ES2353448T3 - Piperidinas heterocíclico-sustituidas como ligandos de orl-1. - Google Patents

Piperidinas heterocíclico-sustituidas como ligandos de orl-1. Download PDF

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Naoki Tsuno
Kevin C. Brown
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Abstract

Compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:cada R2 se selecciona independientemente de: (a) -halo, -CN, -NO2, -OT3, -C(O)T3, -C(O)OT3, -C(O)N(T1)(T2), -S(O)3H, -S(O)T3, -S(O)2T3, -S(O)2N(T1)(T2), -N(T1)(T2), -N(T3)C(O)T3, -N(T3)C(O)N(T1)(T2), -N(T3)S(O)2T3, o -N(T3)S(O)2N(T1)(T2); o (b) -(C1-C6)alquilo, -(C2-C6)alquenilo, -(C2-C6)alquinilo, -(C1-C6)alcoxi, -(C3-C7)cicloalquilo, -(C6-C14)bicicloalquilo, -(C8-C20)tricicloalquilo, -(C5-C10)cicloalquenilo, -(C7-C14)bicicloalquenilo, -(C5-C20)tricicloalquenilo, -hetero-ciclo (de 5 ó 6 miembros), o bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R8 seleccionados independientemente; o (c) -fenilo, -naftalenilo, -(C14)arilo, o -heteroarilo (de 5 ó 6 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R7 seleccionados independientemente; a es un entero seleccionado de 0, 1 ó 2; R3 se selecciona de: (a) -H; o (b) -(C1-C6)alquilo, -(C2-C6)alquenilo, -(C2-C6)alquinilo, -O(C1-C6)alquilo, -O(C2-C6)alquenilo, -O(C2-C6)alquinilo, -(C3-C7)cicloalquilo, -(C3-C7)cicloalquenilo, -(C3-C7)cicloalcoxi, -(C6-C14)bicicloalquilo, -(C8-C20)tricicloalquilo, -(C5-C10)cicloalquenilo, -(C7-C14)bicicloalquenilo, -(C8-C20)tricicloalquenilo, -heterociclo (de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R8 seleccionados independientemente; o (c) -fenilo, -naftalenilo, -(C14)arilo, o -heteroarilo (de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R7 seleccionados independientemente; o (d) -(C1-C6)alquil(=O)W1, -(C1-C6)alquil(=NH)W1, -C(O)OV1, -C(O)N(V1)2, -S(O)2N(V1)2, o -S(O)2(C1-C6)alquilo; o (e) -(C1-C4)alquilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de -(C3-C7)cicloalquilo, -(C3-C7)cicloalquenilo, -(C3-C7)cicloalcoxi, -(C6-C14)bicicloalquilo, -(C8-C20)tricicloalquilo, -(C5-C10)cicloalquenilo, -(C7-C14)bicicloalquenilo, -(C8-C20)tricicloalquenilo, -heterociclo (de 3 a 7 miembros), -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), -fenilo, -naftalenilo, -(C14)arilo, o -heteroarilo (de 5 a 10 miembros); o (f) -(C1-C3)alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de -N(R6)2, -S(O)2N(V1)2, -N(R9)C(O)W1, -N(R9)S(O)2W1, y -C(O)N(V1)2; cada W1 se selecciona independientemente de: (a) -H, -(C1-C6)alquilo, -(C3-C7)cicloalquilo, -O(C1-C6)alquilo, -(C3-C7)cicloalcoxi, -CH2CH2OH, -N(R6)2; o (b) -heteroarilo (de 5 ó 6 miembros) opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 -(C1-C6)alquilo seleccionados independientemente; cada V1 se selecciona independientemente de -H, -(C1-C6)alquilo, -(C3-C7)cicloalquilo, -fenilo, o -bencilo; cada Y se selecciona independientemente de O ó S; A y B se seleccionan independientemente de: (a) -H, -CN, -C(O)OT3, -C(O)N(T)1(T2), -(C3-C12)cicloalquilo, -(C3-C12)cicloalcoxi, -(C1-C6)alquilo, -(C2-C6)alquenilo, -(C2-C6)alquinilo o -(C1-C6)alcoxi, estando no sustituido cada uno de dichos -(C3-C12)cicloalquilo, -(C3-C12)cicloalcoxi, -(C1-C6)alquilo, -(C2-C6)alquenilo o -(C2-C6)alquinilo o estando sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, -S(O)2NH2, -N(R6)2, =NR6, -C(O)OT3, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R9 y -heterociclo (de 5 ó 6 miembros) ó 1, 2 ó 3 -halo seleccionados independientemente; o (b) A-B forman conjuntamente un puente (C2-C6), el cual no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R8 seleccionados independientemente, y conteniendo opcionalmente, dicho puente, -HC=CH- dentro del puente (C2-C6); en donde el anillo de piperazina que está fusionado con el grupo fenilo puede estar en la conformación endo- o exo- con respecto al puente A-B; o (c) A-B forman conjuntamente un puente -CH2-N(Ra)-CH2-, un puente **(Ver fórmula)** o un puente **(Ver fórmula)** en donde el anillo de piperazina que está fusionado con el grupo fenilo puede estar en la conformación endo- o exo- con respecto al puente A-B;Ra se selecciona de -H, -(C1-C6)alquilo, -(C3-C7)cicloalquilo, -CH2-C(O)-Rc, -(CH2)-C(O)-ORc, -(CH2)-C(O)-N(Rc)2, -(CH2)2-O-Rc, -(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2, Fc, o -(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc; Rb se selecciona de: (a) -H, -(C1-C6)alquilo, -(C3-C7)cicloalquilo, -heterociclo (de 3 a 7 miembros), -N(Rc)2, -N(Rc)-(C3-C7)cicloalquilo, o -N(Rc)-heterociclo (de 3 a 7 miembros); o (b) -fenilo, -naftalenilo, o -heteroarilo (de 5 ó 6 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R7 seleccionados independientemente; o (c) -N(Rc)-fenilo, -N(Rc)-naftalenilo, -N(Rc)-(C14)arilo, o -N(Rc)-heteroarilo (de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R7 seleccionados independientemente; cada Rc se selecciona independientemente de -H o -(C1-C4)alquilo; C se selecciona de -H, -halo, -CN, -OT3, -C(O)OT3, -C(O)N(T)1(T2), -(C3-C12)cicloalquilo, -(C3-C12)cicloalcoxi, -N(R6)2, -N(R6)C(O)R9, -NR6SO2N(R6)2, -NR6-C(=NR6)N(P-6)2, -(C1-C6)alquilo, -(C2-C6)alquenilo, o -(C2-C6)alquinilo, estando no sustituido cada uno de dichos -(C1-C6)alquilo, -(C2-C6)alquenilo o -(C2-C6)alquinilo o estando sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, -S(O)2NH2, -N(R6)2, =NR6, -C(O)OT3, -C(O)N(R6)2, -N(R6)C(O)R9 y -heterociclo (de 5 ó 6 miembros) o de 1 a 3 -halo seleccionados independientemente; la línea de trazos en la piperidina o el anillo central de piperidina en puente indica la presencia o ausencia de un enlace y cuando la línea de trazos indica la presencia de un enlace, entonces D está ausente, de lo contrario D es: (a) -H, -CN, -C(O)OT3, o -C(O)N(T1)(T2); o (b) -(C1-C10)alquilo que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R8 seleccionados independientemente y, opcionalmente, en el cual cualquier átomo de carbono del grupo D excepto el átomo de carbono enlazado directamente a la piperidina o anillo central de piperidina en puente, se sustituye independientemente por O ó S; o (c) -fenilo, -naftalenilo, o -heteroarilo (de 5 ó 6 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R7 seleccionados independientemente; Z es un enlace; R1 se selecciona de: **(Ver fórmula)** m es un entero seleccionado de entre 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7;e y f son, cada uno de ellos, un entero, en donde e se selecciona de entre 1, 2, 3, 4 ó 5 y f se selecciona independientemente de entre 0, 1, 2, 3, 4, ó 5 siempre que 2 <=q (e + f) <=q 5; j y k son, cada uno de ellos, un entero seleccionado independientemente de entre 0, 1, 2, 3 ó 4 siempre que 1 <=q (j + k) <=q 4; cada T1, T2, y T3 es independientemente -H o -(C1-C10)alquilo que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R8 seleccionados independientemente y, opcionalmente, en el cual cualquier átomo de carbono se sustituye independientemente por O ó S, ó T1 y T2 pueden formar conjuntamente un anillo de 5 a 8 miembros donde el número de átomos en el anillo incluye el átomo de nitrógeno al cual están enlazados T1 y T2, dicho anillo de 5 a 8 miembros no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R8 seleccionados independientemente y, opcionalmente, cualquier átomo de carbono en dicho anillo de 5 a 8 miembros se sustituye independientemente por O ó S; cada R6 se selecciona independientemente de -H, -(C1-C6)alquilo, o -(C3-C7)cicloalquilo, o dos grupos R6 unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden formar un anillo de 5 a 8 miembros, de manera que el número de átomos en el anillo incluye el átomo de nitrógeno, en el cual uno de los átomos de carbono en el anillo se sustituye opcionalmente por O ó S; cada R7 se selecciona independientemente de -(C1-C4)alquilo, -(C2-C6)alquenilo, -(C2-C6)alquinilo, -OR9, -SR9, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -halo, -N3, -NO2, -CH=NR9, -NR9OH, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -S(O)R9, o -S(O)2R9; cada R8 se selecciona independientemente de (C1-C4)alquilo, -(C2-C6)alquenilo, -(C2-C6)alquinilo, -OR9, -SR9, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, oxo, =S, -halo, -N3, -NO2, -CH=NR9, -NR9OH, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)OR9, -S(O)R9, o -S(O)2R9; cada R9 se selecciona independientemente de -H, -(C1-C6)alquilo, -(C2-C6)alquenilo, -(C2-C6)alquinilo, -(C3-C8)cicloalquilo, -(C5-C8)cicloalquenilo, -fenilo, -bencilo, -heterociclo (de 3 a 7 miembros), -C(halo)3, -CH(halo)2, o -CH2(halo); cada p es un entero seleccionado independientemente 0 ó 1; R11 se selecciona de -H, -C(O)OR9, -C(O)N(R6)2 o -(C1-C4)alquilo que no está sustituido o está sustituido con -OH, -(C1-C4)alcoxi, -N(R6)2, -C(O)OR9, o -C(O)N(R6)2; y cada halo se selecciona independientemente de -F, -Cl, -Br, o -I, y en donde el derivado farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo: sal, solvato, radiomarcado, estereoisómero, enantiómero, diastereómero, otra forma estereoisomérica, mezcla racémica, isómero geométrico, y/o tautómero farmacéuticamente aceptables.

Description

Piperidinas Heterocíclico-Sustituidas como ligandos de ORL-1.
1. Campo de la invención
La presente invención se refiere a Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos, composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido y métodos para tratar o prevenir una condición, tal como el dolor, que comprenden administrar una cantidad eficaz de un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido a un animal que lo necesite.
2. Antecedentes de la invención
El dolor crónico contribuye de forma importante a la discapacidad y es la causa de mucho sufrimiento. El tratamiento satisfactorio del dolor severo y crónico es un objetivo principal de los médicos, siendo los analgésicos opioides los fármacos preferidos para lograr dicho objetivo.
Hasta hace poco, había evidencias de tres clases principales de receptores opioides en el sistema nervioso central (CNS), presentando cada clase subtipos de receptor. Estas clases de receptores se conocen como \mu, \delta y \kappa. Como los opiáceos presentan una alta afinidad a estos receptores aunque sin ser endógenos para el cuerpo, posteriormente se realizaron investigaciones para identificar y aislar los ligandos endógenos para estos receptores. Estos ligandos se identificaron como encefalinas, endorfinas y dinorfinas.
Experimentos recientes han conducido a la identificación de un ADNc que codifica un receptor (ORL-1) del tipo receptor opioide con un alto grado de homología con las clases conocidas de receptores. El receptor ORL-1 se clasificó como receptor opioide basándose únicamente en motivos estructurales, ya que el receptor no presentaba homología farmacológica. Inicialmente se demostró que ligandos no selectivos que presentaban una alta afinidad para receptores \mu, \delta y \kappa tenían una baja afinidad para el receptor ORL-1. Esta característica, junto con el hecho de que todavía no se había descubierto un ligando endógeno, derivó en la expresión "receptor huérfano".
Investigaciones subsiguientes condujeron al aislamiento y la estructura del ligando endógeno del receptor ORL-1 (es decir, la nociceptina). Este ligando es un péptido de diecisiete aminoácidos similar estructuralmente a miembros de la familia peptídica de los opioides.
El descubrimiento del receptor ORL-1 presenta una oportunidad en el descubrimiento de los fármacos para compuestos novedosos que se pueden administrar para el tratamiento del dolor u otros síndromes modulados por este receptor.
Las publicaciones "From Hit to Lead: Combining Two Complementary Methods" y "From Hit to Lead: Analyzing Structure-Profile Relationships" de Poulain et al. (J. Med. Chem. 44: 3378-3390 y 3391-3401, respectivamente (2001)) describen carbamatos y análogos de carbamatos para usarse como ligandos de receptores opioides.
La Publicación Internacional PCT n.º WO 95/03299 describe derivados de benzodiazepina para usarse como antagonistas de gastrina o CCK.
La Publicación Internacional PCT n.º WO 00/06545 A1 describe derivados de piperidina como ligandos de gran afinidad para el receptor de nociceptina ORL-1.
La Publicación Internacional PCT n.º WO 01/07050 A1 describe piperidinas sustituidas como agonistas del receptor de nociceptina ORL-1 para usarse como tratamiento para la tos.
La Publicación Internacional PCT n.º WO 01/34571 describe compuestos de \beta-aminoácidos para usarse en la inhibición de la liberación del péptido \beta-amiloide.
La Publicación Internacional PCT n.º WO 02/080895 A2 describe inhibidores de la proteína farnesil transferasa que comprenden grupos bicíclicos para usarse en el tratamiento de la malaria.
La solicitud de patente U.S. publicada n.º US 2003/0134846 de Windsor et al. describe inhibidores de la proteína farnesil transferasa, algunos de los cuales comprenden grupos bicíclicos, para usarse en el tratamiento de la infección por Trypanosoma Brucei.
La solicitud de patente U.S. publicada n.º US 2003/0149027 de Oi et al. describe compuestos de benzodiazepina para usarse en la regulación de receptores de somatostatina.
La solicitud de patente U.S. publicada n.º US 2003/0207886 de Plücker et al. describe derivados de quinoxalina para usarse en la protección de la epidermis o el cabello humanos contra la radiación uv.
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La solicitud de patente U.S. publicada n.º US 2004/0082784 de Sielecki-Dzurdz et al. describe piridino y pirimidino pirazinonas para usarse como antagonistas del receptor del factor liberador de corticotropina con el fin de tratar la ansiedad y la depresión.
La solicitud de patente U.S. publicada n.º US 2004/0220177 de Kath et al. describe derivados de pirimidina para usarse en el tratamiento del crecimiento celular anormal en el cáncer.
La solicitud japonesa n.º JP 08/291071 A2 y la Patente U.S. n.º 5.283.244 de Sakamoto et al. describen cada una de ellas derivados de pirazina fusionados para usarse, respectivamente, como soluciones estables de inyección y antagonistas del glutamato.
Las patentes U.S. n.º 5.739.129 y 5.859.007 de Aquino et al. describen derivados de benzodiazepina para usarse como moduladores de gastrina o CCK.
Las patentes U.S. n.º 6.576.644 y 6.835.737 de Bi et al. describen aminoquinolinas para usarse como inhibidores de la fosfodiesterasa de cGMP.
La patente U.S. n.º 7.001.901 de Yang describe tetrazolilpropionamidas para usarse como inhibidores de la producción de proteína A\beta.
La citación de cualquier referencia en la Sección 2 de esta solicitud no se debe considerar como una admisión de que dicha referencia es técnica anterior con respecto a la presente solicitud.
3. Resumen de la invención
Un objetivo de la invención es proporcionar nuevos compuestos que presenten afinidad para el receptor ORL-1.
En ciertas realizaciones de la invención, dichos compuestos nuevos presentan actividad agonista en el receptor ORL-1.
En ciertas otras realizaciones de la invención, dichos compuestos nuevos presentan actividad antagonista en el receptor ORL-1.
En ciertas realizaciones de la invención, dichos compuestos nuevos presentan afinidad para el receptor ORL-1, y además para uno o más de los receptores \mu, \delta ó \kappa. En una realización particular, un compuesto nuevo de la invención presenta afinidad tanto para el receptor ORL-1 como para el receptor \mu. En una realización más específica, un
compuesto nuevo de la invención actúa como un antagonista del receptor ORL-1 y como un agonista del receptor \mu.
Ciertos compuestos nuevos de la invención se pueden usar para tratar un animal que padece dolor crónico o agudo.
Un objetivo adicional de la exposición de la invención es proporcionar métodos para tratar el dolor crónico o agudo en un animal al administrar a un animal que necesite de dicho tratamiento uno o más Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención. En ciertas realizaciones, dichos Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos nuevos tratan eficazmente el dolor crónico o agudo en el animal, al mismo tiempo que producen efectos secundarios en menor número o reducidos en comparación con compuestos disponibles previamente.
La invención abarca compuestos de fórmula (I):
1
según se define en las reivindicaciones adjuntas.
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Un compuesto de Fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo (un "Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido") es útil, por ejemplo, como analgésico, antiinflamatorio, diurético, agente anestésico, agente neuroprotector, antihipertensivo, antiansiolítico, agente para el control del apetito, regulador del oído, antitusivo, antiasmático, modulador de la actividad locomotora, modulador del aprendizaje y la memoria, regulador de la liberación de neurotransmisores, regulador de la liberación de hormonas, modulador de la función renal, antidepresivo, agente para tratar la pérdida de memoria debida a la enfermedad de Alzheimer y/u otras demencias, antiepiléptico, anticonvulsivante, agente para tratar la abstinencia del alcohol, agente para tratar la abstinencia de droga(s) adictiva(s),
agente para controlar el equilibrio hídrico, agente para controlar la excreción de sodio, y/o agente para controlar trastorno(s) de la presión sanguínea arterial.
Un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido es útil para tratar y/o prevenir el dolor, ansiedad, tos, diarrea, presión sanguínea alta, epilepsia, anorexia/caquexia, incontinencia urinaria, abuso de drogas, un trastorno de memoria, obesidad, estreñimiento, depresión, demencia, o Parkinsonismo (siendo cada una de ellas una "Condición") en un animal.
La invención se refiere además a composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones son útiles para tratar o prevenir una Condición en un animal.
La exposición de la invención se refiere además a métodos para tratar una Condición, que comprenden administrar una cantidad eficaz de un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido a un animal que lo necesite.
La exposición de la invención se refiere además a métodos para prevenir una Condición, que comprenden administrar una cantidad eficaz de un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido a un animal que lo necesite.
La invención se refiere además a un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido para usarse como un medicamento.
La invención se refiere además al uso de un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido de Fórmula (I), para la elaboración de un medicamento útil para tratar una Condición.
La invención se refiere además al uso de un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido de Fórmula (I) para la elaboración de un medicamento útil para prevenir una Condición.
La exposición de la invención se refiere todavía adicionalmente a métodos para inhibir la función del receptor ORL-1 en una célula, que comprenden hacer entrar en contacto una célula capaz de expresar el receptor ORL-1 con una cantidad, inhibidora de la función del receptor de ORL-1, de un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido.
La exposición de la invención se refiere todavía adicionalmente a métodos para activar la función del receptor ORL-1 en una célula, que comprenden hacer entrar en contacto una célula capaz de expresar el receptor ORL-1 con una cantidad, activadora de la función del receptor ORL-1, de un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido.
La invención se refiere todavía adicionalmente a métodos para preparar una composición, que comprenden la etapa de mezclar un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere todavía adicionalmente a un kit que comprende un envase que contiene una cantidad eficaz de un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido.
La invención se puede entender más completamente en referencia a la descripción detallada y los ejemplos ilustrativos siguientes, los cuales pretenden ejemplificar realizaciones no limitativas de la invención. Otros objetivos y ventajas de la invención se pondrán de manifiesto a partir de la siguiente descripción detallada de la misma.
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4. Descripción detallada de la invención 4.1 Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de Fórmula (I)
Tal como se ha mencionado anteriormente, la invención abarca Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de Fórmula (I):
2
y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, Y, Z, A, B, C, D, a y la línea de trazos se han definido anteriormente para los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de Fórmula (I).
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En una realización, cada Y es O.
En otra realización, cada Y es S.
En otra realización, A es H.
En otra realización, B es H.
En otra realización, A-B forman conjuntamente un puente (C_{2}-C_{6}), el cual no está sustituido está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R_{8} seleccionados independientemente y conteniendo dicho puente opcionalmente -HC=CH- dentro del puente (C_{2}-C_{6}); en donde el anillo de piperazina que está fusionado al grupo fenilo puede estar en la conformación endo- o exo- con respecto al puente A-B.
En otra realización, A-B forman conjuntamente un puente (C_{2}-C_{6}), el cual no está sustituido o está sustituido con un grupo R_{8}, y conteniendo dicho puente opcionalmente -HC=CH- dentro del puente (C_{2}-C_{6}); en donde el anillo de piperazina que está fusionado al grupo fenilo puede estar en la conformación endo- o exo- con respecto al puente
A-B.
En otra realización, A-B forman conjuntamente un puente (C_{2}-C_{3}), el cual no está sustituido o está sustituido con un grupo R_{8} y conteniendo dicho puente opcionalmente -HC=CH- dentro del puente(C_{2}-C_{6}); en donde el anillo de piperazina que está fusionado al grupo fenilo puede estar en la conformación endo- o exo- con respecto al puente
A-B.
En otra realización, A-B forman conjuntamente un puente (C_{2}-C_{3}), el cual no está sustituido y conteniendo dicho puente opcionalmente -HC=CH- dentro del puente (C_{2}-C_{3}); en donde el anillo de piperazina que está fusionado al grupo fenilo puede estar en la conformación endo- o exo- con respecto al puente A-B.
En otra realización, A-B forman conjuntamente un puente (C_{2}), un puente -HC=CH-, o un puente (C_{3}), ninguno de los cuales está sustituido; en donde el anillo de piperazina que está fusionado al grupo fenilo puede estar en la conformación endo- o exo- con respecto al puente A-B.
En otra realización, C es H.
En otra realización, D es H.
En otra realización, a es 0 ó 1.
En otra realización, a es 0.
En otra realización, a es 1.
En otra realización, a es 2.
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En otra realización, cada Y es O, A, B, C y D son cada uno de ellos H, y a es 0 ó 1.
En otra realización, cada Y es S, A, B, C y D son cada uno de ellos H, y a es 0 ó 1.
En otra realización, cada Y es O, A, B, C y D son cada uno de ellos H, y a es 0.
En otra realización, cada Y es S, A, B, C y D son cada uno de ellos H, y a es 0.
En otra realización, cada Y es O, A, B, C y D son cada uno de ellos H, y a es 1.
En otra realización, cada Y es S, A, B, C y D son cada uno de ellos H, y a es 1.
En otra realización, cada Y es O, A-B forman conjuntamente un puente (C_{2}-C_{6}), el cual no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R_{8} seleccionados independientemente y conteniendo dicho puente opcionalmente
-HC=CH- dentro del puente (C_{2}-C_{6}); en donde el anillo de piperazina que está fusionado al grupo fenilo puede estar en la conformación endo- o exo- con respecto al puente A-B, C y D son cada uno de ellos H, y a es 0 ó 1.
En otra realización, cada Y es S, A-B forman conjuntamente un puente (C_{2}-C_{6}), el cual no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R_{8} seleccionados independientemente, y conteniendo dicho puente opcionalmente
-HC=CH- dentro del puente (C_{2}-C_{6}); en donde el anillo de piperazina que está fusionado al grupo fenilo puede estar en la conformación endo- o exo- con respecto al puente A-B, C y D son cada uno de ellos H, y a es 0 ó 1.
En otra realización, cada Y es O, A-B forman conjuntamente un puente (C_{2}-C_{6}), el cual no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R_{8} seleccionados independientemente y conteniendo dicho puente opcionalmente
-HC=CH- dentro del puente (C_{2}-C_{6}); en donde el anillo de piperazina que está fusionado al grupo fenilo puede estar en la conformación endo- o exo- con respecto al puente A-B, C y D son cada uno de ellos H, y a es 0.
En otra realización, cada Y es S, A-B forman conjuntamente un puente (C_{2}-C_{6}), el cual no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R_{8} seleccionados independientemente, y conteniendo dicho puente opcionalmente
-HC=CH- dentro del puente (C_{2}-C_{6}); en donde el anillo de piperazina que está fusionado al grupo fenilo puede estar en la conformación endo- o exo- con respecto al puente A-B, C y D son cada uno de ellos H, y a es 0.
En otra realización, cada Y es O, A-B forman conjuntamente un puente (C_{2}-C_{6}), el cual no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R_{8} seleccionados independientemente, y conteniendo dicho puente opcionalmente
-HC=CH- dentro del puente (C_{2}-C_{6}); en donde el anillo de piperazina que está fusionado al grupo fenilo puede estar en la conformación endo- o exo- con respecto al puente A-B, C y D son cada uno de ellos H, y a es 1.
En otra realización, cada Y es S, A-B forman conjuntamente un puente (C_{2}-C_{6}), el cual no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R_{8} seleccionados independientemente, y conteniendo dicho puente opcionalmente
-HC=CH- dentro del puente (C_{2}-C_{6}); en donde el anillo de piperazina que está fusionado al grupo fenilo puede estar en la conformación endo- o exo- con respecto al puente A-B, C y D son cada uno de ellos H, y a es 1.
En otra realización, cada Y es O, A-B forman conjuntamente un puente (C_{2}-C_{6}), el cual no está sustituido o está sustituido con un grupo R_{8}, y conteniendo dicho puente opcionalmente -HC=CH- dentro del puente (C_{2}-C_{6}); en donde el anillo de piperazina que está fusionado al grupo fenilo puede estar en la conformación endo- o exo- con respecto al puente A-B, C y D son cada uno de ellos H, y a es 0 ó 1.
En otra realización, cada Y es S, A-B forman conjuntamente un puente (C_{2}-C_{6}), el cual no está sustituido o está sustituido con un grupo R_{8}, y conteniendo dicho puente opcionalmente -HC=CH- dentro del puente (C_{2}-C_{6}); en donde el anillo de piperazina que está fusionado al grupo fenilo puede estar en la conformación endo- o exo- con respecto al puente A-B, C y D son cada uno de ellos H, y a es 0 ó 1.
En otra realización, cada Y es O, A-B forman conjuntamente un puente (C_{2}-C_{6}), el cual no está sustituido o está sustituido con un grupo R_{8} y conteniendo dicho puente opcionalmente -HC=CH- dentro del puente (C_{2}-C_{6}); en donde el anillo de piperazina que está fusionado al grupo fenilo puede estar en la conformación endo- o exo- con respecto al puente A-B, C y D son cada uno de ellos H, y a es 0.
En otra realización, cada Y es S, A-B forman conjuntamente un puente (C_{2}-C_{6}), el cual no está sustituido o está sustituido con un grupo R_{8} y conteniendo dicho puente opcionalmente -HC=CH- dentro del puente (C_{2}-C_{6}); en donde el anillo de piperazina que está fusionado al grupo fenilo puede estar en la conformación endo- o exo- con respecto al puente A-B, C y D son cada uno de ellos H, y a es 0.
En otra realización, cada Y es O, A-B forman conjuntamente un puente (C_{2}-C_{6}), el cual no está sustituido o está sustituido con un grupo R_{8} y conteniendo dicho puente opcionalmente -HC=CH- dentro del puente (C_{2}-C_{6}); en donde el anillo de piperazina que está fusionado al grupo fenilo puede estar en la conformación endo- o exo- con respecto al puente A-B, C y D son cada uno de ellos H, y a es 1.
En otra realización, cada Y es S, A-B forman conjuntamente un puente (C_{2}-C_{6}), el cual no está sustituido o está sustituido con un grupo R_{8} y conteniendo dicho puente opcionalmente -HC=CH- dentro del puente (C_{2}-C_{6}); en donde el anillo de piperazina que está fusionado al grupo fenilo puede estar en la conformación endo- o exo- con respecto al puente A-B, C y D son cada uno de ellos H, y a es 1.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En otra realización, cada Y es O, A-B forman conjuntamente un puente (C_{2}-C_{3}), el cual no está sustituido o está sustituido con un grupo R_{8} y conteniendo dicho puente opcionalmente -HC=CH- dentro del puente (C_{2}-C_{6}); en donde el anillo de piperazina que está fusionado al grupo fenilo puede estar en la conformación endo- o exo- con respecto al puente A-B, C y D son cada uno de ellos H, y a es 0 ó 1.
En otra realización, cada Y es S, A-B forman conjuntamente un puente (C_{2}-C_{3}), el cual no está sustituido o está sustituido con un grupo R_{8} y conteniendo dicho puente opcionalmente -HC=CH- dentro del puente (C_{2}-C_{6}); en donde el anillo de piperazina que está fusionado al grupo fenilo puede estar en la conformación endo- o exo- con respecto al puente A-B, C y D son cada uno de ellos H, y a es 0 ó 1.
En otra realización, cada Y es O, A-B forman conjuntamente un puente (C_{2}-C_{3}), el cual no está sustituido o está sustituido con un grupo R_{8} y conteniendo dicho puente opcionalmente -HC=CH- dentro del puente (C_{2}-C_{6}); en donde el anillo de piperazina que está fusionado al grupo fenilo puede estar en la conformación endo- o exo- con respecto al puente A-B, C y D son cada uno de ellos H, y a es 0.
En otra realización, cada Y es S, A-B forman conjuntamente un puente (C_{2}-C_{3}), el cual no está sustituido o está sustituido con un grupo R_{8} y conteniendo dicho puente opcionalmente -HC=CH- dentro del puente (C_{2}-C_{6}); en donde el anillo de piperazina que está fusionado al grupo fenilo puede estar en la conformación endo- o exo- con respecto al puente A-B, C y D son cada uno de ellos H, y a es 0.
En otra realización, cada Y es O, A-B forman conjuntamente un puente (C_{2}-C_{3}), el cual no está sustituido o está sustituido con un grupo R_{8} y conteniendo dicho puente opcionalmente -HC=CH- dentro del puente (C_{2}-C_{6}); en donde el anillo de piperazina que está fusionado al grupo fenilo puede estar en la conformación endo- o exo- con respecto al puente A-B, C y D son cada uno de ellos H, y a es 1.
En otra realización, cada Y es S, A-B forman conjuntamente un puente (C_{2}-C_{3}), el cual no está sustituido o está sustituido con un grupo R_{8} y conteniendo dicho puente opcionalmente -HC=CH- dentro del puente (C_{2}-C_{6}); en donde el anillo de piperazina que está fusionado al grupo fenilo puede estar en la conformación endo- o exo- con respecto al puente A-B, C y D son cada uno de ellos H, y a es 1.
En otra realización, cada Y es O, A-B forman conjuntamente un puente (C_{2}-C_{3}), el cual no está sustituido y conteniendo dicho puente opcionalmente -HC=CH- dentro del puente (C_{2}-C_{3}); en donde el anillo de piperazina que está fusionado al grupo fenilo puede estar en la conformación endo- o exo- con respecto al puente A-B, C y D son cada uno de ellos H, y a es 0 ó 1.
En otra realización, cada Y es S, A-B forman conjuntamente un puente (C_{2}-C_{3}), el cual no está sustituido y conteniendo dicho puente opcionalmente -HC=CH- dentro del puente (C_{2}-C_{3}); en donde el anillo de piperazina que está fusionado al grupo fenilo puede estar en la conformación endo- o exo- con respecto al puente A-B, C y D son cada uno de ellos H, y a es 0 ó 1.
En otra realización, cada Y es O, A-B forman conjuntamente un puente (C_{2}-C_{3}), el cual no está sustituido y conteniendo dicho puente opcionalmente -HC=CH- dentro del puente (C_{2}-C_{3}); en donde el anillo de piperazina que está fusionado al grupo fenilo puede estar en la conformación endo- o exo- con respecto al puente A-B, C y D son cada uno de ellos H, y a es 0.
En otra realización, cada Y es S, A-B forman conjuntamente un puente (C_{2}-C_{3}), el cual no está sustituido y conteniendo dicho puente opcionalmente -HC=CH- dentro del puente (C_{2}-C_{3}); en donde el anillo de piperazina que está fusionado al grupo fenilo puede estar en la conformación endo- o exo- con respecto al puente A-B, C y D son cada uno de ellos H, y a es 0.
En otra realización, cada Y es O, A-B forman conjuntamente un puente (C_{2}-C_{3}), el cual no está sustituido y conteniendo dicho puente opcionalmente -HC=CH- dentro del puente (C_{2}-C_{3}); en donde el anillo de piperazina que está fusionado al grupo fenilo puede estar en la conformación endo- o exo- con respecto al puente A-B, C y D son cada uno de ellos H, y a es 1.
En otra realización, cada Y es S, A-B forman conjuntamente un puente (C_{2}-C_{3}), el cual no está sustituido y conteniendo dicho puente opcionalmente -HC=CH- dentro del puente (C_{2}-C_{3}); en donde el anillo de piperazina que está fusionado al grupo fenilo puede estar en la conformación endo- o exo- con respecto al puente A-B, C y D son cada uno de ellos H, y a es 1.
En otra realización, R_{3} es -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{1}-C_{6})alquilo sustituido por un grupo R_{8}, -(C_{3}-C_{7})cicloalquilo, o -(C_{3}-C_{7})cicloalquilo sustituido por un grupo R_{8}.
En otra realización, R_{3} es -H, -C(O)OV_{1}, -C(O)N(V_{1})_{2}, o -(C_{1}-C_{2})alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de -NHS(O)_{2}W_{1}, -C(O)OV_{1}, y -C(O)N(V_{1})_{2}.
En otra realización, R_{3} es -H.
En otra realización, R_{3} es -(C_{1}-C_{6})alquilo.
En otra realización, R_{3} es metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo.
En otra realización, R_{3} es -(C_{1}-C_{6})alquilo sustituido por un grupo R_{8}.
En otra realización, R_{3} es -(C_{1}-C_{6})alquilo sustituido por -CN.
En otra realización, R_{3} es metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo, cada uno de los cuales está sustituido por un grupo R_{8}.
En otra realización, R_{3} es metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo, cada uno de los cuales está sustituido por -CN.
En otra realización, R_{3} es -(C_{3}-C_{7})cicloalquilo.
En otra realización, R_{3} es ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo.
En otra realización, R_{3} es -H o metilo sustituido por -CN.
En otra realización, cada Y es O, A, B, C y D son cada uno de ellos H, R_{3} es -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{1}-C_{6})alquilo sustituido por un grupo R_{8} o -(C_{3}-C_{7})cicloalquilo, y a es 0 ó 1.
En otra realización, cada Y es S, A, B, C y D son cada uno de ellos H, R_{3} es -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{1}-C_{6})alquilo sustituido por un grupo R_{8} o -(C_{3}-C_{7})cicloalquilo, y a es 0 ó 1.
En otra realización, cada Y es O, A, B, C y D son cada uno de ellos H, R_{3} es -H o metilo sustituido por -CN, y a es 0 ó 1.
En otra realización, cada Y es S, A, B, C y D son cada uno de ellos H, R_{3} es -H o metilo sustituido por -CN, y a es 0 ó 1.
En otra realización, cada Y es O, A, B, C y D son cada uno de ellos H, R_{3} es -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{1}-C_{6})alquilo sustituido por un grupo R_{8}, o -(C_{3}-C_{7})cicloalquilo, y a es 0.
En otra realización, cada Y es S, A, B, C y D son cada uno de ellos H, R_{3} es -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{1}-C_{6})alquilo sustituido por un grupo R_{8}, o -(C_{3}-C_{7})cicloalquilo, y a es 0.
En otra realización, cada Y es O, A, B, C y D son cada uno de ellos H, R_{3} es -H o metilo sustituido por -CN, y a es 0.
En otra realización, cada Y es S, A, B, C y D son cada uno de ellos H, R_{3} es -H o metilo sustituido por -CN, y a es 0.
En otra realización, cada Y es O, A, B, C y D son cada uno de ellos H, R_{3} es -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{1}-C_{6})alquilo sustituido por un grupo R_{8} o -(C_{3}-C_{7})cicloalquilo, y a es 1.
En otra realización, cada Y es S, A, B, C y D son cada uno de ellos H, R_{3} es -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{1}-C_{6})alquilo sustituido por un grupo R_{8} o -(C_{3}-C_{7})cicloalquilo, y a es 1.
En otra realización, cada Y es O, A, B, C y D son cada uno de ellos H, R_{3} es -H o metilo sustituido por -CN, y a es 1.
En otra realización, cada Y es S, A, B, C y D son cada uno de ellos H, R_{3} es -H o metilo sustituido por -CN, y a es 1.
En otra realización, cada R_{2} es independientemente -halo, -OH, -NH_{2}, -CN, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{3}-C_{7})cicloalquilo, -heterociclo (de 5 ó 6 miembros), -fenilo, -naftalenilo o heteroarilo (de 5 ó 6 miembros).
En otra realización, cada R_{2} es independientemente -halo.
En otra realización, a es 2 y cada R_{2} es independientemente -halo, -OH, -NH_{2}, -CN, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{3}-C_{7})cicloalquilo, -heterociclo (de 5 ó 6 miembros), -fenilo, -naftalenilo o -heteroarilo (de 5 ó 6 miembros).
En otra realización, a es 2 y cada R_{2} es independientemente -halo, -OH, -NH_{2}, -CN, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o fenilo.
En otra realización, a es 2 y cada R_{2} es independientemente -halo.
En otra realización, a es 1 y R_{2} es -halo, -OH, -NH_{2}, -CN, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{3}-C_{7})cicloalquilo, -heterociclo (de 5 ó 6 miembros), -fenilo, -naftalenilo o -heteroarilo (de 5 ó 6 miembros).
En otra realización, a es 1 y R_{2} es -halo, -OH, -NH_{2}, -CN, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o fenilo.
En otra realización, a es 1 y R_{2} es -halo, opcionalmente -F.
En otra realización, cada Y es O, A, B, C y D son cada uno de ellos H, a es 1, y R_{2} es -halo, opcionalmente -F.
En otra realización, cada Y es O, A-B forman conjuntamente un puente (C_{2}-C_{6}), el cual no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R_{8} seleccionados independientemente, y conteniendo dicho puente opcionalmente
-HC=CH- dentro del puente (C_{2}-C_{6}); en donde el anillo de piperazina que está fusionado al grupo fenilo puede estar en la conformación endo- o exo- con respecto al puente A-B, C y D son cada uno de ellos H, a es 1, y R_{2} es -halo, opcionalmente -F.
En otra realización, cada Y es O, A-B forman conjuntamente un puente (C_{2}-C_{6}), el cual no está sustituido o está sustituido con un grupo R_{8} y conteniendo dicho puente opcionalmente -HC=CH- dentro del puente (C_{2}-C_{6}); en donde el anillo de piperazina que está fusionado al grupo fenilo puede estar en la conformación endo- o exo- con respecto al puente A-B, C y D son cada uno de ellos H, a es 1, y R_{2} es -halo, opcionalmente -F.
En otra realización, cada Y es O, A-B forman conjuntamente un puente (C_{2}-C_{3}), el cual no está sustituido o está sustituido con un grupo R_{8} y conteniendo dicho puente opcionalmente -HC=CH- dentro del puente (C_{2}-C_{6}); en donde el anillo de piperazina que está fusionado al grupo fenilo puede estar en la conformación endo- o exo- con respecto al puente A-B, C y D son cada uno de ellos H, a es 1, y R_{2} es -halo, opcionalmente -F.
En otra realización, cada Y es O, A-B forman conjuntamente un puente (C_{2}-C_{3}), el cual no está sustituido y conteniendo dicho puente opcionalmente -HC=CH- dentro del puente (C_{2}-C_{3}); en donde el anillo de piperazina que está fusionado al grupo fenilo puede estar en la conformación endo- o exo- con respecto al puente A-B, C y D son cada uno de ellos H, a es 1, y R_{2} es -halo, opcionalmente -F.
En otra realización, cada Y es O, A, B, C y D son cada uno de ellos H, a es 0, y R_{3} es metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo, cada uno de los cuales está sustituido por un grupo R_{8}, o -H.
En otra realización, cada Y es O, A-B forman conjuntamente un puente (C_{2}-C_{6}), el cual no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R_{8} seleccionados independientemente y conteniendo dicho puente opcionalmente
-HC=CH- dentro del puente (C_{2}-C_{6}); en donde el anillo de piperazina que está fusionado al grupo fenilo puede estar en la conformación endo- o exo- con respecto al puente A-B, C y D son cada uno de ellos H, a es 0, y R_{3} es metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo, cada uno de los cuales está sustituido por un grupo R_{8}, o -H.
En otra realización, cada Y es O, A-B forman conjuntamente un puente (C_{2}-C_{6}), el cual no está sustituido o está sustituido con un grupo R_{8} y conteniendo dicho puente opcionalmente -HC=CH- dentro del puente (C_{2}-C_{6}); en donde el anillo de piperazina que está fusionado al grupo fenilo puede estar en la conformación endo- o exo- con respecto al puente A-B, C y D son cada uno de ellos H, a es 0, y R_{3} es metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo, cada uno de los cuales está sustituido por un grupo R_{8} o -H.
En otra realización, cada Y es O, A-B forman conjuntamente un puente (C_{2}-C_{3}), el cual no está sustituido o está sustituido con un grupo R_{8} y conteniendo dicho puente opcionalmente -HC=CH- dentro del puente (C_{2}-C_{6}); en donde el anillo de piperazina que está fusionado al grupo fenilo puede estar en la conformación endo- o exo- con respecto al puente A-B, C y D son cada uno de ellos H, a es 0, y R_{3} es metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo, cada uno de los cuales está sustituido por un grupo R_{8} o -H.
En otra realización, cada Y es O, A-B forman conjuntamente un puente (C_{2}-C_{3}), el cual no está sustituido y conteniendo dicho puente opcionalmente -HC=CH- dentro del puente (C_{2}-C_{3}); en donde el anillo de piperazina que está fusionado al grupo fenilo puede estar en la conformación endo- o exo- con respecto al puente A-B, C y D son cada uno de ellos H, a es 0, y R_{3} es metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo, cada uno de los cuales está sustituido por un grupo R_{8}, o -H.
En otra realización, cada Y es O, A, B, C y D son cada uno de ellos H, a es 1, R_{2} es -halo, opcionalmente -F, y R_{3} es metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo, cada uno de los cuales está sustituido por un grupo R_{8}, o -H.
En otra realización, cada Y es O, A-B forman conjuntamente un puente (C_{2}-C_{6}), el cual no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R_{8} seleccionados independientemente y conteniendo dicho puente opcionalmente
-HC=CH- dentro del puente (C_{2}-C_{6}); en donde el anillo de piperazina que está fusionado al grupo fenilo puede estar en la conformación endo- o exo- con respecto al puente A-B, C y D son cada uno de ellos H, a es 1, R_{2} es -halo, opcionalmente -F, y R_{3} es metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo, cada uno de los cuales está sustituido por un grupo R_{8}, o -H.
En otra realización, cada Y es O, A-B forman conjuntamente un puente (C_{2}-C_{6}), el cual no está sustituido o está sustituido con un grupo R_{8}, y conteniendo dicho puente opcionalmente -HC=CH- dentro del puente (C_{2}-C_{6}); en donde el anillo de piperazina que está fusionado al grupo fenilo puede estar en la conformación endo- o exo- con respecto al puente A-B, C y D son cada uno de ellos H, a es 1, R_{2} es -halo, opcionalmente -F, y R_{3} es metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo, cada uno de los cuales está sustituido por un grupo R_{8}, o -H.
En otra realización, cada Y es O, A-B forman conjuntamente un puente (C_{2}-C_{3}), el cual no está sustituido o está sustituido con un grupo R_{8} y conteniendo dicho puente opcionalmente -HC=CH- dentro del puente (C_{2}-C_{6}); en donde el anillo de piperazina que está fusionado al grupo fenilo puede estar en la conformación endo- o exo- con respecto al puente A-B, C y D son cada uno de ellos H, a es 1, R_{2} es -halo, opcionalmente -F, y R_{3} es metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo, cada uno de los cuales está sustituido por un grupo R_{8}, o -H.
En otra realización, cada Y es O, A-B forman conjuntamente un puente (C_{2}-C_{3}), el cual no está sustituido y conteniendo dicho puente opcionalmente -HC=CH- dentro del puente (C_{2}-C_{3}); en donde el anillo de piperazina que está fusionado al grupo fenilo puede estar en la conformación endo- o exo- con respecto al puente A-B, C y D son cada uno de ellos H, a es 1, R_{2} es -halo, opcionalmente -F, y R_{3} es metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo, cada uno de los cuales está sustituido por un grupo R_{8}, o -H.
En otra realización, R_{1} se selecciona de:
3
En otra realización, R_{1} se selecciona de la Fórmula (i) y m es 5.
En otra realización, R_{1} se selecciona de la Fórmula (i), m es 5, y p es 0.
En otra realización, R_{1} se selecciona de la Fórmula (i), m es 5, p es 0, y R_{11} es -H.
En otra realización, R_{1} se selecciona de la Fórmula (i) y m es 3.
En otra realización, R_{1} se selecciona de la Fórmula (i), m es 3, y p es 1.
En otra realización, R_{1} se selecciona de la Fórmula (i), m es 3, p es 1, y R_{8} es -(C_{1}-C_{4})alquilo, opcionalmente iso-propilo.
En otra realización, R_{1} se selecciona de la Fórmula (i), m es 3, R_{11} es -H, p es 1, y R_{8} es -(C_{1}-C_{4})alquilo, opcionalmente iso-propilo.
En otra realización, R_{1} se selecciona de la Fórmula (iii) y j + k = 1.
En otra realización, R_{1} se selecciona de la Fórmula (iii), j + k = 1, y p es 0.
En otra realización, R_{1} se selecciona de:
4
donde m es un entero seleccionado de 3, 4 ó 5;
j es un entero seleccionado de 1 ó 2;
k es 0; y
cada p es un entero independientemente seleccionado de 0 ó 1.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, cada p es 0.
En otra realización, en las Fórmulas (ia) y (ib) p es 1 y R_{8} se selecciona de -(C_{1}-C_{4})alquilo, opcionalmente iso-propilo.
