesto preparado como en el Ejemplo 9 anterior, (0,65 g, 1,28 mmoles) en THF (20 mL). A esta solución se le añadió bromuro de alilmagnesio (1,0 M en éter etílico, 5,11 mL, 5,11 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después se añadió cloruro de amonio saturado y la mezcla de reacción se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Este producto se utilizó en reacciones subsiguientes sin purificación adicional.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,92 (dd, J = 1,4 y 8,6 Hz, 2H), 6,03-5,93 (m, 1H), 5,36-5,32 (m, 1H), 5,20-5,10 (m, 2H), 4,38 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,05-3,88 (m, 4H), 3,63-3,58 (m, 1H), 2,48-1,24 (m, 28H), 0,50 (s, 3H).
M+Na = 573,5, MH(-agua) = 533,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31
47
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 10 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 30 anterior.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,04-5,93 (m, 1H), 5,79 (s, 1H), 5,24-5,16 (m, 2H), 2,75-2,69 (m, 1H), 2,60-2,57 (m, 2H), 2,52-1,33 (m, 18H), 0,57 (s, 3H).
MH+ = 405.
Ejemplo 32
48
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12, anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 31 (216 mg, 0,53 mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,27 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,03-5,93 (m, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,25-5,17 (m, 2H), 4,44 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 2,77-2,70 (m, 1H), 2,62-2,58 (m, 2H), 2,52-2,20 (m, 7H), 2,11-1,95 (m, 3H), 1,71-1,32 (m, 6H), 0,52 (s, 3H).
MH+ = 536,8, M+Na = 558,8.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33
49
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12, anterior partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 31 anterior (47 mg, 0,0868 mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco.
MH+ = 525,3, M+Na = 547.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,72 (dd, J = 8,2 y 12,9 Hz, 2H), 7,30 (dd, J = 3,6 y 8,2 Hz, 2H), 6,03-5,91 (m, 1H), 5,79 (s, 1H), 5,28-5,17 (m, 2H), 4,46 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,17-4,07 (m, 4H), 2,74-2,68 (m, 1H), 2,70-1,25 (m, 24H), 0,52 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34
50
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 12 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 31 anterior, (50 mg, 0,093 mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco, en forma de una mezcla de rotámeros.
MH+ = 465,3, M+Na = 487,2.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,66-7,60 (m, 2H), 7,34-7,27 (m, 2H), 6,03-5,93 (m, 0,7H), 5,79 (s, 1H), 5,65 (m, 0,3H), 5,24-5,16 (m, 2H), 4,46 (d, J = 6,8 Hz, 0,7H), 4,39 (d, J = 7,1 Hz, 0,3H), 2,75-2,69 (m, 1H), 2,60-2,58 (m, 2H), 2,50-1,24 (m, 22 H), 0,53 (s, 3H).
Ejemplo 35
51
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 12 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 31 anterior, (100 mg, 0,186 mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco.
MH+ = 588,9.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,67-7,61 (m, 4H), 7,58-7,43 (m, 8H), 7,31-7,28 (m, 2H), 6,03-5,93 (m, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,25-5,16 (m, 2H), 4,46 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 2,76-2,70 (m, 1H), 2,58-1,33 (m, 18H), 0,54 (s, 3H).
Ejemplo 36
52
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 12 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 31 anterior, (100 mg, 0,186 mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco.
MH+ = 536,8.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,76 (dd, J = 8,1 y 13,2 Hz, 2H), 7,32 (dd, J = 3,6 y 7,6 Hz, 2H), 5,78 (s, 1H), 5,69-5,58 (m, 2H), 4,40-4,27 (m, 3H), 3,88-3,79 (m, 2H), 2,74-2,66 (m, 1H), 2,60-2,58 (m, 2H), 2,47-1,20 (m, 17H), 1,17 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 0,52 (s, 3H).
Ejemplo 37
53
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 12 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 31 anterior (200 mg, 0,373 mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco.
MH+ = 497,2, M+Na = 519,3.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,74-7,67 (m, 2H), 7,33-7,28 (m, 2H), 6,03-5,93 (m, 1H), 5,79 (s, 1H), 5,28-5,17 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,75-2,69 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,53-1,25 (m, 17H), 0,52 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38
54
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 12 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 31 anterior (200 mg, 0,373 mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco en forma de una mezcla rotámeros.
MH+ = 657,2, MH- = 655,0, M+Na = 679,0.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,59-7,44 (m, 10H), 7,33-7,29 (m, 2H), 6,01-5,94 (m, 0,4H), 5,78 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,64-5,58 (m, 0,6H), 5,25-5,17 (m, 1H), 4,47 (d, J = 7,1 Hz, 0,4H), 4,40 (d, J = 7,2 Hz, 0,6H), 2,76-2,68 (m, 1H), 2,56 (m, 2H), 2,48-1,34 (m, 17H), 0,53 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39
55
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 7, anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 3, (1,95 g, 5,26 mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco, en forma de una mezcla de rotámeros.
Ejemplo 40
56
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 39 anterior, (1,27 g, 3,29 mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino, como una mezcla de rotámeros.
M+Na = 587.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,09 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,91 (dd, J = 1,5 y 8,7 Hz, 2H), 6,08-6,00 (m, 0,5H), 5,95-5,86 (m, 0,5H), 5,35-5,32 (m, 0,5H), 5,15-5,08 (m, 2,5H), 4,37 (d, J = 3,9 Hz, 0,5H), 4,24 (d, J = 6,4 Hz, 0,5H), 4,04-3,84 (m, 4H), 3,62-3,58 (m, 0,5H), 3,45 (d, J = 5,4 Hz, 0,5H), 2,53-0,91 (m, 31 H), 0,50 (d, J = 1,9 Hz, 3H).
Ejemplo 41
57
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 40 anterior, (585 mg, 1,04 mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco.
MH+=419.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,02-7,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,74-6,71 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,08-5,98 (m, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 5,17-5,13 (m, 2H), 4,34 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 2,75-2,69 (m, 1H), 2,59-2,00 (m, 11H), 1,76 (s, 1H), 1,68-1,56 (m, 3H), 1,46-1,33 (m, 2H), 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,58 (s, 3H).
Ejemplo 42
58 
\newpage
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 11 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 41 anterior, (119 mg, 0,284 mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco.
MH+ = 551,1.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,06-5,97 (m, 1H), 5,79 (s, 1H), 5,17-5,14 (m, 2H), 4,43 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 2,76-2,70 (m, 1H), 2,60-2,02 (m, 11H), 1,71-1,36 (m, 6H), 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,52 (s, 3H).