En otra realización, en las Fórmulas (ia) y (ib) m es 3, p es 1, y R_{8} se selecciona de -(C_{1}-C_{4})alquilo, opcionalmente iso-propilo.
En otra realización, en las Fórmulas (ia) y (ib) m es 5, p es 1, y R_{8} se selecciona de -(C_{1}-C_{4})alquilo, opcionalmente iso-propilo.
En otra realización, en las Fórmulas (ia) y (ib) m es 3 y p es 0.
En otra realización, en las Fórmulas (ia) y (ib) m es 5 y p es 0.
En otra realización, en la Fórmula (iii) una p es 0, la otra p es 1, y R_{8} se selecciona de -(C_{1}-C_{4})alquilo, opcionalmente iso-propilo.
En otra realización, en la Fórmula (iii) j es 1 y cada p es 0.
En otra realización, en la Fórmula (iii) j es 1, una p es 0, la otra p es 1, y R_{8} se selecciona de -(C_{1}-C_{4})alquilo, opcionalmente iso-propilo.
En otra realización, el Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido de Fórmula (I) es
5
500
En otra realización, el Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido de Fórmula (I) es
6
En otra realización para los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de Fórmula (I):
cada R_{2} se selecciona independientemente de:
(a) -halo, -OH, -NH_{2}, -CN, o -NO_{2}; o
(b) -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{7})cicloalquilo, -heterociclo (de 5 ó 6 miembros), -fenilo, -naftilo (conocido de otra forma como -naftalenilo), o heteroarilo (de 5 ó 6 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R_{8};
a es un entero de 0 a 2;
R_{3} se selecciona de:
(a) -H; o
(b) -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -O(C_{1}-C_{6})alquilo, -O(C_{2}-C_{6})alquenilo, -O(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{7})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{7})cicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})cicloalcoxi, -heterociclo (de 3 a 7 miembros), -fenilo,
-naftilo, o -heteroarilo (de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R_{8}; o
(c) -CH_{2}CH_{2}OH, -(C_{1}-C_{6})alquil(=O)W_{1}, -C(O)OV_{1}, -C(O)N(V_{1})_{2}, o -S(O)_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo; o
(d) -(C_{1}-C_{4})alquilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de -(C_{3}-C_{7})cicloalquilo, -(C_{3}-C_{7})cicloalcoxi, -heterociclo (de 3 a 7 miembros), -fenilo, -naftilo, y -heteroarilo (de 5 a 10 miembros); o
(e) -(C_{1}-C_{3})alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de -N(R_{6})_{2}, -S(O)_{2}NH_{2}, -NHC(O)W_{1}, -NHS(O)_{2}
W_{1}, -C(O)OV_{1}, y -C(O)N(V_{1})_{2};
cada W_{1} se selecciona independientemente de:
(a) -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{3}-C_{7})cicloalquilo, -O(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{3}-C_{7})cicloalcoxi, -CH_{2}CH_{2}OH, -N(R_{6})_{2}; o
(b) -heteroarilo (de 5 ó 6 miembros) opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 -(C_{1}-C_{6})alquilo seleccionados independientemente;
cada V_{1} se selecciona independientemente de -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{3}-C_{7})cicloalquilo, -fenilo, o -bencilo;
cada Y se selecciona independientemente de O ó S;
A y B se seleccionan independientemente de entre -H, -N(R_{6})_{2}, -(C_{3}-C_{12})cicloalquilo, o -(C_{1}-C_{6})alquilo, estando no sustituido cada uno de dichos -(C_{1}-C_{6})alquilo o estando sustituido con -OH, -S(O)_{2}NH_{2}, o de entre 1 a 3 -halo seleccionados independientemente, o A-B forman conjuntamente un puente (C_{2}-C_{6});
C es -H;
D es -H;
la línea de trazos en la piperidina o el anillo central de piperidina en puente está ausente;
Z es un enlace;
R_{1} se selecciona de:
7
m es un entero de 1 a 7;
e y f son tal como se definen en las reivindicaciones adjuntas;
j y k son independientemente un entero de 0 a 4 siempre que 1 \leq (j + k) \leq 4;
cada R_{6} se selecciona independientemente de -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, o -(C_{3}-C_{7})cicloalquilo, o dos grupos R_{6} unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden formar un anillo de 5 a 8 miembros, de manera que el número de átomos en el anillo incluye el átomo de nitrógeno, en el cual uno de los átomos de carbono en el anillo se sustituye opcionalmente por O ó S;
cada R_{8} se selecciona independientemente de -(C_{1}-C_{4})alquilo, -O(C_{1}-C_{4})alquilo, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -OH, -halo, o -C(O)OR_{9};
cada R_{9} se selecciona independientemente de -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -fenilo, o -bencilo;
cada p es independientemente 0 ó 1;
R_{11} se selecciona de -H, -(C_{1}-C_{4})alquilo, o -halo; y
cada halo se selecciona independientemente de -F, -Cl, -Br, o -I.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización para los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de Fórmula (I):
cada R_{2} se selecciona independientemente de:
(a) -halo, -CN, -NO_{2}, -OT_{3}, -C(O)T_{3}, -C(O)OT_{3}, -C(O)N(T_{1})(T_{2}), -S(O)_{3}H, -S(O)_{2}T_{3}, -S(O)_{2}N(T_{1})(T_{2}), -N(T_{1})(T_{2}), -N(T_{3})C(O)T_{3}, -N(T_{3})C(O)N(T_{1})(T_{2}), -N(T_{3})S(O)_{2}T_{3}, o -N(T_{3})S(O)_{2}N(T_{1})(T_{2}); o
(b) -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{7})cicloalquilo, -(C_{6}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{20})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{7}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{20})tricicloalquenilo, -heterociclo (de 5 ó 6 miembros), o bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R_{8}; o
(c) -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo, o -heteroarilo (de 5 ó 6 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R_{7};
a es un entero de 0 a 2;
R_{3} se selecciona de:
(a) -H; o
(b) -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -O(C_{1}-C_{6})alquilo, -O(C_{2}-C_{6})alquenilo, -O(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{7})cicloalquilo, -(C_{3}-C_{7})cicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})cicloalcoxi, -(C_{6}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{20})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{7}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{20})tricicloalquenilo, -heterociclo (de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R_{8}; o
(c) -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo, o -heteroarilo (de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R_{7}; o
(d) -(C_{1}-C_{6})alquil(=O)W_{1}, -(C_{1}-C_{6})alquil(=NH)W_{1}, -C(O)OV_{1}, -C(O)N(V_{1})_{2}, -S(O)_{2}N(V_{1})_{2}, o -S(O)_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo; o
(e) -(C_{1}-C_{4})alquilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de -(C_{3}-C_{7})cicloalquilo, -(C_{3}-C_{7})cicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})cicloalcoxi, -(C_{6}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{20})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{7}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{20})tricicloalquenilo, -heterociclo (de 3 a 7 miembros), -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), -fenilo, -naftilo, -(C_{14})arilo, o -heteroarilo (de 5 a 10 miembros); o
(f) -(C_{1}-C_{3})alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de -N(R_{6})_{2}, -S(O)_{2}N(V_{1})_{2}, -N(R_{9})C(O)W_{1}, -N(R_{9})S(O)_{2}W_{1}, y -C(O)N(V_{1})_{2};
cada W_{1} se selecciona independientemente de:
(a) -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{3}-C_{7})cicloalquilo, -O(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{3}-C_{7})cicloalcoxi, -CH_{2}CH_{2}OH, -N(R_{6})_{2}; o
(b) -heteroarilo (de 5 ó 6 miembros) opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 -(C_{1}-C_{6})alquilo seleccionados independientemente;
cada V_{1} se selecciona independientemente de -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{3}-C_{7})cicloalquilo, -fenilo, o -bencilo;
cada Y se selecciona independientemente de O ó S;
A y B se seleccionan independientemente de:
(a) -H, -CN, -C(O)OT_{3}, -C(O)N(T)_{1}(T_{2}), -(C_{3}-C_{12})cicloalquilo, -(C_{3}-C_{12})cicloalcoxi, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, o -(C_{2}-C_{6})alquinilo, estando no sustituido cada uno de dichos -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo o -(C_{2}-C_{6})alquinilo o estando sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de -OH, -S(O)_{2}NH_{2}, -N(R_{6})_{2}, =NR_{6}, -C(O)OT_{3}, -C(O)N(R_{6})_{2}, -N(R_{6})C(O)R_{9} y -heterociclo (de 5 ó 6 miembros) o de 1 a 3 -halo seleccionados independientemente, o
(b) A-B forman conjuntamente un puente (C_{2}-C_{6}), el cual no está sustituido u opcionalmente está sustituido con de 1 a 3 -OH u opcionalmente contiene -HC=CH- dentro del puente (C_{2}-C_{6}), o
(c) A-B forman conjuntamente un puente -CH_{2}-N(R_{a})-CH_{2}-, un puente
8
R_{a} se selecciona de -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{3}-C_{7})cicloalquilo, -CH_{2}-C(O)-R_{c}, -(CH_{2})-C(O)-OR_{c}, -(CH_{2})-C(O)-N(R_{c})_{2}, -(CH_{2})_{2}-O-R_{c}, -(CH_{2})_{2}-S(O)_{2}-N(R_{c})_{2}, R_{c}, o -(CH_{2})_{2}-N(R_{c})S(O)_{2}-R_{c};
R_{b} se selecciona de:
(a) -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{3}-C_{7})cicloalquilo, -heterociclo (de 3 a 7 miembros), -N(R_{c})_{2}, -N(R_{c})-(C_{3}-C_{7})cicloalquilo, o -N(R_{c})-heterociclo (de 3 a 7 miembros),
(b) -fenilo, -naftilo, o -heteroarilo (de 5 ó 6 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R_{7}, o
(c) -N(R_{c})-fenilo, -N(R_{c})-naftilo, -N(R_{c})-(C_{14})arilo, o -N(R_{c})-heteroarilo (de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R_{7};
cada R_{c} se selecciona independientemente de -H o -(C_{1}-C_{4})alquilo;
C se selecciona de -H, -halo, -CN, -OT_{3}, -C(O)OT_{3}, -C(O)N(T)_{1}(T_{2}), -(C_{3}-C_{12})cicloalquilo, -(C_{3}-C_{12})cicloalcoxi, -N(R_{6})_{2}, -N(R_{6})C(O)R_{9}, -NR_{6}SO_{2}N(R_{6})_{2}, -NR_{6}-C(=NR_{6})N(R_{6})_{2}, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, o -(C_{2}-C_{6})alquinilo, estando no sustituido cada uno de dichos -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo o -(C_{2}-C_{6})alquinilo o estando sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de -OH, -S(O)_{2}NH_{2}, -N(R_{6})_{2}, =NR_{6}, -C(O)OT_{3}, -C(O)N(R_{6})_{2}, -N(R_{6})C(O)R_{9} y -heterociclo (de 5 ó 6 miembros) o de 1 a 3 -halo seleccionados independientemente;
la línea de trazos en la piperidina o el anillo central de piperidina en puente indica la presencia o ausencia de un enlace y cuando la línea de trazos indica la presencia de un enlace, entonces D está ausente, de lo contrario D es:
(a) -H, -CN, -C(O)OT_{3}, o -C(O)N(T_{1})(T_{2}); o
(b) -(C_{1}-C_{10})alquilo que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R_{8} y, opcionalmente, en el cual cualquier átomo de carbono del grupo D excepto el átomo de carbono enlazado directamente a la piperidina o anillo central de piperidina en puente, se sustituye independientemente por O ó S; o
(c) -fenilo, -naftilo, o -heteroarilo (de 5 ó 6 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R_{7};
Z es un enlace;
R_{1} se selecciona de:
9
m es un entero de 1 a 7;
e y f son tal como se definen en las reivindicaciones adjuntas;
j y k son independientemente un entero de 0 a 4 siempre que 1 \leq (j + k) \leq 4;
cada T_{1}, T_{2}, y T_{3} es independientemente -H o -(C_{1}-C_{10})alquilo que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R_{8} y, opcionalmente, en el cual cualquier átomo de carbono se sustituye independientemente por O ó S, o T_{1} y T_{2} pueden formar conjuntamente un anillo de 5 a 8 miembros donde el número de átomos en el anillo incluye el átomo de nitrógeno al cual están enlazados T_{1} y T_{2}, dicho anillo de 5 a 8 miembros no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R_{8} y, opcionalmente, cualquier átomo de carbono en dicho anillo de 5 a 8 miembros se sustituye independientemente por O ó S;
cada R_{6} se selecciona independientemente de -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, o -(C_{3}-C_{7})cicloalquilo, o dos grupos R_{6} unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden formar un anillo de 5 a 8 miembros, de manera que el número de átomos en el anillo incluye el átomo de nitrógeno, en el cual uno de los átomos de carbono en el anillo se sustituye opcionalmente por O ó S;
cada R_{7} se selecciona independientemente de -(C_{1}-C_{4})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -OR_{9}, -SR_{9}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -CH=NR_{9}, -NR_{9}OH, -C(O)OR_{9}, -OC(O)R_{9}, -OC(O)OR_{9}, -S(O)R_{9}, o -S(O)_{2}R_{9};
cada R_{8} se selecciona independientemente de C_{1}-C_{4})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -OR_{9}, -SR_{9}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, oxo, =S, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -CH=NR_{9}, -NR_{9}OH, -C(O)OR_{9}, -OC(O)R_{9}, -OC(O)OR_{9}, -S(O)R_{9}, o -S(O)_{2}R_{9};
cada R_{9} se selecciona independientemente de -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{1}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -bencilo, -heterociclo (de 3 a 6 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, o -CH_{2}(halo);
cada p es independientemente 0 ó 1;
R_{11} se selecciona de -H o -(C_{1}-C_{4})alquilo que no está sustituido o está sustituido con -OH, -(C_{1}-C_{4})alcoxi,
-N(R_{6})_{2}, -C(O)OR_{9}, o -C(O)N(R_{6})_{2}; y
cada halo se selecciona independientemente de -F, -Cl, -Br, o -I.
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4.5 Definiciones
Según se usan en relación con los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos del presente documento, los términos usados en la presente tienen el siguiente significado:
"-(C_{1}-C_{10})alquilo" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Los -(C_{1}-C_{10})alquilos representativos de cadena lineal incluyen -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo, -n-hexilo, -n-heptilo, -n-octilo, -n-nonilo, y -n-decilo. Un alquilo ramificado significa que uno o más grupos -(C_{1}-C_{8})alquilo de cadena lineal, tal como metilo, etil o propilo, sustituyen a uno o ambos hidrógenos en un grupo -CH_{2}- de un alquilo de cadena lineal. Un hidrocarburo no cíclico ramificado significa que uno o más grupos -(C_{1}-C_{10})alquilo de cadena lineal tal como metilo, etil o propilo, sustituyen a uno o ambos hidrógenos en un grupo -CH_{2}- de un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal. Los -(C_{1}-C_{10})alquilos ramificados representativos incluyen -iso-propilo, -sec-butilo, -iso-butilo, -tert-butilo, -iso-pentilo, -neopentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 3-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-metilhexilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 1,2-dimetilpentilo, 1,3-dimetilpentilo, 1,2-dimetilhexilo, 1,3-dimetilhexilo, 3,3-dimetilhexilo, 1,2-dimetilheptilo, 1,3-dimetilheptilo, y 3,3-dimetilheptilo.
"-(C_{1}-C_{6})alquilo" significa un hidrocarburo no cíclico de cada lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los -(C_{1}-C_{6})alquilos de cadena lineal representativos incluyen -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo, y -n-hexilo. Los -(C_{1}-C_{6})alquilos ramificados representativos incluyen -iso-propilo, -sec-butilo, -iso-butilo, -tert-butilo, -iso-pentilo, -neopentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 3-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, y 3,3-dimetilbutilo.
"-(C_{1}-C_{4})alquilo" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los -(C_{1}-C_{4})alquilos de cadena lineal representativos incluyen -metilo, -etilo, -n-propilo, y -n-butilo. Los -(C_{1}-C_{4})alquilos ramificados representativos incluyen -iso-propilo, -sec-butilo, -iso-butilo, y -tert-butilo.
"-(C_{1}-C_{3})alquilo" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 3 átomos de carbono. Los -(C_{1}-C_{3})alquilos de cadena lineal representativos incluyen -metilo, -etilo, y -n-propilo. Los -(C_{1}-C_{3})alquilos ramificados representativos incluyen -iso-propilo.
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"-(C_{1}-C_{2})alquilo" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal que tiene 1 ó 2 átomos de carbono. Los -(C_{1}-C_{2})alquilos de cadena lineal representativos incluyen -metilo y -etilo.
"-(C_{2}-C_{10})alquenilo" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y que incluye al menos un enlace doble carbono-carbono. Un alquenilo ramificado significa que uno o más grupos -(C_{1}-C_{8})alquilo de cadena lineal, tal como metilo, etil o propilo, sustituyen a uno o ambos hidrógenos en un grupo -CH_{2}- o -CH= de un alquenilo de cadena lineal. Los (C_{2}-C_{10})alquenilos de cadena lineal y ramificados representativos incluyen -vinilo, -alilo, -1-butenilo, -2-butenilo, -iso-butilenilo, -1-pentenilo, -2-pentenilo, -3-metil-1-butenilo, -2-metil-2-butenilo, -2,3-dimetil-2-butenilo, -1-hexenilo, -2-hexenilo, -3-hexenilo, -1-heptenilo, -2-heptenilo, -3-heptenilo, -1-octenilo, -2-octenilo, -3-octenilo, -1-nonenilo, -2-nonenilo, -3-nonenilo, -1-decenilo, -2-decenilo, -3-decenilo, y similares.
"-(C_{2}-C_{6})alquenilo" significa un hidrocarburo no cíclico ramificado o de cadena lineal que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y que incluye al menos un enlace doble de carbono-carbono. Los (C_{2}-C_{6})alquenilos de cadena lineal y ramificados representativos incluyen -vinilo, -alilo, -1-butenilo, -2-butenilo, -iso-butilenilo, -1-pentenilo, -2-pentenilo, -3-metil-1-butenilo, -2-metil-2-butenilo, -2,3-dimetil-2-butenilo, -1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, y similares.
"-(C_{2}-C_{10})alquinilo" significa un hidrocarburo no cíclico ramificado o de cadena lineal que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y que incluye al menos un enlace triple de carbono-carbono. Un alquinilo ramificado significa que uno o más grupos -(C_{1}-C_{8})alquilo de cadena lineal, tal como metilo, etil o propilo, sustituyen a uno o ambos hidrógenos en un grupo -CH_{2}- de un alquinilo de cadena lineal. Los -(C_{2}-C_{10})alquinilos de cadena lineal y ramificados representativos incluyen -acetilenilo, -propinilo, -1-butinilo, -2-butinilo, -1-pentinilo, -2-pentinilo, -3-metil-1-butinilo, -4-pentinilo, -1-hexinilo, -2-hexinilo, -5-hexinilo, -1-heptinilo, -2-heptinilo, -6-heptinilo, -1-octinilo, -2-octinilo, -7-octinilo, -1-noninilo, -2-noninilo, -8-noninilo, -1-decinilo, -2-decinilo, -9-decinilo, y similares.
"-(C_{2}-C_{6})alquinilo" significa un hidrocarburo no cíclico ramificado o de cadena lineal de 2 a 6 átomos de carbono y que incluye al menos un enlace triple de carbono-carbono. Los (C_{2}-C_{6})alquinilos de cadena lineal y ramificados representativos incluyen -acetilenilo, -propinilo, -1-butinilo, -2-butinilo, -1-pentinilo, -2-pentinilo, -3-metil-1-butinilo, -4-pentinilo, -1-hexinilo, -2-hexinilo, -5-hexinilo, y similares.
"-(C_{1}-C_{6})alcoxi" significa un hidrocarburo no cíclico ramificado o de cadena lineal que tiene uno o más grupos éter y de 1 a 6 átomos de carbono. Los -(C_{1}-C_{6})alcoxi ramificados y de cadena lineal representativos incluyen metoxi, etoxi, metoximetilo, 2-metoxietilo, 5-metoxipentilo, 3-etoxibutilo, y similares.
"-(C_{3}-C_{12})cicloalquilo" significa un hidrocarburo monocíclico saturado que tiene de 3 a 12 átomos de carbono. Los (C_{1}-C_{12})cicloalquilos representativos son -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciclohexilo, -cicloheptilo,
-ciclooctilo, -ciclononilo, -ciclodecilo y -ciclododecilo.
"-(C_{4}-C_{8})cicloalquilo" o "anillo cicloalquilo de 4 a 8 miembros" significa un hidrocarburo monocíclico saturado que tiene de 4 a 8 átomos de carbono a menos que, si X es -C(R_{4})(R_{5})-N(R_{6})-C(R_{4}')(R_{5}')- y R_{4} y R_{4}' forman un anillo cicloalquilo de 4 a 8 miembros, el anillo cicloalquilo de 4 a 8 miembros incluye el átomo de nitrógeno interpuesto (al cual está unido R_{6}) y el número de átomos en el anillo incluye el átomo de nitrógeno interpuesto. Los -(C_{4}-C_{8})cicloalquilos representativos son -ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -cicloheptilo, y -ciclooctilo.
"-(C_{3}-C_{8})cicloalquilo" significa un hidrocarburo monocíclico saturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono. Los (C_{3}-C_{8})cicloalquilos representativos incluyen -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciclohexilo, -cicloheptilo, y -ciclooctilo.
"-(C_{3}-C_{7})cicloalquilo" significa un hidrocarburo monocíclico saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono. Los (C_{3}-C_{7})cicloalquilos representativos incluyen ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciclohexilo, -y cicloheptilo.
"-(C_{6}-C_{14})bicicloalquilo" significa un sistema anular de hidrocarburos bicíclicos que tiene de 6 a 14 átomos de carbono y al menos un anillo alquilo cíclico saturado. Los -(C_{6}-C_{14})bicicloalquilos representativos incluyen -indanilo, -norbornilo, -1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, -5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo, -perhidronaftalenilo, y similares.
"-(C_{8}-C_{20})tricicloalquilo" significa un sistema anular de hidrocarburos tricíclicos que tiene de 8 a 20 átomos de carbono y al menos un anillo alquilo cíclico saturado. Los -(C_{8}-C_{20})tricicloalquilos representativos incluyen
-pirenilo, -adamantilo, -1,2,3,4-tetrahidroantracenilo, -perhidroantracenilo -aceantrenilo, -1,2,3,4-tetrahidropenantrenilo, -5,6,7,8-tetrahidrofenantrenilo, -perhidrofenantrenilo, tetradecahidro-1H-ciclohepta[a]naftalenilo, tetradeca-
hidro-1H-cicloocta[e]indenilo, tetradecahidro-1H-ciclohepta[e]azulenilo, hexadecahidrocicloocta[b]naftalenilo, hexadecahidrociclohepta[a]heptalenilo, triciclo-pentadecanilo, triciclo-octadecanilo, triciclo-nonadecanilo, triciclo-icosanilo, y similares.
"-(C_{5}-C_{12})cicloalquenilo" significa un hidrocarburo cíclico no aromático que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono en el sistema cíclico y de 5 a 12 átomos de carbono. Los (C_{5}-C_{12})cicloalquenilos representativos incluyen -ciclopentenilo, -ciclopentadienilo, -ciclohexenilo, -ciclohexadienilo, -cicloheptenilo, -cicloheptadienilo,
-cicloheptatrienilo, -ciclooctenilo, -ciclooctadienilo, -ciclooctatrienilo, -ciclooctatetraenilo, -ciclononenilo, -ciclono-
nadienilo, -ciclodecenilo, -ciclodecadienilo, -ciclododecadienilo, -norbornenilo, y similares.
"-(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo" significa un hidrocarburo cíclico no aromático que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono en el sistema cíclico y de 5 a 10 átomos de carbono. Los (C_{5}-C_{10})cicloalquenilos representativos incluyen -ciclopentenilo, -ciclopentadienilo, -ciclohexenilo, -ciclohexadienilo,-cicloheptenilo, -cicloheptadienilo,
-cicloheptatrienilo, -ciclooctenilo, -ciclooctadienilo, -ciclooctatrienilo, -ciclooctatetraenilo, -ciclononenilo, -ciclono-
nadienilo, -ciclodecenilo, -ciclodecadienilo -norbornenilo, y similares.
"-(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo" significa un hidrocarburo cíclico no aromático que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono en el sistema cíclico y de 5 a 8 átomos de carbono. Los (C_{5}-C_{8})cicloalquenilos representativos incluyen
-ciclopentenilo, -ciclopentadienilo, -ciclohexenilo, -ciclohexadienilo, -cicloheptenilo, -cicloheptadienilo, -ciclohepta-
trienilo, -ciclooctenilo, -ciclooctadienilo, -ciclooctatrienilo, -ciclooctatetraenilo, -norbornenilo, y similares.
"-(C_{5}-C_{7})cicloalquenilo" significa un hidrocarburo cíclico no aromático que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono en el sistema cíclico y de 5 a 7 átomos de carbono. Los (C_{5}-C_{7})cicloalquenilos representativos incluyen
-ciclopentenilo, -ciclopentadienilo, -ciclohexenilo, -ciclohexadienilo, -cicloheptenilo, -cicloheptadienilo, -ciclohepta-
trienilo, y similares.
"-(C_{7}-C_{14})bicicloalquenilo" significa un sistema anular de hidrocarburos bicíclicos que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono en cada anillo y de 7 a 14 átomos de carbono. Los -(C_{7}-C_{14})bicicloalquenilos representativos incluyen -biciclo[3.2.0]hept-2-eneilo, -indenilo, -pentalenilo, -naftalenilo, -azulenilo, -heptalenilo, -1,2,7,8-tetrahidronaftalenilo, y similares.
"-(C_{8}-C_{20})tricicloalquenilo" significa un sistema anular de hidrocarburos tricíclicos que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono en cada anillo y de 8 a 20 átomos de carbono. Los -(C_{8}-C_{20})tricicloalquenilos representativos incluyen -antracenilo, -fenantrenilo, -fenalenilo, -acenaftalenilo, as-indacenilo, s-indacenilo, 2,3,6,7,8,9,10,11-octahidro-1H-cicloocta[e]indenilo, 2,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-1H-ciclohepta[a]naftalenilo, 8,9,10,11-tetrahidro-7H-ciclohepta [a]naftalenilo, 2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-dodecahidro-1H-ciclohepta[a]heptalenilo, 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,
11,12,13,14-tetradecahidro-diciclohepta[a,c]ciclooctenilo, 2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-dodecahidro-1H-dibenzo[a,d]
ciclononenilo, y similares.
"-heterociclo (de 3 a 7 miembros)" significa un anillo heterocíclico monocíclico de 3 a 7 miembros que es o bien saturado, o bien no aromático insaturado, o bien aromático. Un heterociclo de 3 miembros puede contener hasta 1 heteroátomo, un heterociclo de 4 miembros puede contener hasta 2 heteroátomos, un heterociclo de 5 miembros puede contener hasta 4 heteroátomos, un heterociclo de 6 miembros puede contener hasta 4 heteroátomos, y un heterociclo de 7 miembros puede contener hasta 5 heteroátomos. Cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, que puede ser cuaternizado; oxígeno; y azufre, incluyendo sulfóxido y sulfona. El -heterociclo (de 3 a 7 miembros) puede unirse a través de un átomo de carbono o nitrógeno. Los -heterociclos (de 3 a 7 miembros) representativos incluyen piridilo, furilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolidinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 2,3-dihidrofuranilo, dihidropiranilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, y similares.
"-heterociclo (de 3 a 6 miembros)" significa un anillo heterocíclico monocíclico de 3 a 6 miembros que es o bien saturado, o bien no aromático insaturado, o bien aromático. Un heterociclo de 3 miembros puede contener hasta 1 heteroátomo, un heterociclo de 4 miembros puede contener hasta 2 heteroátomos, un heterociclo de 5 miembros puede contener hasta 4 heteroátomos, y un heterociclo de 6 miembros puede contener hasta 4 heteroátomos. Cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, que puede ser cuaternizado; oxígeno; y azufre, incluyendo sulfóxido y sulfona. El -heterociclo (de 3 a 6 miembros) puede unirse a través de un átomo de carbono o nitrógeno. Los -heterociclos(3 a 6 miembros) representativos incluyen piridilo, furilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolidinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 2,3-dihidrofuranilo, dihidropiranilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, y similares.
"-heterociclo (de 5 ó 6 miembros)" significa un anillo heterocíclico monocíclico de 5 ó 6 miembros que es o bien saturado, o bien no aromático insaturado, o bien aromático. Un heterociclo de 5 miembros puede contener hasta 4 heteroátomos, y un heterociclo de 6 miembros puede contener hasta 4 heteroátomos. Cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, que puede ser cuaternizado; oxígeno; y azufre, incluyendo sulfóxido y sulfona. El -heterociclo (de 5 ó 6 miembros) puede unirse a través de un átomo de carbono o nitrógeno. Los -heterociclos (de 5 ó 6 miembros) representativos incluyen piridilo, furilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolidinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 2,3-dihidrofuranilo, dihidropiranilo, hidantoinilo, valerolactamilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, y similares.
"-heterociclo (de 3 a 5 miembros)" significa un anillo heterocíclico monocíclico de 3 a 5 miembros que es o bien saturado, o bien no aromático insaturado, o bien aromático. Un heterociclo de 3 miembros puede contener hasta 1 heteroátomo, un heterociclo de 4 miembros puede contener hasta 2 heteroátomos, y un heterociclo de 5 miembros puede contener hasta 4 heteroátomos. Cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, que puede ser cuaternizado; oxígeno; y azufre, incluyendo sulfóxido y sulfona. El -heterociclo (de 3 a 5 miembros) puede unirse a través de un átomo de carbono o nitrógeno. Los -heterociclos (de 3 a 5 miembros) representativos incluyen furilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolidinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, triazinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, 2,3-dihidrofuranilo, hidantoinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirazolidinilo, y similares.
"-bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros) " significa un anillo heterocíclico bicíclico de 7 a 10 miembros, que es o bien saturado, o bien no aromático insaturado, o bien aromático. Un -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros) contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, que puede ser cuaternizado; oxígeno; y azufre, incluyendo sulfóxido y sulfona. El -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros) puede unirse a través de un átomo de carbono o nitrógeno. Los -bicicloheterociclos (de 7 a 10 miembros) representativos incluyen -quinolinilo, -isoquinolinilo, -cromonilo, -coumarinilo, -indolilo, -indolizinilo, -benzo[b]furanilo, -benzo[b]tiofenilo, -indazolilo, -purinilo, -4H-quinolizinilo, -isoquinolilo, -quinolilo, -ftalazinilo, -naftiridinilo, -carbazolilo, -\beta-carbolinilo, -indolinilo, -isoindolinilo, -1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, pirrolopirrolilo, y similares.
"-(C_{3}-C_{12})cicloalcoxi" significa un hidrocarburo monocíclico saturado que tiene de 3 a 12 átomos de carbono donde al menos uno de los átomos de carbono se sustituye por un átomo de oxígeno. Los (C_{3}-C_{12})cicloalcoxi representativos son -oxiranilo, -oxetanilo, -tetrahidrofuranilo, -tetrahidro-2H-piranilo, -1,4-dioxanilo, -oxepanilo,
-1,4-dioxepanilo, -oxocanilo, -1,5-dioxocanilo, -1,3,5-trioxocanilo, -oxonanilo, -1,5-dioxonanilo, -1,4,7-trioxonanilo, -oxaciclododecanilo, -1,7-dioxaciclododecanilo, y -1,5,9-trioxaciclododecanilo.
"-(C_{3}-C_{7})cicloalcoxi" significa un hidrocarburo monocíclico saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono donde al menos uno de los átomos de carbono se sustituye por un átomo de oxígeno. Los (C_{3}-C_{7})cicloalcoxi representativos son -oxiranilo, -oxetanilo, -tetrahidrofuranilo, -tetrahidro-2H-piranilo, -1,4-dioxanilo, -oxepanilo, y -1,4-dioxepanilo.
"-(C_{14})arilo" significa una fracción carbocíclica aromática de 14 miembros tal como -antrilo o -fenantrilo.
"-heteroarilo (de 5 a 10 miembros)" significa un anillo heterociclo aromático de 5 a 10 miembros, incluyendo sistemas anulares tanto mono- como bicíclicos, donde al menos un átomo de carbono de uno o ambos anillos se sustituye por un heteroátomo independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno, y azufre, o al menos dos átomos de carbono de uno o ambos anillos se sustituyen por un heteroátomo independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. En una realización, uno de los anillos del -heteroarilo (de 5 a 10 miembros) contiene al menos un átomo de carbono. En otra realización, ambos anillos del -heteroarilo (de 5 a 10 miembros) contienen al menos un átomo de carbono. Los -heteroarilos (de 5 a 10 miembros) representativos incluyen piridilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirrolilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolinilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiadiazolilo, triazinilo, tienilo, cinnolinilo, ftalazinilo, y quinazolinilo.
"-heteroarilo (de 5 ó 6 miembros)" significa un anillo heterociclo monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros donde al menos un átomo de carbono se sustituye por un heteroátomo independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno, y azufre. En una realización, uno de los anillos del -heteroarilo (de 5 ó 6 miembros) contiene al menos un átomo de carbono. Los -heteroarilos (de 5 ó 6 miembros) representativos incluyen piridilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,5-triazinilo, y tiofenilo.
"-CH_{2}(halo)" significa un grupo metilo donde uno de los hidrógenos del grupo metilo se ha sustituido por un halógeno. Los grupos -CH_{2}(halo) representativos incluyen -CH_{2}F, -CH_{2}Cl, -CH_{2}Br, y -CH_{2}I.
"-CH(halo)_{2}" significa un grupo metilo donde dos de los hidrógenos del grupo metilo se han sustituido por un halógeno. Los grupos -CH(halo)_{2} representativos incluyen -CHF_{2}, -CHCl_{2}, -CHBr_{2}, -CHBrCl, -CHClI, y -CHI_{2}.
"-C(halo)_{3}" significa un grupo metilo donde cada uno de los hidrógenos del grupo metilo se ha sustituido por un halógeno. Los grupos -C(halo)_{3} representativos incluyen -CF_{3}, -CCl_{3}, -CBr_{3}, y -CI_{3}.
"-Halógeno" o "-halo" significa -F, -Cl, -Br, o -I.
"puente(C_{2}-C_{6})" según se usa en la presente memoria significa una cadena de hidrocarburos que contiene de 2 a 6 átomos de carbono que unen dos átomos del anillo de piperidina de la Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), o Fórmula (IV) para formar un sistema de anillos bicíclicos fusionados. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden comprender un puente(C_{2}-C_{6}) que une las posiciones 2 y 6 del anillo de piperidina (A-B pueden formar conjuntamente un puente(C_{2}-C_{6})). Los ejemplos de compuestos en los que A-B pueden formar conjuntamente un puente(C_{2}-C_{6}) incluyen compuestos que comprenden los siguientes sistemas anulares: 8-aza-biciclo[3.2.1]octano; 9-aza-biciclo[3.3.1]nonano; 10-aza-biciclo[4.3.1]decano; 11-aza-biciclo[5.3.1]undecano; y 12-aza-biciclo[6.3.1]dodecano.
\newpage
"Oxo", "=O", y similares según se usan en la presente memoria significan un átomo de oxígeno doblemente enlazado al carbono u otro elemento. "(=O)" cuando se usa en combinación con un grupo hidrocarbilo que tiene un número variable de átomos, tal como -(C_{1}-C_{6})alquil(=O)W_{1}, significa que dos de los hidrógenos de cualquier grupo metileno se sustituyen por un grupo oxo.
"Tiooxo", "tioxo", "=S", y similares según se usan en la presente memoria significan un átomo de azufre doblemente enlazado al carbono u otro elemento.
"(=NH)" cuando se usa en combinación con un grupo hidrocarbilo que tiene un número variable de átomos, tal como -(C_{1}-C_{6})alquil(=NH)W_{1}, significa que dos de los hidrógenos de cualquier grupo metileno se sustituyen por un grupo imino.
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Según se usa en la presente memoria en relación con la Fórmula (I), cuando la línea de trazos en la piperidina o anillo central de piperidina en puente está ausente, entonces se entiende que la Fórmula (I) presenta el siguiente aspecto
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11 
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Según se usa en la presente memoria en relación con la Fórmula (I), cuando la línea de trazos en la piperidina o anillo central de piperidina en puente indica la presencia de un enlace, entonces se entiende que la Fórmula (I) presenta el siguiente aspecto
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12 
\newpage
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"-[(C_{1}-C_{10})alquilo opcionalmente sustituido con R_{1}]_{h}-" según se usa en la presente memoria en relación con Z significa que, cuando h es 0, Z es un enlace. Cuando h es 1, Z-R_{1}, unido al anillo de piperidina portador de sustituyentes A y B, es
13
donde; cuando i es 0, el (C_{1}-C_{10})alquilo está no sustituido con un grupo R_{1} en cualquier posición que no sea en el átomo de carbono más alejado del anillo de piperidina portador de sustituyentes A y B; y, cuando i es 1, (es decir, el (C_{1}-C_{10})alquilo está opcionalmente sustituido con R_{1}) el (C_{1}-C_{10})alquilo está sustituido con un grupo R_{1} en el átomo de carbono más alejado del anillo de piperidina portador de sustituyentes A y B y está sustituido con otro grupo R_{1} seleccionado independientemente en cualquier átomo de carbono del (C_{1}-C_{10})alquilo incluyendo en el átomo de carbono más alejado del anillo de piperidina portador de sustituyentes A y B.
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Según se usa en la presente memoria en relación con la Fórmula (i) de R_{1}, cuando la línea de trazos indica la presencia de un enlace, entonces se entiende que la Fórmula (i) presenta el siguiente aspecto
14
Según se usa en la presente memoria en relación con la Fórmula (i) de R_{1}, cuando la línea de trazos está ausente, entonces se entiende que la Fórmula (i) presenta el siguiente aspecto
15
La expresión "3,3-difenilpropil-" y similares, cuando se usa en relación con el grupo -Z-R_{1}, significa
16
donde el carbono 3 del propilo está indicado por el número 3 en la estructura anterior.
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La expresión "grupo tetrazolilo" significa
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17 
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En una realización, el grupo tetrazolilo es
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18 
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En otra realización, el grupo tetrazolilo es
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19 
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La expresión "quinolinilo", "grupo quinolinilo" y similares significa
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20 
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donde R_{7} se ha definido anteriormente para los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de Fórmulas (I), (II) y (III) y b es cero o un entero positivo.
\newpage
La expresión "imidazolilo", "grupo imidazolilo" y similares significa
21
donde R_{2} y a se han definido anteriormente para los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de Fórmula (II), R_{7} se ha definido anteriormente para los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de Fórmulas (II) y (III), y b es cero o un entero positivo. El(los) enlace(s) entre un sustituyente de imidazolilo y el(los) átomo(s) del grupo al cual se une el sustituyente de imidazolilo puede(n) lograrse mediante la eliminación de cualquier átomo(s)
de hidrógeno del sustituyente de imidazolilo, incluyendo el átomo de hidrógeno enlazado a un átomo de nitrógeno de imidazolilo.
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La expresión "triazolilo", "grupo triazolilo" y similares significa
22
donde R_{2} y a se han definido anteriormente para los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de Fórmula (II). El(los) enlace(s) entre un sustituyente de triazolilo y el(los) átomo(s) del grupo al cual se une el sustituyente de triazolilo puede(n) lograrse mediante la eliminación de cualquier átomo(s) de hidrógeno del sustituyente de triazolilo, incluyendo el átomo de hidrógeno enlazado a un átomo de nitrógeno de triazolilo.
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La expresión "benzo", "grupo benzo" y similares, cuando se usa en relación con el grupo Q, significa
23
donde R_{2}, y a se han definido anteriormente para los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de Fórmula (III).
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La expresión "piridino", "grupo piridino" y similares, cuando se usa en relación con el grupo Q, significa
24 
\newpage
donde R_{2} y a se han definido anteriormente para los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de Fórmulas (II) y (III). En una realización, el grupo Q piridino opcionalmente sustituido es
25 
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En otra realización, el grupo Q piridino opcionalmente sustituido es
26 
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En otra realización, el grupo Q piridino opcionalmente sustituido es
27 
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En otra realización, el grupo Q piridino opcionalmente sustituido es
28 
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "naftaleno", "grupo naftaleno" y similares, cuando se usa en relación con el grupo Q, significa
29
donde R_{2}, y a se han definido anteriormente para los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de Fórmulas (II) y (III) y donde un grupo R_{2} puede unirse a cualquier átomo de carbono de anillo sustituible de cualquier o ambos anillos del grupo naftaleno. En una realización, el grupo Q naftaleno opcionalmente sustituido es
30 
\newpage
donde un grupo R_{2} puede unirse a cualquier átomo de carbono de anillo sustituible de cualquier o ambos anillos del grupo naftaleno. En otra realización el grupo Q naftaleno opcionalmente sustituido es
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31 
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donde un grupo R_{2} puede unirse a cualquier átomo de carbono de anillo sustituible de cualquier o ambos anillos del grupo naftaleno. En otra realización, el grupo Q naftaleno opcionalmente sustituido es
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32
donde un grupo R_{2} puede unirse a cualquier átomo de carbono de anillo sustituible de cualquier o ambos anillos del grupo naftaleno.
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La expresión "pirimidino", "grupo pirimidino" y similares, cuando se usa en relación con el grupo Q opcionalmente sustituido, significa
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33
donde R_{2} y a se han definido anteriormente para los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de Fórmula (III). En una realización, el grupo Q pirimidino opcionalmente sustituido es
34 
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En otra realización, el grupo Q pirimidino opcionalmente sustituido es
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35 
\newpage
La expresión "pirazino", "grupo pirazino" y similares, cuando se usa en relación con el grupo Q opcionalmente sustituido, significa
36
donde R_{2} y a se han definido anteriormente para los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de Fórmula (III).
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "piridazino", "grupo piridazino" y similares, cuando se usa en relación con el grupo Q opcionalmente sustituido, significa
37
donde R_{2} y a se han definido anteriormente para los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de Fórmula (III). En una realización, el grupo Q piridazino opcionalmente sustituido es
38 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, el grupo Q piridazino opcionalmente sustituido es
39 
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En otra realización, el grupo Q piridazino opcionalmente sustituido es
40 
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La expresión "pirrolino", "grupo pirrolino" y similares, cuando se usa en relación con el grupo Q opcionalmente sustituido, significa
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\newpage
donde R_{2} y a se han definido anteriormente para los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de Fórmula (III). En una realización, el grupo Q pirrolino opcionalmente sustituido es
42 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, el grupo Q pirrolino opcionalmente sustituido es
43 
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En otra realización, el grupo Q pirrolino opcionalmente sustituido es
44 
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "imidazolino", "grupo imidazolino" y similares, cuando se usa en relación con el grupo Q opcionalmente sustituido, significa
45
donde R_{2} y a se han definido anteriormente para los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de Fórmula (III). En una realización, el grupo Q imidazolino opcionalmente sustituido es
46 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, el grupo Q imidazolino opcionalmente sustituido es
47 
\newpage
La expresión "pirazolino", "grupo pirazolino" y similares, cuando se usa en relación con el grupo Q opcionalmente sustituido, significa
48
donde R_{2} y a se han definido anteriormente para los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de Fórmula (III). En una realización, el grupo Q pirazolino opcionalmente sustituido es
49 
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En otra realización, el grupo Q pirazolino opcionalmente sustituido es
50 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, el grupo Q pirazolino opcionalmente sustituido es
51
En otra realización, el grupo Q pirazolino opcionalmente sustituido es
52 
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "triazolino", "grupo triazolino" y similares, cuando se usa en relación con el grupo Q opcionalmente sustituido, significa
53
donde R_{2} y a se han definido anteriormente para los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de Fórmula (III). En una realización, el grupo Q triazolino opcionalmente sustituido es
54 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, el grupo Q triazolino opcionalmente sustituido es
55 
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "furano", "grupo furano" y similares, cuando se usa en relación con el grupo Q opcionalmente sustituido, significa
56
donde R_{2} y a se han definido anteriormente para los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de Fórmula (III). En una realización, el grupo Q furano opcionalmente sustituido es
57 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, el grupo Q furano opcionalmente sustituido es
58 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, el grupo Q furano opcionalmente sustituido es
59 
\newpage
La expresión "oxazolino", "grupo oxazolino" y similares, cuando se usa en relación con el grupo Q opcionalmente sustituido, significa
60
donde R_{2} y a se han definido anteriormente para los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de Fórmula (III). En una realización, el grupo Q oxazolino opcionalmente sustituido es
61 
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En otra realización, el grupo Q oxazolino opcionalmente sustituido es
62 
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "isoxazolino", "grupo isoxazolino" y similares, cuando se usa en relación con el grupo Q opcionalmente sustituido, significa
63
donde R_{2} y a se han definido anteriormente para los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de Fórmula (III). En una realización, el grupo Q isoxazolino opcionalmente sustituido es
64 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, el grupo Q isoxazolino opcionalmente sustituido es
65
En otra realización, el grupo Q isoxazolino opcionalmente sustituido es
66
En otra realización, el grupo Q isoxazolino opcionalmente sustituido es
67
La expresión "oxadiazolino", "grupo oxadiazolino" y similares, cuando se usa en relación con el grupo Q opcionalmente sustituido, significa
68
donde R_{2} y a se han definido anteriormente para los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de Fórmula (III). En una realización, el grupo Q oxadiazolino opcionalmente sustituido es
69
En otra realización, el grupo Q oxadiazolino opcionalmente sustituido es
70
En otra realización, el grupo Q oxadiazolino opcionalmente sustituido es
71
La expresión "tiofeno", "grupo tiofeno" y similares, cuando se usa en relación con el grupo Q opcionalmente sustituido, significa
72
donde R_{2} y a se han definido anteriormente para los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de Fórmula (III). En una realización, el grupo Q tiofeno opcionalmente sustituido es
73 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, el grupo Q tiofeno opcionalmente sustituido es
74 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, el grupo Q tiofeno opcionalmente sustituido es
75 
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "tiazolino", "grupo tiazolino" y similares, cuando se usa en relación con el grupo Q opcionalmente sustituido, significa
76
donde R_{2} y a se han definido anteriormente para los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de Fórmula (III). En una realización, el grupo Q tiazolino opcionalmente sustituido es
77 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, el grupo Q tiazolino opcionalmente sustituido es
78 
\newpage
La expresión "isotiazolino", "grupo isotiazolino" y similares, cuando se usa en relación con el grupo Q opcionalmente sustituido, significa
79
donde R_{2} y a se han definido anteriormente para los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de Fórmula (III). En una realización, el grupo Q isotiazolino opcionalmente sustituido es
80 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, el grupo Q isotiazolino opcionalmente sustituido es
81 
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En otra realización, el grupo Q isotiazolino opcionalmente sustituido es
82 
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En otra realización, el grupo Q isotiazolino opcionalmente sustituido es
83 
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La expresión "tiadiazolino", "grupo tiadiazolino" y similares, cuando se usa en relación con el grupo Q opcionalmente sustituido, significa
84 
\newpage
donde R_{2} y a se han definido anteriormente para los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de Fórmula (III). En una realización, el grupo Q tiadiazolino opcionalmente sustituido es
85
En otra realización, el grupo Q tiadiazolino opcionalmente sustituido es
86
En otra realización, el grupo Q tiadiazolino opcionalmente sustituido es
87 
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Cuando un primer grupo se "sustituye con uno o más" segundos grupos, uno o más átomos de hidrógeno del primer grupo se sustituye por un número correspondiente de segundos grupos. Cuando el número de segundos grupos es dos o mayor, cada segundo grupo puede ser el mismo o diferente.