Ejemplo 43
59
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 12 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 42 anterior (30 mg, 0,054 mmoles). El compuesto del título producto se obtuvo en forma de un sólido de color blanco.
MH+ = 603,2.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,74-7,45 (m, 12H), 7,30-7,28 (m, 2H), 6,06-5,97 (s, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,17-5,13 (m, 2H), 4,45 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 2,75-2,69 (m, 1H), 2,58-1,15 (m, 20H), 0,54 (s, 3H).
Ejemplo 44
60
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 12 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 42 anterior (30 mg, 0,054 mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco.
MH+ = 539,2, M+Na = 561,2.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,73-7,68 (m, 2H), 7,30-7,27 (m, 2H), 6,07-5,98 (m, 1H), 5,79 (s, 1H), 5,17-5,14 (m, 2H), 4,44 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,16-4,03 (m, 4H), 2,74-2,68 (m, 1H), 2,61-2,56 (m, 2H), 2,52-2,23 (m, 7H), 2,10-2,03 (m, 2H), 1,73-1,55 (m, 4H), 1,48-1,36 (m, 2H), 1,33-1,25 (m, 6H), 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,52 (s, 3H).
Ejemplo 45
61
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 6 anterior (236 mg, 0,37 mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco.
MH+ = 483,1.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,88 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,37 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 2,77-2,24 (m, 10H), 2,09-2,01 (m, 2H), 1,84-1,76 (m, 3H), 1,56-1,40 (m, 2H), 0,62 (s, 3H).
Ejemplo 46
62
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 11 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 45 anterior (105 mg, 0,218 mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco.
MH+ = 615,2, M+Na = 637,0.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,29-7,26 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,81 (s, 1H), 4,47 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 2,77-2,70 (m, 1H), 2,61-2,23 (m, 10H), 2,10-2,02 (m, 1H), 1,83-1,75 (m, 3H), 1,55-1,43 (m, 2H), 0,57 (s, 3H).
Ejemplo 47
63
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 12 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 46 anterior (50 mg, 0,08 mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco.
MH+ = 543,2, M+Na = 565,2.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,68-7,63 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 1,8 Hz y 8,0 Hz, 2H), 5,80 (s, 1H), 4,50 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 2,82-2,72 (m, 1H), 2,64-2,20 (m, 10H), 1,85-1,43 (m, 10H), 1,58-1,40 (m, 2H), 0,60 (s, 3H).
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Ejemplo 48
64 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 12 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 46 anterior (23 mg, 0,0374 mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco.
MH+ = 603,2, M+Na = 625,2.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,73 (dd, J= 8,1 y 12,9 Hz, 2H), 7,34 (dd, J = 3,5 y 7,7 Hz, 2H), 5,80 (s, 1H), 4,49 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,16-4,02 (m, 4H), 2,76-1,26 (m, 23 H), 0,58 (s, 3H).
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Ejemplo 49
65 
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En un matraz de fondo redondo se añadió THF (12 mL) y se enfrió utilizando un baño de hielo seco-acetona en nitrógeno. A continuación, se añadió n-butil litio (2,5M, 1,6 mL, 4 mmoles) seguido de acetonitrilo (0,35 mL, 6,7 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, tiempo durante el cual la mezcla de reacción viró a color naranja. Se añadió una solución del compuesto preparado como en el Ejemplo 9 (3,3-Etilendioxi-5a-hidroxi-11b-[4-(2-tetrahidro-2-H-piranoxi)-fenil]-estr-9-en-17-ona) (700 mg, 1,376 mmoles) en THF (5 mL) y la mezcla de reacción se volvió espesa y difícil de agitar. La mezcla de reacción se agitó en un baño de hielo seco-acetona durante 15 minutos, después se templó a temperatura ambiente. Se añadieron cloruro de amonio saturado y agua y la mezcla de reacción se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo/hexanos de 10 a 40% y después con acetato de etilo para asegurarse de que eluía todo el producto. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco.
M+Na = 572,3, MH(-agua) = 532,3.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,09 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,93 (dd, J = 1,3 y 8,7 Hz, 2H), 5,36-5,32 (m, 1H), 4,40 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,04-3,90 (m, 6H), 3,62-3,59 (m, 1H), 2,64-1,24 (m, 26H), 0,52 (d, J = 1,3 Hz, 3H).
Ejemplo 50
66
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 49 (440 mg, 0,80 mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco.
MH+= 404,2.
RMN H^{1} (400 MHz, MeOD) \delta 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,73 (s, 1H), 4,42 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 2,81-1,29 (m, 20H), 0,59 (s, 3H).
Ejemplo 51
67
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 11 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 50 anterior, (78 mg, 0,193 mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco.
MH+ = 536,2, M+Na = 558,2.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,28-7,20 (m, 4H), 5,81 (s, 1H), 4,48 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 2,75-2,30 (m, 10H), 2,12-2,05 (m, 2H), 1,95-1,77 (m, 4H), 1,47-1,42 (m, 3H), 0,55 (s, 3H).
Ejemplo 52
68
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 12 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 51 3,3-etilenioxi-5a-17b-dihidroxi-11b-[4-(trifluorometanosulfoniloxi)-fenil]-19-nor-17a-pregn-9-eno-21-carbonitrilo (66 mg, 0,123 mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco.
MH+ = 464,2.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,65 (dd, J = 8,3 Hz y 11,3 Hz, 2H), 7,32 (dd, J = 2,0 Hz y 8,1 Hz, 2H), 5,81 (s, 1H), 4,49 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 2,75-2,27 (m, 12H), 2,13-2,05 (m, 2H), 1,95-1,87 (m, 2H), 1,74 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 1,50-1,40 (m, 3H), 0,56 (s, 3H).
Ejemplo 53
69
Este compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 47 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 1 anterior (2,8 g, 7,85 mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco.
MH+ = 373,2, MH(-agua) = 355,2.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,01 (m, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,69 (m, 1H), 3,96-3,87 (m, 4H), 2,47-2,43 (m, 1H), 2,17-1,10 (m, 21H), 0,90 (s, 3H).
Ejemplo 54
70
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 53 anterior, (1,0 g, 2,68 mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco.
MH(-agua) = 533,3.
Ejemplo 55
71
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 54 anterior (148 mg, 2,68 mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco, como de una mezcla de rotámeros.
MH+ = 405,3.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,75 (s, 0,4H), 5,65 (m, 0,6H), 5,12 (s, 0,4H), 5,09 (s, 0,6H), 4,96 (s, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,27 (d, 0,4H), 4,20 (s, 0,6H), 2,72-1,25 (m, 20H), 0,87 (s, 1,8H), 0,62 (s, 1,2H).