En una realización, un primer grupo se sustituye con hasta tres segundos grupos.
En otra realización, un primer grupo se sustituye con uno o dos segundos grupos.
En otra realización, un primer grupo se sustituye con sólo un segundo grupo.
El término "animal" incluye, entre otros, un humano o un animal no humano, tal como un animal de compañía o ganado, por ejemplo, una vaca, un mono, un babuino, un chimpancé, un caballo, una oveja, un cerdo, una gallina, un pavo, una codorniz, un gato, un perro, un ratón, una rata, un conejo o una cobaya.
La expresión "derivado farmacéuticamente aceptable", según se usa en la presente memoria, significa cualquier sal, solvato, radiomarcado, estereoisómero, enantiómero, diastereómero, otra forma estereoisomérica, mezcla racémica, isómero geométrico, y/o tautómero farmacéuticamentes aceptables, por ejemplo, de un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido de la invención. En una realización, el derivado farmacéuticamente aceptable es una sal, solvato, radiomarcado, estereoisómero, enantiómero, diastereómero, otra forma estereoisomérica, mezcla racémica, isómero geométrico, y/o tautómero farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, de un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido de la invención. En otra realización, el derivado farmacéuticamente aceptable es una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, de un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido de la invención.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", tal como se usa en el presente documento, es cualquier sal farmacéuticamente aceptable que se pueda preparar a partir de un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido, incluyendo una sal formada a partir de un ácido y un grupo funcional básico, tal como un grupo nitrógeno, de un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido. Entre las sales ilustrativas se incluyen, aunque sin limitarse a las mismas, sales de sulfato, citrato, acetato, trifluoroacetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succionato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluensulfonato, y pamoato (es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" incluye también una sal preparada a partir de un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido que tenga un grupo funcional ácido, tal como un grupo funcional ácido carboxílico, y una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. Entre las bases adecuadas se incluyen, aunque sin limitarse a las mismas, hidróxidos de metales alcalinos tales como sodio, potasio, cesio,y litio; hidróxidos de metales alcalinos térreos tales como calcio y magnesio; hidróxidos de otros metales, tales como aluminio y zinc; amoniaco y aminas orgánicas, tales como mono-, di-, o trialquilaminas no sustituidas o hidroxi-sustituidas; diciclohexilamina; tributil amina; piridina; picolina; N-metil,N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis-, o tris-(2-hidroxi-(C_{1}-C_{3})alquil aminas), tales como mono-, bis-, o tris-(2-hidroxietil)amina, 2-hidroxi-tert-butilamina, o tris-(hidroximetil)metilamina, N,N-di-[(C_{1}-C_{3})alquil]-N-(hidroxi-(C_{1}-C_{3})alquil)-aminas, tales como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina, o tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; y aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los expertos en la materia reconocerán que, por ejemplo, se pueden preparar sales de adición de ácido de un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido mediante la reacción de los compuestos con el ácido apropiado a través de una variedad de métodos conocidos.
La invención dada a conocer en la presente memoria también tiene el objetivo de abarcar todos los solvatos de los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos. Los "solvatos" son conocidos en la técnica y se consideran una combinación, asociación física y/o solvatación de un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido con una molécula de disolvente, por ejemplo, un disolvato, monosolvato o hemisolvato cuando la relación molécula de disolvente:molécula de Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido es 2:1; 1:1; ó 1:2, respectivamente. Esta asociación física conlleva grados variables de enlaces iónicos y covalentes, incluyendo enlaces de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato se puede aislar, por ejemplo, cuando una o más moléculas de disolvente se incorporan a la red cristalina de un sólido cristalino. Así, "solvato", según se usa en la presente memoria, abarca solvatos tanto de fase de solución como aislables. Un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido de la invención puede estar presente como una forma solvatada con un disolvente farmacéuticamente aceptable, tal como agua, metanol, etanol, y similares, y se pretende que la invención incluya formas tanto solvatadas como no solvatadas del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido. Puesto que "hidrato" se refiere a un subgrupo particular de solvatos, es decir, en los que la molécula del disolvente es agua, los hidratos están incluidos dentro de los solvatos de la invención. La preparación de solvatos es conocida en la técnica. Por ejemplo, M. Caira et al., J. Pharmaceut. Sci., 93(3): 601-611 (2004), describe la preparación de solvatos de fluconazol con acetato de etilo y con agua. Preparaciones similares de solvatos, hemisolvatos, hidratos y similares son descritas por E.C. van Tonder et al., AAPS Pharm. Sci. Tech., 5(1): Artículo 12 (2004), y A.L. Bingham et al., Chem. Commun., 603-604 (2001). Un proceso típico no limitativo conlleva la disolución del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido en una cantidad deseada del disolvente deseado (orgánico, agua o mezclas de los mismos) a temperaturas por encima de entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente 25ºC, el enfriamiento de la solución a un velocidad suficiente para formar cristales, y el aislamiento de los cristales mediante métodos conocidos, por ejemplo, filtración. Para mostrar la presencia del disolvente en un cristal del solvato se pueden usar técnicas analíticas, por ejemplo, espectroscopia infrarroja.
Adicionalmente, uno o más átomos de hidrógeno, carbono u otros átomos de un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido se pueden sustituir por un isótopo del átomo de hidrógeno, carbono u otros átomos. Dichos "radiomarcado", "forma radiomarcada" y similares de un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido, cada uno de los cuales queda incluido en la invención, son útiles como herramienta de investigación y/o diagnóstico en estudios farmacocinéticos del metabolismo y en ensayos de unión. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F, y ^{36}Cl, respectivamente. Los compuestos radiomarcados de la invención se pueden preparar mediante métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos tritiados de Fórmula (I) se pueden preparar al introducir tritio en el compuesto particular de Fórmula (I), por ejemplo, mediante deshalogenación catalítica con tritio. Este método puede incluir la reacción de un precursor, sustituido adecuadamente con halógeno, de un compuesto de Fórmula (I) con gas de tritio en presencia de un catalizador apropiado, por ejemplo, Pd/C, en presencia o ausencia de una base. Pueden hallarse otros métodos apropiados para preparar compuestos tritiados en Filer, Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Parte A), Capítulo 6 (1987). Los compuestos marcados con ^{14}C se pueden preparar utilizando materiales de partida que tienen un carbono ^{14}C.
Un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido puede contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden dar origen a enantiómeros, diastereómeros, y otras formas estereoisoméricas. La presente invención también pretende abarcar todas estas formas posibles así como sus formas racémicas y resueltas o cualquier mezcla de las mismas. Cuando un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido contiene un enlace doble olefínico u otro centro de asimetría geométrica, y a no ser que se especifique lo contrario, se pretende incluir todos los "isómeros geométricos", por ejemplo, isómeros geométricos tanto E como Z. La presente invención también pretende abarcar todos los "tautómeros", por ejemplo, tautómeros cetona-enol, amida- ácido imídico, lactama-lactima, enamina-imina, amina-imina, y enamina-enimina.
Tal como se usan en el presente documento, las expresiones "estereoisómero", "forma estereoisomérica", y similares, son expresiones generales para todos los isómeros de moléculas individuales que difieren únicamente en la orientación de sus átomos en el espacio. Incluye enantiómeros e isómeros de compuestos con más de un centro quiral que no son imágenes especulares mutuas ("diastereómeros").
La expresión "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono al que están unidos cuatro grupos diferentes.
El término "enantiómero" o "enantiomérico" se refiere a una molécula que no es superponible sobre su imagen especular y por lo tanto ópticamente activa en donde el enantiómero hace girar el plano de luz polarizada en una dirección y su imagen especular hace girar el plano de luz polarizada en la dirección opuesta.
El término "racémico" se refiere a una mezcla de partes iguales de enantiómeros que es ópticamente inactiva.
El término "resolución" se refiere a la separación o concentración o depleción de una de las dos formas enantioméricas de una molécula.
Se pueden obtener isómeros ópticos de un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido mediante técnicas conocidas tales como cromatografía quiral o formación de sales diastereoméricas a partir de un ácido o base ópticamente activos.
La expresión "cantidad eficaz", cuando se usa en relación con un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido, significa una cantidad eficaz para: (a) tratar o prevenir una Condición; (b) inhibir de forma detectable la función del receptor ORL-1 en una célula; o (c) activar de forma detectable la función del receptor ORL-1 en una célula.
La expresión "cantidad eficaz", cuando se usa en relación con un segundo agente terapéutico, significa una cantidad para proporcionar el efecto terapéutico del segundo agente terapéutico.
Las expresiones "modular", "que modula", y similares tal como se usan en el presente documento con respecto al receptor ORL-1 significan la mediación de una respuesta farmacodinámica (por ejemplo, analgesia) en un animal a partir de (i) la inhibición o activación del receptor, o (ii) la influencia directa o indirecta sobre la regulación normal de la actividad del receptor. Entre los compuestos que modulan la actividad de los receptores se incluyen agonistas, antagonistas, agonistas/antagonistas mixtos, y compuestos que influyen de forma directa o indirecta en la regulación de la actividad de los receptores.
El término "MeOH" significa metanol, es decir alcohol metílico.
El término "EtOH" significa etanol, es decir alcohol etílico.
El término "THF" significa tetrahidrofurano.
El término "DMF" significa N,N-dimetilformamida.
El término "DCM" significa cloruro de metileno, es decir, diclorometano.
El término "DCE" significa dicloroetano.
El término "EtOAc" significa acetato de etilo.
El término "NH_{4}OH" significa hidróxido de amonio.
El término "TEA" significa trietilamina.
El término "MeCN" significa acetonitrilo.
El término "NaH" significa hidruro sódico.
El término "AcOH" significa ácido acético.
El término "DIEA" significa N,N-diisopropiletilamina o N-etil-N-isopropilpropan-2-amina.
El término "TFFA" significa anhídrido trifluoroacético o anhídrido 2,2,2-trifluoroacético.
El término "DMSO" significa dimetilsulfóxido, es decir, metilsulfinilmetano.
El término "Bn" significa bencilo o
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El término "BOC" significa tert-butiloxicarbonilo o
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El término "CBZ" significa benciloxicarbonilo o
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El término "IBD" significa enfermedad inflamatoria intestinal.
El término "IBS" significa síndrome del intestino irritable.
El término "ALS" significa esclerosis lateral amiotrófica.
Las expresiones "tratamiento de", "tratar", y similares incluyen la mejora o cese de una Condición, o un síntoma de la misma. En una de las realizaciones, el tratamiento incluye la inhibición, por ejemplo, la reducción de la frecuencia global de episodios de una Condición o un síntoma de la misma.
Las expresiones "prevención de", "prevenir" y similares incluyen la evitación del comienzo de una Condición, o un síntoma de la misma.
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4.6 Métodos para Preparar los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos
Los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos pueden prepararse usando síntesis orgánica convencional, a la vista de la presente memoria descriptiva, e incluyendo los siguientes métodos ilustrativos mostrados en los esquemas que se ofrecen a continuación, en los que A, B, Y, Z, R_{1}, R_{2}, R_{1}, R_{12} y a se han definido anteriormente, L es un grupo saliente halógeno tal como Br o I, L' es F o Cl, cada R es independientemente, por ejemplo, un grupo -(C_{1}-C_{4})alquilo, y q es el entero 0, 1, ó 2.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema A
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En el Esquema A y en los otros esquemas, "Lit 1" se refiere a los procedimientos descritos en las publicaciones de D.A. Tortolini y M.A. Poss, Org. Lett. 1: 1261 (1999) y/o la Publicación Internacional PCT n.º WO 2005/075459 A1 de Euro-Celtique S.A. y "Lit 2" se refiere a los procedimientos descritos en la Patente U.S. n.º 6.635.653 de Goehring et al.
Los Compuestos de Fórmula A1 y A2 están comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante métodos conocidos en la técnica.
Una sal de piperidinio de estructura A1 se puede hacer reaccionar con una amina primaria en un disolvente apropiado tal como etanol bajo condiciones de reflujo en presencia de una base tal como carbonato de potasio según se describe en la referencia "Lit 1" para proporcionar el compuesto A3 1-piperidina(sustituida)-4-ona. Según se describe en la referencia "Lit 2", el compuesto A3 puede prepararse además mediante alquilación de una piperidina-4-ona de estructura A2 con, por ejemplo, un bromuro de alquilo o yoduro de alquilo, en un disolvente apropiado tal como dimetilformamida, acetonitrilo o dimetilsulfóxido en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de potasio o una base orgánica tal como diisopropiletilamina. Según se describen en la referencia "Lit 2", el compuesto A3 puede prepararse además mediante aminación reductiva del compuesto A2 con un aldehído o cetona usando un ácido tal como ácido acético y o bien triacetoxiborohidruro de sodio o bien cianoborohidruro de sodio en un disolvente apropiado tal como diclorometano o metanol, respectivamente. A continuación, el Compuesto A3 puede experimentar una aminación reductiva con una 1,2-fenilendiamina sustituida o no sustituida usando un ácido tal como ácido acético y o bien triacetoxiborohidruro de sodio o bien cianoborohidruro de sodio en un disolvente apropiado tal como diclorometano o metanol, respectivamente, para proporcionar el compuesto A4, según se describen en la referencia "Lit 2". El Compuesto A4 puede disolverse en un disolvente apropiado tal como diclorometano y se puede someter a ciclación con un reactivo de ciclación, tal como un cloruro de di-ácido, por ejemplo, dicloruro de oxalilo o dicloruro de malonilo (q = 0 y q = 1, respectivamente), para proporcionar el compuesto A5.
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Esquema B
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En el Esquema B, "Lit 1b" se refiere a los procedimientos descritos en la Publicación Internacional PCT n.º WO 2005/075459 A1 de Euro-Celtique S.A.
Según se describe en la referencia "Lit 1b", el compuesto A3 se puede hacer reaccionar con hidroxilamina acuosa al 50% en un disolvente apropiado tal como hexanos para proporcionar una hidroxilamina intermedia que se puede convertir en una oxima por deshidratación en un disolvente apropiado tal como tolueno bajo condiciones de reflujo usando un aparato Dean-Stark. La oxima intermedia se puede reducir al compuesto de amina primaria B1 mediante hidrogenación catalítica usando un catalizador tal como rodio al 5% sobre alúmina en un disolvente apropiado tal como etanol bajo una atmósfera de hidrógeno a una presión de 1 atm o mayor en un aparato apropiado tal como un Hidrogenador Parr de acuerdo con la referencia "Lit 1b". El Compuesto B1 puede hacerse reaccionar con un reactivo de ciclación, tal como 2-cloro-2-oxoacetato de etilo o 3-cloro-3-oxopropanoato de etilo, en presencia de una base tal como trietilamina para proporcionar el compuesto B2. El Compuesto B2 puede hacerse reaccionar con un 2-halo-1-nitrobenceno sustituido o no sustituido, tal como 2-fluoro-1-nitrobenceno, en presencia de una base tal como carbonato de potasio en un disolvente apropiado tal como acetonitrilo bajo condiciones de reflujo para proporcionar el compuesto B3. El Compuesto B3 se puede tratar con un catalizador de hidrogenación tal como níquel Raney en un disolvente apropiado tal como etanol bajo una atmósfera de hidrógeno, y el producto se trata inmediatamente con un alcóxido de metal alcalino tal como etóxido de sodio en un disolvente apropiado tal como metanol o etanol para proporcionar el compuesto A5.
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Esquema C
93
El Compuesto B1 puede hacerse reaccionar con un 2-halo-1-nitrobenceno sustituido o no sustituido, tal como un 2-fluoro-1-nitrobenceno sustituido o no sustituido, en presencia de una base según se describe en el Esquema B para proporcionar el compuesto C1. A continuación, la reactividad del nitrógeno de la piperidina se enmascara por reacción con cloruro de acetilo, un agente acilante de sacrificio para proporcionar la sal de acetil-piperidinio C2. A continuación, el Compuesto C2 puede hacerse reaccionar con un reactivo de ciclación tal como un cloruro de di-ácido, por ejemplo dicloruro de oxalilo o dicloruro de malonilo, en un disolvente apropiado tal como diclorometano, seguido por el tratamiento de la mezcla con etanol para proporcionar el compuesto C3. Según se describe en el Esquema B, el compuesto C3 se puede tratar a continuación con un catalizador, tal como níquel Raney, bajo una atmósfera de hidrógeno para
proporcionar un intermedio el cual se somete a ciclación inmediatamente para proporcionar el compuesto A5.
Esquema D
94
El Compuesto A4 se puede tratar con isocianato de etoxicarbonilo en un disolvente apropiado, tal como 1,2-dicloroetano, en un reactor de microondas (Ethos MicroSYNTH, Milestone Inc., Shelton, CT) para proporcionar el compuesto D1.
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Esquema E
95 
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El Compuesto A5 se puede tratar con hidruro de sodio en un disolvente apropiado, tal como DMF, seguido por un tratamiento con un R_{3} que posee un sustituyente del grupo saliente, tal como un bromuro de alquilo, para proporcionar el compuesto E1.
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Esquema F
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El Compuesto D1 se puede alquilar con un grupo R_{3} que tiene un sustituyente del grupo saliente, tal como un bromuro de alquilo, usando una base apropiada para proporcionar el compuesto F1. El Compuesto F1 se puede alquilar adicionalmente con un grupo R_{12} que posee un sustituyente del grupo saliente, tal como un bromuro de alquilo, usando una base apropiada para proporcionar el compuesto F2.
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Esquema G
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97 
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El Compuesto G1 se puede someter a hidrogenólisis usando un catalizador, tal como paladio sobre carbón, en un disolvente apropiado, tal como metanol, bajo una atmósfera de hidrógeno para proporcionar el compuesto G2. El grupo -Z-R_{1} se puede unir al compuesto G2 según se describe en el Esquema A, por ejemplo, usando condiciones o bien de alquilación o bien de aminación reductiva, para proporcionar el compuesto A5.
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Esquema H
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98 
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El Compuesto de Fórmula H1 en el que cada Y es S puede prepararse, por ejemplo, haciendo reaccionar un Compuesto de Fórmula A5 (es decir, donde cada Y es O) con un reactivo de Lawesson (es decir, 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro) de acuerdo con el procedimiento descrito en "Lit 3", el cual se refiere a la publicación S.O. Lawesson et al., Bull. Soc. Chim. Belg. 86: 679 (1977). En una realización, el Compuesto de Fórmula H1 puede prepararse al hacer reaccionar un Compuesto de Fórmula A5 con un reactivo de Lawesson en un disolvente no polar tal como THF o tolueno a una temperatura de aproximadamente 100ºC durante aproximadamente entre 2 y 3 horas, según se ha mostrado anteriormente.
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Esquema I
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99 
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El Compuesto C1 se puede convertir en el Compuesto A4 usando un catalizador, tal como níquel Raney, en un disolvente apropiado, tal como etanol, bajo una atmósfera de hidrógeno.
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Esquema J
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100 
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El Compuesto A5 puede hacerse reaccionar con epiclorhidrina en presencia de una base apropiada para proporcionar el compuesto J1. El Compuesto J1 puede hacerse reaccionar con una amina apropiada, tal como NH(R)_{2}, en un disolvente apropiado para proporcionar el compuesto J2.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema K
101
El nitrógeno de la piperidina del compuesto A2 puede protegerse como, por ejemplo, la trifluoroacetamida o carbobenciloxi carbamato usando anhídrido trifluoroacético o bencicloroformato, respectivamente, en un disolvente apropiado tal como diclorometano en presencia de una base orgánica tal como trietilamina para proporcionar el compuesto K1. El Compuesto K1 puede experimentar una aminación reductiva con una 1,2-fenilendiamina sustituida o no sustituida usando triacetoxiborohidruro de sodio en un disolvente tal como diclorometano en presencia de ácido acético para proporcionar el compuesto K2. El Compuesto K2 se puede someter a ciclación con un reactivo de ciclación, tal como un cloruro de di-ácido, por ejemplo, dicloruro de oxalilo o dicloruro de malonilo, para proporcionar el compuesto K3. El grupo protector (tal como -C(O)R ilustrado anteriormente) se puede eliminar bajo condiciones normalizadas (véase, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., 3^{a} Ed., Nueva York (1999), págs. 531-535, 556-557) para proporcionar el compuesto K4. El grupo -Z-R_{1} se puede unir al compuesto K4 según se describe en el Esquema A, por ejemplo, usando condiciones o bien de alquilación o bien de aminación reductiva, para proporcionar el compuesto A5.
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Esquema L
102
El Compuesto L1 se puede convertir al compuesto L2 en un procedimiento de tres etapas de la manera siguiente. El compuesto de piperidina sustituido L1 se puede tratar con di-tert-butil-dicarbonato y 4-dimetilamino piridina en un disolvente apropiado para proporcionar un intermedio protegido con di-BOC. El intermedio se puede tratar con carbonato de potasio para proporcionar el intermedio protegido con mono-BOC el cual se puede convertir en el compuesto L2 por hidrogenación usando níquel Raney u otras condiciones normalizadas (usando paladio sobre carbón o similares). El Compuesto L2 puede experimentar una aminación reductiva con una 4-piperidona funcionalizada de manera apropiada (que contiene un grupo Z-R_{1} en el nitrógeno de la piperidina y sustituyentes A y B) usando triacetoxiborohidruro de sodio y un ácido tal como ácido acético en un disolvente apropiado tal como diclorometano para proporcionar el compuesto L3. El grupo protector BOC se puede eliminar bajo condiciones ácidas (por ejemplo, usando cloruro de hidrógeno en acetato de etilo) para proporcionar el compuesto A4.
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Esquema M
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103 
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El Compuesto A4 se puede convertir al compuesto derivado 4-metoxibenzoilo M1 usando 4-metoxi-benzoilcloruro en un disolvente apropiado en presencia de una base orgánica o inorgánica. El Compuesto M1 se puede reducir al compuesto M2, por ejemplo, usando hidruro de aluminio y litio. Según se describe en el Esquema D, el compuesto M2 se puede convertir en el compuesto M3 usando isocianato de etoxicarbonilo en un reactor de microondas. Alternativamente, el compuesto A4 puede hacerse reaccionar con un reactivo de ciclación tal como 2-cloro-2-oxoacetato de etilo o 3-cloro-3-oxopropanoato de etilo, y una base tal como trietilamina en un disolvente apropiado tal como diclorometano para proporcionar el compuesto M4. El Compuesto M4 se puede convertir en el compuesto A5 usando un alcóxido de metal alcalino tal como etóxido de sodio en un disolvente apropiado tal como etanol.
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Esquema N
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104 
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El Compuesto N1 se puede convertir en el compuesto N2 usando diisopropilamida de litio en un disolvente apropiado tal como tetrahidrofurano seguido por un tratamiento con un D que posee un sustituyente del grupo saliente, por ejemplo, yodometano. El Compuesto N2 se puede convertir en el compuesto N3 en un procedimiento de dos etapas. En primer lugar el éster se puede hidrolizar al ácido carboxílico usando una base acuosa tal como hidróxido de sodio. A lo anterior le puede seguir un tratamiento con difenilfosforil azida y alcohol bencílico bajo condiciones de redistribución de Curtius. El grupo benciloxicarbonilo del compuesto N3 se puede eliminar bajo condiciones de hidrogenólisis, por ejemplo, usando paladio sobre carbón vegetal, para proporcionar el compuesto N4. El Compuesto N4 se puede convertir en el compuesto N5 por medio de la reacción con un 2-halo-1-nitrobenceno sustituido o no sustituido, tal como 2-fluoro-1-nitrobenceno sustituido o no sustituido, en presencia de una base tal como carbonato de potasio en un disolvente apropiado tal como acetonitrilo. El Compuesto N5 se puede convertir en el compuesto N6 en un procedimiento de dos etapas. En primer lugar, la reducción del grupo nitro puede llevarse a cabo mediante hidrogenación usando un catalizador metálico tal como níquel Raney en un disolvente apropiado tal como etanol. A lo anterior le puede seguir una reacción con un reactivo de ciclación, tal como 2-cloro-2-oxoacetato de etilo ó 3-cloro-3-oxopropanoato de etilo, y una base tal como trietilamina y un disolvente apropiado tal como diclorometano El Compuesto N6 se puede convertir en el compuesto N7 usando un alcóxido de metal alcalino, tal como etóxido de sodio, en un disolvente apropiado, tal como etanol, seguido por la eliminación del grupo protector R bajo condiciones normalizadas. El grupo -Z-R_{1} se puede unir al compuesto N7 según se describe en el Esquema A, por ejemplo, usando condiciones o bien de alquilación o bien de aminación reductiva, para proporcionar el compuesto N8.
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Esquema O
105
El Compuesto O1 puede hacerse reaccionar con un 1,2-fenilendiamina sustituida o no sustituida y una cantidad catalítica de un ácido tal como ácido acético en un disolvente apropiado tal como tolueno con eliminación azeotrópica de agua en un aparato Dean-Stark para proporcionar el compuesto O2. El Compuesto O2 se puede someter a ciclación al compuesto O3 mediante reacción con un reactivo de ciclación, tal como un cloruro de di-ácido, por ejemplo, dicloruro de oxalilo o dicloruro de malonilo, en un disolvente apropiado tal como diclorometano bajo condiciones de alta dilución. El Compuesto O3 se puede convertir en el compuesto O4 bajo condiciones básicas en un disolvente apropiado, por ejemplo, mediante reacción con hidróxido de sodio acuoso en etanol. Alternativamente, el compuesto O3 se puede alquilar con un grupo R_{3} que tiene un sustituyente del grupo saliente, tal como un bromuro de alquilo o cloruro de alquilo, usando una base apropiada tal como hidruro de sodio en un disolvente apropiado tal como DMF para proporcionar el compuesto O5.
Esquema P
106
El Compuesto P1 se puede convertir en el compuesto P2 usando la amina deseada bajo condiciones de aminación de Buchwald-Hartwig catalizada con paladio, por ejemplo, al adaptar el procedimiento descrito en la publicación J. Louie y J.F. Hartwig, Tetrahedron Lett. 36(21): 3609-3612 (1995).
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4.7 Usos Terapéuticos de los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos
De acuerdo con la invención, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos se administran a un animal que necesita el tratamiento o prevención de una Condición.
En una realización, una cantidad eficaz de un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido puede usarse para tratar o prevenir cualquier condición que se puede tratar o prevenir al inhibir la actividad del receptor ORL-1. Ejemplos de condiciones que se pueden tratar o prevenir al inhibir la actividad del receptor ORL-1 incluyen, entre otros, dolor (efecto en el SNC), trastornos de memoria, obesidad, estreñimiento, depresión, demencia y Parkinsonismo.
En otra realización, una cantidad eficaz de un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido puede usarse para tratar o prevenir cualquier condición que se pueda tratar o prevenir al activar el receptor ORL-1. Ejemplos de condiciones que se pueden tratar o prevenir al activar el receptor ORL-1 incluyen, entre otros, dolor (efecto en el SNP), ansiedad, tos, diarrea, trastornos de la presión sanguínea (vía vasodilatación y vía diuresis), epilepsia, anorexia/caquexia, incontinencia urinaria y abuso de drogas.
Los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos se pueden usar para tratar o prevenir el dolor agudo o crónico. Entre los ejemplos de dolor que se puede tratar o prevenir usando un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, el dolor por cáncer, el dolor neuropático, el dolor de parto, el dolor por infarto de miocardio, el dolor pancreático, el dolor cólico, el dolor postoperatorio, el dolor de cabeza, el dolor muscular, el dolor artrítico, y el dolor asociado a una enfermedad periodontal, incluyendo la gingivitis y la periodontitis.
Los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos también se pueden usar para tratar o prevenir dolor asociado a una inflamación o a una enfermedad inflamatoria en un animal. Dicho dolor puede aparecer cuando existe una inflamación del tejido corporal que puede ser una respuesta inflamatoria local o una inflamación sistémica. Por ejemplo, un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido se puede usar para tratar o prevenir dolor asociado a enfermedades inflamatorias incluyendo, aunque sin limitarse a las mismas, el rechazo en el transplante de órganos; lesiones por reoxigenación resultantes del transplante de órganos (véase J. Mol, Cell Cardiol. 31: 297-303 (1999) de Grupp et al.) incluyendo, aunque sin limitarse a los mismos, el transplante del corazón, el pulmón, el hígado, o el riñón; enfermedades inflamatorias crónicas de las articulaciones, incluyendo artritis, artritis reumatoide, osteoartritis y enfermedades óseas asociadas a un aumento de la resorción ósea; enfermedades inflamatorias intestinales, tales como la ileítis, la colitis ulcerosa, el síndrome de Barrett, y la enfermedad de Crohn; enfermedades inflamatorias de los pulmones, tales como el asma, el síndrome de dificultad respiratoria del adulto, y la enfermedad obstructiva crónica de las vías aéreas; enfermedades inflamatorias del ojo, incluyendo la distrofia corneal, el tracoma, la oncocercosis, la uveítis, la oftalmitis simpática y la endoftalmitis; enfermedades inflamatorias crónicas de las encías, incluyendo gingivitis y periodontitis; tuberculosis; lepra; enfermedades inflamatorias del riñón, incluyendo complicaciones urémicas, glomerulonefritis y nefrosis; enfermedad inflamatoria de la piel, incluyendo esclerodermatitis, soriasis y eccemas; enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, incluyendo enfermedades desmielinizantes crónicas del sistema nervioso, esclerosis múltiple, neurodegeneración asociada al SIDA y la enfermedad de Alzheimer, meningitis infecciosa, encefalomielitis, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica, y la encefalitis viral o autoinmune; enfermedades autoinmunes, incluyendo diabetes mellitus de Tipo I y Tipo II; complicaciones diabéticas, incluyendo, aunque sin limitarse a las mismas, cataratas diabéticas, glaucoma, retinopatía, nefropatía (tal como microaluminuria y nefropatía diabética progresiva), gangrena de los pies, enfermedad arterial coronaria aterosclerótica, enfermedad arterial periférica, coma hiperglicémico-hiperosmolar no cetósico, úlceras en los pies, problemas en las articulaciones, y una complicación en la piel o en la membrana mucosa (tal como una infección, máculas tibiales, una infección candidiásica o una necrobiosis lipoídica diabeticorum); vasculitis por inmunocomplejos, y lupus eritematoso sistémico (SLE); una enfermedad inflamatoria del corazón, tal como una cardiomiopatía, una enfermedad cardiaca isquémica, hipercolesterolemia, y arterioesclerosis; así como otras diversas enfermedades que puedan tener componentes inflamatorios significativos, incluyendo preeclampsia, insuficiencia hepática crónica, trauma cerebral y de la médula espinal, y cáncer. Un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido también se puede usar para tratar o prevenir dolor asociado a una enfermedad inflamatoria que, por ejemplo, puede ser una inflamación sistémica del cuerpo, ejemplificada por un shock grampositivo o gramnegativo, un shock hemorrágico o anafiláctico, o un shock inducido por la quimioterapia contra el cáncer en respuesta a citoquinas proinflamatorias, por ejemplo, un shock asociado a citoquinas proinflamatorias. Dicho shock lo puede inducir, por ejemplo, un agente quimioterapéutico que se administre como tratamiento para el cáncer.
Los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos también se pueden usar para tratar o prevenir dolor asociado a una lesión nerviosa (es decir, el dolor neuropático). El dolor neuropático crónico es un estado de enfermedad heterogéneo con una etiología no clara. En el dolor neuropático crónico, el dolor puede estar mediado por múltiples mecanismos. Este tipo de dolor aparece en general por lesiones en el tejido nervioso periférico o central. Los síndromes incluyen el dolor asociado a lesiones de la médula espinal, la esclerosis múltiple, la neuralgia postherpética, la neuralgia del trigémino, el dolor fantasma, la causalgia, y la distrofia simpática refleja y el dolor lumbar. El dolor crónico es diferente con respecto al dolor agudo en que los pacientes con dolor neuropático crónico sufren sensaciones de dolor anormal que se pueden describir como dolor espontáneo, sensación de quemadura superficial continua y/o dolor constante intenso. El dolor lo puede evocar la hiperalgesia por calor, por frío, y mecánica o la alodinia por calor, por frío o mecánica.
El dolor neuropático crónico lo puede provocar una lesión o infección de los nervios sensoriales periféricos. El mismo incluye, aunque sin limitaciones, dolor por traumatismos de nervios periféricos, por infección por virus herpes, por diabetes mellitus, por causalgia, por avulsión del plexo, por neuroma, por amputación de un miembro, y por vasculitis. El dolor neuropático lo pueden provocar también daños neurales por alcoholismo crónico, por infección por el virus de inmunodeficiencia humana, por hipotiroidismo, por uremia, o por carencias vitamínicas. El ictus (medular o cerebral) y una lesión en la médula espinal también pueden inducir el dolor neuropático. El dolor neuropatico asociado al cáncer es el resultado de la compresión, por crecimiento tumoral, de nervios adyacentes, cerebro o médula espinal. Además, los tratamientos contra el cáncer, incluyendo la quimioterapia y la radioterapia, pueden causar lesiones nerviosas. El dolor neuropático incluye, aunque sin limitaciones, el dolor provocado por lesiones nerviosas tales como por ejemplo, el dolor que sufren los diabéticos.
Los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos se pueden usar para tratar o prevenir una migraña incluyendo, aunque sin limitarse a las mismas, migraña sin aura ("migraña común"), migraña con aura ("migraña clásica"), migraña sin cefalea, migraña basilar, migraña hemipléjica familiar, infarto migrañoso, y migraña con aura
prolongada.
De acuerdo con la invención, algunos de los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos son agonistas en el receptor ORL-1, y algunos de los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos son antagonistas en el receptor ORL-1. En otra realización, un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido es un agonista en el receptor ORL-1 y un agonista en un receptor opioide \mu, \kappa y/o \delta, particularmente en un receptor opioide \mu. En otra realización, un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido es un antagonista en el receptor ORL-1 y un agonista en un receptor opioide \mu, \kappa y/o \delta, particularmente en un receptor opioide \mu. En otra realización, un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido es un agonista en el receptor ORL-1 y un antagonista en un receptor opioide \mu, \kappa y/o \delta, particularmente en un receptor opioide \mu. En otra realización, un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido es un antagonista en el receptor ORL-1 y un antagonista en un receptor opioide \mu, \kappa y/o \delta, particularmente en un receptor opioide \mu.
La descripción proporciona además métodos para inhibir la función del receptor ORL-1 en una célula, que comprenden hacer entrar en contacto una célula capaz de expresar el receptor ORL-1 con una cantidad de un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido eficaz para inhibir la función del receptor ORL-1 en la célula. Este método puede adaptarse para usarse in vitro como parte de un ensayo con el fin de seleccionar compuestos que pueden ser útiles para tratar o prevenir una Condición en un animal. Alternativamente, este método puede adaptarse para usarse in vivo, (es decir, en un animal tal como un humano) al hacer entrar en contacto una célula en el animal con una cantidad eficaz de un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido. En una realización, el método es útil para tratar o prevenir el dolor en un animal con necesidad de dicho tratamiento o prevención. En otra realización, el método es útil para tratar o prevenir un trastorno de memoria, obesidad, estreñimiento, depresión, demencia o Parkinsonismo en un animal con necesidad de dicho tratamiento o prevención.
La invención se refiere además a métodos para activar la función del receptor ORL-1 en una célula, que comprenden hacer entrar en contacto una célula capaz de expresar el receptor ORL-1 con una cantidad de un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido eficaz para activar la función del receptor ORL-1 en la célula. Este método puede adaptarse para usarse in vitro como parte de un ensayo para seleccionar compuestos útiles para tratar o prevenir el dolor, ansiedad, tos, diarrea, presión sanguínea alta, epilepsia, anorexia/caquexia, incontinencia urinaria o abuso de drogas. Alternativamente, el método puede adaptarse para usarse in vivo (es decir, en un animal tal como un humano), al hacer entrar en contacto una célula en el animal con una cantidad eficaz de un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido. En una realización, el método es útil para tratar o prevenir el dolor en un animal con necesidad de dicho tratamiento o prevención. En otra realización, el método es útil para tratar o prevenir ansiedad, tos, diarrea, presión sanguínea alta, epilepsia, anorexia/caquexia, incontinencia urinaria o abuso de drogas en un animal con necesidad de dicho tratamiento o prevención.
Ejemplos de tejidos que comprenden células capaces de expresar el receptor ORL-1 incluyen, entre otros, tejido cerebral, de la médula espinal, del conducto deferente y del tracto gastrointestinal. Los métodos para someter a ensayo células que expresan el receptor ORL-1 son conocidos en la técnica; véanse, por ejemplo, Y. Shimohigashi et al., "Sensitivity of receptor opioide-like receptor ORL1 por chemical modification on nociceptin, a naturally occurring nociceptive peptide", J. Biol. Chem. 271(39): 23642-23645 (1996); M. Narita et al., "Identification of the G-protein coupled ORL1 receptor in the mouse spinal cord by [^{35}S]-GTP\gammaS binding and immunohistochemistry", Brit. J. Pharmacol. 128: 1300-1306 (1999); G. Milligan, "Principles: Extending then utility of [35S]GTP\gammaS binding assays", TIPS 14: 110-112 (2003); y S. Lazareno, "Measurement of agonist-stimulated [35S]GTP\gammaS binding to cell membranes", Methods in Molecular Biology 106: 231-245 (1999).
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4.8 Administración Terapéutica/Profiláctica y Composiciones de la Invención
Debido a su actividad, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos son beneficiosamente útiles en la medicina humana y veterinaria. Según se ha descrito anteriormente, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos son útiles para tratar o prevenir una Condición en un animal que lo necesite. Los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención se pueden administrar a cualquier animal que requiera una modulación de los receptores opioides y/u ORL-1.
Cuando se administra a un animal, un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido se puede administrar como un componente de una composición que comprende un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la invención, que comprenden un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido, se pueden administrar oralmente. Un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido también se puede administrar por cualquier otra vía adecuada, por ejemplo, mediante infusión o inyección en bolo, por absorción a través de los revestimientos epitelial o mucocutáneo (por ejemplo, la mucosa oral, rectal, e intestinal, etcétera) y se puede administrar junto con un segundo agente terapéuticamente activo. La administración puede ser sistémica o local. Se conocen varios sistemas de administración, por ejemplo, encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, multipartículas, cápsulas, etcétera, y los mismos se pueden usar para administrar un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido.
Entre los métodos de administración se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, intradérmico, intramuscular, intraperitoneal, parenteral, intravenoso, subcutáneo, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmico, rectal, por inhalación, o tópico, particularmente en los oídos, nariz, ojos, o piel. El método de administración se deja a discreción del profesional. En la mayoría de los casos, la administración dará como resultado la liberación de un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido hacia la corriente sanguínea.
En realizaciones específicas, puede que sea deseable administrar localmente un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido. Esta opción se puede alcanzar, por ejemplo, y sin ningún sentido limitativo, mediante infusión local durante una cirugía, aplicación tópica, por ejemplo, en combinación con un apósito después de la cirugía, mediante inyección, por medio de un catéter, por medio de un supositorio o enema, o por medio de un implante, siendo dicho implante de un material poroso, no poroso, o gelatinoso, incluyendo membranas, tales como membranas de sialastic, o fibras.
En ciertas realizaciones, puede que resulte deseable introducir un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido en el sistema nervioso central o el tracto gastrointestinal a través de cualquier vía adecuada, incluyendo la inyección intraventricular, intratecal, y epidural, y un enema. La inyección intraventricular se puede facilitar por medio de un catéter intraventricular, por ejemplo, fijado a un reservorio, tal como un reservorio Ommaya.
También se puede utilizar la administración pulmonar, por ejemplo, mediante el uso de un inhalador o un nebulizador, y una formulación con un agente aerosolizante, o a través de perfusión en un surfactante pulmonar de fluorocarbono o sintético. En ciertas realizaciones, un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido se puede formular como un supositorio, con aglutinantes y excipientes tradicionales tales como triglicéridos.
Cuando un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido de la invención se incorpora para administración parenteral a través de una inyección (por ejemplo, infusión continúa o inyección de bolo), la formulación para administración parenteral puede estar en forma de una suspensión, solución, emulsión en un vehículo oleoso o acuoso, y dichas formulaciones pueden comprender además aditivos farmacéuticamente necesarios tales como uno o más agentes estabilizantes, agentes de suspensión, agentes dispersantes y similares. Un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido de la invención también puede presentarse en forma de polvo para reconstitución tal como una formulación inyectable.
En otra de las realizaciones, un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido se puede administrar en una vesícula, en particular un liposoma (véase Science 249: 1527-1533 (1990), de Langer; y Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327 y 353-365 (1989), de Treat et al.).
Todavía en otra de las realizaciones, un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido se puede administrar en un sistema de liberación controlada o un sistema de liberación sostenida (véase, por ejemplo, "Dental Applications" (págs. 115 a 138) en Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, Applications and Evaluation, eds. R.S. Langer y D.L. Wise, CRC Press (1984), de Goodson). Se pueden usar otros sistemas de liberación controlada o sostenida descritos en el estudio de Langer, Science 249: 1527-1533 (1990). En una de las realizaciones, se puede usar una bomba (Langer, Science 249: 1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88: 507 (1980); y Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321: 574 (1989)). En otra de las realizaciones, se pueden usar materiales poliméricos (véase Medical Application of Controlled Release (Langer y Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen y Ball eds., 1984); Ranger y Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem 23: 61 (1983); Levy et al., Science 228: 190 (1985); During et al., Ann. Neurol. 25: 351 (1989); y Howard et al., J. Neurosurg. 71: 105 (1989)). Todavía en otra de las realizaciones, un sistema de liberación controlada o sostenida se puede situar en las proximidades de un objetivo de un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido, por ejemplo, la columna vertebral, el cerebro, o el tracto gastrointestinal, siendo necesaria de este modo solamente una fracción de la dosis sistémica.
Las composiciones de la invención pueden comprender opcionalmente una cantidad adecuada de un excipiente farmacéuticamente aceptable con vistas a proporcionar la forma correspondiente a una administración adecuada para el animal. Dicho excipiente farmacéutico puede ser un diluyente, un agente de suspensión, un solubilizante, un aglutinante, un desintegrante, un conservante, un agente colorante, un lubricante, y similares. El excipiente farmacéutico puede ser un líquido, tal como agua o un aceite, incluyendo los correspondientes de origen petrolífero, animal, vegetal, o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. El excipiente farmacéutico puede ser una disolución salina, goma arábiga, gelatina, engrudo de almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea y similares. Adicionalmente, se pueden usar agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes, lubricantes, y colorantes. En una de las realizaciones, el excipiente farmacéuticamente aceptable es estéril cuando se administra a un animal. El agua es un excipiente particularmente útil cuando un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido se administra intravenosamente. Como excipientes líquidos también se pueden utilizar soluciones salinas y soluciones acuosas de dextrosa y glicerol, particularmente para soluciones inyectables. Entre los excipientes farmacéuticos adecuados se incluyen también almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, yeso, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro sódico, leche desnatada en polvo, glicerol, propilén glicol, agua, etanol y similares. Las composiciones de la invención, si se desea, también pueden contener pequeñas cantidades de agentes humectantes o emulsionantes, o agentes tampón de pH. En Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986) se describen ejemplos específicos de vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables que pueden usarse para formular formas de dosificación orales.
Las composiciones de la invención pueden adoptar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, píldoras, pellets, cápsulas, cápsulas que contengan líquidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, supositorios, emulsiones, aerosoles, pulverizaciones, suspensiones, o cualquier otra forma adecuada para su uso. En una de las realizaciones, la composición se presenta en forma de una cápsula (véase por ejemplo, la patente U.S. n.º 5.698.155). En Remington's Pharmaceutical Science 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro ed., 19ª ed. 1995), incorporada al presente documento a título de referencia, se describen otros ejemplos de excipientes farmacéuticos adecuados.
En una realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos se formulan de acuerdo con procedimientos rutinarios como una composición adaptada para la administración oral a seres humanos. Un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido para administración oral puede presentarse, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, gelcaps, caplets, losanges (lozenges), soluciones acuosas u oleosas, suspensiones, gránulos, polvos, emulsiones, jarabes o elixires. Cuando un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido se incorpora en comprimidos orales, dichos comprimidos pueden ser obtenidos por técnicas de compresión, triturados de comprimidos, con recubrimiento entérico, con recubrimiento de azúcar, con recubrimiento pelicular, multicompresión o multicapa. Las técnicas y composiciones para elaborar formas de dosificación oral sólidas se describen en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman y Schwartz, eds., 2ª ed.) publicado por Marcel Dekker, Inc. Las técnicas y composiciones para elaborar comprimidos (por compresión y por moldeo), cápsulas (gelatina dura y blanda) y píldoras se describen también en Remington's Pharmaceutical Sciences 1553-1593 (Arthur Osol, ed., 16ª ed., Mack Publishing, Easton, PA 1980).
Las formas líquidas de dosificación oral incluyen soluciones, emulsiones, suspensiones acuosas y no acuosas, y soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes, que contienen opcionalmente disolventes, conservantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, diluyentes, edulcorantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes y similares, adecuados. En Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, (Lieberman, Rieger y Banker, editores) publicado por Marcel Dekker, Inc., se describen técnicas y composiciones para realizar formas de dosificación oral líquidas.
Cuando un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido se vaya a inyectar parenteralmente, el mismo se puede presentar, por ejemplo, en forma de una solución estéril isotónica. Alternativamente, cuando un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido vaya a ser inhalado, el mismo se puede formular en un aerosol seco o se puede formular en una solución acuosa o parcialmente acuosa.
Un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido administrado oralmente puede contener uno o más agentes, por ejemplo, agentes edulcorantes tales como fructosa, aspartamo o sacarina; agentes aromatizantes tales como menta, aceite de gaulteria, o cereza; agentes colorantes; y agentes conservantes, para proporcionar una preparación farmacéuticamente palatable. Por otra parte, cuando se encuentren en forma de comprimido o píldora, las composiciones se pueden recubrir para retardar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal proporcionando de este modo una acción sostenida durante un periodo de tiempo prolongado. Las membranas selectivamente permeables que rodean un compuesto accionador osmóticamente activo son también adecuadas para composiciones administradas oralmente. En estas últimas plataformas, el fluido del entorno que rodea a la cápsula es absorbido por el compuesto accionador, el cual se hincha para desplazar el agente o la composición del agente a través de una apertura. Estas plataformas de administración pueden proporcionar un perfil de administración esencialmente de orden cero en oposición a los perfiles de pico de formulaciones de liberación inmediata. También se puede usar un material de retardo temporal tal como monoestearato de glicerol o estearato de glicerol. Las composiciones orales pueden incluir excipientes convencionales tales como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarinato sódico, celulosa, y carbonato magnésico. En una de las realizaciones, los excipientes son de calidad farmacéutica.
En otra de las realizaciones, los Compuestos de piperidina heterocíclico-sustituidos se pueden formular para administración intravenosa. Típicamente, las composiciones para administración intravenosa comprenden un tampón acuoso isotónico estéril. Cuando sea necesario, las composiciones también pueden incluir un agente solubilizante. Un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido para administración intravenosa puede incluir opcionalmente un anestésico local tal como benzocaína o prilocaína para reducir el dolor en el lugar de la inyección. En general, los ingredientes se suministran o bien por separado o bien mezclados conjuntamente en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, como un polvo liofilizado seco o un concentrado libre de agua en un envase herméticamente sellado tal como una ampolla o un sobre que indique la cantidad de agente activo. Cuando un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido se deba administrar mediante infusión, el mismo se puede dispensar, por ejemplo, con una botella de infusión que contenga solución salina o agua estéril de calidad farmacéutica. Cuando un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido se administre mediante inyección, se puede proporcionar una ampolla de agua estéril para la inyección o solución salina de manera que los ingredientes se puedan mezclar antes de la administración.
Un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido se puede administrar a través de unos medios de liberación controlada o de liberación sostenida o por dispositivos de administración que son conocidos para aquellos con conocimientos habituales en la materia. Entre los ejemplos se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, los correspondientes descritos en las patentes U.S. n.º: 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 4.008.719; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.556; y 5.733.566, cada uno de los cuales se incorpora a la presente a título de referencia. Dichas formas de dosificación se pueden usar para proporcionar la liberación controlada o sostenida de uno o más ingredientes activos usando, por ejemplo, hidropropilmetil celulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa, micropartículas, multipartículas, liposomas, microesferas, o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada o sostenida adecuadas, conocidas para aquellos con conocimientos habituales en la materia, incluyendo las descritas en el presente documento, se pueden seleccionar fácilmente para ser usadas con los ingredientes activos de la invención. De este modo, la invención abarca formas individuales de dosificación unitaria adecuadas para administración oral tales como, aunque sin limitarse a las mismas, comprimidos, cápsulas, gelcaps, y caplets que están adaptados para la liberación controlada o sostenida.
Las composiciones farmacéuticas de liberación controlada o sostenida pueden tener un objetivo común de mejorar la terapia farmacológica con respecto a la alcanzada por sus homólogos de liberación no controlada o no sostenida. En una de las realizaciones, una composición de liberación controlada o sostenida comprende una cantidad mínima de un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido para tratar o prevenir la Condición o un síntoma de la misma en una cantidad de tiempo mínima. Las ventajas de las composiciones de liberación controlada o sostenida incluyen una actividad prolongada del fármaco, una frecuencia de dosificación reducida, y un aumento del cumplimiento del paciente. Adicionalmente, las composiciones de liberación controlada o sostenida pueden influir favorablemente en el tiempo de comienzo de la acción u otras características, tales como los niveles en sangre del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido, y por lo tanto pueden reducir la aparición de efectos secundarios negativos.
Las composiciones de liberación controlada o sostenida pueden liberar inicialmente una cantidad de un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido que produzca puntualmente el efecto terapéutico o profiláctico deseado, y que libere de forma gradual y continua otras cantidades del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un periodo de tiempo prolongado. Para mantener un nivel constante del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido en el cuerpo, el Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido se puede liberar desde la forma de dosificación a una velocidad que sustituya la cantidad de Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido que esté siendo metabolizada y excretada desde el cuerpo. La liberación controlada o sostenida de un ingrediente activo puede ser estimulada por varias condiciones, incluyendo aunque sin limitarse a los mismos, cambios del pH, cambios de temperatura, concentración o disponibilidad de enzimas, concentración o disponibilidad de agua, u otras condiciones fisiológicas o compuestos.
La cantidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido que resulta eficaz para el tratamiento o la prevención de una condición se puede determinar a través de técnicas clínicas normalizadas. Adicionalmente, se pueden utilizar opcionalmente ensayos in vitro y/o in vivo para ayudar a identificar intervalos de dosificación óptimos. La dosis precisa a utilizar dependerá también, por ejemplo, de la vía de administración, y de la gravedad de la Condición y la misma se puede determinar según el criterio del profesional y/o de las circunstancias de cada animal. En otros ejemplos de las mismas, necesariamente se producirán variaciones dependiendo entre otros aspectos del peso y la condición física (por ejemplo, función hepática y renal) del animal que se esté tratando, la aflicción a tratar, la severidad de los síntomas, la frecuencia del intervalo de dosificación, la presencia de cualquier efecto secundario deletéreo, y el compuesto en particular utilizado.
Sin embargo, las cantidades de dosificación eficaces apropiadas varían desde aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 3000 mg/kg de peso corporal del animal por día, aunque las mismas generalmente van desde aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 2500 mg/kg de peso corporal del animal por día o desde aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal del animal por día. En una realización, la cantidad de dosificación eficaz es aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal del animal por día o menos. En otra realización, la cantidad de dosificación eficaz varía desde aproximadamente 0,0 1 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal del animal por día de un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido, en otra realización, desde aproximadamente 0,02 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal del animal por día, y en otra realización, desde aproximadamente 0,025 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal del animal por día.
La administración puede ser una dosis única o una dosis dividida. En una realización, una cantidad de dosificación eficaz se administra aproximadamente cada 24 h hasta que la Condición disminuya. En otra realización, una cantidad de dosificación eficaz se administra aproximadamente cada 12 h horas hasta que la Condición disminuya. En otra realización, una cantidad de dosificación eficaz se administra aproximadamente cada 8 h hasta que la Condición disminuya. En otra realización, una cantidad de dosificación eficaz se administra aproximadamente cada 6 h hasta que la Condición disminuya. En otra realización, una cantidad de dosificación eficaz se administra aproximadamente cada 4 h hasta que la Condición disminuya. Las cantidades de dosificación eficaces descritas en la presente memoria se refieren a cantidades totales administradas; es decir, si se administra más de un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido, las cantidades de dosificación eficaces se corresponden con la cantidad total administrada.
Cuando se hace entrar en contacto una célula capaz de expresar el receptor ORL-1 con un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido in vitro, la cantidad eficaz para inhibir o activar la función del receptor ORL-1 en una célula típicamente variará desde aproximadamente 10^{-12} mol/L hasta aproximadamente 10^{-4} mol/L, en una realización, desde aproximadamente 10^{-12} mol/L hasta aproximadamente 10^{-5} mol/L, en otra realización, desde aproximadamente 10^{-12} mol/L hasta aproximadamente 10^{-6} mol/L, y en otra realización, desde aproximadamente 10^{-12} mol/L hasta aproximadamente 10^{-9} mol/L de una solución o suspensión de un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una realización, el volumen de solución o suspensión que comprende el Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido irá desde aproximadamente 0,01 \muL hasta aproximadamente 1 mL. En otra realización, el volumen de solución o suspensión será aproximadamente 200 \muL.
Los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una afinidad de unión (K_{i}) para el receptor humano ORL-1 de aproximadamente 1000 nM o menos en una realización, o aproximadamente 500 nM o menos en otra realización, aproximadamente 100 nM o menos en otra realización, aproximadamente 50 nM o menos en otra realización, o aproximadamente 20 nM o menos en otra realización, o aproximadamente 5 nM o menos en otra realización. La afinidad de unión K_{i} se puede medir de acuerdo con formas conocidas en la técnica, por ejemplo, mediante un ensayo que utiliza membranas de células recombinantes HEK-293 que expresan el receptor ORL-1.
Típicamente, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) desde aproximadamente 300 hasta aproximadamente 0,1 para unión a receptores ORL-1. En una realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) desde aproximadamente 300 hasta aproximadamente 100. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una K_{i} (nM) desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 35. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una K_{i} (nM) desde aproximadamente 35 hasta aproximadamente 20. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una K_{i} (nM) desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 15. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una K_{i} (nM) desde aproximadamente 15 hasta aproximadamente 10. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una K_{i} (nM) desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 4. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una K_{i} (nM) desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 1. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una K_{i} (nM) desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 0,4. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una K_{i} (nM) desde aproximadamente 0,4 hasta aproximadamente 0,1 o menos.
EC_{50} GTP ORL-1 es la concentración de un compuesto que proporciona el 50% de la respuesta máxima para el compuesto en un receptor ORL-1. Los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán típicamente una EC_{50} GTP ORL-1 (nM) desde aproximadamente 5000 hasta aproximadamente 0,1 para estimular la función del receptor ORL-1. En una realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una EC_{50} GTP ORL-1 (nM) desde aproximadamente 5000 hasta aproximadamente 1000. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una EC_{50} GTP ORL-1 (nM) desde aproximadamente 1000 hasta aproximadamente 100. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una EC_{50} GTP ORL-1 (nM) desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 80. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una EC_{50} GTP ORL-1 (nM) desde aproximadamente 80 hasta aproximadamente 50. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una EC_{50} GTP ORL-1 (nM) desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 35. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una EC_{50} GTP ORL-1 (nM) desde aproximadamente 35 hasta aproximadamente 15. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una EC_{50} GTP ORL-1 (nM) desde aproximadamente 15 hasta aproximadamente 10. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una EC_{50} GTP ORL-1 (nM) desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 4. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una EC_{50} GTP ORL-1 (nM) desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 1. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una EC_{50} GTP ORL-1 (nM) desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 0,4. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una EC_{50} GTP ORL-1 (nM) desde aproximadamente 0,4 hasta aproximadamente 0,1 o menos.
Emax GTP ORL-1 (%) es el efecto máximo provocado por un compuesto en relación con el efecto provocado por la nociceptina, un agonista ORL-1 estándar. Típicamente, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán un Emax GTP ORL-1 (%) desde aproximadamente 50% hasta aproximadamente 110%. En una realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán un Emax GTP ORL-1 (%) desde aproximadamente 50% hasta aproximadamente 75%. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán un Emax GTP ORL-1 (%) desde aproximadamente 75% hasta aproximadamente 85%. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán un Emax GTP ORL-1 (%) desde aproximadamente 85% hasta aproximadamente 95%. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán un Emax GTP ORL-1 (%) desde aproximadamente 95% hasta aproximadamente 100%. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán un Emax GTP ORL-1 (%) desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 110% o mayor.
Cuando se hace entrar en contacto una célula capaz de expresar los receptores opioide \mu con un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido in vitro, la cantidad eficaz para inhibir o activar la función de los receptores opioide \mu en una célula variará típicamente desde aproximadamente 10-12 mol/L hasta aproximadamente 10-4 mol/L, en una realización, desde aproximadamente 10-12 mol/L hasta aproximadamente 10-5 mol/L, en otra realización, desde aproximadamente 10-12 mol/L hasta aproximadamente 10-6 mol/L, y en otra realización, desde aproximadamente 10-12 mol/L hasta aproximadamente 10-9 mol/L de una solución o suspensión de un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una realización, el volumen de solución o suspensión que comprende el Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido irá desde aproximadamente 0,01 \muL hasta aproximadamente 1 mL. En otra realización, el volumen de solución o suspensión será aproximadamente 200 \muL.
Los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una afinidad de unión (K_{i}) para los receptores humanos opioides \mu de aproximadamente 1000 nM o menos en una realización, o aproximadamente 500 nM o menos en otra realización, aproximadamente 100 nM o menos en otra realización, aproximadamente 50 nM o menos en otra realización, o aproximadamente 20 nM o menos en otra realización, o aproximadamente 5 nM o menos en otra realización.
Generalmente, cuanto menor sea el valor de K_{i}, más eficaces serán los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos en el tratamiento de una Condición tal como el dolor o la diarrea. Típicamente, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) desde aproximadamente 3000 hasta aproximadamente 0,1 para la unión a receptores opioides \mu. En una realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) desde aproximadamente 3000 hasta aproximadamente 1000. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una K_{i} (nM) desde aproximadamente 1000 hasta aproximadamente 650. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una K_{i} (nM) desde aproximadamente 650 hasta aproximadamente 525. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una K_{i} (nM) desde aproximadamente 525 hasta aproximadamente 250. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una K_{i} (nM) desde aproximadamente 250 hasta aproximadamente 100. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una K_{i} (nM) desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 10. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una K_{i} (nM) desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 1. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una K_{i} (nM) desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 0,1 o menos.
EC_{50} GTP \mu es la concentración de un compuesto que proporciona el 50% de la respuesta máxima para el compuesto en un receptor opioide \mu. Los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos típicamente tendrán una EC_{50} GTP \mu (nM) desde aproximadamente 5000 hasta aproximadamente 0,1 para estimular la función del receptor opioide \mu. En una realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una EC_{50} GTP \mu (nM) desde aproximadamente 5000 hasta aproximadamente 4100. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una EC_{50} GTP \mu (nM) desde aproximadamente 4100 hasta aproximadamente 3100. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una EC_{50} GTP \mu (nM) desde aproximadamente 3100 hasta aproximadamente 2000. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una EC_{50} GTP \mu (nM) desde aproximadamente 2000 hasta aproximadamente 1000. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una EC_{50} GTP \mu (nM) desde aproximadamente 1000 hasta aproximadamente 100. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una EC_{50} GTP \mu (nM) desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 10. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una EC_{50} GTP \mu (nM) desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 1. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una EC_{50} GTP \mu (nM) desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 0,4. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una EC_{50} GTP \mu (nM) desde aproximadamente 0,4 hasta aproximadamente 0,1 o menos.
Emax GTP \mu (%) es el efecto máximo provocado por un compuesto en relación con el efecto provocado por DAMGO, un agonista \mu estándar. Generalmente, el valor Emax GTP \mu (%) mide la eficacia de un compuesto para tratar o prevenir una Condición tal como el dolor o la diarrea. Típicamente, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán un Emax GTP \mu (%) desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 100%. En una realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán un Emax GTP \mu (%) desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 20%. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán un Emax GTP \mu (%) desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 50%. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán un Emax GTP \mu (%) desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 65%. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán un Emax GTP \mu (%) desde aproximadamente 65% hasta aproximadamente 75%. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán un Emax GTP \mu (%) desde aproximadamente 75% hasta aproximadamente 88%. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán un Emax GTP \mu (%) desde aproximadamente 88% hasta aproximadamente 100% o mayor.
Típicamente, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) desde aproximadamente 10.000 hasta aproximadamente 10 para receptores \kappa. En una realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos no tendrán actividad. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) desde aproximadamente 10.000 hasta aproximadamente 5000. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) desde aproximadamente 5000 hasta aproximadamente 1000. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) desde aproximadamente 1000 hasta aproximadamente 500. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) desde aproximadamente 500 hasta aproximadamente 300. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) desde aproximadamente 300 hasta aproximadamente 100. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 50. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 20. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 15. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) desde aproximadamente 15 hasta aproximadamente 10 o menos.
EC_{50} GTP \kappa es la concentración de un compuesto que proporciona el 50% de la respuesta máxima para el compuesto en un receptor \kappa. Los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos típicamente tendrán una EC_{50} GTP \kappa (nM) desde aproximadamente 10.000 hasta aproximadamente 10 para estimular la función del receptor opioide \kappa. En una realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una EC_{50} GTP \kappa (nM) desde aproximadamente 10.000 hasta aproximadamente 5000. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una EC_{50} GTP \kappa (nM) desde aproximadamente 5000 hasta aproximadamente 2000. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una EC_{50} GTP \kappa (nM) desde aproximadamente 2000 hasta aproximadamente 1500. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una EC_{50} GTP \kappa (nM) desde aproximadamente 1500 hasta aproximadamente 800. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una EC_{50} GTP \kappa (nM) desde aproximadamente 800 hasta aproximadamente 500. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una EC_{50} GTP \kappa (nM) desde aproximadamente 500 hasta aproximadamente 300. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una EC_{50} GTP \kappa (nM) desde aproximadamente 300 hasta aproximadamente 100. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una EC_{50} GTP \kappa (nM) desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 50. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una EC_{50} GTP \kappa (nM) desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 25. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una EC_{50} GTP \kappa (nM) desde aproximadamente 25 hasta aproximadamente 10 o menos.
Emax GTP \kappa (%) es el efecto máximo provocado por un compuesto en relación con el efecto provocado por U69,593. Típicamente, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán un Emax GTP \kappa (%) desde aproximadamente 15% hasta aproximadamente 100%. En una realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán un Emax GTP \kappa (%) desde aproximadamente 15% hasta aproximadamente 30%. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán un Emax GTP \kappa (%) desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 40%. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán un Emax GTP \kappa (%) desde aproximadamente 40 hasta aproximadamente 45%. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán un Emax GTP \kappa (%) desde aproximadamente 45% hasta aproximadamente 75%. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán un Emax GTP \kappa (%) desde aproximadamente 75% hasta aproximadamente 90%. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán un Emax GTP \kappa (%) desde aproximadamente 90% hasta aproximadamente 100% o mayor.
Típicamente, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) desde aproximadamente 10.000 hasta aproximadamente 10 para receptores \delta. En una realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos no tendrán actividad. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) desde aproximadamente 10.000 hasta aproximadamente 9000. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) desde aproximadamente 9000 hasta aproximadamente 7500. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) desde aproximadamente 7500 hasta aproximadamente 6500. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) desde aproximadamente 6500 hasta aproximadamente 5000. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) desde aproximadamente 5000 hasta aproximadamente 3000. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) desde aproximadamente 3000 hasta aproximadamente 2500. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) desde aproximadamente 2500 hasta aproximadamente 1000. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) desde aproximadamente 1000 hasta aproximadamente 500. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) desde aproximadamente 500 hasta aproximadamente 350. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) desde aproximadamente 350 hasta aproximadamente 250. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) desde aproximadamente 250 hasta aproximadamente 100. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 10 o menos.
EC_{50} GTP \delta es la concentración de un compuesto que proporciona el 50% de la respuesta máxima para el compuesto en un receptor \delta. Los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán típicamente una EC_{50} GTP \delta (nM) desde aproximadamente 10.000 hasta aproximadamente 10 para estimular la función del receptor opioide \delta. En una realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una EC_{50} GTP \delta (nM) desde aproximadamente 10.000 hasta aproximadamente 1000. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una EC_{50} GTP \delta (nM) desde aproximadamente 1000 hasta aproximadamente 100. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una EC_{50} GTP \delta (nM) desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 90. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una EC_{50} GTP \delta (nM) desde aproximadamente 90 hasta aproximadamente 50. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una EC_{50} GTP \delta (nM) desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 25. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una EC_{50} GTP \delta (nM) desde aproximadamente 25 hasta aproximadamente 10 o menos.
Emax GTP \delta (%) es el efecto máximo provocado por un compuesto en relación con el efecto provocado por met-encefalina. Típicamente, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán un Emax GTP \delta (%) desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 110%. En una realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán un Emax GTP \delta (%) desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 30%. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán un Emax GTP \delta (%) desde aproximadamente 30% hasta aproximadamente 50%. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán un Emax GTP \delta (%) desde aproximadamente 50% hasta aproximadamente 75%. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán un Emax GTP \delta (%) desde aproximadamente 75% hasta aproximadamente 90%. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán un Emax GTP \delta (%) desde aproximadamente 90% hasta aproximadamente 100%. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán un Emax GTP \delta (%) desde aproximadamente 100% hasta aproximadamente 110% o mayor.
Los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos se pueden someter a ensayo in vitro o in vivo en relación con la actividad terapéutica o profiláctica deseada antes de su uso en humanos. Para demostrar su seguridad y eficacia se pueden usar sistemas de modelos animales.
Los métodos de la invención para tratar o prevenir una Condición en un animal que lo necesite pueden comprender además la administración conjunta de un segundo agente terapéutico al animal al que se está administrando un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido (es decir, un primer agente terapéutico). En una de las realizaciones, el segundo agente terapéutico se administra en una cantidad eficaz.
Aquellos expertos en la materia tendrán conocimiento de una cantidad eficaz del segundo agente terapéutico dependiendo del agente. No obstante, queda claramente dentro del ámbito de los profesionales cualificados la determinación del intervalo óptimo de cantidades eficaces del segundo agente terapéutico. En una de las realizaciones de la invención, en la que se administra a un animal un segundo agente terapéutico para el tratamiento de una Condición (por ejemplo, dolor), la cantidad eficaz mínima del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido será menor de lo que sería su cantidad eficaz mínima en el caso de que no se administrase el segundo agente terapéutico. En esta realización, el Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido y el segundo agente terapéutico pueden actuar de forma sinérgica para tratar o prevenir una Condición.
El segundo agente terapéutico puede ser, aunque sin limitarse a los mismos, un agonista opioide, un analgésico no opioide, un agente antiinflamatorio no esteroideo, un agente antimigrañoso, un inhibidor de la Cox-II, un inhibidor de la 5-lipoxigenasa, un antiemético, un bloqueante \beta-adrenérgico, un anticonvulsivante, un antidepresivo, un bloqueante de los canales de Ca2+, un agente anticancerígeno, un agente para tratar o prevenir la UI, un agente para tratar o prevenir la ansiedad, un agente para tratar o prevenir un trastorno de memoria, un agente para tratar o prevenir la obesidad, un agente para tratar o prevenir el estreñimiento, un agente para tratar o prevenir la tos, un agente para tratar o prevenir la diarrea, un agente para tratar o prevenir la presión sanguínea alta, un agente para tratar o prevenir la epilepsia, un agente para tratar o prevenir la anorexia/caquexia, un agente para tratar o prevenir el abuso de drogas, un agente para tratar o prevenir una úlcera, un agente para tratar o prevenir la IBD, un agente para tratar o prevenir el IBS, un agente para tratar o prevenir un trastorno adictivo, un agente para tratar o prevenir la enfermedad de Parkinson y el parkinsonismo, un agente para tratar o prevenir un ictus, un agente para tratar o prevenir una crisis, un agente para tratar o prevenir una condición prurítica, un agente para tratar o prevenir una psicosis, un agente para tratar o prevenir la corea de Huntington, un agente para tratar o prevenir el ALS, un agente para tratar o prevenir un trastorno cognitivo, un agente para tratar o prevenir una migraña, un agente para tratar, prevenir o inhibir vómitos, un agente para tratar o prevenir la discinesia, o un agente para tratar o prevenir la depresión, o cualquier mezcla de los mismos.
Entre los ejemplos de agonistas opioides útiles se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanil, meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopón, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptacina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanil, tilidina, tramadol, derivados de los mismos farmacéuticamente aceptables, o cualquier mezcla de los mismos.
En ciertas realizaciones, el agonista opioide se selecciona de entre codeína, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, dihidrocodeína, dihidromorfina, morfina, tramadol, oximorfona, derivados de los mismos farmacéuticamente aceptables, o cualquier mezcla de los mismos.
Entre los ejemplos de analgésicos no opioides útiles se incluyen, sin limitarse a los mismos, agentes antiinflamatorios no esteroideos, tales como aspirina, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, ketoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindaco, tolmetina, zomepiraco, tiopinaco, zidometacina, acemetacina, fentiazaco, clidanaco, oxpinaco, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenámico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, un derivado farmacéuticamente aceptable los mismos, o cualquier mezcla de los mismos. Otros analgésicos no opioides adecuados incluyen las siguientes clases químicas, no limitativas, de fármacos analgésicos, antipiréticos, antiinflamatorios no esteroideos: derivados del ácido salicílico, incluyendo aspirina, salicilato de sodio, trisalicilato de colina y magnesio, salsalato, diflunisal, ácido salicilsalicílico, sulfasalazina, y olsalazina; derivados del para-aminofenol incluyendo acetaminofeno y fenacetina; ácidos indol e indeno acéticos, incluyendo indometacina, sulindaco, y etodolaco; ácidos heteroaril acéticos, incluyendo tolmetina, diclofenaco, y ketorolaco; ácidos antranílicos (fenamatos), incluyendo ácido mefenámico y ácido meclofenámico; ácidos enólicos, incluyendo oxicams (piroxicam, tenoxicam), y pirazolidindionas (fenilbutazona, oxifentartazona); alcanonas, incluyendo nabumetona; un derivado farmacéuticamente aceptable los mismos; o cualquier mezcla de los mismos. Para obtener una descripción más detallada de los NSAIDs, véase Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout de Paul A. Insel, en Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff y Raymond W. Ruddon eds., 9ª ed. 1996); y Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs en Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221, de Glen R. Hanson (A. R. Gennaro ed. 19ª ed. 1995), los cuales se incorporan en su totalidad a la presente a título de referencia.
En la patente US n.º 6.136.839, que se incorpora en su totalidad a la presente a título de referencia, se describen ejemplos de inhibidores de Cox-II e inhibidores de 5-lipoxigenasa útiles, así como combinaciones de los mismos. Entre los ejemplos de inhibidores de Cox-II útiles se incluyen, entre otros, celecoxib, DUP-697, flosulida, meloxicam, 6-MNA, L-745337, rofecoxib, nabumetona, nimesulida, NS-398, SC-5766, T-614, L-768277, GR-253035, JTE-522, RS-57067-000, SC-58125, SC-078, PD-138387, NS-398, flosulida, D-1367, SC-5766, PD-164387, etoricoxib, valdecoxib, parecoxib, un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, o cualquier mezcla de los mismos.
Entre los ejemplos de agentes antimigrañosos útiles se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, alpiroprida, bromocriptina, dihidroergotamina, dolasetrón, ergocornina, ergocorninina, ergocriptina, ergonovina, cornezuelo, ergotamina, acetato de flumedroxona, fonacina, ketanserina, lisurida, lomerizina, metilergonovina, metisergida, metoprolol, naratriptán, oxetorona, pizotilina, propranolol, risperidona, rizatriptán, sumatriptán, timolol, trazodona, zolmitriptán, un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, o cualquier mezcla de los mismos.
Entre los ejemplos de anticonvulsivantes útiles se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, acetilfeneturida, albutoína, aloxidona, aminoglutetimida, ácido 4-amino-3-hidroxibutírico, atrolactamida, beclamida, buramato, bromuro de calcio, carbamazepina, cinromida, clometiazol, clonacepam, decimemida, dietadiona, dimetadiona, doxenitroína, eterobarbo, etadiona, etosuximida, etotoína, felbamato, fluoresona, gabapentina, 5-hidroxitriptofano, lamotrigina, bromuro de magnesio, sulfato de magnesio, mefenitoína, mefobarbital, metarbital, metetoína, metsuximida, 5-metil-5-(3-fenantril)-hidantoína, 3-metil-5-fenilhidantoína, narcobarbital, nimetacepam, nitracepam, oxcarbacepina, parametadiona, fenacemida, fenetarbital, feneturida, fenobarbital, fensuximida, ácido fenilmetilbarbiturico, fenitoína, fetenilato sodio, bromuro de potasio, pregabalina, primidona, progabida, bromuro de sodio, solanum, bromuro de estroncio, suclofenida, sultiamo, tetrantoína, tiagabina, topiramato, trimetadiona, ácido valproico, valpromida, vigabatrina, zonisamida, un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, o cualquier mezcla de los mismos.
Entre los ejemplos de bloqueantes útiles de los canales de Ca2+ se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, bepridil, clentiacem, diltiacem, fendilina, galopamil, mibefradil, prenilamina, semotiadil, terodilina, verapamil, amlodipina, aranidipina, barnidipina, benidipina, cilnidipina, efonidipina, elgodipina, felodipina, isradipina, lacidipina, lercanidipina, manidipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, cinaricina, flunaricina, lidoflacina, lomericina, benciclano, etafenona, fantofarona, perhexilina, un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, o cualquier mezcla de los mismos.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la UI se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, propantelina, imipramina, hiosciamina, oxibutinina, diciclomina, un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, o cualquier mezcla de los mismos.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la ansiedad se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, benzodiacepinas, tales como alprazolam, brotizolam, clordiacepóxido, clobazam, clonacepam, cloracepato, demoxepam, diacepam, estazolam, flumacenil, fluracepam, halacepam, loracepam, midazolam, nitracepam, nordacepam, oxacepam, pracepam, cuacepam, temacepam, y triazolam; agentes no benzodiacepínicos, tales como buspirona, gepirona, ipsapirona, tiospirona, zolpicona, zolpidem, y zaleplón; tranquilizantes, tales como barbitúricos, por ejemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butalbital, mefobarbital, metohexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, y tiopental; propanediol carbamatos, tales como meprobamato y tibamato; un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos; o cualquier mezcla de los mismos.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la diarrea se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, difenoxilato, loperamida, un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, o cualquier mezcla de los mismos.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la epilepsia se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, carbamazepina, etosuximida, gabapentina, lamotrigina, fenobarbital, fenitoína, primidona, ácido valproico, trimetadiona, benzodiacepinas, GABA \gamma-vinílico, acetazolamida, felbamato, un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, o cualquier mezcla de los mismos.
Entre los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir el abuso de drogas se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, metadona, desipramina, amantadina, fluoxetina, buprenorfina, un agonista opiáceo, 3-fenoxipiridina, clorhidrato de acetato de levometadil, antagonistas de la serotonina, un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, o cualquier mezcla de los mismos.
En la técnica se conocen ejemplos de agentes antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de 5-lipoxigenasa, antiémeticos, bloqueantes \beta adrenérgicos, antidepresivos y agentes anticancerígenos, y los mismos pueden ser seleccionados por aquellos expertos en la materia. Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir un trastorno de memoria, obesidad, estreñimiento, tos, presión sanguínea alta, anorexia/caquexia, una úlcera, IBD, IBS, trastorno adictivo, enfermedad de Parkinson y parkinsonismo, un ictus, una crisis, una condición prurítica, psicosis, corea de Huntington, ALS, un trastorno cognitivo, una migraña, discinesia, depresión y/o el tratamiento, la prevención o la inhibición de vómitos incluyen los correspondientes que son conocidos en la técnica y pueden ser seleccionados por aquellos expertos en la materia.
Un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido y el segundo agente terapéutico combinados pueden actuar de manera o bien aditiva o bien sinérgica para tratar la misma condición, o pueden actuar de forma mutuamente independiente de tal manera que el Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido trate o prevenga una primera Condición y el segundo agente terapéutico trate o prevenga una segunda condición. En una realización, un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido se administra simultáneamente con un segundo agente terapéutico como una única composición que comprende una cantidad eficaz de un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido y una cantidad eficaz del segundo agente terapéutico. De manera alternativa, se administran simultáneamente una composición que comprende una cantidad eficaz de un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido y una segunda composición que comprende una cantidad eficaz del segundo agente terapéutico. En otra realización, una cantidad eficaz de un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido se administra antes o después de la administración de una cantidad eficaz del segundo agente terapéutico. En esta realización, el Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido se administra mientras el segundo agente terapéutico ejerce su efecto terapéutico, o el segundo agente terapéutico se administra mientras el Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido ejerce su efecto terapéutico para tratar o prevenir una Condición.
Una composición de la invención se prepara mediante un método que comprende mezclar un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. La mezcla puede lograrse usando métodos conocidos para mezclar un compuesto (o derivado) y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una realización, el Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido está presente en la composición en una cantidad eficaz.
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4.9 Kits
La invención proporciona además kits que pueden simplificar la manipulación y la administración de un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido a un animal.
Un kit típico de la invención comprende una forma de dosificación unitaria de un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido. En una realización, la forma de dosificación unitaria comprende un primer envase, en cual puede ser estéril, que contiene una cantidad eficaz de un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. El kit puede comprender además una etiqueta o instrucciones impresas que indican el uso del compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido para tratar o prevenir una Condición. El kit puede comprender además una forma de dosificación unitaria de un segundo agente terapéutico, por ejemplo, un segundo envase que contiene una cantidad eficaz del segundo agente terapéutico y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra realización, el kit comprende un envase que contiene una cantidad eficaz de un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido, una cantidad eficaz de un segundo agente terapéutico y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de segundos agentes terapéuticos incluyen, entre otros, aquellos enumerados anteriormente.
Los kits de la invención pueden comprender además un dispositivo que sea útil para administrar las formas de dosificación unitarias. Entre los ejemplos de un dispositivo de este tipo se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, una jeringuilla, una bolsa de goteo, un parche, un inhalador y una bolsa de enema.
Los siguientes ejemplos se exponen para ayudar a entender la invención y no deberían considerarse como limitativos específicamente de la invención descrita y reivindicada en el presente documento. Debe considerarse que aquellas variaciones de la invención, incluyendo la sustitución de todos los equivalentes conocidos en la actualidad o que se desarrollen posteriormente, que se situarían dentro del ámbito de los expertos en la materia, y los cambios de formulación o cambios en el diseño experimental, quedan incluidos dentro del alcance de la invención incorporado al presente documento.
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5. Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran diversos aspectos de la invención y, no deben considerarse, en modo alguno, como limitativos de las reivindicaciones. Los ejemplos que no están incluidos en las reivindicaciones adjuntas representan ejemplos de referencia.
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5.1 Ejemplo 1
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107 
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Se preparó 7-bromo-acenaftaleno (AB) de acuerdo con un método de la bibliografía conocido por aquellos expertos en la materia (Bachmann et al., "Synthesis of 4,4-Methylenephenanthrene", J.A.C.S. 63: 204-206 (1941)). El compuesto de Fórmula AB se adicionó a 20 mL de acetonitrilo. Después de esto, la mezcla se adicionó, en una parte, a una solución 100 mL del compuesto de Fórmula AA, piperidin-4-ona (1,20 g, 7,8 mmol, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO), y DIEA (4,1 mL, 23,4 mmol, Sigma-Aldrich). Esta mezcla se calentó a reflujo durante 48 h, se enfrió hasta aproximadamente 25ºC, y se adsorbió sobre gel de sílice para proporcionar residuos que se cromatografiaron con una columna de gel de sílice eluida con un gradiente desde 100%:0% EtOAc:MeOH hasta 0%:100% EtOAc:MeOH (COMBIFLASH, Teledyne Isco, Inc., Lincoln, NE). Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida para proporcionar 1,31 g del compuesto de Fórmula AC, que se determinó que era aproximadamente puro al 90% mediante cromatografía líquida/espectrometría de masas ("LC/MS") (rendimiento 44,3%).
La identidad del compuesto de Fórmula AC, 1-(1,2-dihidroacenaftilen-1-il)piperidin-4-ona, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto AC: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, MeOD): 7,68 (2H, m), 7,47 (4H, m), 5,04 (1H, m), 3,39 (2H, m), 2,86 (2H, m), 2,70 (2H, m), 2,45 (4H, m), LC/MS (90,1%, t_{r} = 2,434 min), m/z = 252,2 [M + H]^{+} (Calc: 251,3).
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5.2 Ejemplo 2
108
Se compró 1-Ciclooctilpiperidin-4-ona (compuesto de Fórmula BA) en Vasudha Pharma Chem LTD (Hyderabad, Andhra Pradesh, India).
El compuesto de Fórmula BA (10,00 g, 48,0 mmol) y o-fenilendiamina (10,38 g, 96,0 mmol, Sigma-Aldrich) se suspendieron en 200 mL de cloruro de metileno. A está mezcla se le adicionaron triacetoxiborohidruro de sodio (NaBH(OAc)_{3}, 30,42 g, 144,0 mmol, Acros Organics, Geel, Bélgica) y ácido acético (10 mL). Estos ingredientes se agitaron a una temperatura de aproximadamente 25ºC durante 24 h después de lo cual, la mezcla de reacción se extrajo 10 veces con aproximadamente 200 mL de agua cada vez. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a sequedad bajo presión reducida para proporcionar 9,48 g de un compuesto de Fórmula BB en forma de un aceite naranja claro (rendimiento 65,6%).
La identidad del compuesto de Fórmula BB, N^{1}-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)bencen-1,2-diamina, se confirmó usando LC/MS.
Compuesto BB: LC/MS (95%, t_{r} = 1,832 min), m/z = 301,1 [M + H]^{+} (Calc: 302,2).
El compuesto de Fórmula BB (14,40 g, 47,84 mmol) se adicionó a 100 mL de DCE seco. La mezcla se adicionó por goteo a una solución de dicloruro de malonilo (10,1 g, 71,77 mmol, Sigma-Aldrich) en 200 mL de DCE seco. La mezcla resultante se agitó magnéticamente bajo una atmósfera de argón a una temperatura de aproximadamente 25ºC durante 1 h. La mezcla se calentó a continuación a 60ºC durante 10 h. A continuación, la mezcla se enfrió hasta una temperatura de aproximadamente 25ºC y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El material restante se adicionó a 300 mL de metanol y fue adsorbido sobre gel de sílice para proporcionar residuos que se cromatografiaron con una columna de gel de sílice eluida con un gradiente desde 100%:0% EtOAc:MeOH hasta 0%:100% EtOAc:MeOH. Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida para proporcionar 10,0 g del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 5 en forma de un sólido naranja claro (rendimiento 58%).
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 5, 1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-1H-benzo[b]
[1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 5: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, MeOD): 7,43 (1H, m); 7,26 (2H, m); 7,14 (1H, m); 4,17 (1H, m); 3,37 (4H, m); 3,10-2,99 (3H, m); 2,69 (2H, m); 2,02 (2H, m); 1,87-1,46 (14H, m); LC/MS (100%, t_{r} = 4,944 min), m/z = 370,4 [M + H]^{+} (Calc: 369,5).
El Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 5 (1 g) se adicionó a 20 mL de metanol. A esto se adicionó 1 eq de HCl 4M en 1,4-dioxano. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el sólido resultante se trituró, se lavó con metanol y se filtró. Este material se secó bajo presión reducida para proporcionar 0,55 g del clorhidrato del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 5 (rendimiento 50%).
El compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 5 (60 mg, 0,163 mmol) y K_{2}CO_{3} (45 mg, 0,036 mmol) se adicionaron a 2 mL de DMF a una temperatura de aproximadamente 25ºC. A esto se le adicionó yoduro de metilo (20 \muL, 0,32 mmol, TCI America, Portland, O) y la mezcla se agitó durante 16 h a una temperatura de aproximadamente 25ºC. Después de esto, se adicionó agua a la mezcla la cual se extrajo a continuación con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo se cromatografió con una columna de gel de sílice eluída con un gradiente desde 100%:0% cloroformo:MeOH hasta 10%:90% cloroformo:MeOH y las fracciones del producto se combinaron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo se adicionó a 1 mL de EtOAc. A esto se adicionó 0,5 mL de HCl 4M en EtOAc. La mezcla se concentró a sequedad bajo presión reducida y el sólido resultante se trituró con EtOAc:MeOH 10:1 y se filtró. El residuo se concentró a sequedad bajo presión reducida para proporcionar 9,8 mg del clorhidrato del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 29 (rendimiento 14,3%).
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 29, 1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-5-metil-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 29: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}): 9,74 (1H, brs); 7,55 (2H, m); 7,41 (1H, m); 7,35 (1H, m); 4,32 (1H, m); 3,41 (2H, d, J=8,0Hz); 3,31 (3H, s); 3,15 (2H, m); 2,98 (2H, d, J=8,0Hz); 2,63 (1H, m); 2,45 (1H, m); 2,09 (1H, m); 1,94 (2H, m); 1,31-1,70 (15H, cm); LC/MS (100%, t_{r} = 1,89 min), m/z = 384,0 [M + H]^{+} (Calc: 383).
109
El clorhidrato del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 30 se preparó según se describe anteriormente excepto que se usó 5-cloropiridin-2,3-diamina (BD) en lugar de o-fenilendiamina. La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 30, 8-cloro-1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-1H-pirido[3,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 30: ^{1}H NMR: \delta_{H} (300 MHz, CD_{3}OD): 8,37 (1H, d, J=2,4Hz); 8,02 (1H, d, J=2,4Hz); 4,21 (1H, m); 3,56-3,41 (4H, m); 3,19-3,13 (3H, m); 2,88-2,65 (2H, m); 2,21-1,52 (16H, m), m/z = 405 [M + H]^{+} (Calc: 404,9).
El compuesto de Fórmula BD se preparó de la manera siguiente. Una mezcla del compuesto de Fórmula BC (5-cloro-3-nitropiridin-2-amina, 1736 mg, 10 mmol, Sigma-Aldrich) y platino 2% sobre carbono (200 mg, Sigma-Aldrich) en metanol (20 mL) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a una temperatura de aproximadamente 25ºC durante 2 h. Después de filtrar el Pt/C y lavar con EtOAc, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El sólido resultante se lavó con n-hexano:éter dietílico 1:1, se filtró, se lavó con n-hexano, y se secó bajo presión reducida a una temperatura de aproximadamente 25ºC para proporcionar el compuesto de Fórmula BD en forma de un sólido marrón pálido (rendimiento 88%).
La identidad del compuesto de Fórmula BD se confirmó usando ^{1}H NMR.
Compuesto BD: ^{1}H NMR: \delta_{H} (300 MHz, DMSO): 7,21 (1H, d, J=1,2Hz); 6,69 (1H, d, J=1,2Hz); 5,57 (2H, m); 5,01 (2H, m).
110
El dihidrocloruro del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 31 se preparó según se ha descrito anteriormente excepto que se usó 5-bromopiridin-2,3-diamina en lugar de 5-cloropiridin-2,3-diamina. La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 31, 8-bromo-1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-1H-pirido[3,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 31: ^{1}H NMR: \delta_{H} (300 MHz, CD_{3}OD): 8,45 (1H, d, J=2,1Hz); 8,12 (1H, d, J=2,1Hz); 4,19 (1H, m); 3,52-3,41 (4H, m); 3,19-3,13 (3H, m); 2,69 (2H, m); 2,20-1,48 (16H, m), m/z = 450,9 [M + H]^{+} (Calc: 449,4).
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5.3 Ejemplo 3
De una manera similar al Ejemplo 2, se prepararon los siguientes Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos a partir del compuesto de Fórmula BB:
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111
Se preparó el Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 6 usando dicloruro de oxalilo (8,37 g, 66,44 mmol, Sigma-Aldrich) en lugar de dicloruro de malonilo. La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico Sustituid o6, 1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)quinoxalin-2,3(1H,4H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 6: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, MeOD): 7,81 (1H, m); 7,31 (3H, m); 3,57 (3H, m); 3,43 (2H, m); 3,22 (2H, m); 2,17 (4H, m); 1,99 (4H, m); 1,78-1,46 (14H, m); LC/MS (100%, t_{r} = 5,011 min), m/z = 356,3 [M + H]^{+} (Calc: 355,5).
112
Se preparó el Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 7 usando dicloruro de 2,2-dietilmalonilo (Sigma-Aldrich) en lugar de dicloruro de malonilo. La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 7, 1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-3,3-dietil-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 7: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, MeOD): 7,30 (2H, m); 6,99 (1H, m); 6,80 (1H, m); 3,72 (1H, m); 3,50 (3H, m); 2,41 (2H, m); 2,21 (1H, m); 2,10-1,41 (21H, m); 1,10 (6H, m); LC/MS (96,9%, t_{r} = 8,655 min), m/z = 426,3 [M + H]^{+} (Calc: 425,6).
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5.4 Ejemplo 4
113
El compuesto de Fórmula CA, 1-(4-isopropilciclohexil)piperidin-4-ona, se preparó de acuerdo con el procedimiento de J. Med. Chem. 46:255 (2003), S. Kolczewski et al.
De una manera similar a los Ejemplos 2 y 3, se prepararon los siguientes Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos a partir del compuesto de Fórmula CA:
114
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 9, 1-(1-(4-isopropilciclohexil)piperidin-4-il)quinoxalin-2,3(1H,4H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 9: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, MeOD): 7,77 (1H, m); 7,29 (3H, m); 3,70 (2H, m); 3,38 (2H, m); 3,26 (3H, m); 2,21 (1H, m); 2,13-1,90 (5H, m); 1,78 (2H, m); 1,55 (3H, m); 1,24 (2H, m); 0,98 (6H, m); LC/MS (100%, t_{r} = 5,446 min), m/z = 370,4 [M + H]^{+} (Calc: 369,5).
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115
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 10, 1-(1-(4-isopropilciclohexil)piperidin-4-il)-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 10: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, MeOD): 7,57 (1H, m); 7,39 (2H, m); 7,26 (1H, m); 4,29 (1H, m); 3,59 (2H, m); 3,48 (1H, m); 3,30-3,07 (4H, m); 2,89 (2H, m); 2,17 (3H, m); 1,91 (2H, m); 1,72 (1H, m); 1,51 (2H, m); 1,18 (2H, m); 0,95 (6H, m); LC/MS (100%, t_{r} = 5,538 min), m/z = 384,3 [M + H]^{+} (Calc: 383,5).
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116
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 11, 3,3-dietil-1-(1-(4-isopropilciclohexil)piperidin-4-il)-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 11: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, MeOD): 7,31 (2H, m); 7,00 (1H, m); 6,81 (1H, m); 3,81-3,51 (2H, m); 3,45 (1H, m); 3,28 (2H, m); 2,41 (1H, m); 2,20 (2H, s); 2,93 (7H, m); 2,78 (3H, m); 2,59 (3H, m); 1,18 (8H, m); 0,99 (7H, m); LC/MS (100%, t_{r} = 9,045 min), m/z = 440,4 [M + H]^{+} (Calc: 439,6).