Ejemplo 56
72
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 11 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 54 anterior, (380 mg, 0,94 mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco.
MH+ = 537,2, M+Na = 559,2.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,28-7,26 (m, 2H), 7,20-7,18 (m, 2H), 5,78 (s, 1H), 5,10 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,36 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,98-3,90 (m, 1H), 2,75-1,43 (m, 19H), 0,57 (s, 3H).
Ejemplo 57
73
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 12 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 33 anterior, (50 mg, 0,093 mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco.
MH+ = 465,3, M+Na = 487,2.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,64 (dd, J = 8,1 y 11,3 Hz, 2H), 7,33-7,25 (m, 2H), 5,78 (s, 1H), 5,10 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,37 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 2,70-1,24 (m, 26H), 0,57 (s, 3H).
Ejemplo 58
74
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 12 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 33 anterior (100 mg, 0,186 mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco.
MH+ = 525,3, M+Na = 547,2.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta7,72 (dd, J = 8,2 y 13,0 Hz, 2H), 7,30-7,27 (m, 2H), 5,78 (s, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,37 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,17-4,05 (m, 4H), 2,70-11,25 (m, 26H), 0,56 (s, 3H).
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Ejemplo 59
75 
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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 7 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 4 anterior (8,05 g, 22,7 mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco.
MH+ = 371,2.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,08 (m, 1H), 3,96-3,87 (m, 4H), 2,65-2,60 (m, 1H), 2,52-2,47 (m, 1H), 2,23-1,20 (m, 20H), 0,82 (s, 3H).
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Ejemplo 60
76 
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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 11 (3,3-Etilendioxi-5a-hidroxi-11-\beta-[4-(2-tetrahidro-2-H-piranoxi)-fenil)-estr-9-en-17-ona) (2,7 g, 7,29 mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco.
M+Na = 571,2, MH(-agua) = 531,2.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,35-5,30 (m, 1H), 4,43-4,42 (m, 1H), 4,28 (d estrecho, 1H), 4,02-3,91 (m, 4H), 3,64-3,58 (m, 1H), 2,49-1,26 (m, 29H), 0,46 (s, 3H).
Ejemplo 61
77
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 60 anterior (290 mg, 5,29 mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un residuo y se utilizó en etapas posteriores sin purificación adicional.
MH+ = 403,1.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,79 (s, 1H), 4,35 d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,95-3,85 (m, 2H), 2,60-1,30 (m, 19H), 0,52 (s, 3H).
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Ejemplo 62
78
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 11 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 61 anterior (2,1 g, 5,29 mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco.
MH+ = 535,0, M+Na = 557,1.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,80 (s, 1H), 4,45 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 2,79-2,73 (m, 1H), 2,61-2,58 (m, 2H), 2,47-1,30 (m, 17H), 0,47 (s, 3H).
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Ejemplo 63
79
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 12 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 62 anterior (200 mg, 0,374 mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco.
MH+ = 523,5, M+Na = 545,5.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,74-7,69 (m, 2H), 7,31-7,28 (m, 2H), 5,79 (s, 1H), 4,46 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,17-4,05 (m, 4H), 2,77-2,70 (m, 1H), 2,60-2,55 (m, 2H), 2,50-1,40 (m, 23H), 0,47 (s, 3H).
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Ejemplo 64
80 
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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 12 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 62 anterior (200 mg, 0,374 mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco.
MH+ = 586,8.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,67-7,62 (m, 4H), 7,57-7,53 (m, 4H), 7,48-7,43 (m, 4H), 7,31-7,28 (m, 2H), 5,77 (s, 1H), 4,47 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,80-2,70 (m, 1H), 2,58-2,52 (m, 2H), 2,48-1,30 (m, 17H), 0,49 (s, 3H).
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Ejemplo 65
81 
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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 7, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 5 anterior (2,66 g, 6,39 mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco.
M+Na = 455,2.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,44-7,38 (m, 3H), 7,32-7,28 (m, 2H), 6,10 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 3,96-3,88 (m, 4H), 3,79-3,70 (m, 1H), 3,00-1,15 (m, 19H), 0,90 (d, J = 3,3 Hz, 3H).
Ejemplo 66
82 
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Procedimiento A:
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 41 (1,0 g, 2,31 mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento B:
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30, procedimiento B (3,3-Etilendioxi-5a-hidroxi-11-b-[4-(2-tetrahidro-2-H-piranoxi)-fenil]-estr-9-en-17-ona) (2,97 g, 5,84 mmoles) y bromuro de fenilacetilenmagnesio, anterior. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco.
M+Na = 633,3, MH(-agua) = 593,3.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,47-7,44 (m, 2H), 7,35-7,28 (m, 3H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 5,37-5,33 (m, 1H), 4,34 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,04-3,88 (m, 4H), 3,62-3,59 (m, 1H), 2,45-1,30 (m, 26H), 0,53 (d, J = 1,5 Hz, 3H).
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Ejemplo 67
83 
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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 66 anterior (213 mg, 0,35 mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco.
MH+ = 464,9.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,47-7,45 (m, 2H), 7,34-7,32 (m, 3H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,78 (s, 1H), 4,38 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 2,78-2,70 (m, 1H), 2,60-2,55 (m, 2H), 2,49-1,45 (m, 15H), 0,59 (s, 3H).
Ejemplo 68
84
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 11 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 67 anterior (161 mg, 0,347 mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco.
MH+ = 597,2, M+Na = 619,0.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,48-7,44 (m, 2H), 7,38-7,20 (m, 7H), 5,80 (s, 1H), 4,47 (d, J=6,9 Hz, 1H), 2,78-2,72 (m, 1H), 2,60-1,40 (m, 16H), 0,54 (s, 3H).
Ejemplo 69
85
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 12 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 68 anterior (50 mg, 0,084 mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco.
MH+ = 585,2, M+Na = 607,2.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,76-7,70 (m, 2H), 7,47-7,45 (m, 2H), 7,35-7,30 (m, 5H), 5,79 (s, 1H), 4,50 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,15-4,08 (m, 4H), 2,76-2,70 (m, 1H), 2,61-2,25 (m, 9H), 2,10-2,04 (m, 4H), 1,85-1,76 (m, 2H), 1,56-1,40 (m, 1H), 1,32 (t, J= 7,0 Hz, 6H), 0,54 (s, 3H).
Ejemplo 70
86
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 12 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 68 anterior (50 mg, 0,084 mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco.
MH+= 649, M+Na = 671,1, MH- = 647,1.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,67-7,63 (m, 4H), 7,59-7,53 (m, 4H), 7,48-7,44 (m, 6H), 7,34-7,30 (m, 5H), 5,77 (s, 1H), 4,49 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 2,78-2,72 (m, 1H), 2,59-2,24 (m, 9H), 2,09-2,02 (m, 3H), 1,85-1,77 (m, 2H), 1,51-1,40 (m, 2H), 0,56 (s, 3H).
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Ejemplo 71
87 
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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 12 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 68 anterior (50 mg, 0,084 mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco.
M+Na = 579, MH- = 555,2.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,75-7,70 (m, 2H), 7,48-7,45 (m, 2H), 7,35-7,31 (m, 5H), 5,79 (s, 1H), 4,49 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,98-3,78 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,77-1,22 (m, 17H), 0,54 (s, 3H).
Un experto en la técnica advertirá que, además de seguir los procedimientos descritos en los Esquemas detallados antes, se pueden preparar compuestos de formula (I) adicionales de un modo similar de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1-71 anteriores.
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Ejemplo 72
88 
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Se colocó cloruro de cobre (1,24 g, 12,51 mmoles, 1,3 equivalentes) en un matraz de fondo redondo en nitrógeno y a la mezcla se le añadió después bromuro de 4-(N,N-dimetil)anilinomagnesio (50 mL, 0,5 M en THF, 25 mmoles, 2,6 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 5 minutos hasta que se disolvió todo el cloruro de cobre. A la mezcla de reacción se le añadió después una disolución de la 3,3-etilenioxi-5a-10a-epoxiestr-9,11-en-17-ona (3,2 g, 9,62 mmoles) en THF (50 mL). La mezcla de reacción se volvió blanca y turbia, se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y después se añadió una solución de cloruro de amonio saturado. La solución acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo/hexanos de 10 a 100% para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,02 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 6,62 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 4,38 - 3,85 (m, 5H), 2,92 (s, 6H), 2,48 - 1,56 (m, 19 H), 0,51 (s, 3H).
MS: MH+ (478).
Ejemplo 73
89
A una disolución de la 3,3-etilendioxi-5a-hidroxi-11b-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-estr-9-en-17-ona (1,1 g, 2,44 mmoles) en THF (20 mL) se le añadió bromuro de etinilmagnesio (0,5 M en THF, 11,76 mL, 5,88 mmoles). Al cabo de 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc/solución acuosa de NH_{4}Cl. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró. El producto bruto se purificó en una columna de gel de sílice (3:7 EtOAc/ Hex.) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,08 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 6,68 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 4,4 2 - 3,85 (m, 5H), 2,91 (s, 6H), 2,42 - 1,56 (m, 19H), 0,52 (s, 3H).
MS: MH+ (478).
Ejemplo 74
90
A una disolución de 3,3-etilenioxi-5a,17b-dihidroxi-11b-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-19-nor-17a-pregn-9-eno-21-etino (50 mg, 0,1048 mmoles) en THF (5 mL), se le añadió LHMDS (0,35 mL, 1,0 M) a temperatura ambiente. Al cabo de 30 min, se añadió cloruro de bis(dimetilamino)fosforilo (59 mg, 0,3459 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. A la mezcla de reacción se le añadió después p-TSA\cdotH_{2}O (10 mg). Después de agitar a 50ºC durante 1 hora, la mezcla de reacción bruta se repartió entre EtOAc/solución acuosa de NaHCO_{3}. La capa orgánica se aisló, se secó y se concentró. El residuo bruto resultante se purificó mediante TLC prep. para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,08 (m, 2H), 6,62 (m, 2H), 5,72 (s, 1H), 4,38 - 3,62 y 2,98 - 1,29 (m, 36H), 0,55 (s, 3H).
MS (m/e): 550 (MH^{+}).
Ejemplo 75
91
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 74 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 73 anterior, (82 mg, 0,133 mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,02 (d, 2H, J = 9,4 Hz), 6,62 (d, 2H, J = 9,4 Hz), 5,78 (s, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,10 (m, 4H), 2,94 - 1,26 (m, 29H), 0,61 (s, 3H).
MS (m/e): 552 (MH^{+}).
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Ejemplo 76
92
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 74 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 73 anterior (50 mg, 0,10 mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,02 (d, 2H, J = 9,4 Hz), 6,62 (d, 2H, J = 9,4 Hz), 5,78 (s, 1H), 4,41 (m, 4H), 4,10 (m, 4H), 2,94 - 1,42 (m, 24H), 0,61 (s, 3H).
MS (m/e): 634 (MH^{+}), 656 (MNa^{+}).
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Ejemplo 77
93
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 74 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 73 anterior (0,10 g, 0,21 mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,78 (m, 5H), 7,48 (m, 5H), 7,02 (d, 2H, J = 9,4 Hz), 6,62 (d, 2H, J = 9,4 Hz), 5,74 (s, 1H), 4,38 (m, 1H), 2,94 - 1,26 (m, 23H), 0,72 (s, 3H).
MS (m/e): 616 (MH^{+}).
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Ejemplo 78
94 
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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 74 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 73 anterior (108 mg, 0,2264 mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,02 (d, 2H, J = 9,4 Hz), 6,68 (d, 2H, J = 9,4 Hz), 5,74 (s, 1H), 4,38 (m, 1H), 2,94\sim1,26 (m, 29H), 0,61 (s, 3H).
MS (m/e): 492 (MH^{+}), 514 (MNa^{+}).
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Ejemplo 79
95 
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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 74 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 73 anterior (100 mg, 0,21 mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,02 (d, 2H, J = 9,4 Hz), 6,68 (d, 2H, J = 9,4 Hz), 5,74 (s, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,75 (m, 6H, 2-OMe), 2,94 - 1,26 (m, 23H), 0,61 (s,3H).
MS (m/e): 540 (MH^{+}), 562 (MNa^{+}).
Ejemplo 80
96
Una solución de bromuro de 4-tioanisolmagnesio (0,5M, 100 mL, 50 mmoles) se añadió a cloruro de cobre (I) (2,49 g, 25,18 mmoles) y se agitó rápidamente. La mezcla de reacción liberó calor y se volvió verde y turbia. Cuando se disipó el calor y se disolvió la mayoría del sólido, se añadió una disolución de 3,3-etilenioxi-5a,10a-epoxiestr-9,11-en-17-ona (6,4 g, 19,37 mmoles) en THF (100 mL). La mezcla de reacción viró a color pardo y se enturbió. Después de agitar durante 2 horas, se añadió cloruro de amonio saturado. La mezcla de reacción se extrajo después dos veces con acetato de etilo y los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y después se evaporó el disolvente. El sólido de color blanquecino resultante se recogió en diclorometano y se filtró. Esto se repitió 4 veces. El producto filtrado se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo/hexanos de 20 a 95% para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
M+Na = 477,0, MH(-agua) = 437,1.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,14 (s, 4H), 4,38 (s, 1H), 4,28 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,04-3,91 (m, 4H), 2,46-2,25 (m, 10H), 2,11-1,21 (m, 11H), 0,50 (s, 3H).