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5.5 Ejemplo 5
De una manera similar al Ejemplo 3, el siguiente Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido se preparó a partir del compuesto de Fórmula AC:
117
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 12, 1-(1-(1,2-dihidroacenaftilen-1-il)piperidin-4-il)quinoxalin-2,3(1H,4H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 12: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, MeOD): 7,83 (2H, m); 7,65 (3H, m); 7,49 (1H, m); 7,38 (1H, m); 7,16 (3H, m); 6,51 (1H, m); 3,79 (2H, m); 3,57-3,31 (2H, m); 3,28-3,03 (6H, m); 1,91 (2H, m); LC/MS (100%, t_{r} = 5,009 min), m/z = 356,3 [M + H]^{+} (Calc: 355,5).
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5.6 Ejemplo 6
118 
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El compuesto de Fórmula BA se convirtió en el compuesto de Fórmula DA, 4-amino-N-ciclooctilpiperidina, mediante procedimientos conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, según se describe en la Publicación Internacional PCT n.º WO 2005/075459 A1 de Euro-Celtique S.A. publicada el 18 de agosto de 2005.
El compuesto de Fórmula DA (2,00 g, 9,52 mmol) se disolvió en 25 mL de metanol y se cargó en un recipiente de reacción de microondas de alta presión, de 100 mL, (MicroSYNTH Model HTR-300/6 S, Milestone Inc., Shelton, CT). A esto se le adicionó 2,4-difluoro-1-nitrobenceno (1,43 g, 9,52 mmol). El recipiente se selló, se colocó en un reactor de microondas (MicroSYNTH), se calentó, con agitación, hasta 100ºC, y se mantuvo a esa temperatura durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta una temperatura de aproximadamente 25ºC, se concentró sobre sílice para proporcionar residuos que se cromatografiaron con una columna de gel de sílice eluída con un gradiente desde 100%:0% EtOAc:MeOH hasta 50%:50% EtOAc:MeOH. Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida para proporcionar 1,57 g del compuesto de Fórmula DB en forma de un sólido naranja brillante.
La identidad del compuesto de Fórmula DB, 1-ciclooctil-N-(5-fluoro-2-nitrofenil)piperidin-4-amina, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto DB: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,21 (2H, m); 6,48 (1H, m); 6,32 (1H, m); 4,41 (1H, m); 2,80 (2H, m); 2,63 (1H, m); 2,40 (2H, m); 2,06 (2H, m); 2,38-2,82 (16H, m); LC/MS (100%, t_{r} = 2,456 min), m/z = 350,2 [M + H]^{+} (Calc: 349,4).
El compuesto de Fórmula DB se adicionó a 100 mL de metanol y se adicionó 1 g de níquel Raney (Alfa Aesar, Ward Hill, MA). En un recipiente sellado, la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (5 atm) durante 18 h. El níquel Raney se filtró y la mezcla se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto de Fórmula DC, N^{1}-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-5-fluorobencen-1,2-diamina, cuya LC/MS mostró que el mismo era un material puro a >99%.
Después de esto, de una manera similar al Ejemplo 2, se preparó el Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 16 a partir del compuesto de Fórmula DC.
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 16, 1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-8-fluoro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 16: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, CD_{3}OD) 7,35 (1 h, d, J=15Hz); 7,23 (1H, m); 7,15 (1H, m); 4,30 (1H, m); 3,45 (4H, m); 3,30 (1H, d, J=15Hz); 3,20 (2H, t, J=10Hz); 3,10 (1H, d, J = 15Hz); 2,80 (2H, m); 2,10 (2H, m); 1,95 (2H, m); 1,90-1,50 (12H, m); LC/MS, m/z = 388,2 [M + H]^{+}.
119
El Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 32 se preparó a partir del compuesto de Fórmula DA según se ha descrito anteriormente excepto que se usó 3-fluoro-4-nitrofenil-4-metilbencensulfonato (DF) en lugar de 2,4-difluoro-1-nitrobenceno.
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 32, 1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-8-tosil-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 32: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, MeOD): 7,08 (1H, m); 7,01 (2H, m); 4,43 (1H, m); 3,91 (3H, s); 3,45 (4H, m); 3,05-3,29 (3H, m); 2,71 (2H, m); 2,18 (1H, m); 2,00 (3H, m); 1,51-1,89 (12H, m); LC/MS (100%, t_{r} = 5,139 min); m/z = 400,4 [M + H]^{+} (Calc: 399,5).
El Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 33 se preparó según se describe a continuación. El Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 32 (280 mg, 0,7 mmol) se adicionó a etanol seco (10 mL). A esto, se adicionó hidróxido de potasio (1,4 g, 25 mmol) en 10 mL de agua. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 h. Después de esto, la mezcla se adsorbió sobre gel de sílice para proporcionar residuos que se cromatografiaron con una columna de gel de sílice eluída con un gradiente desde 100%:0% EtOAc:MeOH hasta 0%:100% EtOAc:MeOH (COMBIFLASH). Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida para proporcionar el Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 33.
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 33, 1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-8-hidroxi-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 33: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, MeOD): 7,19 (1H, m); 6,89 (1H, m); 6,79 (1H, m); 4,25 (1H, m); 3,48 (1H, m); 3,27 (1H, m); 3,05 (3H, m); 2,60 (2H, m); 2,11 (1H, m); 1,90 (5H, m); 1,41-1,81 (11H, m); LC/MS (100%, t_{r} = 4,809 min), m/z = 386,2 [M + H]^{+} (Calc: 385,5).
El compuesto de Fórmula DF, 3-fluoro-4-nitrofenil-4-metilbencensulfonato, se preparó de la manera siguiente.
120
Se adicionó 3-Fluoro-4-nitrofenol (DD, 5 g, 31,83 mmol, Sigma-Aldrich) a 100 mL de acetona seca. A esto, se adicionaron cloruro de 4-metilbencen-1-sulfonilo (DE, 7,28 g, 38,19 mmol, Sigma-Aldrich) y carbonato de potasio (11,0 g, 79,57 mmol). En un recipiente sellado, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de aproximadamente 25ºC y se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo (200 mL) y agua (200 mL). La parte orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró a sequedad bajo presión reducida para proporcionar el compuesto de Fórmula DF.
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5.7 Ejemplo 7
De una manera similar al Ejemplo 6, se preparó el siguiente Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido a partir del compuesto de Fórmula DA excepto que se usó 4-metil-2-fluoro-1-nitrobenceno en lugar de 2,4-difluoro-1-nitrobenceno:
121
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 34, 1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-8-metil-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 34: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, MeOD): 7,23 (1H, m); 7,09 (1H, m); 7,01 (1H, m); 4,19 (1H, m); 4,38 (4H, m); 3,12 (2H, m); 2,98 (1H, m); 2,68 (2H, m); 2,33 (3H, s); 1,97 (4H, m); 1,72 (4H, m); 1,32-1,65 (10H, m); LC/MS (97,4%, t_{r} = 5,258 min); m/z = 384,3 [M + H]^{+} (Calc: 383,5).
De una manera similar a los Ejemplos 3 y 6, se prepararon los siguientes Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos a partir del compuesto de Fórmula DA:
122
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 17, 1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-7-fluoroquinoxalin-2,3(1H,4H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 17: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, MeOD): 7,61 (1H, d); 7,22 (1H, t); 6,98 (1H, m); 4,74 (1H, m); 3,53 (3H, m); 3,38 (2H, m); 3,19 (2H, m); 2,09 (4H, m); 1,90 (4H, m); 1,80-1,49 (8H, m); LC/MS (97,3%, t_{r} = 7,689 min), m/z = 374,2 [M + H]^{+} (Calc.: 373,5).
123
Se preparó el compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 18 a partir del compuesto de Fórmula DA excepto que en el Ejemplo 6 se usó 2,6-difluoro-1-nitrobenceno en lugar de 2,4-difluoro-1-nitrobenceno.
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 18, 1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-5-fluoroquinoxalin-2,3(1H,4H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 18: \delta_{H} (400 MHz, MeOD): 7,57 (1H, m); 7,28 (1H, m); 7,11 (1H, m); 4,86 (1H, m); 3,58 (3H, m); 3,41 (2H, m); 3,20 (2H, m); 2,10 (4H, m); 1,90 (4H, m); 1,80-1,49 (8H, m); LC/MS (100%, t_{r} = 4,862 min), m/z = 374,2 [M + H]^{+} (Calc.: 373,5).
124 
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Se preparó el compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 35 a partir del compuesto de Fórmula DA excepto que en el Ejemplo 3 se usó ácido oxálico en lugar de dicloruro de oxalilo y en el Ejemplo 6 se usó 2-fluoro-5-(trifluorometil)-1-nitrobenceno en lugar de 2,4-difluoro-1-nitrobenceno.
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 35, 1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-6-(trifluoro-
metil)quinoxalin-2,3(1H,4H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 35: \delta_{H} (400 MHz, MeOD): 7,91 (1H, m); 7,58 (1H, m); 7,51 (1H, s); 4,22 (3H, q); 3,55 (3H, m); 3,39 (2H, m); 3,18 (2H, m); 2,09 (4H, m); 1,87 (4H, m); 1,48-1,81 (8H, m); 1,32 (4H, t); LC/MS (100%, t_{r} = 5,705 min), m/z = 424,2 [M + H]^{+} (Calc: 423,5).
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125 
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Se preparó el Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 36 a partir del compuesto de Fórmula DA excepto que en el Ejemplo 3 se usó ácido oxálico en lugar de dicloruro de oxalilo y en el Ejemplo 6 se usó 1-(4-fluoro-3-nitrofenil)etanona en lugar de 2,4-difluoro-1-nitrobenceno.
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 36, 6-acetil-1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)quinoxalin-2,3(1H,4H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 36: \delta_{H} (400 MHz, MeOD): 7,91 (1H, m); 7,82 (2H, m); 4,22 (1H, q); 3,44 (2H, m); 3,17 (4H, m); 2,64 (3H, s); 2,02 (4H, m); 1,50-1,98 (14H, m); 1,32 (1H, t); LC/MS (97,1%, t_{r} = 4,841 min), m/z = 398,3 [M + H]^{+} (Calc: 397,5).
126 
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Se preparó el Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 37 a partir del compuesto de Fórmula DA excepto que en el Ejemplo 3 se usó ácido oxálico en lugar de dicloruro de oxalilo y en el Ejemplo 6 se usó 2,3-difluoro-1-nitrobenceno en lugar de 2,4-difluoro-1-nitrobenceno.
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 37, 1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-8-fluoroquinoxalin-2,3(1H,4H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 37: \delta_{H} (400 MHz, MeOD): 7,23 (1H, m); 7,08 (2H, m); 4,66 (1H, m); 4,22 (2H, q); 3,57 (2H, m); 3,54 (1H, m); 3,28 (2H, m); 3,19 (2H, m); 2,20 (2H, m); 2,02 (2H, m); 1,89 (4H, m); 1,45-1,79 (8H, m); 1,32 (3H, t); LC/MS (100%, t_{r} = 5,109 min), m/z = 374,2 [M + H]^{+} (Calc: 373,5).
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127 
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Se preparó el Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 38 a partir del compuesto de Fórmula DA excepto que en el Ejemplo 3 se usó ácido oxálico en lugar de dicloruro de oxalilo y en el Ejemplo 6 se usó 2-fluoro-5-(metilsulfonil)-1-nitrobenceno en lugar de 2,4-difluoro-1-nitrobenceno.
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 38, 1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-6-(metilsulfo-
nil)quinoxalin-2,3(1H,4H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 38: \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}): 7,92 (1H, m); 7,81 (2H, m); 4,22 (1H, q); 3,67 (2H, m); 3,51 (1H, m); 3,40 (2H, m); 3,18 (5H, m); 2,11 (4H, m); 1,91 (4H, m); 1,51-1,79 (8H, m); 1,32 (2H, t); LC/MS (97,0%, t_{r} = 4,730 min), m/z = 434,2 [M + H]^{+} (Calc: 433,6).
128 
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Se preparó el Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 39 a partir del compuesto de Fórmula DA excepto que en el Ejemplo 3 se usó ácido oxálico en lugar de dicloruro de oxalilo y en el Ejemplo 6 se usó 6-cloro-2-fluoro-1-nitrobenceno en lugar de 2,4-difluoro-1-nitrobenceno.
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 39, 5-cloro -1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)quinoxalin-2,3(1H,4H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 39: \delta_{H} (400 MHz, MeOD): 7,70 (1H, m); 7,39 (1H, m); 7,30 (1H, m); 4,22 (4H, q); 3,78 (2H, m); 3,56 (3H, m); 3,21 (2H, m); 2,10 (4H, m); 1,90 (4H, m); 1,48-1,79 (8H, m); 1,34 (6H, t); LC/MS (100%, t_{r} = 5,258 min), m/z = 390,1 [M + H]^{+} (Calc: 389,9).
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129 
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Se preparó el compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 40 a partir del compuesto de Fórmula DA excepto que en el Ejemplo 3 se usó ácido oxálico en lugar de dicloruro de oxalilo y en el Ejemplo 6 se usó 5-cloro-2-fluoro-1-nitrobenceno en lugar de 2,4-difluoro-1-nitrobenceno.
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 40, 6-cloro-1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)quinoxalin-2,3(1H,4H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 40: \delta_{H} (400 MHz, MeOD): 7,68 (1H, m); 7,29 (2H, m); 4,78 (1H, m); 4,22 (2H, q); 3,58 (3H, m); 3,40 (2H, m); 3,18 (2H, m); 2,09 (4H, m); 1,90 (4H, m); 1,47-1,79 (8H, m); 1,34 (3H, t); LC/MS (97,1%, t_{r} = 5,356 min), m/z = 390,1 [M + H]^{+} (Calc: 389,9).
130 
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Se preparó el compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 41 a partir del compuesto de Fórmula DA excepto que en el Ejemplo 3 se usó ácido oxálico en lugar de dicloruro de oxalilo y en el Ejemplo 6 se usó 4-metil-2-fluoro-1-nitrobenceno en lugar de 2,4-difluoro-1-nitrobenceno.
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 41, 1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-7-metilquinoxalin-2,3(1H,4H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 41: \delta_{H} (400 MHz, MeOD): 7,59 (1H, s); 7,14 (2H, m); 4,88 (1H, m); 3,59 (4H, m); 3,47 (2H, m); 3,23 (2H, m); 2,49 (3H, s); 2,09 (4H, m); 1,92 (4H, m); 1,47-1,82 (8H, m); LC/MS (100%, t_{r} = 5,347 min), m/z = 370,4 [M + H]^{+} (Calc: 369,5).
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131 
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Se preparó el compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 42 a partir del compuesto de Fórmula DA excepto que en el Ejemplo 3 se usó ácido oxálico en lugar de dicloruro de oxalilo y en el Ejemplo 6 se usó 4-fluoro-3-nitrobenzoato de metilo en lugar de 2,4-difluoro-1-nitrobenceno.
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 42, 1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-carboxilato de metilo, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 42: \delta_{H} (400 MHz, MeOD): 7,91 (2H, m); 7,82 (1H, m); 4,78 (1H, m); 4,22 (1H, q); 3,95 (3H, s); 3,50 (3H, m); 3,18 (2H, m); 2,09 (4H, m); 1,90 (4H, m); 1,48-1,81 (8H, m); 1,34 (1H, t); LC/MS (97,0%, t_{r} = 5,085 min), m/z = 414,3 [M + H]^{+} (Calc: 413,5).
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5.8 Ejemplo 8
De una manera similar a los Ejemplos 2 y 6, se prepararon los siguientes Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos a partir del compuesto de Fórmula DA:
132
El Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 20 se preparó a partir del compuesto de Fórmula DA excepto que en el Ejemplo 6 se usó 2,6-difluoro-1-nitrobenceno en lugar de 2,4-difluoro-1-nitrobenceno.
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 20, 1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-6-fluoro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 20: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO): 9,55 (1H, bs); 7,30 (1H, m); 7,25 (2H, m); 4,30 (1H, m); 3,50 (1H, d, J=20Hz); 3,10 (2H, m); 2,90 (1H, d, J=20Hz); 2,67 (1H, m); 2,54 (2H, m); 1,95 (4H, m); 1,80-1,40 (14H, m); LC/MS, m/z = 388,4 [M + H]^{+}.
133
El compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 21 se preparó a partir del compuesto de Fórmula DA excepto que en el Ejemplo 6 se usó 2,5-difluoro-1-nitrobenceno en lugar de 2,4-difluoro-1-nitrobenceno.
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 21, 1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-7-fluoro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 21: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO): 9,65 (1H, bs); 7,55(1H, m); 7,10 (1H, m); 7,00 (1H, m); 4,27 (1H, m); 3,45 (1H, d, J=20Hz); 3,10 (2H, m); 2,90 (1H, d, J=20Hz); 2,55 (1H, m); 2,38 (2H, m); 2,0-1,80 (4H, m); 1,75-1,35 (14H, m); LC/MS, m/z = 520,3 [M + H]^{+}.
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5.9 Ejemplo 9
134
El Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 5, donde el átomo de nitrógeno en la posición 3 se protegió opcionalmente con un grupo protector según se ha descrito anteriormente, se adicionó a DMF seco y a esta mezcla se le adicionó hidruro de sodio. La mezcla se calentó bajo una atmósfera de argón y a continuación se dejó enfriar tras lo cual se adicionó, en una parte, 2-bromoacetamida en DMF. La mezcla resultante se agitó hasta que se obtuvo el producto deseado; después de esto, si se usó un grupo protector opcional, el mismo se eliminó. El disolvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar residuos que se cromatografiaron con una columna de gel de sílice eluída con un gradiente desde 100%:0% EtOAc:MeOH hasta 0%:100% EtOAc:MeOH. Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida para proporcionar el Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 22 en forma de un sólido.
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 22, 2-(5-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-1-il)acetamida, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 22: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, MeOD): 7,58 (1H, m); 7,50 (1H, m); 7,41 (2H, m); 4,85 (1H, m); 4,49 (1H, m); 4,29 (1H, m); 3,61-3,40 (4H, m); 3,31-3,10 (3H, m); 2,71 (2H, m); 2,41 (1H, m); 2,20 (1H, m); 2,01 (2H, m); 1,83 (4H, m); 1,71-1,42 (8H, m); LC/MS (96,1%, t_{r} = 4,741 min); m/z = 427,4 [M + H]^{+} (Calc: 426,6).
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5.10 Ejemplo 10
De una manera similar al Ejemplo 9, los siguientes Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos se prepararon a partir de los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos sintetizados previamente.
135
El compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 23 se preparó haciendo reaccionar el Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 6 con bromoacetato de etilo.
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 23, 1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-7-fluoro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 23: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,65 (1H, m); 7,20 (2H, m); 6,95 (1H, d, J=12Hz); 4,92 (2H, s); 4,80 (1H, m); 4,24 (2H, q, J=10Hz); 2,96 (2H, m); 2,85-2,60 (3H, m); 2,50 (2H, t, J=12Hz); 1,85-1,40 (16H, m); LC/MS, m/z = 441,0 [M + H]^{+}.
136
El compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 43 se preparó haciendo reaccionar el Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 6 con yoduro de etilo (Sigma-Aldrich).
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 43, 1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-4-etilquinoxalin-2,3(1H,4H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 43: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,78-7,81 (1H, m); 7,51-7,53 (1H, m); 7,31-7,36 (2H, m); 4,74 (1H, m); 4,29 (2H, q, J=7,1Hz); 3,15 (2H, m); 2,88-3,10 (3H, m); 2,66-2,70 (2H, m); 1,84-1,92 (6H, m); 1,52-1,70 (10H, m); 1,36 (3H, t, J=7,1Hz); LC/MS, m/z = 384,3 [M + H]^{+}.
137
El Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 44 se preparó haciendo reaccionar el Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 6 con bromoacetonitrilo (Sigma-Aldrich).
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 44, 2-(4-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-2,3-dioxo-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-il)acetonitrilo, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 44: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,71-7,73 (1H, m); 7,41-7,43 (1H, m); 7,28-7,32 (2H, m); 5,21 (2H, s); 4,60 (1H, m); 2,96-3,05 (2H, m); 2,79-2,85 (3H, m); 2,53-2,76 (2H, m); 1,71-1,81 (6H, m); 1,43-1,59 (10H, m); LC/MS, m/z = 395,2 [M + H]^{+}.
138
El Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 24 se preparó haciendo reaccionar el Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 12 con bromo acetamida.
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 24, 2-(4-(1-(1,2-dihidroacenaftilen-1-il)piperidin-4-il)-2,3-dioxo-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-il)acetamida, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 24: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}): 8,18-7,05 (12H, m); 5,63 (1H, m); 4,79 (2H, s); 3,98 (1H, m); 3,78 (1H, m); 3,56 (1H, s); 3,31 (4H, m); 3,05 (2H, m); 1,91 (2H, m); LC/MS (100%, t_{r} = 4,936 min), m/z = 455,3 [M + H]^{+} (Calc 454,5).
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5.11 Ejemplo 11
139
A una suspensión de hidruro de sodio (0,56 g, 60% en aceite, 14,07 mmol) en 15 mL de DMF se le adicionó una solución del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 6 (4,0 g, 11,25 mmol) en 10 mL de DMF. La solución resultante se dejó bajo agitación durante 3 h a aproximadamente 25ºC. Se adicionó por goteo una solución de epibromohidrina (2,0 g, 14,63 mmol) en 5 mL de DMF y la mezcla resultante se calentó con agitación a 50ºC. Después de enfriarla hasta aproximadamente 25ºC, la mezcla de reacción se vertió en 250 mL de agua y se extrajo tres veces con 100 mL de acetato de etilo cada vez. Se secaron (MgSO_{4}) las capas orgánicas combinadas y las mismas se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 25, 1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-4-(oxiran-2-ilmetil)quinoxalin-2,3(1H,4H)-diona, en forma de un vidrio naranja.
Una solución del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 25 (0,58 g, 1,41 mmol) y pirrolidina (0,2 g, 2,8 mmol) en 15 mL de DMF se calentó a 50ºC durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta una temperatura de aproximadamente 25ºC y se vertió en 200 mL de agua. La mezcla acuosa se extrajo tres veces con 100 mL de acetato de etilo cada vez y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar un aceite naranja viscoso. El aceite se cromatografió con una columna de gel de sílice eluída con EtOH:TEA:EtOAc 10:10:80 para proporcionar un sólido amarillo que recristalizó en acetato de etilo para proporcionar 255 mg del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 26 en forma de un sólido de color blanquecino.
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 26, 1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-4-(2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propil)quinoxalin-2,3(1H,4H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 26: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}): d 7,7 (m, 2H); 7,2 (m, 2H); 4,9 (m, 2H); 4,4 (bs, 1H); 4,25 (m, 1H); 4,1 (bs, 1H); 2,9-2,3 (bm, 13H); 1,8-1,3 (bm, 20H).
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5.12 Ejemplo 12
De una manera similar al Ejemplo 11, el siguiente Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido se preparó a partir del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 25 excepto que se usó morfolina en lugar de pirrolidina:
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140 
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La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 27, 1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-4-(2-hidroxi-3-morfolinopropil)quinoxalin-2,3(1H,4H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 27: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO): 10,75 (1H, bs); 7,95 (1H, bs); 7,68 (1H, dd); 7,27 (3H, m); 6,05 (1H, bs); 5,00 (1H, bs); 4,50 (1H, m); 4,17 (2H, m); 3,85 (2H, t); 3,80 (2H, m); 3,60-3,00 (15H, m); 2,10 (2H, m); 1,90 (2H, m); 1,80-1,40 (12H, m); LC/MS, m/z = 499,2 [M + H]^{+}.
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5.13 Ejemplo 13
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141 
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El compuesto de Fórmula BB (1,00 g, 3,32 mmol) se adicionó a 50 mL de DCE. A esto se le adicionó carbonisocianatidato de O-etilo (0,0735 mL; 6,64 mmol, Sigma-Aldrich). La mezcla se selló en un recipiente de reacción de microondas de alta presión de 100 mL (MicroSYNTH Model HTR-300/6 S), se colocó en un reactor de microondas (MicroSYNTH), se calentó, con agitación, hasta 150ºC, y se mantuvo a esa temperatura durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta una temperatura de aproximadamente 25ºC, se concentró en sílice para proporcionar residuos que se cromatografiaron con una columna de gel de sílice eluída con un gradiente desde 100%:0% EtOAc:MeOH hasta 0%:100% EtOAc:MeOH. Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida para proporcionar 120 mg de un compuesto de Fórmula EA en forma de un sólido blanco (rendimiento 10%).
La identidad del compuesto de Fórmula EA, 1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-1H-benzo[f][1,3,5]triazepin-2,4(3H,5H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto EA: \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}): 10,92 (1H, s); 10,24 (1H, m); 7,83 (1H, s); 7,00 (3H, s); 4,62 (1H, m); 3,42 (3H, m); 3,29 (2H, m); 2,85 (2H, q); 1,99 (2H, m); 1,85 (2H, m); 1,70 (4H, m); 1,48 (8H, m); LC/MS (100,0%, t_{r} = 4,958 min), m/z = 371,2 [M + H]^{+} (Calc: 370,5).
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(Esquema pasa a página siguiente)
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5.14 Ejemplo 14
142
Una mezcla de 4-cloro-2-nitroanilina (FA, 1,726 g, 10 mmol, Sigma-Aldrich), dicarbonato de di-tert-butilo
([BOC]_{2}O, 20 mmol, Sigma-Aldrich) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP, cantidad catalítica, Sigma-Aldrich) en THF (34 mL) se agitó a 90ºC durante 1 h. Después de enfriarla hasta una temperatura de aproximadamente 25ºC, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió con una columna de gel de sílice eluída con un gradiente desde 1:9 EtOAc:n-hexano hasta 1:4 EtOAc:n-hexano para proporcionar el compuesto de Fórmula FB en forma de un sólido incoloro (rendimiento >99%).
La identidad del compuesto de Fórmula FB se confirmó usando ^{1}H NMR.
Compuesto FB: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,06 (1H, d, J=4Hz); 7,60 (1H, dd, J=8Hz, J=4Hz); 7,27 (1H, d, J=4Hz); 1,41 (18H, s).
A una mezcla del compuesto de Fórmula FB (3,70 g, 9,9 mmol) y metanol (40 mL) se le adicionó K_{2}CO_{3} (29,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a una temperatura de aproximadamente 25ºC. Después de un temple (quenching) con agua (20 mL), la mezcla de reacción se neutralizó con HCl 1N, se ajustó a un pH dentro del intervalo desde aproximadamente 7 hasta aproximadamente 8, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió con una columna de gel de sílice eluída con un gradiente desde 1:19 EtOAc:n-hexano hasta 3:17 EtOAc:n-hexano para proporcionar el compuesto de Fórmula FC en forma de un sólido amarillo (rendimiento 90%).
La identidad del compuesto de Fórmula FC, 4-cloro-2-nitrofenilcarbamato de tert-butilo, se confirmó usando ^{1}H NMR.
Compuesto FC: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 9,59 (1H, s); 8,57 (1H, d, J=8Hz); 8,18 (1H, d, J=4Hz); 7,55 (1H, dd, J=8Hz, J=4Hz); 1,54 (9H, s).
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Una mezcla del compuesto de Fórmula FC (1,00 g, 3,67 mmol), platino 2% sobre carbono (200 mg), y metanol (20 mL) se agitó a una temperatura de aproximadamente 25ºC durante 2 h en una atmósfera de hidrógeno. Después de una filtración a través de CELITE y de lavar la almohadilla de filtración con EtOAc, el filtrado se concentró bajo presión reducida y se cromatografió con una columna de gel de amino-sílice (Yamazen Corp. W091-01) eluída con un gradiente desde 1:4 EtOAc:n-hexano hasta 1:1 EtOAc:n-hexano para proporcionar el compuesto de Fórmula FD en forma de un sólido incoloro (rendimiento 94%).
La identidad del compuesto de Fórmula FD, 2-amino-4-clorofenilcarbamato de tert-butilo, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto FD: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,18 (1H, d, J=8Hz); 6,86 (1H, d, J=4Hz); 6,80 (1H, dd, J=8Hz, J=4Hz); 6,25 (1H, s); 1,50 (9H, s); LC/MS, m/z = 243,0 [M + H]^{+} (Calc: 242,7).
Una mezcla del compuesto de Fórmula FD (840 mg, 3,46 mmol), el compuesto de Fórmula BA (5,54 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (10,4 mmol), ácido acético (3,46 mmol), y cloroformo (30 mL) se agitó durante 16 h a una temperatura de aproximadamente 25ºC. Después de un temple (quenching) con una solución de NaHCO_{3} saturada, la mezcla se extrajo con cloroformo, se secó (MgSO_{4}), y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió con una columna de gel de amino-sílice (Yamazen Corp. W091-01) eluída con un gradiente desde 3:17 EtOAc:n-hexano hasta 3:7 EtOAc:n-hexano para proporcionar el compuesto de Fórmula FE en forma de un sólido incoloro (rendimiento 56%).
La identidad del compuesto de Fórmula FE, 4-cloro-2-(1-ciclooctilpiperidin-4-ilamino)fenilcarbamato de tert-butilo, se confirmó usando ^{1}H NMR.
Compuesto FE: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,15 (1H, d, J=8Hz); 6,66 (1H, s); 6,65 (1H, s); 5,98 (1H, m); 3,84 (1H, m); 3,23 (1H, m); 2,84-2,70 (3H, m); 2,42 (2H, m); 2,04 (2H, m); 1,92-1,39 (24H, m).
A una suspensión del compuesto de Fórmula FE (844 mg, 1,93 mmol) en 1,4-dioxano (8 mL) se adicionó HCl 4N en 1,4-dioxano (19,3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a una temperatura de aproximadamente 25ºC. Después de esto, la mezcla de reacción se calentó hasta 50ºC y se agitó durante 30 min. Después de la concentración bajo presión reducida, la mezcla se neutralizó con amoniaco acuoso 28% para ajustar el pH dentro del intervalo desde aproximadamente 13 hasta aproximadamente 14. Después de la extracción con cloroformo, la capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto de Fórmula FF en forma de un sólido marrón (rendimiento >99%).
La identidad del compuesto de Fórmula FF, 5-cloro-N^{1}-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)bencen-1,2-diamina, se confirmó usando ^{1}H NMR.
Compuesto FF: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 6,63-6,58 (3H, m); 5,98 (1H, m); 3,37 (1H, m); 3,22 (2H, m); 2,85-2,83 (2H, m); 2,44 (1H, d, J=12Hz); 2,41 (2H, t, J=12Hz); 2,08 (2H, d, J=12Hz); 1,83-1,45 (17H, m).
A una mezcla del compuesto de Fórmula FF (168 mg, 0,5 mmol) y cloruro de metileno (3 mL) a una temperatura de 0ºC se adicionó por goteo durante un periodo de 10 minutos una mezcla de 2-cloro-2-oxoacetato de metilo (0,55 mmol, Sigma-Aldrich) y cloruro de metileno (1,5 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC durante 30 min. Después de un temple (quenching) con una solución de NaHCO_{3} saturada, la mezcla se extrajo con cloroformo, se secó (MgSO_{4}), y se concentró bajo presión reducida para proporcionar un aceite. El aceite se cromatografió con una columna de gel de sílice eluída con un gradiente desde 97%:3% CHCl_{3}:MeOH hasta 90%:10% CHCl_{3}:MeOH para proporcionar 181 mg del compuesto de Fórmula FG en forma de un sólido amorfo amarillo (rendimiento 86%).
La identidad del compuesto de Fórmula FG, 2-(4-cloro-2-(1-ciclooctilpiperidin-4-ilamino)fenilamino)-2-oxoacetato de metilo, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto FG: ^{1}H NMR: \delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}): 8,80 (1H, s); 7,43 (1H, d, J=8,7Hz); 6,79 (1H, d, J=8,7Hz); 6,69 (1H, d, J=2,4Hz); 3,98 (3H, s); 3,40-2,83 (7H, m); 2,84-1,45 (17H, m); LC/MS, m/z = 421,8 [M + H]^{+} (Calc: 422,0).
A una mezcla del compuesto de Fórmula FG (259 mg, 0,614 mmol) y etanol (6 mL) se le adicionó metóxido de sodio (133 mg, 2,46 mmol, Sigma-Aldrich) a una temperatura de aproximadamente 25ºC. La mezcla de reacción se calentó a 70ºC y a continuación se agitó a esa temperatura durante 3 h. Después de una concentración bajo presión reducida, se adicionó HCl acuoso 1N para ajustar el pH dentro del intervalo desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 3; después de esto, se formó un precipitado blanco. El precipitado se filtró, se lavó con agua, se lavó con metanol y se secó bajo presión reducida a 50ºC para proporcionar 171 mg del clorhidrato del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 45 en forma de un sólido incoloro (rendimiento 65%).
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 45, 7-cloro-1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)quinoxalin-2,3(1H,4H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 45: ^{1}H NMR: \delta_{H} (300 MHz, MeOD): 7,78 (1H, d, J=1,8Hz); 7,25 (1H, dd, J=2Hz, J=8,7Hz); 7,18 (1H, d, J=8,7Hz); 4,77 (1H, m); 3,60-3,37 (6H, m); 3,32-3,10 (3H, m); 2,09-1,48 (15H, m); LC/MS (97%, t_{r} = 2,09 min), m/z = 390,0 [M + H]^{+} (Calc: 389,9).
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5.15 Ejemplo 15
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143 
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El Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 46 se preparó De una manera similar al Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 45 en el Ejemplo 14 excepto que se usó 4-bromo-2-nitroanilina (Sigma-Aldrich) en lugar de 4-cloro-2-nitroanilina.
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 46, 7-bromo-1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)quinoxalin-2,3(1H,4H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 46: ^{1}H NMR: \delta_{H} (300 MHz, MeOD): 7,88 (1H, d, J=1,8Hz)); 7,38 (1H, dd, J=1,8Hz, J=8,7Hz); 7,13 (1H, d, J=8,7Hz); 4,81 (1H, m); 3,60-3,34 (6H, m); 3,25-3,10 (3H, m); 1,48-2,12 (15H, m); LC/MS (97%, t_{r} = 2,10 min), m/z = 435,9 [M + H]^{+} (Calc: 434,4).
A una mezcla del clorhidrato del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 46 (120 mg, 0,25 mmol, 1 eq.), morfolina (0,61 mmol, 2,4 eq., Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Osaka, Japón), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (Pd_{2}(DBA)_{3}, 0,013 mmol, 0,05 eq., Sigma-Aldrich), (2-bifenil)-diciclohexilfosfina (BDCHP, 0,013 mmol, 0,05 eq., Sigma-Aldrich), y DMF (3 mL) en un tubo a una temperatura de aproximadamente 25ºC se le adicionó una solución de THF 1 mol/L de hexametildisilazida de litio (LHMDS, 1,15 mmol, 4,6 eq., Sigma-Aldrich) y se selló el tubo. Después de esto, bajo irradiación por microondas, la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 150ºC. Después de enfriarla hasta una temperatura de aproximadamente 25ºC, a la mezcla de reacción se le adicionó HCl 2N (0,5 mL) y la mezcla se agitó durante 5 min. Después de una concentración bajo presión reducida, el aceite negro resultante se cromatografió con una columna de gel de amino-sílice (Yamazen Corp. W091-01) eluída con un gradiente desde 90%:10% EtOAc:MeOH hasta 70%:30% EtOAc:MeOH para proporcionar un sólido amarillo. El sólido recristalizó con 4:1 MeOH:EtOAc para proporcionar el Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 47 en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento 38%).
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 47, 1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-7-morfolinoquinoxalin-2,3(1H,4H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 47: ^{1}H NMR: \delta_{H} (300 MHz, CD_{3}OD): 7,12-7,09 (2H, m); 6,88 (1H, dd, J=2,4Hz, J=8,7Hz); 4,88 (1H, m); 3,86 (4H, t, J=4,5Hz); 3,17 (4H, t, J=4,5Hz); 3,02-2,99 (2H, m); 2,84-2,74 (4H, m); 2,58-2,50 (2H, m); 1,89-1,54 (15H, m); LC/MS, m/z = 441,0 [M + H]^{+} (Calc: 440,6).
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5.16 Ejemplo 16
144
El compuesto de Fórmula GA, 4-bromo-2-(1-ciclooctilpiperidin-4-ilamino)fenilcarbamato de tert-butilo, se preparó de una manera similar al compuesto de Fórmula FE en el Ejemplo 14 excepto que se usó 4-bromo-2-nitroanilina en lugar de 4-cloro-2-nitroanilina.
A una mezcla del compuesto de fórmula GA (300 mg, 0,624 mmol), piridina (1,25 mmol), y cloruro de metileno (8 mL) a una temperatura de 0ºC se adicionó por goteo durante un periodo de 10 minutos una mezcla de 3-cloro-3-oxopropanoato de etilo (0,66 mmol, Sigma-Aldrich) en cloruro de metileno (2 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC durante 1 h. Después de un temple (quenching) con agua y una extracción con cloroformo, la capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró bajo presión reducida. El aceite resultante se cromatografió con una columna de gel de amino-sílice (Yamazen Corp. W091-01) eluída con un gradiente desde 3:97 EtOAc:n-hexano hasta 1:4 EtOAc:n-hexano para proporcionar 166 mg del compuesto de Fórmula GB en forma de un sólido amorfo incoloro (rendimiento 44%).
La identidad del compuesto de Fórmula GB, 3-((5-bromo-2-(tert-butoxicarbonilamino)fenil)(1-ciclooctilpiperidin-4-il)amino)-3-oxopropanoato de etilo, se confirmó usando ^{1}H NMR.
Compuesto GB: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, DMSO): 8,84 (1H, s); 7,69 (1H, dd, J=8,4Hz); 7,58 (1H, d, J=8,5Hz); 7,26 (1H, d, J=4Hz); 4,21 (1H, m); 3,99 (2H, q, J=8Hz); 2,97 (2H, m); 2,64 (2H, m); 2,44 (1H, s); 2,15 (2H, m); 1,77-1,32 (14H, m); 1,14 (3H, t, J=8Hz).
A una mezcla del compuesto de Fórmula GB (160 mg, 0,27 mmol) y 1,4-dioxano (3 mL) a una temperatura de aproximadamente 25ºC se adicionó HCl 4N en 1,4-dioxano (5,4 mmol). La mezcla de reacción resultante se enfrió hasta 0ºC y se agitó durante 2 h. Después de esto, la mezcla de reacción se calentó hasta una temperatura de aproximadamente 25ºC y agitada durante 1 h. Después de un temple (quenching) con agua, la mezcla se neutralizó con amoniaco acuoso 28% para ajustar el pH dentro del intervalo desde aproximadamente 13 hasta aproximadamente 14. Después de esto, tras haber usado cloroformo en una extracción, se secó (MgSO_{4}) la capa orgánica, y la misma se concentró bajo presión reducida. El aceite resultante se cromatografió con una columna de gel de sílice eluída con un gradiente desde 97%:3% CHCl_{3}:MeOH hasta 90%:10% CHCl_{3}:MeOH para proporcionar 30 mg del compuesto de Fórmula GC en forma de un sólido amorfo incoloro (rendimiento 23%).
La identidad del compuesto de Fórmula GC, 3-((2-amino-5-bromofenil)(1-ciclooctilpiperidin-4-il)amino)-3-oxopropanoato de etilo, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto GC: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,25 (1H, d, J=8Hz); 7,07 (1H, d, J=2Hz); 6,65 (1H, d, J=8Hz); 4,11 (2H, q, J=8Hz); 3,99 (1H, s); 3,13 (2H, s); 2,95-2,23 (7H, m); 2,02-1,38 (14H, m); 1,22 (3H, t, J=8Hz); LC/MS, m/z = 496,0 [M + H]^{+} (Calc: 494,5).
A una mezcla del compuesto de Fórmula GC (65 mg, 0,13 mmol) en etanol (4 mL) a una temperatura de aproximadamente 25ºC se adicionó metóxido de sodio (28 mg, 0,53 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 70ºC y a continuación se agitó a esa temperatura durante 1 h. Después de una concentración bajo presión reducida, el aceite obtenido se cromatografió mediante cromatografía preparativa en capa fina (TLC, eluída con 10:1:0,1 CHCl_{3}:MeOH:amoniaco acuoso) para proporcionar un sólido amorfo incoloro. Al sólido se le adicionó HCl 4N en 1,4-dioxano. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida. El residuo se secó bajo presión reducida a 50ºC para proporcionar 50 mg del clorhidrato del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 48 en forma de un sólido incoloro (rendimiento 79%).
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 48, 8-bromo-1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 48: ^{1}H NMR: \delta_{H} (300 MHz, MeOD): 7,67 (1H, d, J=2,4Hz); 7,50 (1H, dd, J=2,4Hz, J=8,4Hz); 7,14 (1H, d, J=8,4Hz); 4,22 (1H, m); 3,59-3,02 (8H, m); 2,65 (2H, m); 2,20-1,41 (15H, m); LC/MS (98%, t_{r} = 2,05 min), m/z = 449,9 [M + H]^{+} (Calc: 448,4).
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5.17 Ejemplo 17
145
Se disolvió ciclooctilamina (HA, 155 g, 1218,5 mmol, Sigma-Aldrich) en acetonitrilo (500 mL). Se adicionó metil acrilato (HB, 470 g, 5460 mmol, Sigma-Aldrich) seguido por la adición de triflato de bismuto (15 g, Sigma-Aldrich), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 18 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se sometió a cromatografía flash con sílice eluída con hexanos, seguida de una elución con 10:1 hexanos:EtOAc para proporcionar 360 g de un compuesto de Fórmula HC en forma de un aceite incoloro (rendimiento >99%).
La identidad del compuesto de Fórmula HC, 3,3'-(ciclooctilazanediil)dipropanoato de dimetilo, se confirmó usando ^{1}H NMR.
Compuesto HC: ^{1}H NMR: \delta (400 MHz, CDCl_{3}): 3,68 (3H, s); 2,70 (2H, t, J=10Hz); 2,65 (1H, m); 2,40 (2H, t, J= 10Hz); 1,75-1,35 (14H, m).
El compuesto de Fórmula HC (100 g, 334 mmol) se disolvió en tolueno seco (2L) y se enfrió hasta 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Se adicionó tert-butóxido de sodio (41,7 g, 434,2 mmol, Sigma-Aldrich) y la mezcla se agitó durante 3 h a 0ºC. Cuando la LC/MS mostró que quedaba aproximadamente entre el 10 y el 20% del compuesto de Fórmula HC, se adicionó una parte adicional de tert-butóxido de sodio (10 g) y se continuó agitando durante 1 h adicional. La mezcla se vertió en agua (2L) y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1L). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar un aceite amarillo que se sometió a cromatografía flash con sílice eluída con 5:1 hexanos:EtOAc para proporcionar 60 g del compuesto de Fórmula HD en forma de un aceite amarillo (rendimiento 68%) el cual se solidificó lentamente tras quedar en reposo.
La identidad del compuesto de Fórmula HD, 1-ciclooctil-4-oxopiperidina-3-carboxilato de metilo, se confirmó usando TLC.
Compuesto HD: TLC (SiO_{2}) 5:1 Hexanos:EtOAc: Rf = 0,25 con detección UV, reactivo de Dragendorff.
El compuesto de Fórmula HD (20 g, 75,4 mmol) y o-fenilendiamina (16,29 g, 150,8 mmol) se disolvieron en tolueno (200 mL). Se adicionó ácido acético (1 mL) y la mezcla se calentó bajo reflujo con eliminación azeotrópica de agua durante 1 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía flash con sílice eluída con 100:2 EtOAc:AcOH, seguida de una elución con 100:2:5 EtOAc:AcOH:MeOH para proporcionar una goma naranja. La goma se disolvió en acetato de etilo (400 mL) y se trató con carbonato de potasio/agua hasta que se neutralizó, es decir, hasta que presentó un pH mayor que 7. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se concentró bajo presión reducida para proporcionar una goma naranja que cristalizó tras quedar en reposo. La trituración con 1:10 hexanos:éter dietílico (200 mL) proporcionó 17 g del compuesto de Fórmula HE en forma de un sólido de color beis (rendimiento 63%).
La identidad del compuesto de Fórmula HE, 4-(2-aminofenilamino)-1-ciclooctil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-carboxilato de metilo, se confirmó usando ^{1}H NMR.
Compuesto HE: ^{1}H NMR: \delta (400 MHz, CDCl_{3}): 9,8 (1H, s); 7,05 (1H, t, J=10Hz); 6,95 (1H, d, J=10Hz); 6,75-6,65 (2H, m); 3,85 (2H, bs); 3,70 (3H, s); 3,32 (2H, s); 2,72 (1H, m); 2,50 (2H, t, J=10Hz); 2,25 (2H, t, J=10Hz); 1,80-1,40 (14H, m).
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5.18 Ejemplo 18
146
El compuesto de Fórmula HE (11 g, 30,77 mmol), preparado en el Ejemplo 17, se disolvió en diclorometano (2L) y se adicionó por goteo a una mezcla fría, -78ºC, de dicloruro de oxalilo (2,86 mL, 33,85 mmol, Sigma-Aldrich) en diclorometano (6L) durante 3 h. Después de esto, con agitación, durante 18 h la mezcla resultante se dejó entibiar hasta una temperatura de aproximadamente 25ºC. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía flash con sílice eluída con 400:10:1 EtOAc:MeOH:amoniaco para proporcionar un sólido amarillo. Este sólido se trituró con éter dietílico (30 mL) para proporcionar 4,0 g del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 49 en forma de un sólido amarillo claro (rendimiento 32%).
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 49, 1-ciclooctil-4-(2,3-dioxo-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-carboxilato de metilo, se confirmó usando ^{1}H NMR.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 49: ^{1}H NMR: \delta (400 MHz, CDCl_{3}): 10,7 (1H, bs); 7,28 (1H, m); 7,15 (2H, m); 7,05 (1H, m); 3,55 (2H, m); 3,50 (3H, m); 2,90 (3H, m); 2,50 (2H, m); 1,90-1,40 (14H, m).
El Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 49 (100 mg, 0,24 mmol) se disolvió en metanol (1 mL). Se disolvió hidróxido de sodio triturado (50 mg, 1,21 mmol) en agua (0,3 mL), el mismo se adicionó al metanol y la mezcla resultante se agitó durante 1 h. Después de este tiempo se había precipitado un sólido. La mezcla se filtró y la torta de filtración se lavó con metanol (3 mL) y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 105 mg del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 50 en forma de un sólido de color beis (rendimiento >99%).