Ejemplo 81
97
Se preparó una solución del compuesto preparado como en el Ejemplo 80 anterior (1,77 g, 3,89 mmoles) en THF (35 mL). Se añadió solución de bromuro de etinilmagnesio bromuro (0,5M, 31 mL, 15,56 mmoles)) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas en nitrógeno. Después se añadió una solución de cloruro de amonio saturado. La mezcla de reacción se extrajo dos veces con acetato de etilo, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/hexanos de 10 a 60%) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
M+Na = 503,2, MH(-agua) = 463,2.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,14 (s, 4H), 4,39 (s, 1H), 4,29 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,04-3,88 (m, 4H), 2,60 (s, 1H), 2,47-1,49 (m, 22H), 0,47 (s, 3H).
Ejemplo 82
98
Una solución del compuesto preparado como en el Ejemplo 81 anterior (50 mg, 0,104 mmoles) en THF (8 mL) se preparó en un matraz de fondo redondo de 50 mL. Se añadió una solución de hexametildisilazida de litio en tolueno (1,0M, 0,34 mL, 0,343 mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. Después se añadió una solución de clorofosfato de dietilo (0,05 mL, 0,343 mmoles) en THF (1 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente en nitrógeno. La mezcla de reacción se sofocó con cloruro de amonio acuoso saturado y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el disolvente se evaporó para producir el producto bruto. El producto bruto se utilizó para la siguiente etapa sin purificación.
Se preparó una solución del producto bruto preparado antes (64 mg, 0,104 mmoles) en acetona (3 mL). Se añadió ácido oxálico (29 mg, 0,230 mmoles) en una cantidad mínima de agua y la mezcla resultante se calentó a 60ºC durante 2 horas. Después se añadió agua a la mezcla de reacción. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y el disolvente se evaporó para producir un residuo de color amarillo. El residuo se purificó mediante TLC prep. eluyendo con acetato de etilo/hexanos al 80% para producir el compuesto del título.
MH+ = 555,2, M+Na = 577,2.
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H),7,18(d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,78 (s, 1H), 4,40-4,36 (m, 1H), 4,16-4,04 (m, 4H), 2,80-1,25 (m, 26H), 0,58 (s, 3H).
Ejemplo 83
99
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 72 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 7 anterior (2,85 g, 8,66 mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,14 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 6,81 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 4,3 (m, 1H), 4) (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 2,42 - 1,56 (m, 18H), 0,5 (s, 3H).
MS: (M-18)+ (421), MNa+ (461).
Ejemplo 84
100
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 73 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 83 anterior (1,26 g, 2,88 mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 85
101
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 74 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 84 anterior (85 mg, 0,183 mmoles). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,09 (d, 2H, J = 9,4 Hz), 6,81 (d, 2H, J = 9,4 Hz), 5,78 (s, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,28 - 4,08 (m, 7H), 2,82 - 1,26 (m, 23H), 0,61 (s, 3H).
MS (m/e): 539 (MH^{+}).
Ejemplo 86
102
A -78ºC en un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocaron THF (2,5 mL) y CH_{3}PH_{2}\cdotBH_{3} (0,047 g, 0,75 mmoles). Se añadió n-BuLi (0,3 mL, 2,5 M en hexanos, 0,75 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 1 h. Después se añadió el compuesto preparado como en el Ejemplo 72 anterior (0,113 g, 0,25 mmoles) en THF (2,5 mL). La mezcla de reacción se templó lentamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sofocó con agua. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL), después se secó y se concentró, para producir producto bruto que se purificó mediante TLC prep. (3:7 EtOAc/Hex) para producir el compuesto del título en forma de un residuo.
MH+ (514).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,08 (m, 2H), 6,68 (m, 2H), 4,32 (m, 1H), 3,92 (m, 4H), 3,50 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 2,41 - 1,3 (m, 29H), 1,21 (s, 3H), 0,52 (d, 3H, J = 4,1 Hz).
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Ejemplo 87
103 
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El compuesto preparado como en el Ejemplo 86 anterior 11 (50 mg, 0,097 mmoles) se agitó con p-TSA\cdotH_{2}O (5 mg) en acetona (10 mL) a 60ºC durante 1,5 h. La mezcla resultante se repartió después en 50 mL EtOAc/50 mL agua. La capa orgánica se secó y se concentró para producir un aceite de color pardo. El aceite de color pardo se purificó mediante TLC prep. (EtOAc/Hexano al 10%) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
MH+ (452), 2MNa+ (925).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,08 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 6,66 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 5,72 (s, 1H), 5,5 (m, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,5 (s, 1H), 2,91-1,22 (m, 27 H), 0,52 (d, 3H, J = 6,1 Hz).
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Ejemplo 88 (11\beta,17\alpha)-(9Cl)-17,23-Epoxi-11-(4-(hidroxi-metoxi-fosforilfenil)-19,24-dinorcola-4,9,20-trien-3-ona, (Compuesto Núm. 17)
104 
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Una mezcla de (11\beta,17\alpha)-(9Cl)-17,23-epoxi-11-(4-(dimetoxi-fosforilfenil)-19,24-dinorcola-4,9,20-trien-3-ona,
preparada como en el Ejemplo 27, anterior (80 mg, 0,157 mmoles) en tBuOH (2,4 mL), agua (1,2 mL) y LiOH (8 mg, 0,314 mmoles) se agitó a 80ºC durante 2,5 horas. La solución resultante se repartió entre EtOAc/agua (50 mL/50 mL). La capa orgánica se secó y se concentró. La sustancia bruta resultante se purificó mediante TLC preparativa (30% MeOH/diclorometano) para producir el compuesto del título en forma de un residuo.
RMN H^{1} \delta (MeOD) \delta 7,70 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 5,70 (s, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,42 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 3,80 (m, 3H), 3,42 (m, 4H), 2,78 - 1,08 (m, 17H), 0,58 (s, 3H).
MS: MH+ (495), MNa+ (517).2MH+ (989), 2MNa+ (1011).