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La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 50, sal sódica de ácido metil 1-ciclooctil-4-(2,3-dioxo-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-carboxílico, se confirmó usando ^{1}H NMR.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 50: ^{1}H NMR: \delta (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO): 7,00 (1H, m); 6,90 (1H, m); 6,85 (1H, m); 6,77 (1H, m); 3,40 (1H, m); 2,65 (4H, m); 2,20 (1H, m); 2,00 (1H, m); 1,80-1,40 (14H, m).
El Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 49 (100 mg, 0,24 mmol) se disolvió en DMF seco (2 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se adicionó hidruro de sodio (95%, Sigma-Aldrich) y la mezcla se calentó hasta 90ºC durante 1 h, a continuación se enfrió hasta 50ºC con agitación. Se adicionó yodometano (18 \muL, 0,292 mmol, Sigma-Aldrich) y la mezcla se agitó durante 3 h. La LC/MS mostró una conversión mayor que 75% después de este tiempo. La mezcla se dividió entre éter dietílico (100 mL) y carbonato de potasio 1M (100 mL) y la fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), y se concentró bajo presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se sometió a cromatografía flash con sílice eluída con 1:1 EtOAc:hexanos, seguido por una elución con 100:100:10:1 EtOAc:hexanos:MeOH:amoniaco para proporcionar 35 mg del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 51 en forma de un sólido amarillo.
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 51, 1-ciclooctil-4-(4-metil-2,3-dioxo-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-carboxilato de metilo, se confirmó usando ^{1}H NMR y TLC.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 51: ^{1}H NMR: \delta (400 MHz, CDCl_{3}): 7,25 (1H, m); 7,18 (2H, m); 7,12 (1H, m); 3,70 (3H, S); 3,56 (2H, m); 3,50 (3H, s); 2,85 (1H, m); 2,50 (2H, m); 1,80 (4H, m); 1,70-1,45 (10H, m); TLC (SiO_{2}) 100:100:10:1 EtOAc:hexanos:MeOH:amoniaco: Rf = 0,22 con detección UV, reactivo de Dragendorff.
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5.19 Ejemplo 19
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147
El compuesto de Fórmula IB, (bromometil)benceno (6,5 g, 38 mmol, Sigma-Aldrich), se adicionó a una mezcla del compuesto de Fórmula IA, (1R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona (5 g, 36 mmol, Sigma-Aldrich), en acetona (100 mL) durante 30 min a una temperatura de aproximadamente 25ºC. La mezcla resultante se agitó a una temperatura de aproximadamente 25ºC durante 1 h, y a continuación a 38ºC durante 2 h. Después de esto, la mezcla se enfrió a una temperatura de aproximadamente 25ºC, se filtró y se lavó dos veces con hexanos (10 mL para cada lavado) para proporcionar 10 g del compuesto de Fórmula IC en forma de sólido blanco (rendimiento 85%).
El compuesto de Fórmula IC, bromuro de (1R,5S)-8-bencil-8-metil-3-oxo-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano (5 g, 16,1 mmol), se mezcló con 40 mL de etanol y 20 mL de agua. Esta mezcla se adicionó a una mezcla a 70ºC del compuesto de Fórmula HA (2,0 g, 16 mmol), y K_{2}CO_{3} (0,2 g, 1,4 mmol) en etanol (150 mL) durante 30 min. Después de 3 h a 70ºC, la mezcla de reacción se enfrió hasta una temperatura de aproximadamente 25ºC y se concentró. El residuo se trató con agua (50 mL), y se extrajo tres veces con cloroformo (100 mL para cada extracción). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), y se concentraron para proporcionar 3,5 g del compuesto de Fórmula ID (rendimiento 92%).
Se adicionó triacetoxiborohidruro de sodio (50 mmol) a una mezcla del compuesto de Fórmula ID, (1R,5S)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona (3 g, 12,8 mmol), y o-fenilendiamina (3 g, 27,8 mmol) en 100 mL de cloruro de metilo a una temperatura de aproximadamente 25ºC. Después de esto, se adicionaron 3 mL de ácido acético. La mezcla resultante se agitó a una temperatura de aproximadamente 25ºC durante aproximadamente 16 h. Después de esto, se adicionaron metanol (2 mL) y agua (25 mL) y la mezcla fue neutralizada con amoniaco acuoso 28% para ajustar el pH hasta aproximadamente 8. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (10 mL), se concentró y se cromatografió con una columna de gel de sílice eluída con 10:1:1 EtOAc:MeOH:TEA para proporcionar 2,8 g de una mezcla de los compuestos de Fórmula IE e IF en forma de aceite marrón (rendimiento 68%).
La identidad del compuesto de Fórmula IE, N^{1}-((1R,3r,5S)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)bencen-1,2-diamina, se confirmó usando TLC.
Compuesto IE: TLC (SiO_{2}) 100:7:1 EtOAc:MeOH:NH_{4}OH: Rf = 0,6 con detección UV, reactivo de Dragendorff.
La identidad del compuesto de Fórmula IF, N^{1}-((1R,3s,5S)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)bencen-1,2-diamina, se confirmó usando TLC.
Compuesto IF: TLC (SiO_{2}) 100:7:1 EtOAc:MeOH:NH_{4}OH: Rf = 0,4 con detección UV, reactivo de Dragendorff.
Una mezcla del aceite marrón mencionado anteriormente (0,3 g, que contiene los compuestos de Fórmula IE e IF) en 20 mL de oxalato de dietilo (Sigma-Aldrich) se calentó a 140ºC durante 16 h. Después de enfriarla hasta una temperatura de aproximadamente 25ºC, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con 30 mL de NaOH acuoso 2N y salmuera (20 mL), se concentró y se cromatografió con una columna de gel de sílice eluída con 5:5:0,5:0,5 EtOAc:hexano:MeOH:TEA para proporcionar 60 mg y 20 mg de los dos Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos 52 y 53, respectivamente, cada uno de ellos en forma de un sólido blanco (rendimiento 18% y 6%, respectivamente).
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 52, 1-((1R,3r,5S)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)quinoxalin-2,3(1H,4H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR, LC/MS y TLC.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 52: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, (CD_{3}OD+CDCl_{3})): 7,51 (1H, d, J=7,9Hz); 7,11-7,21 (m, 3H); 5,16-5,24 (m, 1H); 4,08 (br, 2H); 2,9 (br, 1H); 2,56-2,64 (m, 2H); 2,06-2,26 (m, 6H); 1,72-1,96 (m, 6H); 1,32-1,62 (m, 8H); LC/MS (100%, t_{r} = 4,988 min); m/z = 382,4 [M + H]^{+} (Calc: 381,5); TLC (SiO_{2}) 100:7:1 EtOAc:MeOH:NH_{4}OH: Rf = 0,5 con detección UV, reactivo de Dragendorff.
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 53, 1-((1R,3s,5S)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)quinoxalin-2,3(1H,4H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR, LC/MS y TLC.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 53: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, (CD_{3}OD+CDCl_{3})): 7,62 (br, 1H); 7,21-7,24 (m, 3H); 4,95 (br, 1H); 3,75 (br, 2H); 3,36 (br, 1H); 2,91-2,98 (m, 2H); 2,06-2,16 (m, 2H); 1,42-1,96 (m, 18H); LC/MS (100%, t_{r} = 4,718 min), m/z = 382,2 [M + H]^{+} (Calc: 381,5); TLC (SiO_{2}) 100:7:1 EtOAc:MeOH:NH_{4}OH: Rf = 0,45 con detección UV, reactivo de Dragendorff.
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5.20 Ejemplo 20
De una manera similar al Ejemplo 19, se prepararon los siguientes Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos a partir de compuestos sintetizados previamente.
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148 
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Los compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos 54 y 55 se prepararon a partir de los compuestos de Fórmula IE y IF, respectivamente, excepto que en el Ejemplo 19 se usó dicloruro de malonilo en lugar de oxalato de dietilo.
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 54, 1-((1R,3r,5S)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR, LC/MS y TLC.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 54: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, (CD_{3}OD+CDCl_{3})): 7,38-7,42 (m, 1H); 7,28-7,32 (m, 2H); 7,16-7,25 (m, 1H); 4,18-4,24 (m, 1H); 3,56-3,68 (m, 2H); 3,36 (1H, d, J=12,4Hz); 3,07 (d, 1H, J=12,3Hz); 2,52-2,61 (m, 1H); 2,2-2,4 (m, 3H); 1,96-2,02 (m, 3H); 1,44-1,82 (m, 16H); LC/MS (100%, t_{r} = 5,054 min); m/z = 396,3 [M + H]^{+} (Calc: 395,5); TLC (SiO_{2}) 100:7:1 EtOAc:MeOH:NH_{4}OH: Rf = 0,7 con detección UV, reactivo de Dragendorff.
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 55, 1-((1R,3s,5S)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR, LC/MS y TLC.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 55: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, (CD_{3}OD+CDCl_{3})): 7,38-7,42 (m, 1H); 7,28-7,32 (m, 2H); 7,16-7,25 (m, 1H); 4,42-4,46 (m, 1H); 3,56-3,68 (m, 2H); 3,36 (1H, d, J=12,4Hz); 3,21-3,24 (m, 1H); 3,07 (d, 1H, J=12,3Hz); 2,45-2,58 (m, 1H); 1,44-1,84 (m, 18H); LC/MS (98,6%, t_{r} = 5,000 min), m/z = 396,3 [M + H]^{+} (Calc: 395,5); TLC (SiO_{2}) 100:7:1 EtOAc:MeOH:NH_{4}OH: Rf = 0,5 con detección UV, reactivo de Dragendorff'.
149 
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Los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos 56 y 57 se prepararon de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 19 excepto que se usó 9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ona (Pseudo-Pelletierine, obtenido en Oakwook Products, Inc., West Columbia, SC) en lugar del compuesto de Fórmula IA para preparar los compuestos de Fórmula JA y JB los cuales se usaron para preparar Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos 56 y 57, respectivamente.
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 56, 1-((1R,3r,5S)-9-ciclooctil-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)quinoxalin-2,3(1H,4H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR, LC/MS y TLC.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 56: ^{1}H NMR: d_{H} (400 MHz, (CD_{3}OD+CDCl_{3}): 7,5-7,55 (m, 1H); 7,2-7,26 (m, 3H); 5,08 (br, 1H); 3,52-3,6 (m, 2H); 3,08-3,16 (m, 1H); 2,64-2,76 (m, 2H); 2,44-2,52 (m, 1H); 2,08-2,16 (m, 2H); 1,48-1,82 (m, 17H); 1,12-1,2 (m, 2H); LC/MS (97,9%, t_{r} = 4,450 min), m/z = 396,3 [M + H]^{+} (Calc: 395,5); TLC (SiO_{2}) 10:2:1 EtOAc:MeOH:NH_{4}OH: Rf = 0,62 con detección UV, reactivo de Dragendorff.
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 57, 1-((1R,3s,5S)-9-ciclooctil-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)quinoxalin-2,3(1H,4H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR, LC/MS y TLC.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 57: ^{1}H NMR: d_{H} (400 MHz, (CD_{3}OD+CDCl_{3}): 7,72 (br, 1H); 7,21-7,26 (m, 3H); 5,8 (br, 1H); 4,53 (br, 2H); 3,49-3,54 (m, 2H); 3,37-3,41 (m, 1H); 2,97-3,06 (m, 2H); 2,04-2,12 (m, 3H); 1,52-1,86 (m, 19H); 1,12-1,2 (m, 2H); LC/MS (97%, t_{r} = 4,936 min), m/z = 396,3 [M + H]^{+} (Calc: 395,5); TLC (SiO_{2}) 10:2:1 EtOAc:MeOH:NH_{4}OH: Rf = 0,3 con detección UV, reactivo de Dragendorff.
150 
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Los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos 58 y 59 se prepararon de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 19 excepto que se usó 9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ona en lugar del compuesto de Fórmula IA para preparar los compuestos de Fórmula JA y JB. Después de esto, de una manera similar al Ejemplo 2, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos 58 y 59 se prepararon a partir de dicloruro de malonilo y de los compuestos de las Fórmulas JA y JB, respectivamente.
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 58, 1-((1R,3r-,5S)-9-ciclooctil-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR, LC/MS y TLC.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 58: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, (CD_{3}OD+CDCl_{3})): 7,46-7,50 (m, 1H); 7,27-7,31 (m, 2H); 7,13-7,17 (m, 1H); 4,42-4,48 (m, 1H); 3,44-3,64 (m, 2H); 3,3-3,33 (m, 1H); 3,16-3,21 (m, 1H); 2,92-2,98 (m, 1H); 2,12-2,22 (m, 4H); 1,35-1,75 (m, 20H); LC/MS (100%, t_{r} = 5,299 min), m/z = 410,2 [M + H]^{+} (Calc: 409,6); TLC (SiO_{2}) 10:2:1 EtOAc:MeOH:NH_{4}OH: Rf = 0,71 con detección UV, reactivo de Dragendorff.
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 59, 1-((1R,3s,5S)-9-ciclooctil-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona, se confirmó usando LC/MS y TLC.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 59: LC/MS (184%, t_{r} = 5,116 min), m/z = 410,2 [M + H]^{+} (Calc: 409,6); TLC (SiO_{2}) 10:2:1 EtOAc:MeOH:NH_{4}OH: Rf = 0,18 con detección UV, reactivo de Dragendorff.
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5.21 Ejemplo 21
151
El compuesto de Fórmula KA, 3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-6-en-8-carboxilato de metilo, se preparó mediante el procedimiento proporcionado en Synlett 2175-2177 (2003), de N. Ctamer, S. Laschat, A. Baro y W. Frey.
Una mezcla del compuesto de Fórmula KA (1,0 g, 5,5 mmol), o-fenilendiamina (1,2 g, 11 mmol), NaB(OAc)_{3}H (2,5 g, 12,5 mmol) y ácido acético (0,7 g, 11 mmol) en 40 mL de DCE se agitó bajo nitrógeno a una temperatura de aproximadamente 25ºC durante 36 h. Se adicionó metanol (1 mL) lentamente de manera que la temperatura de la mezcla de reacción no superó los 25ºC. La mezcla de reacción se lavó con agua (20 mL), se extrajo tres veces con DCM (20 mL para cada extracción), se concentró bajo presión reducida y se cromatografió con una columna de gel de sílice eluída con 10:3 EtOAc:MeOH para proporcionar una mezcla de los compuestos de Fórmulas KB y KC.
La mezcla de los compuestos de Fórmulas KB y KC en 40 mL de oxalato de dietilo se calentó a 150ºC durante 16 h. Después de enfriada hasta una temperatura de aproximadamente 25ºC, el sólido se filtró y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió con una columna de gel de sílice eluída con 10:3 EtOAc:MeOH para proporcionar una mezcla de los compuestos de Fórmulas KD y KE.
Se adicionó yodotrimetilsilano (TMSI, 0,2 mL, Sigma-Aldrich) a una mezcla de los compuestos de Fórmulas KD y KE (110 mg, 0,4 mmol) en 10 mL de DCM seco a una temperatura de aproximadamente 25ºC. Después de esto, la mezcla de reacción se calentó y se agitó a 50ºC durante 2 h. Después de enfriarla hasta una temperatura de aproximadamente 25ºC, se adicionó ácido acético (0,2 mL) a la mezcla de reacción y se concentró bajo presión reducida para proporcionar una mezcla de los compuestos de Fórmulas KF y KG en forma de un sólido marrón.
La mezcla de los compuestos de Fórmulas KF y KG se adicionó a acetonitrilo (4 mL). A continuación se adicionaron al acetonitrilo, 3-Bromo-cicloocteno (KH, 104 mg, 0,5 mmol, preparado de acuerdo con el método de M. Sellen et al., J. Org. Chem. 56: 835 (1991)), TEA (0,1 mL), yoduro de potasio (20 mg), y carbonato de potasio (0,4 g). La mezcla de reacción resultante se agitó a 60ºC durante 16 h. Después de enfriarla hasta una temperatura de aproximadamente 25ºC, se adicionó agua (10 mL) a la mezcla de reacción y se extrajo tres veces con DCM (10 mL para cada extracción), se concentró bajo presión reducida y se cromatografió con una columna de gel de sílice eluída con 10:1:0,1 EtOAc:MeOH:TEA para proporcionar 20 mg y 14 mg de los dos Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos 60 y 61, respectivamente, cada uno de ellos en forma de un sólido blanco (rendimiento 15% y 11%, respectivamente).
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 60, (Z)-1-(8-(ciclooct-2-enil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-6-en-3-il)quinoxalin-2,3(1H,4H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR, LC/MS y TLC.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 60: ^{1}HNMR: \delta_{H} (400 MHz, (CD_{3}OD+CDCl_{3})): 7,83 (1H, d, J=8,3Hz); 7,21-7,28 (m, 3H); 6,32-6,41 (m, 2H); 6,02-6,08 (m, 2H); 5,72-5,8 (m, 1H); 4,44-4,64 (m, 3H); 2,42-2,54 (m, 3H); 2,02-2,14 (m, 3H); 1,54-1,78 (m, 5H); 1,28-1,36 (m, 3H); LC/MS (100%, t_{r} = 4,977 min), m/z = 378,1 [M + H]^{+} (Calc: 377,5); TLC (SiO_{2}) 10:2:1 EtOAc:MeOH:NH_{4}OH: Rf = 0,51 con detección UV, reactivo de Dragendorff.
La estructura relativa de Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 60, trans-H1 a puente, se asignó basándose en una espectrometría 2D NMR.
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 61, (Z)-1-(8-(ciclooct-2-enil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-6-en-3-il)quinoxalin-2,3(1H,4H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR, LC/MS y TLC.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 61: ^{1}HNMR: \delta_{H} (400 MHz, (CD_{3}OD+CDCl_{3})): 7,52-7,56 (m, 1H); 7,18-7,25 (m, 3H); 6,28-6,34 (m, 2H); 5,84-5,92 (m, 1H); 5,32-5,43 (m, 1H); 4,54-4,58 (m, 1H); 4,1-4,14 (m, 1H); 2,62-2,68 (m, 1H); 2,08-2,14 (m, 1H); 1,94-1,96 (m, 1H); 1,72-1,82 (m, 3H); 1,52-1,62 (m, 4H); 1,22-1,35 (m, 5H); LC/MS (100%, t_{r} = 4,777 min), m/z = 378,1 [M + H]^{+} (Calc: 377,5); TLC (SiO_{2}) 10:2:1 EtOAc:MeOH:NH_{4}OH: Rf = 0,23 con detección UV, reactivo de Dragendorff.
La estructura relativa del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 61, cis-H1 a puente, se asignó basándose en una espectrometría 2D NMR.
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5.22 Ejemplo 22
152
A una mezcla de N,N-diisopropilamina (6,81 mL, 48,6 mmol) en THF (100 mL) a una temperatura de 0ºC se le adicionó por goteo una mezcla de n-butil litio 1,6N (Sigma-Aldrich) en THF (30,4 mL, 48,6 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 15 min. Después de enfriarla hasta una temperatura de -78ºC, una mezcla del compuesto de Fórmula LA (piperidin-1,4-dicarboxilato de 1-tert-butil 4-etilo, 10,0 g, 38,9 mmol, Sigma-Aldrich) en THF (50 mL) se adicionó por goteo durante un periodo de 30 min. Después de ser agitada a -78ºC durante 2 h, se adicionó por goteo una mezcla de yoduro de metilo (4,84 mL, 77,7 mmol) en THF (30 mL) a -78ºC. La mezcla se dejó entibiar hasta una temperatura de aproximadamente 25ºC durante 16 h. Después de un temple (quenching) con NH_{4}Cl acuoso saturado, la mezcla se dividió entre THF y NH_{4}Cl saturado acuoso. La capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto se cromatografió (COMBIFLASH) con un gradiente desde 0%:100% EtOAc:hexanos hasta 50%:50% EtOAc:hexanos para proporcionar, después de la concentración a presión reducida, 8,10 g del compuesto de Fórmula LB en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento 76,8%).
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La identidad del compuesto de Fórmula LB, 4-metilpiperidin-1,4-dicarboxilato de 1-tert-butil 4-etilo, se confirmó usando ^{1}H NMR.
Compuesto LB: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 4,16 (2H, q, J=7,1H 3,76 (2H, br); 2,95-3,01 (2H, m); 2,05-2,08 (2H, m); 1,45 (9H, s); 1,32-1,43 (2H, m); 1,26 (3H, t, J=7,1Hz 1,20 (3H, s).
Una mezcla del compuesto de Fórmula LB (4,10 g, 15,1 mmol) e hidróxido de litio (2,17 g, 90,6 mmol) en metanol (30 mL)/H_{2}O (20 mL) se agitó a una temperatura de aproximadamente 25ºC durante 16 h. Después de la evaporación a sequedad, el residuo se dividió entre DCM y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 3,38 g del compuesto de Fórmula LC en forma de un sólido blanco (rendimiento 92,0%).
La identidad del compuesto de Fórmula LC, ácido 1-(tert-butoxicarbonil)-4-metilpiperidin-4-carboxílico, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto LC: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 3,60-3,70 (2H, m); 3,03-3,09 (2H, m)2,05-2,08 (2H, m); 1,45 (9H, s); 1,36-1,45 (2H, m); 1,27 (3H, m); LC/MS (100%, t_{r} = 2,500 min), m/z = 266,1 [M + Na]^{+} (Calc: 243).
A una mezcla del compuesto de Fórmula LC (2,00 g, 8,22 mmol) y TEA (1,72 mL, 12,3 mmol) en tolueno (20 mL) a una temperatura de aproximadamente 25ºC se adicionó el compuesto de la Fórmula LD (difenilfosforil azida ("DPPA"), 2,42 mL, 11,2 mmol, Sigma-Aldrich). La mezcla se agitó a una temperatura de aproximadamente 25ºC durante 18 h. Después de la evaporación a sequedad, el residuo se dividió entre EtOAc y NaOH acuoso 1N. La capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo se cromatografió (COMBIFLASH) con un gradiente desde 0%:100% EtOAc:hexanos hasta 50%:50% EtOAc:hexanos para proporcionar, después de una concentración bajo presión reducida, 2,00 g del compuesto de Fórmula LE en forma de un aceite incoloro (rendimiento 70,1%).
La identidad del compuesto de Fórmula LE, 4-(benciloxicarbonilamino)-4-metilpiperidin-1-carboxilato de tert-butil, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto LE: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,30-7,39 (5H, m); 5,06 (2H, s); 4,61 (1H, brs); 3,66 (2H, m); 3,12-3,17 (2H, m); 1,97 (2H, br); 1,50-1,60 (2H, m); 1,45 (9H, s); 1,38 (3H, s); LC/MS (100%, t_{r} = 2,500 min), m/z = 355 [M + Na]^{+} (Calc: 328).
Una mezcla del compuesto de Fórmula LE (2,48 g, 7,11 mmol) y paladio 10% sobre carbono (200 mg, Sigma-Aldrich) en metanol (20 mL) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a una temperatura de aproximadamente 25ºC durante 16 h. El Pd/C se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 1,37 g del compuesto de Fórmula LF en forma de un aceite viscoso de color plateado (rendimiento 90,2%).
La identidad del compuesto de Fórmula LF, 4-amino-4-metilpiperidin-1-carboxilato de tert-butil, se confirmó usando ^{1}H NMR.
Compuesto LF: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 3,47-3,49 (4H, m); 1,47-1,61 (4H, m); 1,46 (9H, s); 1,31-1,42 (2H, m); 1,15 (3H, s).
Una mezcla del compuesto de la Fórmula LF (1,37 g, 6,41 mmol), el compuesto de la Fórmula LG (2-fluoro-1-nitrobenceno, 2,71 mL, 25,6 mmol, Sigma-Aldrich) y carbonato de potasio (4,43 g, 32,1 mmol) en DMSO (10 mL) se agitó a una temperatura de 80ºC durante 24 h. La mezcla se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo se cromatografió (COMBIFLASH) con un gradiente desde 0%:100% EtOAc:hexanos hasta 50%:50% EtOAc:hexanos para proporcionar, después de la concentración bajo presión reducida, 2,03 g del compuesto de Fórmula LH en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento 94,4%).
La identidad del compuesto de Fórmula LH, 4-metil-4-(2-nitrofenilamino)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto LH: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,41 (1H, br); 8,20 (1H, dd, J=8,6Hz, 1,7Hz); 7,36-7,40 (1H, m); 7,03 (1H, dd, J=8,8Hz, 0,9Hz); 6,62-6,66 (1H, m); 3,77-3,79 (2H, m); 3,16-3,18 (2H, m); 2,10-2,13 (2H, m); 1,67-1,74 (2H, m); 1,53 (3H, s); 1,46 (9H, s); LC/MS (100%, t_{r} = 3,410 min), m/z = 358,1 [M + Na]^{+} (Calc: 335).
A una mezcla del compuesto de la Fórmula LH (3,02 g, 9,00 mmol) en DCM (10 mL) a una temperatura de 0ºC se adicionó HCl 1N en éter dietílico (30 mL, 30 mmol). La mezcla se dejó entibiar hasta una temperatura de aproximadamente 25ºC durante 20 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido amarillo pálido. A una mezcla del sólido y TEA (4,39 mL, 31,5 mmol) en DCM (25 mL) a una temperatura de 0ºC se adicionó anhídrido trifluoroacético (TFFA, 1,40 mL, 9,90 mmol, Sigma-Aldrich). Después de ser agitada a 0ºC durante 45 min, a la mezcla se le adicionaron 0,70 mL de TFFA adicional. La mezcla se agitó adicionalmente a 0ºC durante 5 min después de lo cual se dividió entre DCM y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 2,80 g del compuesto de la Fórmula LI en forma de un sólido naranja (rendimiento 93,9%).
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La identidad del compuesto de Fórmula LI, 2,2,2-trifluoro-1-(4-metil-4-(2-nitrofenilamino)piperidin-1-il)etanona, se confirmó usando LC/MS.
Compuesto LI: LC/MS (100%, t_{r} = 2,933 min), m/z = 354,1 [M + Na]^{+} (Calc: 331).
153
Una mezcla del compuesto de la Fórmula LI (1,50 g, 4,53 mmol) en compuesto neto de la Fórmula LJ (2-cloro-2-oxoacetato de etilo, 10.1 mL, 90,6 mmol, Sigma-Aldrich) se agitó a una temperatura de 65ºC durante 3 h. Después de enfriarla hasta una temperatura de aproximadamente 25ºC, la mezcla se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo se cromatografió (COMBIFLASH) con un gradiente desde 0%:100% EtOAc:hexanos hasta 50%:50% EtOAc:hexanos para proporcionar, después de la concentración bajo presión reducida, 2,80 g del compuesto de Fórmula LK en forma de un aceite amarillo (rendimiento 93,9%).
La identidad del compuesto de Fórmula LK, 2-((4-metil-1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-4-il)(2-nitrofenil)amino)-2-oxoacetato de etilo, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto LK: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 8,04 (1H, ddd, J=7,8Hz, 3,2Hz, 1,8Hz); 7,61-7,70 (2H, m); 7,39-7,43 (1H, m); 4,39 (2H, q, J=7,1Hz); 3,87-3,96 (2H, m); 3,26-3,35 (1H, m); 2,88-2,98 (1H, m); 2,49-2,53 (0,5H, m); 2,28-2,31 (0,5H, m); 1,95-2,19 (2H, m); 1,90-1,93 (1H, m); 1,82 (1,5H, s); 1,77 (1,5H, m); 1,39 (3H, t, J=7,1Hz); LC/MS (100%, t_{r} = 2,833 min), m/z = 454,1 [M + Na]^{+} (Calc: 431).
Una mezcla del compuesto de Fórmula LK (1,48 g, 3,43 mmol) y paladio 10% sobre carbono (150 mg) en EtOH (10 mL) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a una temperatura de aproximadamente 25ºC durante 4 h. El Pd/C se filtró y el filtrado se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo se cromatografió con una columna de gel de sílice eluída con 0%-50% EtOAc:hexanos para proporcionar, después de la concentración bajo presión reducida, 723 mg del compuesto de la Fórmula LL en forma de un sólido blanco (rendimiento 52,5%).
La identidad del compuesto de Fórmula LL, 1-(4-metil-1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-4-il)quinoxalin-2,3
(1H,4H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto LL: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}): 11,54 (1H, br); 7,64 (1H, d, J=8,1Hz); 7,52 (1H, dd, J=8,1Hz, 1,5Hz); 7,27-7,30 (1H, m); 7,16-7,20 (1H, m); 3,74-3,78 (1H, m); 3,56-3,59 (1H, m); 2,88-2,94 (1H, m); 2,71-2,81 (3H, m); 2,04-2,12 (2H, m); 1,80 (3H, s); LC/MS (100%, t_{r} =2,250 min), m/z = 378,1 [M + Na]^{+} (Calc: 355).
A una mezcla del compuesto de Fórmula LL (331 mg, 0,93 mmol) en EtOH (2 mL)/H_{2}O (0,5 mL) a una temperatura de aproximadamente 25ºC se adicionó 21% en peso de etóxido de sodio en EtOH (0,38 mL, 1,03 mmol). La mezcla se agitó a una temperatura de aproximadamente 25ºC durante 16 h. La mezcla se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo se lavó con DCM para proporcionar un sólido de color tostado.
A una suspensión del sólido en DMSO (3 mL) a una temperatura de aproximadamente 25ºC se adicionó el compuesto de Fórmula AB (260 mg, 1,12 mmol). Después de ser agitado a una temperatura de aproximadamente 25ºC durante 1 h, se adicionó TEA (0,16 mL, 1,12 mmol). La mezcla se agitó unas 3 h adicionales a una temperatura de aproximadamente 25ºC. La mezcla se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo se cromatografió con una columna de gel de sílice eluída con un gradiente desde 100%:0% MeOH:DCM hasta 20%:80% MeOH:DCM. Se realizó una cromatografía adicional con una TLC preparativa (eluída con un gradiente desde 0%:100% MeOH:DCM hasta 20%:80% MeOH:DCM) para proporcionar 26,6 mg del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 62 en forma de un sólido blanco (rendimiento 6,9%).
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 62, 1-(1-(1,2-dihidroacenaftilen-1-il)-4-metilpiperidin-4-il)quinoxalin-2,3(1H,4H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 62: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, CD_{3}OD): 7,56 (1H, d, J=8,2Hz); 7,45 (1H, d, J=8,2Hz); 7,39 (1H, d, J=6,8Hz); 7,37 (1H, d, J=6,8Hz); 7,27-7,30 (1H, m); 7,18 (1H, d, J=6,8Hz); 7,11 (1H, d, J=6,8Hz); 6,82-7,03 (3H, m); 4,66-4,67 (1H, m); 3,31 (1H, dd, J=17,7Hz, 8,0Hz); 3,04-3,09 (1H, m); 2,83-2,92 (2H, m); 2,31-2,34 (2H, m); 2,11 (1H, m); 1,69-1,77 (2H, m); 1,67 (3H, s); 1,42 (1H, m); LC/MS (100%, t_{r} = 4,64 min), m/z = 412,2 [M + H]^{+} (Calc: 411).
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5.23 Ejemplo 23
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154 
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Una mezcla del compuesto de Fórmula LI (797 mg, 2,41 mmol) y el compuesto de la Fórmula MA (3-cloro-3-oxopropanoato de etilo, 1,51 mL, 12,0 mmol), en DCE (15 mL) se agitó a una temperatura de 70ºC durante 55 h. Después de enfriarla hasta una temperatura de aproximadamente 25ºC, la mezcla se dividió entre DCM y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo se cromatografió con una columna de gel de sílice eluída con un gradiente desde 0%:100% EtOAc:hexanos hasta 50%:50% EtOAc:hexanos para proporcionar, después de la concentración bajo presión reducida, 659 mg del compuesto de la Fórmula MB en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento 61,5%).
La identidad del compuesto de Fórmula MB, 3-((4-metil-1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-4-il)(2-nitrofenil)amino)-3-oxopropanoato de etilo, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto MB: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,85-7,89 (1H, m); 7,60-7,68 (2H, m); 7,39-7,42 (1H, m); 4,31-4,38 (1H, m); 4,12 (2H, q, J=7,1Hz); 4,07-4,16 (1H, m); 3,18-3,27 (2H, m); 3,02 (1H, dd, J=16,0Hz, 5,4Hz); 2,85-2,88 (1H, m); 2,24-2,37 (1H, m); 2,05 (3H, s); 1,64-1,95 (3H, m); 1,23 (3H, t, J=7,1Hz); LC/MS (100%, t_{r} = 2,787 min), m/z = 468,1 [M + Na]^{+} (Calc: 445).
Una mezcla del compuesto de Fórmula MB (659 mg, 1,59 mmol) y paladio 10% sobre carbono (60 mg) en EtOH (5 mL) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a una temperatura de aproximadamente 25ºC durante 3 h. El Pd/C se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 572 mg del compuesto de la Fórmula MC en forma de un aceite incoloro (rendimiento 93,1%).
La identidad del compuesto de la Fórmula MC, 3-((2-aminofenil)(4-metil-1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-4-il)amino)-3-oxopropanoato de etilo, se confirmó usando LC/MS.
Compuesto MC: LC/MS (100%, t_{r} =2,898 min), m/z = 438,1 [M + Na]^{+} (Calc: 415).
A una mezcla del compuesto de la Fórmula MC (106 mg, 0,254 mmol) en EtOH (2 mL) a una temperatura de aproximadamente 25ºC se le adicionaron trozos de sodio (20,4 mg, 0,889 mmol). La mezcla se agitó a una temperatura de aproximadamente 25ºC durante 1 h, y a continuación se agitó a una temperatura de 70ºC durante 1 h. Después de enfriarla hasta una temperatura de aproximadamente 25ºC, la mezcla se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido naranja. Una mezcla del sólido, el compuesto de la Fórmula AB (88,8 mg, 0,381 mmol), y TEA (0,078 mL, 0,559 mmol) en DCE (2 mL) se agitó a una temperatura de aproximadamente 25ºC durante 16 h. La mezcla se dividió entre DCM y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo se cromatografió mediante TLC preparativa (eluída con un gradiente desde 0%:100% MeOH:DCM hasta 20%:80% MeOH:DCM) para proporcionar 14,5 mg del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 63 en forma de un sólido blanquecino (rendimiento 13,4%).
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 63, 1-(1-(1,2-dihidroacenaftilen-1-il)-4-metilpiperidin-4-il)-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 63: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, CD_{3}OD): 7,65-7,69 (1H, m); 7,57-7,60 (1H, m); 7,37-7,52 (4H, m); 7,15-7,36 (4H, m); 4,74-4,80 (1H, m); 3,39-3,49 (2H, m); 2,74-3,00 (2H, m); 2,43-2,47 (1H, m); 2,13-2,31 (1H, m); 1,57-1,96 (4H, m); 1,75 1(1,5H, s); 1,747 (1,5H, s); LC/MS (100%, t_{r} = 2,064 min), m/z = 426,1 [M + H]^{+} (Calc: 425).
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5.24 Ejemplo 24
155
A una mezcla del compuesto de la Fórmula MC (572 mg, 1,38 mmol) en EtOH (2 mL) a una temperatura de aproximadamente 25ºC se le adicionaron trozos de sodio (111 mg, 4,82 mmol). La mezcla se agitó a una temperatura de 70ºC durante 3 h. Después de enfriarla hasta una temperatura de aproximadamente 25ºC, la mezcla se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido blanco.
Una mezcla de ese sólido, el compuesto de la Fórmula KH (252 mg, 1,33 mmol), carbonato de potasio (368 mg, 2,66 mmol) y yoduro de potasio (23,8 mg, 0,11 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitó a una temperatura de 80ºC durante 3 h. La mezcla se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo se cromatografió con una columna de gel de sílice eluída con un gradiente desde 0%:100% MeOH:DCM hasta 20%:80% MeOH:DCM para proporcionar, después de la concentración bajo presión reducida, 136 mg del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 64 en forma de un sólido blanco (rendimiento 32,0%).
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 64, (Z)-1-(1-(ciclooct-2-enil)-4-metilpiperidin-4-il)-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 64: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, CD_{3}OD): 7,49-7,51 (1H, m); 7,36-7,41 (1H, m); 7,24-7,30 (2H, m); 5,76-5,87 (1H, m); 5,30-5,39 (1H, m) 3,22-3,27 (1H, m); 2,81-2,99 (2H, brs); 2,68-2,69 (1H, m); 2,05-2,38 (5H, m); 1,59-1,95 (8H, m); 1,78 (3H, s); 1,21-1,51 (4H, m); LC/MS (100%, t_{r} = 1,952 min), m/z = 382,2 [M + H]^{+} (Calc: 381).
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 64 (76,7 mg, 0,20 mmol), paladio 10% sobre carbono (20 mg) y HCl concentrado (0,05 mL) en metanol (2 mL) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a una temperatura de aproximadamente 25ºC durante 3 h. El Pd/C se filtró y el filtrado se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo se dividió entre EtOAc y NaOH acuoso 1N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo se trituró con hexanos para proporcionar 572 mg del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 65 en forma de un sólido blanco (rendimiento 93,1%).
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 65, 1-(1-ciclooctil-4-metilpiperidin-4-il)-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 65: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,49 (1H, d, J=7,0Hz); 7,38 (1H, td, J=7,7Hz, 1,3Hz); 7,23-7,29 (2H, m); 2,79-3,14 (2H, brs); 2,50 (2H, m); 2,31-2,36 (1H, m); 2,19-2,22 (1H, m); 1,44-1,91 (19H, m); 1,77 (3H, s); LC/MS (100%, t_{r} =1,972 min), m/z = 384,2 [M + Na]^{+} (Calc: 383).
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5.25 Ejemplo 25
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156 
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Una mezcla del compuesto de Fórmula NA (3-nitropiridin-2-amina, 1,39 g, 10 mmol), (BOC)_{2}O (20 mmol), y DMAP (cantidad catalítica) en THF (28 mL) se agitó a 90ºC durante 1 h. Después de enfriarla hasta una temperatura de aproximadamente 25ºC y de un temple (quenching) con agua (10 mL), la mezcla se extrajo tres veces con EtOAc, se secó (MgSO_{4}), y se concentró bajo presión reducida. A una temperatura de aproximadamente 25ºC, el aceite amarillo resultante se mezcló con metanol (33 mL) y a continuación se adicionó a K_{2}CO_{3} (30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 1 h. Después de enfriarse hasta una temperatura de aproximadamente 25ºC, se adicionó HCl 2N (10 mL) y el pH se ajustó dentro del intervalo desde aproximadamente 7 hasta aproximadamente 8. Después de esto, la mezcla se extrajo tres veces con EtOAc, se secó (MgSO_{4}), y se concentró bajo presión reducida. El aceite resultante se cromatografió con una columna de gel de sílice eluída con un gradiente desde 10%:90% EtOAc:n-hexano hasta 50%:50% EtOAc:n-hexano para proporcionar el compuesto de la Fórmula NB en forma de un sólido amarillo (rendimiento 91%).
La identidad del compuesto de Fórmula NB, 3-nitropiridin-2-ilcarbamato de tert-butilo, se confirmó usando ^{1}H NMR.
Compuesto NB: ^{1}H NMR: \delta_{H} (300 MHz, CDCl_{3}): 9,59 (1H, s); 8,72 (1H, dd, J=4,5Hz, J=1,5Hz); 8,5 (1H, dd, J=8,4Hz, J=1,5Hz); 7,14 (1H, dd, J=8,4Hz, J=4,8Hz); 1,56 (9H, s).
Una mezcla del compuesto de la Fórmula NB (2,11 g, 9,07 mmol) y paladio 5% sobre carbono (210 mg, Sigma-Aldrich) en metanol (35 mL) se agitó a una temperatura de aproximadamente 25ºC durante 16 h en una atmósfera de hidrógeno. Después de filtrar el Pd/C, la mezcla se lavó con EtOAc y metanol, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El sólido resultante se suspendió con 3:2 n-hexano:éter dietílico el cual se filtró y se lavó con n-hexano para proporcionar el compuesto de Fórmula NC en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento 87%).
La identidad del compuesto de Fórmula NC, 3-aminopiridin-2-ilcarbamato de tert-butilo, se confirmó usando ^{1}H NMR.
Compuesto NC: ^{1}NMR: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,76 (1H, d, J=1,5Hz); 7,10 (1H, dd, J=8,4Hz, J=1,5Hz); 6,99 (1H, dd, J=8,4Hz, J=4,8Hz); 1,52 (9H, s).
Una mezcla del compuesto de Fórmula NC (710 mg, 3,4 mmol), el compuesto de la Fórmula BA (5,1 mmol), NaBH(OAc)_{3} (10,2 mmol) y AcOH (5,1 mmol) en cloroformo (18 mL) se agitó a una temperatura de aproximadamente 25ºC durante 16 h. Después de un temple (quenching) con una solución de NaHCO_{3} saturada, la mezcla se extrajo con cloroformo, se secó (MgSO_{4}), y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió con una columna de gel de amino-sílice (Yamazen Corp. W091-01) eluída con un gradiente desde 5%:95% EtOAc:n-hexano hasta 20%:80% EtOAc:n-hexano hasta 50%:50% EtOAc:n-hexano para proporcionar el compuesto de Fórmula ND en forma de un sólido incoloro (rendimiento 63%).
La identidad del compuesto de Fórmula ND, 3-(1-ciclooctilpiperidin-4-ilamino)piridin-2-ilcarbamato de tert-butilo, se confirmó usando ^{1}H NMR.
Compuesto ND: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}): 8,59 (1H, s); 7,60 (1H, t, J=4Hz); 7,01 (2H, d); 4,67 (1H, d, J=8Hz); 3,25 (1H, m); 2,67 (2H, m); 2,35-2,30 (2H, m); 1,88-1,85 (2H, m); 1,69-1,60 (2H, m); 1,56-1,32 (25H, m).
A una suspensión del compuesto de Fórmula ND (317 mg, 0,79 mmol) en EtOAc (5 mL) a una temperatura de aproximadamente 25ºC se le adicionó HCl 4N en EtOAc (7,9 mmol), lo cual se agitó a aproximadamente 25ºC durante 1 h y a continuación durante 3 h más a 50ºC. Después de la neutralización con amoniaco acuoso 28%, el pH se ajustó dentro del intervalo desde aproximadamente 13 hasta aproximadamente 14. Después de esto, la mezcla se extrajo tres veces con EtOAc, la capa orgánica se secó (MgSO_{4}), y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 237 mg del compuesto de Fórmula NE en forma de un sólido marrón (rendimiento >99%).
La identidad del compuesto de Fórmula NE, N^{3}-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)piridin-2,3-diamina, se confirmó usando ^{1}H NMR.
Compuesto NE: ^{1}NMR: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,80 (1H, d, J=4Hz); 7,66 (1H, s); 6,39 (1H, d, J=4Hz); 4,12 (1H, m); 2,79 (1H, m); 2,68-2,61 (6H, m); 2,43 (2H, m); 1,92-1,48 (24H, m).
A una mezcla del compuesto de Fórmula NE (168 mg, 0,79 mmol) en cloruro de metileno (10 mL) a 0ºC se adicionó por goteo durante 10 min 2-cloro-2-oxoacetato de metilo (0,79 mmol) en cloruro de metileno (3 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC durante 30 min. Después de un temple (quenching) con una solución de NaHCO_{3} saturada, la mezcla se extrajo tres veces con cloroformo. Después de esto, la capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró bajo presión reducida. A una temperatura de aproximadamente 25ºC, el aceite resultante se mezcló con EtOH (4 mL) y la mezcla se adicionó a continuación a metóxido de sodio (1,09 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 1 h. Después de la concentración bajo presión reducida, al aceite resultante se adicionó agua (0,5 mL) y HCl 2N (1 mL). El precipitado resultante se filtró, se lavó con 90%:10% agua:MeOH, y se secó bajo presión reducida a 60ºC durante 12 h para proporcionar el dihidrocloruro del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 66 en forma de un sólido incoloro.
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 66, 1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)pirido[3,2-b]pirazin-2,3(1H,4H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 66: ^{1}H NMR: \delta_{H} (300 MHz, DMSO-d_{6}): 12,39 (1H, s); 9,8 (1H, br); 8,27 (1H, m); 8,14 (1H, d, J=4,5Hz); 7,21 (1H, dd, J=4,5Hz, J=8,1Hz); 4,91 (1H, m); 3,45-3,3 (6H, m); 2,99 (2H, m); 2,02 (2H, m); 1,99 (2H, m); 1,58-1,46 (11H, m); LC/MS, m/z = 357 [M + H]^{+} (Calc: 356,5).
A una mezcla del compuesto de Fórmula NE (302 mg, 1 mmol) en cloruro de metileno (30 mL) a 0ºC se adicionó por goteo durante 2 h dicloruro de malonilo (1,5 mmol) en cloruro de metileno (30 mL). Después de esto, la mezcla de reacción resultante se agitó a una temperatura de aproximadamente 25ºC durante 3 días. Después de la concentración bajo presión reducida, el aceite resultante se cromatografió con una columna de gel de sílice eluída con un gradiente desde 97%:3%:0,3% cloroformo:MeOH: amoniaco acuoso 28% hasta 90%:10%:0,1% cloroformo:MeOH:amoniaco acuoso 28% para proporcionar un sólido amorfo amarillo. El sólido se mezcló con 1:1 EtOAc:MeOH (2 mL) y se adicionó a HCl 4N en EtOAc (0,5 mL) a una temperatura de aproximadamente 25ºC para proporcionar un precipitado blanco. El precipitado se filtró y se lavó con 9:1 éter dietílico:MeOH. El sólido incoloro resultante se secó bajo presión reducida a 60ºC durante 12 h para proporcionar 60 mg del dihidrocloruro del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 67 (rendimiento 14%).
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 67, 1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-1H-pirido[3,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 67: ^{1}H NMR: \delta_{H} (300 MHz, CD_{3}OD): 8,36 (1H, dd, J=1,5Hz, J=4,8Hz); 7,97 (1H, dd, J=8,1Hz, J=1,5Hz); 7,37 (1H, dd, J=8,1Hz, J=4,8Hz); 4,23 (1H, m); 3,53-3,42 (4H, m); 3,27-3,13 (3H, m); 2,78 (2H, m); 2,14-1,54 (16H, m); LC/MS, m/z = 371,0 [M + H]^{+} (Calc: 370,4).
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5.26 Ejemplo 26
157
A 0ºC, cloruro de 4-metoxibenzoilo (3,03 g, 17,8 mmol, Sigma-Aldrich) en 10 mL de cloruro de metileno seco se adicionó por goteo a una mezcla del compuesto de la Fórmula BB (5,37 g, 17,8 mmol), TEA (2,48 mL, 17,8 mmol), y 53 mL de cloruro de metileno seco. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 h. Después de la concentración bajo presión reducida, el sólido resultante se filtró y se lavó con cloruro de metileno. Después de un secado bajo presión reducida, se obtuvieron 8 g del compuesto de Fórmula OA.