Ejemplo 89 (11\beta,17\alpha)-(9Cl)-17,23-epoxi-11-[4-(hidroxi-metil-fosfinoil)fenil]-19,24-Dinorcola-4,9,20-trien-3-ona (Compuesto Núm. 22)
105 
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La (11\beta,17\alpha)-(9Cl)-17,23-epoxi-11-[4-(etoxi-metil-fosfinoil)fenil]-19,24-dinorcola-4,9,20-trien-3-ona, el com-
puesto preparado como en el Ejemplo 28 (14,8 mg, 0,0327 mmoles) y LiOH (3,3 mg, 0,137 mmoles) se mezcló con tBuOH (0,3 g) y agua (50 \muL). Después de agitar la mezcla de reacción a 90ºC durante 30 min, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc/agua (50 mL/50 mL). La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} (ac.) y después salmuera. La solución resultante se secó y se concentró, y el aceite bruto resultante se purificó mediante TLC preparativa (MeOH/diclorometano al 30%) para producir el compuesto del título en forma de un residuo.
RMN H^{1} (MeOD) \delta 7,68 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 5,72 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,42 (d, 1H), 3,80 (m, 2H), 2,78 - 1,29 (m, 22H), 0,56 (s, 3H). C_{29}H_{35}O_{4}P
MS: MNa^{+} (501), MH- (477).
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Ejemplo 90 (11\beta,17\alpha)-(9Cl)-17,23-Epoxi-11-[4-[bis-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fosforil]-fenil]-19,24-dinorcola-4,9,20-trien-3-ona, (Compuesto Núm. 38)
106 
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El compuesto del título se preparó en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 12 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 24, anterior.
RMN H^{1} (CDCl3) \delta 7,72 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 5,75 (s, 1H), 5,13 (s, 1H), 4,83 (s,1H), 4,45 (m, 5H), 3,81 (m,2H),2,71\sim1,34 (m, 18H),0,52(s, 3H). C_{32}H_{35}F_{6}O_{5}P
MH+ = 645, M+Na = 667.
Ejemplo 91 19,24-Dinorcola-4,9,20-trien-3-ona, 17,23-epoxi-11-[4-(difenil-fosfinoil)-fenil]-, (11\beta,17\alpha)-(9Cl) (Compuesto Núm. 36) 
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107 
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El compuesto del título se preparó en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 12 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 24, anterior.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 8,02 (m, 2H), 7,62 -7,42 (m, 12H), 5,72 (s, 1H), 5,12 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,33 (d, 1H, = 5,9 Hz), 3,81 (m, 2H), 2,71 - 1,42 (m, 18H), 0,52 (s, 3H).
MH+ = 601, M+Na = 623.
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Ejemplo 92 (11\beta,17\alpha)-(9Cl)-17,23-Epoxi-11-[4-[bis-(4-cloro-fenil)-fosfinoil]-fenil]-19,24-Dinorcola-4,9,20-trien-3-ona, (Com- puesto Núm. 39) 
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108 
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El compuesto del título se preparó en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 12 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 24, anterior.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,62 -7,28 (m, 12H), 5,72 (s, 1H), 5,13 (s, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,32 (d, 1H, J = 6,2 Hz), 3,53 (m, 2H), 2,68 - 1,38 (m, 18H), 0,52 (s, 3H).
MH+ = 669, M+Na = 691.
Ejemplo 93 (11\beta,17\alpha)-(9Cl)17,23-Epoxi-11-(4-(difenoxi-fosforilfenil)-19,24-dinorcola-4,9,20-trien-3-ona, (Compuesto Núm. 37)
109
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 12 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 24, anterior.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,82 (m, 2H), 7,28 -7,08 (m, 12H), 5,72 (s, 1H), 5,14 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,32 (d, 1H, J=5,8 Hz), 3,82 (m, 2H), 2,71 - 1,41 (m, 18H), 0,51 (s, 3H).
MH+ = 633, M+Na = 655.
Ejemplo 94 (11\beta,17\alpha)-(9Cl)-17,23-Epoxi-11-[4-(5,5-Dimetil-2-oxo-2\lambda^{5}-[1,3,2]dioxafosfinan-2-il)fenil]-19,24-dinorcola-4,9,20- trien-3-ona, (Compuesto Núm. 23)
110
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido de color blanco de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 12 anterior, partiendo del compuesto preparado como en el Ejemplo 24, anterior.
RMN H^{1} (CDCl3) \delta 7,78 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 5,78 (s, 1H), 5,12 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,32 (m, 3H), 3,85 (m, 5H), 2,72 - 1,35 (m, 17H), 1,18 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,55 (s, 3H).
MH+ = 549,3, M+Na = 571,3.
Un experto en la técnica advertirá que, además de siguiendo los procedimientos descritos en los Esquemas detallados antes, se pueden preparar de un modo similar compuestos de formula (II) adicionales de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 72-94 anteriores.
Ejemplos 95-97 Ejemplo 95 Análisis de la fosfatasa alcalina en la línea celular T47D de cáncer de mama humano
Se hicieron crecer células de cáncer de mama humano T47D en medio RPMI sin rojo fenol (Invitrogen) que contenía suero bovino fetal inactivado por calor al 10% (v/v) (FBS; Hyclone), penicilina-estreptomicina al 1% (v/v) (Invitrogen), glutamina al 1% (p/v) (Invitrogen), y 10 mg/mL de insulina (Sigma). Las condiciones de incubación fueron 37ºC en un entorno de dióxido de carbono humidificado al 5% (v/v).
Las células se cultivaron en placa en placas de cultivo de tejido de 96 pocillos de 10.000 células por pocillo un medio de análisis [medio RPMI sin rojo fenol (Invitrogen) que contenía FBS tratado con carbón al 5% (v/v) (Hyclone) y penicilina-estreptomicina al 1% (v/v) (Invitrogen)]. Al cabo de dos días, el medio se decantó y se añadieron el compuesto de ensayo o el control a una concentración final de dimetilsulfóxido al 0,1% (v/v) en medio de análisis de nueva aportación. Veinticuatro horas después, se realizó un análisis con fosfatasa alcalina utilizando un kit SEAP (BD Biosciences Clontech, Palo Alto, CA). Brevemente, el medio se decantó y las células se fijaron durante 30 minutos a temperatura ambiente con formalina al 5% (v/v) (Sigma). Las células se lavaron una vez con solución salina tamponada de Hank (Invitrogen) a la temperatura ambiente. Después se añadieron volúmenes iguales (0,05 mL) de 1X Tampón de Dilución, Tampón de Análisis y mezcla de sustrato/potenciador 1:20. Al cabo de 1 hora de incubación a temperatura ambiente en la oscuridad, el producto lisado se transfirió a una placa de 96 pocillos de color blanco (Dynex) y la luminiscencia se leyó utilizando LuminoSkan Ascent (Thermo Electron, Woburn, MA).