La identidad del compuesto de Fórmula OA, N-(2-(1-ciclooctilpiperidin-4-ilamino)fenil)-4-metoxibenzamida, se confirmó usando ^{1}H NMR.
Compuesto OA: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}): 9,61 (1H, s); 7,97 (2H, d, J=8,8Hz); 7,18 (1H, m); 7,11 (1H, m); 7,04 (2H, d, J=8,0Hz); 6,80 (1H, m); 6,66 (1H, m); 4,88 (1H, m); 3,83 (3H, s); 3,57 (1H, m); 3,10-3,33 (4H, cm); 1,89-2,20 (5H, cm); 1,46-1,87 (14H, cm).
Una solución acuosa del compuesto de Fórmula OA en 100 mL de THF seco se adicionó a una solución agitada de hidruro de litio y aluminio (LiAlH_{4}, 1,43 g, 37,6 mmol, Sigma-Aldrich) en 50 mL de THF seco a 0ºC, y a continuación se calentó a reflujo durante 3 h. Después de esto, la mezcla de reacción se enfrío hasta una temperatura de aproximadamente 25ºC y se adicionaron agua (1,43 m), NaOH acuoso 2N (1,43 mL), agua (4,29 mL), y cloroformo en ese orden. Después de filtrar la mezcla resultante a través de una almohadilla de CELITE, el filtrado se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a sequedad bajo presión reducida para proporcionar 7,2 g del compuesto de Fórmula OB.
La identidad del compuesto de Fórmula OB, N^{1}-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-N^{2}-(4-metoxibencil)bencen-1,2-diamina, se confirmó usando ^{1}H NMR.
Compuesto OB: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}): 7,27 (2H, d, J=8,4Hz); 6,87 (2H, d, J=8,4Hz); 6,48 (2H, m); 6,42 (1H, m); 6,39 (1H, m); 5,15 (1H, t, J=5,2Hz); 4,28 (1H, d, J=6,8Hz); 4,19 (2H, d, J=5,2Hz); 3,72 (3H, s); 3,13 (1H, m); 2,73 (2H, m); 2,55 (1H, m); 2,27 (2H, m); 1,93 (2H, m); 1,31-1,70 (16H, cm).
A una mezcla del compuesto de Fórmula OB (3,4 g, 8,08 mmol) y 60 mL de THF se adicionó isocianatidocarbonato de etilo (1,48 mL, 12,11 mmol, Sigma-Aldrich). La mezcla se selló en un recipiente de reacción de microondas y se calentó hasta 150ºC con irradiación de microondas y agitación durante 45 min. Después de esto, la mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida. El sólido resultante se filtró y a continuación, se lavó con acetato de etilo. Después de un secado bajo presión reducida, se obtuvieron 2,9 g del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 68 (rendimiento 73%).
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 68, 1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-5-(4-metoxibencil)-1H-benzo[f][1,3,5]triazepin-2,4(3H,5H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 68: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}): 8,79 (1H, s); 7,49 (1H, m); 7,31 (1H, m); 7,25 (2H, m); 7,11 (2H, d, J=8,4Hz); 6,79 (2H, d, J=8,4Hz); 5,20 (1H, d, J=20Hz); 4,73 (1H, d, J=20Hz); 3,66 (3H, s); 3,53 (1H, m); 2,75 (1H, m); 2,64 (1H, m); 2,17 (2H, m); 2,05-1,70 (3H, cm); 1,31-1,70 (16H, cm); LC/MS (100%, t_{r} = 2,79 min); m/z = 490,9 [M + H]^{+} (Calc: 490,0).
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158
El compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 68 (500 mg, 1,02 mol) en 5 mL de DMF se adicionó por goteo a una suspensión de NaH (61 mg, 1,53 mmol, Sigma-Aldrich) en 2 mL de DMF a 0ºC. Después de esto, la mezcla de reacción se agitó a una temperatura de aproximadamente 25ºC durante 1 h. A continuación, se adicionó 2-bromoacetato de bencilo (193 \muL, 1,22 mmol, TCI America) a la mezcla de reacción a 0ºC seguido por agitación a una temperatura de aproximadamente 25ºC durante 3 h. A continuación se adicionó agua a la mezcla de reacción seguido por una extracción con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a sequedad bajo presión reducida para proporcionar 844 mg del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 69, 2-(1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-5-(4-metoxibencil)-2,4-dioxo-4,5-dihidro-1H-benzo[f][1,3,5]triazepin-3(2H)-il)acetato de bencilo.
Una mezcla del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 69 (844 mg), paladio 10% sobre carbono (254 mg, N.E. Chemcat, Tokio, Japón), y metanol (20 mL) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a una temperatura de aproximadamente 25ºC durante 2 h. Después de filtrar el Pd/C, el material restante se lavó con metanol y DMF y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido. El sólido resultante se lavó con EtOAc para proporcionar 500 mg del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 70 en forma de un sólido gris (rendimiento 89% para dos pasos).
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 70, ácido 2-(1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-5-(4-metoxibencil)-2,4-dioxo-4,5-dihidro-1H-benzo[f][1,3,5]triazepin-3(2H)-il)acético, se confirmó usando MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 70: MS, m/z = 549,1 [M + H]^{+} (Calc: 548).
A una mezcla del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 70 (100 mg, 0,182 mmol), HATU hexafluorofosfato(V) de (2-(3H-[1,2,3]triazol[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, 83,3 mg, 0,219 mmol, Peptide Institute/Peptides International, Louisville, KY), trietilamina (50,7 \muL, 0,364 mmol) y DMF (10 mL) se le adicionó metanamina (en forma de una solución de THF 2M, 109 \muL, 0,219 mmol, Sigma-Aldrich). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de aproximadamente 25ºC durante 2 h. A continuación se adicionó agua a la mezcla de reacción seguido por una extracción con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a sequedad bajo presión reducida para proporcionar el Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 71, 2-(1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-5-(4-metoxibencil)-2,4-dioxo-4,5-dihidro-1H-benzo[f][1,3,5]triazepin-3(2H)-il)-N-metilacetamida.
A una temperatura de aproximadamente 25ºC, se adicionó por partes nitrato de amonio cérico (CAN, 559 mg, 1,02 mmol, Nacalai Tesque, Koyoto, Japón) durante un periodo de 10 min a una mezcla agitada de la cantidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 71 preparada anteriormente y acetonitrilo:agua (4,5 mL:0,5 mL). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 5 h. Después de esto, la mezcla se enfrió hasta una temperatura de aproximadamente 25ºC, se adicionó NaHCO_{3} acuoso saturado y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió con una columna de gel de sílice eluída con un gradiente desde 0%:100% CHCl_{3}:MeOH hasta 80%:20% CHCl_{3}:MeOH. Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida para proporcionar 21,7 mg del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 72 (rendimiento 27% para dos pasos).
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 72, 2-(1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-4,5-dihidro-1H-benzo[f][1,3,5]triazepin-3(2H)-il)-N-metilacetamida, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 72: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}): 9,80 (1H, s); 7,77 (1H, m); 7,36 (1H, m); 7,24 (2H, m); 7,11 (1H, m); 3,93 (2H, s); 3,68 (1H, m); 2,73 (2H, m); 2,51 (3H, s); 2,20 (2H, m); 2,05 (1H, m); 1,97 (2H, m); 1,31-1,70 (16H, cm); LC/MS (100%, t_{r} = 1,87 min); m/z = 456,1 [M + H]^{+} (Calc: 455).
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159
Los compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos 73, 74 y 75 se prepararon a partir del compuesto de Fórmula L2 según se ha descrito anteriormente excepto que se usó dimetilamina, piridin-3-amina, o morfolina, respectivamente, en lugar de metanamina.
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 73, 2-(1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-4,5-dihidro-1H-benzo[f][1,3,5]triazepin-3(2H)-il)-N,N-dimetilacetamida, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 73: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}): 9,80 (1H, s); 7,36 (1H, m); 7,21 (2H, m); 7,13 (1H, m); 4,21 (2H, s); 3,74 (1H, m); 2,93 (3H, s); 2,80 (2H, m); 2,73 (3H, s); 2,31 (1H, m); 2,11 (1H, m); 1,99 (2H, m); 1,31-1,70 (16H, cm); LC/MS (100%, t_{r} = 1,66 min), m/z = 442,08 [M + H]^{+} (Calc: 441).
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 74, 2-(1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-4,5-dihidro-1H-benzo[f][1,3,5]triazepin-3(2H)-il)-N-(piridin-3-il)acetamida, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 74: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}): 10,34 (1H, brs); 9,96 (1H, s); 8,66 (1H, m); 8,24 (1H, m); 7,95 (1H, m); 7,42 (1H, m); 7,26 (3H, m); 7,16 (1H, m); 4,22 (2H, s); 3,75 (1H, m); 2,74 (2H, m); 1,99 (1H, m); 1,31-1,88 (20H, cm); LC/MS (100%, t_{r} = 1,27 min), m/z = 505,0 [M + H]^{+} (Calc: 504).
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 75, 1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-3-(2-morfolin-2-oxoetil)-1H-benzo[f][1,3,5]triazepin-2,4(3H,5H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 75: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}): 10,25 (1H, brs); 9,89 (1H, s); 7,47 (1H, m); 7,21 (3H, m); 4,26 (2H, s); 4,14 (1H, m); 3,50 (4H, m); 3,36 (4H, m); 3,14 (2H, m); 2,66 (1H, m); 2,17 (1H, m); 1,99 (2H, m); 1,31-1,70 (16H, cm); LC/MS (100%, tr = 1,77 min), m/z = 497.8 [M + H]+ (Calc: 497).
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5.27 Ejemplo 27
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160 
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El Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 68 (200 mg, 0,408 mol) en 3 mL de DMF se adicionó por goteo a una suspensión de NaH (48 mg, 1,224 mmol) en 1 mL de DMF a 0ºC, y la mezcla se agitó a una temperatura de aproximadamente 25ºC durante 1 h. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta 0ºC, se adicionaron hidrobromuro de 2-(dietilamino)etil bromuro (256 mg, 0,980 mmol, Sigma-Aldrich) y TEA (136 \muL, 0,980 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 50ºC y permaneció a esa temperatura durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta una temperatura de aproximadamente 25ºC, se adicionó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a sequedad bajo presión reducida para proporcionar 275 mg del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 76, 1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-3-(2-(dietilamino)etil)-5-(4-metoxibencil)-1H-benzo[f][1,3,5]triazepin-2,4(3H,5H)-diona.
Usando nitrato de amonio cérico, el Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 77 se preparó según se ha descrito en el Ejemplo 26 excepto que se usó el Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 76 en lugar del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 71. Después de concentrar a sequedad bajo presión reducida, el residuo se mezcló con 2 mL de acetato de etilo. A esto se adicionó 1 mL de HCl 4M en acetato de etilo. Después de concentrar nuevamente a sequedad bajo presión reducida, el residuo resultante se trituró con metanol, se filtró, y se secó bajo presión reducida para proporcionar 79 mg del dihidrocloruro del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 77 (rendimiento 36% para dos pasos).
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 77, 1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-3-(2-(dietil-
amino)etil)-1H-benzo[f][1,3,5]triazepin-2,4(3H,5H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 77: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}): 10,63 (1H, brs); 10,48 (1H, brs); 10,16 (1H, s); 7,49 (1H, m); 7,31 (1H, m); 7,20 (2H, m); 4,19 (1H, m); 3,73 (2H, m); 3,35 (2H, m); 3,14 (4H, m); 2,97 (4H, m); 2,70 (1H, m); 2,26 (1H, m); 1,98 (2H, m); 1,31-1,70 (15H, cm); 0,97-1,16 (6H, m); LC/MS (100%, t_{r} = 2,08 min), m/z = 470,0 [M + H]^{+} (Calc: 469,0).
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5.28 Ejemplo 28
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161 
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A partir de la sal sódica del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 50, cuya síntesis se ha descrito en el Ejemplo 18, se preparó el clorhidrato de ácido carboxílico. A una mezcla de clorhidrato del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 50 (200 mg, 0,46 mmol) y DMF seco (5 mL) se adicionó 1-hidroxibenzotriazol (94,6 mg, 0,70 mmol, Sigma-Aldrich) y clorhidrato de N-etil-dimetilaminopropil carbodiimida (108,6 mg, 0,70 mmol, Sigma-Aldrich). Después de esto, se adicionaron piperidina (0,069 mL, 0,70 mmol) y DIEA (0,244 mL, 1,38 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a una temperatura de aproximadamente 25ºC durante 18 h. La mezcla se dividió entre una solución de carbonato de potasio acuoso (100 mL) y acetato de etilo (100 mL). La fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), y se concentró a sequedad bajo presión reducida para proporcionar una goma amarilla que se sometió a cromatografía flash con sílice eluída con 200:10:1 EtOAc:MeOH: amoniaco para proporcionar 28 mg de Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 78 en forma de un sólido blanco.
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 78, 1-(1-ciclooctil-5-(piperidin-1-carbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)quinoxalin-2,3(1H,4H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR y TLC.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 78: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400MHz, CDCl_{3}): 11,9 (1H, s); 6,95 (3H, m); 6,85 (1H, m); 3,10-2,85 (5H, m); 2,6 (3H, m); 2,20 (1H, m); 1,90 (1H, m); 1,65-1,10 (21H, m); TLC (SiO_{2}) 200:10:1 EtOAc:MeOH:amoniaco: Rf = 0,38 con detección UV, reactivo de Dragendorff.
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El Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 79 se preparó de una manera similar a la descrita anteriormente excepto que se usó morfolina en lugar de piperidina.
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 79, 1-(1-ciclooctil-5-(morfolin-4-carbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)quinoxalin-2,3(1H,4H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 79: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400MHz, CDCl_{3}): 12,1 (1H, s); 7,15 (3H, m); 7,00 (1H, m); 3,60-3,35 (4H, m); 3,15 (1H, m); 3,00 (1H, m); 2,78 (3H, m); 2,30 (1H, m); 2,10 (1H, m); 1,80-1,39 (14H, m).
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El Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 80 se preparó de una manera similar a la descrita anteriormente excepto que se usó bencilamina (Sigma-Aldrich) en lugar de piperidina.
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 80, N-bencil-1-ciclooctil-4-(2,3-dioxo-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-carboxamida, se confirmó usando ^{1}H NMR y TLC.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 80: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400MHz, CDCl_{3}): 8,08 (1H, t, J=6,1Hz); 7,20-7,06 (6H, m); 7,01 (1H, d, J=8,9Hz); 6,81 (1H, d, J=8,9Hz); 4,10 (2H, ddd, J= 16,7, 6,1Hz); 2,77 (3H, m); 2,37 (1H, m); 2,15 (1H, m); 1,84-1,46 (14H, m); TLC (SiO_{2}) 40:10:1 EtOAc:MeOH:amoniaco: Rf = 0,14 con detección UV, reactivo de Dragendorff.
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5.29 Ejemplo 29
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164 
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En 200 mL de metanol, se suspendió el compuesto de Fórmula PA, 6-metoxi-3-nitropiridin-2-amina (3,45 g, 20,0 mmol, Sigma-Aldrich). A esto, se adicionó paladio 10% sobre carbono (350 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 6 h bajo una atmósfera de hidrógeno a una temperatura de aproximadamente 25ºC. La mezcla se filtró a través de CELITE y se concentró a sequedad bajo presión reducida para proporcionar 2,78 g del compuesto de Fórmula PB en forma de un sólido violeta (rendimiento >99%).
La identidad del compuesto de Fórmula PB, 6-metoxipiridin-2,3-diamina, se confirmó usando ^{1}H NMR.
Compuesto PB: ^{1}H NMR: \delta_{H} (CDCl_{3}): 6,93 (1H, d, J=8,1Hz); 6,04 (1H, d, J=8,1Hz); 3,80 (3H, s).
El compuesto de Fórmula PB (417 mg, 3,0 mmol) y 1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-4-ona (702 mg, 3,6 mmol, Sigma-Aldrich) se suspendieron en 30 mL de cloroformo seco. A esto se le adicionó triacetoxiborohidruro de sodio (1,27 g, 6,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a una temperatura de aproximadamente 25ºC. A continuación, la mezcla se vertió en NaHCO_{3} acuoso (20 mL) y se extrajo dos veces con cloroformo (30 mL para cada extracción). Los extractos se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo se cromatografió con una columna de gel de sílice eluída con un gradiente desde 20%:80% EtOAc:n-hexano hasta 60%:40% EtOAc:n-hexano para proporcionar 668 mg del compuesto de Fórmula PC en forma de un sólido violeta (rendimiento 70%).
La identidad del compuesto de Fórmula PC, 1-(4-(2-amino-6-metoxipiridin-3-ilamino)piperidin-1-il)-2,2,2-trifluoroetanona, se confirmó usando ^{1}H NMR.
Compuesto PC: ^{1}H NMR: \delta_{H} (CDCl_{3}): 7,01 (1H, d, J=8,1Hz); 6,06 (1H, d, J=8,1Hz); 4,50 (1H, brs); 4,35-4,40 (1H, m); 3,94-3,99 (1H, m); 3,82 (3H, s); 3,19-3,36 (2H, m); 3,00-3,10 (1H, m); 2,04 (2H, m); 1,39-1,53 (2H, m).
Una mezcla del compuesto de Fórmula PC (646 mg, 2,0 mmol) y 200 mL de diclorometano seco se adicionó por goteo a una mezcla de dicloruro de malonilo (571 mg, 4,0 mmol) y 200 mL de diclorometano seco. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 3 h bajo una atmósfera de nitrógeno a 0ºC. Se dejó entibiar la mezcla hasta una temperatura de aproximadamente 25ºC durante 20 h. A continuación, la mezcla de reacción se vertió en NaHCO_{3} acuoso (300 mL) y se extrajo dos veces con cloroformo (200 mL para cada extracción). Los extractos se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo se cromatografió con una columna de gel de sílice eluída con un gradiente desde 70%:30% EtOAc:n-hexano hasta 100%:0% EtOAc:n-hexano para proporcionar 548 mg del compuesto de Fórmula PD en forma de un sólido incoloro (rendimiento 70%).
La identidad del compuesto de Fórmula PD, 7-metoxi-1-(1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-4-il)-1H-pirido[3,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR.
Compuesto PD: ^{1}H NMR: \delta_{H} (CDCl_{3}): 7,73 (1H, s); 7,50 (1H, dd, J=10,4, 9,1Hz); 6,66 (1H, d, J=9,1Hz); 4,71-4,44 (2H, m); 4,15-4,01 (1H, m); 3,92 (3H, s); 3,43 (1H, d, J=12,7Hz); 3,32 (1H, d, J=12,7Hz); 3,22-3,16 (1H, m); 2,84-2,78 (1H, m); 2,29-2,26 (1H, m); 2,02-1,97 (1H, m); 1,69-1,62 (2H, m).
Se adicionó carbonato de potasio (1,00 g, 7,24 mmol) a una mezcla del compuesto de Fórmula PD (700 mg, 1,81 mmol) y 20 mL de metanol y la mezcla de reacción se agitó durante 5 h a una temperatura de aproximadamente 25ºC. Después de esto, la mezcla se concentró a sequedad bajo presión reducida y el sólido resultante se suspendió en 20 mL de acetonitrilo. A esto, se adicionaron el compuesto de Fórmula KH (855 mg, 4,52 mmol) y yoduro de potasio (30 mg, 0,181 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 6 h. A continuación, la mezcla de reacción se vertió en agua (30 mL) y se extrajo dos veces con cloroformo (50 mL para cada extracción). Los extractos se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo se cromatografió con una columna de gel de amino-sílice eluída con un gradiente desde 70%:30% EtOAc:n-hexano hasta 100%:0% EtOAc:n-hexano para proporcionar 548 mg del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 81 en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento 70%).
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 81, (Z)-1-(1-(ciclooct-2-enil)piperidin-4-il)-7-metoxi-1H-pirido[3,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 81: ^{1}H NMR \delta_{H} (DMSO-d_{6}): 10,59 (1H, s); 7,81 (1H, dd, J=8,6, 1,8Hz); 6,72 (1H, d, J=8,6Hz); 5,67-5,65 (1H, m); 5,46-5,43 (1H, m); 3,98-3,95 (1H, m); 3,86 (3H, s); 3,49 (1H, d, J=12,2Hz); 3,27-3,24 (1H, m); 2,94-2,89 (3H, m); 2,20-1,21 (16H, m); LC/MS (100%, t_{r} = 1,72 min), m/z = 399,0 [M + H]^{+} (Calc: 398,2).
Una mezcla del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 81 (434 mg, 1,09 mmol), Pd(OH)_{2} 20% sobre carbono (90 mg, Sigma-Aldrich), y metanol (25 mL) se agitó a una temperatura de aproximadamente 25ºC durante 14 h en una atmósfera de hidrógeno. Después de la filtración a través de CELITE, el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 425 mg del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 82 en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento 97%).
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 82, 1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-7-metoxi-1H-pirido[3,2-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 82: ^{1}H NMR: \delta_{H} (DMSO-d_{6}): 10,59 (1H, s); 7,80 (1H, d, J=8,6Hz); 6,72 (1H, d, J=8,6Hz); 3,94 (1H, m); 3,86 (3H, s); 3,49 (1H, d, J=12,7Hz); 2,93 (1H, d, J=12,7Hz); 2,73 (2H, m); 2,21 (2H, m); 2,01-1,85 (2H, m); 1,64-1,29 (17H, m); LC/MS (100%, t_{r} = 1,66 min), m/z = 401,1 [M + H]^{+} (Calc: 400,3).
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5.30 Ejemplo 30
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165 
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Una mezcla del compuesto de Fórmula PB (2,00 g, 14,3 mmol), DIEA (2,96 mL, 17,2 mmol), y 70 mL de diclorometano seco se enfrió hasta 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. A esto, se adicionó una mezcla de carbonoclorhidrato de bencilo (2,70 g, 15,8 mL, Sigma-Aldrich) y 70 mL de diclorometano seco y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0ºC. A continuación, la mezcla se vertió en NaHCO_{3} acuoso (100 mL) y se extrajo dos veces con cloroformo (100 mL para cada extracción). Los extractos se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo se cromatografió con una columna de gel de sílice eluída con un gradiente desde 35%:65% EtOAc:n-hexano hasta 55%:45% EtOAc:n-hexano para proporcionar 3,26 g del compuesto de Fórmula QA en forma de un sólido violeta (rendimiento 83%).
La identidad del compuesto de Fórmula QA, 2-amino-6-metoxipiridin-3-ilcarbamato de bencilo, se confirmó usando ^{1}H NMR.
Compuesto QA: ^{1}H NMR: \delta_{H} (CDCl_{3}): 7,38 (6H, s); 6,10-6,06 (2H, m); 5,18 (2H, s); 4,52 (2H, bs); 3,83 (3H, s).
El compuesto de Fórmula QB se preparó a partir de 1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-4-ona de una manera similar al Ejemplo 29 excepto que se usó el compuesto de Fórmula QA en lugar del compuesto de Fórmula PB.
La identidad del compuesto de Fórmula QB, 6-metoxi-2-(1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-4-ilamino)piridin-3-ilcarbamato de bencilo, se confirmó usando ^{1}H NMR.
Compuesto QB: ^{1}H NMR: \delta_{H} (CDCl_{3}): 7,37 (5H, s); 7,24 (1H, d, J=8,1Hz); 6,03 (1H, d, J=8,1Hz); 5,92 (1H, s); 5,17 (2H, s); 4,54 (1H, s); 4,32-4,29 (1H, m); 4,19-4,11 (1H, m); 3,93-3,90 (1H, m); 3,85 (3H, s); 3,32-3,29 (1H, m); 3,09-3,06 (1H, m); 2,17-2,09 (2H, m); 1,46-1,43 (2H, m).
El compuesto de Fórmula QC se preparó a partir de 3-cloro-3-oxopropanoato de etilo de una manera similar al Ejemplo 16 excepto que se usó el compuesto de Fórmula QB en lugar del compuesto de Fórmula GA.
La identidad del compuesto de Fórmula QC, 3-((3-(benciloxicarbonilamino)-6-metoxipiridin-2-il)(1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-4-il)amino)-3-oxopropanoato de etilo, se confirmó usando ^{1}H NMR.
Compuesto QC: ^{1}H NMR: \delta_{H} (CDCl_{3}): 8,26-8,24 (1H, m); 7,38-7,30 (6H, m); 6,85 (1H, d, J=8,6Hz); 5,24-5,15 (2H, m); 4,65-4,43 (2H, m); 4,15-3,97 (3H, m); 3,83-3,82 (3H, m); 3,17-3,03 (3H, m); 2,78-2,66 (1H, m); 2,18-2,12 (1H, m); 1,79-1,70 (2H, m); 1,26-1,19 (4H, m).
El compuesto de Fórmula QC (188 mg, 0,332 mmol), paladio 10% sobre carbono (20 mg), y 1 02 mL de metanol se agitaron durante 1 h bajo una atmósfera de hidrógeno a una temperatura de aproximadamente 25ºC. La mezcla de reacción se filtró a través de CELITE y se concentró a sequedad bajo presión reducida para proporcionar 143 mg del compuesto de Fórmula QD en forma de un sólido amorfo incoloro (rendimiento >99%).
La identidad del compuesto de Fórmula QD, 3-((3-amino-6-metoxipiridin-2-il)(1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-4-il)amino)-3-oxopropanoato de etilo, se confirmó usando ^{1}H NMR.
Compuesto QD: ^{1}H NMR: \delta_{H} (CDCl_{3}): 7,12 (1H, d, J=8,6Hz); 6,69 (1H, d, J=8,6Hz); 4,76-4,69 (1H, m); 4,61-4,52 (1H, m); 4,13 (2H, q, J=7,1Hz); 4,01 (1H, m); 3,78 (3H, d, J=8,1Hz); 3,62 (2H, bs); 3,22-3,16 (3H, m); 2,84-2,77 (1H, m); 2,28-2,18 (1H, m); 2,07-1,80 (2H, m); 1,41-1,29 (1H, m); 1,23 (3H, t, J=7,1Hz).
El compuesto de Fórmula QE se preparó de una manera similar al Ejemplo 14 excepto que se usó el compuesto de Fórmula QD en lugar del compuesto de Fórmula FG y se usó etóxido de sodio (Sigma-Aldrich) en lugar de metóxido de sodio.
La identidad del compuesto de Fórmula QE, 7-metoxi-5-(piperidin-4-il)-1H-pirido[2,3-b][1,4]diazepin-2,4
(3H,5H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR.
Compuesto QE: ^{1}H NMR: \delta_{H} (CDCl_{3}): 7,40 (1H, d, J=8,6Hz); 6,69 (1H, d, J=8,6Hz); 4,54 (1H, m); 3,97 (3H, s); 3,33 (2H, m); 3,15 (2H, m); 2,73-2,58 (3H, m); 1,99 (2H, m); 1,53-1,44 (2H, m).
El compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 83 se preparó a partir del compuesto de Fórmula KH de una manera similar al Ejemplo 29 excepto que se usó el compuesto de Fórmula QE en lugar del compuesto de Fórmula PD.
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 83, (Z)-5-(1-(ciclooct-2-enil)piperidin-4-il)-7-metoxi-1H-pirido[2,3-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 83: ^{1}H NMR: \delta_{H} (DMSO-d_{6}): 10,22 (1H, s); 7,51 (1H, d, J=8,6Hz); 6,80 (1H, d, J=8,6Hz); 5,66 (1H, m); 5,49 (1H, m); 4,25 (1H, m); 3,86 (3H, s); 3,47 (1H, d, J=12,2Hz); 2,96 (3H, m); 2,65 (1H, d, J=12,2Hz); 2,22-1,25 (16H, m); LC/MS (98%, t_{r} = 1,77 min), m/z = 399,0 [M + H]^{+} (Calc: 398,2).
El compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 84 se preparó de una manera similar al Ejemplo 29 excepto que se usó el Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 83 en lugar del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 81.
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 84, 5-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-7-metoxi-1H-pirido[2,3-b][1,4]diazepin-2,4(3H,5H)-diona, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 84: ^{1}H NMR: \delta_{H} (DMSO-d_{6}): 10,22 (1H, s); 7,51 (1H, d, J=8,6Hz); 6,79 (1H, d, J=8,6Hz); 4,22 (1H, m); 3,86 (3H, s); 3,46 (1H, d, J=11,7Hz); 2,97 (1H, d, J=11,7Hz); 2,76-2,53 (3H, m); 2,20 (2H, m); 1,99-1,23 (18H, m); LC/MS (100%, t_{r} = 1,81 min); m/z = 401,2 [M + H]^{+} (Calc: 400,3).
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5.31 Ejemplo 31
166 
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A una mezcla de ciclooctanona (RA, 17 g, 135 mmol, Sigma-Aldrich) en etanol (200 mL) y agua (200 mL) se adicionaron KCN (17,5 g, 269 mmol, Sigma-Aldrich) seguido por carbonato de amonio ([NH_{4}]_{2}CO_{3}, 51,8 g, 539 mmol, Sigma-Aldrich). La mezcla de reacción resultante se agitó a 80ºC durante 6 h. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión reducida para proporcionar un precipitado sólido blanco que se filtró, se recogió y se secó durante 16 h para proporcionar 15,9 g del compuesto de Fórmula RB, 1,3-diazaspiro[4.7]dodecano-2,4-diona (rendimiento 73%).
Una mezcla del compuesto de Fórmula RB (15,9 g, 81 mmol) en NaOh 2N se sometió a reflujo durante 96 h. La mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de HCl 2N para proporcionar un precipitado sólido blanco que se filtró y se recogió para proporcionar el compuesto de Fórmula RC, ácido 1-aminociclooctanocarboxílico. El compuesto de Fórmula RC se disolvió con fenilmetanol caliente (es decir, alcohol bencílico, Sigma-Aldrich), y a continuación se adicionó HCl concentrado. La mezcla de reacción resultante se sometió a reflujo durante 16 h. Después de neutralizar la mezcla de reacción con NaOH 2N, la mezcla resultante se extrajo tres veces con 4:1 CHCl_{3}:MeOH. Las partes orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 920 mg del compuesto de Fórmula RD, 1-aminociclooctanocarboxilato de bencilo (rendimiento 6% para dos pasos).
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167 
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Se enfrió hasta 0ºC una mezcla del compuesto de Fórmula RE (1-bencilpiperidin-4-ona, 1,49 mol, Sigma-Aldrich) y acetona (1L). Se adicionó por goteo yoduro de metilo (94,4 mL, 1,51 mol) durante 30 min y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 3 h, y a continuación se filtró. La torta de filtración se secó bajo presión reducida durante 18 h para proporcionar el compuesto de Fórmula RF en forma de un sólido.
168
A una temperatura de 90ºC, una mezcla del compuesto de la Fórmula RF (10 mmol), MeOH (6 mL) y agua (20 mL) se adicionó por goteo a una mezcla del compuesto de Fórmula RD (10 mmol), K_{2}CO_{3} (1 mmol), MeOH (12 mL) y agua (4 mL) durante 20 min. La mezcla de reacción resultante se agitó a 90ºC durante 48 h. Después de la concentración bajo presión reducida, la mezcla se extrajo tres veces con una mezcla de EtOAc y agua. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar un aceite amarillo. El aceite resultante se cromatografió con una columna de gel de sílice eluída con un gradiente desde 10%:90% EtOAc:n-hexano hasta 50%:50% EtOAc:n-hexano para proporcionar el compuesto de Fórmula RG, 1-(4-oxopiperidin-1-il)ciclooctanocarboxilato de bencilo.
Se adicionó triacetoxiborohidruro de sodio (50 mmol) a una mezcla del compuesto de Fórmula RG (12,8 mmol), y o-fenilendiamina (3 g, 27,8 mmol) en 100 mL de CH_{2}Cl_{2} a una temperatura de aproximadamente 25ºC. Después de esto, se adicionaron 3 mL de ácido acético. La mezcla resultante se agitó a una temperatura de aproximadamente 25ºC durante aproximadamente 16 h. Se adicionaron MeOH (2 mL) y agua (25 mL) y la mezcla se neutralizó con amoniaco acuoso 28% para ajustar el pH a aproximadamente 8. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (10 mL), se concentró bajo presión reducida y se cromatografió con una columna de gel de sílice eluída con 10:1:1 EtOAc:MeOH:TEA para proporcionar el compuesto de la Fórmula RH, 1-(4-(2-aminofenilamino)piperidin-1-il)ciclooctanocarboxilato de bencilo.
Una mezcla del compuesto de la Fórmula RH en 20 mL de oxalato de dietilo se calentó a 140ºC durante 16 h. Después de enfriarse hasta una temperatura de aproximadamente 25ºC, la mezcla de reacción se diluyo con EtOAc, se lavó con NaOh acuoso 2N (30 mL), se lavó con salmuera (20 mL), se concentró bajo presión reducida y se cromatografió con una columna de gel de sílice eluída con 5:5:0,5:0,5 EtOAc:hexano:MeOH:TEA para proporcionar el Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 88.
La identidad del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 88, 1-(4-(2,3-dioxo-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-il)piperidin-1-il)ciclooctanocarboxilato de bencilo, se confirmó usando ^{1}H NMR y LC/MS.
Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 88: ^{1}H NMR: \delta_{H} (300 MHz, DMSO-d_{6}): 11,51 (1H, s); 7,47 (1H, d, J=8,1Hz); 7,41-7,33 (5H, m); 7,24-7,17 (3H, m); 5,17 (2H, s); 4,58 (1H, br); 3,24 (2H, d, J=11,1Hz); 2,76 (2H, d, J=9,3Hz); 2,33 (2H, t, J=10,8Hz); 2,01-1,47 (16H, m); LC/MS (100%, t_{r} = 1,87 min), m/z = 490,2 [M + H]^{+} (Calc: 489,3).
Alternativamente, el compuesto de Fórmula RD se preparó por la siguiente vía.
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169 
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A una mezcla del clorhidrato del compuesto de Fórmula RC (414 mg, 2,00 mmol), NaOH 1N acuoso (4 rmL, 4,00 mmol), y dioxano (4 mL) a una temperatura de aproximadamente 25ºC se adicionó (BOC)_{2}O (0,51 mL, 2,2 mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 18 h a una temperatura de aproximadamente 25ºC. La mezcla se sometió a temple (quenching) al verterla en HCl 1N acuoso y se extrajo con CHCl_{3}. La parte orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido blanco. El sólido se trituró con éter iso-propílico y se recogió para proporcionar 221 mg del compuesto de Fórmula RI en forma de un sólido incoloro (rendimiento 41%).
La identidad del compuesto de Fórmula RI, ácido 1-(tert-butoxicarbonilamino)ciclooctanecarboxílico, se confirmó usando ^{1}H NMR.
Compuesto RI: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}): 12,01 (1H, s); 6,90 (1H, s); 1,89-1,45 (14H, m); 1,35 (9H, s).
A una mezcla del compuesto de Fórmula RI (215 mg, 0,792 mmol) en DMF (2 mL) a una temperatura de aproximadamente 25ºC se adicionó el compuesto de la Fórmula IB (0,103 mmol, 0,871 mmol) y DIEA (0,166 mL, 0,950 mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 20 h a una temperatura de aproximadamente 25ºC. La mezcla se sometió a temple (quenching) al verterla en agua. Se formó un precipitado blanco. El precipitado se recogió, se lavó con NaHCO_{3} acuoso diluido y se lavó con agua para proporcionar 240 mg del compuesto de Fórmula RJ en forma de un sólido blanco (rendimiento 84%).
La identidad del compuesto de Fórmula RJ, 1-(tert-butoxicarbonilamino)ciclooctanocarboxilato de bencilo, se confirmó usando ^{1}H NMR.
Compuesto RJ: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,37-7,34 (5H, m); 5,16 (2H, s); 4,69 (1H, s); 2,08-2,04 (4H, m); 1,57 (10H, d, J=8,06Hz); 1,43 (9H, s).
A una suspensión del compuesto de Fórmula RJ en 1,4-dioxano (4 mL) y MeOH (1 mL) se adicionó HCL 4N en 1,4-dioxano (2 mL) a una temperatura de aproximadamente 25ºC. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 1 h. El precipitado resultante se filtró, se lavó con éter dietílico (3 mL), y se secó bajo presión reducida a 70ºC para proporcionar el compuesto de Fórmula RD en forma de un sólido (rendimiento >98%).
La identidad del compuesto de Fórmula RD se confirmó usando ^{1}H NMR.
Compuesto RD: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,40-7,34 (5H, m); 5,21 (2H, s); 2,06-1,71 (14H, m).
Alternativamente, el Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 88 se preparó mediante la siguiente vía.
170
El compuesto de Fórmula RG se preparó a partir de los compuestos de Fórmula RD y RF de una manera similar a la descrita anteriormente (rendimiento 38%).
La identidad del compuesto de Fórmula RG se confirmó usando ^{1}H NMR.
Compuesto RG: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,38-7,36 (5H, m); 5,14 (2H, s); 2,92 (4H, t, J=5,62Hz); 2,39 (4H, t, J=5,79Hz); 2,00-1,59 (14H, m).
Se suspendieron el compuesto de Fórmula RG (48,0 mmol) y 2-aminofenilcarbamato de tert-butilo (96,0 mmol, Sigma-Aldrich) en 200 mL de CH_{2}Cl_{2}. A esta mezcla se le adicionaron triacetoxiborohidruro de sodio (30,42 g, 144,0 mmol, Sigma-Aldrich) y ácido acético (10 mL). Estos ingredientes se agitaron a una temperatura de aproximadamente 25ºC durante 24 h, tras lo cual, la mezcla de reacción se extrajo 10 veces con aproximadamente 200 mL de agua cada vez. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a sequedad bajo presión reducida para proporcionar el compuesto de Fórmula RK en forma de un sólido (rendimiento 95%).
La identidad del compuesto de Fórmula RK, 1-(4-(2-(tert-butoxicarbonilamino)fenilamino)piperidin-1-il)ciclooctanocarboxilato de bencilo, se confirmó usando ^{1}H NMR.
Compuesto RK: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,46-7,37 (5H, m); 7,07 (2H, dd, J=12,51Hz, 6,13Hz); 6,78-6,71 (2H, m); 6,10 (1H, s); 5,16 (3H, s); 3,58 (1H, dd, J=9,65Hz, 4,95Hz); 3,19-2,90 (4H, m); 2,41-1,34 (18H, m); 2,41 (9H, s).
A una mezcla del compuesto de Fórmula RK (0,79 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 mL) a 0ºC se le adicionó por goteo durante 10 min 2-cloro-2-oxoacetato de metilo (0,79 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC durante 30 min. Después de un temple (quenching) con una solución de NaHCO_{3} saturada, la mezcla se extrajo tres veces con CHCl_{3}. Después de esto, la capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró bajo presión reducida. A una temperatura de aproximadamente 25ºC, el residuo resultante se mezcló con etanol (4 mL) y la mezcla se adicionó a continuación a metóxido de sodio (1,09 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 1 h. Después de la concentración a presión reducida, al residuo resultante se le adicionó agua (0,5 mL) y HCl 2N (2 mL). El precipitado resultante se filtró, se lavó con 90%:10% agua:MeOH, y se secó bajo presión reducida a 60ºC durante 12 h para proporcionar el compuesto de Fórmula RL en forma de un sólido (rendimiento >98%).
La identidad del compuesto de Fórmula RL, 1-(4-(N-(2-(tert- butoxicarbonilamino)fenil)-2-metoxi-2-oxoacetamido)piperidin-1-il)ciclooctanocarboxilato de bencilo, se confirmó usando ^{1}H NMR.
Compuesto RL: ^{1}H NMR: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}): 7,98 (1H, d, J=5,1Hz); 7,42-7,32 (5H, m); 7,06-7,04 (2H, m); 6,68 (1H, s); 5,10 (2H, s); 4,35 (1H, m); 3,49 (3H, s); 3,02 (2H, t, J=10,8Hz); 2,90 (1H, t, J=6,0Hz); 2,35 (1H, t, J=6,0Hz); 2,24 (2H, t, J=12,0Hz); 1,87-1,78 (6H, m); 1,51-1,27 (19H, m).
Al compuesto de Fórmula RL (553 mg, 0,89 mmol) se adicionó HCl 4N en EtOAc (5,5 mL) a 0ºC. Después de esto, la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a una temperatura de aproximadamente 25ºC. Se formó un precipitado blanco. Se adicionó NaHCO_{3} acuoso saturado (pH >8) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a una temperatura de aproximadamente 25ºC. Después de esto, la mezcla se extrajo dos veces con CHCl_{3} (50 mL para cada extracción). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar un sólido amorfo incoloro. El sólido se recristalizó a partir de una mezcla de éter dietílico e éter iso-propílico para proporcionar 333 mg del Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido 88 en forma de un polvo blanco (rendimiento 76%).
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5.32 Ejemplo 32
Ensayo de Unión para el Receptor ORL-1 In Vitro
Procedimientos de Ensayo de Unión al Receptor ORL-1: Se prepararon membranas a partir de células HEK-293 recombinantes que expresan el receptor (ORL-1) de tipo receptor opioide humano (Receptor Biology) lisando células en tampón hipotónico helado (MgCl_{2} 2,5 mM, HEPES 50 mM, pH 7,4) (bandeja de 10 ml, 10 cm) seguido por una homogeneización con un triturador de tejido/mano de mortero de teflón. Se recogieron membranas mediante centrifugación a 30.000 x g durante 15 minutos a 4ºC y se resuspendieron pellets en tampón hipotónico a una concentración final de entre 1 y 3 mg/ml. Se determinaron concentraciones de proteínas usando el reactivo para ensayo de proteínas BioRad con seroalbúmina bovina como patrón. Se almacenaron alícuotas de las membranas del receptor ORL-1 a -80ºC.
Los ensayos de unión con radioligandos (cribado y dosis-desplazamiento) usaron [^{3}H]-nociceptina 0,1 nM (NEN; 87,7 Ci/mmol) con entre 10 y 20 \mug de proteína de membrana en un volumen final de 500 \muL de tampón de unión (MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1 mM, DMSO 5%, HEPES 50 mM, pH 7,4). En presencia de nociceptina 10 nM no marcada (American Peptide Company) se determinó una unión no específica. Todas las reacciones se efectuaron en placas de polipropileno de 96 pocillos profundos durante 1 h a aproximadamente 25ºC. Las reacciones de unión se finalizaron mediante filtración rápida sobre placas de filtración Unifilter GF/C de 96 pocillos (Packard) empapadas previamente en polietilenimina 0,5%. La recolección se realizó usando un recolector de tejido de 96 pocillos (Packard) seguido por tres lavados de filtración con 500 \muL de tampón de unión helado. Posteriormente, las placas de filtración se secaron a 50ºC durante entre 2 y 3 horas. Se adicionaron cincuenta \muL/pocillo de cóctel de centelleo (BetaScint; Wallac) y se realizó un recuento de las placas en un Top-Count Packard durante 1 min/pocillo. Los datos de los experimentos de cribado y de dosis-desplazamiento se analizaron usando Microsoft Excel y las funciones de ajuste de curvas en el GraphPad PRISM^{TM}, v.3.0, respectivamente, o una función interna para ajuste de curvas de competición en un sitio.
Datos de Unión del Receptor ORL-1: Típicamente, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) de aproximadamente 300 o menos para la unión a receptores ORL-1. En una realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) de aproximadamente 100 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una K_{i} (nM) de aproximadamente 35 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una K_{i} (nM) de aproximadamente 20 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una K_{i} (nM) de aproximadamente 15 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una K_{i} (nM) de aproximadamente 10 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una K_{i} (nM) de aproximadamente 4 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una K_{i} (nM) de aproximadamente 1 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una K_{i} (nM) de aproximadamente 0,4 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una K_{i} (nM) de aproximadamente 0,1 o menos.
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5.33 Ejemplo 33
Ensayo Funcional del Receptor ORL-1 In Vitro
Procedimientos de Ensayo de Unión de [^{35}S]GTP\gammaS para el receptor ORL-1: Se prepararon membranas a partir de células HEK-293 recombinantes que expresan el receptor (ORL-1) de tipo receptor opioide humano (Receptor Biology) lisando células en tampón hipotónico helado (MgCl_{2} 2,5 mM, HEPES 50 mM, pH 7,4) (bandeja de 10 ml, 10 cm) seguido por una homogeneización con un triturador de tejido/mano de mortero de teflón. Se recogieron membranas mediante centrifugación a 30.000 x g durante 15 minutos a 4ºC y se resuspendieron pellets en tampón hipotónico a una concentración final de entre 1 y 3 mg/ml. Se determinaron concentraciones de proteínas usando el reactivo para ensayo de proteínas BioRad con seroalbúmina bovina como patrón. Se almacenaron alícuotas de las membranas del receptor ORL-1 a -80ºC.
Se efectuaron ensayos de unión funcionales de la manera siguiente. Se preparó una solución de membrana de ORAL-1 adicionando secuencialmente concentraciones finales de proteína de membrana de ORL-1 0,066 \mug/gL, saponina 10 \mug/mL, GDP 3 \muM y [35S]GTP\gammaS 0,20 nM a tampón de unión (NaCl 100 mM, MgCl_{2} 10 mM, HEPES 20 mM, pH 7,4) en hielo. La solución de membrana preparada (190 \muL/pocillo) se transfirió a placas de polipropileno de 96 pocillos llanos que contenían 10 \muL de soluciones madre concentradas 20x de agonista/nociceptina preparados en DMSO. Las placas se incubaron durante 30 minutos a aproximadamente 25ºC con agitación. Las reacciones se finalizaron mediante filtración rápida sobre placas de filtración Unifilter GF/B de 96 pocillos (Packard) usando un recolector de tejido de 96 pocillos (Packard) y a continuación siguieron tres lavados de filtración con 200 \muL de tampón de unión helado (NaH_{2}PO_{4} 10 mM, Na_{2}HPO_{4} 10 mM, pH 7,4). Las placas de filtración se secaron subsiguientemente a 50ºC durante entre 2 y 3 horas. Se adicionaron cincuenta \muL/pocillo de cóctel de centelleo (BetaScint; Wallac) y se realizó un recuento de las placas en un Packard Top-Count durante 1 minuto/pocillo. Los datos se analizaron usando las funciones de ajuste de curvas sigmoideas de dosis-respuesta en el GraphPad PRISM v. 3.0, o una función interna para ajuste de curvas sigmoideas de dosis-respuesta, no lineales.