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Ejemplo 96 Análisis C_{3}
El análisis del complemento C_{3} se realizó como sigue (Lundeen SG, Zhang Z, Zhu Y, Carver JM, Winneker RC. 2001, Rat uterine complement C_{3} expression as a model for receptor of progesterone modulators: characterization of the new progestin trimegestone. J Steroid Biochem Molec Biol 78:137-143).
Se adquirieron ratas Sprague Dawley de dos meses de edad ovariectomizadas de Harlan (Indianápolis, IN). De cinco a siete días después de la cirugía, las ratas se medicaron una vez con el compuesto de ensayo o con el control. Alrededor de 24 h más tarde, se aplicó eutanasia a las ratas mediante asfixia con dióxido de carbono. Se retiraron los úteros completos, se les quitó la grasa y se congelaron en hielo seco antes de su almacenamiento a -80ºC. Cada uno de los úteros se homogenizó en 1 a 2 mL de TRIzol (Invitrogen Life Technologies, Carlsbad, CA); y los productos homogeneizados se trataron para la preparación del ARN de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Se realizó la PCR cuantitativa utilizando cebadores del complemento C_{3} de rata y la sonda TaqMan de Applied Biosystems (Foster City, CA) y un Sistema de Detección de Secuencias ABI PRISM 7000 (Applied Biosystems). El nivel de ARN ribosómico 28S en cada muestra se determinó para su normalización, y se utilizó una serie de diluciones de una de las muestras tratadas con estrógeno para generar una curva patrón.
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Ejemplo 97 Transfección Transitoria y Análisis de la Luciferasa Glo Estacionario
Se hicieron crecer células de carcinoma de pulmón humano A549 en Mezcla Nutriente F-12K que contenía suero bovino fetal al 10% (v/v) (FBS; Invitrogen), glutamina 2 mM y dicarbonato sódico al 0,15% (Invitrogen).
Las células A549 se dividieron 1 a 3 en un matraz de cultivo de tejidos de 175 cm. Las células se incubaron a 37ºC en una incubadora con CO_{2} hasta que las células fueron confluentes en 95% (típicamente 24-30 horas).
Las siguientes soluciones se prepararon en tubos estériles: (a) Solución A: 1,5 \mug/ml de ADN en 8,5 ml de Medio con Suero Reducido OPTI-MEM I. (GIBCO Núm. cat 31985) y (b) Solución B: 6 \mul/ml de Reactivo DMRIE-C en 8,5 \mul de OPTI-MEM I. Las dos soluciones se combinaron y se mezclaron suavemente, después se incubaron a temperatura ambiente durante 40 minutos.
Las células A549 preparadas antes se lavaron con 100 \mul de OPTI-MEM I. El medio se retiró y las células se cubrieron con 17 ml de la solución de complejo de lípido-ADN. Las células se incubaron después durante 16 h a 37ºC en una incubadora con CO_{2}. El medio que contenía ADN se retiró y se añadieron 30 ml de medio de crecimiento. (FBS tratado con carbón al 5%). Al cabo de 5-6 h, las células se sembraron en una placa de 96 pocillos y las células se incubaron durante la noche a 37ºC en una incubadora con CO_{2}.
A cada pocillo se le añadieron después 5 \mul de compuestos de ensayo y las células se incubaron a 37ºC durante 10 min. Después se añadieron a cada pocillo 5 \muL de dexametasona (CAS [50-02-2]), una solución de agonista de glucocorticoides, para la sensibilización y las células se incubaron a 37ºC en una incubadora con CO_{2} durante 24 h. Después se añadieron a cada pocillo celular 100 \mul de tampón de análisis Luc y las células se incubaron durante 30 min a temperatura ambiente. Después se transfirió una muestra de 150 \muL de cada pocillo a una placa Microlitel DYNEX y se leyó en un contador Top-count.
Los compuestos representativos de la presente invención se sometieron a ensayo de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 95-97 anteriores, con los resultados enumerados en la Tabla 3 siguiente.
TABLA 3 
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111
113
Ejemplo 93
Como una realización específica de una composición oral, se formulan 100 mg del compuesto Núm. 4 con suficiente lactosa finamente dividida para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para cargar una cápsula de gelatina dura de tamaño O.
Ejemplo 94
Como una realización específica de una composición oral, se formulan 100 mg del compuesto Núm. 101 con suficiente lactosa finamente dividida para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para cargar una cápsula de gelatina dura de tamaño O.
Si bien la memoria precedente ilustra los principios de la presente invención, proporcionando los ejemplos con fines ilustrativos, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones usuales que entran en el alcance de las reivindicaciones siguientes.