Datos Funcionales del Receptor ORL-1: EC_{50} GTP ORL-1 es la concentración de un compuesto que proporciona 50% de la respuesta máxima para el compuesto en un receptor ORL-1. Los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán típicamente una EC_{50} GTP ORL-1 (nM) de aproximadamente 5000 o menos para estimular la función del receptor ORL-1. En una realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una EC_{50} GTP ORL-1 (nM) de aproximadamente 1000 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una EC_{50} GTP ORL-1 (nM) de aproximadamente 100 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una EC_{50} GTP ORL-1 (nM) de aproximadamente 80 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una EC_{50} GTP ORL-1 (nM) de aproximadamente 50 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una EC_{50} GTP ORL-1 (nM) de aproximadamente 35 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una EC_{50} GTP ORL-1 (nM) de aproximadamente 15 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una EC_{50} GTP ORL-1 (nM) de aproximadamente 10 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una EC_{50} GTP ORL-1 (nM) de aproximadamente 4 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una EC_{50} GTP ORL-1 (nM) de aproximadamente 1 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una EC_{50} GTP ORL-1 (nM) de aproximadamente 0,4 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una EC_{50} GTP ORL-1 (nM) de aproximadamente 0,1 o menos.
Emax GTP ORL-1 (%) es el efecto máximo provocado por un compuesto en relación con el efecto provocado por la nociceptina, un agonista ORL-1 estándar. Típicamente, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán un Emax GTP ORL-1 mayor que aproximadamente 50%. En una realización los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán un Emax GTP ORL-1 (%) mayor que aproximadamente 75%. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán un Emax GTP ORL-1 (%) mayor que aproximadamente 85%. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán un Emax GTP ORL-1 (%) mayor que aproximadamente 95%. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán un Emax GTP ORL-1 (%) de aproximadamente 100% o mayor. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán un Emax GTP ORL-1 (%) de aproximadamente 110% o mayor.
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5.34 Ejemplo 34
Ensayos de Unión para el Receptor Opioide \mu In Vitro
Procedimientos de Ensayo de Unión al Receptor Opioide \mu: Los ensayos de unión de dosis-desplazamiento con radioligandos para receptores opioides \mu usaron [^{3}H]-diprenorfina 0,2 nM (NEN, Boston, Mass.), con entre 5 y 20 mg de proteína de membrana/pocillo en un volumen final de 500 \muL de tampón de unión (MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1 mM, DMSO 5%, HEPES 50 mM, pH 7,4). Se llevaron a cabo reacciones en ausencia o presencia de concentraciones crecientes de naloxona no marcada. Todas las reacciones se efectuaron en placas de polipropileno de 96 pocillos profundos durante entre 1 y 2 h a aproximadamente 25ºC. Las reacciones de unión se finalizaron mediante filtración rápida sobre placas de filtración Unifilter GF/C de 96 pocillos (Packard, Meriden, Conn.) empapadas previamente en polietilenimina 0,5% usando un recolector de tejido de 96 pocillos (Brandel, Gaithesburg, Md.) seguido por la realización de tres lavados de filtración con 500 \muL de tampón de unión helado. Posteriormente, las placas de filtración se secaron a 50ºC durante entre 2 y 3 horas. Se adicionó (50 \muL/pocillo) cóctel de centelleo BetaScint (Wallac, Turku, Finlandia) y se realizó un recuento de las placas usando un Top-Count Packard durante 1 min/pocillo. Los datos se analizaron usando las funciones de ajuste de curvas de competición en un sitio, en el GraphPad PRISM v.3.0 (San Diego, Calif.), o una función interna para ajuste de curvas de competición en un sitio.
Datos de Unión del Receptor Opioide \mu: Generalmente, cuanto menor sea el valor K_{i}, más eficaces serán los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos para tratar el dolor o la diarrea. Típicamente, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) de aproximadamente 3000 o menos para la unión a los receptores opioides \mu. En una realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) de aproximadamente 1000 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una K_{i} (nM) de aproximadamente 650 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una K_{i} (nM) de aproximadamente 525 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una K_{i} (nM) de aproximadamente 250 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una K_{i} (nM) de aproximadamente 100 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una K_{i} (nM) de aproximadamente 10 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una K_{i} (nM) de aproximadamente 1 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una K_{i} (nM) de aproximadamente 0,1 o menos.
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5.35 Ejemplo 35
Ensayos Funcionales del Receptor Opioide \mu In Vitro
Procedimientos de Ensayo Funcional del Receptor Opioide \mu: Se efectuaron ensayos funcionales de [^{35}S]GTP\gammaS usando membranas del receptor \mu recién descongeladas. Se prepararon reacciones de ensayo adicionando secuencialmente los siguientes reactivos a tampón de unión (NaCl 100 mM, MgCl_{2} 10 mM, HEPES 20 mM, pH 7,4) en hielo (se indican las concentraciones finales): proteína de membrana (0,026 mg/mL), saponina (10 mg/mL), GDP (3 mM) y [^{35}S]GTP\gammaS (0,20 nM; NEN). La solución de membrana preparada (190 \muL/pocillo) se transfirió a placas de polipropileno de 96 pocillos llanos que contenían 10 \muL de soluciones madre concentradas 20x del agonista DAMGO ([D-Ala(2), N-metil-Fe4 Gli-ol5]-encefalina) preparado en dimetil sulfóxido (DMSO). Las placas se incubaron durante 30 minutos a aproximadamente 25ºC con agitación. Las reacciones se finalizaron mediante filtración rápida sobre placas de filtración Unifilter GF/B de 96 pocillos (Packard, Meriden, Conn.) usando un recolector de tejido de 96 pocillos (Brandel, Gaithersburg, Md.) seguida por tres lavados de filtración con 200 \muL de tampón de lavado, helado (NaH_{2}PO_{4} 10 mM, Na_{2}HPO_{4} 10 mM, pH 7,4). Las placas de filtración se secaron subsiguientemente a 50ºC durante entre 2 y 3 horas. Se adicionó (50 \muL/pocillo) cóctel de centelleo BetaScint (Wallac, Turku, Finlandia) y se realizó un recuento de las placas usando un Packard Top-Count durante 1 minuto/pocillo. Los datos se analizaron usando las funciones de ajuste de curvas sigmoideas de dosis-respuesta en el GraphPad PRISM v. 3.0, o una función interna para ajuste de curvas sigmoideas de dosis-respuesta, no lineales.
Datos Funcionales del Receptor Opioide \mu: EC_{50} GTP \mu es la concentración de un compuesto que proporciona 50% de la respuesta máxima para el compuesto en un receptor opioide \mu. Los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán típicamente una EC_{50} GTP \mu (nM) de aproximadamente 5000 o menos para estimular la función del receptor opioide \mu. En una realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una EC_{50} GTP \mu (nM) de aproximadamente 4100 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una EC_{50} GTP \mu (nM) de aproximadamente 3100 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una EC_{50} GTP \mu (nM) de aproximadamente 2000 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una EC_{50} GTP \mu (nM) de aproximadamente 1000 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una EC_{50} GTP \mu (nM) de aproximadamente 100 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán una EC_{50} GTP \mu (nM) de aproximadamente 10 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una EC_{50} GTP \mu (nM) de aproximadamente 1 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una EC_{50}GTP \mu (nM) de aproximadamente 0,4 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una EC_{50} GTP \mu (nM) de aproximadamente 0,1 o menos.
Emax GTP \mu (%) es el efecto máximo provocado por un compuesto en relación con el efecto provocado por DAMGO, un agonista \mu estándar. Generalmente, el valor de Emax GTP \mu (%) mide la eficacia de un compuesto para tratar o prevenir una Condición tal el dolor o la diarrea. Típicamente, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán un Emax GTP \mu (%) mayor que aproximadamente 10%. En una realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán un Emax GTP \mu (%) mayor que aproximadamente 20%. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán un Emax GTP \mu (%) mayor que aproximadamente 50%. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán un Emax GTP \mu (%) mayor que aproximadamente 65%. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán un Emax GTP \mu (%) mayor que aproximadamente 75%. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán un Emax GTP \mu (%) mayor que aproximadamente 88%. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán un Emax GTP \mu (%) de aproximadamente 100% o mayor.
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5.36 Ejemplo 36
Ensayos de Unión del Receptor Opioide \kappa In Vitro
Procedimientos de Ensayo de Unión al Receptor Opioide \kappa: Se prepararon membranas a partir de células HEK-293 recombinantes que expresan el receptor opioide kappa humano (kappa) (clonado internamente) lisando células en tampón hipotónico helado (MgCl_{2} 2,5 mM, HEPES 50 mM, pH 7,4) (bandeja de 10 mL/10 cm) seguido por una homogeneización con un triturador de tejido/mano de mortero de teflón. Se recogieron membranas mediante centrifugación a 30.000 x g durante 15 minutos a 4ºC y se resuspendieron pellets en tampón hipotónico a una concentración final de entre 1 y 3 mg/mL. Se determinaron concentraciones de proteínas usando el reactivo para ensayo de proteínas BioRad con seroalbúmina bovina como patrón. Se almacenaron alícuotas de membranas del receptor kappa a -80ºC.
Los ensayos de dosis-desplazamiento con radioligandos usaron [^{3}H]-U69.593 0,4-0,8 nM (NEN; 40 Ci/mmol) con entre 10 y 20 \mug de proteína de membrana (receptor opioide kappa recombinante expresado en células HEK 293; prep interna) en un volumen final de 200 \muL de tampón de unión (DMSO 5%, Trizma base 50 mM, pH 7,4). En presencia de U69.593 o naloxona no marcada 10 \muM se determinó una unión no específica. Todas las reacciones se efectuaron en placas de polipropileno de 96 pocillos durante 1 h a una temperatura de aproximadamente 25ºC. Las reacciones de unión se determinaron mediante filtración rápida sobre placas de filtración Unifilter GF/C de 96 pocillos (Packard) empapadas previamente en polietilenimina 0,5% (Sigma). La recolección se realizó usando un recolector de tejido de 96 pocillos (Packard) seguido por cinco lavados de filtración con 200 \muL de tampón de unión helado. Posteriormente, las placas de filtración se secaron a 50ºC durante entre 1 y 2 horas. Se adicionaron cincuenta \muL/pocillo de cóctel de centelleo (MicroScint20, Packard) y se realizó un recuento de las placas en un Top-Count Packard durante 1 min/pocillo.
Datos de Unión del Receptor Opioide \kappa: Típicamente, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) de aproximadamente 10.000 o menos para receptores \kappa. En una realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) de aproximadamente 5000 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) de aproximadamente 1000 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) de aproximadamente 500 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) de aproximadamente 300 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) de aproximadamente 200 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) de aproximadamente 100 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) de aproximadamente 50 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) de aproximadamente 20 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) de aproximadamente 15 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) de aproximadamente 10 o menos.
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5.37 Ejemplo 37
Ensayos Funcionales del Receptor Opioide \kappa In Vitro
Procedimientos de Ensayo Funcional del Receptor Opioide \kappa: Los ensayos funcionales de unión de [^{35}S]GTP\gammaS se efectuaron de la manera siguiente. Se preparó solución de membrana de receptor opioide kappa adicionando secuencialmente concentraciones finales de 0,026 \mug/\muL de proteínas de membrana kappa (prep. interna), 10 \mug/mL de saponina, 3 \muM GDP y 0,20 nM de [^{35}S]GTP\gammaS a tampón de unión (NaCl 100 mM, MgCl_{2} 10 mM, HEPES 20 mM, pH 7,4) en hielo. La solución de membrana preparada (190 \muL/pocillo) se transfirió a placas de polipropileno de 96 pocillos llanos que contenían 10 \muL de soluciones madre concentradas 20x de agonista preparado en DMSO. Las placas se incubaron durante 30 min a una temperatura de aproximadamente 25ºC con agitación. Las reacciones se finalizaron por filtración rápida en placas de filtración Unifilter GF/B de 96 pocillos (Packard) usando un recolector de tejidos de 96 pocillos (Packard) y seguido por tres lavados de filtración con 200 \muL de tampón de unión helado (NaH_{2}PO_{4} 10 mM, Na_{2}HPO_{4} 10 mM, pH 7,4). Las placas de filtración se secaron posteriormente a 50ºC durante entre 2 y 3 horas. Se adicionaron cincuenta \muL/pocillo de cóctel de centelleo (MicroScint20, Packard) y se realizó un recuento de las placas usando un Packard Top-Count durante 1 min/pocillo.
Datos Funcionales del Receptor Opioide \kappa: EC_{50} GTP \kappa es la concentración de un compuesto que proporciona 50% de la respuesta máxima para el compuesto en un receptor \kappa. Los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán típicamente una EC_{50} GTP \kappa (nM) de aproximadamente 10.000 o menos para estimular la función del receptor opioide \kappa. En una realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una EC_{50} GTP \kappa (nM) de aproximadamente 5000 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una EC_{50} GTP \kappa (nM) de aproximadamente 2000 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una EC_{50} GTP \kappa (nM) de aproximadamente 1500 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una EC_{50} GTP \kappa (nM) de aproximadamente 800 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una EC_{50} GTP \kappa (nM) de aproximadamente 500 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una EC_{50} GTP \kappa (nM) de aproximadamente 300 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una EC_{50} GTP \kappa (nM) de aproximadamente 100 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una EC_{50} GTP \kappa (nM) de aproximadamente 50 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una EC_{50} GTP \kappa (nM) de aproximadamente 25 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una EC_{50} GTP \kappa (nM) de aproximadamente 10 o menos.
Emax GTP \kappa (%) es el efecto máximo provocado por un compuesto en relación con el efecto provocado por U69.593. Típicamente, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tienen un Emax GTP \kappa (%) mayor que aproximadamente 15%. En una realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tienen un Emax GTP \kappa (%) mayor que aproximadamente 30%. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tienen un Emax GTP \kappa (%) mayor que aproximadamente 40%. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tienen un Emax GTP \kappa (%) mayor que aproximadamente 45%. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tienen un Emax GTP \kappa (%) mayor que aproximadamente 55%. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tienen un Emax GTP \kappa (%) mayor que aproximadamente 75%. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tienen un Emax GTP \kappa (%) mayor que aproximadamente 90%. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tienen un Emax GTP \kappa (%) de aproximadamente 100% o mayor.
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5.38 Ejemplo 38
Ensayos de Unión del Receptor Opioide \delta In Vitro
Procedimientos de Ensayo de Unión al Receptor Opioide \delta: Los ensayos de dosis-desplazamiento con radioligandos usaron [^{3}H]-Naltrindol 0,2 nM (NEN; 33,0 Ci/mmol) con entre 10 y 20 \mug de proteína de membrana (receptor opioide delta recombinante expresado en células CHO-K1; Perkin Elmer) en un volumen final de 500 \muL de tampón de unión (MgCl_{2} 5 mM, DMSO 5%, Trizma base 50 mM, pH 7,4). En presencia de naloxona no marcada 25 \mum M se determinó una unión no específica. Todas las reacciones se efectuaron en placas de polipropileno de 96 pocillos profundos durante 1 h a una temperatura de aproximadamente 25ºC. Las reacciones de unión se determinaron mediante filtración rápida sobre placas de filtración Unifilter GF/C de 96 pocillos (Packard) empapadas previamente en polietilenimina 0,5% (Sigma). La recolección se realizó usando un recolector de tejido de 96 pocillos (Packard) seguido por cinco lavados de filtración con 500 \muL de tampón de unión helado. Posteriormente, las placas de filtración se secaron a 50ºC durante entre 1 y 2 horas. Se adicionaron cincuenta \muL/pocillo de cóctel de centelleo (MicroScint20, Packard) y se realizó un recuento de las placas en un Top-Count Packard durante 1 min/pocillo.
Datos de Unión para el Receptor Opioide \delta: Típicamente, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) de aproximadamente 10.000 o menos para receptores \delta. En una realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) de aproximadamente 9000 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) de aproximadamente 7500 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) de aproximadamente 6500 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) de aproximadamente 5000 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) de aproximadamente 3000 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) de aproximadamente 2500 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) de aproximadamente 1000 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) de aproximadamente 500 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) de aproximadamente 350 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) de aproximadamente 250 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) de aproximadamente 100 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una K_{i} (nM) de aproximadamente 10 o menos.
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5.39 Ejemplo 39
Ensayos Funcionales del Receptor Opioide \delta In Vitro
Procedimientos de Ensayo Funcional del Receptor Opioide \delta: Los ensayos funcionales de unión de [^{35}S]GTP\gammaS se efectuaron de la manera siguiente. Se preparó solución de membrana de receptor opioide delta adicionando secuencialmente concentraciones finales de proteína de membrana delta (Perkin Elmer) 0,026 \mug/\muL, saponina 10 \mug/mL, GDP 3 \muM y [^{35}S]GTP\gammaS 0,20 nM a tampón de unión (NaCl 100 mM, MgCl_{2} 10 mM, HEPES 20 mM, pH 7,4) en hielo. La solución de membrana preparada (190 \muL/pocillo) se transfirió a placas de polipropileno de 96 pocillos llanos que contenían 10 \muL de soluciones madre concentradas 20x de agonista preparado en DMSO. Las placas se incubaron durante 30 min a una temperatura de aproximadamente 25ºC con agitación. Las reacciones se finalizaron por filtración rápida en placas de filtración Unifilter GF/B de 96 pocillos (Packard) usando un recolector de tejidos de 96 pocillos (Packard) y seguido por tres lavados de filtración con 200 \muL de tampón de unión helado (NaH_{2}PO_{4} 10 mM, Na_{2}HPO_{4} 10 mM, pH 7,4). Las placas de filtración se secaron posteriormente a 50ºC durante entre 1 y 2 horas. Se adicionaron cincuenta \muL/pocillo de cóctel de centelleo (MicroScint20, Packard) y se realizó un recuento de las placas en un Packard Top-Count durante 1 min/pocillo.
Datos Funcionales del Receptor Opioide \delta: EC_{50} GTP \delta es la concentración de un compuesto que proporciona 50% de la respuesta máxima para el compuesto en un receptor \delta. Los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán típicamente una EC_{50} GTP \delta (nM) de aproximadamente 10.000 o menos para estimular la función del receptor opioide \delta. En una realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una EC_{50} GTP \delta (nM) de aproximadamente 3500 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una EC_{50} GTP \delta (nM) de aproximadamente 1000 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una EC_{50} GTP \delta (nM) de aproximadamente 500 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una EC_{50} GTP \delta (nM) de aproximadamente 100 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una EC_{50} GTP \delta (nM) de aproximadamente 90 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una EC_{50} GTP \delta (nM) de aproximadamente 50 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una EC_{50} GTP \delta (nM) de aproximadamente 25 o menos. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán una EC_{50} GTP \delta (nM) de aproximadamente 10 o menos.
Emax GTP \delta (%) es el efecto máximo provocado por un compuesto en relación con el efecto provocado por met-encefalina. Típicamente, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos de la invención tendrán un Emax GTP \delta (%) mayor que aproximadamente 10%. En una realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán un Emax GTP \delta (%) mayor que aproximadamente 30%. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán un Emax GTP \delta (%) mayor que aproximadamente 50%. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán un Emax GTP \delta (%) mayor que aproximadamente 75%. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán un Emax GTP \delta (%) mayor que aproximadamente 90%. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán un Emax GTP \delta (%) de aproximadamente 100% o mayor. En otra realización, los Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos tendrán un Emax GTP \delta (%) de aproximadamente 110% o mayor.
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5.40 Ejemplo 40
Eficacia de Unión del Receptor y Respuesta de Actividad
Las siguientes Tablas proporcionan resultados sobre la eficacia de unión y la respuesta de actividad de varios Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos al receptor ORL-1 y, para ciertos Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos, el receptor opioide \mu, el receptor opioide \kappa y/o el receptor opioide \delta.
En la Tabla 1, se determinó la eficacia de unión al receptor ORL-1 mediante el procedimiento del Ejemplo 32. La eficacia de unión al receptor opioide \mu se determinó mediante el procedimiento del Ejemplo 34. La eficacia de unión al receptor opioide \kappa se determinó mediante el procedimiento del Ejemplo 36. La eficacia de unión al receptor opioide \delta se determinó mediante el procedimiento del Ejemplo 38.
En la Tabla 2, se determinó la respuesta de la actividad al receptor ORL-1 mediante el procedimiento del Ejemplo 33. La respuesta de la actividad al receptor opioide \mu se determinó mediante el procedimiento del Ejemplo 35. La respuesta de la actividad al receptor opioide \kappa se determinó mediante el procedimiento del Ejemplo 37. La respuesta de la actividad al receptor opioide \delta se determinó mediante el procedimiento del Ejemplo 39.
TABLA 1 Eficacia de Unión al Receptor de Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos
171
172
173
174
175
176
177
TABLA 2 Respuesta de Actividad de Compuestos de Piperidina Heterocíclico-Sustituidos
178
179
180
181
182
183
5.41 Ejemplo 41
Ensayos In Vivo para la Prevención o el Tratamiento del Dolor
Animales de experimentación: cada uno de los experimentos usa ratas que pesan entre 200 y 260 g en el comienzo del experimento. Las ratas se alojan por grupos y tienen acceso libre al alimento y agua en todo momento, excepto antes de la administración oral de un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido cuando se retira el alimento durante 16 h antes de la dosificación. Un grupo de control actúa como comparación con respecto a ratas tratadas con un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido. Al grupo de control se le administra el vehículo correspondiente al Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido. El volumen de vehículo administrado al grupo de control es el mismo que el volumen de vehículo y Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido administrado al grupo de prueba.
Dolor agudo: para valorar las acciones de un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido para el tratamiento o la prevención del dolor agudo se puede usar la prueba de retirada de la cola de las ratas. Las ratas se inmovilizan cuidadosamente con la mano y la cola se expone a un haz concentrado de calor radiante en un punto a 5 cm de la punta usando una unidad de retirada de la cola (Modelo 7360, disponible comercialmente en Ugo Basile en Italia). Las latencias de retirada de la cola se definen como el intervalo entre la aparición del estímulo térmico y la retirada de la cola. Los animales que no responden antes de 20 segundos se sacan de la unidad de prueba de retirada de la cola y se les asigna una latencia de retirada de 20 segundos. Las latencias de retirada de la cola se miden inmediatamente antes (pretratamiento) y 1, 3, y 5 horas después de la administración de un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido. Los datos se expresan como latencia(s) de retirada de la cola y el porcentaje del efecto posible máximo (% MPE), es decir, 20 segundos, se calcula de la manera siguiente:
184
La prueba de retirada de la cola de las ratas se describe en "A Method for Determining Loss of Pain Sensation", de F. E. D'Amour et al., J. Pharmacol Exp. Ther. 72:74-79 (1941).
El dolor agudo también se puede valorar midiendo la respuesta del animal a estímulos mecánicos nocivos mediante la determinación del umbral de retirada de la pata (PWT), tal como se describe a continuación.
Dolor Inflamatorio: para valorar las acciones de un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido para el tratamiento o prevención del dolor inflamatorio se usa el modelo de dolor inflamatorio del adyuvante completo de Freund ("FCA"). La inflamación, inducida por el FCA, de la pata trasera de la rata está asociada al desarrollo de una hiperalgesia mecánica inflamatoria persistente y proporciona una predicción fiable de la acción anti-hiperalgésica de fármacos analgésicos clínicamente útiles ("Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation", Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacol. 342: 666-670 (1990), de L. Bartho et al.). A la pata trasera izquierda de cada animal se le administra una inyección intraplantar de 50 \muL de FCA 50%. A las 24 horas postinyección se valora el animal con relación a su respuesta a estímulos mecánicos nocivos determinando el PWT, tal como se describe más adelante. A continuación, a las ratas se les administra una inyección individual de 1, 3, 10 ó 30 mg/kg de una de las siguientes opciones: un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido; 30 mg/kg de un control seleccionado de entre Celebrex, indometacina o naproxeno; o vehículo. A continuación, se determinan las respuestas a estímulos mecánicos nocivos a las 1, 3, 5 y 24 horas postadministración. El porcentaje de reversión de la hiperalgesia para cada uno de los animales se define como:
185
Dolor Neuropático: para valorar las acciones de un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido para el tratamiento o prevención del dolor neuropático se puede usar o bien el modelo de Seltzer o bien el modelo de Chung.
En el modelo de Seltzer, se usa el modelo de dolor neuropático de ligadura parcial del nervio ciático para producir hiperalgesia neuropática en ratas ("A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury", Pain 43:205-218 (1990), de Z. Seltzer et al.). La ligadura parcial del nervio ciático izquierdo se realiza bajo anestesia por inhalación de isoflurano/O_{2}. Después de inducir la anestesia, se afeita el muslo izquierdo de la rata y el nervio ciático se deja al descubierto en el nivel alto del muslo a través de una pequeña incisión y se limpia cuidadosamente de tejidos conjuntivos circundantes en un sitio cerca del trocánter exactamente distal con respecto al punto en el que el nervio del semitendinoso y del bíceps posterior se ramifica del nervio ciático común. En el nervio se inserta una sutura de seda 7-0 con una mini-aguja de corte inverso, curvada 3/8 y la misma se liga de forma ajustada de manera que dentro de la ligadura se mantenga entre 1/3 y 1/2 dorsal del grosor del nervio. La herida se cierra con una sutura muscular simple (nailón 4-0 (Vicryl)) y adhesivo tisular vetbond. Después de la cirugía, la zona de la herida se espolvorea con antibiótico en polvo. Las ratas a las que se les aplicó el tratamiento simulado experimentan un procedimiento quirúrgico idéntico excepto que no se manipula el nervio ciático. Después de la cirugía, los animales se pesan y se sitúan sobre una almohadilla caliente hasta que se recuperan de la anestesia. A continuación, los animales se devuelven a sus jaulas de origen hasta que comienzan las pruebas conductuales. Se valora el animal en relación con su respuesta a estímulos mecánicos nocivos determinando el PWT, tal como se describe a continuación, antes de la cirugía (línea de base), a continuación inmediatamente antes de la administración del fármaco y a las 1, 3 y 5 horas después de la administración del mismo para la pata trasera del animal. El porcentaje de reversión de la hiperalgesia neuropática se define como:
186
En el modelo de Chung, se usa el modelo de dolor neuropático de ligadura del nervio espinal para producir hiperalgesia mecánica, hiperalgesia térmica y alodinia táctil en las ratas. La cirugía se realiza con anestesia por inhalación de isoflurano/O_{2}. Después de inducir la anestesia, se realiza una incisión de 3 cm y los músculos paraespinales izquierdos se separan de la apófisis espinosa en los niveles L_{4}-S_{2}. La apófisis transversa L_{6} se retira cuidadosamente con un par de pequeñas gubias para identificar visualmente los nervios espinales L_{4}-L_{6}. El(los) nervio(s) espinal(es) izquierdo(s) L_{5} (ó L_{5} y L_{6}) se aísla(n) y se liga(n) de forma ajustada con una hebra de seda. Se confirma una hemostasia completa y la herida se sutura usando suturas no absorbibles, tales como suturas de nailon o grapas de acero inoxidable. Las ratas a las que se les aplicó el tratamiento simulado experimentan un procedimiento quirúrgico idéntico excepto que no se manipula(n) el(los) nervio(s) espinal(es). Después de la cirugía, los animales se pesan, se les administra una inyección subcutánea (s. c.) de solución salina o lactato de ringer, la zona de la herida se espolvorea con antibiótico en polvo y se les deja sobre una almohadilla caliente hasta que se recuperan de la anestesia. A continuación, los animales se devuelven a sus jaulas de origen hasta que comienzan las pruebas conductuales. Los animales se valoran en relación con su respuesta a estímulos mecánicos nocivos mediante la determinación del PWT, tal como se describe a continuación, antes de la cirugía (línea de base), a continuación inmediatamente antes de la administración de un Compuesto de Piperidina Heterocíclico-Sustituido y a las 1, 3, y 5 horas después de la administración del mismo para la pata trasera izquierda del animal. El animal también se puede valorar en relación con su respuesta a estímulos térmicos nocivos o en relación con la alodinia táctil, tal como se describe a continuación. El modelo de Chung para el dolor neuropático se describe en "An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat", Pain 50(3):355-363 (1992), de S. H. Kim.
Respuesta a estímulos mecánicos como valoración de la hiperalgesia mecánica: para valorar la hiperalgesia mecánica se puede usar el ensayo de presión sobre la pata. Para este ensayo, se determinan umbrales de retirada de la pata (PWT) trasera con respecto a un estímulo mecánico nocivo usando un analgesímetro (Modelo 7200, disponible comercialmente en Ugo Basile en Italia) tal como se describe en "Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation: Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds", de C. Stein, Pharmacol. Biochem. and Behavior 31:451-455 (1988). El peso máximo que se puede aplicar a la pata trasera se fija en 250 g y el criterio de valoración se toma como la retirada completa de la pata. El PWT se determina una vez para cada rata en cada instante de tiempo y o bien se somete a prueba únicamente la pata afectada (ipsilateral), o bien se somete a prueba la pata tanto ipsilateral como contralateral (no lesionada).
Respuesta a estímulos térmicos como valoración de la hiperalgesia térmica: para valorar la hiperalgesia térmica se puede usar la prueba plantar. Para esta prueba, se determinan las latencias de retirada de la pata trasera con respecto a un estímulo térmico nocivo usando un aparato de prueba plantar (disponible comercialmente en Ugo Basile en Italia) siguiendo la técnica descrita por K. Hargreaves et al., "A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hiperalgesia", Pain 32(1):77-88 (1988). El tiempo de exposición máximo se fija a 32 segundos para evitar dañar los tejidos, y toda retirada inducida de la pata con respecto a la fuente de calor se toma como criterio de valoración. Se determinan tres latencias en cada instante de tiempo y las mismas se promedian. O bien se somete a prueba únicamente la pata afectada (ipsilateral), o bien se somete a prueba la pata tanto ipsilateral como contralateral (no lesionada).
Valoración de la alodinia táctil: para valorar la alodinia táctil, unas ratas se alojan en compartimentos de plexiglás, transparentes, con un suelo de malla metálica y se deja que las mismas se habitúen durante un periodo de por lo menos 15 minutos. Después de la habituación, se presenta una serie de monofilamentos de von Frey en la superficie plantar del pie izquierdo (operado) de cada rata. La serie de monofilamentos de von Frey consiste en seis monofilamentos de diámetro creciente, presentándose en primer lugar la fibra de diámetro menor. Se efectúan cinco experimentos con cada filamento, espaciándose cada experimento en aproximadamente 2 minutos. Cada presentación dura un periodo de entre 4 y 8 segundos o hasta que se observa un comportamiento nociceptivo de retirada. Se consideran respuestas de comportamiento nociceptivo un estremecimiento, una retirada de la pata o un lametón de la misma.
La presente invención no debe quedar limitada en cuanto al alcance por las realizaciones específicas dadas a conocer en los ejemplos, que están destinados a ilustrar algunos aspectos de la invención, y cualquier realización que sea funcionalmente equivalente se sitúa dentro del alcance de la presente invención. De hecho, varias modificaciones de la invención, además de las mostradas y descritas en el presente documento, resultarán evidentes para aquellos expertos en la materia y las mismas están destinadas a situarse dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Se han citado varias referencias, cuyas descripciones en su totalidad se incorporan a la presente como referencia, a todos los efectos.

Claims (28)

1. Compuesto de fórmula (I):
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187 
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o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
cada R_{2} se selecciona independientemente de:
(a) -halo, -CN, -NO_{2}, -OT_{3}, -C(O)T_{3}, -C(O)OT_{3}, -C(O)N(T_{1})(T_{2}), -S(O)_{3}H, -S(O)T_{3}, -S(O)_{2}T_{3}, -S(O)_{2}N(T_{1})(T_{2}), -N(T_{1})(T_{2}), -N(T_{3})C(O)T_{3}, -N(T_{3})C(O)N(T_{1})(T_{2}), -N(T_{3})S(O)_{2}T_{3}, o -N(T_{3})S(O)_{2}N(T_{1})(T_{2}); o
(b) -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{1}-C_{6})alcoxi, -(C_{3}-C_{7})cicloalquilo, -(C_{6}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{20})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{7}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{5}-C_{20})tricicloalquenilo, -hetero-
ciclo (de 5 ó 6 miembros), o bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R_{8} seleccionados independientemente; o
(c) -fenilo, -naftalenilo, -(C_{14})arilo, o -heteroarilo (de 5 ó 6 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R_{7} seleccionados independientemente;
a es un entero seleccionado de 0, 1 ó 2;
R_{3} se selecciona de:
(a) -H; o
(b) -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -O(C_{1}-C_{6})alquilo, -O(C_{2}-C_{6})alquenilo, -O(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{7})cicloalquilo, -(C_{3}-C_{7})cicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})cicloalcoxi, -(C_{6}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{20})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{7}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{20})tricicloalquenilo, -heterociclo (de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R_{8} seleccionados independientemente; o
(c) -fenilo, -naftalenilo, -(C_{14})arilo, o -heteroarilo (de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R_{7} seleccionados independientemente; o
(d) -(C_{1}-C_{6})alquil(=O)W_{1}, -(C_{1}-C_{6})alquil(=NH)W_{1}, -C(O)OV_{1}, -C(O)N(V_{1})_{2}, -S(O)_{2}N(V_{1})_{2}, o -S(O)_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo; o
(e) -(C_{1}-C_{4})alquilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de -(C_{3}-C_{7})cicloalquilo, -(C_{3}-C_{7})cicloalquenilo, -(C_{3}-C_{7})cicloalcoxi, -(C_{6}-C_{14})bicicloalquilo, -(C_{8}-C_{20})tricicloalquilo, -(C_{5}-C_{10})cicloalquenilo, -(C_{7}-C_{14})bicicloalquenilo, -(C_{8}-C_{20})tricicloalquenilo, -heterociclo (de 3 a 7 miembros), -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), -fenilo, -naftalenilo, -(C_{14})arilo, o -heteroarilo (de 5 a 10 miembros); o
(f) -(C_{1}-C_{3})alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de -N(R_{6})_{2}, -S(O)_{2}N(V_{1})_{2}, -N(R_{9})C(O)W_{1}, -N(R_{9})S(O)_{2}W_{1}, y -C(O)N(V_{1})_{2};
\newpage
cada W_{1} se selecciona independientemente de:
(a) -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{3}-C_{7})cicloalquilo, -O(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{3}-C_{7})cicloalcoxi, -CH_{2}CH_{2}OH, -N(R_{6})_{2}; o
(b) -heteroarilo (de 5 ó 6 miembros) opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 -(C_{1}-C_{6})alquilo seleccionados independientemente;
cada V_{1} se selecciona independientemente de -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{3}-C_{7})cicloalquilo, -fenilo, o -bencilo;
cada Y se selecciona independientemente de O ó S;
A y B se seleccionan independientemente de:
(a) -H, -CN, -C(O)OT_{3}, -C(O)N(T)_{1}(T_{2}), -(C_{3}-C_{12})cicloalquilo, -(C_{3}-C_{12})cicloalcoxi, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo o -(C_{1}-C_{6})alcoxi, estando no sustituido cada uno de dichos -(C_{3}-C_{12})cicloalquilo, -(C_{3}-C_{12})cicloalcoxi, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo o -(C_{2}-C_{6})alquinilo o estando sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, -S(O)_{2}NH_{2}, -N(R_{6})_{2}, =NR_{6}, -C(O)OT_{3}, -C(O)N(R_{6})_{2}, -N(R_{6})C(O)R_{9} y -heterociclo (de 5 ó 6 miembros) ó 1, 2 ó 3 -halo seleccionados independientemente; o
(b) A-B forman conjuntamente un puente (C_{2}-C_{6}), el cual no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R_{8} seleccionados independientemente, y conteniendo opcionalmente, dicho puente, -HC=CH- dentro del puente (C_{2}-C_{6}); en donde el anillo de piperazina que está fusionado con el grupo fenilo puede estar en la conformación endo- o exo- con respecto al puente A-B; o
(c) A-B forman conjuntamente un puente -CH_{2}-N(R_{a})-CH_{2}-, un puente
188 
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o un puente
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189
en donde el anillo de piperazina que está fusionado con el grupo fenilo puede estar en la conformación endo- o exo- con respecto al puente A-B;
R_{a} se selecciona de -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{3}-C_{7})cicloalquilo, -CH_{2}-C(O)-R_{c}, -(CH_{2})-C(O)-OR_{c}, -(CH_{2})-C(O)-N(R_{c})_{2}, -(CH_{2})_{2}-O-R_{c}, -(CH_{2})_{2}-S(O)_{2}-N(R_{c})_{2}, F_{c}, o -(CH_{2})_{2}-N(R_{c})S(O)_{2}-R_{c};
R_{b} se selecciona de:
(a) -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{3}-C_{7})cicloalquilo, -heterociclo (de 3 a 7 miembros), -N(R_{c})_{2}, -N(R_{c})-(C_{3}-C_{7})cicloalquilo, o -N(R_{c})-heterociclo (de 3 a 7 miembros); o
(b) -fenilo, -naftalenilo, o -heteroarilo (de 5 ó 6 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R_{7} seleccionados independientemente; o
(c) -N(R_{c})-fenilo, -N(R_{c})-naftalenilo, -N(R_{c})-(C_{14})arilo, o -N(R_{c})-heteroarilo (de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R_{7} seleccionados independientemente;
cada R_{c} se selecciona independientemente de -H o -(C_{1}-C_{4})alquilo;
C se selecciona de -H, -halo, -CN, -OT_{3}, -C(O)OT_{3}, -C(O)N(T)_{1}(T_{2}), -(C_{3}-C_{12})cicloalquilo, -(C_{3}-C_{12})cicloalcoxi, -N(R_{6})_{2}, -N(R_{6})C(O)R_{9}, -NR_{6}SO_{2}N(R_{6})_{2}, -NR_{6}-C(=NR_{6})N(P-_{6})_{2}, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, o -(C_{2}-C_{6})alquinilo, estando no sustituido cada uno de dichos -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo o -(C_{2}-C_{6})alquinilo o estando sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, -S(O)_{2}NH_{2}, -N(R_{6})_{2}, =NR_{6}, -C(O)OT_{3}, -C(O)N(R_{6})_{2}, -N(R_{6})C(O)R_{9} y -heterociclo (de 5 ó 6 miembros) o de 1 a 3 -halo seleccionados independientemente;
la línea de trazos en la piperidina o el anillo central de piperidina en puente indica la presencia o ausencia de un enlace y cuando la línea de trazos indica la presencia de un enlace, entonces D está ausente, de lo contrario D es:
(a) -H, -CN, -C(O)OT_{3}, o -C(O)N(T_{1})(T_{2}); o
(b) -(C_{1}-C_{10})alquilo que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R_{8} seleccionados independientemente y, opcionalmente, en el cual cualquier átomo de carbono del grupo D excepto el átomo de carbono enlazado directamente a la piperidina o anillo central de piperidina en puente, se sustituye independientemente por O ó S; o
(c) -fenilo, -naftalenilo, o -heteroarilo (de 5 ó 6 miembros), cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R_{7} seleccionados independientemente;
Z es un enlace;
R_{1} se selecciona de:
190
m es un entero seleccionado de entre 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7;
e y f son, cada uno de ellos, un entero, en donde e se selecciona de entre 1, 2, 3, 4 ó 5 y f se selecciona independientemente de entre 0, 1, 2, 3, 4, ó 5 siempre que 2 \leq (e + f) \leq 5;
j y k son, cada uno de ellos, un entero seleccionado independientemente de entre 0, 1, 2, 3 ó 4 siempre que 1 \leq (j + k) \leq 4;
cada T_{1}, T_{2}, y T_{3} es independientemente -H o -(C_{1}-C_{10})alquilo que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R_{8} seleccionados independientemente y, opcionalmente, en el cual cualquier átomo de carbono se sustituye independientemente por O ó S, ó T_{1} y T_{2} pueden formar conjuntamente un anillo de 5 a 8 miembros donde el número de átomos en el anillo incluye el átomo de nitrógeno al cual están enlazados T_{1} y T_{2}, dicho anillo de 5 a 8 miembros no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R_{8} seleccionados independientemente y, opcionalmente, cualquier átomo de carbono en dicho anillo de 5 a 8 miembros se sustituye independientemente por O ó S;
cada R_{6} se selecciona independientemente de -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, o -(C_{3}-C_{7})cicloalquilo, o dos grupos R_{6} unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden formar un anillo de 5 a 8 miembros, de manera que el número de átomos en el anillo incluye el átomo de nitrógeno, en el cual uno de los átomos de carbono en el anillo se sustituye opcionalmente por O ó S;
cada R_{7} se selecciona independientemente de -(C_{1}-C_{4})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -OR_{9}, -SR_{9}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -CH=NR_{9}, -NR_{9}OH, -C(O)OR_{9}, -OC(O)R_{9}, -OC(O)OR_{9}, -S(O)R_{9}, o -S(O)_{2}R_{9};
cada R_{8} se selecciona independientemente de (C_{1}-C_{4})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -OR_{9}, -SR_{9}, -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, -CH_{2}(halo), -CN, oxo, =S, -halo, -N_{3}, -NO_{2}, -CH=NR_{9}, -NR_{9}OH, -C(O)OR_{9}, -OC(O)R_{9}, -OC(O)OR_{9}, -S(O)R_{9}, o -S(O)_{2}R_{9};
cada R_{9} se selecciona independientemente de -H, -(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{2}-C_{6})alquenilo, -(C_{2}-C_{6})alquinilo, -(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -(C_{5}-C_{8})cicloalquenilo, -fenilo, -bencilo, -heterociclo (de 3 a 7 miembros), -C(halo)_{3}, -CH(halo)_{2}, o -CH_{2}(halo);
cada p es un entero seleccionado independientemente 0 ó 1;
R_{11} se selecciona de -H, -C(O)OR_{9}, -C(O)N(R_{6})_{2} o -(C_{1}-C_{4})alquilo que no está sustituido o está sustituido con -OH, -(C_{1}-C_{4})alcoxi, -N(R_{6})_{2}, -C(O)OR_{9}, o -C(O)N(R_{6})_{2}; y
cada halo se selecciona independientemente de -F, -Cl, -Br, o -I, y en donde el derivado farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo: sal, solvato, radiomarcado, estereoisómero, enantiómero, diastereómero, otra forma estereoisomérica, mezcla racémica, isómero geométrico, y/o tautómero farmacéuticamente aceptables.
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2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que cada Y es O.
3. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que R_{3} se selecciona de entre:
(a) -C(O)OV_{1}; o
(b) -C(O)N(V_{1})_{2}; o
(c) -(C_{1}-C_{2})alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de entre -NHS(O)_{2}W_{1}, -C(O)OV_{1}, y -C(O)N(V_{1})_{2}; o
(d) -H.
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4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R_{3} es H.
5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Z es un enlace y -R_{1} se selecciona de entre:
191
6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R_{1} se selecciona a partir de la fórmula (i), R_{11} es -H, y m es 5.
7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que p es 0 y R_{1} es ciclooctilo o ciclooctenilo.
8. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R_{1} se selecciona a partir de la fórmula (i), R_{11} es -H, y m es 3.
9. Compuesto según la reivindicación 8, en el que p es 1 y R_{8} es -(C_{1}-C_{4})alquilo.
10. Compuesto según la reivindicación 8, en el que R_{8} es iso-propilo.
11. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R_{1} se selecciona a partir de la fórmula (iii) y R_{11} es -H.
12. Compuesto según la reivindicación 11, en el que p es 0 y j+k = 1.
13. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que A-B forman conjuntamente un puente (C_{2}-C_{6}), que está no sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos R_{8} seleccionados independientemente, y conteniendo opcionalmente, dicho puente, -HC=CH- dentro del puente (C_{2}-C_{6}).
14. Compuesto según la reivindicación 13, en el que A-B forman conjuntamente un puente (C_{2}), un puente
-HC=CH-, o un puente (C_{3}).
15. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que a es 0.
16. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que a es 1 y R_{2} es -halo.
17. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que a es 1 y R_{2} es -F, -Cl ó -Br.
18. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que a es 1 y R_{2} es -F.
19. Compuesto de la reivindicación 1, que es
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192 
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193 
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20. Composición que comprende una cantidad eficaz del compuesto o un derivado farmacéuticamente aceptable del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde el derivado farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo: sal, solvato, radiomarcado, estereoisómero, enantiómero, diastereómero, otra forma estereoisomérica, mezcla racémica, isómero geométrico, y/o tautómero farmacéuticamente aceptables.
21. Método in vitro para modular la función del receptor ORL-1 en una célula, que comprende hacer entrar en contacto una célula capaz de expresar el receptor ORL-1 in vitro con una cantidad eficaz del compuesto o un derivado farmacéuticamente aceptable del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde el derivado farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo: sal, solvato, radiomarcado, estereoisómero, enantiómero, diastereómero, otra forma estereoisomérica, mezcla racémica, isómero geométrico, y/o tautómero farmacéuticamente aceptables.
22. Método de la reivindicación 21, en el que el compuesto o el derivado farmacéuticamente aceptable del compuesto actúa como un agonista en el receptor ORL-1.
23. Método de la reivindicación 21, en el que el compuesto o el derivado farmacéuticamente aceptable del compuesto actúa como un antagonista en el receptor ORL-1.
24. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para la fabricación de un medicamento útil para tratar dolor, un trastorno de memoria, obesidad, estreñimiento, incontinencia urinaria, ansiedad, tos, diarrea, presión sanguínea alta, epilepsia, anorexia/caquexia, o abuso de drogas en un animal.
25. Kit que comprende un envase que contiene una cantidad eficaz del compuesto o un derivado farmacéuticamente aceptable del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde el derivado farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo: sal, solvato, radiomarcado, estereoisómero, enantiómero, diastereómero, otra forma estereoisomérica, mezcla racémica, isómero geométrico, y/o tautómero farmacéuticamente aceptables.
26. Método para preparar una composición, que comprende la etapa de mezclar un compuesto o un derivado farmacéuticamente aceptable del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde el derivado farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo: sal, solvato, radiomarcado, estereoisómero, enantiómero, diastereómero, otra forma estereoisomérica, mezcla racémica, isómero geométrico, y/o tautómero farmacéuticamente aceptables.
27. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para ser usado como medicamento.
28. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para ser usado en el tratamiento de dolor, un trastorno de memoria, obesidad, estreñimiento, incontinencia urinaria, ansiedad, tos, diarrea, presión sanguínea alta, epilepsia, anorexia/caquexia, o abuso de drogas en un animal.
ES08727696T 2007-01-16 2008-01-15 Piperidinas heterocíclico-sustituidas como ligandos de orl-1. Active ES2353448T3 (es)

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