Claims (14)

1. Un compuesto de formula (II)
114
donde
m es un número entero de 0 a 3;
R^{10} se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, ciano, nitro, amino, (alquil C_{1}-C_{4})amino y di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
Y se selecciona del grupo que consiste en O y S;
R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, -C(-O-alquilo C_{1}-C_{4})_{2},alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} halogenado, alcoxi C_{1}-C_{4} halogenado, fenilo, -O-fenilo, -O-aralquilo, 2-isoxazolidin-3-ona y NR^{15}R^{16}_{;}
donde el fenilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, carboxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, ciano, nitro, amino, (alquil C_{1}-C_{4})amino y di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
donde R^{15} y R^{16} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}; alternativamente, R^{15} y R^{16} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de heterociclilo que contiene nitrógeno saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros; donde el anillo de heterociclilo que contiene nitrógeno está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, carboxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, nitro, ciano, amino, (alquil C_{1}-C_{4})amino y di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
alternativamente, R^{11} y R^{12} se toman junto con el átomo de fósforo al que están unidos para formar un anillo de heterociclilo que contiene fósforo saturado de 5 a 7 miembros; donde el anillo de heterociclilo que contiene fósforo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, carboxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, nitro, ciano, amino, (alquil C_{1}-C_{4})amino y di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
R^{13} se selecciona del grupo que consiste en -NR^{17}R^{18}; -O-R^{19} y - S(O)_{0-2}-R^{20}:
donde R^{17} y R^{18} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}; alternativamente, R^{17} y R^{18} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de heterociclilo que contiene nitrógeno saturado de 5 a 7 miembros; donde el anillo de heterociclilo que contiene nitrógeno está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, carboxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, nitro, ciano, amino, (alquil C_{1}-C_{4})amino y di(alquil C_{1}-C_{4})amino;
R^{19} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{4} y -C(O)-fenilo;
R^{20} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y C_{1-4}alkil:
o una de sus sales, o ésteres farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto como en la Reivindicación 1, donde
m es un número entero de 0 a 1;
R^{10} se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, halógeno y alquilo, alcoxi C_{1}-C_{3};
Y es O;
R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} fluorado, alcoxi C_{1}-C_{4} fluorado, fenilo, 2-isoxazolidin-3-ona y NR^{15}R^{16}; donde R^{15} y R^{16} se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1}-C_{3};
donde el fenilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, carboxi, halógeno, alquilo y alcoxi;
donde R^{15} y R^{16} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}; alternativamente, R^{15} y R^{16} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno saturado de 5 a 6 miembros; donde el anillo de heterociclilo que contiene nitrógeno está sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, alquilo y alcoxi C_{1}-C_{4};
R^{13} se selecciona del grupo que consiste en -NR^{17}R^{18}, -O-R^{19} y -S-R^{20};
donde R^{17} y R^{18} se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1}-C_{3};
donde R^{17} y R^{18} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}; alternativamente, R^{17} y R^{18} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de heterociclilo que contiene nitrógeno de 5 a 6 miembros saturado; donde el anillo de heterociclilo que contiene nitrógeno está sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alquilo y alcoxi C_{1}-C_{4};
R^{19} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4} y -C(O)-alquilo C_{1}-C_{3};
R^{20} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4};
o una de sus sales, o ésteres farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto como en la Reivindicación 2, donde
m es 0;
Y es O;
R^{11} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi, fenilo, 2-isoxazolidin-3-ona y NR^{15}R^{16}; donde R^{15} y R^{16} se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1}-C_{3};
R^{12} se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, fenilo y NR^{15}R^{16}; donde R^{15} y R^{16} se seleccionan independientemente entre alquilo;
R^{13} se selecciona del grupo que consiste en -NR^{17}R^{18}, -O-R^{19} y -S-R^{20};
donde R^{17} y R^{18} se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1}-C_{3};
R^{19} se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{3};
R^{20} se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{3};
o una de sus sales, o ésteres farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto como en la Reivindicación 3, donde
m es 0;
Y es O;
R^{11} se selecciona del grupo que consiste en metilo, metoxi, etoxi, fenilo, 2-isoxazolidin-3-ona y dimetilamino;
R^{12} se selecciona del grupo que consiste en metilo, metoxi, etoxi, fenilo, 2-isoxazolidin-3-ona y dimetilamino;
R^{13} se selecciona del grupo que consiste en -N(CH_{3})_{2}, -O-CH_{3} y -S-CH_{3};
o una de sus sales, o ésteres farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto como en la Reivindicación 4, donde
m es 0;
Y es O;
R^{11} se selecciona del grupo que consiste en metilo, metoxi, etoxi y fenilo;
R^{12} se selecciona del grupo que consiste en metilo, metoxi, etoxi y fenilo;
R^{13} se selecciona del grupo que consiste en -N(CH_{3})_{2} y -S-CH_{3};
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto como en la Reivindicación 4, donde
m es 0;
Y es O;
R^{11} se selecciona del grupo que consiste en metilo, metoxi, etoxi, fenilo y 2-isoxazolidin-3-ona;
R^{12} se selecciona del grupo que consiste en metilo, metoxi, etoxi, fenilo y 2-isoxazolidin-3-ona;
R^{13} se selecciona del grupo que consiste en -N(CH_{3})_{2} y -O-CH_{3};
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la Reivindicación 1.
8. Un procedimiento para elaborar una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de la Reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto como se ha definido en Reivindicación 1 para tratar la amenorrea secundaria; la hemorragia disfuncional; el leiomiomata uterino; la endometriosis; el síndrome del ovario poliquístico; el carcinoma de endometrio; el carcinoma de ovario, el carcinoma de mama, el carcinoma de colon, el carcinoma de próstata, los adenocarcinomas de ovario, los adenocarcinomas de mama, los adenocarcinomas de colon, los adenocarcinomas de próstata o los efectos secundarios de sangrado menstrual cíclico, o la diabetes mellitus de Tipo II, la tolerancia alterada a la glucosa oral, los niveles altos de glucosa en sangre, o el Síndrome X.
10. El compuesto de Reivindicación 9, donde el trastorno mediado por el receptor de progesterona se selecciona del grupo que consiste en amenorrea secundaria: hemorragia disfuncional: leiomiomata uterino; endometriosis; síndrome del ovario poliquístico; carcinoma de endometrio, carcinoma de ovario, carcinoma de mama, carcinoma de colon, carcinoma de próstata, adenocarcinomas de ovario; adenocarcinomas de mama, adenocarcinomas de colon, adenocarcinomas de próstata y efectos secundarios de sangrado menstrual cíclico.
11. El compuesto de Reivindicación 9, donde el trastorno mediado por el receptor de glucocorticoides se selecciona del grupo que consiste en diabetes mellitus de Tipo II, tolerancia alterada a la glucosa oral, niveles altos de glucosa en sangre y Síndrome X.
12. Una composición como se ha definido en Reivindicación 7 para tratar la amenorrea secundaria; la hemorragia disfuncional; el leiomiomata uterino; la endometriosis; el síndrome del ovario poliquístico; el carcinoma de endometrio; el carcinoma de ovario, el carcinoma de mama, el carcinoma de colon, el carcinoma de próstata, los adenocarcinomas de ovario, los adenocarcinomas de mama, los adenocarcinomas de colon, los adenocarcinomas de próstata o los efectos secundarios de sangrado menstrual cíclico, o la diabetes mellitus de Tipo II, la tolerancia alterada a la glucosa oral, los niveles altos de glucosa en sangre, o el Síndrome X.
13. El uso de un compuesto como en la Reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar: (a) amenorrea secundaria; (b) hemorragia disfuncional; (c) leiomiomata uterino; (d) endometriosis: (e) síndrome del ovario poliquístico: (f) carcinoma de endometrio, (g) carcinoma de ovario, (h) carcinoma de mama, (i) carcinoma de colon, (j) carcinoma de próstata, (k) adenocarcinomas de ovario, (l) adenocarcinomas de mama, (m) adenocarcinomas de colon, (ii) adenocarcinomas de próstata, (o) efectos secundarios de sangrado menstrual cíclico, (p) diabetes mellitus de Tipo II, (q) tolerancia alterada a la glucosa oral, (r) niveles altos de glucosa en sangre, (s) Síndrome X o (t) para la contracepción, en un sujeto que lo necesite.
14. El compuesto de formula (III)
115
o una de sus sales, o ésteres (III) farmacéuticamente aceptables.
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